CN103992279B - 一种制备硫代巴比妥酸化合物的方法 - Google Patents

一种制备硫代巴比妥酸化合物的方法 Download PDF

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Abstract

Description

一种制备硫代巴比妥酸化合物的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种制备硫代巴比妥酸化合物的方法。
背景技术
4,6-二羟基-2-巯基嘧啶(2-硫代巴比妥酸)及其衍生物是有机合成及制药重要中间体，4,6-二羟基-2-巯基嘧啶用于生产盐酸普鲁卡因、普鲁卡因胺盐酸盐，对氨甲基苯甲酸、叶酸、苯佐卡因、退嗽、头孢菌素V、对氨基苯甲酰谷氨酸、贝尼尔，以及生产活性艳红M-8B、活性红紫X-2R以及滤光剂、彩色胶片成色剂、金属表面除锈剂、防晒剂等。
文献《5-亚苄基硫代巴比妥酸的合成及结构表征》[江苏技术师范学院学报(自然科学版)]一文中公开了采用丙二酸二乙酯和硫脲在乙醇钠存在下合成了硫代巴比妥酸的方法，反应体系中有无水乙醇。类似的方法在文献EP2006288A1、WO2008/135785A1、JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals[2006,vol.49,#4p.339–343]、AustralianJournalofChemistry[1990,vol.43,#1p.55–62]等中均有报道，但是，以原料丙二酸二乙酯或其类似物和硫脲与乙醇钠反应，收率仅40％左右，收率太低，生产成本高，不适应工业生产。
另外，有文献报道以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲与甲醇钠反应制备硫代巴比妥酸化合物，如文献US2013/23544A1、US2013/79357A1、US2013/158051A1、WO2012/110986A1、WO2011/101740A1、EuropeanJournalofMedicinalChemistry[2012,vol.54,p.159-174]等中报道，以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲在与甲醇钠反应，收率为80～84％，获得的收率有一定提高，但对于大规模工业生产来说，收率仍不理想。
发明内容
鉴于上述原因，本发明提供了一种新的方法，采用式II为原料与硫脲与异丙醇铝在一定条件下反应合成式I所示的巴比妥酸化合物，收率高，克服了现有技术中存在收率低的问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种制备如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，所述的方法是：在有机溶剂中，式II所示的化合物与硫脲在异丙醇铝存在的条件下环合反应得式I所示的硫代巴比妥酸化合物；
其中，式中的R1为氢、甲基、乙基或硝基；R2为甲基或乙基；R3为甲基或乙基。
作为优选的方案，所述的方法，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯和卤代烷类化合物中的一种或多种。
作为优选的方案，所述的方法，所述环合反应的反应温度不低于-10℃，所述环合反应的反应时间不低于1小时。
进一步，所述环合反应的反应温度为-10℃～80℃。
进一步，所述环合反应的反应时间为1～20小时。
作为优选的方案，所述的方法，物料的添加顺序为：先向反应器中加入硫脲和有机溶剂，30℃-50℃加热溶解；再加入式II所示的化合物，控制温度在-10℃-80℃，最后向容器中加入异丙醇铝，异丙醇铝的加入总时间不超过4小时。
作为优选的方案，所述的方法，所述硫脲与式II化合物的摩尔比为0.5～10：1。
作为优选的方案，所述的方法，所述异丙醇铝与式II化合物的摩尔比为0.1～5：1。
基于所述的方法在专用生产设备中进行生产的方法，所述的专用生产设备包括：反应釜、过滤槽、酸化池、真空干燥箱、有机溶剂回收池和废液池，所述反应釜和酸化池内均设有用于搅拌物料的搅拌器，所述反应至少连接有两个物料进入管道，所述反应釜的底部与所述过滤槽通过带阀门的管道相连通，所述过滤槽与有机溶剂回收池通过带阀门的管道相连通，所述有机溶剂回收池与废液池通过带阀门的管道相连通，所述酸化池与过滤槽通过带阀门的管道相连通；将硫脲和有机溶剂通过物料进入管道加入至所述反应釜中，30℃-50℃加热溶解，再通过该管道向反应釜中加入式II所示的化合物，控制温度在-10℃-80℃，再通过另一物料进入管道向反应釜中加入异丙醇铝，控制加入时间不超过1个小时，控制温度在-10℃-80℃，反应1-20小时；然后在10℃-20℃条件下搅拌1小时，反应液通过管道通入过滤槽中过滤，所得滤液进入有机溶剂回收池中回收有机溶剂，回收后所得的废液进入废液池中，过滤得到的固体物转移至酸化池中，加水溶解后，在0℃-10℃条件下加入有机酸进行酸化，调节pH为5～7，搅拌1小时后将所得液体通过管道通入过滤槽中过滤，滤液进入有机溶剂回收池中回收有机溶剂，废液进入废液池中，得到的固体转移至真空干燥箱中干燥得到产品。
本发明提供的一种制备如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，比现有技术方法收率高，工厂化操作更容易、有效和环保，又有利于规模化生产。在专用生产设备中进行生产更为简便、经济和环保。
附图说明
图1专用生产设备的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
下述实施例中的收率均按具体各步骤的投料底物作为计算分母。
以下实施例中所用的原料式II化合物(丙二酸二乙酯或其衍生物)在市场中购得。
以下实施例中所涉及的HPLC仪器及检测条件如下：
仪器：LC-10ATVP
色谱柱：SHIMDZUVP-ODS250mm×4.6mm，5μm
检测波长：208nm
流动相：四氢呋喃-甲醇(5：90)
流速：2.0ml/min
进样量：20μL
温度：25℃
在本发明实施例中，所用化学试剂均为商业购买。
甲(乙)醇钠是有机碱，结构简单，在该反应中起缩合作用。
异丙醇铝又称三异丙氧基铝，异丙醇铝的结构很复杂，核磁共振和X射线衍射的数据指出异丙醇铝为四聚结构，最接近的分子式为Al[(μ-O-i-Pr)2Al(O-i-Pr)2]3。其中Al原子为六配位八面体结构，与三个双齿的“[Al(O-i-Pr)4]”配体相结合，理想结构拥有D3对称群。即表明，异丙醇铝不是简单的有机碱，它结构复杂，是四聚结构。在本发明的方法中，异丙醇铝并不仅是缩合剂，它对反应还有一定的催化作用。
实施例14,6-二羟基-2-巯基嘧啶的制备(以丙二酸二乙酯为原料)
化学反应如下所示：
具体为：向反应器中加入硫脲152.2g(2mol)及乙醇2000ml，加热至约50℃溶解；加入丙二酸二乙酯160.2g(1mol)，升温至60～70℃；在1小时内加完异丙醇铝20.4g(0.1mol)，70～80℃反应4小时；缓慢冷却到10～20℃搅拌1小时，过滤；再用水800ml加热溶解，冷却0～10℃后加入盐酸酸化至pH为5～7，搅拌1小时过滤；真空干燥得130.7g。收率94.6％，含量98.8％。
对比实施例1
按实施例1相同操作(缩合剂与丙二酸二酯的摩尔比为1:10，反应温度70～80℃)，以甲醇钠、乙醇钠和异丙醇铝为缩合剂分别制备4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，分别在反应进行1、2、3、4小时的时候准确量取0.5ml反应液，稀释到10ml进行液相分析，提取HPLC的产物峰面积数据进行比对，同时对反应完毕后所得反应液进行后处理，以得到的4,6-二羟基-2-巯基嘧啶的收率、外标含量进行对比，数据如表1所示：
表1添加甲醇钠、乙醇钠和异丙醇铝的反应对比
表1的数据表明：(1)以甲醇钠、乙醇钠和异丙醇铝为缩合剂，反应在3小时时候基本达到反应平衡；从取样的各时间点来看，甲醇钠和乙醇钠基本总是在一个反应水平上；而用异丙醇铝反应，在取样的4个时间点上，反应液中产物的HPLC峰面积总是显著高于甲醇钠和乙醇钠，说明使用异丙醇铝为缩合剂，反应更快、更彻底，比甲(乙)醇钠反应程度高。从另一方面将，在该反应中，异丙醇铝还具有一定的催化作用，故使用异丙醇铝有更好的反应效果。(2)从最终的产物得量、收率和含量来看，同样条件下，用异丙醇铝比用甲(乙)醇钠在得量、收率、含量方面都具有显著的提高，说明本发明的方法与现有的方法相比，具有显著的进步性。
实施例24,6-二羟基-5-硝基-2-巯基嘧啶的制备(以1-乙基3-甲基2-硝基丙二酸二酯为原料)
化学反应式如下所示：
向反应器中加入硫脲761g(10mol)及异丙醇2000ml，加热至约50℃溶解；加入1-乙基3-甲基2-硝基丙二酸二酯191.1g(1mol)，控制温度-10～20℃；在1小时内加完异丙醇铝204.3g(1mol)，-10～10℃反应20小时；缓慢升温到10～20℃搅拌1小时，过滤；再用水800ml加热溶解，冷却0～10℃后加入盐酸酸化至pH为5～7，搅拌1小时过滤；真空干燥得183.9g。收率97.2％，HPLC检测含量96.1％。
另外，在实施例2相同条件下，以甲醇钠、乙醇钠为缩合剂与使用异丙醇铝为缩合剂进行对比，同样表明，使用异丙醇铝为缩合剂，反应更快、更彻底，比甲(乙)醇钠反应程度高。用异丙醇铝比用甲(乙)醇钠在得量、收率、含量方面都具有显著的提高，得到与对比实施例1中相同的结果。
实施例34,6-二羟基-5-甲基-2-巯基嘧啶的制备(以2-甲基丙二酸二乙酯为原料)
化学反应式如下所示：
向反应器中加入硫脲380.7g(5mol)及甲苯2000ml，加热至约50℃溶解；加入2-甲基丙二酸二乙酯174.2g(1mol)，控制温度10～20℃；在1小时内加完异丙醇铝613g(3mol)，10～20℃反应15小时；过滤；再用水800ml加热溶解，冷却0～10℃后加入盐酸酸化至pH为5～7，搅拌1小时过滤；真空干燥得144.9g。收率91.6％，HPLC检测含量96.2％。
实施例44,6-二羟基-5-乙基-2-巯基嘧啶的制备(以1.2-二乙基3-甲基丙二酸二酯为原料)
化学反应式如下所示：
向反应器中加入硫脲114.2g(1.5mol)及氯仿2000ml，加热至约40℃溶解；加入1.2-二乙基3-甲基丙二酸二酯174.2g(1mol)，在1小时内加完异丙醇铝204.3g(1mol)，30～40℃反应10小时；缓慢冷却到10～20℃搅拌1小时，过滤；再用水800ml加热溶解，冷却0～10℃后加入盐酸酸化至pH为5～7，搅拌1小时过滤；真空干燥得160.3g。收率93.3％，HPLC检测含量97.1％。
以下实施例是例举利用专用生产设备进行硫代巴比妥酸化合物。
所采用的专用生产设备的结构示意图如图1所示，所述的专用生产设备包括：反应釜1、过滤槽2、酸化池3、真空干燥箱4、有机溶剂回收池5和废液池6，所述反应釜1和酸化池3内均设有用于搅拌物料的搅拌器，所述反应釜1至少连接有两个物料进入管道7，所述反应釜1的底部与所述过滤槽2通过带阀门的管道相连通，所述过滤槽2与有机溶剂回收池5通过带阀门的管道相连通，所述有机溶剂回收池5与废液池6通过带阀门的管道相连通，所述酸化池3与过滤槽2通过带阀门的管道相连通；所述过滤槽2内滤得的固体可转移至酸化池3中进行酸化，酸化后的液体通过管道再通入过滤槽2中过滤，再次过滤所得的固体转移至真空干燥箱4中干燥得产品。
实施例5利用专用生产设备进行4,6-二羟基-2-巯基嘧啶的制备(以丙二酸二甲酯为原料)
化学反应式如下所示：
具体方法为：通过物料加入管道向反应釜1中加入硫脲38.1g(0.5mol)及甲醇(有机溶剂)2000ml，加热至约50℃溶解；并且再通过此管道向反应釜1中加入丙二酸二甲酯132.1g(1mol)，反应釜1升温至60～70℃；然后通过另一管道在1小时内向反应釜1中加完异丙醇铝1021.7g(5mol)，温度控制在70～80℃反应1小时；反应完毕后，缓慢冷却到10～20℃，搅拌1小时，将得到的反应液通过管道通入过滤槽2中过滤，滤液进入有机溶剂回收池5中回收有机溶剂，回收有机溶剂后产生的废液进入废液池6中，过滤槽2中得到的固体物转移至酸化池3中，向酸化池3中加水800ml溶解后，将温度冷却至0℃-10℃条件下，向酸化池3中加入有机酸进行酸化至pH为5～7，搅拌1小时后将所得液体通入过滤槽2中过滤，所得的滤液进入有机溶剂回收池5中回收有机溶剂，回收有机溶剂后的废液进入废液池6中，过滤槽2中得到的固体转移至真空干燥箱4中真空干燥得到产品108.8g，计算收率为95.3％，HPLC测得含量95.2％。
实施例6利用专用生产设备进行4,6-二羟基-5-硝基-2-巯基嘧啶的制备(以1-乙基3-甲基2-硝基丙二酸二酯为原料)
化学反应式如下所示：
具体方法为：通过物料加入管道向反应釜1中加入硫脲761g(10mol)及异丙醇(有机溶剂)2000ml，加热至约50℃溶解；并且再通过此管道向反应釜1中加入1-乙基3-甲基2-硝基丙二酸二酯191.1g(1mol)，反应釜1温度控制在-10～20℃；然后通过另一管道在1小时内向反应釜1中加完异丙醇铝204.3g(1mol)，温度控制在-10～10℃反应20小时；反应完毕后，缓慢升温到10～20℃，搅拌1小时，将得到的反应液通过管道通入过滤槽2中过滤，滤液进入有机溶剂回收池5中回收有机溶剂，回收有机溶剂后产生的废液进入废液池6中，过滤槽2中得到的固体物转移至酸化池3中，向酸化池3中加水800ml溶解后，将温度冷却至0℃-10℃条件下，向酸化池3中加入有机酸进行酸化至pH为5～7，搅拌1小时后将所得液体通入过滤槽2中过滤，所得的滤液进入有机溶剂回收池5中回收有机溶剂，回收有机溶剂后的废液进入废液池6中，过滤槽2中得到的固体转移至真空干燥箱4中真空干燥得到产品175.1g，计算收率为93.8％，HPLC测得含量96.4％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种制备如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，其特征在于：在有机溶剂中，式II所示的化合物与硫脲在异丙醇铝存在的条件下环合反应得式I所示的硫代巴比妥酸化合物；
其中，式中的R1为氢、甲基、乙基或硝基；R2为甲基或乙基；R3为甲基或乙基；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯和三氯甲烷中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述环合反应的反应温度不低于-10℃，所述环合反应的反应时间不低于1小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述环合反应的反应温度为-10℃～80℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述环合反应的反应时间为1～20小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：物料的添加顺序为：先向反应器中加入硫脲和有机溶剂，30℃-50℃加热溶解；再加入式II所示的化合物，控制温度在-10℃-80℃，最后向容器中加入异丙醇铝，异丙醇铝的加入总时间不超过4小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫脲与式II化合物的摩尔比为0.5～10：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述异丙醇铝与式II化合物的摩尔比为0.1～5：1。
8.基于权利要求1所述的方法在专用生产设备中进行生产的方法，其特征在于：所述的专用生产设备包括：反应釜(1)、过滤槽(2)、酸化池(3)、真空干燥箱(4)、有机溶剂回收池(5)和废液池(6)，所述反应釜(1)和酸化池(3)内均设有用于搅拌物料的搅拌器，所述反应釜(1)至少连接有两个物料进入管道(7)，所述反应釜(1)的底部与所述过滤槽(2)通过带阀门的管道相连通，所述过滤槽(2)与有机溶剂回收池(5)通过带阀门的管道相连通，所述有机溶剂回收池(5)与废液池(6)通过带阀门的管道相连通，所述酸化池(3)与过滤槽(2)通过带阀门的管道相连通；将硫脲和有机溶剂通过物料进入管道(7)加入至所述反应釜(1)中，30℃-50℃加热溶解，再通过该管道向反应釜(1)中加入式II所示的化合物，控制温度在-10℃-80℃，再通过另一物料进入管道(7)向反应釜(1)中加入异丙醇铝，控制加入时间不超过1个小时，控制温度在-10℃-80℃，反应1-20小时；然后在10℃-20℃条件下搅拌1小时，反应液通过管道通入过滤槽(2)中过滤，滤液进入有机溶剂回收池(5)中回收有机溶剂，废液进入废液池(6)中，过滤得到的固体物转移至酸化池(3)中，加水溶解后，在0℃-10℃条件下加入有机酸进行酸化，调节pH为5～7，搅拌1小时后将所得液体通过管道通入过滤槽(2)中过滤，滤液进入有机溶剂回收池(5)中回收有机溶剂，废液进入废液池(6)中，得到的固体转移至真空干燥箱(4)中干燥得到产品。
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