CN103781792A - 具有噁唑并[5,4-d]嘧啶环的羧酸衍生物 - Google Patents

具有噁唑并[5,4-d]嘧啶环的羧酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中A、X、Y、R1、R2和R3具有具体的含义。式I化合物适于例如伤口愈合。

Description

具有噁唑并[5,4-d]嘧啶环的羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及具有噁唑并[5,4-d]嘧啶环的羧酸衍生物及其生理学上可接受的盐。
背景技术
在现有技术中已描述了结构相似的化合物(参见WO2009/154775)，其适于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式包括通过活化EDG1受体(所谓的超激动作用(superagonism))而引起EDG1信号途径的脱敏，其因而相当于EDG1信号途径的功能性拮抗作用。这种作用是全身性的：尤其是就淋巴细胞而言，EDG1信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受侵袭的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(归巢增加)并且血浆中自由循环的淋巴细胞数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这对于WO2009/154775中所述的EDG1受体调节剂的作用机制而言是尤为必要的。
本发明的目的是提供表现出治疗上可用作用(therapeutically utilizableaction)的化合物。所述目的具体地提供特别适于伤口愈合且具体用于治疗糖尿病患者中伤口愈合障碍的新颖化合物。除此之外，需要提供适于治疗糖尿病性足综合征(DFS)的化合物。
此外，需要实现EDG1受体信号途径的可重复活化，由此在药理学上允许EDG1信号途径的持久性活化。
发明内容
本发明因此涉及式I化合物：
Figure BDA0000474253160000021
其中A、X、Y、R1、R2和R3如下文所定义。
式I化合物作用机理并非基于EDG-1信号途径的脱敏，且因此与WO2009/154775公开的作用机理完全相反。本发明还涉及式I化合物的制备方法，涉及它们的用途、尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。
与健康人相比，糖尿病患者伤口愈合延缓且感染率增加，尤其是对于长期高血糖症而言，这是由于例如血糖调节较差所致。其原因包括循环障碍，尤其是在小血管的区域中，所述障碍导致组织供氧和营养供应受损。另外，降低了角质化细胞、纤维母细胞和皮肤内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率。此外，具有降低的吞噬作用(吞入和破坏细菌)多种防御细胞(粒细胞)的活性受到了限制。高血糖水平的抗体(免疫球蛋白)对细菌的作用受到了限制。据此，糖尿病患者的伤口和感染需要特殊方式的护理。
Edg1受体为内皮分化基因(Edg)受体家族的成员，其目前已鉴定出八个A型GPCR(G蛋白偶联受体)。该家族还可分为以下亚家族：1-磷酸-鞘氨醇(S1P)-激活的受体(5个成员)，以及通过溶血磷脂酸激活的受体(LPA；3个成员)。内源性配体S1P为多向性溶血磷脂，其通过激活Edg受体家族的GPCR作用于不同的细胞类型，所述Edg受体家族即Edg1(=S1P1)、Edg3(=S1P3)、Edg5(=S1P2)、Edg6(=S1P4)和Edg8(S1P5)。尽管S1P也公开作为细胞内信使，但S1P的多种细胞响应均由Edg受体的激活介导。S1P由鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族产生且由不同的磷酸酶或分解酶降解。
已知的Edg1受体激动剂的适应症为例如心血管疾病、动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏保护、外周动脉阻塞性疾病、肾脏疾病和呼吸系统疾病。
本发明提供了呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I为：
Figure BDA0000474253160000031
其中
A选自键、-CH2-、NH、O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C2-C6)-炔二基、(C3-C7)-环烷二基、(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基，所有基团都任选被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基中的氧原子连接至基团Y；
Y选自亚苯基和芳族5元或6元单环杂环的二价基团，所述杂环含有1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R4且其中亚苯基和芳族杂环的二价基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R2选自(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基-CxH2x-、Het1-CnH2n-，其中x和n选自0、1和2；
R3选自(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；(C2-C6)-烯基；(C2-C6)-炔基；(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het2-CvH2v-，其中u和v选自1和2；或者R3为饱和的或不饱和的3元至10元单环或二环的基团，所述单环或二环含有0、1、2、3或4个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中环的基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R4选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R5选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C3-C7)-环烷基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het1为饱和的4元至6元单环饱和杂环基，所述单环饱和杂环含有1或2个相同的或不同的选自O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
Het2为饱和的4元至7元单环杂环基，所述单环杂环含有1或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
m选自0、1和2。
具体实施方式
在式I化合物中可出现多次的结构要素，例如基团、取代基、杂环原子、数字或其他特征(例如烷基的结构要素：基团例如R5，数字例如m)，均可彼此独立地具有任一指定的意义，并在各情况下彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可以相同或不同。
烷基、烯基和炔基基团可以是线性(即直链)或支链。这也适用于当它们是其他基团的部分时，所述的其他基团例如烷基氧基基团(=烷氧基基团，烷基O基团)，烷基氧基羰基或烷基取代的氨基，或当它们被取代时。根据各自的定义，烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基的实例为甲基、乙基、丙基包括正丙基和异丙基、丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基，以及己基包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基。烯基基团和炔基基团中的双键和三键可以存在于任何位置。在本发明的一个实施方式中，烯基基团含有一个双键，炔基基团含有一个三键。在本发明的一个实施方式中，烯基基团或炔基基团含有至少三个碳原子且通过不是双键或三键的部分的碳原子连接到分子中余下部分。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。被取代的烷基、烯基基团和炔基基团可以于任一位置被取代，条件是每个化合物足够稳定并适于预期目标，例如作为药物。具体基团和式I的化合物足够稳定并适于预期目标(例如作为药物)的先决条件，通常适用于式I化合物中所有基团的定义。
只要适用，关于烷基、烯基和炔基的上述说明就相应地适用于二价烷基如烷二基CuH2u、CvH2v、CwH2w、CxH2x、CyH2y和CzH2z，以及二价烯基和二价炔基如烯二基和炔二基，其因此可同样为直链的或支链的。烯二基和炔二基中的双键和三键可存在于任何位置。在本发明的一个实施方案中，烯二基含有一个双键且炔二基含有一个三键。二价烷基的实例为-CH2-(=亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-，二价烯基的实例为-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-C(CH3)=C(CH3)-，且二价炔基的实例为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-。如果二价基团中的数字如基团CzH2z中的数字z例如为0(=零)，则连接至所涉及的基团(如CzH2z)的两个基团通过单键彼此直接相连。
环烷基中环碳原子的数目可为3、4、5、6或7个。在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它环烷基中环碳原子的数目，环烷基中环碳原子的数目为3、4、5或6个；在另一个实施方案中为3、4或5个；在另一个实施方案中为3或4个；在另一个实施方案中为3个；在另一个实施方案中为5、6或7个；在另一个实施方案中为5或6个；在另一个实施方案中为6或7个；在另一个实施方案中为6个。这相应地适用于二价环烷基，即环烷二基，其可通过任何一个或两个环碳原子连接至相邻的基团。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。二价环烷基的实例为环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、环丁-1,3-二基、环戊-1,1-二基、环戊-1,2-二基、环戊-1,3-二基、环己-1,1-二基、环己-1,2-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基、环庚-1,4-二基。彼此独立且独立于任何其它取代基，环烷基和环烷二基被一个或多个相同的或不同的(C1-C4)-烷基取代基任选取代，所述(C1-C4)-烷基取代基可位于任何位置，即环烷基可未被烷基取代基取代或者被烷基取代基取代，例如被1、2、3或4个，或者被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代。烷基取代的环烷基和环烷二基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2,3-二甲基环戊基、2,2-二甲基环丙-1,1-二基、2,2-二甲基环丙-1,2-二基、2,2-二甲基环戊-1,3-二基、6,6-二甲基环庚-1,4-二基。环烷基烷基(其可表示例如(C3-C7)-环烷基-CzH2z-的基团)的实例为例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。
彼此独立且独立于任何其它取代基，烷基、二价烷基、烯基、二价烯基、炔基、二价炔基、环烷基和二价环烷基可被一个或多个氟取代基任选取代，所述氟取代基可位于任何位置，即这些基团可未被氟取代基取代或者被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个，或者被1、2、3、4、5、6、7、8或9个，或者被1、2、3、4、5、6或7个，或者被1、2、3、4或5个，或者被1、2或3个，或者被1或2个氟取代基取代。所述氟取代的基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基、2,2-二氟环丙-1,2-二基。其中烷基部分为氟取代的烷基氧基的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它取代基任选存在于式I化合物中环烷基和环烷二基上的氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的总数目，为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个；在另一个实施方案中为1、2、3、4、5、6、7、8或9个；在另一个实施方案中为1、2、3、4或5个；在另一个实施方案中为1、2、3或4个。
任选地被一个或多个取代基取代的基团(如苯基、萘基和芳族杂环残基)可未被取代或被取代，例如被1、2、3、4或5个，或被1、2、3或4个，或被1、2或3个，或被1或2个，或被1个可以位于任一位置的相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物的硝基取代基的总数不大于2。母环系统中的芳族氮杂环(其在5-元环的氮原子上带有氢原子，例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑环)可在碳原子和/或环氮原子上被取代。在本发明的一个实施方式中，该环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基、即该芳族杂环中的氮原子带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当提及任一可以带有氢原子或取代基的芳族杂环和任何其他杂环的环氮原子时，该环氮原子或带有氢原子或取代基，或不带有氢原子或取代基。含氮芳族5-元环(其例如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)以及非芳族环(包括饱和的环)上的环氮原子带有氢原子或取代基。除非以正电荷形式存在，否则不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的氮原子之外的任一其他环氮原子)存在于芳族环(如噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑)中，以及存在于非芳族环中(其中它们为桥头原子或双键部分)，以及它们存在为连接环的环氮原子。式I化合物中芳族杂环中的合适的氮原子(例如吡啶环的环氮原子，特别是表示R2的芳族杂环的环氮原子)也可连接氧基取代基O-和以N-氧化物存在，而且该环氮原子也可以存在季盐，例如N-(C1-C4)-烷基盐，例如N-甲基盐，其中在本发明的一个实施方式中，在所述季盐中相应的反离子为生理学可接受的阴离子，其由形成生理学可接受的盐的酸衍生。在单取代苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代苯基中取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。萘基可以为1-萘基(=萘-1-基)或2-萘基(=萘-2-基)。在单取代1-萘基基团中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代2-萘基基团，取代基可以位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代萘基基团，取代基可以同样位于任一位置，既可存在于萘基基团所连接的基团中，和/或可存在于其他环中。涉及单价残基的所述陈述相应地适用于表示R2的相应二价残基，如亚苯基，它们因此可同样地为未经取代的或经取代的，例如被1、2、3或4，或者被1、2或3，或者被1或2，或者被1个相同的或不同的可位于任何位置的取代基取代。
在可被称为杂芳基和亚杂芳基的芳族杂环基中，以及在所有其它杂环基和非芳族杂环基中，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括携带氢原子或取代基的环氮原子以及不携带氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可以位于任一位置，条件是杂环系统为本领域已知，且适合作为式I化合物的预期目标的亚基团，例如作为药物。在本发明的一个实施方式中，两个环氧原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置；另一实施方式中，两个选自氧和硫的环杂原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置。饱和的环在环中不含有双键。不饱和的环系统可以为芳族的或部分不饱和，包括部分芳族的，其中后一种情况下双环系统中的一个环为芳族的，且所述环系统通过非芳族环上的原子连接。根据各自的基团，不饱和的环含有1、2、3、4或5个双键。芳族基团环系统在环中含有6或10个离域π电子。根据各自的基团，饱和的和非芳族不饱和的杂环(包括表示R3的Het和非芳族基团)，可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元。在本发明的一个实施方式中，芳族杂环5-元或6-元单环或8-元、9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环或9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环，其中所述8-元、9-元10-元双环，分别由两个5-元环稠合，或5-元环和6-元环互相稠合，以及由两个6-元环稠合而成。双环芳族杂环基团中，其一个或两个环可含有杂原子且其一个或两个环可以是芳族环。通常，含有芳族环和非芳族环的双环系统，当它们在芳族环上通过碳原子连接就被认为是芳族的，当它们在非芳族环上通过碳原子连接就认为被是非芳族环。除非另有说明，包括芳族杂环基团的杂环基团可以通过任一合适的碳原子连接；在氮杂环的情况下，通过任一合适的环氮原子连接。在本发明的一个实施方式中，式I化合物的芳族杂环基团，与任一其他芳族杂环基团彼此独立，通过碳原子连接；另一实施方式中通过环氮原子连接。取决于各自杂环基团的定义，本发明的一个实施方式中，杂环基团中存在的环杂原子数，与任一其他杂环基团中的环杂原子数独立，为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1，其中环杂原子可以相同或不同。任选被取代的杂环基团，可独立于任一其他杂环基团而未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如所述取代基数目可为1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1，如各自基团的定义中所示。杂环基团上取代基可以位于任一位置。例如，吡啶-2-基取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-3-基取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，且吡啶-4-基取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
母杂环的实例(其中可衍生杂环基团，包括芳族杂环基团，饱和的杂环基团和非芳族不饱和的杂环基团)例如为氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]二氧杂环戊烯、噁唑(=[1,3]噁唑)、异噁唑(=[1,2]噁唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、异噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,3]噁嗪、[1,4]噁嗪、[1,3]噻嗪、[1,4]噻嗪、[1,2,3]三嗪、[1,3]二硫杂环己二烯(dithiine)、[1,4]二硫杂环己二烯、[1,2,4]三嗪、[1,3,5]三嗪、[1,2,4,5]四嗪、氮杂环庚三烯、[1,3]二氮杂环庚三烯、[1,4]二氮杂环庚三烯、[1,3]氧杂氮杂环庚三烯、[1,4]氧杂氮杂环庚三烯、[1,3]硫杂氮杂环庚三烯、[1,4]硫杂氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯(azocine)、氮杂环癸五烯(azecine)、环戊二烯并[b]吡咯、2-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1,3]苯并二氧杂环戊烯(=1,2-亚甲基二氧基苯)、[1,3]苯并噁唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1,4]苯并二噁烯、[1,4]苯并噁嗪、[1,4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1,8]二氮杂萘和其他二氮杂萘、蝶啶，以及每个饱和的和部分不饱和的杂环，其中一个或多个(例如一、二、三、四个)或环系统上的所有双键(包括芳族环双键)被单键取代，例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1,4]苯并二氧杂环己烯(=1,2-亚乙基二氧基苯)、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉。
芳族杂环基团的实例(其存在于式I化合物中)为：噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基、吡啶基，包括吡啶-2-基(=2-吡啶基)、吡啶-3-基(=3-吡啶基)和吡啶-4-基(=4-吡啶基)；咪唑基，包括，例如，1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基；[1,2,4]三唑基，包括1H-[1,2,4]-三唑-1-基和4H-[1,2,4]-三唑-3-基；四唑基，包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基；喹啉基，包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基，其全部任选地被取代，如各自基团的定义所示。饱和的和部分不饱和的杂环基团实例(其存在于式I化合物中)为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯基；哌啶基，包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环癸烷基、八氢环戊二烯并[b]吡咯基；2,3-二氢苯并呋喃基，包括2,3-二氢苯并呋喃-7-基；2,3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1,2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1,3]二氮杂环庚基、[1,4]二氮杂环庚基、噁唑烷基、[1,3]噁嗪烷基、[1,3]氧杂氮杂环庚烷基；吗啉基，包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基；[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1,3]噻嗪烷基；硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基、3,4-二氢-2H-[1,4]噻嗪基、[1,3]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、[1,4]硫杂氮杂环庚烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、[1,2,4]-噁二唑烷基、[1,2,4]-噻二唑烷基、[1,2,4]三唑烷基、[1,3,4]噁二唑烷基、[1,3,4]噻二唑烷基、[1,3,4]三唑烷基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噻唑基、4,5-二氢异噻唑基、2,5-二氢异噻唑基、2,3-二氢吡唑基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢吡唑基、2,3-二氢噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噻唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2,3-二氢咪唑基、4,5-二氢咪唑基、2,5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1,3,5]三嗪基、[1,3]二噻烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,3]二氧杂环戊烷基、3,4,5,6-四氢吡啶基、4H-[1,3]噻嗪基、1,1-二氧代-2,3,4,5-四氢噻吩基；2-氮杂双环[3.1.0]己基，包括2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基；3-氮杂双环[3.1.0]己基，包括3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚基，包括2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基，其全部通过任一合适的碳原子或环氮原子连接，并任选地被取代，如各自基团的定义所示。
卤素原子为氟，氯，溴或碘原子。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物中任一卤素原子独立于任一其他卤素选自氟、氯和溴，在另一实施方式中选自氟和氯。
当氧代基团连接至碳原子时，其替换掉母核碳原子上的两个氢原子。因此，若链或环中的CH2基团被氧代基取代，即被通过双键连接的氧原子取代，则会形成C(O)(=C(=O))基团。显然，氧代基能作为芳族环(例如苯基)上的碳原子的取代基。杂环基团中环硫原子可带有一个或两个氧代基，如果S不带有任一氧代基则为非氧化硫原子，而如果有一个氧代基则为S(O)基团(=亚砜基团，S氧化物基团)，或如果有两个氧代基则为S(O)2基团(=砜基团，S,S二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式和它们的盐及溶剂化物。关于各手性中心，独立于任一其他手性中心，式I化合物可表现为S构型或基本上S构型，或R构型或基本上R构型，或S异构体和所述R异构体的任意比例混合物。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。因此，可以以对映异构体存在的本发明化合物，可以以对映异构体纯的形式存在，左旋和右旋对映体(antipode)均可，以及其可为所有比例的两种对映异构体混合物的形式，包括外消旋体。如果存在E/Z异构体，或顺/反异构体(例如双键或环，例如环烷基)，那么本发明包括E形式和Z形式，或顺式形式和反式形式，也包括这些形式所有比例的混合物。在本发明的一个实施方式中，以两种或多种立体异构形式存在的化合物为纯的或基本上纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可以例如通过异构体混合物的常规分离方法实施，例如通过色谱或结晶，利用立体化学一致的的起始材料合成，或通过立体选择性合成。任选地，立体异构体分离前可以实施衍生化作用。立体异构体混合物分离可以在式I化合物阶段或在起始材料阶段或中间体合成阶段实施。本发明也包括所有式I化合物的互变异构形式和它们的盐和溶剂化物。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即成盐基团，本发明也包括它们的相应生理学或毒理学可接受的盐，即非毒性盐，尤其是它们的药学可接受盐。
本发明包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇加合物(例如(C1-C4)-烷醇)，式I化合物的活性代谢物，以及在体外可能不展示药理学活性，但在体内转化为药理活性化合物的式I化合物的前药和衍生物，例如羧酸酯或羧酸酰胺。
如就这种基团而言通常已标明的，出现在基团X中的烷二基、烯二基和炔二基可为直链的或支链的，且这些基团以及表示X的环烷二基可通过任何位置键合至相邻基团即基团R1O-C(O)和基团Y，或者在烷二基氧基的情况下键合至烷二基氧基的氧原子。相邻基团可键合至基团X中相同的碳原子或不同的碳原子。在一个实施方案中，基团X使基团R1O-C(O)直接与基团Y连接，或者在烷二基氧基的情况下与烷二基氧基的氧原子连接，在所述基团X中出现的烷二基、烯二基和炔二基中的碳原子链由1、2、3或4个碳原子组成；在另一个实施方案中由1、2或3个碳原子组成；在另一个实施方案中由1或2个碳原子组成；在另一个实施方案中由1个碳原子组成。在环烷二基表示X的情况下，在一个实施方案中基团R1O-C(O)和Y键合至两个环碳原子，所述环碳原子对于彼此而言位于1,2-位、1,3-位或1,4-位；在另一个实施方案中对于彼此而言位于1,2-位或1,3-位；在另一个实施方案中对于彼此而言位于1,2-位；在另一个实施方案中对于彼此而言位于1,4-位。在一个实施方案中，X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C3-C7)-环烷二基和(C1-C6)-烷二基-氧基；在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C1-C6)-烷二基氧基；在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷二基、(C3-C7)-环烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；在一个实施方案中选自(C1-C6)-烷二基和(C1-C6)-烷二基氧基；在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C2-C6)-炔二基和(C3-C7)-环烷二基；在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基和(C3-C7)-环烷二基；在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷二基和(C2-C6)-烯二基；在另一个实施方案中X为(C1-C6)-烷二基；在另一个实施方案中X为(C2-C6)-烯二基，在另一个实施方案中X为(C3-C7)-环烷二基；而在另一个实施方案中X为(C1-C6)-烷二基氧基；所标明的所有实例均为任选取代的。在一个实施方案中出现在X中的(C1-C6)-烷二基为(C1-C4)-烷二基；在另一个实施方案中为(C1-C3)-烷二基；在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷二基。在一个实施方案中，表示X的(C2-C6)-烯二基和(C2-C6)-炔二基为(C2-C4)-烯二基和(C2-C4)-炔二基；在另一个实施方案中为(C2-C3)-烯二基和(C2-C3)-炔二基。在一个实施方案中，表示X的(C3-C7)-环烷二基为(C3-C6)-环烷二基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-环烷二基，在另一个实施方案中为环丙二基，在另一个实施方案中为环己二基。在上述实施方案中表示X的相应基团可选自基团X的实例的任意一种或多种，或者在本发明的另一个实施方案中X可选自基团X的实例的任意一种或多种，所述基团X的实例为示例性说明(C1-C6)-烷二基的亚甲基、-CH(CH3)-(乙-1,1-二基)、-CH2-CH2-(乙-1,2-二基、1,2-亚乙基)、-C(CH3)2-(1-甲基乙-1,1-二基)、-CH2-CH2-CH2-(丙-1,3-二基、1,3-亚丙基)、-CH2-CH(CH3)-和-CH(CH3)-CH2-(丙-1,2-二基、1,2-亚丙基)；示例性说明(C2-C6)-烯二基的-CH=CH-(乙烯-1,2-二基)、-CH=CH-CH2-和-CH2-CH=CH-(丙-1-烯-1,3-二基和丙-2-烯-1,3-二基)及-CH=C(CH3)-和-C(CH3)=CH-(丙-1-烯-1,2-二基)；示例性说明(C2-C6)-炔二基的-C≡C-(乙炔二基)及-CH2-C≡C和-C≡C-CH2-(丙-1-炔-1,3-二基和丙-2-炔-1,3-二基)；示例性说明(C3-C7)-环烷二基的环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基和环己-1,4-二基；示例性说明(C1-C6)-烷二基氧基的-CH2-O-(亚甲基氧基)、-CH2-CH2-O-(乙-1,2-二基氧基)、-CH(CH3)-O-(乙-1,1-二基氧基)、-C(CH3)2-O-(1-甲基乙-1,1-二基氧基)、-CH2-CH2-CH2-O-(丙-1,3-二基氧基)和-CH2-CH2-CH2-CH2-O-(丁-1,4-二基氧基)；所标明的所有实例均为任选取代的。因此，在一个实施方案中X选自-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-O-和-C(CH3)2-O-；在另一个实施方案中选自-CH2-O-、-CH2-CH2-O-和-CH(CH3)-O-；在另一个实施方案中选自-CH2-O-和-CH(CH3)-O-；而在另一个实施方案中X为-CH2-O-；所标明的所有基团均为任选取代的，且其中氧原子键合至基团Y。在一个实施方案中，任选存在于X中的取代基的数目为1、2、3或4个；在另一个实施方案中为1、2或3个；在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个；而在另一个实施方案中基团X未被选自氟和羟基的取代基取代。在一个实施方案中，X中羟基取代基的数目不大于2，在另一个实施方案中不大于1。在一个实施方案中，X中的单独碳原子上存在不多于一个羟基取代基。在一个实施方案中，为(C2-C6)-烯二基双键的一部分的碳原子上不存在羟基取代基。在一个实施方案中，键合至氧原子的(C1-C6)-烷二基氧基中的碳原子上不存在羟基取代基；在另一个实施方案中，键合至氧原子的(C1-C6)-烷二基氧基中的碳原子上不存在取代基，即在后一个实施方案中未连接至所述氧原子的所有碳原子均被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基任选取代。(C2-C6)-烯二基中的双键可具有E构型或Z构型。在一个实施方案中其具有E构型；在另一个实施方案中其具有Z构型。
在本发明的一个实施方案中，基团R1选自氢和(C1-C4)-烷基；在另一个实施方案中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基和异丙基；在另一个实施方案中选自氢、甲基和乙基；在另一个实施方案中R1为氢；在另一个实施方案中R1为(C1-C4)-烷基；在另一个实施方案中R1为甲基。
在本发明的一个实施方案中，表示Y的芳族杂环中环杂原子的数目为1或2个；在另一个实施方案中为1个。在本发明的一个实施方案中，Y选自亚苯基和芳族6员单环杂环的二价残基，所述单环杂环包含1、2或3个环氮原子；在另一个实施方案中包含1或2个环氮原子；在另一个实施方案中包含1个环氮原子；其中一个环氮原子可携带为氧基的取代基R4，即其中一个环氮原子可被氧化为N-氧化物，且其中所述亚苯基和芳族杂环的二价残基在一个或多个环碳原子上被相同的或不同的取代基R5任选取代。在另一个实施方案中，Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环原子上被相同的或不同的取代基R5任选取代；而在另一个实施方案中Y为吡啶二基，其中环氮原子可携带为氧基的取代基R4，即其中环氮原子可被氧化为N-氧化物，且其中吡啶二基在一个或多个环碳原子上被相同的或不同的取代基R5任选取代。在另一个实施方案中，Y为芳族5员杂环的二价残基，所述杂环包含1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R4，且其中芳族杂环的二价残基在一个或多个环碳原子上被相同的或不同的取代基R5任选取代。在一个实施方案中，表示Y的芳族杂环基团的二价残基选自呋喃二基、噻吩二基、噁唑二基、噻唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基、噻唑二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、哒嗪二基、嘧啶二基和吡嗪二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基和嘧啶二基；在另一个实施方案中选自呋喃二基、噻吩二基和吡啶二基；对于Y而言所标明的所有基团均为任选取代的。
表示Y的亚苯基和芳族杂环的二价残基通过环碳原子键合至噁唑并嘧啶环和基团X，所述环碳原子可位于任何位置。表示Y的亚苯基可为1,2-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可在对于彼此而言的1,2-位或邻位键合；表示Y的亚苯基可为1,3-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可在对于彼此而言的1,3-位或间位键合；表示Y的亚苯基可为1,4-亚苯基，即噁唑并嘧啶环和基团X可在对于彼此而言的1,4-位或对位键合。在一个实施方案中，表示Y的亚苯基Y选自1,3-亚苯基和1,4-亚苯基；在另一个实施方案中其为1,3-亚苯基；而在另一个实施方案中其为1,4-亚苯基；对于Y而言所标明的所有基团均为任选取代的。在一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：亚苯基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基和嘧啶-2,5-二基；在另一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：呋喃-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、噻吩-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡啶-2,6-二基和嘧啶-2,5-二基；在另一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基和吡啶-2,6-二基；在另一个实施方案中，Y选自一个或多个如下基团：亚苯基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基和吡啶-2,6-二基；对于Y而言所标明的所有基团均为任选取代的。在一个实施方案中，任选存在于Y中环碳原子上的取代基R5的数目为1、2、3、4或5个；在另一个实施方案中为1、2、3或4个；在另一个实施方案中为1、2或3个；在另一个实施方案中为1或2个；在另一个实施方案中为1个。Y中不携带取代基R5的环碳原子携带氢原子。
在本发明的一个实施方案中，任选存在于基团Y上的取代基R5选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基；在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基和氰基；在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自氟、氯、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自氟、氯和(C1-C4)-烷基-；在另一个实施方案中其为(C1-C4)-烷基取代基；其中z选自0、1和2。
在一个实施方案中，1、2或3个任选存在于基团Y上的取代基R5；在另一个实施方案中1或2个所述取代基R5；且在另一个实施方案中1个所述取代基R5，如在R5的一般定义中所定义且因此选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，且任何另外的任选存在于基团Y上的取代基R5，例如1、2或3个另外的取代基R5，或者1或2个另外的取代基R5，或者1个另外的取代基R5，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基和氰基，其中所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代(如通常适用于烷基)。在一个实施方案中，任选存在于基团Y上且在上述实施方案中如R5的一般定义所定义的所述取代基R5，例如1或2个所述取代基R5，或者1个所述取代基R5，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基和氰基，其中z选自0、1或2。在一个实施方案中，任选存在于基团Y上且在上述实施方案中如R5的一般定义所定义的所述取代基R5，例如1或2个所述取代基R5，或者1个所述取代基R5，不位于基团Y中的环碳原子上，所述环碳原子与式I中所描述的基团Y通过其键合至噁唑并嘧啶环的原子相邻。在一个实施方案中，所述另外的任选存在于基团Y上的取代基R5，例如1、2或3个另外的取代基R5，或者1或2个另外的取代基R5，或者1个另外的取代基R5，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基、氰基；在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-；在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基-；其中在所有这些实施方案中，所有烷基彼此独立地被一个或多个氟取代基任选取代。
在本发明的一个实施方案中，数字z选自0和1；在另一个实施方案中其为0；在另一个实施方案中其为1。
本发明提供了所有的式I化合物，其中任意一个或多个结构要素如基团、取代基和数字如任意的具体实施方案或要素定义中所定义或者具有任意一个或多个本申请中作为要素实例所提到的具体含义，其中一个或多个具体实施方案和/或定义和/或要素的具体含义的所有组合为本发明的主题。同样对于所有所述式I化合物而言，所有其立体异构体形式和任意比例立体异构体形式的混合物，以及其生理学上可接受的盐和任意其生理学上可接受的溶剂化物，均为本发明的主题。
另外的实施方案涉及式I化合物，其中一个或多个基团具有下列含义：
A选自键、-CH2-、NH、O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C2-C6)-炔二基、(C3-C7)-环烷二基、(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基；所有基团都任选被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基中的氧原子连接至基团Y；
Y选自亚苯基和芳族5元或6元单环杂环的二价基团，所述杂环含有1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R4且其中亚苯基和芳族杂环的二价基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R2选自(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基-CxH2x-、Het1-CnH2n-，其中x和n选自0、1和2；
R3选自(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；(C2-C6)-烯基；(C2-C6)-炔基；(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het2-CnH2n-，其中u和n选自1和2；或者R3为饱和的或不饱和的3元至10元单环或二环的基团，所述单环或二环含有0、1、2、3或4个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中环的基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R4选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R5选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C3-C7)-环烷基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het1为饱和的4元至6元单环饱和杂环基，所述单环饱和杂环含有1或2个氧原子且其通过环碳原子连接，且其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
Het2为饱和的4元至7元单环杂环基，所述单环杂环含有1或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
m选自0、1和2。
另外的实施方案涉及式I化合物，其中一个或多个基团具有下列含义：
A为键、-CH2-、NH、O和S；
X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；
Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1为氢或(C1-C4)-烷基；
R2为(C1-C6)-烷基；
R3为(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-或Het-CvH2v-任选取代，其中u和v选自1和2，或者R3为饱和的或不饱和的3元至10元单环或二环的基团，所述单环或二环含有0、1、2、3或4个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中环的基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R5为卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31为卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基或二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立。
另外的实施方案涉及式I化合物，其中一个或多个基团具有下列含义：
A为-CH2-或O；
X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；
Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1为氢或(C1-C4)-烷基；
R2为(C1-C6)-烷基；
R3为(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；或者为苯基，其中苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R5为卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31为卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基或二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
m选自0、1和2。
另外的实施方案涉及式I化合物，其中一个或多个基团具有下列含义：
A为-CH2-或O；
X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；
Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1为氢；
R2为(C1-C6)-烷基；
R3为(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；或者为苯基，其中苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R5为(C1-C4)-烷基；
R31为卤素。
同样，对于本申请所披露的所有具体化合物而言，例如表示本发明实施方案的实例化合物，其中式I化合物的一般定义中的各种基团和数字具有存在于相应具体化合物中的具体含义，这适用于如下情况：它们以任意其立体异构体形式和/或任意比例立体异构体形式的混合物形式，以及以其生理学上可接受的盐的形式和以所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物的形式，为本发明的主题。不考虑本申请中是否将具体化合物披露为游离化合物和/或披露为具体的盐，本发明提供了化合物，其呈游离化合物的形式和所有其生理学上可接受的盐的形式(且如果披露了具体的盐，另外呈其具体盐的形式)及任意其生理学上可接受的溶剂化物的形式。因此，本发明还提供了式I化合物，其选自任意一种或多种本申请所披露的具体的式I化合物(包括下文详细说明的实例化合物)及其生理学上可接受的盐和所述化合物或任意其生理学上可接受的溶剂化物，如果适用，其中本发明以任意其立体异构体形式或任意比例立体异构体形式的混合物形式提供了式I化合物。作为实例提到的为式I化合物或其生理学上可接受的溶剂化物，其选自{4-[7-异丁基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸、{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸、{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸、{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸、[4-(5-苄基-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸和{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸。
本发明的另一个主题为式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，可通过该方法得到所述化合物且在下文进行概述。在一种方法中，使式II化合物与式III化合物反应，得到式I化合物：
Figure BDA0000474253160000201
其中式II和III化合物中的基团A、X、Y、R1、R2和R3如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。式II化合物中的基团L1为在任选催化的芳族取代反应中可被代替的离去基团，例如卤素原子如氟、氯、溴或碘，或者烷基硫基或亚砜基或砜基如式-S-Alk-或-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk的基团，其中Alk为(C1-C4)-烷基如甲基或乙基。式III化合物中的基团FG1为可在任选催化的芳族取代反应中从式III试剂裂解且不保留在式I产物中的基团。因此，具体地对于其中A为NH、O或S的式III化合物，FG1可为例如质子。可供替换地，具体地对于其中A为键或-CH2-的式III化合物，FG1可为硼酸基或硼酸酯基、三烷基甲锡烷基或者卤化锂基、卤化锌基或卤化镁基。
式II化合物和式III化合物的反应为在噁唑并[5,4-d]嘧啶环的6位(即在嘧啶基中)碳原子处的任选催化的芳族取代反应，且可在本领域的技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。反应还可在催化剂(例如甲苯基亚磺酸钠或铁盐、铜盐或钯盐或复合物)系统存在下进行。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂混合物中，在约20℃至约250℃的温度(例如约40℃至约200℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。一般而言，加入碱以增加反应性是有利的，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；或者醇盐或酰胺如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。在与式II化合物进行反应前，还可将其中FG1为质子的式III化合物用碱分开处理并转化为盐。如果反应在催化剂系统存在下进行，可采用包含金属离子或氧化态为0的金属的催化剂；优选使用铁、铜或钯。催化常需要某些络合金属的配体的存在，所述配体能够在第一位置形成催化活性物质或使其稳定。可将金属/配体复合物加入到反应混合物中或使其在原位形成。所述催化剂系统可包括，例如单独或者在配体(例如二胺配体或1,10-菲咯啉)存在下，铜盐或亚铜(I)盐，尤其是卤化亚铜(I)或羧酸亚铜(I)，具体地为碘化亚铜(I)或噻吩羧酸亚铜(I)，或者预形成的亚铜(I)复合物，例如四(乙腈)亚铜(I)六氟磷酸盐。此外，所述催化剂系统可由如下物质组成或者通过如下物质来形成：在配体存在下的钯复合物或钯盐，例如在配体存在下来自钯(0)的复合物，具体地为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯、三氟乙酸钯，或者卤化钯，具体地为氯化钯，所述配体具体地为二膦基配体如2,2’-二(二苯基膦基)-1-1’-联萘或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，或者预形成的复合物如二(三叔丁基膦)钯(0)。此外，所述催化剂系统还可包含铁(III)盐例如乙酰基丙酮酸铁(III)。可使用简单的催化剂；例如2-嘧啶卤化物(具体地为2-嘧啶氯化物)的亲核芳族取代可由经取代的碱金属苯亚磺酸盐或碱土金属苯亚磺酸盐(具体地为甲苯基亚磺酸钠)来催化。
式II和III的起始原料可通过文献中所述的或与文献中所述类似的方法来得到，且在许多情况下它们为商购的。式IIa化合物即其中L1为例如式Alk-S(O)-的亚砜基团或式Alk-S(O)2-的砜基团的式II化合物，可如下得到：使式IV的氨基丙二酸酯与式V的活化的羧酸衍生物进行反应，得到式VI化合物；使得后面的化合物与式VII的硫脲反应，得到式VIII化合物；将硫醇与式IX的烷基化试剂进行烷基化，得到式X的硫醚；将后面的化合物进行环化形成噁唑并[5,4-d]嘧啶环系统，得到式XI的化合物；将后面的化合物转化成式XII化合物，通过与式XIII化合物进行反应将R1O-C(O)-X-引入式XII化合物中，得到式XIV化合物；然后使式XIV化合物与式XV化合物进行反应，得到式XVI化合物；然后将所得式XVI化合物中的硫醚基团氧化，得到相应的式IIa的亚砜或砜。
Figure BDA0000474253160000221
式IIa、V、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV和XVI化合物中的基团X、Y、R1和R2如在式I化合物中所定义，且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。
式XV化合物中的基团R2a如式I化合物中基团R2所定义，但可另外含有与FG4键相邻的双键或三键。
式XIII化合物中的基团Xa如式I化合物中的基团X所定义或者包括需要的式II化合物中基团X的部分，由此使得式XII化合物与式XIII化合物进行反应后，保留在式XIV化合物中的基团Xa及基团FG2和FG3的任意部分一起形成需要的基团X。因此，例如在基团X为烷二基氧基的情况下，式XIII化合物中的基团Xa可为需要的烷二基氧基且基团FG3可为连接至氧原子的氢原子，或者基团Xa可为烷二基部分，基团FG3为离去基团而式XII化合物中的基团FG2为羟基，在式XII化合物与式XIII化合物进行烷基化后，所述羟基的氧原子然后与烷二基部分一起形成需要的烷二基氧基。
式V、VI、VIII、X、XI、XII和XIII化合物中的基团FG2和FG3为适用于该类型偶联的官能团，所述类型的偶联用于由保留在式XIV化合物中的基团Xa及基团FG2和FG3的任意部分形成需要的基团X。如上所述，如果例如基团Xa通过亲核取代反应连接至基团Y2或连接至基团FG2中的原子(如表示FG2的羟基中的氧原子)，FG3可为离去基团例如卤素原子如氯、溴或碘，或者磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。如果基团Xa通过过渡金属催化的反应连接至基团Y，FG3可为离去基团如硼酸基、硼酸酯基、二烷基甲硼烷基或三烷基甲锡烷基，且在该情况下FG2可为卤素。如果使用Heck反应使Xa与Y连接，FG3还可为氢原子或碳原子，其为表示Xa的烷二基中双键的部分，且在该情况下FG2可为卤素。当使用Wittig反应或Wittig-Horner反应使Xa与Y连接时，FG3可为膦鎓基(phosphonio group)如三苯基膦鎓基或膦酰基如二乙基膦酰基，且式XIII化合物可为鏻盐(phosphonium salt)或膦酸酯，且在该情况下FG2可为醛基-C(O)-H或酮基-C(O)-烷基，且反之亦然。一般而言，基团FG2位于表示Y的亚苯基或杂环基中的碳原子，在式XIV、XVI、IIa和I化合物中所述基团Y携带基团X。式V、VI、VIII、X、XI和XII化合物中的基团FG2还可以经保护的形式或以前体基团的形式(在较晚时将其转化为在式XII化合物中与式XIII化合物进行反应的基团)存在。因此，例如式XII化合物中表示FG2的羟基在式V、VI、VIII、X和XI化合物中可以经保护的形式存在，例如以经醚化的羟基形式如苄基醚或烷基醚(如甲基醚)形式存在。所述醚可使用本领域的技术人员公知的方法来裂解。除去保护基的方法概述可在文献例如P.J.Kocienski,Protecting Groups(Thieme Verlag,1994)或T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons,1999)中找到。
式XV化合物中的基团FG4为适于使式XIV化合物和式XV化合物进行偶联得到式XVI化合物的官能团。因此，如果通过任选催化的亲核芳族取代形成式XVI化合物，FG4可为卤化锂基、卤化锌基或卤化镁基；或者如果式XVI化合物的形成为Suzuki型或Stille型偶联，FG4可为离去基团如硼酸基、硼酸酯基、二烷基甲硼烷基或三烷基甲锡烷基；或者如果R2a含有与FG4键相邻的双键或三键且通过Heck型或Sonogashira型偶联反应然后氢化来形成化合物XVI，FG4可为质子。
式IIa化合物中的基团L1如上文所定义。
式V化合物中的基团L2为可亲核取代的离去基团且具体地可为卤素原子如氯或溴，且式V化合物因此可为羰基卤化物。L2还可为式FG2-Y-C(O)-O的基团，且式V化合物因此可为例如羧酸酐。
式IX化合物中的基团L3为离去基团，其在亲核取代反应中可被代替且具体地可为卤素原子如氯、溴或碘或者磺酰基氧基如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基，即式IX化合物可为例如有机卤化物或有机磺酸酯。
式XII和XIV化合物中的基团L4为离去基团，其在芳族取代反应中可被代替且具体地可为卤素原子如氯、溴或碘。
式IV和VI化合物中的基团R'可为烷基例如(C1-C3)-烷基如甲基或乙基。
正如所述，式XI化合物还可以另外的互变异构体形式存在，例如以相应的6H-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-酮或4H-噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-酮形式存在。如果适用，以下情况适用于制备式I化合物中所涉及的所有化合物：它们可以不同于它们的式中所示的互变异构体形式存在。在式II化合物的所述制备方法的反应中，如在制备式I化合物所进行的所有其它反应中一样，起始原料还可以盐的形式来使用和/或产物可以盐的形式来得到。因此，例如式IV化合物可以酸加成盐如盐酸盐的形式来使用。
式IV化合物和式V化合物的反应可在用于使胺与活化的羧酸衍生物如酰卤或酸酐进行酰化的标准条件下进行。一般而言，所述反应在惰性溶剂或溶剂的混合物中，在约-10℃至约40℃的温度(例如约0℃至约30℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃或含氯烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或者水。一般而言，所述反应随着加入碱而进行，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
式VI化合物和式VII化合物的反应通常在惰性溶剂(例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或者醚如THF、二噁烷或DME)或溶剂的混合物中，在约20℃至约80℃的温度(例如约40℃至约80℃)，在碱(例如醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)存在下进行。
式VIII化合物和式IX化合物的反应为在携带基团L3的基团Alk中的碳原子处的亲核取代反应，且可在本领域的技术人员公知的所述反应的标准条件下进行。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂的混合物(包括与水溶液的两相混合物)中，在约-20℃至约100℃的温度(例如约-10℃至约30℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃或含氯烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈如乙腈，酰胺如DMF或NMP。一般而言，加入碱以增加式VIII化合物的亲核性和/或结合反应期间所释放的酸是有利的，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；或者醇盐或酰胺如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。在与式IX化合物进行反应前，还可将式VIII化合物用碱分开处理并转化为盐。
使式X化合物环化为式XI化合物可在卤化磷如五氯化磷或磷酰氯或它们的混合物存在下，在惰性溶剂(例如烃或含氯烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)中，在约20℃至约100℃的温度(例如约50℃至约80℃的温度)有利地进行。
使式XI化合物转化成式XII化合物同样可在卤化磷如五氯化磷或磷酰氯或它们的混合物存在下，在惰性溶剂(例如烃或含氯烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)中，在约20℃至约150℃的温度(例如约50℃至约100℃的温度)进行。还可不经分离式XI化合物将式X化合物直接转化为式XII化合物。
如上文已提到的，可使用多种类型的反应(例如通过烷基化反应)使式XII化合物与式XIII化合物进行偶联。因此，例如当基团Y携带表示FG2的羟基时，可使用其中FG3为适于亲核取代反应的离去基团(例如卤素原子如氯、溴或碘，或者磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基)的式XIII化合物将所述基团Y烷基化。在携带基团FG3的式XIII化合物的碳原子上的亲核取代反应可在本领域的技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂的混合物中，在约20℃至约100℃的温度(例如约40℃至约80℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃或含氯烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，醇如甲醇、乙醇或异丙醇，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈如乙腈，胺如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮。一般而言，加入碱以增加式XIII化合物的亲核性和/或结合反应期间所释放的酸是有利的，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；或者醇盐或酰胺如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。在与式XIII化合物进行反应前，还可将其中FG2为羟基的式XII化合物用碱分开处理并转化为盐。不仅通过与其中FG3为所标明离去基团的式XIII化合物进行反应，而且通过与相应的醇(即其中FG3为羟基的式XIII化合物)进行反应，在本领域的技术人员已知的Mitsunobu反应条件下，可将其中FG2为羟基的式XII化合物转化为式XIV化合物。通过过渡金属催化的反应使式XII化合物与式XIII化合物的偶联还可在钯催化的交叉偶联反应(如Heck、Stille或Suzuki偶联反应)的条件下进行(参见A.de Meijere and F.Diederich(Ed.),Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Wiley-VCH,2004))。
如上文已提到的，可使用多种类型的反应(例如通过任选催化的芳族取代反应，其中FG4可为卤化锂基、锌基或卤化镁基)使式XIV化合物与式XV化合物进行反应得到式XVI化合物。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂混合物中，在约20℃至约250℃的温度(例如约40℃至约200℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。所述反应可在无催化条件下或者在催化剂系统存在下进行；在本申请中，可采用包含金属离子或氧化态为0的金属的催化剂；优选使用铁或钯。催化常需要某些络合金属的配体的存在，所述配体能够在第一位置形成催化活性物种或使其稳定。可将金属/配体复合物加入到反应混合物中或使其在原位形成。例如，所述催化剂系统可由如下物质组成或者通过如下物质来形成：在配体存在下的钯复合物或钯盐，例如在配体存在下来自钯(0)的复合物，具体地为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯、三氟乙酸钯，或者卤化钯，具体地为氯化钯，所述配体具体地为二膦基配体如2,2’-二(二苯基膦基)-1-1’-联萘或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，或者预形成的复合物如二(三叔丁基膦)钯(0)。此外，所述催化剂系统还可包含铁(III)盐例如乙酰丙酮酸铁(III)。此外，通过Suzuki型或Stille型偶联反应可使式XIV化合物与式XV化合物进行反应得到式XVI化合物，其中FG4为离去基团如硼酸基、硼酸酯基、二烷基甲硼烷基或三烷基甲锡烷基。此外，通过Heck型或Sonogashira型偶联反应使式XIV化合物与式XV化合物进行反应得到式XVI化合物，其中FG4为质子且R2a含有与FG4键相邻的双键或三键，然后可将偶联反应后得到的双键或三键立即或者在较晚阶段，在本领域的技术人员已知的标准条件下，在催化剂(如钯/活性炭)存在下，在合适的惰性溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中氢化，得回具有饱和基团R2的化合物。这些Suzuki型、Stille型、Heck型和Sonogashira型偶联反应可在例如钯催化条件下或在文献(参见A.de Meijere and F.Diederich(Ed.),Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions(Wiley-VCH,2004))中所述条件下进行。
将式XVI化合物中的Alk-S基团氧化为式IIa化合物中的亚砜基或砜基可借助于过氧化氢或过酸(如3-氯过氧苯甲酸或单过氧酞酸)在惰性溶剂(例如含氯烃如二氯甲烷或氯仿或者酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯)中，在约0℃至约40℃的温度(例如在约20℃)进行。
制备式I化合物中步骤的次序也可改变。
因此，例如，式IV的氨基丙二酸酯(如氨基丙二酸二乙酯)最初可在碱金属醇盐(如乙醇钠)存在下与硫脲进行反应；然后可将硫原子进行烷基化，例如用碘甲烷进行甲基化；且可将所得产物用式V化合物进行酰化，由此得到式X化合物。
此外，例如，式XII化合物可与式XV化合物进行反应，得到式XVII化合物；然后后者与式XIII化合物进行反应，得到式XVI化合物；然后将所得式XVI化合物中的硫醚基团氧化，可得到相应的式IIa的亚砜或砜。
Figure BDA0000474253160000281
在本申请中，式IIa、XII、XIII、XVI和XVII化合物中的基团X、Y、R1和R2如在式I化合物中所定义，且式IIa、XII、XIII、XV和XVII化合物中的基团R2a、Xa、L1、L4、FG2、FG3和FG4如上文所定义。所述反应可在上文所述条件下进行。
在式I化合物的另一种合成方法中，使式XVIII化合物与式XV化合物进行反应，得到式I化合物：
Figure BDA0000474253160000282
其中式XVIII化合物中的基团A、X、Y、R1、R2和R3如在式I化合物中所定义且除此之外官能团可以经保护的形式或以前体基团的形式(在较晚阶段将其转化为最终基团)存在。式XV和XVII化合物中的基团L4、FG4和R2a如上文所定义。
如上文已提到的，可使用多种类型的反应(例如通过任选催化的芳族取代反应，其中FG4可为卤化锂基、卤化锌基或卤化镁基)使式XVIII化合物与式XV化合物进行反应得到式I化合物。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂混合物中，在约-20℃至约250℃的温度(例如约0℃至约200℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。所述反应可在无催化条件下或者在催化剂系统存在下进行；在本申请中，可采用包含金属离子或氧化态为0的金属的催化剂；优选使用铁或钯。催化常需要某些络合金属的配体的存在，所述配体能够在第一位置形成催化活性物种或使其稳定。可将金属/配体复合物加入到反应混合物中或使其在原位形成。例如，所述催化剂系统可由如下物质组成或者通过如下物质来形成：在配体存在下的钯复合物或钯盐，例如在配体存在下来自钯(0)的复合物，具体地为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯、三氟乙酸钯，或者卤化钯，具体地为氯化钯，所述配体具体地为二膦基配体如2,2’-二(二苯基膦基)-1-1’-联萘或4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，或者预形成的复合物如二(三叔丁基膦)钯(0)。此外，所述催化剂系统还可包含铁(III)盐例如乙酰丙酮酸铁(III)。此外，通过Suzuki型或Stille型偶联反应可使式XVIII化合物与式XV化合物进行反应得到式I化合物，其中FG4为离去基团如硼酸基、硼酸酯基、二烷基甲硼烷基或三烷基甲锡烷基。此外，通过Heck型或Sonogashira型偶联反应使式XVIII化合物与式XV化合物进行反应得到式I化合物，其中FG4为质子且R2a含有与FG4键相邻的双键或三键，然后可将偶联反应后得到的双键或三键立即或者在较晚阶段，在本领域的技术人员已知的标准条件下，在催化剂(如钯/活性炭)存在条件下，在合适的惰性溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中氢化，得回具有饱和基团R2的化合物。这些Suzuki型、Stille型、Heck型和Sonogashira型偶联反应可在例如钯催化条件下或在文献(参见A.de Meijere and F.Diederich(Hrsg.),Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Wiley-VCH,2004))中所述条件下进行。
式XV和XVIII的起始原料可通过文献中所述的或与文献中所述类似的方法来得到，且在许多情况下它们为商购的。式XVIII化合物可通过使如上文所述制备的式XIV化合物进行反应来得到：将式XIV化合物中的硫醚基团氧化为式IXX的亚砜或砜，然后后者与式III化合物进行反应。
Figure BDA0000474253160000301
其中式III、XIV、XVIII和IXX化合物中的基团A、X、Y、R1、R2和R3如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。化合物IXX中的基团L1如在化合物IIa中所定义且式III、XIV、XVIII和IXX化合物中的基团L4和FG1如上文所定义。
将式XIV化合物中的Alk-S基团氧化为式IX化合物中的亚砜基或砜基可借助于过氧化氢或过酸(如3-氯过氧苯甲酸或单过氧酞酸)在惰性溶剂(例如含氯烃如二氯甲烷或氯仿或者酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯)中，在约0℃至约40℃的温度(例如在约20℃)进行。
式IXX化合物和式III化合物的反应为在噁唑并[5,4-d]嘧啶环的6位(即在嘧啶基中)碳原子处的任选催化的亲核芳族取代反应，且可在本领域的技术人员公知的用于所述反应的标准条件下进行。反应还可在催化剂(例如取代的碱金属或碱土金属苯亚磺酸盐，具体地为甲苯亚磺酸钠)存在下进行。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂混合物中，在约-80℃至约250℃的温度(例如约0℃至约200℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。一般而言，加入碱以增加反应性是有利的，所述碱例如叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉；或者无机碱，如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠；或者醇盐或酰胺如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。在与式II化合物进行反应前，还可将其中FG1为质子的式III化合物用碱分开处理并转化为盐。与其中FG1为卤化锂、卤化锌或卤化镁且A为键或-CH2-的式III化合物的反应还可被铁(III)盐例如乙酰丙酮酸铁(III)催化。
可供选择地，如果FG1为硼酸基或硼酸酯基或三烷基甲锡烷基且A为键或-CH2-，可使式XIV化合物直接与式III化合物进行反应得到式XVIII化合物。所述反应可被催化系统催化，所述催化剂系统包括，例如单独或者在配体(例如二胺配体或1,10-菲咯啉)存在下，铜盐或亚铜(I)盐，尤其是卤化亚铜(I)或羧酸亚铜(I)，具体地为碘化亚铜(I)或噻吩羧酸亚铜(I)，或者预形成的亚铜(I)复合物，例如四(乙腈)亚铜(I)六氟磷酸盐。一般而言，取决于所涉及实例的具体情况，所述反应在惰性溶剂或溶剂混合物中，在约20℃至约250℃的温度(例如约40℃至约200℃的温度)进行，所述惰性溶剂例如烃如苯、甲苯、二甲苯或氯苯，醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)，胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)。
制备式I化合物中步骤的次序也可改变。
因此，例如，最初可将式XII化合物转化为式XX化合物；然后该化合物可与式III化合物进行反应得到式XXI化合物；然后后者可与式XIII化合物进行反应得到式XVIII化合物。
Figure BDA0000474253160000311
在本申请中，式III、XII、XIII、XVIII、XX和XXI化合物中的基团A、X、Y、R1和R3如在式I化合物中所定义，式XX化合物中的基团L1如在化合物IIa中所定义，且式III、XII、XIII、XVIII、XX和XXI化合物中的基团Xa、L4、FG1、FG2和FG3如上文所述。所述反应可在上文所述条件下进行。可供选择地，如上文所述，如果FG1为硼酸基或硼酸酯基或三烷基甲锡烷基且A为键或-CH2-，可使式XII化合物直接与式III化合物进行反应得到式XXI化合物。
可供选择地，式XVIIIa化合物(即其中A为键或CH2基团的化合物)还可如下得到：使式IV的氨基丙二酸酯与式V的活化的羧酸衍生物进行反应，得到式VI化合物；使后面的化合物与式XXIIa的脒反应，得到式XXIIIa化合物；将后面的化合物进行环化形成噁唑并[5,4-d]嘧啶环系统，得到式XXIVa的化合物；将后面的化合物转化成式XXIa化合物；然后通过与式XIII化合物进行反应引入R1O-C(O)-X-。
Figure BDA0000474253160000321
在本申请中式V、VI、XIII、XVIIIa、XXIa、XXIIa、XXIIIa和XXIVa化合物中的基团X、Y、R1和R3如在式I化合物中所定义，式XVIIIa、XXIa、XXIIa、XXIIIa和XXIVa化合物中的基团A为键或CH2基团，且式IV、V、VI、XIII、XVIIIa、XXIa、XXIIa、XXIIIa和XXIVa化合物中的基团R’、Xa、L2、L4、FG2和FG3的含义如上文所定义。
已如上文所述将式IV和V化合物转化成化合物VI。式VI化合物与式XXIIa化合物的反应通常在惰性溶剂(例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或者醚如THF、二噁烷或DME)或溶剂的混合物中，在约20℃至约200℃的温度(例如约20℃至约100℃)，在碱(例如醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾)存在下进行。在本申请中，式XXIIa的脒还可以盐的形式例如以盐酸盐的形式来使用。使式XXIIIa化合物环化成式XXIVa化合物以及转化成式XXIa化合物可在上文所述用于将式X化合物转化为式XI化合物以及将式XI化合物转化为式XII化合物的条件下进行。使式XXIa化合物与式XIII化合物进行反应得到式XVIIIa化合物可在上文所述用于使式XII化合物与式XIII化合物进行反应得到式XIV化合物的条件下进行。
在式I化合物的另一种合成方法中，使式XXV化合物与式XIII化合物进行反应得到式I化合物：
Figure BDA0000474253160000331
其中式XIII和XXV化合物中的基团A、X、Y、R1、R2和R3如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。式XIII和XXV化合物中的基团Xa、FG2和FG3如上文所定义。
在本申请中，将式XXV化合物转化成式I化合物可在已在上文描述的用于将式XII化合物转化成式XIV化合物的条件下进行。
式XXV和XIII的起始原料可通过文献中所述的或与文献中所述类似的方法来得到，且在许多情况下它们为商购的。式XXV化合物可如下得到：将如上文所述制备的式XVII化合物转化成式XXVI化合物，然后后者与式III化合物进行反应。
Figure BDA0000474253160000332
其中式III、XVII、XXV和XXVI化合物中的基团A、Y、R2和R3如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。化合物XXVI中的基团L1如在化合物IIa中所定义且式III、XVII、XXV和XXVI化合物中的基团FG1和FG2如上文所述。
在本申请中，将式XVII化合物转化成式XXVI化合物可在已在上文描述的用于将式XVI化合物转化成式IIa化合物的条件下进行。使式XXVI化合物与式III化合物进行反应得到式XXV化合物可在已在上文描述的用于将式IIa化合物转化成式I化合物的条件下进行。
此外，式XXV化合物可使如上文所述制备的式XXI化合物与式XV化合物进行反应来得到。
Figure BDA0000474253160000341
其中式XXI和XXV化合物中的基团A、Y、R2和R3如在式I化合物中所定义且官能团另外可以经保护的形式或以前体基团的形式(稍后将其转化为最终基团)存在。式XV、XXI和XXV化合物中的基团L4、R2a、FG2和FG4如上文所述。
在本申请中，使式XXI化合物与式XV化合物进行反应得到式XXV化合物可在已在上文中描述的用于将式XIV化合物转化成式XVI化合物的条件下进行。
式I化合物还可由合适的化合物得到，所述合适的化合物如下制备：根据上述方法，通过根据标准操作官能化或修饰任意官能团，例如将任意官能团酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化成盐及其它操作。例如，可将通过醚裂解(例如借助于三溴化硼)从醚基中或者通过脱保护从经保护的羟基中释放的羟基进行酯化得到羧酸酯或磺酸酯，或者将其醚化。羟基的醚化可如下有利地进行：在碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在惰性溶剂(例如酰胺如DMF或NMP或者酮如丙酮或丁-2-酮)中，用相应卤素化合物(例如溴化物或碘化物)进行烷基化；或者在参照上文Mitsunobu反应的条件下用相应的醇进行烷基化。通过用卤化剂处理可将羟基转化成卤化物。在取代反应(也可为过渡金属催化的反应)中卤素原子可被各种基团代替。硝基可被还原为氨基，例如通过催化氢化。在标准条件下氨基可被修饰用于烷基化，例如通过与卤素化合物进行反应或通过还原胺化羰基化合物；或者用于酰化或磺酰化，例如通过与反应性羧酸衍生物(如酰氯或酸酐或磺酰氯)或者与活化的羧酸进行反应，所述活化的羧酸可通过用如下偶联剂处理由羧酸得到：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或[(苯并三唑-1-基氧基)二甲基氨基亚甲基]二甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)。在酸性或碱性条件下可将羧酸酯基水解得到羧酸。如上所述可将羧酸基活化或转化成反应性衍生物并与醇或胺或氨反应得到酯或酰胺。可将伯酰胺脱水得到腈。可将硫原子(例如烷基-S基团或杂环中的硫原子)用过氧化物(如过氧化氢)或过酸氧化，得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧酸基、羧酸酯基和酮基可被还原为醇，例如借助于复合氢化物如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠。在基团X中含有双键或三键的式I化合物或中间体如式II化合物，可通过过渡金属催化的偶联反应由上述在基团Xa中含有双键或三键的式XIV化合物和式XIII化合物容易地得到，在氢化催化剂(如钯催化剂)存在条件下可通过氢化将其转化为其中X为饱和基团的化合物。
在上述式I化合物合成中使用的所有反应本身是本领域的技术人员公知的且可在根据文献中所述操作的或与文献中所述操作类似的标准条件下进行，例如在Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry),Thieme-Verlag,Stuttgart,或Organic Reactions,John Wiley&Sons,New York中所述的操作。如果需要的话，所得到的式I化合物以及任意中间体化合物，可通过常规纯化操作(例如重结晶或色谱法)来纯化。如已提到的，上述合成中所用的含有酸性或碱性基团的所有起始原料和中间体，还可以盐的形式使用，且所有中间体和最终的目标化合物还可以盐的形式得到。同样如上所述，取决于具体实例的情况，在合成化合物期间为了避免不需要的反应或副反应过程，如下方法通常是必要的或有益的：通过引入保护基暂时阻断官能团并在合成的较晚阶段将其脱保护；或者引入前体基团形式的官能团，较晚时将其转化成需要的官能团。作为保护基的实例，可提到氨基保护基，其可为酰基或烷基氧基羰基，例如可通过用三氟乙酸(=TFA)处理除去的叔丁基氧基羰基(=Boc)、可通过催化氢化除去的苄基氧基羰基或可通过用哌啶处理除去的芴-9-基甲氧基羰基；以及羧酸基的保护基，其可被保护成酯基，如可通过用三氟乙酸处理脱保护的叔丁酯或可通过催化氢化脱保护的苄酯。作为前体基团的实例，可提到硝基，其可通过还原(例如通过催化氢化)转化成氨基。适用于具体实例的所述合成策略及保护基和前体基团为本领域的技术人员已知的。
本发明的另一个目的是在合成式I化合物中出现的新颖的起始化合物和中间体及它们作为中间体的用途，所述起始化合物和中间体包括它们的任意立体异构体形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、IXX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI化合物及它们的盐和任意其溶剂化物，其中Alk、A、X、Xa、R1、R2、R2a、R3、FG1、FG2、FG3、FG4、L1、L2、L3和L4如上文所定义。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构体形式。对于式I化合物而言，上文所给出的说明和上文详述的实施方案还相应地适用于所述中间体和起始原料。本发明的主题具体地为本申请所披露的新颖的具体起始化合物和中间体。彼此独立地，不论它们作为游离化合物和/或作为具体盐被披露，它们均为本发明的主题，呈游离化合物的形式和它们的盐的形式(且如果披露了具体的盐，另外呈其具体盐的形式)及任意其溶剂化物的形式。
式I化合物，任选地与其他药理活性化合物组合，可给予动物，尤其是哺乳动物，包括人，其可为它们自身的药物、相互的混合物，或为药物组合物的形式。给药方式可以为：口服，例如其为片剂、薄膜片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软凝胶胶囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式；直肠给药，例如其为栓剂的形式；或肠胃外，例如其为皮下注射溶液、肌内注射溶液或静脉注射或输注溶液，尤其为水溶液的形式。此外式I化合物可用局部药物输送方式，例如使用涂层支架以预防或减少血管支架内再狭窄，或通过导管局部给药。合适的给药方式尤其取决于治疗的疾病及其严重程度。
式I化合物还可被表面(topically)给药。适于在皮肤上表面使用的药物组合物呈软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、水凝胶、喷雾、气雾剂或油的形式。可使用的载体为凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、醇及两种或更多种这些物质的组合。活性成分通常呈现的浓度为组合物的0.0001wt%-15wt%，例如0.0005wt%-2wt%。
在一个实施方案中，所述表面制剂以凝胶剂形式呈现。
在另一个实施方案中，所述表面制剂以水凝胶形式呈现。
水凝胶被理解为表示包含水但不溶于水的聚合物，且它的分子为化学连接的例如通过共价键或离子键连接的，或者为物理连接的例如通过聚合物链的环形成(loop formation)连接的，从而形成三维网络构造。由于引入亲水性聚合物组分，它们在水中溶胀，具有相当大的体积增加，但不损失它们所容纳的物质。水凝胶由例如亲水性溶剂(例如水)、湿润剂(例如甘油)和凝胶成形剂(例如交联羧甲基纤维素钠)组成。
以下实施例显示了合适的凝胶制剂：
制备实施例1
Figure BDA0000474253160000371
制备实施例2
Figure BDA0000474253160000372
制备实施例3
Figure BDA0000474253160000373
Figure BDA0000474253160000381
制备实施例4
Figure BDA0000474253160000382
水凝胶是用于皮肤施用的制剂。水凝胶可施用于开放的伤口区域。水凝胶包含呈溶解形式的药物，因此确保快速的皮肤和组织穿透。
无菌制备方法确保没有由施用药物导致的另外的微生物污染进入伤口。在一个实施方案中，将防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)另外地引入水凝胶中以保持低的病原体负载量。
在一个实施方案中，所述水凝胶包含浓度为0.04%-0.0004%(m/m)的式I化合物。
无菌水凝胶储存在合适的无菌容器中。在一个实施方案中，所述水凝胶储存在由聚丙烯制成的无菌容器中。
药物组合物中的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物的量，每单位剂量一般范围是约0.2至约800mg，例如约0.5至约500mg，例如约1至约200mg，但根据药物组合物类型也可为更高。药物组合物通常包含重量约0.5至约90%的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。药物组合物的制备可按本身已知的方式实施。对此，将一种或多种式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或溶剂化物与一种或多种固体或液体药物载体物质，或运载体，和/或添加剂，或辅剂组合，且若需要组合药物，则组合其它具有治疗或预防作用的药理活性化合物，一起用于人药或兽药可用的合适的给药形式和剂量中。作为载体物质和添加剂，可使用合适的有机和无机物，其不以不希望的方式与式I化合物或它们的生理学可接受的盐或溶剂化物反应。可以包含于药物组合物和药剂中的添加剂的类型的实施例，可提及：润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、实现储存作用的物质、乳化剂、盐(如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、调味剂和芳族剂。载体物质和添加剂实施例为：水、生理盐水、植物油、蜡类、醇(例如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苄基醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇)、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(例如乳糖，葡萄糖，蔗糖或淀粉如玉米淀粉)、硬脂酸和其盐(例如硬脂酸镁)、滑石、羊毛脂、凡士林，或其混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物，如水与醇的混合物。式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂化物也可冻干，且所得到的冻干物例如用于可注射组合物的制备。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂化物给药剂量取决于具体的情况，通常由医师根据个体情况按常规规则和操作确定，以获得最佳药效。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重性、性别、年龄、体重和人或动物病患的个体响应，所使用化合物的功效和持续时间，疾病的治疗是否为急性或慢性或预防性疾病的治疗，或所给药的式I化合物中是否加入其他活性化合物。通常，例如，为得到所需结果给予体重约75kg成人，合适的每日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.3mg/kg至约5mg/kg(各情况下以mg/kg体重计)。每日剂量可以单剂量给药，或(尤其当大量给药时)可以分为几次给药，例如给药二、三或四次单独的剂量。也可持续给药，例如通过持续输注或注射。根据具体情况下的个体行为，有必要上调或下调指定的剂量。
以下实施例示例性说明本发明。
当含有碱性基团的实施例化合物在反相(RP)柱上通过制备性高效液相色谱(HPLC)纯化时，常规地，洗脱剂为常规的含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物，根据例如蒸发或冻干条件等后处理细节，得到一部分其与三氟乙酸的酸加成盐形式。实施例化合物的名称和它们的结构式中，任一该存在的三氟乙酸不再具体指定。
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，尤其是通过分析型HPLC/MS(LC/MS)得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中给出了化学位移(ppm)、氢原子数和信号的多重性(s=单峰，d=双重峰，dd=两组双重峰，t=三重峰，dt=两组三重峰，q=四重峰，m=多重峰；br=宽峰)。在MS表征中，通常给出了根据所用离子化方法形成的分子离子峰M(如M+)或相关离子峰(例如离子M+1，如[M+1]+，即质子化的分子离子[M+H]+)的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。使用的LC/MS条件如下。
方法LC1
柱：Phenomenex,4μM,10x2mm,1.7μm；流速：1.1ml/分钟；洗脱剂A：水+0.05%三氟乙酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：历时1.2分钟从93%A+7%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.2分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC2
柱：UPLC BEH C18,50x2.1mm,1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱剂A：水+0.1%甲酸；洗脱剂B：乙腈+0.08%甲酸；梯度：历时1.1分钟从95%A+5%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.6分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC3
柱：UPLC BEH C18,50x2.1mm,1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱剂A：水+0.05%甲酸；洗脱剂B：乙腈+0.035%甲酸；梯度：历时1.1分钟从95%A+5%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.6分钟；MS离子化方法：ESI+
方法LC4
柱：Phenomenex,4μM,10x2mm,1.7μm；流速：1.1ml/分钟；洗脱剂A：水+0.05%三氟乙酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：历时0.8分钟从80%A+20%B至5%A+95%B，然后5%A+95%B持续0.6分钟；MS离子化方法：ESI+
实施例1
{4-[5-(2,5-二氟苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
(a)2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0000474253160000411
将58.4g氨基丙二酸二乙酯盐酸盐混悬在300ml二氯甲烷中，然后伴随冰浴冷却加入115ml三乙胺。然后在0℃，逐滴加入54.8g4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰氯的250ml二氯甲烷溶液。在0℃保持2小时后，逐滴加入100ml水，然后将水相分离出且用200ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相首先用2M盐酸水溶液萃取，然后用水萃取，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残留物用甲基叔丁基醚研磨，用抽吸滤出且减压干燥。这样得到89.3g(96%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC1)：Rt=0.94分钟；m/z=338.10[M+H]+
(b)4,6-二羟基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰基氨基)嘧啶-2-硫醇钠
将20.6g硫脲混悬在900ml无水乙醇中，然后加入75ml甲醇钠溶液(30%的甲醇溶液)。15分钟后，加入91.0g2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯，每次少许。最初，这样得到澄清的溶液，然后形成淡黄色析出物。然后将反应混合物在60℃搅拌3小时。在室温，将析出的固体用抽吸滤出，先后用约100ml乙醇和乙醚洗涤，然后减压干燥。这样得到78.3g(84%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC1)：Rt=0.41分钟；m/z=322.05[M-Na+2H]+
(c)N-(4,6-二羟基-2-甲基硫基嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000474253160000421
首先将22.78g氢氧化钠加入到735ml水中，将混合物冷却至0℃，加入78.21g4,6-二羟基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰基氨基)嘧啶-2-硫醇钠和365ml N-甲基-2-吡咯烷酮，然后在0℃保持30分钟后，逐滴加入14.2ml碘甲烷。在0℃保持2小时后，使用浓盐酸水溶液将反应混合物小心地调节至pH2。加入约200ml水，然后将析出的固体用抽吸滤出，用水洗涤至中性且减压干燥。这样得到50.89g(67%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC1)：Rt=0.66分钟；m/z=336.05[M+H]+
(d)7-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA0000474253160000422
在室温，伴随搅拌将45.95g N-(4,6-二羟基-2-甲基硫基嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰胺混悬在125ml磷酰氯中，然后将混合物在70℃加热36小时。冷却后，将反应混合物通过玻璃料抽吸，得到黄色固体，然后伴随搅拌将其加入到饱和的硫酸氢钠水溶液中且搅拌10分钟。然后将固体用抽吸滤出，洗涤至中性且干燥。这样得到10.47g(22%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC4)：Rt=0.88分钟；m/z=336.00[M+H]+
(e)4-(7-氯-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯酚
在-20℃，伴随搅拌将5.30g三溴化硼逐滴加入到6.72g7-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶在140ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物温热至室温且搅拌2小时。然后伴随冰浴冷却，逐滴加入另外1.33g三溴化硼。再过2小时后，将反应混合物再次冷却至-20℃，小心地逐滴加入饱和的碳酸氢钠水溶液。在室温将各相分开。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。将残留物用二异丙基醚研磨，用抽吸滤出且空气干燥。这样得到6.20g(96%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.12分钟；m/z=322.10[M+H]+
(f)[4-(7-氯-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000431
将7.46g碳酸钾加入4.34g4-(7-氯-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯酚在45ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后加入2.90g溴乙酸叔丁酯。将混合物在60℃搅拌1小时。然后将冷却的反应混合物加入到冰水中，将析出的固体用抽吸滤出且用水洗涤。将固体吸收在二氯甲烷中且用硫酸钠干燥，加入活性炭，将混合物过滤且减压浓缩。这样得到4.20g(71%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC1)：Rt=1.28分钟；m/z=436.10[M+H]+
(g)[2,6-二甲基-4-(5-甲基硫基-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000432
在氩气下并在-78℃，将1.38ml2.0M的正丙基溴化镁在四氢呋喃中的溶液慢慢地逐滴加入到1.09g[4-(7-氯-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯和44mg乙酰丙酮酸铁(III)在100ml无水四氢呋喃中的溶液中。历时1小时将反应混合物温热至室温且再搅拌2小时。然后向反应混合物中加入乙醚，然后伴随冰浴冷却加入10%浓度的硫酸氢钠水溶液。将各相分出，并将水相用乙醚萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压干燥。在进行硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化后，粗产物得到0.11g(10%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.55分钟；m/z=444.20[M+H]+
(h)[4-(5-甲磺酰基-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000441
在室温，首先将105mg[2,6-二甲基-4-(5-甲基硫基-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)苯氧基]乙酸叔丁酯加入到1.2ml二氯甲烷中，然后加入128mg3-氯过氧苯甲酸。1小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠水溶液洗涤两次，然后用饱和的亚硫酸钠水溶液洗涤，最后用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到107mg(98%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.41分钟；m/z=476.30[M+H]+
(i){4-[5-(2,5-二氟苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000442
将68mg碳酸钾加入到107mg[4-(5-甲磺酰基-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯在1.1ml NMP中的溶液中，然后加入32mg2,5-二氟苯酚。将反应混合物在微波合成器中加热至110℃持续5分钟，然后冷却且倾倒在冰上。将析出的化合物吸收在乙酸乙酯中，用水洗涤至中性，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到45mg(38%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.53分钟；m/z=526.30[M+H]+
(j){4-[5-(2,5-二氟苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000451
将55μl三氟乙酸加入到39mg{4-[5-(2,5-二氟苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯在0.4ml二氯甲烷中的溶液中，然后将混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物减压浓缩，且将残留物用二异丙基醚研磨，用抽吸滤出且干燥。这样得到21mg(60%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.38分钟；m/z=470.20[M+H]+
实施例2
{2,6-二甲基-4-[7-丙基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酸
(a){2,6-二甲基-4-[7-丙基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000453
将116mg3,3,3-三氟丙-1-醇加入到46mg氢化钠(在矿物油中60%纯)的1.5ml无水N,N-二甲基甲酰胺溶液中。5分钟后，加入111mg[4-(5-甲磺酰基-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯，然后首先将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在80℃搅拌15分钟。对于后处理，加入饱和的柠檬酸水溶液，然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化得到12mg(10%)标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=0.93分钟；m/z=510.25[M+H]+
(b){2,6-二甲基-4-[7-丙基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000461
与实施例1(j)类似，使12mg{2,6-二甲基-4-[7-丙基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到11mg(83%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.36分钟；m/z=454.10[M+H]+
实施例3
{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000462
(a)[4-(7-异丁基-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000463
与实施例1(g)类似，使1.50g[4-(7-氯-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯与异丁基溴化镁进行反应，得到0.31g(20%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.44分钟；m/z=458.30[M+H]+
(b)[4-(7-异丁基-5-甲磺酰基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000471
与实施例1(h)类似，使0.31g[4-(7-异丁基-5-甲基硫基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯与3-氯过氧苯甲酸进行反应，得到0.31g(93%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.43分钟；m/z=490.20[M+H]+
(c){4-[5-(2-氟苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000472
与实施例1(i)类似，使60mg[4-(7-异丁基-5-甲磺酰基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯与2-氟苯酚进行反应，得到64mg(100%)标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=1.01分钟；m/z=522.25[M+H]+
(d){4-[5-(2-氟苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000481
与实施例1(j)类似，使64mg{4-[5-(2-氟苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到33mg(56%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.40分钟；m/z=466.20[M+H]+
实施例4
{4-[7-异丁基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000482
(a){4-[7-异丁基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000483
与实施例2(a)类似，使95mg[4-(7-异丁基-5-甲磺酰基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯与3,3,3-三氟丙-1-醇进行反应，得到10mg(10%)标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=0.96分钟；m/z=524.25[M+H]+
(b){4-[7-异丁基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000491
与实施例1(j)类似，使8mg{4-[7-异丁基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到4mg(56%)标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=0.80分钟；m/z=468.15[M+H]+
实施例5
{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000492
(a){4-[5-(3-氯苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000493
与实施例1(i)类似，使60mg[4-(7-异丁基-5-甲磺酰基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯与3-氯苯酚进行反应，得到65mg(100%)标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=1.04分钟；m/z=538.25[M+H]+
(b){4-[5-(3-氯苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000501
与实施例1(j)类似，使62mg{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到31mg(45%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.44分钟；m/z=482.14[M+H]+
实施例6
{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000502
(a){4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
与实施例1(i)类似，使104mg[4-(5-甲磺酰基-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸叔丁酯与3-氯苯酚进行反应，得到115mg(100%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.42分钟；m/z=524.30[M+H]+
(b){4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000511
与实施例1(j)类似，使115mg{4-[5-(3-氯苯氧基)-7-丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到44mg(43%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.29分钟；m/z=468.20[M+H]+
实施例7
{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000512
(a)N-[2-(4-氯苄基)-4,6-二羟基嘧啶-5-基]-4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000474253160000513
将25.6g2-(4-氯苯基)乙脒盐酸盐溶解在425无水乙醇中，然后加入70ml甲醇钠。15分钟后，加入42.2g2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰基氨基)丙二酸二乙酯，每次少许，然后将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将析出的固体用抽吸滤出，用少许乙醇和四氢呋喃洗涤且减压干燥。
这样得到41.5g(85%)标题化合物，其无需进一步纯化即再进行反应。
LC/MS(方法LC1)：Rt=0.81分钟；m/z=414.1[M+H]+
(b)5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇
Figure BDA0000474253160000521
将40g N-[2-(4-氯苄基)-4,6-二羟基嘧啶-5-基]-4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰胺和150ml磷酰氯在70℃加热1.5小时。然后将混合物冷却。将形成的固体用抽吸滤出，用乙醚洗涤且干燥。这样得到21.1g(55%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.24分钟；m/z=396.0[M+H]+
(c)7-氯-5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA0000474253160000522
将10g5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇和50ml磷酰氯在90℃加热5小时。然后将混合物冷却。将形成的固体用抽吸滤出，用乙醚洗涤且干燥。这样得到10.4g(99%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.09分钟；m/z=414.1[M+H]+
(d)5-(4-氯苄基)-7-异丁基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA0000474253160000523
在氩气下并在0℃，将2.0ml2.0M的异丁基溴化镁在四氢呋喃中的溶液慢慢逐滴加入到1.50g7-氯-5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶和65mg乙酰丙酮酸铁(III)在20ml无水四氢呋喃中的脱气溶液中。在0℃保持15分钟后，向反应混合物中加入乙醚，然后伴随冰浴冷却加入10%浓度的柠檬酸水溶液。将各相分出，然后将水相用乙醚萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压干燥。在从乙腈中重新析出后，从粗产物中分离出0.80g(51%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.60分钟；m/z=436.17[M+H]+
(e)4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚
Figure BDA0000474253160000531
与实施例1(e)类似，使850mg5-(4-氯苄基)-7-异丁基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶与三溴化硼进行反应，得到690mg(84%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.51分钟；m/z=422.16[M+H]+
(f){4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
Figure BDA0000474253160000532
与实施例1(f)类似，使684mg4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚与溴乙酸叔丁酯进行反应，得到800mg(92%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.62分钟；m/z=536.22[M+H]+
(g){4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000533
与实施例1(j)类似，使784mg{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到702mg(100%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.47分钟；m/z=480.16[M+H]+
实施例8:
[4-(5-苄基-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基苯氧基]乙酸
将10mg钯/炭(10%)加入到50mg{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丁基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸的溶液中，然后将混合物在5巴氢化过夜。加入另外10mg钯/炭(10%)且每次将混合物氢化1天，如此重复三次。对于后处理，将催化剂通过硅藻土滤出且将所得到溶液浓缩。将残留物通过HPLC纯化。这样得到7mg(18%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.43分钟；m/z=446.30[M+H]+
实施例9
{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
(a)5-(4-氯苄基)-7-异丙基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶
Figure BDA0000474253160000543
与实施例7(d)类似，使1.5g7-氯-5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶与异丙基溴化镁进行反应，得到165mg(11%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.60分钟；m/z=422.16[M+H]+
(b)4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚
Figure BDA0000474253160000551
与实施例1(e)类似，使170mg5-(4-氯苄基)-7-异丙基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)噁唑并[5,4-d]嘧啶与三溴化硼进行反应，得到115mg(70%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.50分钟；m/z=408.14[M+H]+
(c){4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯
与实施例1(f)类似，使80mg4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯酚与溴乙酸叔丁酯进行反应，得到67mg(65%)标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：Rt=1.15分钟；m/z=522.15[M+H]+
(d){4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸
Figure BDA0000474253160000553
与实施例1(j)类似，使67mg{4-[5-(4-氯苄基)-7-异丙基噁唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸叔丁酯与三氟乙酸进行反应，得到74mg(100%)标题化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=1.47分钟；m/z=466.2[M+H]+
药理学活性的测定
A)使用人Edg1受体的GTP-γ-S测定
为测定本发明的化合物对Edg1受体的活化，使用了基于闪烁迫近测定原理的G-蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(GTP-γ-S=鸟嘌呤5'-[硫代]三磷酸)试验，采用组成性过表达人Edg1受体的CHO Flp-In细胞系的细胞膜制品。
(a)细胞系传代
Flp-InTM表达系统(Invitrogen,目录号K6010-01)允许稳定的哺乳细胞系传代，在所述细胞系中，通过pOG44表达质粒编码的Flp重组酶的方法在称为Flp重组标靶(FRT)位点的具体基因位置经同源重组整合所感兴趣的基团。pcDNA5/FRT表达结构整合入Flp-In宿主细胞系基因组，导致所感兴趣的基团转录。稳定转染的细胞变为具有潮霉素抗药性。
在转染的一天前，在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种于补充有10%胎牛血清(FCS；Perbio Science，目录号SH30068.03)的Ham F-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中，并在37℃/5%CO2孵育过夜。使用
Figure BDA0000474253160000561
6转染试剂(Roche，目录号11988387001)，用Flp重组酶表达质粒pOG44以及另外含有edg1基因(登记号NM_001400)的修饰的质粒(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG1)以9:1的比例共转染细胞。为得到修饰的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，通过插入含有在ccdB基因和氯霉素抗性基因(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)相邻的attR重组位点的Gateway盒，将Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)用于
Figure BDA0000474253160000562
(Invitrogen)克隆系统中。另外在5'att重组位点之前加入FLAG标记表位，以使N-末端FLAG-标记的蛋白重组表达。
对于一个孔的转染，将1.08μg的pOG44和0.12μg的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG1与100μL含有6μL的
Figure BDA0000474253160000563
6转染试剂的无血清Ham F-12培养基混合。孵育20分钟后，在细胞上逐滴分布转染试剂/DNA复合物。细胞在37℃孵育24小时。然后将3个孔的细胞转染至含有Ham F-12培养基(补充有10%的FCS但无抗生素)的T75瓶(Greiner
Figure BDA0000474253160000564
，目录号658175)中，并再孵育24小时。转染后48小时，将该培养基替换为选择性培养基(Ham F-12，其补充有10%的FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010))。该培养基每2至3天更换一次，直到生长出抗性细胞群。细胞经几次分离并接种在新的瓶中使得细胞不会达到多于25%融合。筛选后两周，将细胞转移至T175瓶中(Greiner
Figure BDA0000474253160000571
目录号660175)，并进行批量生产的培养。通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短暂处理(2至5分钟)，重新混悬于选择性培养基中(见上文)和在200x g离心5分钟，可从培养瓶中收集细胞。将细胞重新混悬于90%的FCS和10%的二甲亚砜的混合物中，并冻存于液氮中。
(b)膜制品
膜制品通过标准方法由上述组成性过表达人Edg1受体的CHO Flp-In细胞系得到。简言之，在培养中取出冷藏保存的细胞，并生长直至在T175细胞培养瓶(Becton Dickinson，目录号355001)中融合。通过与不含钙的磷酸盐-缓冲盐水(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤而停止细胞培养，并在4℃冷的和不含钙的PBS(补充有蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；每50ml1片))中用橡胶刮棒采集细胞，随后在4℃于1100x g离心15分钟(Heraeus Minifuge T)。对于细胞溶解，将细胞片状沉淀物重新混悬于4℃冷却的由5mM HEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mM EDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)组成的低渗透压缓冲液中，细胞于其中在冰上再保持15分钟。溶胞后，细胞在4℃于400x g离心10分钟(Heraeus Minifuge T)。所得片状沉淀物在Dounce匀浆机中粉碎，用之前离心所得的上清液稀释，接着在500x g在4℃离心10分钟(Heraeus Minifuge T)以分离胞核，而仍完整的细胞膜主要存在于上清液中。然后用低渗透压缓冲液稀释上清液，并在4℃约18600x g离心2小时(Beckmann，Avanti J251)。离心后，膜的片状沉淀物重新混悬于由20mM HEPES、150mM NaCl(Merck，目录号6400)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mM EDTA(如上)组成的储备缓冲液。膜制品等分后储存于-80℃。膜制品的蛋白浓度通过市售蛋白试剂测定方法在样品中测定(Bio-Rad，DC Protein Assay，目录号500-0113，500-0114，500-0115)。
(c)GTP-γ-S测定
在来自Amersham Biosciences/GE Healthcare(编号RPNQ0210)的、市售可得的用于G-蛋白偶联受体结合的闪烁迫近检测法(SPA)试剂盒中使用(b)中得到的Edg1膜制品，其中配体诱导的35S-放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜的结合(其可形成闪烁珠)，刺激光线发射并允许定量测定Edg1激动化合物的体外活性。基本上根据厂商说明在96孔板上进行试验。开始试验前，将闪烁珠混悬于由补充有0.1%(w/v)叠氮化钠的Tris-HCl(pH7.4)组成的再生缓冲液中，之后在冰上用测定缓冲液(由20mM HEPES、100mMNaCl、1mM EDTA(如上)、1mM二硫苏糖醇(DTT)组成，调至pH为7.4)稀释至最终珠浓度为30mg/ml。
孔内装入指定的测定缓冲液10μL、100μM的二磷酸鸟苷(GDP)溶液10μL，以及测试化合物在测定缓冲液/二甲亚砜中的溶液10μL，使测试化合物最终浓度为10μM。对于高对照，加入10μL的鞘氨醇-1-磷酸(S1P；Sigma，目录号S-9666)溶液，使最终S1P浓度为10μM；对于低对照，加入10μL的测定缓冲液，代替测试化合物溶液加入各自的孔中。所有孔含有等量的二甲亚砜。然后向各孔中加入10μL的[35S]GTP-γ-S溶液(4nM)和在(b)中得到的Edg1膜制品(15μg膜蛋白在100μL的测定缓冲液)中。在室温孵育培养板5分钟后，加入50μL的指定的闪烁珠混悬液(30mg/ml)。再次在室温孵育45分钟后，培养板在500x g离心10分钟。[35S]GTP-γ-S结合和由此引起的受体活化通过β计数器(MicroBeta，Wallac)经1分钟进行定量测定。将值通过减掉各自的低对照进行背景校正。所有测试以一式三份进行。通过测试化合物的受体活化以各自高对照(10μM S1P；视为100%活化)的百分比表达。用10μM实施例化合物所观察到的活化列于表2中。
表2.10μM的实施例化合物对Edg1受体的活化，以10μM S1P活化的百分比计
实施例 %活化
1 94
2 97
3 92
4 106
5 86
6 118
7 38
8 98
9 90
从测量数据可以看出所述化合物高度适于伤口愈合，且尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。

Claims (13)

1.呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，所述式I为：
Figure FDA0000474253150000011
其中
A选自键、-CH2-、NH、O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C2-C6)-炔二基、(C3-C7)-环烷二基、(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基，所有基团都任选被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基中的氧原子连接至基团Y；
Y选自亚苯基和芳族5元或6元单环杂环的二价基团，所述杂环含有1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R4且其中亚苯基和芳族杂环的二价基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R2选自(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基-CxH2x-、Het1-CnH2n-，其中x和n选自0、1和2；
R3选自(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；(C2-C6)-烯基；(C2-C6)-炔基；(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het2-CvH2v-，其中u和v选自1和2；或者R3为饱和的或不饱和的3元至10元单环或二环的基团，所述单环或二环含有0、1、2、3或4个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中环的基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R4选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R5选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C3-C7)-环烷基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het1为饱和的4元至6元单环饱和杂环基，所述单环饱和杂环含有1或2个相同的或不同的选自O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
Het2为饱和的4元至7元单环杂环基，所述单环杂环含有1或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
m选自0、1和2。
2.权利要求1的呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其特征在于：
A选自键、-CH2-、NH、O和S；
X选自(C1-C6)-烷二基、(C2-C6)-烯二基、(C2-C6)-炔二基、(C3-C7)-环烷二基、(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基；所有基团都任选被一个或多个相同的或不同的选自氟和羟基的取代基取代，其中(C1-C6)-烷二基氧基和(C3-C7)-环烷二基氧基中的氧原子连接至基团Y；
Y选自亚苯基和芳族5元或6元单环杂环的二价基团，所述杂环含有1、2或3个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可携带氢原子或取代基R4且其中亚苯基和芳族杂环的二价基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CzH2z-，其中z选自0、1和2；
R2选自(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基-CxH2x-和Het1-CnH2n-，其中x和n选自0、1和2；
R3选自(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；(C2-C6)-烯基；(C2-C6)-炔基；(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het2-CnH2n-，其中u和n选自1和2；或者R3为饱和的或不饱和的3元至10元单环或二环的基团，所述单环或二环含有0、1、2、3或4个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基且一个或两个环硫原子可携带一个或两个氧代基团且其中环的基团在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R4选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R5选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C3-C7)-环烷基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
Het1为饱和的4元至6元单环饱和杂环基，所述单环饱和杂环含有1或2个氧原子且其通过环碳原子连接，且其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
Het2为饱和的4元至7元单环杂环基，所述单环杂环含有1或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子连接，其中杂环基被一个或多个相同的或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基任选取代；
m选自0、1和2。
3.权利要求1或2的呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其特征在于：
A为-CH2-或O；
X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；
Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1为氢或(C1-C4)-烷基；
R2为(C1-C6)-烷基；
R3为(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；或者为苯基，其中苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R5为卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-环烷基-CzH2z-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基或氨基磺酰基，其中z选自0、1和2；
R31为卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基或二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
m选自0、1和2。
4.权利要求1-3中一项或多项的呈其任意的立体异构体形式或者任意比例的立体异构体形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其特征在于：
A为-CH2-或O；
X为(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子连接至基团Y；
Y为亚苯基，其中亚苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R5任选取代；
R1为氢；
R2为(C1-C6)-烷基；
R3为(C1-C6)-烷基，其中烷基被一个或多个氟原子任选取代；或者为苯基，其中苯基在一个或多个环碳原子处被相同的或不同的取代基R31任选取代；
R5为(C1-C4)-烷基；
R31为卤素。
5.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，以及药用载体。
6.权利要求5的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为水凝胶制剂。
7.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
8.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗伤口愈合障碍。
9.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于伤口愈合。
10.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于糖尿病中的伤口愈合。
11.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗糖尿病性足综合征。
12.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗心血管疾病。
13.权利要求1-4中任一项的式I化合物或者其生理学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂化物，其用于心脏保护。
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