CN102834400B - 2,5-取代的*唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的唑并嘧啶化合物，其中A、R1和R2如权利要求中所定义。该式I化合物适于治疗例如伤口愈合。

Description

2,5-取代的*唑并嘧啶衍生物
本发明涉及2，5-取代的唑并嘧啶衍生物及其其生理学上可接受的盐。
结构相似的化合物已公开于现有技术中(参见WO 2009/154775)，其适于治疗多发性硬化。这些化合物的作用方式包括通过激活EDG 1受体(所谓的超激动作用(superagonism))引起EDG 1信号通路脱敏，这相当于EDG 1信号通路的功能性拮抗。这种作用是全身性的：特别是对于淋巴细胞，EDG 1信号通路的永久抑制使得这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的S1P梯度。这意味着受影响的淋巴细胞不能再离开次级淋巴组织(返回(homing)增加)，且血浆中自由循环的淋巴细胞数大幅减少。血浆中淋巴细胞的缺乏(淋巴细胞减少症)造成免疫抑制，这对于WO 2009/154775所述的EDG 1受体调节剂的作用机理而言是尤为必要的。
本发明的目的在于提供化合物，其特别适于伤口愈合且尤其适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。另外，需要提供适于治疗糖尿病足综合征(DFS)的化合物。另外，需要实现EDG 1受体信号通路的可重复激活，在药理学意义上其允许了EDG 1信号通路的持续激活。
本发明涉及式I的唑并嘧啶化合物，
其中A、R1和R2如下所定义。式I化合物作用机理并非基于EDG-1信号通路的脱敏，且因此与WO 2009/154775公开的作用机理完全相反。本发明还涉及式I化合物的制备方法，涉及它们的用途、尤其是作为药物活性成分的用途，以及含有它们的药物组合物。
与健康人相比，糖尿病患者伤口愈合延缓且感染率增加，尤其是对于长期高血糖症而言，这是由于例如血糖调节较差所致。其原因包括循环障碍，尤其是在小血管的区域中，所述障碍导致组织供氧和营养供应受损。另外，降低了角质化细胞、纤维母细胞和皮肤内皮细胞的细胞分裂和细胞迁移速率。此外，具有降低的吞噬作用(吞入和破坏细菌)多种防御细胞(粒细胞)的活性受到了限制。高血糖水平下抗体(免疫球蛋白)对细菌的功能受到了限制。据此，糖尿病患者的伤口和感染需要特殊方式的护理。
Edg 1受体为内皮分化基因(Edg)受体家族的成员，其目前已鉴定出八个A型GPCR(G蛋白偶联受体)。该家族还可分为以下亚家族：1-磷酸-鞘氨醇(S1P)-激活的受体(5个成员)，以及通过溶血磷脂酸激活的受体(LPA；3个成员)。内源性配体S1P为多向性溶血磷脂，其通过激活Edg受体家族的GPCR作用于不同的细胞类型，所述Edg受体家族即Edg1(＝S1P1)、Edg3(＝S1P3)、Edg5(＝S1P2)、Edg6(＝S1P4)和Edg8(S1P5)。尽管S1P也公开作为细胞内信使，但S1P的多种细胞响应均由Edg受体的激活介导。S1P由鞘氨醇激酶(SPHK)的酶家族产生且由不同的磷酸酶或分解酶降解。
本发明的主题为式I的唑并嘧啶化合物，其以任一立体异构的形式，或任意比例的立体异构混合物的形式，或其生理学上可接受的盐，或它们中任一的生理学上可接受的溶剂合物，
其中
A选自NH、O和S；
R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R1为饱和或不饱和的3-元至10-元单环或双环，其包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中该环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R11所取代；
R2选自苯基和芳香性5-元至6-元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可带有氢原子或取代基R21，且其中该苯基和芳香杂环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代；
R11选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；
R21选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CwH2w-和氧基，其中w选自0、1和2；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-；
R23为饱和3-元至7-元单环或双环，其包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，一个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R24所取代；
R24选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代基团；
Het为饱和的4-元至7-元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子键结，其中杂环基团任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
m选自0、1和2，其中所有数字m彼此独立；
其中所有的环烷基，彼此独立地且独立于任一其他取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
其中所有的烷基、CuH2u、CvH2v、CwH2w、烯基和炔基基团，彼此独立地且独立于任一其他取代基，任选被一个或多个氟取代基所取代。
在式I化合物中可出现多次的结构要素，例如基团、取代基、杂环原子、数字或其他特征(例如烷基的结构要素：基团例如R22或R11，数字例如m，u和v)，均可彼此独立地具有任一指定的意义，并在各情况下彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可以相同或不同。
烷基、烯基和炔基基团可以是线性(即直链)或支链。这也适用于当它们是其他基团的部分时，所述的其他基团例如烷基氧基基团(＝烷氧基基团，烷基O基团)，烷基氧基羰基或烷基取代的氨基，或当它们被取代时。根据各自的定义，烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基的实例为甲基、乙基、丙基包括正丙基和异丙基、丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基，以及己基包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基。烯基基团和炔基基团中的双键和叁键可以存在于任何位置。在本发明的一个实施方式中，烯基基团含有一个双键，炔基基团含有一个叁键。在本发明的一个实施方式中，烯基基团或炔基基团含有至少三个碳原子且通过不是双键或叁键的部分的碳原子连接到分子中余下部分。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。被取代的烷基、烯基基团和炔基基团可以于任一位置被取代，条件是每个化合物足够稳定并适于预期目标，例如作为药物。具体基团和式I的化合物足够稳定并适于预期目标(例如作为药物)的先决条件，通常适用于式I化合物中所有基团的定义。
合适时，前面关于烷基的说明相应地适用于二价烷基(例如基团CuH2u、CvH2v和CwH2w)，因此其同样可以是直链的或支链的。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-。若二价基团中的数字(例如基团CuH2u中的数字u)例如为0(＝零)，那么连接于所述基团(例如CuH2u)的两个基团直接通过单键连接。
环烷基中碳原子数可以是3、4、5、6或7。在本发明的一个实施方式中，环烷基中环碳原子数，独立于其他任一环烷基中环碳原子数，为3、4、5或6，另一实施方式中为3、4或5，另一实施方式中为3或4，另一实施方式中为3，另一实施方式中为5、6或7，另一实施方式中为5或6，另一实施方式中为6或7，另一实施方式中为6。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。彼此独立并独立于任一其他取代基，环烷基任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，所述取代基可以位于任一位置，即，环烷基可以未被烷基取代基取代或被烷基取代基取代，例如被1、2、3或4个，或被1或2个(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代。烷基-取代的环烷基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。可代表例如(C3-C7)-环烷基-CuH2u-的环烷基烷基的实例为，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基。
彼此独立并独立于任一其他取代基、烷基、二价烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被一个或多个氟取代基取代，所述氟取代基可以位于任一位置，即，该基团可以未被氟取代基取代或被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个，或被1、2、3、4、5、6、7、8或9个，或被1、2、3、4、5、6或7个，或被1、2、3、4或5个，或被1、2或3个，或被1或2个氟取代基取代。该氟取代的基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、1-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、3，3-二氟环丁基、1-氟环己基、4，4-二氟环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基。其中烷基部分被氟取代的烷基氧基基团的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。在本发明的一个实施方式中，式I化合物中的环烷基中任选地存在的氟取代基和(C1-C4)-烷基取代基的总数，独立于任一其他取代基，为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，另一实施方式中为1、2、3、4、5、6、7、8或9，另一实施方式中为1、2、3、4或5，另一实施方式中为1、2、3或4。
任选地被一个或多个取代基取代的基团(如苯基、萘基和芳香杂环基团)可未被取代或被取代，例如被1、2、3、4或5个，或被1、2、3或4个，或被1、2或3个，或被1或2个，或被1个可以位于任一位置的相同或不同的取代基取代。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物的硝基取代基的总数不大于2。母环系统中的芳香氮杂环(其在5-元环的氮原子上带有氢原子，例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑环)可在碳原子和/或环氮原子上被取代。在本发明的一个实施方式中，该环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基、即该芳香杂环中的氮原子带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当提及任一可以带有氢原子或取代基的芳香杂环和其他杂环的环氮原子时，该环氮原子或带有氢原子或取代基，或不带有氢原子或取代基。含氮芳香5-元环(其例如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中)以及非芳香环(包括饱和的环)上的环氮原子带有氢原子或取代基。除非以正电荷形式存在，否则不带有氢原子或取代基的环氮原子(包括除了带有氢原子或取代基的氮原子之外的任一其他环氮原子)存在于芳香环(如噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑)中，以及存在于非芳香环中(其中它们为桥头原子或双键部分)，以及它们存在为连接环的环氮原子。式I化合物中芳香杂环中的合适的氮原子(例如吡啶环的环氮原子，特别是表示R2的芳香杂环的环氮原子)也可连接氧基取代基O-和以N-氧化物存在，而且该环氮原子也可以存在季盐，例如N-(C1-C4)-烷基盐，例如N-甲基盐，其中在本发明的一个实施方式中，在所述季盐中相应的反离子为生理学可接受的阴离子，其由形成生理学可接受的盐的酸衍生。在单取代苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位。在二取代苯基中取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基可以为1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代1-萘基基团中，取代基可以位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代2-萘基基团，取代基可以位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代萘基基团，取代基可以同样位于任一位置，既可存在于萘基基团所连接的基团中，和/或可存在于其他环中。
在表示R1或R2的芳香杂环基团(其可指定为杂芳基)，以及在式I化合物中的所有其他杂环(包括基团Het以及表示R1的非芳香杂环基团)中，环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括带有氢原子或取代基的环氮原子，也包括不带有氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可以位于任一位置，条件是杂环系统为本领域已知，且适合作为式I化合物的预期目标的亚基团，例如作为药物。在本发明的一个实施方式中，两个环氧原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置；另一实施方式中，两个选自氧和硫的环杂原子不能存在于任一杂环上相邻的环位置。饱和的环在环中不含有双键。不饱和的环系统可以为芳香的或部分不饱和，包括部分芳香的，其中后一种情况下双环系统中的一个环为芳香的，且所述环系统通过非芳香环上的原子连接。根据各自的基团，不饱和的环含有1、2、3、4或5个双键。芳香基团环系统在环中含有6或10个离域π电子。根据各自的基团，饱和的和非芳香不饱和的杂环(包括表示R1的Het和非芳香基团)，可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元。在本发明的一个实施方式中，芳香杂环5-元或6-元单环或8-元、9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环或9-元或10-元双环；另一实施方式中为5-元或6-元单环，其中所述8-元、9-元10-元双环，分别由两个5-元环稠合，或5-元环和6-元环互相稠合，以及由两个6-元环稠合而成。双环芳香杂环基团中，其一个或两个环可含有杂原子且其一个或两个环可以是芳香环。通常，含有芳香环和非芳香环的双环系统，当它们在芳香环上通过碳原子连接就被认为是芳香的，当它们在非芳香环上通过碳原子连接就认为被是非芳香环。除非另有说明，包括芳香杂环基团的杂环基团可以通过任一合适的碳原子连接；在氮杂环的情况下，通过任一合适的环氮原子连接。在本发明的一个实施方式中，式I化合物的芳香杂环基团，与任一其他芳香杂环基团彼此独立，通过碳原子连接；另一实施方式中通过环氮原子连接。取决于各自杂环基团的定义，本发明的一个实施方式中，杂环基团中存在的环杂原子数，与任一其他杂环基团中的环杂原子数独立，为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1，其中环杂原子可以相同或不同。任选被取代的杂环基团，可独立于任一其他杂环基团而未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代，例如所述取代基数目可为1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1，如各自基团的定义中所示。杂环基团上取代基可以位于任一位置。例如，吡啶-2-基取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-3-基取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，吡啶-4-基取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
母杂环的实例(其中可衍生杂环基团，包括芳香杂环基团，饱和的杂环基团和非芳香不饱和的杂环基团)例如为氮杂环丁二烯(azete)、氧杂环丁烯(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1，3]二氧杂环戊烯、唑(＝[1，3] 唑)、异唑(＝[1，2] 唑)、噻唑(＝[1，3]噻唑)、异噻唑(＝[1，2]噻唑)、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4] 二唑、[1，3，4] 二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，3] 嗪、[1，4] 嗪、[1，3]噻嗪、[1，4]噻嗪、[1，2，3]三嗪、[1，3]二硫杂环己二烯(dithiine)、[1，4]二硫杂环己二烯、[1，2，4]三嗪、[1，3，5]三嗪、[1，2，4，5]四嗪、氮杂环庚三烯、[1，3]二氮杂环庚三烯、[1，4]二氮杂环庚三烯、[1，3]氧杂氮杂环庚三烯、[1，4]氧杂氮杂环庚三烯、[1，3]硫杂氮杂环庚三烯、[1，4]硫杂氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯(azocine)、氮杂环癸五烯(azecine)、环戊二烯并[b]吡咯、2-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1，3]苯并二氧杂环戊烯(＝1，2-亚甲基二氧基苯)、[1，3]苯并唑、[1，3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3，2-c]吡啶、色烯、异色烯、[1，4]苯并二烯、[1，4]苯并嗪、[1，4]苯并噻嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、[1，8]二氮杂萘和其他二氮杂萘、蝶啶，以及每个饱和的和部分不饱和的杂环，其中一个或多个(例如一、二、三、四个)或环系统上的所有双键(包括芳香环双键)被单键取代，例如氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑烷、唑烷、噻唑烷、二氢吡啶、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、色满、异色满、[1，4]苯并二氧杂环己烯(＝1，2-亚乙基二氧基苯)、2，3-二氢苯并呋喃、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉。
芳香杂环基团的实例(其存在于式I化合物中)为：噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基、吡啶基，包括吡啶-2-基(＝2-吡啶基)、吡啶-3-基(＝3-吡啶基)和吡啶-4-基(＝4-吡啶基)；咪唑基，包括，例如，1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基；[1，2，4]三唑基，包括1H-[1，2，4]-三唑-1-基和4H-[1，2，4]-三唑-3-基；四唑基，包括1H-四唑-1-基和1H-四唑-5-基；喹啉基，包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基，其全部任选地被取代，如各自基团的定义所示。饱和的和部分不饱和的杂环基团实例(其存在于式I化合物中)为：氮杂环丁烷基；吡咯烷基，包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯基；哌啶基，包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环癸烷基、八氢环戊二烯并[b]吡咯基；2，3-二氢苯并呋喃基，包括2，3-二氢苯并呋喃-7-基；2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢嘧啶基、1，2-二氢嘧啶基、哌嗪基、[1，3]二氮杂环庚基、[1，4]二氮杂环庚基、唑烷基、[1，3] 嗪烷基、[1，3]氧杂氮杂环庚烷基；吗啉基，包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基；[1，4]氧杂氮杂环庚烷基、噻唑烷基、[1，3]噻嗪烷基；硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基、3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪基、[1，3]硫杂氮杂环庚烷基、[1，4]硫杂氮杂环庚烷基、[1，4]硫杂氮杂环庚烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、异唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、[1，2，4]- 二唑烷基、[1，2，4]-噻二唑烷基、[1，2，4]三唑烷基、[1，3，4] 二唑烷基、[1，3，4]噻二唑烷基、[1，3，4]三唑烷基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢噻吩基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢吡咯基、2，3-二氢异唑基、4，5-二氢异唑基、2，5-二氢异唑基、2，3-二氢异噻唑基、4，5-二氢异噻唑基、2，5-一二氢异噻唑基、2，3-二氢吡唑基、4，5-二氢吡唑基、2，5-二氢吡唑基、2，3-二氢唑基、4，5-二氢唑基、2，5-二氢唑基、2，3-二氢噻唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2，3-二氢咪唑基、4，5-二氢咪唑基、2，5-二氢咪唑基、四氢哒嗪基、四氢嘧啶基、四氢吡嗪基、四氢[1，3，5]三嗪基、[1，3]二噻烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1，3]二氧杂环戊烷基、3，4，5，6-四氢吡啶基、4H-[1，3]噻嗪基、1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢噻吩基；2-氮杂双环[3.1.0]己基，包括2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基；3-氮杂双环[3.1.0]己基，包括3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚基，包括2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基，其全部通过任一合适的碳原子或环氮原子连接，并任选地被取代，如各自基团的定义所示。
卤素原子为氟，氯，溴或碘原子。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物中任一卤素原子独立于任一其他卤素选自氟、氯和溴，在另一实施方式中选自氟和氯。
氧代基连接至碳原子，替换掉母核碳原子上的两个氢原子。因此，若链或环中的CH2基团被氧代基取代，即被通过双键连接的氧原子取代，则会形成C(O)(＝C(＝O))基团。显然，氧代基能作为芳香环(例如苯基)上的碳原子的取代基。杂环基团中环硫原子可带有一个或两个氧代基，如果S不带有任一氧代基则为非氧化硫原子，而如果有一个氧代基则为S(O)基团(＝亚砜基团，S氧化物基团)，或如果有两个氧代基则为S(O)2基团(＝砜基团，S，S二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式和它们的盐及溶剂合物。关于各手性中心，独立于任一其他手性中心，式I化合物可表现为S构型或基本上S构型，或R构型或基本上R构型，或S异构体和所述R异构体的任意比例混合物。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。因此，可以以对映异构体存在的本发明化合物，可以以对映异构体纯的形式存在，左旋和右旋对映体(antipode)均可，以及其可为所有比例的两种对映异构体混合物的形式，包括外消旋体。如果存在E/Z异构体，或顺/ 反异构体(例如双键或环，例如环烷基)，那么本发明包括E形式和Z形式，或顺式形式和反式形式，也包括这些形式所有比例的混合物。在本发明的一个实施方式中，以两种或多种立体异构形式存在的化合物为纯的或基本上纯的单独立体异构体。单独立体异构体的制备可以例如通过异构体混合物的常规分离方法实施，例如通过色谱或结晶，利用立体化学一致的的起始材料合成，或通过立体选择性合成。任选地，立体异构体分离前可以实施衍生化作用。立体异构体混合物分离可以在式I化合物阶段或在起始材料阶段或中间体合成阶段实施。本发明也包括所有式I化合物的互变异构形式和它们的盐和溶剂合物。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即成盐基团，本发明也包括它们的相应生理学或毒理学可接受的盐，即非毒性盐，尤其是它们的药学可接受盐。因此，含有酸性基团(例如羟基羰基(＝羧基基团＝C(O)-OH基团))的式I化合物可存在该基团，以及可根据本发明例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐来使用。这些盐的更多具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐(例如四烷基铵盐)，或与氨或有机胺的酸加成盐，所述有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。含有碱性基团(即可以质子化的基团例如氨基或氮杂环)的式I化合物可存在该基团，以及可根据本发明使用，其可为它们与无机酸和有机酸的加成盐的形式。合适的酸实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸，以及其他本领域技术人员熟知的酸。若式I的化合物分子同时含有酸性基团和碱性基团，所述化合物除了所述盐形式，也包括内盐(＝内铵盐，两性离子)。式I化合物的盐可通过本领域技术人员熟知的常规方法得到，例如，通过式I化合物与溶剂或稀释液中有机或无机酸或碱接触，或通过另一盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括式I化合物由于酸或碱的盐形式的生理低兼容性而不直接适用于药物中的所有盐，例如，用作化学反应中间体或用于制备生理学可接受盐的那些盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂合物，例如水合物或与醇加合物(例如(C1-C4)-烷醇)，式I化合物的活性代谢物，以及在体外可能不展示药理学活性，但在体内转化为药理活性化合物的式I化合物的前药和衍生物，例如羧酸酯或羧酸酰胺。
在本发明的一个实施方式中，A选自NH和O；在本发明另一实施方式中，A选自NH和S；在本发明另一实施方式中，A选自O和S；在本发明另一实施方式中，A为NH；在本发明另一实施方式中，A为O；在本发明另一实施方式中，A为S。
在本发明的一个实施方式中，R1选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，在另一个实施方式中，R1为(C1-C6)-烷基，在另一个实施方式中，R1为(C2-C5)-烷基，在另一个实施方式中，R1为(C1-C4)-烷基，条件是当A为S时R1不能为烷基。在另一个实施方式中，R1选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，在另一个实施方式中，选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，在另一个实施方式中，R1为(C3-C7)-环烷基-CuH2u-，在另一个实施方式中，R1为Het-CvH2v-，其中在该实施方式中，u和v彼此独立地选自1和2。在一个实施方式中，u为1，在另一个实施方式中，u为2。在一个实施方式中，v为1，在另一个实施方式中，v为2。在一个实施方式中，代表R1的基团(C3-C7)-环烷基-CuH2u-选自环丙基-CuH2u-、环丁基-CuH2u-和环戊基-CuH2u-。
在一个实施方式中，R1选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，或R3饱和或不饱和的3-元至10-元单环或双环的基团，其包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上相同或不同的取代基R11被所取代，在另一个实施方式中，R1为饱和或不饱和的3-元至10-元单环或双环的基团，其包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R11所取代。在一个实施方式中，代表R1的环中的环杂原子数为0、1、2或3，在另一个实施方式中，其为0、1或2，在另一个实施方式中，其为0或1，在另一个实施方式中，其为0，在另一个实施方式中，其为1、2、3或4，在另一个实施方式中，其为1、2或3，在另一个实施方式中，其为1或2，在另一个实施方式中，其为1。代表R1的环的基团因此可为碳环或杂环。在一个实施方式中，R1中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方式中，选自N和S，在另一个实施方式中，选自O和S，在另一个实施方式中，它们为N，其中环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，如出现在饱和或部分不饱和的杂环中或于杂环中的5-元芳香环中，例如吡咯或苯并咪唑，或不带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，如出现在芳香杂环中，例如咪唑或吡啶。在代表R1的包含一个或多个环硫原子的杂环基团中，在一个实施方式中，环硫原子之一为未被氧化的或带有一个或两个氧代基团，且任一其他环硫原子为未被氧化的。代表R1的单环或双环可通过任一适宜的环碳原子或环氮原子键接至基团A。在一个实施方式中，其通过环碳原子键接，在另一个实施方式中，其通过环碳原子键接，或在A为NH的情况下，通过环氮原子键接，在另一个实施方式中，其通过环氮原子键接。代表R1的单环或双环基团可为未被取代的，且在此情况下，其在环内包含1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1个双键，且在任一一个或两个环中可为芳香性的或非芳香性的，或其可为饱和的，且在后者的情况下，在环内不包含双键。在一个实施方式中，代表R1的环为饱和的或芳香性的，在另一个实施方式中，其为饱和的，在另一个实施方式中，其为芳香性的。在一个实施方式中，代表R1的3-元或4-元环为饱和的。如果R1包含环氮原子(其可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基)，那么可存在一个此类环氮原子或两个此类环氮原子。在一个实施方式中，代表R1的环中环碳原子上任选的取代基R11的数目为1、2、3、4、5或6，在另一个实施方式中，为1，2，3，4或5，在另一个实施方式中，为1，2，3或4，在另一个实施方式中，为1，2或3，在另一个实施方式中，为1或2，在另一个实施方式中，为1。
可代表R1的环可为3-元、4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10元。在一个实施方式中，R1为4-元至10-元，在另一个实施方式中，为4-元至9-元，在另一个实施方式中，为4-元至8-元，在另一个实施方式中，为4-元至7-元，在另一个实施方式中，为5-元至7-元，在另一个实施方式中，为5-元或6-元，在另一个实施方式中，为6-元，在另一个实施方式中，为8-元至10-元，在另一个实施方式中，为9-元至10-元。在一个实施方式中，代表R1的3-元环不包含任何环杂原子。在一个实施方式中，R1为单环，在另一个实施方式中，为双环。在一个实施方式中，代表R1的双环为至少7-元。其中，代表R1的环基团可为环烷基、苯基、萘基、不饱和的、芳香或非芳香性杂环，或饱和杂环基团，所有均如R1所示在环碳原子和环氮原子上任选被取代，上面所有关于此类基团的说明相应地也适于R1。合适时，对于该基团的上述说明相应地适用于R1。可代表R1的基团的另一实例为环烯基基团例如(C5-C7)-环烯基基团，其可通过任一环碳原子键接，且如R1所示任选被取代。在一个实施方式中，代表R1的环烯基上的任选的取代基R11选自氟和(C1-C4)-烷基。在一个实施方式中，环烯基基团在环内包含一个双键，其可位于任一位置。环烯基的实例为环戊烯基包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基、环己烯基包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基，和环庚烯基包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基和环庚-4-烯基。在一个或多个R1在本发明的一个实施方式中选择时，环基团的实例为环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃基包括四氢呋喃-3-基、四氢噻吩基包括四氢噻吩-3-基、四氢吡喃基包括四氢吡喃-4-基、氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基包括吗啉-1-基、硫吗啉基、呋喃基包括呋喃-3-基、噻吩基包括噻吩-3-基、吡唑基包括吡唑-3-基、咪唑基、噻唑基包括噻唑-2-基、吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、哒嗪基包括哒嗪-3-基，其中在所有的基团中，合适时，一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基，以及其中所有基团在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R11所取代，以及其中在所有的基团中，合适时，环硫原子可为未被氧化的，即作为硫原子存在，或带有一个或两个氧代基团，即以亚砜或砜的形式存在。
在一个实施方式中，R1选自苯基和饱和或不饱和的3-元至7-元单环，在另一个实施方式中，选自苯基和饱和或不饱和的5-元至7-元单环，在另一个实施方式中，选自苯基、吡啶基和饱和的3-元至7-元单环，在另一个实施方式中，选自苯基、吡啶基和饱和的5-元至7-元单环，在另一个实施方式中，选自苯基和饱和的3-元至7-元单环，在另一个实施方式中，选自苯基和饱和的5-元至7-元单环，其中在所有这些实施方式中，该单环包含1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中该苯基、吡啶基和环在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R11所取代，其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。在另一个实施方式中，R1选自苯基和吡啶基，在另一个实施方式中，R1为吡啶基，在另一个实施方式中，R1为苯基，其中在这些实施方式中，吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，在一个实施方式中，选自任一个或多个这些基团，其中在所有这些实施方式中，该苯基和吡啶基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R11所取代。
在本发明的一个实施方式中，数字w选自0和1，在另一个实施方式中，其为0，在另一个实施方式中，其为1。在一个实施方式中，R21中存在的(C3-C7)-环烷基为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方式中，为(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方式中，为环丙基。在一个实施方式中，R21选自(C1-C4)-烷基和氧基，在另一个实施方式中，R21为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方式中，其为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方式中，其为甲基，在另一个实施方式中，其为氧基。
在本发明的一个实施方式中，代表R2的芳香杂环中的环杂原子数为1或2，在另一个实施方式中，其为1。在本发明的一个实施方式中，R2选自苯基和芳香性6-元单环杂环，其包含1、2或3个环氮原子，在另一个实施方式中，包含1或2个环氮原子，在另一个实施方式中，包含1个环氮原子，其中环氮原子之一可带有取代基R21(其为氧基)，即其中环氮原子之一可被氧化为N-氧化物，且其中该苯基和芳香杂环任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代。在另一个实施方式中，R2为苯基，其中该苯基在一个或多个环原子上任选被相同或不同的取代基R22所取代，在另一个实施方式中，R2为吡啶基，其中该环氮原子可带有取代基R21(其为氧基)，即其中该环氮原子可被氧化为N-氧化物，且其中该吡啶基在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22所取代。在另一个实施方式中，R2为芳香5-元杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可带有氢原子或取代基R21，且其中芳香杂环在一个或多个环碳原子上任选被相同或不同的取代基R22所取代。在一个实施方式中，代表R2的芳香杂环选自呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方式中，选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方式中，选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，在另一个实施方式中，选自呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基，在另一个实施方式中，选自呋喃基、噻吩基和吡啶基，其所有均如R2所示被任选取代。在另一个实施方式中，R2选自一个或多个呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5- 基，在另一个实施方式中，选自苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-5-基，在另一个实施方式中，选自吡啶-3-基和吡啶-4-基，在另一个实施方式中，选自苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其所有均如R2所示被任选取代。在一个实施方式中，R2中在环碳原子上任选存在的取代基R22数目为的1、2、3、4或5，在另一个实施方式中，为1、2、3或4，在另一个实施方式中，为1、2或3，在另一个实施方式中，为1或2，在另一个实施方式中，为1。R2中不带有取代基的环碳原子带有氢原子。
在本发明的一个实施方式中，R11选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在所有这些实施方式中所有烷基相互独立地任选地被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方式中，表示R1的芳香环的基团上(例如表示R1的苯基或吡啶基上)的任选的取代基R11选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基、氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和二((C1-C4)-烷基)氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、氰基和氨基磺酰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基氧基和二((C1-C4)-烷基)氨基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；另一实施方式中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷基氧基，在所有这些实施方式中，所有烷基相互独立地任选地被一个或多个氟取代基取代。
在一个实施方式中，表示R1的饱和的或非芳香族不饱和的环基团的取代基R11，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基和氰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代基团、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和氰基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代基；另一实施方式中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代基；另一实施方式中选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基氧基和氧代基；另一实施方式中选自(C1-C4)-烷基、羟基和氧代基；另一实施方式中选自烷基和羟基，且另一实施方式中为(C1-C4)-烷基，在所有这些实施方式中，所有烷基相互独立地任选地被一个或多个氟取代基取代。若表示R1的环基团含有任一氧代基作为取代基R11，在一个实施方式中不多于两个这样的氧代取代基存在，且另一实施方式中不多于一个这样的氧代取代基存在。
在本发明的一个实施方式中，任选存在于基团R2上的取代基R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、R23和R23-O-，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基、氰基、R23和R23-O-，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、R23和R23-O-，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-，其中在所有这些实施方式中，R23如本文定义。
在一个实施方式中，1、2或3个取代基R22，在另一个实施方式中，1或2个取代基R22，在另一个实施方式中，1个取代基R22，其任选地存在基团R2上，如R22总的定义中所定义，因此选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、R23和R23-O-，其中R23如本文定义，且任选地存在基团R2上任一其他的取代基R22，例如1、2或3个其他的取代基R22，或1或2个其他的取代基R22，或1个其他的取代基R22，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、R23和R23-O-，其中所有的烷基彼此独立地任选被一个或多个氟取代基所取代(如烷基所适用)。在一个实施方式中，所述取代基R22(其任选地存在于基团R2上且于上述实施方式中)如R22总的定义所定义，例如1或2个此列取代基R22，或1个此类取代基R22，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、硝基、氰基、R23和R23-O-，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基、R23和R23-O-，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基、R23和R23-O-，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基和氰基，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-和氰基，其中R23如本文中所定义。在一个实施方式中，所述取代基R22(其任选地存在于基团R2上且于上述实施方式中)如R22总的定义所定义，例如1或2个此类取代基R22，或1个此类取代基R22，不位于R2基团内的于下列原子相邻的环碳原子上：R2通过该原子连接至唑并嘧啶环(如式I所示)。在另一个实施方式中，代表R2的苯基的情况下，1或2个此类取代基R22，或1个此类取代基R22，任选地存在于苯基的3、4和5位中的任一位，在另一个实施方式中，1个此类取代基R22位于苯基的4位。在一个实施方式中，所述其他的取代基R22(其任选地存在于基团R2上)，例如1、2或3个其他的取代基R22，或1或2个其他的取代基R22，或1个其他的取代基R22，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、氨基和氰基，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、氨基和氰基，在另一个实施方式中，选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-和氰基，在另一个实施方式中，选自卤素、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基氧基-，在另一个实施方式中，选自卤素和(C1-C4)-烷基-，其中在所有这些实施方式中，所有的烷基彼此独立地任选被一个或多个氟取代基所取代。
在本发明的一个实施方式中，R23为单环，在另一个实施方式中，为双环。代表R23的环可为碳环或杂环。在一个实施方式中，代表R23的环为碳环，在另一个实施方式中，为杂环。在一个实施方式中，代表R23的双环为碳环，在另一个实施方式中，为杂环。在本发明的一个实施方式中，R23中的环杂原子数为0、1、2或3，在另一个实施方式中，为0、1或2，在另一个实施方式中，为0或1，在另一个实施方式中，为1、2、3或4，在另一个实施方式中，为1、2或3，在另一个实施方式中，为1或2，在另一个实施方式中，为1，在另一个实施方式中，其为0，其该后一实施方式中，R23因此为(C3-C7)-环烷基。在一个实施方式中，代表R23的单环为氧杂环丁烷基，如氧杂环丁烷-3-基。
在一个实施方式中，R23中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方式中，选自O和S，在另一个实施方式中，它们为N，在另一个实施方式中，它们为O，其中环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。R23可通过任一适宜的环碳原子和环氮原子键接。在R23键接至氧原子的情况下，在一个实施方式中，R23通过环碳原子键接。在另一个实施方式中，R23通过碳原子键接，无论R23键接至什么原子。在另一个实施方式中，R23通过环氮原子键接。在一个实施方式中，R23中环碳原子上的任选的取代基R24的数目为1、2、3或4或5，在另一个实施方式中，为1、2、3或4，在另一个实施方式中，为1、2或3，在另一个实施方式中，为1或2，在另一个实施方式中，为1。R23可为3-元、4-元、5-元、6-元或7-元。在一个实施方式中，R23为4-元至7-元，在另一个实施方式中，为4-元至6-元，在另一个实施方式中，为5-元至6-元，在另一个实施方式中，为4-元至5-元。在一个实施方式中，代表R23的3-元环不包含任一环杂原子。在一个或多个R23在本发明的实施方式中选择时，环的实例为氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，其所有的均如所示被任选取代。在一个实施方式中，R23选自任一个或多个氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方式中，选自任一个或多个氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方式中，选自任一个或多个氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，在另一个实施方式中，R23为氧杂环丁烷-3-基，其所有的均如所示被任选取代。
在本发明的一个实施方式中，R24选自卤素、(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方式中，选自氟、(C1-C4)-烷基和羟基，在另一个实施方式中，选自氟、甲基和羟基，在另一个实施方式中，选自氟和甲基，在另一个实施方式中，选自甲基和羟基，在另一个实施方式中，选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代基团。
在本发明的一个实施方式中，在Het中环杂原子选自N和O；另一实施方式中选自O和S；另一实施方式中它们为O原子。另一实施方式中，Het中环杂原子数为1。在一个实施方式中，在Het中两个环氧原子不存在于相邻的环位置；另一实施方式中两个选自O和S的环杂原子不存在于相邻的环位置上；另一实施方式中，两个环杂原子不存在于相邻的环位置上。在Het中环氮原子如所示带有氢原子或取代基。在一个实施方式中，在Het环氮原子上任选的取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方式中，在Het环氮原子和碳原子上任选的取代基为(C1-C4)-烷基取代基。在一个实施方式中，在Het中任选的取代基数为1、2、3、4或5；另一实施方式中为1、2、3或4；另一实施方式中为1、2或3；另一实施方式中为1或2；另一实施方式中为1。Het可通过任一合适的碳原子连接。在一个实施方式中，Het通过与环杂原子不相邻的碳原子连接。Het可为4-元、5-元、6-元或7-元。在一个实施方式中，Het为4-元或5-元；另一实施方式中为5-元至7-元；另一实施方式中为5-元或6-元；另一实施方式中为4-元。在一个或多个Het在一个实施方式中选择时，Het的实例选自：环氧丙烷基(包括环氧丙烷-2-基和环氧丙烷-3-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)，氧杂环庚烷基(包括氧杂环庚烷-2-基，氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)，[1，3]二氧杂环戊烷基(包括[1，3]二氧杂环戊烷-2-基和[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)，[1，4]二氧杂环己烷基(包括[1，4]二氧杂环己烷-2-基)，硫杂环丁烷(thietanyl)(包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基)，四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基)，四氢噻喃基(包括四氢噻喃-2-基，四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)，[1，4]二噻烷基(包括[1，4]二噻烷-2-基)，氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基)，吡咯烷基(包括吡咯烷基-2-基和吡咯烷基-3-基)，哌啶基(包括哌啶基-2-基，哌啶基-3-基和哌啶基-4-基)，氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-2-基，氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)，唑烷基(包括唑烷-2-基，唑烷-4-基和唑烷-5-基)，噻唑烷基(包括噻唑烷-2-基，噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基)，吗啉基(包括吗啉-2-基和吗啉-3-基)，硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基和硫吗啉-3-基)，其全部有任选地如Het所示被取代。
式I化合物，其中的一个或多个结构单元，例如基团、取代基及数字，如所述要素的任一具体实施方式或定义中所定义，或具有本文提到的单元实例的一个或多个具体含义，其中所有一个或多个具体实施方式和/或定义和/或单元的具体含义的结合也属于本发明的主题。此外，关于所有这样的式I化合物，它们的所有立体异构形式和任意比例的立体异构形式混合物，以及它们的生理学可接受的盐，以及生理学可接受的溶剂合物，也属于本发明的主题。
就任一结构单元定义而言，本发明化合物的实例(如本发明指定的实施方式或此类单元的定义所定义并且为本发明的主题)为式I化合物，其中
A选自O和S；
R1选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R1为饱和或不饱和的3-元至10-元单环或双环的基团，其包含0、1、2、3或4个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R11所取代；
R2选自苯基和吡啶基，其中该吡啶基的环氮原子可带有氧代取代基，且其中该苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代；
所有其他基团和数字定义为式1化合物一般定义或本发明的任一具体实施方式或结构单元的定义所定义，以其任一立体异构形式，或任意比例的立体异构混合物的形式，以及其生理学上可接受的盐，以及它们任一的生理学上可接受的溶剂合物。
另一实例为式I化合物，其中
A为O；
R1选自(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-，其中u和v选自1和2，或R1为饱和或不饱和的3-元至7-元单环的基团，其包含0、1或2相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个或两个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R11所取代；
R2选自苯基和吡啶基，其中该吡啶基的环氮原子可带有氧基取代基，且其中该苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代；
R11选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基和氰基；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、氰基、R23和R23-O-；
R23为饱和3-元至6-元单环，其包含0或1个选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R24所取代；
R24选自氟、(C1-C4)-烷基和羟基；
Het为饱和的4-元至7-元单环杂环的基团，其包含1选自N、O和S的环杂原子且其通过环碳原子键结，其中杂环基团任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
其中所有的环烷基，彼此独立地且独立于任一其他取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
其中所有的烷基、CuH2u和CvH2v基团，彼此独立地且独立于任一其他取代基，任选被一个或多个氟取代基所取代，
以其任一立体异构形式，或任意比例的立体异构混合物的形式，以及其生理学上可接受的盐，以及它们任一的生理学上可接受的溶剂合物。
另一个实例为式I化合物，其中
A为O；
R1为为饱和或不饱和的3-元至7-元单环的基团，其包含0或个选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R11所取代；
R2选自苯基和吡啶基，其中该吡啶基的环氮原子可带有氧基取代基，且其中该苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代；
R11选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基氧基；
R22选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、R23和R23-O-；
R23为饱和3-元至6-元单环，其包含0或1个选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环氮原子可带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基和一个环硫原子可带有一个或两个氧代基团，且其中环基团任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R24所取代；
R24选自氟、(C1-C4)-烷基和羟基；
其中所有的环烷基，彼此独立地且独立于任一其他取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
其中所有的烷基，彼此独立地且独立于任一其他取代基，任选被一个或多个氟取代基所取代，
以其任一立体异构形式，或任意比例的立体异构混合物的形式，以及其生理学上可接受的盐，以及它们任一的生理学上可接受的溶剂合物。
同样地，关于本文公开的所有具体化合物，例如代表本发明实施方式的实施例化合物(其中式I化合物一般定义的多种基团及数字具有在每个具体的化合物中的具体含义)也是本发明的主题，其以任一立体异构的形式和或任意比例的立体异构混合物的形式，及其生理学上可接受的盐，以及它们任一的生理学上可接受的溶剂合物。无论本文公开的具体的化合物是否为游离化合物和/或具体盐，本发明主题的化合物的形式均可为游离化合物或其所有生理学上可接受的盐(如果具体盐被公开，则其形式为该具体盐)，以及其形式为所述化合物或所述盐的生理学上可接受的溶剂合物。因此，本发明也提供式I的化合物，其选自一个或多个所公开的具体式I化合物，包括下面具体实施例化合物，以及其生理学可接受的盐，以及所述化合物或盐生理学可接受的溶剂合物，其中本发明提供式I化合物，合适时，其为其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物。可提到的实例为式I化合物或其生理学可接受的盐或所述化合物或所述盐的生理学可接受的溶剂合物，其可选自：
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)- 唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚，
5-(2-氟-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)- 唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯酚，
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶，
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)- 唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯酚，
2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-苯氧基- 唑并[5，4-d]嘧啶，
2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)- 唑并[5，4-d]嘧啶，和
4-[5-(2-氟-苯氧基)- 唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯酚。
本发明的另一主题为式I化合物和它们的盐和溶剂合物的制备方法，通过该方法可得到所述化合物，且该方法描述于下文中。在一种方法中，将式II化合物与式III化合物反应，得到式I的化合物，
其中在式II和III化合物中基团A、R1和R2如式I化合物中所定义，此外官能团可以以保护形式或前体基团的形式存在而后转化为最终基团。在式II化合物中基团L1为离去基团，其可以在亲核芳香取代反应中被置换，例如磺酰基氧基(如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基)，卤素原子(如氯或溴)，或亚砜基团或砜基团(例如式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk的基团，其中Alk为(C1-C4)-烷基，如甲基或乙基)。
式II化合物与III化合物的反应为唑并[5，4-d]嘧啶环5位碳原子上(即在嘧啶基团中)的亲核芳香取代反应，且可在本领域技术人员熟知的标准条件下进行。通常，根据具体情况，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如四氢呋喃(THF)、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或1，2-二甲氧基乙烷(DME)，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，腈例如乙腈，酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，或溶剂混合物)中，在约20℃至约160℃(例如在约40℃至约100℃)的反应温度进行。通常，可有利地加入碱来增加式III化合物的亲核性，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)，或无机碱(例如碱土金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或醇盐或氨化物(例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂)。与式II化合物反应之前，式III化合物也可单独用碱处理转化为盐。
式II和III的起始化合物可以通过文献报道的方法或类似文献报道的方法得到，以及在许多情况下它们商购可得。例如，式II化合物可如下得到：将式IV的5-氨基-嘧啶衍生物与式V的活化的羧酸衍生物反应，得到式VI化合物，后者环化形成唑并[5，4-d]嘧啶环系统而得到式VII化合物，其已经为式II化合物(取决于R′和L1的定义)，以及任选地修饰式VII化合物中的基团R′，得到式II化合物。
式V、VI和VII化合物中的基团R2如式I化合物中所定义，此外官能团可以以保护形式或前体基团的形式存在而后转化为最终基团。式IV、VI和VII化合物中的基团R′可为羟基或卤素原子，例如氯或溴。式V化合物中的基团L2为可亲核取代的离去基团，具体可为卤素原子，例如氯或溴，且因此式V化合物可为酰卤化合物。L2还可为式R2-C(O)-O的基团，且因此式V化合物可例如为酸酐。合成式I化合物中出现的化合物，例如式IV化合物，还可以以另一异构形式存在，例如以酮形式(在式IV化合物中的基团R′为羟基的情况中)。合成式I化合物中出现的化合物，包括起始化合物、中间体和产物，也可以以盐的形式使用或者以盐的形式获得。
式IV化合物为商购可得的或可根据描述于文献中的方法获得。例如，式IV化合物(其中R′为羟基)，其为化合物5-氨基-尿嘧啶的异构羟基形式，可如下获得：通过硝化尿嘧啶，得到5-硝基-尿嘧啶，随后还原硝基，例如描述于B.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.41(1919)，782-789中。式IV化合物(R′为氯，即5-氨基-2，4-二氯-嘧啶)可通过氯化5-硝基-尿嘧啶(如通过使用磷酰氯处理，以及还原所得的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶中的硝基，例如描述于N.Whittaker，J.Chem.Soc.(1951)，1565-1570中)获得。
式IV和V化合物的反应可在胺与活化羧酸衍生物(例如酰卤化物或酸酐)酰化的标准条件下进行。通常，该反应在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚例如THF、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，酮例如丙酮或丁烷-2-酮，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，或水，或溶剂混合物)中，在约-10℃至约40℃(例如在约0℃至约30℃)的反应温度进行。通常，该反应通过加入碱而进行，所述碱例如叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)或无机碱(例如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)。
在式VI化合物中的基团R′为羟基的情形中，式VI化合物环化为式VII化合物可有利地在卤化试剂(例如磷卤化物，如五氯化磷或磷酰氯或其混合物)的存在下，在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)中，在约20℃至约100℃(例如在约50℃至约80℃)的反应温度进行。
在式VI化合物中的基团R′为卤素(如氯)的情形中，式VI化合物环化为式VII化合物可加热进行，例如通过将式VI化合物在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，如甲苯、二甲苯或氯苯，或酰胺，如DMF、DMA或NMP，或腈，如乙腈)中，加热至约100℃至约200℃(例如至约120℃至约180℃)的温度，任选在压力下，以及任选在碱(例如叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉，或无机碱，如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下进行反应。该热环化反应可有利地在微波反应器中进行。
式VII化合物可以已经是式II化合物且可以应用于与式III化合物的反应中，如果其已经获自于式VI化合物(其中R′为卤素如氯)且环化产物中的卤素原子没有被置换(例如在后处理期间)，或如果其已经获自于式VI化合物(其中R′为羟基)且环化同时式VII化合物中的第二个羟基被卤化，例如被氯原子置换(如在通过磷卤化物环化期间可能发生)。如果式VII化合物(其中R′为羟基)作为环化产物得到，那么该羟基可在标准条件下转化为离去基团，例如转化为卤素原子如氯原子(通过使用卤化试剂如磷卤化物处理)，或者转化为如上所示的磺酰基氧基(通过使用磺酰氯或磺酸酐处理)。取决于具体情况，例如具体式III化合物(要与式II化合物反应)的活性，修饰式VII化合物中的基团R′也是有利的，甚至其已经为离去基团时。例如，其中R′为卤素(例如氯)的式VII化合物可通过使用式Alk-S(O)-OH(其中Alk为(C1-C4)-烷基)的烷基亚磺酸处理转化为式II化合物(其中L1为基团-S(O)2-Alk)，其然后与式III化合物反应。此类转化通常在碱(例如碱金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)的存在下，在惰性溶剂(例如烃或氯代烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME，酰胺如DMF或NMP，或溶剂的混合物)中，在约20℃至约150℃(例如约50℃至约120℃)的温度进行。在与式VII化合物反应前，烷基亚磺酸还可以单独使用碱处理转化为盐。
其他式I化合物可得自根据如上所述的方法制备的合适的化合物，所述方法可根据标准操作通过官能团转化或任何官能团修饰进行，例如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化为盐等等。例如，羟基基团(其可通过醚断裂由醚基团释放，例如通过三溴化硼的方法，或通过对保护的羟基基团脱保护而释放)可酯化得到羧酸酯或磺酸酯，或醚化。羟基基团的醚化可有利地通过与各自的卤素化合物(例如溴化物或碘化物)烷基化进行，所述烷基化在碱(例如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁烷-2-酮)中，或与各自的醇在Mitsunobu反应条件下进行，即在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和膦例如三苯基膦或三丁基膦的存在下，在惰性非质子溶剂(例如醚如THF或二烷)中(参考O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28)。羟基基团通过用卤化试剂处理可转化为卤化物。卤素原子可以在取代反应(也可为过渡金属催化反应)中被多种基团替换。硝基基团可还原为氨基，例如通过催化氢化反应。氨基可以在标准条件进行烷基化修饰，例如通过与卤素化合物反应或通过羰基化合物还原胺化；或进行酰化或磺酰化修饰，例如通过与反应活性的羧酸衍生物(如酰氯或酸酐或磺酰氯)反应，或与活化的羧酸反应，所述羧酸可为用偶合试剂处理得到的羧酸，所述偶合试剂例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)，或[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐(TBTU)。羧酸酯基可以在酸性或碱性条件水解得到羧酸。羧基可以活化或转化为如上所述的活性衍生物，并与醇或胺或氨反应得到酯或酰胺。伯胺可以脱水得到腈。硫原子(例如在烷基-S基团或杂环中)可用过氧化物(如过氧化氢或过氧酸)氧化，得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧基、羧酸酯基和酮基团可还原为醇，例如通过络合氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠)的方法。
上述公开的式I化合物的合成中的所有反应本身为技术人员所熟知，且可在根据或类似于文献报道操作的标准条件下实施，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart，or Organic Reactions，John Wiley&Sons，New York。若需要，得到的式I化合物和任一中间体化合物，可通过常规纯化操作纯化，例如通过重结晶或色谱。如已经提及，上述合成中使用的含有酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体也可使用其盐形式，以及所有中间体和最终目标化合物也可得到其盐形式。同样如上述提及，根据具体情况，为避免化合物合成中不期望的反应过程或副反应，通常可必要地或有益地通过引入保护基团并其后合成阶段脱保护来暂时阻断官能团，或引入前体基团形式的官能团，其后转化为所需官能团。保护基团的实例为，氨基-保护基团可为酰基基团或烷基氧基羰基，例如叔丁氧羰基(＝Boc)，其可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理脱除；苄氧基羰基，其可通过催化氢化脱除；或芴-9-基甲氧基羰基，其可通过用哌啶处理脱除；以及羧酸基的保护基团，其作为酯基保护，例如叔丁酯，其可以通过用三氟乙酸处理脱保护；或苄基酯可以通过催化氢化脱保护。前体基团的实例为硝基基团，其通过还原可转化为氨基，所述还原例如提及的催化氢化。该适于具体情况的合成策略、保护基团和前体基团如技术人员所熟知。
本发明的另一主题为式I化合物合成中出现的新起始化合物以及中间体，包括式II、III、IV、V、VI和VII的化合物，其中A、R1、R2、R′、L1和L2如上所定义，以其任一立体异构形式或任意比例的立体异构混合物的形式以及它们的盐，以及它们任一的溶剂合物，以及它们作为中间体的用途。本发明还包括所有的所述中间体和起始化合物的互变异构形式。上述关于式I化合物的所有解释和具体实施方式也相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的主题尤其为本文中公开的新的具体起始化合物和中间体。无论是否彼此独立地作为游离化合物和/或具体盐公开，它们均为本发明的主题，均以游离化合物以及以它们的盐的形式，如果公开的是具体盐，则其为该具体盐的形式，以及任一它们的溶剂合物的形式。
式I化合物，任选地与其他药理活性化合物组合，可给予动物，尤其是哺乳动物，包括人，其可为它们自身的药物、相互的混合物，或为药物组合物的形式。给药方式可以为：口服，例如其为片剂、薄膜片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软凝胶胶囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式；直肠给药，例如其为栓剂的形式；或肠胃外，例如其为皮下注射溶液、肌内注射溶液或静脉注射或输注溶液，尤其为水溶液的形式。此外式I化合物可用局部药物输送方式，例如使用涂层支架以预防或减少血管支架内再狭窄，或通过导管局部给药。合适的给药方式尤其取决于治疗的疾病及其严重程度。
药物组合物中的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂合物的量，每单位剂量一般范围是约0.2至约800mg，例如约0.5至约500mg，例如约1至约200mg，但根据药物组合物类型也可为更高。药物组合物通常包含重量约0.5至约90％的式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或溶剂合物。药物组合物的制备可按本身已知的方式实施。对此，将一种或多种式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或溶剂合物与一种或多种固体或液体药物载体物质，或运载体，和/或添加剂，或辅剂组合，且若需要组合药物，则组合其它具有治疗或预防作用的药理活性化合物，一起用于人药或兽药可用的合适的给药形式和剂量中。作为载体物质和添加剂，可使用合适的有机和无机物，其不以不希望的方式与式I化合物或它们的生理学可接受的盐或溶剂合物反应。可以包含于药物组合物和药剂中的添加剂的类型的实施例，可提及：润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、实现储存作用的物质、乳化剂、盐(如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、调味剂和芳香剂。载体物质和添加剂实施例为：水、生理盐水、植物油、蜡类、醇(例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苄基醇或甘油、多元醇、甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇)、三乙酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(例如乳糖，葡萄糖，蔗糖或淀粉如玉米淀粉)、硬脂酸和其盐(例如硬脂酸镁)、滑石、羊毛脂、凡士林，或其混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物，如水与醇的混合物。式I化合物和它们的生理学可接受的盐和溶剂合物也可冻干，且所得到的冻干物例如用于可注射组合物的制备。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其溶剂合物给药剂量取决于具体的情况，通常由医师根据个体情况按常规规则和操作确定，以获得最佳药效。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重性、性别、年龄、体重和人或动物病患的个体响应，所使用化合物的功效和持续时间，疾病的治疗是否为急性或慢性或预防性疾病的治疗，或所给药的式I化合物中是否加入其他活性成分。通常，例如，为得到所需结果给予体重约75kg成人，合适的每日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.3mg/kg至约5mg/kg(各情况下以mg/kg体重计)。每日剂量可以单剂量给药，或(尤其当大量给药时)可以分为几次给药，例如给药二、三或四次单独的剂量。也可持续给药，例如通过持续输注或注射。根据具体情况下的个体行为，有必要上调或下调指定的剂量。
下述实施例例示本发明。
当含有碱性基团的实施例化合物在反相(RP)柱上通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化时，常规地，洗脱剂为常规的含有三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的梯度混合物，根据例如蒸发或冻干条件等后处理细节，得到一部分其与三氟乙酸的酸加成盐形式。实施例化合物的名称和它们的结构式中，任一该包含的三氟乙酸不再具体指定。
所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据表征，尤其是通过分析型HPLC/MS(LC/MS)得到的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)和/或核磁共振(NMR)光谱来表征。在NMR表征中给出了化学位移(ppm)、氢原子数和信号的多重性(s＝单峰，d＝双重峰，dd＝两组双重峰，t＝三重峰，dt＝两组三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰；br＝宽峰)。在MS表征中，通常给出了根据所用离子化方法形成的分子离子峰M(如M+)或相关离子峰(例如离子M+1，如[M+1]+，即质子化的分子离子[M+H]+)的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。使用的LC/MS条件如下。
方法LC1
柱：UPLC BEH C18，50x2.1mm，1.7μm；流速：0.9ml/分钟；洗脱液A：乙腈+0.08％甲酸；洗脱液B：水+0.1％甲酸；梯度：1.1分钟内，5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B，保持0.6分钟；MS离子化方法：ESI+。
方法LC2
柱：YMC-Pack J′sphere H80，33x2.1mm，4μm，流速：1.0ml/分钟；洗脱液A：乙腈+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：5分钟内，2％A+98％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B，保持1.25分钟；MS离子化方法：ESI+。
方法LC3
柱：Waters XBridge C18，50x4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/分钟；洗脱液A：乙腈+0.05％TFA；洗脱液B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B，保持0.3分钟，然后3.2分钟内，5％A+95％B至95％A+5％B，然后95％A+5％B，保持0.5分钟；MS离子化方法：ESI+。
实施例1
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶
(a)N-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，5-二甲基-苯甲酰胺
将3.2g的5-氨基-2，4-二氯-嘧啶于50ml乙酸乙酯中的溶液加至25ml饱和碳酸氢钠水溶液和25ml水的混合物中。然后在室温经15分钟添加4.9g的3，5-二甲基-4-甲氧基苯甲酰氯的溶液。混合物剧烈搅拌4小时。然后分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次。硫酸钠干燥，过滤后，真空下除去溶剂，得到7.54g粗产物。粗产物使用25ml异丙醇研磨。过滤和10ml异丙醇洗涤后，得到2.74g标题化合物，为白色固体。
(b)5-氯-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶
将2.74g的N-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，5-二甲基-苯甲酰胺和3.2ml的N，N-二异丙基乙胺于17ml乙腈中的溶液分为两批，各自在微波反应器中加热至160℃，持续1小时。然后合并这两批，沉淀通过过滤分离，得到600mg标题化合物，为褐色但是很纯的固体(600mg)。母液的溶剂在真空下除去，残余物进行硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到另外600mg标题化合物，为浅黄色固体。
(c)5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶
将149mg氢化钠在氩气氛围下加至418mg的2-氟-苯酚于15ml二甲基乙酰胺中的溶液。室温下搅拌30分钟后，缓慢添加900mg的5-氯-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)- 唑并[5，4-d]嘧啶于20ml二甲基乙酰胺中的溶液。混合物在室温搅拌1.5小时。一旦起始原料唑并[5，4-d]嘧啶消耗完，添加柠檬酸水溶液(100g/l)，直到pH为中性。水层使用15ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，溶剂在真空下除去。标题化合物通过硅胶层析(庚烷/乙酸乙酯梯度)分离，为白色固体。产量：820mg。
LC/MS(方法LC3)：Rt＝3.56分钟；m/z＝366.0[M+H]+。
实施例2
4-[5-(2-氟-苯氧基)- 唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯酚
将510mg的5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)- 唑并
[5，4-d]嘧啶于20ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。经10分钟，添加4.2ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后再添加2ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。再搅拌1小时后，缓慢加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液。水层使用15ml二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。溶剂在真空下除去，得到445mg标题化合物，为白色固体。
LC/MS(方法LC2)：Rt＝3.62分钟；m/z＝352.13[M+H]+。
类似于上文所述的实施例化合物的制备，制备表1中所列的式I的实施例化合物。部分地，它们以三氟乙酸盐的形式得到。
表1：式I的实施例化合物
药理学活性的测定
A)使用人Edg 1受体的GTP-γ-S分析
为测定本发明的化合物对Edg 1受体的活化，使用了基于闪烁迫近分析法原理的G-蛋白偶联受体结合的GTP-γ-S(鸟嘌呤5′-[硫代]三磷酸)试验，采用组成性过表达人Edg 1受体的CHO Flp-In细胞系的细胞膜制品。
(a)细胞系传代
Flp-InTM表达系统(Invitrogen，目录号K6010-01)允许稳定的哺乳细胞系传代，在所述细胞系中，通过pOG44表达质粒编码的Flp重组酶的方法在称为Flp重组标靶(FRT)位点的具体基因位置经同源重组整合所感兴趣的基团。pcDNA5/FRT表达结构整合入Flp-In宿主细胞系基因组，导致所感兴趣的基团转录。稳定转染的细胞变为具有潮霉素抗药性。
在转染的一天前，在6孔板中将200000个Flp-In-CHO细胞接种于补充有10％胎牛血清(FCS；Perbio Science，目录号SH30068.03)的Ham F-12培养基(Invitrogen，目录号31765)中，并在37℃/5％CO2孵育过夜。使用转染试剂(Roche，目录号11988387001)，用Flp重组酶表达质粒pOG44以及另外含有edg 1基因(登记号NM_001400)的修饰的质粒(称为pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG 1)以9∶1的比例共转染细胞。为得到修饰的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST质粒，通过插入含有在ccdB基因和氯霉素抗性基因(Gateway转化系统，Invitrogen，目录号11828-029)相邻的attR重组位点的Gateway盒，将Invitrogen质粒pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目录号V6520-20)用于(Invitrogen)克隆系统中。另外在5′att重组位点之前加入FLAG标记表位，以使N-末端FLAG-标记的蛋白重组表达。
对于一个孔的转染，将1.08μg的pOG44和0.12μg的pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG 1与100μL含有6μL的转染试剂的无血清Ham F-12培养基混合。孵育20分钟后，在细胞上逐滴分布转染试剂/DNA复合物。细胞在37℃孵育24小时。然后将3个孔的细胞转染至含有Ham F-12培养基(补充有10％的FCS但无抗生素)的T75瓶(Greiner 目录号658175)中，并再孵育24小时。转染后48小时，将该培养基替换为选择性培养基(Ham F-12，其补充有10％的FCS和300μg/ml潮霉素B(Invitrogen，目录号10687-010))。该培养基每2至3天更换一次，直到生长出抗性细胞群。细胞经几次分离并接种在新的瓶中使得细胞不会达到多于25％融合。筛选后两周，将细胞转移至T175瓶中(Greiner 目录号660175)，并进行批量生产的培养。通过用Accutase(PAA，目录号L11-007)短暂处理(2至5分钟)，重新混悬于选择性培养基中(见上文)和在200xg离心5分钟，可从培养瓶中收集细胞。将细胞重新混悬于90％的FCS和10％的二甲亚砜的混合物中，并冻存于液氮中。
(b)膜制品
膜制品通过标准方法由上述组成性过表达人Edg 1受体的CHO Flp-In细胞系得到。简言之，在培养中取出冷藏保存的细胞，并生长直至在T175细胞培养瓶(Becton Dickinson，目录号355001)中融合。通过与不含钙的磷酸盐-缓冲盐水(PBS；Gibco，目录号14190)洗涤而停止细胞培养，并在4℃冷的和不含钙的PBS(补充有蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(完全蛋白酶抑制剂；Roche，目录号1697498；每50ml1片))中用橡胶刮棒采集细胞，随后在4℃于1100xg离心15分钟(Heraeus Minifuge T)。对于细胞溶解，将细胞片状沉淀物重新混悬于4℃冷却的由5mM HEPES(Sigma-Aldrich，目录号H-0981)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mM EDTA(二钠盐；Merck，目录号8418)组成的低渗透压缓冲液中，细胞于其中在冰上再保持15分钟。溶胞后，细胞在4℃于400xg离心10分钟(Heraeus Minifuge T)。所得片状沉淀物在Dounce匀浆机中粉碎，用之前离心所得的上清液稀释，接着在500xg在4℃离心10分钟(Heraeus Minifuge T)以分离胞核，而仍完整的细胞膜主要存在于上清液中。然后用低渗透压缓冲液稀释上清液，并在4℃约18600xg离心2小时(Beckmann，Avanti J251)。离心后，膜的片状沉淀物重新混悬于由20mM HEPES、150mM NaCl(Merck，目录号6400)和补充有蛋白酶抑制剂混合物(如上)的1mM EDTA(如上)组成的储备缓冲液。膜制品等分后储存于-80℃。膜制品的蛋白浓度通过市售蛋白试剂分析方法在样品中测定(Bio-Rad，DC ProteinAssay，目录号500-0113，500-0114，500-0115)。
(c)GTP-γ-S分析
在来自Amersham Biosciences/GE Healthcare(编号RPNQ0210)的、市售可得的用于G-蛋白偶联受体结合的闪烁迫近检测法(SPA)试剂盒中使用(b)中得到的Edg 1膜制品，其中配体诱导的35S-放射性标记的GTP-γ-S与含有受体的膜的结合(其可形成闪烁珠)，刺激光线发射并允许定量测定Edg 1激动化合物的体外活性。基本上根据厂商说明在96孔板上进行试验。开始试验前，将闪烁珠混悬于由补充有0.1％(w/v)叠氮化钠的Tris-HCl(pH 7.4)组成的再生缓冲液中，之后在冰上用分析缓冲液(由20mM HEPES、100mMNaCl、1mM EDTA(如上)、1mM二硫苏糖醇(DTT)组成，调至pH为7.4)稀释至最终珠浓度为30mg/ml。
孔内装入指定的分析缓冲液10μL、100μM的二磷酸鸟苷(GDP)溶液10μL，以及测试化合物在分析缓冲液/二甲亚砜中的溶液10μL，使测试化合物最终浓度为10μM。对于高对照，加入10μL的鞘氨醇-1-磷酸(S1P；Sigma，目录号S-9666)溶液，使最终S1P浓度为10μM；对于低对照，加入10μL的分析缓冲液，代替测试化合物溶液加入各自的孔中。所有孔含有等量的二甲亚砜。然后向各孔中加入10μL的[35S]GTP-γ-S溶液(4nM)和在(b)中得到的Edg 1膜制品(15μg膜蛋白在100μL的分析缓冲液)中。在室温孵育培养板5分钟后，加入50μL的指定的闪烁珠混悬液(30mg/ml)。再次在室温孵育45分钟后，培养板在500xg离心10分钟。[35S]GTP-γ-S结合和由此引起的受体活化通过β计数器(MicroBeta，Wallac)经1分钟进行定量测定。将值通过减掉各自的低对照进行背景校正。所有测试以一式三份进行。通过测试化合物的受体活化以各自高对照(10μM S1P；视为100％活化)的百分比表达。用10μM实施例化合物所观察到的活化列于表2中。
表2.10μM的实施例化合物对Edg 1受体的活化，以10μM S1P活化的百分比计
  实施例   ％活化
  1   102
  2   115
  3   95
  4   83
  5   42
  6   87
  7   115
  8   94
  9   87
  10   107
  11   103
  12   112
  13   120
  14   69
从测定数据可以看出所述化合物高度适于伤口愈合，且尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍。

Claims (8)

1.式I化合物，或其生理学上可接受的盐，
其中
A为O；
R1选自苯基和吡啶基，其中该苯基和吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R11所取代；
R2为苯基，其中该苯基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22所取代；
R11为卤素；
R22选自卤素；羟基；(C1-C4)-烷基-，其中该烷基任选被一个或多个氟取代基所取代；(C1-C4)-烷基氧基；和(C1-C4)-烷基-S(O)m-；
m为2。
2.化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物选自
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯酚，
5-(2-氟-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯酚，
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯酚，
2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶，
2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶，
4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯酚，
2,6-二甲基-4-[5-(吡啶-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯酚，
4-[5-(3-氟苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-异丙基-6-甲基-苯酚，
5-(2-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，和
5-(2-氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰基-2-甲基苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶。
3.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，其包括将式II化合物与式III化合物反应，
其中式II和III化合物中的基团A、R1和R2如式I化合物所定义，基团L1为卤素原子或式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk基团，其中Alk为(C1-C4)-烷基。
4.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-2中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
5.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗伤口愈合障碍的药物中的用途。
6.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于伤口愈合的药物中的用途。
7.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于糖尿病中的伤口愈合的药物中的用途。
8.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病足综合征的药物中的用途。
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