KR20120115403A - ２,５-치환된 옥사졸로피리미딘 유도체 - Google Patents

２,５-치환된 옥사졸로피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20120115403A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 옥사졸로피리미딘 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00011

상기 화학식 I에서,
A, R1 및 R2는 특허청구범위에 기술된 바와 같이 정의된다.
상기 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 상처 치유에 적합하다.

Description

２,５-치환된 옥사졸로피리미딘 유도체{2,5-SUBSTITUTED OXAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 2,5-치환된 옥사졸로피리미딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다발성 경화증을 치료하는 데 적합한, 구조적으로 유사한 화합물들이 종래 기술(WO　2009/154775 참조)에 이미 기술되어 있다. 이들 화합물의 작용 방식은, EDG-1 수용체를 활성화함으로써 EDG-1 신호전달 경로의 탈감작화를 일으키는 것(이른바 초작용(superagonism))으로 이루어지며, 따라서 이는 EDG-1 신호전달 경로의 기능적 길항작용에 해당한다. 전신적으로란, 특히 림프구에 관해, 이들 세포가 더 이상 혈액과 림프액 사이의 S1P 구배를 주화적으로 따를 수 없게 된 결과로서, EDG-1 신호전달 경로가 영구적으로 억제되는 것을 의미한다. 이는, 영향을 받은 림프구가 더 이상 2차 림프 조직을 떠날 수 없으며(증가된 귀환(homing)), 혈장 내에서 자유롭게 순환하는 림프구의 수가 크게 감소되는 것을 의미한다. 이러한 혈장 내 림프구 결핍(림프구 감소)은, WO 2009/154775에 기술된 EDG-1 수용체 조절자의 작용 메커니즘에 필수적으로 요구되는 면역억제를 야기한다.
본 발명의 목적은, 구체적으로는 상처 치유, 및 특히 당뇨병 환자에서의 상처 치유 장애의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 당뇨 발 증후군(DFS: diabetic foot syndrome)의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 추가로, EDG-1 수용체 신호전달 경로의 재현가능한 활성화를 달성하는 것이 바람직하며, 이에 의해, 약물학적 측면에서, EDG-1 신호전달 경로의 지속적 활성화가 가능케 된다.
본 발명은 화학식 I의 옥사졸로피리미딘 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A, R1 및 R2는 아래에 지시된 바와 같이 정의된다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 작용 메커니즘은 EDG-1 신호전달 경로의 탈감작화에 기초하지 않으며, 따라서 WO　2009/154775에 기술된 작용 메커니즘과는 정반대이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법, 이의 용도, 특히 약제 내 활성 성분으로서의 용도, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
건강한 사람에 비해, 당뇨병 환자는, 특히, 예를 들면 불량한 혈당 조절에 의해 유발되는 장기적 고혈당증의 경우에, 지연된 상처 치유 및 증가된 감염률을 갖는다. 이의 원인으로는 조직의 산소 및 영양 공급 결함을 초래하는 순환 장애, 특히 소혈관 영역에서의 순환 장애가 포함된다. 더욱이, 케라티노사이트, 섬유아세포 및 피부 내피 세포의 세포 분화 및 세포 이동 속도가 감소한다. 추가로, 각종 방어 세포(과립구)의 활성이 식균 작용(세균을 집어삼키고 파괴시킴)의 감소와 함께 제한된다. 혈당 수치가 높은 경우에는 세균에 대한 항체(면역-글로불린)의 기능이 또한 제한된다. 따라서, 당뇨병 환자에서의 상처 및 감염은 특별한 방식으로 관리되어야 한다.
Edg-1 수용체는 현재 8개가 확인된 A 부류 GPCR(G-단백질 결합된 수용체)의 내피 분화 유전자(Edg) 수용체 군의 한 구성원이다. 이 군은 스핑고신-1-포스페이트(S1P)-활성화 수용체의 아군(5개의 구성원)과, 리소포스파티드산(LPA)에 의해 활성화되는 수용체의 아군(3개의 구성원)으로 나뉠 수 있다. 내인성 리간드 S1P는 Edg 수용체 군, 즉, Edg-1(=S1P1), Edg-3(=S1P3), Edg-5(=S1P2), Edg-6(=S1P4) 및 Edg-8(S1P5)로부터의 GPCR들을 활성화함으로써 상이한 세포 타입에 작용하는 다능성 리소포스포리피드이다. S1P는 세포내 메신저로서 기술되기도 하였으나, S1P의 다수의 세포 반응들은 Edg 수용체의 활성화를 통해 매개된다. S1P는 스핑고신 키나제(SPHK)의 효소 군에 의해 생성되고, 상이한 포스파타제 또는 리아제에 의해 분해된다.
본 발명의 주제는 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 옥사졸로피리미딘 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
A는 NH, O 및 S로부터 선택되고;
R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
R2는 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R21을 가질 수 있고, 상기 페닐 및 방향족의 헤테로사이클 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되며;
R11은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w-(여기서, w는 0, 1 및 2로부터 선택된다) 및 옥시로부터 선택되고;
R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, R23 및 R23-O-로부터 선택되고;
R23은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R24에 의해 임의로 치환되고;
R24는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로부터 선택되고;
Het는, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고(여기서, 모든 수 m은 서로 독립적이다);
상기 모든 사이클로알킬 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬, CuH2u, CvH2v, CwH2w, 알케닐 및 알키닐 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물에서 수회 발생할 수 있는 그룹, 치환체, 헤테로 환 구성원, 수 또는 기타 특징들과 같은 구조 요소들, 예를 들면 알킬 그룹, R22 또는 R11과 같은 그룹들, m, u 및 v와 같은 수들은 모두 서로 독립적으로 임의의 지시된 의미들을 가질 수 있으며, 각 경우 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디알킬아미노 그룹 내의 알킬 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있다. 이것은 이들이 다른 그룹들, 예를 들면 알킬옥시 그룹(= 알콕시 그룹, 알킬-O- 그룹), 알킬옥시카보닐 그룹 또는 알킬-치환된 아미노 그룹의 일부인 경우, 또는 이들이 치환된 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹 내의 탄소 원자의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함하는 펜틸, 및 n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함하는 헥실이다. 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹 내의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 위치할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 알케닐 그룹은 하나의 이중 결합을 함유하고, 알키닐 그룹은 하나의 삼중 결합을 함유한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹은 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하고, 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부가 아닌 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 알케닐 및 알키닐의 예는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(= 알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 프로프-2-이닐(= 프로파르길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 헥스-4-이닐 또는 헥스-5-이닐이다. 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은, 각 화합물이 충분히 안정하고 약물 물질로서의 용도와 같이 원하는 목적에 적합하기만 하다면, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 그룹 및 화학식 I의 화합물이 충분히 안정하고 약물 물질로서의 용도와 같은 원하는 목적에 적합해야 한다는 전제 조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물 내의 모든 그룹들의 정의에 대해 적용된다.
적용될 수 있는 한에서, 알킬 그룹에 관한 상기 설명들은 2가 알킬 그룹, 예를 들면 CuH2u, CvH2v 및 CwH2w 그룹에도 상응하게 적용되며, 따라서 이들도 마찬가지로 선형 및 분지형일 수 있다. 2가 알킬 그룹의 예는 -CH2-(= 메틸렌), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-이다. 2가 그룹에서의 수, 예를 들면 CuH2u 그룹에서의 수 u가 예컨대 0(= 영)인 경우에는, 해당 그룹, 예를 들면 CuH2u에 부착된 2개의 그룹이 단일 결합을 통해 서로 직접 연결된다.
사이클로알킬 그룹 내의 환 탄소 원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹 내의 환 탄소 원자의 수는 임의의 다른 사이클로알킬 그룹 내의 환 탄소 원자의 수와 관계없이, 3, 4, 5 또는 6개, 또 다른 양태에서는 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 3개, 또 다른 양태에서는 5, 6 또는 7개, 또 다른 양태에서는 5 또는 6개, 또 다른 양태에서는 6 또는 7개, 또 다른 양태에서는 6개이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 사이클로알킬 그룹은 임의의 위치에 위치할 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체에 의해 임의로 치환되는데, 즉, 사이클로알킬 그룹은 알킬 치환체에 의해 치환되지 않거나, 알킬 치환체, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1 또는 2개의 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있다. 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 예를 들어 (C3-C7)-사이클로알킬과 같은 그룹을 나타낼 수 있는 사이클로알킬알킬 그룹의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헵틸에틸이다.
서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 알킬 그룹, 2가 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹 및 사이클로알킬 그룹은 임의의 위치에 위치할 수 있는 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는데, 즉, 상기 그룹들은 불소 치환체에 의해 치환되지 않거나, 불소 치환체, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 불소-치환된 상기 그룹들의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 헵타플루오로이소프로필, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이다. 알킬 잔기가 불소-치환된 알킬옥시 그룹의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 임의의 다른 치환체들과 독립적으로 화학식 I의 화합물 내의 사이클로알킬 그룹 상에 임의로 존재하는 불소 치환체 및 (C1-C4)-알킬 치환체의 총 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개이다.
페닐, 나프틸(= 나프탈레닐), 및 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 방향족의 헤테로사이클 잔기와 같은 그룹들은 치환되지 않거나, 예를 들면 임의의 위치에 위치할 수 있는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 니트로 치환체의 총 수는 2개 이하이다. 모(parent) 환 시스템에서 5원 환 내의 환 질소 원자 상에 수소 원자를 갖는 방향족 질소 헤테로사이클, 예를 들면 피롤, 이미다졸, 인돌 또는 벤조이미다졸 환은, 예를 들면, 환 탄소 원자 상에서 및/또는 상기 환 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 환 질소 원자 상의 치환체는 (C1-C4)-알킬 그룹으로부터 선택되며, 즉, 방향족 헤테로사이클 내의 상기 환 질소 원자는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 갖는다. 방향족 헤테로사이클 및 임의의 다른 헤테로사이클 내의 환 질소 원자들에 대해, 이들이 수소 원자 또는 치환체를 가질 수 있다고 할 경우, 상기 환 질소 원자들은 수소 원자 또는 치환체를 갖거나, 이들은 수소 원자 또는 치환체를 갖지 않는다. 수소 원자 또는 치환체를 갖는 환 질소 원자는 예를 들면 피롤, 이미다졸, 인돌 또는 벤조이미다졸 내에 존재하는 바와 같이 방향족의 질소-함유 5원 환에서 존재하고, 포화된 환을 포함하는 비-방향족 환에서 존재한다. 수소 원자 또는 치환체를 갖는 환 질소 원자들 이외에 임의의 추가의 환 질소 원자들을 포함하는, 수소 원자 또는 치환체를 갖지 않는 환 질소 원자들은, 이들이 양으로 하전된 형태로 존재하지 않는 한, 예를 들면 티아졸, 이미다졸, 피리딘 또는 벤조이미다졸 내에 존재하는 방향족 환에 존재하고, 비-방향족 환(여기서 이들은 교두보(bridgehead) 원자이거나 이중 결합의 일부이다)에 존재하며, 이들은 이들을 통해 환이 결합되는 환 질소 원자로 존재한다. 화학식 I의 화합물에서 방향족 헤테로사이클 내의 적합한 환 질소 원자, 예를 들면 피리딘 환 내의 환 질소 원자, 구체적으로는 R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클 내의 환 질소 원자는 또한 옥시인 치환체 -O-를 가질 수 있고 N-옥사이드로서 존재할 수 있으며, 상기 환 질소 원자는 또한 4급 염, 예를 들면 N-메틸 염과 같은 N-(C1-C4)-알킬 염으로서 존재할 수 있고, 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 4급 염의 짝 음이온은 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 유도된 생리학적으로 허용되는 음이온이다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체들은 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다. 나프틸은 1-나프틸(= 나프탈렌-1-일) 또는 2-나프틸(= 나프탈렌-2-일)일 수 있다. 일치환된 1-나프틸 그룹에서, 치환체는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 위치할 수 있다. 일치환된 2-나프틸 그룹에서, 치환체는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 나프틸 그룹에서, 치환체들은 상기 나프틸 그룹이 결합되어 있는 환 및/또는 다른 환 둘 다에서 임의의 위치에 마찬가지로 위치할 수 있다.
헤테로아릴 그룹으로서 고안될 수 있는 R1 또는 R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클 잔기들에서 뿐만 아니라 Het 그룹 및 R1을 나타내는 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹들을 포함하는 화학식 I의 화합물 내의 모든 다른 헤테로사이클릭 환에서, 상기 환 헤테로원자는 일반적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 N은 수소 원자 또는 치환체를 갖는 환 질소 원자 뿐만 아니라 수소 원자 또는 치환체를 갖지 않는 환 질소 원자를 포함한다. 환 헤테로원자는 당해 헤테로사이클릭 시스템이 당업계에 공지되어 있고 안정하며 약물 물질로서의 용도와 같은 화학식 I의 화합물의 원하는 목적을 위한 아그룹으로서 적합하기만 하다면, 임의의 위치에 위치할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 2개의 환 산소 원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 환 위치에 위치할 수 없고, 또 다른 양태에서는 산소 및 황으로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 환 위치에 위치할 수 없다. 포화된 환은 상기 환 내부에 이중 결합을 함유하지 않는다. 불포화된 환 시스템은 방향족일 수 있거나, 부분적으로 방향족을 포함하는 부분 불포화된 환 시스템일 수 있고, 후자의 경우 바이사이클릭 환 시스템 내의 하나의 환은 방향족이며, 상기 환 시스템은 비-방향족 환 내의 원자를 통해 결합된다. 각각의 그룹에 따라, 불포화된 환은 상기 환 내부에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 방향족 그룹은 환 내에 6개 또는 10개의 비편재화된 파이(pi) 전자들의 사이클릭 시스템을 함유한다. 각각의 그룹에 따라, Het, 및 R1을 나타내는 비-방향족 그룹들을 포함하는 포화 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클릭 환은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 방향족 헤테로사이클릭 환은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 환이고, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환 또는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 환이고, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 8원, 9원 또는 10원의 바이사이클릭 환은 각각 2개의 융합된 5원 환들, 서로 융합된 5원 환과 6원 환, 및 2개의 융합된 6원 환들로 구성된다. 방향족의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에서, 하나의 환 또는 둘 다의 환이 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있고, 하나의 환 또는 둘 다의 환이 방향족일 수 있다. 일반적으로, 방향족 환과 비-방향족 환을 함유하는 바이사이클릭 환 시스템은, 이들이 방향족 환 내의 탄소 원자를 통해 결합된 경우에는 방향족으로 간주되고, 이들이 비-방향족 환 내의 탄소 원자를 통해 결합된 경우에는 비-방향족으로 간주된다. 달리 언급되지 않는 한, 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 적합한 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있으며, 질소 헤테로사이클의 경우에는 임의의 적합한 환 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 방향족 헤테로사이클릭 그룹은, 임의의 다른 방향족 헤테로사이클릭 그룹과 관계없이, 환 탄소 원자를 통해 결합되고, 또 다른 양태에서는 환 질소 원자를 통해 결합된다. 각각의 헤테로사이클릭 그룹의 정의에 따라, 본 발명의 하나의 양태에서 헤테로사이클릭 그룹 내에 존재할 수 있는 환 헤테로원자의 수는, 또 다른 헤테로사이클릭 그룹 내의 환 헤테로원자의 수와 관계없이, 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이고, 여기서 상기 환 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹은, 임의의 다른 헤테로사이클릭 그룹과 관계없이, 치환되지 않거나, 각 그룹의 정의에 지시된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹 상의 치환체는 임의의 위치에 위치할 수 있다. 예를 들면, 피리딘-2-일 그룹에서 치환체는 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치할 수 있고, 피리딘-3-일 그룹에서 치환체는 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치할 수 있으며, 피리딘-4-일 그룹에서 치환체는 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에 위치할 수 있다.
방향족 헤테로사이클릭 그룹, 포화 헤테로사이클릭 그룹 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 헤테로사이클릭 그룹을 유도시킬 수 있는 모 헤테로사이클의 예는 아제트, 옥세트, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, [1,3]디옥솔, 옥사졸(= [1,3]옥사졸), 이속사졸(= [1,2]옥사졸), 티아졸(= [1,3]티아졸), 이소티아졸(= [1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피란, 티오피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,3]옥사진, [1,4]옥사진, [1,3]티아진, [1,4]티아진, [1,2,3]트리아진, [1,3]디티인, [1,4]디티인, [1,2,4]트리아진, [1,3,5]트리아진, [1,2,4,5]테트라진, 아제핀, [1,3]디아제핀, [1,4]디아제핀, [1,3]옥사제핀, [1,4]옥사제핀, [1,3]티아제핀, [1,4]티아제핀, 아조신, 아제신, 사이클로펜타[b]피롤, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, [1,3]벤조디옥솔(= 1,2-메틸렌디옥시벤젠), [1,3]벤족사졸, [1,3]벤조티아졸, 벤조이미다졸, 티에노[3,2-c]피리딘, 크로멘, 이소크로멘, [1,4]벤조디옥신, [1,4]벤족사진, [1,4]벤조티아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, [1,8]나프티리딘 및 기타의 나프티리딘들, 프테리딘, 및 방향족 환 내의 이중 결합을 포함하는 환 시스템 내부의 1개 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4개 또는 모든 이중 결합이 단일 결합으로 대체된 각각의 포화 및 부분 불포화된 헤테로사이클, 예를 들면 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디하이드로피리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 크로만, 이소크로만, [1,4]벤조디옥산(= 1,2-에틸렌디옥시벤젠), 2,3-디하이드로벤조푸란, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이다.
화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 방향족 헤테로사이클 잔기의 예는 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함하는 티오페닐(= 티에닐), 피리딘-2-일(= 2-피리딜), 피리딘-3-일(= 3-피리딜) 및 피리딘-4-일(= 4-피리딜)을 포함하는 피리디닐(= 피리딜), 예를 들면 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 및 1H-이미다졸-5-일을 포함하는 이미다졸릴, 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일 및 4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일을 포함하는 [1,2,4]트리아졸릴, 1H-테트라졸-1-일 및 1H-테트라졸-5-일을 포함하는 테트라졸릴, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함하는 퀴놀리닐(= 퀴놀릴)이고, 이들 모두는 각 그룹의 정의에 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 포화 및 부분 불포화된 헤테로사이클 잔기의 예는 아제티디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함하는 피롤리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하는 피페리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 아제카닐, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤릴, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일을 포함하는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 옥타하이드로-1H-이소인돌릴, 1,2-디하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 1,2-디하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 1,2-디하이드로피리미디닐, 피페라지닐, [1,3]디아제파닐, [1,4]디아제파닐, 옥사졸리디닐, [1,3]옥사지나닐, [1,3]옥사제파닐, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함하는 모르폴리닐, [1,4]옥사제파닐, 티아졸리디닐, [1,3]티아지나닐, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함하는 티오모르폴리닐, 3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아지닐, [1,3]티아제파닐, [1,4]티아제파닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, [1,2,4]-옥사디아졸리디닐, [1,2,4]-티아디아졸리디닐, [1,2,4]트리아졸리디닐, [1,3,4]옥사디아졸리디닐, [1,3,4]티아디아졸리디닐, [1,3,4]트리아졸리디닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로티에닐, 2,5-디하이드로티에닐, 2,3-디하이드로피롤릴, 2,3-디하이드로이속사졸릴, 4,5-디하이드로이속사졸릴, 2,5-디하이드로이속사졸릴, 2,3-디하이드로이소티아졸릴, 4,5-디하이드로이소티아졸릴, 2,5-디하이드로이소티아졸릴, 2,3-디하이드로피라졸릴, 4,5-디하이드로피라졸릴, 2,5-디하이드로피라졸릴, 2,3-디하이드로옥사졸릴, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 2,5-디하이드로옥사졸릴, 2,3-디하이드로티아졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 2,5-디하이드로티아졸릴, 2,3-디하이드로이미다졸릴, 4,5-디하이드로이미다졸릴, 2,5-디하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로[1,3,5]트리아지닐, [1,3]디티아닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,3]디옥솔라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리디닐, 4H-[1,3]티아지닐, 1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로티에닐, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일을 포함하는 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일을 포함하는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일을 포함하는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵틸이고, 이들 모두는 임의의 적합한 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해 결합되며, 각 그룹의 정의에 지시된 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 임의의 할로겐은 임의의 다른 할로겐과 관계없이, 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소 및 염소로부터 선택된다.
옥소 그룹이 탄소 원자에 결합될 때, 이것은 모 시스템의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체시킨다. 따라서, 쇄 또는 환 내의 CH2 그룹이 옥소에 의해, 즉, 이중으로 결합된 산소 원자에 의해 치환된 경우, 이것은 C(O)(=C(=O)) 그룹이 된다. 명백하게, 옥소 그룹은 예를 들면 페닐 그룹과 같은 방향족 환 내의 탄소 원자 상에서는 치환체로서 존재할 수 없다. 헤테로사이클릭 그룹 내의 환 황 원자가 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있을 때, 이것이 어떠한 옥소 그룹도 갖지 않는 경우에 이것은 산화되지 않은 황 원자 S이거나, 이것이 1개의 옥소 그룹을 갖는 경우에 이것은 S(O) 그룹(= 설폭사이드 그룹, S-옥사이드 그룹)이거나, 이것이 2개의 옥소 그룹을 갖는 경우에 이것은 S(O)2 그룹(= 설폰 그룹, S,S-디옥사이드 그룹)이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다. 각각의 키랄 중심에 관하여, 임의의 다른 키랄 중심과 관계없이, 화학식 I의 화합물은 S 배열 또는 실질적으로 S 배열, 또는 R 배열 또는 실질적으로 R 배열, 또는 S 이성체와 R 이성체의 임의의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 거울상이성체 및 부분입체이성체, 및 둘 이상의 입체이성체들의 혼합물, 예를 들면 모든 비율의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성체로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 좌선성 대장체 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성체 순수 형태와, 라세미체를 포함하는 모든 비율의 2가지 거울상이성체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이중 결합 또는 사이클로알킬 환과 같은 환 상에서의 E/Z 이성체, 또는 시스/트랜스 이성체의 경우, 본 발명은 E 형태와 Z 형태, 또는 시스 형태와 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 모든 비율의 이들 형태들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 둘 이상의 입체이성체 형태로 존재할 수 있는 화합물은 순수하거나 실질적으로 순수한 개별 입체이성체이다. 개별 입체이성체의 제조는, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상의 방법들로 이성체들의 혼합물을 분리시키거나, 합성시 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용하거나, 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 입체이성체들을 분리시키기 전에 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성체들의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 스테이지에서, 또는 합성 동안 출발 물질 또는 중간체의 스테이지에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태 및 이의 염 및 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 및/또는 염기성 그룹, 즉, 염-형성 그룹을 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 이의 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 상응하는 염, 즉, 비-독성 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 하이드록시카보닐 그룹(= 카복시 그룹 = C(O)-OH 그룹)과 같은 산성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이러한 그룹들 위에 존재할 수 있으며, 예를 들면 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 구체적인 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 테트라알킬암모늄염과 같은 4급 암모늄염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 산 부가염, 예를 들면 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산이 포함된다. 염기성 그룹, 즉, 아미노 그룹 또는 질소 헤테로사이클과 같은 양성자화될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이러한 그룹들 위에 존재할 수 있으며, 무기산 및 유기산과의 이들의 부가염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 메탄설폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 및 당업자에게 공지된 다른 산들이 포함된다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 그룹과 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 상기 화합물은 또한, 언급된 염 형태 이외에도, 내부 염(= 베타인, 양쪽성 이온)을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 수득될 수 있는데, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 용매 또는 희석제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 또 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한, 염-형성 산 또는 염기의 낮은 생리학적 상용성으로 인해 약제에 직접 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들면 화학 반응을 위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염들을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면 수화물, 또는 알코올(예: (C1-C4)-알칸올)과의 부가물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 및 또한 시험관 내에서 반드시 약리학적 활성을 나타내는 것은 아니지만 생체 내에서 약리학적 활성 화합물로 전환되는 화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 유도체, 예를 들면 카복실산 그룹의 에스테르 또는 아미드를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, A는 NH 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 NH 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 A는 NH이고, 또 다른 양태에서 A는 O이고, 또 다른 양태에서 A는 S이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C2-C6)-알키닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R1은 (C1-C6)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R1은 (C2-C5)-알킬이고, 또 다른 양태에서 R1은 (C1-C4)-알킬이고, 단 A가 S인 경우에 R1은 알킬 그룹일 수 없다. 또 다른 양태에서 R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R1은 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u-이고, 또 다른 양태에서 R1은 Het-CvH2v-이고, 본 양태에서 u 및 v는 서로 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다. 하나의 양태에서 u는 1이고, 또 다른 양태에서 u는 2이다. 하나의 양태에서 v는 1이고, 또 다른 양태에서 v는 2이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 그룹은 사이클로프로필-CuH2u-, 사이클로부틸-CuH2u- 및 사이클로펜틸-CuH2u-로부터 선택된다.
하나의 양태에서, R1은 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-로부터 선택되거나, R3은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 R1은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 환 내의 환 헤테로원자의 수는 0, 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서 이는 0, 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 이는 0 또는 1개이고, 또 다른 양태에서 이는 0개이고, 또 다른 양태에서 이는 1, 2, 3 또는 4개이고, 또 다른 양태에서 이는 1, 2 또는 3개이고, 또 다른 양태에서 이는 1 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 이는 1개이다. 따라서, R1을 나타내는 환 잔기는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 하나의 양태에서, R1 내의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 N 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 N이고, 여기서 환 질소 원자는, 예를 들면 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클에서 또는 피롤 또는 벤조이미다졸과 같은 헤테로사이클 내의 방향족의 5원 환에서 존재하는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있거나, 예를 들면 이미다졸 또는 피리딘과 같은 방향족 헤테로사이클에서 존재하는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 갖지 않을 수 있다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 환 황 원자를 포함하는 R1을 나타내는 헤테로사이클 잔기에서, 상기 환 황 원자들 중 하나는 산화되지 않거나 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 갖고, 임의의 다른 환 황 원자는 산화되지 않는다. R1을 나타내는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기는 임의의 적합한 환 탄소 원자 또는 환 질소 원자를 통해 A 그룹에 결합될 수 있다. 하나의 양태에서, 이는 환 탄소 원자를 통해 결합되거나, 또 다른 양태에서 이는 환 탄소 원자를 통해 또는, A가 NH인 경우에는 환 질소 원자를 통해 결합되며, 또 다른 양태에서 이는 환 질소 원자를 통해 결합된다. R1을 나타내는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기는 불포화될 수 있거나(이 경우, 상기 환 내부에 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 1개의 이중 결합을 함유하고, 상기 1개 또는 2개의 환 중 어느 것에서 방향족 또는 비-방향족일 수 있다), 포화될 수 있다(이 경우, 상기 환 내부에 이중 결합을 함유하지 않는다). 하나의 양태에서, R1을 나타내는 환 잔기는 포화되거나 방향족이고, 또 다른 양태에서 이는 포화되고, 또 다른 양태에서 이는 방향족이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 3원 또는 4원의 환 잔기는 포화된다. R1이 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있는 환 질소 원자를 포함하는 경우, 이러한 환 질소 원자들 중 하나 또는 이러한 환 질소 원자들 중 2개가 존재할 수 있다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 환 내의 환 탄소 원자 상의 임의의 치환체 R11의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서 1개이다.
R1을 나타낼 수 있는 환은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 하나의 양태에서, R1은 4원 내지 10원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 9원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 8원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 5원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원, 또 다른 양태에서는 6원, 또 다른 양태에서는 8원 내지 10원, 또 다른 양태에서는 9원 내지 10원이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 3원 환은 어떠한 환 헤테로원자도 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, R1은 모노사이클릭, 또 다른 양태에서는 바이사이클릭이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 바이사이클릭 그룹은 적어도 7원이다. 그 중에서도 특히, R1을 나타내는 환 잔기는 사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 불포화의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 잔기 그룹 또는 포화 헤테로사이클릭 잔기 그룹일 수 있고, 이들 모두는 R1에 대해 특정된 바와 같이 환 탄소 원자 및 환 질소 원자 상에서 임의로 치환된다. 적용될 수 있는 한에서, 이러한 그룹들에 관해 상기 주어진 모든 설명들은 R1에 상응하게 적용된다. R1을 나타낼 수 있는 그룹의 또 다른 예는, 임의의 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있고 R1에 대해 특정된 바와 같이 임의로 치환되는 사이클로알케닐 그룹, 예를 들면 (C5-C7)-사이클로알케닐 그룹이다. 하나의 양태에서, R1을 나타내는 사이클로알케닐 그룹 상의 임의의 치환체 R11은 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 사이클로알케닐 그룹은 상기 환 내부에 임의의 위치에 위치할 수 있는 하나의 이중 결합을 함유한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐 및 사이클로펜트-3-에닐을 포함하는 사이클로펜테닐, 사이클로헥스-1-에닐, 사이클로헥스-2-에닐 및 사이클로헥스-3-에닐을 포함하는 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵트-1-에닐, 사이클로헵트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐 및 사이클로헵트-4-에닐을 포함하는 사이클로헵테닐이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R1로서 선택되는 어느 하나 이상의 환 잔기의 예는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세탄-3-일을 포함하는 옥세타닐, 테트라하이드로푸란-3-일을 포함하는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로피라닐, 아제티딘-1-일을 포함하는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴린-1-일을 포함하는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸란-3-일을 포함하는 푸라닐, 티오펜-3-일을 포함하는 티오페닐, 피라졸-3-일을 포함하는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸-2-일을 포함하는 티아졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하는 피리디닐, 피리다진-3-일을 포함하는 피리다지닐이고, 이들 모두에서, 적용가능한 경우, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬을 가질 수 있고, 이들 모두는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고, 이들 모두에서, 적용가능한 경우, 환 황 원자는 산화되지 않을 수 있거나(즉, 황 원자로서 존재할 수 있거나), 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있다(즉, 설폭사이드 또는 설폰 형태로 존재할 수 있다).
하나의 양태에서, R1은 페닐, 및 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 및 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 피리디닐 및 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 피리디닐 및 포화된 5원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐 및 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐 및 포화된 5원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기로부터 선택되며, 이들 모든 양태에서 상기 모노사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고, 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있으며, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있고, 상기 페닐, 피리디닐 및 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고, 상기 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다. 또 다른 양태에서, R1은 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R1은 피리디닐이고, 또 다른 양태에서 R1은 페닐이고, 이들 양태에서 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일 그룹을 포함하고, 하나의 양태에서 이들 그룹 중 어느 하나 이상으로부터 선택되며, 이들 모든 양태에서, 상기 페닐 및 피리디닐은 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 수 w는 0 및 1로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이는 0이고, 또 다른 양태에서 이는 1이다. 하나의 양태에서, R21 내에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹은 (C3-C6)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서는 (C3-C5)-사이클로알킬이고, 또 다른 양태에서는 사이클로프로필이다. 하나의 양태에서, R21은 (C1-C4)-알킬 및 옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R21은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 양태에서는 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 양태에서는 메틸이고, 또 다른 양태에서는 옥시이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클 내의 환 헤테로원자의 수는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R2는 페닐, 및 1, 2 또는 3개의 환 질소 원자, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개의 환 질소 원자, 또 다른 양태에서는 1개의 환 질소 원자를 포함하는 방향족의 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기로부터 선택되고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나는 옥시인 치환체 R21을 가질 수 있으며, 즉, 상기 환 질소 원자들 중 하나는 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 상기 페닐 및 방향족 헤테로사이클 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 페닐이고, 상기 페닐은 하나 이상의 환 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고, 또 다른 양태에서 R2는 피리디닐이고, 여기서 상기 환 질소 원자는 옥시인 치환체 R21을 가질 수 있으며, 즉, 상기 환 질소 원자는 N-옥사이드로 산화될 수 있고, 상기 피리디닐은 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원의 헤테로사이클 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R21을 가질 수 있으며, 상기 방향족 헤테로사이클 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2를 나타내는 방향족 헤테로사이클릭 잔기 그룹은 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 푸라닐, 티오페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 이들 모두는 R2에 대해 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 및 피리미딘-5-일 그룹 중의 하나 이상으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 및 피리미딘-5-일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 페닐, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 모두는 R2에 대해 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2 내의 환 탄소 원자 위에 임의로 존재하는 치환체 R22의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. 치환체 R22를 갖지 않는 R2 내의 환 탄소 원자는 수소 원자를 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에서, R11은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R1을 나타내는 방향족 환 잔기, 예를 들면 R1을 나타내는 페닐 그룹 또는 피리디닐 그룹 상의 임의의 치환체 R11은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, 시아노 및 아미노설포닐로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 디((C1-C4)-알킬)아미노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R1을 나타내는 포화 또는 비-방향족 불포화 환 잔기 상의 임의의 치환체 R11은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 염소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 알킬 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 (C1-C4)-알킬이고, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다. R1을 나타내는 환 잔기가 임의의 옥소 그룹을 치환체 R11로서 함유하는 경우에, 하나의 양태에서, 상기 옥소 치환체는 2개 이하로 존재하고, 또 다른 양태에서 상기 옥소 치환체는 1개 이하로 존재한다.
본 발명의 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노, 시아노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터 선택되며, 이들 모든 양태에서 R23은 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 치환체 R22 중 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 치환체 R22 중 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 치환체 R22 중 1개는 R22의 일반적 정의에서와 같이 정의되며, 따라서, 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, R23 및 R23-O-(여기서, R23은 정의된 바와 같다)로부터 선택되고, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 임의의 추가의 치환체 R22, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 추가 치환체 R22, 또는 1 또는 2개의 추가의 치환체 R22, 또는 1개의 추가의 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 상기 모든 알킬 그룹은 서로 독립적으로, 알킬 그룹에 대해 일반적으로 적용되는 바와 같은 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하고, 상기 언급된 양태에서 R22의 일반적 정의에서와 같이 정의된 상기 치환체 R22, 예를 들면, 1 또는 2개의 상기 치환체 R22, 또는 1개의 상기 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시- 및 시아노로부터 선택되며, 여기서 R23은 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하고, 상기 언급된 양태에서 R22의 일반적 정의에서와 같이 정의된 상기 치환체 R22, 예를 들면, 1 또는 2개의 상기 치환체 R22, 또는 1개의 상기 치환체 R22는 R2 그룹 내에서 R2 그룹을 화학식 I에 도시된 옥사졸로피리미딘 환에 결합시키는 원자에 인접한 환 탄소 원자들 상에 위치하지 않는다. 또 다른 양태에서, R2를 나타내는 페닐 그룹의 경우, 1 또는 2개의 상기 치환체 R22, 또는 1개의 상기 치환체 R22는 임의로 상기 페닐 그룹의 3, 4 및 5위치에 위치하고, 또 다른 양태에서 1개의 상기 치환체 R22는 상기 페닐 그룹의 4위치에 위치한다. 하나의 양태에서, R2 그룹 상에 임의로 존재하는 상기 추가의 치환체 R22, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 추가의 치환체 R22, 또는 1 또는 2개의 추가의 치환체 R22, 또는 1개의 추가의 치환체 R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시-, 아미노 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시- 및 시아노로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬- 및 (C1-C4)-알킬옥시-로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되며, 이들 모든 양태에서 모든 알킬 그룹들은 서로 독립적으로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R23은 모노사이클릭 환 잔기이고, 또 다른 양태에서는 바이사이클릭 환 잔기이다. R23을 나타내는 환 잔기는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있다. 하나의 양태에서, R23을 나타내는 모노사이클릭 환 잔기는 카보사이클릭이고, 또 다른 양태에서는 헤테로사이클릭이다. 하나의 양태에서, R23을 나타내는 바이사이클릭 환 잔기는 카보사이클릭이고, 또 다른 양태에서는 헤테로사이클릭이다. 본 발명의 하나의 양태에서, R23 내의 환 헤테로원자의 수는 0, 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 0, 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 0 또는 1개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개, 또 다른 양태에서는 0개이고, 상기 0개인 양태에서 R23은 따라서 (C3-C7)-사이클로알킬 그룹이다. 하나의 양태에서, R23을 나타내는 모노사이클릭 환 잔기는 옥세타닐 그룹, 예를 들면, 옥세탄-3-일이다.
하나의 양태에서, R23 내의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 N이고, 또 다른 양태에서 이들은 O이고, 여기서 환 질소 원자는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있다. R23은 임의의 적합한 환 탄소 원자 및 환 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. R23이 산소 원자에 결합된 경우에, 하나의 양태에서, R23은 환 탄소 원자를 통해 결합된다. 또 다른 양태에서, R23은 R23이 결합된 원자에 무관하게 환 탄소 원자를 통해 결합된다. 또 다른 양태에서, R23은 환 질소 원자를 통해 결합된다. 하나의 양태에서, R23 내의 환 탄소 원자 상의 임의의 치환체 R24의 수는 1, 2, 3 또는 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. R23은 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다. 하나의 양태에서, R23은 4원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 6원, 또 다른 양태에서는 5원 내지 6원, 또 다른 양태에서는 4원 내지 5원이다. 하나의 양태에서, R23을 나타내는 3원 환은 임의의 환 헤테로원자를 포함하지 않는다. 본 발명의 하나의 양태에서, R23으로서 선택될 수 있는 어느 하나 이상의 환 잔기의 예는 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일이고, 이들은 모두 지시된 바와 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R23은 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일 잔기들 중의 어느 하나 이상으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일 잔기들 중의 어느 하나 이상으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일 잔기들 중의 어느 하나 이상으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R23은 옥세탄-3-일이고, 이들은 모두 지시된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, R24는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, 메틸 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소 및 메틸로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 메틸 및 하이드록시로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 불소, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에서, Het 내의 환 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택되고, 또 다른 양태에서는 O 및 S로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 이들은 O 원자이다. 또 다른 양태에서, Het 내의 환 헤테로원자의 수는 1개이다. 하나의 양태에서, Het 내의 2개의 환 산소 원자는 인접한 환 위치에 위치하지 않고, 또 다른 양태에서 O 및 S로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 위치하지 않고, 또 다른 양태에서 2개의 환 헤테로원자는 인접한 환 위치에 위치하지 않는다. Het 내의 환 질소 원자는 수소 원자 또는 특정된 바와 같은 치환체를 갖는다. 하나의 양태에서, Het 내의 환 질소 원자 상의 임의의 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, Het 내의 환 질소 원자 및 환 탄소 원자 상의 임의의 치환체는 (C1-C4)-알킬 치환체이다. 하나의 양태에서, Het 상의 임의의 치환체의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 양태에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 양태에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 양태에서는 1 또는 2개, 또 다른 양태에서는 1개이다. Het는 임의의 적합한 환 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 하나의 양태에서, Het는 환 헤테로원자에 인접하지 않은 환 탄소 원자를 통해 결합된다. Het는 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다. 하나의 양태에서, Het는 4원 또는 5원, 또 다른 양태에서는 5원 내지 7원, 또 다른 양태에서는 5원 또는 6원, 또 다른 양태에서는 4원이다. 하나의 양태에서, Het로서 선택되는 어느 하나 이상의 Het의 예는 옥세탄-2-일 및 옥세탄-3-일을 포함하는 옥세타닐, 테트라하이드로푸란-2-일 및 테트라하이드로푸란-3-일을 포함하는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로피라닐, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일 및 옥세판-4-일을 포함하는 옥세파닐, [1,3]디옥솔란-2-일 및 [1,3]디옥솔란-4-일을 포함하는 [1,3]디옥솔라닐, [1,4]디옥산-2-일을 포함하는 [1,4]디옥사닐, 티에탄-2-일 및 티에탄-3-일을 포함하는 티에타닐, 테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일을 포함하는 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일 및 테트라하이드로티오피란-4-일을 포함하는 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]디티안-2-일을 포함하는 [1,4]디티아닐, 아제티딘-2-일 및 아제티딘-3-일을 포함하는 아제티디닐, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함하는 피롤리디닐, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함하는 피페리디닐, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 포함하는 아제파닐, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-4-일 및 옥사졸리딘-5-일을 포함하는 옥사졸리디닐, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-4-일 및 티아졸리딘-5-일을 포함하는 티아졸리디닐, 모르폴린-2-일 및 모르폴린-3-일을 포함하는 모르폴리닐, 티오모르폴린-2-일 및 티오모르폴린-3-일을 포함하는 티오모르폴리닐이고, 이들 모두는 Het에 대해 특정된 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물들이며, 여기서, 그룹, 치환체 및 수와 같은 임의의 하나 이상의 구조 요소들은 특정 양태들 또는 상기 요소들의 정의들 중의 어느 하나에서와 같이 정의되거나 상기 요소들의 예로서 본원에 언급된 특정 의미들 중 하나 이상을 가지며, 하나 이상의 특정 양태들 및/또는 정의 및/또는 상기 요소들의 특정 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 이러한 화학식 I의 모든 화합물들에 관해, 이의 모든 입체이성체 형태 및 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물도 본 발명의 주제이다.
임의의 구조 요소들에 관해 본 발명의 특정 양태 또는 상기 요소의 정의에서와 같이 정의되며 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물의 하나의 예는,
A가 O 및 S로부터 선택되고;
R1이 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
모든 다른 그룹 및 수가 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서와 같이 정의되거나 본 발명의 임의의 특정 양태 또는 구조 요소의 정의에서와 같이 정의되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
또 다른 이러한 예는,
A가 O이고;
R1이 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
R11이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 시아노로부터 선택되고;
R22가 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, 시아노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고;
R23이 N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R24에 의해 임의로 치환되고;
R24가 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고;
Het가, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 상기 헤테로사이클 잔기가 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며;
상기 모든 사이클로알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬, CuH2u 및 CvH2v 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
또 다른 이러한 예는,
A가 O이고;
R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 환 질소 원자는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 환 황 원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
R11이 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고;
R22가 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, R23 및 R23-O-로부터 선택되고;
R23이 N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R24에 의해 임의로 치환되고;
R24가 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고;
상기 모든 사이클로알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
또한, 본원에 기재된 모든 특정 화합물들, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 일반적 정의에서의 각종 그룹 및 수들이 각각의 특정 화합물에 제시된 특정 의미를 갖는 본 발명의 양태를 나타내는 실시예 화합물들에 대해서도, 이들은 이들의 입체이성체 형태들 중 어느 하나 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 형태, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태에서 본 발명의 주제이다. 특정 화합물이 본원에 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 기재된 것과 무관하게, 이것은 유리 화합물 형태 및 이의 생리학적으로 허용되는 모든 염 형태 둘 다에서 본 발명의 주제이며, 특정 염이 기재된 경우에는, 추가로 상기 특정 염 형태, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 형태도 본 발명의 주제이다. 따라서, 본 발명의 주제는 또한 하기된 실시예 화합물들을 포함하는 본원에 기재된 화학식 I의 어느 하나 이상의 특정 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이며, 상기 화학식 I의 화합물은 적용될 수 있는 한, 이의 입체이성체 형태들 중 어느 하나로 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물로서 본 발명의 주제이다. 언급되는 예는,
5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페놀,
5-(2-플루오로-페녹시)-2-(3-메톡시-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페놀,
5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-페놀,
2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-페녹시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-(피리딘-3-일옥시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘, 및
4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2-트리플루오로메틸-페놀
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조방법으로서, 상기 방법에 의해 상기 화합물이 수득될 수 있으며, 상기 방법은 아래에 기술된다. 하나의 방법에서는, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure pct00003
상기 화학식 II 및 III의 화합물에서 A, R1 및 R2 그룹은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 II의 화합물에서 L1 그룹은 친핵성 방향족 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면, 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬, 또는 설폭사이드 그룹 또는 설폰 그룹, 예를 들면 화학식 -S(O)-Alk 또는 -S(O)2-Alk의 그룹이고, 여기서 Alk는 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 환의 5위치, 즉 피리미딘 잔기의 탄소 원자에서의 친핵성 방향족 치환 반응이며, 당업자에게 익히 공지된 이러한 반응들을 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 상기 반응은 특정 경우의 세부사항에 따라서, 약 20℃ 내지 약 160℃의 온도, 예를 들면 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP)과 같은 아미드, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 화학식 III의 화합물의 친핵성을 향상시키기 위해, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민, 또는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 토금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알콕시화물 또는 아미드와 같은 무기 염기를 첨가하는 것이 유리하다. 화학식 III의 화합물을, 화학식 II의 화합물과 반응시키기 전에, 별도로 염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수도 있다.
화학식 II 및 III의 출발 화합물은 문헌에 기재된 방법에 의해 또는 문헌에 기재된 방법과 유사하게 수득될 수 있으며, 다수의 경우에는 시판된다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은, 화학식 IV의 5-아미노-피리미딘 유도체를 화학식 V의 활성화된 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 VI의 화합물을 폐환시켜 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 환 시스템을 형성함으로써 화학식 VII의 화합물을 수득하고(이것은 R' 및 L1의 의미에 따라 이미 화학식 II의 화합물일 수 있다), 임의로 화학식 VII의 화합물 내의 R' 그룹을 개질시켜 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00004
화학식 V, VI 및 VII의 화합물에서, R2 그룹은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IV, VI 및 VII의 화합물에서 R' 그룹은 하이드록시 그룹, 또는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자일 수 있다. 화학식 V의 화합물에서 L2 그룹은 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹이며, 특히 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자일 수 있고, 따라서 화학식 V의 화합물은 카복실산 할라이드일 수 있다. 예를 들면, L2는 또한 화학식 R2-C(O)-O의 그룹일 수 있고, 따라서 화학식 V의 화합물은 카복실산 무수물일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성에서 발생하는 화합물들, 예를 들면 화학식 IV의 화합물은 또한 또 다른 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면 화학식 IV의 화합물에서 R' 그룹이 하이드록시 그룹인 경우에 케토 형태로 존재할 수 있다. 출발 화합물, 중간체 및 생성물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성에서 발생하는 화합물들은 또한 염 형태로 사용되거나 수득될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판 중이거나 문헌에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다. 예를 들면, 호변이성체성 하이드록시 형태에서 5-아미노-우라실 화합물인, R'가 하이드록시인 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면 문헌[참조: B. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 41 (1919), 782-789]에 기재된 바와 같이, 우라실로부터 니트로화에 의해 5-니트로-우라실을 수득하고, 상기 니트로 그룹을 환원시킴으로써 수득될 수 있다. R'가 염소인 화학식 IV의 화합물, 즉 5-아미노-2,4-디클로로-피리미딘은, 예를 들면 문헌[참조: N. Whittaker, J. Chem. Soc. (1951), 1565-1570]에 기재된 바와 같이, 5-니트로-우라실을 예를 들면 옥시염화인으로 처리함으로써 염소화시키고, 수득된 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 내의 니트로 그룹을 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 아민을 산 할로겐화물 또는 무수물과 같은 활성화된 카복실산 유도체에 의해 아실화시키기 위한 표준 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도, 예를 들면 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 물, 또는 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 상기 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급-아민, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염과 같은 무기 염기를 첨가하여 수행된다.
화학식 VI의 화합물에서 R' 그룹이 하이드록시인 경우, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로의 폐환은 유리하게는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도, 예를 들면 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소 중에서, 할로겐화제, 예를 들면 오염화인 또는 옥시염화인 또는 이의 혼합물과 같은 인 할로겐화물의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물에서 R' 그룹이 염소와 같은 할로겐인 경우, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로의 폐환은 열적으로 수행될 수 있는데, 예를 들면, 화학식 VI의 화합물을 탄화수소 또는 염화 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠, 또는 아미드, 예를 들면 DMF, DMA 또는 NMP, 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, 임의로 가압하에, 및 임의로 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염과 같은 무기 염기의 존재하에, 약 100℃ 내지 약 200℃의 온도, 예를 들면 약 120℃ 내지 약 180℃의 온도로 가열함으로써 수행될 수 있다. 상기 열적 폐환은 유리하게는 마이크로파 반응기에서 수행될 수 있다.
R'가 할로겐(예: 염소)인 화학식 VI의 화합물로부터 수득되고, 상기 폐환 생성물 내의 할로겐 원자가, 예를 들면 후처리 동안에 대체되지 않은 경우, 또는 화학식 VII의 화합물이 R'가 하이드록시인 화학식 VI의 화합물로부터 수득되고, 폐환됨과 동시에 화학식 VII의 화합물 내의 상기 제2 하이드록시 그룹이 할로겐화된 경우(예를 들면 인 할로겐화물을 사용하여 폐환되는 동안에 일어날 수 있는 바와 같이 염소 원자로 대체된 경우), 화학식 VII의 화합물은 이미 화학식 II의 화합물일 수 있으며, 화학식 III의 화합물과의 반응에 사용될 수 있다. R'가 하이드록시인 화학식 VII의 화합물이 폐환 생성물로서 수득되는 경우, 상기 하이드록시 그룹은 표준 조건하에 이탈 그룹으로 전환될 수 있는데, 예를 들면, 인 할로겐화물과 같은 할로겐화제로 처리하여 염소 원자와 같은 할로겐 원자로 전환되거나, 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물로 처리하여 상기 지시된 바와 같은 설포닐옥시 그룹으로 전환될 수 있다. 특정 경우의 세부사항, 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 반응시키고자 하는 특정한 화학식 III의 화합물의 반응성에 따라서는, 화학식 VII의 화합물 내의 R' 그룹을, 이것이 이미 이탈 그룹이라 하더라도, 개질시키는 것이 또한 유리할 수 있다. 예를 들면, R'가 할로겐(예: 염소)인 화학식 VII의 화합물을 화학식 Alk-S(O)-OH(여기서, Alk는 (C1-C4)-알킬이다)의 알칸설핀산으로 처리함으로써 L1이 -S(O)2-Alk 그룹인 화학식 II의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이어서 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨다. 이러한 전환은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 150℃의 온도, 예를 들면 약 50℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염화 탄화수소, THF, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 DME와 같은 에테르, DMF 또는 NMP와 같은 아미드, 또는 용매들의 혼합물 중에서, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염의 존재하에 수행된다. 알칸설핀산을, 화학식 VII의 화합물과 반응시키기 전에, 별도로 염기로 처리하여 염으로 전환시킬 수도 있다.
화학식 I의 추가의 화합물들은 상기된 방법에 따라 제조된 적합한 화합물들로부터 이들에 함유된 관능기들을 표준 공정, 예를 들면 에스테르화, 아미드화, 가수분해, 에테르화, 알킬화, 아실화, 설포닐화, 환원, 산화, 염으로의 전환 등에 의해 관능화 또는 개질시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 에테르 그룹으로부터, 예를 들면 삼브롬화붕소를 사용한 에테르 개열에 의해, 또는 보호된 하이드록시 그룹으로부터 탈보호에 의해 유리될 수 있는 하이드록시 그룹을 에스테르화시켜 카복실산 에스테르 또는 설폰산 에스테르를 수득하거나, 에테르화할 수 있다. 하이드록시 그룹의 에테르화는 유리하게는, 불활성 용매, 예를 들면, DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤 중에서, 염기, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에, 각각의 할로겐 화합물, 예를 들면 브롬화물 또는 요오드화물로, 또는 미쯔노부 반응 조건하에, 즉 불활성의 비양성자성 용매, 예를 들면 THF 또는 디옥산과 같은 에테르 중에서 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀의 존재하에 각각의 알코올로 알킬화시킴으로써 수행될 수 있다[참조: O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28]. 하이드록시 그룹은 할로겐화제로 처리함으로써 할로겐화물로 전환될 수 있다. 할로겐 원자는 치환 반응(이것은 또한 전이-금속 촉매된 반응일 수 있다)에서 각종 그룹들로 대체될 수 있다. 니트로 그룹은 예를 들면 촉매적 수소화에 의해 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 아미노 그룹은 예를 들면 할로겐 화합물과의 반응에 의한 또는 카보닐 화합물의 환원적 아민화에 의한 알킬화, 또는 예를 들면 산 염화물 또는 무수물 또는 설폰산 클로라이드와 같은 반응성 카복실산 유도체 또는 활성화된 카복실산{이것은 카복실산을 예를 들면 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 카보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 또는 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링제로 처리함으로써 수득될 수 있다}과의 반응에 의한 아실화 또는 설포닐화를 위한 표준 조건하에서 개질될 수 있다. 카복실산 에스테르 그룹은 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해하여 카복실산을 수득할 수 있다. 카복실산 그룹은 상기된 바와 같이 반응성 유도체로 활성화 또는 전환시키고, 알코올 또는 아민 또는 암모니아와 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 수득할 수 있다. 1급 아미드는 탈수시켜 니트릴을 수득할 수 있다. 황 원자, 예를 들면 알킬-S- 그룹 또는 헤테로사이클릭 환 내의 황 원자는 과산화수소와 같은 과산화물 또는 과산에 의해 산화시켜 설폭사이드 잔기 S(O) 또는 설폰 잔기 S(O)2를 수득할 수 있다. 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 케톤 그룹은 예컨대 수소화알루미늄리튬, 붕수소화리튬 또는 붕수소화나트륨과 같은 복합 수소화물에 의해 알코올로 환원될 수 있다.
상기된 화학식 I의 화합물의 합성에서 사용된 모든 반응들은 그 자체로 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 표준 조건에서 수행될 수 있다. 바람직한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 임의의 중간체 화합물은 통상의 정제 방법, 예를 들면 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는, 상기된 합성법에서 사용되는 모든 출발 화합물들 및 중간체들은 염 형태로 사용될 수도 있으며, 모든 중간체들 및 최종 표적 화합물들은 염 형태로 수득될 수도 있다. 상기 언급된 바와 마찬가지로, 특정 경우의 상황들에 따라서, 화합물의 합성 동안 원치 않는 반응 과정 또는 부반응들을 피하기 위해, 일반적으로 관능기들을 보호 그룹의 도입에 의해 일시적으로 차단시키고 이들을 후속의 합성 스테이지에서 다시 탈보호시키거나, 전구체 그룹 형태의 관능기들을 도입시키고 이들을 나중에 목적하는 관능기들로 전환시키는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 보호 그룹의 예로는, 아실 그룹 또는 알킬옥시카보닐 그룹, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐 그룹(=Boc)(이것은 트리플루오로아세트산(=TFA)으로 처리함으로써 제거될 수 있다), 벤질옥시카보닐 그룹(이것은 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있다) 또는 플루오렌-9-일메톡시카보닐 그룹(이것은 피페리딘으로 처리함으로써 제거될 수 있다)일 수 있는 아미노-보호 그룹, 및 3급-부틸 에스테르(이것은 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호될 수 있다) 또는 벤질 에스테르(이것은 촉매적 수소화에 의해 탈보호될 수 있다)와 같은 에스테르 그룹으로서 보호될 수 있는 카복실산 그룹의 보호 그룹을 들 수 있다. 전구체 그룹의 예로는, 예를 들면 촉매적 수소화에 의한 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹을 들 수 있다. 특정 경우에 적합한 이러한 합성 전략, 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물(여기서, A, R1, R2, R', L1 및 L2는 상기와 같이 정의된다), 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 및 이의 염 및 이들 중 어느 것의 용매화물의 합성에서 발생하는 신규한 출발 화합물 및 중간체, 및 중간체로서의 이의 용도이다. 본 발명은 또한 상기 중간체 및 출발 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 관해 상기에 제공된 모든 설명 및 상기에 특정된 양태들은 상기 중간체 및 출발 화합물에도 상응하게 적용된다. 본 발명의 주제는 특히 본원에 기술된 신규한 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염으로서 기재된 것과 무관하게, 이들은 유리 화합물 형태 및 이의 염 형태 둘 다에서 본 발명의 주제이며, 특정 염이 기재된 경우에는 추가적으로 상기 특정 염 및 이들 중 어느 것의 용매화물 형태도 본 발명의 주제이다.
기타의 약리학적 활성 화합물과 임의로 병용되는 화학식 I의 화합물은 이들 단독의 약제, 이들의 혼합물 또는 약제학적 조성물 형태로 동물, 특히 사람을 포함한 포유동물에게 투여될 수 있다. 상기 투여는, 예를 들면 정제, 필름-피복된 정제, 당-피복된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 및 유성 용제를 포함하는 용제, 쥬스, 점적제, 시럽제, 유제 또는 현탁제 형태로 경구 투여되거나, 예를 들면 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입을 위한 용제, 특히 수성 용제 형태로 비경구 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 추가로 국소 약물 전달 방식으로 사용될 수 있는데, 예를 들면 스텐트 내 재협착을 방지 또는 감소시키기 위한 피복 스텐트에 사용되거나 카테터에 의해 국소적으로 적용함으로써 사용될 수 있다. 적절한 투여 형태는, 그 중에서도, 치료하고자 하는 질환 및 이의 중증도에 따라 달라진다.
상기 약제학적 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양은 통상적으로 단위 용량당 약 0.2 내지 약 800㎎, 예를 들면 약 0.5 내지 약 500㎎, 예를 들면 약 1 내지 약 200㎎이지만, 이것은 상기 약제학적 조성물의 종류에 따라 더 높을 수도 있다. 상기 약제학적 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 약 0.5 내지 약 90중량%로 포함한다. 상기 약제학적 조성물의 제조는 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이 목적을 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 담체 물질 또는 비히클 및/또는 첨가제 또는 보조 물질들 및, 병용 약제가 바람직한 경우, 치료 또는 예방 작용을 갖는 기타의 약리학적 활성 화합물들과 함께, 투여 및 용량에 적합한 형태로 제조한 다음, 인의학 또는 수의학에서 사용할 수 있다. 담체 물질 및 첨가제로는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 바람직하지 않은 방식으로 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 물질들이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제에 함유될 수 있는 첨가제 타입의 예로는, 윤활제, 보존제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 유화제, 염(예를 들면, 삼투압에 영향을 주기 위한 염), 완충 물질, 착색제, 풍미제 및 방향족 물질들을 들 수 있다. 담체 물질 및 첨가제의 예는 물, 생리학적 염화나트륨 용액, 식물성유, 왁스, 알코올, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알코올 또는 글리세롤, 폴리올, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스, 탄수화물, 예를 들면 락토오스, 글루코오스, 사카로오스 또는 전분(예: 옥수수 전분), 스테아르산 및 스테아르산의 염(예: 스테아르산마그네슘), 활석, 라놀린, 석유 젤리 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 물과 하나 이상의 유기 용매와의 혼합물(예: 물과 알코올의 혼합물)이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은 예를 들면 주사용 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
투여될 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여되는 용량은 특정 경우에 따라 달라지며, 흔히 그러하듯, 최적 효과를 달성하기 위해 통상의 규정 및 절차에 따라 주치의가 개개의 환경에 맞도록 조정해야 한다. 이것은 예를 들면 치료하고자 하는 장애의 성질 및 중증도, 사람 또는 동물 환자의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응, 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속시간, 당해 처치가 급성 또는 만성 질환의 치료를 위한 것인지 예방을 위한 것인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 기타 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다. 일반적으로, 목적하는 결과를 수득하기 위해 체중 약 75㎏의 성인에게는 예를 들면 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏, 또는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 10㎎/㎏, 또는 약 0.3㎎/㎏ 내지 약 5㎎/㎏(각 경우 체중 1㎏당 ㎎)의 1일 용량을 투여하는 것이 적절하다. 상기 1일 용량은 단일 용량으로 투여되거나, 특히 더 많은 양이 투여되는 경우에는 수회, 예를 들면 2회, 3회 또는 4회의 개별 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 상기 투여는 또한 예를 들면 연속적 주입 또는 주사에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별 거동에 따라, 상기 지시된 용량보다 더 많거나 적은 양을 투여할 필요가 있을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
염기성 그룹을 함유하는 실시예 화합물은 역상(RP) 컬럼 재료 상의 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제되었고, 통상과 같이, 용리액은 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 물 및 아세토니트릴의 구배 혼합물이며, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라서 일부는 이의 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 수득되었다. 실시예 화합물의 명칭과 이의 구조식에서 이러한 함유된 임의의 트리플루오로아세트산은 명시되지 않는다.
제조된 화합물은 일반적으로 분광학적 데이타 및 크로마토그래피 데이타, 특히, 통합된 분석용 HPLC/MS 물성확인(LC/MS)에 의해 수득된 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 단위: 분) 및/또는 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼에 의해 확인되었다. NMR 물성확인에서는 신호의 화학적 이동 δ(단위: ppm), 수소 원자의 수 및 다중도(s=단일선, d=이중선, dd=이중 이중선, t=삼중선, dt=이중 삼중선, q=사중선, m=다중선; br=광폭)가 제공된다. MS 물성확인에서는, 일반적으로, 사용된 이온화 방법에 따라 형성된 분자 이온 M, 예를 들면 M+, 또는 이온 M+1과 같은 관련 이온, 예를 들면 [M+1]+, 즉 양성자화된 분자 이온 [M+H]+의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ESI)였다. 사용된 LC/MS 조건은 하기와 같다.
LC1 방법
컬럼: UPLC BEH C18, 50×2.1mm, 1.7㎛; 유량: 0.9㎖/분; 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.08% 포름산; 용리액 B: 물 + 0.1% 포름산; 구배: 1.1분 동안 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B에 이어, 0.6분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
LC2 방법
컬럼: YMC-Pack J'sphere H80, 33×2.1mm, 4㎛, 유량: 1.0㎖/분; 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 용리액 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 5분 동안 2% A + 98% B로부터 95% A + 5% B에 이어, 1.25분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
LC3 방법
컬럼: Waters XBridge C18, 50×4.6mm, 2.5㎛; 유량: 1.3㎖/분; 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 용리액 B: 물 + 0.05% TFA; 구배: 0.3분 동안 5% A + 95% B에 이어, 3.2분 동안 5% A + 95% B로부터 95% A + 5% B에 이어, 0.5분 동안 95% A + 5% B; MS 이온화 방법: ESI+
실시예 1
5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘
Figure pct00005
(a) N-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-4-메톡시-3,5-디메틸-벤즈아미드
에틸 아세테이트 50㎖ 중의 5-아미노-2,4-디클로로-피리미딘 3.2g의 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 25㎖와 물 25㎖의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 3,5-디메틸-4-메톡시벤조일 클로라이드 4.9g의 용액을 실온에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 철저하게 혼합하였다. 이어서, 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 원료 생성물(raw product) 7.54g을 수득하였다. 상기 원료 생성물을 이소프로판올 25㎖로 연화시켰다. 여과하고, 이소프로판올 10㎖로 세척한 후, 표제 화합물 2.74g이 백색 고체로서 수득되었다.
(b) 5-클로로-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘
아세토니트릴 17㎖ 중의 N-(2,4-디클로로-피리미딘-5-일)-4-메톡시-3,5-디메틸-벤즈아미드 2.74g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3.2㎖의 용액을 2개의 뱃치로 나누고, 이들을 각각 160℃ 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 뱃치를 다시 합하고, 침전물을 여과에 의해 단리시켜, 어둡지만 매우 순수한 고체(600㎎)로서 표제 화합물 600㎎을 수득하였다. 상기 모액의 용액을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 처리하여, 또 다른 600㎎의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(c) 5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘
수소화나트륨 149㎎을 아르곤 분위기하에 디메틸아세트아미드 15㎖ 중의 2-플루오로-페놀 418㎎의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸아세트아미드 20㎖ 중의 5-클로로-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘 900㎎의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 출발 옥사졸로[5,4-d]피리미딘이 소모되었을 때, pH가 중성이 될 때까지 시트르산 수용액(100g/ℓ)을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 15㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 단리시켰다. 수율: 백색 고체 820㎎.
LC/MS (방법 LC3): Rt = 3.56분; m/z = 366.0 [M+H]+
실시예 2
4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페놀
Figure pct00006
디클로로메탄 20㎖ 중의 5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘 510㎎의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 10분에 걸쳐, 디클로로메탄 중 1M 삼브롬화붕소 용액 4.2㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 중 1M 삼브롬화붕소 용액 2㎖를 다시 첨가하였다. 다시 1시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 10㎖를 서서히 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 15㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 표제 화합물 445㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (방법 LC2): Rt = 3.62분; m/z = 352.13 [M+H]+
상술된 실시예 화합물들의 제조와 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물들을 제조하였다. 일부, 이들은 이들의 트리플루오로아세트산 염의 형태로 수득되었다.
Figure pct00007
약리학적 활성의 측정
A) 사람 Edg-1 수용체를 사용하는 GTP-γ-S 검정
본 발명의 화합물에 의한 Edg-1 수용체 활성화를 측정하기 위해, 사람 Edg-1 수용체를 구성적으로 과발현시키는 CHO Flp-In 세포주로부터의 세포막 제조물을 사용하여, 섬광 근접 검정 원리에 기반을 둔 G-단백질 결합된 수용체 결합에 대한 GTP-γ-S(구아노신 5'-[티오]트리포스페이트) 검정을 사용하였다.
(a) 세포주 생성
Flp-In™ 발현 시스템(Invitrogen, cat. no. K6010-01)은, pOG44 발현 플라스미드에 의해 암호화된 Flp 리콤비나제를 사용하여 Flp 재조합 표적(FRT) 부위라 불리우는 특정 게놈 위치에서 상동 재조합을 통해 관심 유전자를 통합시킨 안정한 포유동물 세포주의 생성을 가능케 한다. pcDNA5/FRT 발현 구성체가 Flp-In 숙주 세포주 게놈 안에 통합되면 관심 유전자의 전사가 일어난다. 안정하게 형질감염된 세포는 하이그로마이신-저항성이 된다.
형질감염 하루 전, 200,000 Flp-In-CHO 세포를 6웰 플레이트에서 10% 소 태아 혈청(FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068.03)으로 보강된 Ham F-12 배지(Invitrogen, cat. no. 31765)에 접종시키고, 37℃/5% CO2에서 밤새 배양하였다. FuGENE® 6 형질감염 시약(Roche, cat. no. 11988387001)을 사용하여, 세포를 Flp 리콤비나제 발현 플라스미드 pOG44, 및 edg-1 유전자(등록 번호 NM_001400)를 추가로 함유한 변형된 플라스미드(pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1이라 칭함)로 9:1 비율로 동시-형질감염시켰다. 변형된 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST 플라스미드를 수득하기 위해, ccdB 유전자 및 클로람페니콜-저항성 유전자(Gateway conversion system, Invitrogen, cat. no. 11828-029)에 인접한 attR 재조합 부위들을 함유하는 게이트웨이 카세트를 삽입함으로써, 인비트로겐(Invitrogen) 플라스미드 pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen, cat. no. V6520-20)를 게이트웨이(Gateway®)(Invitrogen) 클로닝 시스템에 적응시켰다. 추가로, 5' att 재조합 부위 앞에 FLAG 태그 에피토프를 첨가하여 N-말단 FLAG-태그된 단백질의 재조합 발현을 가능케 하였다.
하나의 웰의 형질감염에 대해, pOG44 1.08㎍ 및 pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 0.12㎍을 FuGENE® 6 형질감염 시약 6㎕를 함유한 혈청-비함유 Ham F-12 배지 100㎕와 혼합하였다. 20분간 배양한 후, 상기 형질감염 시약/DNA 복합체를 세포 위에 액적 형태로 분포시켰다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 3개의 웰로부터의 세포를 각각 10% FCS로 보강된 Ham F-12 배지(항생제는 포함하지 않음)를 함유한 T75 플라스크(Greiner Cellstar®, cat. no. 658175)로 옮기고, 24시간 동안 더 배양하였다. 형질감염 후 48시간에, 상기 배지를 선택 배지(10% FCS 및 하이그로마이신 B 300㎍/㎖로 보강된 Ham F-12(Invitrogen, cat. no. 10687-010))로 대체시켰다. 저항성 세포 군집이 성장할 때까지 배지를 2일 내지 3일마다 교체하였다. 세포가 25% 컨플루언시(confluency)를 초과하지 않도록 세포를 수회 분할시키고 새로운 플라스크에 접종시켰다. 선택 2주 후, 세포를 T175 플라스크(Greiner Cellstar®, cat. no. 660175)로 옮기고, 뱃치 제조를 위해 배양하였다. Accutase(PAA, cat. no. L11-007)로 단시간 처리(2 내지 5분)함으로써 배양 플라스크로부터 세포를 수집하고, 선택 배지(상기 참조)에 재현탁시키고, 5분 동안 200×g에서 원심분리시켰다. 세포를 90% FCS와 10% 디메틸설폭사이드의 혼합물에 재현탁시키고, 액체 질소 중에 냉동 보관하였다.
(b) 막 제조물
막 제조물은 사람 Edg-1 수용체를 구성적으로 과발현시키는 상기된 CHO Flp-In 세포주로부터 표준 방법에 의해 수득되었다. 간략하게, 동결보존된 세포를 배양물에 취하고, T175 세포 배양 플라스크(Becton Dickinson, cat. no. 35 5001)에서 컨플루언시까지 성장시켰다. 칼슘-비함유 인산염-완충 식염수(PBS; Gibco, cat. no. 14190)로 세척함으로써 세포 배양을 중지시키고, 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(완전 프로테아제 억제제; Roche, cat. no. 1697498; 50㎖당 1정)로 보강된 4℃의 냉각된 칼슘-비함유 PBS 중에 고무-폴리스맨(rubber-policeman)으로 수확한 후, 4℃에서 15분 동안 1100×g로 원심분리시켰다(Heraeus Minifuge T). 세포 용해를 위해, 프로테아제 억제제 칵테일(상기됨)로 보강된, 5mM HEPES(Sigma-Aldrich, cat. no. H-0981) 및 1mM EDTA(이나트륨 염; Merck, cat. No. 8418)로 이루어진 4℃의 냉각된 저장성 완충액에 펠릿을 재현탁시키고, 여기에서 세포를 얼음 위에 15분 동안 더 보관하였다. 용해 후, 세포를 4℃에서 10분 동안 400×g로 원심분리시켰다(Heraeus Minifuge T). 펠릿을 다운스(Dounce) 균질화기에서 붕괴시키고, 이전의 원심분리 상청액으로 희석시킨 후, 상청액 내에 주로 존재하는 막으로부터 핵 및 여전히 온전한 세포를 분리시키기 위해 4℃에서 10분 동안 500×g로 원심분리시켰다(Heraeus Minifuge T). 이어서, 상청액을 저장성 완충액에 희석시키고, 4℃에서 2시간 동안 약 18600×g로 원심분리시켰다(Beckmann, Avanti J251). 원심분리 후, 프로테아제 억제제 칵테일(상기됨)로 보강된, 20mM HEPES, 150mM NaCl(Merck, cat. no. 6400) 및 1mM EDTA(상기됨)로 이루어진 보관용 완충액에 막 펠릿을 재현탁시켰다. 막 제조물을 분취하고 -80℃에서 저장하였다. 막 제조물의 단백질 농도는 시판 단백질 검정(Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. nos. 500-0113, 500-0114, 500-0115)을 사용하여 시료 중에서 측정되었다.
(c) GTP-γ-S 검정
(b)에서 수득된 Edg-1 막 제조물을 G-단백질 결합된 수용체 결합을 위한 시판의 섬광 근접 검정(SPA) 키트(제조원: Amersham Biosciences/GE Healthcare)(코드 RPNQ0210)에 사용하였는데, 여기서, 섬광 비드에 결합된, 수용체-함유 막에 대한 35S-방사능표지된 GTP-γ-S의 리간드-유도된 결합은 빛의 방출을 자극시키고 Edg-1 작용성 화합물의 시험관내 활성의 정량을 가능케 한다. 본 검정은 실질적으로 제조업자의 지시에 따라 96웰 플레이트 상에서 수행되었다. 실험 시작 전, 섬광 비드를 0.1%(w/v) 아지드화나트륨으로 보강된 Tris-HCl(pH 7.4)로 이루어진 재구성 완충액에 현탁시킨 후, 얼음 위에서 검정 완충액(20mM HEPES, 100mM NaCl, 1mM EDTA(상기됨) 및 1mM 디티오트레이톨(DTT)로 이루어지고, pH 7.4로 조절됨)으로 30㎎/㎖의 최종 비드 농도까지 희석시켰다.
웰을 명시된 검정 완충액 10㎕, 100μM 구아노신 디포스페이트(GDP) 용액 10㎕, 및 검정 완충액/디메틸설폭사이드 중의 시험 화합물 용액 10㎕(시험 화합물의 최종 농도 10μM)로 충전시켰다. 상한 대조물(high control)의 경우에는 스핑고신-1-포스페이트(S1P; Sigma, cat. no. S-9666) 용액 10㎕(최종 S1P 농도 10μM)를, 그리고 하한 대조물(low control)의 경우에는 검정 완충액 10㎕를 시험 화합물 용액 대신 각각의 웰에 첨가하였다. 모든 웰은 동량의 디메틸설폭사이드를 함유하였다. 이후, [35S]GTP-γ-S 용액(4nM) 10㎕, 및 (b)에서 수득된 Edg-1 막 제조물(검정 완충액 100㎕ 중 막 단백질 15㎍)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 배양한 후, 명시된 섬광 비드 현탁액(30㎎/㎖) 50㎕를 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 더 배양한 후, 플레이트를 10분 동안 500×g로 원심분리시켰다. [35S]GTP-γ-S 결합 및 이에 의한 수용체 활성화의 정량화는 베타 계수기(MicroBeta, Wallac)에 의해 1분에 걸쳐 측정하였다. 값들은 각각의 하한 대조물의 차감에 의해 바탕-보정되었다. 모든 측정은 3회씩 실시되었다. 시험 화합물에 의한 수용체 활성화는 각각의 상한 대조물(10μM S1P; 100% 활성화로 간주됨)의 백분율로 표시된다. 10μM의 실시예 화합물에서 관찰된 활성화가 표 2에 열거되어 있다.
Figure pct00008
상기 측정 데이타로부터, 상기 화합물들은 상처 치유 및 특히 당뇨병 환자의 상처 치유 장애의 치료에 매우 적합하다는 것을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 I
    Figure pct00009

    상기 화학식 I에서,
    A는 NH, O 및 S로부터 선택되고;
    R1은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 방향족의 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나는 수소 원자 또는 치환체 R21을 가질 수 있고, 상기 페닐 및 방향족 헤테로사이클 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되며;
    R11은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C4)-알킬옥시, 옥소, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, (C1-C4)-알킬카보닐아미노, (C1-C4)-알킬설포닐아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)-알킬카보닐, 아미노설포닐, (C1-C4)-알킬아미노설포닐 및 디((C1-C4)-알킬)아미노설포닐로부터 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CwH2w-(여기서, w는 0, 1 및 2로부터 선택된다) 및 옥시로부터 선택되고;
    R22는 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬-S(O)m-, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, R23 및 R23-O-로부터 선택되고;
    R23은 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R24에 의해 임의로 치환되고;
    R24는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하이드록시 및 옥소로부터 선택되고;
    Het는, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고(여기서, 모든 수 m은 서로 독립적이다);
    상기 모든 사이클로알킬 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬, CuH2u, CvH2v, CwH2w, 알케닐 및 알키닐 그룹들은, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    단, 여기서, 5-메틸머캅토-2-페닐-옥사졸로[5,4-α]피리미딘 및 5-에틸머캅토-2-페닐옥사졸로-[5,4-α]피리미딘 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 O 및 S로부터 선택되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O 및 S로부터 선택되고;
    R1이 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 O인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O이고;
    R1이 (C3-C7)-사이클로알킬-CuH2u- 및 Het-CvH2v-(여기서, u 및 v는 1 및 2로부터 선택된다)로부터 선택되거나, R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나 또는 둘은 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R11이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시 및 시아노로부터 선택되고;
    R22가 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, 시아노, R23 및 R23-O-로부터 선택되고;
    R23이 N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R24에 의해 임의로 치환되고;
    R24가 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고;
    Het가, N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소 원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기이고, 여기서 상기 헤테로사이클 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    상기 모든 사이클로알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬, CuH2u 및 CvH2v 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 O이고;
    R1이 N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 환 질소 원자는 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 환 황 원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R11에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 상기 피리디닐의 환 질소 원자가 옥시 치환체를 가질 수 있고, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R22에 의해 임의로 치환되고;
    R11이 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택되고;
    R22가 할로겐, 하이드록시, (C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬옥시, R23 및 R23-O-로부터 선택되고;
    R23이 N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환 잔기이고, 여기서 상기 환 질소 원자들 중 하나 또는 둘은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 가질 수 있고, 상기 환 황 원자들 중 하나는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 가질 수 있으며, 상기 환 잔기는 하나 이상의 환 탄소 원자 상에서 동일하거나 상이한 치환체 R24에 의해 임의로 치환되고;
    R24가 불소, (C1-C4)-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고;
    상기 모든 사이클로알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬 그룹들이, 서로 독립적으로 및 임의의 다른 치환체들과 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환체에 의해 임의로 치환되는, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 O인, 입체이성체 형태들 중 어느 하나인 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
    4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2,6-디메틸-페놀,
    5-(2-플루오로-페녹시)-2-(3-메톡시-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
    4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-페놀,
    5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
    5-(2-플루오로-페녹시)-2-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
    4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2-메틸-페놀,
    2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-페녹시-옥사졸로[5,4-d]피리미딘,
    2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-5-(피리딘-3-일옥시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘, 및
    4-[5-(2-플루오로-페녹시)-옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2-일]-2-트리플루오로메틸-페놀
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    Figure pct00010

    상기 화학식 II 및 III의 화합물에서 A, R1 및 R2 그룹은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있으며, L1 그룹은 할로겐 원자 또는 화학식 -S(O)-Alk 또는 -S(O)2-Alk의 그룹이고, 여기서 Alk는 (C1-C4)-알킬이다.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  14. 상처 치유 장애의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  15. 상처 치유를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  16. 당뇨병에서의 상처 치유를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  17. 당뇨 발 증후군(diabetic foot syndrome)의 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
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