TWI544926B - ２，５－經取代之唑并嘧啶衍生物類 - Google Patents

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Description

2,5-經取代之 唑并嘧啶衍生物類
本發明係關於2,5-經取代之唑并嘧啶衍生物，及其生理上可接受的鹽類。
結構上相似之化合物業已說明於先前技藝中(參見WO 2009/154775)，其係適用來治療多發性硬化。此等化合物之作用模式包括藉由活化之EDG-1受體(所謂的超激動作用)所造成之EDG-1信號路徑的脫敏作用，其乃等同於EDG-1信號路徑之官能性拮抗作用。尤其於淋巴細胞上，系統性意指該EDG-1信號路徑永久被壓制，其結果是此等細胞不再趨藥性地隨著血液與淋巴液間之S1P梯度。此意指受影響之淋巴細胞不再留下繼發性淋巴組織(自導引提升(increased homing))且於血漿中自由流通之淋巴細胞數目大幅降低。血漿中之淋巴細胞不足(淋巴球減少症)可引起免疫力抑制，其係EDG-1受體調節器之作用機制上所必須的，說明於WO 2009/154775中。
本發明之目的係提供化合物，其特別適用於傷口癒合且特別於糖尿病患者中治療傷口癒合障礙。此外，想要提供適用於治療糖尿病足症候群(DFS)之化合物。
此外，想要完成EDG-1信號路徑可再生之活化作用，其因此容許於藥理期間持續EDG-1信號路徑之活化作用。
本發明係關於式I之唑并嘧啶化合物， 其中，A、R1及R2定義如下。因此，式I化合物之作用機制並非依據EDG-1信號路徑之去感應作用且因此係直徑上對置(diametral opposition)於作用機制，說明於WO 2009/154775中。再者，本發明係關於製備式I化合物的方法，其等之用途，特別是作為製藥中之活性組成份，及包含其等之製藥組成物。
與健康者相較，糖尿病患者之傷口癒合延遲且感染率提高，尤其於長期高血糖症之情形時，係由例如不良血糖調節所引起。該起因包括循環障礙，尤其於小血管區中，其導致組織之氧氣及營養供給不足。此外，角質細胞、纖維組織母細胞及皮內內皮細胞之細胞分裂及移行率降低。另外，具有降低吞噬細胞作用之各種防禦細胞(粒細胞)的活性(吞沒及破壞細菌)被限制。萬一發生高血糖值時，抗體對抗細胞之功能(免疫球蛋白)亦被限制。因此，糖尿病患者之傷口及感染必須以特別的方式照護。
Edg-1受體為目前經鑑定等級A GPCRs(G-蛋白質偶合的受體)之八個內皮分化基因(Edg)受體家族之一員。該家族可分為經神經鞘胺醇-1-磷酸鹽(S1P)-活化之受體(五員)及經脫脂酸磷脂酸活化之受體(LPA；三員)次族。該內因性配體S1P係藉由Edg受體家族活化之GPCRs作用於不同細胞類型上之基因多能的溶血磷脂，亦即Edg-1(=S1P1)、Edg-3(=S1P3)、Edg-5(=S1P2)、Edg-6(=S1P4)及Edg-8(S1P5)。雖然S1P亦說明如細胞內信息者，許多S1P之細胞反應係經由Edg受體之活化作用而傳介。S1P係藉由神經鞘胺醇激酶(SPHK)之酵素家族而產生且藉由不同之磷酸酶或裂解酶來降解。
本發明之目的為式I之唑并嘧啶化合物，呈其任何立體異構形式，或呈任何比例之立體異構形式的混合物，或其生理上可接受的鹽類，或任何其等之生理上可接受的溶劑合物，
其中A係選自NH、O及S；R1係選自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-環烷基-CuH2u-及Het-CvH2v-，其中u及v係選自1及2，或R1為飽和或不飽和、3-員至10-員之單環或二環基團，其包含0、1、2、3或4個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一或二個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代；R2係選自苯基及芳族、5-員至6-員單環雜環基團，其包含1、2或3個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一個環氮原子可攜有氫原子或取代基R21，且其中苯基及芳族雜環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；R11係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯胺基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基及二((C1-C4)-烷基)胺基磺醯基；R21係選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CwH2w-及氧基，其中w係選自0、1及2；R22係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯、R23及R23-O-；R23為飽和3-員至7-員之單環或二環基團，其包含0、1、2、3或4個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R24所取代；R24係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基及酮基；Het為飽和、4-員至7-員之單環雜環基團，其包含1或2個相同或不同選自N、O及S之環雜原子且其係經由環碳原子鍵接，其中該雜環基團任意的被一或多個相同或不同選自氟及(C1-C4)-烷基之取代基所取代；m係選自0、1及2，其中所有的數目m係各自獨立；其中所有的環烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個相同或不同選自氟及(C1-C4)-烷基之取代基所取代；其中所有的烷基、CuH2u、CvH2v、CwH2w、烯基及炔基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個氟取代基所取代。
結構元件如基團、取代基、雜環員、數目或其他特性，例如烷基基團，基團如R22或R11，數目如m、u及v，其可於式I化合物中出現多次者，可全部各自獨立具有任何所指明之意義且可於各情況中與另一個相同或不同。例如，於二烷基胺基基團中之烷基基團可相同或不同。
烷基、烯基及炔基可為線形，亦即直鏈、或分支。此亦應用於當其等為其他基團之部份，例如烷基氧基基團(=烷氧基基團，烷基-O-基團)、烷基氧基羰基基團或經烷基取代之胺基基團、或其等為經取代者時。根據個別之定義，烷基基團中之碳原子數目可為1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3。烷基之實例為甲基，乙基，包括正丙基及異丙基之丙基，包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基之丁基，包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三戊基之戊基，及包括正己基、3,3-二甲基丁基及異己基之己基。烯基基團及炔基基團中之雙鍵及参鍵可出現於任何位置。於本發明之一個具體例中，烯基基團含有一個雙鍵且炔基含有一個参鍵。於本發明之一個具體例中，烯基基團或炔基基團含有至少三個碳原子且經由不為雙鍵或参鍵部分之碳原子鍵接至分子之剩餘部分。烯基及炔基之實例為乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(=烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(=炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。經取代之烷基基團、烯基基團及炔基基團可於任何位置被取代，但個別化合物足夠穩定且適合於想要的目的如用作為藥物物質。所不可缺的是特定基團及式I化合物足夠穩定且適合於想要的目的如用作為藥物物質，一般係應用於式I化合物中之所有的基團定義上。
只要適用，關於烷基基團之先前的解釋係相關地應用於二價烷基基團如基團CuH2u、CvH2v及CwH2w，因此其同樣可為線性及分支者。二價烷基基團之實例為-CH2-(=亞甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-。若二價基團中之數目如基團CuH2u中之數目u，例如為0(=零)，則附著於預計基團如CuH2u之二個基團，係經由單鍵直接連結至另一個。
於環烷基基團中之環碳原子的數目可為3、4、5、6或7。於本發明之一個具體例中，於環烷基基團中之環碳原子的數目，係獨立於任何其他環烷基基團之環碳原子數目，為3、4、5或6，於另一個具體例中為3、4或5，於另一個具體例中為3或4，於另一個具體例中為3，於另一個具體例中為5、6或7，於另一個具體例中為5或6，於另一個具體例中為6或7，於另一個具體例中為6。環烷基基團之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，可於任何位置上任意的被一或多個相同或不同之(C1-C4)-烷基取代基所取代，亦即，環烷基基團可未經烷基取代基取代或經烷基取代基，例如被1、2、3或4，或被1或2，(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基基團所取代。經烷基取代之環烷基基團的實例為4-甲基環己基、4-第三丁基環己基或2,3-二甲基環戊基。環烷基烷基基團之實例，其可代表基團如(C3-C7)-環烷基，例如為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丁基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基。
各自獨立且與任何其他取代基獨立，烷基基團、二價烷基基團、烯基基團、炔基基團及環烷基基團係任意的被一或多個可位於任何位置之氟取代基所取代，亦即，該基團可未經氟取代基取代或被氟取代基，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13，或被1、2、3、4、5、6、7、8或9，或被1、2、3、4、5，6或7，或被1、2、3、4或5，或被1、2或3，或被1或2個氟取代基所取代。經氟取代之該基團的實例為三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟異丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基。烷基氧基基團其中烷基部份為經氟取代之實例為三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。於本發明之一個具體例中，獨立於任何其他取代基，任意出現於式1化合物中環烷基上之氟取代基及(C1-C4)-烷基取代基的總數，為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11，於另一個具體例中為1、2、3、4、5、6、7、8或9，於另一個具體例中為1、2、3、4或5，於另一個具體例中為1、2、3或4。
基團如苯基、萘基(=naphthalenyl)及芳族雜環基團，其係任意的被一或多個取代基所取代者，可為未經取代或，例如經1、2、3、4或5個，或經1、2、3或4個，或經1、2或3個，或經1或2個，或經1個，相同或不同可位於任何位置之取代基所取代。於本發明之一個具體例中，於式I化合物中硝基取代基之總數不大於二。芳族氮雜環，其於母環系統中於5-員環如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑環中之環氮原子上攜有氫原子者可，例如，於碳原子上及/或於此等環氮原子上被取代。於本發明之一個具體例中，於此等環氮原子上之取代基係選自(C1-C4)-烷基基團，亦即於芳族雜環中之此等環氮原子攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基。當說明關於芳族雜環及任何其他雜環中可攜有氫原子或取代基之環氮原子時，此等環氮原子可攜有氫原子或取代基，或其等未攜有氫原子或取代基。攜有氫原子或取代基之環氮原子，係於含氮芳族5-員環中產生者係例如於吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中，及於非芳族環包括飽和環中出現。未攜有氫原子或取代基之環氮原子，除非其等係以正性電荷形式出現，包括任何其他環氮原子，除了攜有氫原子或取代基之環氮原子外，係於芳族環中產生者係例如於噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑中，及於非芳族環其中其等為橋頭原子出現或為雙鍵之部份，且其等經由其所鍵接之環生成環氮原子。於式I化合物芳族雜環中之適當環氮原子，如於吡啶環中之環氮原子，特別是於R2代表之芳族雜環中之環氮原子，亦可攜有氧基取代基-O-且以N-氧化物呈現，且此等環氮原子亦可以季鹽，例如以N-(C1-C4)-烷基鹽，如N-甲基鹽呈現，其中於本發明之一個具體例中，於此等季鹽中之平衡陰離子為生理上可接受的陰離子，其係由形成生理上可接受之鹽的酸所導生。於單取代之苯基基團中，該取代基可位於2-位置、3-位置或4-位置。於二取代之苯基基團中，取代基可位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。於三取代之苯基基團中，取代基可位於2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。萘基可為1-萘基(=萘-1-基)或2-萘基(=萘-2-基)。於單取代之1-萘基基團中，取代基可位於2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位置。於單取代之2-萘基基團中，取代基可位於1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位置。於二取代之萘基基團中，取代基可同樣的位於經由萘基基團所鍵接之環及/或位於其他環中之任何位置上。
於R1或R2代表之芳族雜環的基團中，其可命名為雜芳基基團，以及於式I化合物中所有的其他雜環中包括基團Het及R1代表之非芳族雜環基團，該環雜原子一般係選自N、O及S，其中N包括攜有氫原子或取代基之環氮原子以及未攜有氫原子或取代基之環氮原子。環雜原子可位於任何位置，但該雜環系統係已知於技藝中且穩定且適合作為次群組用於式I化合物想要的目的上，如作為藥物物質。於本發明之一個具體例中，二個環氧原子不能出現於任何雜環之相鄰環位置上，於另一個具體例中，選自氧及硫之二個環雜原子不能出現於任何雜環之相鄰環位置。飽和環於該環內並不含雙鍵。不飽和環系統可為芳族或部份不飽和包括部份芳族，於後者之情況中，於二環系統中之一個環為芳族且該環系統係經由非芳族環中之原子來鍵接。依個別之基團而定，不飽和環可於該環內含有一、二、三、四或五個雙鍵。芳族基團於該環中含有六或十個電子移位之π電子之環狀系統。依個別之基團而定，飽和及非芳族不飽和雜環，包括Het及R1代表之非芳族基團，可為3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。於本發明之一個具體例中，芳族雜環為5-員或6-員單環或8-員、9-員或10-員二環，於另一個具體例中為5-員或6-員單環或9-員或10-員二環，於另一個具體例中為5-員或6-員單環，其中該8-員、9-員或10-員二環分別包含兩個稠合的5-員環，5-員環及6-員環其可稠合至另一個，及兩個稠合的6-員環。於二環芳族雜環基團中，一或二個環可含有雜環員，且一或二個環可為芳族。通常，含有芳族環及非芳族環之二環系統，當其等經由芳族環中之碳原子來鍵接時視為芳族，且當其等經由非芳族環中之碳原子來鍵接時則視為非芳族。除非另有說明，包括芳族雜環基團之雜環基團包括可經由任何適當環碳原子且於氮雜環之情況中，經由任何適當環氮原子鍵接。於本發明之一個具體例中，於式I化合物中之芳族雜環基團，各自獨立於任何其他芳族雜環基團，係經由環碳原子鍵接，於另一個具體例中係經由環氮原子鍵接。依個別之雜環基團定義而定，於本發明之一個具體例中，可出現於雜環基團中之環雜原子數目，係獨立於任何其他雜環基團中之環雜原子數目，其為1、2、3或4，於另一個具體例中為1、2或3，於另一個具體例中為1或2，於另一個具體例中為1，其中該環雜原子可相同或不同。經任意取代之雜環基團，可獨立於任何其他雜環基團者係未經取代或被一或多個相同或不同之取代基，例如被1、2、3、4或5，或被1、2、3或4，或被1、2或3，或被1或2，或被1個於個別之基團定義中所指明之取代基所取代。雜環基團上之取代基可位於任何位置。例如，於吡啶-2-基基團中，取代基可位於3-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，於吡啶-3-基基團中，取代基可位於2-位置及/或4-位置及/或5-位置及/或6-位置，於吡啶-4-基基團中，取代基可位於2-位置及/或3-位置及/或5-位置及/或6-位置。
母雜環，可由其衍生之雜環基團包括芳族雜環基團、飽和雜環基團及非芳族不飽和雜環基團，之實例為吖唉(azete)、(oxete)、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、[1,3]二茂、唑(=[1,3]唑)、異唑(=[1,2]唑)、噻唑(=[1,3]噻唑)、異噻唑(=[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、哌喃、噻喃、嗒、嘧啶、吡、[1,3]、[1,4]、[1,3]噻、[1,4]噻、[1,2,3]三、[1,3]二辛(dithiine)、[1,4]二辛、[1,2,4]三、[1,3,5]三、[1,2,4,5]四、氮雜、[1,3]二氮雜、[1,4]二氮雜、[1,3]氮雜(oxazepine)、[1,4]氮雜、[1,3]硫氮呯、[1,4]硫氮呯、吖辛(azocine)、氮辛(azecine)、環五[b]吡咯、2-氮雜二環[3.1.0]己烷、3-氮雜二環[3.1.0]己烷、2--5-氮雜二環[2.2.1]庚烷、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、[1,3]苯并二茂(=1,2-亞甲基二氧基苯)、[1,3]苯并唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、噻吩并[3,2-c]吡啶、唏、異唏、[1,4]苯并、[1,4]苯并、[1,4]苯并噻、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、呔、噻吩并噻吩、[1,8]萘啶及其他萘啶、喋啶，及分別之飽和及部份不飽和雜環其中一或多個，例如一、二、三、四或所有的雙鍵於環系統內包括芳族環中之雙鍵被單鍵所替代，例如吖丁啶、坦(oxetane)、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、唑啶、噻唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫哌喃、六氫吡、嗎福啉、硫代嗎福啉、吖滿、異滿、[1,4]苯并二烷(=1,2-伸乙基二氧基苯)、2,3-二氫苯并呋喃、1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉。
可於式I化合物中出現之芳族雜環基團的實例為噻吩基(=噻吩基(thienyl))包括噻吩-2-基及噻吩-3-基，吡啶基(=pyridyl)包括吡啶-2-基(=2-吡啶基)、吡啶-3-基(=3-吡啶基)及吡啶-4-基(=4-吡啶基)，咪唑基包括例如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑1-2-基、1H-咪唑-4-基及1H-咪唑-5-基,[1,2,4]三唑基包括1H-[1,2,4]-三唑-1-基及4H-[1,2,4-三唑-3-基,四唑基包括1H-四唑-1-基及1H-四唑-5-基,喹啉基(=quinolyl)包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基,其全部任意的被取代如於個別之基團定義中所指明者。可於式I化合物中生成之飽和及部份不飽和雜環基團之實例為吖丁啶基，吡咯啶基包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯基，四氫吡啶基包括四氫吡啶-1-基、四氫吡啶-2-基、四氫吡啶-3-基及四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基，吖基，氮雜環辛烷基(azocanyl)，氮雜康基(azecanyl)，八氫環戊[b]吡咯基，2,3-二氫苯并呋喃基包括2,3-二氫苯并呋喃-7-基，2,3-二氫-1H-吲哚基，八氫-1H-吲哚基，2,3-二氫-1H-異吲哚基，八氫-1H-異吲哚基，1,2-二氫喹啉基，1,2,3,4-四氫喹啉基，十氫喹啉基，1,2-二氫異喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，十氫異喹啉基，十氫異喹啉基，4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶基，四氫吡唑基，四氫咪唑基，六氫嘧啶基，1,2-二氫嘧啶基，六氫吡基，[1,3]二吖基，[1,4]二吖基，唑啶基，[1,3]環偶氮喃基(oxazinanyl)，[1,3]吖喃基(oxazepanyl)，嗎福啉基包括嗎福啉-2-基、嗎福啉-3-基及嗎福啉-4-基、[1,4]吖基、噻唑啶基、[1,3]噻環偶氮喃基(thiazinanyl)，硫代嗎福啉基包括硫代嗎福啉-2-基、硫代嗎福啉-3-基及硫代嗎福啉-4-基，3,4-二氫-2H-[1,4]噻基，[1,3]噻吖喃基(thiazepanyl)，[1,4]噻吖喃基，[1,4]噻吖喃基，坦基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，異唑啶基，異噻唑啶基，唑啶基，[1,2,4]-二唑啶基，[1,2,4]-噻二唑啶基，[1,2,4]三唑啶基，[1,3,4]二唑啶基，[1,3,4]噻二唑啶基，[1,3,4]三唑啶基，2,3-二氫呋喃基，2,5-二氫呋喃基，2,3-二氫噻吩基，2,5-二氫噻吩基，2,3-二氫吡咯基，2,3-二氫異唑基，4,5-二氫異唑基，2,5-二氫異唑基，2,3-二氫異噻唑基，4,5-二氫異噻唑基，2,5-二氫異噻唑基，2,3-二氫吡唑基，4,5-二氫吡唑基，2,5-二氫吡唑基，2,3-二氫唑基，4,5-二氫唑基，2,5-二氫唑基，2,3-二氫噻唑基，4,5-二氫噻唑基，2,5-二氫噻唑基，2,3-二氫咪唑基，4,5-二氫咪唑基，2,5-二氫咪唑基，四氫嗒基，四氫嘧啶基，四氫吡基，四氫[1,3,5]三基，[1,3]二噻烷基，四氫哌喃基，四氫噻喃基，[1,3]二茂烷基，3,4,5,6-四氫吡啶基，4H-[1,3]噻基，1,1-二酮基-2,3,4,5-四氫噻吩基，2-氮雜二環[3.1.0]己基包括2-氮雜二環[3.1.0]己-2-基，-氮雜二環[3.1.0]己基包括3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基，2--5-氮雜二環[2.2.1]-庚基包括2--5-氮雜二環[2.2.1]-庚-5-基，其全部經由任何適當之環碳原子或環氮原子鍵接且任意的被取代如個別之基團定義中所指明者。
鹵素為氟、氯、溴或碘。於本發明之一個具體例中，式I化合物中之任何鹵素係獨立於任何選自氟、氯及溴之其他鹵素，於另一個具體例中係選自氟及氯。
當酮基基團鍵接至碳原子時，其替代母系統碳原子上之二個氫原子。因此，若於鏈或環中之CH2基團被酮基，亦即被雙鍵之氧原子所取代，則其變成C(O)(=C(=O))基團。明顯地，酮基基團不能於芳族環例如於苯基基團中之碳原子上以取代基呈現。當雜環基團中之環硫原子可攜有一或二個酮基基團時，於其未攜有任何酮基基團之情形中，其為非經氧化之硫原子S，或於其攜有一個酮基基團之情形中，其為S(O)基團(=亞碸基團、S-氧化物基團)，或於其攜有二個酮基基團之情形中，其為S(O)2基團(=碸基團、S,S-二氧化物基團)。
本發明包括式I化合物之所有的立體異構形式及其等之鹽類及溶劑合物。對於各個對掌中心，係獨立於任何其他對掌中心，式I化合物可以S組態或實質上S組態，或以R組態或實質上R組態，或為S異構物及R異構物以任何比例之混合物呈現。本發明包括所有可能的對映體與非對映體及二或多種立體異構物的混合物，例如以所有比例計之對映體及/或非對映體的混合物。因此，可以對映體存在之根據本發明的化合物可以對映上純的形式呈現，二者係為左旋及如右旋對蹠物，及以全部比例計之二對映體混合物的形式，包括外消旋物。於E/Z異構，或順式/反式異構，例如於雙鍵或環例如環烷基環上之情形中，本發明包括E形式及Z形式，或順式及反式兩者，以及以全部比例計之此等形式的混合物。於本發明之一個具體例中，可產生二種或多種立體異構形式之化合物係為純的，或實質上純的個別立體異構物。個別立體異構物之製備可例如，藉著將異構物之混合物藉習用方法，例如藉色層分離法或結晶法，藉由合成中所使用立體化學上均勻的起始化合物，或藉立體選擇性合成法予以分離而進行。衍生作用可任意於立體異構物分離之前進行。立體異構物混合物之分離可於式I化合物階段中或於起始物質階段中或中間體於合成時進行。本發明亦包括式I化合物之所有的互變異構形式及其等之鹽及溶劑合物。
於式I化合物含有一或多個酸性及/或鹼性基團，亦即鹽-形成之基團的情形時，本發明亦包括其等之相關生理上或毒物學上可接受的鹽，亦即無-毒性的鹽，特別其等之製藥上可接受的鹽。因此，式I化合物其含有酸性基團如羥基羰基基團(=羧基基團=C(O)-OH基團)者，可出現於此等基團上，且可根據本發明使用，例如，作為鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽或作為銨鹽。此等鹽之更特定實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、季胺鹽如四烷基銨鹽，或具有氨或有機胺，例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸之酸加成鹽。式I化合物其含有鹼性基團，亦即可被質子化之基團如胺基基團或氮雜環者，可出現於此等基團上，且可根據本發明以其等無機及有機酸之加成鹽的形式使用。適當酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、草酸、醋酸、三氟醋酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、檸檬酸，及精於此方面技藝之人士所已知之其他酸類。若式I化合物於分子中同時含有酸性基團及鹼性基團，則該化合物，除了所提之鹽形式外，亦包括內鹽(=甜菜鹼、兩性離子)。該式I化合物的鹽可藉由精於此方面技藝之人士已知之習用方法如，例如藉著將式I化合物與有機或無機酸或鹼於溶劑或稀釋劑中接觸，或藉由陰離子交換或陽離子交換從另一種鹽中獲得。本發明亦包括式I化合物之所有的鹽類，由於鹽-所形成的酸或鹼之生理相容性低，其並非直接適用於醫藥品上，但其可例如，用作為化學反應之中間體或用於製備生理上可接受的鹽。
本發明又包括式I化合物之所有的溶劑合物，例如水合物或與醇類如(C1-C4)-烷醇之加成物，式I化合物之活性代謝物，以及式I化合物之前藥及衍生物，其於試管內可能不需要具有藥理活性，但其於生體內係轉化為藥理上活性化合物，例如羧酸基團之酯或醯胺。
於本發明之一個具體例中，A係選自NH及O，於另一個具體例中，A係選自NH及S，於另一個具體例中，A係選自O及S，於另一個具體例中，A為NH，於另一個具體例中，A為O，於另一個具體例中，A為S。
於本發明之一個具體例中，R1係選自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基及(C2-C6)-炔基，於另一個具體例中，R1為(C1-C6)-烷基，於另一個具體例中，R1為(C2-C5)-烷基，且於另一個具體例中若A為S，但R1不為烷基基團時，R1為(C1-C4)-烷基。於另一個具體例中，R1係選自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基-CuH2u-及Het-CvH2v-，於另一個具體例中係選自(C3-C7)-環烷基-CuH2u-及Het-CvH2v-，於另一個具體例中，R1為(C3-C7)-環烷基-CuH2u-，且於另一個具體例中，R1為Het-CvH2v-，其中於此具體例中，u及v各自獨立選自1及2。於一個具體例中，u為1，於另一個具體例中，u為2。於一個具體例中，v為1，於另一個具體例中，v為2。於一個具體例中，R1代表之基團(C3-C7)-環烷基-CuH2u-係選自環丙基-CuH2u-、環丁基-CuH2u-及環戊基-CuH2u-。
於一個具體例中，R1係選自(C3-C7)-環烷基-CuH2u-及Het-CvH2v-，或R3為飽和或不飽和、3-員至10-員之單環或二環基團，其包含0、1、2、3或4個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一或二個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代，且於另一個具體例中，R1為飽和或不飽和3-員至10-員之單環或二環基團，其包含0、1、2、3或4個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一或二個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團可任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代。於一個具體例中，於R1代表之環上的環雜原子數目為0、1、2或3，於另一個具體例中，其為0、1或2，於另一個具體例中，其為0或1，於另一個具體例中，其為0，於另一個具體例中，其為1、2、3或4，於另一個具體例中，其為1、2或3，於另一個具體例中，其為1或2，於另一個具體例中，其為1。以R1代表之環基團可因此為碳環或雜環。於一個具體例中，於R1中之環雜原子係選自N及O，於另一個具體例中係選自N及S，於另一個具體例中係選自O及S，於另一個具體例中其等為N，其中環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基係為於飽和或部份不飽和雜環或於雜環之5-員芳族環例如吡咯或苯并咪唑中產成，或未攜氫原子或(C1-C4)-烷基取代基於芳族雜環例如咪唑或吡啶中產生。於R1代表之雜環基團中，其包括一或多個環硫原子，於一個具體例中，一個該環硫原子為未經氧化或攜有一或二個酮基，且任何其他環硫原子為未經氧化。R1代表之單環或二環的基團可經由任何適當的環碳原子或環氮原子鍵接至基團A。於一個具體例中，其係經由環碳原子鍵接，於另一個具體例中，其係經由環碳原子或，於A為NH之情形時係經由環氮原子鍵接，且於另一個具體例中，其係經由環氮原子鍵接。R1代表之單環或二環基團可為不飽和且於此情況中該環內含有1、2、3、4或5，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1之雙鍵且可於任何一或二個環中為芳族或非芳族，或其可為飽和且於該後者之情況中該環內不含雙鍵。於一個具體例中，R1代表之環基團為飽和或芳族，於另一個具體例中，其為飽和，且於另一個具體例中，其為芳族。於一個具體例中，R1代表之3-員或4-員環基團為飽和。若R1包括可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基之環氮原子，則可出現一個此種環氮原子或兩個此種環氮原子。於一個具體例中，於R1代表之環中環碳原子上之任意取代基R11的數目為1、2、3、4、5或6，於另一個具體例中為1、2、3、4或5，於另一個具體例中為1、2、3或4，於另一個具體例中為1、2或3，於另一個具體例中為1或2，於另一個具體例中為1。
可代表R1之環可為3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。於一個具體例中，R1為4-員至10-員，於另一個具體例中為4-員至9-員，於另一個具體例中為4-員至8-員，於另一個具體例中為4-員至7-員，於另一者中為5-員至7-員，於另一個具體例中為5-員或6-員，於另一個具體例中為6-員，於另一個具體例中為8-員至10-員，於另一個具體例中為9-員至10-員。於一個具體例中，R1代表之3-員環不包含任何環雜原子。於一個具體例中R1為單環，於另一個具體例中為二環。於一個具體例中，R1代表之二環基團為至少7-員。其中，R1代表之環基團可為環烷基基團、苯基基團、萘基基團，不飽和芳族或非芳族雜環基團之基團或飽和雜環基團之基團，其全部任意於環碳原子及環氮原子上被取代如於R1所指明者。只要適用，如上所給定對於此等基團之所有的解釋係相關地應用於R1。另一個可代表R1之基團的實例，為環烯基基團如(C5-C7)-環烯基基團其可經由任何環碳原子鍵接且任意的被取代如於R1所指明者。於一個具體例中，於R1代表之環烯基基團上任意的取代基R11係選自氟及(C1-C4)-烷基。於一個具體例中，於該環中含有一個雙鍵之環烯基基團可出現於任何位置。環烯基之實例為環戊烯基包括環戊-1-烯基、環戊-2-烯基及環戊-3-烯基、環己烯基包括環己-1-烯基、環己-2-烯基及環己-3-烯基、及環庚烯基包括環庚-1-烯基、環庚-2-烯基、環庚-3-烯基及環庚-4-烯基。來自任何一或多個其之R1係選自本發明之一具體例中之環基團的實例，為環丁基、環戊基、環己基、苯基、坦基包括坦-3-基，四氫呋喃基包括四氫呋喃-3-基、四氫噻吩基包括四氫噻吩-3-基、四氫哌喃基包括四氫哌喃-4-基、吖丁啶基包括吖丁啶-1-基、吡咯啶基、四氫吡啶基、四氫咪唑基、六氫吡基、嗎福啉基包括嗎福啉-1-基、硫代嗎福啉基、呋喃基包括呋喃-3-基、噻吩基包括噻吩-3-基、吡唑基包括吡唑-3-基、咪唑基、噻唑基包括噻唑-2-基、吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基、嗒基包括嗒-3-基，其中於其等全部中，如果適當，一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基，且其中其等全部係任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代，且其中於其等全部中，如果適當，環硫原子可為非-經氧化者，亦即以硫原子呈現，或攜有一或二個酮基基團，亦即以亞碸或碸之形式呈現。
於一個具體例中，R1係選自苯基及飽和或不飽和3-員至7-員、單環基團，於另一個具體例中係選自苯基及飽和或不飽和5-員至7-員之單環基團，於另一個具體例中係選自苯基、吡啶基及飽和3-員至7-員之單環基團，於另一個具體例中係選自苯基、吡啶基及飽和5-員至7-員之單環基團，於另一個具體例中係選自苯基及飽和3-員至7-員之單環基團，於另一個具體例中係選自苯基及飽和5-員至7-員之單環基團，其中於所有此等具體例中，該單環包含1或2個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一或二個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該苯基、吡啶基及環基團係任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代，且其中吡啶基包含吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。於另一個具體例中，R1係選自苯基及吡啶基，於另一個具體例中，R1為吡啶基，且於另一個具體例中，R1為苯基，其中於所有此等具體例中，吡啶基包括基團吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基且於一個具體例中係選自任一或多個此等基團，且其中於所有此等具體例中，苯基及吡啶基任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代。
於本發明之一個具體例中，數目w係選自0及1，於另一個具體例中其為0，於另一個具體例中其為1。於一個具體例中，出現於R21中之(C3-C7)-環烷基基團為(C3-C6)-環烷基，於另一個具體例中為(C3-C5)-環烷基，於另一個具體例中為環丙基。於一個具體例中，R21係選自(C1-C4)-烷基及氧基，於另一個具體例中R21為(C1-C4)-烷基，於另一個具體例中其為(C1-C3)-烷基，於另一個具體例中其為甲基，且於另一個具體例中其為氧基。
於本發明之一個具體例中，於R2代表之芳族雜環中之環雜原子的數目為1或2，於另一個具體例中其為1。於本發明之一個具體例中，R2係選自苯基及芳族、6-員單環雜環基團，其包括1、2或3個環氮原子，於另一個具體例中係1或2個環氮原子，於另一個具體例中係1個環氮原子，其中一個該環氮原子可攜有取代基R21其為氧基，亦即其中一個該環氮原子可被氧化為N-氧化物，且其中苯基及芳族雜環基團係任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代。於另一個具體例中，R2為苯基，其中該苯基係任意的於一或多個環原子上被相同或不同之取代基R22所取代，且於另一個具體例中，R2為吡啶基，其中該環氮原子可攜有取代基R21其為氧基，亦即其中環氮原子可被氧化為N-氧化物，且其中該吡啶基任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代。於另一個具體例中，R2為芳族5-員雜環基團，其包括1、2或3個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一個環氮原子可攜有氫原子或取代基R21，且其中芳族雜環基團係任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代。於一個具體例中，R2代表之芳族雜環基團的基團係選自呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基、吡啶基、嗒基，嘧啶基及吡基，於另一個具體例中係選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基及吡基，於另一個具體例中係選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、嗒基、嘧啶基及吡基，於另一個具體例中係選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及嘧啶基，於另一個具體例中係選自呋喃基、噻吩基及吡啶基，其全部任意的被取代如指明於R2者。於另一個具體例中，R2係選自一或多個基團呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-5-基，於另一個具體例中係選自苯基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-5-基，於另一個具體例中係選自吡啶-3-基及吡啶-4-基，於另一個具體例中係選自苯基、吡啶-3-基及吡啶-4-基，其全部任意的被取代如指明於R2者。於一個具體例中，任意出現於R2中環碳原子上之取代基R22的數目為1、2、3、4或5，於另一個具體例中為1、2、3或4，於另一個具體例中為1、2或3，於另一個具體例中為1或2，於另一個具體例中為1。於R2中之環碳原子並未攜有取代基R22，而攜有氫原子。
於本發明之一個具體例中，R11係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯胺基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯及二((C1-C4)-烷基)胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、氰基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯及二((C1-C4)-烷基)胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基，胺基、(C1-C4)-烷基胺基及二((C1-C4)-烷基)胺基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基氧基及二((C1-C4)-烷基)胺基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基及(C1-C4)-烷基氧基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基氧基，於另一個具體例中係選自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基及(C1-C4)-烷基氧基，其中於所有此等具體例中，所有的烷基基團係各自獨立任意的被一或多個氟取代基所取代。
於一個具體例中，於R1代表之芳族環基團上，例如於R1代表之苯基基團或吡啶基基團上之任意的取代基R11，係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-，胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯胺基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、胺基磺醯基，(C1-C4)-烷基胺基磺醯基及二((C1-C4)-烷基)胺基磺醯，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-，胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、氰基、胺基磺醯基，(C1-C4)-烷基胺基磺醯基及二((C1-C4)-烷基)胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、氰基及胺基磺醯基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基及二((C1-C4)-烷基)胺基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C4)-烷基氧基及二((C1-C4)-烷基)胺基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基及(C1-C4)-烷基氧基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基氧基，於另一個具體例中係選自氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基及(C1-C4)-烷基氧基，其中於所有此等具體例中，所有的烷基基團係各自獨立任意的被一或多個氟取代基所取代。
於一個具體例中，於R1代表之飽和或非芳族不飽和環基團上之任意的取代基R11係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-，胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯胺基及氰基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基及氰基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基及酮基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基及酮基，於另一個具體例中係選自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基及酮基，於另一個具體例中係選自(C1-C4)-烷基、羥基及酮基，於另一個具體例中係選自烷基及羥基，且於另一個具體例中其等為(C1-C4)-烷基，其中於所有此等具體例中，所有的烷基基團係各自獨立任意的被一或多個氟取代基所取代。於R1代表之環基團含有任何酮基基團如取代基R11之情形時，於一個具體例中出現不超過二種此等酮基取代基，且於另一個具體例中出現不超過一種此等酮基取代基。
於本發明之一個具體例中，任意出現於基團R2上之取代基R22係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、硝基、氰基、R23及R23-O-，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、胺基、氰基、R23及R23-O-，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、R23及R23-O-，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-及(C1-C4)-烷基氧基-，其中於所有此等具體例中R23係如所定義者。
於一個具體例中取代基R22之1、2或3，於另一個具體例中取代基R22之1或2，及於另一個具體例中取代基R22之1，其任意出現於基團R2上者，係定義如R22之一般定義中者且因此係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯、R23及R23-O-，其中R23係如所定義者，且任意出現於基團R2上之任何其他取代基R22，例如1、2或3其他取代基R22，或1或2其他取代基R22，或1其他取代基R22者係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、硝基、氰基、R23及R23-O-，其中所有的烷基基團係各自獨立任意地被一或多個氟取代基所取代如一般應用至烷基基團者。於一個具體例中，該取代基R22任意出現於基團R2上且其於上述具體例中係定義如R22之一般定義中者，例如1或2此等取代基R22，或1此等取代基R22，係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、硝基、氰基、R23及R23-O-，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-，(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-，胺基、R23及R23-O-，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、胺基、R23及R23-O-，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基及氰基，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-及氰基，其中R23係如所定義者。於一個具體例中，該取代基R22係任意出現於基團R2上且其於上述具體例中係定義如R22之一般定義中者，例如1或2此等取代基R22或1此等取代基R22，並非位於基團R2內之環碳原子上，其係經由基團R2鍵接於式I中所描述之唑并嘧啶環相鄰至原子。於另一個具體例中，於R2代表之苯基基團的情形時，1或2此等取代基R22，或1此等取代基R22，係任意出現於苯基基團之任何3，4及5位置，且於另一個具體例中，1此等取代基R22係出現於苯基基團之位置4。於一個具體例中，該其他取代基R22任意出現於基團R2上，例如1、2或3其他取代基R22，或1或2其他取代基R22，或1其他取代基R22，係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基及氰基，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-，(C1-C4)-烷基氧基-，胺基及氰基，於另一個具體例中係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基-及氰基，於另一個具體例中係選自鹵素、(C1-C4)-烷基-及(C1-C4)-烷基氧基-，於另一個具體例中係選自鹵素及(C1-C4)-烷基-，其中於所有此等具體例中，所有的烷基基團各自獨立任意的被一或多個氟取代基所取代。
於本發明之一個具體例中，R23為單環基團，於另一個具體例中為二環基團。R23代表之環基團可為碳環或雜環。於一個具體例中，R23代表之單環的基團為碳環，於另一個具體例中為雜環。於一個具體例中，R23代表之二環的基團為碳環，於另一個具體例中為雜環。於本發明之一個具體例中，於R23中之環雜原子數目為0、1、2或3，於另一個具體例中為0、1或2，於另一個具體例中為0或1，於另一個具體例中為1、2、3或4，於另一個具體例中為1、2或3，於另一個具體例中為1或2，於另一個具體例中為1，且於另一個具體例中其為0，且於後者之具體例中R23因此為(C3-C7)-環烷基基團。於一個具體例中，R23代表之單環的基團為坦基基團，例如坦-3-基。
於一個具體例中，R23中之環雜原子係選自N及O，於另一個具體例中係選自O及S，於另一個具體例中其等為N，且於另一個具體例中其等為O，其中環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基。R23可經由任何適當環碳原子及環氮原子鍵接。於R23鍵接至氧原子之情形時，於一個具體例中R23係經由環碳原子鍵接。於另一個具體例中，R23係經由與R23鍵接之原子無關的環碳原子鍵接。於另一個具體例中，R23係經由環氮原子鍵接。於一個具體例中，於R23中環碳原子上之任意取代基R24的數目為1、2、3或4或5，於另一個具體例中為1、2、3或4，於另一個具體例中為1、2或3，於另一個具體例中為1或2，於另一個具體例中為1。R23可為3-員、4-員、5-員、6-員或7-員。於一個具體例中，R23為4-員至7-員，於另一個具體例中為4-員至6-員，於另一個具體例中為5-員至6-員，於另一個具體例中為-4-員至5-員。於一個具體例中，R23代表之3-員環不包含任何環雜原子。來自任何一或多個其之R23係選自本發明之一個具體例中之環基團的實例，為坦-3-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、四氫吡啶-1-基、四氫吡啶-4-基、嗎福啉-4-基及六氫吡-1-基，其全部任意的被取代如所指明者。於一個具體例中，R23係選自任何一或多個基團坦-3-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、四氫吡啶-1-基、嗎福啉-4-基及六氫吡-1-基，於另一個具體例中係選自任何一或多個基團坦-3-基、吖丁啶-1-基、四氫吡啶-1-基、嗎福啉-4-基及六氫吡-1-基，於另一個具體例中係選自任何一或多個基團坦-3-基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基、及四氫吡啶-1-基，且於另一個具體例中R23為坦-3-基，其全部任意地被取代如所指明者。
於本發明之一個具體例中，R24係選自鹵素、(C1-C4)-烷基及羥基，於另一個具體例中係選自氟、(C1-C4)-烷基及羥基，於另一個具體例中係選自氟、甲基及羥基，於另一個具體例中係選自氟及甲基，於另一個具體例中係選自甲基及羥基，於另一個具體例中係選自氟、(C1-C4)-烷基、羥基及酮基。
於本發明之一個具體例中，於Het中之環雜原子係選自N及O，於另一個具體例中係選自O及S，於另一個具體例中其等為O原子。於另一個具體例中，於Het中之環雜原子數目為1。於一個具體例中，於Het中之二個環氧原子不出現於相鄰之環位置上，於另一個具體例中選自O及S之二個環雜原子不出現於相鄰之環位置上，於另一個具體例中，二個環雜原子不出現於相鄰之環位置上。於Het中之環氮原子攜有氫原子或取代基如所指明者。於一個具體例中，於Het中環氮原子上之任意取代基為(C1-C4)-烷基取代基。於一個具體例中，於Het中環氮原子及環碳原子上之任意取代基為(C1-C4)-烷基取代基。於一個具體例中，於Het上之任意取代基的數目為1、2、3、4或5，於另一個具體例中為1、2、3或4，於另一個具體例中為1、2或3，於另一個具體例中為1或2，於另一個具體例中為1。Het可經由任何適當之環碳原子鍵接。於一個具體例中，Het係經由與環雜原子不相鄰之環碳原子來鍵接。Het可為4-員、5-員、6-員或7-員。於一個具體例中，Het為4-員或5-員，於另一個具體例中為5-員至7-員，於另一個具體例中為5-員或6-員，於另一個具體例中為4-員。來自任何一或多個其之Het係選自一個具體例中之Het的實例，為包括坦-2-基及坦-3-基之坦基、包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基之四氫呋喃基、包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基及四氫哌喃-4-基之四氫哌喃基，包括-2-基、-3-基及-4-基之基(oxepanyl)，包括[1,3]二茂烷-2-基及[1,3]二茂烷-4-基之[1,3]二茂烷基，包括[1,4]二烷-2-基之[1,4]二烷基，包括噻坦-2-基及噻坦-3-基之噻坦基(thietanyl)，包括四氫噻吩-2-基及四氫噻吩-3-基之四氫噻吩基，包括四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基及四氫噻喃-4-基之四氫噻喃基，包括[1,4]二噻烷-2-基之[1,4]二噻烷基，包括吖丁啶-2-基及吖丁啶-3-基之吖丁啶基，包括吡咯啶基-2-基及吡咯啶基-3-基之吡咯啶基，包括四氫吡啶基-2-基、四氫吡啶基-3-基及四氫吡啶基-4-基之四氫吡啶基，包括吖-2-基、吖-3-基及吖-4-基之吖基，包括唑啶-2-基、唑啶-4-基及唑啶-5-基之唑啶基，包括噻唑啶-2-基、噻唑啶-4-基及噻唑啶-5-基之噻唑啶基，包括嗎福啉-2-基及嗎福啉-3-基之嗎福啉基，包括硫代嗎福啉-2-基及硫代嗎福啉-3-基之硫代嗎福啉，其全部任意的被取代如指明於Het者。
本發明之目的為所有的式I化合物，其中任何一或多個結構元件如基團、取代基及數目係定義如元件之任何特別的具體例或定義或具有任何一或多個本文中所提及作為元件實例之特別意義，其中一或多個特定具體例及/或定義及/或元件之特定意義之所有的組合為本發明之目的。亦關於所有此等式I化合物，所有其等之立體異構形式及任何比例之立體異構形式的混合物，及其等之生理上可接受的鹽，及任何其等之生理上可接受的溶劑合物，為本發明之目的。
本發明化合物的實例，其對於任何結構元件係定義如本發明之特定具體例中或此等元件之定義，且為本發明之目的，為式I化合物，其中A係選自O及S；R1係選自(C3-C7)-環烷基-CuH2u-及Het-CvH2v-，其中u及v係選自1及2，或R1為飽和或不飽和、3-員至10-員之單環或二環基團、其包含0、1、2、3或4個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一或二個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代；R2係選自苯基及吡啶基，其中該吡啶基之環氮原子可攜有氧基取代基，且其中該苯基及該吡啶基係任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；且所有的其他基團及數目係定義如式I化合物之一般定義中者或於本發明之任何特定具體例或結構元件之定義者，呈任何其等之立體異構形式或呈任何比例之立體異構形式的混合物，及其等之生理上可接受的鹽，及任何其等之生理上可接受的溶劑合物。
另一個此種實例為式I化合物，其中A為O；R1　係選自(C3-C7)-環烷基-CuH2u-及Het-CvH2v-，其中u及v係選自1及2，或R1為飽和或不飽和之3-員至7-員、單環基團，其包含0、1或2相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一或二個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代；R2　係選自苯基及吡啶基，其中該吡啶基之環氮原子可攜有氧基取代基，且其中該苯基及吡啶基任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；R11　係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基及氰基；R22　係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、氰基、R23及R23-O-；R23　為飽和3-員至6-員之單環基團，其包含0或1個選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R24所取代；R24　係選自氟、(C1-C4)-烷基及羥基；Het　為飽和、4-員至7-員之單環雜環基團，其包含1個選自N、O及S之環雜原子且其係經由環碳原子鍵接，其中該雜環基團任意的被一或多個相同或不同選自氟及(C1-C4)-烷基之取代基所取代；其中所有的環烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個相同或不同選自氟及(C1-C4)-烷基之取代基所取代；其中所有的烷基、CuH2u及CvH2v基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個氟取代基所取代，呈任何其等之立體異構形式或呈任何比例之立體異構形式的混合物，及其等之生理上可接受的鹽類，及任何其等之生理上可接受的溶劑合物。
另一個此種實例為式I化合物，其中A為O；R1為飽和或不飽和、3-員至7-員之單環基團，其包含0或1個選自N、O及S之環雜原子，其中環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中環基團任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R11所取代；R2係選自苯基及吡啶基，其中該吡啶基之環氮原子可攜有氧基取代基，且其中該苯基及吡啶基任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；R11係選自鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基氧基；R22係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、R23及R23-O-；R23為飽和3-員至6-員之單環基團，其包含0或1個選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R24所取代；R24係選自氟、(C1-C4)-烷基及羥基；其中所有的環烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個相同或不同選自氟及(C1-C4)-烷基之取代基所取代；其中所有的烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個氟取代基所取代，呈任何其等之立體異構形式或呈任何比例之立體異構形式的混合物，及其等之生理上可接受的鹽，及任何其等之生理上可接受的溶劑合物。
同樣的，亦關於本文中揭示之所有的特定化合物，如代表本發明具體例之實例化合物，其中於式I化合物之一般定義中之各種基團及數目出現於個別之特定化合物中具有特定意義，其應用其等為本發明之目的，以任何其等之立體異構形式及或以任何比例之立體異構形式的混合物，及以其等之生理上可接受的鹽的形式，及以任何其等生理上可接受的溶劑合物的形式。不管本文中所揭示之特定化合物為游離化合物及/或為特定的鹽，其二者係以游離化合物的形式及以所有其之生理上可接受鹽的形式，且若係揭示特定的鹽，另外以該特定鹽的形式，及以任何其等生理上可接受的溶劑合物的形式皆為本發明之目的。因此，本發明之目的亦為式I化合物，其係選自任何一或多個本文中所揭示之特定式I化合物，包括如下指明之實例化合物，及其生理上可接受的鹽，及任何其等生理上可接受的溶劑合物，其中該式I化合物為本發明之目的，如果適當，其係以任何其之立體異構形式或以任何比例之立體異構形式的混合物。如實例所提者為式I化合物，或其生理上可接受的鹽，或任何其等生理上可接受的溶劑合物，其係選自5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯酚，5-(2-氟-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯酚，5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯酚，2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶，2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶，及4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯酚。
本發明之另一個目的為製備式I化合物及其等之鹽類及溶劑合物的方法，藉此可得到該化合物且其概述於下文中。於一個製法中，係將式II化合物與式III化合物進行反應而得到式I化合物， 其中於式II及III化合物中之基團A、R1及R2係定義如式I化合物中者，此外官能基可以經保護之形式或以先質基團之形式呈現，其係於隨後轉化為最終基團。於式II化合物中之基團L1為釋離基，其可於親核性芳族取代反應中被替代，如磺醯氧基基團，例如甲烷磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基、鹵素原子，例如氯或溴，或亞碸基團或碸基團，例如式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk基團其中Alk為(C1-C4)-烷基基團，例如甲基或乙基。
式II及III化合物之反應係為於唑并[5,4-d]嘧啶環5-位置之碳原子上，亦即於嘧啶部份上之親核性芳族取代反應，且可於此方面技藝人士所熟知此種反應之標準條件下進行。通常該反應係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如四氫呋喃(THF)、二烷、二丁醚、二異丙醚或1,2-二甲氧基乙烷(DME)、酮如丙酮或丁-2-酮，酯如醋酸乙酯或醋酸丁酯，腈如乙腈，醯胺如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)或N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)，或溶劑之混合物中，於由約20℃至約160℃之溫度，例如於由約40℃至約100℃之溫度，依特定情況之特別例進行。通常添加鹼，例如第三胺，如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎福啉，或無機鹼如鹼土金屬氫化物、氫 氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉，或醇鹽或醯胺如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、醯胺鈉或二異丙基醯胺鋰有利於增強式III化合物之親核性。式III化合物亦可用鹼處理並於與式II化合物進行反應之前分別轉化為鹽。
式II及III之起始化合物可藉文獻中所說明之方法，或類似於文獻中所說明之方法而獲得，且於許多情況中為市售可得。例如，該式II化合物可藉著將式IV之5-胺基-嘧啶衍生物與式V經活化之羧酸衍生物進行反應而得到式VI化合物，將後者化合物藉由形成之唑并[5,4-d]嘧啶環系統進行環化而得到式VII化合物，依R'及L1之定義，其可已為式II化合物，且任意修改式VII化合物中之基團R'可得到式II化合物。
於式V、VI及VII化合物中之基團R2係定義如式I化合物中者且其他官能基可出現於經保護之形式中或於先質基團之形式中，其係於隨後轉化為最終基團。於式IV、VI及VII化合物中之基團R'可為羥基基團或鹵素原子，如氯或溴。於式V化合物中之基團L2為親核性可取代之釋離基且可特別為鹵素原子，如氯或溴，且因此式V化合物可為羧醯鹵。L2亦可為式R2-C(O)-O之基團且因此式V化合物可例如為羧醯酐。於式I化合物合成中產生之化合物，如式IV化合物亦可以另一個互變異構形式出現，例如基團R'於式IV化合物中為羥基基團之情形時係以酮的形式。於式I化合物合成中產生之化合物，包括起始化合物、中間體及產物亦可以鹽的形式使用或獲得。
該式IV化合物為市售可得或可根據文獻中所說明的方法獲得。例如，式IV化合物其中R'為羥基，其為以其之互變異構羥基形式的化合物5-胺基-尿嘧啶者，可從尿嘧啶中藉硝化作用而得到5-硝基-尿嘧啶，且將硝基基團進行還原作用獲得，如說明於B.強森等，J. Am. Chem. Soc. 41(1919)，782-789中者。式IV化合物其中R'為氯，亦即5-胺基-2,4-二氯-嘧啶者，可從5-硝基-尿嘧啶中藉氯化作用，例如藉著用氧基氯化磷處理且將所得到的2,4-二氯-5-硝基-嘧啶中之硝基基團進行還原作用而獲得，如說明於N.懷塔克，J. Chem. Soc.(1951)，1565-1570中者。
式IV及V化合物之反應可於胺與活性羧酸衍生物如醯化鹵或酐之醯化作用的標準條件下進行。通常反應係在惰性溶劑，例如烴或氯化烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二烷、二丁醚、二異丙醚或DME，酮如丙酮或丁-2-酮，酯如醋酸乙酯或醋酸丁酯，或水，或溶劑混合物中，於由約-10℃至約40℃之溫度，例如於由約0℃至約30℃之溫度進行。通常該反應添加鹼，例如第三胺，如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎福啉，或無機鹼如鹼金屬氫化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉而進行。
於式VI化合物中R'為羥基之情形時，式VI化合物環化為式VII化合物之反應可於鹵化劑如磷醯鹵如五氯化磷或氧基氯化磷或其混合物存在之下，於惰性溶劑，例如烴或氯化烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中，於由約20℃至約100℃之溫度，例如於由約50℃至約80℃之溫度時有利的進行。
於式VI化合物中基團R'為鹵素如氯之情形時，式VI化合物環化為式VII化合物之反應可熱性地進行，例如藉由將式VI化合物於惰性溶劑如烴或氯化烴例如甲苯、二甲苯或氯苯，或醯胺例如DMF、DMA或NMP，或腈例如乙腈中加熱至由約100℃至約200℃之溫度，例如至由約120℃至約180℃之溫度，任意的於壓力下，且任意的於鹼，如第三胺，例如三乙胺、乙基二異丙胺或N-甲基嗎福啉，或無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物、碳酸化物或氫碳酸化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉存在之下進行。熱環化作用可有利地於微波反應器中進行。
式VII化合物可已為式II化合物且若其業已從式VI化合物中獲得，其中R'為鹵素如氯且於環化產物中之鹵素原子例如於作業中未被替代，或若其業已從式VI化合物中獲得，其中R'為羥基且伴隨著環化作用，則其可使用於與式III化合物之反應中，式VII化合物中之第二羥基基團係經鹵化，例如被氯原子所替代，其可於藉由鹵化磷進行環化作用時發生。若獲得式VII化合物其中R'為羥基如環化產物，則羥基基團可於標準條件下轉化為釋離基，例如藉著與鹵化劑如鹵化磷處理而轉化為鹵素原子如氯原子，或藉著與磺醯氯或磺醯酐處理而轉化為磺醯氧基基團如上所指明者。依特定情形之特別例而定，如式III特定化合物之反應性，其係與式II化合物進行反應，其亦可有利地改變式VII化合物中之基團R'甚至其已經為釋離基。例如，式VII化合物其中R'為鹵素如氯者，可轉化為式II化合物，其中L1為基團-S(O)2-Alk且然後其係與式III化合物藉著用式Alk-S(O)-OH之烷亞磺酸，其中Alk為(C1-C4)-烷基處理而進行反應。像這樣的轉化作用通常係在鹼，如鹼金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸氫鈉存在下，於惰性溶劑如烴或氯化烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，醚如THF、二烷、二丁醚、二異丙醚或DME，醯胺如DMF或NMP，或溶劑之混合物中，於由約20℃至約150℃之溫度，例如於由約50℃至約20℃之溫度進行。烷亞磺酸亦可用鹼處理且與式VII化合物進行反應前分別轉化為鹽。
其他式I化合物可從所製備之適當化合物中根據上述方法，藉著將所含之官能基根據標準方法，例如藉由酯化作用、醯胺化作用、水解作用、醚化作用、烷基化作用、醯化作用、磺醯化作用、還原作用、氧化作用轉化為鹽，及其他者予以官能化或改質而獲得。例如，羥基基團，其可藉由酯裂解，例如藉由三溴化硼從酯基團中除去，或從保護的羥基基團中藉由去保護作用予以酯化而得到羧酸酯或磺酸酯，或予以醚化。羥基基團之醚化作用可有利地藉烷基化作用與個別的鹵素化合物，例如溴化物或碘化物，於鹼，例如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀或碳酸銫存在下，於惰性溶劑例如醯胺，如DMF或NMP或酮，如丙酮或丁-2-酮中，或與個別的醇於光信反應(Mitsunobu reaction)條件下，亦即於偶氮基二羧酸酯二乙基偶氮基二羧酸酯或二異丙基偶氮基二羧酸酯及膦例如三苯基膦或三丁基膦於惰性非質子性溶劑，例如醚，如THF或二烷(參見O.光信，合成法(1981)，1-28)存在下進行。羥基基團可藉著與鹵化劑處理而轉化為鹵化物。鹵素原子可於取代反應中被各種基團所替代，其亦可為過渡金屬催化的反應。硝基基團可，例如藉催化性氫化作用予以還原為胺基基團。胺基基團可於烷基化作用時之標準條件下，例如藉著與鹵素化合物或藉著羰基化合物之還原性胺化作用，或於醯化作用或磺醯化作用時，例如藉著與反應性羧酸衍生物，如醯基氯或酐或磺醯氯，或與活化之羧酸(其可由羧酸中藉著與偶合劑，如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、碳化二亞胺如1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TOTU)、或[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基胺基-亞甲基]-二甲基-四氟硼酸鹽銨(TBTU)處理而獲得)進行反應而改質。羧酸酯基團可於酸性或鹼性條件下水解而得到羧酸。羧酸基團可經活化或轉化為反應性衍生物如前文所提者且與醇或胺或氨進行反應而得到酯或醯胺。一級醯胺可予以脫水而得到腈。硫原子，例如於烷基-S-基團中或於雜環中可與過氧化物，如過氧化氫或過酸進行氧化而得到亞碸基團S(O)或碸基團S(O)2。羧酸基團、羧酸酯基團及酮基基團可，例如藉由絡合物氫化物如氫化鋰鋁、氫化鋰硼或氫化鈉硼還原成醇。
於上述式I化合物合成中所使用之所有的反應其本身係已知於精於此方面技藝之人士且可於標準條件下根據，或類似於文獻中所說明的方法進行，例如於Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機化學方法)，Thieme-Verlag，Stuttgart，或有機反應，John Wiley & Sons，紐約中者。如果想要，所得到的式I化合物，以及任何中間體化合物，可藉習用純化方法，例如藉由再結晶法或色層分離法予以純化。如已提及者，使用於上述合成法中之所有的起始化合物及中間體，其含有酸性或鹼或基團者，亦可以鹽的形式使用，且所有的中間體及最終目標化合物亦可以鹽的形式獲得。如同樣前文提及者，係依特定情形之狀況而定，以避免化合物合成時不想要的反應過程或副反應，其一般可需要或有利地藉著引進保護基而暫時阻斷官能基且於合成之最後階段將其等去保護，或引進先質基團形式之官能基，隨後將其轉化為想要的官能基。胺基-保護基可提及為去保護基之實例，其可為醯基基團或烷氧羰基基團，例如第三丁基氧基羰基基團(=Boc)，其可藉著用三氟醋酸(=TFA)處理而移除，苄基氧基羰基基團可藉著催化性氫化作用來移除，或茀-9-基甲氧基羰基基團可藉著用四氫吡啶處理而移除，及羧酸基團之保護基可保護為酯基團，如第三丁酯，其可藉著用三氟醋酸處理而去保護，或苄酯可藉著催化性氫化作用去保護。硝基基團可提及為先質基團之實例，其可藉著還原作用，例如藉催化性氫化作用轉化為胺基基團。此等於特定情況中適合之合成策略，及保護基及前質基團係已知於精於此方面技藝之人士。
本發明之另一個目的為新穎之起始化合物及於合成式I化合物時產生之中間體，包括式II、III、IV、V、VI及VII化合物，其中A、R1、R2、R'、L1及L2係定義如前，其係以任何其等之立體異構形式或以任何比例之立體異構形式的混合物，及其等之鹽，及任何其等之溶劑合物，及其等用作為中間體。本發明亦包括該中間體及起始化合物之所有的互變異構形式。前文所給定及前文特定具體例中關於式I化合物之所有的解釋亦相關地應用於該中間體及起始化合物。本發明之目的為本文中特別揭示之新穎特定的起始化合物及中間體。其獨立地，不管其等係揭示為游離化合物及/或為特定的鹽，其等以游離化合物的形式及以其等之鹽的形式二者，且若係揭示特定的鹽，另外以該特定鹽的形式，及以任何其等之溶劑合物的形式皆為本發明之目的。
式I化合物，任意與其他藥理上活性化合物合併者，可以其等本身、與另一種之混合物作為醫藥品，或以醫藥組成物之形式，給藥至動物，特別至哺乳類包括人類。給藥可以口服給藥進行，例如以錠劑、薄膜包埋的錠劑、糖包埋之錠劑、顆粒、硬及軟明膠膠囊之形式，溶液包括水性、醇性及油性溶液、汁液、滴劑、糖漿、乳濁劑或懸浮劑，經直腸給藥，例如以栓劑的形式，或非經腸胃給藥，例如以用於皮下、肌肉內給藥或經靜脈注射或灌注，特別是水溶液之溶液形式。式I化合物可另外以局部藥物輸送，例如以包埋移植模之模式使用，用來預防或降低支架內之再狹窄或藉由導管局部施用其等。適當的給藥形式係依，尤其是所治療之疾病及其等之嚴重性而定。
存在於醫藥組成物中之式I化合物及/或其之生理上可接受的鹽及/或溶劑合物的量通常每單位劑量係在由約0.2至約800毫克，例如由約0.5至約500毫克，例如由約1至約200毫克範圍，但依該醫藥組成物之類型而定其亦可較高。該醫藥組成物通常包括由式I化合物及/或其之生理上可接受的鹽及/或溶劑合物之約0.5至約90重量百分比。該醫藥組成物之製造可以本身已知的方式進行。為此目的，一種或多種式I化合物及/或其等之生理上可接受的鹽及/或溶劑合物與一種或多種固態或液態製藥載體物質，或載劑，及/或添加物，或輔助物質一起，且，如果想要，可以適當用於給藥及可使用於人類或獸醫用藥之形式帶進具有治療或預防作用之其他藥理上活性化合物的合併醫藥品中。如載體物質及添加物、適當的有機及無機物質可以使用，其不會以不想要的方式與式I化合物或其等之生理上可接受的鹽或溶劑合物進行反應。於醫藥組成物及醫藥品中可含有之添加物類型之可提及的實例如潤滑劑、防腐劑、增稠劑、穩定劑、崩解劑、潤濕劑、儲積效應達成劑、乳化劑、鹽類，例如用於影響滲透壓、緩衝物質、染劑、香味劑及芳族物質。載體物質及添加物之實例為水，生理上氯化鈉溶液，植物油，臘，醇類如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、苄醇或丙三醇、多元醇、甘露糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇，甘油三醋酸化物，聚乙烯基吡咯烷酮，明膠，纖維素，碳水化合物如乳糖、葡萄糖、蔗糖或澱粉如玉米澱粉，硬脂酸及其之鹽如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、石油膠凍，或其混合物，例如水與一種或多種有機溶劑之混合物如水與醇之混合物。可將式I化合物及其等之生理上可接受的鹽及溶劑合物予以冷凍乾燥且例如，將所得到之凍乾劑用來製造注射用組成物。
式I化合物及/或生理上可接受的鹽及/或其溶劑合物之給藥劑量係依特定情況且通常，必須由醫師根據習用規則及方法針對個別情況施用，以便達到最優化效應。其係依，例如，所治療疾病之本質及嚴重性、人類或動物病患之性別、年齡、重量及個別的反應度、依所使用化合物之作用效應及期限、依是否處理係用於治療急性或慢性疾病或預防性，或依是否添加其他活性化合物至式I化合物而定。通常，每日劑量為由約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤，或由約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤，或由約0.3毫克/公斤至約5毫克/公斤(於每一情況中為毫克每公斤體重)，例如，係適當於給藥至重量約75公斤的成人以便得到想要的結果。每日劑量可以單一劑量給藥，或特別當較大量時，以分開成許多，例如二、三或四份分別的劑量給藥。給藥亦可連續地進行，例如藉由連續灌注或注射。於特定情況中依個別的特性而定，可能需要由所指明之劑量中往上或往下偏離。
下列實例係闡明本發明。
當實例化合物含有鹼性基團時，係藉由製備性高壓液體色層分析法(HPLC)於逆相(RP)管柱物質上予以純化且，如習用者，洗提液為含有三氟醋酸(TFA)之水及乙腈的梯度混合物，依作業之詳細內容如蒸發作用或冷凍乾燥條件而定，其等一部份係以含有三氟醋酸之酸加成鹽的形式獲得。以實例化合物及其等之結構式為代表，任何此等含有三氟醋酸者並未指明。
所製備之化合物一般具有光譜數據及色層分離的特性，特別是質譜(MS)及HPLC滯留時間(Rt；以分鐘計)，其係藉由合併之分析性HPLC/MS特性(LC/MS)及/或核磁共振(NMR)光譜而獲得。於NMR特性中獲得化學位移δ(以ppm計)、氫原子數目及信號之多重性(s=單峰，d=雙峰，dd=雙二重峰，t=三峰，dt=雙三重峰，q=四重峰，m=多重峰；br=廣域)。於MS特性中得到一般分子離子M之峰的質量數(m/z)，亦即M+，或相關離子如離子M+1，亦即[M+1]+，亦即質子化之分子離子[M+H]+之峰的質量數(m/z)係依所使用之電離法而形成。通常，該電離法為電噴灑電離法(ESI)。所使用之LC/MS條件如下。
方法LC1
管柱：UPLC BEH C18，50 x 2.1毫米，1.7 μm；流速：0.9毫升/分鐘；洗提液A：乙腈+0.08%甲酸；洗提液B：水+0.1%甲酸；梯度：由5% A+95% B至95% A+5% B於1.1分鐘，然後95% A+5% B達0.6分鐘；MS電離法：ESI+
方法LC2
管柱：YMC-Pack J'sphere H80，33 x 2.1毫米，4 μm，流速：1.0毫升/分鐘；洗提液A：乙腈+0.05% TFA；洗提液B：水+0.05% TFA；梯度：由2% A+98% B至95% A+5% B於5分鐘，然後95% A+5% B達1.25分鐘；MS電離法：ESI+
方法LC3
管柱：Waters XBridge C18，50 x 4.6毫米，2.5 μm；流速：1.3毫升/分鐘；洗提液A：乙腈+0.05% TFA；洗提液B：水+0.05% TFA；梯度：5% A+95% B達0.3分鐘，然後由5% A+95% B至95% A+5% B於3.2分鐘，然後95% A+5% B達0.5分鐘；MS電離法：ESI+
實例1
5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶
(a) N-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苯醯胺
將含有3.2克5-胺基-2,4-二氯-嘧啶於50毫升醋酸乙酯中之溶液添加至含有25毫升飽和碳酸氫鈉水溶液及25毫升水之混合物中。然後將含有4.9克3,5-二甲基-4-甲氧基苄醯氯之溶液於室溫15分鐘期間加入。將該混合物徹底地混合達4小時。然後將各層予以分離且將含水層用醋酸乙酯萃取二次。於硫酸鈉上乾燥且過濾後，將溶劑於真空中移除而得到7.54克生產物。將該生產物用25毫升異丙醇碾製。於過濾且用10毫升異丙醇清洗後，得到2.74克呈白色固體之標的化合物。
(b) 5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶
將含有2.74克N-(2,4-二氯-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3,5-二甲基-苄醯胺及含有3.2毫升N,N-二異丙基乙胺於17毫升乙腈中之溶液分成二批次，將各批次於微波反應器中加熱1小時至160℃。然後將各批次再合併且將沉澱物藉由過濾法單離出來而得到600毫克呈暗色但相當純的固體標的化合物(600毫克)。將母液之溶劑於真空中移除且將該殘質進行矽膠色層分離(庚烷/醋酸乙酯梯度)而得到額外600毫克呈淡黃色固體之標的化合物。
(c) 5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶
將149毫克氫化鈉於氬氣下添加至含有418毫克2-氟-苯酚於15毫升二甲基乙醯胺之溶液中。於室溫攪拌30分鐘後，將含有900毫克5-氯-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶於20毫升二甲基乙醯胺中之溶液緩緩加入。將該混合物於室溫攪拌達1.5小時。於啟動之唑并[5,4-d]嘧啶消耗時，將檸檬酸水溶液(100克/升)加入直到pH為中性。將含水層用15毫升醋酸乙酯萃取二次，且將合併的有機層於硫酸鈉上乾燥、過濾，且將溶劑於真空中移除。將該標的化合物藉由矽膠色層分離法(庚烷/醋酸乙酯梯度)予以單離。產量：820毫克白色固體。
LC/MS(方法LC3)：Rt=3.56分鐘；m/z=366.0[M+H]+
實例2
4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯酚
將含有510毫克5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶於20毫升二氯甲烷中之溶液冷卻至0℃。於10分鐘期間，將4.2毫升含有三溴化硼於二氯甲烷中之1 M溶液加入。將該混合物於0℃攪拌達1小時，且然後將另外2毫升含有三溴化硼於二氯甲烷中之1 M溶液加入。再攪拌1小時後，將10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液緩緩加入。將含水層用15毫升二氯甲烷萃取二次，將合併的有機層於硫酸鈉上乾燥、過濾。將溶劑於真空中移除而得到445毫克呈白色固體之標的化合物。
LC/MS(方法LC2)：Rt=3.62分鐘；m/z=352.13[M+H]+
類似於上述實例化合物之製法，可製備表1中所列舉之實例式I化合物。其等一部份係以其等之三氟醋酸鹽形式獲得。
藥理活性之測定
A)　使用人類Edg-1受體之GTP-γ-S分析
為了測定Edg-1受體活化作用，將本發明化合物，使用經G-蛋白質偶合之受體結合的GTP-γ-S(鳥苷5'-[硫基]三磷酸酯)分析依據閃爍接近分析原理，採用來自CHO Flp-In細胞系結構過度表現人類Edg-1受體之細胞膜製劑進行。
(a)　細胞系產生(generation)
該Flp-InTM表現系統(英維特金公司(Invitrogen)，登記號碼K6010-01)容許產生穩定之哺乳類細胞系進入所關注之基因中，其業已經由於稱為Flp重組標的(FRT)部位之特定染色體組位置上，藉由pOG44表現質體編碼之Flp重組酶予以同質重組而整合。該pcDNA5/FRT表現構築體進入Flp-In寄主細胞系染色體組之整合導致所關注之基因轉錄。經穩定轉染之細胞變得對潮黴素(hygromycin)-抗性。
於轉染前一天，將200 000 Flp-In-CHO細胞接種於添加10%胎牛血清(FCS；沛生科學(Perbio Science)，登記號碼SH30068.03)之Ham F-12介質(英維特金公司，登記號碼31765)於6-孔洞盤中且於37℃/5% CO2培育過夜。使用 6轉染試劑(羅氏公司(Roche)，登記號碼11988387001)，將細胞用Flp重組酶表現質體pOG44及額外含有edg-1基因(登記編號NM_001400)名為pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1之經改質的質體以9：1比例予以共轉染。為了獲得改質之pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST質體，將英維特金公司質體pcDNA5/FRT/TO(英維特金公司，登記號碼V6520-20)挿入含有側面相接(flanking)之attR重組部位的ccdB基因及氯黴素-抗性基因(Gateway轉化系統，英維特金公司，登記號碼11828-029)之Gateway匣來適應(英維特金公司)選殖系統。此外將FLAG標記表位於5' att重組部位之前加入，使得經N-末端FLAG-標記之蛋白質重組體表現。
於轉染一個孔洞時，將1.08微克pOG44及0.12微克pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1混合於100微升含有6微升 6轉染試劑，不含血清之Ham F-12介質中。培育20分鐘後，將轉染試劑/DNA絡合物逐滴分佈於細胞上。將細胞於37℃培育24小時。然後將來自3個孔洞之細胞轉移至含有添加10% FCS但不含抗生素之Ham F-12介質的T75燒瓶中(Greiner細胞，登記號碼658175)且再培育24小時。於轉染48小時後，將該介質用選擇介質(Ham F-12，添加10% FCS及300微克/微升潮黴素B(英維特金公司，登記號碼10687-010))替代。將該介質每隔2至3天予以交換直到細胞之抗性族群成長。將該細胞分離多次且接種於新的燒瓶，使得細胞不會超過滿盤(confluency)之25%。於選擇2週後，將細胞轉移至T175燒瓶中(Greiner ，登記號碼660175)且予以培育批次成長。將細胞從培育燒瓶中採集用細胞剝離試劑(Accutase)(PAA，登記號碼L11-007)快速處理(2至5分鐘)，再懸浮於選擇介質中(參見如上)且以200 x克離心達5分鐘。將細胞懸浮於含有90% FCS及10%二甲亞碸之混合物中並於液態氮中冷凍。
(b)　細胞膜製備
細胞膜製備係藉標準方法從上述所說明之結構過度表現人類Edg-1受體之CHO Flp-In細胞系中獲得。簡言之，將培育中低溫保存的(cryopreserved)細胞取出且予以生長直到T175細胞培育燒瓶(Becton Dickinson，登記號碼35 5001)滿盤。該細胞培育係藉不含鈣經磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS；Gibco，登記號碼14190)清洗而中止，且將細胞用橡膠-刮勺(rubber-policeman)於4℃冷凍及不含鈣添加蛋白質酶抑制劑混合物(cocktail)(完全的蛋白質酶抑制劑；羅氏公司，登記號碼1697498；每50毫升1茶匙)採集且隨即於4℃以1100 x克(Heraeus Minifuge T)離心達15分鐘。於細胞溶解時，將細胞粒再懸浮於4℃冷含有5 mM HEPES(席格馬歐德里奇公司(Sigma-Aldrich)，登記號碼H-0981)、1 mM EDTA(二鈉鹽；默克公司(Merck)，登記號碼8418)添加蛋白質酶抑制劑混合物(如上)之低滲緩衝劑中，其中將細胞於冰上再貯存15分鐘。於溶解後，將細胞於4℃以400 x克(Heraeus Minifuge T)離心10分鐘。將細胞粒於唐氏(Dounce)勻化器中破壞，用先前離心之上層清液稀釋且隨即於4℃t以500 x克(Heraeus Minifuge T)離心達10分鐘以便將存在於上層清液中大部分之細胞膜分離出核及仍然完整無缺的細胞。然後將上層清液稀釋於低滲緩衝液中且於4℃以大約18600 x克(Beckmann，Avanti J251)離心2小時。離心後，將細胞膜粒再懸浮於含有20 mM HEPES、150 mM NaCl(默克公司，登記號碼6400)、1 mM EDTA(如上)添加蛋白質酶抑制劑混合物(如上)之貯存緩衝液中。將細胞膜製劑分成等份量且貯存於-80℃。細胞膜製劑之蛋白質濃度係藉市售蛋白質分析(Bio-Rad，DC蛋白質分析，登記號碼500-0113、500-0114、500-0115)於樣品中測定。
(c) GTP-γ-S分析
將於(b)中所得到之Edg-1細胞膜製劑使用於市售可得之經G-蛋白質偶合之受體結合的閃爍接近分析(SPA)組具中(來自亞莫山生物科學(Amersham Biosciences)/GE健康照護(編碼RPNQ0210))，其中35S-放射活性標記之GTP-γ-S由配體誘發結合至含有細胞膜之受體，將其結合至閃爍小球體而刺激光發射且可以量表示試管內Edg-1激動性化合物之活性。該分析係在96-孔洞板上實質上根據製造商指導而進行。於實驗開始前，將閃爍小球體懸浮於含有添加0.1%(w/v)疊氮化鈉之Tris-HCl(pH 7.4)的重組緩衝液中且隨即用分析緩衝液(含有20 mM HEPES、100 mM NaCl、1 mM EDTA(如上)、1 mM二硫蘇糖醇(DTT)，調整至pH 7.4)於冰上稀釋至最終小球體濃度為30毫克/毫升。
將各孔洞添加10微升特定分析緩衝液、10微升100 μM鳥苷二磷酸鹽(GDP)溶液，及10微升試驗化合物溶液於分析緩衝液/二甲亞碸中導致試驗化合物之最終濃度為10 μM。於高控制時，添加10微升神經鞘胺醇-1-磷酸鹽溶液(S1P；席格馬公司(Sigma)，登記號碼S-9666)，導致最終S1P濃度為10 μM，且於低控制時，添加10微升分析緩衝液，分別加至各孔洞中來代替試驗化合物溶液。所有的孔洞含有等量之二甲亞碸。然後將10微升[35S]GTP-γ-S溶液(4 nM)及於(b)中所得到之Edg-1細胞膜製劑(含15微克細胞膜蛋白質於100微升分析緩衝液中)加至各孔洞中。該板於室溫培育達5分鐘後，添加50微升特定閃爍絲球體懸浮液(30毫克/毫升)。於室溫進一步培育45分鐘後，將各板於500 x克離心達10分鐘。[35S]GTP-γ-S結合定量且因此將受體活化作用藉由β計數器(MicroBeta，Wallac)於1分鐘期間測定。數值係經個別減去低控制而校正背景。所有的測定係以三重複進行。該試驗化合物之受體活化作用係以分別之高控制(10 μM S1P；視為100%活化作用)百分比表示。於表2中係列舉實例化合物於10 μM時所觀察到之活化作用。
從測定數據中看出該化合物高度適用於傷口癒合且特別是於治療糖尿病患者之傷口癒合障礙。

Claims (11)

  1. 一種式I化合物，呈其任何立體異構形式，或呈任何比例之立體異構形式的混合物，或其生理上可接受的鹽， 其中A 係為O；R1 係選自苯基或吡啶基，其任意被R11所取代；R2 係為苯基，其任意於一至三個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；R11 係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、酮基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、(C1-C4)-烷基胺基、二((C1-C4)-烷基)胺基、(C1-C4)-烷基羰基胺基、(C1-C4)-烷基磺醯胺基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、胺基磺醯基、(C1-C4)-烷基胺基磺醯基及二((C1-C4)-烷基)胺基磺醯基；R22 係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、胺基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基羰基、胺基磺醯、R23及R23-O-；R23 為飽和3-員至7-員單環或二環基團，其包含0、1、2、3或4個相同或不同選自N、O及S之環雜原子，其中一或二個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其 中該環基團任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R24所取代；R24 係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、羥基及酮基；m 係選自0、1及2，其中所有的數目m係各個獨立；其中所有的環烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個相同或不同選自氟及(C1-C4)-烷基之取代基所取代；其中所有的烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個氟取代基所取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，呈其任何立體異構形式，或呈任何比例之立體異構形式的混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A 為O；R1 係為苯基或吡啶基，其任意被R11所取代；R2 係為苯基，其任意於一至三個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；R11 係選自鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基及氰基；R22 係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、氰基、R23及R23-O-；R23 為飽和3-員至6-員之單環基團，其包含0或1個選自N、O及S之環雜原子，其中一個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R24所取代； R24 係選自氟、(C1-C4)-烷基及羥基；其中所有的烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個氟取代基所取代。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，呈其任何立體異構形式，或呈任何比例之立體異構形式的混合物，或其生理上可接受的鹽，其中A 為O；R1 為苯基或吡啶基，其任意被R11所取代；R2 係為苯基，其任意於一至三個環碳原子上被相同或不同之取代基R22所取代；R11 係選自鹵素、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基氧基；R22 係選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、R23及R23-O-；R23 為飽和3-員至6-員之單環基團，其包含0或1個選自N、O及S之環雜原子，其中一個該環氮原子可攜有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基且一個該環硫原子可攜有一或二個酮基基團，且其中該環基團任意的於一或多個環碳原子上被相同或不同之取代基R24所取代；R24 係選自氟、(C1-C4)-烷基及羥基；其中所有的烷基基團，係各自獨立且與任何其他取代基獨立，任意的被一或多個氟取代基所取代。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，或其生理上可接受的鹽，其係選自 5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯酚，5-(2-氟-苯氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯酚，5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，5-(2-氟-苯氧基)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-唑并[5,4-d]嘧啶，4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-苯酚，2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-苯氧基-唑并[5,4-d]嘧啶，2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-5-(吡啶-3-基氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶，或4-[5-(2-氟-苯氧基)-唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2-三氟甲基-苯酚。
  5. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物的製法，其包括將式II化合物與式III化合物進行反應， 其中基團A、R1及R2係如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物中所定義者，此外官能基可以經保護的形式或以先質基團的形式呈現，且基團L1為鹵素原子或式-S(O)-Alk或-S(O)2-Alk之基團，其中Alk為(C1-C4)-烷基。
  6. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1 至4項中任一項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，及製藥上可接受的載體。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，其係用作為醫藥品。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，其係用於治療傷口癒合障礙。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，其係用於傷口癒合。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，其係用於糖尿病中之傷口癒合。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物或其生理上可接受的鹽，其係用於治療糖尿病足症候群。
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