JP2006524672A

JP2006524672A - ウイルス感染の治療において使用するための複素環式化合物

Info

Publication number: JP2006524672A
Application number: JP2006506149A
Authority: JP
Inventors: クリストファーマクギガン，; ヤンバルザリーニ，; エリックデ・クレルク，
Original assignee: ユニバーシティー・カッレッジ・カーディフ・コンサルタンツ・リミテッド; レガ・ファンデーション
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2006-11-02
Also published as: WO2004096813A1; MXPA05010802A; EP1622913A1; CA2523739A1; US20070191373A1; AU2004234110A1

Abstract

6-置換-3-置換-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オンおよび6-置換-2-置換-フロ[2,3-d]ピリミジンの新規化合物は、ウイルス感染、特にサイトメガロウイルスのウイルス感染の治療に有用である。置換基は独立にアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択される。６位における好ましい置換基はアルキルである。

Description

本発明は、化合物と、ウイルス感染、例えば、ヒトヘルペスウイルス、特にヒトサイトメガロウイルス（HCMV）の予防および治療における療法的使用とに関する。サイトメガロウイルスはCMV網膜炎および他のウイルス感染における病因論的作用因子であり、これにより少なからぬヒトの病気および苦痛が引き起こされうる。

構造型１および２のヌクレオシド類似体が強力かつ選択的な抗ウイルス効果を示すことは以前に指摘されている(McGuigan et al J. Med. Chem. 1999, 42, 4479-84およびJ. Med. Chem. 2000, 43, 4993-97):

最適な構造は1, R=C8-C10および2, R=pC₅Phである。更に詳細なことはそれぞれWO 98/49177およびWO 01/83501に示されている。これらの化合物は、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）をVZV−チミジンキナーゼ依存的様式で、偏性細胞内ヌクレオシドキナーゼ媒介活性化の機能を古典的ヌクレオシド類似体の様式で、排他的に抑制する(Balzarini et al, Mol. Pharmacol. 61, 249-254, 2002)。

１のジデオキシヌクレオシド類似体が、ヘルペス科の別の構成員、すなわち、ヒトサイトメガロウイルス HCMV に対して、顕著だが全く異なる活性を有することが最近指摘されている。これらの薬剤の最適な構造は、３であると同定され、WO 01/85749に記載されている。

これらの薬剤にあっては、古典的ヌクレオシド機構を介して作用し、抗ウイルス活性を示す前に５’-リン酸化を必要とすると予期されてきた。このようなものとして、５’-OH と、糖あるいは近接する類似体で置換された準ヌクレオシド構造とが必要であるとみなされていた。

本発明の目的は、新規化合物、特に、例えば、生物学的活性のためにリン酸化を必要としない新規化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、例えば、サイトメガロウイルスによるウイルス感染の予防および治療における療法的使用のための新規化合物を提供することである。

本発明によれば、式(I):

（式中、
R¹およびR⁴は独立にアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
ZはO、NH、S、Se、NR⁵および(CH₂)_n（式中、nは1〜10である）およびCT₂（ここで、Tは同一でも異なっていてもよく、水素、アルキルおよびハロゲンから選択され、R⁵はアルキル、アルケニルあるいはアリールである）から選択され、
YはN、CHおよびCR⁶（式中、R⁶はアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアリールである）から選択され、
QはO, S, NH, N-アルキル, CH₂, CHアルキルおよびC(アルキル)₂から選択され、
UはNおよびCR²（式中、R²は水素、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオールおよびアリールから選択される）から選択され、
VはNおよびCR³（式中、R³は水素、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシおよびアリールから選択される）から選択され、
二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在し、Qが単結合によって環部分に結合するとき、XはN, CHおよびCR⁷（式中、R⁷はアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから選択される）から選択され、
二重結合によりQが環部分に結合し、単結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、R⁴は存在せず、XはNR⁸（式中、R⁸はアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアリールであり、ただし、YがNであり、UがCR²であり、VがCR³であるとき、R⁸は、該アルキルまたはアルケニル基の鎖内に存在するいずれのヘテロ原子も含めて、該環部分から最短経路に沿って数えて、該鎖の４番目の原子において、OH、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ジホスホネート、トリホスホネートおよびその生理的許容塩、誘導体およびプロドラッグから選択される構成員によって置換されたアルキルまたはアルケニル基ではない）である）
を有する化合物、ならびに式Iの化合物の生理的許容塩、誘導体およびプロドラッグが提供される。

驚くべきことに、WO 01/85749 (上記の構造3)により公知である先行技術化合物におけるジデオキシ糖は、生物学的活性のためにリン酸化を必要としないアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアリール部分で置換することができ、それ故、例えば、リン酸化に必要であるとみなされているアルキル C4 原子上にヒドロキシあるいはいかなる基も必要としない。

好ましくは、R⁴およびR⁸のいずれも、生物学的リン酸化を受ける可能性のある適当な水酸基を含まない。特に、好ましくは、R⁴およびR⁸のいずれも、リボース、デオキシリボース、ジデオキシリボース、ジデオキシジデヒドリボース糖あるいは類似の糖基または近接する類似体でない。

XとQが結合する環原子との間に二重結合を有する化合物は、XとQが結合する環原子との間に単結合を有する化合物の異性体である。XとQが結合する環原子との間に二重結合を有する化合物は、事実上、完全に非ヌクレオシド的（non-nucleosidic）である。これらの２つの異性体の例は、例えば、構造４と５である：

4 5

式(I)のR¹, R⁴およびR⁸の組成を変えることにより、該化合物の生物学的活性は決定される。

好ましくは、ZはOあるいは NH である。ZがN-アルキルである場合、好適には該アルキルはC₁〜C₅アルキルである。

好ましくは、YはNである。

好ましくはQはCH₂, SまたはOである。より好ましくはQはOである。QがN-アルキルである場合、好適には該アルキルはC₁〜C₅アルキルである。QがCHアルキルあるいはC(アルキル)₂である場合、好適には該アルキルはC₁〜C₅アルキルである。

好ましくは、UおよびVのおのおのが CH である。

二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、XおよびYは好ましくはどちらもNである。

二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、Zは好ましくはOである。

二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、Qは好ましくはOである。

XおよびYがNであるとき、QおよびZは独立に好ましくはO, Sおよび NH から選択され、より好ましくはQおよびZはOである。

本明細書全体を通じて：
アルキルは、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアルキル、アルキル鎖中に独立にO, SおよびNから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ原子を含むアルキル、置換されたアルキル、ならびに分岐したアルキルを含み、
アルケニルは、シクロアルケニル、シクロアルケニルで置換されたアルキル、アルケニル鎖中に独立にO, SおよびNから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ原子を含むアルケニル、例えば、テトラヒドロフラン（THF）、置換されたアルケニル、ならびに分岐したアルケニルを含み、
アルキニルは、シクロアルキニル、シクロアルキニルで置換されたアルキル、アルキニル鎖中に独立にO, SおよびNから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ原子を含むアルキニル、置換されたアルキニル、ならびに分岐したアルキニルを含み、
アリールは、単環式および二環式縮合５、６および７員芳香族環、独立にO, SおよびNから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ原子を含むアリール、アルキルアリール、例えば、ベンジル、ならびに置換されたアリールおよび置換されたアルキルアリール、例えば、置換されたベンジルを含む。

いずれのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基に存在するいずれの置換基および不飽和結合も、その性質、位置および数は多様である。

該アルキル；アルケニル；アルキニル；およびアルキルアリールを含むアリール基のいずれにおいても好適な置換基としては、OH、ハロゲン、アミノ、CN、COOH、CO₂アルキル（C₁〜C₅）、CONH₂、CONHアルキル（C₁〜C₅）、O-アルキル（C₁〜C₅）、SH、S-アルキル（C₁〜C₅）およびNO₂ならびにアリール（５〜１０個の環原子）が挙げられ、アリールおよびアルキルアリール基に関してはアルキル（C₁〜C₅）、アルケニル（C₂〜C₅）およびアルキニル（C₂〜C₅）が挙げられる。ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分のいずれも、おのおの、場合により置換されている。好ましくは直鎖である該アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分の置換基は、OH、ハロゲン、アミノ、CN、SHおよびNO₂を含む群から選択することができ、好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素である。該アルキル、アルケニルあるいはアルキニル部分がC₂〜C₅である場合、置換基は好ましくは末端位に存在する。該アリール部分の置換基は、OH、ハロゲン、アミノ、CN、NO₂およびC₁〜C₁₀アルキルを含む群から選択することができ、このC₁〜C₁₀アルキル部分は場合により、OH、ハロゲン、アミノ、CN、SH、NO₂を含む群から選択される構成員で置換されている。該アリール部分は、アリールあるいはヘテロアリール基を含みうる。どの環ヘテロ原子も位置あるいは数が変動してもよい。好適には１、２、３あるいは４個のヘテロ環原子が存在してもよく、好ましくは独立にO, NおよびSから選択してもよい。該アリール部分は、一個の、あるいは二個が縮合した５、６あるいは７員環を含みうる。

好ましくはR¹は、C_3-20アルキル, C_3-20シクロアルキル, C_2-20アルケニル, C_3-20アルキニル, C_5-14 アリールおよびC_1-10アルキルC_5-14アリール、より好ましくはC_3-14アルキル, C_3-14アルケニル, C_3-14アルキニル、より好ましくはC_6-14アルキル, C_6-14アルケニル, C_6-14アルキニル、更により好ましくはC_8-10アルキル, C_8-10 アルケニルおよびC_8-10アルキニルから選択される。

好ましくはR¹は、C_4-14アルキル, C_4-14アルケニルまたはC_4-14アルキニル、より好ましくはC_4-12アルキル, C_4-12アルケニルまたはC_4-12アルキニル、更により好ましくはC_6-10アルキル, C_6-10アルケニルまたはC_6-10アルキニル、更により好ましくはC_8-10アルキル, C_8-10アルケニルまたはC_8-10アルキニルである。

単結合がXとQが結合する環原子との間に存在する場合、R¹は好ましくはC_6-12アルキル, C_6-12アルケニルまたはC_6-12アルキニルである。

二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在する場合、R¹は好ましくはC_4-12アルキル, C_4-12アルケニルまたはC_4-12アルキニルである。

好ましくはR¹はアルキル基である。好ましくはR¹は直鎖アルキル基である。好ましくはR¹は非置換のアルキル基である。好ましくはR¹は飽和アルキル基である。

好ましくはR¹はC₇〜C₁₃アルキル基である。より好ましくはR¹はC₈〜C₁₂アルキル基であり、更により好ましくはC₉〜C₁₁アルキル基である。R¹は、C₉あるいはC₁₀アルキル基であることが特に好ましい。

R¹が直鎖アルキル基である場合、置換のための好ましい位置は末端位である。

好適にはR¹中のいずれの置換基も非極性であり、より好適にはいずれのこのような置換基も更に疎水性である。R¹上の好ましい置換基にはハロゲンおよびO-アルキル（C₁〜C₅）が含まれる。特に好ましいのは、C₄を有するO-アルキルであり、場合により末端がハロゲン、好ましくは塩素で置換されている。

R¹は、シクロアルキル基であるとき、好適には、１個あるいは２個の隣接する環中に配置された５〜１２個の環炭素原子を含む。

好ましくはR¹は、nC₄H₉, nC₆H₁₃, nC₇H₁₅およびnC₁₀H₂₁を含む群から選択される。好ましくはR¹はnC₁₀H₂₁である。

好ましくはR⁴およびR⁸は、C_1-12アルキル；C_2-12アルケニル；C_2-12アルキニル；C_3-12シクロアルキル；C_3-10シクロアルキルで置換されたC_1-6アルキル；C_5-14アリール；およびC_1-5アルキルC_5-14アリールから選択される。

好ましくはR⁴およびR⁸は、C_1-10アルキル C_2-10アルケニル；C_2-10アルキニル；C_5-6シクロアルキルで置換されたC₁アルキル；およびC_5-7アリールで置換されたC₁アルキルから選択される。

更により好ましくはR⁴およびR⁸は、C_1-6アルキル；C_2-4アルケニル；C_5-6シクロアルキルで置換されたC₁アルキル；ならびにベンジルおよび置換されたベンジルから選択される。

好ましくはR⁴およびR⁸のおのおのは、シクロC₅H₉, CH(Et)₂, nC₅H₁₁, 2-THF, CH₂シクロC₆H₁₁, 3-THF, シクロC₆H₁₁, C₃H₇, nC₄H₉, PhCH₂, TolCH₂, pMeOPhCH₂, CH₂シクロC₅H₉, MeおよびnC₃H₇を含む群から選択される。

単結合がXとQが結合する環原子との間に存在する場合、R¹とR⁸との特に好ましい組み合わせは、それぞれ、nC₇H₁₅ とシクロC₅H₉, nC₇H₁₅と CH(Et)₂, nC₁₀H₂₁ と 3-THF, nC₁₀H₂₁ とシクロC₆H₁₁, nC₁₀H₂₁ と C₃H₇, nC₁₀H₂₁ と CH₂シクロC₅H₉, nC₆H₁₃ と Me, nC₆H₁₃ と nC₃H₇,およびnC₆H₁₃ と PhCH₂である。特に好ましい組み合わせは、nC₁₀H₂₁である R¹と、CH₂シクロC₅H₉ であるR⁸である。

二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在する場合、R¹とR⁴との特に好ましい組み合わせは、それぞれ、nC₄H₉ とシクロC₅H₉, nC₇H₁₅ とシクロC₅H₉, nC₇H₅ と CH(Et)₂, nC₇H₁₅ と nC₅H₁₁, nC₁₀H₂₁ と CH(Et)₂, nC₁₀H₂₁ とシクロC₆H₁₁, nC₁₀H₂₁ と nC₃H₇, nC₁₀H₂₁ と nC₄H₉, nC₁₀H₂₁ と PhCH₂, nC₁₀H₂₁ と CH₂シクロC₆H₁₁, nC₁₀H₂₁ と TolCH₂, nC₁₀H₂₁ と pMeOPhCH₂, nC₆H₁₃ と Me, nC₆H₁₃ と nC₄H₉, および nC₆H₁₃ と PhCH₂である。特に好ましい組み合わせは、nC₁₀H₂₁であるR¹と、nC₃H₇, nC₄H₉, PhCH₂, CH₂シクロC₆H₁₁, tolCH₂,およびpMeOPhCH₂のいずれかであるR⁴である。

好適にはR²は、H、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₁〜C₁₀アルキルアミノ、C₁〜C₁₀ジアルキルアミノ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₁〜C₁₀アルキルチオ、C₆〜C₁₀アリールチオおよびC₆〜C₁₀アリールを含む群から選択される。

好適にはR³は、H、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₆〜C₁₀アリールオキシおよびC₆〜C₁₀アリールを含む群から選択される。

好ましくはR²およびR³のおのおのは、小アルキル（small alkyl）、すなわち、C₁〜C₂アルキル基あるいはHである。より好ましくはR²およびR³のおのおのはHである。

本明細書全体を通じて、「ハロゲン」はF, Cl, BrおよびIのいずれをも含むものとして理解される。

特に明記しない限り、アルキルはC_1-6アルキルであり、アルケニルはC_2-6アルケニルであり、アルキニルはC_2-6アルキニルであり、アリールはC_5-14アリールであり、アルキルアリールはC_1-6アルキルC_5-14アリールである。

R¹, R⁴あるいはR⁸がアリール基である場合、該基はアルキルアリール基を含む。好ましくはR¹, R⁴およびR⁸はC_5-14アリール基あるいは C₁₋₄アルキルC_5-14アリール基である。特に好ましい基は、ベンジル、およびトルエン（tol）CH₂、pMeOPhCH₂などの、置換されたベンジルである。好ましい置換基にはアルキル（C_1-6）、アルコキシ（C_1-6）ならびにハロゲン(F, Cl, BrおよびI)が含まれる。フェニルおよびベンジルについて好ましい置換位置はパラである。好ましいアリール基はC₆である。

単結合がXとQが結合する環原子との間に存在する場合：
R¹がアルキルであるとき、好ましくはR¹はC_6-12アルキルであり、
R¹がアルキニルであるとき、好ましくはR¹はC₈以上のアルキニル、より好ましくはC_8-20アルキニル、更により好ましくはC_8-14アルキニル、更により好ましくはC_8-12アルキニル、更により好ましくはC_8-10アルキニルであり、
R¹がアリールであるとき、好ましくはR¹は、単環式または二環式縮合5, 6または7員環、独立にO, SおよびNから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ原子を含むアリール基、アルキルアリール、例えば、ベンジル、または置換されたアリールもしくは置換されたアルキルアリール、例えば、置換されたベンジル（pMeOPhCH₂など）、より好ましくはC_5-14アリール基またはC_1-4アルキルC_5-14アリール基、更により好ましくはC₆アリール基であり、置換基は上記のとおりであり、
R¹がアルキル鎖中に独立にO, SおよびNから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ原子を含むアルキルであるとき、好ましくはR¹はチオエーテルではなく、更により好ましくはチオエーテルであるR¹は式(I)の範囲から除外され、および／または
R⁸がアルキルであるとき、R¹がn-ブチルであり、YがNであり、ZがOであり、VおよびUがCHであると、R⁸はメチルではない。

単結合がXとQが結合する環原子との間に存在する場合に関してすぐ上で説明した好ましい選択肢は、以下の点それぞれに関して下で説明する本発明の側面には、必ずしも拡張されない：治療方法において、好適にはウイルス感染、好ましくはサイトメガロウイルス感染の予防または治療において用いるための、本発明に係る化合物；ウイルス感染、好ましくはサイトメガロウイルス感染の予防あるいは治療の方法；およびウイルス感染、特にサイトメガロウイルスによる感染の予防あるいは治療において使用するための薬物の製造における、本発明の化合物の使用。

本発明の別の側面によれば、5-ハロヌクレオシド類似体を触媒の存在下で末端アルキンと接触させる、上記式Iを有する化合物を調製する方法が提供される。あるいは、5-アルキニルヌクレオシドを触媒の存在下で環化することができる。好適には、該触媒は銅触媒である。

本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームなどを含んでもよい多数の方法によって調製することができる：

このように、末端アセチレンがPd触媒条件下で5-ヨードウラシルに結合して、単離してもその場で用いてもよい中間体5-アルキニル化合物を与える。これらはCu触媒作用の下で環化されて、鍵となるシントン（key synthons）である二環式フラノピリミジンを与える。これらはアルキル化されて、容易に分離することができるOおよびNアルキル生成物の混合物を与える。

分離方法にはクロマトグラフィー、沈殿析出および結晶化が含まれてもよい。これらの生成物の比は変動するものであり、１：１である必要はない。

本発明を具体化する化合物は抗ウイルス活性を示しうる。特に、驚くべきことに、本発明を具体化する化合物が、例えば、サイトメガロウイルスに対して抗ウイルス活性を示しうることが見いだされた。

本発明の別の側面によれば、治療方法において、好適にはウイルス感染、好ましくはサイトメガロウイルスのウイルス感染の予防または治療において用いるための、本発明に係る化合物が提供される。

本発明の別の側面によれば、このような治療を必要としている患者に本発明に係る化合物を有効量投与することを含む、ウイルス感染、好ましくはサイトメガロウイルスのウイルス感染の予防あるいは治療の方法が提供される。

本発明の別の側面によれば、ウイルス感染、特にサイトメガロウイルスによる感染の予防あるいは治療において使用するための薬物の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。

本発明の別の側面によれば、薬学的に許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。

本発明の別の側面によれば、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を含む、薬学的組成物を調製する方法が提供される。

本発明を具体化する化合物は、HCMV用の既存の薬剤を超える多くの利点を提供する：
１．新規な非ヌクレオシド構造およびおそらく新規な作用機構。
２．非細胞毒性濃度での抗ウイルス活性。
３．既存のヌクレオシド薬との交差耐性の欠如。
４．高親油性などの有用な生理化学的性質。主要な構造は、約４〜６のlogP（ClogP）計算値を有する。

本化合物の高親油性は、生体内投与、組織分布および薬物動態（pharmacokinetics）の向上につながりうる。予備的なげっ歯類試験において、R¹ = C₇H₁₅ および R⁴= シクロペンチルである構造5を有する化合物は、有意な生物学的利用能と腹腔内投与後の半減期とを示した。さらに、50mg/kg/日ほどの高さの１０日間の投与において、目に見える生体内毒性は認められず、有望な毒性学プロフィール（toxicology profile）を示した。組織学によっても、脳、胸腺、肝臓、肺、腎臓、胸部、精巣、卵子および脾臓の組織に対する検出可能な毒性は示されなかった。

本発明を具体化する化合物は、十分に親油性となりうるので、局所的、経皮的および眼用（ocular）製剤を含む非経口製剤として確実に製剤化し使用することができる。後者は、HIVに重感染したヒトにおいて共通に、HCMV 網膜炎に対して特に価値を有しうる。該薬剤であれば、投与、組織局在性、毒性について現行の薬剤に対する有意な利点を有する。

本発明を具体化する構造においてはキラリティーが欠如していることから、見込まれる商品原価および合成が容易である利点により、典型的なヌクレオシド抗ウイルス薬から区別される。

本発明で採用される薬物は、経口（p.o.）、あるいは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮的、気道（エアロゾル）、直腸内、腟内ならびに局所的（口腔および舌下を含む）投与を含む非経口（腹腔内（i.p.））経路により投与することができる。

経口投与のためには、本発明の化合物は、一般に、錠剤またはカプセル剤のかたちで、粉剤または粒剤として、あるいは水溶液または懸濁液として提供されることになる。

経口的使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含んでもよい。好適な不活性希釈剤にはナトリウムおよびカルシウムの炭酸塩、ナトリウムおよびカルシウムのリン酸塩ならびにラクトースが含まれ、他方、コーンスターチおよびアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤にはデンプンおよびゼラチンが含まれてもよく、他方、潤滑剤は、存在する場合には、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸あるいは滑石である。所望により、錠剤は、消化管における吸収を遅らせるために、モノステアリン酸グリセリンあるいはジステアリン酸グリセリンなどの材料で覆われていてもよい。

経口的使用のためのカプセル剤には、有効成分が固形希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセル剤および有効成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブオイルなどの油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤が含まれる。

直腸内投与用製剤は、例えば、カカオ脂あるいはサリチル酸塩を含む適当なベースを有する坐薬として提供してもよい。

腟内投与に適した製剤は、当技術分野において適切であると知られているような担体を有効成分のほかに含む腟坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、またはスプレー製剤として提供してもよい。

筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内の使用のためには、本発明の化合物は、一般に、適切なpHおよび等張性に緩衝された無菌水溶液あるいは懸濁液として提供されることになる。適当な水性媒体には、リンガー溶液および等張の塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液には、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴムなどの沈殿防止剤ならびにレシチンなどの湿潤剤が含まれてもよい。水性懸濁液用の適当な防腐剤には、p-ヒドロキシ安息香酸のエチルエステルおよびn-プロピルエステルが含まれる。

本発明の化合物はリポソーム製剤としても提供してよい。

一般に、適当な用量は、服用者の体重１キログラム当たり１日当たり0.1〜300 mgの範囲内、好ましくは体重１キログラム当たり１日当たり1〜25 mgの範囲内、最も好ましくは体重１キログラム当たり１日当たり5〜10 mgの範囲内となる。望ましい用量は、好ましくは、一日を通じて適切な間隔で投与される２、３、４、５あるいは６回以上の分割用量（sub-doses）として提供される。これらの分割用量は、例えば、単位製剤当たり10〜1500 mg、好ましくは20〜1000 mg、最も好ましくは50〜700 mgの有効成分を含む単位製剤として投与してもよい。

本発明の実施形態を以下、例としてのみ記載することとする。

すべての試薬と溶媒は商業的に入手し、特に記載がない限り、更に精製しないで使用した。反応の進行は、ディー・シー・アルフォリーエン（DC-Alufolien）60F₂₅₄ 0.2 mm プレート上で薄層クロマトグラフィー（TLC）によって観察した。化合物は紫外線蛍光（波長365 nm）によって可視化した。反応混合物は、薄膜ポンプの真空を使って真空ロータリー蒸発装置（ビュッヒ・ロタベーパー（Buechi Rotavapor）R-114）中で蒸発させた。この過程は、以下、「減圧下で蒸発させ／除去し／蒸留し」あるいは「減圧下で」と呼ぶ。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Flash column chromatography）はスティル(Still et al J. Org. Chem. 1978, 43 (14), 2923-2925)によって記載された技術を参照する。全ての場合において、シリカゲル60（220〜440メッシュ）の高さは15 cmであった。空気および水分に感受性の全ての反応は、オーブンで乾燥させた（oven-dried）ガラス器具中にて窒素雰囲気下で行った。反応混合物温度は外部から測定した。

¹Hおよび¹³C NMRスペクトルは、対応する重水素化溶媒に着目して、ブルカー・アバンス（Bruker Avance）DPX300スペクトロメータによりそれぞれ300 MHzおよび75.5 MHzにおいて記録した。化学シフトは、残留非重水素化溶媒のピーク(δ_H CHCl₃ 7.27; δ_H [D₅]DMSO 2.50;ならびにδ_c CHCl₃ 77.0およびδ_c [D₅]DMSO 39.5 中心ピーク)に対する百万分率で報告される。J値はHzで与えられる。DEPTおよびNOE技術は、異なる炭素原子を割り当てるために使った。化学シフトが報告される：値（分裂パターン、陽子の数、結合定数（適用可能である場合）および割り当て）。分裂パターンは次のように指定される：s, 一重線; app d, 見かけ上の二重線; d, 二重線; dd, 二重の二重線; t, 三重線; q, 四重線; quin, 五重線; sex, 六重線; sept, 七重線; m, 多重線; および br, ブロード。元素分析は、ロンドン大学薬学部の微量分析研究室（Microanalytical Laboratories）で実行された。

6-ヘプチル-3H-フロ[2,3-d]ピリジン-2-オン(137)

5-ヨード-ウラシル(3.00 g, 12.60 mmol)を乾燥ジメチルフォルムアミド(30 ml)に溶かし、室温、窒素雰囲気下で攪拌中の溶液に、1-ヘキシン(4.20 ml, 37.80 mmol)、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(0)(728mg、0.63mmol)、ヨウ化銅(I)(240mg、1.26 mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(4.4 ml, 25.20 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で19時間攪拌した後、TLC (クロロフォルム/メタノール 95:5) により、出発物質の完全な転換が示された。ヨウ化銅(I) (240 mg, 1.26 mmol)、トリエチルアミン(20 ml) を該混合物に加え、その後に８時間還流させた。その反応混合物を次に減圧下で濃縮し、生成物をメタノールとともに粉砕混合(trituration)して精製した (1.20 g, 41%)。

¹H-nmr (d₆-DMSO; 300 MHz): 11.97 (1H, bs, NH), 8.15 (1H, s, H-4) 6.37 (1H, s, H-5), 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz, α-CH₂), 1.62 (2H, m, CH₂), 1.28 (8H, m, 4 x CH₂), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH₃)。
¹³C-nmrは溶解性の問題により利用できなかった。

6-ブチル-3-シクロペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリジン-2-オン (138) [Cf2158]

窒素雰囲気下にある6-ブチル-3H-フロ[2,3-d]ピリジン-2-オン (136) (350 mg, 1.82 mmol) の乾燥DMF (20 ml)懸濁液に、炭酸カリウム(502 mg, 3.64 mmol) とシクロペンチルブロミド(0,39 ml, 3.64 mmol) を添加した。該反応混合物を80℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、塩化ナトリウムの飽和溶液で抽出した。該抽出物を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。該粗製生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてクロロホルムを用いた後クロロホルム／メタノール混合物(97:3)を用いて精製した。適切なフラクションを合体させ、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。該生成物をジエチルエーテルとともに粉砕混合してさらに精製し、純粋な生成物(47 mg, 10%) を白色固体（Mp:130-131℃）として得た。

¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.84 (1H, s, H-4) 6.13 (1H, s, H-5), 5.29 (1H, m, CH), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz, α-CH₂), 2.33 (2H, m,シクロペンチル-CH₂), 2.01-1.67 (8H, m, シクロペンチル + CH₂), 1.45 (2H, m, CH₂), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.1 (CH₃), 22.5, 28.4, 29.3 (3 x CH₂), 24.5, 32.8 (シクロペンチル-CH₂), 59.6 (CH), 98.9 (C-5) 108.2 (C-4a), 135.6 (C-4), 156.2 (C-6), 160.3 (C-2), 171.3 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 283 (MNa⁺, 100%)
正確な質量：C₁₅H₂₀N₂O₂Naは283.1422となる；測定値：283.1414。

6-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (139) [Cf2159]

これも上記反応から白色固体として単離(270 mg, 57%)。Mp: 69-71℃

¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 8.61 (1H, s, H-4) 6.42 (1H, s, H-5), 5.48 (1H, m, CH), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz, α-CH₂), 2.06-1.67 (10H, m, シクロペンチル + β-CH₂), 1.46 (2H, m, χ-CH₂), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.2 (CH₃), 22.6, 28.4, 29.7 (3 x CH₂), 24.2, 33.2 (シクロペンチル-CH₂), 80.4 (CH), 99.5 (C-5) 113.9 (C-4a), 150.9 (C-4), 158.9 (C-6), 162.6 (C-2), 168.8 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 283 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₅H₂₀N₂O₂Naは283.1422; 測定値 283.1428。

6-ヘプチル-3-シクロペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (140) [Cf2160]

これは、138について説明したようにして、350mgの137(1.49 mmol)と0.32mlのシクロペンチルブロミド (2.98 mmol)を使用して合成した。該生成物を白色固体として集めた (88 mg, 20%)。Mp: 142-143℃。

IR (KBr): 2930.6 (脂肪族), 1677.8 (CO アミド)。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.80 (1H, s, H-4) 6.09 (1H, s, H-5), 5.25 (1H, m, CH), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 2.25 (2H, m, シクロペンチル-CH₂), 1.90 -1.67 (8H, m, 4 x CH₂), 1.34 (8H, m, 4 x CH₂), 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz, CH₃)。 ¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.5 (CH₃), 23.0, 27.2, 27.9, 29.3, 29.7, 32.8 (6 x CH₂), 24.5, 33.1 (シクロペンチル-CH₂), 59.7 (CH), 98.9 (C-5) 108.2 (C-4a), 135.7 (C-4), 156.2 (C-6), 160.3 (C-2), 171.6 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 325 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₈H₂₆N₂O₂Na は 325.1892; 測定値 325.1883

6-ヘプチル-2-シクロペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (141) [Cf2161]

これも上記反応から白色固体として単離された (230 mg, 51%)。Mp: 65-67℃。
IR (KBr): 2954.1 (脂肪族), 1619.6 (C=N)。

¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 8.60 (1H, s, H-4) 6.36 (1H, s, H-5), 5.48 (1H, m, CH), 2.77 (2H, t, J = 7.3 Hz, α-CH₂), 2.08-1.63 (10H, m, シクロペンチル + β-CH₂), 1.42-1.27 (8H, m, 4 x CH₂), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.5 (CH₃), 23.0, 27.6, 28.8, 29.4, 29.4, 32.1 (6 x CH₂), 24.2, 33.2 (シクロペンチル-CH₂), 80.4 (CH), 99.5 (C-5) 113.9 (C-4a), 150.9 (C-4), 158.9 (C-6), 162.6(C-2), 168.8 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 325 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₈H₂₆N₂O₂Na は 325.1892; 測定値 325.1880

6-ブチル-3-(1-エチルプロピル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (142) [Cf2194]

これは、138について説明したようにして、300 mgの136 (1.56 mmol)と0.40 mlの3-ブロモペンタン (3.12 mmol)を使用して合成した。該生成物を白色固体として集めた (118 mg, 29%)。

IR (KBr): 2958.1 (脂肪族), 1671.9 (CO アミド)。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.72 (1H, s, H-4) 6.14 (1H, s, H-5), 4.94 (1H, m, CH), 2.68 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.93-1.66 (6H, m, 3 x CH₂), 1.43 (2H, m, CH₂), 1.00-0.88 (9H, m, 3 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 10.7, 14.1 (3 x CH₃), 22.5, 27.9, 28.4, 29.3 (5 x CH₂), 61.3 (CH), 98.9 (C-5) 108.2 (C-4a), 135.4 (C-4), 156.7 (C-6), 160.3 (C-2), 171.4 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 285 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₅H₂₂N₂O₂Na は 285.1579; 測定値 285.1586
分析：C₁₅H₂₂N₂O₂としての計算値: C, 68.67%; H, 8.45%; N, 10.68%。測定値: C, 68.38%; H, 8.62%; N, 10.89%。

6-ブチル-2-(1-エチルプロポキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン (143) [Cf2193]

これも上記反応から白色固体として単離された (171 mg, 42%)。

IR (KBr): 2938.4 (脂肪族), 1620.0 (C=N)。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 8.60 (1H, s, H-4) 6.35 (1H, s, H-5), 5.10 (1H, m, CH), 2.77 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.91-1.70 (6H, m, 3 x CH₂), 1.43 (2H, m, CH₂), 1.00-0.90 (9H, m, 3 x CH₃).
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 10.0, 14.1 (3 x CH₃), 22.6, 26.5, 28.4, 29.7 (5 x CH₂), 80.0 (CH), 99.5 (C-5) 113.9 (C-4a), 150.9 (C-4), 158.9 (C-6), 162.9 (C-2), 168.8 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 285 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₅H₂₂N₂O₂Na は 285.1579; 測定値 285.1575
分析：C₁₅H₂₂N₂O₂としての計算値: C, 68.67%; H, 8.45%; N, 10.68%。測定値: C, 66.97%; H, 8.58%; N, 10.78%。

6-ヘプチル-3-(1-エチルプロピル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (144) [Cf2190]

これは、138について説明したようにして、350 mg of 137 (1.50 mmol) と0.40 ml of 3-ブロモペンタン (3.00 mmol)を使用して合成した。該生成物を白色固体として集めた (108 mg, 28%). Mp: 128-130℃。

¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.71 (1H, s, H-4) 6.14 (1H, s, H-5), 4.94 (1H, m, CH), 2.68 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.96-1.67 (6H, m, 3 x CH₂), 1.43-1.32 (8H, m, 4 x CH₂), 0.98-0.89 (9H, m, 3 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 10.7, 14.5 (3 x CH₃), 23.0, 27.2, 27.9, 28.7, 29.3 29.4, 32.1 (7 x CH₂), 61.3 (CH), 98.9 (C-5) 108.2 (C-4a), 135.4 (C-4), 156.7 (C-6), 160.3 (C-2), 171.4 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 327 (MNa⁺, 100%), 305 (MH⁺) (50%)
正確な質量: C₁₈H₂₈N₂O₂Na は 327.2048; 測定値 327.2038

6-ヘプチル-2-(1-エチルプロポキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン (145) [Cf2189]

これも上記反応から白色固体として単離された (272 mg, 70%)。Mp: 70-71℃。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 8.48 (1H, s, H-4) 6.24 (1H, s, H-5), 5.01 (1H, m, CH), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz, α-CH₂), 1.72-1.60 (6H, m, 3 x CH₂), 1.60-1.20 (8H, m, 4 x CH₂), 0.91-0.77 (9H, m, 3 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 9.9, 14.4 (3 x CH₃), 23.0, 26.4, 27.6, 28.7, 29.3, 29.4, 32.0 (7 x CH₂), 80.0 (CH), 99.5 (C-5) 113.9 (C-4a), 150.9 (C-4), 158.8 (C-6), 162.9 (C-2), 168.8 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 327 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₈H₂₈N₂O₂Na は 327.2048; 測定値 327.2053

6-ブチル-3-ペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (146) [Cf2195]

これは、138について説明したようにして、250 mgの136 (1.30 mmol)と515 mgの1-ヨードペンタン (2.60 mmol)を使用して合成した。該生成物を白色固体として集めた (133 mg, 40%)。 Mp: 139-141℃。

¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.77 (1H, s, H-4) 6.07 (1H, s, H-5), 3.96 (2H, t, J = 7.4 Hz, N-CH₂), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.94-1.58 (4H, m, 3 x CH₂), 1.43-1.24 (6H, m, 3 x CH₂), 0.93-0.84 (6H, m, 2 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.1, 14.3 (2 x CH₃), 22.5, 22.7, 28.4, 29.0, 29.2, 29.3 (6 x CH₂), 52.6 (N-CH₂), 98.8 (C-5) 108.1 (C-4a), 139.1 (C-4), 155.8 (C-6), 160.2 (C-2), 172.3 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 285 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₅H₂₂N₂O₂Na は 285.1579; 測定値 285.1568

6-ブチル-2-ペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (147) [Cf 2327]

これも上記反応から白色固体として単離された (62 mg, 20%)。 Mp: 51-52℃。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 8.49 (1H, s, H-4) 6.25 (1H, s, H-5), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz, O-CH₂), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz, α-CH₂), 1.85-1.66 (4H, m, 2 x CH₂), 1.43 (6H, m, 3 x CH₂), 0.92-0.73 (6H, m, 2 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.1, 14.4 (2 x CH₃), 22.5, 22.8, 28.4, 28.5, 28.9, 29.6 (7 x CH₂), 68.3 (O-CH₂), 99.5 (C-5) 114.1 (C-4a), 150.9 (C-4), 159.0 (C-6), 162.8 (C-2), 168.8(C-7a)。
MS (ES+) m/e 285 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₅H₂₂N₂O₂Na は 285.1579; 測定値 285.1584

6-ヘプチル-3-ペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (148) [Cf2192]

これは、138について説明したようにして、350 mgの137 (1.50 mmol) と594 mgの1-ヨードペンタン (3.00 mmol)を使用して合成した。該生成物を白色固体として集めた (207 mg, 45%). Mp: 161-162℃。
IR (KBr): 2922.1 (脂肪族), 1678.3 (CO アミド)。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.87 (1H, s, H-4) 6.18 (1H, s, H-5), 4.07 (2H, t, J = 7.4 Hz, N-CH₂), 2.71 (2H, t, J = 7.3 Hz, α-CH₂), 1.93-1.71 (4H, m, 2 x CH₂), 1.42 (12H, m, 6 x CH₂), 0.98 (6H, m, 2 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.3, 14.9 (2 x CH₃), 22.7, 23.0, 27.2, 28.7, 29.1, 29.3, 29.3 29.4 32.1 (9 x CH₂), 52.6 (N-CH₂), 98.8 (C-5) 108.1 (C-4a), 139.1 (C-4), 155.8 (C-6), 160.3 (C-2), 172.3 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 327 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₈H₂₈N₂O₂Na は 327.2048; 測定値 327.2042

6-ヘプチル-2-ペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (149) [Cf2191]

これも上記反応から白色固体として単離された (141 mg, 31%)。Mp: 48-49℃。
IR (KBr): 2933.0 (脂肪族), 1618.0 (C=N)。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 8.50 (1H, s, H-4) 6.25 (1H, s, H-5), 4.30 (2H, t, J = 6.7 Hz, O-CH₂), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.80-1.60 (4H, m, 2 x CH₂), 1.44-1.19 (12H, m, 6 x CH₂), 0.86-0.77 (6H, m, 2 x CH₃)。
¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.4 (2 x CH₃), 22.8, 23.0, 27.6, 28.5, 28.7, 28.9, 29.3, 29.4, 32.0 (9 x CH₂), 68.3 (O-CH₂), 99.5 (C-5) 114.1 (C-4a), 150.8 (C-4), 159.0 (C-6), 162.8 (C-2), 172.3 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 327 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₈H₂₈N₂O₂Na は 327.2048; 測定値 327.2050

6-ヘプチル-3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (154) [Cf2196]

6-ヘプチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (137) (288 mg, 1.23 mmol) の乾燥DMF (10 ml)懸濁液に、2-tert-ブトキシテトラヒドロフラン(709 mg, 4.92 mmol)を添加した。該反応混合物を150℃で１0時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、シリカカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてクロロホルムを用いた後クロロホルム／メタノール混合物(98:2)を用いて精製した。適切なフラクションを合体させ、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。該生成物をジエチルエーテルとともに粉砕混合してさらに精製し、純粋な生成物150 mg, 40%) を白色固体（Mp:130-131℃）として得た。

IR (KBr): 2927.1 (脂肪族), 1671.9 (CO アミド), 1084.0 (C-O)。
¹H-nmr (CDCl₃; 300 MHz): 7.93 (1H, s, H-4) 6.09 (2H, m, H-5 and H-1'), 4,26 and 4,04 (2H, m, H-5'), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 2.56 (2H, m, H-2'_a), 2.18 and 2.00 (2H, m, H-3') 1.99 (2H, m, H-2'_b), 1.59 (2H, m, CH₂), 1.30-1.23 (8H, m, 4 x CH₂), 0.83 (3H, t, J = 6.7 Hz, CH₃)。

¹³C-nmr (CDCl₃; 75 MHz): 14.5 (CH₃), 23.0, 23.7. 27.2, 28.7, 29.3, 29.4, 32.1, 33.8 (8 x CH₂), 71.1 (C-5'), 90.2 (C-1'), 99.1 (C-5), 107.6 (C-4a), 134.2 (C-4), 155.2 (C-6), 160.2 (C-2), 171.3 (C-7a)。
MS (ES+) m/e 327 (MNa⁺, 100%)
正確な質量: C₁₇H₂₄N₂O₃Na は 327.1685; 測定値 327.1678
分析：C₁₇H₂₄N₂O₃についての計算値: C, 67.08%; H, 7.95%; N, 9.20%. 測定値: C, 67.01%; H, 8.14%; N, 9.26%

6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン26

5-ヨードウラシル 23 (5.00 g, 21 mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0) (1.00 g, 0.87 mmol, 0.04 当量) 及びヨウ化銅 (0.80 g, 4.2 mmol, 0.2 当量)の乾燥DMF (50 mL)溶液に、窒素雰囲気下で、乾燥DIPEA (7.3 mL, 5.42 g, 42 mmol, 2 当量) と1-ドデシン 24 (13.5 mL, 10.48 g, 63 mmol, 3 当量)をシリンジを介して攪拌下で加えた。当初不透明黄色の溶液が室温での攪拌につれ変色し透明暗黄色の溶液に変化し、最終的に数時間後に不透明暗緑色懸濁液が生成した。該懸濁液を室温で攪拌下で１８時間反応させた。生じた混合物をTLC分析すると、出発物質の大部分が反応しており、青色蛍光スポットの存在が明瞭に認められた。乾燥トリエチルアミン (25 mL) と更にヨウ化銅 (0.80 g)を該懸濁液に添加し、得られた反応混合物をN₂下で攪拌しつつ80℃で６時間加熱した。該懸濁液を攪拌下で室温まで放冷した。生成した析出物を吸引ろ過で集め、メタノール及びDCMで連続して洗浄した。集めた固体を熱したメタノール中で粉砕混合(trituration)して表題化合物 26を白色不溶性の固体として重量3.79 g (23から65 %)を得た。

6-デシル-2-プロポキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2303

26 (0.30 g, 1.086 mmol), 炭酸カリウム (0.30 g, 2.17 mmol, 2 当量) 及び1-ヨードプロパン(30, 0.22 mL, 2.17 mmol, 2 当量) を乾燥DMF (5 mL)にN₂下で懸濁し、該反応混合物を攪拌下、一夜100℃で加熱した。次いで溶媒を減圧下80℃で除去し、該粗製混合物を0-5 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し31 (102 mg, 29 %), 表題化合物, を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H, 4-H), 6.49 (s, 1H, 5-H), 4.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH₂-), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.95 (app sex, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂), 1.82 (m, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 1.43 (m, 14H, CH₂), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H, O-CH₂CH₃), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.9 (7a-C), 162.9 (2-C), 159.1 (6-C), 150.9 (4-CH), 114.2 (4a-C), 99.5 (5-CH), 69.9 (O-CH₂), 32.3 (1'-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 23.1 (CH₂), 22.6 (CH₂), 14.5 (O-CH₂CH₃), 10.9 (-CH₂CH₃)。

6-デシル-3-プロピル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2304

191 mgの表題化合物 32 (収率55 % )も白色固体として該混合物から単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.74(s, 1H, 4-H), 6.13(s, 1H, 5-H), 4.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H, N-CH₂-), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.89 (app sex, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.89 (m, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.70 (m, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.38 (m, 14H, CH₂), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H, N-CH₂CH₃), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 169.9 (7a-C), 160.4 (2-C), 156.1 (6-C), 138.9 (4-CH), 108.6 (4a-C), 98.6 (5-CH), 54.2 (N-CH₂), 32.3 (1'-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 22.8 (CH₂), 14.5 (O-CH₂CH₃), 11.5 (-CH₂CH₃)。

2-ブトキシ-6-デシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2305

26 (0.30 g, 1.086 mmol), 炭酸カリウム (0.30 g, 2.17 mmol, 2 当量) 及び1-ヨードブタン33 (0.25 mL, 2.17 mmol, 2 当量) をN₂下で乾燥DMF (5 mL)に懸濁させ、その反応混合物を攪拌下で一夜100 ℃に加熱した。次いで溶媒を減圧下80℃で除去し、該粗製混合物を0-5 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し34 (114 mg, 32 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H, 4-H), 6.36 (s, 1H, 5-H), 4.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH₂-), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.90-1.74 (m, 4H, CH₂), 1.54 (m, 2H, CH₂), 1.29 (m, 14H, CH₂), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH₂CH₃), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.9 (7a-C), 162.9 (2-C), 159.1 (6-C), 150.9 (4-CH), 113.9 (4a-C), 99.5 (5-CH), 68.1 (O-CH₂), 32.3 (1'-CH₂), 31.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 23.1 (CH₂), 19.6 (CH₂), 14.5 (O-CH₂CH₃), 14.2 (-CH₂CH₃)。

3-ブチル-6-デシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2306

表題化合物 35 (205 mg, 57 % 収率) も白色固体として該混合物から単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.76 (s, 1H, 4-H), 6.04 (s, 1H, 5-H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H, N-CH₂-), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.71 (m, 2H, CH₂), 1.60 (m, 2H, CH₂), 1.36-1.18 (m, 16H, CH₂), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H, N-CH_2-CH₃), 0.80 (t, J = 6.5 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.3 (7a-C), 160.3 (2-C), 155.9 (6-C), 139.2 (4-CH), 108.2 (4a-C), 98.8 (5-CH), 52.4 (N-CH₂-), 32.3 (1'-CH₂), 31.6 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 20.2 (CH₂), 14.5 (O-CH₂CH₃), 14.1 (-CH₂CH₃).

6-デシル-2-ペンチルオキシ-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2247

6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 26 (200 mg, 0.72 mmol), 炭酸カリウム (199 mg, 1.44 mmol, 2 当量) 及び1-ヨードペンタン 36 (0.2 mL, 2 当量) をN₂下で乾燥DMF (8 mL)に懸濁させ、その懸濁液を攪拌下、４時間、120℃で加熱した。次いで溶媒を減圧下80℃で除去した後、トルエン(2 mL) を添加し、除去して、DMFの痕跡を除去した。該粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し37 (88 mg, 35 %) をクリーム状固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H, 4-H), 6.33 (s, 1H, 5-H), 4.38 (t, 2H, J = 6.7 Hz, 1'-CH₂), 2.73 (t, 2H, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.84 (qt, 2H, J = 6.8 Hz, CH₂), 1.74 (m, 2H, CH₂), 1.50-1.26 (m, 18H, 9 x CH₂), 0.94-0.85 (m, 6H, 2 x CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.9 (7a-C), 162.9 (2-C), 159.1 (6-C), 150.9 (4a-C), 99.5 (5-CH), 68.4 (1'-CH₂), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.9 (CH₂), 28.8 (CH₂), 28.7 (CH₂), 28.5 (CH₂), 27.6 (CH₂), 23.1 (CH₂), 22.9 (CH₂), 14.5 (CH₃), 14.4 (CH₃)。元素分析：C₂₁H₃₄N₂O₂ (346.5)についての計算値: C 72.79, N 8.08, H 9.89; 測定値 C 73.68, N 10.03, H 8.06。

2-シクロペンチルオキシ-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2250

26 (1.00 g, 3.62 mmol), 炭酸カリウム(1.00 g, 7.24 mmol, 2 当量) 及びシクロペンチルブロミド 39 (0.23 mL, 2.17 mmol, 2 当量) をN₂下で乾燥DMF (15 mL)に懸濁させ、その混合物を室温で６時間攪拌した。灰／緑色の懸濁液を120℃で５時間加熱した後、攪拌下で一夜放冷した。次いで溶媒を減圧下80℃で除去した。該粗製残渣を0-1 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し40 を白色固体(0.87 g, 70 % 収率)として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.48 (b, 1H, 4-H), 6.23 (s, 1H, 5-H), 5.36 (m, 1H, 1'-H), 2.65 (t, 2H, J = 7.5 Hz, α-CH₂), 1.93-1.52 (m, 10H, 5 x CH₂), 1.25-1.17 (m, 14H, 7 x CH₂), 0.78 (t, 3H, J = 6.5 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ = 168.8 (7a-C), 162.5 (2-C), 158.9 (6-C), 150.9 (4-CH), 113.9 (4a-C), 99.5 (5-CH), 80.3 (1'-CH), 33.1 (2 x CH₂), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.6 (2 x CH₂), 24.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.5 (CH₃)。元素分析：C₂₁H₃₂N₂O₂ (344.5)についての計算値: C 73.22, N 8.13, H 9.36; 測定値 C 73.85, N 8.61, H 9.84.

3-シクロペンチル-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2251

表題化合物 41 (0.18 g, 14 %) も黄色固体として上記反応から単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.79 (s, 1H, 4-H), 6.05 (s, 1H, 5-H), 5.16 (m, 1H, 1'-H), 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz, α-CH₂), 2.16 (m, 2H, CH₂), 1.82-1.55 (m, 8H, 4 x CH₂), 1.25-1.19 (m, 14H, 7 x CH₂), 0.80 (t, 3H, J = 6.4 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 171.6 (7a-C), 160.3 (6-C), 156.2 (2-C), 135.8 (4-CH), 108.3 (4a-C), 99.0 (5-CH), 59.7 (1'-CH₂), 32.8 (2 x CH₂), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (2 x CH₂), 24.5 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.5 (CH₃)。元素分析：C₂₁H₃₂N₂O₂ (344.5)についての計算値: C 73.22, N 8.13, H 9.36; 測定値 C 72.83, N 8.18, H 9.84。

2-(1'-エチルプロピルオキシ)-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2252

26 (0.50 g, 1.81 mmol), 炭酸カリウム (0.50 g, 3.62 mmol, 2 当量) 及び3-ブロモペンタン 42 (0.45 mL, 3.62 mmol, 2 当量) をN₂下で乾燥DMF (15 mL)に懸濁させ、その反応混合物を120 ℃に攪拌下で150分加熱した。暗色の懸濁液を室温まで２時間かけて放冷した後、溶媒を減圧下80℃で除去した。該粗製残渣を0-5 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーに供し、43を重量 0.27 g (収率43 % )の黄色オイルとして得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ = 8.44 (s, 1H, 4-H), 6.20 (s, 1H, 5-H), 4.96 (qt, 1H, J = 6.0 Hz, 1'-H), 2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz, α-CH₂), 1.68-1.55 (m, 6H, 3 x CH₂), 1.24-1.13 (m, 12H, 6 x CH₂), 0.84 (t, 6H, J = 7.4 Hz, 2 x CH₃), 0.74 (t, 3H, J = 6.9 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ = 168.8 (7a-C), 162.9 (6-C), 158.7 (2-C), 150.9 (4-CH), 113.9 (4a-C), 99.5 (5-CH), 79.9 (1'-CH), 32.2 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.6 (CH₂), 26.7 (2 x CH₂), 26.4 (CH₂), 23.0 (CH₂), 14.4 (CH₃), 9.9 (2 x CH₃)。元素分析：C₂₁H₃₄N₂O₂ (346.5)についての計算値: C 72.79, N 8.08, H 9.89; 測定値 C 73.12, N 8.56, H 9.93。

3-(1'-エチルプロピル)-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2253

表題化合物44も上記反応から白色固体 (0.168 g, 27 %)として単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ = 7.72 (s, 1H, 4-H), 6.15 (s, 1H, 5-H), 4.94 (b, 1H, 1'-H), 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 1.87 (m, 2H, CH₂), 1.71 (m, 4H, 2 x CH₂), 1.36-1.23 (m, 14H, 7 x CH₂), 0.91 (t, 9H, J = 6.8 Hz, 3 x CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ = 171.2 (7a-C), 160.4 (6-C), 156.7 (2-C), 135.5 (4-CH), 108.3 (4a-C), 98.9 (5-CH), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (2 x CH₂), 29.5 (CH₂), 28.7 (CH₂), 28.0 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.5 (CH₃), 10.8 (2 x CH₃)。元素分析：C₂₁H₃₄N₂O₂ (346.5)についての計算値: C 72.79, N 8.08, H 9.89; 測定値 C 72.65, N 8.16, H 10.08。

2-シクロヘキシルオキシ-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2294

26 (300 mg, 1.086 mmol)と炭酸カリウム (299 mg, 2.17 mmol, 2 当量) を乾燥DMF (10 mL) に懸濁させ、シクロヘキシルブロミド 45 (0.54 mL, 2.17 mmol, 2 当量)をN₂下シリンジにより加えた。その懸濁液を攪拌下100 ℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下80℃で除去し、生じた残渣をＤＣＭに懸濁し、水で洗浄した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を0-2 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し46を透明で無色のワックス状固体として得た (78 mg, 収率20 % )。

¹H NMR (CDCl₃) δ = 8.68 (s, 1H, 4-H), 6.43 (s, 1H, 5-H), 5.16 (m, 1H, 1'-H), 2.85 (t, 2H, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 2.19 (m, 2H, CH₂), 1.94 (m, 2H, CH₂), 1.84 (m, 2H, CH₂), 1.72 (m, 2H, CH₂), 1.58-1.32 (m, 18H, 9 x CH₂), 0.99 (t, 3H, J = 6.4 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.9 (7a-C), 162.3 (2-C), 158.9 (6-C), 151.0 (4-CH), 114.0 (4a-C), 99.6 (5-CH), 75.8 (1'-CH), 32.3 (CH₂), 32.0 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (2 x CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 26.0 (CH₂), 24.3 (2 x CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (CH₃)。

3-シクロヘキシル-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2295

表題化合物47(23 mg, 6 %) も上記反応から白色固体として単離した。

¹H NMR (CDCl₃) 7.86 (s, 1H, 4-H), 6.13 (s, 1H, 5-H), 4.90 (m, 1H, 1'-H), 2.68 (t, 2H, J = 7.4 Hz, α-CH₂), 2.09-1.30 (m, 26H, 13 x CH₂), 0.93 (t, 3H, J = 6.2 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 171.5 (7a-C), 160.3 (2-C), 155.8 (6-H), 135.6 (4-CH), 108,1 (4a-C), 98.9 (5-CH), 57.1 (1'-CH), 33.3 (CH₂), 32.3 (CH₂), 32.0 (2 x CH₂), 29.7 (2 x CH₂), 26.2 (CH₂), 25.8 (CH₂), 24.3 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (CH₃)。

6-デシル-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 72 Cf2309

表題化合物72 (157 mg, 42 %) も該反応混合物から白色固体として単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.95 (s, 1H, 4-H), 6.13 (s, 1H, 5-H), 4.55 (dd, J = 2.3, 13.6 Hz, 1H, N-CH₂-THF), 4.29 (m, 1H, N-CH₂-THF), 3.93-3.72 (m, 3H, THF-CH), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 1'-CH₂), 2.26-2.15 (m, 1H, THF-CH), 2.00-1.90 (m, 2H, CH₂), 1.71-1.63 (m, 3H, THF-CH), 1.37-1.31 (m, 14H, CH₂), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.4 (7a-C), 160.2 (2-C), 156.1 (6-C), 140.5 (4-CH), 107.9 (4a-C), 98.9 (5-CH), 77.3 (THF-C), 68.6 (THF-C), 54.9 (N-1'-CH₂-THF), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.8 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 29.2 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 26.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

2-シクロヘキシルメトキシ-6-デシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2274

26 (0.30 g, 1.086 mmol)及び炭酸カリウム (0.30 g, 2.17 mmol, 2 当量) をN₂下で乾燥DMF (10 mL)に懸濁させ、（ブロモメチル）シクロヘキサン48 (0.30 mL, 2.17 mmol, 2 当量) をシリンジを介して攪拌下の生じた懸濁液に加えた。該懸濁液を次に120℃で攪拌下３時間加熱した後、攪拌下で一夜放冷させた。次に溶媒を減圧下80℃で除去し、該粗製混合物を0-2 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し 49 (189 mg, 47 %) を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H, 4-H), 6.67 (s, 1H, 5-H), 4.35 (d, J = 6.2 Hz, 2H, O-CH₂-CyHx), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.97-1.90 (m, 3H, CyHx-CH), 1.78 (m, 6H, CyHx-CH), 1.38-1.31 (m, 16H, CH₂), 1.19-1.08 (m, 2H, CyHx-CH), 0.91 (t, J = 6.4 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.9 (7a-C), 163.0 (2-C), 159.1 (6-C), 150.9 (4-CH), 114.2 (4a-C), 99.5 (5-CH), 73.6 (O-CH₂-CyHx), 37.7 (CyHx-C), 32.3 (1'-CH₂), 30.2 (CyHx-C), 30.0 (2 X CH₂), 29.8 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 26.9 (CH₂), 26.2 (2 X CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

3-シクロヘキシルメチル-6-デシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2275

表題化合物50も該混合物から白色固体として収率33 % (129 mg)で単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (s, 1H, 4-H), 6.12 (s, 1H, 5-H), 3.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H, N-CH₂-CyHx), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1'-CH₂), 2.04-1.95 (m, 1H, CyHx-CH), 1.94-1.68 (m, 6H, CyHx-CH), 1.35-1.29 (m, 16H, CH₂), 1.23 (m, 2H, CyHx-CH), 1.02 (m, 2H, CyHx-CH), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.3 (7a-C), 160.3 (2-C), 156.0 (6-C), 139.7 (4-CH), 107.7 (4a-C), 98.7 (5-CH), 58.8 (N-CH₂-CyHx), 36.9 (CyHx-C), 32.3 (1'-CH₂), 30.9 (CyHx-C), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.8 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 26.6 (CH₂), 26.0 (2 X CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

2-ベンジルオキシ-6-デシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2307

26 (0.30 g, 1.086 mmol), 炭酸カリウム (0.30 g, 2.17 mmol, 2 当量)及びベンジルクロリド (51, 0.25 mL, 2.17 mmol, 2 当量)をN₂下で乾燥DMF (5 mL)に懸濁させ、その反応混合物を攪拌下、100℃で一夜加熱した。次に溶媒を減圧下80℃で除去し、該粗製混合物を0-5 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し52 (54 mg, 14 %)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H, 4-H), 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H, Ar-CH), 7.36 (m, 3H, Ar-CH), 6.40 (s, 1H, 5-H), 5.54 (s, 2H, O-CH₂-Ph), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.79 (m, 2H, CH₂), 1.32 (m, 14H, CH₂), 0.92 (m, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8 (7a-C), 162.5 (2-C), 159.4 (6-C), 150.9 (4-CH), 137.0 (Ar-C), 128.8 (Ar-C), 128.4 (Ar-C), 128.3 (Ar-C), 113.9 (4a-C), 99.6 (5-CH), 69.7 (O-CH₂-Ph), 32.3 (1'-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (2 X CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

3-ベンジル-6-デシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2308

表題化合物 53 (258 mg, 65 %)も該粗製残渣から白色固体として単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H, 4-H), 7.42 (m, 5H, Ar-CH), 6.07 (s, 1H, 5-H), 5.26 (s, 2H, N-CH₂-Ph), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.83 (m, 2H, CH₂), 1.66 (m, 14H, CH₂), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.3 (7a-C), 160.8 (2-C), 156.1 (6-C), 138.3 (4-CH), 135.9 (Ar-C), 129.6 (Ar-C), 129.1 (Ar-C), 129.0 (Ar-C), 108.6 (4a-C), 98.8 (5-CH), 54.4 (N-CH₂-Ph), 32.3 (1'-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.5 (-CH₂CH₃)。

6-デシル-3-(テトラヒドロフラン-2'-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2249

26 (0.30 g, 0.19 mmol)と触媒量のDMAPをN₂雰囲気下で乾燥DMF (8 mL)に懸濁させ、2-tert-ブトキシテトラヒドロフラン54 (0.34 mL, 0.31 g, 2.17 mmol, 2 当量)をシリンジを介して攪拌下に加えた。生じた緑色懸濁液を次に150℃、攪拌下で５時間加熱した後、溶媒を減圧下80℃で除去した。残渣をDCMでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し90 mg (24 %) of 表題化合物 55を淡黄色化合物として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.95 (s, 1H, 4-H), 6.10 (m, 2H, 5-H and 2'-H), 4.29 (m, 1H, 5'-H), 4.06 (m, 1H, 5'-H), 2.63 (t, 2H, J = 7.5 Hz, α-CH₂), 2.56 (m, 1H, THF-CH), 2.17 (m, 1H, THF-CH), 2.01 (m, 1H, THF-CH), 1.83 (m, 1H, THF-CH), 1.66 (m, 2H, CH₂), 1.30-1.1.9 (m, 14H, 7 x CH₂), 0.86 (t, 3H, J = 6.3 Hz, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 171.9 (7a-C), 160.0 (6-C), 155.2 (2-C), 134.2 (4-CH), 107.6 (4a-C), 99.1 (5-CH), 90.2 (2'-CH), 71.1 (5'-CH₂), 33.8 (CH₂), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (2 x CH₂), 29.5 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.7 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (CH₃)。

メタンスルホン酸テトラヒドロフラン-3-イルエステル64

3-ヒドロキシテトラヒドロフラン57 (0.50 g, 0.46 mL, 5.5 mmol) とトリエチルアミン (1 mL, 7 mmol, 1.3 当量)を乾燥 DCM (5 mL)に溶解し、その溶液を攪拌下で0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド 63 (0.55 mL, 7 mmol, 1.3 当量) を冷却した溶液にシリンジよりゆっくり加えた。該溶液を室温まで放置して温め、生じた懸濁液を室温で24時間攪拌した。次いで乾燥 DCM (20 mL)を該懸濁液に加えて溶液に戻した。該溶液を室温でさらに３６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かした。該水溶液をDCMで抽出した。そのDCM抽出物を次にブラインで洗浄し、ブライン洗浄物を新鮮なDCMで抽出した。有機層を合体させたものをMgSO₄上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して64を黄色粘稠液(0.80 g, 96 %)として得、これをさらに精製はしないで使用した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 5.20 (m, 1H, 1'-CH), 3.94-3.74 (m, 4H, THF-CH), 2.96 (s, 3H, CH₃), 2.18-2.11 (m, 2H, THF-CH); ¹³C NMR (CDCl₃): 81.38 (1'-CH), 73.4 (2'-CH₂), 67.1 (4'-CH₂), 38.8 (CH₃), 33.7 (3'-CH₂)。

6-デシル-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン58

26 (0.182 g, 0.66 mmol), 炭酸カリウム (0.182 g, 1.33 mmol, 2 当量)及びメタンスルホン酸テトラヒドロフラン-3-イルエステル 64 (0.105 g, 0.63 mmol, 0.95 当量)をN₂下で乾燥DMF (5 mL)に懸濁させ、その反応混合物を攪拌下８０℃で８時間加熱した。次に溶媒を減圧下80℃で除去し、生じた残渣を0-5 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュクロマトグラフィーにより精製し58 (140 mg, 62 %)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.64 (s, 1H, 4-H), 6.40 (s, 1H, 5-H), 5.64-5.59 (m, 1H, O-1'-THF), 4.07-3.96 (m, 4H, THF-CH), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.79 (quin, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂), 1.39-1.31 (m, 14H, CH₂), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.6 (7a-C), 163.0 (2-C), 159.5 (6-C), 151.0 (4-CH), 114.6 (4a-C), 99.6 (5-CH), 78.2 (1'-THF-C), 78.2 (THF-C), 73.8 (THF-C), 67.7 (1'-THF-C), 33.5 (1'-CH₂), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.8 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

6-デシル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2276

表題化合物 59も白色固体 (22 mg, 10 %)として該残渣から単離した。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H, 4-H), 6.12 (s, 1H, 5-H), 5.68 (m, 1H, N-1'-THF), 4.23-4.09 (m, 2H, THF-CH), 3.97-3.86 (m, 2H, THF-CH), 2.68 (m, 2H, 1'-CH₂), 1.72 (m, 2H, CH₂), 1.36-1.30 (m, 16H, CH₂), 0.91 (t, J = 6.3 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 171.8 (7a-C), 160.7 (2-C), 156.0 (6-C), 136.0 (4-CH), 109.1 (4a-C), 99.1 (5-CH), 73.4 (1'-THF-C), 78.2 (THF-C), 67.6 (THF-C), 58.1 (1'-THF-C), 34.2 (1'-CH₂), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.5 (-CH₂CH₃)。

メタンスルホン酸テトラヒドロフラン-3-イルメチルエステル66

テトラヒドロ-3-フランメタノール 65 (0.50 g, 4.9 mmol) を乾燥 DCM (30 mL)に溶解し、トリエチルアミン (1.06 mL, 8.8 mmol, 1.8 当量)を該溶液にシリンジよりN₂下、攪拌下で加えた。その溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド 63 (0.68 mL, 8.8 mmol, 1.8 当量) をシリンジより滴々加えた。生じた溶液を室温まで放置して温め、室温で３６時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を新鮮なDCMに溶解し、水 (25 mL) を該溶液に加えた。次に該溶液をDCMで抽出した。そのDCM抽出物をブラインで洗浄し、該ブラインをDCMで逆抽出した。DCM 抽出物を合体させたものを次に減圧下で減容し、黄色オイル(66, 0.88 g, 理論量(quantitative))を得た。

メタンスルホン酸テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステル70

テトラヒドロフルフリルアルコール 69 (0.50 g, 4.9 mmol) を乾燥 DCM (30 mL)に溶解し、トリエチルアミン (1.06 mL, 8.8 mmol, 1.8 当量)を該溶液にシリンジよりN₂下、攪拌下で加えた。その溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド 63 (0.68 mL, 8.8 mmol, 1.8 当量) を冷却した溶液にシリンジより滴々加えた。生じた溶液を室温まで放置して温め、室温で３６時間攪拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を新鮮なDCMに溶解し、水 (25 mL) を該溶液に加えた。次に該溶液をDCMで抽出した。そのDCM抽出物をブラインで洗浄し、該ブラインをDCMで逆抽出した。DCM 抽出物を合体させたものを乾燥させ(MgSO₄)、次に減圧下で減容し黄色オイル(70, 0.86 g, 98 %)を得た。

6-デシル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン71

26 (0.182 g, 1.086 mmol), 炭酸カリウム (0.182 g, 2.17 mmol, 2 当量) 及びメタンスルホン酸テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステル 70 (0.186 g, 1.086 mmol) を乾燥 DMF (5 mL)にN₂下で懸濁し、その反応混合物を100℃に攪拌下、N₂ 下で８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を水 (100 mL)に懸濁し、DCM (5 X 50 mL)で抽出し、次にブラインで洗浄した。DCM抽出物を合わせたものをMgSO₄上で乾燥しろ過し減圧下で減容し、0-5 % メタノール／DCM溶媒溶離剤のグラジエントを注意深く微調整して行なうフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し120 mg (32 %)の表題化合物 71 を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H, 4-H), 6.39 (s, 1H, 5-H), 4.49-4.36 (m, 3H, THF-CH), 4.03-3.94 (m, 1H, O-CH₂-THF), 3.91-3.84 (m, 1H, O-CH₂-THF), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 1'-CH₂), 2.19-1.84 (m, 4H, THF-CH), 1.80-1.73 (m, 2H, CH₂), 1.38-1.31 (m, 14H, CH₂), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8 (7a-C), 162.6 (2-C), 159.3 (6-C), 150.9 (4-CH), 114.5 (4a-C), 99.5 (5-CH), 77.6 (THF-C), 70.1 (THF-C), 68.9 (O-1'-CH₂-THF), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (2 X CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.6 (CH₂), 26.1 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

6-デシル-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン72

表題化合物 72 (157 mg, 42 %) も前記反応混合物から白色固体として単離した。

6-デシル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン61

26 (0.30 g, 1.086 mmol)及び炭酸カリウム (0.30 g, 2.17 mmol, 2 当量)を乾燥 DMF (5 mL)にN₂下で懸濁し、2-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン 74 (0.28 mL, 2.17 mmol, 2 当量) を攪拌下、N₂下でシリンジより加えた。得られた反応混合物を110℃で攪拌下、一夜加熱した。溶媒を減圧下８０℃で除去後、残渣を水 (100 mL)に懸濁し、DCM (5 X 50 mL)で抽出した。DCM抽出物を合わせたものをブラインで洗浄しMgSO₄上で乾燥しろ過し減圧下で減容し、DCMでのフラッシュクロマトグラフィーによりゆっくりと、次い0-5 % メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを注意深く微調整して行なうことにより精製し表題化合物 61を白色固体 (120 mg, 30 %)として白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (s, 1H, 4-H), 6.38 (s, 1H, 5-H), 4.50-4.34 (m, 2H, O-CH₂-THP), 4.08 (m, 1H, THP-CH), 3.83 (m, 1H, THP-CH), 3.54 (t, J = 11.3 Hz, 1H, THP-CH), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.97-1.94 (m, 1H, THP-CH), 1.76 (app d, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂), 1.39-1.31 (m, 16H, CH₂), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8 (7a-C), 162.6 (2-C), 159.3 (6-C), 150.9 (4-CH), 114.5 (4a-C), 99.5 (5-CH), 76.0 (THP-C), 71.3 (THP-C), 67.7 (1'-CH₂-THP), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.8 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 28.5 (CH₂), 27.6 (CH₂), 26.3 (CH₂), 23.5 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

6-デシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン62

前記混合物から62, 表題化合物も収率26 %(105 mg)で白色化合物として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H, 4-H), 6.11 (s, 1H, 5-H), 4.48 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 1H, N-CH₂-THP), 3.92 (app d, J = 10.7 Hz, 1H, THP-CH), 3.71 (m, 1H, THP-CH), 3.52 (app q, J = 4.5, 6.7 Hz, 1H, THP-CH), 3.38-3.30 (m, 1H, THP-CH), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H, 1'-CH₂), 1.97-1.94 (m, 1H, THP-CH), 1.88-1.47 (m, 4H, CH₂), 1.35-1.29 (m, 18H, CH₂), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 3H, -CH₂CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.5 (7a-C), 160.0 (2-C), 156.1 (6-C), 141.1 (4-CH), 107.5 (4a-C), 98.9 (5-CH), 75.3 (THP-C), 68.7 (THP-C), 56.6 (1'-CH₂-THP), 32.3 (CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.8 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 26.3 (CH₂), 23.3 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (-CH₂CH₃)。

メタンスルホン酸 3-メチル-シクロペンチルエステル 76

3-メチルシクロペンタノール75 (0.5 g, 4.99 mmol)を乾燥 DCM (25 mL)に溶解し、トリエチルアミン (0.8 mL, 6.5 mmol, 1.3 当量) をN₂下、攪拌下の溶液に加えた後、その溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド (0.5 mL, 6.5 mmol, 1.3 当量)をシリンジより冷却した溶液に滴々加え、生じた溶液を室温に加温し、室温にて攪拌下で３６時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水(50 mL)に溶かし、それをDCM (5 X 50 mL)で抽出した。DCM抽出物をブラインで洗浄し（該ブラインは新鮮なDCM (25mL)で逆抽出した。）、乾燥し(MgSO₄)、ろ過し、減圧下で減容して透明黄色オイル (789 mg, 88 %)を得た。

6-デシル-2-(4-メトキシベンジルオキシ)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2315

6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 26 (0.50 g, 1.81 mmol) と炭酸カリウム (0.50 g, 3.62 mmol, 2 当量) を乾燥 DMF (6 mL)に懸濁し、4-メトキシベンジルクロリド (0.5 mL, 3.62 mmol, 2 当量)を攪拌下の該溶液にシリンジよりN₂下で加えた。得られた混合物を攪拌下で一夜120 ℃で加熱した。溶媒を減圧下、８０℃で除去した後、残渣を0-5 %メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題化合物 X (63 mg, 9 %)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H, H-4), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-CH), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-CH), 6.35 (s, 1H, H-5), 5.44 (s, 2H, Ph-CH₂), 3.82 (s, 3H, O-CH₃), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H, α-CH₂), 1.75 (qt, J = 7.3 Hz, 2H, CH₂), 1.40-1.29 (m, 14H, CH₂), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.2 (7a-C), 159.6 (C-2), 159.3 (C-6), 149.9 (4-CH), 130.8 (Ar-CH), 129.7 (Ar-CH), 116.2 (Ar-CH), 114.3 (Ar-CH), 99.7 (5-CH), 69.7 (Ph-CH₂), 32.3 (α-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 23.5 (CH₂), 21.1 (CH₂), 14.6 (CH₃)。

6-デシル-3-(4-メトキシベンジル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2316

前記混合物から表題化合物も白色固体 34 (312 mg, 44 %)として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.70 (s, 1H, H-4), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-CH), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-CH), 6.06 (s, 1H, H-5), 5.18 (s, 2H, Ph-CH₂), 3.86 (s, 3H, O-CH₃), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H, α-CH₂), 1.69 (m, 2H, CH₂), 1.40-1.31 (m, 14H, CH₂), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.4 (7a-C), 160.6 (C-2), 155.8 (C-6), 138.1 (4-CH), 130.7 (Ar-CH), 128.5 (Ar-CH), 114.9 (Ar-CH), 108.2 (4a-C), 98.9 (5-CH), 55.7 (O-CH₃), 54.0 (Ph-CH₂), 32.3 (α-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.2 (CH₂), 23.1 (CH₂), 14.6 (CH₃)。

6-デシル-2-(4-メチルベンジルオキシ)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2313

6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン26 (0.50 g, 1.81 mmol)と炭酸カリウム (0.50 g, 3.62 mmol, 2 当量) を乾燥 DMF (5 ml)に懸濁し、4-メチルベンジルクロリド (0.5 mL, 3.62 mmol, 2 当量)をN₂ 下、シリンジより攪拌下の懸濁液に添加した。次に生じた混合物を一夜１００℃で加熱した。溶媒を減圧下８０℃で除去し、生じた残渣を0-5 %メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、30、表題化合物 (105 mg, 15 %)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.64 (s, 1H, H-4), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar-CH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-CH), 6.40 (s, 1H, H-5), 5.49 (s, 2H, Ph-CH₂), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H, α-CH₂), 2.43 (s, 3H, Ar-CH₃), 1.79 (qt, J = 6.8 Hz, 2H, CH₂), 1.47-1.32 (m, 14H, CH₂), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8 (7a-C), 162.2 (C-2), 159.3 (C-6), 149.9 (4-CH), 138.5 (Ar-CH), 129.5 (Ar-CH), 128.5 (Ar-CH), 114.3 (Ar-CH), 99.6 (5-CH), 69.6 (Ph-CH₂), 32.3 (α-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.5 (CH₂), 28.8 (CH₂), 23.1 (CH₂), 21.7 (CH₂), 14.6 (CH₃)。

6-デシル-3-(4-メチルベンジル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2314

前記混合物から表題化合物 31 (440 mg, 65 %)も白色固体として得られた。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.71 (s, 1H, H-4), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar-CH), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-CH), 6.05 (s, 1H, H-5), 5.20 (s, 2H, Ph-CH₂), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H, α-CH₂), 2.63 (s, 3H, Ar-CH₃), 1.73 (qt, J = 7.6 Hz, 2H, CH₂), 1.43-1.32 (m, 14H, CH₂), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.3 (7a-C), 160.6 (C-2), 156.2 (C-6), 138.9 (4-CH), 132.8 (Ar-CH), 129.2 (Ar-CH), 128.5 (Ar-CH), 114.3 (Ar-CH), 98.8 (5-CH), 54.2 (Ph-CH₂), 32.3 (α-CH₂), 30.0 (CH₂), 29.9 (CH₂), 29.7 (CH₂), 29.6 (CH₂), 29.4 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.1 (CH₂), 23.1 (CH₂), 21.6 (CH₃), 14.6 (CH₃)。

6-ヘキシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン

5-ヨードウラシル 23 (5.00 g, 21 mmol), テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0) (1.0 g, 0.87 mmol, 0.04 当量),及びヨウ化銅 (0.80 g, 4.2 mmol, 0.2 当量) を乾燥 DMF (50 mL)に攪拌下、N₂下で懸濁した。DIPEA (7.3 mL, 5.42 g, 42 mmol, 2 当量), 次いで1-オクチン(9.3 mL, 6.93 g, 63 mmol, 3 当量) を順次該溶液にシリンジより加えた後、生じた溶液（該溶液は金色から暗緑色へと２０分かかって暗色化した）を攪拌しながら室温に１８時間放置した。その後、ヨウ化銅 (0.80 g)をさらに加え、次いでトリエチルアミン (25 mL)を加え、生じた懸濁液を１２０℃で６時間加熱した。この懸濁液を放冷し、溶媒容量を約20 mLに減らし、固体をろ過で集め、DCM とメタノールで洗浄して、灰色粉末（重量3.13 g (38, 68 %)）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 12.23 (br, 1H, NH), 8.16 (br, 1H, H-4), 6.38 (br, 1H, H-5), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H, α-CH₂), 1.63 (qt, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.31 (m, 6H, CH₂), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H, CH₃)。

6-ヘキシル-3-メチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2344

6-ヘキシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 38 (0.40 g, 1.82 mmol) と炭酸カリウム (0.50 g, 3.64 mmol, 2 当量)を乾燥 DMF (5 mL)にN₂ 下で懸濁し、ヨー化メチル (0.23 mL, 3.64 mmol, 2 当量) を攪拌下の該懸濁液にシリンジより加え、次いで該懸濁液を８０℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を0-5 %メタノール／DCM溶離剤のグラジエントを行なうフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、30、表題化合物 40白色固体として極少ない収率(25 mg, 6 %)で得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.76 (s, 1H, H-4), 6.04 (s, 1H, H-5), 3.59 (s, 3H, N-CH₃), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H, α-CH₂), 1.63 (qt, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.35-1.20 (m, 6H, CH₂), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃), δ 172.5 (7a-C), 160.5 (C-2), 156.4 (C-6), 139.5 (4-CH), 108.3 (4a-C), 98.6 (5-CH), 40.2 (N-CH₃), 31.8 (α-CH₂), 29.1 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.1 (CH₂), 22.9 (CH₂), 14.5 (CH₃)。

2ブチルオキシ-6-ヘキシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2346

6-ヘキシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 38 (0.40 g, 1.82 mmol), 炭酸カリウム (0.50 g, 3.65 mmol, 2 当量)及び1-ヨードブタン(0.41 mL, 3.62 mmol, 2 当量)を乾燥DMF (5 mL)にN₂ 下で懸濁し、攪拌下で一夜８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を0-5 %メタノール／DCM溶媒のグラジエントを行なうフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物42を白色固体 (180 mg, 36 %)として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (s, 1H, H-4), 6.34 (s, 1H, H-5), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH₂-), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H, α-CH₂), 1.86 (qt, J = 7.5 Hz, 2H, CH₂), 1.76 (qt, J = 7.5 Hz, 2H, CH₂), 1.55 (m, 2H, CH₂), 1.43-1.31 (m, 6H, CH₂), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8 (7a-C), 162.8 (C-2), 159.1 (C-6), 150.8 (4-CH), 99.6 (5-CH), 68.1 (O-CH₂-), 31.9 (α-CH₂), 31.3 (CH₂), 31.2 (CH₂), 29.1 (CH₂), 28.8 (CH₂), 27.6 (CH₂), 22.9 (CH₂), 19.6 (CH₂), 14.5 (CH₃), 14.2 (CH₃)。

2-ベンジルオキシ-6-ヘキシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2348
6-ヘキシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (44, 0.40 g, 1.82 mmol) と炭酸カリウム (0.50 g, 3.64 mmol, 2 当量)をN₂ 下で乾燥 DMF (5 mL)に加え、生じた懸濁液にベンジルクロリド43 (0.42 mL, 3.64 mmol, 2 当量)を仕込んだ後、一夜８０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し粗生成物を0-5 %メタノール／DCM溶媒のグラジエントを行なうフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物39 mg (44, 7 %)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (br, 1H, H-4), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar-CH), 7.46-7.36 (m, 3H, Ar-CH), 6.38 (s, 1H, H-5), 5.53 (s, 2H, Ph-CH₂), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H, α-CH₂), 1.79 (qt, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.47-1.33 (m, 6H, CH₂), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 168.8 (7a-C), 162.5 (C-2), 159.4 (C-6), 150.9 (4-CH), 137.0 (Ar-C), 128.8 (Ar-C), 128.4 (Ar-C), 128.3 (Ar-C), 113.9 (4-CH), 99.6 (Ar-C), 69.7 (O-CH₂-Ph), 31.9 (α-CH₂), 29.1 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.1 (CH₂), 23.0 (CH₂), 14.5 (CH₃)。

3-ベンジル- 6-ヘキシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2349

前記の精製過程で表題化合物 45も白色固体 (391 mg, 69 %)として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H, H-4), 7.49 (m, 5H, Ar-CH), 6.19 (s, 1H, H-5), 5.39 (s, 2H, Ph-CH₂), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H, α-CH₂), 1.80 (qt, J = 7.4 Hz, 2H, CH₂), 1.54-1.38 (m, 6H, CH₂), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172.2 (7a-C), 160.7 (C-2), 156.1 (C-6), 138.5 (Ar-C), 136.0 (Ar-C), 129.5 (2 x Ar-C), 129.0 (Ar-C), 128.9 (Ar-C), 108.6 (4-CH), 98.9 (5-CH), 54.5 (N-CH₂-Ph), 31.8 (α-CH₂), 29.1 (CH₂), 28.7 (CH₂), 27.1 (CH₂), 22.9 (CH₂), 14.5 (CH₃)。

生物学的活性
本発明の実施形態である生成物（但し、X=Y=N, Z=Q=O, U=V=CH、そしてR¹, R⁴ 及びR⁸ が下の第１表及び第２表に示す通りである）のサイトメガロウイルス(CMV)に対しての毒性と潜在的抗ウイルス作用について生体外の組織培養で試験した。結果を下記の第１表、第２表に示す。

第１表及び第２表における各欄の項目名は次の通りである。
R¹, R⁴ 及び R⁸ は上記の式Ｉについて定義した通りである。
EC₅₀/μｍ CMV-AD169 は、非処理の対照に比較して、感染７日後のヒト胎児肺線維芽細胞(HEL)にCMVのAD169株により誘導された細胞変性性(cytopathicity)を５０％減少させるのに必要な薬物(drug)濃度（μｍ）。

EC₅₀/μM CMVデイビス(Davis)は、非処理の対照に比較して、感染７日後のヒト胎児肺線維芽細胞(HEL)にCMVのデイビス株により誘導された細胞変性性(cytopathicity)を５０％減少させるのに必要な薬物(drug)濃度（μM）。

CC₅₀/μMは、細胞数を５０％減少させるのに必要なその化合物の濃度である。
採用した方法・手順はより詳細にMcGuigan et al. J. Med.Chem., 1999, 42, 4479-4484に記載されている。

第１表

第２表

Claims

式(I):

（式中、
R¹およびR⁴は独立にアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
ZはO、NH、S、Se、NR⁵および(CH₂)_n（式中、nは1〜10である）およびCT₂（ここで、Tは同一でも異なっていてもよく、水素、アルキルおよびハロゲンから選択され、R⁵はアルキル、アルケニルあるいはアリールである）から選択され、
YはN、CHおよびCR⁶（式中、R⁶はアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアリールである）から選択され、
QはO, S, NH, N-アルキル, CH₂, CHアルキルおよびC(アルキル)₂から選択され、
UはNおよびCR²から選択され、R²は水素、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオールおよびアリールから選択され、
VはNおよびCR³（式中、R³は水素、アルキル、ハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシおよびアリールから選択される）から選択され、
二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在し、Qが単結合によって環部分に結合するとき、XはN, CHおよびCR⁷（式中、R⁷はアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから選択される）から選択され、
二重結合によりQが環部分に結合し、単結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、R⁴は存在せず、XはNR⁸（式中、R⁸はアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはアリールであり、ただし、YがNであるとき、R⁸は、該アルキルまたはアルケニル基の鎖内に存在するいずれのヘテロ原子も含めて、該環部分から最短経路に沿って数えて、該鎖の４番目の原子において、OH、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、ホスホネート、ジホスホネート、トリホスホネートおよびその生理的許容塩、誘導体およびプロドラッグから選択される構成員によって置換されたアルキルまたはアルケニル基ではない）である）
を有する化合物、ならびに式Iの化合物の生理的許容塩、誘導体およびプロドラッグ。
二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、XおよびYはどちらもNである請求項１に係る化合物。
二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、ZはOまたはNH、好ましくはOである請求項１あるいは請求項２に係る化合物。
二重結合がXとQが結合する環原子との間に存在するとき、QはOである請求項１〜３のいずれか一項に係る化合物。
XおよびYがNであり、QおよびZが独立にO, SおよびNHから選択され、好ましくはQおよびZがどちらもOである請求項１に係る化合物。
UおよびVのおのおのがCHである請求項１〜５のいずれか一項に係る化合物。
R¹がC_3-20アルキル, C_3-20シクロアルキル, C_3-20アルケニル, C_3-20アルキニル, C_5-14アリールおよびC_1-10アルキルC₅-₁₄アリール、好ましくはC_3-14アルキル, C_3-14アルケニルおよびC_3-14アルキニル、より好ましくはC_8-10アルキル, C_8-10 アルケニルおよびC_8-10アルキニルから選択される請求項１〜６のいずれか一項に係る化合物。
R¹が非分岐かつ非置換のC_3-12アルキル、好ましくはC_6-10アルキルである請求項７に係る化合物。
R⁴およびR⁸のおのおのが、C_1-12アルキル；C_1-12アルケニル；C_1-12アルキニル；C_3-12シクロアルキル；C_3-7シクロアルキル, C_1-3アルキル, C_5-14アリールならびに独立にO, NおよびSから選択される1, 2, 3または4個のヘテロ環原子を含むC_3-6シクロアルキルおよびC_5-14アリールで置換されたC_1-6アルキルから選択され、好ましくはR⁴およびR⁸がC_1-10アルキル, C_1-10アルケニルおよびC_1-10アルキニルから選択される請求項１〜７のいずれか一項に係る化合物。
R¹がC_3-14 アルキル, C_3-14 アルケニルまたはC_3-14 アルケニル、好ましくはC_6-14 アルキル, C_6-14 アルケニルまたはC_6-14 アルキニルであり、R⁴およびR⁸がC_1-12 アルキル；C_3-10 シクロアルキル；C_3-7 シクロアルキルで置換されたC_1-6 アルキル、好ましくはC_5-6 アルキルまたはC_5-6 シクロアルキルから選択される請求項１〜８のいずれか一項に係る化合物。
R¹がC₁₀ アルキルである請求項１〜９の一項に係る化合物。
R⁴およびR⁸がベンジルまたは置換されたベンジルから選択される請求項１〜１１のいずれか一項に係る化合物。
R⁴およびR⁸がC_1-10 シクロアルキルで置換されたC₁ アルキル、好ましくはC_5-6 シクロアルキルで置換されたC₁ アルキルである請求項１〜１０のいずれか一項に係る化合物。
XおよびYがどちらもNであり、UおよびVがどちらもCHであり、ZおよびQが独立にO, SおよびNHから選択され、R¹, R⁴およびR⁸のおのおのがC_8-12 アルキルである請求項１に係る化合物。
6-ブチル-3-シクロペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (139) [Cf2158]
6-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (130) [Cf2159]
6-ヘプチル-3-シクロペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (140) [Cf2160]
6-ヘプチル-2-シクロペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (141) [Cf2161]
6-ブチル-3-(1-エチル-プロピル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (142) [Cf2194)
6-ブチル-2-(1-エチル-プロポキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン (143) [Cf2193]
6-ヘプチル-3-(1-エチル-プロピル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (144) [Cf2190]
6-ヘプチル-2-(1-エチル-プロポキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン (145) [Cf2189]
6-ブチル-3-ペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (146) [Cf2195]
6-ブチル-2-ペンチルオキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン (147) [Cf2327]
6-ヘプチル-3-ペンチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (148) [Cf2192]
6-ヘプチル-3-ペンチルオキシ-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (149) [Cf2191]
6-ヘプチル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン (154) [Cf2196]
6-デシル-2-プロポキシ-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2303
6-デシル-3-プロピル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2304
2-ブトキシ-6-デシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2305
3-ブチル-6-デシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2306
6-デシル-2-ペンチルオキシ-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2247
2-シクロペンチルオキシ-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2250
3-シクロペンチル-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2251
2-(1'-エチル-プロピルオキシ)-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2252
3-(1'-エチル-プロピル)-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2253
2-シクロヘキシルオキシ-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン Cf2294
3-シクロヘキシル-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2295
6-デシル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 72 Cf2309
2-シクロヘキシルメトキシ-6-デシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2274
3-シクロヘキシルメチル-6-デシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2275
2-ベンジルオキシ-6-デシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2307
3-ベンジル-6-デシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2308
6-デシル-3-(テトラヒドロ-フラン-2'-イル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2249
6-デシル-2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン 58
6-デシル-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3H-フロ]2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2276
6-デシル-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン 71
6-デシル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 72
6-デシル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-フロ[2,3-d]ピリミジン 61
6-デシル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン 62
6-デシル-2-(4-メトキシベンジルオキシ)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2315
6-デシル-3-(4-メトキシベンジル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2316
6-デシル-2-(4-メチルベンジルオキシ)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2313
6-デシル-3-(4-メチルベンジル)-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2314
6-ヘキシル-3-メチル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2344
2-ブチルオキシ-6-ヘキシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2346
2-ベンジルオキシ-6-ヘキシル-フロ[2,3-d]ピリミジン Cf2348
3-ベンジル-6-ヘキシル-3H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン Cf2349
を含む群より選択される化合物。
5-ハロヌクレオシド類似体を触媒の存在下で末端アルキンと接触させる、または5-アルキニルヌクレオシドを触媒の存在下で環化する、請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物を調製する方法。
治療方法において用いるための請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物。
ウイルス感染の予防あるいは治療のための薬物の製造における請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物の使用。
ウイルス感染がサイトメガロウイルスのウイルス感染である請求項１８に係る使用。
このような治療を必要としている患者に請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物を有効量投与することを含むウイルス感染の予防あるいは治療の方法。
ウイルス感染がサイトメガロウイルスのウイルス感染である請求項２０に係る方法。
ウイルス感染の予防あるいは治療において使用するための薬物の製造における請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物。
ウイルス感染がサイトメガロウイルスのウイルス感染である請求項２２に係る化合物。
薬学的に許容される賦形剤と共に請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物を含む薬学的組成物。
請求項１〜１５のいずれか一項に係る化合物を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を含む薬学的組成物を調製する方法。