JP4514242B2

JP4514242B2 - 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類似体

Info

Publication number: JP4514242B2
Application number: JP54673298A
Authority: JP
Inventors: マクグィーガン，クリストファー; ヤーノルド，クリストファー; ジョーンズ，ギャリー; バルザリーニ，ヤン; デ・クラーク，エリック
Original assignee: ユニバーシティー・カレッジ・カーディフ・コンサルタンツ・リミテッド; レガ・ファウンデーション
Priority date: 1997-04-28
Filing date: 1998-04-27
Publication date: 2010-07-28
Anticipated expiration: 2018-04-27
Also published as: CA2288147A1; CA2288147C; WO1998049177A8; DK0980377T3; AU7219398A; PT980377E; WO1998049177A1; ES2181208T3; DE69806919D1; GB9708611D0; US6573247B1; EP0980377B1; AU737902B2; NZ500881A; DE69806919T2; ATE221543T1; EP0980377A1; JP2001522369A

Description

本発明は、新規クラスのヌクレオシド類似体、ならびに例えば水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）によるウイルス感染の予防および治療におけるそれらの治療的使用に関する。水痘−帯状疱疹ウイルスは、かなりのヒトの病気および苦痛を引き起こし得る水痘および帯状疱疹における病原因子である。
推定抗ウイルス剤としての5-置換ピリミジンデオキシヌクレオシドの開発にはかなりの関心が持たれている。
Tetrahedron Letters, 22, 421, 1981, M.J.RobinsおよびP.J.Barrには、末端アルキンを触媒の存在下で保護5-インドウラシルヌクレオチドと結合して対応する5-（アルキン-1-イル）ウラシルヌクレオシドを得る方法が記載されている。
J. Med. Chem. 26, 661, 1983, E. de Clercq, J. Descamps, J. Balzarini, J. Giziewicz, P.J.BarrおよびM.J.Robinsには、末端アルキンを5-インド-1-（2,3,5-トリ-O-p-トルイル-β-D-アラビノフラノシル）ウラシルおよび5-インド-3’,5’-ジ-O-p-トルイル-2’-デオキシウリジンと結合するための触媒方法が記載されている。６位がメチル置換されている環化副生成物が単離され、分光学的に特性付けされた。
J. Org. Chem. 48, 1854, 1983, M.J.RobinsおよびP.J.Barrには、末端アルキンと、そのp-トルイルエステルのように保護された5-インド-1-メチルウラシルおよび5-インドウラシルヌクレオチドとの触媒結合が記載されている。また、この論文には、5-ヘキシニル-2’-デオキシウリジンの、環化6-n-ブチル-3-（2-デオキシ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル）フラノ［2,3-d］ピリミジン-2-オンへの変換も記載されている。
Tetrahedron Letters 29, 5221, 1988, K.A.CruickshankおよびD.L.Stockwellには、5’-ジメトキシトリチル-5-インド-2’-デオキシウリジンとN-トリフルオロアセチルプロパルギルアミンとの触媒縮合、およびその後の3’-ホスホロアミダイトへの変換が記載されている。
J.Heterocyclic Chem. 28, 1917, 1991, R.Kumar, E.E.KnausおよびL.I.Wiebeには、5-（1-フルオロ-2-ブロモエチル）-3’,5’-ジ-O-アセチル-2’-デオキシウリジンを用いて下記式：

で示される化合物を製造する反応が記載されている。
J. Org. Chem. 1993, 58, 6614, G.T.CrispおよびB.L.Flynnには、末端アルキンと種々のオキシウリジンとのパラジウム触媒結合が記載されている。記載されている結合の一つは、5-エチニル-2’-デオキシウリジンとある範囲のフッ素化アリール化合物との間の結合である。
Nucleic Acids Research 1996, 24, 2470, J. Woo, R.B.MeyerおよびH.B.Gamperには、3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-ピローロ-［2,3-d］-ピリミジン-2（3H）-オンの調製方法が記載されている。
Can. J. Chem. 74, 1609, 1996, R.Kumar, L.I.Wiebe, E.E.Knausには、ある範囲のデオキシウリジン化合物およびそれらの種々の抗ウイルス活性が記載されている。下記式：

の化合物は、in vitroアッセイにおいてHSV-1、HSV-2、VZVおよびCMVに対して不活性であることが分かった。
JP 62255499（Teijin Ltd）には、蛍光ヌクレオシドまたはヌクレオチドの調製ならびにDNAハイブリダイゼーションプローブのためのその使用が記載されている。記載された化合物は、一般式：

（式中、X₁およびY₁はHO［P（O）（OH）O］nであり、Z₁はHまたはHO［P（O）（OH）O］mであり、ここでｍおよびｎは０〜３であり、W₁はHまたはHOであり、そしてR₁およびR₂はHまたはC₁〜C₁₀アルキルである。）
で示される。
Nippon Kagaku Kaishi 7, 1214, 1987には、一般式：

（式中、RはHまたはブチルであり得る。）
で示される蛍光ドデカデオキシリボヌクレオチドの合成が記載されている。
本発明の目的は、新規クラスのヌクレオシド類似体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、例えば水痘−帯状疱疹ウイルスによるウイルス感染の予防および治療における治療的使用のための新規クラスのヌクレオシド類似体を提供することである。
本発明の第１の態様によれば、下記式I：

｛式中、
Rは、C₅〜C₂₀アルキル、C₅〜C₂₀シクロアルキル、ハロゲン、アリールおよびアルキルアリールを含む群から選択され；
R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキオキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオール、アリールチオール、およびアリールを含む群から選択され；
R’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アルキルオキシ、アリールオキシおよびアリールを含む群から選択され；
Qは、O、SおよびCY₂（ここでYは同一でも異なってもよく、H、アルキルおよびハロゲンから選択される。）を含む群から選択され；
Xは、O、NH、S、N-アルキル、（CH₂）_n（ここでｎは１〜10である。）、およびCY₂（ここでYは同一でも異なってもよく、水素、アルキルおよびハロゲンから選択される。）を含む群から選択され；
Zは、O、S、NHおよびN-アルキルを含む群から選択され；
U’’はHであり、且つU’はHおよびCH₂Tから選択され、またはU’およびU’’はQを含む環状部分を形成するように結合しており、ここで、U’-U’’は、

（式中、Tは、OH、H、ハロゲン、O-アルキル、O-アシル、O-アリール、CN、NH₂およびN₃を含む群から選択され；
T’は、Hおよびハロゲンを含む群から選択され、複数のT’が存在する場合、それらは同一でも異なってもよく；
T’’は、Hおよびハロゲンを含む群から選択される。）
を含む群から選択される環状部分を形成するように、それぞれ-CTH-CT’T’’-および-CT’=CT’-を含む群から選択され；そして
Wは、H、リン酸基およびホスホン酸基を含む群から選択される。｝
で示される化合物が提供される。
本発明は、W基が、-H、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルの任意の薬理学的に許容できる塩または誘導体に修飾されている式Ｉの化合物まで及ぶものと理解されるべきである。また、本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグである任意の化合物も含まれ、そのようなプロドラッグは、部分W（ここで、Wは、リン酸エステルおよびその誘導体、ならびにホスホン酸エステルおよびその誘導体から選択される。）の修飾により得られる。
R、R’およびR’’のそれぞれは、置換されていても置換されていなくてもよく、分岐状でも非分岐状でもよい。R、R’およびR’’のいずれかがアルキルまたはシクロアルキルである場合、それらは飽和でも不飽和でもよい。存在する任意の置換基および不飽和の性質、位置および数は変化し得る。Rは、性質、位置または数において相違し得るアリールまたはヘテロアリール基を含み得る。好ましい位置は、Rにおける末端の位置である。適当な置換基としては、例えば、OH、ハロゲン、アミノ、CN、CHOH、CO₂アルキル、CONH₂、CONHアルキル、SH、S-アルキルおよびNO₂が挙げられ、ここでアルキルはC₁〜C₅であることが適当である。Rがアルキルまたはシクロアルキルである場合Rにおける置換基は非極性であることが適当であり、そのような置換基はさらに疎水性であることがより適当である。
Rはアルキル基であることが好ましい。RはC₇〜C₂₀アルキル基であることがより好ましく、任意にハロゲンなどの置換基を有していてもよい。さらにRはC₈〜C₁₄基であることがより好ましく、Rは直鎖状のC₁₀H₂₁であることが特に好ましい。
Rがアリールまたはアルキルアリールである場合、それは置換され得る。アルキルアリールはそれ自体置換され得るか非置換であり得る１個以上のC₁〜C₁₀基が結合したアリールであり得る。アリール基としてはベンジル基およびヘテロ置換の5員環、6員環または7員環が挙げられ得る。アルキルアリール基のアリール部分、アルキル部分のどちらでも環構造に結合され得る。所望により、Rは任意に上記のように置換され得るものであり、例えば-（CH₂）_n-アリール-（CH₂）_mH（ここでｎおよびｍはそれぞれ１以上且つｎ＋ｍ≦10であり、アリールは好ましくはC₆H₄である。）である。Rは4-FC₆H₅、C₆F₅、4MeOC₆H₅、3,5-（CF₃）₂C₆H₄、3,5-F₂C₆H₄、4-CF₃C₆H₅またはC₆H₅-に同等の基ではあり得ない。
R’は、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₁〜C₁₀アルキルアミノ、C₁〜C₁₀ジアルキルアミノ、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₆〜C₁₀アリールオキシ、C₁〜C₁₀アルキルチオール、C₆〜C₁₀アリールチオールおよびC₆〜C₁₀アリールを含む群から選択されることが適当である。R’’は、C₁〜C₁₀アルキル、C₃〜C₁₀シクロアルキル、C₁〜C₁₀アルキルオキシ、C₆〜C₁₀アリールオキシおよびC₆〜C₁₀アリールを含む群から選択されることが適当である。
R’とR’’はそれぞれ小さいアルキル、すなわちC₁〜C₂アルキル基またはHであることが好ましい。R’とR’’はそれぞれHであることがより好ましい。
本明細書において、「ハロゲン」とはF、Cl、BrおよびIのいずれかを含むものと解釈される。
QはCH₂、SまたはOであることが好ましい。QはOであることがより好ましい。QがCY₂であり、ハロゲンを含む場合、ハロゲンは好ましくはフッ素である。Yは好ましくはHである。
Xは好ましくはO、SまたはNHである。Xはより好ましくはOである。Xが（CH₂）_nである場合、ｎは好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である。Xは、Rが非置換C₅〜C₁₀アルキル基である場合、QがO以外でない限り、NHまたはN-アルキルでは有り得ない。XがN-アルキルである場合、アルキルはC₁〜C₅アルキルであることが適当であり、XがCY₂である場合、少なくとも1個のYはC₁〜C₅アルキルである。
Zは好ましくはOである。ZがN-アルキルである場合、アルキルはC₁〜C₅アルキルであることが適当である。
U’およびU’’は結合してT、T’およびT’’を含む飽和環部分を形成することが好ましい。そのような環部分におけるT、T’およびT’’はそれぞれOH、HおよびHであることが好ましい。
TはOHであることが好ましい。Tがハロゲンである場合、TはFであることが好ましい。
T’およびT’’のそれぞれはHであることが好ましい。T’とT’’のどちらか、または両方がハロゲンである場合、それはフッ素であることが好ましい。
Wが化合物を式Ｉの化合物のプロドラッグにする部分である場合、プロドラッグという用語は記載した各ヌクレオシドの対応する遊離塩基を含むものと理解されるべきである。遊離塩基は、対応するヌクレオシド類似体への代謝に依存しない直接的な抗ウイルス作用をさらに有し得る。
「リン酸エステル」は二リン酸エステルおよび三リン酸エステルを含み、「ホスホン酸エステル」は二ホスホン酸エステルおよび三ホスホン酸エステルを含むことも理解されるべきである。よって、Wはリン酸エステル、二リン酸エステルおよび三リン酸エステル、ならびにホスホン酸エステル、二ホスホン酸エステルおよび三ホスホン酸エステルの薬理学的に許容できる塩および誘導体を含む。また、Wは、式Ｉの化合物のプロドラッグである化合物を提供する任意の部分も含み、ここでWは、リン酸エステル、二リン酸エステルおよび三リン酸エステルおよびそれらの誘導体、ならびにホスホン酸エステル、二ホスホン酸エステルおよび三ホスホン酸エステルおよびそれらの誘導体から選択される。
各化合物は、そのキラル中心のそれぞれに結合した純粋な立体異性体であり得るものであり、またはそのキラル中心の1個以上で反転され得る。各化合物は、単独の立体異性体または2個以上の立体異性体の混合物であり得る。混合物である場合、その割合は等モルであってもそうでなくてもよい。化合物は単独の立体異性体であることが好ましい。化合物はどちらかのエナンチオマー体であり得るものであり、すなわち、単独立体異性体または二つのエナンチオマーの混合物としてのDまたはLエナンチオマーであり得る。化合物はより好ましくはβ-D-2-デオキシリボースから誘導された天然デオキシヌクレオシドに似た立体化学を有する。しかしながら、その他のエナンチオマー、特にLエナンチオマーが用いられ得る。
本発明は、糖部分およびリン酸エステルが存在する場合にはそれらが当業者に周知のようにして共にまたは別々に修飾された化合物まで及ぶものと理解されるべきである。
また、本発明を具現する化合物が例えばD-キシロ糖系から修飾され誘導されたような糖体であることも可能である。
本発明を具現する特に好ましい化合物は、下記式：

で示される。
本発明のさらなる態様によれば、5-ハロヌクレオシド類似体を触媒の存在下で末端アルキンと接触させる、上記式Ｉの化合物を調製する方法が提供される。また、5-アルキニルヌクレオシドは触媒の存在下で環化され得る。触媒は銅触媒であることが適当である。5-アルキニルヌクレオシドは、一般式：

で示される。
本発明を具現する化合物は、抗ウイルス活性を示し得る。特に、驚いたことに、本発明を具現する化合物は、例えば水痘−帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルスに対して抗ウイルス活性を示し得ることが見出された。
本発明のさらなる態様によれば、ウイルス感染の予防または治療に適した、治療方法において使用するための本発明の化合物が提供される。本発明のかかる態様においては、XがNHまたはN-アルキルである場合、RはC₇〜C₂₀アルキルであり得る。
本発明のさらなる態様によれば、ウイルス感染の予防または治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。本発明のかかる態様においては、XがNHまたはNアルキルである場合、RはC₇〜C₂₀アルキルであり得る。
本発明のさらなる態様によれば、ウイルス感染の予防または治療方法であって、そのような処置が必要な患者に本発明の化合物の有効用量を投与することを含む、前記方法が提供される。本発明のかかる態様においては、XがNHまたはNアルキルである場合、RはC₇〜C₂₀アルキルであり得る。
本発明のさらなる態様によれば、ウイルス感染、特に水痘−帯状疱疹ウイルスによる感染またはサイトメガロウイルスによる感染の予防または治療において使用するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。本発明のかかる態様においては、XがNHまたはNアルキルである場合、RはC₇〜C₂₀アルキルであり得る。感染が水痘−帯状疱疹ウイルスまたはサイトメガロウイルスである場合、本発明のかかる態様においてもRはアリールまたはアルキルアリールであり得るものであり、Rが4-FC₆H₅、C₆H₅、4-MeOC₆H₅、3,5-（CF₃）₂C₆H₄、3,5-F₂C₆H₄、4-CF₃C₆H₅またはC₆H₅に同等の基ではないということは除外されるものではない。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明のかかる態様においては、XがNHまたはNアルキルである場合、RはC₇〜C₂₀アルキルであり得る。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法が提供される。本発明のかかる態様においては、XがNHまたはNアルキルである場合、RはC₇〜C₂₀アルキルであり得る。
本発明で用いられる薬剤は、静脈内、筋内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エーロゾル）、直腸、膣、および局所（頬および舌下など）投与などの経口または非経口経路により投与され得る。
経口投与のために、本発明の化合物は、一般的に、錠剤またはカプセル剤の形で、散剤もしくは顆粒剤として、または水溶液もしくは懸濁液として提供される。
経口使用のための錠剤には、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤のような薬学的に許容できる賦形剤と混合した活性成分が含まれ得る。適当な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、およびラクトースが挙げられ、一方、コーンスターチおよびアルギン酸が適当な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられ得るものであり、一方、滑剤は、存在する場合には、一般的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望により、錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような材料でコーティングして胃腸管における吸収を遅延させることが可能である。
経口使用のためのカプセル剤としては、活性成分を固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル、および活性成分を水または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油と混合した軟ゼラチンカプセルが挙げられる。
直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸エステルを含む適当な基剤を加えた坐剤として提供され得る。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野で適切であることが公知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として提供され得る。
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、本発明の化合物は、一般的に、適当なpHおよび等張性に緩衝化された無菌水溶液または懸濁液で提供される。適当な水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張塩化ナトリウムが挙げられる。本発明の水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガムのような懸濁剤、ならびにレシチンのような湿潤剤を含み得る。水性懸濁液に適した保存剤としては、エチルおよびn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
本発明の化合物は、リポソーム製剤としても提供され得る。
一般的に、適当な投与量は0.1〜300mg／レシピエントの体重１キログラム／日の範囲であり、好ましくは１〜25mg／体重１キログラム／日の範囲であり、最も好ましくは５〜10mg／体重１キログラム／日の範囲である。所望の投与量を、一日のうちに適当な間隔で投与される２、３、４、５または６以上の小分け投与量（sub-doses）として提供することが好ましい。これらの小分け投与量は、例えば単位剤形当たり活性成分を10〜1500mg、好ましくは20〜1000mg、最も好ましくは50〜700mg含む単位剤形で投与され得る。
本発明の実施態様をここで実施例のみによって記載する。細部についての変更がなされ得るが、そのような変更は依然として本発明の範囲に含まれるものであることは認識されるであろう。
実験
下記の実施例において、化合物の二環式環は、推奨IUPACガイドラインにしたがって番号付けされる。したがって、3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-オクチル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オンは下記のような構造を有し、番号付けされる：

5-（1-デシニル）-2’-デオキシウリジンの調製
5-ヨード-2’-デオキシウリジン（800mg、2.26mmol）を乾燥ジメチルホルムアルデヒド（8ml）に溶かした溶液を室温で窒素雰囲気下にて攪拌しながら、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（584mg、0.80ml、4.52mmol）、1-デシン（937mg、1.22ml、6.78mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（261mg、0.226mmol）およびヨウ化銅（I）（86mg、0.452mmol）を加えた。反応混合物を室温で19時間攪拌し、その後反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（1:1）（6ml）に溶解し、過剰のアンバーライトIRA-400（HCO₃ ^-体）を加え、混合物を30分間攪拌した。次いで樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を一つにまとめて蒸発乾固した。粗生成物を、初期溶離液として酢酸エチルを用い、次いでグラジエントにより酢酸エチル／メタノール（9:1）に変更するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、クリーム色の固体として生成物を得た（490mg、60％）。加熱したジクロロメタンから生成物を再結晶化させ、細かい白色結晶として純粋な生成物を得た（376mg、46％）。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:１１．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ、ＮＨ−３）、８．１１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−６）、６．１２（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．６Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２５（１Ｈ、ｄ、³J=４．２Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．０９（１Ｈ、ｔ、５’−ＯＨ）、４．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．７９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．５９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．３６（２Ｈ、ｔ、³J=６．８Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．１２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．４７（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．３８−１．２６（１０Ｈ、ｍ、５ｘＣＨ₂）、０．８７（３Ｈ、ｔ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ）:１６．２（ＣＨ₃）、２１．０、２４．３、３０．４、３０．５、３０．８、３０．９（６ｘＣＨ₂）、３３．５（α−ＣＨ₂）、４１．７（Ｃ−２’）、６３．２（Ｃ−５’）、７２．４（Ｃ−３’）、７５．１、８６．８、８９．８、９５．５（Ｃ−４’、Ｃ−β、Ｃ−１’、Ｃ−α）、１０１．３（Ｃ−５）、１４４．９（Ｃ−６）、１５１．７（Ｃ−２）、１６４．０（Ｃ−４）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））：３８７［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
¹Hおよび¹³C-NMRスペクトルは全てBruker Avance DPX300分光計にてそれぞれ300MHzおよび75MHzで記録した。化学シフトはテトラメチルシランから低磁場側で百万分率（ppm）にて記録した。
低分解能マススペクトルはFisons Instruments VG Platform Electrospray質量分析計にて、陽イオンまたは陰イオンモードのどちらかで、移動相としてアセトニトリル／水を用いて記録した。
実施例１〜６
実施例１〜６はそれぞれ本発明を具現するものであり、アルキル基Rの鎖長の効果を説明するものである。上記の式Ｉに関して、各化合物は下記成分を有していた：X=O、Z=O、Q=O、W=H、R’’=R’=H、T=OHおよびT’=T’’=H。
実施例１
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ドデシル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（1-テトラデシニル）-2’-デオキシウリジン（382mg、0.91mmol）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（30ml）に溶かした溶液を室温で窒素雰囲気下にて攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（45mg、0.225mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流し、5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を、初期溶離液としてジクロロメタン／メタノール（9:1）を用い、その後溶離液としてジクロロメタン／メタノール（8:2）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、白色の固体として純粋な生成物を得た（188mg、49％）。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．７０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．２７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１８（１Ｈ、ｄｄ、³J=５．７Ｈｚ、６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．１９（１Ｈ、ｄ、³J=４．２Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．０５（１Ｈ、ｔ、³J=４．９Ｈｚ、５’−ＯＨ）、４．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．９１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６０（２Ｈ、ｔ、α−ＣＨ₂）、２．４２および２．０３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．６１（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．２１（１８Ｈ、ｂｒ．ｍ、９ｘＣＨ₂）、０．８３（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１４．７（ＣＨ₃）、２３．０、２７．２、２８．４、２９．３、２ｘ２９．６、２ｘ２９．８、２ｘ２９．９（１０ｘＣＨ₂）、３２．２（α−ＣＨ₂）、４２．３（Ｃ−２’）、６１．５（Ｃ−５’）、７０．３（Ｃ−３’）、８８．２、８８．９（Ｃ−１’およびＣ−４’）、１００．２（Ｃ−５）、１０７．６（Ｃ−４ａ）、１３７．３（Ｃ−４）、１５４．８（Ｃ−２）、１５９．１（Ｃ−６）、１７２．０（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））；ｍ/ｚ４８４（１５％、［Ｍ＋Ｃｕ］⁺）、４５９（２０％、［Ｍ＋Ｋ］⁺）、４４３（４０％、［Ｍ＋Ｎａ］⁺）、４２１（４０％、［Ｍ＋Ｈ］⁺、３０５（１００％、［塩基＋Ｈ］⁺）。元素分析（実測値：Ｃ、６５．６２％；Ｈ、８．８２％；Ｎ、６．９０％。Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅として：Ｃ、６５．６９％；Ｈ、８．６３％；Ｎ、６．６６％）。
実施例２
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-デシル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（1-ドデシニル）-2’-デオキシウリジン（130mg、0.33mmol）をトリエチルアミン／メタノール（7:3）10mlに溶かした溶液にヨウ化銅（I）（8mg）を加えて、溶液を3時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロロホルム20mlに溶解し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの2％水溶液（２×10ml）および水（10ml）で洗浄した。水相を一つにまとめてクロロホルム（２×250ml）で抽出した。有機相を一つにまとめて乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧除去して固体を得て（59mg、45％）、エタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶した（27mg、21％）。
ｍ．ｐ．１６４-１６５℃。Ｒ_f０．０５（ＥｔＯＡｃ）。¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｔ、³J=６．１Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２８（１Ｈ、ｄ、³J=４．２Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、³J=５．１Ｈｚ、５’−ＯＨ）、４．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．８９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６４（２Ｈ、ｔ、³J=７．２Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．３３および２．０４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．６０（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．２８−１．２３（１４Ｈ、ｍ、７ｘＣＨ₂）、０．８５、（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１４．２（ＣＨ₃）、２２．３、２６．６、２７．６、２８．６、２８．９、２８．９、２９．１、２９．２、３１．５、（９ｘＣＨ₂）、４１．４（Ｃ−２’）、６１．０（Ｃ−５’）、６９．７（Ｃ−３’）、８７．６、８８．３（Ｃ−１’、Ｃ−４’）、１０６．６、１００．０（Ｃ−４ａ、Ｃ−５）、１３７．０（Ｃ−４）、１５４．０（Ｃ−６）、１５８．５（Ｃ−２）、１７１．４（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））：４１５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。
実施例３
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-オクチル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（1-デシニル）-2’-デオキシウリジン（216mg、0.59mmol）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（20ml）に溶かした溶液を室温にて窒素雰囲気下で攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（20mg、0.10mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流して5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を、初期溶離液としてジクロロメタン／メタノール（9:1）を用い、その後溶離液としてジクロロメタン／メタノール（8:2）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、橙色／褐色の固体を得た。粗生成物を磨砕し、アセトンで洗浄し、乾燥して細かい白色粉末として純粋な生成物を得た（118mg、55％）。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．３９（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１２（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２５（１Ｈ、ｄ、³J=４．５Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．０９（１Ｈ、ｔ、５’−ＯＨ）、４．１９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６０（２Ｈ、ｔ、³J=７．２Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．３３および２．００（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．５７（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．２１（１０Ｈ、ｂｒ．ｍ、５ｘＣＨ₂）、０．８１（３Ｈ、ｔ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１４．４（ＣＨ₃）、２２．５、２６．８、２７．８、２８．８、２９．１（５ｘＣＨ₂）、３１．７（β−ＣＨ₂）、３９．１（α−ＣＨ₂）、４１．６（Ｃ−２’）、６１．２（Ｃ−５’）、７０．１（Ｃ−３’）、８７．８、８８．５（Ｃ−１’およびＣ−４’）、１００．２（Ｃ−５）、１０６．８（Ｃ−４ａ）、１３７．２（Ｃ−４）、１５４．２（Ｃ−２、１５８．７（Ｃ−６）、１７１．６（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））：３８７［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例４
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ヘキシル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-ヨード-2’-デオキシウリジン（800mg、2.26mmol）を乾燥ジメチルホルムアルデヒド（8ml）に溶かした溶液を室温で窒素雰囲気下にて攪拌しながら、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（584mg、0.80ml、4.52mmol）、1-オクチン（747mg、1.00ml、6.78mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（261mg、0.226mmol）およびヨウ化銅（I）（86mg、0.452mmol）を加えた。反応混合物を室温で19時間攪拌した。その後反応混合物の薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（95:5））により、出発物質の完全な変換を確認した。次いで反応混合物にヨウ化銅（I）（80mg、0.40mmol）およびトリエチルアミン（15ml）を加え、その後70〜80℃にて4時間加熱した。次に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（1:1）（8ml）に溶解し、過剰のアンバーライトIRA-400（HCO₃ ^-体）を加え、混合物を30分間攪拌した。次いで樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を一つにまとめて蒸発乾固した。粗生成物を最初にアセトンで磨砕した後、初期溶離液としてジクロロメタン／メタノール（95:5）を用い、次いで溶離液としてジクロロメタン／メタノール（9:1）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、クリーム色の固体として生成物を得た（196mg、26％）。石油エーテルで生成物を磨砕して細かい白色固体として純粋な生成物を得た（176mg、23％）。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１３（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２５（１Ｈ、ｄ、³J=４．１Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１０（１Ｈ、ｔ、５’−ＯＨ）、４．１９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．８７（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６１（２Ｈ、ｔ、³J=７．２Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．３３および２．０１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．５７（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．２５（６Ｈ、ｂｒ．ｍ、３ｘＣＨ₂）、０．８２（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１６．２（ＣＨ₃）、２４．２、２８．６、２９．６（３ｘＣＨ₂）、３０．３（β−ＣＨ₂）、３３．１（α−ＣＨ₂）、４３．４（Ｃ−２’）、６３．０（Ｃ−５’）、７１．９（Ｃ−３’）、８９．６、９０．３（Ｃ−１’およびＣ−４’）、１０２．０（Ｃ−５）、１０８．６（Ｃ−４ａ）、１３９．０（Ｃ−４）、１５６．０（Ｃ−２）、１６１．７（Ｃ−６）、１７３．４（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））：３５９［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３３７［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例１、２、３および４の各生成物を、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する強力な抗ウイルス作用についてin vitroで組織培養アッセイにて試験した。試験手順には、対照としてアシクロビルが含まれていた。結果を下記の表Ｉに示す。ヒト胎児肺繊維芽（HEL）細胞におけるVZV（株OKaおよびYS）誘導細胞変異原性を感染の7日後に測定した。EC₅₀は、ウイルス誘導細胞変性を50％低下させるのに必要な薬剤濃度（μM）と定義した。

よって、一般式Ｉに関して、Rが10または８個のC原子を有する直鎖アルキル基であり、XがOである場合、すなわちそれぞれ実施例２および３に相当する場合、非常に強力な抗ウイルス活性が水痘−帯状疱疹ウイルスに対して示された。Rが12または６個のC原子を有する直鎖アルキル基であり、XがOである場合、すなわちそれぞれ実施例１および４に相当する場合、アシクロビルに匹敵する抗ウイルス活性が示された。
実施例５
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ペンチル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（1-ヘプチニル）-2’-デオキシウリジン（125mg、0.39mmol）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（14ml）に溶かした溶液を室温にて窒素雰囲気下で攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（15mg、0.075mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流して8時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を、初期溶離液として酢酸エチルを用い、その後溶離液として酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、オフホワイト色の固体として生成物を得た（85mg、68％）。生成物をジエチルエーテルによる磨砕により単離した後乾燥して、細かい白色粉末として純粋な生成物を得た（55mg、44％）。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２９（１Ｈ、ｄ、³J=４．１Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１３（１Ｈ、ｍ、５’−ＯＨ）、４．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．８９（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６４（２Ｈ、ｔ、α−ＣＨ₂）、２．３５および２．０６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、およびＨ−２’_b）、１．６１（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．３０（４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ₃）、０．８７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１４．１（ＣＨ₃）、２２．０、２６．３（２ｘＣＨ₂）、２７．５（β−ＣＨ₂）、３０．８（α−ＣＨ₂）、４１．４（Ｃ−２’）、６０．９（Ｃ−５’）、６９．８（Ｃ−３’）、８７．６、８８．３（Ｃ−１’およびＣ−４’）、１００．０（Ｃ−５）、１０６．６（Ｃ−４ａ）、１３７．０（Ｃ−４）、１５４．０（Ｃ−２）、１５８．５（Ｃ−６）、１７１．４（Ｃ−７ａ）。
実施例６
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ヘプチル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-ヨード-2’-デオキシウリジン（800mg、2.26mmol）を乾燥ジメチルホルムアルデヒド（8ml）に溶かした溶液を室温で窒素雰囲気下にて攪拌しながら、乾燥ジイソプロピルエチルアミン（584mg、0.80ml、4.52mmol）、1-ノニン（842mg、1.11、6.78mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（261mg、0.226mmol）およびヨウ化銅（I）（86mg、0.452mmol）を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。その後反応混合物のt.l.c.（酢酸エチル／メタノール（95:5））により、出発物質の完全な変換を確認した。次いで反応混合物にヨウ化銅（I）（80mg、0.40mmol）およびトリエチルアミン（15ml）およびメタノール（20ml）を加え、その後8時間加熱還流した。次に、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（1:3）（20ml）に溶解し、過剰のアンバーライトIRA-400（HCO₃ ^-体）および固体チオ硫酸ナトリウムを加え、混合物を30分間攪拌した。次いで混合物をシリカで濾過した後、ジクロロメタン／メタノール（6:4）で洗浄し、濾液を一つにまとめて蒸発乾固した。粗生成物を最初にヘキサンで磨砕し、初期溶離液として酢酸エチルを用い、その後溶離液として酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、黄色の固体として生成物を得た（660mg、84％）。ジクロロメタンで生成物を磨砕して淡黄色の固体として純粋な生成物を得た（484mg、61％）。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ、³J=５．３Ｈｚ、６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２９（１Ｈ、ｄ、³J=４．０Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、５’−ＯＨ）、４．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６３（２Ｈ、ｔ、³J=７．２Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．３５および２．０６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．６０（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．２５（８Ｈ、ｂｒ．ｍ、４ｘＣＨ₂）０．８５（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１６．３（ＣＨ₃）、２４．５、２８．８、２９．８、３０．８（５ｘＣＨ₂）、３３．６（α−ＣＨ₂）、４３．６（Ｃ−２’）、６３．２（Ｃ−５’）、７２．１（Ｃ−３’）、８９．８、９０．５（Ｃ−１’およびＣ４’）、１０２．２（Ｃ−５）、１０８．８（Ｃ０４ａ）、１３９．２（Ｃ−４）、１５６．２（Ｃ−２）、１６０．７（Ｃ−６）、１７３．６（Ｃ−７ａ）。
RがそれぞれC5およびC7である実施例５および６の各生成物を、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する強力な抗ウイルス作用について、in vitroで組織培養アッセイにて試験した。ウイルス誘導細胞変性を50％低下させるのに必要な薬剤濃度（μM）と定義したEC₅₀についての結果を下記の表IIに示す。RがC6、C8、C10またはC12である本発明を具現する同等の化合物における測定、およびアシクロビルについての同等のデータも表に示す。

本発明を具現する化合物のそれぞれは、アシクロビルよりも大きいか、それに匹敵する抗ウイルス活性を示し、C5系からC10系にしたがって効力が増大している。
実施例７、８および９
実施例７、８および９は、置換されたRアルキル基を有する化合物の調製および抗ウイルス剤としてのその効力を示すものである。それぞれの場合において、アルキル基はnC9であり、置換基は末端にある。上記の式Ｉに関して、各場合において、XはOであり、ZはOであり、R’およびR’’はそれぞれHであり、QはOであり、WはHであり、TはOHであり、T’およびT’’はHである。
実施例７
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-（9-ヒドロキシノニル）-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（11-ヒドロキシ-1-ウンデシニル）-2’-デオキシウリジン（200mg、0.51mmol）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（20ml）に溶かした溶液を室温にて窒素雰囲気下で攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（20mg、0.10mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流して4時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を、初期溶離液として酢酸エチルを用い、その後溶離液として酢酸エチル／メタノール（95:5）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、淡黄色の固体として生成物を得た（147mg、74％）。生成物をジクロロメタンで磨砕し、その後乾燥することにより、生物学的試験および元素分析に適した細かい白色粉末として純粋な生成物を得た。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２８（１Ｈ、ｄ、³J=４．２Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、³J=５．３Ｈｚ、５’−ＯＨ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、³J=４．９Ｈｚ、５．３Ｈｚ、アルキルＯＨ）、４．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．６４（２Ｈ、ｔ、³J=７．２Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．３５および２．０４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ２’_b）、１．６１（２Ｈ、ｍ、β−ＣＨ₂）、１．３９−１．２５（１４Ｈ，ｍ、７ｘＣＨ２）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ：２７．２、２８．１、２９．１、３０．１、３０．４、３０．７（ｘ２）、３４．３（８ｘＣＨ₂）、４２．９（Ｃ−２’）、６２．４、６２．５（Ｃ−５’、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、７１．４（Ｃ−３’）、８９．１、８９．８（Ｃ−１’およびＣ―４’）、１０１．５（Ｃ−５）、１０８．１（Ｃ−４ａ）、１３８．５（Ｃ−４）、１５５．５（Ｃ−２）、１６０．１（Ｃ−６）、１７２．９（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））；ｍ／ｚ４３３（２０％、［Ｍ＋Ｋ］⁺）、４１７（１００％、［Ｍ＋Ｎａ］⁺）、３９５（２０％、［Ｍ＋Ｈ］⁺）、２７９（１００％、［塩基＋Ｈ］⁺）。
実施例８
6-（9-クロロノニル）-3-（4-ヒドロキシ-5-（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ-2-フラニル）-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
粗5-（11-クロロ-1-ウンデシニル）-1-（4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル）テトラヒドロ-2-フラニル）1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ピリミジンジオン（280mg）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（20ml）に溶かした溶液を室温にて窒素雰囲気下で攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（15.2mg、0.08mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流して5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより2回精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、黄色の固体の粗生成物を得た（230mg、71％）。次いで粗生成物を磨砕し、アセトンで結晶化させ、乾燥して細かい白色固体として純粋な生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６４２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６４２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｔ、３J=６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２８（１Ｈ、ｄ、３J=４．２Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、３J=５．１Ｈｚ、５’―ＯＨ）、４．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．９４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．５６（４Ｈ、ｍ、Ｈ−５’およびＣＨ２Ｃ１）、２．６４（２Ｈ、ｔ、３J=７．２Ｈｚ、ａ−ＣＨ２）、２．３４、２．０５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’ａおよびＨ―２’ｂ）、１．７５（２Ｈ、ｍ、ｂ−ＣＨ２）、１．６１、１．４４、１．２５（１２Ｈ，ｍ、６ｘＣＨ２）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:１７２．０（Ｃ−７ａ）、１５９．１（Ｃ−６）、１５４．６（Ｃ−２）、１３７．６（Ｃ−４）、１０７．２（Ｃ−４ａ）、１００．６（Ｃ−５）、８８．９、８８．２（Ｃ−１’およびＣ−４’）、７０．５（Ｃ−３’）、６１．６（Ｃ−５’）、４６．２（ＣＨ２Ｃ１）、４２．０（Ｃ−２’）、３０．０、２９．６、２９．４、２９．２、２９．２、２８．２、２７．４、２６．５、（８ｘＣＨ２）。
マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））：ｍ／ｚ４５０（２０％、［Ｍ＋Ｋ］＋）、４３５（４５％［Ｍ＋Ｎａ］＋）、４１２（３０％［Ｍ＋Ｈ］＋）、２９７（１０％、［塩基＋Ｈ］＋）。
実施例７および８の生成物のそれぞれを、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する強力な抗ウイルス作用について、in vitroで組織培養アッセイにて試験した。試験手順には、対照としてアシクロビルが含まれていた。EC₅₀およびCC₅₀値を上記の実施例１〜６に記載したようにして測定した。
結果を下記の表IIIに示す。

実施例８の生成物をさらにサイトメガロウイルス（CMV）に対する強力な抗ウイルス作用についてin vitroで組織培養アッセイにて試験した。ヒト胎児肺繊維芽（HEL）細胞におけるCMV誘導細胞変異原性を感染後に測定した。EC₅₀およびCC₅₀はVZVに対して上記のように定義した。表IVには対照として公知のCMV活性剤ジヒドロキシプロピルグアニン（DHPG）についての同等のデータが含まれている。結果を下記の表IVに示す。

Rが-C₉H₁₈Clである実施例８の生成物は、CMVに対してDHPGに匹敵する抗ウイルス活性を示す。
実施例９および10
実施例９および10は両方とも比較例である。これらは、R基がそれぞれ-C₃H₆OHおよび-C₄H₈OHであることを除き実施例１〜８の化合物と同等である。
実施例９
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-（3-ヒドロキシプロピル）-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（5-ヒドロキシ-1-ペンチニル）-2’-デオキシウリジン（200mg、0.64mmol）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（20ml）に溶かした溶液を室温にて窒素雰囲気下で攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（20mg、0.10mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流して4時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を初期溶離液として酢酸エチルを用い、グラジエントにより酢酸エチル／メタノール（7:3）の溶離液に変更するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、淡黄色の固体として生成物を得た（102mg、51％）。生成物をエタノールからの再結晶によりさらに精製した。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４４（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２９（１Ｈ、ｄ、³J=４．２Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１３（１Ｈ、ｍ、５’−ＯＨ）、４．５９（１Ｈ、ｍ、アルキル−ＯＨ）、４．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、３，４５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ ₂ＯＨ）、２．６９（２Ｈ、ｍ、α−ＣＨ₂）、２．３５ａｎｄ２．０６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_a ａｎｄＨ−２’_b）、１．７５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:２５．０（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、４２．０（Ｃ−２’）、６０．５、６１．６（Ｃ−５’、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、７０．５（Ｃ−３’）、８８．２、８８．９（Ｃ−１’ａｎｄＣ−４’）、１００．５（Ｃ−５）、１０７．２（Ｃ−４ａ）、１３７．６（Ｃ−４）、１５４．６（Ｃ−２）、１５９．１（Ｃ−６）、１７２．０（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））；ｍ／ｚ３７４（１５％、［Ｍ＋Ｃｕ］⁺）、３４９（１０％、［Ｍ＋Ｋ］⁺）、３３３（２５％、［Ｍ＋Ｎａ］⁺）、３１１（２０％、［Ｍ＋Ｈ］⁺）、１９５（１００％、［塩基＋Ｈ］⁺）。元素分析（測定値：Ｃ，５４．２３％；Ｈ，５．９８％；Ｎ，８．８４：。Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₆として：Ｃ，５４．１９％；Ｈ，５．８％；Ｎ，９．０３％）。
実施例10
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-（4-ヒドロキシブチル）-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
5-（6-ヒドロキシ-1-ヘキシニル）-2’-デオキシウリジン（300mg、0.92mmol）をメタノール／トリエチルアミン（7:3）（20ml）に溶かした溶液を室温にて窒素雰囲気下で攪拌しながら、ヨウ化銅（I）（20mg、0.10mmol）を加えた。次いで反応混合物を加熱還流して3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を初期溶離液として酢酸エチルを用い、グラジエントにより酢酸エチル／メタノール（8:2）の溶離液に変更するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去し、淡黄色の固体として生成物を得た（162mg、54％）。生成物をエタノールからの再結晶によりさらに精製した。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:８．６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．４３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．０Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．２９（１Ｈ、ｄ、³J=４．１Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１４（１Ｈ、ｔ、³J=５Ｈｚ、５’−ＯＨ）、４．４４（１Ｈ、ｔ、³J=５Ｈｚ、アルキル―ＯＨ）、４．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、３，４１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ＣＨ ₂ＯＨ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、³J=７．２Ｈｚ、α−ＣＨ₂）、２．３５および２．０４（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ―２’_b）、１．６４および１．４６（４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ₂）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ:２３．３、２７．４（２ｘＣＨ₂）、３１．９（α−ＣＨ₂）、４１．４（Ｃ−２’）、６０．４、６１．０（Ｃ−５’、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、６９．９（Ｃ−３’）、８７．６、８８．３（Ｃ−１’およびＣ―４’）。１００．０（Ｃ−５）、１０６．６（Ｃ―４ａ）、１３７．０（Ｃ−４）、１５３．５（Ｃ−２）、１５８．５（Ｃ−６）、１７１．４（Ｃ−７ａ）。マススペクトル（ＥＳ−ＭＳ（＋ｖｅ））；ｍ／ｚ３８８（１０％、［Ｍ＋Ｃｕ］⁺）、３６３（１０％、［Ｍ＋Ｋ］⁺）、３４７（２０％、［Ｍ＋Ｎａ］⁺）、３２５（２０％、［Ｍ＋Ｈ］⁺）、２０９（１００％、［塩基＋Ｈ］⁺）。元素分析（測定値：Ｃ，５５．３４％；Ｈ，６．４１％；Ｎ，８．８４％）。ＣＨ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₆として：Ｃ，５５．５５％；Ｈ，６．２２％；Ｎ，８．６４％）。
実施例９および10の生成物を、それぞれ水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する強力な抗ウイルス作用についてin vitroで組織培養アッセイにて試験した。EC₅₀およびCC₅₀値は上記のようにして測定した。結果を下記の表Vに示すが、対照としてアシクロビルについてのものを含む。

実施例９の生成物も実施例10の生成物も、対照のような有用なVZV抗ウイルス活性を示さなかった。活性の低さは短いアルキル鎖長によるものである。
実施例11
本実施例では、上記の一般式におけるQを硫黄に変更することによる効果を調べた。
上記の式に関して調製した化合物は、Ｒ＝−Ｃ₉Ｈ₁₉，Ｘ＝Ｏ，Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈ、Ｑ＝Ｓ、Ｚ＝Ｏ、Ｗ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＨ，およびＴ’＝Ｔ’’＝Ｈを有していた。
化合物は、4’-チオヌクレオシドを用いて実施例２と類似の反応により調製した。
化合物を、上記のようにして水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する強力な抗ウイルス作用についてin vitroで組織培養アッセイにて評価した。結果を下記の表VIに示す。

実施例16の生成物は水痘−帯状疱疹ウイルスに対して非常に強力な抗ウイルス活性を示す。
実施例12〜15
実施例12〜15のそれぞれは、XがNHである上記一般式の化合物を記載するものである。
実施例12〜15において、上記一般式にしたがって、Z=O、Q=O、W=H、T=OH、T’=T’’=H、R’=R’’=Hであり、Rはそれぞれ-C₆H₁₁、-C₈H₁₇、-C₁₂H₂₅である。
実施例12
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ヘキシル,3,7-ジヒドロ-2H-ピローロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ヘキシル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オンのメタノール（５ml）溶液に33％アンモニア水（５ml）を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を約50℃で20時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール（9:1）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去することにより、ガラス状の固体として純粋な生成物を得た（48mg、60％）。次いで生成物をジエチルエーテルを用いた磨砕により白色の粉末として回収した。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:１１．０４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ−７、８．４８（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．２４（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．４Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．９０（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５、５．２５（１Ｈ、ｄ、³J=４．１Ｈｚ、３’−ＯＨ）、５．１０（１Ｈ、ｔ、５’−ＯＨ）、４．２２（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．８６（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６３（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．２８および１．９９（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ−２’_b）、１．５９（２Ｈ、ｍ、α−ＣＨ₂）、１．２７（８Ｈ、ｂｒ．ｍ、４ｘＣＨ₂）、０．８５（３Ｈ、ｔ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ：７５ＭＨｚ）：１４．７（ＣＨ₃）、２２．８、２ｘ２８．３、２９．０（４ｘＣＨ₂）、３１．８（α−ＣＨ₂）、４２．１（Ｃ−２’）、６１．８（Ｃ−５’）、７０．７（Ｃ−３’）、８７．４、８８．５（Ｃ−１’およびＣ―４’）、９７．０（Ｃ−５）、１０９．６（Ｃ−４ａ）、１３５．２（Ｃ−４）、１４３．２（Ｃ−６）、１５４．６（Ｃ−２）；7aについてのピークは小さすぎて同定できなかった。
実施例13
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-オクチル,3,7-ジヒドロ-2H-ピローロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-オクチル-2,3-ジヒドロフロ［2,3-d］ピリミジン-2-オンのメタノール（５ml）溶液に33％アンモニア水（５ml）を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を約50℃で20時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール（9:1）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一つにまとめて溶媒を減圧除去して、ジエチルエーテルを用いた磨砕によりクリーム色の粉末として生成物（79mg、79％）を単離した。
¹Ｈ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；３００ＭＨｚ）:１１．１３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ−７）、８．５１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−４）、６．２６（１Ｈ、ｄｄ、³J=６．４Ｈｚ、Ｈ−１’）、５．９１（１Ｈ、ｓ、Ｈ−５）、５．２９（１Ｈ、ｍ、３’−ＯＨ）、５．１４（１Ｈ、ｍ、５’−ＯＨ）、４．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３’）、３．８８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−４’）、３．６５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’）、２．３０および２．００（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２’_aおよびＨ―２’_b）、１．６０（２Ｈ、ｍ、α−ＣＨ₂）、１．２４（１２Ｈ、ｂｒ．ｍ、６ｘＣＨ₂）、０．８５（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₃）。¹³Ｃ−ｎｍｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；７５ＭＨｚ：１６．５（ＣＨ₃）、２４．６、３０．０３０．１、３１．０、３１．１、１３．２、（６ｘＣＨ₂）、３３．８（α−ＣＨ₂）、４３．９（Ｃ−２’）、６３．５（Ｃ−５’）、７２．４（Ｃ−３’）、８９．２、９０．２（Ｃ−１’およびＣ−４’）、９８．８（Ｃ−５）、１１１．３（Ｃ―４ａ）、１３６．９（Ｃ−４）、１４４．９（Ｃ−６）、１５６．４（Ｃ−２）；１６１．７（Ｃ―７ａ）。
実施例14
3-（2’-デオキシ-β-D-リボフラノシル）-6-ドデシル-3,7-ジヒドロ-2H-ピローロ［2,3-d］ピリミジン-2-オン
上記化合物は、上記の実施例12および13について記載した方法と類似の方法によって調製した。
実施例15
XがNである化合物において、QをSに変更する効果を調べた。上記一般式に関して、その他の成分はR=-C₈H₁₉、R’=R’’=H、W=H、T=OH、Z=OおよびT’=T’’=Hであった。
化合物を、4’チオヌクレオシドを用いて実施例13に類似の反応により調製した。
実施例12〜15の生成物のそれぞれを、実施例１〜４について上記したようにして、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する強力な抗ウイルス作用についてin vitroで組織培養アッセイにて試験した。結果を下記の表VIIに示す。

実施例13〜15の生成物のそれぞれは、水痘−帯状疱疹ウイルスに対して抗ウイルス作用を示した。

Claims

式

（式中、Rは、C ₇ 〜C ₂₀ アルキル基である；R’は、水素；R’’は、水素；Qは、O又はS；Xは、O又はNH；Zは、O；U’およびU’’はQを含む環状部分を形成するように結合しており、ここで、U’-U’’は、下記式で表され、

（式中、Tは、OH；T’は、H；T’’は、Hである。）
；そしてWは、H、リン酸基およびその薬理学的に許容できる塩から選択される。）
で示される化合物を含む抗ウイルス剤。
RがC₈〜C₁₄アルキル基である、請求項１に記載の抗ウイルス剤。
QがＯである、請求項１又は２のいずれか1項に記載の抗ウイルス剤。
XがOである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の抗ウイルス剤。
ウイルスが、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）及び／又はサイトメガロウイルスである請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗ウイルス剤。