ES2675798T3 - Compuestos antimicrobianos y métodos para fabricar y usar los mismos - Google Patents

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Ashoke Bhattacharjee
Hardwin O'dowd
Zoltan F. Kanyo
Jacek G. Martynow
Ik-Hyeon Paik
Marco Devivo
Matthew H. Scheideman
Brian T. Wimberly
Yusheng Wu
Sandra Sinishtaj
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** en la que -G-H-J, como alternativa, es **Fórmula** en la que cada H y J se seleccionan independientemente, D y E son enlaces sencillos y F es hidrógeno, C-B-A- y -G-H-J son restos químicos, en la que A se selecciona de (a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, y (b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; G es (a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; H se selecciona del grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo; (b) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (c) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, en la que (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; (d) -(alquil C1-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, en la que i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C>=O)-, - C(>=NR6)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, y NR6S(O)pNR6-, ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)- R5; y (g) -(CR6R6)t-, B es (a) -(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, (c) -(alquinil C2-8)-, o (d) un enlace sencillo, donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C>=O)-, -C(>=NR6)-, -S(O)pNR6-, y - NR6S(O)pNR6-, ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y/o iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5; C y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3 (j) NO2, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m) - S(O)p(CR6R6)tR8, (n) -C(O)(CR6R6)tR8, (o)-OC(O)(CR6R6)tR8, (p) -SC(O)(CR6R6)tR8, (q) -C(O)O(CR6R6)tR8, (r)- NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s) -C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(>=NR6)(CR6R6)tR8, (u)-C(>=NN6R6)(CR6R6)tR8, (v) - C(>=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w) -C(>=NOR8)(CR6R6)tR8, (x) NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y) -OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z) -NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa) NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb) -S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc) - NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd) -NR6R8, (ee) -NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh)-OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (11) alquilo C1-8, (mm) alquenilo C2-8, (nn) alquinilo C2-8, (oo) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (pp) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3- 14 miembros, (qq)-(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C>=O(CR6R6)tR8], (ss)- (CR6R6)tN[(CR6R6)tR8][(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C>=O)(CR6R6)tR8, (uu)-haloalquilo, (w) - C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx)-(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) NR6C(O)CR8R8R8, (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, y (aaa) -S(O)pNR8R8

Description

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DESCRIPCION
Compuestos antimicrobianos y métodos para fabricar y usar los mismos Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al campo de los compuestos antimicrobianos y a los métodos para fabricarlos y usarlos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en seres humanos y animales.
Antecedentes
Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 1920 y la estreptomicina en la década de 1940, se han descubierto o diseñado específicamente muchos nuevos compuestos para su uso como agentes antibióticos. Alguna vez se pensó que las enfermedades infecciosas podían controlarse completamente o erradicarse con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, tales puntos de vista se han cuestionado porque las cepas de células o microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos actualmente eficaces continúan evolucionando. Casi todos los agentes antibióticos desarrollados para su uso clínico finalmente han encontrado problemas con la aparición de bacterias resistentes. Por ejemplo, se han desarrollado cepas resistentes de bacterias Gram-positivas tales como estafilococos resistentes a la meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina, y enterococos resistentes a la vancomicina. Las bacterias resistentes pueden causar resultados graves e incluso fatales para los pacientes infectados. Véase, por ejemplo, Lowry, F.D. "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., vol. 111, n.° 9, págs. 1265-1273 (2003); y Gold, H.S. y Moellering, R. C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance", N. Engl. J. Med., vol. 335, pág. 1445-53 (1996).
El descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos ha sido durante décadas un foco importante en muchas compañías farmacéuticas. No obstante, en años más recientes ha habido un éxodo de compañías farmacéuticas de esta área de investigación y desarrollo farmacológico. Como consecuencia de este éxodo, ha habido muy pocos antibióticos nuevos en el mercado. Esta falta de nuevos antibióticos es particularmente inquietante, especialmente en un momento en que la resistencia bacteriana a las terapias actuales está aumentando tanto en el ámbito hospitalario como comunitario.
En la búsqueda de nuevos agentes antibióticos, los investigadores han intentado combinar o unir varias porciones de moléculas antibióticas para crear compuestos multifuncionales o híbridos. Otros investigadores han intentado fabricar derivados de clases conocidas de antibióticos, por ejemplo, telitromicina, que se vende bajo el nombre comercial Ketek®, es un derivado de la eritromicina. Sin embargo, estos enfoques han tenido un éxito limitado.
Un enfoque para desarrollar nuevos compuestos antimicrobianos es diseñar moduladores, por ejemplo, inhibidores, de la función ribosómica bacteriana. Al modular o inhibir la función ribosómica bacteriana, dichos compuestos antimicrobianos podrían interferir con procesos esenciales tales como la traducción del ARN y la síntesis de proteínas, proporcionando de ese modo un efecto antimicrobiano. De hecho, se sabe que algunos compuestos antibióticos tales como eritromicina, clindamicina y linezolida se unen al ribosoma.
La presente invención utiliza un enfoque de diseño de fármacos basado en estructura para descubrir y desarrollar nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con el cristal de rayos X de alta resolución del ribosoma para diseñar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras químicas específicas, características de unión a ribosomas y actividad antimicrobiana. Este enfoque de descubrimiento de fármacos basado en la estructura se describe en la siguiente publicación: Franceschi, F. y Duffy, E.M., "Structure-based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pág. 1016-1025 (2006).
Basándose en este enfoque de diseño de fármaco basado en estructura, la presente invención describe nuevas clases químicas de compuestos antimicrobianos útiles para tratar infecciones bacterianas en seres humanos y animales. Sin quedar limitado por las teorías, se cree que estos compuestos inhiben la función ribosómica bacteriana uniéndose al ribosoma. Aprovechando estos sitios de unión a ribosomas, los compuestos antimicrobianos de la presente invención pueden proporcionar una mejor actividad, especialmente contra cepas de bacterias resistentes, que los compuestos antibióticos actuales.
La presente invención utiliza un enfoque de diseño de fármacos basado en estructura para descubrir y desarrollar nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con el cristal de rayos X de alta resolución del ribosoma para diseñar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras químicas específicas, características de unión a ribosomas, y actividad antimicrobiana deseada. Este enfoque de descubrimiento de fármacos basado en la estructura se describe en la siguiente publicación: Franceschi, F. y Duffy, E.M., "Structure- based drug design meets the ribosome", Biochemical Pharmacology, vol. 71, pág. 1016-1025 (2006).
Janeba et al., J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pág. 4690-4696 describe la síntesis y evaluación biológica de análogos acíclicos 3-[(2-hidroxietoxi)metilo] de nucleósidos antivirales de furo- y pirrolo[2,3-d]pirimidina. Se describe la
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actividad contra el virus varicela-zoster mostrada por 2'-desoxinucleósidos de furo[2,3-d]pirimidin-2(3H)-ona y sistemas anulares relacionados.
Por lo tanto, la presente invención satisface una importante necesidad continua de proporcionar nuevos agentes antimicrobianos, particularmente para agentes antimicrobianos, que tienen actividad contra organismos bacterianos patógenos resistentes.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere en general al campo de los compuestos antimicrobianos y a usos de los mismos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en seres humanos y animales. La presente invención también proporciona sales, ésteres u W-óxidos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
La presente invención proporciona compuestos como se define en la reivindicación 1, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, se describen en el presente documento métodos para sintetizar los compuestos anteriores. Después de la síntesis, se puede formular una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos con un vehículo farmacéuticamente aceptable para su administración a un ser humano o animal para su uso como agentes antimicrobianos, particularmente como agentes antibacterianos. En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar, prevenir o reducir el riesgo de infecciones microbianas. Por consiguiente, los compuestos o las formulaciones se pueden administrar, por ejemplo, a través de la ruta oral, parenteral, intravenosa, ótica, oftálmica, nasal o tópica, para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto al ser humano o animal.
Los anteriores y otros aspectos y realizaciones de la invención pueden entenderse más completamente por referencia a la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una familia de compuestos que pueden usarse como agentes antimicrobianos, más particularmente como agentes antibacterianos.
La presente invención incluye sales, ésteres, tautómeros y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, C=N dobles enlaces, y similares, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se prevén todas las formas isoméricas quirales, diastereoméricas, racémicas y geométricas de una estructura, a menos que se indique la estereoquímica o la forma isomérica específica. Todos los procesos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención e intermedios preparados en los mismos se consideran parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran como parte de la presente invención. Además, la invención también incluye metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R6) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con uno o más restos R6, entonces R6 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R6. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables dentro de la valencia normal de un átomo designado.
Una estructura química que muestra una representación de línea discontinua para un enlace químico indica que el enlace está opcionalmente presente. Por ejemplo, una línea discontinua dibujada junto a un enlace único sólido indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o un doble enlace.
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Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
En casos en los que hay átomos de nitrógeno en los compuestos de la presente invención, estos, cuando resulte apropiado, pueden convertirse en W-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno). Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado W-óxido (N^O), según sea adecuado.
Un enfoque para desarrollar agentes antiproliferativos y antiinfecciosos mejorados es proporcionar moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la función ribosómica.
Los ribosomas son ribonucleoproteínas, que están presentes tanto en procariotas como en eucariotas. Los ribosomas son los orgánulos celulares responsables de la síntesis de proteínas. Durante la expresión génica, los ribosomas traducen la información genética codificada en un ARN mensajero en proteína (Garrett et al. (2000) "The Ribosome: Structure, Function, Antibiotics and Cellular Interactions", American Society for Microbiology, Washington, D.C.).
Los ribosomas comprenden dos subunidades de ribonucleoproteínas no equivalentes. La subunidad más grande (también conocida como la "subunidad ribosómica grande") es aproximadamente el doble del tamaño de la subunidad más pequeña (también conocida como la "subunidad ribosómica pequeña"). La subunidad ribosómica pequeña se une al ARN mensajero (ARNm) y media las interacciones entre el ARNm y los anticodones de ARN de transferencia (ARNt) de los que depende la fidelidad de la traducción. La gran subunidad ribosómica cataliza la formación del enlace peptídico, es decir, la reacción peptidil-transferasa de síntesis de proteínas, e incluye, al menos, tres sitios de unión a ARNt diferentes conocidos como el sitio aminoacilo, peptidilo, y de salida. El sitio aminoacilo o sitio A aloja el aminoacilo-ARNt entrante que debe contribuir con su aminoácido a la cadena peptídica en crecimiento. Además, el espacio A del sitio A es importante. El sitio peptidilo o el sitio P aloja el complejo peptidil- ARNt, es decir, el ARNt con su aminoácido que es parte de la cadena peptídica en crecimiento. La salida o sitio E aloja el ARNt desacilado después de que ha donado su aminoácido a la cadena polipeptídica en crecimiento.
1. Definiciones
"Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros", o a veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene pares 2n-1 enantioméricos, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando hay presente un centro quiral, un estereoisómero se puede caracterizar por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con la Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isómeros geométricos" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado u opuesto del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Además, las estructuras y otros compuestos analizados en esta solicitud incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. Los "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por el obstáculo de la rotación de grupos grandes alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos suelen existir como una mezcla, sin embargo, como resultado de los avances recientes en las técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
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Los "tautómeros" se refieren a los compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido. Debe entenderse que los compuestos de la presente invención se pueden representar como tautómeros diferentes. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas estén dentro del alcance de la invención. y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma tautomérica que también se pretende incluir dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos y sales de la presente invención pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.
Un tautómero es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra. Esta reacción da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. En soluciones donde es posible la tautomerización, se puede alcanzar un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluida la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles mediante tautomerizaciones se denomina tautomería.
De los diversos tipos de tautomería que son posibles, se observan comúnmente dos. En la tautomería ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de cadena de anillo, se presenta por la glucosa. Surge como resultado del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de la cadena de azúcar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo).
Las tautomerizaciones son catalizadas por: Base: 1. desprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado (por ejemplo, un enolato); 3. protonación en una posición diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente al catión.
Los pares tautoméricos comunes son: Tautomería cetona - enol, amida - nitrilo, lactama - lactima, amida - ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en las nucleobases guanina, timina y citosina), amina - enamina y enamina - enamina. Se incluye un ejemplo a continuación con fines ilustrativos, y la presente invención no se limita a este ejemplo:
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Los términos "polimorfos de cristal" o "polimorfos" o "formas de cristal" significan estructuras cristalinas en las que un compuesto (o sal o solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, dureza de densidad, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento, y otros factores pueden provocar que una forma cristalina domine. Los polimorfos de cristal de los compuestos se pueden preparar por cristalización en diferentes condiciones.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado, normalmente un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno, se reemplaza por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal de los átomos designados no se exceda, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los dobles enlaces del anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N N=N, etc.).
Como se usa en el presente documento, el término "carbono anomérico" significa el carbono acetálico de un glucósido.
Como se usa en el presente documento, el término "glucósido" es un acetal cíclico.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" pretende incluir tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo Ci-6
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pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. Por ejemplo, alquenilo C2-6 pretende incluir grupos alquenilo C2,
C3, C4, C5, y C6.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono triples que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Por ejemplo, alquinilo C2-6 pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6.
Además, "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" pretenden incluir restos que son dirradicales, es decir, que tienen dos puntos de unión, un ejemplo de los cuales en la presente invención es cuando D se selecciona de estos grupos químicos. Un ejemplo no limitante de dicho resto alquilo que es un dirradical es -CH2CH2-, es decir, un grupo alquilo C2 que está unido covalentemente a través de cada átomo de carbono terminal al resto de la molécula. Los dirradicales de alquilo también se conocen como radicales "alquilenilo". Los dirradicales de alquenilo también se conocen como radicales "alquenilenilo". Los dirradicales de alquinilo también se conocen como radicales "alquinilenilo".
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Cicloalquilo C3-8 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7, y C8.
Como se usa en el presente documento, "contraión" se usa para indicar una especie cargada positiva o negativamente presente junto con un ión de carga opuesta. Un ejemplo no limitante de un contraión es un ión o iones presentes para contrarrestar la carga o las cargas en un compuesto orgánico. Los ejemplos no limitantes de contraiones incluyen cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y amonio.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" pretende incluir tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada o lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógeno (por ejemplo, -CvFw en la que v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo.
Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Alcoxi C1-6, pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Alcoxi C1-6, pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, y C8. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n- pentoxi, s-pentoxi, n-heptoxi, y n-octoxi.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. Alquiltio C1-6, pretende incluir grupos alquiltio C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Alquiltio C1-6, pretende incluir grupos alquiltio C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, y C8.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende significar, a menos que se indique otra cosa, cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, insaturado (incluyendo parcial y totalmente insaturado) o ser aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo. Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puentes también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Se produce un anillo puenteado cuando uno o más átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se aprecia que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo" significa, salvo que se indique de otra forma, un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros que está saturado, insaturado (incluido parcial y totalmente insaturado) o es aromático, y consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, e incluyendo cualquier grupo bicíclico o tricíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado o unido a un segundo anillo (por ejemplo, un anillo de benceno). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^O y
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S(O)p, en la que p = 1 o 2). Cuando se incluye un átomo de nitrógeno en el anillo, es N o NH, dependiendo de si está unido a un doble enlace en el anillo (es decir, si se necesita hidrógeno para mantener la tri-valencia del átomo de nitrógeno). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, como se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Los anillos puenteados también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos espiro y condensados.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo aromático" o "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico o bicíclico estable de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos, solo uno de los dos anillos necesita ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque ambos pueden ser (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo también se puede fusionar o puentear como se ha definido anteriormente para heterociclos. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, como se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^O y S(O)p, en la que p = 1 o 2). En ciertos compuestos, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azabiciclooctanonilo, azepanilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, benzodioxoli, benzooxadiazoli, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, cicloheptilo, decahidroquinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo,
furazanilo, imidazolidinilo, imidazolidinilimina, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolonilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, metilbenztriazolilo, metilfuranilo, metilimidazolilo, metiltiazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, oxazolilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperazinonilo, piperidinilo, piperidenilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, piridinonilo, piridilo, pirimidinilo, pirroldionilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-thiadiazinilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, tiomorfolinildioxidilo, triazinilo, triazolopirimidinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4- triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un criterio médico sólido, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcionado con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto precursor se modifica preparando sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicolilarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhidrato, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluenosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. En general, dichas sales se
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pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, pág. 1445 (1990).
Como se usa en el presente documento, por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente", como se usa en el presente documento, significa el sujeto humano o animal (en el caso de un animal, más típicamente un mamífero) que se someterá a un procedimiento médico quirúrgico o invasivo. Dicho paciente o sujeto podría considerarse que necesita los métodos para reducir el riesgo de o prevenir la infección debida a un procedimiento quirúrgico o un procedimiento médico invasivo. También se puede considerar que dicho paciente o sujeto que necesita profilaxis perioperatoria.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" significa proporcionar una intervención terapéutica para curar o mejorar una infección.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir", como se usa en el presente documento, detiene completamente o casi completamente la aparición de una infección, por ejemplo, cuando el paciente o sujeto está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección. La prevención también puede incluir inhibir, es decir, detener el desarrollo, de una infección.
Como se usa en el presente documento, el término "reducir el riesgo de", como se usa en el presente documento, significa disminuir la posibilidad o probabilidad de que ocurra una infección, por ejemplo, cuando el paciente o sujeto está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección.
Como se usa en el presente documento, "insaturado" se refiere a compuestos que tienen al menos un grado de insaturación (por ejemplo, al menos un enlace múltiple) e incluye compuestos parcial y totalmente insaturados.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinación de compuestos, de la presente invención, eficaz cuando se administra en solitario o junto como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad del compuesto presente en una composición, una formulación o en un dispositivo médico administrado a un paciente o sujeto receptor suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo, actividad antiinfecciosa, tal como, por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad antibacteriana, actividad antifúngica, actividad antivírica, o actividad antiparasitaria.
El término "cantidad profilácticamente eficaz" significa una cantidad eficaz de un compuesto o compuestos de la presente invención que se administra para prevenir o reducir el riesgo de una infección debida a un procedimiento quirúrgico o un procedimiento médico invasivo.
En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Salvo que definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente una persona normalmente experta en la técnica a la cual pertenece la presente invención. En el caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva. Como se usa en el presente documento, "mamífero" se refiere a pacientes humanos y no humanos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a un compuesto, o una combinación de compuestos, de la presente invención presente en un receptor en una cantidad
suficiente para provocar actividad biológica, por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad antifúngica, actividad antiviral, actividad antiparasitaria, actividad antidiarreica y/o actividad antiproliferativa. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. Sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, págs. 27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un único agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra mucho más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de citotoxidad inferior, efecto antiproliferativo y/o antiinfeccioso aumentado, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
Secuencia de un ARN ribosómico o proteína ribosómica, (ii) residuos que forman una porción contigua de la estructura tridimensional del ribosoma o subunidad ribosómica, o (c) una combinación de los mismos. Como se usa en el presente documento y en referencia a la microhélice de ARN, los términos "una porción de" o "una porción de la estructura tridimensional de" se entienden como una porción de la estructura tridimensional de la microhélice de
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ARN, incluida la distribución de carga y las características de hidrofilicidad/hidrofobicidad, formada por al menos tres, más preferiblemente al menos de tres a diez átomos de uno o más residuos de núcleo de Fórmula III. Los átomos que forman dicha porción pueden ser, por ejemplo, (i) átomos inaccesibles por el disolvente enterrados dentro del núcleo de la microhélice de ARN, (ii) átomos accesibles por los disolventes de la microhélice de ARN, o (iii) una combinación de los mismos.
Todos los porcentajes y relaciones que se usan en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, están en peso.
A lo largo de la descripción, cuando las composiciones se describen como que tienen, que incluyen, o que comprenden componentes específicos, o donde los procesos se describen que tienen, que incluyen o que comprenden etapas de proceso específicas, se contempla que las composiciones de la presente invención también consisten esencialmente en, o consisten en, los componentes mencionados, y que los procesos de la presente invención también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento enumeradas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones son inmateriales siempre que la invención permanezca operativa. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar simultáneamente.
2. Compuestos de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
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en la que -G-H-J, como alternativa, es
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en la que cada H y J se seleccionan independientemente,
D y E son enlaces sencillos y F es hidrógeno;
C-B-A- y -G-H-J son restos químicos, en la que
A se selecciona de
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, y
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
G es
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
H se selecciona del grupo que consiste en:
(a) un enlace sencillo,
(b) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
(c) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
en la que (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
(d) -(alquil Ci-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, en la que
i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-,-(C=O)-, -C(=NR6)- , -S(O)pNR6-, NR6S(O)p-, y NR6S(O)pNR6-,
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ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5,
y
iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)- R5;
y (g) -(CR6R6)t-,
B es (a) -(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, (c) -(alquinil C2-8)-, o (d) un enlace sencillo, donde
i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-,-(C=O)-, -C(=Nr6)-, -S(O)pNR6-, y - NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5,
y/o 5
iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
C y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(a) hidrógeno, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3 (j) -NO2, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m) - S(O)p(CR6R6)tR8, (n) -C(O)(CR6R6)tR8, (o)-OC(O)(CR6R6)tR8, (p) -SC(O)(CR6R6)tR8, (q) -C(O)O(CR6R6)tR8, (r)-NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s) -C(O)NR6(CR®R6)tR8, (t) -C(=NR6)ÍCR6R6)tR8, (u)-C(=NNR6R6)(CR6R6)tR8, (v) - C(=NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR8, (w)-C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x) -NR6C(O)O(CR6R6)tR8, (y) -OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z)-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR8, (aa) NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb) -S(O)gNR6(CR6R6)tR8, (cc) -
NR6S(O)8NR6(CR6R6)tR8, (dd) -NR6R8, (ee) -NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg)-NR8R8, (hh)-OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (ll) un grupo alquilo C1-8, (mm) un grupo alquenilo C2-8, (nn) un grupo alquinilo C2-8, (oo) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (pp) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros, (qq)-(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -
N[(CRDR°)tR8][C=O(CRDRD)tR°], (ss)-(CR'R)tN[(CRDRD)tR0][(CRDR°)tR0], (tt) -(CRDRD)tNRD(C=O)(CRDR°)tR (uu)-haloalquilo, (vv) -C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx)-(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR
-)6in_r
(yy) -NR6C(O)CR8R8R8, (zz) '-N[(CR6R6)tR8']C(O)R8', y (aaa) -S(O)pNR8R8;
en la que de (11) a (pp) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7
R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) - NO2, (j) -NR6R6, (k) - OR8, (l) -NR6(CNR6)Nr6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -SR6, (t) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (u) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros; como alternativa, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo
en donde de (m) a (r) y de (t) a (u) está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) -alquilo C1-8 o, como alternativa, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (e) - carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros; en donde de (b) a (e) está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
R7 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i)-NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) aromático de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R (x) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (y) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa)-S(O)pR8, (bb) NR6C(O)NR6R6, (cc) -NR6C(O)R6, y (dd) -C(=NR6)NR6R6;
en donde de (m) a (q) y de (x) a (y) están sustituidos opcionalmente con uno o más R9;
(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6,
R8 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) - NO2, (j) -NR6R9, (k) - OR9, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1.8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C^Mheterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (r) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene
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uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (s) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (t) -haloalquilo, (u) -C(O)(CR®R6)tR9, (v) -SR6, (w) - OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z)-NR6(CNR9)(NR6R6), (aa) -ONR6(CNR®)NR6R6, (bb) - C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd)-(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee) -(CR6R6)tOR9, y (ff) -(CR6R6)tNR6R9; en donde de (m) a (s) está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R9 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) - NO2, (j) -NR6R10, (k) - OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -alquilo C1.8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee)-NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) - (CR6R6)tNR6R10;
en donde de (n) a (r) y de (z) a (aa) está opcionalmente sustituido con uno o más R
10
R10 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i)-NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -alquilo C1.8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR6, (y) -S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee)-NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) -(CR6R6)tNR6R6;
p es 0, 1, o 2, y t es 1, 2, o 3,
o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es:
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, o
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde B es (a)-(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, (c) - (alquinil C2-8)-, o (d) un enlace sencillo, donde
i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-,-(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, y NR6S(O)pNR6-,
ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y/o
iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde C es (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 o (c) hidrógeno.
La invención también se refiere a una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 4-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, o
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 4-7 miembros,
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en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperidenilo;
en la que A está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es -(alquil Ci-8)-, donde
i) 0-4 átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado de -O-, -S(O)p-, NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, o -NR6S(O)pNR6-,
ii) B está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y/o
iii) B está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5.
Como alternativa, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable en la que B es un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que C es -NHC(=NH)NH2.
La presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el grupo D-E-F representa hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G es
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G es
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 4-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 4-7 miembros,
en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperidenilo.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:
imagen4
en la que G-H-J es como se ha definido anteriormente; en la que A es
(a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre,
(b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
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B es (a) -(alquil Ci-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, (c) -(alquinil C2-8)-, en la que
i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-,-(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, y - NR6S(O)PNR6-,
ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y/o
iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anterior está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5, y
C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrógeno, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:
imagen5
en la que G-H-J es como se ha definido anteriormente;
en la que A es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperidenilo, en la que A está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5; B es (a) -(alquil C1-8)-, en la que
i) 0-4 átomos de carbono en (a) inmediatamente anterior se reemplaza opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -S(O)pNR6-, y -NR6S(O)pnR6-,
ii) (a) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y/o
iii) (a) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5;
C es (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH o (c) hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:
imagen6
en la que G-H-J es como se ha definido anteriormente; en la que C-B-A- se selecciona de:
imagen7
imagen8
hidrogeno

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula:
    imagen1
    en la que -G-H-J, como alternativa, es
    imagen2
    en la que cada H y J se seleccionan independientemente, D y E son enlaces sencillos y F es hidrógeno,
    C-B-A- y -G-H-J son restos químicos, en la que
    A se selecciona de
    (a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, y
    (b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
    en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
    G es
    (a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, o
    (b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
    en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
    H se selecciona del grupo que consiste en:
    (a) un enlace sencillo;
    (b) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
    (c) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
    en la que (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
    (d) -(alquil Ci-8)-, (e) -(alquenil C2-8)-, (f) -(alquinil C2-8)-, en la que
    i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, - C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, -NR6S(O)p-, y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5,
    y
    iii5
    R5
    cualquiera de (d)-(f) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-
    y (g) -(CR6R6)t-,
    B es (a) -(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, (c) -(alquinil C2-8)-, o (d) un enlace sencillo, donde
    i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, y - NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5,
    y/o 5
    iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R ; C y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (a) hidrógeno, (c) F, (d) Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3 (j) NO2, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (l) -OR8, (m) - S(O)p(CR6R6)tR8, (n) -C(O)(CR6R6)tR8, (o)-OC(O)(CR6R6)tR8, (p) -SC(O)(CR6R6)tR8, (q) -C(O)O(CR6R6)tR8, (r)- NR6C(O)(CR6R6)tR8, (s) -C(O)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6)(CR6R6)tR8, (u)-C(=NN6R6)(CR6R6)tR8, (v) - C(=NNR6C(O)R8)(CR6R8)tR8, (w) -C(=NOR8)(CR6R6)tR8, (x) NR8C(O)O(CR6R6)tR8, (y) -OC(O)NR6(CR6R6)tR8, (z) -NR6C(O)NR6(CR6R6)tR , (aa) NR6S(O)p(CR6R6)tR8, (bb) -S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (cc) -
    NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR8, (dd) -NR6R8, (ee) -NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh)-OCH3, (ii) -S(O)pR8, (jj) -NC(O)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (11) alquilo C1.8, (mm) alquenilo C2-8, (nn) alquinilo C2-8, (oo) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (pp) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-
    ->6/,
    ->6o6\
    14 miembros, (qq)-(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[(CR6R6)tR8][C=O(CR6R6)tR8], (ss)-
    (CR6R6)tN[(CR6R6)tR8l[(CR6R6)tR8], (tt) -(CR6R6)tNR6(C=O)(CR6R6)tR8, (uu)-haloalquilo, (w) -
    C(O)(CR6)[(CR6R6)tR8]R8, (ww) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (xx)-(CR6R6)tC(O)O(CR6R6)tR8, (yy) NR6C(O)CR8R8R8. (zz) -N[(CR6R6)tR8]C(O)R8, y (aaa) -S(O)pNR8R8;
    en la que de (11) a (pp) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R
  2. 7.
    R se selecciona de (a (l) -NR6(CNR6)NR6R6,
    -NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR8,
    hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) ■
    (m) -alquilo C1.8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -SR6, (t) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (u) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros; como alternativa, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo
    en donde de (m) a (r) y de (t) a (u) está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
    R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) -alquilo C1-8 o, como alternativa, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (e) - carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros;
    en donde de (b) a (e) está opcionalmente sustituido con uno o más R8;
    R7 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R6, (k) -OR6, (l) NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (y) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (z) -(CR6R6)tC(O)NR8R8, (aa) -S(O)pR8, (bb)-NR6C(O)NR6R6, (cc) NR6C(O)R6, y (dd) -C(=NR6)NR6R6;
    en donde de (m) a (q) y de (x) a (y) están sustituidos opcionalmente con uno o más R1
  3. 9.
    R8 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) NR6R9, (k) -OR9, (l) NR6(CNR6)NR6R6, (m) -alquilo C1-8, (n) -alquenilo C2-8, (o) -alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (r) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (s) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (t) -haloalquilo, (u) -C(O)(CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w)-OC(O)(CR6R6)tR9, (x) -NR6C(O)NR6R9, (y)-NR6C(O)R9, (z) -NR6(CNR9)(NR6R6), (aa)-ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C(=NR9)NR6R6, (cc) -S(O)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(O)NR6R9, (ee)-(CR6R6)tOR9, y (ff) -(CR6R6)tNR6R9;
    en donde de (m) a (s) está opcionalmente sustituido con uno o más R
    9
    R9 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R10, (k) - OR6, (l) NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6, (n) -alquilo C1.8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR10, (y) -S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) - (CR6R6)tNR6R10;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    en donde de (n) a (r) y de (z) a (aa) está opcionalmente sustituido con uno o más R1
    R10 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NR6R6, (k) - OR6, (l) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -C(O)(CR6R6)tNR6R6 (n) -alquilo C1.8, (o) -alquenilo C2-8, (p) -alquinilo C2-8, (q) - heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros, (s) -haloalquilo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -O(CR6R6)tNR6R6, (v) -C(O)R6, (w) -SR6, (x) - C(O)OR6, (y)-S(O)pR6, (z) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (aa) - (alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (bb) -O(CR6R6)tOR6, (cc) - C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) NR6C(O)NR6R6, (ff) -O(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(O)R6, y (hh) -(CR6R6)tNR6R6; p es 0, 1, o 2, y t es 1, 2, o 3,
    o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona de
    (a) un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno y azufre, y
    (b) un carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros,
    en la que (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5;
    B se selecciona de (a) -(alquil C1-8)-, (b) -(alquenil C2-8)-, y (c) -(alquinil C2-8)-, en el que
    i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores se reemplazan opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-, -C(=NR6)-, -S(O)pNR6-, y NR6S(O)pNR6-,
    ii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, 5y
    iii) cualquiera de (a)-(c) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5, y
    C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrógeno, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
    A se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo,
    ciclohexadienilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenilo,
    en el que cualquiera de A inmediatamente anterior está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5;
    B es -(alquilo C1-8)-, en el que
    i) 0-4 átomos de carbono en (a) inmediatamente anterior se reemplaza opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)p-, -NR6-, -(C=O)-,-S(O)pNR6-, y -NR6S(O)pNR6-,
    ii) (a) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y
    iii) (a) inmediatamente anteriores está sustituido opcionalmente con grupos -(alquil C1-8)-R5; y
    C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC(=NH)NH2 y (c) hidrógeno, preferiblemente en donde C-B-A- se selecciona del grupo que consiste en:
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    5
    10
    15
    20
    25
    imagen5
    o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c) Cl, (d) Br,
    (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3 (i) -NO2, (j) -NH2, (k) -OR6, (l) -NHC(=NH)NH2, (m) -alquilo C1.8, (n) -alquenilo C2-8, (o) - alquinilo C2-8, (p) -(alquil C1-8)-(heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre), (q) -(alquil C1-8)- (heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros), (r) -haloalquilo, (s) -SR6, (t) -heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (u) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros; como alternativa, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo, en el que R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) -alquilo C1-8 o, como alternativa, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) - heterociclo saturado, insaturado o aromático de -3-14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (e) -carbociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros; o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenilo, y preferiblemente en el que -G-H-J se selecciona de:
    imagen6
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    y
    imagen8
    o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que cada -G-H-J se selecciona de:
    5
    10
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    5
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    5
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    5
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    , en el que n es 0, 1, o 2,
    adicionalmente, en el que R5 es como se define en la reivindicación 5,
    5 o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos en la Tabla a continuación o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
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  10. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado como
    5
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    o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo 10 farmacéuticamente aceptable.
    5
    10
    15
    20
    25
  12. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una infección microbiana en un ser humano o animal, en el que la infección microbiana se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:
    una infección de la piel, una infección Gram positiva, una infección Gram negativa, neumonía nosocomial, neumonía adquirida comunitaria, neumonía post-viral, neumonía adquirida en el hospital/neumonía asociada a respirador, una infección del tracto respiratorio tal como infección crónica del tracto respiratorio (CRTI), infección pélvica aguda, una infección complicada de la piel y la estructura de piel, una infección de piel y tejidos blandos (SSTI) incluyendo infecciones cutáneas y de tejidos blandos (uSSTI) no complicadas e infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, una infección abdominal, una infección intraabdominal complicada, una infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección por derivación auriculoventricular, una infección de acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección resistente a meticilina por Staphylococcus aureus, una infección resistente a vancomicina por Enterococci, una infección por organismo resistente a linezolid, una infección por Bacillus anthracis, una infección por Francisella tularensis, una infección por Yersinia pestis, y tuberculosis.
  13. 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía óptica, oftálmica, nasal, oral, parenteral, tópica o intravenosa.
  14. 12. Un dispositivo médico que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el dispositivo es preferiblemente una endoprótesis.
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