MX2012004340A - Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y utilizar los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona generalmente con el campo de los compuestos antimicrobianos y con los métodos de fabricación y uso de los mismos. Estos compuestos se utilizan para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en los humanos y animales.

Description

COMPUESTOS ANTIMICROBIANOS Y MÉTODOS PARA FABRICAR Y UTILIZAR LOS MISMOS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de E.U. No. 61/252,478 presentada el 16 de octubre de 2009; Solicitud de Patente Provisional de E.U. No. 61/314,287 presentada el 16 de marzo de 2010; y la Solicitud de Patente Provisional de E.U. No. 61/358,201 presentada en 24 de junio de 2010. Los contenidos de las aplicaciones antes mencionadas se incorporan en el presente como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de los compuestos antimicrobianos y los métodos de fabricación y uso de los mismos. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en humanos y animales.

ANTECEDENTES Desde el descubrimiento de la penicilina en el año 1920 y la estreptomicina en 1940, muchos nuevos compuestos han sido descubiertos o diseñados específicamente para su uso como agentes antibióticos. Una vez se pensó que las enfermedades infecciosas podrían ser completamente controladas o erradicadas con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, tales puntos de vista han sido cuestionados por las cepas de células o microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos eficaces en la actualidad siguen evolucionando. Casi cada agente antibiótico desarrollado para uso clínico en última instancia, ha tenido problemas con la aparición de bacterias resistentes. Por ejemplo, las cepas resistentes de bacterias Gram-positivas , tales como estafilococos resistentes a meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina, y enterococos resistentes a vancomicina se han desarrollado. Las bacterias resistentes pueden causar resultados graves e incluso mortales para los pacientes infectados. Véase, por ejemplo, Lowry, F.D. "Resistencia Antimicrobiana: Ejemplo de Staphylococcus aureus", J. Clin. Invest., vol. 111, núm. 9, pp. 1265-1273 (2003); y Gold, H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Resistencia a los Fármacos Antimicrobianos," N. Engl . J. Med. , vol. 335, pp. 1445-53 (1996) .

El descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antibacterianos han sido durante décadas un foco importante en muchas empresas farmacéuticas. Sin embargo, en años más recientes ha habido un éxodo de las empresas farmacéuticas de esta área de investigación y desarrollo de fármacos. Como consecuencia de este éxodo, ha habido nuevos antibióticos muy pocos entran en el mercado. Esta falta de nuevos antibióticos es especialmente preocupante, sobre todo en momentos en que la resistencia bacteriana a los tratamientos actuales es cada vez mayor tanto en los hospitales y la comunidad.

En la búsqueda de nuevos agentes antibióticos, los investigadores han intentado combinar o enlazar varias porciones de las moléculas de antibióticos para crear compuestos multifuncionales o híbridos. Otros investigadores han intentado preparar derivados de las clases conocidas de antibióticos, por ejemplo, telitromicina, que se vende bajo el nombre comercial Ketek®, es un derivado de la eritromicina. Sin embargo, estos enfoques han tenido un éxito limitado.

Una aproximación para desarrollar nuevos compuestos antimicrobianos es diseñar moduladores, por ejemplo, inhibidores, de la función del ribosoma bacteriano. Mediante la modulación o inhibición de la función de los ribosomas bacterianos tales compuestos antimicrobianos podrían interferir con los procesos esenciales, tales como la interpretación del ARN y la síntesis de proteínas, proporcionando así un efecto antimicrobiano. De hecho, algunos compuestos antibióticos tales como eritromicina, clindamicina y linezolid se sabe que se unen al ribosoma.

La presente invención utiliza una estructura basada en el enfoque de diseño de fármacos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con los rayos X de alta resolución por cristales de ribosoma para diseñar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras químicas específicas, las características de unión al ribosoma, y actividad antimicrobiana. Este enfoque basado en la estructura de descubrimiento de fármacos se describe en la siguiente publicación: Franceschi, F. y Duffy, E.M., "Diseño del fármaco basado en la Estructura que se encuentra en el ribosoma" , Biochemical Pharmacology, vol. 71, pp. 1016-1025 (2006).

En base a esta estructura basada en el enfoque del diseño de fármacos, la presente invención describe nuevas clases químicas de compuestos antimicrobianos útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos y animales. Sin estar limitados por las teorías, estos compuestos se cree que inhiben la función del ribosoma bacteriano mediante la unión a los ribosomas . Al tomar ventaja de estos sitios de unión a ribosomas, los compuestos antimicrobianos de la presente invención pueden proporcionar una mejor actividad, especialmente frente a cepas resistentes de bacterias, que los actuales compuestos antibióticos .

La presente invención utiliza una estructura basada en el enfoque del diseño de fármacos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. Este enfoque comienza con la alta resolución de rayos X por cristales de ribosoma para diseñar nuevas clases de compuestos antimicrobianos que tienen estructuras químicas específicas, las características de unión al ribosoma, y la actividad antimicrobiana deseada. Este enfoque de descubrimiento de fármaco basado en esta estructura se describe en la siguiente publicación: Franceschi, F. y Duffy, E.M., "Diseño de fármaco basado en la estructura que se encuentra en el ribosoma", Biochemical Pharmacology, vol . 71, pp. 1016-1025 (2006).

La presente invención por lo tanto, se llena una necesidad importante en curso para proporcionar nuevos agentes antimicrobianos, en particular para los agentes antimicrobianos, que tiene actividad contra organismos patógenos bacterianos resistentes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general al campo de los compuestos antimicrobianos y los métodos de fabricación y uso. Estos compuestos son útiles para tratar, prevenir y reducir el riesgo de infecciones microbianas en humanos y animales. La presente invención proporciona también sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, N- óxidos y profármacos de estos compuestos.

La presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura: donde ^representa un miembro fundido 5 a 7 saturado, no saturado o carbociclo aromático o sistema de anillo heterocíclico . donde T1 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T1 es N, -D-E-F está ausente, en donde T2 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T2 es N, -G-H-J está ausente, en donde tanto T1 y T2 no son ambos simultáneamente N, en donde V se selecciona independientemente entre-CR4a-o-N-, W es O, NR1, OR1, o S, alternativamente W = se selecciona de la combinación de HO-y-H tanto unido al mismo átomo de carbono o la combinación de (Ci-8 alquilo) 0- y H-a bas vinculadas al mismo átomo de carbono; X - - - Y representa un enlace simple o un doble enlace de tal manera que cuando X - - - Y es un enlace simple, X se selecciona de O, NR2, y S (0)n e Y es C-R3, y cuando X - - - Y es un enlace doble, X es N e Y es un átomo de carbono , Z se selecciona del grupo que consiste en 0, NR4, S (0)n, o NH, R1 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R2 se selecciona de H y Ci_8 alquilo, R3 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R4 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R4 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, n es O , 1 , 6 2, alternativamente -G-H-J está seleccionado entre en donde cada uno H y J se seleccionan independientemente , C-B-A- , -D-E-F, y G-H-J son fracciones químicas, en donde, A, D y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) un enlace simple, (b) - (Ci_8 alquilo) -, (c) - (C2-8 alquenilo) -, (d) - (C2-8 alquinilo) -, en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (b) - (d) inmediatamente por encima opcionalmente se sustituyen por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -O- , -S (O) p/ -NR6- , - (C=0)-,- S (O)pNR6-, -NR6S (0)p, y-NR6S (0)PNR6, ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualesquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba opcionalmente está sustituido con grupos - (C1-8 alquilo) -R5; (e) -O-, (f) -NR6- , (g) -S(0)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(0)0-, (j) -0C(0)-, k) -0C(0)0-, (1) -C(0)NR6-, (m) -NR6CO- , (n) -NR6C(0)NR6-, (O) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)0-, (g) -OC(=NR6)-, (r) -C(=NR6)NR6-, (s) -NR6C ( =NR6) - , (t) -C(=S)-f (u) C(=S)NR6-, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(0)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (z) -C(=S)0-, (aa) -NR6 (CNR6 ) NR6- , (bb) -CR6R6C(0)-, (ce) -C(0)NR6(CR6R6)c-, (dd) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (ee) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, y (ff )-(CR6R6)t-, en donde (dd) o (ee) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; B, E y H se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (c) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, en donde (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; (d) - (Ci-8 alquilo) -, (e)-(C2-8 alquenilo) - , (f ) - (C2-8 alquinilo) - , en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente por una fracción seleccionada del grupo formado por -0-, -S(0)p-, -NR6-, -(C=0)-, - C(=NR6)-, -S(0)pMR6-, -NR6S(0)p-, y -NR6S (0) PNR6- , ii) cualquiera de (d) - (f) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5 , y iii) cualesquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente con grupos - (Ci-8 alquilo) -R5; y (g) - (CR6R6)t-, C, F y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (c) F, (d)Cl, (e) Br, (f) I, (g) - CF3, (h) -CN, (i) -N3(j) -N02, (k)-NR6(CR6R5)tR8, (1) -0R8, (m)-S(0)p(CR6R6)tR8, (n) -C (0) (CR6R5) tR8, (o)-OC(O) (CR5R6)tR8, (p)-SC(O) (CR6R6)tR8, (q)- C(0)0(CR6R6)tR8, (r)-NR6C(0) (CR6R6)tR8, (s)- C(0)NR6(CR6R6)tR8, (t) -C(=NR6) (CR6R6)tR8, (u)- C(=N R6R6) (CR6R6)tR8, (V) -C ( =NNR6C (0) R6) (CR6R6)tR8, (w)-C(=NOR8) (CR6R6)tR8, (x) -NR6C (O) O (CR6R6) tR8, (y)- OC(0)NR6(CR6R6)tR8, ( Z) -NR6C (O) NR6 (CR6R6) tR8 , (aa)- NR6S (0)p(CR6R6)tR8, (bb)-S(0)pNR6(CR6R6)tR8, (cc) - NR6S(0)pNR6(CR6R6)tR8, (dd)-NR6R8( (ee) -NR6 (CR6R6) R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -OCH3 , (ii) -S(0)pR8, (jj) -NC(0)R8, (kk) -NR6C(NR6)NR6R8, (11) un grupo alquilo, (itim) un C2-a grupo alquenilo, (nn) un C2-8 grupo alquinilo, (oo) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (pp) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (qq)- (CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) N[ (CR6R5)tR8l [C=0(CR6R6)tR8] , (ss) (CR6R6)tN[ (CR6R6)tR8] [ (CR6R6)tR8] , (tt) (CR6R6)tNR6(C=0) (CR6R6)tR8, (uu) -haloalquilo , (w)- C(0) (CR6) [ (CR6R6)tR8]R8, (ww) - (CR6R6) tC (0)NR8R8, (xx) -(CR6R6)tC(0)0(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C (0) CR8R8R8, (zz) -N[ (CR6R6)tR8]C(0)R8, y (aaa) -S(0)pNR8R8; en donde (II) a (pp) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -0R8, (1) -NR6 (CNR6 ) R6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -(Ci-s alquinilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre), (q)-(Ci-s alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (r) -haloalquilo, (s)-SR6, (t)-3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y (u) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático; alternativamente, dos grupos R5 se juntan para formar un carbociclo; en donde (m) a (r) y (t) a (u) está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b)-Ci-8 alquilo o, alternativamente, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y (e) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo; en donde (b) a (e) está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R7 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -OR6, (1) -NR6 (CNR6 ) NR6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci-8 alquinilo, (p) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre) , (g) - (Cl-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo) , (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) - (CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, (y) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (z) (CR6R6) tC (0)NR8R8, (aa) -S(0)pR8, (bb) -NR6C (O) NR6R6 , (ce) - NR6C(0)R6, y (dd) -C ( =NR6) NR6R6 ; en donde (m) a (q) y (x) a (y) están opcionalmente sustituidos con uno o más R9; R8 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R9, (k) -OR9, (1) -NR6 (CNR6) R6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci-8 alquinilo, (p) -(Ci-a alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre), (q) -(Ci-8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (r)-3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, (s) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (t) -haloalquilo, (u) -C (0) (CR6R6) tR9, (v) -SR6, (w) 0C(0) (CR6R6)tR9, (x) -NR6C(0)NR6R9, (y) -NR6C (0) R9 , (z) NR6 (CNR9) (NR6R6) , (aa) -ONR6 (CNR6) NR6R6 , (bb) -C ( =NR9) NR6R6, (cc) -S(0)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(0)NR6R9, (ee) - (CR6R6) t0R9, y (ff) - (CR6R6) tNR6R9; en donde (m) a (s) está opcionalmente sustituido con uno o más R9; R9 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R10 , (k) -OR6, (1) -NR6 (CNR6) NR6RS , (m) -C (O) (CR6R6) tNR6R6 , (n) -Ci-8 alquilo, (o) -Ci_8 alquenilo, (p) -Ci-8 alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo, (t) -(CR6R6)tOR6, (u) -0(CR6R6)tNR5R10, (v) -C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)0R10, (y) -S(0)pR6, (z) -(Ci-8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre), (aa) -(Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o carbociclo aromático), (bb) -0 (CR6R6) t0R6, (cc) -C ( =NR6 ) NR6R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(0)NR6R6, (ff) -0 (CR6R6) t0R6, (gg) NR6C(0)R6, y (hh) - (CR6R6 ) tNR6R10; en la que (n) a (r) y (z) a través de (aa) está opcionalmente sustituido con uno o más R ; R10 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F , (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -0R6, (1) - R6 (CNR6 ) NR6R6 , (m) -C (0) (CR6R6 ) tNR6R6 , (n) -Ci_ 8 alquilo, (o) -Ci_8 alquenilo, (p) -Ci_8 alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (s)-haloalquilo, (t) — (CR6R6 ) tOR6 , (u) -O (CR6R6 ) tNR6R6 , (v) -C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)0R6, (y) -S(0)pR6, (z) -(Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre) , (aa) - (Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (bb) -0 (CR6R6) t0R6, (ce) C ( =NR6 ) NR6R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(0)NR6R6, (ff) 0(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(0)R6, y (hh) - (CR6R6) tNR6R6 ; opcionalmente, en donde ya sea el grupo -D-E-F o el grupo -G-H-J está ausente, pero ambos -D-E-F y -G-H-J no están ausentes simultáneamente; p es 0 , 1 o 2 , y t es 0 , 1 , 2 , o 3 , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

Además, la invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos anteriores. Tras la síntesis, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos se pueden formular con un portador farmacéuticamente aceptable para la administración a un humano o animal para su uso como agentes antimicrobianos, en particular como agentes antibacterianos. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar, prevenir o reducir el riesgo de infecciones microbianas o para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de infecciones microbianas. Por consiguiente, los compuestos o las formulaciones se pueden administrar, por ejemplo, vía oral, parenteral, intravenosa, oftálmica ótica, nasal, o tópica, para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto a la humana o animal .

Los aspectos anteriores y otros y modalidades de la invención pueden entenderse de manera más completa mediante referencia de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una familia de compuestos que pueden ser usados como agentes antimicrobianos, más particularmente como agentes antibacterianos .

La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, tautómeros, N-óxidos y profármacos de los mismos.

Los compuestos descritos aquí pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas . Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos . Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Todas las formas isoméricas quirales, diastereoméricas , racémicas, y geométricas de una estructura están destinadas, a menos que una forma estereoquímica específica o isomérica se indique específicamente. Todos los procesos utilizados para preparar compuestos de la presente invención y los intermedios realizados en la misma se consideran parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran parte de la presente invención. Además, la invención también incluye los metabolitos de los compuestos descritos en este documento.

La presente invención está destinada a incluir todos los isótopos de los átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos son los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de car son el C-13 y C-14.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R6) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada ocurrencia diferente. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra para ser sustituido con uno o más fracciones R6, entonces R6 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R6. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero sólo si dichas combinaciones resultan en compuestos estables dentro de valencia normal de un átomo designado.

Una estructura química que muestra una representación linea de puntos para un enlace químico indica que el enlace está presente opcionalmente . Por ejemplo, una línea de puntos dibujado junto a un enlace sencillo sólido indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o un doble enlace.

Cuando un enlace para un sustituyente está demostrado que atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente está en la lista sin indicar el átomo a través de la cual está unido dicho sustituyente en el resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, pero sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno en los compuestos de la presente invención, éstos, en su caso, pueden ser convertidos en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) . Por lo tanto, los átomos de nitrógeno mostrados y reclamados se considera que cubren tanto el nitrógeno mostrado y su derivado N-óxido (N-^O) derivado, según sea adecuado .

Un enfoque para el desarrollo de mejores agentes anti-proliferativas y anti-infecciosos es proporcionar moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la función del ribosoma.

Los ribosomas son ribonucleoproteínas, que están presentes tanto en procariotas y eucariotas . Los ribosomas son los orgánulos celulares responsables de la síntesis de proteínas. En la expresión de genes, los ribosomas traducen la información genética codificada en un ARN mensajero en proteína (Garrett et al (2000) "El ribosoma: Estructura, Función, Antibióticos e Interacciones Celulares," Sociedad Americana de Microbiología, Washington, DC) .

Los ribosomas constan de dos subunidades de ribonucleoproteínas no equivalentes. La subunidad grande (también conocida como la "subunidad ribosómica grande") es aproximadamente el doble del tamaño de la subunidad pequeña (también conocida como la "subunidad ribosómica pequeña"). La subunidad ribosómica pequeña se une el ARN mensajero (ARNm) y media las interacciones entre el ARNm y transfiere los anticodones ARN (tARN) en el que la fidelidad de la interpretación depende. La subunidad ribosómica grande cataliza la formación del enlace peptídico, es decir, la reacción peptidil-transferasa de la síntesis de proteínas, e incluye, al menos, tres diferentes sitios de unión tRNA conocidos como el aminoacil, peptidil, y los sitios de salida. El sitio aminoacil o un sitio A acomoda el entrante aminoacil-TA N que es contribuir a su aminoácido a la cadena peptídica en crecimiento. Además, el espacio A del Sitio A es importante. El sitio peptidil o Sitio P acomoda el complejo peptidil-tRNA, es decir, el tARN con su aminoácido que forma parte de la cadena peptídica en crecimiento. La salida o Sitio E acomoda el tRNA desacilado después de que ha donado su aminoácido a la cadena polipeptídica en crecimiento. 1. Definiciones " Isomerismo" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan " estereoisómeros " . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denomina "diastereoisómeros " , y estereoisómeros que no son superponibles imágenes especulares se denominan "enantiómeros " , o isómeros ópticos veces. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral".

"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros . Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiómeras individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene pares enantioméricos 2n~1, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral puede existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros , denomina una "mezcla diastereomérica" . Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideración se clasifican de acuerdo con la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al, Angew Chem. Inter Edición 1966, 5, 385; erratas 511; Cahn et al., Angew Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81;. Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) .

"Isómeros geométricos" se refiere a los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de enlaces dobles. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o enfrente del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.

Además, las estructuras y otros compuestos descritos en esta aplicación incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. "Isómeros Atrópicos" son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los Isómeros Atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por impedimento de la rotación de los grandes grupos alrededor de un enlace central. Tales isómeros atrópicos típicamente existen como una mezcla, sin embargo, como resultado de los recientes avances en las técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.

"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en disposición de los átomos, pero que existen en equilibrio fácil y rápido. Se ha de entender que los compuestos de la presente invención pueden ser representados como tautómeros diferentes. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautómeras , todas las formas tautómeras están destinadas a estar dentro del alcance de la invención, y la nomenclatura de los compuestos no excluye cualquier forma tautómero.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma tautómera que también están destinados a estar comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos, sales y profármacos de la presente invención pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma enólica y imina y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas las formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un tautómero establecido en solución. En forma sólida, por lo general un tautómero predomina . A pesar de que un tautómero puede ser descrito, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos presentes .

Un tautómero es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente a partir de una forma isomérica a otra. Esta reacción da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañado por un interruptor de adyacentes dobles enlaces conjugados. En las soluciones que la tautomerización es posible, se puede alcanzar un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores , incluyendo la temperatura, disolvente, y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertable por tautomerizationes se llama tautomeria.

De los diversos tipos de tautomería que son posibles, dos se observan comúnmente. En el tautomerismo ceto-enólico un cambio simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno se produce. El tautomerismo de cadena de anillo, se presente por la glucosa. Surge como un resultado del grupo aldehido (-CHO) en una molécula de cadena de azúcar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-0H) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo) .

Las tautomerizaciones se catalizan mediante: Base: 1. desprotonación; 2. formación de un anión deslocalizado (por ejemplo, un enolato) ; 3. protonación en una posición diferente del anión; Ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente al catión.

Los pares tautoméricos comunes son: quetona -enol, amida - nitrilo, lactam - lactim, amida tautomerismo de ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en la guanina nucleobases, timina, y cistosina) , amina - enamina y enamina. A continuación, se incluye un ejemplo para propósitos ilustrativos y la presente invención no se limita a este ejemplo: Los términos "polimorfos de cristal" o "polimorfos" o "formas cristalinas" significan estructuras cristalinas en el que un compuesto (o sal o solvato de la misma) puede cristalizar en régimen cristalinas diferente de embalaje, todos los cuales tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas tienen generalmente diferentes patrones de rayos X de difracción, espectrales infrarrojos, puntos de fusión, dureza de densidad, forma del cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento, y otros factores pueden causar una forma de cristal para dominar. Los polimorfos de cristal de los compuestos se pueden preparar por cristalización bajo condiciones diferentes.

El término "sustituido", tal Como se utiliza en el presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado, generalmente una de car, oxígeno o átomo de nitrógeno, se sustituye con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designada no se excede, y que los resultados de sustitución en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, = 0) , entonces 2 hidrógenos en el átomo se sustituyen de anillo doble, como se utilizan en el presente, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos en el anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, N=N, etc.) Tal como se utiliza en el presente, el término "car anomérico" significa que el car acetal de un glicósido .

Tal como se utiliza en el presente, el término "glicósido" es un acetal cíclico.

Como se utiliza en el presente, "alquilo" se pretende incluir tanto ramificada y grupos de hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo Ci-6 alquilo está destinado a incluir grupos alquilo Ci, C2, C3 , C4, C5 y C6. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo.

Como se utiliza en el presente, "alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de una u otra configuración lineal o ramificada y uno o más no saturados enlaces car-car que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. Por ejemplo el alquenilo C2-6 está destinado a incluir los grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, C6.

Como se utiliza en el presente, "alquinilo" c pretende incluir cadenas de hidrocarburos de una u otra configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces car-car que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. Por ejemplo, alquinilo C2-6 está destinado a incluir los grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, C6.

Además, "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" pretenden incluir fracciones que son dirradicales , es decir, que tiene dos puntos de fijación, un ejemplo de que en la presente invención es cuando D se selecciona de estos grupos químicos. Un ejemplo no limitante de dicha fracción de alquilo que es un dirradical es-CH2CH2-, es decir, un grupo alquilo C2 que está unido covalentemente a través de cada átomo de carbono terminal con el resto de la molécula.

Los dirradicales alquilo son conocidos también como radicales "alquilenilo" . Los dirradicales alquenilo son conocidos también como radicales "alquenilenilo" . Los dirradicales alquinilo son conocidos también como radicales "alquinilenilo" .

Como se utiliza en el presente, "cicloalquilo" se pretende que incluya grupos saturados del anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo . El cicloalquilo C3-s está destinado a incluir los grupos cicloalquilo C3 , C , C5, C6, C7, C8.

Como se utiliza en el presente "contraión" se utiliza para significar una especie cargada positivamente o negativamente presentes en conjunción con un ion de carga opuesta. Un ejemplo no limitante de un contraión es un ión o iones presentes para contrarrestar la carga o cargas en un compuesto orgánico. Los ejemplos no limitativos de contracciones incluyen cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y de amonio.

Como se utiliza en el presente, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, yodo y los sustituyentes .

Como se utiliza en el presente, "haloalquilo" se pretende incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados ramificados y de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más de halógeno (por ejemplo-CvFw donde v = l a 3 y w = l a (2v +1) ) . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, más no se limitan a, trifluorometilo , pentafluoroetilo triclorometilo, y pentacloroetilo .

Como se utiliza en el presente, "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Alcoxi Ci-6, está destinado a incluir Ci, C2, C3, C4, C5, CÍ y grupos alcoxi. Alcoxi C1-6, está destinado a incluir grupos alcoxi Clf C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8. Los ejemplos de alcoxi incluyen, más no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi, n-heptoxi, y n-octoxi .

Como se utiliza en el presente, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente azufre. Alquiltio Ci-6, está destinado a incluir grupos alquiltio Ci, C2, C3( C4, C5, C6- El alquiltio Cl-6, está destinado a incluir grupos alquiltio Ci, C2, C3, C , C5 , C6, C7 , Cs .

Como se utiliza en el presente, "carbociclo" o "anillo carbocíclico" pretende significar, a menos que se especifique lo contrario, cualquier estable 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12-miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico anillo, cualquiera de los cuales pueden ser saturados, no saturados (incluyendo parcialmente y completamente no saturados), o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, más no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo , cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano , [4.4.0] biciclodecano , [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, y tetrahidronaftilo . Como se muestra arriba, los anillos puenteados también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2] biciclooctano) . Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes . Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tric clico. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes descritos para el anillo puede estar presentes también en el puente. Los anillos espiro y condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) también están incluidos.

Tal como se utiliza en el presente, el término "heterociclo" significa, a menos que se indique lo contrario, un anillo monocíclico, bicíclico o triciclico integrado por 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 estable que está saturado, no saturado (incluyendo parcialmente y completamente no saturados), o aromático, y se compone de átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, por ejemplo, heteroátomos 1 ó 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, e incluyendo cualquier grupo bicíclico o triciclico que en cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está fusionado o unido a un segundo anillo (por ejemplo, un anillo de benceno) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ? O y S (0)p, donde p = 1 o 2) . Cuando un átomo de nitrógeno está incluid en el anillo, o bien es N o H, en función de si está o no conectado a un doble enlace en el anillo (es decir, un hidrógeno está presente, si es necesario mantener la tri-valencia del átomo de nitrógeno) . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR donde R es H u otro sustituyente, tal como se define) . El anillo heteroc clico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden ser sustituidos en el car o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado . Los anillos puenteados también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, 0, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, más no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo de car-nitrógeno. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes recitados para el anillo pueden estar presentes también en el puente. Los anillos espiro y fusionados también están incluidos.

Tal como se utiliza en el presente, el término "heterociclo aromático" o "heteroarilo" se pretende que signifique un anillo aromático monocíclico o bicíclico estable 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12-miembros de que consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos , por ejemplo, l o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre. En el caso de anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos, sólo uno de los dos anillos necesita ser aromático (por ejemplo, 2 , 3-dihidroindol) , aunque ambos pueden ser (por ejemplo, quinolina) . El segundo anillo también puede ser fundido o puenteado tal como se define anteriormente para heterociclos . El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR donde R es H u otro sustituyente, tal como se define) . Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N-0 y S (0)p, donde p = 1 o 2) . En ciertos compuestos, el número total de átomos y O en el heterociclo aromático no es más que 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, más no se limitan a, acridinilo, azabiciclooctanonil , azepanilo, azetidinilo, azocinil, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranol , benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinol , benzotiazolilo , benztriazolilo, benztetrazolilo , benzisoxazolilo , benzoisotiazolil , benzimidazolinol , benzodioxol, benzooxadiazole, carbazola , 4aH-carbazola, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, cicloheptilo, decahidroquinolinil, dihidrobenzodioxinil, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinil, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo , imidazolidinilimina, imidazolinilo, imidazolilo , imidazolonil , lH-indazolilo , indolenil, indolinilo, indolizinilo , indolilo, 3H-indolilo, isatinoil, isobenzofuranilo, isocromanil , isoindazolil , isoindolina, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo , isoxazolilo, metilendioxifenil , metilbenzotriazolil, metilfurano, metilimidazol , metiltiazolil , morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolina, oxadiazolilo , 1 , 2 , 3-oxadiazolilo , 1, 2 , -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo , oxazolidinilo , oxazolidinonil , oxazolilo, oxindolilo, fenantridina, fenantrolina, fenazinil, fenotiazina, fenoxatinil, fenoxazinil, ftalazinilo, piperazinilo, piperazinil, piperidinil, piperidenil, piperidinil, 4-piperidinil, piperonilo, pteridinil, purinilo, piranilo, pirazinil, pirazolidinil , pirazolinil, pirazolil, piridazinilo , piridooxazolil , piridoimidazolil , piridotiazolil , piridinilo , piridinonil, piridilo, pirimidinilo , pirroldionil , pirrolidinilo , pirrolidinonil , pirrolinilo, 2H-pirrolilo, quinazolinilo pirrolilo, quinolinilo, 4H-quinolizinil , quinoxalinilo , quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinil , 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4 tiadiazolilo, 1,2,5 tiadiazolilo, 1,3,4 tiadiazolilo, tiantrenil, tiazolilo, tienilo, tienotiazolil , tienooxazolil , tienoimidazolil , tiofenilo, tiomorfolinildioxidil , triazinilo, triazolopirimidinil , 1,2,3 triazolilo, 1,2,4 triazolilo, 1,2,5 triazolilo, 1,3,4 triazolilo, y xantenilo.

Como se utiliza en el presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del sentido común médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, con una relación razonable de beneficio/riesgo .

Como se utiliza en el presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original es modificado por la fabricación de ácido o sales básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, más no se limitan a, minerales o sales de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóximas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto original formado, por ejemplo, ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales convencionales sales no tóxicas incluyen, más no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, sulfónico 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, benceno sulfónico, benzoico, bicarbónico , carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, etano sulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanilico, hexilresorcinico, hidrabámico, bromhídrico , clorhídrico, hidroyoduro, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico , lauril-sulfónico, maleico, málico, mandélico, metano sulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pantoténico pamoico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, y sulfónico tolueno.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o acídica mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido libre o formas de base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Las listas de sales adecuadas se encuentran en Ciencias Farmacéuticas de Remington, 18° ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, E.U., p. 1445 (1990) .

De manera que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar en forma de profármaco. De esta manera, la presente invención está destinada a cubrir profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, los métodos de la entrega de los mismos y las composiciones que contienen los mismos. Los "Profármacos" tiene el objetivo de incluir cualesquiera portadores unidos covalentemente que liberan un fármaco precursor activo de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se adhieren, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, para el compuesto original . Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un hidroxilo libre, amino libre o grupo de sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, más no se limitan a, acetato, formiato, y derivados de benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la presente invención.

Como se utiliza en el presente, "compuesto estable" y "estructura estable" pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

Tal como se utiliza en el presente, el término "paciente" , como se utiliza en el presente, significa que el sujeto humano o animal (en el caso de un animal, más típicamente un mamífero) se somete a un procedimiento médico quirúrgico o invasivo. Tal paciente o sujeto podría ser considerado en necesidad de los métodos de reducir el riesgo o prevención de la infección debida a un procedimiento quirúrgico o un procedimiento médico invasivo. Tal paciente o sujeto también puede ser considerado en necesidad de profilaxis peri-operatoria .

Tal como se utiliza en el presente, el término "tratar" significa que proporciona una intervención terapéutica para curar o aliviar una infección.

Tal como se utiliza en el presente, el término "prevención", como se utiliza en el presente, significa, que evita por completo o casi por completo que una infección ocurra, por ejemplo cuando el paciente o sujeto está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección. La prevención también puede incluir la inhibición, es decir, detener el desarrollo, de una infección.

Tal como se utiliza en el presente, el término "reducción del riesgo de", tal como se utiliza en el presente, significa reducir la probabilidad o la probabilidad de una infección que ocurre, por ejemplo cuando el paciente o sujeto está predispuesto a una infección o en riesgo de contraer una infección.

Como se utiliza en el presente, "no saturado" se refiere a compuestos que tienen al menos un grado de no saturación (por ejemplo, al menos un enlace múltiple) e incluye compuestos no saturados parcialmente y completamente .

Tal como se utiliza en el presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinación de compuestos, de la presente invención eficaz cuando se administra sola o en combinación como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad del compuesto presente en una composición, una formulación o en un dispositivo médico dado a un paciente receptor o sujeto suficiente para provocar la actividad biológica, por ejemplo, actividad anti-infecciosa, como por ejemplo, actividad antimicrobiana, actividad anti-bacteriana, la actividad antifúngica, actividad anti-viral, o actividad anti-parasitaria.

El término "cantidad profilácticamente efectiva" significa una cantidad eficaz de un compuesto o compuestos, de la presente invención que se administra para prevenir o reducir el riesgo de una infección debida a un procedimiento quirúrgico o un procedimiento médico invasivo .

Se debe entender además que las representaciones de "Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Donante de Enlace de Hidrógeno" y "Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Aceptador de Enlace de Hidrógeno -Aceptador de Enlace de Hidrógeno " indican la orientación relativa de los aceptores y donante de enlaces de hidrógeno y no pretenden limitar que estos grupos están directamente conectados entre sí como se contempla que los átomos o grupos adicionales de átomos pueden ser incluidos entre tales grupos .

En la descripción, las formas singulares también incluyen el plural, salvo que el contexto indique claramente otra cosa. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un técnico en la materia a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, la presente descripción se regulará. Como se utiliza en el presente, "mamífero" se refiere a pacientes humanos y no humanos .

Tal como se utiliza en el presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a un compuesto, o una combinación de compuestos, de la presente invención presente en o sobre un receptor en una cantidad suficiente para provocar la actividad biológica, por ejemplo, actividad anti-microbiana, actividad anti -hongos, actividad anti-viral, actividad anti-parasitaria, actividad anti-diarrea, y/o actividad anti-proliferativa. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv. Enzima Regul . vol. 22, pp. 27-55 (1984) , ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administra sólo como un agente único. En general, un efecto sinérgico es más claramente demostrado en concentraciones sub-óptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de menor citotoxicidad, efecto anti-proliferativo y/o anti-infeccioso en aumento, o algún otro efecto beneficioso de la combinación, en comparación con los componentes individuales .

Tal como se utiliza en el presente, el término "sitio de enlace de microhélice ARN" se refiere al locus ribofunctional de la subunidad ribosómica grande ocupada por la microhélice ARN de Fórmula III. El sitio de enlace de microhélice ARN define al menos una parte o se traslapa con el sitio E.

Tal como se utiliza en el presente, el término "sitio A" se refiere al locus ribofunctional ocupado por una molécula de aminoacil-TARN inmediatamente antes de su participación en la reacción de formación de enlace de péptido .

Tal como se utiliza en el presente, el término "sitio E" se refiere al locus ribofunctional ocupado por una molécula de tARN desacilado tras su participación en la reacción de formación de péptido-unión .

Tal como se utiliza en el presente, el término "Sitio P" se refiere al locus ribofunctional ocupado por una peptidil-tARN en el tiempo que participa en la reacción de formación de enlace de péptido.

Tal como se utiliza en el presente, el término "espacio A" se refiere a la porción del Sitio A dentro del centro peptidil transferasa en el que la porción de aminoácidos de enlaces t-AR aminoacilatados , o alternativamente, la porción del Sitio A en el que el anillo de oxazolidinona de linezolid se une.

Como se utiliza en el presente y en referencia a una subunidad del ribosoma o ribosómica, los términos "una porción de" o "una porción de la estructura tridimensional de" se entiende una porción de la estructura tridimensional de una subunidad del ribosoma o ribosómica, incluyendo la distribución de carga y las características de hidrofilicidad/hidrofobicidad, formado por al menos tres, más preferiblemente al menos tres a diez, y lo más preferiblemente al menos diez restos de aminoácidos o los residuos de nucleótidos de la subunidad del ribosoma o ribosómico. Los residuos que forman dicha porción puede ser, por ejemplo, (i) residuos contiguos en base a, por ejemplo, una secuencia primaria de ARN ribosomal o proteína ribosomal, (ii) residuos que forman una porción contigua de la estructura tridimensional de la subunidad ribosómica de ribosoma o, (c) una combinación de ambos. Como se utiliza en el presente y en referencia a la microhélice ARN, los términos "una porción de" o "una porción de la estructura tridimensional de" se entiende una porción de la estructura tridimensional de microhélice ARN, incluyendo la distribución de carga y características de hidrofilicidad/hidrofobicidad, formados por al menos tres, más preferiblemente al menos tres a diez átomos de uno o más residuos básicos de fórmula III. Los átomos que forman una parte puede ser, por ejemplo, (i) átomos de disolvente inaccesibles enterrados dentro del núcleo de la microhélice ARN, (ii) los átomos de disolvente accesibles del microhélice ARN, o (iii) una combinación de los mismos.

Todos los porcentajes y relaciones utilizados en el presente, a menos que se indique lo contrario, están por peso .

A lo largo de la descripción, cuando las composiciones se describen como teniendo, incluyendo, o que comprende los componentes específicos, o donde los procesos se describen como teniendo, incluyendo, o comprendiendo las etapas específicas del proceso, se contempla que las composiciones de la presente invención también consisten esencialmente en, o consistir de, los componentes citados, y que los procesos de la presente invención también consisten esencialmente en, o consisten en, los pasos del procesamiento descritos. Además, se debe entender que el orden de los pasos u orden para realizar ciertas acciones es irrelevante tanto como la invención continúe operable.

Además, dos o más pasos o acciones pueden llevarse a cabo simultáneamente. 2. Compuestos de la invención La presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura: en donde I—I es una fracción química seleccionada de: donde ^ representa un miembro 5 a 7 fundido saturado, no saturado o carbocíclico aromático o sistema de anillo heterocíclico , donde T1 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T1 es N,-D-E-F está ausente, en donde T2 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T2 es N, -G-H-J está ausente, en donde tanto T1 y T2 no son ambos simultáneamente N, en donde V se selecciona independientemente entre-CR4a-o-N- , W es 0, NR1, ÑOR1, o S, alternativamente W = se selecciona de la combinación de HO-y-H ambos unidos al mismo átomo de carbono o la combinación de (Ci-8 alquilo) -O y H-ambos unidos al mismo átomo de carbono; X Y representa un enlace simple o un doble enlace de tal manera que cuando X Y es un enlace simple, X se selecciona de 0, NR2, y S(0)n e Y es C-R3, y cuando X Y es un enlace doble, X es N e Y es un átomo de carbono, Z se selecciona del grupo que consiste en 0, NR4, S(0)„, o NH, R1 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R2 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R3 se selecciona de H y Ci_8 alquilo, R4 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, Ra se selecciona de H y Ci-8 alquilo, n es 0 , 1 , ó 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde —I comprende además una fracción donante de enlace de hidrógeno o una fracción aceptadora de enlace de hidrógeno adicional .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde —I es una fracción química que comprende al menos dos fracciones aceptoras de enlace de hidrógeno y al menos una fracción donante de enlace de hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde las fracciones aceptadoras de enlace de hidrógeno y las fracciones donantes de enlace de hidrógeno en la orientación de Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Donante de Enlace de Hidrógeno. Como se utilizó anteriormente al término "en la orientación de" no significa que el donante de enlace de hidrógeno o fracciones aceptoras están necesariamente directamente conectados entre sí ya que puede haber otros átomos intermedios o grupos de átomos entre el donante de enlaces de hidrógeno o fracciones aceptoras.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en que los fracciones aceptoras de enlaces de hidrógeno están dentro de 5 Á de uno al otro y la fracción donante de lace de hidrógeno está dentro de 5 Á de un fracción aceptadora de enlace de hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en que los fracciones aceptoras de enlaces de hidrógeno están dentro de 3 Á de uno al otro y la fracción donante de lace de hidrógeno está dentro de 3 Á de un fracción aceptadora de enlace de hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde las fracciones aceptoras de enlaces de hidrógeno están comprendidas dentro de una estructura de anillo, en donde dicha estructura de anillo es una estructura de anillo simple o una estructura de anillo fusionada múltiple .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en R donde es una fracción química que comprende al menos tres fracciones aceptoras de hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde las fracciones aceptadoras de enlace de hidrógeno están en la orientación de Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Aceptador de Enlace de Hidrógeno - Aceptor de Enlace de Hidrógeno.

Tal como se utiliza por encima de la expresión "en la orientación de" no significa que el donante de enlaces de hidrógeno o fracciones aceptoras están necesariamente directamente conectados entre sí ya que puede haber otros átomos intermedios o grupos de átomos entre los fracciones aceptoras de enlaces de hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde cada enlace de hidrógeno resto aceptor está dentro de aproximadamente 5 Á de al menos un resto aceptor de hidrógeno otro enlace.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde cada enlace de hidrógeno resto aceptor está dentro de aproximadamente 3 Á de al menos un resto aceptor de hidrógeno otro enlace.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde al menos dos de los fracciones aceptoras de enlaces de hidrógeno están comprendidos dentro de una estructura de anillo, en donde dicha estructura de anillo es un estructura de anillo simple o una estructura de anillos múltiples fundida.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en el que dicho fracciones aceptoras de hidrógeno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo carbonilo, un grupo tiocarbonilo, un imina grupo, un grupo alquilo sustituido imina, un grupo sulfóxido, un grupo sulfona, un grupo oxima, un grupo alquilo sustituido oxima, un grupo hidrazona, un monoalquil o dialquil sustituidos hidrazona grupo, un éter de oxigeno (-0-) grupo, un azufre, también conocido como un grupo tioéter (-S-), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo amino, un monoalquil o dialquil grupo amino sustituido, y un grupo nitro.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde la fracción donante de enlace de hidrógeno se selecciona el que dicha fracción donante de enlace de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo tiol, un amino grupo, y un grupo amino monosustituido .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde _R comprende la fracción estructural . en donde W es O, NR1, ÑOR1, o S, alternativamente W = se selecciona de la combinación de HO-y-H tanto unido al mismo átomo de carbono o la combinación de (Ci_8 alquilo) O- y H- ambos unidos al mismo átomo de carbono; X Y representa un enlace simple o un doble enlace de tal manera que cuando X Y es un enlace simple, X se selecciona de O, NR2, y S(0)n e Y es C-R3, y cuando X y es un enlace doble, X es N e Y es un átomo de carbono, Z se selecciona del grupo que consiste en 0, NR4, o S(0) n / R1 se selecciona de H y alquilo Cl-8, R2 se selecciona de H y alquilo Ci-8, R3 se selecciona de H y alquilo Ci-8, R4 se selecciona de H y alquilo Ci-8, y n es 0 , 1 , o 2.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, en donde W es 0, NR1, OR1, o S; en donde R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci-6- En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde R comprende la fracción estructural. en donde Z se selecciona del grupo que consiste en 0, NR4, o S (0)n; R se selecciona de hidrógeno y Ci_6 alquilo, n es O, 1, y 2.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde ? comprende la fracción estructural . en donde R4 se selecciona de H y alquilo Ci-6.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde R4 es hidrógeno .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde ? comprende una fracción de pirrolocistosina o un derivado de la misma.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde R4 es hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde _R el que comprende la fracción estructural. donde ^ representa un miembro fundido 5 a 7 saturado, no saturado o carboc clico aromático o sistema de anillo heterocíclico, en donde V se selecciona independientemente entre-CRa-o-N-, W es 0, NR1, OR1, o S, alternativamente W = se selecciona de la combinación de HO-y-H tanto unido al mismo átomo de carbono o la combinación de (Ci-8 alquilo )0- y H-a bas vinculadas al mismo átomo de carbono; X Y representa un enlace simple o un doble enlace de tal manera que cuando X Y es un enlace simple, X se selecciona de O, NR2, y S(0)n e Y es C-R3, y cuando X y es un enlace doble, X es N e Y es un átomo de carbono, Z se selecciona del grupo que consiste en 0, NR4, S(0)n, O NH, R1 se selecciona de H y Ci-8alquilo, R2 se selecciona de H y Ci-8alquilo, R3 se selecciona de H y Ci_8alquilo, R4 se selecciona de H y Ci-8alquilo, Ra se selecciona de H y Ci-8alquilo, n es 0 , 1 , o 2.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: donde ^ representa un miembro fundido 5 a 7 saturado, no saturado o carbocíclico aromático o sistema de anillo heterocíclico , donde T1 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T1 es N, -D-E-F está ausente, en donde T2 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T2 es N, -G-H-J está ausente, en donde tanto T1 y T2 no son ambos simultáneamente N, en donde V se selecciona independientemente entre-CR4a-o-N-, W es O, NR1, OR1, o S, alternativamente W = se selecciona de la combinación de HO-y-H tanto unido al mismo átomo de carbono o la combinación de (Ci-8 alquilo )0- y H-ambas vinculadas al mismo átomo de carbono; X Y representa un enlace simple o un doble enlace de tal manera que cuando X Y es un enlace simple, X se selecciona de O, NR2, y S(0)n e Y es C-R3, y cuando X y es un enlace doble, X es N e Y es un átomo de carbono , Z se selecciona del grupo que consiste en O, NR4, S(0)n, o NH, R1 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R2 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R3 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R4 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R4a se selecciona de H y Ci-8 alquilo, n es 0 , 1 , ó 2 , alternativamente-G-H-J está seleccionado en donde cada uno H y J se seleccionan independientemente , C-B-A- , -D-E-F , y G-H-J son fracciones químicas, en el que A, D y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) un enlace simple, (b) - (Ci-8 alquilo) -, (c) - (C2-8 alquenilo) -, (d) - (C2-8 alquinilo) -, en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente por encima opcionalmente se sustituyen por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -O-, S(0)p,-NR6-, -(C=0)-,- S(0)pNR6-,-NR6S(0)p-, y-NR6S(0)p-, NR6 , ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5, y iii) cualesquiera de (b)-(d) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con grupos (Ci-8 alquilo) -R5; (e) -0-, (f) -NR6-, (g) -S(0)p-, (h) -C(0)-, (i) - C(0)0-, (j) -0C(0)-, k) -0C(0)0-, (1) -C(0)NR6-, (m) -NR6C0-, (n) -NR6C (0) R6- , (o) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)0-, (q) -OC(=NR6)-, (r)—C ( =NR6) NR6— , (s)- NR6C(=NR6)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=S)NR6, (v) - NR6C(=S)-, (w) -C(0)S-, (x) -SC(0)-, (y) -0C(=S)- (z) -C(=S)0-, (aa) -NR6 (CNR6 ) NR6- , (bb) CR6R6C(0)-, (ce) -C(0)NR6(CR6R6)t-, (dd) un miembro 3-14 saturado, no saturado o aromático heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (ee) un miembro 3- 14 saturado, no saturado o aromático carbociclo, y (ff) -(CR6R6)t-, en donde (dd) o (ee) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5; B,E y H se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) un solo enlace, (b) un 3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (c) un 3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo, en donde (b) o (c) se sustituye opcionalmente con uno más grupos R5; (d) -(Ci-8 alquilo)-, (e) - (C2-8 alquenilo) -, (f) - (C2-8 alquinilo)-, en donde i) los átomos de carbono 0-4 en cualquiera de (d) -(f) inmediatamente arriba se reemplaza opcionalmente por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6-, -(C=0)- , -C(=NR6)-, -S(0)pNR6-, -NR6S(0)p-, y -NR6S (0)pNR6, ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba se sustituye opcionalmente con -(Ci_8 alquilo)- grupos R5; y (g) -(CR6R6)t-, C, F, y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (c) F, (d)Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3(j) -N02, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (1) -0R8, (m)-S(0)p(CR6R6)tR8, (n)-C(O) (CR6R6)tR8, (o)- OC(O) (CR6R6)tR8, (p)-SC(O) (CR6R6)tR8, (q) -C (O) O (CR6R5) tR8, (r) -NR5C(0) (CR6R6)tR8, (s ) -C (O) NR6 (CR6R6) tR8, (t) C(=NR6) (CR6R6)tR8, (u)-C(=NNR6R6) (CR6R6)tR8, (v)- C(=NNR6C(0)R6) (CR6R6)tR8, (w) -C (=NOR8) (CR6R6) tR8, (x)-NR6C(0)0(CR6R6)tR8, (y) -OC (O) NR6 (CR5R6 ) tR8 , (z)- NR6C(0)NR6(CR6R6)tR8, (aa) -NR6S (O) p (CR6R6) tR8 , (bb)- S (0)pNR6 (CR6R6) tR8, (ce) -NR6S (0)pNR6 (CR6R6) tR8, (dd)-NR6R8, (ee) -NR6 (CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -OCH3, (ii) -S(0)pR8, (jj) -NC(0)R8, (kk) -NR6C (NR6)NR6R8, (11) un grupo C^galquilo , (mm) un grupo C2_8 alquenilo, (nn) un grupo C2_8 alquinilo, (oo) un miembro a 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre (pp) un miembro 3-14 saturado, no saturado o aromático carbociclo, (qq) - (CR6R6) tNR6 (CR6R6) tR8, (rr) N[ (CR6R6)tR8] [C=0(CR6R6)tR8] , (ss) (CR6Rs)tN[ (CR6Rs)tR8] [ (CR6R6)tR8] , (tt) (CR6R6)tNR6 (C=0) (CR6R6)tR8, (uu) -haloalquilo, (w)- C(O) (CR6) [ (CR6R6)tR8]R8, ( w) - (CR6R6) tC (0)NR8R8, ( XX ) -(CR6R6)tC(0)0(CR6R6)tR8, (yy) -NR6C (O) CR8R8R8, (zz) N[ (CR6R5)tR8]C(0)R8, y (aaa) -S(0)pNR8R8; en donde (11) a través de (pp) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R7,- R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, ( j ) -NR6R6 , (k) -0R8, (1) -NR6 (CNR6)NR6R6, (m) -Ci_8 alquilo, (n) -d_8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -(Ci_8 alquilo )- (miembro 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre) (q) - (Ci-e alquilo) -(3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo) , (r ) -haloalquilo, (s)-SR6, (t)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y (u) 3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo; alternativamente, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo en donde (m) a través de (r) y (t) a través de (u) se sustituye opcionalmente con uno o más R8; R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) -Cl-8 alquilo o alternativamente dos grupos R6 se toman para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y (e) miembro-3-14 saturado, no saturado o aromático carbociclo; en donde (b) a través de (e) se sustituye opcionalmente con uno o más R8; R7 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, ( j ) -NR6R6 , (k) -0R6, (1) -NR6 (CNR6) R6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre), (q)-(Ci-8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6) tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (y) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (z)-CR6R6)tC(0)NR8R8, (aa) -S(0)pR8, (bb) -NR6C (O) NR6R6 , (ce) -NR6C(0)R6, y (dd) —C (=NR6 ) NR6R6 ; en donde (m) a través de (q) y (x) a través de (y) son opcionalmente sustituidos con uno o más R9; R8 se selecciona de un (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R9, (k) -OR9, (1) -NR6(CNR6)NR6R6, (m) -Ci-8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -(Ci-s alquilo) -(3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (q) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o carbociclo aromático), (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (s) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (t) -haloalquilo, (u) -C(0) (CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w) -OC (O) (CR6R6) tR9, (x) NR6C(0)NR6R9, (y)-NR6C(0)R9, (z) -NR6 (CNR9) (NR6R6) , (aa) -ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C ( =NR9) NR6R6 , (ce) -S(0)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(0)NR6R9, (ee) - (CR6R6 ) tOR9 , y (ff) - (CR6R6) tNR6R9 ; en donde (m) a través de (s) es opcionalmente sustituido con uno o más R9; R9 se selecciona de un (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R9, (k) -OR9, (1) -NR6 (CNR6 ) NR6R6 , (m) C (O) (CR6R6) tNR6R6, (n) -Ci_8 alquilo, (o) -Ci-s alquenilo, (p) -Ci_a alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (r) -3-14 miembro saturado, no saturado, o carbociclo aromático), (s ) -haloalquilo , (t)- - (CR5R6 ) t0R6 , (u) 0(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)OR10, (y) -S(0)pR6, (z) -(Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (aa)-(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático) , (bb) -0(CR6R6)cOR6, (ce) -C ( =NR5 ) NR6R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(0)NR6R6, (ff) -0(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(0)R6, y (hh) -(CR6R6) tNR6R10; en donde (n) a través de (r) y (z) a través de (aa) es opcionalmente sustituido con uno o más R10; R10 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, ( j ) -NR6R6 , (k) -OR6, (1) -NR6 ( CNR6 ) NR6R6 , (m) -C (O) (CR6R6 ) tNR6R6 , (n) -Ci_ g alquilo, (o) -Ci_8 alquenilo, (p) -Ci_8 alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (s) -haloalquilo, (t) - (CR6R6) tOR6 , (u) -O (CR6R6) tNR6R6, (v) -C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)OR6, (y) -S(0)pR6, (z) -(d-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre) , (aa) -(Ci-8 alquilo)- (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (bb) -0 (CR6R6) t0R6, (ce) C ( =NR6 ) NR6R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C (0)NR6R6 , (ff) 0(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(0)R6, y (hh) - (CR6R6 ) tNR6R6 ; opcionalmente, en donde ya sea el grupo -D-E-F o el grupo -G-H-J está ausente, pero ambos -D-E-F y G-H-J no están ausentes simultáneamente; p es 0 , 1 , o 2 , y t es 0 , 1 , 2 , o 3 , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómetro o profármaco del mismo .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, donde A es: (a) un miembro 3-14 saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (b) un miembro 3-14 saturado, no saturado o carbociclo aromático, o (c) un enlace sencillo, donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 ; En algunos modos de modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, iva o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, donde B es (a) - (Ci-8 alquilo) -, (b) - (C2-e alquenilo) -, (c) -(C2-8 alquinilo) , o (d) un enlace sencillo, donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a) -(C) inmediatamente por encima opcionalmente se sustituyen por una fracción seleccionada del grupo formado por -O- , -S (0)p- , -NR6- , - (C=0) - , - C(=NR6)-,-S(0)pNR6-, y -NR6S (0)PNR6, ii) cualquiera de (a) -(c) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5, y/o iii) cualquiera de (a) -(c) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con grupos -(Ci-s alquilo) -R5 grupos.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, donde C es (a)NH2, (b)-NHC (=NH) H2 o (c) hidrógeno.

La invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco de un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, donde A es: (a) un miembro 4-7 saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (b) un miembro 4-7 saturado, no saturado o carbociclo aromático, o (c) un enlace sencillo, en donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde A es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo , dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperidenilo; en donde A está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5.

Alternativamente, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la que A es un enlace simple.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, donde B es - (Ci- 8 alquilo)-, donde i) 0-4 átomos de carbono opcionalmente está sustituido por una fracción seleccionada entre -O-, S(0)p- ,-NR6-, - (C=0) -, -S (O)pNR6-, o - (NR6SO)pNR6-, ii) (a) B opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5 , y/o iii) (a) B opcionalmente está sustituido con grupos - (Ci-8 alquilo) -R5.

Alternativamente, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia. Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la que B es un enlace sencillo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I y II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde C es -NHC(=NH)NH2.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde el grupo D-E-F representa hidrógeno.

En algunos modos de modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde G es (a) un miembro 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (b) un miembro 3-14 saturado, no saturado o carbociclo aromático, o (c) un enlace sencillo; en donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula i, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde G es s (a) un miembro 4-7 saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (b) un miembro carbociclo 4-7 saturado, no saturado o aromático, o (c) un enlace sencillo; en donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde G es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperidenilo , o un enlace sencillo .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula. en la que C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V, T1 y T2 se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, y V son como se han definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -D-E-F, y G-H-J se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A-, -G-H-J, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -G-H-J, W, X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula^,. en donde C-B-A- , -D-E-F , W, X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula I, o una sal f rmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V, T1 y T2 se definen como en la fórmula II anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -D-E-F, y G-H-J se ha definidi anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención s refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -G-H-J, W, X, Y y Z se definen como en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -G-H-J , W, X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -D-E-F, W, X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -D-E-F, , X, Y, Z, y V se definen como en la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -D-E-F , -G-H-J, W, X, Y, Z, V y K se definen como en la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A- , -G-H-J, W, X, Y, Z, V y K se definen como en la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde ^ representa un miembro de seis fundido saturado, no saturado o carbocíclico aromático o un sistema de anillo heterocíclico .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en la que C-B-A-D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z V, y K se definen como en la fórmula III; y Q1, Q2, Q3 y Q4 son independientemente seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono, o CH, en donde-D-E-F, y G-H-J-, cuando están presentes, están unidos a un átomo de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A-D-E-F, y G-H-J se definen como en la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V y K se definen como en la fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -G-H-J, W, X, Y, Z, V y K se definen como en la fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, donde ^ representa un miembro fundido de seis saturado, no saturado o carbocíclico aromático o sistema de anillo heterocíclico .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A- , -D-E-F, -G-H-J, W, X, Y, Z, V y K se definen como en la fórmula IV, y son Q1, Q2, Q3 y Q4 seleccionan independientemente entre un átomo de nitrógeno, un átomo de carbono, o CH, en donde-D-E-F, y G-H-J-, cuando está presente, son cada uno unido a un átomo de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A-D-E-F, y G-H-J se definen como en la fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde A es (a) un miembro 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, (b) un miembro carbociclo 3-14 saturado, no saturado o aromático, o (c) un enlace sencillo, en donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5 ; B es (a)-(Ci-8 alquilo)-, (b)-(C2-8 alquenilo)-, (c) - (C2-8 alquinilo) - , o (d) un enlace sencillo, en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a) -(c) inmediatamente por encima opcionalmente se sustituyen por una fracción seleccionada del grupo formado por-O- , -S (0) -p, -NR6- , -(C=0)-,- C(=NR6)-, -S(0)pNR6-, y-NR6S (O)pNR6-, ii) cualquiera de (a) -(c) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5, y/o iii) cualquiera de (a) -(c) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con grupos -(Ci-8 alquilo) -R5, y C se selecciona de (a) NH2, (b) -NHC ( =NH) NH2 e hidrógeno (c) , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A-D-E-F, y G-H-J se definen como en la fórmula I, II, III y IV, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde A es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo , ciclohexadienilo , dihidropiridilo , furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o piperidenilo, en donde A está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5; o, A es un enlace sencillo; B es (a)-(Ci-8 alquilo)-, en donde i) 0-4 átomos de carbono en (a) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido por una fracción seleccionada del grupo formado por -0-,- S (0 ) p- , -NR6- , - (C=0)-, -S(0)pNR6-, y -NR6S (0) PNR6 , ii) (a) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5, y/o iii) (a) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con grupos - (Ci-8 alquilo) -R5; o, B es un enlace sencillo; C es (a) H2, (b)- HC(=NH)NH2 o (c) hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde C-B-A-se selecciona hidrógeno, 5 10 15 20 25 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención s refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde G es s (a) un miembro 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (b) un miembro 3-14 saturado, no saturado o carbociclo aromático, o (c) un enlace sencillo; en donde (a) o (b) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde G es azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo , fenilo, piridilo, ciclohexenilo , ciclohexadienilo , dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo , piperidenilo , o un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde-G-H-J está seleccionado del: hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se relaciona con un compuesto que tiene la fórmula: ?? 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 ?? en donde n es 0, 1, o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, éter, tautómero o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se relacionacon un compuesto que tiene la fórmula: en donde -G-H-J se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster tautómero o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención s relaciona con un compuesto de conformidad con la fórmula: en donde B es Ci-8 alquilo, donde el átomo de carbono 0-4 está opcionalmente sustituido con NH, en donde cada uno -H-J se selecciona independientemente de CF3, OCF3, y -(Cl-8) alquil-NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula: en donde cada uno -H-J se selecciona independientemente de CF3, OCF3 , y -(Ci-s) alguil-NH2,o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que contiene R5, donde R5 se selecciona de (a)hidrógeno, (b)F, (c)Cl, (d)Br, (e) I, (f ) -CF3, (g)-CN, (h)-N3(i)-N02, (j)-NH2, (k)-OR6, ( 1) - HC ( =NH) NH2 , (m) -Ci_8 alquilo, (n)-Ci_s alquenilo, (o)-Ci_8 alquinilo, (p)-(Ci-s alquil )- (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre) , (q) - ( Ci_8 alquilo) - ( 3 - 14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo) , (r) -haloalquilo, (s)-SR6, (t) - 3 - 14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y (u) - 3 - 14 miembros saturado, no saturado o aromático carbociclo; alternativamente, dos R5 grupos se toman juntos para formar un carbociclo, o una sal f rmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto que contiene R6 donde R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b)-Ci-8 alquilo o, alternativamente, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d) heterociclo - 3 - 14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y (e) - 3 - 14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, iva, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde W, cuando actualmente, es 0, NR1, OR1, o S.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde X Y, cuando está presente, es un doble enlace y X es N e Y es un átomo de carbono.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde R5 es OR6, y R6 es CF3.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde R5 es CF3.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde-G- H-J está seleccionado entre, en donde cada uno -H-J se selecciona independientemente entre -O-CF3 y - (alquilo Ci-8)-NH2.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, donde Ra, cuando actualmente, es hidrógeno.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, en donde Z, cuando Actualmente, es NR .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o pro-fármaco del mismo, donde R4 es hidrógeno .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, que se une a un ribosoma .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lía, Illa, o IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o uno de sus profármacos, que se une al ribosoma en el que el ribosoma es una ribosoma bacteriano.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar o reducir el riesgo de un estado de enfermedad en un humano o animal que comprende administrar a un humano o animal que necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar una infección microbiana en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco de los mismos.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección microbiana en un humano o animal .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II, III IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en el la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana en un humano o animal, en el que la infección microbiana se selecciona del grupo constituido por: una infección de la piel, una infección por Gram positivos, Gram negativos de una infección, neumonía nosocomial , la neumonía adquirida en la comunidad, después de la neumonía viral, neumonía adquirida en el hospital /neumonía asociada a ventilación, una infección del tracto respiratorio, tales como infecciones crónicas del tracto respiratorio (CRTI), pélvico agudo infección, una infección de la piel complicadas y estructura de la piel, la piel de una y la infección de tejidos blandos (SSTI) , incluyendo la piel sin complicaciones e infecciones de tejidos blandos (uSSTI), y complicadas de la piel y tejidos blandos, una infección abdominal, una infección intraabdominal complicada, un infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección de la derivación aurículo-ventricular, una infección del acceso vascular, la meningitis, la profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, infección del hueso, una infección en las articulaciones, infección de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, infección de Enterococci resistente a vancomicina, una infección del organismo resistente a linezolid, una infección por Bacillus anthracis, infección por Francísella tularensis, una infección por la bacteria Yersinia pestis, y la tuberculosis .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una complicada infección intra-abdominal en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula i, II , III, IV, la, lia, illa, o iva, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una complicada infección intra-abdominal en un humano o animal, en el que la complicada infección intra-abdominal se selecciona de infecciones polimicrobianas como abscesos debido a la Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp . , Bacteroides fragilis , Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotao icron, uniformis Bacteroides, Streptococcus anginosus , Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, o Clostridium perfringens.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una piel complicada e infección estructura de la piel en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una piel complicada e infección de estructura de la piel, en donde infección de piel complicada y estructura de piel se selecciona de infecciones del pie diabético sin osteomielitis debida a Staphylococcus aureus (aislados susceptibles y resistentes a la meticilina) , Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, especies de Peptostreptococcus, Porph.yromon.as la osteomielitis asaecharolytica o hivia Prevotella .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una neumonía comunitaria en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II III, IV, la, lía, Illa, o iva, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad, en el que la neumonía extra-hospitalaria es causada por Streptococcus pneumoniae (aislados susceptibles y resistentes a la penicilina) , incluyendo casos con bacteremia concurrente Haemophilus influenzae (incluyendo aislados positivos beta-lactamasa) , Moraxella catarrhalis, o bacterias atípicas como Mycoplasma spp.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección del tracto urinario complicado en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II , III, IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección del tracto urinario complicada, en el que la infección urinaria complicada se selecciona de pielonefritis por Escherichia coli, bacteremia concurrente, o Klebsiella pneumoniae.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección pélvica aguda en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II III, IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección pélvica aguda, en el que la infección aguda pélvica (incluyendo, por ejemplo, endomiometritis posparto, aborto séptico e infecciones ginecológicas quirúrgicas posteriores) se debe a Streptococcus agalactias, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaecharolytica, Peptostreptococcus spp., o Prevotella bivia.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de un hospital neumonía/ventilador neumonía asociada en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, o iva, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de neumonía adquirida por hospital/neumonía asociada con la ventilación, en donde la neumonía adquirida por hospital/neumonía asociada con la ventilación es debido a Streptococcus pneu oniae (sensibles a penicilina y cepas resistentes), Staphylococcus aureus (aislados susceptibles y resistentes a la meticilina) , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. , Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae (incluyendo aislados positivos beta -lactamasa) , o Legionella pneumophilia.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana, debido a una aeróbica o facultativas gram-positivos microorganismo en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula i, II, ni, iv, la, lia, nía, o iva, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una farmacéuticamente sal aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana, debido a un microorganismo aerobio o facultativas gram-positivos, en donde el microorganismo gram-positivos aeróbico o facultativo se selecciona de: Staphylococcus aureus (aislados susceptibles y resistentes a la meticilina) , Streptococcus pneumoniae (aislados susceptibles y resistentes a la penicilina) , Enterococcus spp. (aislados susceptibles y resistentes a la vancomicina) , Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes o Staphylococcus epidermidis (aislados susceptibles y resistentes a la meticilina) .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana, debido a una aerobios y facultativos gram-negativos microorganismo en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II, ni, IV, la, lia, illa, o iva, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una farmacéuticamente sal aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana, debido a un microorganismo gram-positivo aerobio o facultativo, en el que el microorganismo gram-negativo aerobio y facultativo se selecciona de: Escherichia coli (incluyendo aislados que producen ESBL y KPC) , Haemophilus influenzae (incluyendo aislados positivos beta-lactamasa) , Klebsiella pneumoniae (incluyendo aislados productores de ESBL y KPC) , Citrobacter freundii , Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter baumannii , Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, koseri Citrobacter, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca (incluyendo cepas productoras de ESBL y KPC) , Proteus vulgaris, Providencia rettgeri y stuartii Providencia.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana, debido a un microorganismo anaerobio en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal f rmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana, debido a un microorganismo anaerobio en donde el microorganismo anaerobio es : Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentu , especies de Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Bacteroides vulgates, Clostridium perfringens, o Fusobacterium spp.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para tratar o reducir el riesgo de una infección microbiana en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, II, III, IV, la, lia, Illa, o IVa, o una sal farmacéu icamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, o al uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en el la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir el riesgo de una infección microbiana, en donde el microorganismo es Legionella pneumophilia .

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método o utilizar en donde el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, se administra de manera ótica, oftálmica, nasal, oral, parenteral o tópica.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un dispositivo médico que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un dispositivo médico que contiene un compuesto de la invención, en donde el dispositivo es un stent. 3. Síntesis de los compuestos de la invención La invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención. Los siguientes Esquemas la-5a ilustran rutas ejemplares en términos generales para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Detalles químicos más específicos se proporcionan en los Ejemplos .

Esquema la - Pirrilocitosinas.

C B—A~B'OH OH Esquema 2a - Pirroloisocitosinas Esquema 3a - Triazolisocitosinas Esquema 4a - Triazolisocitosinas Esquema 5a [6,5,6]- pirroloisotosinas 4. Caracterización de compuestos de la invención Los compuestos diseñados, seleccionados y/o optimizados mediante los métodos descritos anteriormente, una vez producidos, se pueden caracterizar utilizando una variedad de ensayos conocidos por los técnicos en la materia para determinar si los compuestos tienen actividad biológica. Por ejemplo, las moléculas se pueden caracterizar por ensayos convencionales, incluyendo pero no limitado a aquellos ensayos descritos a continuación, para determinar si tienen una actividad predicha, la actividad de unión y/o especificidad de unión.

Además, la exploración de alto rendimiento se puede utilizar para acelerar el análisis mediante el uso de dichos ensayos. Como resultado, puede ser posible examinar rápidamente las moléculas descritas en el presente para la actividad, por ejemplo, como agentes anti-cáncer, antibacterianas, anti-hongos, anti-parasitarios o anti-virales . También, puede ser posible ensayar cómo los compuestos interactuar con una subunidad del ribosoma o ribosómico y/o son eficaces como moduladores (por ejemplo, inhibidores) de la síntesis de proteínas utilizando técnicas conocidas en la técnica. Las metodologías generales para la la ejecución de la exploración de alto rendimiento se describen, por ejemplo, en Devlin (1998) Exploración de Alto Rendimiento, Marcel Dekker, y Patente de E.U. No. 5,763,263. Las pruebas de alto rendimiento pueden utilizar una o más técnicas de ensayo diferentes, incluyendo, más no se limitan a, los descritos a continuación. (1) Estudios de Enlace de Superficie. Una variedad de ensayos de enlace puede ser útil en la exploración de nuevas moléculas para su actividad de unión. Un método incluye resonancia de plasmones superficiales (SPR) que se puede utilizar para evaluar las propiedades de unión de moléculas de interés con respecto a una subunidad del ribosoma, ribosómico o un fragmento de la misma.

Las metodologías SPR miden la interacción entre dos o más macromoléculas en tiempo real a través de la generación de un plasmón superficial de la mecánica cuántica. Un dispositivo, (BIAcore Biosensor RTM de Pharmacia Biosensor, Piscataway, N.J.) proporciona un haz enfocado de luz policromática a la interfaz entre una película de oro (proporcionado como un biosensor desechable "chips") .y un compartimiento de almacenamiento intermedio que puede ser regulado por el usuario. Un "hidrogel" de espesor 100 nm compuesto de dextrano carboxilado que proporciona una matriz para la inmovilización covalente de analitos de interés está unido a la película de oro. Cuando la luz enfocada interactúa con la nube de electrones libres de la película de oro, la resonancia de plasmón es mayor. La luz reflejada es espectralmente resultante empobrecido en longitudes de onda que se desarrollaron de manera óptima la resonancia. Al separar la luz reflejada policromática en sus longitudes de onda de componentes (por medio de un prisma) , y la determinación de las frecuencias que están agotadas, el BIAcore establece una interfaz óptica que informa con precisión el comportamiento de la superficie generada por resonancia de plasmón. Cuando se diseña como anteriormente, la resonancia de plasmón (y por tanto el espectro agotamiento) es sensible a la masa en el campo evanescente (que corresponde aproximadamente al espesor del hidrogel). Si un componente de un par interacción se inmoviliza al hidrogel, y la pareja que interactúa se proporciona a través del compartimiento de tampón, la interacción entre los dos componentes se puede medir en tiempo real basado en la acumulación de masa en el campo evanescente y sus correspondientes efectos de la resonancia de plasmones medidos por el espectro de agotamiento. Este sistema permite una rápida y sensible medición en tiempo real de las interacciones moleculares sin la necesidad de etiquetar cualquiera de los componentes . (2) La Polarización de Fluorescencia. La polarización de fluorescencia (FP) es una técnica de medición que pueden aplicarse fácilmente a las interacciones proteína-proteína, proteína-ligando, ligando-ARNo con el fin de derivar IC50S Y Kds de la reacción de asociación entre dos moléculas . En esta técnica una de las moléculas de interés está conjugada con un fluoróforo. Esto es generalmente la molécula más pequeña en el sistema (en este caso, el compuesto de interés). La mezcla de la muestra, que contiene tanto el conjugado ligando-sonda y la subunidad del ribosoma, ribosómico o fragmento del mismo, se excita con luz polarizada verticalmente . La luz es absorbida por los fluoróforos de la sonda, y re-emite un tiempo corto después. El grado de polarización de la luz emitida se mide. La polarización de la luz emitida depende de varios factores, pero lo más importante en la viscosidad de la solución y en el peso molecular aparente del fluoróforo. Con los controles adecuados, los cambios en el grado de polarización de la luz emitida depende sólo de los cambios en el peso molecular aparente del fluoróforo, que a su vez depende de si el conjugado sonda-ligando es libre en solución, o se une a un receptor. Los ensayos de unión sobre la base de FP tienen un número de ventajas importantes, incluyendo la medición de IC50S y Kds bajo verdaderas condiciones de equilibrio homogéneas, la velocidad de análisis y equipamiento para la automatización, y capacidad de pantalla en las suspensiones y soluciones turbias colores. (3) Síntesis de proteínas . Se contempla que, además de la caracterización de los ensayos bioquímicos que preceden, el compuesto de interés también puede ser caracterizado como un modulador (por ejemplo, un inhibidor de la síntesis de proteína) de la actividad funcional de la subunidad del ribosoma o ribosómico.

Además, más específicos de la proteína ensayos de inhibición de la síntesis se puede realizar por administración del compuesto a un organismo entero, tejidos, órganos, orgánulo, célula, un extracto celular o subcelular, o una preparación purificada ribosoma y observando sus propiedades farmacológicas y inhibitoria mediante la determinación, por ejemplo, su constante de inhibición (IC50) para inhibir la síntesis de proteínas. La incorporación de 3H leucina o metionina 35S, o experimentos similares pueden ser realizados para investigar la actividad de síntesis de proteínas. Un cambio en la cantidad o la tasa de síntesis de proteínas en la célula en presencia de una molécula de interés indica que la molécula es un modulador de la síntesis de proteínas. Una disminución en la tasa o la cantidad de síntesis de proteínas indica que la molécula es un inhibidor de la síntesis de proteínas. (4) Ensayos Antimicrobianos y otra Evaluación. Además, los compuestos se pueden ensayar para propiedades anti-proliferativas o anti-infeccioso en un nivel celular. Por ejemplo, cuando el organismo objetivo es un microorganismo, la actividad de los compuestos de interés puede ser ensayada por crecimiento de los microorganismos de interés en los medios de comunicación ya sea que contiene o que carece del compuesto. La inhibición del crecimiento puede ser indicativa de que la molécula puede actuar como un inhibidor de la síntesis de proteínas. Más específicamente, la actividad de los compuestos de interés contra patógenos bacterianos se puede demostrar por la capacidad del compuesto para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos. Para este propósito, un panel de cepas bacterianas se pueden ensamblar para incluir una variedad de especies patógenas de destino, algunos mecanismos de resistencia que contienen que se han caracterizado. El uso de dicho panel de organismos permite la determinación de las relaciones es ructura-actividad no sólo en cuanto a potencia y el espectro, sino también con vistas a obviar los mecanismos de resistencia.

Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) se determinó por el método de microdilución, por lo general en un volumen final de 100 microlitros, de acuerdo a los protocolos descritos por las normas del Instituto Clínico y de Laboratorio [CLSI, anteriormente el Comité Nacional para Estándares de Laboratorios Clínicos (NCCLS)]. Véase CLSI: Métodos para las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de las bacterias que crecen en condiciones aeróbicas, las normas aprobadas por la quinta edición. Wayne, PA: NCCLS, 2000. Los ensayos se pueden también llevar a cabo en bandejas de microtitulación de acuerdo con metodologías convencionales como publicados por el CLSI. Véase CLSI. Métodos para las Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana de las Bacterias que Crecen Aeróbicamente; Edición Estándar Séptima Aprobada. Documento CLSI M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9] CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, New York 19087-1898 E.U. Wayne, 2006) .

Las propiedades antimicrobianas de drogas y otro de los compuestos más pueden ser evaluadas en diversos ensayos in vivo en mamíferos, tales como un ratón o rata peritonitis modelos infecciosas, la piel y los modelos de tejidos blandos (a menudo referido como el modelo del muslo) , o un modelo de neumonía de ratón. Hay modelos de infección de septicemia u órgano conocidos por los expertos en la técnica. Estos modelos de eficacia se pueden utilizar como parte del proceso de evaluación y se pueden utilizar como una guía de la eficacia potencial en seres humanos. Los puntos finales pueden variar de reducción de la carga bacteriana de letalidad. Por el extremo de este último, los resultados se expresan a menudo como un valor DP50, o la dosis de fármaco que protege el 50% de los animales de la mortalidad .

A fin de evaluar de un compuesto, como las drogas, las mediciones de las propiedades de inhibición de las enzimas del citocromo P450 y la fase II que metabolizan la actividad de la enzima también se puede medir, ya sea usando sistemas enzimáticos recombinantes humanos o sistemas más complejos, como los microsomas hepáticos humanos. Además, los compuestos pueden ser evaluados como sustratos de estas actividades enzimáticas metabólicas así. Estas actividades son útiles para determinar el potencial de un compuesto para causar interacciones farmacológicas o generar metabolitos que retienen o no tienen actividad antimicrobiana útil.

Para obtener una estimación del potencial del compuesto a ser biodisponible por vía oral, también se puede realizar ensayos de solubilidad y Caco-2. Esta última es una línea de células del epitelio humano que permite la medición de la absorción de drogas y paso a través de una monocapa de células Caco-2 con frecuencia creciente dentro de los pocilios de una placa de microtitulación de pozo 24 equipado con una membrana de 1 miera. Las concentraciones libres de drogas puede ser medido en el lado basolateral de la monocapa, la evaluación de la cantidad de droga que puede pasar a través de la monocapa intestinal. Los controles adecuados para garantizar la integridad de la monocapa y el ajuste de uniones son necesarios. El uso de este mismo sistema se puede obtener una estimación del flujo de salida mediada por P-glicoproteína. P-glicoproteína es una bomba que se localiza en la membrana apical de las células, formando monocapas polarizadas. Esta bomba puede anular la absorción activa o pasiva a través de la membrana celular Caco-2, que resulta en una transmisión de fármaco menor a través de la capa del epitelio intestinal. Estos resultados se hacen a menudo en conjunción con las mediciones de solubilidad y ambos de estos factores se sabe que contribuyen a la biodisponibilidad oral en mamíferos. Las mediciones de la biodisponibilidad oral de los animales y, finalmente, en el hombre mediante experimentos farmacocinéticos tradicionales determinarán la biodisponibilidad oral absoluta.

Los resultados experimentales también se pueden utilizar para crear modelos que ayudan a predecir parámetros físico-químicos que contribuyen a la droga propiedades similares. Cuando este modelo se verificó, la metodología experimental puede reducirse, con una mayor dependencia de la previsibilidad modelo. 5. Formulación y Administración Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la prevención o tratamiento de una variedad de humano u otro animal, incluyendo los mamíferos y no mamíferos, trastornos, incluyendo, por ejemplo, la infección bacteriana, las infecciones por hongos, infecciones virales, diarrea, enfermedades parasitarias y cáncer. Se contempla que, una vez identificado, las moléculas activas de la invención se pueden incorporar en cualquier portador adecuado antes de su uso. La dosis de la molécula activa, modo de administración y uso de portador adecuado dependerá del destinatario y organismo objetivo. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso médico humano, de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen típicamente tales compuestos en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

El portador (s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las formulaciones y no deletéreos para el receptor. Los portadores farmacéuticamente aceptables, en este sentido, se pretenden incluir todas y cada disolvente, medios de dispersión, recubrimientos, anti-bacterianas y agentes anti-hongos, isotónicos y agentes retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y los agentes para sustancias farmacéuticamente activas se sabe en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el compuesto activo, su uso en las composiciones se contempla. Los compuestos activos suplementarios (identificados o diseñados de acuerdo con la invención y/o conocidos en la técnica) también se pueden incorporar en las composiciones . Las formulaciones pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones se preparan por lo que el compuesto en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada.

Una composición farmacéutica de la invención debe ser formulada para que sea compatible con su vía de administración pretendida. Los ejemplos de rutas de administración incluyen la oral, oftálmica, ótica, nasal o parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, inhalación, transdérmica (tópica) , transmucosa, y la administración rectal. Las soluciones o suspensiones usadas para intradérmica parenteral, o aplicación subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como bencilo parabenos alcohol o metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético ; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido sódico.

Las soluciones útiles para la administración oral o parenteral se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, que se describe, por ejemplo, en Ciencias Farmacéuticas de Remington, (Gennaro, A., ed.), Mack Pub.. , (1990). Las formulaciones para la administración parenteral pueden incluir también glicocolato para la administración bucal, metoxisalicilato para la administración rectal, o ácido cítrico para la administración vaginal. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechas de vidrio o plástico. Los supositorios para la administración rectal también se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante tal como manteca de cacao, otros glicéridos, u otras composiciones que son sólidos a temperatura ambiente y líquida a temperaturas corporales. Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol , aceites de origen vegetal y naftálenos hidrogenados. Las formulaciones para la administración directa puede incluir glicerol y otras composiciones de alta viscosidad. Otros portadores parenteral potencialmente útiles para estos fármacos incluyen vinilo de etileno-acetato de partículas de copolímero, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un gel para ser aplicada por vía intranasal. Los enemas de retención también se pueden utilizar para la entrega rectal .

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de: unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas de gelatina, bolsitas, tabletas, trociscos, o grageas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del fármaco; una composición en polvo o granular; un solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, o una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El fármaco también se puede administrar en forma de un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer por compresión o moldeado del fármaco opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el fármaco en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo, en una máquina adecuada, una mezcla del fármaco en polvo y soporte apropiado humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las composiciones orales incluyen generalmente un diluyente inerte o un portador comestible. Para los fines de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes. Las composiciones orales preparadas usando un fluido portador para su utilización como un enjuague bucal incluyen el compuesto en la fluido portador y se aplican por vía oral y se agita y expectorado o ingestión. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y o materiales adyuvantes pueden ser incluidos como parte de la composición. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando sea soluble en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. Para la administración intravenosa, los portadors adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELT (BASF, Parsippany, NJ) o tampón fosfato salino (PBS) . Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe estar preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos . En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como cloruro de manitol, sorbitol o sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede llevarse a cabo mediante la inclusión en la composición un agente que retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con una o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido por la esterilización del filtro. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un portador estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen el secado al vacío y el secado por congelación que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada por filtración de los mismos.

Las formulaciones adecuadas para la administración intra-articular pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril del fármaco que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión acuosa microcristalina. Las formulaciones de liposomas o sistemas polímeros biodegradables también pueden utilizarse para presentar la droga por tanto intra-articular y administración oftálmica.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento de los ojos, incluyen las preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, los solicitantes, de aceite en agua o agua-en aceite emulsiones tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones para administración tópica en la superficie de la piel se pueden preparar dispersando el fármaco con un portador dermatológicamente aceptable, tal como una loción, crema, pomada o jabón. Particularmente útiles son los portadores capaces de formar una película o capa sobre la piel para localizar la aplicación e inhibir su eliminación. Para la administración tópica a las superficies internas del tejido, el agente puede ser dispersado en un adhesivo de tejido líquido u otra sustancia conocida para mejorar la adsorción a una superficie del tejido. Por ejemplo, las soluciones de hidroxipropilcelulosa o fibrinógeno/trombina se puede utilizar de manera favorable. Alternativamente, el recubrimiento de tejidos, tales como las soluciones de pectina que contienen las formulaciones pueden ser utilizados.

Para los tratamientos de inhalación, la inhalación de polvo (autopropelentes o formulaciones de pulverización) distribuidos con una lata de aerosol, un nebulizador, o un atomizador pueden ser utilizados. Tales formulaciones pueden estar en la forma de un polvo fino para la administración pulmonar de un dispositivo de inhalación de polvo o la propulsión de formulaciones dispensadoras de polvo. En el caso de solución autopropelente y formulaciones de pulverización, el efecto se puede lograr ya sea por la elección de una válvula que tenga las características de pulverización deseadas (es decir, ser capaz de producir una pulverización que tenga el tamaño de partícula deseado) o incorporando el ingrediente activo como un polvo suspendido en tamaño de partícula controlado. Para la administración por inhalación, los compuestos también pueden ser entregados en forma de una pulverización de aerosol desde el recipiente a presión o dispensador que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de car, o un nebulizador.

La administración sistémica puede ser también por medio transmucosa o transdérmica . Para la administración transmucosa o transdérmica, penetrantes apropiados para la barrera para ser permeados se utilizan en la formulación. Tales penetrantes generalmente son conocidos en la técnica, y se incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes y sales biliares. La administración transmucosa se puede lograr mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan típicamente en forma de ungüentos, pomadas, geles o cremas, como generalmente conocidos en la técnica.

Los compuestos activos se pueden preparar con portadors que protegerán el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Los polímeros biodegradables y biocompatibles pueden ser utilizados, tales como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres , y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Las suspensiones liposomales también se pueden utilizar como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de E.U. N° 4,522,811.

Las composiciones orales o parenterales se pueden formular en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitaria de la invención son dictadas por y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular a conseguir, y las limitaciones inherentes en la técnica de composición de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Además, la administración puede ser por inyecciones periódicas de un bolo, o se puede hacer más continua por la administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un depósito externo (por ejemplo, una bolsa intravenosa) .

Cuando la adherencia a una superficie del tejido que se desea la composición puede incluir el fármaco disperso en una composición fibrinógeno-trombina u otro bioadhesivo. El compuesto puede ser pintado, rociado o de lo contrario se aplica a la superficie del tejido deseado. Alternativamente, los fármacos pueden ser formulados para la administración ótica, oftálmica, nasal, parenteral u ' oral a seres humanos u otros mamíferos, por ejemplo, en cantidades terapéuticamente eficaces, por ejemplo, cantidades que proporcionan las concentraciones adecuadas de la droga para orientar el tejido durante un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado.

Cuando el compuesto activo se va a utilizar como parte de un procedimiento de trasplante, se puede proporcionar a los tejidos vivos u órgano a transplantar antes de la remoción de tejido u órgano del donante. El compuesto se puede proporcionar al huésped donante. Alternativamente o, además, una vez extraída del donante, el órgano o tejido vivo puede ser colocado en una solución de preservación que contiene el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo puede administrarse directamente en el tejido deseado, como por inyección en el tejido, o puede ser proporcionado de forma sistémica, por ejemplo, por administración ótica, oftálmica, nasal, oral o parenteral, utilizando cualquiera de los métodos y formulaciones aquí descritas y/o conocidos en la técnica. Cuando el fármaco comprende parte de un tej ido o una solución de preservación de órganos, cualquier solución de conservación comercialmente disponible se puede utilizar con ventaja. Por ejemplo, las soluciones útiles conocidos en la técnica incluyen solución Collins, solución de Wisconsin, solución Belzer, solución Eurocollins y solución de lactato de Ringer.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar directamente a un locus de tejido mediante la aplicación del compuesto a un dispositivo médico que se pone en contacto con el tejido. Un ejemplo de un dispositivo médico es un stent, que contiene o está recubierto con una o más de los compuestos de la presente invención.

Por ejemplo, un compuesto activo se puede aplicar a un stent en el sitio de la lesión vascular. Los stents se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Fattori, R. y Piva, T. , "Stents de Extracción de Fármacos en Intervención Vascular", Lancet, 2003, 361, 247-249; Morice, MC, "¿Una nueva era en el tratamiento de la enfermedad coronaria?" Periódico Europeo del sobre el Corazón, 2003, 24, 209-211, y Toutouzas, K. et al,. "Stents de Extracción de Sirolimus: Una revisión de los resultados experimentales y clínicos," Z Kardiol, 2002, 91 (3), 49-57. El stent puede estar fabricado de acero inoxidable u otro metal biocompatible, o puede estar hecho de un polímero biocompatible . El compuesto activo puede estar vinculado a la superficie del stent, integrado y puesto en libertad a partir de materiales poliméricos recubiertos en el stent, o rodeados por y puesto en libertad a través de una compañía aérea que se extiende por capas o el stent. El stent puede ser utilizado para administrar compuestos activos individuales o múltiples a los tejidos adyacentes al stent.

El compuesto activo como se identifica o diseñado por los métodos descritos en el presente se puede administrar a individuos para tratar trastornos (profilácticamente o terapéuticamente) . En conjunción con dicho tratamiento, farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de ese individuo a un compuesto extraño o fármaco) puede ser considerado. Las diferencias en el metabolismo de la terapéutica puede conducir a la toxicidad grave o fracaso terapéutico mediante la alteración de la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. Por lo tanto, un médico o un clínico puede considerar la aplicación de los conocimientos obtenidos en los estudios de farmacogenómica pertinentes para determinar si la administración de un fármaco, así como la adaptación de la dosis y/o régimen terapéutico del tratamiento con el fármaco.

En el uso terapéutico para tratar, o combatir las infecciones bacterianas en mamíferos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos serán administrados de manera ótica, oftálmica, nasal, oral, parenteral y/o por vía tópica a una dosis de obtener y mantener una concentración, es decir, un cantidad, o nivel sanguíneo o nivel de tejido de componente activo en el tratamiento sometido del animal que será anti-microbiano eficaz. Generalmente, una cantidad eficaz de dosificación del componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada probablemente también dependerá de variables tales como el tipo y grado de la enfermedad o la indicación a tratar, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto entregado, la formulación del fármaco, la presencia y tipos de excipientes de la formulación y la vía de administración. Además, ha de entenderse que la dosis inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior por encima con el fin de conseguir rápidamente el deseado nivel de sangre o nivel de tejido, o la dosis inicial puede ser menor que la óptima y la dosis diaria puede ser aumentó progresivamente durante el curso del tratamiento en función de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en dosis múltiples para la administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces por día.

Varios estados de enfermedades o condiciones en los seres humanos y otros mamíferos se encuentran que son causados o mediados por mutaciones sin sentido o absurdas. Estas mutaciones causan o median el estado de enfermedad o condición por afectar negativamente, por ejemplo, la síntesis de proteínas, plegable, el tráfico y/o función. Los ejemplos de estados de enfermedad o condiciones en las que se cree que un porcentaje apreciable de la enfermedad o condición tendrá como resultado mutaciones sin sentido o absurdas incluyen la hemofilia (gen del factor VIH) , la neurofibromatosis (genes NFl y NF2 ) , la retinitis pigmentosa (gen humano USH2A) , enfermedades de la piel bullosa como la pruriginosa bullosa Epidermólisis (genes C0L7A1) , fibrosis quística (gen regulador de transmembrana de fibrosis quística) , cáncer de mama y de ovario (BRCA1 y BRCA2 ) , la distrofia muscular de Duchenne (gen de la distrofina) , cáncer de colon (genes de reparación, principalmente en MLHl y MSH2), y los trastornos de almacenamiento lisosomales como la enfermedad Neimann-Pick (gen de esfingomielinasa ácido) . Véase Sanders CR, Myers JK. Falta de reunión de Enfermedades Relacionadas de proteínas de membrana. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2004; 33:25-51; Centro Nacional de Información Biotecnológica (E.U.) Genes y enfermedad Bethesda, D: NCBI, NLM ID: 101138560, y Rasko, István; Downes , C S Genes en medicina: la biología molecular y trastornos genéticos humanos primera edición. Londres, Nueva York: Chapman & Hall, 1995. NLM ID: 9502404. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar o prevenir un estado de enfermedad en un mamífero causados o mediados por mutaciones sin sentido o absurdas mediante la administración a un mamífero que necesite una cantidad efectiva de la presente invención para suprimir la mutación sin sentido o absurda relacionada con el estado de enfermedad. 6. Ejentplos Los espectros de resonancia magnética nuclear (RM ) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance 300 o un espectrómetro Avance 500, o en algunos casos un espectrómetro GE-Nicolet 300. Los disolventes comunes de reacción eran grado de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) , o grado de la Sociedad Química Americana (ACS) de grado, y anhidro, obtenido por el fabricante a menos que se indique lo contrario. "Cromatografía" o "purificado por gel de sílice" se refiere a cromatografía en columna utilizando gel de sílice (EM Merck, gel de sílice 60, malla 230-400) a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando transformaciones químicas conocidas adaptadas a la situación particular en cuestión.

Algunas de las abreviaturas utilizadas en. los siguientes detalles experimentales de la síntesis de los ejemplos se definen a continuación: h o hr = hora(s); min = minuto (s) ; mol = mol (es); mmol = milimol (s); M = molar; µ? = micromolar; g = gramo (s) ; µg - microgramos (s); ta = temperatura ambiente; L = litro (s); mL = mililitro (s); Et20 = éter dietílico, THF = tetrahidrofurano; DMSO = dimetilsulfóxido; EtOAc = acetato de etilo; Et3N = trietilamina; i-Pr2NEt o DIPEA = diisopropiletilamina; CH2C12 = cloruro de metileno; CHC13 = cloroformo; CDC13 = deuterado cloroformo; CC1 = tetracloruro de car; MeOH = metanol; CD3OD = deuterado metanol; EtOH = etanol; DMF = dimetilformamida; BOC = t-butoxicarbonilo; CBZ = benciloxicarbonilo ; TBS = t-butildimetilsililo ; TBSC1 = cloruro de t butildimetilsililo ; TFA - ácido trifluoroacético; DBU = diazabicicloundeceno; TBDPSCl = trbutildifenilclorosilano ; Base Hunig = N, N-diisopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; Cul cobre = (I) de yoduro; MsCl - cloruro de metanosulfonilo; NaN3 = azida de sodio; Na2S04 = sulfato de sodio; NaHC03 = bicarbonato de sodio; NaOH = hidróxido de sodio; MgS04 = sulfato de magnesio ; K2C03 = carbonato de potasio; KOH = hidróxido de potasio; NHOH = hidróxido de amonio? NH4C1 = cloruro de amonio; Si02 sílice =; Pd-C = paladio sobre car; Pd (dppf) Cl2 = dicloro [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) .

Los compuestos de ejemplos sintetizados de acuerdo con la invención se enumeran en la Tabla 1. Un enlace en negrita o discontinua se muestra para indicar una estereoquímica particular, a un centro quiral, mientras que una unión ondulada indica que el sustituyente puede estar en cualquier orientación o que el compuesto es una mezcla de los mismos. También debe ser conocido que, en el interés de espacio de conservación, las estructuras químicas de algunos compuestos se han dividido en dos partes con los dos puntos de conexión de cada uno indicándose por un enlace cruzado por una línea ondulada. Véase, por ejemplo, compuesto 755, que fue elaborado en dos partes como: pero corresponde a la estructura química completa: .

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, formulado, y se entrega como sales, ésteres y profármacos. Por conveniencia, los compuestos se muestran de forma general, sin indicar una sal particular, éster, o forma profármaco.

Los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 1. Los datos LCMS (espectro de masas cromatografía líquida) se proporcionan, cuando estén disponibles. Cuando los datos no están disponibles se indicará con "NA" . Los datos LCMS se proporcionan utilizando la convención de m/z en el formato, [M + H]+, salvo que se indique lo contrario.

Tabla 1 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 5 5 10 15 20 25 5 15 20 25 5 10 15 20 25 5 20 25 5 10 15 20 25 5 15 20 25 5 10 20 5 15 20 25 5 10 15 20 5 10 15 20 25 5 15 20 25 ?? 5 15 20 25 5 10 15 20 25 ?83 ?? ?? 305 313 317 323 2081a 639.2 En otras modalidades, los compuestos de la presente invención no abarcan un compuesto que tiene la estructura : Los compuestos de la presente invención se pueden hacer usando técnicas de síntesis químicas bien conocidas por los expertos en la técnica.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Síntesis del compuesto 682 {3- [ (4-Bromo-bencil) -terc-butoxicarbonil-amino] -propil} -carbámico ácido terc-butil éster: Una solución de 1-bromo-4-bromometil-benceno (17.79 g, 71.17 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió gota a gota a una mezcla de 3 -amino-propil ) -carbámico ácido terc-butil éster (16.1 g, 92.51 mmol), trietilamina (29.6 mL, 213.5 mmol) en tolueno (200 mL) durante 30 min. a 80°C. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 h más antes de enfriar a 0°C. Di- terc-butil pirocarbonato (23.5 g, 107.80 mmol) se agregó a 0°C. Después de 2 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc (500 mL) y se lavó con agua (300 mL) , salmuera (300 mL) . La solución orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (10% - 25% de EtOAc en heptano) para dar el producto deseado (16.15 g, 51%) como aceite incoloro. 1 MR (300 MHz, CDCI3) : 57.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.01 (br, 2H) , 5.16 (br.s, 0.5H), 4.62(br.s, 0.5H), 4.34 (br, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.43 (br.br. s, 18H) . (3-tert-Butoxicarbonilamino-propil) - [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -bencil] -carbámico ácido tert- butyl éster: Una mezcla de {3- [ (4-bromo-bencil) - terc- butoxicarbonil-amino] -propil } -carbámico ácido terc-butil éster (16.15 g, 36.46 mmol), bispinacolate boronato (10.20, 40.11 mmol), KOAc (10.72 g, 109.38 mmol), Pd (PPh3)4 (0) (2.03 g, 1.82 mmol) y DMF (80 mL) se calentó a 80°C durante 16 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL) , se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL) . La solución orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (10% - 30% de EtOAc en heptano) para dar el producto deseado (14.15 g, 80%) como aceite incoloro. ^IIMR (300 MHz, CDCI3 ) : d 7.76 (d, J" = 8.1 Hz, 2H) , 7.01 (br.s, 2H) , 5.16 (br.s, 0.5 H) , 4.62 (br.s, 0.5 H) , 4.40 (br, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1,43 (br.s, 18H) , 1,34 (s, 12H) . 2- ( -{ t terc-Butoxicarbonil- (3-terc-butoxicarbonilamino-propil) -amino] -metil}-fenil) -3-metoxi-acrílico ácido rnietil éster: Una mezcla de (3-terc-butoxicarbonilamino-propil) -[4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,2, 3 ] dioxaborolan-2-il ) -bencil] -carbámico ácido terc-butil éster (6.00g, 12.25 mmol), 2-yodo-3-metoxi-acrilico ácido metil éster (4.45 g, 18.38 mmol), K3PO4 (7.79 g, 36.75 mmol), Pd(PPh3)4 (0) (0.68 g, 0.61 mmol), dioxano (60 mL) y agua (12 mL) se desgasificó y se calentó a 80°C durante 20 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL) , se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL) . La solución orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (0%-30% de EtOAc en heptano) para dar el producto deseado (5.35 g, 91%) como aceite marrón. ^ISIMR (300 MHz, CDCI3 ) : d 7.56 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.20 (br.d, 2H) , 5.20 (br.s, 0.5 H) , 4.62 (br.s, 0.5 H) , 4.39 (br, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.27 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.50 (br.d, 9H) , 1.43 (s, 9H) . LCMS (IE) m/z: 501 (M + Na+) . (3-{ terc-Butoxicarbonil- [4- (7-oxo-l, 7-dihidro-imidazo [1, 2-a]pirimidin-6-il)-bencil] -amino}-propil) -carbámico ácido terc-butil éster: Para una mezcla 2 (-4{ [terc-Butoxicarbonil- (3-terc-butoxicarbonilamino-propil) -amino] -metil}-fenil) -3-metoxi-acrílico ácido metil éster (97 mg, 0.2 mmol) , lH-imidazol-2-ilamina sulfato (29 mg, 0.223 mmol) y etanol (10 mL) se añadió una solución de metóxido de sodio (0.5 mL, 0.5 M en metanol, 0.25 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, adicional 0.5 mL de metóxido de sodio (0.5 M en metanol, 0.5 mmol) y continuó para realizar el reflujo durante 2Oh. La reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) . La solución de EtOAc se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (10% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (48 mg, 48%) como sólido blanco. 1NMR (300 MHz , CD3OD) : d 8.40 (s, 1H) , 7.59 (br.s, 2H) , 7.29 (m, 4H) , 4.46 (s, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H), 1.52 (br.d, 9H) , 1.42 (s, 9H) . LCMS (IE) m/z : 498.1 (M + H+) . 6-{4- [ (3-amino-propilamino) -irietil] -fenil}-lH-imidazo[l 2-a] pirimidin-7-una sal de hidroclor ro (sal de hidrocloruro del compuesto 563): { (3-{tert-Butoxicarbonil- [4- (7-oxo-l, 7-dihidro-imidazo [1, 2-a]pirimidin-6-il) -bencil] -amino}-propil) -carbámico ácido terc-butil éster (48 mg, 0.097 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (5 mL) , TFA (1 mL) se agregó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y 3 mL de 0.6 N HCl y 2 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0.5 h, se concentró a un ca. 3 mL y se liofilizó para dar el compuesto base (35 mg, 100%). . ^-NMR (300 MHz , CD3OD) : d 8.90 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.67 (s , 1H) , 4.33 (s, 2H) , 3.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H) . LCMS (El) m/z: 297.1 (M + H+) .

N-{ 3- [4- (7-Oxo-l, 7-dihidro-imidazo [1, 2-a] pirimidin-6-il ) -benzilamino] -propil} -guanidine sal de clorhidrato (sal clorhidrato de compuesto 564): A una mezcla del compuesto 563 (26 mg, 0.07 mmol) , base de Hunig (90 mg, 0.70 mmol) y DMF (10 mL) se añadió N, N-bis-Boc-1 -guanilpirazol (22 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua (30 mL) , se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). La solución orgánica se concentró y se purificó por PTLC ( H3 2N en metanol / CH2C12, 1:4) para dar el producto guandilatado como un sólido blanco (30 mg, 80%) que se disolvió en 3 mL de CH2C12 y 1 mL de TFA fue añadido. La mezcla resultante se agitó durante la noche y se concentró 3 mL de 0.6 N HC1 y 2 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0.5 h, se concentró a un ca. 3 mL y se liofilizó para dar el compuesto base (20 mg, 100%). ^MR (300 MHz, D20) : d 8.41 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) . LCMS (IE) m/z: 339.7 (M+H+) .

N- (3- { (4-Amino-butil ) - [4- (7-oxo-l, 7-dihidro-imidazo [1, 2-a]pirind.din-6-i1) -benci1] -amino}-propi1) -guanidina sal hidrocloruro (sal de hxdrocloruro del compuesto 616): A una mezcla del compuesto 563 (26 mg, 0.07 mmol) , base de Hunig (90 mg, 0.70 mmol) y D F (10 mL) se añadió N, N-bis-Boc-1 -guanilpirazol (22 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua (30 mL) , se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . La solución orgánica se concentró y se purificó por PTLC (2N H3 en metanol/CH2Cl2, 1:4) para dar el producto guandilatado como un sólido blanco (30 mg, 80%) .

Una mezcla del compuesto guandilatado (27 mg, 0.05 mmol), (3-oxo-propil) -carbámico terc-butil éster (9 mg, 0.05 mmol), ácido acético (6 mg, 0.1 mmol) y CH2CI2 (5 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de cianoborohidruro de sodio (13 mg, 0.2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se diluyó con CH2C12 (15 mL) , se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución CH2CI2 se concentró y purificó por PTLC (2N NH3 en metanol/CH2Cl2 , 1:9) para dar la amina terciaria deseada como un sólido blanco (13 mg, 37%) .

El producto de amina terciaria (13 mg, 0.0187 mmol) se disolvió en 3 mL de CH2C12 y 1 mL de TFA se añadió. La mezcla resultante se agitó durante la noche y se concentró 3 mL de 0.6 N HC1 y 2 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0.5 h, se concentró a un ca. 3 mL y se liofilizó para dar el compuesto base (9.4 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD) : d 8.99 (s, 1H) , 7.86 (d, J - 2.1 Hz, 1H) , 7.81 (br.s, 4H) , 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.36 (m, 6H) , 3.05 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) . LCMS (IE) m/z: 396,9 (M + H+) . {4- [2- (4-Bromo-fenil) -7-oxo-l,7-dihidro-imidazo [1, 2-a] pirimidin-6-il] -bencil} - (3-tert-butoxicarbonilamino-propil) -carbámlco ácido terc-butil óster: Para una mezcla de 2-(4-{ [terc-Butoxicarbonil- (3-terc-butoxicarbonilamino-propil ) -amino] -metil } -fenil ) -3-metoxi-acrílico ácido metil áster (5.70 g, 11.92 mmol), 5- (4-bromo-fenil) -lJí-imidazol-2-ilamina (2.84 g, 11.92 mmol) y etanol (60 mL) se añadió una solución de metóxido de sodio (12 mL, 0.5 en metanol, 6 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, adicional 12 mL de metóxido de sodio (0.5 M en metanol, 6 mmol) y se continuó para realizar el reflujo durante 20h. La reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó con agua (200 mL) , salmuera (200 mL) . La solución de EtOAc se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash (0% - 8% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (4.05 g, 52%) como sólido de color pardo. ^JMR (300 MHz, CDC13): d 7.96 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 5.25 (br.s, 0.5 H) , 4.70 (br.s, 0,5 H) , 4.44 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H ), 1.52 (br.d, 9H) , 1. 44 (s, 9H) . LCMS (IE) m/z : 654 (M + H+) . 6-{4- [ (3-Amino-propilamino) -metil] -fenil} -2- ( -bromo-fenil)-lH-iiuidazo[l,2-a]pirimidin-7-iuio sal de hidrocloruro (sal de hidrocloruro del coxnpuessto 617): {4- [2- (4-Bromo-fenil ) -7-oxo-l , 7-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-6-il] -bencil}- (3-terc-butoxicarbonilamino-propil ) -sal clorhidrato (sal de hidrocloruro del compuesto 617): ácido terc-butil éster (100 mg, 0.153 mmol) se disolvió en CH2C12 (5 mL) , TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y 3 mL de 0.6 N HC1 y 2 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0.5 h, se concentró a un ca. 3 mL y se liofilizó para dar el compuesto base (80 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD) : d 8,99 (S, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.75 (m, 8H) , 4.30 (s, 2H) , 3.32 (t, J=8.1 Hz, 2H) , 3.09 (t, J=7.5 Hz , 2H) , 2.17 (m, 2H) . LCMS (IE) m/z : 454 (M+H+) . 4- [6- (4-{ [terc-Butoxicarbonil- (3-tert-butoxicarbonilamino-propil) -amino] -metil}-fenil) -7-oxo-l, 7-dihidro-imidazo [1, 2-a]pirimidin-2-il]-benzoic ácido 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il éster: Una mezcla de { 4- [- (4-bromo-fenil ) -7-oxo-l , 7-dihidro-imidazol [1, 2-a[pirimidin-6-il] -bencil}- (3-terc-butoxicarbonilamino-propil ) -carbámico ácido terc-butil éster (1.50 g, 2.3 mmol), hidroxisuccilimida (0.40 g, 3.45 mmol), 9 , 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xantano ( 67 mg, 0.115 mmol), acetato paladio (26 mg , 0.115 mmol), trietilamina (700 mg, 6.9 mmol) y DIVISO (3 mL) en un tubo sellado se desgasificó y se rellena con monóxido de carbono (20 psi) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) , se extrajo con CH2C12 (50 mL x 3) . La solución CH2C12 se concentró y purificó por cromatografía (0-10% de metanol en CH2C12) para dar éster activado como sólido marrón (1.0 g, 61%). 1 MR (300 MHz, CDCI3) : d 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 5.59 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 5.25 (br.s, 0.5 H) , 4.69 (br.s, 0.5 H) , 4.45 (s, 2H) , 3.29 ( m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.92 (s, 4H) , 1.67 (m, 2H) , 1.52 (br.d, 9H) , 1.44 (s, 9H) . LCMS (IE) m/z: 715 (M+H+). 6-{4- [ (3-Amino-propilamino) -metil] -fenil}-2- [4- (piperazina- 1-car onil) -fenil] -lH-imidazo [1, 2-a]piriinidin-7-una sal de hidrocloruro (sal de hidroclor ro de 682) : Una mezcla de 4- [6-4{-{ [ terc-butoxicarbonil- (3- fcerc-butoxicarbonilamino- propil ) -amino] -metil } -fenil ) -7-oxo-l , 7-dihidro- imidazol [1 , 2-a] pirimidin-2-il] -benzoico ácido 2,5-dioxo- pirrolidin-l-il éster, 1-boc-priperacina (229 mg, 1.23 mmol) y CH2C12 (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y purificó por cromatografía (0-10% metanol en CH2C12) para dar la amida deseada como sólido blanco (330 mg, 76%), 1NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.03 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 13.8 Hz, 2H) , 7.55 (d , J = 8.4 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H) , 5.35 (br.s, 0,5 H) , 4.95 (br.s, 0.5 H) , 4.44 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.44 (m, 6H) , 3.20 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H ), 1.52 (br.d, 9H) , 1.48 (s, 9H) 1. 44 (s, 9H) . LCMS (IE) m/z: 786 (M+H+). El producto amida (330 mg) se disolvió en CH2C12 (5 mL) , TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y 4 mL de 0.6 N HCl y 4 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0.5 h, se concentró a un ca. 5 mL y se liofiliza para dar el compuesto base (250 mg, 100%). 1NMR (300 MHz, CD3OD) : d 9.02 (s, 1H) , 8.34 (s, lH) , 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.74 (d , J=8.1 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.90 (br.s, 4H) , 3.34 (m, 2H) , 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.17 (m, 2H) . LCMS (IE) m/z: 486.1 (M+H)+.

Ejemplo 2 - Síntesis de Pirrolocitosines El compuesto 2 (65.0 g, 373 mmol) se disolvió en etanol (150 mL) . El matraz se purgó con argón. El compuesto 1 (55.93 g, 373 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se añadió a continuación a través de un embudo de adición, más de 20 minutos, a una suspensión de NaBH4 (14.18 g, 373 mmol) en tolueno (150 mL) , a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. 1N HC1 (750 mL) se añadió a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. K2C03 (205.9 g, 1.49 moles), Boc20 (81.41 g, 373 mmol) y THF (200 mL) se añadieron a la solución, y se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Solución de reacción se repartió entre EtOAc y brine/H20. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL) ,· se secó sobre Na2S04; se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Combi flash, en 3 porciones, dando el producto como un sólido blanco (119.43 g, 78%); 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1.43 (bs, 18H) , 1.63 (m, 2H) , 2.95-3.30 (m, 4H) , 4.45 (m, 2H) , 5.93 (bs, 1H) , 7.22 (bs, 1H) , 7.34 (bs, 1H) , 7.78 (d: 8 Hz, 1H) , 8.19 (d: 8 Hz, 1H) .

Síntesis del compuesto 5: Para una mezcla de compuesto 3 (42.28 g, 103.5 mmol) y el compuesto 4 (24.54 g, 103.5 mmol) se añadió MeOH (3 L) y H20 (750 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente abierta al aire, a temperatura ambiente, durante 30 min. Cu (OAc)2«H20 (20.67g, 103,5 mmol) se añadió a continuación, seguido por TMEDA (18.63 mL, 124.3 mmol). La solución se agitó abierta al aire, a temperatura ambiente, durante 5 h. Una vez completada la reacción, se concentró la solución a 0.7 L, y después se repartió entre CH2C12 (700 mL) y 20% H4OH/H20 saturado con NH4C1 (500 mL) . La capa acuosa se lavó con CH2CI2 (500 mL, 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash Combi : A: CH2C12 B: 15:1 CH2C12/ 2N NH3/MeOH, 0-100 % B durante 85 min. (Dos columnas 330g) . Esto dio el producto como un sólido blanco (35.52 g, 58%); LCMS (ESI): m/e 600 (M+H)+.

Síntesis del compuesto 6; El compuesto 5 (10.0 g, 16,68 mmol) se disolvió en THF (40 mL) . El matraz se purgó con argón. La piridina (40 mL) se añadió a continuación, seguido por BzCl (3.10 mL, 26.69 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 3 horas. MeOH (4 mL) se añadió, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y luego se repartió entre EtOAc (200 mL) , heptano (100 mL) , y 5% KHC03/H20 (200 mL) . La capa acuosa se lavó con EtOAc (100 mL, 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% HC03/H20 (300 mL) ; se secó sobre Na2S04; se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash Combi : 0-100% de EtOAc/heptano, más de 55 min. (330 columna g) . El producto se obtuvo como un polvo blanquecino (9.81 g, 84%); LCMS (ESI) : /e 704 (M+H) +.

Síntesis del compuesto 8 ; Ácido 3 , 5-Dibromobenzóico 7 (3.35 g, 11.97 mmol) se disolvió en DMF (30 mL) . TBTU (5.38 g, 16.76 mmol) y la solución se agitó bajo argón, a 22°C, durante 5 min. Diisopropiletilamina (4.95 mL, 29.92 mmol), se agregó, seguido inmediatamente por tiapiperazina S,S-dióxido (2.26 g, 16.76 mmol). La mezcla se agitó a 22°C durante 24 h, y luego se repartió entre EtOAc (200 mL) y 3% KHC03/H20 (300 mL) . La fase orgánica se lavó con H20 (200 mL) , y luego con salmuera (100 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (200 g) utilizando 3% (2.5 M NH3/MeOH) /CH2C12. Esto dio el compuesto 8 (1.72 g; 36%) como un sólido; 1H-R (300 Hz, DMSO-d6) d 3.10 a 3.30 (m, 4H) , 3.64 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 7.75 (d: 2.0 Hz, 2H) , 7.97 (t: 2.0Hz, 1H) Síntesis del compuesto 9: El compuesto 8 (1.72 g, 4.33 mmol) , N-Boc-piperazina (931 mg, 5.0 mmol), K2CO3 (1.26 g, 9.1 mmol), Cul (83 mg, 0.43 mmol), y prolina L-(100 mg, 0.87 mmoles) se suspendieron en dimetilsulfóxido (15 mL) . La mezcla se purgó con argón, y luego se agitó bajo argón a 85 0 C, durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (200 mL) , la fase orgánica se lavó con agua (100 mL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (200 g) usando 2% (2.5 M NH3/MeOH) /CH2C12. Esto dio el compuesto 9 (0.65 g; 30%) como un sólido; 1H-RMN (300 Hz, D S0-d6) d 1.42 (s, 9H) , 3.12 - 3.28 (m, 8H) , 3.44 (m, 4H) , 3.64 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 7.02 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H) .

Síntesis del compuesto 10; El compuesto 9 (0.63 g, 1.25 mmol) se disolvió en THF (10 mL) . La solución se colocó en un recipiente a presión, se purgó con argón y, a continuación Cul (60 mg, 0.313 mmol), Pd (PPh3)4 (145 mg, 0.125 mmol), Et3N (1.40 mL, 10 mmol) , y acetileno trimetilsililo (0.353 mL, 2.5 mmol) . El recipiente se selló, y la mezcla se agitó a 45-50°C. Después de 3 h, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) , se concentró y después se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (120 g) usando 70% de EtOAc - 30% de heptano. Esto dio un semisólido (1.2 g) que se disolvió en MeOH (70 mL) . La solución se purgó con argón, K2C03 (1.0 g) se añadió, y la mezcla se agitó bajo argón, a 45°C, durante 30 min. La mezcla se filtró, se concentró y purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (120 g) utilizando acetato de etilo 75% - 25% de heptano. Esto dio el compuesto 10 (0.425 g, 76%) como una espuma blanca, sólida; LCMS (ESI) : m/e 448 (M+H)+. 362 Síntesis del compuesto 11; El compuesto 6 (669 mg, 0.95 mmol) y el compuesto 10 (425 mg, 0.95 mmol) se colocaron en un recipiente a presión, y DMF anhidra (15 mL) se añadieron. La solución se purgó con argón y, a continuación Cul (46 mg, 0.24 mmol), Pd (PPh3)4 (110 mg, 0.095 mmol), y Et3N (1.06 mL, 7.6 mmol) se añadieron, el recipiente se selló, y el mezcla se agitó a 22 °c, durante 15 min. Posteriormente, se aumentó la temperatura a 80-85°C, y la mezcla se agitó durante 14 h. Se enfrió a temperatura ambiente, MeOH (10 mL) se añadió, el recipiente se selló, y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre sat . KH2P0/H20 (250 mL) y acetato de etilo (200 mL) , la fase orgánica se lavó con salmuera (150 mL) , se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (150 g) usando 5% (2.5 M H3/MeOH) /CH2C12. Esto dio el compuesto 11 (490 mg; 56%) como un sólido amarillo; LCMS (ESI): m/e 920 (M+H)+.

Sxntesis de compuestos 12? y 12B: El compuesto 11 (490 mg, 0.533 mmol) se disolvió en CH2C12 (20 mL) , ácido trifluoroacético (20 mL) se añadió, y la mezcla se agitó a 22°C durante 40 min. CH2CI2 (30 mL) se añadió, y la mezcla se concentró a vacío hasta un aceite viscoso. El agua (3 mL) y EtOH (70 mL) se añadieron, la mezcla se concentró, proporcionando 12A crudo compuestos como un residuo sólido. Este residuo se disolvió en [(10% de eOH-90% H20) 0.15% de TFA] (40 mL) . Una alícuota (10 mL) se inyectó en una columna Dynamax 41.4 mm, unidad HPLC C-18 prep (resguardo + columna) , que se eluyó con un gradiente de disolventes de 10% - 55% (MeOH/H20 + 0.15% de TFA), durante 40 min. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron con EtOH, a sequedad. Esta muestra se trató con 1N HCI/H2O (5 mL) y EtOH (70 mL) , y se concentró. Esta operación se repitió; el sólido así obtenido se liofilizó a partir de H20-MeCN (4:1), proporcionando el compuesto 12B (78 mg) como un polvo amarillo; LCMS (ESI): m/e 619 (M+H)+.

Síntesis del compuesto 13 : Una solución de compuestos 12A en la mezcla de disolventes [(10% de MeOH-90% H20) 0.15% TFA], se ha descrito anteriormente, (30 mL, 0.40 mmol) , se concentró con EtOH, a un aceite viscoso. Esta muestra se disolvió en una mezcla de DMF (10 mL) y diisopropiletilamina (0.53 mL, 3.20 mmol). N, N ' -bis-Boc-l-guanilpirazol (149 mg, 0.48 mmol) , y la mezcla se agitó a 22 °C, durante 15 h. EtOH (80 mL) se añadió, y la mezcla se concentró a vacío (<1 mm de Hg, 45°C) a un aceite viscoso, que se disolvió en una mezcla de CH2C12 (25 mL) y ácido trifluoroacético (30 mL) . La mezcla se agitó a 22°C, durante 2 h, y luego CH2C12 (70 mL) se añadió, la solución se concentró, el residuo se disolvió en MeOH (30 mL) y se trató con Amberslyst A26 (OH) resina (10 g) . La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró y el filtrado se concentró hasta un semisólido. Esta muestra se purificó mediante HPLC preparativa: Dynamax 41.4 mm, C-18 HPLC preparativa unidad (guardia columna +) , que se eluyó con un gradiente de disolventes de 10% - 55% (MeOH/H20 + 0.15% de TFA) , más del 40 min. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron con EtOH, a sequedad. Esta muestra se trató con HCl 1 N/H20 (5 mL) y EtOH (70 mL) , y se concentró. Esta operación se repitió; el sólido así obtenido se liofilizó a partir de H20-MeCN (4:1), proporcionando el compuesto 13 (122 mg) como un polvo amarillo; LCMS (ESI) : m/e 661 (M+H)+.

Ejemplo 3; Síntesis de compuestos 2009a (serie "a") y 2029a (serie "b") Síntesis de la 2a y 2b; Una mezcla de sal de fosfonio 12 (5.24 g, 9.88 mmol), la (o Ib) (2.65 g, 9.88 mmol) , K2C03 (1.36 g, 9.88 mmol), y 18-corona-6 (cantidad catalítica) en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. Al terminar, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2:1 heptano/acetato de etilo) . El compuesto 2a se aisló limpiamente como mezcla de isómeros E y Z (3.78 g, 87% de rendimiento) .

Síntesis de 3a y 3b: A un matraz que contenía ftalimida 2a (3.78 g, 8.58 mmol) (o 2b) en acetato de etilo se añadió 10% Pd/C (0.76 g, 20% w/w) . El matraz fue evacuado y llenado con hidrógeno a través de un conjunto de globo. La agitación a temperatura ambiente se continuó durante 45 minutos momento en el cual los contenidos fueron purgados con argón. Después de filtrar la mezcla a través de celita, disolvente se evaporó para proporcionar el producto deseado 3a con un rendimiento cuantitativo (3.77 g) .

Síntesis de 4a y 4b: En un tubo de presión con tapón de rosca, 3a (3.70 g, 8.37 mmol) (o 3b) se disolvió en etanol anhidro. Monohidrato de hidrazina (1.62 mL, 33.5 mmol) se añadió a la solución y se aplicó calor a 65°C durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró para eliminar el subproducto sólido blanco y la solución resultante se concentró a sequedad. Se añadió agua y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secó sobre NaS0 . La evaporación del disolvente proporcionó un aceite transparente, incoloro (2.32 g, 89% de rendimiento) que se redisolvió en diclorometano (75 mL) y se trató a 0°C con cloroformiato de bencilo (1.27 mL, 8.94 mmol) y trietilamina (2.07 mL, 14.9 mmol) . Después de 1 h de agitación, se añadió agua y la capa orgánica se recogió, se secó con NaS04, y se concentró. La purificación del residuo bruto por cromatografía en gel de sílice (2:1 acetato de heptano/etilo) suministrado 4a como un aceite viscoso. (3.06 g, 92% de rendimiento) Síntesis de 5a y 5b: El compuesto 5a (y 5b) se preparó a través de la misma secuencia de Sonogashira-desprotección en dos etapas utilizada para la síntesis de alquino 10. A partir de 1.5 g 4a, el producto se obtuvo en 53% de rendimiento (0.69 g) .

Síntesis de 7a y 7b: Pirrolocitosina 7a (y 7b) se preparó a partir del acoplamiento del intermedio común 6 y alquino 5a (y 5b, respectivamente) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la síntesis de 11. A partir de 690 mg de 5a, 1.23 g del compuesto deseado se obtuvo como un sólido de color naranja-marrón (81%); LCMS (ISE) m/e 863.4 (M+l)+.

Síntesis de 8a y 8b: Boc-desprotección de 7a (0.60 g, 0.69 mmol) (y 7b) se llevó a cabo con ácido trifluoroacético como se describe para la preparación de 12A (nota al abogado: patente provisional aplicación de numeración) . Alternativamente, esta transformación se llevó a cabo por tratamiento del material de partida con 8 mL de HC1 6N y EtOH anhidro (30 mL) a 50 oC (2 h) . Después de evaporación del disolvente, el residuo bruto (de uno u otro enfogue) fue llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/e 663.3 (M+l)+.

Síntesis de 9a y 9b: La formación de guanidina se llevó a cabo según el protocolo usado para preparar el compuesto 13 (nota al abogado: patente provisional aplicación de numeración) excepto que el material de partida 8a (~ 0.48 g, 0.65 mmol) (y 8b) se utilizó como un aceite crudo o semisólidos en lugar de una solución de MeOH-agua. La eliminación de los grupos Boc fue facilitado por la disolución del intermedio protegido de guanidina en 35 mL de etanol anhidro, seguido por la adición de 10 mL de HC1 6N. La solución se calentó a 70°C durante 3 h. Al enfriar, la mezcla se concentró y se secó adicionalmente por destilación azeotrópica con etanol anhidro adicional. El sólido amarillo-marrón se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Síntesis de lia y 11b: Bajo argón, guanidina 9a (o 9b) se disolvió en 30 mL de ácido trifluoroacético . Tioanisol (0.5 mL) se añadió gota a gota y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 h. Al terminar, el disolvente se evaporó proporcionando un aceite o semisólida. Se añadió éter dietílico y la capa de líquido que contiene la mayor parte del tioanisol residual se decantó. El crudo 10a se disolvió luego en [(20% de MeOH-90% H20) 0.15% de TFA] (20 mL) . Una alícuota (10 mL) se inyectó en una columna Dynamax 41.4 mm, C-18 HPLC preparativa unidad (resguardo + columna) , que se eluyó con un gradiente de disolventes de 10% - 65% (MeOH/H20 + 0.15% de TFA) , durante 45 min. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron con EtOH a sequedad. Esta muestra se trató con 1N HC1/H20 (5 mL) y EtOH (70 mL) , y se concentró. Esta operación se repitió; el sólido así obtenido se liofilizó a partir de H20-MeCN (4:1), proporcionando lia compuestos como un polvo de color amarillo (171 mg) ; LCMS (ISE) m/e 571.2 (M+l) + ; *H RMN (300 MHz , D20) d 1.50-1.61 (m, 4H) , 1.87-1.97 (m, 2H) , 2.56 (br.s, 2H) , 2.87 (br.s, 2H) , 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.41 ( d, J = 8.7, 2H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.28 (s, 1H) Los datos para 11b: LCMS (ISE) m/e 555,3 (M+l)+; 1H RMN (300 MHz , D20) d 1.33-1,46 (m, 4H) , 1.72-1.80 (m, 2H) , 2.44-2.47 ( m, 2H) , 2.70-2.75 (m, 2H) , 2.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 6.51 (s, 1H ), 07.25 a 07.27 (m, 3H) , 7.40-7.44 (m, 3H) , 7.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) Ejemplo 4 - Síntesis de Triazolopirimidinas Esquema 1. Ruta sintética utilizada para la preparación de [1,2,4] triazol [1 , 5-a] irimidin-5-as Ejemplo representativo: 6-{4- [ (3-Amino-propilamino) -metil] -fenil}-2-(4-fluoro-phenil)-3H-[l,2,4] triazola [1, 5-a] pyrimidin-5-one. Para 2-(4-{ [ terc-Butoxicarbonil- (3-terc-butoxicarbonilamino-propil) -amino] -metil}-fenil) -3-metoxi-acrílico ácido metilo éster (1.13 g, 2.16 mmol) en 10 mL de metanol se agregó 5-(4-fluorofenil) -3-amino-l , 2 , -triazol (0.50 g, 2.81 mmol). Una solución de 0.5 M de metóxido sódico en metanol (5.6 mL, 2.81 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla de color naranja se calentó gradualmente a 50°C, donde se mantuvo durante la noche. Al terminar, el metanol se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre 100 mL de diclorometano y 100 mL de agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre a2S04 y se concentró a un precipitado de color naranja-amarillo. El material crudo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó como sigue: 5 minutos a 40 mL / min con 100:0 CH2Cl2/MeOH; 15 minutos a 40 mL/min con 95:5 CH2Cl2/MeOH; 15 a 40 mL/minuto min con CH2Cl2/MeOH 90:10 en cuyo punto el producto deseado se recogió de la columna. La evaporación del disolvente proporcionó un precipitado de color ligeramente amarillo que se trituró con éter para dar 560 mg de polvo blanco (44% de rendimiento) . La eliminación de los grupos BOC-protectores se llevó a cabo a continuación, disolviendo el sólido en 10 mL de diclorometano, seguido por la adición de 3 mL de ácido trifluoroacético . Después de 1 hora a temperatura ambiente, se observó una conversión completa. Después de la adición de dicloroetano (10 mL) , se eliminaron los volátiles a presión reducida. La formación de la sal de HCl fue promovida por la adición de aproximadamente 3 mL de ac . 1N HCl y posterior evaporación del agua. La liofilización (ac. HCl 1 N/acetonitrilo) proporcionó 396 mg (90% a partir de BOC-compuesto protegido) del producto deseado en forma de un polvo blanco: 1H R N (300 Hz, D SO) d 1.99 a 2.09 (m, 2H, CH2), d 2.90-3.02 (m, 4H, NCH2) , d 4.17 (br.s, 2H, CH2Ar), d 7.38 (t, J" = 8.9 Hz, 2H, Ar), d 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , d 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar) , d 8.7 a 8.12 (m, 3H, Ar, NH) , d 8.99 (s, 1H, CH = C) , d 9.54 (br.s, 2H , NH) , d 13.4 (br.s, 1H, NH) ; LCMS (ES+) m/z 393.0 (MH+) .

N- (3-{4- [2- (4-Fluoro-fenil) -5-oxo-3, 5-di idro-[1, 2, 4] triazol [1, 5-a]pirimidin-6-il] -bencilamino}-propil)-guanidina. Para la sal de HCl (250 mg, 0.54 mmol) en DMF/THF (5:1, 5.4 mL) , se añadió trietilamina (0.301 mL, mmol 2.16). N, ' -bis-BOC-l-guanilpirazol (167 mg, 0.54 mmol) se añadió a continuación a la solución y el progreso de la reacción se controló por LCMS. Después de 5 , se evaporaron los disolventes por destilación azeotrópica con tolueno / EtOH (una pequeña cantidad de DMF se mantuvo) . El material en bruto se repartió entre diclorometano y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el aceite como una mezcla en bruto. La purificación se realizó mediante TLC preparativa (2000 d m placa, 10% de MeOH/CH2Cl2) y después de la eliminación de disolvente, mientras que un sólido se obtiene. La desprotección de la diamina y la formación de la sal de HCl se realizaron como se ha descrito anteriormente para proporcionar 145 mg (53% de rendimiento) después de la liofilización: 1H RM (300 MHz , DMSO) d 1.86-1.93 (m, 2H, CH2), 2.89 d - 2.95 (m, 2H, NCH2 ) , d 3.20 a 3.27 (m, 2H, NCH2 ) , d 4.19 (br.s, 2H, CH2Ar) , 57.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H, Ar), d 7.63 (d , J = 7.8 Hz, 2H, Ar) , d 7.68 (d, J" = 7.8 Hz, 2H, Ar) , d 8.7 a 8.12 (m, 2H, Ar) , d 8.99 (s, 1H, CH = C), d 9.35 (br.s, 2H, NH) , d 13.4 (br.s, 1H, H) ; LCMS (ES+) m/z 435.3 (MH+) .

Ejemplo 5 - Síntesis del Compuesto 562 3- (2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidina-l-il) -pirrolidina-1-carboxílico ácido terc-butil éster (4) : Para una suspensión de 1 (1 g, 5.3 mmoles) y 2 (1.26 g, 5.87 mmol) en tetrahidrofurano se añadió DIAD (1.16 mi, 5.87 mmol) gota a gota y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara se concentró bajo presión reducida para líquido espeso. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (50-60% acetato de etilo-heptano) para proporcionar puro 3. LCMS (IE) m/z 408.1 (M+Na+ ) . XH RMN (300 Hz , CDCl3): d 7.94 (2H, d) , 7.67 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.27 (1H, d) , 5.87 (1H, d) , 5.14 (1H, m) , 3.78 (1H, dd) , 3.54 (3H, m) , 2.34 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 1.49 (9H, s) . Una solución de 3 (2g) en 2N NH3-MeOH (30 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se evaporó a presión reducida y la mezcla en bruto así obtenido se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (70-100% acetato de etilo-diclorometano) para dar 4 puro como un sólido blanco. LCMS (IE) m/z 281.1 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDC13): d 9.41 (1H, sa), 7.18 (1H, d) , 5.78 (1H, d) , 5.17 (1H, m ), 3.76 (1H, dd) , 3.52 (3H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.07 (1H, m) , 1,48 (9H, s) . 3 - ( 5-bromo-2 , 4-dioxo-3 ,4-dihidro-2H-pirimidina-l-il) -pirrolidina-l-carboxilico ácido terc-butil éster (5). Para una mezcla de 4 (0.6 g, 2.13 mmol) y N-bromosuccinimida (0.456 g, 2.56 mmol) se añadió D F (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3-4h. La solución se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y 10% Na2S203 (40 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3x50 mL) , se secó (anhidro Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (70% acetato de etilo-diclorometano) para dar 5 puro. ½ RMN (300 MHz, CDCl3) : d 9.08 (1H, bs), 7.43 (1H, s), 5.14 (1H, m), 3.78 (1H, dd) , 3.53 (3H, m) , 2.35 (1H, m) , 2.08 (1H, m) , 1.49 (9H, s) . 3- { 5- (2-tere-Butoxicarbonilamina-fenil ) -2 , -dioxo-3,4-dihidro-2H-pirim±dina-l-il} -pirrolidina-l-carboxilico ácido terc-butil éster (7). Para una mezcla de 5 (0.515 g, 1.43 mmol) , 6 (0.547 g, 1.72 mmol), Pd (PPh3) 4 (0.165 g, 10 mol%) y K2C03 (0.592 g, 4.29 mmol) se añadió dioxano (8 mL) y agua (2 mL) . La suspensión se purgó con argón bajo vacío y se calentó a 900C en un tubo sellado. Después de 15 h la solución se concentró y se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (2x30mL) , se secó (anhidro Na2SC>4) , se evaporó y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (50-70% acetato de etilo - diclorometano) para dar el compuesto base 7. LCMS (IE) m/z 495.1 (M+Na) + .

¾ RMN (300 MHz, CDCl3): d 9,28 (1H, b) , 7.75 (1H, d) , 7.40 (1H, t), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, t) , 7.05 (1H, d) , 5.23 (1H, m) , 5.11 (1H, dd) , 3.45 (3H, m) , 2.35 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 1.48 (9H, s), 1.45 (9H, s) . 3-pirrolidin-3-il-3 ,9-dihidro-l,3,9-triaza-fluoren-2-ona (9). Para una mezcla de 7 (0.3 g, 0.635 mmol) y 2-Mesitilenesulfonil cloruro (0.278 g, 1.27 mmol) se añadió diclorometano (5 mL) seguido por trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmol) y N,N dimetilamino piridina (0.039 g , 0.312 mmol) . Esta solución de reacción se agitó bajo atmósfera inerte durante 3h después de lo cual DBU (0.191 mL, 1.27 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se enfrió con agua fría y se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 x 30 mL) , se secó (anhidro Na2S04) y se evaporó a presión reducida. El material en bruto, así obtenido, se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (70% acetato de etilo - diclorometano) para dar 8. ¾ RM (300 MHz, CDC13) : d 8.11 (1H, d) , 8.09 (1H, s) , 7.60 (1H, d) , 7.42 (1H, t), 7.27 (1H, t), 5.44 (1H, m ), 3.86 (1H, m) , 3.60 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.25 (1H, m) , 1.73 (9H, s), 1.51 (9H, m) . Una solución de 8 (0.2 g) en diclorometano (10 mL) se trató con TFA (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó bajo presión reducida y se secó a vacío para dar 9.

LCMS (IE) m/z 276.3 ( +Na) + . Esta sal de TFA del 9 se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 2- {4- [3- (2-0x0-2, 9-dihidro-l, 3, 9-triaza-fluoren-3-il) -pirrolidina-l-il] }-isoindol-l, 3-diona (11) : La sal de TFA del 9 se neutralizó con tri-etil-amina (0.245 mL, 1.762 mmol) en CH3CN (10 mL) y se trató con bromuro de 10 (0.148 g, 0.528 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 días, la solución se concentró y el material en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (10% de metanol en diclorometano) . Para dar 11 (0.08 g) . LCMS (IE) m/z 456.1 (M+H)+. {4- [3- (2-OXO-2 , 9-dihidro-l, 3 , 9-triaza-fluoren-3-il ) -pirrolidina-l-il] }-carbámico ácido terc-butil éster (12): Para una solución de 11 (0.08 g, 0.176 mmol) en etanol (8 mL) se añadió exceso de hidrazina (0.1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se calentó a 500C para otro 3h. La solución se concentró y se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) y agua (3 mL) . Luego se añadió Boc20 (0.384g, 1.76 mmol) y K2C03 (0.1 g, 0.7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (30 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (4xl0mL) . Todas las capas orgánicas se combinaron juntos, se secaron (anhidro Na2S04) , se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (10% de metanol en diclorometano) para dar 12. LCMS (IE) m/z 426 (M+H) + . XH RMN (300 Hz, CDC13) : d 8,93 (1H, s), 7.71 (2H, dd) , 7.38 (1H, t), 7.20 (1H, t) , 5.67 (1H, bt), 4.75 (1H, m ), 3.29 (1H, t) , 3.20 (2H, d) , 3.10 (1H, d) , 2.60 (4H, m) , 2.23 (1H, q) , 1.90 (1H, m) , 1.62 (4H, sa) , 1.43 (9H, s).

Guanidina intermedio 13: TFA (1 mL) se añadió a una solución de 12 (40 mg) en diclorometano (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se evaporó a presión reducida y se co-evaporó con diclorometano (3x3mL) . Esta sal de TFA se trató con 0.6 N HCl (2 mL) . Después de 2 horas, esta solución se liofilizó. LCMS (IE) m/z 325.8 (M+H) + . 1H RMN (300 MHz, D20) : d 8.65 (1H, s), 7.69 (1H, d) , 7.37 (1H, dd) , 7.28 (1H, t) , 7.22 (1H, t) , 5.15 (1H, m ), 4.05 (1H, d) , 4.01 (1H, t), 3.60 (1H, t) , 3.30 (3H, m) , 3.00 (2H, t) , 2.98 (1H, m) , 2.54 (1H, m) , 1.80 (2H, m) , 1.72 (2H, m) . A una mezcla de esta sal clorhidrato (0,03 g, 0.0753 mmol) era y ( terc-Butoxicarbonilimino-pirazol-l-il-metil ) -carbámico terc-butil éster, 15 (0.035 g, 0.113 mmol) se añadió DMF (2 mL) seguido por una base de Hunig (0.13 1 mL, 0.753 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (30 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (3x20 mL) , se secó (anhidro Na2S0 ) , se filtró y se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (10% de metanol en diclorometano) para dar 13 (30 mg) como un sólido blanco. LCMS (IE) m/z 568.2 (M+H) + . 1H RM (300 MHz, CDC13) : d 8.97 (1H, s), 8.41 (1H, bt), 7.67 (2H, dd) , 7.36 (1H, t), 7.18 (1H, t), 5.67 (1H, m ), 3.51 (2H, q) , 3.32 (1H, q) , 3.15 (1H, d) , 2.63 (4H, m) , 2.10 (1H, m) , 1.99 (1H, m) , 1.70 (4H( m) , 1.48 (9H, s) , 1.47 (9H, s).

W-{4- [3- (2-Oxo-2 , 9-dihidro-l, 3 , 9-triaza-fluoren-3-il) -pirrolidina-l-il] -butil)-guanidina (14): Para una solución del compuesto 13 (0.028 g) en diclorometano (4 mL) se añadió TFA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que la solución se concentró y se coevaporó con diclorometano (3x4 mL) , se secó bajo vacío y se disolvió en 0.6 N de HC1 (2 mL) y se liofilizó para producir 14 puro en forma de sal clorhidrato (0.028 g) . LCMS (IE) m/z 368.2 (M+H)+. ½ RMN (300 MHz , D20) : d 8.67 (1H, s), 7.68 (1H, d) , 7.32 (1H, dd) , 7.29 (1H, t), 7.20 (1H, t) , 5.14 (1H, m ), 4.14 (1H, d) , 3.93 (1H, t) , 350 (1H, t) , 3.24 (2H, m) , 3.16 (2H, t), 2.70 (1H, m) , 2.67 (1H, m) , 2,65 (1H, m) , 1.70 (2H, m) , 1.57 (2H, m) .

Ejemplo 6 - Síntesis del compuesto 602 (3-tert-Butoxicarbonilaniino-propil)- [4- (2-OXO-2, 10-dihidro-benzo [4 , 5] imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il ) -bencil] -carbámico ácido terc-butil óster (5). Para una mezcla de éster metílico del ácido 2-yodo-3-metoxi-acrílico (1, 1.21 g, 5 mmol), lH-benzoimidazol-2-ilamina (2, 0.67 g, 5 mmol) y etanol (30 mL) se añadió una solución de metóxido sódico (10 mL, 0.5 M en metanol, 5 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y se concentró para dar 3-yodo-10H-benzo [4,5] imidazo [1,2-a] pirimidin-2-ona (3). Una mezcla de ácido terc-butil éster (4, 490 mg, 1 mmol) , 3 (311 mg, 1 mmol), K2C02 (414 g, 3 mmol), Pd (PPh3) 4 (0) (41 mg, 0.05 mmol), etanol (6 mL) , dioxano (2 mL) y agua (2 mL) se desgasificó y se calentó a 80°C durante 20 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL) , se lavó con agua (300 mL) y salmuera (300 mL) . La solución orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (0% - 6% de MeOH en metaneclorido) para dar el producto deseado 5 (170 mg, 31%) como sólido amarillo claro. LCMS (IE) m/z: 570 (M+Na+) . 3-{ - [ (3-Amino-propilamino) -metil] -fenil}-10H-benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a]pirimidin-2-ona sal de hidrocloruro (601): El compuesto 5 (170 mg, 0,31 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mL) , TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y 3 mL de 0.6 N HCl y 2 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0,5 h, se concentró a un ca. 3 mL y se liofilizó para dar el compuesto base (150 mg, 100%) . ^MR (300 MHz, CD30D) : d 9.43 (s, 1H) , 8.27 (d, J - 8.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 3H ), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 3.25 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.18 (m, 2H) . LCMS (IE) m/z: 348.1 (M+H+) .

N- { 3- [4- (2-Oxo-2, lO-dihidro-benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a]pirimldin-3-il)-benzilamlno] -propiD-guanidina sal de hidrocloruro (602): Para una mezcla de RX-6817 (110 mg, 0,16 mmol) , base de Hunig (720 mg, 5.8 mmol) y acetonitrilo (10 mL) se añadió N, N-bis-Boc-l-guanilpirazol (50 mg, 0.16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua (30 mL) , se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). La solución orgánica se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (NH3 2N en metanol/CH2Cl2 , 0-10%) para dar el producto guandilatado 7 como un sólido blanco (60 mg) que se disolvió en 3 mL de CH2C12 y fue de 1 mL de TFA añadido . La mezcla resultante se agitó durante la noche y se concentró. 3 mL de 0.6 N HCl y 2 mL de acetonitrilo y se agitó durante 0.5 h, se concentró a un ca. 3 mL y se liofilizó para dar el compuesto base (40 mg) . 1NMR (300 MHz, CD30D) : d 9.41 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 3H ), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H ), 2.07 (m, 2H) . LCMS (IE) m/z: 390.1 (M+H+) .

Ejemplo 7 - La actividad antimicrobiana Los compuestos de la presente invención se ensayaron para determinar la actividad antimicrobiana. Estos datos se presentan en la Tabla 2. Los compuestos se llevan a cabo contra la cepa Eschericia coli ATCC25922 mediante un ensayo de microdilución estándar para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) . Los datos se presentan por el que un " + " indica que el compuesto tiene un valor MIC de 16 microgramos/ml o menos y un "-" indica que el compuesto tiene un valor MIC superior a 16 microgramos/ml. Un "N/A" significa que los datos no están disponibles. Se reconocerá por los técnicos en la materia que los compuestos pueden ser evaluados con otros organismos bacterianos y que la presentación de datos para la actividad contra Escherichia coli es ilustrativa y en ningún modo se pretende limitar el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse contra una gama de otros microorganismos, dependiendo de la actividad de rendimiento deseado a ser recolectada. Además, la representación y la sección de "+", y "N/A" de un valor de corte de 16 microgramos/ml es también ilustrativa y de ninguna manera se pretende limitar el alcance de la presente invención. Por ejemplo, un "-" no se pretende indicar que el compuesto necesariamente carece de actividad o de la utilidad, sino que su valor MIC contra el microorganismo indicado es mayor que 16 microgramos/ml.

Tabla 2. 404 402 2065a + INCORPORACIÓN POR REFERENCIA La descripción completa de cada uno de los documentos de patentes y artículos científicos mencionados en este documento se incorpora por referencia para todos los propósitos.

EQUIVALENTES La invención puede ser realizada en otras formas específicas sin apartarse del alcance o características esenciales de la misma. Por consiguiente, las modalidades anteriores se van a considerar en todos los aspectos ilustrativas y no limitativas en la invención descrita en el presente. El alcance de la invención está indicado por las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción anterior, y todos los cambios que entren dentro del significado y alcance de equivalencia de las reivindicaciones están destinados a ser incluidos en la misma.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde cada independientemente, C-B-A-, -D-E-F y -G-H-J son fracciones químicas, en donde A, D y G son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: (a) un solo enlace, (b) -(Ci_8 alquilo)- , (c) - (C2-8 alquenilo) - , (d) -(C2-s alquinilo)-, en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba opcionalmente se reemplaza por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -0-, S(0)p, -NR6-, -(C=0)-, -S(0)pNR6-, -NR6S(0)p-, y - NR6S (O)p R6-, ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba opcionalmente se sustituye con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba opcionalmente se sustituye con grupos - (Ci_8 alquilo) -R5 ; (e) -O-, (f) -NR6-, (g) -S(0)p-, ( ) -C(O)-, (i) - C(0)0-, (j) -0C(0)-, k) -OC(0)0-, (1) -C(0)NR6-, (m) -NR6C0-, (n) -NR6C (O) NR6- , (o) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)0-, (q) -OC(=NR6)-, (r) -C ( =NR6) NR6- , (s)-NR6C(=NR6)-, (t) -C(=S)-, (u) -C(=S)NR6, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(0)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)- (z) -C(=S)0-, (aa) -NR6 (CNR6) NR6- , (bb) CR6R6C(0)-, (ce) -C(0)NR6(CR6R6)t-, (dd) un miembro 3-14 saturado, no saturado o aromático heterociclo que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (ee) un miembro 3-14 saturado, no saturado o aromático carbociclo, y (ff) -(CR6R6)t-, en donde (dd) o (ee) se sustituye opcionalmente más grupos R5; ?,? y ? se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) un solo enlace, (b) un 3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, (c) un 3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo, en donde (b) o (c) se sustituye opcionalmente con uno más grupos R5; (d) -(Ci_8 alquilo)-, (e) - (C2-s alquenilo) - , (f) -(C2-8 alquinilo)-, en donde i) los átomos de carbono 0-4 en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba se reemplaza opcionalmente por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -O-, -S(0)p-, -NR6-, -(C=0)- , -C(=NR6)-, -S(0)pNR6-, -NR6S(0)p-, y -NR6S (0) PNR6 , ii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba se sustituye opcionalmente con -(Ci-8 alquilo)- grupos R5; y (g) -(CR6R5)t-, C, F, y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (c) F, (d)Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3, (h) -CN, (i) -N3(j) -N02, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (1) -OR8, (m)-S(0)p(CR6R6)tR8, (n) -C (0) (CR6R6) tR8, (o)- 0C(0) (CR6R6)tR8, (p)-SC(O) (CR6R6)tR8, ( ) -C (0) 0 (CR6R6) tR8, (r)-NR6C(0) (CR6R6)tR8, (s ) -C (0) NR6 (CR6R6 ) tR8, (t) C (=NR6) (CR6R6) tR8, (u) -C (= NR6R6) (CR6R6) tR8, (v)- C(=NNR6C(0)R5) (CR6R6)tR8, (w) -C ( =N0R8) (CR6R6) tR8, (x)- NR6C(0)0(CR6R6)tR8, (y) -0C (0) NR6 (CR6R6) tR8 , (z)- NR6C(0)NR6(CR6R6)tR8, (aa) -NR6S (0) p (CR6R5) tR8 , (bb)- S(0)pNR6(CR6R6)tR8, (cc)-NR6S(0)pNR6(CR6R6)tR8, (dd)-NR6R8, (ee)-NR6(CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -0CH3, (ii) -S(0)pR8, (jj) -NC(0)R8, (kk) -NR6C (NR6)NR6R8, (11) un grupo C^galquilo , (mm) un grupo C2_a alquenilo, (nn) un grupo C2_8alquinilo, (oo) un miembro a 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre (pp) un miembro 3-14 saturado, no saturado o aromático carbociclo, (qq) - (CR6R6) tNR6 (CR6R6 ) tR8 , (rr) N[ (CR6R6)tR8] [C=0(CR6R6)tR8] , (ss) (CR6R6)tN[ (CR6R6)tR8] [ (CR6R6)tR8] , (tt) (CR6R6)tNR5(C=0) (CR6R6)tR8, (uu) -haloalquilo , (w)- C(0) (CR6) [ (CR6R6)tR8]R8, (ww) - (CR5R6) tC (0)NR8R8, (xx) - (CR6R6)tC(0)0(CR6R6)tR8, (yy) - R6C(0)CR8R8R8, (zz) N[ (CR6R6)tR8]C(0)R8, y (aaa) -S(0)pNR8R8; en donde (11) a través de ( p) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R7; R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -OR8, (1) -NR6 ( CNR6 ) NR6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -(Ci-8 alquilo) - (miembro 3-14 saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre) (q)-(Ci-8 alquilo) -(3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo) , (r) -haloalquilo, (s)-SR6, (t)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y (u) 3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo; alternativamente, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo en donde (m) a través de (r) y (t) a través de (u) se sustituye opcionalmente con uno o más R8; R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b)-Cl-8 alquilo o alternativamente dos grupos R6 se toman para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo , (d)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y (e) miembro-3-14 saturado, no saturado o aromático carbociclo; en donde (b) a través de (e) se sustituye opcionalmente con uno o más R8; R7 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -0R6, (1) -NR6 (CNR6 ) NR6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) - [ x-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre), (q)-(Ci_8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) -OR8, (u) -(CR6R6)tNR6R8, (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (y) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (z)-CR6R6)tC(0)NR8R8, (aa) -S(0)pR8, (bb) -NR6C (0)NR5R6 , (ce) -NR6C(0)R6, y (dd) -C ( =NR6 )NR6R6 ; en donde (m) a través de (q) y (x) a través de (y) son opcionalmente sustituidos con uno o más R9; R8 se selecciona de un (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R9, (k) -0R9, (1) -NR6 (CNR6) NR6R6 , (m) -Ci-8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -(Ci-8 alquilo) -(3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre) , (q) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o carbociclo aromático) , (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (s) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (t) -haloalquilo , (u) -C(O) (CR6R6)tR9, (v) -SR6, (w) -OC (O) (CR6R6) tR9 , (x) NR6C(0)NR6R9, (y)-NR6C(0)R9, (z) -NR6 (CNR9 ) (NR6R6) , (aa) -ONR6(CNR6)NR6R6, (bb) -C (=NR9) NR6R6 , (ce) -S(0)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(0)NR6R9, (ee) - (CR6R6) tOR9, y (ff) - (CR6R6) tNR6R9 ; en donde (m) a través de (s) es opcionalmente sustituido con uno o más R9; R9 se selecciona de un (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R9, (k) -OR9, (1) -NR6 (CNR6) NR6R6 , (m)C(O) (CR6R6 ) tNR6R6, (n) -Ci-8 alquilo, (o) -Ci-8 alquenilo, (p) -Ci-s alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre), (r) -3-14 miembro saturado, no saturado, o carbociclo aromático), (s) -haloalquilo, (t)- - (CR5R6) t0R6, (u) 0(CR6R6) tNR6R10, (v) -C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)OR10, (y) -S(0)pR6, (z) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (aa)-(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático) , (bb) -0(CR6R6)tOR6, (CC) -C ( =NR5 ) NR6R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) NR6C(0)NR6R6, (ff) -0(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(0)R6, y (hh) - (CR6R6)tNR6R10; en donde (n) a través de (r) y (z) a través de (aa) es opcionalmente sustituido con uno o más R10; R10 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -OR6, (1) -NR6 ( CNR6 ) NR6R6 , (m) -C (O) (CR6R6 ) tNR6R6 , (n) -Ci_ 8 alquilo, (o) -Ci_8 alquenilo, (p) -Ci_8 alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (s) -haloalquilo, (t) - (CR6R6 ) t0R6 , (u) -O (CR6R6) tNR6R6, (v) - C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)OR6, (y) -S(0)pR6, (z) -(Ci_8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre) , (aa) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (bb) -0 (CR6R6) t0R6 , (ce) C(=NR6)NR6R6, (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C ( 0 ) NR6R5 , (ff) 0(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(0)R6, y (hh) - ( CR6R6 ) tNR6R6 ; opcionalmente, en donde ya sea el grupo -D-E-F o el grupo -G-H-J está ausente, pero ambos -D-E-F y G-H-J no están ausentes simultáneamente; p es 0 , 1 , o 2 , y t es 0 , 1 , 2 , o 3 , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómetro o profármaco del mismo .

2. El compuesto de conformidad con Reivindicación 1 que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

3. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2 que tiene la fórmula: en donde D y E son enlaces únicos y F es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero y profármaco del mismo.

4. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 2, en donde A se selecciona de (a) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (b) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, y (c) un solo enlace, en donde (a) o (b) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos de R5; B se selecciona de (a)-(Ci-e alquilo) -, (C2-8 alquenilo) - , (c) - (C2-8 alquinilo)-, (d) un solo enlace, en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (a) -(c) inmediatamente arriba opcionalmente se reemplaza por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -0-, -S(0)p-, - NR6,-(C=0)-( -C(=NR6)-, -S(0)pNR6-, y - NR6S (O)pNR6-, ii) cualquiera de (a) -(c) inmediatamente arriba opcionalmente se sustituye con uno o más grupos R5, y iii) cualquiera de (a) -(c) inmediatamente arriba opcionalmente se sustituye con grupos - (Ci_8 alquilo) -R5; y C se selecciona de (a) NH2, (b) - HC ( = H) NH2 y (c) hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo .

5. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado porque A se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo , ciclohexadienilo , dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo , y piperidenilo ; en donde cualquiera de A inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5; alternativamente, A es un solo enlace; B se selecciona de (a) - (Ci_8 alquilo) - , en donde i) 0-4 átomos de carbono en (a) inmediatamente arriba se reemplaza opcionalmente por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -0-, -S(0)p-, -NR6-, -(C=0)- , -S(0)pNR6-, y -NR6S (O)pNR6-, (ii) (a) inmediatamente arriba se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5, y (iii) (a) inmediatamente arriba se sustituye opcionalmente con grupos - (Ci-8 alquilo) -R5; y alternativamente, B es un solo enlace; C se selecciona de (a) NG2, (b) -NGC ( =NH) MH2 y (c) hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

6. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 5, en donde C-B-A- se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, tautómero o profármaco del

7. El compuesto de conformidad con Reivindicación 3 , en donde G se selecciona de (a) un 3 - 14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, y (b) un 3 - 14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático; (c) un solo enlace; en donde (a) o (b) se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

8. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4 , caracterizado porque R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NH2, (k) -0R6, (1) -NHC ( =NH) NH2 , (m) -Ci-8 alquilo, (n) -Ci_8 alquenilo, (o) -Ci_8 alquinilo, (p) -( Ci_8 alquilo) - ( 3 -14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre), (q) - ( Ci-e alquilo) -( 3 - 14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (r) -haloalquilo, (s)-SR6, (t) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y (u) -3 - 14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático; alternativamente, dos grupos R5 se toman juntos para formar un carbociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

9. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 4, en donde R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b)-Cl-8 alquilo o alternativamente dos grupos R6 se juntan para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y (e) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

10. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 7, en donde G se selecciona de azepanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, piridilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, dihidropiridilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo , azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidenilo, y un solo enlace; o sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

11. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizado porque -G-H-J se selecciona de: hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo .

12. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 11, caracterizado porque cada -G-H-J se selecciona de: hidrógeno, ?? ?? ?? ?? 428 en donde n es 0 , 1 , o 2 , además en donde R5 es como se define en la Reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo.

13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 12 que une a un ribosoma.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el ribosoma es un ribosoma bacterial .

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los compuestos de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

16. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de un estado de enfermedad en un humano o animal que comprende administrar a un ser humano o animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una aceptable farmacéuticamente sal, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

18. Un método para tratar una infección microbiana en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero o profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una infección microbiana en un ser humano o animal.

20. Un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de una infección microbiana en un humano o animal, que comprende la administración al ser humano o animal una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, en donde la infección microbiana se selecciona del grupo constituido por: una infección de la piel, una infección por Gram positivos, infección por Gram negativos, neumonía nosocomial, neumonía adquirida en la comunidad, neumonía post-viral, neumonía adquirida en el hospital/neumonía asociada con el ventilador, infección del tracto respiratorio, tales como infecciones crónicas del tracto respiratorio (CRTI) , infección pélvica aguda, infección de piel complicada y estructura de la piel, infección del tejido de la piel y de tejido blando (SSTI) que incluye piel sin complicaciones e infecciones de tejidos blandos (uSSTI)s, y infecciones de piel complicada y tejidos blandos, infección abdominal, infección intra-abdominal complicada, infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, infección de derivación aurículo-ventricular, infección del acceso vascular, meningitis, la profilaxis quirúrgica, infección peritoneal, infección ósea, infección en las articulaciones, infección resistente a la meticilina Staphylococcus aureus , infección Enterococci resistente a la vancomicina, infección de organismo resistente a linezolid, infección por Bacillus anthracis, infección por Francisella tularensis, infección por Yersinia pestis, y tuberculosis.

21. El método o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo, se administra óticamente, oftálmicamente, nasal, oral, parenteral, tópica o intravenosamente.

22. Un método para sintetizar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

23. Un dispositivo médico que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.

24. El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 23, en donde el dispositivo es un stent.

25. Un compuesto que tiene la fórmula. donde ^representa un miembro fundido 5 a 7 saturado, no saturado o carbociclo aromático o sistema de anillo heterocíclico . donde T1 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T1 es N, -D-E-F está ausente, en donde T2 es un átomo de carbono o N, de tal manera que cuando T2 es N, -G-H-J está ausente, en donde tanto T1 y T2 no son ambos simultáneamente N, en donde V se selecciona independientemente entre-CRa-o-N-, W es O, NR1, ÑOR1, o S, alternativamente W - se selecciona de la combinación de HO-y-H tanto unido al mismo átomo de carbono o la combinación de (Ci-8 alquilo )0- y H-ambas vinculadas al mismo átomo de carbono; X - - - Y representa un enlace simple o un doble enlace de tal manera que cuando X - - - Y es un enlace simple, X se selecciona de O, NR2, y S (0)n e Y es C-R3, y cuando X - - - Y es un enlace doble, X es N e Y es un átomo de carbono, Z se selecciona del grupo que consiste en 0, NR4, S (0)n, o NH, R1 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R2 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R3 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, R4 se selecciona de H y Ci-8 alquilo, Ra se selecciona de H y Ci-8 alquilo, n es 0 , 1 , ó 2 , alternativamente -G-H-J está seleccionado entre en donde cada uno H y J se seleccionan independientemente , C-B-A- , -D-E-F, y G-H-J son fracciones químicas, en donde, A, D y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) un enlace simple, (b) - (Ci-8 alquilo) -, (c) - (C2-8 alquenilo) -, (d) - (C2-s alquinilo) -, en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (b) - (d) inmediatamente por encima opcionalmente se sustituyen por una fracción seleccionada del grupo que consiste de -O- , -S (O) p, -NR6- , - (C=0)-,- S (O)pNR6-, -NR6S (0)p, y-NR6S (0)PNR6, ii) cualquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, y iii) cualesquiera de (b)-(d) inmediatamente arriba opcionalmente está sustituido con grupos - (C1-8 alquilo) -R5; (e) -O-, (f) -NR6- , (g) -S(0)p-, (h) -C(O)-, (i) -C(0)0-, (j) -OC(O)-, k) -OC(0)0-, (1) -C(0)NR6-, (m) -NR6CO-, (n) -NR6C(0)NR6-, (O) -C(=NR6)-, (p) -C(=NR6)0-, (q) -OC(=NR6)-, (r) -C ( =NR6)NR6- , (s) -NR6C (=NR6) - , (t) -C(=S)-, (u) C(=S)NR6-, (v) -NR6C(=S)-, (w) -C(0)S-, (x) -SC(O)-, (y) -OC(=S)-, (z) -C(=S)0-, (aa) -NR6 (CNR6) NR6- , (bb) -CR6R6C(0)-, (ce) -C(0)NR6(CR6R6)t-, (dd) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre, (ee) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, y (ff )-(CR6R6)t-, en donde (dd) o (ee) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; B, E y H se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (a) un enlace sencillo, (b) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (c) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, en donde (b) o (c) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5; (d) - (Ci_8 alquilo) -, (e)-(C2-8 alquenilo) -, (f ) - (C2-8 alquinilo) - , en donde i) 0-4 átomos de carbono en cualquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente por una fracción seleccionada del grupo formado por -O-, -S(0)p-, -NR6-, -(C=0)-, -C(=NR6)-, -S(0)pNR6-, -NR6S(0)p-, y - R6S(0)pNR6-, ii) cualquiera de (d) - (f) inmediatamente por encima opcionalmente está sustituido con uno o más grupos R5, y iii) cualesquiera de (d)-(f) inmediatamente arriba está sustituido opcionalmente con grupos -(Ci-s alquilo) -R5 ; y (g) - (CR6R6)t-, C, F y J se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) hidrógeno, (c) F, (d)Cl, (e) Br, (f) I, (g) -CF3 , (h) -CN, (i) -N3(j) -N02, (k)-NR6(CR6R6)tR8, (1) -0R8, (m) -S (0) p (CR6R6 ) tR8 , (n)-C(O) (CR6R6)tR8, (o)-OC(O) (CR6R6)tR8, (p)-SC(O) (CR6R6)tR8, (q)- C(0)0(CR6R6)tR8, (r)-NR6C(0) (CR6R6)tR8, (s ) -C (0) NR6 (CR6R6) tR8 , (t) -C(=NR6) (CR6R6)tR8, (u)-C(= R6R6) (CR5R6)tR8, (v)- C(=N R6C(0)R6) (CR6R6)tR8, (w) -C (=NOR8) (CR6R6) CR8, (x)- NR6C(0)0(CR6R6)tR8, (y) -0C (O) NR6 (CR6R6) tR8 , (z)-NR6C(0)NR6(CR6R6)tR8, (aa) -NR6S (0) p (CR6R6 ) CR8 , (bb)- S(0)pNR6(CR6R6)tR8, (ce) -NR6S (0)pNR6 (CR6R6) tR8, (dd) -NR6R8, (ee)-NR6 (CR6R6)R8, (ff) -OH, (gg) -NR8R8, (hh) -0CH3, (ii) -S(0)pR8, (jj) -NC(0)R8, (kk) -NR6C (NR6 ) NR6R8 , (11) un Cx_8 grupo alquilo, (mm) un C2-8 grupo alquenilo, (nn) un C2-s grupo alquinilo, (oo) un 3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (pp) un 3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (qq) - -(CR6R6)tNR6(CR6R6)tR8, (rr) -N[ (CR6R6) tR8] [C=0 (CR6R6) tR8] , (SS) -(CR6R6)tN[ (CR6R6)tR8] [ (CR6R6)tR8J , (tt) (CR6R6)tNR6(C=0) (CR6R6)tR8, (uu) -haloalquilo , (w)- C(O) (CR6) [ (CR6R6)tR8]R8, (w ) - (CR6R6 ) tC (0 ) NR8R8 , (xx) - (CR6R6)tC(0)0(CR6R6)tR8, (yy) - R6C (0)CR8R8R8, (ZZ) N[ (CR6R6)tR8]C(0)R8, y (aaa) -S (0 ) PNR8R8 ; en la que (II) a ( p) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R5 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3 , (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -OR8, (1) -NR6 ( CNR6 ) NR6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci_8 alquenilo, (o) -Ci-8 alquinilo, (p) -(Ci-8 alquinilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxigeno y azufre), (q)-(Ci-e alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (r) -haloalquilo, (s)-SR6, (t)-3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y (u) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático; alternativamente, dos grupos R5 se juntan para formar un carbociclo; en donde (m) a (r) y (t) a (u) está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R6 se selecciona de (a) hidrógeno, (b)-Ci-8 alquilo o, alternativamente, dos grupos R6 se toman juntos para formar un carbociclo, (c) -haloalquilo, (d)-3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y (e) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo; en donde (b) a (e) está opcionalmente sustituido con uno o más R8; R7 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, <j)-NR6R6, (k) -OR6, (1) -NR6 ( CNR6 ) NR6R6 , (m) -Ci_8 alquilo, (n) -Ci-8 alquenilo, (o) -Ci-8 alquinilo, (p) -(Ci-8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre) , (q) - (Cl-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo), (r) -haloalquilo, (s) -NR6R8, (t) OR8, (u) - (CR6R6 ) tNR6R8 , (v) -CR6R8R8, (w) -SR6, (x) -3-14 miembro saturado, no saturado o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, (y) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (z) (CR6R6)tC(0)NR8R8, (aa) -S(0)pR8, (bb) -NR6C (O ) NR6R6 , (ce) -NR6C(0)R6, y (dd) -C ( =NR6 ) NR6R6 ; en donde (m) a (q) y (x) a (y) están opcionalmente sustituidos con uno o más R9; R se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R9, (k) -OR9, (1) -NR6 ( CNR6 ) R6R6 , (m) -Ci-8 alquilo, (n) -d_8 alguenilo, (o) -Ci-8 alguinilo, (p) -(Ci_8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre), (q) -(Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (r)-3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (s) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (t) -haloalquüo, (u) -C (0) (CR6R6) tR9, (v) -SR6, (w) 0C(0) (CR6R6)tR9, (x) -NR6C(0)NR6R9, (y) -NR6C (0) R9 , (z) NR6(CNR9) (NR6R6) , (aa) -0NR6 (CNR6 ) NR6R5 , (bb) -C ( =NR9 ) NR6R6 , (ce) -S(0)pR9, (dd) -(CR6R6)tC(0)NR5R9, (ee) - (CR6R6) t0R9 , y (ff) - (CR6R6) CNR6R9; en donde (m) a (s) está opcionalmente sustituido con uno o más R9; R9 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)- NR6R10, (k) -0R6, (1) -NR6 (CNR6)NR6R5, (m) -C (0 ) (CR6R6 ) tNR6R6 , (n) -Ci-8 alquilo, (o) -Ci-8 alquenilo, (p) -Ci_8 alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático carbociclo, (t) - (CR6R6)tOR6, (U) -0(CR6R6)tNR6R10, (v) -C(0)R5, (w) -SR6, (x) -C(0)OR10, (y) -S(0)pR6, (z) - (d-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre), (aa) -(Ci-8 alquilo) -( 3-14 miembro saturado, no saturado, o carbociclo aromático), (bb) -0 (CR6R6) t0R6 , (ce) -C ( =NR6 ) NR6R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C (0)NR6R6, (ff) -O (CR6R6 ) tOR6 , (gg) NR6C(0)R6, y (hh) - (CR6R6) tNR6R10; en la que (n) a (r) y (z) a través de (aa) está opcionalmente sustituido con uno o más R10; R10 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) F, (c)Cl, (d) Br, (e) I, (f) -CF3, (g) -CN, (h) -N3(i) -N02, (j)-NR6R6, (k) -OR6, (1) -NR6 (CNR6 ) NR6R6 , (m) -C (O) (CR6R6) tNR6R6, (n) -Ci_ 8 alquilo, (o) -Ci-8 alquenilo, (p) -Ci_8 alquinilo, (q) -3-14 miembro saturado, no saturado o aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, (r) -3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático, (s)-haloalquilo, (t) -- (CR6R6 ) tOR6 , (u) -O (CR6R6 ) tNR6R6 , (v) -C(0)R6, (w) -SR6, (x) -C(0)OR6, (y) -S(0)pR6, (z) -(Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado, o heterociclo aromático que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre), (aa) - (Ci-8 alquilo) - (3-14 miembro saturado, no saturado o carbociclo aromático), (bb) -0(CR6R6) t0R6, (ce) C ( =NR6 ) NR5R6 , (dd) -ONR6R6, (ee) -NR6C(0)NR6R6, (ff) 0(CR6R6)tOR6, (gg) -NR6C(0)R6, y (hh) - ( CR6R6 ) tNR6R6 ; opcionalmente, en donde ya sea el grupo -D-E-F o el grupo -G-H-J está ausente, pero ambos -D-E-F y -G-H-J no están ausentes simultáneamente; p es 0 , 1 o 2 , y t es 0, 1, 2, o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, tautómero, o profármaco del mismo.