BR112019012993A2 - derivados de benzo-oxazol como imunomoduladores - Google Patents

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Zhang Fenglei
Li Jingwei
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i), métodos de uso dos compostos como imunomoduladores, e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. os compostos são úteis no tratamento, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios, tais como câncer ou infecções.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE BENZO-OXAZOL COMO IMUNOMODULADORES. CAMPO DA INVENÇÃO [001] O presente pedido refere-se a compostos farmaceuticamente ativos. A invenção refere-se a compostos, bem como as suas composições e métodos de utilização. Os compostos modulam a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 e são úteis no tratamento de várias doenças, incluindo doenças infecciosas e câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O sistema imunológico desempenha um papel importante no controle e erradicação de doenças como o câncer. No entanto, as células cancerígenas frequentemente desenvolvem estratégias para evitar ou para suprimir o sistema imunológico, a fim de favorecer o seu crescimento. Um desses mecanismos está alterando a expressão de moléculas coestimuladoras e coinibitórias expressas em células imunes (Postow et al., J. Clinical Oncology 2015, 1-9). O bloqueio da sinalização de um ponto de checagem imunológico inibitório, como PD-1, mostrou-se uma modalidade de tratamento promissora e eficaz.
[003] A morte celular programada 1 (PD-1), também conhecida como CD279, é um receptor da superfície celular expresso em células T ativadas, células T matadoras naturais, células B e macrófagos (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki e Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Ela funciona como um sistema de feedback negativo intrínseco para impedir a ativação de células T, o que, por sua vez, reduz a autoimunidade e promove a autotolerância. Além disso, a PD-1 também é conhecida por desempenhar um papel crítico na supressão da resposta de células T antígenoespecíficas em doenças como câncer e infecção viral (Sharpe et al., Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow et al., J. Clinical Oncol 2015, 19).
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2/519 [004] A estrutura de PD-1 consiste em um domínio de tipo variável de imunoglobulina extracelular seguido por uma região transmembrana e um domínio intracelular (Parry et al., Mol Cell Biol 2005, 95439553). O domínio intracelular contém dois sítios de fosforilação localizados em um motivo inibidor baseado em imunorreceptor tirosina e um motivo de switch baseado em imunorreceptor de tirosina, o que sugere que a PD-1 regula negativamente os sinais mediados pelo receptor de célula T. A PD-1 tem dois ligantes, PD-L1 e PD-L2 (Parry et al., Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al., Nat Immunol 2001, 2, 261-268), e eles diferem em seus padrões de expressão. A proteína PD-L1 é regulada positivamente em macrófagos e células dendríticas em resposta ao tratamento com lipopolissacarídeos e GMCSF, e em células T e células B mediante a sinalização do receptor de célula T e de célula B. A PD-L1 também é altamente expressa em quase todas as células tumorais, e a expressão é aumentada ainda após o tratamento com IFN-γ (Iwai et al., PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al., Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De fato, o status de expressão de PD-L1 tumoral foi mostrado como sendo prognóstico em múltiplos tipos de tumor (Wang et al., Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al., Oncol Rep 2015; Sabatier et al., Oncotarget 2015, 6(7): 54495464). A expressão de PD-L2, em contraste, é mais restrita e é expressa principalmente por células dendríticas (Nakae et al., J Immunol 2006, 177:566-73). A ligação de PD-1 com seus ligantes PD-L1 e PDL2 em células T distribui um sinal que inibe a produção de IL-2 e IFNY, bem como a proliferação celular induzida após a ativação do receptor de célula T (Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). O mecanismo envolve o recrutamento de SHP-2 ou SHP-1 fosfatases para inibir a sinalização do receptor de célula T, tal como a fosforilação de Syk e Lek (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245). A ativação do eixo de sinaliza
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3/519 ção de PD-1 também atenua a fosforilação da alça de ativação de PKC-Θ, que é necessária para a ativação das vias de NF-κΒ e AP1, e para a produção de citocinas, tais como IL-2, IFN-γ e TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
[005] Diversas linhas de evidência de estudos pré-clínicos em animais indicam que a PD-1 e seus ligantes regulam negativamente respostas imunes. Camundongos deficientes para PD-1 mostraram desenvolver glomerulonefrite semelhante a lúpus e cardiomiopatia dilatada (Nishimura et al., Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al., Science 2001, 291:319-322). Usando um modelo de LCMV de infecção crônica, mostrou-se que a interação de PD-1/PD-L1 inibe a ativação, expansão e aquisição de funções efetoras de células T CD8 específicas de vírus (Barber et al., Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, esses dados apoiam o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica para bloquear a cascata de sinalização inibitória mediada pela PD-1 a fim de aumentar ou resgatar a resposta de células T. Nesse sentido, há uma necessidade de novos compostos que bloqueiem a interação proteína/proteína de PD-1/PD-L1.
SUMÁRIO [006] A presente descrição fornece, inter alia, um composto da Fórmula (I):
Figure BR112019012993A2_D0001
ou um um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmo, em que as variáveis constituintes são definidas neste documento. A presente descrição fornece adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um composto divulgado neste docu
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4/519 mento, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[007] A presente descrição fornece adicional mente métodos para inibir a interação de PD-1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar a um paciente um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um isômero deste.
[008] A presente descrição fornece adicional mente métodos para tratar uma doença ou distúrbio associado à inibição da interação de PD-1/PD-L1, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento a um paciente em necessidade deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmo.
[009] A presente descrição fornece adicional mente métodos para potencializar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente, o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento a um paciente em necessidade deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
I. Compostos [0010] A presente descrição fornece, inter alia, compostos da Fórmula (I):
Figure BR112019012993A2_D0002
[0011] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
[0012] o anel A é uma heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que
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5/519 a heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que o átomo de P, N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de R6;
[0013] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -C(=S)NR13-, NR13C(=S)-, -C(=NR13)NR13-, -NR13C(=NR13)-, -C(=NOR13)NR13-, NR13C(=NOR13)-, -C(=NCN)NR13-, -NR13C(=NCN)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, ~C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
[0014] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[0015] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi,
CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
[0016] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
[0017] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(O)NRaS(O)2Ra, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(=NRa)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa,
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6/519
P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[0018] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0019] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
[0020] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0021] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq independentemente selecionados;
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7/519 [0022] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[0023] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)R®, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(=NR®)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)Re, S(O)NR®R®, S(O)2Re, S(O)2NR®C(O)R®, NReS(O)2Re, NR®S(O)2NR®R®, -P(O)ReRe, P (O) (OR®) (OR®), -B(OH)2, -B(ORe)2e S(O)2NReRe, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0024] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6
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8/519 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0025] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, C(O)NRCS(O)2RC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(=NRc)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2j -B(ORc)2 e S(O)2NRcRc; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 12/629
9/519 [0026] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0027] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que C1.4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil- de Rf são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rn independentemente selecionados;
[0028] cada Rn é substituintes independentemente selecionado
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10/519 dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, C(O)NRoS(O)2R°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(=NR°)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, S(O)2NRoC(O)R°, NRoS(O)2R°, NRoS(O)2NRoR°, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2, -B(OR°)2e S(O)2NR°R°, em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0029] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heterocicloarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rp independentemente selecionados;
[0030] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 ci
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11/519 cloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, B(ORr)2 e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0031] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0032] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CíOjOR1, C(O)NR'S(O)2R', 00(0^, OC(O)NR'R', NHR', NRiR1, NR'C(O)R', NR'C(=NR')R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NR')NR'R', NR'C(=NR')NR'R', 8(0^, S(O)NR'R', S(O)2Ri,
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S(O)2NR'C(O)R', NR'S(O)2R', NR'S(O)2NR'R', -Ρ(Ο)ΗΉί
PODXORXORi), -B(OH)2, -B(OR')2 e S(O)2NRiRi, em que Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[0033] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que 0 C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0034] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[0035] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh indepen
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13/519 dentemente selecionados;
[0036] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0037] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0038] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0039] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2, ou 3 substituintes de Rq;
[0040] ou quaisquer dois substituintes de R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0041] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh indepenPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 17/629
14/519 dentemente selecionados;
[0042] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0043] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[0044] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[0045] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[0046] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [0047] 0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[0048] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmo, em que:
[0049] 0 anel A é uma heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14
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15/519 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que o átomo de P, N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de R6;
[0050] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, ~C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
[0051] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[0052] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[0053] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[0054] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, -P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)
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Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[0055] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0056] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
[0057] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0058] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0059] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (hetero
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17/519 arila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[0060] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)Re, S(O)NR®R®, S(O)2R®, NR®S(O)2R®, NR®S(O)2NR®R®, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), B(OH)2, -B(OR®)2 e S(O)2NR®R®, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0061] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque
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18/519 nila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0062] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, -P(O)RcRc, P(O)(ORC)(ORC), -B(OH)2, -B(ORc)2e S(O)2NRcRc; em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com
4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1,2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[0063] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
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Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0064] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2R9, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes de Rn independentemente selecionados;
[0065] cada Rn é substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NROR°, NR°C(O)OR°, C(=NR0)NR°R0,
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NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R°, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2j -B(OR°)2 e S(O)2NR°R°, em que o C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0066] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rp independentemente selecionados;
[0067] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2,
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B(0Rr)2 e S(0)2NRrRr, em que o C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0068] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0069] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CíOjOR1, OCíOjR1, OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, 8(0)^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, -PORW, PODXORXOR1), -B(OH)2, -6(0^)2 e S(O)2NR'R', em que 0 Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[0070] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila
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22/519 com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0071] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[0072] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0073] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0074] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh indepenPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 26/629
23/519 dentemente selecionados;
[0075] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0076] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2, ou 3 substituintes de Rq;
[0077] ou quaisquer dois substituintes de R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0078] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[0079] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0080] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH,
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CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[0081] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[0082] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[0083] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [0084] 0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[0085] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (I) ou um um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmos, em que:
[0086] 0 anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que 0 átomo de P, N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de R6;
[0087] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, ~C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
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25/519 [0088] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[0089] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1.4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[0090] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1.4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[0091] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre Η, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, -P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[0092] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0093] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6
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26/519 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
[0094] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0095] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[0096] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[0097] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros,
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Cs-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)Re, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NR®S(O)2Re, NR®S(O)2NR®R®, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), B(OH)2, -B(OR®)2 e S(O)2NR®R®, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0098] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[0099] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10
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28/519 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRCRC, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, -P(O)RcRc, P(O)(ORC)(ORC), -B(OH)2, -B(ORc)2e S(O)2NRcRc; em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com
4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1,2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00100] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-ιο arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00101] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ιο aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila
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29/519 com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes de Rn independentemente selecionados;
[00102] cada Rn é substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R0, NR°C(O)OR°, C(=NR0)NR°R0, NR°C(=NR0)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R0, NR°S(O)2NRoRo, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2j -B(OR°)2 e S(O)2NR°R°, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00103] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6
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30/519 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rp independentemente selecionados;
[00104] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, B(ORr)2 e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00105] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros
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31/519 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00106] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', 0(0)0^, 00(0)^, OCíOJNRB1, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S^R1, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NR'S(O)2R', NR'S(O)2NR'R', -P^RB1, PODXORXOR1), -B(OH)2, -B(OR')2 e S(O)2NR'R', em que 0 Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[00107] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq
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32/519 independentemente selecionados;
[00108] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[00109] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00110] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00111] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00112] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00113] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq indepenPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 36/629
33/519 dentemente selecionados;
[00114] ou quaisquer dois substituintes de R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00115] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00116] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00117] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alqui)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[00118] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
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34/519 [00119] on subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00120] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [00121] os subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00122] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00123] o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de R6;
[00124] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
[00125] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[00126] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00127] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00128] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (hetero
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35/519 cicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[00129] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00130] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00131] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
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36/519 [00132] ou R14e R15 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada urn deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00133] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00134] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)Re, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NReRe, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil
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37/519 e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf substituintes independentemente selecionados;
[00135] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00136] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloal
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38/519 quila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00137] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00138] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg e S(O)2NRgRg; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rn independentemente
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39/519 selecionados;
[00139] cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NRoS(O)2R0, NR°S(O)2NR°R° e S(O)2NR°R°, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros))C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00140] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rp independentemente selecionados;
[00141] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 ci
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40/519 cloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquill-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00142] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00143] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', 0(0)0^, OCíOjRí OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, 8(0)^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi e SíO^NRR, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros,
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Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[00144] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00145] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[00146] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00147] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selePetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 45/629
42/519 cionados;
[00148] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00149] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00150] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2, ou 3 substituintes de Rq;
[00151] ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00152] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00153] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalqui
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43/519 la com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00154] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alqui)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[00155] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00156] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00157] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [00158] 0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00159] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (I) ou deste um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmos, em que:
[00160] 0 anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de R6;
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44/519 [00161] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-; [00162] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[00163] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00164] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
[00165] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[00166] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente
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45/519 substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00167] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
[00168] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00169] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00170] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionaPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 49/629
46/519 dos;
[00171] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NR®S(O)2Re, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf substituintes independentemente selecionados;
[00172] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00173] cada substituinte Rb é independentemente selecionado
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47/519 dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00174] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00175] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alqui
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48/519 la, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg e S(O)2NRgRg; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rn independentemente selecionados;
[00176] cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R° e S(O)2NR°R°, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros))C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes
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49/519 de Rq independentemente selecionados;
[00177] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rp independentemente selecionados;
[00178] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquill-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00179] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo he
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50/519 terocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00180] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CÍOJOR1, OCÍOJR1, OC^NR^, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S^R1, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi e S(O)2NR'R', em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C6-10 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[00181] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
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51/519 [00182] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[00183] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00184] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00185] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00186] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00187] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
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52/519 [00188] ou quaisquer dois substituintes de R°, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00189] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00190] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00191] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alqui)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[00192] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00193] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
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53/519 [00194] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [00195] o s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00196] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (I) ou um sal ou esteroisômero farmaceuticamente aceitável destes, em que:
[00197] o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de R6;
[00198] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
[00199] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[00200] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
[00201] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
[00202] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHO
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54/519
Ra, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[00203] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00204] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1.4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00205] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00206] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono
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55/519 ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00207] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00208] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NR®S(O)2Re, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcio
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56/519 nalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf substituintes independentemente selecionados;
[00209] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00210] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substi
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57/519 tuídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00211] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00212] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg e S(O)2NRgRg; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rn independentemente selecionados;
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58/519 [00213] cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NRoS(O)2R0, NR°S(O)2NR°R° e S(O)2NR°R°, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros))C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00214] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rp independentemente selecionados;
[00215] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10
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59/519 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquill-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00216] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00217] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', C(O)OR', OCíOjR1, OCíOjNRB1, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, SíOjR1, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi e SíO^NRB1, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10
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60/519 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[00218] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00219] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[00220] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00221] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
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61/519 [00222] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00223] quaisquer dois substituintes de R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00224] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00225] ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00226] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00227] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq indePetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 65/629
62/519 pendentemente selecionados;
[00228] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[00229] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00230] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00231] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [00232] 0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00233] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmos, em que:
[00234] 0 anel A é uma heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6 independentemente selecionados;
[00235] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 66/629
63/519 (CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-; [00236] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[00237] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1.4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00238] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1.4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00239] R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, C(=NCN)NRaRa , NRaC(=NCN)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados;
[00240] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00241] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4
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64/519 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00242] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq;
[00243] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00244] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
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NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2R®, NR®S(O)2R®, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00245] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00246] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, C(=NCN)NRCRC , NRcC(=NCN)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC,
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NRCS(O)2NRCRC, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00247] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00248] ou quaisquer dois substituintes de Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00249] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
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67/519 [00250] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00251] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CíOjORj OCíOjRj OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, 8(0)^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi e S(O)2NR'R', em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj independentemente selecionados;
[00252] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcoxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcoxi
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68/519 de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00253] cada um de R'e Rké independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6-membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R' ou Rk são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00254] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que 0 C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[00255] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00256] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00257] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [00258] 0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00259] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00260] 0 anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, Ce-io arila ou C3-10 cicloalquila, em que
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69/519 o heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6;
[00261] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)Oou -NR13C(O)NR13-;
[00262] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[00263] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00264] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00265] R6 e R17 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquill-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 al
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70/519 quil- de R6 e R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb;
[00266] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00267] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00268] R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[00269] ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rq;
[00270] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
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Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rd;
[00271] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2R®, NR®S(O)2R®, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00272] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil
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72/519 e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00273] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRCRC, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00274] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são, cada um, opcionalPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 76/629
73/519 mente substituídos por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes de Rf;
[00275] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, e S(O)2NRgRg; em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes Rn;
[00276] cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NRoR° e S(O)2NR°R°, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros))C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn
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74/519 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00277] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes Rp;
[00278] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq;
[00279] ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo
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75/519 de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh;
[00280] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-6 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-6 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CÍOJOR1, OCÍOJR1, OCONRiRj NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NROÍOJOR1, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, 8(0^, S(O)NR'R', S(O)2R', NR'S(O)2R', NRiS(O)2NRiRi, e S(O)2NRiRi, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-6 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-6 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-Ci-4alquilde Rh são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj;
[00281] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que a C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq opcionalmente substituídos;
[00282] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono da
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76/519 heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[00283] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00284] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00285] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00286] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00287] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2, ou 3 substituintes de Rq;
[00288] ou quaisquer dois substituintes de R°, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
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77/519 [00289] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00290] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que a C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq;
[00291] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que a C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
[00292] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00293] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00294] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e [00295] 0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00296] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I): ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
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78/519 [00297] o anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, Ce-io arila ou C3-10 cicloalquila, em que a heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6;
[00298] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)Oou -NR13C(O)NR13-;
[00299] R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
[00300] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00301] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
[00302] R6 e R17 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros,
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Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R6são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb;
[00303] ou dois substituintes de R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00304] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1.4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00305] R14 e R15 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00306] ou R14e R15, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rq;
[00307] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4
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80/519 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd;
[00308] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)Re, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NReRe, em que 0 Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00309] cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al
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81/519 quenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00310] cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00311] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, hetero
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82/519 cicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rf;
[00312] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg e S(O)2NRgRg; em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rn;
[00313] cada Rn é um substituintes independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NROR° e S(O)2NR°R°, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila
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83/519 com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00314] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10cicloalquil-Ci4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são, cada um, opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rp;
[00315] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4
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84/519 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de Rq;
[00316] ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh;
[00317] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-6 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-6 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', 0(0)0^, 00(0)^, OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R',
NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, 8(0)^, S(O)NR'R', S(O)2R', NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, e S(O)2NRiRi, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-6 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-6 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-Ci-4alquilde Rh são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rj;
[00318] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que 0 C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4
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85/519 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq opcionalmente substituídos; [00319] ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[00320] ou quaisquer dois substituintes de Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00321] ou quaisquer dois substituintes de R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00322] ou quaisquer dois substituintes de Rg, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00323] ou quaisquer dois substituintes de R', juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou substituintes de Rq independentemente selecionados;
[00324] ou quaisquer dois substituintes de Rk, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados, ou 1, 2 ou 3 substituintes de Rq;
[00325] ou quaisquer dois substituintes de R°, juntamente com 0
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86/519 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00326] ou quaisquer dois substituintes de Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rh independentemente selecionados;
[00327] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rp são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rq;
[00328] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que 0 C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros.
[00329] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00330] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
[00331] 0 p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4;
[00332] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e
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87/519 [00333] o s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00334] Em algumas modalidades, quaisquer dois substituintes R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[00335] ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados.
[00336] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto tendo a Fórmula (I), ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que (1), quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila; (2), quando L for uma ligação, o anel A não será [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ila; (3), quando L for -NH-, o anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2d]pirimidin-4-ila; e (4), quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 2piridila.
[00337] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto tendo a Fórmula (I), ou um sal ou isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que (1), quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila; (2), quando L for uma ligação, o anel A não será [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ila; (3), quando L for -NH-, o anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2d]pirimidin-4-ila; ou (4), quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 2piridila.
[00338] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (Ia):
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Figure BR112019012993A2_D0003
[00339] ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
[00340] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, Ci-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2, em que o C1-4alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH,-C(O)NH2, NH2, -NHC1.4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00341] R7 é H, C1-4 alquila, Ci-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2, em que 0 C1-4 alquila e C1-4alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CN, halo ou -C(O)NH2;
[00342] R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R8 ou R9 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados; [00343] ou R8e R9, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq;
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89/519 [00344] ou R8 e R10, tomados em conjunto com os átomos ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, tendo de zero a um heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados dentre O, N ou S, em que o heterocicloalquila com
4, 5, 6 ou 7 membros formado por R8 e R10 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rq;
[00345] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRqR9, -SO2Rg e -SO2NR9R9, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00346] ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila com 4-,
5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11 membros, em que 0 heterocicloalquila com 4-11 membros é, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf; e [00347] R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2. Em algumas modalidades, 0 p subscrito é 1,2, 3 ou 4.
[00348] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (Ia), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00349] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e 0 outro é H, C1-4
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90/519 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2, em que 0 C1-4alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH,-C(O)NH2, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00350] R7 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2, em que 0 C1-4 alquila e C1-4alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CN, halo ou -C(O)NH2;
[00351] R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R8 ou R9 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rq independentemente selecionados; [00352] ou R8e R9, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rq;
[00353] ou R8 e R10, tomados em conjunto com os átomos ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, tendo de zero a um heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados dentre O, N ou S, em que 0 heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros formado por R8 e R10 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rq;
[00354] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 94/629
91/519 dentre H, Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg e -SO2NRgRg, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00355] ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila com 4-, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11 membros, em que 0 heterocicloalquila com 4-11 membros é, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf;
[00356] R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2; e [00357] 0 p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
[00358] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (II):
Figure BR112019012993A2_D0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste. [00359] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (Ila):
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92/519
Figure BR112019012993A2_D0005
(Ha), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.
[00360] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llb):
Figure BR112019012993A2_D0006
(llb), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.
[00361] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llb-1):
Figure BR112019012993A2_D0007
R7 (llb-1) [00362] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que:
[00363] o anel A é heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, ou Ce-w arila, em que o heteroarila com 5 a 10 membros e o heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes de R6; e [00364] L é uma ligação, -C(O)NH-, -NH- ou -OCH2-, em que o grupo carbonila na ligação -C(O)NH- ou o átomo de oxigênio na liga
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93/519 ção -OCH2- está ligado ao anel A.
[00365] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llc):
Figure BR112019012993A2_D0008
[00366] ou sal ou esteroisômero farmaceuticamente aceitável, em que:
[00367] X1, X2, X3, X4, X5 e X6 são, cada um, independentemente N ou CH, com a ressalva de que X1, X5 e X6 não são, simultaneamente, N;
[00368] R13 é H ou C1-4 alquila; e [00369] 0 r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00370] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llc-1):
Figure BR112019012993A2_D0009
[00371] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que 0 r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00372] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llc-2):
Figure BR112019012993A2_D0010
[00373] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que 0 r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
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94/519 [00374] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llc-3):
Figure BR112019012993A2_D0011
R10
N
R11
R13 é H ou C1-4 alquila; e r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um (llc-3) [00375] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um esteroisômero do mesmo, em que [00376] [00377] [00378] composto que apresenta a Fórmula (llc-4):
Figure BR112019012993A2_D0012
(llc-4) sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero
R10
N
R11 [00379] ou um do mesmo, em que 0 r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00380] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (lld):
Figure BR112019012993A2_D0013
R10
R11 (Hd) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisô[00381] mero do mesmo, em que:
R13 é H ou C1-4 alquila;
R18 é H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al[00382] [00383] quinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloal
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95/519 quil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que o C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R18 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rb; e t subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
Em algumas modalidades, R13 é H.
Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um [00384] [00385] [00386] composto que apresenta a Fórmula (lie):
Figure BR112019012993A2_D0014
(He) [00387] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que 0 r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00388] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llf):
Figure BR112019012993A2_D0015
R10
R11 [00389] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que 0 r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00390] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llf-1):
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96/519
R\ N /
Ra
Figure BR112019012993A2_D0016
R10
R11 [00391] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisô mero deste.
[00392] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llg):
Figure BR112019012993A2_D0017
[00393] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o t subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
[00394] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llh):
Figure BR112019012993A2_D0018
(llh) [00395] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00396] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llj):
Figure BR112019012993A2_D0019
(Hj) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00397] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um
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97/519 composto que apresenta a Fórmula (llk):
Figure BR112019012993A2_D0020
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00398] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (llm):
Figure BR112019012993A2_D0021
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00399] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (lln):
Figure BR112019012993A2_D0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00400] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (lio):
Figure BR112019012993A2_D0023
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00401] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 101/629
98/519 composto que apresenta a Fórmula (llp):
Figure BR112019012993A2_D0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00402] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (III):
Figure BR112019012993A2_D0025
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.
[00403] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (IIIa):
Figure BR112019012993A2_D0026
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste.
[00404] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto que apresenta a Fórmula (lllb):
Figure BR112019012993A2_D0027
mesmo.
[00405] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 102/629
99/519 compostos que apresentam a Fórmula (IV):
Figure BR112019012993A2_D0028
R8
R2
R9 XR10 l\k
R11 ou deste um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é 1,2, 3, 4 ou 5.
[00406] Em uma modalidade, o anel A é piridila, por exemplo, 2piridila. Em algumas modalidades, o n subscrito é 0, 1 ou 2 e cada R5 é independentemente C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 ha loalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 al quil)2. Em certos casos, R5 é halo ou C1-4 alquila. Em algumas modali dades, 0 m subscrito é 0. Em algumas modalidades, 0 r subscrito é 1 ou 2. Em algumas modalidades, R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou —N(Ci-4 alquil)2. Em uma modalidade, R2 é H. Em algumas modalidades, 0 p subscrito é 1 e R8 e R9 são, cada um, H. Em uma modalidade, R10 é H. Em algumas modalidades, R8 e R10, tomados em conjunto, formam heterocicloalquila com 4-6 membros, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rq. Em algumas modalidades, R10 e R11, tomados em conjunto, formam heterocicloalquila com 4-6 membros, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rq.
[00407] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento compostos que apresentam a Fórmula (V):
Figure BR112019012993A2_D0029
ou deste um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 103/629
100/519 do mesmo, em que o r subscrito é 1, 2, 3, 4 ou 5, as outras variáveis de Fórmula (V) são definidas em qualquer modalidade divulgada neste documento. Em algumas modalidades, o r subscrito é 1 ou 2.
[00408] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento compostos que apresentam a Fórmula (VI):
Figure BR112019012993A2_D0030
farmaceuticamente aceitável ou
R10 'R11 ou deste um sal (VI) um estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é 1, 2, 3, 4 ou 5, as outras variáveis de Fórmula (VI) são definidas em qualquer modalidade divulgada neste documento. Em algumas modalidades, o r subscrito é 1 ou 2.
[00409] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento compostos que apresentam a Fórmula (Vila) ou (Vllb):
Figure BR112019012993A2_D0031
(Vila) sal farmaceuticamente aceitável ou urn urn ou deste (Vllb) estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é 1, 2, 3, 4 ou 5, as outras variáveis de Fórmula (Vila) ou (Vllb) são definidas em qualquer modalidade divulgada neste documento. Em algumas modalidades, o r subscrito é 1 ou 2.
[00410] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 104/629
101/519 compostos com a Fórmula (Villa) ou (VII lb):
Figure BR112019012993A2_D0032
(Villa) (Vlllb) ou deste um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é 1, 2, 3, 4 ou 5, as outras variáveis de Fórmula (Villa) ou (Vlllb) são definidas em qualquer modalidade divulgada neste documento. Em algumas modalidades, o r subscrito é ou 2.
[00411] Em algumas modalidades, o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila, em que o heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes de R6. Em algumas modalidades, o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcional
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 105/629
102/519 mente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R6. Em algumas modalidades, o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, em que o heteroarila com 5 a 14 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R6. Em algumas modalidades, o anel A é um heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o heterocicloalquila com 4 a 14 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R6. Em algumas modalidades, o anel A é Ce-ιο aril é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes de R6.
[00412] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0033
Figure BR112019012993A2_D0034
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 106/629
103/519
Figure BR112019012993A2_D0035
Figure BR112019012993A2_D0036
Figure BR112019012993A2_D0037
Figure BR112019012993A2_D0038
2, 3, 4 ou 5; R16 é C1-6 alquila; e a linha ondulada indica o ponto de li- gação a L.
[00413] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0039
Figure BR112019012993A2_D0040
2, 3, 4 ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00414] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0041
Figure BR112019012993A2_D0042
3, 4 ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00415] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 107/629
104/519
Figure BR112019012993A2_D0043
Figure BR112019012993A2_D0044
Figure BR112019012993A2_D0045
, em que cada r subscrito é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00416] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0046
(R6)r
Figure BR112019012993A2_D0047
<RlS>' HNN,v| e
Figure BR112019012993A2_D0048
e (R )r , em que cada r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4 ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00417] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0049
r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4 ou 5; R16 é C1-6 alquila; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00418] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0050
N
(R6)r4t 2, N , em que cada r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3,
ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00419] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
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Figure BR112019012993A2_D0051
105/519
Figure BR112019012993A2_D0052
, em que cada r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00420] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0053
(R6)r
Figure BR112019012993A2_D0054
HN Nç (R6)/ S
N.
HN
Figure BR112019012993A2_D0055
Figure BR112019012993A2_D0056
, em que cada r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4 ou 5; e a linha ondulada in dica o ponto de ligação a L.
[00421] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
N
Figure BR112019012993A2_D0057
(R6),
Figure BR112019012993A2_D0058
(R6) (R6) e HN
Figure BR112019012993A2_D0059
N.
em que cada r subscrito é um número inteiro de 1, 2, 3, 4 ou 5; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00422] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0060
Figure BR112019012993A2_D0061
Figure BR112019012993A2_D0062
Figure BR112019012993A2_D0063
Figure BR112019012993A2_D0064
Figure BR112019012993A2_D0065
Figure BR112019012993A2_D0066
, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4 ou 5 e a linha ondulada indica o ponto de ligação
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 109/629
106/519 a L.
[00423] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0067
(R6)r\
HN jT > ~ e ^~s ? , em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4 ou 5 e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
[00424] Em algumas modalidades, o anel A é 2-piridila, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes de R6 independentemente selecionados.
[00425] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0068
Figure BR112019012993A2_D0069
em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
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107/519 [00426] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012993A2_D0070
Figure BR112019012993A2_D0071
Figure BR112019012993A2_D0072
r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00427] Em algumas modalidades, L é uma ligação, -C(O)NR13-, NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, (CR14R15)q-NR13- ou -NR13-(CR14R15)q-, em que o q subscrito é 1, 2 ou
3. Em algumas modalidades, L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O), -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q- ou -NR13-, em que o q subscrito é 1, 2 ou 3.
[00428] Em algumas modalidades, L é uma ligação, -C(O)NR13-, NR13C(O)- ou -NR13-. Em algumas modalidades, L é uma ligação, C(O)NR13- ou -NR13-.
[00429] Em algumas modalidades, L é uma ligação, -NH-, -CH=CHou -C(O)NH-, em que o grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A.
[00430] Em algumas modalidades, L é uma ligação, -NR13-, (CR14R15)qO-, -O(CR14R15)q-, -(CR14R15)qNR13- ou -NR13-(CR14R15)q-, em que o q subscrito é 1,2 ou 3. Em certos casos, R14 e R15 são, cada um, independentemente H ou C1-4 alquila. Em outros casos, R14 e R15, tomados em conjunto, formam C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por
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108/519 ou 2 substituintes de Rq.
[00431] Em algumas modalidades, L é uma ligação.
[00432] Em algumas modalidades, L é -NR13-. Em certos casos, R13 é H ou C1-4 alquila.
[00433] Em algumas modalidades, L é -CH2O- ou -OCH2-.
[00434] Em algumas modalidades, L é -NR13CH2- ou -CH2NR13. Em certos casos, R13 é H ou C1-4 alquila.
[00435] Em algumas modalidades, L é -C(O)NH-. Em algumas modalidades, L é -NH-.
[00436] Em algumas modalidades, o m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1. Em algumas modalidades, o m subscrito é 0.
[00437] Em algumas modalidades, R5 é C1-4 alquila, Ci-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH. Em algumas modalidades, R5 é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halo ou OH. Em algumas modalidades, R5 é C1-4 alquila ou halo. Em algumas modalidades, R5 é C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R5 é halo. Em algumas modalidades, o n subscrito é 1 e R5 é halo ou C1-4 alquila.
[00438] Em algumas modalidades, R3 é metila, halo ou CN. Em algumas modalidades, R3 é metila, CN ou Cl. Em algumas modalidades, R3é metila. Em algumas modalidades, R3 é CN. Em algumas modalidades, R3 é Cl.
[00439] Em algumas modalidades, R3 e R5 são, cada um, independentemente halo, metila ou CN.
[00440] Em algumas modalidades, R7 é CN ou halo.
[00441] Em algumas modalidades, R12 é H, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, C1-4 haloalquila, Ci-4haloalcóxi, CN, halo ou OH, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R12 são, cada um, opcionalmente substituídos por fenila, Cs-ecicloalquila, heteroarila com 5-6 membros ou heterocicloalquila com 4-6 membros. Em algumas modalidades, R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou halo. Em algumas modalidades, R12 é H, halo, CN, Ci-4alqui
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109/519 la ou C1-4 alcóxi. Em algumas modalidades, R12 é H ou C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R12 é Η.
[00442] Em algumas modalidades, R6 e R17 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-ioarila, C3-14cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com
5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra e NRaC(O)ORa, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes de Rb independentemente selecionados.
[00443] Em algumas modalidades, R6 e R17 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-ioarila, C3-14cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com
5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra e NRaC(O)ORa, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rb inde
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110/519
H, C1-6 alquila, 2pirrolidin-2-ila,
-metilpirrolidina-2-carbonila,
2-(isopropilamino)acetila,
2-((S)-3-hidroxi pi rrol idi n-1 -il)aceti la, 2-(32-(azetidin-1-il)acetila, 232-(42-((/7)-3pendentemente selecionados.
[00444] Em algumas modalidades, R6 e R17 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa e C(O)Ra, em que o C1-6 alquila, heterocicloalquila com
4-14 membros e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rb independentemente selecionados.
[00445] Em algumas modalidades, R6 é hidroxietila, 1 -(2-hidroxietil)azetidi n-3-ila, (dimetilamino)propanoíla, metilpiperazin-1 -il)acetila, hidróxi pi rrolidi n-1 -il)acetila, hidróxi pi rrolidi n-1 -il)acetila, (etil(metil)amino)acetila, 2-((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 -il)acetila, 2((R)-3-hidróxi-3-metil pi rrolidi n-1 -il)acetila, (S)-(1 -meti I pi rrolidi n-2il)metanoóla, 2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)acetila, 2-((R)-3-hidroxiazetidin-1 il)aceti Ia, 2-((S)-3-hidroxiazetidin-1 -il)acetila, 2-(3-hidróxi-3metilazetidin-1 -il)acetila, 2-((R)-3-hidróxi-3-metilazetidin-1 -il)acetila, 2((S)-3-hidróxi-3-metilazetidin-1 -il)acetila, 2-(azetidin-1 -il)acetila, pirrolidin-1-ilmetila, azetidin-1-ilmetila, 3-hidroxiazetidin-1 -il)metila, (R)-3hidroxiazetidin-1 -il)metila, (S)-3-hidroxiazetidin-1 -iI)metila, 2-(3-hidróxi-
3-meti I pi rrolidi n-1 -il) metila, 2-(( S)-3-hidróxi-3-meti I pi rrolidi n-1 -i I) metila,
2-(( /=?)-3-hidróxi-3-meti I pi rrolidi n-1 -i I) metila, 1 -((/=?)-3-hidroxi pi rrolidi n-1 il)etila, (((S)-2-hidroxipropil)amino)metila, (((R)-2hidroxipropil)amino)metila, hidroxietil)amino)metila, carboxi pi rrolidi n-1 -i I) metila, hidróxi pi rrolidi n-1 -il) metila, hidróxi pi rrolidi n-1 -il) metila, ((-2-hidroxipropil)amino)metila, (3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (R)-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -il) metila, (S)-(3(2-hidroxietilamino)metila, (2-hidróxi-2(2(R)-(3(3Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 114/629
111/519 metilpropilamino)metila, 2-(dimetilamino)etanoíla, 2-(3-carboxiazetidin1 -il)etanoíla, (R)-2-(3-carboxiazetidin-1 -il)etanoíla, (S)-2-(3carboxiazetidin-1 -il)etanoíla, 2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoíla, (R)-2(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoila, (S)-2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoila, 2-(3-carboxi pi rrolidi n-1 -il)etanoila, (S)-2-(3-carboxipirrolidin-1 il)etanoila, (R)-2-(3-carboxipirrolidin-1 -il)etanoila, (5-cianopiridin-3il)metóxi, halo ou CN.
[00446] Em algumas modalidades, R6 é 2-(3-hidroxipirrolidin-1il )etila, (R)-2-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -il)etila, (S)-2-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 il )etila, 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-ila, (S)-(1 -hidroxibutan-2ilamino)metila, (S)-(1 -hidroxibutan-2-ilamino)metila, (1 -hidroxibutan-2ilamino)metila, (S)-(1-hidroxipropan-2-ilamino)metila, (R)-(1hidroxipropan-2-ilamino)metila, (1 -hidroxipropan-2-ilamino)metila, (metilamino)metila, (1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilamino)metila, (1hidroxiciclopropil)metilamino)metila, (4-carboxipiperidin-1 -il)metila, (R)(3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 il)metila, (3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 -il)metila, 2(isopropil(metil)amino)acetila, 2-(etil(metil)amino)acetila, 2((ciclopropilmetil)(metil)amino)acetila, 2-(4-etilpiperazin-1 -il)acetila, 2(4-metilpiperazin-1 -il)acetila, 2-((2-hidroxietila)(metil)amino)acetila, 2(((R)-1 -hidroxipropan-2-ila)(metil)amino)acetila, 2-(((S)-1 hidroxipropan-2-i)(metil)amino)acetila, 2-((-1-hidroxipropan-2ila)(metil)amino)acetila, (4-boronofenil)metila, 2(metil(metil)amino)acetila, 2-(4-hidroxi pi peridi n-1 -il)acetila, 2-(5-metil2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetila, (4-carboxiciclo-hexil)metila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, cis-(4-carboxiciclo-hexil)metila, (3carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 3-carbóxi-3-metilciclobutila, 4carboxiciclo-heptanila, 2-(4-carboxiciclo-hexan-1-il)etila, (4carboxiciclo-hexan-1-il)metila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila ou (4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)metila.
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112/519 [00447] Em algumas modalidades, R7 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH, em que 0 C1-4 alquila e C1-4 alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CN, halo ou C(O)NH2. Em algumas modalidades, R7 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN ou halo, em que 0 C1-4 alquila e C14 alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CN ou halo. Em algumas modalidades, R7 é H, halo, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 haloalcóxi, em que 0 C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por CN. Em algumas modalidades, R7 é H, halo, CN, C1-4alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R7 é halo. Em algumas modalidades, R7 é H.
[00448] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é -(CR8R9)PNR10R11 e 0 outro é H, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH, em que 0 C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo e OH. Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é -(CR8R9)PNR10R11 e 0 outro é H, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, em que 0 C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi e CN.
[00449] Em algumas modalidades, R2 é cianometoxi. [00450] Em algumas modalidades, R1 é cianometoxi.
[00451] Em algumas modalidades, 0 p subscrito é 1,2 ou 3. Em algumas modalidades, 0 p subscrito é 1 ou 2. Em algumas modalidades, 0 p subscrito é 1.
[00452] Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila,
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113/519
Ci-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi. Em algumas modalidades, R8 é H. Em algumas modalidades, R9 é H. Em algumas modalidades, R8 e R9 são, cada um,
H.
[00453] Em algumas modalidades, R10 é selecionado dentre H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila. Em algumas modalidades, R10 é selecionado dentre H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R10 é H.
[00454] Em algumas modalidades, R11 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9, -SO2R9 e SC>2NR9R9, em que C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rf independentemente selecionados. Em algumas modalidades, R11 é selecionado dentre H e C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes de Rf independentemente selecionados. Em algumas modalidades, R11 é 2-hidroxietila, 2-carboxietila, [1 -(hidroximetil)ciclopropil]metila, [1(hidroximetil)ciclobutil]metila ou 2-(dimetilamino)-2-oxo-etila.
[00455] Em algumas modalidades, -NR10R11 é (2hidroxietil)il)amino, (2-carboxietil)il)amino, 2-carbóxi-1-piperidinila, 2oxo-oxazolidin-3-ila, [1 -(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1 (hidroximetil)ciclobutil]metilamino, 3-carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (R)-3carboxipirrolidin-1-ila, (S)-3-carboxipirrolidin-1-ila, (S)-2carboxipirrolidin-1 -ila, f/=?)-2-carboxipirrolidin-1 -ila, 2-carboxipirrolidin-1 ila, (1-carboxietil)il)amino, (R)-(1-carboxietil)il)amino, (S)-(1carboxietil)il)amino, 3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, 4-carboxipiperidin1 -ila, 3-carbóxi-azetidin-1-ila, (R)-3-carbóxi-azetidin-1-ila, (S)-3-carbóxiazetidin-1 -ila, (2-hidroxietil) (metil)il)ami no, [2-(dimetilamino)-2-oxoPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 117/629
114/519 etil]ami no, (R)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, (S)-3-metil-3carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (1 -carboxietil)il)amino, (4-carboxiciclohexil)il)amino, 3-(metilaminocarbonil)pirrolidin-1-ila, (R)-3(metilaminocarbonil)pirrolidin-l-ila, (S)-3-(metilaminocarbonil)pirrolidin1 -ila, 3-(2-hidroxietilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ila, (R)-3-(2hidroxietilami nocarboni l)pi rrolidi n-1 -ila, (S)-3-(2hidroxietilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ila, 2-(metilcarbonilamino)etilamino, 3-(2-hidroxietilcarbonilamino)pirrolidin-1 -ila, (R)-3-(2hidroxietilcarbonilami no)pi rrolidi n-1 -ila, (S)-3-(2hidroxietilcarbonilamino)pirrolidin-1 -ila, (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -ila, (S)3-hidroxipirrolidin-1 -ila, ou 3-hidroxipirrolidin-1 -ila.
[00456] Em algumas modalidades, -NR10R11 é (2hidroxietil)il)amino, (2-carboxietil)il)amino, 2-carbóxi-1-piperidinila, 2oxooxazolidin-3-ila, [1 -(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1 (hidroximetil)ciclobutil]metilamino, 3-carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (S)-2carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (S)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, 4carboxipiperidin-1-ila, 3-carbóxi-azetidin-1-ila, (2hidroxietil)(metil)il)amino, [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino, (R)-3 metil-3-carboxi pi rrol idi n-1 -ila, (1 -carboxietil)il)amino, (4-carboxiciclohexil)il)amino, 3-(metilaminocarbonil)pirrolidin-1-ila, 3-(2 hidroxietilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ila, 2-(metilcarbonilamino)etilamino, 3-(2-hidroxietilcarbonilamino)pirrolidin-1 -ila ou 3-hidroxipirrolidin-1 -ila. [00457] Em algumas modalidades, -NR10R11 é (2hidroxietil)il)amino, (2-carboxietil)il)amino, 2-carbóxi-1-piperidinila, 2oxo-oxazolidin-3-ila, [1 -(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1 (hidroximetil)ciclobutil]metilamino, 3-carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (S)-2carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (S)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, 4carboxipiperidin-1-ila, 3-carbóxi-azetidin-1-ila, (2hidroxietil)(metil)il)amino ou [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino.
[00458] Em algumas modalidades, -NR10R11 é (2Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 118/629
115/519 hidroxietil)il)amino, (2-carboxietil)il)amino, 2-carbóxi-1-piperidinila, 2oxooxazolidin-3-ila, [1 -(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1 (hidroximetil)ciclobutil]metilamino ou [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino. [00459] Em algumas modalidades, -NR10R11 é 5-carbóxi-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 4-carbóxi-2-azbiciclo[2.1.1]hexan-2-ila, 6carbóxi-2-azaespiro[3.3]heptan-2-ila, 3-carbóxi-3-metoximetilpirrolidin1 -ila, (R)-3-carbóxi-3-metoximetilpirrolidin-1 -ila, (S)-3-carbóxi-3metoximetilpirrolidin-1 -ila, 4-carbóxi-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ila, 3metanossulfamoilpirrolidin-1-ila, 5-carbóxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2ila, 5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, pirrolidin-1-ila, (1R, 3S)-3carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1R, 3R)-3-carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1S, 3S)-3-carboxiciclopentan-1-ilamino, (1S, 3R)-3carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1R, 2R)-2-carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1S, 2S)-2-carboxiciclopentan-1-ilamino, (1R, 2S)-2carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1S, 2R)-2-carboxiciclopentan-1 -ilamino, trans-3-carboxiciclobutan-1 -ilamino, cis-3-carboxiciclobutan-1 -ilamino, trans-4-(carboximetil)ciclo-hexan-1-ilamino, cis-4-(carboximetil)ciclohexan-1 -ilamino, 4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1 -ilamino, (R)-2hidroxipropilamino, (S)-2-hidroxipropilamino, (R)-3-hidróxi-propan-2ilamino ou (S)-3-hidróxi-propan-2-ilamino.
[00460] Em algumas modalidades, R14 e R15 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquil)2, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R14 e R15são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH e C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R14 e R15 são, cada um, independentemente selecionados dentre H e C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R14 e R15são H.
[00461] Em algumas modalidades, cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila,
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C2-6 alquinila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que o C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada Ra é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que o C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquilde Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados.
[00462] Em algumas modalidades, cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, heteroarila com
5-10 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe e NReC(O)ORe, em que o C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, heterocicloalquila com 414 membros, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, ORe, C(O)ORe, NHe e NReRe, em que o C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4-14 membros e (heterocicloalquila com 4-14 membros)
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Ci-4 alquil- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados.
[00463] Em algumas modalidades, cada um dentre Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em algumas modalidades, cada Re é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00464] Em algumas modalidades, cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, CN, OH, NH2, ORC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc e NRcC(O)ORc; em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila de Rb são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes de Rd independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, OH, NH2, ORC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NHRC e NRCRC; em que 0 C1-6 alquila de Rb é adicionalmente opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, OH, NH2, ORc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc e NRCRC; em que a Ci-6 alquila de Rb é adicionalmente opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados.
[00465] Em algumas modalidades, cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila e heterocicloalquila com 4-10 membros de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila, em que a C1-6
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118/519 alquila e C3-10 cicloalquila de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rf independentemente selecionados.
[00466] Em algumas modalidades, cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, C(O)OR9, NHR9, NR9R9 e NR9C(O)R9. Em algumas modalidades, cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, OR9, C(O)OR9 e NR9C(O)R9.
Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[00467] Em algumas modalidades, 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, 0 m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1. Em algumas modalidades, 0 m subscrito é um número inteiro de 0.
[00468] Em algumas modalidades, 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, 0 n subscrito é um número inteiro de 0 ou 1. Em algumas modalidades, 0 n subscrito é um número inteiro de 0. Em algumas modalidades, 0 n subscrito é um número inteiro de 1.
[00469] Em algumas modalidades, cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1 ou 2. Em algumas modalidades, cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1. Em algumas modalidades, cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 2.
[00470] Em algumas modalidades, 0 s subscrito é um número inteiro de 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, 0 s subscrito é um número inteiro de 1 ou 2. Em algumas modalidades, 0 s subscrito é um número inteiro de 1. Em algumas modalidades, 0 s subscrito é um número in
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119/519 teiro de 2.
[00471] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I) ou (la), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00472] o anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 11 membros, em que a heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R6;
[00473] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, ou -NR13-;
[00474] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo, ou OH, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo, OH, NH2, NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00475] R3 é metila ou halo;
[00476] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo ou OH;
[00477] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo ou OH;
[00478] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, CN, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NHRa, NRaRa e NRaC(O)Ra, em que o C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de
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Rb ;
[00479] R7 é H, Ci-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH;
[00480] R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4alquil)2, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi;
[00481] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)R9, -C(O)OR9, e C(O)NR9R9, em que as C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00482] ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes de Rh;
[00483] R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH;
[00484] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH;
[00485] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, em que a C16 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd;
[00486] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, halo, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, NHRe, NReRe e NReC(O)Re;
[00487] cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
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121/519 [00488] cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, ORC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NHRC, NRCRC e NRcC(O)Rc; em que a C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00489] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rc são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1,2, ou 3 substituintes Rf;
[00490] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, C(O)OR9, NHR9, NR9R9 e NR9C(O)R9;
[00491] cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
[00492] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', 0(0)^, C(O)NR'R', CíOJOR1, NHR', NR'R' e NR'C(O)R';
[00493] cada R' é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila;
[00494] 0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
[00495] 0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1, ou 2; e [00496] 0 p subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00497] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal ou estereoisômero farmaPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 125/629
122/519 ceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00498] o anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 11 membros, em que a heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R6;
[00499] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, ou -NR13-;
[00500] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi, em que a C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alcóxi, CN, halo, OH, e NH2;
[00501] R3 é metila ou halo;
[00502] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00503] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00504] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN e ORa, em que o C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rb;
[00505] R7 é H, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00506] R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, halo, CN, OH, e C1-4 alquila;
[00507] R10 e R11 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila, em que o C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00508] ou R10 e R11, tomados em conjunto com o átomo de nitro
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123/519 gênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes Rh;
[00509] R12 é H ou C1-4 alquila;
[00510] cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
[00511] cada Ra é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquil opcionalmente substituído por 1 ou dois substituintes de Rd;
[00512] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN e C(O)ORe;
[00513] cada Re é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00514] cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, OH, NH2, NHRC, NRCRC e NRcC(O)Rc; em que 0 C1-4 alquila, heteroarila com 5-10 membros e heterocicloalquila com 4-10 membros de Rb são, cada um, adicionalmente opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00515] cada Rc é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquil opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes Rf;
[00516] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, halo, CN, OR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, e C(O)OR9;
[00517] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00518] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, OR', C(O)R', C(O)NR'R', e 0(0)0^;
[00519] cada R' é independentemente selecionado dentre H e C1-4 alquila;
[00520] 0 m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1;
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124/519 [00521] ο η subscrito é um número inteiro de 0 ou 1; e [00522] o p subscrito é um número inteiro de 1 ou 2.
[00523] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00524] o anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 11 membros, em que a heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R6;
[00525] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, ou -NR13-;
[00526] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH, em que a C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, NH2, NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquil)2;
[00527] R3 é metila ou halo;
[00528] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH;
[00529] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo ou OH;
[00530] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, CN, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NHRa, NRaRa, e NRaC(O)Ra, em que os C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al
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125/519 quinila, e C3-10cicloalquila de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Rb substituintes;
[00531] R7 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo ou OH;
[00532] R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4alquil)2, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcoxi;
[00533] R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)R9, -C(O)OR9, e C(O)NR9R9, em que os C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos com 1,2 ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00534] ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes de Rh;
[00535] R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo ou OH;
[00536] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo ou OH;
[00537] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10 cicloalquila, em que os C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10 cicloalquila de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes de Rd;
[00538] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NH2, ORe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, NHRe, NReRe, e NReC(O)Re, em que os C1-6
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126/519 alquila e C3-10 cicloalquila de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00539] cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
[00540] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, ORC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NHRC, NRCRC, e NRcC(O)Rc; em que os C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil- de Rb são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00541] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila, em que os C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos com 1,2, ou 3 substituintes de Rf;
[00542] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, C(O)OR9, NHR9, NR9R9 e NR9C(O)R9;
[00543] cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
[00544] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', 0(0)^, C(O)NR'R', CíOjOR1, NHR', NR'R' e NR'C(O)R';
[00545] cada R' é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila;
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127/519 [00546] o m subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
[00547] o n subscrito é um número inteiro de 0, 1, ou 2; e [00548] o p subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
[00549] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00550] o anel A é um heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 11 membros, em que o heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R6;
[00551] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, ou -NR13-;
[00552] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alcóxi, CN, halo, OH, e NH2;
[00553] R3 é metila ou halo;
[00554] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00555] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00556] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN, ORa, NHRa, NRaRa, e Caio cicloalquila, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Caio cicloalquila de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rb;
[00557] R7 é H, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00558] R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados
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128/519 dentre H, halo, CN, OH, e C1-4 alquila;
[00559] R10 e R11 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila, em que 0 C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00560] ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que 0 heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes Rh;
[00561] R12 é H ou C1-4 alquila;
[00562] cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
[00563] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquil opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes de Rd;
[00564] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORe e C(O)ORe, em que 0 C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00565] cada Re é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00566] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, OH, NH2, NHRC, NRCRC, e NRcC(O)Rc; em que 0 C1-4 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00567] cada Rc é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquil opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes de Rf;
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129/519 [00568] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, halo, CN, OR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, e C(O)OR9;
[00569] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00570] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, OR', C(O)R', C(O)NR'R', e 0(0)0^;
[00571] cada R' é independentemente selecionado dentre H e C1-4 alquila;
[00572] 0 m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1;
[00573] 0 n subscrito é um número inteiro de 0 ou 1; e [00574] 0 p subscrito é um número inteiro de 1 ou 2.
[00575] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um composto de Fórmula (I) ou (la), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que:
[00576] 0 anel A é heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, ou Ce-io arila, em que a heteroarila com 5 a 10 membros e a heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes R6; e [00577] L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -(CR14R15)q-O-, O(CR14R15)q-, ou -NR13-;
[00578] um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e 0 outro é H, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi, em que a C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alcóxi, CN, halo, OH, e NH2;
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130/519 [00579] R3 é metila ou halo;
[00580] R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00581] R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00582] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN, ORa, NHRa, NRaRa, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa, e C(O)Ra, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rb;
[00583] cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
[00584] R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados dentre H e C1-4 alquila;
[00585] R7 é H, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo ou OH;
[00586] R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, halo, CN, OH, e C1-4 alquila;
[00587] R10 e R11 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila, em que a C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00588] ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão anexados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que 0 heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes Rh;
[00589] R12 é H ou C1-4 alquila;
[00590] cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
[00591] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14
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131/519 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00592] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORe, C(O)ORe, NHRe, e NReRe, em que 0 C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4-14 membros de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes de Rf independentemente selecionados;
[00593] cada Re é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00594] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, OH, ORC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NH2, NHRc, NRcRc, e NRcC(O)Rc; em que 0 C1-4 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 410 membros de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de Rd independentemente selecionados;
[00595] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes de Rf;
[00596] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, halo, CN, OR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, C(O)OR9, e NR9C(O)R9;
[00597] cada R9 é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00598] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, OR', C(O)R', C(O)NR'R', e C(O)OR';
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132/519 [00599] cada R' é independentemente selecionado dentre H e C1-4 alquila;
[00600] 0 m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1;
[00601] 0 n subscrito é um número inteiro de 0 ou 1; e [00602] 0 p subscrito é um número inteiro de 1 ou 2.
[00603] Deve notar-se ainda que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade (enquanto as modalidades se destinam a ser combinadas como se escritas na forma dependente múltipla). Por outro lado, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Assim, contempla-se que características descritas como modalidades dos compostos da Fórmula (I) podem ser combinados em qualquer combinação adequada.
[00604] Em vários lugares no presente relatório descritivo, substituintes de compostos são divulgados em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que a tal descrição inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e intervalos. Por exemplo, 0 termo C1-6 alquil destina-se especificamente a divulgar individualmente (sem limitação) metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e Ce alquila.
[00605] O termo com n membros, onde n é um número inteiro, normalmente descreve 0 número de átomos que formam 0 anel em uma fração, onde 0 número de átomos que formam 0 anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila com 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila com 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila com 6 membros, e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo ciclo
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133/519 alquila com 10 membros.
[00606] Em vários locais no presente relatório descritivo, podem ser descritas variáveis definindo grupos de ligação bivalentes. Pretende-se especificamente que cada substituinte de ligação inclua as formas dianteira e inversa do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR(CR'R)ninclui -NR(CR'R)n- e -(CR'R)nNR- e destina-se a divulgar cada uma das formas individualmente. Onde a estrutura requerer um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para este grupo serão entendidas como grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requerer um grupo de ligação e a definição do grupo Markush para essas listas de variáveis alquila ou arila, então deve entender-se que a alquila ou arila representa um grupo de alquileno ou um grupo arileno de ligação, respectivamente.
[00607] O termo substituído significa que um átomo ou grupo de átomos substitui formalmente o hidrogênio como um substituinte ligado a um outro grupo. O termo substituído, salvo indicação em contrário, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituição, onde essa substituição for permitida. Os substituintes são selecionados independentemente, e substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. Deve-se entender que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Deve entender-se que a substituição, em um dado átomo, resulta em uma molécula quimicamente estável. O termo opcionalmente substituído significa não substituído ou substituído. O termo substituído significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio.
[00608] O termo Cn m indica um intervalo que inclui os pontos extremos, em que nem são números inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1-6, e similares.
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134/519 [00609] O termo alquil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo Cn m alquil, refere-se a um grupo alquila que tem de n a m átomos de carbono. Um grupo alquil corresponde formalmente a um alcano com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquil ao restante do composto. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de frações de alquil incluem, mas não estão limitadas a, grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais como 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, nhexila, 1,2,2-trimetilpropila e similares.
[00610] O termo alquenila, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que corresponde a um grupo alquil possuindo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Um grupo alquenila corresponde formalmente a um alqueno com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao restante do composto. O termo Cn m alquenila refere-se a um grupo alquenila que tem de n a m carbonos. Em algumas modalidades, a fração de alquenila contém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares.
[00611] O termo alquinil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que corresponde a um grupo alquila possuindo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinila corresponde formalmente a um alquino com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquil ao restante do composto. O
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135/519 termo Cn m alquinila refere-se a um grupo alquinila que tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a fração de alquinil contém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono.
[00612] O termo alquileno, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de ligação alquil divalente. Um grupo alquileno corresponde formalmente a um alcano com duas ligações C-H substituídas por pontos de ligação do grupo alquileno ao restante do composto. O termo Cn m alquileno refere-se a um grupo alquileno com n a m átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, etan-1,2-diila, propan-1,3-diila, propan-1,2-diila, butan-1,4-diila, butan-1,3-diila, butan-1,2-diila, 2-metilpropan-1,3-diila e similares.
[00613] O termo alcóxi, utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a forma -O-alquila, em que o grupo alquil é como definido acima. O termo Cn m alcóxi refere-se a um grupo alcóxi, cujo grupo alquil tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00614] O termo amino refere-se a um grupo com a fórmula -NH2. [00615] O termo carbamila refere-se a um grupo de fórmula C(O)NH2.
[00616] O termo carbonila, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C(=O)-, que também pode ser escrito como C(O).
[00617] O termo ciano ou nitrila refere-se a um grupo de fórmula -ΟξΝ, que também pode ser escrito como -CN.
[00618] Os termos halo ou halogênio, utilizados sozinhos ou em
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136/519 combinação com outros termos, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, halo refere-se a um átomo de halogênio selecionado dentre F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, grupos halo são F.
[00619] O termo haloalquila como usado neste documento referese a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo Cn m haloalquila refere-se a um grupo Cn m alquila tendo de n a m átomos de carbono e de pelo menos um até {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são dois átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCI2, C2CI5 e similares. Em algumas modalidades, 0 grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[00620] O termo haloalcóxi, utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a forma -O-haloalquila, em que 0 grupo haloalquila é como definido acima. O termo Cn m haloalcóxi refere-se a um grupo haloalcóxi, com 0 grupo haloalcóxi tendo de n a m carbonos. Grupos haloalcóxi exemplificativos incluem trifluorometóxi e outros semelhantes. Em algumas modalidades, 0 grupo haloalquila tem de 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00621] O termo oxo refere-se a um átomo de oxigênio, como um substituinte divalente, formando um grupo carbonila quando ligado a carbono, ou ligado a um heteroátomo formando um grupo sulfóxido ou sulfona, ou um grupo A/-óxido. Em algumas modalidades, os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes oxo (= O).
[00622] O termo sulfido refere-se a um átomo de enxofre como um substituinte divalente, formando um grupo tiocarbonila (C=S)
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137/519 quando ligado ao carbono.
[00623] O termo aromático refere-se a um carbociclo ou heterociclo com um ou mais anéis poli-insaturados com um carácter aromático (ou seja, tendo (4n +2) eletrons (pi) deslocalizados, onde n e um número inteiro).
[00624] O termo aril, utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, o qual pode ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2 anéis fundidos). O termo Cn m arila refere-se a um grupo arila tendo de n para m átomos de carbono no anel. Os grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, indanila, indenila e semelhantes. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila. Em algumas modalidades, o grupo arila é naftila.
[00625] O termo heteroátomo usado neste documento pretende incluir boro, fósforo, enxofre, oxigênio e nitrogênio.
[00626] O termo heteroarila ou heteroaromático, empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico possuindo pelo menos um membro do anel heteroátomo selecionado dentre entre enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heteroarila tem 1,2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel em uma porção de heteroarila pode ser um óxido de N. Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5-14 átomos de anel, incluindo os átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de
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138/519 nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5 a 14 ou 5 a 10 átomos de anel, incluindo os átomos de carbono e 1,2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o heteroaril tem 5-6 átomos de anel e 1, ou 2 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila com cinco membros ou seis membros. Em outras modalidades, o heteroaril é um anel heteroaril bicíclico fundido com oito membros, nove membros ou dez membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila (piridil), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, azolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila (incluindo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- e 2,6naftiridina), indolila, enzotiofenila, benzofuranila, benzisoxazolila, imidazo[1,2-b]tiazolila, purinila e semelhantes.
[00627] Um anel de heteroarila com cinco membros é um heteroarila com um anel com cinco átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são selecionados, independentemente, a partir de N, O e S. Exemplos de heteroarila de anel com cinco membros são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[00628] Um heteroarila com seis membros é um anel de heteroarila com um anel com seis átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são selecionados, independentemente, a partir de N, O e S. Exemplos de heteroarila de anel com seis membros são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[00629] O termo cicloalquila, empregue sozinho ou em combina
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139/519 ção com outros termos, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático (monocíclico, bicíclico ou policíclico), incluindo grupos alquila e alquenila ciclizados. O termo Cn m cicloalquila referese a um grupo cicloalquila que tem n a m átomos de carbono dos membros do anel. Os grupos cicloalquila podem incluir mono- ou policíclico (por exemplo, contendo 2, 3 ou 4 grupos de anéis fundidos) e espirociclos. Os grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 carbonos formadores de anel (C3-14). Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila tem 3 a 14 membros, 3 a 10 membros, 3 a 6 membros, 3 a 5 membros ou 3 a 4 membros do anel. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é um grupo cicloalquil C3-6 monocíclico. Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquil podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Também estão incluídos na definição de cicloalquil são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo ou tienila derivados de ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes. Um grupo cicloalquil contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, biciclo[1.1.1 ]pentanila, biciclo[2.1.1]hexanila e semelhantes. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
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140/519 [00630] O termo heterocicloalquila, empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um anel não aromático ou sistema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel heteroátomo independentemente selecionados dentre boro, nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo, e que tem 4 a 14 membros no anel, 4 a 10 membros no anel, 4 a 7 membros no anel ou 4 ou 6 membros no anel. Incluídos dentro do termo heterocicloalquila estão os grupos heterocicloalquila monocíclicos com 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anéis ou espirociclos mono- ou bicíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo dois ou três anéis fundidos ou em ponte). Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico com 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Átomos de carbono formadores de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido ou outra ligação oxidada (por exemplo, C (O), S (O), C (S) ou S (0)2, A/-óxido, etc.) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode estar ligado através de um átomo de carbono formador de anel ou um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 2 ligações duplas. Também estão incluídos na definição de heterocicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, possuindo uma ligação em comum com) ao anel de heterocicloalquila, por exemplo, benzo ou tienila derivados de piperidina, morfolina, azepina etc. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Exemplos de
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141/519 grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, azepanila, dihidrobenzofuranila, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, morfolino, 3-oxa-9azaespiro[5,5]undecanila, 1 -oxa-8-azaespiro[4,5]decanila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, piranila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, tropanila,
4,5,6,7- tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila e tiomorfolino.
[00631] Em certos locais, as definições ou modalidades referem-se a anéis específicos (por exemplo, um anel azetidina, um anel piridina etc.). A menos que indicado de outra forma, esses anéis podem estar ligados a qualquer membro do anel, desde que a valência do átomo não é excedida. Por exemplo, um anel de azetidina pode ser ligado a qualquer posição do anel, enquanto que um anel de azetidina-3-ila está ligado na posição-3.
[00632] Os compostos descritos neste documento podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, como diastereômeros e enantiômeros, são visados, salvo quando houver indicação contrária. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos de como preparar formas oticamente ativas a partir de materiais de partida oticamente inativos são conhecidos na técnica, como por resolução das misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos descritos neste documento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricosc/s e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[00633] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser efetuada por qualquer um dos vários métodos conhecidos na técnica.
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Um método inclui a recristalização fracionada utilizando um ácido de resolução quiral que é, um ácido orgânico que forma um sal opticamente ativo. Os agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como o □-ácido canforsulfônico. Outros agentes de dissolução adequados, por métodos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomericamente puras de metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R , ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, AZ-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano, e semelhantes.
[00634] A dissolução de misturas racêmicas também pode ser realizada pela eluição em uma coluna embalada com um agente de dissolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). As composições de solvente de eluição adequadas podem ser determinadas por um versado na técnica.
[00635] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a configuração (R). Em outras modalidades, os compostos têm a configuração (S). Em compostos com mais do que um centro quiral, cada um dos centros quirais do composto pode ser, independentemente, (R) ou (S), salvo indicação em contrário.
[00636] Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos incluem pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares
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143/519 lactama - lactim, pares enamina - imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3/-/-imidazol, 1H-, 2H- e AH- 1,2,4-triazol, 1H- e
2.H- isoindol e 1/-/- e 2/-/-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.
[00637] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Um ou mais átomos constituintes dos compostos da invenção podem ser repostos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente descrição podem ser substituídos ou substituídos por deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério. Os métodos sintéticos para a inclusão de isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica.
[00638] O termo composto, como utilizado neste documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, e os isótopos de estruturas representadas. O termo também pretende referir-se a compostos da invenção, independentemente de como eles são preparados, por exemplo, sinteticamente, através de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática), ou uma combinação dos mesmos.
[00639] Todos os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser encontrados em conjunto com outras subs
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144/519 tâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados. Quando no estado sólido, os compostos descritos neste documento e os sais dos mesmos podem ocorrer em diversas formas e podem, por exemplo, assumir a forma de solvatos, incluindo hidratos. Os compostos podem estar em qualquer forma no estado sólido, tal como um polimorfo ou solvato, assim, a menos que claramente indicado de outro modo, a referência na especificação a compostos e os seus sais devem ser entendidas como abrangendo qualquer forma no estado sólido do composto.
[00640] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou sais dos mesmos, estão substancialmente isolados. Por substancialmente isolado entende-se que o composto seja, pelo menos, parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou sal do mesmo.
[00641] A expressão farmaceuticamente aceitável é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que estão, no escopo do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[00642] A expressão temperatura ambiente, neste documento, é compreendida na técnica e refere-se geralmente a uma temperatura de, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente
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145/519 a temperatura do ambiente onde a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20Ό a cerca de 300.
[00643] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. O termo, sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado através da conversão de um ácido ou uma fração de base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos, do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral mente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Flemington's Pharmaceutical Sciences, 17â Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 e em Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem as suas formas de N-óxido.
II. Síntese [00644] Os compostos da invenção, incluindo os sais dos mesmos,
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146/519 podem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas vias de síntese possíveis, tais como aqueles nos Esquemas abaixo.
[00645] As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancial mente não reativos com a matéria-prima (reagentes), os intermediários ou produtos a temperaturas às quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelação do solvente até à temperatura de ebulição do solvente. Pode se realizar uma determinada reação em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.
[00646] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção adequados podem ser determinados facilmente por pessoas versadas na técnica. A química dos grupos de proteção é descrita, por exemplo, em Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March Advanced Organic Chemistry: Reaces, Mechanisms and Structure, 6Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry, J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; e Wuts etal., Protective Groups in Organic Synthesis, 4- Ed., (Wiley, 2006).
[00647] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto por de monitorada por meios espectroscópicos, tais
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147/519 como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), espectrometria de massas ou por métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC).
[00648] Os Esquemas abaixo fornecem uma orientação geral em ligação com a preparação dos compostos da invenção. Aqueles versados na técnica entenderíam que as preparações mostradas nos esquemas podem ser modificadas ou otimizadas usando o conhecimento geral da química orgânica para preparar vários compostos da invenção.
[00649] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, usando um processo conforme ilustrado nos Esquemas 1 a 4.
Esquema 1 [00650] Os compostos de Fórmula 1-3 podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Os brometos de aril 1-1 podem reagir com boronatos 1-2 sob condições de acoplamento Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada) para gerar os compostos de biaril substituídos por benzo[d]oxazol-2-il 1-3.
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Esquema 2
Figure BR112019012993A2_D0073
R10
Figure BR112019012993A2_D0074
[00651] Os compostos biarila substituídos por benzo[d]oxazol-2-ila de Fórmula 2-3 podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, começando a partir de compostos de fórmula 2-1 ou 2-2, que podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos no Esquema 1. Em resumo, os álcoois benzílicos 2-1 podem ser transformados nos aldeídos 2-3 correspondentes por oxidação (por exemplo, periodinano de Dess-Martin como oxidante). O grupo vinila nos compostos 22 pode ser oxidativamente clivado por NalC>4 na presença de uma quantidade catalítica de OsC>4 ou seus equivalentes para formar aldeídos 2-3. Em seguida, os aldeídos 2-3 reagem com aminas de fórmula HNR10R11 de aminação redutora padrão (por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio como reagentes redutores) para gerar compostos de fórmula 2-4.
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Esquema 3 <F?h r s
CR*tí
3-1
R1n
RF /—N /=< R11 rRU %^RZ RC Wú R3
Ό’ rt Redutora RC_N 5¾..^ ~i/y-L l/J (Rt)T 3i
R1n
R’z /~n' .M R
RT [00652] Os compostos biaril substituídos por benzo[d]oxazol-2-ila de Fórmula 3-2 podem ser preparados de acordo com o Esquema 3, começando a partir de aldeídos de fórmula 3-1. Em resumo, os aldeídos 3-1 reagem com aminas de fórmula HNRCRC sob condições de aminação redutora padrão (por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio como reagentes redutores) para gerar compostos de fórmula 3-2.
Esquema 4
X p 1 í* nrtrasao HO'
RT
4-1
Figure BR112019012993A2_D0075
Redução
Figure BR112019012993A2_D0076
R3
Figure BR112019012993A2_D0077
4,4
2. oxidajão
1. condensação
Figure BR112019012993A2_D0078
[00653] Os boronatos de arila substituídos por benzo[d]oxazol-2-ila de Fórmula 4-6 podem ser preparados de acordo com o Esquema 4, começando a partir de fenóis de Fórmula 4-1. Em resumo, os fenóis 41 podem ser nitrados em compostos nitro 4-2 sob condição de nitração padrão (por exemplo, ácido nítrico como reagente de nitração na presença de ácido acético). Os compostos nitro são reduzidos a anilinas
4-3 através de hidrogenação catalisada por Pd/C ou por pó de ferro em ácido acético. As anilinas 4-3 condensam-se com aldeídos 4-4 em etanol absoluto para obter-se intermediários de di-hidrobenzo[d]oxazol,
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150/519 que podem ser oxidados por diclorodicianoquinona para formar benzo[d]oxazóis 4-5. O grupo bromo de benzo[d]oxazóis 4-5 podem ser convertidos em ésteres borônicos 4-6 sob condições padrão [por exemplo, na presença de bis(pinacolato)diboro e um catalisador de paládio, tal como, tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O), acetato de paládio(ll)].
III. Usos dos compostos [00654] Os compostos da presente descrição podem inibir a atividade da interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 e, deste modo, são úteis no tratamento de doenças e distúrbios associados a atividade de PD-1 e as doenças e distúrbios associados a PD-L1 incluindo sua interação com outras proteínas, como PD-1 e B7-1 (CD80). Em certas modalidades, os compostos da presente descrição, ou os sais ou farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisômeros dos mesmos, são úteis para administração terapêutica para aumentar, estimular e/ou aumentar a imunidade no câncer, infecção crônica ou sepse, incluindo o aumento da resposta à vacinação. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para inibir a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1. O método inclui administrar a um sujeito ou paciente um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas como descrito neste documento ou um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo. Os compostos da presente descrição podem ser utilizados sozinhos, em combinação com outros agentes ou terapias, ou como um adjuvante ou neoadjuvante para o tratamento de doenças ou distúrbios, incluindo doenças de câncer ou infecções. Para os usos descritos neste documento, qualquer um dos compostos da descrição, incluindo qualquer uma das suas modalidades, pode ser usado.
[00655] Os compostos da presente invenção inibem a interação
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151/519 proteína/proteína PD-1/PD-L1, resultando em um bloqueio da via PD-
1. O bloqueio da PD-1 pode aumentar a resposta imune a células cancerígenas e doenças infecciosas em mamíferos, incluindo humanos. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece tratamento de um indivíduo ou um paciente in vivo utilizando um composto de Fórmula (I) ou um sal ou estereoisômero do mesmo, de tal modo que o crescimento de tumores cancerígenos é inibido. Um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas como descritos neste documento, ou um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal ou estereoisômero do mesmo, pode ser utilizado para inibir o crescimento de tumores cancerígenos. Alternativamente, um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas como descrito neste documento, ou um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal ou estereoisômero do mesmo, pode ser usado em conjunção com outros agentes ou padrões tratamentos de câncer, como descrito abaixo. Em uma modalidade, a presente descrição fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais in vitro. O método inclui o contato das células tumorais in vitro com um composto de Fórmula (I) ou de qualquer uma das fórmulas como descrito neste documento, ou de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou de um sal ou esteroisômero deste. Em outra modalidade, a presente descrição fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais em um indivíduo ou em um paciente. O método inclui administrar a um indivíduo ou paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (l)ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo.
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152/519 [00656] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método para tratar o câncer. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos de cânceres incluem aqueles cujo crescimento pode ser inibido utilizando compostos da descrição e cânceres tipicamente responsivos a imunoterapia.
[00657] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para aumentar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente. O método inclui administrar ao paciente em necessidade desta uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto ou composição tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal deste.
[00658] Cânceres que são tratáveis usando os compostos da descrição presente exemplos, mas são não limitado a, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer uterino, ovário câncer, câncer de reto, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de útero, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer de endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esôfago, câncer de intestino, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, Leucemias crônicas ou agudas, incluindo a leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos
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153/519 da infância, linfoma linfocítica, câncer da bexiga, câncer de o rim ou uretra, carcinoma da pel ve renal, tumor do sistema nervoso central (SNC), linfoma primária de SNC, vasculogênese, tumor do eixo da coluna vertebral, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, T- células de linfoma, ambientalmente induzidas cânceres, incluindo as induzidas por amianto e combinações dos referidos cânceres. Os compostos da presente descrição são também úteis para o tratamento de cânceres metastáticos, especial mente cânceres metastáticos que expressam PD-LI.
[00659] Em algumas modalidades, os cânceres tratáveis com compostos da presente descrição incluem melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata hormônio refratário), câncer de mama, câncer do cólon, câncer do pulmão (por exemplo, câncer do pulmão de células não pequenas e câncer do pulmão de pequenas células), câncer da cabeça e pescoço de células escamosas, câncer do urotélio (por exemplo, bexiga) e cânceres com elevada instabilidade de microssatélites (MSIhigh). Adicionalmente, a descrição inclui malignidades refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando os compostos da descrição.
[00660] Em algumas modalidades, os cânceres que são tratáveis utilizando os compostos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a, tumores sólidos (por exemplo, câncer da próstata, câncer do cólon, câncer esofágico, câncer do endométrio, câncer dos ovários, câncer do útero, câncer renal, hepático câncer, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc.), câncer hematológico (por exemplo, linfoma, leuPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 157/629
154/519 cernia, como leucemia linfoblástica aguda), leucemia mielogênica aguda (LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielogênica crônica (LMC), DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma não Hodgkin (incluindo LNH recidivante ou refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin ou mieloma múltiplo) e combinações dos referidos cânceres.
[00661] Em algumas modalidades, cânceres que são tratáveis usando os compostos da descrição presente incluem, mas não estão limitados a colangiocarcinoma, câncer do duto biliar, câncer de mama triplo negativo, rabdomiossarcoma, câncer de pulmão de pequenas células, Leiomiossarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, câncer cerebral, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma basocelular, condrossarcoma, sarcoma epitelioide, câncer de olho, câncer da trompa de Falópio, câncer gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais, leucemia de células pilosas, câncer intestinal, câncer de células da ilhota, câncer oral, câncer de boca, câncer de garganta, câncer de laringe, câncer de lábio, mesotelioma, câncer de garganta, câncer de cavidade nasal, câncer ocular, melanoma ocular, câncer pélvico, câncer retal, carcinoma de células renais, câncer das glândulas salivares, câncer de seios nasais, câncer da coluna vertebral, câncer de língua, carcinoma tubular, câncer uretral e câncer ureteral.
[00662] Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser usados para tratar a doença falciforme e anemia falciforme.
[00663] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis utilizando os compostos da presente descrição incluem, mas não se limitam a cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres do pulmão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato genito-urinário, cânceres do fígado, cânceres dos ossos, cânceres do sistema nervo
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155/519 so, cânceres ginecológicos e cânceres de pele.
[00664] Exemplos de cânceres hematológicos incluem linfomas e leucemias, tais como a leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), linfoma de células do manto, linfoma de não-Hodgkin (incluindo recidivo ou NHL refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin, doenças mieloproliferativas (por exemplo, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET))síndrome, mielodisplásica (MDS)), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL) a mieloma múltiplo.
[00665] Sarcomas exemplificativos incluem, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma e teratoma.
[00666] Cânceres de pulmão exemplificativos incluem, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, carcinoma broncogênico (de células escamosas, células pequenas indiferenciadas, de grandes células indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatosa, e mesotelioma.
[00667] Cânceres gastrointestinais exemplificativos incluem, os cânceres do esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumor carcinoide, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), e cânceres colorretal.
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156/519 [00668] Cânceres do trato geniturinário exemplificativos incluem, os cânceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), e testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[00669] Cânceres do fígado exemplificativos incluem hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular e hemangioma.
[00670] Cânceres ósseos exemplificativos incluem sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma tumor de células gigantes, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide, e tumores de células gigantes [00671] Cânceres do sistema nervoso exemplificativos incluem, os cânceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), e medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), assim como neuroblastoma e doença de Lhermitte-Duclos.
[00672] Cânceres ginecológicos exemplificativos incluem, por exemplo, cânceres do útero (carcinoma do endométrio), colo do útero (carcinoma cervical, displasia pré-tumor do colo do útero), ovários (carcinoma de ovário (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de células da granu
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157/519 losa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário) e as trompas de falópio (carcinoma).
[00673] Os cânceres de pele exemplificativos incluem melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos (atípicos), lipoma, angioma, dematofibroma e queloide. Em algumas modalidades, doenças e indícios que são tratáveis usando os compostos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a, doença falciforme (por exemplo, anemia falciforme), câncer de mama triplo negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicas, câncer testicular, câncer de duto biliar, câncer esofágico e carcinoma urotelial.
[00674] O bloqueio da via da PD-1 com compostos da presente descrição também pode ser utilizado para o tratamento de infecções tais como infecções virais, bacterianas, de fungos e parasitas. A presente descrição fornece um método para tratar infecções, tais como infecções virais. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, um sal deste. Exemplos de vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano, vírus da gripe, hepatite A, B, C ou D, adenovirus, poxvirus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória aguda grave, vírus ebola, e vírus do sarampo. Em algumas modalidades, os vírus que causam infecções
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158/519 tratáveis pelos métodos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a, hepatite (A, B ou C), vírus do herpes (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), adenovirus, vírus influenza, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus de coxsackie, cornovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavirus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovirus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovirus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral.
[00675] A presente descrição fornece um método para tratar infecções bacterianas. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de bactérias patogênicas causadoras de infecções tratáveis por métodos descrição incluem clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[00676] A presente descrição fornece um método para tratar infecções fúngicas. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal deste. Exemplos não limitativos de fungos patogênicos causadores de infecções tratáveis por métodos da descrição incluem Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Spo
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159/519 rothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[00677] A presente descrição fornece um método para tratar infecções parasíticas. O método inclui administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal deste. Exemplos não limitativos de parasitas patogênicos causadores de infecções tratáveis pelos métodos da descrição incluem Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafõleri, Acanthamoeba sp., Giárdia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[00678] Acredita-se que os compostos de Fórmula (I), ou qualquer das suas modalidades, podem ter perfil farmacológico satisfatório e propriedades biofarmacêuticas promissoras, tais como perfil toxicológico, metabolismo e propriedades farmacocinéticas, solubilidade e permeabilidade. Será entendido que a determinação de propriedades biofarmacêuticas apropriadas está dentro do conhecimento de um especialista na matéria, por exemplo, determinação da citotoxicidade em células ou inibição de certos alvos ou canais para determinar a toxicidade potencial.
[00679] Os termos indivíduo ou paciente, utilizados indiferentemente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, ou primatas, e mais preferencial mente seres humanos.
[00680] A frase quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a
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160/519 resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está a ser procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00681] Tal como usado neste documento, o termo tratar ou tratamento refere-se à inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, retardando desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (2) melhoramento da doença; por exemplo, melhoramento de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, revertendo a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.
[00682] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolver qualquer uma das doenças a que se refere neste documento; por exemplo, prevenindo ou reduzindo o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou desordem, mas ainda não experimenta ou exibe patologia ou sintomatologia da doença.
Terapias de Combinação [00683] Crescimento das células cancerígenas e sobrevivência podem ser afetados por múltiplas vias de sinalização. Assim, é útil combinar diferentes inibidores enzimáticos/proteicos/receptores, exibindo diferentes preferências nos alvos que eles modulam as atividades de, para tratar tais condições. Segmentação mais do que uma via de sinalização (ou mais do que uma molécula biológica envolvida em uma dada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência aos medicamentos provenientes de uma população das células, e/ou reduzir a toxicidade do tratamento.
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161/519 [00684] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros inibidores de enzima/proteína/receptor ou uma ou mais terapias para o tratamento de doenças, tais como câncer ou infecções. Exemplos de doenças e indicações tratáveis com terapias de combinação incluem as descritas neste documento. Exemplos de cânceres incluem tumores sólidos e tumores líquidos, tais como cânceres do sangue. Exemplos de infecções incluem infecções virais, infecções bacterianas, infecções por fungos ou parasitas. Por exemplo, os compostos da presente descrição podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes quinases para o tratamento de câncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-IR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFPR, PI3K (alfa, beta, gama, delta), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR / FLK-1, FLK-4 Flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, quinases TAM (Axl, Mer, Tyron3), FLT3, VEGFR/FK2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf. Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser combinados com um ou mais dos seguintes inibidores para o tratamento de câncer ou infecções. Os exemplos não limitantes de inibidores que podem ser combinados com os compostos da presente descrição para o tratamento de cancro e infecções incluem um inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4, por exemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), um inibidor de JAK (JAK1 e/ou JAK2, por exemplo, ruxolitinib, baricitinibe ou INCB39110), um inibidor de IDO (por exemplo, epacadosatato, NLG919 ou BMS-986205), um inibidor de LSD1 (por exemplo, INCB59872 e INCB60003), um inibidor de TDO, um inibidor de PI3K-delta (por exemplo, INCB50797 e INCB50465), um inibidor de PI3K-gama tal como um inibidor seletivo
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162/519 de PI3K-gama, um inibidor de Pirn (por exemplo, INCB53914), um inibidor de CSF1R, um receptor de tirosina quinases (Tyro-3, Axl e Mer), um antagonista de receptor de adenosina (por exemplo, antagonista de receptor de A2a/A2b), um inibidor de HPK1, um inibidor da histona desacetilase (HDAC) tal como um inibidor de HDAC8, um inibidor de angiogênese, um inibidor do receptor de interleucina, inibidores dos membros da família do terminal bromo e extra (por exemplo, inibidores de bromodomínio ou inibidores de BET tais como INCB54329 e INCB57643), um inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP) tai como rucaparibe, olaparibe, niraparibe, veliparibe ou talazoparibe, um inibidor da arginase (INCB01158) e um antagonista receptor de adenosina ou combinações destes.
[00685] Os compostos da presente descrição podem ainda ser utilizados em combinação com outros métodos de tratamento de cânceres, por exemplo, por quimioterapia, terapia de irradiação, terapia dirigida a tumores, terapia adjuvante, imunoterapia ou cirurgia. Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocinas (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapia com CRS-207, vacina contra câncer, anticorpo monoclonal, transferência de células T adotivas, agonistas do receptor TOLL, agonistas STING, viroterapia oncolítica e moléculas pequenas imunomoduladoras, incluindo a talidomida ou Inibidor de JAK1/2 e semelhantes. Os compostos podem ser administrados em combinação com uma ou mais drogas anticâncer, tal como uns quimioterápicos. Quimioterápicos de exemplo incluem qualquer um dos: abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsênio, asparaginase, azacitidina, bevacizumabe, bexaroteno, baricitinibe, bleomicina, bortezombi, bortezomibe, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucil, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarba
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163/519 zina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileuquina, denileuquina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirrubicina, erlotinibe, estramustina, fosfato de etoposideo, etoposideo, exemestano, citrato de fentanil, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, fulvestrant, gefitinibe, gemcitabina, gentuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomabe tiuxetana, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a, irinotecano, ditosilato de lapatinibe, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomabe, olaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumabe, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexede dissódico, pentostatina, pipobromana, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, ruxolitinibe, rucaparibe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoina, uracil mustarda, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparibe, veliparibe, talazoparibe e zoledronato.
[00686] Outros agentes anticancerosos incluem agentes terapêuticos de anticorpos tais como trastuzumab (Herceptina), anticorpos para moléculas coestimuladoras tais como CTLA-4 (por exemplo, ipilimumab), 4-1 BB (por exemplo, urelumabe, utomilumabe), anticorpos para PD-1 e PD-L1, ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF-β, etc.). Exemplos de anticorpos para PD-1 e/ou PD-L1 que podem ser combinados com compostos da presente descrição para o tratamento de câncer ou infecções tais como infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitas incluem, mas não se limitam a nivolumab, pembrolizumab,
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MPDL3280A, MEDI-4736 e SHR-1210.
[00687] Os compostos da presente descrição podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de checkpoint imunológicos para o tratamento de doenças, tal como câncer ou infecções. Exemplos de inibidores imunológicos de checkpoint incluem inibidores contra moléculas imune de checkpoint tais como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginase, CD137 (também conhecido como 4 -1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula imune de ponto de verificação é uma molécula estimulante de ponto de verificação selecionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, 0X40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molécula imune de ponto de verificação é uma molécula inibidora de ponto de verificação selecionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 e VISTA. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes selecionados de inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.
[00688] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4.
[00689] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475), pidilizumabe, SHR-1210, PDR001 ou AMP-224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe ou pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo antiPD1 é pembrolizumabe.
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165/519 [00690] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.
[00691] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo antiCTLA-4 é ipilimumabe ou tremelimumab.
[00692] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS-986016, LAG525 ou INCAGN2385.
[00693] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de TIM3, por exemplo, um anticorpo anti-TIM3. Em algumas formas de realização, o anticorpo antiTIM3 é INCAGN2390, MBG453 ou TSR-022.
[00694] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GITR ÓTRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 ou MED11873.
[00695] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula imune de ponto de verificação é um inibidor de 0X40, por exemplo, um anticorpo anti-OX40 ou proteína de fusão OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, MOXR-0916, PF04518600, GSK3174998 ou BMS-986178. Em algumas modalidades, a proteína de fusão OX40L é MEDI6383.
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166/519 [00696] Os compostos da presente descrição podem ainda ser utilizados em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores ou anticorpos terapêuticos.
[00697] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descrito neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descritas neste documento, ou sais do mesmo podem ser combinados com outro agente imunogênico, tais como células cancerígenas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas imunoestimulantes. Exemplos não limitativos de vacinas tumorais que podem ser utilizadas incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como peptídeos de antígenos gp100, MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.
[00698] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descrito neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descritas neste documento, ou sais do mesmo, podem ser utilizados em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, as vacinas contra tumores incluem as proteínas dos vírus implicados em cânceres humanos tais como Vírus do Papiloma Humano (HPV), Vírus da Hepatite (VHB e VHC) e Vírus do Sarcoma de Herpes de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com o antigeno específico do tumor, tal como proteínas de choque térmico isoladas do próprio tecido do tumor. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma
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167/519 das reivindicações e descritos neste documento, ou sais dos mesmos podem ser combinados com imunização de células dendríticas para ativar respostas antitumorais potentes.
[00699] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com peptídeos macrocíclicos biespecíficos que têm como alvo as células efetoras que expressam o receptor Fe alfa ou Fe gama às células tumorais. Os compostos da presente descrição também podem ser combinados com peptídeos macrocíclicos que ativam a resposta imunitária do hospedeiro.
[00700] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com transplante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumores de origem hematopoiética.
[00701] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descritos neste documento, ou sais dos mesmos podem ser utilizados em combinação com vacinas, para estimular a resposta imune a patógenos, toxinas, e antígenos próprios. Exemplos de agentes patogênicos para os quais esta abordagem terapêutica pode ser particularmente útil, incluem agentes patogênicos para os quais não existe atualmente vacina eficaz, ou patógenos para os quais as vacinas convencionais são menos que completamente eficazes. Estes incluem, mas não estão limitados a, HIV, Hepatite (A, B, & C), Influenza, Herpes, Giardia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[00702] Vírus que provocam infecções que podem ser tratadas por métodos da presente descrição incluem, mas não estão limitadas a papilomavírus humano, influenza, vírus da hepatite A, B, C ou D, adenovirus, poxvirus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória aguda grave, ebola vírus, vírus do sarampo, vírus da herpes (por exemplo, vírus VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e
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CMV, Epstein Barr), flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, coronavirus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavirus, virus do sarampo, vírus da rubéola, parvovirus, virus vaccinia, vírus HTLV, virus da dengue, virus do papiloma, virus do molusco, poliovirus, virus da raiva, vírus JC e virus da encefalite arboviral.
[00703] Bactérias patogênicas causadoras de infecções tratáveis por métodos descrição incluem, mas não estão limitados a, clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[00704] Fungos patogênicos causadores de infecções tratáveis por métodos da descrição incluem, mas não estão limitados a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[00705] Parasitas patogênicos causadores de infecções tratáveis pelos métodos da descrição incluem, mas não estão limitados a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba sp., Giárdia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[00706] Quando mais do que um agente farmacêutico é administrado a um paciente, eles podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencial mente, ou em combinação (por exemplo, para mais do que dois agentes).
IV. Formulação, formas de dosaoem e administração
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169/519 [00707] Quando usados como fármacos, os compostos da presente descrição podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Portanto, a presente descrição fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) ou qualquer das fórmulas descritas neste documento, um composto tal como descrito em qualquer uma das reivindicações e descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou qualquer das modalidades deste e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo de se o tratamento local ou sistêmico indicado está sobre a área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e as membranas mucosas, incluindo a distribuição vaginal e retal), pulmonar, (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulização; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode estar na forma de uma única dose de bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, espessantes e semelhantes podem ser necessários ou desejáveis.
[00708] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente
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170/519 aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Em fazer as composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou colocado dentro de uma tal transportadora na forma de, por exemplo, uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um sólido, semissólido ou material líquido, o qual atua como um veículo, veículo ou meio, para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, capsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00709] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para se obter o tamanho de partícula apropriada antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado pela moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[00710] Os compostos da invenção podem ser moídos utilizando procedimentos de moagem conhecidos, tais como moagem a úmido, para obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Finamente dividido (nanoparticulados) as preparações dos compostos da invenção podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, vide, por exemplo, WO 2002/000196.
[00711] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato
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171/519 de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metila e propila; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando procedimentos conhecidos na técnica.
[00712] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de dióxido de silício p/p.
[00713] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de liberação sustentada compreendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um componente selecionado a partir de celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, hidroxipropil metilcelulose, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose mono-hidratada e hidroxipropilmetilcelulose. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal
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172/519 farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102 ™. Em algumas modalidades, o mono-hidrato de lactose Fastflo é 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e/ou hidroxipropil metilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel™ K00LV). Em algumas modalidades, o óxido de polietileno é de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).
[00714] Em algumas modalidades, um processo de granulação úmido é usado para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação a seco é usado para produzir a composição.
[00715] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg (1 g), mais comumente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo formas de dosagem unitárias refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o início desejado, tolerabilidade e/ou efeitos terapêuticos, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00716] Os componentes utilizados para formular as composições farmacêuticas são de elevada pureza e estão substancial mente isentos de contaminantes potencial mente prejudiciais (por exemplo, pelo
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173/519 menos National Food grade, geralmente pelo menos grau analítico, e mais tipicamente pelo menos grau farmacêutico). Particularmente para o consumo do ser humano, a composição é de preferência fabricada ou formulada sob Boas Práticas de Fabricação normas, conforme definido nos regulamentos aplicáveis da US Food and Drug Administration. Por exemplo, as formulações adequadas podem ser esterilizadas e/ou substancial mente isotônica e/ou em total conformidade com todas as normas de Boas Práticas de Fabricação da US Food and Drug Administration.
[00717] O composto ativo pode ser eficaz em uma larga gama de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrado será normal mente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[00718] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico prescritor. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um certo número de fatores incluindo a dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos típicos de dosagem são de cerca de 1 g/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses varia entre
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174/519 cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas doseresposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelo animal.
[00719] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida então é subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo a partir de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[00720] As pastilhas ou pílulas da presente invenção podem ser revestidas ou caso contrário compostas para prover uma forma de dosagem, proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de áci
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175/519 dos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00721] As formas líquidas nas quais os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
[00722] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições de líquidos ou sólidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito acima . Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas através da utilização de gases inertes. Soluções de nebulização podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o aparelho de nebulização pode ser associado a uma barraca de máscara de rosto, ou pressão positiva intermitente, máquina de respiração. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada.
[00723] As formulações tópicas podem conter um ou mais carreadores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais transportadores hidrofóbicos selecionados a partir de, por exemplo, parafina líquida, éter de alquila de polioxietileno, propileno-glicol, vaselina branca, e semelhantes. As composições de carreador de cremes podem se basear em água na combinação
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176/519 com glicerol e um ou mais de outros componentes, por exemplo, monoestearato de glicerila, PEG-Monoestearato de glicerila e álcool cetilestearila. Os géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietilcelulose e semelhantes. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm, pelo menos, cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos, cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou, pelo menos, cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g, que estão opcional mente associados a instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição da pele.
[00724] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, o objetivo da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, o modo de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente controlar os sintomas da doença e suas complicações. Quantidades eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico atendente, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e semelhantes.
[00725] As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso na forma como estão ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma transportadora
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177/519 aquosa estéril antes da administração. O pH das preparações compostas tipicamente será entre 3 e 11, mais preferencialmente, de 5 a 9 e, o mais preferencialmente, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos do antecedente excipientes, transportadoras ou estabilizadores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[00726] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico prescritor. A proporção ou a concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de fatores, incluindo a dosagem, as características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos típicos de dosagem típicas são de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses varia entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelo animal.
V. Compostos marcados e métodos de ensaio [00727] Os compostos da presente descrição podem ainda ser úteis em investigações de processos biológicos em tecidos normais e anormais. Assim, outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos marcados da invenção (rádio-marcado, marcado com fluores
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178/519 cência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de geração de imagem, mas também em ensaios, tanto in vitro e in vivo, para localizar e quantificar proteína PD-1 ou PD-L1 em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar os ligantes de PD-L1 por inibição da ligação de um composto marcado. Por conseguinte, a presente invenção inclui ensaios de ligação de PD-1/PD-L1 que contêm tais compostos marcados.
[00728] A presente invenção inclui adicional mente compostos substituídos isotopicamente da descrição. Um composto isotopicamente substituído é um composto da invenção em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa ou número de massa atômica, por exemplo, uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (ou seja, de ocorrência natural). É para ser entendido que um composto rádio-marcado é um composto que incorporou pelo menos um isótopo que é radioativo (por exemplo, radionuclídeo). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 3H (também escritos como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l e 1311. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios in vitro de marcação e competição de proteínas PD-L1, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125l, 1311, 35S ou serão geralmente mais úteis. Para aplicações de radioimagens 11C, 18F, 125l, 123l, 124l, 131l, 75Br, 76Br ou 77Br será geralmente mais útil.
[00729] Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo constituído por 3H, 14C, 125l, 35S e 82Br. Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são conhecidos na
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179/519 técnica.
[00730] Especificamente, um composto marcado da invenção pode ser utilizado em um ensaio de triagem para identificar e/ou avaliar compostos. Por exemplo, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é marcado pode ser avaliado quanto à sua capacidade de se ligar a uma proteína PD-L1 monitorando sua variação de concentração ao entrar em contato com a proteína PD-L1, rastreando a marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma proteína PD-L1 (isto é, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão pela ligação à proteína PD-L1 correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de triagem, o composto-padrão é marcado e os compostos de teste não são marcados. Por conseguinte, a concentração do composto padrão marcado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim verificada.
VI. Kits [00731] A presente descrição também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados com a atividade de PD-L1 incluindo a sua interação com outras proteínas tais como PD-1 e B7-1 (CD80), tal como câncer ou infecções, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades destes. Tais kits podem incluir ainda, um ou mais dos vários componentes do kit farmacêutico convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com mais carreadores farmaceuticamente aceitá
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180/519 veis, ou recipientes adicionais etc., como será prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções, como bulas ou rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
[00732] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a impor limitações à presente invenção, de qualquer maneira. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Verificou-se que os compostos dos Exemplos inibem a atividade da interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 de acordo com pelo menos um ensaio descrito neste documento.
EXEMPLOS [00733] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Purificação LC-MS Preparatica do Acesso Aberto de alguns dos compostos preparados foi realizada em massa Waters direcionados aos sistemas de fracionamento. A configuração básica do equipamento, os protocolos e o software de controle para a operação desses sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Vide, por exemplo, Blom, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS, K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; e Blom et al., Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
Exemplo 1
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5-(((2Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 184/629
181/519 hidroxietil)amino)metil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico
HO^
Figure BR112019012993A2_D0079
Etapa 1:3-cloro-4-hidróxi-5-nitrobenzoato de metila o2n
Figure BR112019012993A2_D0080
352
352 seHO
Cl [00734] A uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (Alfa Aesar, #A512389: 10,0 g, 53,6 mmol) em ácido acético (20,0 mL, mmol) foi adicionada uma mistura de ácido acético (20,0 mL, mmol) e ácido nítrico (4,72 mL, 112 mmol) gota a gota a 0 Ό. Em guida, o banho de gelo foi removido e a mistura espessa foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, adicionou-se um volume igual de água à suspensão de reação a 0 Ό. A mistura foi filtrada e lavada com água fria. Obteve-se um sólido amarelo como produto desejado sem purificação adicional. LC-MS calculado para CsHyCINOõ (M+H)+: m/z = 232,0; obteve-se 232,0.
Etapa 2:3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metila h2n
Figure BR112019012993A2_D0081
HO
Cl [00735] 3-Cloro-4-hidróxi-5-nitrobenzoato de metila (2,08 g, 8,98 mmol) foi hidrogenado sob pressão ambiente de hidrogênio usando paládio em carbono (10% em peso, 0,57 g, 0,539 mmol) em acetato de etila (15 mL) durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada através de
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182/519 uma almofada de Celite e lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar um produto em bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com MeOH/DCM a 0% 10%). LC-MS calculado para CsHgCINOa (M+H)+: m/z = 202,0; obtevese 202,0.
Etapa 3: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila
Figure BR112019012993A2_D0082
ci [00736] Uma mistura de 3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (1,04 g, 5,16 mmol), 3-bromo-2-metilbenzaldeído (AstaTech, # 52940: 0,98 g, 4,92 mmol) em EtOH (25 ml) foi colocada em um frasco e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então concentrada. O resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno (25 mL) e diclorodicianoquinona (1,12 g, 4,92 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com uma solução de Na2S20s aquosa e solução de NaHCOs. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi usado diretamen te sem purificação adicional. LC-MS calculado para CieH^BrCINOs (M+H)+: m/z = 380,0, 382,0; obteve-se 379,9, 381,9.
Etapa 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure BR112019012993A2_D0083
Cl [00737] A uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (395,0 mg, 1,04 mmol) em DCM (10,0 ml) foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio em DCM
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183/519 (1,0 Μ, 2,08 ml, 2,08 mmol) gota a gota a -78 °C. A mistura foi lentamente aquecida a 0 °C. Em seguida, a mistura foi suprimida com EtOAc e DCM, seguida por solução aquosa de sal de Rochell. A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 h. A fase orgânica foi separada e seca sobre MgSCk antes de filtrar através de uma pequena almofada de Celite para remover sólidos. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 05% de MeOH/DCM) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado paraCi5Hi2BrCINO2 (M+H)+: m/z = 352,0, 354,0; obteve-se 352,0, 354,0.
Etapa 5: (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure BR112019012993A2_D0084
[00738] Uma mistura de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (113 mg, 0,322 mmol), bis(pinacolato)diboro (98 mg, 0,386 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (26,3 mg, 0,032 mmol) e acetato de potássio anidro (79 mg, 0,804 mmol) em 1,4dioxano (3,5 mL) foi purgada com nitrogênio e agitada a 110Ό durante
h. O produto em bruto foi diluído com DCM e depois filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cro matografia rápida (eluindo com EtOAc/Hexanos, 0-40%). LC-MS calculado para C21H24BCINO4 (M+H)+: m/z = 400,2; obteve-se 400,2.
Etapa 6: N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida
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Figure BR112019012993A2_D0085
Cl Br [00739] A uma solução de 3-bromo-2-cloroanilina (345 mg, 1,67 mmol) e 5-(dimetoximetil)picolinato de metila (388 mg, 1,84 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 3,34 ml, 3,34 mmol) à temperatura ambiente, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 2 horas. Água foi então adicionada para suprimir a reação. A mistura foi extraída com DCM três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSC>4, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado sem purificação adicional. LCMS calculado para Ci5Hi5BrCIN2O3 (M+H)+: m/z = 385,0; obteve-se 385,0.
Etapa 7: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida
Figure BR112019012993A2_D0086
[00740] Uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-5(dimetoximetil)picolinamida (156 mg, 0,404 mmol), (7-cloro-2-(2-metil3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5il)metanol (125 mg, 0,312 mmol), bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno] paládio(ll) (23,6 mg, 0,031 mmol) e fluoreto de césio (119 mg, 0,780 mmol) em uma água misturada (300 μΙ) e 1,4-dioxano (1500 pL foram purgados com N2 e depois agitados a 100 Ό durante 3 h. A reação fo i resfriada até à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi
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185/519 da. 0 material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (eluindo com MeOH/DCM, 0-10%) para gerar o produto desejado. LCMS calculado para C30H26CI2N3O5 (M+H)+: m/z = 578,1; obteve-se
578,1.
Etapa 8: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida
Figure BR112019012993A2_D0087
[00741 ] A N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida (189 mg, 0,327 mmol) e bicarbonato de sódio (220 mg, 2,61 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,115 mL, 0,327 mmol) em uma porção em rt e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi suprimida com NaHCOs e solução Na2S2C>3, extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C30H24CI2N3O5 (M+H)+: m/z = 576,1; obteve-se 576,1.
Etapa 9: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5 (dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0088
[00742] Uma mistura de N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 189/629
186/519 formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5(dimetoximetil)picolinamida (65,1 mg, 0,113 mmol) e ácido (S)piperidina-2-carboxílico (58,3 mg, 0,452 mmol) em DCM (1129 μΙ_) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (71,8 mg, 0,339 mmol) e ácido acético (19,40 pl, 0,339 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com DCM e suprimida com NH3-H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada e purificada por cromatografia em coluna (eluindo com DCM/MeOH, ΟΙ 5%). LC-MS calculado para C36H35CI2N4O6 (M+H)+: m/z = 689,2; obteve-se 689,4.
Etapa 10: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5 (dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0089
[00743] A uma solução de ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5(dimetoximetil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico (35 mg, 0,051 mmol) em DCM (400 pL) foi adicionado TFA (117 pL, 1,51 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo antes de ser redissolvida com DCM, suprimida com solução aquosa de NaHCOs. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculado para C34H29CI2N4O5 (M+H)+: m/z = 643,2; obteve-se 643,4.
Etapa 11: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5-(((2
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187/519 hidroxietil)amino) metil)picolinamido) -2-metil-[1,1 '-bifen il]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxilico [00744] Uma mistura de ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5formilpicolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxilico (31,1 mg, 0,048 mmol) e 2-aminoetan1-ol (11,8 mg, 0,19 mmol) em DCM (0,5 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (30,7 mg, 0,14 mmol) e ácido acético (8 pL, 0,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H36CI2N5O5 (M+H)+: m/z = 688,2; obteve-se 688,1.
Exemplo 2
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)picolinamido)-2-metil-[1,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico
ΗΟκ^^χ •OH
Cl [00745] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com (S)-pirrolidin-3-ol substituindo a etanolamina na Etapa 11. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C38H38CI2N5O5 (M+H)+: m/z = 714,2; obteve-se 714,2.
Exemplo 3
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 191/629
188/519 naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)piperidina-2-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0090
Etapa 1:8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
Figure BR112019012993A2_D0091
[00746] Uma mistura de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (389 mg, 1,60 mmol) (PharmaBlock, cat # PBLJ2743), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-
1,3,2-dioxaborolano (295 mg, 1,92 mmol), carbonato de sódio (423 mg, 3,99 mmol) e bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno] paládio(ll) (60,4 mg, 0,080 mmol) em t-butanol (3,2 mL) e água (3,2 mL) foi desgaseificada e vedada. Foi agitada a 110 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CioH8CIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; obteve-se 191,0.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1,7-naftiridina-8-amina
Figure BR112019012993A2_D0092
[00747] Uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (139 mg, 0,74 mmol), 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (142 mg, 0,74 mmol) e HCI em dioxano (4,0 M, 186 pL, 0,74 mmol) em t-butanol (3,7 mL) foi aquecida a 130Ό durante 2 h. A reação foi então resfriada até a temperatura
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189/519 ambiente e diluída com DCM. A reação foi suprimida por solução aquosa de NaHCOs, extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para Ci7Hi5BrN3 (M+H)+: m/z = 340,0, 342,0; obteve-se 340,1,342,1.
Etapa 3: (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol ‘OH
Cl [00748] Uma mistura de N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1,7- naftiridina-8-amina (81 mg, 0,24 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (95 mg, 0,24 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (18,7 mg, 0,024 mmol) e fosfato de potássio (126 mg, 0,60 mmol) em água misturada (400 μΙ) e 1,4-dioxano (2,0 mL) foi purgada com N2 e depois agitada a 70 Ό durante 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash (eluindo com MeOH/DCM, 0-10%). LC-MS calculado para C32H26CIN4O2 (M+H)+: m/z = 533,2; obteve-se 533,2.
Etapa 4: 7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
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Figure BR112019012993A2_D0093
ci [00749] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1 com (7-cloro-2-(2,2'-dimetil3'-((3-vi nil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metanol substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5(dimetoximetil)picolinamida na Etapa 8. LC-MS calculado para C32H24CIN4O2 (M+H)+: m/z = 531,2; obteve-se 531,2.
Etapa 5: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8il)amino) -[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) metil)piperidina-2carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0094
[00750] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com 7-cloro-2-(2,2'-dimetil3'-((3-vi nil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5carbaldeído substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol2-il)-2’-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida na Etapa 9. LC-MS calculado para C38H35CIN5O3 (M+H)+: m/z = 644,2; obteve-se
644.2.
Etapa 6: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2carboxílico
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191/519
Figure BR112019012993A2_D0095
[00751] Um frasco foi carregado com Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2,2'di metil-3'-((3-vi nil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico (11 mg, 0,017 mmol), uma barra de agitação, 1,4-dioxano (128 μΙ_) e água (42 μΙ_). A esta suspensão foi adicionado tetróxido de ósmio (4% p/p em água, 6,7 μΙ, 0,85 μπιοΙ). A reação foi agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (18,2 mg, 0,085 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi usado diretamente. LC-MS calculado para C37H33CIN5O4 (M+H)+: m/z = 646,2; obteve-se 646,2.
Etapa 7: Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7naftiridin-8-il)amino) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico [00752] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com ácido (S)-1-((7-cloro-2(3'-((3-formil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico (produto da Etapa 6) substituindo ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5formilpicolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico na Etapa 11.0 resíduo foi dissolvido em MeOH depois purificado por prep-HPLC (pH = 2, acetonitri
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192/519 la/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H40CIN6O4 (M+H)+: m/z = 691,3; obteve-se 691,3.
Exemplo 4
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxi-2metilpropil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0096
Cl [00753] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 3 com 1-amino-2metilpropan-2-ol substituindo a etanolamina na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NFLOH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C41H44CIN6O4 (M+H)+: m/z = 719,3; obteve-se 719,2.
Exemplo 5
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-
5-il)metil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0097
ci [00754] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 3 com (S)-pirrolidin-3-ol subs
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193/519 tituindo a etanolamina na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C41H42CIN6O4 (M+H)+: m/z = 717,3; obteve-se 717,2.
Exemplo 6
Ácido 3-(((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)amino)propanoico
Figure BR112019012993A2_D0098
ci
Etapa 1: 3-(((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-vinil-1,7-naftiridin-8-il)amino) [1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) metil)amino)propanoato
Figure BR112019012993A2_D0099
ci [00755] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com 7-cloro-2-(2,2'-dimetil3'-((3-vi nil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5carbaldeído (produto da Etapa 4 do Exemplo 3) substituindo N-(2cloro-3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bif eni l]-3-i I )-5(dimetoximetil)picolinamida e sal cloridrato de 3-aminopropanoato de metila substituindo ácido (S)-piperidina-2-carboxílico na Etapa 9. LCMS calculado para C36H33CIN5O3 (M+H)+: m/z = 618,2; obteve-se
618,2.
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194/519
Etapa 2: 3-(((7-cloro-2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)amino)propanoato de metila
Figure BR112019012993A2_D0100
ci [00756] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 3 com 3-(((7-cloro-2-(2,2'di metil-3'-((3-vi nil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)amino)propanoato (produto da Etapa 1) substituindo ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((3-vinil-1,7naftiridi n-8-il)ami no)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico no Etapa 6. LC-MS calculado para C35H31CIN5O4 (M+H)+: m/z = 620,2; obteve-se 620,2.
Etapa 3: 3-(((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridin8-il)amino) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)amino)propanoato de metila
Figure BR112019012993A2_D0101
ci [00757] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 3 com 3-(((7-cloro-2-(3'-((3formil-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)amino)propanoato de metila substituindo ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-formil-1,7-naftiridi n-8-il)amino)-2,2'
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195/519 dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2carboxílico na Etapa 7. A reação foi diluída com DCM e suprimida com NH3-H2O. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com DCM/MeOH, 0-10%). LC-MS calculado para C37H38CIN6O4 (M+H)+: m/z = 665,3; obteve-se 665,3.
Etapa 4: Ácido 3-(((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7naftiridin-8-il)amino) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il) metil)amino)propanoico [00758] A uma solução de 3-(((7-cloro-2-(3'-((3-(((2hidroxietil)amino)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)amino)propanoato de metila (10,0 mg, 0,015 mmol) em uma mistura de água (63 pL), THF (125 pL) e MeOH (63 pL) foi adicionado hidróxido de lítio (3,6 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H36CIN6O4 (M+H)+: m/z = 651,2; obteve-se 651,2.
Exemplo 7
Ácido (2S,2'S)-1,1 '-(((2,2'-d i met i l-[1,1 '-bif eni l]-3,3'-di-i l)bi s(6(cianometoxi)benzo[d]oxazol-2,5-diil))bis(metileno))bis(piperidina-2-carboxílico)
Figure BR112019012993A2_D0102
Etapa 1:2,4-di-hidrohidróxi-5-nitrobenzoato de metila
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Figure BR112019012993A2_D0103
[00759] A uma solução de 2,4-di-hidroxibenzoato de metila (Aldrich, cat#M42505·. 9,15 g, 54,4 mmol) em anidrido acético (34 mL) e ácido acético (66 mL) foi lentamente adicionada uma mistura de ácido nítrico (3,82 mL, 63,8 mmol) em ácido acético (30 mL) a 0 °C. Após a adição, formou-se uma solução castanha clara. Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, após isso, uma suspensão se formou. Foi adicionada água (130 mL) e, após isso, a mistura foi envelhecida durante mais 30 min sem agitação. O precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de água e seco sob vácuo para gerar o produto bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. LC-MS calculado por CsHsNOe (M+H)+: m/z = 214,0; obteve-se 214,0.
Etapa 2:5-amino-2,4-di-hidroxibenzoato de metila
Figure BR112019012993A2_D0104
[00760] 2,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoato de metila (592 mg, 2,78 mmol) foi hidrogenado sob pressão ambiente de hidrogênio utilizando paládio em carbono (10% em peso, 300 mg, 0,28 mmol) em acetato de etila (30 mL) durante 3 h. A suspensão resultante foi filtrada através de um filtro de Celite, lavada com acetato de etila e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi utilizado diretamente sem mais purificação. LC-MS calculado por CsHioNCU (M+H)+: m/z = 184,1; obteve-se 184,0.
Etapa 3: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila
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Figure BR112019012993A2_D0105
[00761] Este composto foi preparado utilizando procedimentos se melhantes aos descritos para o Exemplo 1 com 5-amino-2,4-dihidroxibenzoato de metila substituindo o 3-amino-5-cloro-4hidroxibenzoato de metila na Etapa 3. LC-MS calculado para Ci6Hi3BrNO4 (M+H)+: m/z = 362,0, 364,0; obteve-se 362,0, 364,0. Etapa 4:2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-6-ol
Figure BR112019012993A2_D0106
[00762] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1 com 2-(3-bromo-2metilfenil)-6-hidroxi-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila substituindo o 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazole-5carboxilato de metila na Etapa 4. LC-MS calculado para CisHiaBrNOs (M+H)+: m/z = 334,0, 336,0; obteve-se 334,0, 336,0.
Etapa 5: 2-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-6il)oxi)acetonitrila
Figure BR112019012993A2_D0107
[00763] A uma solução de 2-bromoacetonitrila (219 mg, 1,82 mmol) e 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-6-ol (406,6 mg, 1,22 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (336 mg, 2,43 mmol). A mistura foi aquecida a 60 Ό durante 1 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc, suprimida com água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4,
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198/519 filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para Ci7Hi4BrN2O3 (M+H)+: m/z = 373,0, 375,0; obteve-se 373,0, 375,0
Etapa 6: 2-((5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-6-il)óxi)acetonitrila
Figure BR112019012993A2_D0108
[00764] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1 com 2-((2-(3-bromo-2metilfenil)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-6-il)óxi)acetonitrila substituindo (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol na Etapa 5. LC-MS calculado para C23H26BN2O5 (M+H)+: m/z = 421,2; obteve-se 421,2.
Etapa 7: 2,2'-(((2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-diil)bis(5 (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2,6-diil) )bis(óxi) )diacetonitrila
Figure BR112019012993A2_D0109
[00765] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com 2-((5-(hidroximetil)-2(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-6-il)óxi)acetonitrila (produto da Etapa 6) substituindo (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol, 2-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-6-il)oxi)acetonitrila (produto do Etapa 5)
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199/519 substituindo N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida e carbonato de potássio substituindo o fluoreto de césio na Etapa 7. LCMS calculado para C34H27N4O6 (M+H)+: m/z = 587,2; obteve-se 587,2. Etapa 8: 2,2'-(((2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-diil)bis(5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2,6-diil) )bis(óxi) )diacetonitrila
Figure BR112019012993A2_D0110
[00766] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com 2,2'-(((2,2'-dimetil-[1 ,Tbifenil]-3,3'-diil)bis(5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2,6diil))bis(óxi))diacetonitrila substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5- (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5(dimetoximetil)picolinamida e dois equivalentes de periodinano de Dess-Martin na Etapa 8. LC-MS calculado para C34H23N4O6 (M+H)+: m/z = 583,2; obteve-se 583,2.
Etapa 9: Ácido (2S,2'S)-1,1'-(((2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(6(cianometoxi)benzo[d]oxazol-2,5-diil) )bis(metileno))bis(piperidina-2carboxílico) [00767] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com 2,2'-(((2,2’-dimetil-[1,1 bifenil]-3,3'-diil)bis(5-formilbenzo[d]oxazol-2,6-diil))bis(óxi))diacetonitrila (produto da etapa 8) substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5(dimetoximetil)picolinamida na Etapa 9. A mistura de reação foi diluída com metanol e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C46H45N6O8 (M+H)+: m/z = 809,3; obteve-se 809,2.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 203/629
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Exemplo 8
Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0111
Cl
Etapa 1: N-(3-bromo-2-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0112
Cl Br [00768] A uma solução de 3-bromo-2-cloroanilina (174 mg, 0,84 mmol) e 5-(terc-butil) 2-etil 6,7- di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2,5(4H)dicarboxilato (528 mg, 1,69 mmol) em THF (5,5 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 1,27 mL, 1,27 mmol) a -10 °C. A mistura foi agitada e aquecida lentamente até 0 Ό durante 1 h. Água foi então adicionada para suprimir a reação. A mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada. O resíduo foi redissolvido em DCM. A solução de DCM foi tratada com TFA (0,19 mL, 2,52 mmol). O volátil foi removido sob pressão reduzida após 1 h. O resíduo foi usado para a próxima etapa diretamente. LCMS calculado para Ci3Hi2BrCIN3OS (M+H)+: m/z = 372,0; obteve-se 371,9.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c]piridina-2-carboxamida
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 204/629
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Figure BR112019012993A2_D0113
Cl Br [00769] Uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida (61 mg, 0,16 mmol) e formaldeido (37% em água, 66 mg, 0,82 mmol) em DCM (500 μΙ_) foi agitada em rt durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (104 mg, 0,49 mmol) e ácido acético (28 μΙ_, 0,49 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida por NH4OH, depois extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com MeOH/DCM, 010%). LC-MS calculado para CuHuBrCINaOS (M+H)+: m/z = 386,0/388,0; obteve-se 385,9/387,9.
Etapa 3: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0114
[00770] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1 com N-(3-bromo-2clorofenil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2carboxamida (produto da Etapa 2) substituindo N-(3-bromo-2clorofenil)-5-(dimetoximetil)picolinamida e cloro(2-diciclohexilfosfino2',4',6'-tri-isopropil-1,1 ’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1 '-bifenil)]-paládio(lI) substituindo o bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) na Etapa 7. LCMS calculado para C29H25CI2N4O3S (M+H)+: m/z = 579,1; obteve-se
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 205/629
202/519
579,1.
Etapa 4: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2carboxamida
Cl [00771] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1 com N-(2-cloro-3'-(7-cloro-
5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-metil-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida (produto da etapa 3) substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol2-il)-2’-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida na Etapa 8. LC-MS calculado para C29H23CI2N4O3S (M+H)+: m/z = 577,1; obteve-se
577,1.
Etapa 5: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico [00772] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 com N-(2-cloro-3'-(7-cloro5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-metil-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida (produto da etapa 4) substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol2-il)-2’-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida na Etapa 9. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C35H34Cl2N5O4S (M+H)+: m/z = 690,2; obteve-se 690,2.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 206/629
203/519
Exemplo 9
N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(((2hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3il)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0115
OH [00773] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1 com N-(2-cloro-3'-(7-cloro5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bif eni l]-3-i I )-5-meti I-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida(produto da etapa 4) substituindo ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5-formilpicolinamido)-2metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico na Etapa 11. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C31H30CI2N5O3S (M+H)+: m/z = 622,1; obteve-se 622,2.
Exemplo 10
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico ho^Vn
Figure BR112019012993A2_D0116
. p
N 4
OH ci
Etapa 1:2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-carbaldeido
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204/519
Cl
Figure BR112019012993A2_D0117
Br [00774] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1, Etapa 8 com (2-(3-bromo2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 4) substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida. LC-MS calculado para CisHioBrCINC^ (M+H)+: m/z = 350,0; obteve-se 350,0.
Etapa 2: (R)-1-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7- clorobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidin-3-ol ci
HO
Br [00775] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 1, Etapa 11 com (S)pirrolidin-3-ol substituindo etanolamina e 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-carbaldeído substituindo fS)-1 -((7-cloro-2-(2'cloro-3'-(5-formilpicolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)piperidina-2-carboxílico. A mistura de reação foi suprimida por solução aquosa de NH4OH e extraída com DCM. A fase orgânica foi combinada e seca sobre MgSC>4, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (0-5% de MeOH em DCM). LC-MS calculado para Ci9Hi9BrCIN2O2 (M+H)+: m/z = 421,0; obteve-se 421,1.
Etapa 3: (S) -1-((7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-211)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-ol
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 208/629
205/519
Figure BR112019012993A2_D0118
Cl
HO'
OH
Cl [00776] Uma mistura de (S)-1-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-ol (38 mg, 0,09 mmol), (7Cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 39 mg, 0,10 mmol), carbonato de sódio (24 mg, 0,22 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 8,9 pmol) em uma água misturada (150 μΙ) e 1,4-dioxano (750 μΙ) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi seca com MgSCU, filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H30CI2N3O4 (M+H)+: m/z = 614,2; obteve-se 614,2.
Etapa 4: (S)-7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)benzo[d]oxazoT2-il)-2,2 '-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5carbaldeído ci ci [00777] Uma suspensão de (S)-1-((7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-ol (31 mg, 0,050 mmol) e dióxido
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206/519 de manganês (110 mg, 1,26 mmol) em DCM (500 μΙ) foi agitada a 45 Ό durante 15 min. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para gerar um produto bruto, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H28CI2N3O4 (M+H)+: m/z = 612,2; obteve-se 612,2.
Etapa 5: Ácido (S)-1-((7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00778] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1, Etapa 9 com (S)-7-cloro-2(3'-(7-cloro-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído (produto da Etapa 4) substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil[1 ,T-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida e ácido fS/pirrolidina-3carboxílico substituindo 0 ácido (S) -piperidina-2-carboxílico. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C39H37CI2N4O5 (M+H)+: m/z = 711,2; obteve-se
711,2.
Exemplo 11
Ácido (/?)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
OH
Cl
Etapa 1: N-(3-bromo-2-metilfenil)pirido[4,3-b]pirazina-5-amina
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207/519
Figure BR112019012993A2_D0119
[00779] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 3, Etapa 2 com 5cloropirido[4,3-b]pirazina (Aurum Pharmatech, # C-1958) substituindo
8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina. LC-MS calculado para CuH^BrlSL (M+H)+: m/z = 315,0; obteve-se 315,0.
Etapa 2: (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure BR112019012993A2_D0120
[00780] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 10, Etapa 3 com N-(3-bromo-
2- metilfenil)pirido[4,3-b]pirazina-5-amina substituindo (S)-1 -((2-(3- bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-oL LCMS calculado para C29H23N5O2 (M+H)+: m/z = 508,2; obteve-se 508,2. Etapa 3: 7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil3- il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0121
ci [00781] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 10, Etapa 4 com (7-cloro-2
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 211/629
208/519 (2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metanol substituindo fS,)-1-((7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)pirrolidin-3-ol. LC-MS calculado para C29H21CIN5O2 (M+H)+: m/z = 506,1; obteve-se 506,2.
Etapa 4: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico [00782] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1, Etapa 9 com 7-cloro-2(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-carbaldeído (produto da Etapa 3) substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5(dimetoximetil)picolinamida e ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico substituindo 0 ácido (S)-piperidina-2-carboxílico. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C34H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 605,2; obteve-se 605,2.
Exemplo 12
Ácido (/?)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0122
Etapa 1: 2-(2,2-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil-3-il)-5 (hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 212/629
209/519
OH
Figure BR112019012993A2_D0123
Ό [00783] Uma mistura de (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4b]pirazin-5-ilamino)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 11, produto da Etapa 2, 14,7 mg, 0,029 mmol), metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4’,6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'amino-1,1'-bifenil)] paládio(ll) (2,3 mg, 2,9 pmol), hexacianoferrato(ll) de potássio tri-hidratado (12,2 mg, 0,029 mmol) e acetato de potássio (5,7 mg, 0,058 mmol) em um 1,4-dioxano misto (250) e água (250) foi agitado e aquecido a 100 durante 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e água, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e depois filtrada. O filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-8% de MeOH em DCM) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C30H23N6O2 (M+H)+: m/z= 499,2; obteve-se 499,2.
Etapa 2: 2-(2,2-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil-3-il)-5formilbenzo [d]oxazol- 7-carbonitrila [00784] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 10, Etapa 4 com 2-(2,2'dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil-3-il)-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 213/629
210/519 (hidróxi metil )benzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo fS>1 -((7-cloro2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-ol. LC-MS calculado para C30H21N6O2 (M+H)+: m/z = 497,2; obteve-se 497,2.
Etapa 3: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico [00785] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1, Etapa 9 com 2-(2,2'dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5-ilamino)bifenil-3-il)-5-formilbenzo [d]oxazol-7-carbonitrila substituindo N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5(dimetoximetil)picolinamida e ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico substituindo 0 ácido (S)-piperidina-2-carboxílico. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LCMS calculado para C35H30N7O3 (M+H)+: m/z = 596,2; obteve-se 596,2. Ή RMN (600 MHz, 330K, CD3CN, com filtro T2) δ 9,07 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J= 7,5, 1,4 Hz, 3H), 8,19 (d, J =
6,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 4,48 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 3,70-3,49 (m, 2H), 3,49 - 3,28 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,47 - 2,24 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).
Exemplo 13
Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,2-d]pirimidin-4ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
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211/519
Figure BR112019012993A2_D0124
Etapa 1: N- (3-bromo-2-metilfenil) pirido [3,2-d] pirimidin-4-amina
Figure BR112019012993A2_D0125
[00786] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 3, Etapa 2 com 4cloropirido[3,2-d]pirimidina substituindo 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina. LC-MS calculado para Ci4Hi2BrN4 (M+H)+: m/z = 315,0; obteve-se 315,0.
Etapa 2: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,2-d]pirimidin-
4-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00787] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com N-(3-bromo-2metilfenil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina substituindo N-(3-bromo-2metilfenil)pirido[4,3-b]pirazina-5-amina. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C35H30N7O3 (M+H)+: m/z = 596,2; obteve-se 596,2.
Exemplo 14
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 215/629
212/519
Figure BR112019012993A2_D0126
Etapa 1: N-(3-bromo-2-metilfenil)pirido[4,3-b]pirazina-5-amina
Figure BR112019012993A2_D0127
[00788] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 3, Etapa 2 com 3-bromo-2cloroanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina e 5-cloropirido [4,3-b] pirazina substituindo 8-cloro-3- vinil-1,7-naftiridina. LC-MS calculado para CisHgBrCIlSL (M+H)+: m/z = 335,0; obteve-se 335,0.
Etapa 2: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico [00789] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com N-(3-bromo-2metilfenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5-amina substituindo N-(3-bromo-2metilfenil)pirido[4,3-b]pirazina-5-amina. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C34H27CIN7O3 (M+H)+: m/z = 616,2; obteve-se 616,1.
Exemplo 15
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-8ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
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213/519
Figure BR112019012993A2_D0128
Etapa 1: (2-(3'-amino-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol 5-il)metanol
Figure BR112019012993A2_D0129
ci [00790] Uma mistura de 3-bromo-2-cloroanilina (222 mg, 1,08 mmol), (7-cloro-2- (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (535 mg, 0,977 mmol), carbonato de sódio (259 mg, 2,44 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (113 mg, 0,098 mmol) em uma água misturada (1,6 ml) e 1,4-dioxano (8,1 ml) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4 e depois filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C21H17CI2N2O2 (M+H)+: m/z = 399,1; obteve-se 399,1.
Etapa 2: (7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3 '-(pirido[3,4-b]pirazin-8 ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 217/629
214/519
Figure BR112019012993A2_D0130
[00791] Um frasco equipado com uma barra de agitação magnética, foi carregado com (2-(3'-amino-2'-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (31 mg, 0,078 mmol), 8bromopirido[3,4-b]pirazina (33 mg, 0,16 mmol), terc-butóxido de sódio (15 mg, 0,16 mmol), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (7,25 mg, 0,012 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (3,55 mg, 3,88 pmol). A mistura foi borbulhada com N2 durante 1 min antes de ser vedada. A mistura de reação foi aquecida a 100 Ό durante 1 h. A solução foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, depois suprimida pela adição de 1M HCI (1 mL), diluída com EtOAc e vertida em NaHCOs saturada. Após extração com EtOAc três vezes, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e depois filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0-10% MeOH em DCM) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C28H20CI2N5O2 (M+H)+: m/z = 528,1; obteve-se 528,2.
Etapa 3: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-8ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico [00792] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 12 com (7-cloro-2-(2'-cloro-2metil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metanol substituindo (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5ilamino)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol na Etapa 1. A
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215/519 mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prepHPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C34H27CIN7O3 (M+H)+: m/z = 616,2; obteve-se 616,2.
Exemplo 16
Ácido (F?)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0131
Etapa 1:8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
Figure BR112019012993A2_D0132
[00793] Uma mistura de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 1221 mg, 5,01 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-
1,3,2- dioxaborolano (927 mg, 6,02 mmol), carbonato de sódio (1329 mg, 12,54 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0) (290 mg, 0,25 mmol) em t-butanol (12 ml) e água (12 ml) foi purgada com nitrogênio e vedada. Foi agitada a 90 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CioH8CIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; obteve-se 191,0.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1,7-naftiridina-8-amina
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216/519
Figure BR112019012993A2_D0133
[00794] Uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (139 mg, 0,74 mmol), 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (142 mg, 0,74 mmol) e HCI em dioxano (4,0 M, 186 μΙ_, 0,74 mmol) em t-butanol (3,7 mL) foi aquecida a 130Ό durante 2 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com DCM. A reação foi suprimida por solução aquosa de NaHCOs, extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para Ci7Hi5BrN3 (M+H)+: m/z = 340,0; obteve-se 340,1.
Etapa 3:8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridino-3-carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0134
[00795] Um frasco foi carregado com N-(3-bromo-2-metilfenil)-3vinil-1,7-naftiridina-8-amina (281 mg, 0,826 mmol), uma barra de agitação, 1,4-dioxano (6,2 ml) e água (2,0 ml). A esta suspensão foi adicionado tetróxido de ósmio (4% p/p em água, 324 μΙ, 0,041 mmol). A reação foi agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (883 mg, 4,13 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CieHiaBrNaO (M+H)+: m/z = 342,0; obteve-se 342,0.
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217/519
Etapa 4: (S)-1-((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-
Figure BR112019012993A2_D0135
[00796] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (2,09 g, 6,11 mmol) e (S)-pirrolidina-3-ol (1,06 g, 12,22 mmol) em DCM (30,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,94 g, 9,16 mmol) e ácido acético (0,52 ml, 9,16 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida por NH4OH, depois extraída com DCM. A fase orgânica foi combinada e seca sobre MgSC>4, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (08% de MeOH em DCM) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C2oH22BrN40 (M+H)+: m/z = 413,0; obteve-se 413,1.
Etapa 5: (S)-1-((8-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7 -naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0136
ci [00797] Uma mistura de (S)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (462 mg, 1,12 mmol), (7-cloro-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol5-il)metanol (673 mg, 1,23 mmol), carbonato de sódio (296 mg, 2,79 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0) (129 mg, 0,112 mmol) em
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218/519 água (1,9 mL) e 1,4-dioxano (9,3 mL) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 12% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C35H33CIN5O3 (M+H)+: m/z = 606,2; obteve-se 606,4.
Etapa 6: (R)-7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
HO.
Cl [00798] Uma suspensão de (S)-1-((8-((3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-
1,7-naftiridin-3- il)metil)pirrolidin-3-ol (35 mg, 0,058 mmol) e dióxido de manganês (100 mg, 1,16 mmol) em DCM (580 μΙ) foi agitada a 45 Ό durante 15 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para gerar um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C35H31CIN5O3 (M+H)+: m/z = 604,2; obteve-se 604,4.
Etapa 7: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00799] Uma mistura de (S)-7-cloro-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1il)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3
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219/519 il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído (31 mg, 0,051 mmol), ácido (R)pirrolidino-3-carboxílico (17,7 mg, 0,154 mmol) e trietilamina (21,5 μΙ_, 0,154 mmol) em DCM (500 μΙ_) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (32,6 mg, 0,154 mmol) e ácido acético (8,81 μΙ_, 0,154 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H40CIN6O4 (M+H)+: m/z = 703,3; obteve-se 703,3. Ή RMN (400 MHz, 330K, CD3CN) δ 9,11 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93-7,78 (m, 3H), 7,66 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 3H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 4,63 - 4,55 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,58 - 3,34 (m, 9H), 2,53 (s, 3H), 2,45 - 2,28 (m, 3H), 2,10 - 2,05 (m, 4H).
Exemplo 17
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0137
[00800] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 16 com 0 ácido (S)pirrolidina-3-carboxílico substituindo 0 ácido ffíJ-pirrolidina-3carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C40H40CIN6O4
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220/519 (M+H)+: m/z = 703,3; obteve-se 703,3.
Exemplo 18
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico
HOCl [00801] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 16 com ffí/pirrolidin-3-ol substituindo fS/pirrolidin-3-ol na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H40CIN6O4 (M+H)+: m/z = 703,3; obteve-se 703,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 10,84 - 10,49 (m, 1H), 10,43 - 10,21 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (dd, J= 8,0, 1,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,52 (br, 1H), 4,84 - 4,36 (m, 5H), 3,76 - 3,07 (m, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,44 - 2,15 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 - 1,80 (m, 1H).
Exemplo 19
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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221/519
Figure BR112019012993A2_D0138
[00802] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 16 com ffí/pirrolidin-3-ol substituindo fS/pirrolidin-3-ol na Etapa 4 e ácido fS/pirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H40CIN6O4 (M+H)+: m/z = 703,3; obteve-se 703,3.
Exemplo 20
Ácido (S)-3-((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)propanoico
Figure BR112019012993A2_D0139
ci [00803] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 16 com ácido 3aminopropanoico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C38H38CIN6O4 (M+H)+: m/z =
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677,3; obteve-se 677,3.
Exemplo 21
Ácido (S)-3-(((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)(metil)amino)propanoico
Figure BR112019012993A2_D0140
ci [00804] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 16 com ácido 3aminopropanoico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NhLOH) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C39H40CIN6O4 (M+H)+: m/z = 691,3; encontrado 691,2.
Exemplo 22
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-4-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0141
[00805] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 16 com ácido piperidina-4
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 226/629
223/519 carboxílico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prepHPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C4iH42CIN6O4 (M+H)+: m/z = 717,3; obteve-se 717,3.
Exemplo 23
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0142
[00806] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 16 com ácido azetidina-3carboxílico substituindo ácido ffí^-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prepHPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para 039Η380ΙΝ604 (M+H)+: m/z = 689,3; obteve-se 689,3.
Exemplo 24
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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224/519
Figure BR112019012993A2_D0143
Etapa 1: (R)-1 -((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-
Figure BR112019012993A2_D0144
' Br [00807] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-metilfenil) amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (Exemplo 16, Etapa 3: 102 mg, 0,298 mmol) e (R) -pirrolidina-3-ol (51,9 mg, 0,596 mmol) em DCM (1490 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg, 0,447 mmol) e ácido acético (25,0 μΙ, 0,447 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida por solução aquosa de NH4OH, depois extraída com DCM. A fase orgânica foi combinada e seca sobre MgSCU, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C2oH22BrN40 (M+H)+: m/z = 413,1; obteve-se 413,1.
Etapa 2: (R)-1-((8-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7 -naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
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225/519
Figure BR112019012993A2_D0145
Cl [00808] Uma mistura de (R)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (419 mg, 1,01 mmol), (7-cloro-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 611 mg, 1,12 mmol), carbonato de sódio (269 mg, 2,53 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (117 mg, 0,101 mmol) em água (1,7 mL) e 1,4-dioxano (8,4 mL) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 4 h. A mistura d e reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi secada sobre MgSCU e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C35H33CIN5O3 (M+H)+: m/z = 606,2; obteve-se 606,4.
Etapa 3: (R)-5-(hidroximetil)-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0146
N [00809] Uma mistura de (R)-1-((8-((3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-
1,7-naftiridin-3-il)metil)-pirrolidin-3-ol (79 mg, 0,13 mmol), metanossul
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226/519 fonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'amino-1,1'-bifenil)] paládio(ll) (10,4 mg, 0,013 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio tri-hidratado (55,1 mg, 0,130 mmol) e acetato de potássio (2,6 mg, 0,026 mmol) em 1,4-dioxano (650 μΙ) e água (650 μΙ) foi agitada e aquecida a 100 Ό durante 4 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e água, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e depois filtrada. O filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-8% de MeOH em DCM) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C36H33N6O3 (M+H)+: m/z = 597,3; obteve-se 597,2.
Etapa 4: (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7 naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0147
N [00810] Uma suspensão de (R)-5-(hidroximetil)-2-(3'-((3-((3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (72 mg, 0,12 mmol) e dióxido de manganês (231 mg, 2,65 mmol) em DCM (1,2 mL) foi agitada a 45 Ό durante 25 min. A mistura de reação foi resfriad a até a temperatura ambiente, filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para gerar um resíduo bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C36H31N6O3 (M+H)+: m/z = 595,2; obteve-se 595,2.
Etapa 5: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 230/629
227/519 il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico [00811] Uma mistura de (R)-5-formil-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (72 mg, 0,12 mmol), ácido (R)pirrolidina-3-carboxílico (27,9 mg, 0,242 mmol) e trietilamina (34 μΙ, 0,24 mmol) em DCM (800 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (38,5 mg, 0,182 mmol) e ácido acético (10,5 μΙ, 0,18 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; obteve-se
694,3. Ή RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,07 (s, 1H), 8,55 - 8,48 (m, 1H), 8,40 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,25 - 8,10 (m, 3H), 8,04 (d, J= 5,8 Hz, 1H),
7,59 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 - 4,36 (m, 5H), 3,88 - 3,00 (m, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,42 - 2,15 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,02- 1,80 (m, 2H).
Exemplo 25
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0148
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 231/629
228/519 [00812] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com fS/pirrolidin-3-ol substituindo ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 1 e ácido fS/pirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LCMS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; obteve-se 694,3. Ή RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,14 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,027,87 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,27 (d, J =
6,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,85 - 4,39 (m, 5H), 3,79 - 3,09 (m, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,44 - 2,07 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H).
Exemplo 26
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0149
[00813] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com fS/pirrolidin-3-ol substituindo ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 1. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; obteve-se 694,3. 1H
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 232/629
229/519
RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,13 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 - 8,35 (m, 1H), 8,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,86 (m, 2H), 7,58 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 14,9, 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,81 -4,40 (m, 5H), 3,79-3,07 (m, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,28 - 1,87 (m, 4H), 2,02 (s, 3H).
Exemplo 27
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0150
[00814] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com fS/pirrolidin-3-ol substituindo ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 1 e ácido (S)-piperidina-2-carboxílico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; obteve-se 708,3. Ή RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,95 (m, 1H),
7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,81 - 4,57 (m, 3H), 4,55 - 4,28 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,73 - 2,96 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,36 - 2,12 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,99 - 1,43 (m, 6H).
Exemplo 28
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 233/629
230/519
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0151
[00815] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com o ácido (S)pirrolidina-3-carboxílico substituindo o ácido ffí/pirrolidina-3carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; obteve-se 694,3. Ή RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,17-8,06 (m, 2H), 8,01 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,82 - 4,37 (m, 5H), 3,77 - 3,06 (m, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,43 - 1,82 (m, 4H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 29
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 234/629
231/519
Figure BR112019012993A2_D0152
Cl
Etapa 1:8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
Figure BR112019012993A2_D0153
[00816] Uma mistura de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 770 mg, 3,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-
1,3,2-dioxaborolano (584 mg, 3,79 mmol), carbonato de sódio (838 mg, 7,91 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (183 mg, 0,158 mmol) em t-butanol (8 ml) e água (8 ml) foi purgada com nitrogênio e vedada. Foi agitada a 80 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CioH8CIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; obteve-se 191,0.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridina-8-amina
Figure BR112019012993A2_D0154
[00817] Uma mistura de 3-bromo-2-cloroanilina (536 mg, 2,59 mmol), 8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina (471 mg, 2,47 mmol) e HCI em dioxano (618 μΙ, 2,47 mmol) em t-butanol (12,4 mL) foi aquecida a 120 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 235/629
232/519 ambiente, diluída com DCM, depois suprimida com solução aquosa de NaHCOs e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para Ci6Hi2BrCIN3 (M+H)+: m/z = 360,0; obteve-se 360,0.
Etapa 3:8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridino-3-carbaldeído ci
Br [00818] À solução de N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridina8-amina (135 mg, 0,374 mmol) em 1,4-dioxano (2,8 mL) e água (0,9 mL) foi adicionado tetróxido de ósmio (4% p/p em água, 147 μΙ, 0,019 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, depois foi adicionado periodato de sódio (400 mg, 1,872 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para Ci5Hi0BrCIN3O (M+H)+: m/z = 362,0; obteve-se 362,0.
Etapa 4: (S)-1-((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3il)metil)pirrolidin-3-ol
HO·
Cl
Br [00819] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7naftiridina-3- carbaldeído (384 mg, 1,06 mmol) e (S)-pirrolidin-3-ol (185
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233/519 mg, 2,12 mmol) em DCM (5,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (337 mg, 1,59 mmol) e ácido acético (91 μΙ, 1,59 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida com solução aquosa de NH4OH, depois extraída com DCM. A fase orgânica foi combinada e seca sobre MgSO4, depois filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 8% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para Ci9Hi9BrCIN4O (M+H)+: m/z = 433,0; obteve-se 433,0.
Etapa 5: (S)-1-((8-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2il) -2 '-metilbifenil-3-ilamino) -1,7-naftiridin-3-il) metil)pirrolidin-3-ol
HO
OH
Cl [00820] Uma mistura de (S)-1-((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (10,3 mg, 0,024 mmol), (7-cloro-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 9,5 mg, 0,024 mmol), carbonato de sódio (6,30 mg, 0,059 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (2,75 mg, 2,377 pmol) em água (40 μΙ) e 1,4-dioxano (200 μΙ) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 1 h. A mistura d e reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 237/629
234/519 calculado para C34H30CI2N5O3 (M+H)+: m/z = 626,2; obteve-se 626,2.
Etapa 6: (S)-7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7 naftiridin-8-ilamino)-2-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0155
ci [00821] Uma suspensão de (S)-1-((8-((2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)ami no)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (4,9 mg, 7,8 pmol) e dióxido de manganês (17 mg, 0,20 mmol) em DCM (80 μΙ) foi agitada a 45 Ό durante 15 min. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para render um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H28CI2N5O3 (M+H)+: m/z = 624,2; obteve-se 624,3.
Etapa 7: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin1 -il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00822] Uma mistura de (S)-7-cloro-2-(2'-cloro-3'-((3-((3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-
3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído (4,5 mg, 7,2 pmol), trietilamina (3,0 μΙ, 0,022 mmol) e ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (2,5 mg, 0,022 mmol) em DCM (75 μΙ) foi agitada em rt durante 2 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,5 mg, 0,022 mmol) e ácido acético (1,2 μΙ, 0,022 mmol). A mistura foi agitada adicionalmente em rt durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/ água +NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C39H37CI2N6O4 (M+H)+: m/z
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 238/629
235/519 = 723,2; obteve-se 723,2.
Exemplo 30
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0156
Etapa 1: (S)-2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7 naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0157
N [00823] Uma mistura de (S)-1-((8-((2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Exemplo 29, Etapa 5: 114 mg, 0,182 mmol), metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(ll) (14,4 mg, 0,018 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio tri-hidratado (77 mg, 0,18 mmol) e acetato de potássio (3,6 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (910 μΙ) e água (910 μΙ) foi agitada e aquecida a 100 Ό durante 1 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com
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236/519
EtOAc e água, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e depois filtrada. O filtrado foi concentrado. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-8% de MeOH em DCM) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C35H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 617,2; obteve-se 617,4.
Etapa 2: (S)-2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino) -2-metilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol- 7carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0158
N [00824] Uma suspensão de (S)-2-(2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-
-il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (64 mg, 0,104 mmol) e dióxido de manganês (198 mg, 2,28 mmol) em DCM (1,0 mL) foi agitada a 45 Ό durante 15 min. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para render um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C35H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 615,2; obteve-se 615,2.
Etapa 3: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00825] Uma mistura de (S)-2-(2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila (53,2 mg, 0,086 mmol), ácido (R)pirrolidina-3-carboxílico (29,9 mg, 0,259 mmol) e trietilamina (36 μΙ, 0,259 mmol) em DCM (580 μΙ) foi agitada em rt durante 2 h. Em segui
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 240/629
237/519 da, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (55,0 mg, 0,259 mmol) e ácido acético (14,8 μΙ, 0,259 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 714,3; obteve-se 714,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 10,00 (s, 1H), 9,12 - 9,06 (m, 1H), 9,05 - 9,01 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,40 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,30 - 8,19 (m, 2H), 8,14 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 4,82 - 4,36 (m, 5H), 3,73 - 3,07 (m, 9H), 2,51 (s, 3H), 2,44- 1,82 (m, 4H).
Exemplo 31
Ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(3-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-
1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0159
Etapa 1: 2-((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3 il) metilamino)etanol
Figure BR112019012993A2_D0160
[00826] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 29 com 2-aminoetanol substi
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 241/629
238/519 tuindo (SJ-pi rrol idi n-3-ol na Etapa 4. LC-MS calculado para CiyHiyBrCIISLO (M+H)+: m/z = 407,0; obteve-se 407,0.
Etapa 2: 3-((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3 il) metil) oxazolidin-2-ona ci
Br [00827] A uma solução de 2-(((8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)amino)etan-1-ol (30 mg, 0,075 mmol) e 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (17,8 μΙ, 0,12 mmol) em DCM (750 μΙ) adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (15,7 mg, 0,10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0-5% de MeOH em DCM). LC-MS calculado para Ci8Hi5BrCIN4O2 (M+H)+: m/z = 433,0; obteve-se 433,1.
Etapa 3: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(3-((2-oxooxazolidin-3il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il) - 7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00828] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24, Etapa 2-5 com 3-((8-(3bromo-2- clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)oxazolidin-2-ona substituindo (R)-1 -((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-nafti ridi n-3il)metil)pirrolidin-3-ol na Etapa 2. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H33CIN7O5 (M+H)+: m/z = 714,2; obteve-se 714,2.
Exemplo 32
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazolPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 242/629
239/519
5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0161
ci [00829] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 29 com o ácido (S)pirrolidina-3-carboxílico substituindo o ácido ffíJ-pirrolidina-3carboxílico na Etapa 7. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H37CI2N6O4 (M+H)+: m/z = 723,2; obteve-se 723,2.
Exemplo 33
Ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0162
N [00830] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 30 com 0 ácido (S)pirrolidina-3-carboxílico substituindo 0 ácido ffíJ-pirrolidina-3carboxílico na Etapa 3. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H37CIN7O4
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 243/629
240/519 (M+H)+: m/z = 714,3; obteve-se 714,3.
Exemplo 34
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0163
N [00831] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 30 com o ácido (R)-3metilpirrolidina-3- carboxílico (J&W Pharmlab, #75R0495) substituindo o ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 3. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C41H39CIN7O4 (M+H)+: m/z = 728,3; obteve-se 728,3.
Exemplo 35
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metiI)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0164
[00832] Esse composto foi preparado usando procedimentos seme
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241/519 lhantes aos descritos para o Exemplo 24 com fS/pirrolidin-3-ol substituindo ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 1 e ácido fS/pirrolidina-2-carboxílico substituindo ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; obteve-se
694,3.
Exemplo 36
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico ,0
OH
Etapa 1: 1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5 carboxilato de terc-butila [00833] Uma solução de 1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina (Accela, cat#SY032476: 2,0 g, 14,58 mmol), (Boc)2O (3,38 mL, 14,58 mmol) em diclorometano (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado
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242/519 para C12H20N3O2 (M+H)+: m/z = 238,2; obteve-se 238,2.
Etapa 2: 5-metil-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)dicarboxilato de 5-terc-butila [00834] Adicionou-se n-butil-litio em hexanos (2,5 M, 7,00 mL, 17,49 mmol) a uma solução fria (-78Ό) do produto bruto da Etapa 1 em tetra-hidrofurano (60,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 78Ό durante 10 min antes da adição de cloroformiat 0 de metila (1,7 mL, 21,9 mmol). Após ser agitada a -78Ό por 30 min , a reação foi então suprimida com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 0 a 100% para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculado para C14H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; obteve-se 296,3.
Etapa 3: 2-(3-Bromo-2-metilfenilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Br [00835] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 3,39 mL, 3,39 mmol) a uma solução de 2-metil-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (500 mg, 1,69 mmol) e 3-bromo-2-cloroanilina (1,69 mmol) em tetra-hidrofurano (12,0 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,
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243/519 secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílicagel com acetato de etila em hexanos de 50% para fornecer o produto desejado (720 mg, 95%). LCMS calculado para 02οΗ26ΒγΝ403 (M+H)+: m/z = 449,1; obteve-se 449,1.
Etapa 4: 2-(3-cloro-7'-(5-cloro-2-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0165
[00836] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,89 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 356 mg, 0,89 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0) (103 mg, 0,089 mmol) e carbonato de sódio (236 mg, 2,23 mmol) em água (1,5 mL) e 1,4-dioxano (7,5 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100 Ό durante 3 h. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 0 a 50% para fornecer o produto desejado (350 mg, 61%). LC-MS calculado para C35H37CIN5O5 (M+H)+: m/z = 642,3; obteve-se 642,3.
Etapa 5: 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 247/629
244/519
c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0166
Ν [00837] Uma mistura de 2-((3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,545 mmol), metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 bifenil)] paládio(ll) (43,3 mg, 0,055 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio tri-hidratado (230 mg, 0,545 mmol) e acetato de potássio (10,70 mg, 0,109 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL) e água (4,5 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100 Ό durante 1 h. Depois de ser resfriada até rt, a reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C36H37N6O5 (M+H)+: m/z = 633,4; obteve-se 633,3.
Etapa 6: 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[dloxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5clpiridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0167
N
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245/519 [00838] Uma suspensão de 2-((3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (345 mg, 0,545 mmol) e dióxido de manganês (948 mg, 10,91 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi agitada a 45 Ό durante 30 min. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para gerar um resíduo bruto, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C36H35N6O5 (M+H)+: m/z = 631,3; obteve-se 631,3.
Etapa 7: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0168
[00839] Uma mistura de 2-((3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,317 mmol) e ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico (110 mg, 0,951 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (202 mg, 0,951 mmol) e ácido acético (54,5 μΙ, 0,951 mmol). Depois de ser agitada a 50 Ό durante 1 h, adicionou-se HCI 2 N e m água (0,2 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H36N7O4 (M+H)+: m/z = 630,3; obteve
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246/519 se 630,4.
Etapa 8: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) -2,2 '-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00840] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (32,7 mg, 0,154 mmol) a uma solução de (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico, 3TFA (50 mg, 0,051 mmol) e 37% em peso de formaldeído em água (38,3 μΙ_, 0,515 mmol) em THF (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois diluída com MeOH e purificada por meio de HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 9,24 (s, 1H), 8,27 - 8,22 (m, 2H), 7,98 - 7,95 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,67-3,45 (m, 4H), 3,44 - 3,26 (m, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,43 - 2,20 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), LC-MS calculado para C37H38N7O4 (M+H)+: m/z = 644,3; encontrado 644,3.
Exemplo 37
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0169
N
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247/519 [00841] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,54 mg, 0,031 mmol) a uma solução de ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidi na-3-carboxílico, 3TFA (Exemplo 36, Etapa 7; 10 mg, 10,29 pmol) e acetaldeído (1,360 mg, 0,031 mmol) em THF (0,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C38H40N7O4 (M+H)+: m/z = 658,3; obteve-se 658,4.
Exemplo 38
Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-
H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0170
N [00842] Uma suspensão de ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico, 3TFA (Exemplo 36, Etapa 7; 10 mg, 10,27 pmol), 2-iodopropano (5,24 mg, 0,031 mmol) e carbonato de potássio (7,1 mg, 0,051 mmol) em DMF (0,1 mL) foram agitados a 90 Ό durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H42N7O4 (M+H)+: m/z = 672,3; obteve-se 672,3.
Exemplo 39
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 251/629
248/519
Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-ciclopropil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0171
[00843] Uma suspensão de ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico, 3TFA (Exemplo 36, Etapa 7; 10 mg, 10,27 pmol), bromociclopropano (12,42 mg, 0,103 mmol), iodeto de potássio (5,11 mg, 0,031 mmol) e carbonato de potássio (7,1 mg, 0,051 mmol) em DMF (50 μΙ_) foram agitados a 90 Ό durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H40N7O4 (M+H)+: m/z = 670,3; obteve-se 670,4.
Exemplo 40
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0172
N
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 252/629
249/519 [00844] Uma suspensão de ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico, 3TFA (Exemplo 36, Etapa 7; 10 mg, 10,27 pmol), 3-bromo-1,1difluorociclobutano (5,27 mg, 0,031 mmol), iodeto de potássio (5,11 mg, 0,031 mmol) e carbonato de potássio (7,10 mg, 0,051 mmol) em DMF (0,2 μΙ_) foi agitada a 90 Ό durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H40F2N7O4 (M+H)+: m/z = 720,3; obteve-se 720,4.
Exemplo 41
Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0173
N [00845] Uma solução de (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidino-3-carboxílico, 3TFA (Exemplo 36, Etapa 7; 10 mg, 10,29 pmol), (S) -2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal (5,81 mg, 0,031 mmol) e base de Hünig (5,39 pL, 0,031 mmol) em THF (0,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,54 mg, 0,031 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, uma solução de HCI a 2 N em água (0,2 mL) foi adicio
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250/519 nada e a reação foi agitada a 50 Ό durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H42N7O5 (M+H)+: m/z = 688,3; obtevese 688,4.
Exemplo 42
Ácido 3-(((7-cloro-2-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)(metil)amino) propanoico
Figure BR112019012993A2_D0174
Etapa 1: N-(3 '-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2' dimetilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0175
[00846] A uma solução de 2-((3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 36, Etapa 4; 121 mg, 0,188 mmol) em DCM (1,9 mL) foi lentamente adicionado ácido trifluoroacético (360 μΙ, 4,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada e re
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251/519 dissolvida em DCM, lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs, água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e depois filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um material bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C30H29CIN5O3 (M+H)+: m/z = 542,2; obteve-se 542,2.
Etapa 2: N-(3 '-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-1,5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0176
ci [00847] Uma mistura de N-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida e paraformaldeído (8,5 mg, 0,28 mmol) em DCM (1,9 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (60 mg, 0,28 mmol) e ácido acético (16,0 μΙ, 0,28 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida por solução aquosa de NH4OH e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSCU e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e 0 material bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C31H31CIN5O3 (M+H)+: m/z = 556,2; obteve-se 556,3.
Etapa 3: N-(3 '-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida
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Figure BR112019012993A2_D0177
[00848] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 36, Etapa 6 com N-(3'-(7cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida substituindo 2-((3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila. LC-MS calculado para C31H29CIN5O3 (M+H)+: m/z = 554,2; obteve-se 554,3.
Etapa 4: Ácido 3-(((7-cloro-2-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) -2,2 '-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il) metil) (metil)amino) propanoico [00849] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 36, Etapa 7 com ácido 3aminopropanoico substituindo ácido fS/pirrolidina-3-carboxílico. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C35H38CIN6O4 (M+H)+: m/z = 641,3; obteve-se 641,3.
Exemplo 43
Ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4-(metilamino)piperidin-
1-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0178
N
Figure BR112019012993A2_D0179
Cl
H
Etapa 1:8-(3-bromo-2-clorofenil)- 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
Br [00850] Uma mistura de 1,3-dibromo-2-clorobenzeno (2,20 g, 8,80 mmol), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (1,260 g, 8,80 mmol), acetato de paládio(ll) (0,20 g, 0,88 mmol), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (0,55 g, 0,88 mmol), e carbonato de césio (7,17 g, 22,01 mmol) em
1,4-dioxano (30 mL) foi colocada em um frasco e agitada a 90 ΐ durante 12 horas. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite e lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com EtOAc/Hexanos 0% -100%). LC-MS calculado para Ci3Hi6BrCINO2 (M+H)+: m/z = 332,0; obteve-se 332,1.
Etapa 2: (7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,4-dioxa-8 azaespiro[4.5]decan-8-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol
W)H [00851] Uma mistura de 8-(3-bromo-2-clorofenil)-1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]decano (83 mg, 0,25 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5; 100 mg, 0,250 mmol), carbonato de
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254/519 sódio (53,0 mg, 0,500 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (29 mg, 0,025 mmol) em uma água misturada (500 μΙ_) e 1,4-dioxano (4500 μΙ_) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 3 horas. A reação foi resfriada até à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (eluindo com EtOAc/Hexanos, 0-100%) para gerar o produto desejado. LC-MS calculado para C28H27CI2N2O4 (M+H)+: m/z = 525,1; obteve-se 525,1.
Etapa 3: 1 -(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)piperidin-4-ona [00852] A uma solução de (7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,4-dioxa8-azaespiro[4.5]decan-8-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (320 mg, 0,67 mmol) em acetona (5 mL) foram adicionados 5 mL de HCI 1 N à temperatura ambiente, a mistura foi agitada a 45 í durante 3 h. NaHCOs sólido foi então adicionado para suprimir a reação. A mistura foi extraída com EtOAc por 3 vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C26H23CI2N2O3 (M+H)+: m/z = 481,1; obteve-se 481,1.
Etapa 4: (7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4-(metilamino)piperidin-1 il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol
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Figure BR112019012993A2_D0180
[00853] Uma mistura de 1-(2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ona (31 mg, 0,06 mmol) e solução de metilamina THF (60, 0,13 mmol) em DCM (500) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (27 mg, 0,13 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi diluída com MeOH e concentrada e purificada por cromatografia em coluna (eluindo com MeOH/DCM, 0-50%). LC-MS calculado para C27H28CI2N3O2 (M+H)+: m/z = 496,1; obteve-se 496,2.
Etapa 5: 7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4-(metilamino)piperidin-1il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0181
[00854] A (7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4-(metilamino)piperidin-1 il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (20 mg, 0,05 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado MnO2 (79 mg, 0,91 mmol) em uma porção à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 45 Ό durante 20 min. A reação foi filtrada e 0 filtrado concentrado. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C27H26CI2N3O2 (M+H)+: m/z = 494,1; obteve-se 494,2.
Etapa 6: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4 (metilamino)piperidin-1-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0182
[00855] Uma mistura de 7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4(metilamino)piperidin-l- il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeido (10,1 mg, 0,02 mmol), trietilamina (5,41 μΙ, 0,039 mmol) e ácido (fí)pirrolidina-3-carboxílico (4,47 mg, 0,039 mmol) em DCM (1129 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,23 mg, 0,039 mmol) e ácido acético (3,33 μΙ, 0,058 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C32H35CI2N4O3 (M+H)+: m/z= 593,2; obteve-se 593,3.
Exemplo 44
Ácido (fí)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(4-(ciclopropilamino)piperidin-1 il)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0183
[00856] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 43 com ciclopropanamina substituindo metilamina na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída
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257/519 com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C34H37CI2N4O3 (M+H)+: m/z = 619,2; obteve-se 619,2.
Exemplo 45
Ácido (F?)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(4-((1 s,3s)-3hidroxiciclobutilamino)piperidin-1-il)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0184
OH [00857] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 43 com c/s-3aminociclobutanol substituindo metilamina na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C35H39CI2N4O4 (M+H)+: m/z = 649,2; obteve-se 649,2.
Exemplo 46
Ácido (F?)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(4-((1 (hidróxi metil)ciclobutil)metilamino)piperidin-1-il)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0185
[00858] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 43 com (1(aminometil)ciclobutil)metanol substituindo metilamina na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por prepHPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H43CI2N4O4 (M+H)+: m/z = 677,2; obteve-se 677,2.
Exemplo 47
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cl oro-3'-(4-(( 1 s,3s)-3hidroxiciclobutilamino)piperidin-1-il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0186
OH
Etapa 1: 2-(2'-cloro-2-metil-3'-( 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8 il)bifenil-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
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Figure BR112019012993A2_D0187
[00859] Uma mistura de (7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,4-dioxa-8azaespiro[4.5]decan-8-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 43, etapa 2\ 94 mg, 0,179 mmol), metanossulfonato de [(2di-terc-butilfosfi no-2',4',6'-triisopropil-1 ,T-bifenil)-2-(2'-amino-1 ,Tbifenil)] paládio(ll) (14,21 mg, 0,018 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio tri-hidratado (113 mg, 0,268 mmol) e acetato de potássio (8,78 mg, 0,089 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml_)/água (2 mL) foi agitada e aquecida a 100 Ό durante 1 h. Após resfriar até rt, a reação foi diluída com EtOAc e água, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSCU anidro e concentrada. O material bruto foi usado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculado para C29H27CIN3O4 (M+H)+: m/z = 516,2; obteve-se 516,2.
Etapa 2: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(4-((1s,3s)-3 hidroxiciclobutilamino)piperidin-1 -II) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00860] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 43 com 2-(2'-cloro-2-metil-3'(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)bifenil-3-il)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo (7-cloro-2-(2'cloro-2-metil-3'-(1,4-dioxa-8-azaespiro[ 4,5]decan-8-il)bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol na Etapa 3 e cis-3- aminociclobutanol substituindo metilamina na Etapa 4. A mistura da reação foi purificada por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H39CIN5O4 (M+H)+: m/z = 640,3; obteve-se 640,2.
Exemplo 48
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Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(4-(etil(2-hidroxietil)amino)piperidin-1 il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico
OH
OH [00861] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 47 com 2-(etilamino)etanol substituindo o cis-3-aminociclobutanol. Foi purificado por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C36H41CIN5O4 (M+H)+: m/z = 642,3; obteve-se 642,2.
Exemplo 49
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(4-(etil((1 s,3s)-3hidroxiciclobutil)amino)piperidin-1-il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
OH [00862] A uma solução de ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(4-((1s,3s)-3hidroxiciclobutilamino)piperidin-1 -il)-2-metilbifenil-3-il)-7
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261/519 cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 47; 11 mg, 0,016 mmol) e acetaldeído (3,44 mg, 0,078 mmol) em DCM (500) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (6,62 mg, 0,031 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C38H43CIN5O4 (M+H)+: m/z = 668,3; obteve-se 668,3.
Exemplo 50
Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
Etapa 1: 2-(3-Bromo-2-metilfenilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1H imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
BocN [00863] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 3,39 mL, 3,39 mmol) a uma solução de 2-metil-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butila (Exemplo 36, Etapa 2: 500 mg, 1,69 mmol) e 3-bromo-2-cloroanilina (350,0 mg, 1,69 mmol) em tetra-hidrofurano (12,0 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas
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262/519 combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 50% para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para CigHLsBrCIISLOs (M+H)+: m/z = 469,1; obteve-se 469,1.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00864] A uma solução de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (160 mg, 0,341 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (2,0 mL) e ACN (1 mL), depois foi adicionado formaldeído (37% em peso em água, 0,2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (217 mg, 1,022 mmol) foi adicionado. Continuou-se a agitar a mistura de reação, à temperatura ambiente, durante a noite. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca sobre toSCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para Ci5Hi7BrCIN4O (M+H)+: m/z = 383,0; obteve-se 383,0.
Etapa 3: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-1,5-dimeti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
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263/519
Figure BR112019012993A2_D0188
Figure BR112019012993A2_D0189
/ [00865] A uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,391 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 188 mg, 0,469 mmol) e dicloro[1,1'-bis(diciclo- hexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (17,7 mg, 0,023 mmol) em t-BuOH (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (255 mg, 0,782 mmol) e algumas gotas de água. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100 Ό durante 5 h. Depois de ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílicagel eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C30H28CI2N5O3 (M+H)+: m/z = 576,2; obteve-se 576,1.
Etapa 4: N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0190
Figure BR112019012993A2_D0191
/ [00866] Uma mistura de N- (2-cloro-3'-(7-cloro-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 267/629
264/519 (hidróximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3- il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (140 mg, 0,24 mmol), metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'trisopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio(ll) (tBuXPhos Pd G3, 19,3 mg, 0,024 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio trihidratado (103 mg, 0,24 mmol) e acetato de potássio (4,8 mg, 0,049 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml_)/água (3,0 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100 Ό durante 1 h. Depois de ser resfriada até a temperatura ambiente, a reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C3iH28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 567,2; obteve-se 567,2.
Etapa 5: N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2' metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,56,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida [00867] A uma solução agitada de N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-di metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (140,0 mg, 0,247 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (207 mg, 2,47 mmol) e periodinano de Dess-Martin (157 mg, 0,370 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt durante 2 horas, depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LCMS calculado para C3iH26CIN6O3 (M+H)+: m/z = 565,2; obteve-se
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 268/629
265/519
565,1.
Etapa 6: Ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00868] A uma solução de N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-di metil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (65 mg, 0,115 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (S)-pirrolidino-3-carboxílico (66,2 mg, 0,575 mmol) e DIEA (0,161 mL, 0,920 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 60 min, depois se adicionou triacetoxiborohidreto de sódio (73,1 mg, 0,345 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via prep-HPLC (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; obteve-se 664,2.
Exemplo 51
Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-fluoro-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH [00869] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 50 com 3-bromo-2-metilanilina substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na Etapa 1. Foi purificado via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar 0 produto desejado como 0 seu sal de TFA. LC-MS calculado para C36H35FN7O4
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 269/629
266/519 (M+H)+: m/z = 648,2; obteve-se 648,3.
Exemplo 52
Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxilico
OH
0=(
Figure BR112019012993A2_D0192
/ [00870] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 50 com ácido (S)-piperidina-2carboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 6. Foi purificado via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o seu sal de TFA. LC-MS calculado para C37H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 678,3; obteve-se 678,2.
Exemplo 53
Ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0193
[00871] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 50 com 0 ácido (fí)-pirrolidinaPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 270/629
267/519
3-carboxílico substituindo o ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
6. Foi purificado via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o seu sal de TFA. LC-MS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; obteve-se 664,2.
Exemplo 54
Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[4,3-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0194
Etapa 1: 2-(3-Bromo-2-clorofenil)-6,7-di-hidro-2H-pirazolo[4,3c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0195
[00872] Uma mistura de 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,672 mmol; Astatech, cat#SC2911), fosfato de potássio tribásico (428 mg, 2,015 mmol), 1,3dibromo-2-clorobenzeno (363 mg, 1,344 mmol) e iodeto de cobre(l) (12,79 mg, 0,067 mmol) foi desgaseificada e preenchida de novo com N2 três vezes. À mistura foi adicionado trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-
1,2-diamina (42,4 μΙ, 0,134 mmol) e tolueno (2,2 ml). A mistura foi agitada a 110Ό durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 0-80% de EtOAc em Hexanos para gerar 0 produto desejado. LC-MS calculado para Ci7H2oBrCIN302 (M+H)+: m/z = 414,0; obteve-se 414,0.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 271/629
268/519
Etapa 2: 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il) fenil)benzo[d]oxazol- 7-carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0196
[00873] Uma mistura de (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 40 mg, 0,100 mmol), metanossulfonato de [(2-di-tercbutilfosfi no-2',4',6'-triisopropil· 1 ,T-bifenil)-2-(2'-Amino-1,1 '-bifenil)] paládio(ll) (15,89 mg, 0,020 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio trihidratado (42,3 mg, 0,100 mmol) e acetato de potássio (3,93 mg, 0,040 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) e água (0,5 ml) foi purgada com N2 e aquecida a 100 °C durante 1 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C22H24BN2O4 (M+H)+: m/z = 391,2; obteve-se 391,2.
Etapa 3: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-6,7-di-hidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0197
[00874] Adicionou-se (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll) (7,32 mg, 10,00 pmol) a uma mistura de 5(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (0,039 g, 0,100 mmol), 2-(3bromo-2-clorofenil)-2,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-3(5H)carboxilato de terc-butila (0,041 g, 0,10 mmol), carbonato de sódio
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 272/629
269/519 (0,021 g, 0,200 mmol) em 1,4-dioxano (0,278 ml) e água (0,056 ml). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado no passo seguinte, sem purificação adicional. LC-MS calculado paraC33H3iCIN5O4 (M+H)+: m/z = 596,2; obteve-se
596,3.
Etapa 4: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-6,7-di-hidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
BocN o
[00875] Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,064 g, 0,150 mmol) a uma solução em DCM (0,33 mL) de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,1 mmol) e bicarbonato de sódio (0,025 g, 0,300 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 80% de EtOAc em Hexanos. LC-MS calculado para 033Η290ΙΝ5θ4 (M+H)+: m/z = 594,2; obteve-se 594,2.
Etapa 5: Ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro2H-pirazol[4,3-c]piridin-2-il)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
BocN
COOH
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 273/629
270/519 [00876] Uma mistura de 2- (2-cloro-3 '-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bit eni l]-3-i I )-2,4,6,7-tetra- hidro5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,025 mmol) e ácido (S) -pirrolidina-3-carboxílico (5,81 mg, 0,050 mmol), a base de Hunig (8,82, 0,050 mmol) em DCM (252μΙ) foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,03 mg, 0,038 mmol) à mistura. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois foi diluída com DCM e lavada com água e extraída de novo com DCM/iPrOH. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio e concentradas e o resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CasHasCINeOs (M+H)+: m/z = 693,3; obteve-se 693,3.
Etapa 6: Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazol[4,3-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
COOH
HN [00877] Adicionou-se TFA (0,5 mL) a uma solução de DCM (1 mL) de ácido (S)-1 -((2-(3'-5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (14 mg, 0,025 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C33H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 593,2; obteve-se 593,1.
Etapa 7: Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidro2H-pirazol[4,3-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 274/629
271/519 il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0198
[00878] Uma mistura de (S)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,017 mmol) e formaldeído a 37% p/p em água (1,013 mg, 0,034 mmol) em DCM (169 μΙ) foi deixada agitar durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,0 mg, 0,034 mmol) à mistura. Após 2 h, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como o seu sal de TFA. LC-MS calculado para C34H32CIN6O3 (M+H)+: m/z = 607,2; obteve-se 607,3.
Exemplo 55
Ácido (F?)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4c]pirazol-2(4H)-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0199
Etapa 1: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol2(4H)-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-
3-carboxílico
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 275/629
272/519
Figure BR112019012993A2_D0200
,λΟΟΟΗ [00879] Este composto foi preparado utilizando um método semelhante ao do Exemplo 54, Etapa 1-6 com 4,6-di-hidropirrolo[3,4c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila (Astatech, cat#35882) substituindo 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila na Etapa 1 e com ácido (F?)-pirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. LC-MS calculado para C32H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 579,2; obteve-se 579,1.
Etapa 2: Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00880] Este composto foi preparado utilizando um método semelhante ao do Exemplo 54, Etapa 7 com ácido (F?)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5,6di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[4,3c]piridi n-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico. Foi purificado por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C33H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 593,2; obteve-se 593,2.
Exemplo 56
Ácido (F?)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4c]pirazol-2(4H)-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 276/629
273/519
Figure BR112019012993A2_D0201
[00881] Este composto foi preparado utilizando um método semelhante ao do Exemplo 55 com acetona substituindo formaldeído na Etapa 2. Foi purificado por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LCMS calculado para C35H34CIN6O3 (M+H)+: m/z = 621,2; obteve-se
621,2.
Exemplo 57
Ácido (F?)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(6-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0202
[00882] Esse composto foi preparado usado um método semelhante ao do Exemplo 54 com 1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-c]piridina-
6-carboxilato de terc-butila (Astatech, cat#79248) substituindo 1,4,6,7tetra-hidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila na Etapa 1. Foi purificado por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LCMS calculado para C34H32CIN6O3 (M+H)+: m/z = 607,3; obteve-se
607,3.
Exemplo 58
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(6-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-2HPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 277/629
274/519 pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0203
,λΟΟΟΗ [00883] Este composto foi preparado utilizando um método semelhante ao do Exemplo 57 com acetaldeído substituindo o formaldeído. Foi purificado por meio de prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C35H34CIN6O3 (M+H)+: m/z = 621,2; obteve-se 621,2.
Exemplo 59
Ácido (fí)-1 -((7-cloro-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0204
Etapa 1: (2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7 clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol
Figure BR112019012993A2_D0205
[00884] A uma solução de (7-cloro-2- (2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1,
Etapa 5: 11,3 g, 28,4 mmol) e 1,3-dibromo-2-metilbenzeno (14,17 g,
56,7 mmol) em H2O (30 mL) e 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionado
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 278/629
275/519
NasCOs (6,01 g, 56,7 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,316 g, 2,84 mmol). A mistura resultante foi agitada em um frasco fechado lavado com nitrogênio a 100 Ό durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada, seguida de extração com diclorometano (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílicagel e foi eluído com acetato de etila/diclorometano de 0% a 40% para gerar (2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol5-il)metanol (10,2 g, 23,0 mmol, 81% de rendimento). LC-MS calculado para C22Hi8BrCINO2 (M+H)+: m/z = 442,0; obteve-se 442,1.
Etapa 2: (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il) -[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) metanol
OH
Cl [00885] (2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (6,52 g, 14,7 mmol) foi dissolvido em dioxano (14,7 mL) para gerar uma solução amarela pálida. Adicionaram-se B2Pin2 (4,49 g, 17,7 mmol), acetato de potássio (2,89 g, 29,5 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,20 g, 1,47 mmol) à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100Ό. Após 12 h, adicionou-se NaHCOs saturado (25 mL) à mistura de reação seguindo-se extração com diclorometano (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de etila/hexano de 0% a 60% para gerar (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (6,33 g, 12,9 mmol, 88% de rendimento)
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276/519 como uma espuma amarela. LC-MS calculado para C28H30BCINO4 (M+H)+: m/z = 490,2; obteve-se 490,1.
Etapa 3: 2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0206
[00886] (7-Cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (2,98 g, 6,08 mmol), 2-bromo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (AstaTech, cat#AB1021: 2,33 g, 7,29 mmol), NasCOs (1,29 g, 12,2 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (496 mg, 0,608 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) e água (15 mL) foram agitados em um frasco fechado lavado com nitrogênio a 100 Ό durante 1 h. Adicionouse NaHCOs saturado (50 mL) à mistura de reação seguido de extração com diclorometano (25 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de etila/hexano de 0% a 60% para gerar 2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (1,80 g, 2,99 mmol, 49,2% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS calculado para C33H33CIN3O4S (M+H)+: m/z = 602,2; obteve-se 602,1.
Etapa 4: 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila
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277/519 [00887] A
Figure BR112019012993A2_D0207
Cl solução de uma
2-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (222 mg,
0,368 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado periodinano de DessMartin (234 mg, 0,552 mmol). Após 1 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) à mistura de reação seguido pela extração com diclorometano (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de etila/hexano de 0% a 30% para gerar 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (143 g, 0,238 mmol, 64,7% de rendimento). LC-MS calculado para C33H31CIN3O4S (M+H)+: m/z = 600,2; obteve-se
600,1.
Etapa 5: Ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0208
[00888] A uma solução de 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,117 mmol) em DMF (1,2 mL) foi adicionado ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (40,2 mg, 0,350 mmol).
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Após 1 h, cianoborohidreto de sódio (15 mg, 0,233 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 2 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) seguido por extração com DCM (5 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculado para C38H40CIN4O5S (M+H)+: m/z = 699,2; obteve-se 699,3.
Etapa 6: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
I ΊΪ W—7, X
HN
OH
Cl [00889] A uma solução de ácido (fí)-1-((2-(3'-(5-(tercbutoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico (82 mg, 0,117 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e então 0 produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para CssHssCI^OsS (M+H)+: m/z = 599,2; obteve-se 599,3.
Etapa 7: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00890] Em um frasco de 1 dracma (fí)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'(4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (50 mg, 0,083 mmol) em DCM (417 μΙ) para gerar uma solução amarela. Adicionouse acetona (30,6, 0,417 mmol) e DIPEA (29,2μΙ, 0,167 mmol) à mistura de reação. Após 1 h, triacetoxiborohidreto de sódio (88 mg, 0,417 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 5 h, a mistura de rea
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279/519 ção foi concentrada. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H38CIN4O3S (M+H)+: m/z = 641,2; obteve-se 641,3, Ή RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (t, J =
7,7 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,68 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,85 - 3,12 (m, 10H), 2,43 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Exemplo 60
Ácido (/?)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-etil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
Cl [00891] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 59 com acetaldeído substituindo acetona na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C35H36CIN4O3S (M+H)+: m/z = 627,2; obteve-se 627,3.
Exemplo 61
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6J7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0209
Cl
Etapa 1: Ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(2-((terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0210
[00892] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 59 com (tercbutildimetilsililóxi)acetaldeído (Aldrich, cat# 449458) substituindo acetona na Etapa 7. A mistura de reação foi concentrada e então o produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C41H50CIN4O4SSÍ (M+H)+: m/z = 757,2; obteve-se 757,3.
Etapa 2: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00893] Ácido (/=?)-1 -((2-(3'-(5-(2-(( íerc-buti Idi metilsilil)óxi)etil)-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (20 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e então tratado com HCI 1N (0,1 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C35H36CIN4O4S (M+H)+: m/z = 643,2; encontrado 643,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 10,37 (br, 1H), 8,16 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J =
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1,1 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,88 - 4,33 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,68 - 2,99 (m, 13H),
2,42 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Exemplo 62
Ácido (3 /?)-1 -((7-cloro-2-(3'-(5-(1 -hidroxipropan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0211
ci
Etapa 1: Ácido (3R)-1-((2-(3'-(5-(1-acetoxipropan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0212
[00894] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 59 com acetoxi aceto na (Alfa Aesar, cat# H31346) substituindo acetona na Etapa 7. A mistura de reação foi concentrada e então o produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C38H40CIN4O5S (M+H)+: m/z = 699,2; obteve-se 699,3.
Etapa 2: Ácido (3R)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-(1-hidroxipropan-2-il)-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00895] Ácido (3fí)-1 -((2-(3'-(5-(1 -acetoxipropan-2-il)-4,5,6,7-tetra
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282/519 hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico (20 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 mL) e então tratado com NaOH 1N (0,1 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar ο produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H38CIN4O4S (M+H)+: m/z = 657,2; obteve-se 657,2.
Exemplo 63
Ácido (fí)-1 -((7-α3ηο-2-(3'-(5-ϊ3ορΐΌρϊΙ-4,5,6,7-ΐΘΐΓ3hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico ,0
OH
Etapa 1: 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
BocN
ΌΗ [00896] Em um frasco de 4 dracmas, 2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 59, Etapa 3; 900 mg, 1,50 mmol) e ferrocianeto(ll) de potássio hidratado (947 mg, 2,24 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e água (4,5 ml). Acetato de potássio (367 mg, 3,74 mmol) e [(2-di-terc
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283/519 butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio(ll) (119 mg, 0,15 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100 O. Após 2 h, adicionou-se NaHCOs saturado (15 mL) à mistura de reação seguido de extração com diclorometano (10 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de etila/hexano de 10% a 60% para gerar 2-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (702 mg, 1,18 mmol, 79% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS calculado para C34H33N4O4S (M+H)+: m/z = 593,2; obteve-se 593,1.
Etapa 2: 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0213
[00897] A uma solução de 2-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,253 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado periodinano de DessMartin (161 mg, 0,380 mmol). Após 1 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) à mistura de reação seguido pela extração com diclorometano (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H31N4O4S (M+H)+: m/z = 591,2; obteve-se 591,3.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 287/629
284/519
Etapa 3: Ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0214
[00898] A uma solução de 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,253 mmol) e DIPEA (20 ul) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (116 mg, 1,01 mmol). Após 1 h, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (268 mg, 1,26 mmol) à mistura de reação. Após 2 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) seguido por extração com DCM (5 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculado para C39H40N5O5S (M+H)+: m/z = 690,2; obteve-se 690,3.
Etapa 4: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0215
[00899] A uma solução de ácido (fí)-1-((2-(3'-(5-(tercbutoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3
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285/519 carboxílico (175 mg, 0,253 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e então o produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C34H32N5O3S (M+H)+: m/z = 590,2; obteve-se 590,3.
Etapa 5: Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00900] Em um frasco de 1 dracma (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'(4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (50 mg, 0,083 mmol) em DCM (500 μΙ) para gerar uma solução amarela. Adicionouse acetona (30,6μΙ, 0,417 mmol) e DIPEA (29,2μΙ, 0,167 mmol) à mistura de reação. Após 1 h, triacetoxiborohidreto de sódio (88 mg, 0,417 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 5 h, a mistura de reação foi concentrada. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H38N5O3S (M+H)+: m/z = 632,2; obteve-se 632,3. Ή RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 10,42 (br, 1H), 8,38 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 4,78 - 4,47 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,86 - 3,08 (m, 10H), 2,44 (s, 3H), 2,29 - 2,00 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Exemplo 64
Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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286/519
Figure BR112019012993A2_D0216
[00901] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 63 com acetaldeído substituindo acetona na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C38H38N5O3S (M+H)+: m/z = 644,2; obteve-se 644,3.
Exemplo 65
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6J7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0217
Etapa 1: Ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(2-((terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0218
[00902] Este composto foi preparado utilizando procedimentos se melhantes aos descritos para 0 Exemplo 63 com (terc
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287/519 butildimetilsililoxi)acetaldeido (Aldrich, cat# 449458) substituindo acetona na Etapa 5. A mistura de reação foi concentrada e então o produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C42H50N5O4SSÍ (M+H)+: m/z = 748,2; obteve-se 748,3.
Etapa 2: Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00903] Ácido (/=?)-1 -((2-(3'-(5-(2-(( íerc-buti Idi metilsilil)oxi)etil)-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (20 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e então tratado com HCI 1N (0,1 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H36N5O4S (M+H)+: m/z = 634,2; obteve-se 634,2. Ή RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 10,41 (br, 1H), 8,39 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 8,12 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,58 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,86 - 4,45 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,83 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,71 -3,07 (m, 11H), 2,43 (s, 3H), 2,40-2,00 (m, 5H).
Exemplo 66
Ácido (3/7)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(1 -ήίάΓθχϊρΓορ3η-2-ΙΙ)-4,5,6,7-ΙβΐΓ3hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
HO'
OH
N
Etapa 1: Ácido (3R)-1 -((2-(3-(5-(1 -acetoxipropan-2-il)-4,5,6,7-tetra
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288/519 hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifen il]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxflico
Figure BR112019012993A2_D0219
[00904] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 63 com acetoxi aceto na (Alfa Aesar, cat# H31346) substituindo acetona na Etapa 5. A mistura de reação foi concentrada e então o produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C39H40N5O5S (M+H)+: m/z = 690,2; obteve-se 690,3.
Etapa 2: Ácido (3R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(1 -hidroxipropan-2-il)-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00905] Ácido (3fí)-1-((2-(3'-(5-(1-acetoxipropan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (20 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 mL) e então tratado com NaOH 1N (0,1 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H38N5O4S (M+H)+: m/z = 648,2; obteve-se 648,2.
Exemplo 67
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5J6J7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0220
Etapa 1: Ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0221
N [00906] A uma solução de 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (Exemplo 63, Etapa 2; 150 mg, 0,253 mmol) e DIPEA (20 ul) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido (S)-pirrolidina-3carboxílico (116 mg, 1,01 mmol). Após 1 h, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (268 mg, 1,26 mmol) à mistura de reação. Após 2 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) seguido por extração com diclorometano (5 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculado para C39H40N5O5S (M+H)+: m/z = 690,2; obteve-se 690,3.
Etapa 2: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0222
N [00907] A uma solução de ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(tercbutoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxilico (175 mg, 0,253 mmol) dissolvida em DCM (2ml_) foi adicionado TFA (0,5 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e então o produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C34H32N5O3S (M+H)+: m/z = 590,2; obteve-se 590,3.
Etapa 3: Ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(2-((terc-butoxicarbonil)oxi)etil)-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0223
[00908] Em um frasco de 1 dracma, ácido (S)-1-((7-ciano-2-(2,2'dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico (50 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em DCM (417 μΙ) para gerar uma solução amarela. (terc-Butildimetilsililóxi)acetaldeído (Aldrich, cat# 449458: 30,6 μΙ, 0,417 mmol) e DIPEA (29,2 μΙ, 0,167 mmol) foram adicionados à mistura de reação. Após 1 h, triacetoxiborohidreto de sódio (88 mg, 0,417 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 5 h, a mistura de reação foi concentrada e então 0 produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculado para C42H50N5O4SSÍ (M+H)+: m/z =
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748,3; obteve-se 748,3.
Etapa 4: Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00909] Ácido (S)-1 -((2-(3'-(5-(2-(( terc-buti Idi metilsilil)oxi)etil)-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (20 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e então tratado com HCI 1N (0,1 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para gerar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H36N5O4S (M+H)+: m/z = 634,2; obteve-se 634,2.
Exemplo 68
Ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6J7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0224
Etapa 1: Ácido 1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidino-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0225
[00910] A uma solução de 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2
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292/519 il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (Exemplo 63, Etapa 2; 150 mg, 0,253 mmol) e DIPEA (20 ul) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido azetidina-3carboxilico (116 mg, 1,01 mmol). Após 1 h, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (268 mg, 1,26 mmol) à mistura de reação. Após 2 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) seguido por extração com DCM (5 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculado para C38H38N5O5S (M+H)+: m/z = 676,2; obteve-se 676,3.
Etapa 2: Ácido 1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazoT5II) II) metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0226
[00911] A uma solução de ácido 1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-
7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico (175 mg, 0,253 mmol) dissolvida em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e então 0 produto em bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculada para C33H30N5O3S (M+H)+: m/z = 576,2; encontrou-se 576,3.
Etapa 3: ácido 1-((2-(3'-(5-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il) -2,2 '-dimetil-[1,1 '-biíenil]-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il) II) metil) il)azetidina-3-carboxílico
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293/519
Figure BR112019012993A2_D0227
[00912] Em um frasco de 1 dracma, ácido 1-((7-ciano-2-(2,2'dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico (50 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em DCM (417 μΙ) para obter uma solução amarela. (terc-Butildimetilsililoxi)acetaldeído (Aldrich, cat# 449458: 30,6 μΙ, 0,417 mmol) e DIPEA (29,2 μΙ, 0,167 mmol) foram adicionados mistura de reação. Após 1 h, triacetoxiborohidreto de sódio (88 mg, 0,417 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 5 h, a mistura de reação foi concentrada e então o produto em bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS calculada para C41H48N5O4SS1 (M+H)+: m/z = 734,2; encontrou-se 734,3.
Etapa 4: ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol5-il) il) metil) il)azetidina-3-carboxílico [00913] Ácido 1 -((2-(3'-(5-(2-(( terc-buti Idi metilsilil)oxi)etil)-4,5,6,7tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico (20 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e então tratado com HCI 1N (0,1 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C35H34N5O4S (M+H)+: m/z = 620,2; encontrou-se 620,2.
Exemplo 69 ácido (F?)-1-((2-(2-cloro-2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c] pi ridi n-2-i l)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 297/629
294/519 il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0228
Etapa 1:3-bromo-2-clorobenzaldeído Br\ /Cl \__/Λ [00914] A uma solução de (3-bromo-2-clorofenil)il)metanol (AstaTech, cat# CL8936: 2,20 g, 10 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (5,02 g, 12 mmol). Após 1 h, adicionou-se NaHCOs saturado (50 mL) à mistura de reação seguido pela extração com diclorometano (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de silica e foi eluído com 0 a 30% de EtOAc/Hexanos para obter o produto desejado (1,76 g, 80%). LC-MS calculada para CyHsBrCIO (M+H)+: m/z = 220,9; encontrou-se 221,0.
Etapa 2: 2-(3-bromo-2-clorofenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila
Figure BR112019012993A2_D0229
ci [00915] Uma mistura de 3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (Exemplo 1, Etapa 2; 1,04 g, 5,16 mmol), 3-bromo-2clorobenzaldeído (0,98 g, 4,92 mmol) em EtOH (25 ml) foi colocado em um frasco e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então concentrada. O resíduo foi redissolvido em cloreto de metile
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295/519 no (25 mL) e diclorodicianoquinona (1,12 g, 4,92 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com uma solução de Na2S20s aquosa e solução de NaHCOs. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculada para CiõHgBrCLNOs (M+H)+: m/z = 401,9; encontrou-se 401,9.
Etapa 3: (2-(3-bromo-2-clorofenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metanol
KcvCl [00916] A uma solução de 2-(3-bromo-2-clorofenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (0,030 g, 0,075 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se DIBAL-H (0,187 mL, 0,187 mmol) a 0 °C. Após 1 h, sal de Rochelle saturado (2 mL) foi adicionado à mistura de reação seguido pela extração com acetato de etila (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 60% de EtOAc/hexanos para obter o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculada para Ci4H9BrCI2NO2 (M+H)+: m/z = 373,9; encontrou-se 374,0.
Etapa 4: 2-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0230
[00917] A uma solução de ácido (3-cloro-2-metilfenil)borônico (Combi-blocks, cat#BB-2035: 64 mg, 0,38 mmol), 2-bromo-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Asta
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Tech, cat#AB1021: 100 mg, 0,31 mmol) e carbonato de sódio (100 mg, 0,94 mmol) em álcool terc-butilico (3,2 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd-127 (47 mg, 0,063 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 e então aquecida a 105Ό durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCOs saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica com 0 a 40% de acetato de etila em hexanos para obter o produto desejado (114 mg, 83%). LC-MS calculada para CisH22CIN2O2S (M+H)+: m/z = 365,1; encontrou-se 365,2.
Etapa 5: 2-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] 6,7-di-hidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
BocN [00918] Uma mistura de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (95 mg, 0,26 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (200 mg, 0,78 mmol), acetato de paládio (2,5 mg, 0,014 mmol), K3PO4 (170 mg, 0,78 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1 '-bifenil (11 mg, 0,026 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi desgaseificada e agitada à temperatura ambiente 3 d. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno, lavada com NaHCOs saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 5% de acetato de etila em cloreto de metileno para obter 0 produto desejado (108 mg, 90%). LC-MS calculada para C24H34BN2O4S (M+H)+: m/z = 457,2; encontrou-se 457,2.
Etapa 6: 2-(2'-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2
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297/519 metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0231
[00919] Em um frasco de 4 dracma lavado com nitrogênio, 2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (28 mg, 0,037 mmol) e (2-(3-bromo-2-clorofenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metanol ( 14 mg, 0,037 mmol) foram dissolvidos em tBuOH (500 μΙ) e (200 μΙ) para obter uma solução amarela. NasCOs (10 mg, 0,092 mmol) e Pd127 (3 mg, 3,69 pmol) foram adicionados à mistura de reação em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 90O. Após 1 h, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. NaHCOs saturado (volume) foi adicionado à mistura de reação seguida por extração com acetato de etila (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. LC-MS calculada para C32H30CI2N3O4S (M+H)+: m/z = 622,1; encontrou-se 622,1.
Etapa 7: 2-(2'-cloro-3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0232
[00920] A uma solução de 2-(2'-cloro-3'-(7-cloro-5 (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-diPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 301/629
298/519 hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (23 mg, 0,037 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (23 mg, 0,055 mmol). Após 1 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) à mistura de reação seguido pela extração com diclorometano (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de silica e foi eluído com acetato de etila/hexano de 0% a 30% para obter 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 ’-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato tercbutila (14 g, 0,024 mmol, 64,7% de rendimento). LC-MS calculada para C32H28CI2N3O4S (M+H)+: m/z = 620,2; encontrou-se 620,1.
Etapa 8: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2-cloro-2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
I ΊΪ A—L \
HN
OH
Cl [00921] A uma solução de 2-(2'-cloro-3'-(7-cloro-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1 '-bif eni l]-3-i I )-6,7-di hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,117 mmol) em DMF (1,2 mL) foi adicionado ácido (fí)-pirrolidina-3carboxílico (40,2 mg, 0,350 mmol). Após 1 h, cianoborohidreto de sódio (15 mg, 0,233 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com DCM (1 mL) e tratada com TFA (0,5 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C32H29CI2N4O3S (M+H)+: m/z = 619,2; encontrou-se 619,3.
Etapa 9: ácido (R)-1-((2-(2-cloro-2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetra
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299/519 hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxilico [00922] Em um frasco de 1 dracma, ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2-cloro2'-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico (5 mg, 8,07 pmol) e hidrato de ferrocianeto(ll) de potássio (2,211 μΙ, 9,68 μητιοΙ) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (500 μΙ) e água (200 μΙ). Acetato de potássio (8 mg, 50 pmol) e tBuXPhos Pd G3 (1,2 mg, 1,6 pmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 1000. Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C33H29CIN5O3S (M+H)+: m/z = 610,2; encontrou-se 610,3.
Exemplo 70
Ácido (F?)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c] pi ridi n-2-i l)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0233
HN
Etapa 1: 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila
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300/519 [00923] A um frasco de micro-ondas foi adicionado 2-(2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-di-hidrotiazol[5,4c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 69, Etapa 5:50 mg, 0,110 mmol), 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5carbaldeído (Exemplo 10, Etapa 1; 38,4 mg, 0,110 mmol), (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) (8,02 mg, 10,96 pmol), carbonato de sódio (23,22 mg, 0,219 mmol, 1,4-dioxano (5,0 ml) e água (1,0 ml). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica (eluindo com EtOAc/Hexanos, 0-100%) para obter o produto desejado (43 mg, 65%). LC-MS calculada para C33H31CIN3O4S (M+H)+: m/z = 600,2; encontrou-se 600,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00924] A uma mistura de 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)2,2’-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3a,6,7,7a-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,037 mmol), ácido (R)pirrolidina-3-carboxílico (4,2 mg, 0,037 mmol) em DCM (1,0 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (7,7 mg, 0,037 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA). Após remoção do solvente, 0 resíduo foi tratado com TFA/DCM a 1:1 (2 mL) durante 1 h. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado com LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para CssHsiaClISLOsS (M+H)+:
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301/519 m/z = 599,2; encontrou-se 599,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,14 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H),
7.42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,79 - 2,62 (m, 4H), 2,60 - 2,48 (m, 2H),
2.43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).
Exemplo 71
Ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico o
OH [00925] A uma mistura de ácido (F?)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'(4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 70; 20 mg, 0,033 mmol), paraformaldeido (5,0 mg, 0,167 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (14,1 mg, 0,067 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Após a remoção do solvente in vacuo, a mistura foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C34H34CIN4O3S (M+H)+: m/z = 613,2; encontrou-se 613,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,18 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,52 (m, 4H), 3,64-3,20 (m, 8H), 3,17 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,38-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 72 ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2J2'-dimetil-3'-(4,5J6J7-tetra-hidrotiazol[5J4
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c]piridin-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0234
HN [00926] A uma mistura de 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-3a,6,7,7a-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 63, Etapa 2: 55 mg, 0,093 mmol), ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (16,0 mg, 0,139 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (19,7 mg, 0,093 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA). Após remoção do solvente, 0 resíduo foi tratado com TFA/DCM a 1:1 (2 mL) durante 1 h. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C34H32N5O3S (M+H)+: m/z = 590,2; encontrou-se 590,2. Ή RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,24 - 8,19 (m, 1H), 8,14 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 3H),
3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Exemplo 73
Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0235
[00927] A um frasco de micro-ondas foi adicionado ácido (fí)-1-((7cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico (Exemplo 71; 19 mg, 0,031 mmol), hidrato de ferrocianeto(ll) de potássio (8,49 μΙ, 0,037 mmol), [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1 bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] metanossulfonato de paládio(ll) (2,462 mg, 3,10 μπιοΙ), acetato de potássio (3,04 mg, 0,031 mmol), 1,4dioxano (155 μΙ) e água (155 μΙ). O frasco foi tapado e aspergido com nitrogênio. A reação foi aquecida a 1000 durante 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água, a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C35H34N5O3S (M+H)+: m/z = 604,2; encontrou-se 604,2. Ή RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,14 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,81-4,50 (m, 4H), 3,79-3,21 (m, 7H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,33-2,09 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 74
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazol[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0236
Etapa 1: (3R, 4R)-3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-hidroxipiperidina-1carboxilato de benzila
Figure BR112019012993A2_D0237
[00928] Uma solução de ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (1,30 g, 6,05 mmol) e (3fí, 4fí)-3-amino-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (1,513 g, 6,05 mmol) em DMF (30,2 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de A/,A/,A/',A/'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1 -il)urônio (3,17 g, 8,34 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (3,16 mL, 18,14 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi diluída com DCM e água, a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia flash (eluindo com 0-10% de acetato de etila/hexanos) para obter o produto desejado (2,70 g, 100%). LC-MS calculada para C2iH24BrN2O4 (M+H)+: m/z = 447,1; encontrou-se 447,1.
Etapa 2: (R)-3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4-oxopiperidina-1carboxilato de benzila
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Figure BR112019012993A2_D0238
[00929] A uma solução de (3R, 4fí)-3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-
4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (2,70 g, 6,04 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (3,07 g, 7,24 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtsO e NaOH 1M. Após agitação durante 1 h, a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-10% de acetato de etila/hexanos) para obter o produto desejado (1,84 g, 70%). LC-MS calculada para C2iH22BrN2O4 (M+H)+: m/z = 445,1; encontrou-se 445,1.
Etapa 3: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6,7-di-hidrooxazol[4,5-c]piridina5(4H)-carboxilato de benzila
Figure BR112019012993A2_D0239
[00930] A uma solução de (fí)-3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (1,87 g, 4,20 mmol) em 1,4dioxano (30 mL) foi adicionado POCh (0,391 ml, 4,20 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110Ό durante 3 h. Após re sfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NaHCOs e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-40% de acetato de etila/hexanos) para obter 0 produto desejado (1,22 g,
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68%). LC-MS calculada paraC2iH2oBrN203 (M+H)+: m/z = 427,1; encontrou-se 427,1.
Etapa 4: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetra-hidrooxazol[4,5 c]piridina
HN [00931] A uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-6,7-dihidrooxazol[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila (1,15 g, 2,69 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado BBrs 1 M em DCM (5,38 mL, 5,38 mmol) a 0Ό. Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, a mistura de reação foi diluída com DCM e solução saturada de NaHCOs. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para obter o produto desejado como um sólido branco (0,61 g, 77%). LC-MS calculada para CisHi4BrN2O (M+H)+: m/z = 293,0; encontrou-se 293,0.
Etapa 5. (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrooxazol[4,5 c]piridin-2-il) -[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) il) metanol
OH
HN [00932] (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) (127 mg,
0,174 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-
4,5,6,7-tetra-hidrooxazol[4,5-c]piridina (511 mg, 1,741 mmol), (7-cloro-
2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5; 696 mg, 1,741 mmol), carbonato de sódio (369 mg, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 mL) e água (1,6 ml). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90Ό durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. A
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307/519 camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 020% de metanol em DCM) para obter o produto desejado (0,72 g, 85%). LC-MS calculada para C28H25CIN3O3 (M+H)+: m/z = 486,2; encontrou-se 486,2.
Etapa 6: 2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrooxazol[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
OH [00933] A uma solução de (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazol[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metanol (720 mg, 1,482 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado Boc-anidrido (0,344 ml, 1,482 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido e 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-60% de acetato de etila em hexanos) para obter 0 produto desejado (0,71 g, 82%). LCMS calculada para C33H33CIN3O5 (M+H)+: m/z = 586,2; encontrou-se
586,2.
Etapa 7: 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrooxazol[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila
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308/519 [00934] A uma solução de 2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrooxazol[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (710 mg, 1,211 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado periodinano de DessMartin (617 mg, 1,454 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O e NaOH 1M. Após agitação durante 1 h, a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-60% de acetato de etila em hexanos) para obter o produto desejado (0,70 g, 99%). LC-MS calculada para C33H31CIN3O5 (M+H)+: m/z = 584,2; encontrou-se 584,2.
Etapa 8: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazol[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00935] A uma mistura de 2-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrooxazol[4,5-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (360 mg, 0,616 mmol), ácido (F?)-pirrolidina-3carboxílico (71,0 mg, 0,616 mmol) e trietilamina (0,172 ml, 1,233 mmol) em CH2CI2 (5,0 ml) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (131 mg, 0,616 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA). Após remoção do solvente, 0 resíduo foi tratado com TFA/DCM a 1:1 (4 mL) durante 1 h. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C33H32CIN4O4 (M+H)+: m/z = 583,2; encontrou-se 583,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,18 (m, 1H), 8,03 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,79 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,55 (s, 2H),
4,48 (s, 2H), 3,66-3,15 (m, 7H), 2,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),
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309/519
2,20 (m, 2H).
Exemplo 75 Ácido (F?)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra hidrooxazol[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
ΌΗ
HN [00936] Em um frasco de micro-ondas, foi combinado ácido (fí)-1((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrooxazol[4,5-c]piridin-2il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 74·, 6,0 mg, 8,78 pmol), hidrato de ferrocianeto(ll) de potássio (2,406 μΙ, 10,54 μπιοΙ), [(2-di-tercbutilfosfi no-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] metanossulfonato de paládio(ll) (0,698 mg, 0,878 μπιοΙ), acetato de potássio (0,862 mg, 8,78 pmol), 1,4-dioxano (200 μΙ) e água (200 μΙ). O frasco foi tapado e purgado com nitrogênio. A reação foi aquecida a 100Ό durante 2 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com metanol, passada através de um filtro de seringa e purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA). Após remoção do solvente, o resíduo foi tratado com TFA/DCM a 1:1 (4 mL) durante 1 h. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C34H32N5O4 (M+H)+: m/z = 574,2; encontrou-se 574,2.
Exemplo 76
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazol[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 313/629
310/519 il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0240
[00937] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 74 com o ácido (S)-pirrolidina-
3-carboxílico substituindo o ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
8. LC-MS calculada para C33H32CIN4O4 (M+H)+: m/z = 583,2; encontrou-se 583,2.
Exemplo 77
Ácido 1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4J5J6J7-tetra-hidrooxazol[4,5c] pi ridi n-2-i l)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0241
[00938] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 74 com 0 ácido azetidina-3carboxílico substituindo 0 ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
8. LC-MS calculada para C32H30CIN4O4 (M+H)+: m/z = 569,2; encontrou-se 569,2.
Exemplo 78
Ácido (fí)-1 -((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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311/519
Figure BR112019012993A2_D0242
[00939] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 74 com (3S,4S)-4-amino-3hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila substituindo o (3R,4R)-3amino-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila na Etapa 1. LC-MS calculada para C33H32CIN4O4 (M+H)+: m/z = 583,2; encontrou-se 583,2.
Exemplo 79
Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0243
Etapa 1:2-bromo-5-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona o
Figure BR112019012993A2_D0244
[00940] À solução de 2-bromo-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin-4(5H)ona (Ark Pharm, Inc, cat#AK-38786, 250 mg, 1,073 mmol) em tetrahidrofurano (3,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 64,3 mg, 1,61 mmol) a 0Ό. Após agitação durante 30 min, iodeto de metila (0,134 mL, 2,145 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente du
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312/519 rante a noite. A reação foi diluída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-40% de acetato de etila/hexanos) para obter o produto desejado (254 mg, 96%). LC-MS calculada para CyHsBrlSLOS (M+H)+: m/z = 247,0; encontrou-se 246,9.
Etapa 2: 2-(3-cloro-2-metilfenil)-5-metil-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Cl [00941] Ao frasco de micro-ondas, foi adicionado ácido (3-cloro-2metilfenil)borônico (175 mg, 1,03 mmol), 2-bromo-5-metil-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona (254 mg, 1,03 mmol), (1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) (75 mg, 0,10 mmol), carbonato de sódio (218 mg, 2,05 mmol), 1,4-dioxano (6,5 ml) e água (1,300 ml). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90Ό durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com EtOAc/Hexanos 0-40%) para obter o produto desejado (204 mg, 68%). LC-MS calculada para C14H14CIN2OS (M+H)+: m/z = 293,0; encontrou-se 293,0.
Etapa 3: 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,4,5-trimetil-4,5,6,7-tetra hidrotiazol[5,4-c]piridina ‘Cl [00942] A uma solução de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-5-metil-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridin-4(5H)-ona (204 mg, 0,697 mmol), 2,6-di-terc
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313/519 butil-4-metilpiridina (172 mg, 0,836 mmol) em DCM (6,0 mL) a -78Ό foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,141 mL, 0,836 mmol). Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, brometo de metilmagnésio (3 M em éter 0,557 mL, 1,672 mmol) foi adicionado à mistura de reação e deixado para aquecer à temperatura ambiente ao longo de 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM e solução saturada de NH4CI, a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-30% de acetato de etila/hexanos) para obter 0 produto desejado (167 mg, 78%). LC-MS calculada por C16H20CIN2S (M+H)+: m/z = 307,1; encontrou-se 307,1.
Etapa 4: 4,4,5-trimetil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina [00943] A um frasco de micro-ondas, foi carregado 2-(3-cloro-2metilfenil)-4,4,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina (151 mg, 0,492 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (125 mg, 0,492 mmol), tris(dibenzilaidenoacetona)dipalãdio(0) (18,03 mg, 0,020 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil (37,5 mg, 0,079 mmol) e acetato de potássio (145 mg, 1,476 mmol). O frasco foi vedado e evacuado sob alto vácuo e recarregado com nitrogênio (esse processo foi repetido três vezes). 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C durante 5 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-20% de metanol em DCM) para obter 0 produto desejado (160 mg, 82%). LC-MS calculada para C22H32BN2O2S (M+H)+: m/z = 399,2; encontrou-se 399,2.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 317/629
314/519
Etapa 5: 7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5carbaldeído [00944] A um frasco de micro-ondas, foi carregado 4,4,5-trimetil-2(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridina (90 mg, 0,225 mmol), 2-(3-bromo-2-metilfenil)7-clorobenzo[d]oxazol-5-carbaldeído (Exemplo 10, Etapa 1; 79 mg, 0,225 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio(ll) (16,5 mg, 0,023 mmol), carbonato de sódio (47,8 mg, 0,451 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) e água (0,400 ml). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90Ό durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e água, a camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 0-20% de metanol em DCM) para obter o produto desejado (94 mg, 77%). LC-MS calculada por C31H29CIN3O2S (M+H)+: m/z = 542,2; encontrou-se 542,2.
Etapa 6: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-4,5,6,7tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5II) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
ΌΗ [00945] Triacetoxiborohidreto de sódio (12,5 mg, 0,059 mmol) foi
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315/519 adicionado a uma mistura de 7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído (32 mg, 0,059 mmol), ácido (R)pirrolidina-3-carboxílico (6,80 mg, 0,059 mmol) em DCM (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado com LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C36H38CIN4O3S (M+H)+: m/z = 641,2; encontrou-se 641,2.
Etapa 7: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-4,5,6,7tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il) ii) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00946] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 73 com ácido (fí)-1-((7cloro-2- (2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico substituindo ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico. LC-MS calculada para C37H38N5O3S (M+H)+: m/z = 632,3; encontrou-se 632,2.
Exemplo 80
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0245
[00947] Esse composto foi preparado usando um procedimento
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316/519 semelhante ao descrito para o Exemplo 36 com o ácido ffí/pirrolidina-
3-carboxílico substituindo o ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
7. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C37H38N7O4 (M+H)+: m/z = 644,3; encontrou-se 644,3.
Exemplo 81
Ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0246
[00948] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 29 com (fí)-pirrolidin-3-ol substituindo (S)-pirrolidin-3-ol na Etapa 4 e ácido fS/pirrolidina-3carboxílico substituindo ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para obter 0 produto desejado. LC-MS calculada para C39H37CI2N6O4 (M+H)+: m/z = 723,2; encontrou-se 723,2.
Exemplo 82
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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317/519
Figure BR112019012993A2_D0247
[00949] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 29 com (fí)-pirrolidin-3-ol substituindo (S)-pirrolidin-3-ol na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para obter o produto desejado. LC-MS calculada para CsgHsyCLNeCU (M+H)+: m/z = 723,2; encontrou-se 723,2.
Exemplo 83
Ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I )-
1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-
5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0248
[00950] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 30 com ácido (S)pirrolidina-3-carboxílico substituindo o ácido (fí)-pirrolidina-3carboxílico e (fí)-pirrolidin-3-ol substituindo (S)-pirrolidin-3-ol. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C4oH37CIN704 (M+H)+: m/z = 714,3; encontrou-se 714,3.
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318/519
Exemplo 84
Ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I )1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0249
[00951] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 30 com (fí)-pirrolidin-3-ol substituindo (S)-pirrolidin-3-ol. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C40H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 714,3; encontrou-se 714,3.
Exemplo 85
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0250
[00952] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com ácido azetidina-3carboxílico substituindo ácido (fí^-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5.
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A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para obter o produto desejado. LC-MS calculada para C40H38N7O4 (M+H)+: m/z = 680,3; obteve-se 680,3.
Exemplo 86
Ácido (fí)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico
Figure BR112019012993A2_D0251
[00953] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com 0 ácido 3-amino-
2,2-dimetilpropanoico substituindo 0 ácido ffí^-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para obter 0 produto desejado. LC-MS calculada para C41H42N7O4 (M+H)+: m/z = 696,3; encontrou-se 696,3.
Exemplo 87
Ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5J6J7-tetra-hidro-2Hpirazol[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0252
Etapa 1: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidro-2H
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320/519 pirazol[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0253
[00954] Esse composto foi preparado usado um método semelhante no Exemplo 54, Etapa 1-6 com 1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4c]piridina-6-carboxilato de terc-butila (Astatech, cat#79248) substituindo 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazol[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila na Etapa 1. A mistura de reação foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C33H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 593,2; encontrou-se 593,1.
Etapa 2: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazol[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00955] Uma mistura de ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7tetra-hidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,017 mmol) e acetona (2,4 pL, 0,034 mmol) em DCM (169 μΙ) foi deixada a agitar durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,0 mg, 0,034 mmol) à mistura. Após 2 h, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA desta. LC-MS calculada para CseHseCINeOs (M+H)+: m/z = 635,2; encontrou-se 635,3. Ή RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,21 (d, J =
6,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 3H), 7,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,1,2,1 Hz, 1H), 3,85 - 3,68 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 2,79 - 2,58 (m, 5H), 2,58
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2,52 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 88
Ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0254
[00956] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 50 com ácido (F?)-3metilpirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3carboxílico na Etapa 6. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C37H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 678,3; encontrou-se 678,3. Ή RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,2,
1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,52 - 4,11 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 - 3,26 (m, 6H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,38 - 1,79 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Exemplo 89
Ácido 1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)piperidina-4-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0255
[00957] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 50 com ácido piperidina-4carboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 6. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C37H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 678,3; encontrou-se 678,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,23 - 8,20 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,60 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J =
7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,37 (m, 3H),
4,21 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 - 3,27 (m, 4H), 3,09 - 2,98 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13-1,64 (m, 4H).
Exemplo 90
Ácido (S)-2-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metilamino)propanoico
Figure BR112019012993A2_D0256
Figure BR112019012993A2_D0257
[00958] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 50 com ácido (S)-2aminopropanoico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na
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Etapa 6. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C34H33CIN7O4 (M+H)+: m/z = 638,2; encontrou-se 638,2.
Exemplo 91
Ácido (1R, 4/?)-4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metilamino)ciclo-hexanocarboxílico
NH [00959] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 50 com ácido (1/=7,4/=7)-4aminociclo-hexanocarboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3carboxílico na Etapa 6. A reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada por C38H39CIN7O4 (M+H)+: m/z = 692,3; encontrou-se 692,3.
Exemplo 92
Ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico o
ΌΗ
HN
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Etapa 1: 2-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila
Boc
Figure BR112019012993A2_D0258
[00960] Uma mistura de 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 50, Etapa 1: 8,01 g, 17,03 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 7,49 g, 18,73 mmol), e dicloro[1,1 bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (1,39 g, 1,70 mmol) em
1,4-dioxano (95 mL) e água (19 mL) foi adicionado carbonato de sódio (3,61 g, 34,10 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e então agitada a 100Ό durante 36 h. Depois de ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C34H34CI2N5O5 (M+H)+: m/z = 662,2; encontrou-se 662,2.
Etapa 2: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 328/629
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Boc
Figure BR112019012993A2_D0259
[00961] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com 2-(2-cloro-3'-(7cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila substituindo (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5ilamino)-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LCMS calculada para C35H34CIN6O5 (M+H)+: m/z = 653,2; encontrou-se
653,2.
Etapa 3: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2' metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0260
[00962] Uma suspensão de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (3,56 g, 6,28 mmol) e dióxido de manganês (10,92 g, 126 mmol) em DCM (60 mL) foi agitada a 45Ό durante 3 h. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para render um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculada para C35H32CIN6O5 (M+H)+: m/z = 651,2; encontrouse 651,2
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 329/629
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Etapa 4: ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
ΌΗ
Boc [00963] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,153 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado ácido (S)-pirrolidina-3carboxílico (26,5 mg, 0,230 mmol) e TEA (0,085 ml, 0,614 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (48,8 mg, 0,23 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C40H41CIN7O6 (M+H)+: m/z = 750,3; encontrou-se 750,3.
Etapa 5: ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00964] A uma solução de ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(tercbutoxicarbonil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (50 mg, 0,067 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e MeOH (0,013 mL). A so
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327/519 lução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C35H33CIN7O4 (M+H)+: m/z = 650,3; encontrou-se 650,3.
Exemplo 93
Ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
HO [00965] A uma solução de ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-
3-carboxílico (Exemplo 92, Etapa 5: 20 mg, 0,031 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldeído (9,8 mg, 0,046 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (6,4 mg, 0,037 mmol) foi adicionado. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a solução de HCI a 2 N em água (0,2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a 50 C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C37H37CIN7O5 (M+H)+: m/z = 694,3; encontrou-se 694,3.
Exemplo 94
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Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-l ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0261
Etapa 1: 2-etil 3a, 4,6,6a-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2,5(1 H) dicarboxilato de 5-terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0262
[00966] A uma solução de 3,4-diaminopirrolidina-1-carboxilato de c/s-terc-butila (Pharmablock, cat#PB05568: 800 mg, 3,97 mmol) em HFIP (5 mL) foi adicionado 2-etoxi-2-iminoacetato de etila (577 mg 3,97 mmol). A mistura foi agitada a 50 Ό durante a noite antes de ser suprimida pela adição de solução NaCI saturada. Em seguida, HCI 1N foi adicionado para ajustar o pH a 1, o qual foi então extraído com EtOAc por 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C13H22N3O4 (M+H)+: m/z = 284,3; encontrou-se 284,3.
Etapa 2: 2-etila 1 -metil-4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2,5(1 H)dicarboxilato de 5-terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0263
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329/519 [00967] A uma solução de cloreto de oxalila (0,13 mL, 1,48 mmol) em DCM (4 mL) foi lentamente adicionado DMSO (0,21 mL, 2,96 mmol) durante 30 min. A solução resultante foi adicionada a solução de DCM de 2-etil 3a,4,6,6a-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2,5(1 H)dicarboxilato de 5-terc-butila (210 mg, 0,74 mmol) gota a gota. Depois da adição, a solução foi agitada durante 30 min antes de DIEA (0,86 mL, 4,94 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de 2 h, a qual foi então extraída adicionando NH4CI saturado. A mistura foi extraída com DCM por 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL),K2CC>3 (273 mg, 1,97 mmol) e iodeto de metila (0,12 mL, 1,97 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes da adição de 3 mL de água. A mistura foi extraída com EtOAc por 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculado para Ci4H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; encontrou-se 296,2.
Etapa 3: 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil)-1-metil-4,6-di hidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0264
[00968] Terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 2,13 mL) foi adicionado a uma solução de 5-terc-butil-2-etil-4,6-di-hidropirrolo[3,4d]imidazol-2,5(1 H)-dicarboxilato (400 mg, 1,42 mmol) e 3-bromo-2cloroanilina (323 mg, 1,56 mmol) em THF (12,0 mL). Depois de ser
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330/519 agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica com acetato de etila em hexanos de 100% para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para CisHFiBrCIlSLOs (M+H)+: m/z = 457,0; encontrou-se 457,0.
Etapa 4: 2-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol5(1H)-carboxilato de terc-butila
OH /N
Boc [00969] Uma mistura de 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil)-1-metil-
4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,33 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 158 mg, 0,39 mmol), e dicloro[1,1'-bis(diciclo- hexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (27 mg, 0,033 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1 mL) foi adicionado carbonato de sódio (70 mg, 0,66 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e então agitada a 1000 durante 12 h. Depois de ser resfriada à tem peratura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C33H32CI2N5O5 (M+H)+: m/z = 648,2; en
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331/519 controu-se 648,2.
Etapa 5: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol5(1H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0265
[00970] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com 2-(2-cloro-3'-(7cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-5( 1 H)-carboxilato de terc-butila substituindo (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculada para C34H32CIN6O5 (M+H)+: m/z = 639,2; encontrou-se 639,2.
Etapa 6: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol5(1H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0266
[00971] Uma suspensão de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
4,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,03 mmol) e dióxido de manganês (54 mg, 0,63 mmol) em DCM (6 mL) foi agitada a 45Ό durante 3 h. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para render um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS
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332/519 calculada para C34H30CIN6O5 (M+H)+: m/z = 637,2; encontrou-se 637,2. Etapa 7: ácido (S)-1 -((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metilbifenil3-il) - 7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
Boc
ΌΗ [00972] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila (15,0 mg, 0,024 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado ácido (S)-pirrolidina-3carboxílico (6,5 mg, 0,047 mmol) e TEA (0,013 ml, 0,094 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (7,5 mg, 0,035 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H39CIN7O6 (M+H)+: m/z = 736,3; encontrou-se 736,3.
Etapa 8: ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00973] A uma solução de ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(tercbutoxicarbonil)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2carboxamido)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,014 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução foi agitada à
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333/519 temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e então formaldeído (37% em peso em água, 0,02 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (5,8 mg, 0,027 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C35H33CIN7O4 (M+H)+: m/z = 650,3; encontrou-se 650,3.
Exemplo 95
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
ΌΗ
Etapa 1: ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico
OH
Boc
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334/519 [00974] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 92, etapa 3: 25 mg, 0,043 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (fí)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (7,7 mg, 0,056 mmol) e TEA (0,02 ml, 0,16 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (12,2 mg, 0,056 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C41H43CIN7O6 (M+H)+: m/z = 764,3; encontrou-se 764,3.
Etapa 2: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il) il) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico [00975] A uma solução de ácido (S)-1-((2-(3'-(5-(tercbutoxicarbonil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,013 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,0 mL) e então acetaldeído (3,0 mg, 0,065 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (5,8 mg, 0,027 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C38H39CIN7O4 (M+H)+: m/z = 692,3; encontrou-se 692,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,28
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335/519 (dd, J =8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J =7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J =
7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,52 4,14 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,88 - 3,24 (m, 8H), 3,03 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,39 - 1,79 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 96
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(1-(2-hidroxietil)il)azetidin-3-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
HO
OH
CN
Etapa 1: 3-(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)azetidina-1-carboxilato de tercbutila
Boc
Cl [00976] A um frasco de vidro de borossilicato longo e fino (~20 mL) equipado com uma barra de agitação magnética revestida com Teflon foi adicionado 4,7-di-terc-butil-1,10-fenantrolina (12,01 mg, 0,041 mmol) e NiCL- glima (9,02 mg, 0,041 mmol) e 1,0 mL de THF. O frasco foi tapado e a suspensão resultante foi aquecida brevemente com uma pistola de calor até que o níquel e o ligando ficassem completamente solubilizados rendendo uma solução verde pálida. O solvente foi então removido sob vácuo para obter um revestimento fino do complexo de níquel ligado (cor verde pálido). Uma vez seco, 3-bromo-8-cloro-1,7naftiridina (100 mg, 0,411 mmol), 3-(trifluoro-14-boranil)il)azetidina-1 carboxilato de terc-butila, sal de potássio (Combi-Blocks, cat#QC
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6288: 108 mg, 0,411 mmol), [lr{dFCF3ppy} 2(bpy)]PF6 (Aldrich, cat#804215: 10,37 mg, 10,27 pmol) e carbonato de césio (201 mg, 0,616 mmol) foram adicionados em sucessão. O frasco foi então tapado, purgado e evacuado quatro vezes. Sob atmosfera inerte, 1,4dioxano (10 mL) foi introduzido. O frasco contendo todos os reagentes foi vedado adicionalmente com parafilme e agitado durante 24 horas a aproximadamente 4 cm de duas lâmpadas fluorescentes de 26 W. A mistura de reação foi então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C16H19CIN3O2 (M+H)+: m/z = 320,2; encontrou-se 320,2.
Etapa 2: 3-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)azetidina 1-carboxilato de terc-butila
Boc [00977] Uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (31,4 mg, 0,169 mmol), 3-(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)il)azetidina-1 -carboxilato de tercbutila (45 mg, 0,141 mmol) e ácido sulfúrico (7,50, 0,141 mmol) em isopropanol (10 mL) foi aquecida a 90Ό durante 2 h . A reação foi então resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM. A reação foi extinta por solução aquosa de NaHCOs, extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL), dicarbonato de di-terc-butila (123 mg 0,56 mmol) e TEA (57,0 mg, 0,56 mmol) foram adicionados subsequentemente. A mistura de reação resultante foi deixada a agitar durante 2 horas antes de ser extinta com NaHCOs saturado. A mistura foi então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e
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337/519 concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C23H26BrN4O2 (M+H)+: m/z = 469,1/471,1; encontrou-se 469,2/471,2.
Etapa 3: 3-(8-(3 '-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
Boc ‘OH
Cl [00978] Uma mistura de 3-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7naftiridin-3-il) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (39,1 mg, 0,083 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 40 mg, 0,10 mmol), carbonato de sódio (24 mg, 0,22 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0) (10 mg, 8,9 pmol) em uma água misturada (150 μΙ) e 1,4-dioxano (750 μΙ) foi purgada com N2 e depois agitada a 100Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfri ada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi seca com MgSCU, filtrada e concentrada para obter um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para obter o produto desejado. LC-MS calculada para C38H37CIN5O4 (M+H)+: m/z = 662,3; encontrou-se 662,3.
Etapa 4: 3-(8-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
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338/519
Figure BR112019012993A2_D0267
CN [00979] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com 3-(8-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila substituindo (7cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculada para C39H37N6O4 (M+H)+: m/z = 653,3; encontrou-se 653,3.
Etapa 5:3-(8-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0268
CN [00980] Uma suspensão de 3-(8-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila (59 mg, 0,09 mmol) e dióxido de manganês (216 mg, 2,42 mmol) em DCM (6 mL) foi agitada a 45Ό durante 3 h. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para gerar um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculada para C39H35N6O4 (M+H)+: m/z = 651,3; encontrou-se 651,3.
Etapa 6: ácido (R)-1-((2-(3'-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)il)azetidin-3-il) 1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il) - 7-cianobenzo[d]oxazol-5
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339/519 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0269
[00981] A uma solução de 3-(8-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-
2- il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridina-3-il)il)azetidina-1 carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (F?)-pirrolidina-3-carboxílico (5,3 mg, 0,05 mmol) e TEA (0,008 mL, 0,061 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (9,8 mg, 0,046 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C44H44N7O5 (M+H)+: m/z = 750,3; encontrou-se 750,3.
Etapa 7: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(1-(2-hidroxietil)il)azetidin-3-il) 1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00982] A uma solução de ácido (F?)-1-((2-(3'-(3-(1-(tercbutoxicarbonil)il)azetidin-3-il)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-
3- il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,013 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,0 mL), e
2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldeído (9,8 mg, 0,046 mmol) foi adicionado e. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (6,4 mg, 0,037 mmol) foi adicionado. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas,
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340/519 a solução de HCI a 2 N em água (0,2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a 50 Ό durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada via HPLC preparativa a pH=2 (MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; encontrou-se 694,3.
Exemplo 97
Ácido (3/?)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7-naftiridin8-ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0270
Etapa 1:4-(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)-4-oxobutilcarbamato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0271
[00983] A uma solução de n-butil-litio (2,0 M em ciclo-hexano, 0,41 mL, 0,821 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado 3-bromo-8-cloro-1,7naftiridina (100 mg, 0,411 mmol) gota a gota a -78°C. Após agitação a -78 Ό durante 1 h, 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (Aldrich, cat#464856: 0,140 mL, 0,821 mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2 h, a mistura foi extinta por NH4CI saturado, extraído por DCM por 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica com acetato de etila em hexanos de ΟΙ 00% para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculado para
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341/519
C17H21CIN3O3 (M+H)+: m/z = 350,1; encontrou-se 350,1.
Etapa 2: 2-(8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina 1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0272
[00984] A um frasco reacional, 3-bromo-2-cloroanilina (85 mg, 0,412 mmol) e 4-(8-cloro-1,7-naftiridin-3-il)-4-oxobutilcarbamato de terc-butila (120 mg, 0,343 mmol) foram suspensos em isopropanol (10 ml). Adicionou-se ácido sulfúrico (0,018 mL, 0,343 mmol) à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 100Ό durante 2 h e depois concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,0 mL), TEA (0,1 mL, 0,68 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (145 mg, 0,68 mmol) foram adicionados e. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de extinta com NaHCOs saturado. A mistura foi então extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL), dicarbonato de di-terc-butila usado (123 mg 0,56 mmol) e TEA (57,0 mg, 0,56 mmol) foram adicionados subsequentemente. A mistura de reação resultante foi deixada a agitar durante 2 horas antes de ser extinta com NaHCOs saturado. A mistura foi então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculada para CssHssBrCI^Os (M+H)+: m/z = 503,1; encontrou-se 503,1.
Etapa 3: 2-(8-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'
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342/519 metilbifenil-3-ilamino) -1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0273
[00985] Uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-(pirrolidin-2-il)-
1,7-naftiridin-8-amina (30 mg, 0,075 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 38 mg, 0,075 mmol), carbonato de sódio (16 mg, 0,15 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (8,7 mg, 7,5 pmol) em uma água misturada (150 μΙ) e 1,4-dioxano (750 μΙ) purgada com N2 e depois agitada a 1000 durante 2 h. A mistura de rea ção foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para obter um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de gel de silica eluindo com a 100% de EtOAc em hexanos para obter o produto desejado. LCMS calculada para C38H36CI2N5O4 (M+H)+: m/z = 696,2; encontrou-se
696,2.
Etapa 4:2-(8-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilamino) -1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0274
[00986] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com 2-(8-(2-cloro-3'-(7
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343/519 cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila substituindo (7cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)-[1 ,T-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculada para C39H36CIN6O4 (M+H)+: m/z = 687,2; encontrou-se 687,2.
Etapa 5: 2-(8-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilamino) -1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0275
[00987] Uma suspensão de 2-(8-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-
3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,06 mmol) e dióxido de manganês (216 mg, 2,42 mmol) em DCM (6 mL) foi agitada a 45Ό durante 3 h. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para gerar um produto bruto, 0 qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculada para C39H34CIN6O4 (M+H)+: m/z = 685,2; encontrou-se 685,2.
Etapa 6: ácido (3R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il) - 7-cianobenzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00988] A uma solução de 2-(8-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridina-3il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (5,3 mg, 0,05 mmol) e TEA (0,008 mL, 0,061 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio
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344/519 (9,8 mg, 0,046 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H35CIN7O3 (M+H)+: m/z = 684,2; encontrou-se 684,2.
Exemplo 98
Ácido (3F?)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0276
Etapa 1: 2-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina 1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0277
[00989] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 97 com 3-bromo-2metilanilina substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na etapa 2. Os compostos enantiopuros foram obtidos por separação por HPLC quiral. O composto enantiopuro (composto de Pico 1) que foi eluído primeiro na cromatografia foi usado para as próximas reações. LC-MS calculada para C24H28BrN4O2 (M+H)+: m/z = 483,1, 485,1; encontrou-se 483,1,
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345/519
485,1.
Etapa 2: ácido (3R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il) metil)pirrolidina-3carboxílico [00990] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 97 com 2-(8-(3-bromo-2metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila substituindo 2-(8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila na Etapa 3. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C40H38N7O3 (M+H)+: m/z = 664,3; encontrou-se 664,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 7,9, 1,1 Hz, 2H), 8,12 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,81 - 3,16 (m, 7H), 2,57 - 2,50 (m, 1H),
2,48 (s, 3H), 2,29 - 2,07 (m, 5H), 2,05 (s, 3H).
Exemplo 99
Ácido (3R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0278
CN
Etapa 1: 2-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina 1-carboxilato de terc-butila
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346/519
Figure BR112019012993A2_D0279
[00991] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 97 com 3-bromo-2metilanilina substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na etapa 2. Os compostos enantiopuros foram obtidos por separação por HPLC quiral. O composto enantiopuro (composto de Pico 2) que foi eluído segundo na cromatografia foi usado para as próximas reações. LC-MS calculada para C24H28BrN4O2 (M+H)+: m/z = 483,1, 485,1; encontrou-se 483,1,
485,1.
Etapa 2: ácido (3R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il) metil)pirrolidina-3carboxílico [00992] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 97 com 2-(8-(3-bromo-2metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila substituindo 2-(8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila na Etapa 3. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C40H38N7O3 (M+H)+: m/z = 664,3; encontrou-se 664,3.
Exemplo 100
Ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -I I )i I) met 11 )-
1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0280
[00993] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 24 com ácido (F?)-3metilpirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrou-se 708,3. Ή RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,07 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
8,21 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,85 - 4,41 (m, 5H), 3,96 - 3,21 (m, 8H), 2,50 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Exemplo 101
Ácido (fí)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metilamino)propanoico
Figure BR112019012993A2_D0281
Figure BR112019012993A2_D0282
[00994] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com ácido 3aminopropanoico substituindo ácido ffí/pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0
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348/519 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H38N7O4 (M+H)+: m/z = 668,3; encontrou-se 668,3.
Exemplo 102
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-fluoro-4-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)piridin-2-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
HQ
Etapa 1: (R)-1-((2-bromo-3-fluoropiridin-4- il)il)metil)pirrolidin-3-ol
HQ
Br [00995] Uma mistura de 2-bromo-3-fluoroisonicotinaldeído (70,0 mg, 0,343 mmol) e (fí)-pirrolidin-3-ol (59,8 mg, 0,686 mmol) em DCM (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Triacetoxiborohidreto de sódio (218 mg, 1,029 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaOH 1 N, água, salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia eluindo com DCM/MeOH (MeOH 0-10%). LC-MS calculada para CioHi3BrFN20 (M+H)+: m/z = 275,0, 277,0; encontrou-se 275,1,277,1.
Etapa 2: (R)-1-((3-fluoro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il) fenilamino)piridina -4-il) il) metil)pirrolidin-3-ol
HQ
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 352/629
349/519 [00996] Uma mistura de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)il)anilina (0,254 g, 1,090 mmol), (fí)-1-((2-bromo-3fluoropiridin-4-il)il)metil)pirrolidin-3-ol (0,20 g, 0,727 mmol), carbonato de césio (0,592 g, 1,817 mmol) e cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(l I) (0,019 g, 0,022 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi aspirada e preenchida novamente com nitrogênio e depois agitada a 1000 durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada e o produto em bruto foi usado na etapa seguinte diretamente. LC-MS calculada para C23H32BFN3O3 (M+H)+: m/z = 428,2; encontrou-se 428,3.
Etapa 3: (R)-7-cloro-2-(3'-((3-fluoro-4-((3-hidroxipirrolidin-1 il) il) metil)piridin-2-il) il) amino) -2,2 '-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0283
[00997] Uma mistura de (fí)-1-((3-fluoro-2-((2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)il)amino)piridin-4il)il)metil)pirrolidin-3-ol (0,10 g, 0,234 mmol), 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-carbaldeído (Exemplo 10, Etapa 1: 0,098 g, 0,281 mmol), fosfato de potássio, tribásico (0,099 g, 0,468 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,027 g, 0,023 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foi aspirada e preenchida novamente com nitrogênio por 3 vezes e depois a reação foi agitada a 110O durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e acetato de etila, a fase orgânica foi separada e lavada com água, salmoura seca e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia eluindo com DCM/MeOH (MeOH 0-15%). LC-MS calculada para C32H29CIFN4O3 (M+H)+: m/z = 571,2; encontrou-se 571,1.
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350/519
Etapa 4: (R)-2-(3'-(3-fluoro-4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)il)metil)piridin-2ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol- 7-carbonitrila [00998] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com (fí)-7-cloro-2-(3'((3-fluoro-4-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)piridin-2-il)il)amino)-2,2'dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído substituindo (7cloro-2-(2,2-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculada para C33H29FN5O3 (M+H)+: m/z = 562,2; encontrou-se 562,3.
Etapa 5: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-fluoro-4-(((R)-3-hidroxipirrolidin1 -il) il) metil)piridin-2-ilamino) -2,2 '-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00999] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 16 com (R)-2-(3'-(3-fluoro-
4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)il)metil)piridin-2-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo (S)-7-cloro-2-(3'(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazole-5-carbaldeído na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C38H38FN6O4 (M+H)+: m/z = 661,3; encontrou-se 661,4.
Exemplo 103 (/?)-1-((2-(2'-οΙθΓθ-3'-(6-ΐ5ορΓορΙΙ-4,5,6,7-ΙβΐΓ3-ήΐ€ΐΓθ-2Η-ρΐΓ3ζοΙο[3,4c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida
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351/519
Figure BR112019012993A2_D0284
[001000] Base de Hunig (8,2, 0,047 mmol) foi adicionada a uma solução em DMF (157 μΙ) de ácido (F?)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-
4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 87, 20 mg, 0,031 mmol), 2M metilamina em THF (23,6 μΙ, 0,047 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (16,7 mg, 0,038 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA desta. LC-MS calculada para C37H39CIN7O2 (M+H)+: m/z = 648,3; encontrou-se 648,3.
Exemplo 104 (/?)-1-((2-(2'-οΙθΓθ-3'-(6-Ϊ5θρΓορϊΙ-4,5,6,7-ΙβΐΓ3-ήί€ΐΓθ-2Η-ρΐΓ3ζοΙ[3,4c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)-N-(2-hidroxietil)pirrolidina-3-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0285
[001001] Base de Hunig (8,2, 0,047 mmol) foi adicionada a uma solução em DMF (157 μΙ) de ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-
4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 355/629
352/519
87, 20 mg, 0,031 mmol), 2-aminoetanol (4,0 μΙ, 0,047 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (16,7 mg, 0,038 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA desta. LC-MS calculada para C38H41CIN7O3 (M+H)+: m/z = 678,3; encontrou-se 678,3.
Exemplo 105
Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico \
Figure BR112019012993A2_D0286
CN
Etapa 1: 2-bromo-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc butila
3s\ I y Br N [001002] A uma solução agitada de 2-bromo-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol, HBr (Aurum Pharm, cat# MR22320: 220,0 mg, 0,769 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,269 ml, 1,539 mmol) em DCM (5,0 ml), Boc-anidrido (201 mg, 0,923 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (3x15 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado para fornecer 2-bromo-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de tercbutila em bruto (220 mg, 0,724 mmol, rendimento de 93,6%), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC
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353/519
MS calculada para CioHi4BrN202S (M+H)+: m/z = 305,0/307,0; encontrou-se 305,0/307,0.
Etapa 2: 2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila
Boc
OH [001003] Uma pasta de (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 59, Etapa 2: 275 mg, 0,561 mmol), 2-bromo-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butila (171 mg, 0,561 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (64,9 mg, 0,056 mmol) e carbonato de sódio (149 mg, 1,404 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (2 mL) foi agitada a 100 Ό durante a noite. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (3x15 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado em uma coluna de gel de silica, eluindo com 0-40% de EtOAc/DCM para fornecer 2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila (280 mg, 0,476 mmol, 85% de rendimento). LC-MS calculada para C32H31CIN3O4S (M+H)+: m/z = 588,2; encontrou-se 588,3.
Etapa 3: 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila
Boc
OH
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354/519 [001004] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 12 com 2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butila substituindo (7cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculada para C33H31N4O4S (M+H)+: m/z = 579,2; encontrou-se 579,2.
Etapa 4: 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila
Boc [001005] A uma solução agitada de 2-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butila (0,93 g, 1,607 mmol) em DCM (10,0 mL), periodinano de dess-martin (1,022 g, 2,411 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi extinta com NaHCOs aquoso saturado e extraído com DCM (4 x 80 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila (0,90 g, 1,56 mmol, 97% de rendimento), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C33H29N4O4S (M+H)+: m/z = 577,2; encontrou-se 577,1.
Etapa 5: 2-(3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2' dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila
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355/519
Figure BR112019012993A2_D0287
HN [001006] 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil3-il)-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,347 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e TFA (1 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida para fornecer 2-(3'(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila como sal de TFA deste, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculada para C28H21N4O2S (M+H)+: m/z = 477,1; encontrou-se
477,1.
Etapa 6: 2-(3 '-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il) -2,2 '-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol- 7-carbonitrila [001007] A uma solução agitada de 2-(3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7carbonitrila (100,0 mg, 0,210 mmol) e dimetilglicina (26,0 mg, 0,250 mmol) em DMF (5,0 ml), hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilO(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (79,8 mg, 0,210 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (146,2 μΙ, 0,84 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (3x10 mL). A camada orgâ
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356/519 nica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 2-(3'(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila em bruto (105 mg, 0,187 mmol, 89% de rendimento). LC-MS calculada para C32H28N5O3S (M+H)+: m/z = 562,2; encontrou-se 562,2.
Etapa 7: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001008] Uma solução de ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (15,37 mg, 0,134 mmol), 2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7carbonitrila (50,0 mg, 0,089 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,019 mL, 0,107 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) foi deixada a agitar durante 1 hora. Em seguida, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (56,6 mg, 0,267 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C37H37N6O4S (M+H)+: m/z = 661,3; encontrou-se 661,2. Ή RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,38 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,59 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,99 - 4,64 (m, 4H), 4,56 (br, s, 2H), 4,29 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 3,72-3,16 (m, 5H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,20 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,25 - 1,99 (m, 2H)..
Exemplo 106
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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357/519 /
Figure BR112019012993A2_D0288
[001009] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 105 com ácido 3(dimetilamino)propanoico substituindo dimetilglicina na Etapa 6. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C38H39N6O4S (M+H)+: m/z = 675,3; encontrouse 675,3.
Exemplo 107
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((S)-1-metilpirrolidina-2carbonil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0289
[001010] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 105 com ácido (S)-1metilpirrolidina-2-carboxílico substituindo dimetilglicina na Etapa 6. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C39H39N6O4S (M+H)+: m/z = 687,3; encontrouse 687,2.
Exemplo 108
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358/519
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(4-metilpiperazin-1il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico — N JN-\ /=\ ,0
OH
CN [001011] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 105 com ácido 2-(4metilpiperazin-1-il)il)acético substituindo dimetilglicina na Etapa 6. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C40H42N7O4S (M+H)+: m/z = 716,3; encontrouse 716,2.
Exemplo 109
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
OH
CN [001012] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 105 com ácido (R)-3metilpirrolidina-3-carboxílico substituindo ácido (R)-pirrolidina-3carboxílico na Etapa 7. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C38H39N6O4S
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359/519 (M+H)+: m/z = 675,3; encontrou-se 675,3.
Exemplo 110
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(isopropilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0290
Etapa 1: ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0291
[001013] Uma pasta de ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (39,9 mg, 0,347 mmol), 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bit eni l]-3-i I )-4,6-di - hidro-5H-pi rrol o[3,4-d]ti azol-5-carboxi I ato de terc-butila (Exemplo 105, Etapa 4: 100,0 mg, 0,173 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,045 mL, 0,260 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) foi deixada a agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (110 mg, 0,520 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com água (3x15 mL). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com DCM/iPrOH (2:1,3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram
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360/519 combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto em bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C38H38N5O5S (M+H)+: m/z = 676,3; encontrou-se 676,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-
2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
ΌΗ
HN [001014] Ácido (R)-1 -((2-(3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (105 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em DCM/TFA (1:1, 2,0 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 0 produto desejado como sal de TFA deste, 0 qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C33H30N5O3S (M+H)+: m/z = 576,2; encontrou-se 576,2.
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-oxoacetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) ii) metil)pirrolidina-3-carboxílico
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361/519
Figure BR112019012993A2_D0292
[001015] A uma solução agitada de ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5,6di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]ti azol-2-i I )-2,2'-di meti I-[ 1,1 '-bif eni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (700,0 mg, 1,216 mmol) e ácido 2-oxoacético (270 mg, 3,65 mmol) em DMF (8,0 mL), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1 il)urônio (462 mg, 1,216 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,424 ml, 2,432 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (3 x 25 mL). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas com DCM/iPrOH (2:1, 3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para fornecer o aldeído desejado (710 mg, 1,12 mmol, 92,3% de rendimento). LC-MS calculada para C35H30N5O5S (M+H)+: m/z = 632,2; encontrou-se 632,2.
Etapa 4: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(isopropilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001016] Uma pasta de propan-2-amina (5,61 mg, 0,095 mmol) e ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-oxoacetil)-5,6-di-hidro-4Hpi rrol o[3,4-d]ti azol-2-i I)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (30,0 mg, 0,047 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,025 mL, 0,142 mmol) em DMF (3,0 mL) foi deixada a agitar durante 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se então
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362/519 cianoborohidreto de sódio (8,95 mg, 0,142 mmol). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com MeOH e purificada em LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA desta. LC-MS calculada para C38H39N6O4S (M+H)+: m/z = 675,3; encontrou-se 675,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,09 - 4,66 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,70-3,15 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,22 (d, J= 5,3 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H),
1,28 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo 111
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
HO.
OH
CN [001017] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 110 com (R)-pirrolidin-3-ol substituindo propan-2-amina na Etapa 4. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C39H39N6O5S (M+H)+: m/z = 703,3; encontrou-se 703,2.
Exemplo 112 ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)iI)acetiI)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 366/629
363/519 il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0293
CN [001018] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 110 com (S)-pirrolidin-3-ol substituindo propan-2-amina na Etapa 4. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C39H39N6O5S (M+H)+: m/z = 703,3; encontrou-se 703,2.
Exemplo 113
Ácido (fí)-1 -((2-(3'-(5-(2-(azetidin-1 -i I )i I )aceti I )-5,6-d i-h id ro-4 Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0294
[001019] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 110 com azetidina substituindo propan-2-amina na Etapa 4. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C38H37N6O4S (M+H)+: m/z = 673,3; encontrou-se 673,2.
Exemplo 114
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(etil(metil)il)amino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 367/629
364/519 il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0295
CN [001020] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 110 com N-metiletanamina substituindo propan-2-amina na Etapa 4. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C38H39N6O4S (M+H)+: m/z = 675,3; encontrou-se 675,3.
Exemplo 115
Ácido (/7)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0296
[001021] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 110 com (S)-3metilpirrolidin-3-ol substituindo propan-2-amina na Etapa 4. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C40H41N6O5S (M+H)+: m/z = 717,3; encontrouse 717,2.
Exemplo 116
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365/519
Ácido (/7)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((/?)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2’dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
HO
OH
CN [001022] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 110 com (R)-3metilpirrolidin-3-ol substituindo propan-2-amina na Etapa 4. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA deste. LC-MS calculada para C40H41N6O5S (M+H)+: m/z = 717,3; encontrouse 717,3.
Exemplo 117 (/7)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)-2,2’-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida [001023] Em um frasco de 1 dracma, ácido (/7)-1-((7-ciano-2-(3'-(5isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2’-dimetil-[1,1 'bifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 63, produto final: 20 mg, 0,032 mmol) e metilamina em THF (2,0 M, 100 uL) foram dissolvidos em DMF. DIPEA (27,6 μΙ, 0,158 mmol) e Λ/
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366/519 [(Di metilami no)-1/-/-1,2,3-triazolo-[4,5-£>]pi ridi n-1 -i I metileno]-A/metilmetanaminio ΛΖ-óxido de hexafluorofosfato (36,1 mg, 0,095 mmol) foram adicionados à mistura de reação em uma porção. Após 5 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C38H41N6O2S (M+H)+: m/z = 645,3; encontrou-se 645,2.
Exemplo 118
Ν-(2-(((7-οΪ3ηο-2-(3'-(5-Ϊ3θρΓορϊΙ-4,5,6,7-ΐΘΐΓ3-ήί€ΐΓθΙΪ3ζοΙο[5,4c]piridin-2-il)-2,2’-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)il)amino)etil)il)acetamida
Figure BR112019012993A2_D0297
Figure BR112019012993A2_D0298
Figure BR112019012993A2_D0299
Etapa 1: 2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il) [1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol- 7-carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0300
[001024] Em um frasco de 4 dracma, 2-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 63, Etapa 1: 368 mg, 0,62 mmol) em metanol (3 ml) foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 40Ό. Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada até a secura e usada em bruto sem purificação adicional. LC-MS calculada para
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C29H25N4O2S (M+H)+: m/z = 493,2; encontrou-se 493,1.
Etapa 2: 5-(hidroximetil)-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c]piridin-2-il) -2,2 '-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 7-carbonitrila
OH [001025] Em um frasco de 1 dracma, 2-(2,2’-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridi n-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (306 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) para obter uma solução amarela. Adicionou-se acetona (306 pL, 4,17 mmol) e DIPEA (292 pL, 1,67 mmol) à mistura de reação. Após 1 h, triacetoxiborohidreto de sódio (880 mg, 4,17 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 5 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) seguido pela extração com DCM (5 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS calculada para C32H31N4O2S (M+H)+: m/z = 535,2; encontrou-se 535,3.
Etapa 3: 5-formil-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin 2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila [001026] A uma solução de 5-(hidroximetil)-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (332 mg, 0,62 mmol) em DCM (4 mL)
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368/519 foi adicionado periodinano de Dess-Martin (395 mg, 0,93 mmol). Após 1 h, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) à mistura de reação seguido pela extração com DCM (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C32H29N4O2S (M+H)+: m/z = 533,2; encontrou-se 533,3. Etapa 4: N-(2-(((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4c]piridin-2-il) -2,2 '-dimetH-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil) il)amino)etil) il)acetamida [001027] Em um frasco de 1 dracma, 5-formil-2-(3'-(5-isopropil-
4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (10 mg, 0,019 mmol), DIPEA (5 pL, 0,032 mmol) e A/-acetiletilenodiamina (Aldrich, cat #397261: 5 mg) foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e então cianoborohidreto de sódio (6 mg, 0,095 mmol) foi adicionado à mistura de reação em uma porção. Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C36H39N6O2S (M+H)+: m/z = 619,3; encontrou-se 619,2.
Exemplo 119 (/?)-1-((7-οΐ3ηο-2-(3'-(5-Ϊ3θρΐΌρΙΙ-4,5,6,7-ΐΘΐΓ3-ΐΉ€ΐΐΌΐΪ3ζοΙ[5,4c]piridin-2-il)-2,2’-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-N-(2-hidroxietil)pirrolidina-3-carboxamida
ΌΗ
N [001028] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos
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369/519 semelhantes aos descritos para o Exemplo 117 com etanolamina substituindo metilamina. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H43N6O3S (M+H)+: m/z = 675,3; encontrou-se 675,3.
Exemplo 120 5-(((2-hidroxietil)il)amino)metil)-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
OH [001029] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 118 com etanolamina substituindo N-acetiletilenodiamina na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C34H36N5O2S (M+H)+: m/z = 578,3; encontrou-se 578,2.
Exemplo 121 (F?)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)il)metil)-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
ΌΗ
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370/519 [001030] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 118 com (R)-3Hidroxipirrolidina (Aldrich, cat#382981) substituindo Λ/acetiletilenodiamina na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C36H38N5O2S (M+H)+: m/z = 604,3; encontrou-se 604,2.
Exemplo 122
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0301
Etapa 1: 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de benzila
Q
Figure BR112019012993A2_D0302
Figure BR112019012993A2_D0303
O [001031] A uma solução de 2,5-di-hidro-1 H-pirrole-1-carboxilato de benzila (Aldrich, cat#494127: 12,4 g, 61,0 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzoico (16,20 g, 61,0 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com solução saturada de NaHCOs, a camada orgânica foi separada; a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. A camada orgânica combinada foi seca sobre toSCU, filtrada e concentrada. Purificou-se 0 produto bruto com cromatografia flash (eluindo com 0-50% de acetato de etila em hexanos) para obter 0 produto desejado como um óleo límpido (13 g, 97%). LC-MS calculada para
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371/519
Figure BR112019012993A2_D0304
C12H14NO3 (M+H)+: m/z = 220,1; encontrou-se 220,1.
Etapa 2:3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila
HQ [001032] A um frasco, foi carregado 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano3-carboxilato de benzila (13,0 g, 59,3 mmol) e hidróxido de amônio (115 mL, 2,96 mol). A mistura de reação foi aquecida a 90Ό durante à noite. O solvente foi então removido. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LC-MS calculada por C12H17N2O3 (M+H)+: m/z = 237,1; encontrou-se 237,1.
Etapa 3: 3-(3-bromo-2-metilbenzamido) -4-hidroxipirrolidina-1carboxilato de benzila
HQ
Br [001033] Uma solução de ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (9,70 g, 45,1 mmol) em DMF (226 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (18,87 g, 49,6 mmol). Após agitação durante 5 min, adicionou-se 3-amino-4hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (10,66 g, 45,1 mmol) e N,Ndi-isopropiletilamina (23,57 ml, 135 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi diluída com água, a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 060% de acetato de etila em hexanos) para obter 0 produto desejado (11,5 g, 59%). LC-MS calculada para C2oH22BrN204 (M+H)+: m/z = 433,1; encontrou-se 433,1.
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372/519
Etapa 4. 3-(3-bromo-2-metilbenzamido) -4-oxopirrolidina-1 -carboxilato de benzila
Figure BR112019012993A2_D0305
[001034] A uma solução de 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila (16,50 g, 38,1 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (19,38 g,
45,7 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O e solução de 1 M NaOH. Após agitação durante 1 h, a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em flash (eluindo com 0-50% de acetato de etila em hexanos) para gerar o produto desejado (9,2 g,56%). LC-MS calculada para C2oH20BrN204 (M+H)+: m/z = 431,1; encontrou-se 431,1.
Etapa 5: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5carboxilato de benzila
Figure BR112019012993A2_D0306
[001035] A uma solução de 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (9,23 g, 21,40 mmol) em 1,4dioxano (100 mL) foi adicionado POCh (2,00 ml, 21,40 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110Ό durante 3 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NaHCOs e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de
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373/519 etila e hexanos para obter o produto desejado como um sólido esbranquiçado (4,85 g, 55%). LC-MS calculada para C2oHi8BrN203 (M+H)+: m/z = 413,0; encontrou-se 413,0.
Etapa 6. 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol
Figure BR112019012993A2_D0307
[001036] A uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]oxazol-5-carboxilato de benzila (3,70 g, 8,95 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado 1 M BBrs em solução de DCM (17,91 ml, 17,91 mmol) a 0Ό. Após agitação à mesma temperatura durante 1 h, a mistura de reação foi diluída com DCM e solução saturada de NaHCOs. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para obter o produto desejado como um sólido branco (2,0 g, 80%). LC-MS calculada para Ci2Hi2BrN2O (M+H)+: m/z = 279,0; encontrou-se 279,0.
Etapa 7. 1 -(2-(3-Bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1 -ona
Figure BR112019012993A2_D0308
[001037] Uma solução de dimetilglicina (20,5 mg, 0,199 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de A/,A/,A/',A/’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (104 mg, 0,274 mmol). Após agitação durante 5 min, 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol (55,5 mg, 0,199 mmol) e A/,A/-diisopropiletilamina (104 μΙ, 0,596 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água, a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSCU, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com coluna de gel de silica
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374/519 (eluição com 0-30% de MeOH em DCM) para obter o produto desejado (35 mg, 49%). LC-MS calculada para Ci6Hi9BrN3O2 (M+H)+: m/z = 364,1; encontrou-se 364,1.
Etapa 8: 2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol- 7carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0309
[001038] Uma mistura de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (35,0 mg, 0,096 mmol), 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (Exemplo 54, Etapa 2: 37,5 mg, 0,096 mmol), diciclo-hexil (2',4',6'-triisopropilbifenil-2il)fosfina-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paládio (1:1) (7,56 mg, 9,61 pmol) e hidrato de fosfato tripotássico (48,7 mg, 0,211 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml)/água (0,5 ml) foi agitada a 80Ό sob atmosfera de N2 durante 1 h. A mistura foi diluída com metanol e solução de 1 N HCI e purificada com LCMS preparativa (pH 2) para obter o produto desejado como um sólido amarelo claro (28 mg, 53%). LC-MS calculada para C32H30N5O4 (M+H)+: m/z = 548,2; encontrou-se 548,3.
Etapa 9: 2-(3'-(5-(Dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0310
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 378/629
375/519 [001039] A uma solução de 2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (28 mg, 0,051 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (26,0 mg, 0,061 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O e solução de 1 M NaOH. Após agitação durante 1 h, a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto desejado (28 mg, 100%). LC-MS calculada para C32H28N5O4 (M+H)+: m/z = 546,2; encontrou-se 546,3.
Etapa 10: ácido (R)-1-((7-Ciano-2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001040] Uma mistura de (2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila (10,0 mg, 0,018 mmol), ácido (R)pirrolidina-3-carboxílico (2,1 mg, 0,018 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado DIEA (3,20 μΙ, 0,018 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, triacetoxiborohidreto de sódio (7,77 mg, 0,037 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e água e purificado com LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C37H37N6O5 (M+H)+: m/z = 645,3; encontrou-se 645,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,39 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,61 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 4,65 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 3H),
4,30 (d, J= 11,9 Hz, 2H), 3,70-3,10 (m, 5H), 2,89 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,35 (m, 5H).
Exemplo 123
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376/519
Ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0311
[001041] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com ácido azetidina-3carboxílico substituindo ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 10. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C36H35N6O5 (M+H)+: m/z = 631,3; encontrou-se
631,3.
Exemplo 124
Ácido (F?)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(metil-L-prolil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0312
Etapa 1: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-(metil-L-prolil)-5,6-di-hidro-4H pirrolo[3,4-d]oxazol
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 380/629
377/519
Figure BR112019012993A2_D0313
[001042] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com metil-L-prolina substituindo dimetilglicina na Etapa 7. LC-MS calculada para Ci8H2iBrN3O2 (M+H)+: m/z = 390,1,392,1; encontrou-se 390,1,392,1.
Etapa 2: 2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(metil-L-prolol)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0314
[001043] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com 2-(3-bromo-2metilfenil)-5-(metil-L-prolil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol substituindo 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-
5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona na Etapa 8 LC-MS calculada para C34H32N5O4 (M+H)+: m/z = 574,2; encontrou-se 574,2.
Etapa 3: 2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(metil-L-prolil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il) -[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol- 7-carbonitrila
Figure BR112019012993A2_D0315
[001044] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 381/629
378/519 semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com 2-(2,2'-dimetil-3'(5-(meti I - L-prol i I )-5,6-di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]oxazol-2-i I)-[ 1,1 '-bifenil]3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo 2-(3'-(5(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila na Etapa 9. LC-MS calculada para C34H30N5O4 (M+H)+: m/z = 572,2; encontrou-se
572,2.
Etapa 4: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(metil-L-prolil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001045] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 122 com (2-(2,2'-dimetil-3'(5-(meti I - L-prol i I )-5,6-di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]oxazol-2-i I)-[ 1,1 '-bifenil]3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo (2-(3'-(5(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 'bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila na Etapa 10. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H39N6O5 (M+H)+: m/z = 671,3; encontrou-se 671,3.
Exemplo 125
Ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
ΌΗ
O
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 382/629
379/519
Etapa 1: 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4d]oxazol-5-il)-3-(dimetilamino)propan-1 -ona
Br
O [001046] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com cloridrato de ácido 3-(dimetilamino)propanoico substituindo dimetilglicina na Etapa 7. LC-MS calculada para Ci7H2iBrN3O2 (M+H)+: m/z = 378,1, 380,1; encontrou-se 378,1,380,1.
Etapa 2:2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
O
OH [001047] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com 1-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-3(dimetilamino)propan-l -ona substituindo 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-
4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona na Etapa 8. LC-MS calculada para C33H32N5O4 (M+H)+: m/z = 562,2; encontrou-se 562,2.
Etapa 3:2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il) -2,2 '-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol- 7carbonitrila
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380/519
Figure BR112019012993A2_D0316
ο [001048] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122 com 2-(3'-(5-(3(dimetilamino)propanoil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo 2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7carbonitrila na Etapa 9. LC-MS calculada para C33H30N5O4 (M+H)+: m/z = 560,2; encontrou-se 560,2.
Etapa 4: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001049] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 122 com 2-(3'-(5-(3(dimetilamino)propanoil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'di metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila substituindo (2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila na Etapa 10. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C38H39N6O5 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrou-se 659,3.
Exemplo 126
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 384/629
381/519 carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0317
HO
Etapa 1: 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1 -ona
Figure BR112019012993A2_D0318
[001050] Uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol (1,04 g, 3,73 mmol) em CH2CI2 (18 mL) foi adicionada de 2-cloroacetil cloreto (0,421 g, 3,73 mmol) e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (1,947 mL, 11,18 mmol) a 0Ό. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi diluída com água, e a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia em flash (eluindo com 0-60% de acetato de etila em hexanos) para gerar 0 produto desejado em forma de sólido branco (0,65 g, 49%). LC-MS calculada para Ci4Hi3BrCIN2O2 (M+H)+: m/z = 355,0, 357,0; encontrou-se 355,0, 357,0.
Etapa 2: (R)-1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidina-1 -il)il)etan-1 -ona
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 385/629
382/519
Figure BR112019012993A2_D0319
Br
HO [001051] A mistura de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1-ona (12 mg, 0,034 mmol), (R)pirrolidin-3-ol (2,94 mg, 0,034 mmol), carbonato de potássio (4,66 mg, 0,034 mmol) e DMF (1,0 mL) foi aquecida a 100Ό durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com metanol e 1 N HCI, purificada com LCMS preparativa (pH 2) para obter o produto desejado (10 mg, 73%). LC-MS calculada para Ci8H2iBrN3O3 (M+H)+: m/z = 406,1, 408,1; encontrou-se 406,1,408,1.
Etapa 3: ácido (R)-1-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxilico
BrΌΗ [001052] Uma mistura de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-carbaldeído (Exemplo 10, Etapa 1:3,38 g, 9,64 mmol), cloreto de ácido (R)-pirrolidina-3-carboxilico (1,461 g, 9,64 mmol) em CH2CI2 (150 mL) foi adicionado DIEA (3,87 mL, 22,17 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 6,5 h, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,09 g, 19,28 mmol) e agitou-se durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi agitada durante a noite. O precipitado foi coletado via filtração e lavado com água e acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada com coluna de gel de silica (0-100% de acetato de etila em hexanos, depois
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 386/629
383/519
0-35% de metanol em DCM). LC-MS calculada para C2oHi9BrCIN203 (M+H)+: m/z = 449,0, 451,0; encontrou-se 449,0, 451,0.
Etapa 4: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
OH
Cl [001053] Um frasco de micro-ondas carregado com ácido (R)-1-((2(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico (1,20 g, 2,67 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,813 g, 3,20 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,218 g, 0,267 mmol) e ácido acético, sal de potássio, anidro (0,655 g, 6,67 mmol) foi evacuado sob vácuo e preenchido novamente com nitrogênio e agitado a 95Ό durante 2 h. O produto em bruto foi diluído com DCM e depois filtrado através de um filtro de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% de acetato de etila em hexanos, depois 0-35% de metanol em DCM). LC-MS calculada para C26H31BCIN2O5 (M+H)+: m/z = 497,2; encontrou-se 497,1.
Etapa 5: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
PH
CN
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 387/629
384/519 [001054] Em um frasco de micro-ondas foi combinado ácido (R)-1((7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (1,25 g, 2,52 mmol), hidrato de ferrocianeto(ll) de potássio (0,689 ml, 3,02 mmol), metanossulfonato de [(2-di-íerc-butilfosfino-2',4',6'-trisopropil-1,1 'bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (0,200 g, 0,252 mmol), acetato de potássio (0,247 g, 2,52 mmol), 1,4-dioxano (12 ml) e água (12 ml). O frasco foi tapado e evacuado sob vácuo e preenchido novamente com nitrogênio. A reação foi aquecida a 100Ό durante 2 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com MeOH, passada através de um filtro de seringa e purificada em LCMS preparativa (pH2) para obter o produto desejado (0,72 g, 59%). LC-MS calculada para C27H31BN3O5 (M+H)+: m/z = 488,2; encontrou-se 488,3. Etapa 6: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001055] Uma mistura de (R)-1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro5H-pi rrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -i l)il)etan-1 -ona (10 mg, 0,025 mmol), ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico (12,00 mg, 0,025 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'triisopropil bifenil-2-il)fosfi na-(2’-ami nobifenil-2-il) (cloro)paládio (1:1) (1,937 mg, 2,461 pmol) e hidrato de fosfato tripotássico (12,47 mg, 0,054 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL) e água (0,2 mL) foi agitada a 80Ό sob atmosfera de nitrogênio durante 1 h. O res íduo foi dissolvido em metanol e solução de 1 N HCI e purificado com LCMS preparativa (pH 2) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H39N6O6 (M+H)+: m/z = 687,3; encontrou-se 687,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m,
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2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83-4,30 (m, 9H), 3,85 - 3,05 (m, 9H),
2,44 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,34-1,85 (m, 4H).
Exemplo 127
Ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidroxiazetidin-1 -iI)iI)acetiI)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0320
Etapa 1: 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxiazetidina-1 -il)il)etan-1 -ona
Figure BR112019012993A2_D0321
[001056] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com azetidin-3-ol substituindo (R) -pirrolidin-3-ol na Etapa 2 LC-MS calculada para CiyHigBrNaOa (M+H)+: m/z = 392,1,394,1; encontrou-se 392,1,394,1. Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidroxiazetidin-1il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001057] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com 1-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxiazetidin1 -il)il)etan-1 -ona substituindo (R)-1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di
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386/519 hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)il)etan-1 -ona na Etapa 6. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para CasHayNeOe (M+H)+: m/z = 673,3; encontrou-se 673,3.
Exemplo 128
Ácido (F?)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
ΌΗ
HO
Etapa 1: (S)-1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidina-1 -il)il)etan-1 -ona
HO
Br [001058] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com (S)-pirrolidin-3-ol substituindo (R)-pirrolidin-3-ol na Etapa 2. LC-MS calculada para Ci8H2iBrN3O3 (M+H)+: m/z = 406,1,408,1; encontrou-se 406,1,408,1. Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 'Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 390/629
387/519 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001059] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com (S)-1-(2-(3bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3hidroxi pi rrolidi n-1 -il)il)etan-1 -ona substituindo (R)-1 -(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-
1-il)il)etan-1-ona na Etapa 6. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H39N6O6 (M+H)+: m/z = 687,3; encontrou-se 687,3.
Exemplo 129
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0322
Etapa 1: 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(3-hidróxi-3-metilazetidina-1 -il)il)etan-1 -ona
Figure BR112019012993A2_D0323
[001060] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 126 com cloridrato de 3
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388/519 metilazetidin-3-ol substituindo (R)-pirrolidin-3-ol na Etapa 2 LC-MS calculada para Ci8H2iBrN3O3 (M+H)+: m/z = 406,1, 408,1; encontrou-se
406,1,408,1.
Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001061] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com 1-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidróxi-3metilazetidin-1 -il)il)etan-1 -ona substituindo (R)-1 -(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-
1-il)il)etan-1-ona na Etapa 6. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C39H39N6O6 (M+H)+: m/z = 687,3; encontrou-se 687,3.
Exemplo 130
Ácido (fí)-1 -((2-(3'-(5-(2-(azetidin-1 -i I )i I )aceti I )-5,6-d I-h id ro-4 Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
ΌΗ
Etapa 1: 2-(azetidin-1 -ii)-1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)il)etan-1 -ona
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389/519
Figure BR112019012993A2_D0324
[001062] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com azetidina substituindo (R)-pirrolidin-3-ol na Etapa 2. LC-MS calculada para Ci7Hi9BrN3O2 (M+H)+: m/z = 376,1,378,1; encontrou-se 376,1,378,1.
[001063] Etapa 2: ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(2-(azetidin-1-il)il)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001064] Esse composto foi preparado utilizando-se procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com 2-(azetidin-1 -il)1 (2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5il)il)etan-1 -ona substituindo (R)-1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro5H-pi rrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -i l)il)etan-1 -ona na
Etapa 6. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculada para C38H37N6O5 (M+H)+: m/z = 657,3; encontrou-se 657,3.
Exemplo 131
Ácido (S)-1 -(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3carboxílico
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390/519
Figure BR112019012993A2_D0325
Etapa 1: ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0326
[001065] A mistura de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1-ona (Exemplo 126, Etapa 1; 15 mg, 0,042 mmol), ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico (4,86 mg, 0,042 mmol), TEA (0,018 ml, 0,127 mmol) e A/,A/-dimetilformamida (1,0 mL) foi aquecida a 60Ό durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com metanol e solução de 1 N HCI, depois purificada com LCMS preparativa (pH 2) para obter o produto desejado (12 mg, 65%). LC-MS calculado para Ci9H2iBrN3O4 (M+H)+: m/z = 434,1, 436,1; encontrou-se
434,1,436,1.
Etapa 2: (R)-1-(((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0327
clorobenzo[d]oxazol-5-carbaldeído (Exemplo 10, Etapa 1: 0,50 g,
1,426 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (0,124 g, 1,426 mmol) em CH2CI2 (20
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391/519 mL) foi adicionado DIEA (0,573 mL, 3,28 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 6,5 h, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,605 g, 2,85 mmol) e agitou-se durante a noite. Foi adicionada água e a camada orgânica foi separada e concentrada e purificada com cromatografia rápida (eluindo com 0-100% de acetato de etila em hexanos, depois 0-35% de metanol em DCM) para dar o produto desejado (0,28 g, 46%). LC-MS calculado para Ci9Hi9BrCIN2O2 (M+H)+: m/z = 421,0, 423,0; encontrou-se 421,0, 423,0.
Etapa 3: (R)-1-((7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0328
Cl [001067] Uma mistura de (R)-1-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidin-3-ol (278 mg, 0,659 mmol), bis(pinacolato)diboro (201 mg, 0,791 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (53,8 mg, 0,066 mmol) e ácido acético, sal de potássio, anidro (162 mg, 1,648 mmol) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 95Ό dura nte 2 h. O produto bruto foi diluído com DCM e depois filtrado através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (0-100% de acetato de etila em hexanos, depois 035% de metanol em DCM). LC-MS calculado para C25H31BCIN2O4 (M+H)+: m/z = 469,2; encontrou-se 469,2.
Etapa 4: (R)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)il)metil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il) fenil)benzo[d]oxazol- 7-carbonitril
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392/519
Figure BR112019012993A2_D0329
[001068] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126 com (R)-1-((7-cloro-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2)-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-
5-il)il)metil)pirrolidin-3-ol substituindo ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2-metil-34),4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. LC-MS calculado para C26H31BN3O4 (M+H)+: m/z = 460,2; encontrou-se 460,2.
Etapa 5: ácido (S)-1-(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxílico [001069] Um frasco de micro-ondas carregado com ácido (S)-1-(2-(2(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2oxoetil)pirrolidina-3-carboxílico (10,0 mg, 0,023 mmol), (R)-5-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)-2-(2-metil-3-(4,4),5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (10,58 mg, 0,023 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina-(2'-aminobifenil-
2-il)(cloro)paládio (1:1) (1,812 mg, 2,303 pmol) e hidrato de fosfato tripotássico (11,67 mg, 0,051 mmol) foi evacuado sob alto vácuo e reabastecido com nitrogênio (repetido três vezes). Adicionou-se 1,4dioxano (0,6 mL) e água (0,2 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80Ό durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com metanol e solução de HCI a 1 N e purificada com LCMS preparativa (pH 2) para dar 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LC-MS calculado para C39H39N6O6 (M+H)+: m/z = 687,3; encontrou-se 687,5.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 396/629
393/519
Exemplo 132 ácido (fí)-1 -(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3carboxílico
ΌΗ
O,
HO
Etapa 1: ácido (R)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxílico
Br
HO [001070] Este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 131 como ácido (R)-pirrolidina-3carboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 1. LC-MS calculado para Ci9H2iBrN3O4 (M+H)+: m/z = 434,1, 436,1; encontrou-se 434,1,436,1.
Etapa 2: ácido (R)-1-(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxílico [001071] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 131 com ácido (R)-1-(2-(2-(3bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2oxoetil)pirrolidina-3-carboxílico substituindo (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidinaPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 397/629
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3-carboxílico na Etapa 5. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H39N6O6 (M+H)+: m/z = 687,3; encontrou-se 687,5.
Exemplo 133 ácido (S)-1 -(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-2carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0330
Etapa 1: ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0331
[001072] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 131 com ácido (S)-piperidina-
2-carboxílico substituindo ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
1. LC-MS calculado para C2oH23BrN304 (M+H)+: m/z = 448,1, 450,1; encontrou-se 448,1,450,1.
Etapa 2: ácido (S)-1-(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-2-carboxílico [001073] Este composto foi preparado utilizando procedimentos se
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 398/629
395/519 melhantes aos descritos para o Exemplo 131 com ácido (S)-1-(2-(2-(3bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2oxoetil)piperidina-3-carboxílico substituindo (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-
3-carboxílico na Etapa 5. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C4oH4iN606 (M+H)+: m/z = 701,3; encontrou-se 701,3.
Exemplo 134 ácido (F?)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0332
[001074] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com pirrolidina substituindo (R)-pirrolidin-3-ol na Etapa 1. A mistura da reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LCMS calculado para C41H40N7O3 (M+H)+: m/z = 678,3; encontrou-se
678,3.
Exemplo 135 ácido (fí)-1-((2-(3'-(3-(azetidin-1-ilmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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396/519
Figure BR112019012993A2_D0333
[001075] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com azeditina substituindo (R)-pirrolidin-3-ol na Etapa 1. A mistura da reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LCMS calculado para C40H38N7O3 (M+H)+: m/z = 664,3; encontrou-se
664,3.
Exemplo 136 ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxiazetidin-1 -I I )i I) met 11)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0334
Figure BR112019012993A2_D0335
•CO2H
N [001076] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com 3-hidroxiazeditina substituindo (ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 1. A mistura da reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H38N7O4 (M+H)+: m/z = 680,3; encon
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397/519 trou-se 680,2.
Exemplo 137 ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0336
N [001077] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com (fí)-3-metilpirrolin-3-ol substituindo ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 1. A mistura da reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrou-se 708,3.
Exemplo 138 ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0337
Etapa 1: 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 401/629
398/519 il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril
Figure BR112019012993A2_D0338
[001078] A uma solução de 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (Exemplo 54, Etapa 2:1,00 g, 2,56 mmol) em DCM (17,0 mL) adicionou-se bicarbonato de sódio (1,08 g, 12,81 mmol) seguido por periodinano de Dess-Martin (1,30 g, 3,07 mmol). A mistura foi agitada à RT durante 1 h. Em seguida, a mistura foi carregada diretamente em sílica-gel. Uma purificação da mistura utilizando EtOAc em DCM (0-30%) com TEA a 5% por cromatografia rápida foi realizada. LCMS calculado para C22H22BN2O4 (M+H)+: m/z = 389,2; encontrou-se 389,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0339
[001079] Uma mistura de 5-formil-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (901 mg, 2,321 mmol), ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (534 mg, 4,64 mmol) e trietilamina (647μΙ, 4,64 mmol) em DCM (15,5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (984 mg, 4,64 mmol). A mistura foi agitada
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399/519 adicional mente à RT durante 1 h. A reação foi diluída em DCM, lavada com água. A solução aquosa foi novamente extraída com DCM durante seis vezes. A fase orgânica combinada foi concentrada e usada diretamente. LCMS calculado para C27H31BN3O5 (M+H)+: m/z = 488,2; encontrou-se 488,2.
Etapa 3: (S)-1-((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3il) il) metil)-3-metilpirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0340
[001080] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito na Etapa 1, Exemplo 24, com (S)-3metilpirrolin-3-ol substituindo ffí^-pirrolidin-3-ol. LC-MS calculado para C2iH24BrN4O (M+H)+: m/z = 427,1,429,1; encontrou-se 427,1,429,1.
Etapa 4: ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 il) il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001081] Uma mistura de (S)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-
1,7-naftiridin-3-il)il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol (12 mg, 0,028 mmol), ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (15 mg, 0,031 mmol), carbonato de sódio (7,4 mg, 0,070 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,2 mg, 2,8 pmol) em água (50μΙ) e 1,4dioxano (250 μΙ) foram purgados com N2 e depois agitados a 100 Ό durante 3 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrou-se 708,3.
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400/519
Exemplo 139 ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(7-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0341
Etapa 1: 7-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)pirido[3,2- d]pirimidin-4-amina
N=\
Figure BR112019012993A2_D0342
Cl [001082] Em um frasco, 3-cloro-2-metilanilina (92 mg, 0,65 mmol) e 7-bromo-4- cloropirido[3,2-d]pirimidina (160 mg, 0,65 mmol) foram suspensas em 2-propanol (3,25 mL). Adicionou-se ácido sulfúrico (0,035 mL, 0,65 mmol) à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 100 Ό durante 1 h. A mistura foi arrefecida, interrompida com bicarbonate de sódio aquoso saturado e diluída com DCM. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicional mente extraída com DCM/2-propanol (3:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas no vácuo. O sólido bruto foi usado diretamente. LC-MS calculado para CuHnBrCIlSL (M+H)+: m/z = 349,0, 351,0; encontrou-se 349,0, 351,0. Etapa 2: N-(3-cloro-2-metilfenil)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina
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Figure BR112019012993A2_D0343
[001083] Uma mistura de 7-bromo-N-(3-cloro-2-metilfenil)pirido[3,2d]pirimidin-4-amina (149 mg, 0,427 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-
1,3,2-dioxaborolano (79 mg, 0,51 mmol), carbonato de sódio (113 mg, 1,069 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (49 mg, 0,043 mmol) em terc-butanol (855 μΙ) e água (855 μΙ) foi desgaseificada com N2 e vedada. Foi agitada a 80 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C16H14CIN4 (M+H)+: m/z = 297,1; encontrou-se 297,1.
Etapa 3: 4-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[3,2- d]pirimidina-7carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0344
[001084] Um frasco foi carregado com N-(3-cloro-2-metilfenil)-7 vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (0,121 g, 0,408 mmol), uma barra de agitação, THF (3,26 mL) e água (0,815 ml). A esta suspensão foram adicionados tetraóxido de ósmio em água (4% p/p, 0,89 mL, 0,14 mmol) seguido por periodato de sódio (0,436 g, 2,039 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas so
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402/519 bre Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi usado diretamente. LC-MS calculado para Ci5Hi2CIN4O (M+H)+: m/z = 299,1; encontrou-se 299,0.
Etapa 4: (R)-1-((4-(3-cloro-2-metilfenilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7il) il) metil)pirrolidin-3-ol
OH
Cl [001085] Uma mistura de 4-((3-cloro-2-metilfenil)il)amino)pirido[3,2d]pirimidina-7-carbaldeído (0,120 g, 0,402 mmol) e (fí)-pirrolidin-3-ol (0,070 g, 0,803 mmol) em DCM (2,68 mL) foi agitada à RT durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,170 g, 0,803 mmol). A mistura foi agitada adicionalmente à RT durante 1 h. A reação foi diluída em DCM, lavada com água. A solução aquosa foi extraída com DCM por três vezes. A fase orgânica combinada foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica-gel (0-8% de MeOH em DCM) para proporcionar o produto desejado como espuma branca. LC-MS calculado para Ci9H2iCIN5O (M+H)+: m/z = 370,1; encontrou-se 370,2.
Etapa 5: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001086] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 138 com (fí)-1-((4-(3-cloro-2metilfenilamino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)il)metil)pirrolidina-3-ol substituindo (S)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-nafti ridi n-3il)il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol e dicloro[1,1'-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) substituindo o tetraquis(trifenilfosfina)palãdio(0) na Etapa 4. A reação foi concentrada, de
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403/519 pois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H39N8O4 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrou-se 695,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 8,12 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,87-4,35 (m, 5H), 3,74-3,02 (m, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,39 - 1,87 (m, 4H), 1,98 (s, 3H).
Exemplo 140 ácido (3fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(1 -((/7)-3-h id roxi pi r rol id i η-1 -iI)iI)etiI)-
1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
N
Etapa 1: N-(3-cloro-2-metilfenil)-3-vinil-1,7-naftiridina-8-amina ci [001087] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 16 com 3-cloro-2-metilanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina na Etapa 2. LC-MS calculado para C17H15CIN3 (M+H)+: m/z = 296,1; encontrou-se 296,1.
Etapa 2:8-(3-cloro-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbaldeído
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Figure BR112019012993A2_D0345
[001088] Um frasco foi carregado com N-(3-cloro-2-metilfenil)-3-vinil-
1,7-naftiridina-8-amina (391 mg, 1,322 mmol), uma barra de agitação,
1,4-dioxano (10 mL) e água (3,3 mL). A esta suspensão foi adicionado tetróxido de ósmio, 4% p/p em água (519 μΙ, 0,066 mmol). A reação foi agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (1414 mg, 6,61 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi usado diretamente. LC-MS calculado para C16H13CIN3O (M+H)+: m/z = 298,1; encontrou-se 298,1.
Etapa 3: 1 -(8-(3-cloro-2-metilfenilamino)-1,7- naftiridin-3-il)il)etanona
Figure BR112019012993A2_D0346
[001089] A uma solução de 8-((3-cloro-2-metilfenil)il)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (76 mg, 0,26 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 M em THF, 85μΙ, 0,26 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 20 min. Em seguida, a reação foi interrompida com EtOAc, lavada com água. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica foi combinada, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e usado diretamente. LC-MS calculado para C17H17CIN3O (M+H)+: m/z = 314,1; encontrou-se
314,1. Ao resíduo acima em DCM (2 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (141 mg, 0,332 mmol). A mistura foi agitada à temperatu
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405/519 ra ambiente durante 30 min. Em seguida, a reação foi interrompida com solução de NaHCOs sat. e solução de NasSsOs e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e usado diretamente. LC-MS calculado para C17H15CIN3O (M+H)+: m/z = 312,1; encontrou-se 312,1.
Etapa 4: (3R)-1-(1 -(8-(3-cloro-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3 il)il)etil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0347
[001090] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 16 com 1-(8-(3-cloro-2metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)etanona substituindo 8-(3-bromo-2metilfenilamino)-1,7-naftiridina-3-carbaldeído na Etapa 4. LC-MS calculado para C21H24CIN4O (M+H)+: m/z = 383,2; encontrou-se 383,1.
Etapa 5: ácido (3R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(1-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) il)etil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) ii) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001091] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 138 com (3R)-1-(1-(8-(3cloro-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)etil)pirrolidina-3-ol substituindo (S)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-nafti ridi n-3il)il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'triisopropil-1,1 ’-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paládio (II) substituindo 0 tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) na Etapa 4. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrou-se 708,3.
Exemplo 141
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406/519 ácido (R)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0348
Etapa 1: ácido (R)-1-((8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3 il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0349
[001092] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (Exemplo 16, Etapa 3: 31 mg, 0,091 mmol) e ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (20,9 mg, 0,181 mmol) em DCM (450 μΙ) foi agitado à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (28,8 mg, 0,136 mmol) e ácido acético (8,0 μΙ, 0,14 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi interrompida por água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0-10% de MeOH em DCM). LC-MS calculado para C2iH22BrN4C>2 (M+H)+: m/z = 441,1, 443,1; encontrou-se 441,2, 443,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((8-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2il) -2,2 '-dimetilbifenil-3-ilamino) -1,7 -naftiridin-3-il) il) metil)pirrolidina-3carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0350
Cl [001093] Uma mistura de ácido (R)-1-((8-((3-bromo-2metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (28 mg, 0,063 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5; 28 mg, 0,070 mmol), carbonato de sódio (16,8 mg, 0,159 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (5,1 mg, 4,4 pmol) em água (106 μΙ) e 1, 4-dioxano (529 μΙ) foi purgado com N2 e depois agitado a 100 Ό durante 4 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e H2O. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. A camada orgânica foi seca com MgSC>4, filtrada e concentrada para dar um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 14 % MeOH/DCM a para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C36H33CIN5O4 (M+H)+: m/z = 634,2; encontrou-se 634,3.
Etapa 3: ácido (R)-1-((8-(3'-(7-cloro-5-formilbenzobenzo[d]oxazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7 -naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0351
Cl [001094] A uma solução de ácido (R)-1-((8-((3'-(7-cloro-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 411/629
408/519 (hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)il)amino)-
1,7-naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico (9 mg, 0,014 mmol) em DCM (142μΙ) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (7,2 mg, 0,017 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi usada diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para C36H31CIN5O4 (M+H)+: m/z = 632,2; encontrou-se 632,2.
Etapa 4: ácido (R)-1-((8-(3'-(7-cloro-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino) -1,7-naftiridin3-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
Cl [001095] Uma mistura de ácido (R)-1-((8-((3'-(7-cloro-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)il)amino)-1,7naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (8,3 mg, 0,013 mmol) e (fí)-pirrolidin-3-ol (2,3 mg, 0,026 mmol) em DCM (66,0 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,20 mg, 0,020 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi interrompida por água e extraída com DCM cinco vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, depois filtrada, concentrada para proporcionar um produto em bruto, que foi utilizado diretamente. LC-MS calculado para C40H40CIN6O4 (M+H)+: m/z = 703,3; encontrou-se 703,3.
Etapa 5: ácido (R)-1-((8-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino) -1,7-naftiridin-
3-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001096] Uma mistura de ácido (R)-1-((8-((3'-(7-cloro-5-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 412/629
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3-il)il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (5,8 mg, 8,2 pmol), hidrato de ferrocianeto(ll) de potássio (3,5 mg, 8,2 pmol), acetato de potássio (0,40 mg, 4,1 pmol) e metanossulfonato 2-di-tbutilfosfi no-2',4',6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenil)(2'-amino-1,1 '-bifenil-2il)paládio (II) (1,310 mg, 1,650 pmol) em 1,4-dioxano (41 μΙ) e água (41 pl) foi agitada e aquecida a 80 Ό durante 4 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; encontrou-se 694,3.
Exemplo 142 ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0352
N
Etapa 1: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-
Figure BR112019012993A2_D0353
[001097] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metilPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 413/629
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6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 92, Etapa 1: 140 mg, 0,211 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então concentrada até a secura. A uma solução do resíduo acima em DCM (5,00 mL) adicionou-se TEA (0,059 mL, 0,423 mmol), depois acetaldeído (0,060 mL, 1,056 mmol). Depois da mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 30 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (134 mg, 0,634 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente 2 horas, interrompida com solução de NH4CI saturada e extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C31H30CI2N5O3 (M+H)+: m/z = 590,2; encontrouse 590,1.
Etapa 2: N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
ΌΗ [001098] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 12 com N-(2-cloro-3'-(7-cloro5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-etil-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida substituindo (7-cloro-2-(2,2’-di metil-3'-(pirido[3,4-b]pirazi n-5-ilami no)-[1,1 'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculado
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411/519 para C32H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 581,2; encontrou-se 581,2
Etapa 3: N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
Ό [001099] A uma solução agitada deN-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-etil-1 -metil4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (60,0 mg, 0,103 mmol) em DCM (3,0 ml) adicionou-se bicarbonato de sódio (87 mg, 1,033 mmol) e periodinano de Dess-Martin (65,7 mg, 0,155 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e depois extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi usado na próxima etapa diretamente. LC-MS calculado para: C32H28CIN6O3: m/z = 579,2; encontrou-se 579,2.
Etapa 4: ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) -2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001100] A uma solução de N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-etil-1 -metil4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (10 mg, 0,017 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se ácido (S)-pirrolidino-3carboxílico (9,94 mg, 0,086 mmol) e DIEA (0,024 ml, 0,138 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 60 min, depois foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,98 mg, 0,052 mmol) e con
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412/519 tinuou-se a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH e depois purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 678,3; encontrou-se 678,3.
Exemplo 143 ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0354
[001101] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 147 com 0 ácido (fí)pirrolidina3-carboxílico substituindo 0 ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
4. A mistura de reação foi concentrada, 0 resíduo foi dissolvido em MeOH e depois purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 678,3; encontrou-se 678,3. Exemplo 144 ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-((4-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I )-
1,7-naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0355
Etapa 1:8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-4(1 H)-ona
Figure BR112019012993A2_D0356
[001102] Uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (280,0 mg, 1,505 mmol), 8-cloro-1,7-naftiridin-4(1 H)-ona (272 mg, 1,505 mmol) e HCI a 4M em dioxano (376 μΙ_) foi aquecido em terc-butanol (7,5 mL) a 120 Ό durante 2 horas. Depois a mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi concentrada até à secura e usada na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para CiõHiaBrNaO (M+H)+: m/z = 330,0, 332,0; encontrou-se 330,0, 332,0. Etapa 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-4-cloro-1,7-naftiridina-8-amina
Figure BR112019012993A2_D0357
[001103] Adicionou-se cloreto de fosforil (0,494 mL, 5,30 mmol) a uma mistura de 8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-4(1H)ona (350 mg, 1,060 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (483 mg, 2,120 mmol) e N,N-dietilanilina (0,253 mL, 1,590 mmol) em acetonitrila (10 mL) e depois a mistura de reação foi agitada a 80 Ό durante 1 h. O solvente foi então removido, e o resíduo foi diluído com DCM, lavado com solução aquosa saturada de NaHCOs, água, salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em DCM a 2% para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para
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Ci5Hi2BrCIN3 (M+H)+: m/z = 348,0, 350,0, encontrou-se 348,0, 350,0.
Etapa 3: (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((4-vinil-1,7-naftiridin-8-il)il)amino)[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol
OH [001104] A mistura de N-(3-bromo-2-metilfenil)-4-cloro-1,7-naftiridina-
8-amina (130 mg, 0,373 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5; 149 mg, 0,373 mmol), complexo de diclorometano de 1,1'bis(difenilfosfino)dicloreto de ferroceno-paládio(ll) (18,27 mg, 0,022 mmol) e carbonato de sódio (119 mg, 1,119 mmol) em dioxano (5,0 mL) e água (1,0 mL) foram aspirada e reabastecida com N2. Em seguida a mistura foi agitada a 90 Ό durante 2 horas. Depois a mistura de reação foi arrefecida até à temperatura, a esta mistura de reação foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,746 mmol) e outra porção do catalisador. A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e aquecida a 100 Ό durante mais 5 horas. Após o seu arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C32H26CIN4O2 (M+H)+: m/z = 533,2; encontrou-se 533,2
Etapa 4: 8-((3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)il)amino)-1,7-naftiridina-4-carbaldeído
OH
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415/519 [001105] A uma solução de (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-((4-vinil-1,7naftiridin-8-il)il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (200 mg, 0,375 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) adicionou-se tetraóxido de ósmio (4% p/p em água 0,014 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 min e depois foi adicionado periodato de sódio (241 mg, 1,126 mmol). A reação de mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 25% de EtOAc em DCM para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C31H24CIN4O3 (M+H)+: m/z = 535,1; encontrou-se 535,1
Etapa 5: (S)-1-((8-((3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)il)amino)-1,7-naftiridin-4-il)il)metil)pirrolidin-3-ol
HO
OH [001106] Solução de 8-((3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)il)ami no)-1,7-naftiridina-4-carbaldeído (100 mg, 0,187 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado (S)-pirrolidina-3ol (32,6 mg, 0,374 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, depois foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (119 mg, 0,561 mmol), continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto desejado, 0 qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para
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C35H33CIN5O3 (M+H)+: m/z = 606,2; encontrou-se 606,2
Etapa 6: (S)-7-cloro-2-(3'-((4-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)-1,7naftiridin-8-il) il)amino) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5carbaldeido
Figure BR112019012993A2_D0358
[001107] Uma suspensão de (S)-1-((8-((3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)il)amino)-
1,7-naftiridin-4-il)il)metil)pirrolidin-3-ol (80 mg, 0,132 mmol) e ácido de manganês (IV) (229 mg, 2,64 mmol) em DCM (10 mL) foi agitado a 45 Ό durante 3 horas. Após arrefecimento, 0 sólido foi filtrado e lavado com DCM completamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculado para C35H31CIN5O3 (M+H)+: m/z = 604,2; encontrou-se 604,2
Etapa 7: (S)-5-formil-2-(3'-((4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)il)metil)-1,7naftiridin-8-il) il)amino) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol- 7carbonitril
Figure BR112019012993A2_D0359
[001108] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 12 com (S)-7-cloro-2-(3'-((4((3-hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)-1,7-naftiridina-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído substituindo (7-cloro-2(2,2-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)-[1,1'-bifenil]-3
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417/519 il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculado para: C36H31N6O3: m/z = 595,2; encontrou-se 595,2
Etapa 8: ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-((4-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001109] A uma solução de (S)-5-formil-2-(3'-((4-((3-hidroxipirrolidin1 -il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (10 mg, 0,017 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico (9,68 mg, 0,084 mmol) e DIEA (0,023 mL, 0,135 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 60 min, depois foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,69 mg, 0,050 mmol) e continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H): m/z = 694,3; encontrou-se
694,3.
Exemplo 145 ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-((4-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I )-
1,7-naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
HO1 [001110] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 144 com 0 ácido (fí)pirrolidina3-carboxílico substituindo 0 ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
8. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois
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418/519 purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H): m/z = 694,3; encontrou-se 694,3.
Exemplo 146 ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-((3-((((S)-2-hidroxipropil)il)amino)metil)-
1,7-naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0360
Etapa 1: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(clorometil)-1,7-naftiridina-8-amina
Figure BR112019012993A2_D0361
[001111] A uma solução de (8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7naftiridin-3-il)il)metanol (Affinity Research Chemicals, cat#ARI-0169: 200 mg, 0,581 mmol) em DCM (5 ml) adicionou-se cloreto de tionila (51 μΙ, 0,699 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. LC/MS verificou que a reação foi concluída. A reação de mistura foi concentrada até 0 ressecamento sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexanos, filtrado para proporcionar 0 composto desejado e utilizado na etapa seguinte diretamente. LC-MS calculado para CwHuBrCINs (M+H)+: m/z = 362,0, 364,0; encontrou-se 362,0, 364,0
Etapa 2: (S)-1 -(((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-3 il) il) metil) il)amino)propan-2-ol
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Figure BR112019012993A2_D0362
[001112] A uma solução de N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(clorometil)-
1.7- naftiridina-8-amina (15 mg, 0,041 mmol) em ACN (1 mL) foi adicio- nado DIEA (0,022 mL, 0,124 mmol) e (S)-1-aminopropan-2-ol (3,11 mg, 0,041 mmol), a mistura foi agitada a 60 Ό dura nte a noite. A mistura de reação foi diluída com água e então extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHCOs e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CigH22BrN4O (M+H)+: m/z = 401,1,403,1; encontrou-se 401,1,403,1 Etapa 3: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-((3-((((S)-2hidroxipropil)il)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001113] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 138 com (S)-1-(((8-((3-bromo2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)il)metil)il)amino)propan-2-ol substituindo (S)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-nafti ridi n-3il)il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol na Etapa 4. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H40N7O4 (M+H)+: m/z = 682,2; encontrou-se 682,2.
Exemplo 147 ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-((3-((((fí)-2-hidroxipropil)il)amino)metil)-
1.7- naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0363
[001114] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 146 com (F?)-1-(((8-((3bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)il)metil)il)amino)propan-2ol substituindo (S)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridin-3il)il)metil)-3-metilpirrolidin-3-ol na Etapa 3. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H40N7O4 (M+H)+: m/z = 682,2; encontrou-se 682,2.
Exemplo 148 ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)il)metoxi)4-(((F?)-3-hidroxipirrolidin-1-il)il)metil)fenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0364
ci
Etapa 1:4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído
Figure BR112019012993A2_D0365
[001115] A uma mistura de (3-bromo-2-metilfenil) metanol (2,330 g,
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11,59 mmol), 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (2,0 g, 11,59 mmol) e trifenilfosfina (3,65 g, 13,91 mmol) em THF (10 ml) a 0Ό adicionou-se azodicarboxilato de di-isopropila (2,93 mL, 15,07 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc. O sólido foi coletado por filtração para dar o éter desejado (2,0 g, 5,62 mmol, rendimento de 48,5%). LCMS calculado por CisHisBrCIOs (M+H)+: m/z = 357,2; encontrado
357,2.
Etapa 2: 5-((5-((3-bromo-2-metilbenzil)óxi)-4-cloro-2 formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR112019012993A2_D0366
[001116] Uma mistura de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)óxi)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído (2,0 g, 5,62 mmol), 5-(clorometil)nicotinonitrila (0,927 g, 6,07 mmol) e carbonato de césio (2,75 g, 8,44 mmol) em DMF (12 ml) foi agitada a 70 Ό durante 3 horas. A mistura foi vertida em água. O sólido foi coletado por filtração e seco ao ar para dar o aldeído desejado (2,2 g, 4,66 mmol, 83% de rendimento). LCMS calculado por C22Hi7BrCIN2O3 (M+H)+: m/z = 473,0; encontrado 473,0.
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il) ii) metóxi)-4-formilfenoxi) metil) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0367
[001117] Uma mistura de 5-((5-((3-bromo-2-metilbenzil)óxi)-4-cloro-2
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422/519 formilfenóxi)metil)nicotinonitrila (30 mg, 0,064 mmol), ácido (R)-1-((7cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina3-carboxílico (Exemplo 126, Etapa 4; 37,9 mg, 0,076 mmol), carbonato de potássio (17,58 mg, 0,127 mmol) e (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) (4,65 mg, 6,36 pmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e água (0,60 ml) foi purgada com nitrogênio e aquecida a 95 Ό durante 2 horas. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o ácido desejado (11 mg, 0,014 mmol, 22,71% de rendimento). LCMS calculado para C42H35CI2N4O6 (M+H)+: m/z = 761,2; encontrou-se
761,2.
Etapa 4: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il) il) metoxi)-4-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il) il) metil) fenoxi) metil) -2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico [001118] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,252 mg, 5,91 pmol) a uma mistura de ácido (R)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5cianopiridin-3-il)il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (3,0 mg, 3,9 μΐΊίοΙ), (fí)-pirrolidin-3-ol (0,34 mg, 3,9 μπιοΙ) e trietilamina (1,1 μΙ, 7,9 μΐΊίοΙ) em DCM (1,0 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C46H44CI2N5O6 (M+H)+: m/z = 832,2; encontrouse 832,2.
Exemplo 149 ácido (S)-1 -(4-((3'-(5-(((fí)-3-carboxipirrolidin-1 -i l)i I) met i l)-7clorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)il)metóxi)-5cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)il)metóxi)benzil)piperidina-2carboxílico
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423/519
Figure BR112019012993A2_D0368
Cl [001119] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,25 mg, 5,91 μΐΊίοΙ) a uma mistura de (R)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5cianopiridin-3-il)il)metóxi)-4-formilfenóxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-
3- il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 148, Etapa 3:3,0 mg, 3,9 pmol), ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (0,76 mg, 5,9 μπιοΙ) e trietilamina (1,1 μΙ, 7,9 μπιοΙ) em DCM (1,0 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C48H46CI2N5O7 (M+H)+: m/z = 874,2; encontrou-se 874,2.
Exemplo 150 ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)il)metoxi)-
4- (((2-hidroxietil)il)amino)metil)fenóxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1'- bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0369
HO [001120] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 148 com 2-aminoetan-1-ol substituindo (F?)-pirrolidin-3-ol na Etapa 4. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado
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424/519 como sal de TFA. LC-MS calculado para C44H42CI2N5O6 (M+H)+: m/z = 806,2; encontrou-se 806,2.
Exemplo 151 ácido (/7)-1 -((5-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(((/?)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6-0X0-1,6-di-hidropiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
Cl
Etapa 1: ácido 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico
OH [001121] Foi adicionado iodeto de metila (1,71 ml, 27,5 mmol) a uma mistura de ácido 5-bromo-2- hidroxinicotínico (5,00 g, 22,94 mmol) e carbonato de potássio (4,75 g, 34,4 mmol) em MeOH (76,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 Ό durante 10 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e 0 solvente concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água e a mistura foi lavada com DCM duas vezes. À fase aquosa foi adicionada solução aquosa de 1 M de HCI até 0 pH = 2. Em seguida, a camada aquosa acídica foi extraída com DCM duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CyHyBrNOa (M+H)+: m/z = 232,0, 234,0; encontrou-se 232,0, 234,0.
Etapa 2: ácido 1 -metil-2-oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0370
[001122] Uma mistura de ácido 5-bromo-1 -metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxílico (321 mg, 1,385 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-
1,3,2-dioxaborolano (213 mg, 1,385 mmol), carbonato de sódio (440 mg, 4,15 mmol) e tetraqL//s(trifenilfosfina)paládio (0) (80 mg, 0,069 mmol) em t-butanol (1,4 ml) e água (1,4 ml) foi desgaseificada e vedada. Foi agitada a 80 Ό durante 2 h. A reação foi a rrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água e a mistura foi lavada com DCM duas vezes. À fase aquosa foi adicionada solução aquosa de 1 M de HCI até o pH =
2. Em seguida, a camada aquosa acídica foi extraída com DCM duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre MgSCk, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C9H10NO3 (M+H)+: m/z = 180,1; encontrou-se 180,1.
Etapa 3: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-1 -metil-2-oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0371
Cl [001123] A uma solução de ácido 1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3- carboxílico (30,0 mg, 0,170 mmol), (2-(3'-amino-2'cloro-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 15, Etapa 1: 68,0 mg, 0,17 mmol) e 2-(3H1,2,3]hexafluorofosfato de triazol[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3tetrametilisourônio (V) (78,0 mg, 0,204 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,2
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426/519 ml) adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (60 μΙ, 0,34 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Então, a mistura foi diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 antes da filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C3oH24Cl2N304 (M+H)+: m/z = 560,1; encontrouse 560,1.
Etapa 4: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2' metilbifenil-3-il)-1 -metil-2-oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Cl [001124] A uma solução agitada de N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1-metil-2-oxo-5vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (86,0 mg, 0,153 mmol) em DCM (3,0 mL), adicionou-se periodinano de Dess-Martin (65,0 mg, 0,153 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C3oH22CI2N304 (M+H)+: m/z = 558,1; encontrou-se 558,1.
Etapa 5: (R)-N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-((3-hidroxipirrolidin-1 il) il) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2 '-metilbifenil-3-il) -1 -metil-2-oxo-5-vinil1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
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Figure BR112019012993A2_D0372
mistura de [001125] Uma
N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (47 mg, 0,085 mmol) e (fí)-pirrolidin-3-ol (22,0 mg, 0,255 mmol) em THF (0,85 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (54 mg, 0,255 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi suprimida por solução aquosa de NH4OH, depois extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSCU, depois filtradas. O filtrado foi concentrado e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H31CI2N4O4 (M+H)+: m/z = 629,2;
encontrou-se 629,2.
Etapa 6: (R)-N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-((3-hidroxipirrolidin-1 il) il) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2 '-metilbifenil-3-il)-5-for mil-1 -metil-2-oxo1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0373
[001126] Um frasco foi carregado com (R)-N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5((3-hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 metil-2-oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (50 mg, 0,08 mmol), uma barra de agitação, 1,4-dioxano (0,6 ml) e água (0,2 ml). A
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428/519 esta suspensão foi adicionado di-hidrato de osmato de potássio (1,5 mg, 0,004 mmol). A reação foi agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (86 mg, 0,4 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para C33H29CI2N4O5 (M+H)+: m/z = 631,1; encontrou-se
631,1.
Etapa 7: ácido (R)-1-((5-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) ii) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2 '-metilbifenil-3-ilcarbamoil) -1 -metil-6oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il) ii) metil)pirrolidina-3-carboxílico
QH
OH
Cl [001127] Uma mistura de (R)-N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-5formil-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (51 mg, 0.08 mmol) e ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (9,21 mg, 0,08 mmol) em THF (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada e diluída com MeOH e depois purificada por
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429/519 meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para CasHasCkNsOe (M+H)+: m/z = 730,2; encontrou-se 730,2.
Exemplo 152 ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0374
Etapa 1:8-cloro-3-vinilimidazo[1,2-a]pirazina
Figure BR112019012993A2_D0375
[001128] Uma mistura de 3-bromo-8-cloroimidazo[1,2-a]pirazina (400 mg, 1,721 mmol) (Ark Pharm, cat#AK-24131), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-
1,3,2-dioxaborolano (350μΙ, 2,065 mmol), carbonato de sódio (456 mg,
4,30 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (99 mg, 0,086 mmol) em terc-butanol(4,0 mL) e água (4,0 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100 Ό durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 50% para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculado para CsHyCINs (M+H)+: m/z = 180,0; encontrou-se 180,1.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinilimidazo[1,2-a]pirazina-8-amina
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Figure BR112019012993A2_D0376
Figure BR112019012993A2_D0377
[001129] Uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (120 mg, 0,645 mmol), 8-cloro-3-vinilimidazo[1,2-a]pirazina (Etapa 1: 139 mg, 0,774 mmol) e HCI em dioxano (4,0 M, 161 μΙ_, 0,645 mmol) em tercbutanol(3,2. mL) foi aquecida a 100 Ό durante 1 h. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com diclorometano. A reação foi interrompida com solução aquosa de NaHCOs e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para CisHuBrlSL (M+H)+: m/z = 329,0/331,0; encontrou-se 329,1/331,1.
Etapa 3: 8-((3-bromo-2-metilfenil) il)amino) imidazo[1,2-a]pirazina-3carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0378
[001130] Tetróxido de ósmio (4% p/p em água, 0,253 ml, 0,032 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(3-bromo-2-metilfenil)-3vinilimidazo[1,2-a]pirazina-8-amina (Etapa 2: 0,212 g, 0,645 mmol) em
1,4-dioxano (4,8 mL) e água (1,6 mL). A reação foi agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (0,690 g, 3,23 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi interrompida com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre toSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para Ci4Hi2BrN4O (M+H)+: m/z = 331,0/333,0; encontrou-se 331,0/333,0.
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Etapa 4: (S)-1-((8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)imidazo[1,2-a]pirazin 3-il) il) metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0379
HO [001131] Uma mistura de8-((3-bromo-2metilfenil)il)amino)imidazo[1,2-a]pirazina-3-carbaldeído (Etapa 3: 166 mg, 0,5 mmol) e (S)-pirrolidin-3-ol (131 mg, 1,500 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (318 mg, 1,500 mmol) e ácido acético (86μΙ, 1,500 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi interrompida por uma solução aquosa de NH4OH e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para Ci8H2iBrN5O (M+H)+: m/z = 402,1/404,1; encontrou-se 402,1/404,1.
Etapa 5: (S)-1-((8-((3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il) il)amino) imidazo[1,2-a]pirazin-3 il) il) metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012993A2_D0380
[001132] Uma mistura de (S)-1-((8-((3-bromo-2metilfenil)il)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)il)metil)pirrolidin-3-ol (Etapa
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4: 50 mg, 0,124 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 49,7 mg, 0,124 mmol), carbonato de sódio (32,9 mg, 0,311 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (14,36 mg, 0,012 mmol) em água (0,2 mL) e 1,4-dioxano (1,0 mL) foi purgado com nitrogênio e depois agitado a 100 Ό durante 4 h. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílicagel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C33H32CIN6O3 (M+H)+: m/z = 595,2; encontrou-se 595,1.
Etapa 6: (S)-5-(hidroximetil)-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) il)amino) -2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitril
Figure BR112019012993A2_D0381
[001133] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 12 com (S)-1-((8-((3'-(7-cloro5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)il)amino)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)il)metil)pirrolidin-3-ol substituindo (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-5-ilamino)-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 1. LC-MS calculado para C34H32N7O3 (M+H)+: m/z = 586,3; encontrou-se 586,5.
Etapa 7: (S)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1
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433/519 il) il) metil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitril
Figure BR112019012993A2_D0382
[001134] Uma suspensão de (S)-5-(hidroximetil)-2-(3'-((3-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)il)amino)-2,2'dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (Etapa 6\ 20 mg, 0,034 mmol) e dióxido de manganês (44,5 mg, 0,512 mmol) em diclorometano (0,25 mL) foi agitada a 45 Ό durante 30 m in. A reação foi filtrada através de um filtro curto de celite e então concentrada para proporcionar um produto bruto, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H30N7O3 (M+H)+: m/z = 584,2; encontrou-se 584,3.
Etapa 8: ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001135] Uma mistura de (S) -5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (Etapa 7: 20,00 mg, 0,034 mmol) e ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico (3,93 mg, 0,034 mmol) em diclorometano (0,25 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,24 mg, 0,034 mmol) e ácido acético (1,955 μΙ, 0,034 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi diluída com MeOH e purificada por LC/MS preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H39N8O4
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434/519 (M+H)+: m/z = 683,3; encontrou-se 683,5.
Exemplo 153 ácido 1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-((5-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-3-metilpirazin-2-iloxi)metil)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico
Figure BR112019012993A2_D0383
Etapa 1: metanossulfonato clorobenzo[d]oxazol-5-il) il) metila de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-
Figure BR112019012993A2_D0384
de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7(Exemplo 1, Etapa 4: 2,0 g, 5,67 [001136] A uma solução clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metanol mmol) em DCM (30,0 ml) foi adicionada trietilamina (1,186 mL, 8,51 mmol) com agitação à temperatura ambiente, seguindo-se pela adição de cloreto de metanossulfonila (0,530 mL, 6,81 mmol). A solução foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi diluída com DCM, lavada com água (x2), salmoura; seca sobre Na2SC>4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi utilizado diretamente. LC-MS calculado para CieHuBrCINC^S (M+H)+: m/z = 432,0; encontrou-se 431,9.
Etapa 2: 1 -((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5 il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilato de terc-butila:
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435/519
Figure BR112019012993A2_D0385
[001137] A uma solução de metanossulfonato de (2-(3-bromo-2metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metila (400 mg, 0,929 mmol) e terc-butilpirrolidina-3-carboxilato (184 mg, 1,022 mmol) em DCM (15,00 mL) foi adicionado carbonato de sódio (295 mg, 2,79 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A suspensão foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após a filtração, o filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida. LC-MS calculado para C24H27BrCIN2O3 (M+H)+: m/z = 507,1; encontrou-se 507,0.
Etapa 3: 1-((7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan 2-il) fenil)benzo[d]oxazol-5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0386
[001138] Uma mistura de 1-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-7 clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,593 mmol), bis(pinacolato)diboro (181 mg, 0,712 mmol) e acetato de potássio (87 mg, 0,890 mmol) em dioxano (3 ml) em um frasco de vidro foi desgaseificada durante 5 min. Em seguida, adicionou-se à mistura triciclo-hexilfosfina (11,64 mg, 0,042 mmol), seguida de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (32,6 mg, 0,036 mmol). A mistura foi desgaseificada durante mais 2 min. Foi vedada e agitada a 120 Ό durante 1,5 hora. LCMS mostrou o produto for mado. Após arrefecimento, a mistura de reação foi concentrada. O material em bruto foi
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436/519 purificado por coluna rápida eluindo com EA/hexanos a 0-100%. LCMS calculado para C30H39BCIN2O5 (M+H)+: m/z = 553,3; encontrou-se
553,3.
Etapa 4: 5-(3-bromo-2-clorobenziloxi)-6-metilpirazina-2-carboxilato de metila o
Br [001139] Uma mistura de (3-bromo-2-clorofenil)il)metanol (534 mg, 2,412 mmol) e hidreto de sódio (90 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 2,251 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Em seguida, adicionou-se à mistura 5cloro-6-metilpirazina-2-carboxilato de metila (300 mg, 1,608 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. LCMS mostrou 0 produto formado. Foi interrompida com água, extraída com EA. Após separação, a solução orgânica foi lavada com água (x2), salmoura; secada sobre Na2SO4. Após filtração, 0 filtrado foi concentrado para proporcionar material bruto, que foi purificado por coluna rápida. LCMS calculado para Ci4Hi3BrCIN2O3 (M+H)+: m/z = 373,0; encontrou-se 373,0.
Etapa 5: (5-(3-bromo-2-clorobenziloxi)-6-metilpirazin-2-il)il)metanol:
HO'
Br [001140] A uma solução de 5-((3-bromo-2-clorobenzil)oxi)-6metilpirazino-2-carboxilato de metila (0,58 g, 1,561 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado hidreto de alumínio-lítio em THF (1N, 1,093 ml, 1,093 mmol) com agitação a 0 Ό. A reação foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. Em seguida, foi diluída com EA, lavada com água
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437/519 (x2) e salmoura; e secada sobre Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi utilizado diretamente. LC-MS calculado para Ci3Hi3BrCIN2O2 (M+H)+: m/z = 345,0; encontrou-se 345,0.
Etapa 6:5-(3-bromo-2-clorobenzilóxi)-6-metilpirazina-2-carbaldeído
Figure BR112019012993A2_D0387
[001141] A uma solução de (5-((3-bromo-2-clorobenzil)óxi)-6metilpirazin-2-il)il)metanol (0,50 g, 1,46 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,541 ml, 1,746 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois foi diluída com DCM e interrompida com solução saturada de NaHCOs. Após separação, a solução orgânica foi lavada com água, salmoura, e secada sobre Na2SC>4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por coluna rápida para produzir o composto do título. LC-MS calculado para Ci3HnBrCIN2O2 (M+H)+: m/z = 343,0; encontrou-se 342,9.
Etapa 7: 1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-((5-formil-3-metilpirazin-2-ilóxi)metil) 2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0388
[001142] Uma mistura de 1-((7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,398 mmol), 5-((3-bromo-2clorobenzil)óxi)-6-metilpirazina-2-carbaldeído (150 mg, 0,438 mmol) e carbonato de césio (324 mg, 0,995 mmol) em t-BuOH (0,8 mL) e água
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438/519 (0,200 mL) foi desgaseificada com N2 por 3 minutos e, depois, foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno-paládio à mistura (30,1 mg, 0,040 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 durante outros 2 min. Em seguida, foi vedada e agitada a 68 Ό durante 2 horas. LCMS mostrou o produto formado. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com EA, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Após a filtração, o filtrado foi concentrado. O material bruto foi purificado por coluna rápida para produzir o composto do título. LC-MS calculado para C37H37CI2N4O5 (M+H)+: m/z = 687,2; encontrouse 687,2.
Etapa 8: ácido 1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-((5-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil)-3-metilpirazin-2-iloxi) metil) -2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001143] Uma mistura de 1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(((5-formil-3metilpirazin-2-il)oxi)metil)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,015 mmol) e (S)-(-)-3-pirrolidinol (3,80 mg, 0,044 mmol) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,25 mg, 0,044 mmol). Foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se extinguir com água, a reação foi extraída com DCM. Os extratos combinados foram concentrados. O resíduo foi redissolvido em DCM (1 ml). À solução foi adicionado ácido trifluoroacético (0,7 ml, 9,09 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração, a reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C^HssCLNsOs (M+H)+: m/z = 702,2; encontrou-se 702,2.
Exemplo 154 ácido 1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1HPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 442/629
439/519 imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)piperidina-4-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0389
[001144] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 92, Etapa 3: 40 mg, 0,061 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado ácido piperidina-4-carboxílico (11,9 mg, 0,092 mmol) e TEA (17,1 μΙ, 0,123 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (19,5 mg, 0,092 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de se adicionar 1 mL de TFA. A mistura de reação foi ainda agitada durante 1 h. A mistura de reação foi então concentrada e purificada via HPLC prep (pH = 2, MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA. LCMS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrou-se 664,2.
Exemplo 155 ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-
7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)piperidina-4-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0390
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440/519 [001145] Uma solução de ácido 1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)piperidino-4-carboxílico, 3TFA (Exemplo 154; 20 mg, 20 pmol), (fí)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propanal (11,6 mg, 0,062 mmol) e base de Hünig (10,δμΙ, 0,062 mmol) em THF (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (13,0 mg, 0,062 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a solução aquosa de HCI a 2 N (0,2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada a 50 Ό durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetonitrila e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H41CIN7O5 (M+H)+: m/z = 722,3; encontrouse 722,3.
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441/519
Tabela 1. Os compostos da Tabela 1 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados nos Exemplos 154 e 155 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
156 Ácido 1-((2-(2'-cloro-3'-(5-(2hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7ciano benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4-carboxílico lijX •''v.·· WKr --j. Js· χ-.-.-/ 708,3
157 Ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-((R)2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 5,53 (br, s, 1H), 4,59 (br, s, 2H), 4,52-4,26 (m, 2H), 4,18 (br, s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94-2,96 (m, 10H), 2,54-2,48 (s, 3H), 2,03-1,86 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H). 722,3
Exemplo 158 ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-1,4,5,6-tetra hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metil pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0391
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442/519
Etapa 1: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-1,4,5,6-tetra hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il) il) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0392
[001146] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila (Exemplo 94, Etapa 6: 20 mg, 0,031 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (fí)-3-metil pirrolidina-3-carboxílico (8,0 mg, 0,062 mmol) e TEA (17,13, 0,123 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, depois triacetoxiborohidreto de sódio (19,5 mg, 0,092 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes da adição de 1 mL de TFA. A mistura de reação foi ainda agitada durante 1 h. A mistura de reação foi então interrompida com solução saturada de NaHCOs e extraída com clorofórmio/isopropanol (razão de volume de 3/1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NasSO4, filtradas e concentradas e então usadas na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C35H33CIN7O4 (M+H)+: m/z = 650,2; encontrou-se 650,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il) il) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico [001147] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,7 mg, 0,06 mmol) a uma solução de (fí)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7
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443/519 cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,015 mmol) e 37% em peso de formaldeído em água (4,5μΙ, 0,06 mmol) em DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois concentrada e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrou-se 664,2.
Exemplo 159 ácido (3R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0393
CN
Etapa 1: 6-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H) carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0394
[001148] A uma solução agitada de sal de HCI de (/=?)-1 -(1 H-imidazol5-il)propan-2-amina (J&W PharmLab, Cat#40R0144: 500 mg, 2,94 mmol) em etanol (5,0 mL) e água (5,0 mL) adicionou-se formaldeído (37% em peso em água, 0,36 mL). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e MeOH (10 mL). Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (2,2 g, 10,21 mmol) e trietilamina (1,56 mL, 11,23 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada sob pres
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444/519 são reduzida. O resíduo foi então dissolvido em NH3 a 7N em MeOH e aquecido a 70 Ό durante 6 horas. A reação foi fina Imente concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM para proporcionar 0 produto racêmico. LCMS calculado para C12H20N3O2 (M+H)+: m/z = 238,2; encontrou-se 238,2.
Etapa 2: 1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H) carboxilato de terc-butila /
Figure BR112019012993A2_D0395
[001149] Adicionou-se bis(trimetilsilil)il)amida de potássio (1,0 M em THF, 1,01 mL) a uma solução de 6-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,843 mmol) em THF (4,2 mL) a -20 O. Após agitação durante 30 min, foi adicionado iodeto de metila (63,2μΙ, 1,011 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Continuou-se a agitar a mistura nesta temperatura durante 1 h. A mistura de reação foi então interrompida com solução de NaHCOs saturada e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas e usadas na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C13H22N3O2 (M+H)+: m/z = 252,2; encontrou-se 252,2.
Etapa 3: 5-terc-butil-2-metil-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato
Figure BR112019012993A2_D0396
[001150] Adicionou-se n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 522 μΙ) foi adicionado a uma solução fria de (-78 Ό) de terc-buti 1-1,6-dimetil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (210 mg, 0,836
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445/519 mmol) em THF (6 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 Ό durante 10 min antes da adição de cloroformato de metila (162 pL, 2,09 mmol). Após ser agitada a -78Ό por 30 min, a reação foi então interrompida com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 100% para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para Ci5H24N3O4 (M+H)+: m/z = 310,2; encontrou-se 310,2.
Etapa 4: 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil) -1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 Himidazo [4,5-c] piridina-5 (4H) -carboxilato de terc-butila
Boc
Cl
Br [001151] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,36 mL) a uma solução de 5-(terc-butil)2-metil-1,6-dimetil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato (56,0 mg, 0,181 mmol) e 3-bromo-2-cloroanilina (44,8 mg, 0,217 mmol) em tetrahidrofurano (6,0 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação foi interrompida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 50% para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para C2oH25BrCIN403 (M+H)+: m/z = 483,1; encontrou-se 483,1.
Etapa 5: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112019012993A2_D0397
CN [001152] Uma mistura de terc-butil-2-((3-bromo-2clorofenil)carbamoil)-1,6-dimetil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridina5-carboxilato (78 mg, 0,161 mmol), 5-(hidroximetil)-2-(2-metil3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7carbonitril (Exemplo 54, Etapa 2: 70,0 mg, 0,18 mmol) e dicloro[1,1 'bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (13 mg, 0,002 mmol) em
1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado carbonato de césio (38 mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e então agitada a 1000 durante 12 h. Depois de ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para CseHaeCINeOs (M+H)+: m/z =
667,2; encontrou-se 667,2.
Etapa 6: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2' metHbifenH-3-Hcarbamoil)-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0398
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447/519 [001153] A uma solução agitada de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1,6dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila (50 mg, 0,11 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado MnC>2 (215 mg, 2,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 45 Ό durante 2 horas, depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C36H34CIN6O5 (M+H)+: m/z = 665,2; encontrou-se 665,2.
Etapa 7: ácido (3R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(1,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) -2-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [001154] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1,6-dimetil-6,7di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (12 mg, 0,015 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado ácido (fí)-pirrolidina3-carboxílico (4,0 mg, 0,032 mmol) e TEA (8,6pL, 0,07 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Adicionou-se então triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,8 mg, 0,046 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes da adição de 1 mL de TFA. A mistura de reação foi ainda agitada durante 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar 0 produto desejado como sal de TFA. LCMS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrou-se 664,2.
Exemplo 160 ácido (3R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,5,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0399
[001155] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,2 mg, 0,05 mmol) a uma solução de ácido (3fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,6-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico (Exemplo 159, Etapa 7:10 mg, 0,015 mmol) e 37% em peso de formaldeído em água (4,5 μΙ_, 0,06 mmol) em DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois concentrada e purificada via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 678,2; encontrouse 678,2.
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Tabela 2. Os compostos da Tabela 2 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados nos Exemplos 159 e 160 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
161 Ácido (3R)-1-((2-(2'-cloro-2metil-3'-(1,5,6-trimetil4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo [4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico L. 692,2
162 Ácido 1-((2-(2'-cloro-2-metil3'-(1,5,6-trimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil) piperidina-4carboxílico XXX-- CN Íj 692,2
163 Ácido (3R)-1-((2-(2'-cloro-3'(1,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2metil bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico 678,3
164 Ácido 1-((2-(2'-cloro-3'-(1,6dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metilbifenil3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol5-il)il)metil) piperidina-4carboxílico 678,3
Exemplo 165 ácido 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1,5,6trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0400
Etapa 1: 5-terc-butil-6-metil-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-5,6(4H)-dicarboxilato
Figure BR112019012993A2_D0401
[001156] A uma solução agitada de ácido (S)-2-amino-3-(1 -metil-1 Himidazol-5-il) propanoico (500 mg, 2,06 mmol) em etanol (5,0 mL) e água (5,0 mL) foi adicionado formaldeído (37% em peso em água, 0,36 ml). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e adicionou-se lentamente SOCL (0,40 mL, 5,5 mmol) à solução acima a 0 Ό. Após a adição, a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 12 horas antes de ser interrompida com solução saturada de NaHCOs. A mistura foi então extraída com clorofórmio/isopropanol (razão de 3:1 em volume). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em DCM (10 mL), seguido por adição de dicarbonato de di-tercbutila (1,2 g, 5,52 mmol) e trietilamina (0,77 mL, 5,52 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada e purificada por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para proporcionar 0 produto racêmico. LCMS calculado para C14H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; encontrou-se 296,2.
Etapa 2: 5-terc-butil-6-metil-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5
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c]piridina-5,6(4H)-dicarboxilato
Figure BR112019012993A2_D0402
[001157] Adicionou-se bis(trimetilsilil)il)amida de potássio (1,0 M em THF, 0,37 mL, 0,37 mmol) a uma solução de 5-terc-butil-6-metil-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5,6(4H)-dicarboxilato (110 mg, 0,37 mmol) em THF (4 mL) a -20 Ό. Depois de agitação por 30 min, foi adicionado iodeto de metila (35pL, 0,56 mmol) e a mistura foi deixada aquecendo lentamente até a temperatura ambiente. Continuou-se agitando a reação a esta temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi então interrompida com solução saturada aquosa de NaHCOs e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas e usadas na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C15H24N3O4 (M+H)+: m/z = 310,2; encontrou-se 310,2.
Etapa 3: 5-terc-butil-2,6-dimetil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina2,5,6(4H)-tricarboxilato
Figure BR112019012993A2_D0403
[001158] LDA (1,0 M em THF, 550 μΙ) foi adicionado a uma solução fria (-78 Ό) de 5-terc-butil-6-metil-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-5,6(4H)-dicarboxilato (170 mg, 0,55 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL). A mistura de reação foi agitada a -78 Ό durante 20 min antes da adição de cloroformato de metila (106 pL, 1,37 mmol). Após ser agitada a -780 por 30 min, a reação foi então interrompida com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 100%
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452/519 para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C17H26N3O6 (M+H)+: m/z = 368,2; encontrou-se 368,2.
Etapa 4: 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil)-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-5,6(4H)-dicarboxilato de 6-metil de 5-terc-butila
Boc [001159] Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,653 mL) a uma solução de 1,6-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2,5,6(4H)-tricarboxilato de 6-metila de 5-terc-butil(120 mg, 0,327 mmol) e 3-bromo-2-cloroanilina (101 mg, 0,490 mmol) em tetrahidrofurano (6,0 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi interrompida com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos de 0 a 100% para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculado para C22H27BrCIN4C>5 (M+H)+: m/z = 541,1; encontrou-se 541,1.
Etapa 5: ácido 2-(3-bromo-2-clorofenilcarbamoil)-1,5,6-trimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0404
[001160] Uma solução de DCM (1 mL) de 2-(3-bromo-2clorofenilcarbamoil)-1,6-dimetil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5,6(4H)-dicarboxilato de 6-metil de 5-terc-butila (40 mg, 0,074 mmol) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada à tempera
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453/519 tura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em DCM seco, trietilamina (20,6μΙ, 0,148 mmol), 37% em peso. Adicionou-se subsequentemente formaldeído em água (11,0 μΙ, 0,148 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (31,3 mg, 0,148 mmol). A mistura resultante foi agitada durante mais 1 hora antes de ser interrompida com solução de NaHCOs saturada. A mistura foi então extraída com clorofórmio/isopropanol (razão de 3:1 em volume). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em THF/MeOH/água (razão de volume 1:1:1), LiOH (8,8 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 70 Ό durante 5 horas. Após a conclusão, a reação foi neutralizada com solução de HCI a 1 N e extraída com clorofórmio/isopropanol (razão de 3:1 em volume). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para Ci7Hi9BrCIN4C>3 (M+H)+: m/z = 441,1; encontrou-se 441,1.
Etapa 6: ácido 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1,5,6-trimetil 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico [001161] A uma mistura de (R)-5-((3-hidróxipirrolidin-1 -il)il)metiI)-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (Exemplo 131, Etapa 4: 15,0 mg, 0,033 mmol), ácido 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1,5,6-trimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxílico (12,0 mg, 0,027 mmol) e dicloro[1,1'-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (2,1 mg, 0,003 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado carbonato de sódio (6 mg, 0,054 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e então agitada a 100 Ό durante 12 h. Depois
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454/519 de ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C37H37CIN7O5 (M+H)+: m/z = 694,2; encontrou-se 694,2.
Exemplo 166 ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
Etapa 1: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il)-1,7 naftiridina-8-amina
Br [001162] A uma suspensão de 8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (Exemplo 16, Etapa 3: 146 mg, 0,427 mmol) em terc-butanol (4,3 mL) foi adicionado etano-1,2-diamina (28,2 mg, 0,469 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 durante 30 min, e depois foi adicionado éster terc-butílico de ácido hipocloroso (57,7, 0,512 mmol) e a mistura foi agitada a 50 O. Após 2 h, a mistura foi interrompida com Na2SOs sat. aq. (10 mL) e foi extraída com DCM (3x10 mL). A camada orgânica foi lavada com solução Na2CC>3 sat. aq. e salmoura e secada sobre Na2SC>4. Após filtração, a mistura foi evaporada. O produto foi purificado por cromatogra
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455/519 fia em coluna rápida. LCMS calculado para Ci8Hi7BrN5 (M+H)+: m/z = 382,1,384,1; encontrou-se 382,1,384,1.
Etapa 2: 2-(3'-(3-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il)-1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitril [001163] Uma mistura de N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(4,5-di-hidro-1 Himidazol-2-il)-1,7-naftiridin-8-amina (26 mg, 0,068 mmol), 5-formil-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol7-carbonitril (Exemplo 138, Etapa 1: 34 mg, 0,088 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,86 mg, 6,80 pmol) e carbonato de sódio (18,0 mg, 0,170 mmol) em água (76 μΙ) e dioxano (378 μΙ) foram purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 5 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e H2O. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 14% de MeOH/DCM para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H26N7O2 (M+H)+: m/z = 564,2; encontrou-se 564,2.
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il) 1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001164] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito na Etapa 5, Exemplo 24 com 2-(3'-(3-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitril substituindo (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3hidroxipirrolidina-1 )-il)il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil
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3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C39H35N8O3 (M+H)+: m/z = 663,3; encontrou-se 663,3.
Exemplo 167 ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I )et i I )-
1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0405
Etapa 1: 2-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3 il)il)acetaldeído
Figure BR112019012993A2_D0406
[001165] Cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (Aldrich#309567: 145 mg, 0,422 mmol) foi dissolvido em THF seco (1622μΙ) sob nitrogênio. Arrefeceu-se esta solução a 0 Ό e adicionou-se ter c-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 389 μΙ). A mistura de reação foi agitada a -0 Ό durante 30 min. Uma solução de 8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (111 mg, 0,324 mmol) em THF seco foi adicionada, em seguida a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, 0 resíduo foi tomado com acetato de etila, agitado, filtrado e 0 bolo sólido lavado com acetato de etila (2 vezes). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo anterior e iodeto de sódio (72,9 mg, 0,487 mmol) em acetonitrila (1,6 ml) foi adicionado clorotrimetilsilano (52,9 mg, 0,487 mmol). A mistura foi agitada à tempera
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457/519 tura ambiente durante 2 h. A mistura foi então filtrada para remover o insolúvel. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para Ci7Hi5BrN3O (M+H)+: m/z = 356,0, 358,0; encontrou-se 356,2, 358,1.
Etapa 2: (R)-1 -(2-(8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3 il)il)etil)pirrolidin-3-ol
HO
Br [001166] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito na Etapa 1, Exemplo 24 com 2-(8-(3-bromo-2metilfenilamino)-1,7-naftiridi n-3-il)il)acetaldeído substituindo 8-((3bromo)2-metilfenil)il)amino)-1,7-naftiridina-3-carbaldeído. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna. LC-MS calculado para C2iH24BrN4O (M+H)+: m/z = 427,1, 429,1; encontrou-se 427,3,
429,3.
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) il)etil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001167] Uma mistura de (R)-1-(2-(8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-
1,7-naftiridin-3-il)il)etil)pirrolidin-3-ol (15 mg, 0,035 mmol), ácido (R)-1((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo(d)oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 126, Etapa 5: 18,82 mg, 0,039 mmol), carbonato de sódio (9,30 mg, 0,088 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferrocenopaládio (2,6 mg, 3,5 pmol) em água (58 μΙ) e 1,4-dioxano (293 μΙ) foi purgado com N2 e depois agitado a 100 Ό durante 1 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparati-
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458/519 va (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA.LC-MS calculado para C42H42N7O4 (M+H)+: m/z = 708,3; encontrou-se 708,3.
Exemplo 168 ácido (R)-1 -((2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I )i I) met i I )-
1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0407
N
Etapa 1: ácido 2-cloro-3-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2il)fenilborônico /OH
Figure BR112019012993A2_D0408
Cl [001168] Uma mistura de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (178 mg, 0,702 mmol), (2-(3-bromo-2-clorofenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)il)metanol (Exemplo 69, Etapa 3: 238 mg, 0,638 mmol), acetato de potássio (157 mg, 1,595 mmol) e complexo de diclorometano de dicloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(ll) (52 mg, 0,064 mmol) em dioxano (4,2 ml) foi purgado com N2 e depois agitado a 90 Ό durante 3 h. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM, filtrada através de uma almofada curta de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna. LC-MS calculado para C14H11BCI2NO4 (M+H)+: m/z = 338,0; encontrou-se 338,0.
Etapa 2: ácido (R)-1-((2-(2-cloro-3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il) il) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2'-metilbifenil-3-il) - 7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
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459/519 [001169] Este composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito na Etapa 2-5, Exemplo 24 com ácido 2-cloro-3(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)fenilborônico substituindo (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metanol na Etapa 2. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C40H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 714,3; encontrou-se 714,3.
Tabela 3.
[001170] Os compostos da Tabela 3 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 24, utilizando as aminas apropriadas para aminação redutora na última etapa.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [Μ+Η]
169 Ácido (1 R,3S)-3-((7-ciano- 2- (3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2’-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5-il) metilamino)ciclopentanocarboxílico X/”C°2H HOVn>AzN H 1 || N 708,3
170 Ácido (1S,3R)-3-((7-ciano- 2- (3’-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2’-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5-il) metilamino)ciclopentanocarboxílico Λ Λ1JCCO /~Ί ίιΤΝ ϊΤνθΎ h0'V-N^Q^N Η 1 ||| Ν 708,3
171 Ácido (R)-4-(2-((7-ciano-2(3’-(3-((3-hidroxi pirrolidin- 1 -il)il)metil)-1,7-naftiridin -8ilamino)-2,2’-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metilamino) etil)benzoico Ν 744,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
172 cis-4-((7-ciano-2-(3'-(3(((R)-3-hidroxi pirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin -8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metilamino)ciclohexanocarboxílico h 1 μ II M N CO2H 722,6
173 Ácido 2-((R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidin-3il)il)acético ΑΛ r η N T Ύ ι ° T HOVv/M H 1 ||| N 708,5
174 Ácido 2-((S)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidin-3il)il)acético A-, CO2H H 1 ||| N 708,5
175 Ácido (1 R,2S)-2-((7-ciano- 2- (3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5-il) metilamino) ciclopentanecarboxílico r^l 1 n—J I Ji^ L 11 1 fl η X^\ ho2c HO’VN^VN H 1 II N 708,3
176 Ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(3(((R)-3-h idroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin -8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-5carboxílico A Π i rXYYk ril^N η H 1 U II N 720,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
177 Ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(3(((R)-3-h idroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin -8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azaespiro[3.3]heptano-6carboxílico h°'<?nJ0í ly0 X N 720,3
178 Ácido (R)-2-((7-ciano-2-(3'(3-((3-h idroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin -8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2-aza biciclo[2.1,1]hexano-4carboxílico • O.UW*...... N 706,3
179 Ácido (1S,2S)-2-((7-ciano- 2- (3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5-il) metilamino)ciclopentanecarboxílico r^N I N--J XX ril ü ° ho2c HO ./NxAzN H 1 II N 708,6
Tabela 4. Os compostos da Tabela 4 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 24, utilizando os aminoésteres apropriados para aminação redutiva seguida de sa ponificação.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
180 Ácido cis-3-((7-ciano-2-(3'(3-(((R)-3-hidroxi pirrolidin1 -il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo [d]oxazol-5il)il)metilamino)ciclobutano carboxílico 0 /X H0'V-N^AJÍ H 1 yç || N 694,5
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462/519
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
181 Ácido trans-3-((7-ciano-2(3'-(3-(((R)-3-hidroxi pirrolidin-1 -il)il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol-5il)il)metilamino)ciclobutano carboxílico XX XX 1 °h ho'V-N^A^N H 1 || N 694,5
182 Ácido (1S,3S)-3-((7-ciano2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxi pirrolidin-1 -il)il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol-5il)il)metilamino)ciclopentan ocarboxílico fl jOljauiX °H η°ΌνΧΧ'« iíX ° \ N 708,5
183 Ácido (R)-4-((7-ciano-2-(3'(3-((3-hidroxi pirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo [d]oxazol-5il)il)metilamino)biciclo[2.2.1 ] heptano-1-carboxílico Χχ XX λ xXX ho,,'On.XX” N 734,5
184 Ácido 2-(trans-4-((7-ciano- 2- (3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metilamino)ciclohexil)il)acético .0......WXb N CO2H 736,5
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Tabela 5. Os compostos na Tabela 5 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 24, utilizando os ésteres amino terc-butílicos apropriados para aminação redutiva seguida de tratamento de TFA em DCM para remover os grupos terc butila.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
185 Ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(3(((R)-3-hidroxi pirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil- 3-il) benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-(metoxi metil)pirrolidina-3-carboxílico a Λ XXaxaj Oã-o hoVnA/n h 1 yp || N 738,5
186 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(3-((3-hidroxi pirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo [d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico XX XI a xtCX <x /i ^^COjH hoVMvn h 1 μ ii N 708,3
Tabela 6. Os compostos da Tabela 6 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 30, utilizando o material inicial apropriado (R)-pirrolidin-3-ol e diferentes aminoáci dos.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
187 Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'(3-(((R)-3-hidroxi pirrolidin1 -il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2-metilbifenil-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico XX rXf N Τ1ΙΊ H Cl ill N 728,2
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
188 Ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'(3-((3-hidroxi pirrolidin-1 il)il)metil)-1,7-naftiridin-8ilamino)-2-metilbifenil-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5il)il)metil) piperidina-4carboxílico A jOl i jcCGCl H Cl ill N 728,2
Exemplo 189 ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0409
Etapa 1: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0410
[001171] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 138, Etapa 2 com ácido (R)-3metilpirrolidina-3-carboxílico substituindo o ácido (R)-pirrolidina-3carboxílico. LC-MS calculado para C28H33BN3O5 (M+H)+: m/z = 502,2; encontrou-se 502,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidino-3carboxílico
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465/519
Figure BR112019012993A2_D0411
Ν [001172] Uma mistura de ácido 8-((3-bromo-2-metilfenil)il)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (Exemplo 16, Etapa 3: 278 mg, 0,812 mmol), (R)-1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (370 mg, 0,738 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (85 mg, 0,074 mmol) e fosfato de potássio (392 mg, 1,845 mmol) em água (820 μΙ) e dioxano (4100 μΙ) foi purgada com N2 e depois agitada a 100 Ό durante 3 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e H2O. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada para dar um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 14% de MeOH/DCM dar o produto desejado. LC-MS calculado para C38H33N6O4 (M+H)+: m/z = 637,3; encontrou-se 637,3.
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino) -2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazoT5-il) il) metil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico [001173] Uma mistura de ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-((3-formil-1,7naftiridin-8-il)il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidino-3-carboxílico (9,5 mg, 0,015 mmol) e 2aminoetan-1-ol (1,367 mg, 0,022 mmol) em DCM (0,15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,32 mg, 0,030 mmol). A mistura foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para dar 0
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466/519 produto desejado. LC-MS calculado para C40H40N7O4 (M+H)+: m/z =
682,3; encontrou-se 682,2.
Tabela 7. Os compostos da Tabela 7 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 189 utilizando os materiais iniciais apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
190 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((2hidroxietil)(metil)il)amino)metil)- 1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico I π S lí] ° | Η0 M 696,3
191 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((S)-2hidroxipropilamino)metil)- 1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico jfjl 1 07Co2h 1 n Xi ILJ 0 | O ||| N 696,3
192 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((R)-2hidroxipropilamino)metil)- 1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico i H Xv» tVj 0 T H0— 696,3
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 470/629
467/519
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
193 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(2,2'-dimetil-3'-(3(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico XX λ γίΠΡ O^h h tiui N 692,3
194 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((S)-1hidroxibutan-2ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico 1 n rr η Γ J lYV0 | 1 n 710,3
195 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((S)-1hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico ...... 696,3
196 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((R)-1-hidróxi propan-2-ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetil bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il) metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico XX JQlaAtÇGC/''002 „0-^y III 696,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
197 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(2,2'-dimetil-3'-(3((metilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico Λ XujcXXOX N 652,2
198 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-((1-hidróxi-2metilpropan-2ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetil bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il) metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico H Π H Taj ° I 710,3
199 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((1hidroxiciclopropil)il)metilamino)metil)- 1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico jfx n jl c/c°2h v h jlYh tTj 0 T hoX^N^,N ill 708,3
200 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(3'-(3-(((S)-3-hidróxi-3metilpirrolidin-1 -il)il)metil)1,7-naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetil bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico ι'ίτ' nXiiiY22T H yp ill N 722,3
Exemplo 201 ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-((1-hidroxipropan-2-ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4-carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0412
N
Etapa 1: 1 -((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il) fenil)benzo[d]oxazol-5-il) il) metil)piperidina-4-carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012993A2_D0413
[001174] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 138, Etapa 2 com piperidina-4carboxilato de terc-butila substituindo o ácido (R)-pirrolidina-3carboxílico. LC-MS calculado para C32H41BN3O5 (M+H)+: m/z = 558,3; encontrou-se 558,3.
Etapa 2: 1 -((7-ciano-2-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) il) metil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012993A2_D0414
N [001175] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 189, Etapa 2 com 1-((7-ciano-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol5-il)il)metil)piperidina-4-carboxilato de terc-butila substituindo ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidino-3-carboxílico. LCMS calculado para C42H41N6O4 (M+H)+: m/z = 693,3; encontrou-se
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693,3.
Etapa 3: ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-((1-hidroxipropan-2ilamino) metil) -1,7-naftiridin-8-ilamino) -2,2 '-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)piperidina-4-carboxílico [001176] Uma mistura de 1-((7-ciano-2-(3'-(3-formil-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)piperidina-4carboxilato de terc-butila (10,5 mg, 0,015 mmol) e (S)-2-aminopropan1 -ol (1,7 mg, 0,023 mmol) em DCM (0,15 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,42 mg, 0,030 mmol). A mistura foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, foi adicionado ácido trifluoroacético (140 μΙ, 1,82 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA.LC-MS calculado para C41H42N7O4 (M+H)+: m/z = 696,3; encontrou-se 696,3.
Tabela 8. Os compostos da Tabela 8 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 201 utilizando os materiais iniciais apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
202 Ácido (R)-1-((7ciano-2-(3'-(3-((1hidroxipropan -2ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico Xjl λ riC Cl .. íCí N tCCC Η II H ho^n^^n M ill Ξ N 696,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
203 Ácido (R)-1-((7ciano-2-(3'-(3-((2hidroxipropilamino)metil)-1,7naftiridin-8-il amino)2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico Π XI i rTO Q ? Η Π 3 ΠΥ°Ύ C°=H ho^n^^n M ill N 696,3
204 Ácido (S)-1-((7ciano-2-(3'-(3-((2hidroxipropilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico XX XX i xXXCl 1 ti ΧΊΟ Tlfj 0 1 c°2H •^Χ^Νχ><5^Ν 1 II H0 W 696,3
Tabela 9. Os compostos da Tabela 9 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 139 utilizando os materiais iniciais apropriados.
Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
205 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin- 1 -il)il)metil)pirido[3,2d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico N 709,3
206 Ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin- 1 -il)il)metil)pirido[3,2d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-3carboxílico ho'V-n^^n h 1 M Ji N 709,3
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Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
207 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(7-((3-h idroxipirrolidin-1 il)il)metil)pirido[3,2d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,69 (br, s, 2H), 4,57- 4.41 (m, 3H), 3,84-2,91 (m, 8H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,36- 1.66 (m, 6H), 1,98 (s, 3H). ..o.....WA N 709,3
208 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(7-(((S)-2hidroxipropilamino)metil)pirido[3,2d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico I H H TtJ ° | 697,3
209 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(2,2'-dimetil-3'-(7-(pirrolidin- 1 -ilmetil)pirido[3,2d]pirimidin-4ilamino)bifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico Λ XI1 rrCXO'c°2H ααΓίΎΊΥθγ N 679,3
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Exemplo 210 ácido (R)-1-((8-(3'-(7-ciano-5-(((S)-2hidroxipropilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
HO·
OH
N
Etapa 1: : ácido (R)-1-((8-(3'-(7-ciano-5-formilbenzobenzo[d]oxazoT2il) -2,2 '-dimetilbifenil-3-ilamino) -1,7 -naftiridin-3-il) ii) metil)pirrolidina-3carboxílico
CN [001177] Uma mistura de ácido (R)-1-((8-(3-bromo-2metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 141, Etapa 1: 333 mg, 0,755 mmol), 5-formil-2-(2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7carbonitril (Exemplo 138, Etapa 1: 293 mg, 0,755 mmol), fosfato de potássio (400 mg, 1,886 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (87 mg, 0,075 mmol) em água (838 μΙ) e dioxano (4192 μΙ) foi purgado com N2 e depois agitado a 100 Ό durante 4 h. A reação fo i arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM/isopropanol (4:1) e H2O. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM/isopropanol (4:1) três vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada para dar um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para dar
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474/519 o produto desejado. LC-MS calculado para C37H31N6O4 (M+H)+: m/z = 623,2; encontrou-se 623,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((8-(3'-(7-ciano-5-(((S)-2 hidroxipropilamino) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2,2 '-dimetilbifenil-3ilamino) -1,7-naftiridin-3-il) il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001178] Uma mistura de ácido (R)-1-((8-(3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (11 mg, 0,018 mmol) e (S)-2aminopropan-1-ol (2,0 mg, 0,026 mmol) em DCM (0,12 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,5 mg, 0,035 mmol). A mistura foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi concentrada, depois diluída em MeOH, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 sal de TFA desejado. LC-MS calculado para C40H40N7O4 (M+H)+: m/z = 682,3; encontrou-se 682,3.
Tabela 10. Os compostos da Tabela 10 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 210 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
211 Ácido (R)-1-((8-(3'-(7ciano-5-(((S)-1hidroxipropan-2ilamino)metil)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2'-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7naftiridin-3il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico A___OH χχ χΧXXxCj h rir N Titoí ° h°í''VÍiJvn h 1 M ii N 682,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
212 Ácido (S)-1-((8-(3'-(7ciano-5-((2hidroxipropil amino)metil)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2’-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7naftiridin-3il)il)metil)piperidina-4carboxílico uiwr N 696,3
213 Ácido (S)-1-((8-(3'-(7ciano-5-((1hidroxipropan-2ilamino)metil)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2’-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7naftiridin-3il)il)metil)piperidina-4carboxílico vx. À /OH ΗΟ,ΟγΧ Aí h LÊ ||| N 696,3
214 Ácido (R)-1-((8-(3'-(7ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2’-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7naftiridin-3il)il)metil)piperidina-4carboxílico nyOujççro- H Μ II N 708,3
215 Ácido (R)-1-((8-(3'-(7ciano-5-(((S)-1hidroxipropan-2ilamino)metil)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2’-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico Ca H 1 yp || N 696,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
216 Ácido (R)-1-((8-(3'-(7ciano-5-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazo l-2-il)-2,2'-dimetilbifenil3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico jOl i 1gCOOoh /—i [®ιΓ N ι'ιίη'<>'τ H 1 CP || N 708,3
Exemplo 217 ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(isopropil(metil)il)amino)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0415
Figure BR112019012993A2_D0416
Etapa 1: 2-(3'-(5-(2-cloroacetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il) 2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitril
Figure BR112019012993A2_D0417
[001179] A uma solução agitada de 2-(3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol-7carbonitril (Exemplo 105, Etapa 5:100 mg, 0,210 mmol) em DCM (5,0 mL), base de Hünig (0,073 mL, 0,420 mmol) e cloreto de 2-cloroacetil (28,4 mg, 0,252 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi interrompida com
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NaHCOs saturado aquoso, extraído com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SC>4, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-60% de EtOAc/hexanos, para dar o produto desejado (102 mg). LC-MS calculado para C30H22CIN4O3S (M+H)+: m/z = 553,1; encontrou-se 553,1.
Etapa 2: 5-formil-2-(3'-(5-(2-(isopropil(metil)il)amino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il) -2,2 '-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol- 7carbonitril
Figure BR112019012993A2_D0418
CN [001180] A uma solução agitada de 2-(3'-(5-(2-cloroacetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitril (40 mg, 0,072 mmol) em acetonitrila (1,0 ml), base de Hünig (0,025 ml, 0,145 mmol) e N-metilpropan-2amina (7,94 mg, 0,108 mmol) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após 6 horas, os voláteis foram removidos e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com ΟΙ 5% de MeOH/DCM, para dar 0 produto desejado (36 mg). LC-MS calculado para C34H32N5O3S (M+H)+: m/z = 590,2; obteve-se 590,2.
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2(isopropil(metil) il)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il) 2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico [001181] A uma solução agitada de 5-formil-2-(3'-(5-(2(isopropil(metil)il)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (5,0 mg, 8,90 pmol) e
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478/519 ácido (R)-3-metilpirrolidino-3-carboxílico (2,3 mg, 0,018 mmol) em DMF (0,5 ml_)/água (0,2 mL), base de Hünig (4,7 μΙ, 0,027 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após 0,5 h, foi adicionado cianoborohidreto de sódio (1,7 mg, 0,027 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com MeOH, purificada por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA dela. LC-MS calculado para C40H43N6O4S (M+H)+: m/z = 703,3; encontrou-se 703,3.
Tabela 11. Os compostos da Tabela 11 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 217 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
218 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(2- (etil(metil)il)amino)acetil)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'- dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico Vl-\ /=\ CN 689,3
219 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(2- ((ciclopropilmetil)(metil)il)amino)acetil)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico Ín 0 715,3
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
220 Ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5(2- (etil(metil)il)amino)acetil)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2- azabiciclo[2.1.1 ]hexano-4carboxílico —\ .ν-\ /τΆ ΛΆ rVLMJ Af/çuiz-L CN 687,3
Exemplo 221 ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -iI)iI)acetiI)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0419
Etapa 1: ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(2-cloroacetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il) ii) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0420
[001182] Uma solução de 2-(3'-(5-(2-cloroacetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitril(Exemp/o 217, Etapa 1: 100,0 mg,
0,181 mmol) e ácido (R)-3-metilpirrolidino-3-carboxílico (35,0 mg,
0,271 mmol) em DMF (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente du
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480/519 rante 30 min. Foi então adicionado cianoboro-hidreto de sódio (22,7 mg, 0,262 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-15% de MeOH/DCM, para dar o produto desejado (66 mg). LCMS calculado para C36H33CIN5O4S (M+H)+: m/z = 666,2; encontrou-se
666,2.
Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1il) il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il) -2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il) ii) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico [001183] A uma solução agitada de ácido (R)-1-((2-(3'-(5-(2cloroacetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico (10,0 mg, 0,015 (mmol) em acetonitrila (1,0 mL), foram adicionados (S)-pirrolidina-3-ol (1,962 mg, 0,023 mmol) e base de Hünig (7,87μΙ, 0,045 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 60 O. Após 2 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e 0 resíduo purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água+TFA) para dar 0 produto desejado como 0 seu sal de TFA. LC-MS calculado para C40H41N6O5S (M+H)+: m/z = 717,3; encontrouse 717,3.
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Tabela 12. Os compostos da Tabela 12 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 221 utilizando os materiais iniciais apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
222 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(5-(2-((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico CN ° 717,3
223 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(5-(2-(4etilpiperazin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico σψΌό CN 744,3
224 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(5-(2-((2hidroxietil)(metil)il)amino)acetil )-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico hc/ /N-\ /τΆ FArA o N / \ / CN 705,3
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 485/629
482/519
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
225 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(5-(2-(((R)-1hidroxipropan-2il)(metil)il)amino)acetil) -5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico CN 719,3
226 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(5-(2-(((S)-1hidroxipropan-2il)(metil)il)amino)acetil) -5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico z CN 719,3
227 Ácido (R)-1-((7-ciano- 2-(3'-(5-(2-(3hidroxiazetidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico CN 703,4
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 486/629
483/519
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
228 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(5-(2-(cis-3hidroxiciclobutilamino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2’-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico mrçroç» CN 717,4
229 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3’-(5-(2-(trans-3hidroxiciclobutilamino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2’-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico HN—< /-^-S /=\ CN 717,4
230 Ácido 2-((7-ciano-2(3'-(5-(2-((2hidroxietil)(metil)il)amino)acetil )-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2’-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azaespiro[3.3]heptano-6carboxílico CN Jh 717,3
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 487/629
484/519
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
231 Ácido 2-((7-ciano-2(3'-(5-(2-(((R)-1hidroxipropan-2il)(metil)il)amino)acetil) -5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azaespiro[3.3]heptano-6carboxílico Hc/ /=\ CN OH 731,3
232 Ácido 2-((7-ciano-2(3'-(5-(2-(((S)-1hidroxipropan-2il)(metil)il)amino)acetil) -5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azaespiro[3.3]heptano-6carboxílico Ηθ'/ N—\ /=\ CN OH 731,3
233 Ácido 2-((7-ciano-2(3'-(5-(2-((S)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azaespiro[3.3]heptano-6carboxílico CN Th 729,4
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 488/629
485/519
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
234 Ácido 2-((7-ciano-2(3'-(5-(2-((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]tiazol- 2- il)-2,2'-dimetilbifenil- 3- il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azaespiro[3.3]heptano-6carboxílico .LA Z^r-S /=\ HO'~ N\ J í /) CN Ih 729,4
Tabela 13. Os compostos c a Tabela 13 foram preparados de acordo
com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 105 utilizando
os materiais iniciais apropriados.
Ex. No Nome Estrutura LCMS [M+H]
235 Ácido 2-((7-ciano-2-(3'(5-(2(dimetilamino)acetil)5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azabici- clo[2.1,1]hexano-4carboxílico \ N~\ /=\ 0 — N /“\ / CN 673,3
236 Ácido 1-((7-ciano-2-(3'(5-(2(dimetilamino)acetil)5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico \ /Μ-Ά /^Ts\ /=\ O ^-^^N )—( / CN OH 675,4
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 489/629
486/519
Ex. No Nome Estrutura LCMS [M+H]
237 Ácido 2-((7-ciano-2-(3'(5-(2(dimetilamino)acetil)5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-5carboxílico \ /=\ 0 N / \ / CN OH 687,2
Exemplo 238 (/?)-1-((7-οΪ3ηο-2-(3'-(5-Ϊ5θρΐΌρΙΙ-4,5,6,7-ΐΘΐΓ3-ΐΉ€ΐΐΌΐΪ3ζοΙο[5,4c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-N-(metilsulfonil)pirrolidina-3-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0421
[001184] Em um frasco de dracma, ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5isopropil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridin-2-il)-2,2’-dimetil-[1 ,Tbifenil]-3- il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 63, produto final: 3 mg, 0,0048 mmol) e metanossulfonamida (2,2 mg, 0,024 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,3 mL). DMAP (2,9 mg, 0,024 mmol) e N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (4,9 mg, 0,024 mmol) foram adicionados à mistura de reação em uma porção. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C38H41N6O4S2 (M+H)+: m/z = 709,3; encontrou-se 709,2.
Exemplo 239
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 490/629
487/519 ácido 1 -((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5J6J7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidine-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0422
COOH
Etapa 1: ácido 1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidro-2H pirazol[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5 il) il) metil) il)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0423
COOH [001185] Este composto foi preparado utilizando um modo semelhante no Exemplo 54, Etapa 1-6 com 1,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazol[3,4c]piridina-6-carboxilato de terc-butila (Astatech, cat#79248) substituindo 1,4,6,7-tetra-hidro-5H-pirazol[4,3-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila na Etapa 1, e com ácido azetidina-3- carboxílico substituindo ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para C32H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 579,2; encontrou-se
579,2.
Etapa 2: ácido 1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il) -2-metilbifenil-3-il) - 7-cianobenzo[d]oxazol-5il) il) metil) il)azetidine-3-carboxílico [001186] Uma mistura de ácido 1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7tetra-hidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)il)azetidina-3-carboxílico (10 mg, 0,017
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 491/629
488/519 mmol) e acetona (2,4 μΙ_, 0,034 mmol) em DCM (169 μΙ) foi deixada a agitar durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,0 mg, 0,034 mmol) à mistura. Após 2 h, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA desta. LC-MS calculado para C35H34CIN6O3 (M+H)+: m/z = 621,2; encontrou-se 621,2.
Exemplo 240 ácido (fí)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)fenilborònico
Figure BR112019012993A2_D0424
Etapa 1: (R)-N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0425
[001187] Este composto foi preparado utilizando um método semelhante no Exemplo 92, Etapa 1-5 com (fí)-pirrolidina-3-ol substituindo 0 ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A mistura de reação foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para C34H33CIN7O3 (M+H)+: m/z = 622,2; encontrou-se
622,3.
Etapa 2: ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 492/629
489/519 di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)fenilborônico [001188] Uma mistura de (fí)-N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (10 mg, 0,017 mmol) e ácido 4-formilfenilborônico (5,1 mg, 0,034 mmol) em DCM (169 μΙ) foi deixada em agitação durante 2 h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,0 mg, 0,034 mmol) à mistura. Após 2 h, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA desta. LC-MS calculado para C41H40BCIN7O5 (M+H)+: m/z = 756,3; encontrou-se 756,3.
Exemplo 241 ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
OH
CN
Etapa 1: 1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(etil(metil)il)amino)etan-1-ona [001189] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 126, Etapa 2 com Nmetiletanamina substituindo (R)-pirrolidin-3-oL LC-MS calculado para Ci7H2iBrN3O2 (M+H)+: m/z = 378,1,380,1; encontrou-se 378,1,380,1. Etapa 2: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidroPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 493/629
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4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3-carboxilico [001190] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126, Etapa 6 com 1-(2-(3bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2(etil(metil)il)amino)etan-1 -ona substituindo (R)-1 -(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidin1 -il)il)etan-1 -ona. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C38H39N6O5 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrou-se 659,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,38 (s, 1H),
8,21 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,02-7,95 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,77 - 4,62 (m, 3H), 4,61 -
4,48 (m, 3H), 4,38 - 4,16 (m, 2H), 3,90 - 3,08 (m, 6H), 2,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 2,26 - 2,01 (m, 2H), 1,26 (t, J =
7,3 Hz, 3H).
Exemplo 242 ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifeni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-4carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0426
Etapa 1: 2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5 (hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 494/629
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Figure BR112019012993A2_D0427
CN 'OH [001191] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122, Etapa 8 com 1-(2-(3bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2(etil(metil)il)amino)etan-1-ona (Exemplo 241, Etapa 1) substituindo 1(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2(dimetilamino)etan-l-ona. LC-MS calculado para C33H32N5O4 (M+H)+: m/z = 562,2; encontrou-se 562,2.
Etapa 2: 2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il) -2,2 '-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo[d]oxazol- 7carbonitril
CN [001192] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 122, Etapa 9 com 2-(3'-(5-(Netil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril substituindo 2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila.
LC-MS calculado para C33H30N5O4 (M+H)+: m/z = 560,2; encontrou-se
560,2.
Etapa 3: ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 495/629
492/519 il)il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-4-carboxílico [001193] A uma mistura de 2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitril (10,0 mg, 0,018 mmol), ácido 2-(tercbutoxicarbonil)-2- azabiciclo[2.1. 1] hexano-4-carboxílico (4,1 mg, 0,018 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado DIEA (3,2μΙ, 0,018 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,6 mg, 0,036 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em metanol e água e purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H39N6O5 (M+H)+: m/z = 671,3; encontrou-se 671,3.
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 496/629
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Tabela 14. Os compostos da Tabela 14 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 242 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
243 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1, 1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,384,15 (m, 2H), 3,87-3,36 (m, 4H), 3,30-3,07 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,49-2,31 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12-1,76 (m, 1H), 1,44- 1,30 (m, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H). AUÇ-OÇ» N 673,3
244 Ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(5(N-etil-N-metilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico \ ,N~\ /AN /=\ o y—% / Wu. CN 673,3
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 497/629
494/519
Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
245 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico Wq z oftçtoço T HO CN 659,3
246 Ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(5(dimetilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico \ .N-\ /^--N /=\ CN O 659,3
247 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin- 1 -il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico .[Γ/N-\ ,—^N f=\ ho''' \__JL ' y j T HO CN 701,3
248 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(N-isopropil-N-metilglicil)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil- [1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico T HO CN 687,3
249 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(2-(4-h idroxipiperidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico HO—< /=\ OViyo'·'» CN 715,3
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 498/629
495/519
Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
250 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(2-(4-h idroxipiperidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1, 1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico ΎκΟΌ. O-^1 '1 c 0 2 H CN 701,3
251 Ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2(4-hidroxipiperidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1, 1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-5carboxílico 0. /--^N /=\ η ΉΙΗ) ho-( n-' / CN 727,3
252 Ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'(5-(N-(2-hidroxietil)-Nmetilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1, 1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico \Z/CX^C θ^ΟΟ2Η CN 689,3
253 Ácido 2-((7-ciano-2-(2,2'dimetil-3'-(5-(2-(4metilpiperazin-1 -il)il)acetil)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-5carboxílico O\ Z-r-N f=\ — N N^ y-/ / 'x=y/ <^>XC02H CN 726,3
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Ex NQ Nome/1HRMN Estrutura LCMS [M+H]
254 Ácido (R)-1-((7-ciano-2(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(4metilpiperazin-1 -il)il)acetil)5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3-metilpirrolidina3-carboxílico CN 714,3
255 Ácido (3R)-1-((7-ciano-2(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(5-metil- 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico z Ό c°2H CN 712,3
Exemplo 256:
ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2-metil-[1 ,Tbifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico
Figure BR112019012993A2_D0428
Etapa 1:2-(3-bromo-2-clorofenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [3,4-d]oxazol hn JL 7—Ά # )—(
Cl Br [001194] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 122, Etapa 1-6, com o ácido 3-bromo-2-clorobenzoico substituindo o ácido 3-bromo-2-metilbenzoico na Etapa 3. LC-MS calculado para CnHgBrCIlSLO (M+H)+: m/z = 299,0,
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301,0; encontrou-se 299,0, 301,0.
Etapa 2: 1 -(2-(3-bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1 -ona
Figure BR112019012993A2_D0429
Cl Br [001195] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126, Etapa 1 com 2-(3bromo-2-clorofenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol substituindo 2(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol. LC-MS calculado para CisHioBrCLNaOa (M+H)+: m/z = 374,9, 376,9; encontrouse 374,9, 376,9.
Etapa 3: (R)-1 -(2-(3-bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidina-1 -il)il)etan-1 -ona
Figure BR112019012993A2_D0430
Cl Br [001196] A mistura de 1-(2-(3-bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1-ona (154 mg, 0,410 mmol), (R)pirrolidin-3-ol (35,7 mg, 0,410 mmol), TEA (0,171 mL, 1,229 mmol) e DMF (1,0 mL) foi aquecida a 60 Ό durante 2 h. A mi stura de reação foi diluída com metanol e HCI a 1 N e purificada com LCMS preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado (165 mg, 94%). LC-MS calculado para CiyHisBrCINaOa (M+H)+: m/z = 426,0, 428,0; encontrou-se 426,0, 428,0.
Etapa 4: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-
3-il) - 7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [001197] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 126, Etapa 6 com (R)-1 -(2-(3bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3
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498/519 hidróxi pi rrolidi η-1 -il)il)etan-1 -ona substituindo (R)-1 -(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(3-hidroxipirrolidin1 -il)il)etan-1 -ona. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para CasHaeCINeOe (M+H)+: m/z = 707,2; encontrou-se 707,2.
Tabela 15. Os compostos da Tabela 15 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 146 utilizando os aminoálcoois apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
257 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3'-(3-(((S)-1hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico H H 1 Jp~O-O.H ill N 682,2
258 Ácido (R)-1-((7-ciano2-(3’-(3-(((R)-1hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)2,2’-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)pirrolidina-3carboxílico ΧΧ-ζΐ h fr st N 682,2
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Tabela 16. Os compostos da Tabela 16 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 36 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
259 Ácido 1-((7-ciano-2(3'-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo[4,5c]piridina-2carboxamido)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)piperidina-4carboxílico __a zA~~n A/oh / ft nAA / N—ft A '—Kft /N-/ / ¥ aa \\\ N 658,3
260 Ácido (R)-1-((7ciano-2-(3'-(1,5dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2carboxamido)-2,2'dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5il)il)metil)-3metilpirrolidina-3carboxílico A-A /ΆνΆ° / AA IA oh \A o \ CN 658,3
Exemplo 261 ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclohexanocarboxílico
Figure BR112019012993A2_D0431
Etapa 1: (R)-N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra
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500/519 hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012993A2_D0432
N [001198] Esse composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 92 com o ácido (R)pirrolidina3-carboxílico substituindo o ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
4. LC-MS calculado para C34H33CIN7O3 (M+H)+: m/z = 622,1; encontrou-se 622,2.
Etapa 2: ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 -II) II) metil)benzo[d]oxazol-2-il) -2 '-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)il)metil)ciclo-hexanocarboxílico [001199] A uma solução de (R)-N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (40 mg, 0,064 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado trans-4-formilciclohexano-1-carboxilato de metila (22 mg, 0,13 mmol) e DIEA (0,034 mL, 0,193 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (41 mg, 0,19 mmol). Continuou-se a agitar a mistura de reação, à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução aquosa de NaHCOs, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo acima em THF (2 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (6,2 mg, 0,26 mmol) e algumas gotas de água. A mistura de reação foi agitada a 40 ΐ por 2 dias. A mi stura de reação foi diluída com MeCN/água e purificada via HPLC prep (pH = 2, MeCN/água com TFA) para dar 0 produto desejado como 0 sal de
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TFA. LC-MS calculado para C42H45CIN7O5 (M+H)+: m/z = 762,3; encontrou-se 762,2. Ή RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),
8,30 (d, J =8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J =7,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J =7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,67-4,15 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,87-2,95 (m, 10H), 2,46 (s, 3H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 2,15 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 5H), 1,47 - 1,24 (m, 2H), 1,09 0,90 (m, 2H).
Tabela 17. Os compostos da Tabela 17 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 261 utilizando os materiais primários apropriados.
Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
262 Ácido (R)-3-((2-(2-cloro3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol -2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)il)il)metil)biciclo [1.1.1]pentano-1carboxílico I 0 z-. -'Χ.-ΌΗ N 746,2
263 Ácido (R)-3-(2-(2-cloro3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol -2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)-1 metilciclobutanocarboxílico Cl // 7c/\ YÉ *N HO 734,2
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Ex NQ Nome Estrutura LCMS [M+H]
264 Ácido 4-(2-(2-cloro-3'-(7ciano-5-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol -2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)cicloheptano carboxílico I O vOH ΠΠτΜ / n-< λ ογΧ__/ 'n HO 762,3
265 Ácido (R)-4-(2-(2-(2cloro-3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol -2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)il)il)etil)ciclo-hexano carboxílico I O -íx _ ,»OH Pl/Γ ν λ J / n-( Λ m Z“N H / W-Λ A-/ Cl H ζΎ \\\ ( \ N O 776,2
266 Ácido cis-4-((2-(2-cloro3'-(7-ciano-5-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol -2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)il)il)metil)ciclo-hexano carboxílico 1 J? Γ ii , H9 J J/ÚÍ z) k /^\ ' Z~N H / v-Ά 7/ X' ci N 762,3
Exemplo 267 ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1 il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)i I )i I )meti I )bi ci cl o [2.2.1 ]heptano-1 -carboxílico
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Figure BR112019012993A2_D0433
N
Etapa 1:4-formilbiciclo [2.2.1] heptano-1 -carboxilato de metila o '—' [001200] Uma mistura de 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxilato de metila (400 mg, 2,171 mmol) e periodinano de DessMartin (1381 mg, 3,26 mmol) em DCM (12,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi interrompida com solução aquosa a 20% de Na2S3O3 e solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre toSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)biciclo[2.2.1 ]heptano1-carboxílico [001201] A uma solução de (R)-N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Exemplo 261, Etapa 1: 10 mg, 0,016 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado 4-formilbiciclo[2.2.1 ] heptano-1-carboxilato de metila (8,8 mg, 0,048 mmol) e DIEA (0,008 ml, 0,048 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol). Continuou-se a agitar a mistura de reação, à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução aquosa
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504/519 de NaHCOs, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo acima em THF (2 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (3,8 mg, 0,16 mmol) e algumas gotas de água. A mistura de reação foi agitada a 40 ΐ por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com MeCN/água, e purificada via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C43H45CIN7O5 (M+H)+: m/z = 774,3; encontrou-se 774,3. Ή RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,95 (s, 1H), 8,40 (d, J = 12,6 Hz, 1H),
8,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,69 - 4,20 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 3,82-3,16 (m, 8H), 3,07 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,05- 1,49 (m, 11H).
Exemplo 268 ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)-1-metilciclohexanocarboxílico (pico 1)
Figure BR112019012993A2_D0434
Figure BR112019012993A2_D0435
Etapa 1: ácido 4-formil-1-metilciclo-hexanocarboxílico
OH
Figure BR112019012993A2_D0436
[001202] A uma solução de 4-formiI-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxilato de metila (J&W PharmLab, cat#10R0682: 14,8 mg, 0,080 mmol) em THF/MeOH (2/1 v/v, 3 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (3,8 mg, 0,16 mmol) e água (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 40 Ό durante
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505/519 a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM. Após acidificação com solução aquosa de HCI a 1 N para pH = 4, a mistura foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)-1 -metilciclohexanocarboxílico [001203] A uma solução de (R)-N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3hidroxipirrolidin-1 -il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Exemplo 261, Etapa 1: 10 mg, 0,016 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido 4-formil-1-metilciclo-hexanocarboxílico (13,6 mg, 0,080 mmol) e DIEA (0,008 mL, 0,048 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol). Continuou-se a agitar a mistura de reação, à temperatura ambiente, por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, depois diluída com MeCN/água e purificada via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para dar dois produtos desejados (isômeros cis/trans) como o sal de TFA.
[001204] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) tr = 1,98 min, LC-MS calculado para C43H47CIN7O5 (M+H)+: m/z = 776,3; encontrou-se 776,3.
Exemplo 269 ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)-1-metilciclohexanocarboxílico (pico 2)
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Figure BR112019012993A2_D0437
[001205] Este composto foi preparado utilizando os mesmos procedimentos descritos para o Exemplo 268. Na HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA), o segundo pico desejado foi coletado para dar o produto desejado como sal de TFA. Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água +TFA) tr = 2,00 min, LCMS calculado para C43H47CIN7O5 (M+H)+: m/z = 776,3; encontrou-se
776,3.
Exemplo 270 ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((5-hidróxi-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)il)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure BR112019012993A2_D0438
Etapa 1: 4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclo-hexanocarboxilato de trans-metil
Figure BR112019012993A2_D0439
[001206] A uma solução de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
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507/519 (Exemplo 92, Etapa 2: 200,0 mg, 0,306 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HCI (4 M em dioxano, 0,383 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois concentrada até atingir a secura. A uma solução do resíduo acima em DCM (5 mL) foi adicionado trans-4-formilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (104 mg, 0,612 mmol) e DIEA (0,160 mL, 0,919 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (195 mg, 0,919 mmol), a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi diluída com DCM, depois lavada com solução aquosa de NaHCOs, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C39H40CIN6O5 (M+H)+: m/z = 707,3; encontrou-se: 707,3.
Etapa 2: trans-metil 4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclo-hexanocarboxilato
Figure BR112019012993A2_D0440
[001207] A uma solução agitada de 4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclohexanocarboxilato de trans-metila (175 mg, 0,247 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (208 mg, 2,474 mmol) e periodinano de Dess-Martin (126 mg, 0,297 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi diluída com DCM, depois lavada com solução aquosa de NaHCOs,
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 511/629
508/519 água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C39H38CIN6O5 (M+H)+: m/z = 705,2; encontrou-se: 705,2.
Etapa 3: ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((5-hidróxi-2azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il) il) metil) benzo[d]oxazol-2-il) -2 '-metilbifenil-
3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)il)metil)ciclo-hexanocarboxílico [001208] A uma solução de 4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclo-hexanocarboxilato de trans-metil (20 mg, 0,028 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado sal de HCI de 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-ol (8,5 mg, 0,057 mmol) e DlEA (0,015 mL, 0,085 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18,0 mg, 0,085 mmol). Continuou-se a agitar a mistura de reação, à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com solução aquosa de NaHCOs, água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo acima em THF (2 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (6,2 mg, 0,26 mmol) e algumas gotas de água. A mistura de reação foi agitada a 40 Ό por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com MeCN/água e purificada via HPLC preparativa (pH = 2, MeCN/água com TFA) para dar 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LC-MS calculado para C44H47CIN7O5 (M+H)+: m/z = 788,3; encontrou-se 788,3.
Exemplo 271 ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1 ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metilPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 512/629
509/519
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)il)metil)ciclohexanocarboxilico
Figure BR112019012993A2_D0441
[001209] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 270 com pirrolidina substituindo o 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ol na Etapa 3. A mistura de reação foi concentrada, depois diluída em MeCN/Água, filtrada e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C42H45CIN7O4 (M+H)+: m/z = 746,3; encontrou-se 746,3.
Exemplo A. Ensaio de ligação a Fluorescência Homogênea Resolvida no Tempo (HTRF) PD-1/PD-L1 [001210] Os ensaios foram conduzidos em uma placa de poliestireno padrão de 384 poços preta com um volume final de 20 pL. Os inibidores foram inicialmente diluídos em série em DMSO e então adicionados aos poços da placa antes de se adicionarem os demais componentes da reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1%. Os ensaios foram realizados a 25° C no tampão PBS (pH 7,4) com Tween-20 a 0,05% e BSA a 0,1%. A proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) com um marcador His no terminal C foi adquirida da AcroBiosystems (PD1-H5229). A proteína PD-1 humana recombinante (25-167) com 0 marcador Fc no terminal C foi também adquirida da AcroBiosystems (PD1-H5257). As proteínas PD-L1 e PD-1 foram diluídas no tampão de ensaio e 10 pL foram adicionados ao poço da placa. As placas foram centrifugadas e as proteínas foram pré-incubadas com inibidores durante 40 minutos. A incubação foi seguida pela adição de 10 pL de tampão de detecção de HTRF suplementado com IgG
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 513/629
510/519 anti-humano marcado com criptato de Eurium (PerkinElmer-AD0212) específico para anticorpo Fc e anti-His conjugado com SureLight®Allofcocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). Após a centrifugação, a placa foi incubada a 25°C durante 60 minutos antes de uma leitura em um leitor de placas PHERAstar FS (razão 665nm/620nm). As concentrações finais no ensaio foram - PD1 a 3 nM, PD-L1 a 10 nM, IgG antihumano de európio a 1 nM e anti-His-Aloficocianina a 20 nM. A determinação de IC50 foi realizada ajustando a curva de percentagem da atividade de controle versus 0 logaritmo da concentração de inibidor utilizando 0 software GraphPad Prism 5.0.
[001211] Os compostos da presente descrição, como exemplificado nos Exemplos 1-9, apresentaram valores de IC50 nas seguintes faixas: + = IC50 10 nM; ++ = 10 nM < ICso^ 100 nM; +++ = 100 nM < ICso^ 1000 nM [001212] Os dados obtidos para os compostos do Exemplo utilizando 0 ensaio de ligação homogênea à resolução temporal da fluorescência (HTRF) PD-1/PD-L1 descrito no Exemplo A são fornecidos na Tabela 1A.
Tabela 1A
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
1 +
2 +
3 +
4 +
5 +
6 +
7 +
8 +
9 +
10 +
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511/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
11 +
12 +
13 +
14 +
15 +
16 +
17 +
18 +
19 +
20 +
21 +
22 +
23 +
24 +
25 +
26 +
27 +
28 +
29 +
30 +
31 +
32 +
33 +
34 +
35 +
36 +
37 +
38 +
39 +
40 ++
41 +
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512/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
42 +
43 +
44 +
45 +
46 +
47 +
48 +
49 +
50 +
51 +
52 +
53 +
54 +
55 +
56 +
57 +
58 +
59 +
60 +
61 +
62 +
63 +
64 +
65 +
66 +
67 +
68 +
69 +
70 +
71 +
72 +
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513/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
73 +
74 +
75 +
76 +
77 +
78 +
79 +
80 +
81 +
82 +
83 +
84 +
85 +
86 +
87 +
88 +
89 +
90 +
91 +
92 +
93 +
94 +
95 +
96 +
97 +
98 +
99 +
100 +
101 +
102 +
103 +
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514/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
104 +
105 +
106 +
107 +
108 +
109 +
110 +
111 +
112 +
113 +
114 +
115 +
116 +
117 +
118 +
119 +
120 +
121 +
122 +
123 +
124 +
125 +
126 +
127 +
128 +
129 +
130 +
131 +
132 +
133 +
134 +
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 518/629
515/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
135 +
136 +
137 +
138 +
139 +
140 +
141 +
142 +
143 +
144 +
145 +
146 +
147 +
148 +
149 ++
150 ++
151 +
152 +
153 +
154 +
155 +
156 +
157 +
158 +
159 +
160 +
161 +
162 +
163 +
164 +
165 +
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 519/629
516/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
166 +
167 +
168 +
169 +
170 +
171 +
172 +
173 +
174 +
175 +
176 +
177 +
178 +
179 +
180 +
181 +
182 +
183 +
184 +
185 +
186 +
187 +
188 +
189 +
190 +
191 +
192 +
193 +
194 +
195 +
196 +
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 520/629
517/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
197 +
198 +
199 +
200 +
201 +
202 +
203 +
204 +
205 +
206 +
207 +
208 +
209 +
210 +
211 +
212 +
213 +
214 +
215 +
216 +
217 +
218 +
219 +
220 +
221 +
222 +
223 +
224 +
225 +
226 +
227 +
Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 521/629
518/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
228 +
229 +
230 +
231 +
232 +
233 +
234 +
235 +
236 +
237 +
238 +
239 +
240 +
241 +
242 +
243 +
244 +
245 +
246 +
247 +
248 +
249 +
250 +
251 +
252 +
253 +
254 +
255 +
256 +
257 +
258 +
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519/519
Exemplo PD-1/PD-L1 HTRF IC50 (nM)
259 +
260 +
261 +
262 +
263 +
264 +
265 +
266 +
267 +
268 +
269 +
270 +
271 +
[001213] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas neste documento, serão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição citada acima. Tais modificações destinam-se também a estar no escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo, sem limitação, todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citados no presente pedido de patente, é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.

Claims (101)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (I):
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que 0 átomo de P, N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -C(=S)NR13-, NR13C(=S)-, -C(=NR13)NR13-, -NR13C(=NR13)-, -C(=NOR13)NR13-, NR13C(=NOR13)-, -C(=NCN)NR13-, -NR13C(=NCN)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14 R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13SO2NR13-, NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
    R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi,
    CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 ha
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 524/629
  2. 2/101 loalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, Cs-ucicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(O)NRaS(O)2Ra, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(=NRa)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NR aRa, NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS (O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
    ou dois substituintes R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em
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  3. 3/101 que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R q independentemente selecionados;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, C(O)NR®S(O)2Re, OC(O)R®, OC(O)NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(=NR®)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN)NR®R®, S(O)R®,
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 526/629
  4. 4/101
    S(O)NR®R®, S(O)2R®, S(O)2NR®C(O)R®, NR®S(O)2R®, NR®S(O)2NR®R®, -P(O)R®R®, -P(O)(OR®)(OR®), -B(OH)2, -B(OR®)2e S(O)2NR®R®, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRCRC, C(O)ORc, C(O)NRcS(O)2Rc, OC(O)Rc, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC,
    NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(=NRc)Rc,
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 527/629
  5. 5/101
    NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRCRC, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, P(O)RCRC, -P(O)(ORC)(ORC), -B(OH)2, -B(ORC)2 e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rc são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 528/629
  6. 6/101
    NR9R9, NR9C(=NR9)NR9R9, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC (O)R9, NR9S(O)2R9, NR9S(O)2NR9R9, -P(O)R9R9, -P(O)(OR9)(OR9), B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NR9R9; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rf são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rn independentemente selecionados;
    cada Rn é substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR° R°, C(O)OR°, C(O)NR°S(O)2R°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(=NR°)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°) NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, S(O)2NR°C (O)R°, NR°S(O)2R°, NRoS(O)2NR°R°, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2, -B(OR°)2e S(O)2NR°R°, em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rn são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (hete
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 529/629
  7. 7/101 roarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
    cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC (O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 e S(O)2NRrRr, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 530/629
  8. 8/101 cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CÍOJOR1, C(O)NR'S(O)2R', OC(O)R', OCíOJNRB1, NHR', NRiR1, NR'C(O)R', NRiC(=NRi)Ri, NR'C(O)NR'R', NROÍOJOR1, C^NR1) NRiR1, NR'C(=NR')NR'R', 8(0^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, 8(0^^0(0)^, NR'S(O)2R', NRiS(O)2NRiRi, -P^RB1, -P^ÍOR^OR1), -B(OH)2, B(OR')2e S(O)2NR'R', em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-i0 aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
    cada Rj é selecionado independentemente dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk) NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC (O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 531/629
  9. 9/101 ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
    ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R®, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com o átomo de boro, fósforo, ou nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de boro, fósforo, ou nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados, ou 1,2, ou 3 substituintes Rq;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 532/629
  10. 10/101 ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 533/629
  11. 11/101 cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e o s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Figure BR112019012993A2_C0001
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que 0 átomo de P, N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
    R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 ha
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 534/629
  12. 12/101 loalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, Cs-ucicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, -P(O)RaRa, P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
    ou dois substituintes R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, Cs-ecicloal
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 535/629
  13. 13/101 quila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou R14e R15 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R q independentemente selecionados;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O) NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
    NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN) NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NR®S(O)2Re, NR®S(O)2NR®R®, -P(O)R®R®, -P(O)(OR®)(OR®),
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  14. 14/101
    B(OH)2, -B(OR®)2 e S(O)2NR®R®, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O) NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN) NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2 NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc,
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 537/629
  15. 15/101
    P(O)RCRC, -P(O)(ORC)(ORC), -B(OH)2, -B(ORC)2 e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rc são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 538/629
  16. 16/101 o Ci-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com
    4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rf são opcionalmente substituídos por
    1,2, 3, 4, ou 5 substituintes Rn independentemente selecionados;
    cada Rn é substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C (O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR°) NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NRoS(O)2NRoR°, P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2, -B(OR°)2 e S(O)2NR°R°, em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rn são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil
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  17. 17/101
    Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
    cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O) NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH) NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 e S(O)2NRrRr, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10CÍCI0alquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (hetero
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  18. 18/101 cicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CiOjORj OCORj OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NRCODJOR1, C(=NR')NR'R', NR'C(=NR')NR'R', 8(0^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, -PODJRR1, -PiOMOR1) (OR'), -B(OH)2, -B(OR')2 e S(O)2NR'R', em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
    cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O) NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O) NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk) (ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 541/629
  19. 19/101 ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R®, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com o átomo de boro, fósforo, ou nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados, ou 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de boro, fósforo, ou nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados, ou 1,2, ou 3 substituintes Rq;
    ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 542/629
  20. 20/101 ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e
    0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 543/629
  21. 21/101
    Figure BR112019012993A2_C0002
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    o anel A é urn heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14 R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13SO2NR13-, NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
    R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, Cs-ucicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa,
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 544/629
  22. 22/101
    NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, NRaC(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
    ou dois substituintes R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles
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  23. 23/101 opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com
    4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O) NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
    NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN) NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NR®S(O)2Re, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 546/629
  24. 24/101 cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC (O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN) NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRC Rc, S(O)RC, S(O)NRCRC, S(O)2RC e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C16 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rb são opcionalmente substituídos ainda por 1,2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 547/629
  25. 25/101 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rc são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR9, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)NR9R9, NHR9, NR9R9, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR9R9, NR9C(O)OR9, C(=NR9)NR9R9, NR9C(=NR9)NR9R9, S(O)R9, S(O)NR9R9, S(O)2R9, NR9S(O)2R9, NR9S(O)2NR9R9 e S(O)2NR9R9; em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10CÍCI0alquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rf são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rn independentemente selecionados;
    cada Rn é substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-ιο arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalqui
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  26. 26/101 la com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR°, OR0, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR0, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR0)NR°R0, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R° e S(O)2NR°R°, em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rn são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rg são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
    cada Rp é independentemente selecionado entre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 mem
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  27. 27/101 bros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOFT, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CíOjORí OCíOjRí OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, 8(0)^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi e SíO^NRR, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 550/629
  28. 28/101 cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
    ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com 0 átomo
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 551/629
  29. 29/101 de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente
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  30. 30/101 selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e
    0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Figure BR112019012993A2_C0003
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    0 anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-14 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6 independentemente selecionados;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O-, -OC(O)NR13- ou -NR13C(O)NR13-;
    R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi,
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 553/629
  31. 31/101
    CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R6 e R17 são independentemente selecionados dentre Η, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, Cs-ucicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, C(=NCN)NRaRa, NRaC(=NCN)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
    cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6
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  32. 32/101 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou R14e R15 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rq;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C314 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Ra são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O) NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O)OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®,
    NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C(=NCN) NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2R®, NR®S(O)2R®, NR®S(O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 555/629
  33. 33/101 , C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O) NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, C(=NCN) NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRCRC, S(O)Rc, S(O)NRCRC, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 556/629
  34. 34/101
    Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rb são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rc são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R®, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ioariPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 557/629
  35. 35/101 la, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', CiOjNRiRi, CíOjOR1, OCíOjR1, OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NR')NR'R', NR'C(=NR')NR'R', SiOjR1, SiOjNRiR1, S(O)2R', NR'S(O)2R', NRiS(O)2NRiRi e S(O)2NR'R', em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rh são opcionalmente substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
    cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O) NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk e S(O)2NRkRk, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi de Rj são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada um dentre R'e Rk é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalqui
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 558/629
  36. 36/101 la com 4-7 membros, C2-4 alquenila e C2-4 alquinila de R' ou Rk são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros e heteroarila com 5-6 membros de Rq são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C14 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e
    0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Figure BR112019012993A2_C0004
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    0 anel A é um heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, Ce-io arila ou C3-10 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel se
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  37. 37/101 lecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, (CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C~, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)Oou -NR13C(O)NR13-;
    R3 é metila, halo, CN ou Ci-4haloalquila;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    R6 e R17 são independentemente selecionados dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10CÍCI0alquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R6 e R17 são opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb;
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  38. 38/101 ou dois substituintes R6 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R14 e R15 são independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com
    4-6 membros de R14 ou R15 são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou R14e R15 tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rq;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heteroci
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  39. 39/101 cloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Ra são opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NH2, NHOR®, OR®, SR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, OC(O)R®, OC(O) NR®R®, NHR®, NR®R®, NR®C(O)R®, NR®C(O)NR®R®, NR®C(O) OR®, C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NR®)NR®R®, NR®C(=NOH)NR®R®, NR®C (=NCN)NR®R®, S(O)R®, S(O)NR®R®, S(O)2Re, NR®S(O)2R®, NR®S (O)2NR®R® e S(O)2NR®R®, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rd são opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de R® são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 562/629
  40. 40/101 dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-w arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquilC1-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes Rf;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 563/629
  41. 41/101 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR9, OR9, SR9, C(O)R9, C(O)NR9R9, C(O)OR9, OC(O)R9, OC(O)NR9R9, NHR9, NR9R9, NR9C (O)R9, NR9C(O)NR9R9, NR9C(O)OR9, C(=NR9)NR9R9, NR9C(=NR9) NR9R9, S(O)R9, S(O)NR9R9, S(O)2R9, NR9S(O)2R9, NR9S(O)2NR9R9, e S(O)2NRgR9; em que 0 C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10CÍCI0alquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rf são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes Rn;
    cada Rn é substituinte independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR0, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C (=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2 NR°R° e S(O)2NR°R°, em que C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-ιο arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-iocicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rn são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    cada R9 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-ιο arila, C3-10
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 564/629
  42. 42/101 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rg são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes Rp;
    cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O) NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH) NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq;
    ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rh;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, Ce-w arila,
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 565/629
  43. 43/101 heteroarila com 5-6 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci4 alquila-, (heteroarila com 5-6 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-Ci-4 alquila-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', C(O)R', C(O)NR'R', CiOjOR1, OCiOjR1, OC(O)NR'R', NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O) NR'R1, NR'C(O)OR', C(=NR')NR'R', NR'C(=NR')NR'R', 8(0^, S(O) NRiRi, S(O)2R', NR'S(O)2R', ΝΡ'8(Ο)2ΝΡΉ', e δ(Ο)2ΝΡΉ', em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-7 membros, Ce-w arila, heteroarila com 5-6 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-6 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-7 membros)-Ci-4 alquila- de Rh são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rj;
    cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, e S(O)2NRkRk, em que 0 C1.4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
    ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 566/629
  44. 44/101 de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R®, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
    cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-6 haloalquila, C1-6
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 567/629
  45. 45/101 haloalcoxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq;
    cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que 0 C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
    cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1,2, 3 ou 4; e
    0 s subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
    6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, caracterizado pelo fato de que:
    quaisquer dois substituintes R', juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por
    1,2, ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituí
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 568/629
  46. 46/101 do por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados.
    7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, caracterizado pelo fato de que (1), quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila; (2), quando L for uma ligação, o anel A não será [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ila; (3), quando L for -NH-, o anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2d]pirimidin-4-ila; ou (4), quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 2piridila.
    8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia):
    Figure BR112019012993A2_C0005
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, Ci-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH,-C(O)NH2, NH2, -NHC1.4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R7 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2, em que 0 C1-4 alquila e C1-4alcóxi são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre CN, halo ou -C(O)NH2;
    R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 569/629
  47. 47/101 dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 e heterocicloalquila com 4-6 membros, em que 0 C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros de R8 ou R9 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
    ou R8e R9, tomados em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam cicloalquila com 3, 4, 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rq;
    ou R8 e R10, tomados em conjunto com os átomos ao qual eles estão ligados, formam heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, tendo de zero a um heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados dentre O, N ou S, em que 0 heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros formado por R8 e R10 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rq;
    R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg e -SO2NRgRg, em que 0 C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
    ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitro
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 570/629
  48. 48/101 gênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila com 4-,
    5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11- membros, em que o heterocicloalquila com
    4-11 membros é, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf;
    R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
    0 p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3 ou 4.
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II):
    Figure BR112019012993A2_C0006
    R10
    R11
    10. ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisô- mero. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lia):
    Figure BR112019012993A2_C0007
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou
    R10
    R11 (Ha), estereoisômero do mesmo .
    11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llb):
    Figure BR112019012993A2_C0008
    (Hb), ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 571/629
  49. 49/101 mesmo .
    12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llb1):
    Figure BR112019012993A2_C0009
    R7 (llb-1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que:
    o anel A é heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, ou Ce-w arila, em que a heteroarila com 5 a 10 membros e a heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada uma, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes R6; e
    L é uma ligação, -C(O)NH-, -NH- ou -OCH2-, em que o grupo carbonila na ligação -C(O)NH- ou o átomo de oxigênio na ligação -OCH2- está ligado ao anel A.
    13. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):
    Figure BR112019012993A2_C0010
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 572/629
  50. 50/101
    14. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 13, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIIa):
    Figure BR112019012993A2_C0011
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, 13 e 14, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lllb):
    Figure BR112019012993A2_C0012
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llc):
    Figure BR112019012993A2_C0013
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que:
    X1, X2, X3, X4, X5 e X6 são, cada um, independentemente N ou CH, com a ressalva de que X1, X5 e X6 não são, simultaneamente, N;
    R13 é H ou C1-4 alquila; e o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 573/629
  51. 51/101
    17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12 e 16, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llc-1):
    Figure BR112019012993A2_C0014
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12 e 16, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llc-2):
    Figure BR112019012993A2_C0015
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12 e 16, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llc-3):
    Figure BR112019012993A2_C0016
    (llc-3) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que
    R13 é H ou C1-4 alquila; e
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 574/629
  52. 52/101 o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12 e 16, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llc-4):
    Figure BR112019012993A2_C0017
    (llc-4) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lld):
    Figure BR112019012993A2_C0018
    (lld) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, em que:
    R13 é H ou C1-4 alquila;
    R18 é H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci-4 alquila, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, ou (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-w arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-w aril-Ci4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R18 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 575/629
  53. 53/101
    Rb; e o t subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
    22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13é H.
    23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lie):
    Figure BR112019012993A2_C0019
    (He) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llf):
    Figure BR112019012993A2_C0020
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12 e 24, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llf-1):
    Figure BR112019012993A2_C0021
    1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 576/629
  54. 54/101
    26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llg):
    Figure BR112019012993A2_C0022
    (iig) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o t subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
    27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llh):
    Figure BR112019012993A2_C0023
    (llh) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llj):
    Figure BR112019012993A2_C0024
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llk):
    Figure BR112019012993A2_C0025
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 577/629
  55. 55/101 ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llm):
    Figure BR112019012993A2_C0026
    (llm) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lln):
    Figure BR112019012993A2_C0027
    (lln) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (lio):
    Figure BR112019012993A2_C0028
    (lio) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (llp):
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 578/629
  56. 56/101
    Figure BR112019012993A2_C0029
    (Up) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -C(O)NH-.
    35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -NH-.
    36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 34 a 35, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre:
    Figure BR112019012993A2_C0030
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 579/629
  57. 57/101
    Figure BR112019012993A2_C0031
    Figure BR112019012993A2_C0032
    Figure BR112019012993A2_C0033
    , em que cada r subscrito é um número inteiro de
    1, 2, 3, 4 ou 5; R16 é C1-6 alquila; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
    37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 34 a 35, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre:
    Figure BR112019012993A2_C0034
    Figure BR112019012993A2_C0035
    Figure BR112019012993A2_C0036
    Figure BR112019012993A2_C0037
    Figure BR112019012993A2_C0038
    Figure BR112019012993A2_C0039
    Figure BR112019012993A2_C0040
    Figure BR112019012993A2_C0041
    , em que o r subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4 ou 5.
    38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 34 a 35, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre:
    Figure BR112019012993A2_C0042
    Figure BR112019012993A2_C0043
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 580/629
  58. 58/101
    Figure BR112019012993A2_C0044
    Figure BR112019012993A2_C0045
    é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    Figure BR112019012993A2_C0046
    39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, 34 a 35 e 38, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre:
    Figure BR112019012993A2_C0047
    Figure BR112019012993A2_C0048
    Figure BR112019012993A2_C0049
    r subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é H, Ci-β alquila, 2hidroxietila, 1-(2-hidroxietil)azetidin-3-ila, pirrolidin-2-ila, 3(dimetilamino)propanoila, 1-metilpirrolidina-2-carbonila, 2-(4-
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 581/629
  59. 59/101
    2-(isopropilamino)acetila, 2-((R)-32-((S)-3-hidroxi pi rrol idi n-1 -il)aceti la, 2-(32-(azetidin-1-il)acetila, 2metilpi perazin-1 -il)acetila, hidroxi pi rrolidi n-1 -il)acetila, hidroxi pi rrolidi n-1 -il)acetila, (etil(metil)amino)acetila, 2-((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1 -il)acetila, 2((R)-3-hidróxi-3-metil pi rrolidi n-1 -il)acetila, (S)-(1 -meti I pi rrolidi n-2il)metanoila, 2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)acetila, 2-((R)-3-hidroxiazetidin-1 il)aceti la, 2-((S)-3-hidroxiazetidin-1 -il)acetila, 2-(3-hidróxi-3metilazetidin-1 -il)acetila, 2-((R)-3-hidróxi-3-metilazetidin-1 -il)acetila, 2((S)-3-hidróxi-3-metilazetidin-1 -il)acetila, 2-(azetidin-1 -il)acetila, pirrolidin-1-ilmetila, azetidin-1-ilmetila, 3-hidroxiazetidin-1-il)metila, (R)-3hidroxiazetidin-1 -il)metila, (S)-3-hidroxiazetidin-1 -iI)metila, 2-(3-hidróxi3-meti I pi rrolidi n-1 -il) metila, 2-(( S)-3-hidróxi-3-meti I pi rrolidi n-1 -i I) metila,
    2-(( /=?)-3-hidróxi-3-meti I pi rrolidi n-1 -i I) metila, 1 -((/=?)-3-hidroxi pi rrolidi n-1 il)etila, (((S)-2-hidroxipropil)amino)metila, (((R)-2hidroxipropil)amino)metila, hidroxietil)amino)metila, carboxi pi rrolidi n-1 -i I) metila, hidroxi pi rrolidi n-1 -il) metila, hidroxi pi rrolidi n-1 -il) metila, metilpropilamino)metila, 2-(dimetilamino)etanoila, 2-(3-carboxiazetidin1 -il)etanoi la, (R)-2-(3-carboxiazetidin-1 -i l)etanoi la, (S)-2-(3((-2-hidroxipropil)amino)metila, (3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (R)-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -il) metila, (S)-(3(2-hidroxietilamino)metila, (2-hidróxi-2(2(R)-(3(3carboxiazetidin-1 -il)etanoila, 2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoila, (R)-2(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoila, (S)-2-(2-carboxipiperidin-1 -il)etanoila, 2-(3-carboxi pi rrolidi n-1 -il)etanoila, (S)-2-(3-carboxipirrolidin-1 il)etanoi la, (R)-2-(3-carboxipirrolidin-1 -i l)etanoi la, (5-cianopiridin-3il)metóxi, halo ou CN.
    41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R6 é 2-(3-hidroxipirrolidin-1il )etila, (R)-2-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -il)etila, (S)-2-(3-hidroxi pi rrolidi n-1 -
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 582/629
  60. 60/101 il)etila, 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-ila, (S)-(1 -hidroxibutan-2ilamino)metila, (S)-(1 -hidroxibutan-2-ilamino)metila, (1 -hidroxibutan-2ilamino)metila, (S)-(1-hidroxipropan-2-ilamino)metila, (R)-(1hidroxipropan-2-ilamino)metila, (1 -hidroxipropan-2-ilamino)metila, (metilamino)metila, (1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilamino)metila, (1hidroxiciclopropil)metilamino)metila, (4-carboxi pi peridi n-1 -il) metila, (R)(3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 il)metila, (3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 -il)metila, 2(isopropil(metil)amino)acetila, 2-(etil(metil)amino)acetila, 2((ciclopropilmetil)(metil)amino)acetila, 2-(4-etilpiperazin-1 -il)acetila, 2(4-metilpiperazin-1 -i l)acetila, 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)acetila, 2(((R)-1 -hidroxipropan-2-il)(metil)amino)acetila, 2-(((S)-1 -hidroxipropan2-i)(metil)amino)acetila, 2-((-1-hidroxipropan-2-il)(metil)amino)acetila, (4-boronofenil)metila, 2-(metil(metil)amino)acetila, 2-(4-hidroxipiperidin1 -il)acetila, 2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetila, (4carboxiciclo-hexil)metila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, cis-(4carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metila, 3carbóxi-3-metilciclobutila, 4-carboxiciclo-heptanila, 2-(4-carboxiciclohexan-1-il)etila, (4-carboxiciclo-hexan-1-il)metila, (4carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila ou (4-carbóxi-4-metilciclohexil)metila.
    42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação, -CH2-, -NH-, CH=CH- ou -C(O)NH-, em que o grupo carbonila na ligação -C(O)NHestá ligado ao anel A.
    43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, 13, 14 e 34 a 42, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o m subscrito é 0.
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 583/629
  61. 61/101
    44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, 13, 14 e 34 a 43, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o n subscrito é 1 e R5 é halo ou C1-4 alquila.
    45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 e R5 são, cada um independentemente, halo, metila ou CN.
    46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3é metila, CN ou Cl.
    47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, 13, 14 e 34 a 46, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R12 é H, halo, CN, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi.
    48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 47, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é H, halo, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 haloalcóxi, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por CN.
    49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 47, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é CN ou halo.
    50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11 e 34 a 49, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é cianometóxi.
    51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8, 13 a 15 e 34 a 50, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é cianometóxi.
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 584/629
  62. 62/101
    52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, 13 a 15 e 34 a 51, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o p subscrito é 1.
    53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, 13 a 15 e 34 a 52, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são, cada um, H.
    54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 53, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é H ou CH3.
    55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 54, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é 2-hidroxietila, 2carboxietila, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metila, [1(hidroximetil)ciclobutil]metila ou 2-(dimetilamino)-2-oxo-etila.
    56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 54, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é 3-carboxiciclopentila, (R)-
    3- carboxiciclopentila, (S)-3-carboxiciclopentila, 2-carboxiciclopentila, (R)-2-carboxiciclopentila, (S)-2-carboxiciclopentila, 3-carboxiciclobutila,
    4- (carboximetil)ciclo-hexila, 4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-ila, 2- hidroxipropila ou 1 -hidróxi-2-propila.
    57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 8 a 53, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que -NR10R11 é (2hidroxietil)amino, (2-carboxietil)amino, 2-carbóxi-1 -piperidinila, 2-oxooxazolidin-3-ila, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1(hidroximetil)ciclobutil]metilamino, 3-carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (R)-3carboxipirrolidin-1 -ila, (S)-3-carboxipirrolidin-1 -ila, (S)-2Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 585/629
  63. 63/101 carboxipirrolidiη-1 -ila, (R)-2-carboxipirrolidin-1 -ila, 2-carboxipirrolidin-1 ila, (l-carboxietil)amino, (R)-(1-carboxietil)amino, (S)-(1carboxietil)amino, 3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, 4-carboxipiperidin-1 ila, 3-carbóxi-azetidin-1-ila, (R)-3-carbóxi-azetidin-1-ila, (S)-3-carbóxiazetidin-1 -ila, (2-hidroxietil)(metil)amino, [2-(dimetilamino)-2-oxoetil]amino, (R)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, (S)-3-metil-3carboxipirrolidin-1 -ila, (1 -carboxietil)amino, (4-carboxiciclo-hexil)amino, 3-(metilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ila, (R)-3(metilaminocarbonil)pirrolidin-l-ila, (S)-3-(metilaminocarbonil)pirrolidin1 -ila, 3-(2-hidroxietilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ila, (R)-3-(2hidroxietilami nocarboni l)pi rrolidi n-1 -ila, (8)-3-(2hidroxietilaminocarbonil)pirrolidin-1 -ila, 2-(metilcarbonilamino)etilamino, 3-(2-hidroxietilcarbonilamino)pirrolidin-1 -ila, (R)-3-(2hidroxietilcarbonilami no)pi rrolidi n-1 -ila, (8)-3-(2hidroxietilcarbonilamino)pirrolidin-1 -ila, (R)-3-hidroxipirrolidin-1 -ila, (S)3-hidroxipirrolidin-1 -ila, ou 3-hidroxipirrolidin-1 -ila.
    58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 53, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que -NR10R11 é (2- hidroxietil)amino, (2-carboxietil)amino, 2-carbóxi-1-piperidinila, 2-oxooxazolidin-3-ila, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino, [1(hidroximetil)ciclobutil]metilamino, 3-carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (S)-2carboxi pi rrolidi n-1 -ila, (S)-3-metil-3-carboxipirrolidin-1 -ila, 4carboxipiperidin-1-ila, 3-carbóxi-azetidin-1-ila, (2hidroxietil)(metil)amino ou [2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]amino.
    59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 53, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que -NR10R11 é 5-carbóxi-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 4-carbóxi-2-azbiciclo[2.1.1]hexan-2-ila, 6carbóxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-ila, 3-carbóxi-3-metoximetilpirrolidin-1-
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 586/629
  64. 64/101 ila, (R)-3-carbóxi-3-metoximetilpirrolidin-1 -ila, (S)-3-carbóxi-3metoximetilpirrolidin-1 -ila, 4-carbóxi-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-ila, 3metanossulfamoilpirrolidin-1-ila, 5-carbóxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2ila, 5-hidróxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, pirrolidin-1 -ila, (1R, 3S)-3carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1R, 3R)-3-carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1S, 3S)-3-carboxiciclopentan-1-ilamino, (1S, 3R)-3carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1R, 2R)-2-carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1S, 2S)-2-carboxiciclopentan-1-ilamino, (1R, 2S)-2carboxiciclopentan-1 -ilamino, (1S, 2R)-2-carboxiciclopentan-1 -ilamino, trans-3-carboxiciclobutan-1 -ilamino, cis-3-carboxiciclobutan-1 -ilamino, trans-4-(carboximetil)ciclo-hexan-1-ilamino, cis-4-(carboximetil)ciclohexan-1 -ilamino, 4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1 -ilamino, (R)-2hidroxipropilamino, (S)-2-hidroxipropilamino, (R)-3-hidróxi-propan-2ilamino ou (S)-3-hidróxi-propan-2-ilamino.
    60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, 34, 35 e 40 a 59, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é 2-piridila, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes R6 independentemente selecionados.
    61. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5-(((2hidroxietil)amino)metil)picolinamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(5-(((S)-3-hidroxipirrolidin1 -il)metil)picolinamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-
    1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 587/629
  65. 65/101 ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidróxi-2metilpropil)amino)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-(((S)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido 3-(((7-cloro-2-(3'-((3-(((2-hidroxietil)amino)metil)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)amino)propanoico;
    (2S,2'S)-1,1 '-(((2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-di-il)bis(6(cianometóxi)benzo[d]oxazol-2,5-di-il))bis(metileno))bis(ácido piperidina-2-carboxílico);
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico; e
    N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(((2hidroxietil)amino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    ácido (S)-1-((7-cloro-2-(3'-(7-cloro-5-(((S)-3-hidroxipirrolidin1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-
    5-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(pirido[3,2-d]pirimidinPetição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 588/629
  66. 66/101
    4-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(pirido[4,3-b]pirazin-5ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(pirido[3,4-b]pirazin-8ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((( S)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((( S)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((( R)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((( /=?)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-3-((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)propanoico;
    ácido (S)-3-(((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)(metil)amino)propanoico;
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidróxi pi rrolidi n-1 -i I) metil)-
    1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidróxi pi rrolidi n-1 -i I) metil)-
    1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 589/629
  67. 67/101 il)metil)azetidina-3-carboxílico;
    ácido (/7)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((( /=7)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((( S)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((( /7)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/7)-1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/7)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((( S)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/7)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(3-((2-oxooxazolidin-3il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((( S)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 590/629
  68. 68/101 cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((( S)-3-hidroxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-2-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-ciclopropil-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1-metil-
    4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-
    4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 3-(((7-cloro-2-(3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)(metil)amino) propanoico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4(metilamino)piperidin-1-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 591/629
  69. 69/101 il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(4(ciclopropilamino)piperidin-1-il)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(4-((1s,3s)-3hidroxiciclobutilamino)piperidin-1-il)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(4-((1(hidroximetil)ciclobutil)metilamino)piperidin-1 -il)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(4-((1s,3s)-3hidroxiciclobutilamino)piperidin-1 -il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(4-(etil(2hidroxietil)amino)piperidin-1 -il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(4-(etil((1s,3s)-3hidroxiciclobutil)amino)piperidin-1 -il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-flúor-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 592/629
  70. 70/101 cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(5-metil-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((2-(2’-cloro-3'-(5-isopropil-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(6-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pindin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-etil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pindin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (3fí)-1-((7-cloro-2-(3'-(5-(1-hidroxipropan-2-il)-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 593/629
  71. 71/101 il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (3fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(1 -hidroxipropan-2-il)-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-hidroxietil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)azetidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((2-(2-cloro-2’-metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-cloro-2-(2,2'-di metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 594/629
  72. 72/101 il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-ciano-2-(2,2’-di metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 1 -((7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-cloro-2-(2,2'-di metil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5-trimetil-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-(3-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((( R)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 595/629
  73. 73/101 cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((( R)-3-hidroxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/=?)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metil)-
    1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico; e ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-
    5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    63. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    (S)-2-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metilamino)propanoico;
    ácido (1 fí,4fí)-4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metilamino)ciclo-hexanocarboxílico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 596/629
  74. 74/101 hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/-/)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-etiI-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/-/)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(1 -(2-hidroxietil)azetidi n-3-il)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (3/=/)-1 -((2-(2'-cloro-2-meti l-3'-(3-(pi rrolidi n-2-il)-1,7naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (3/=/)-1 -((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxilico;
    ácido (3R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3-(pirrolidin-2-il)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/=?)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)propanoico;
    ácido (/=/)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-flúor-4-(((/=?)-3-hidroxipirrolidin
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 597/629
  75. 75/101
    1 -il)metil)piridin-2-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida;
    (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)-N-(2-hidroxietil)pirrolidina-3-carboxamida;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-
    5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-
    5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-((S)-1metilpirrolidina-2-carbonil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(4metilpiperazin-1 -il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)bifenil3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-
    5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(isopropilamino)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(( fí)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1
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  76. 76/101 il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (/-7)-1 -((2-(3'-(5-(2-(azetidin-1 -il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(etil(metil)amino)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidróxi-3metilpirrolidin-1 -il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((fí)-3-hidróxi-3metilpirrolidin-1 -il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pindin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N-metilpirrolidina-3-carboxamida;
    N-(2-(((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pindin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)amino)etil)acetamida;
    (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pindin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N-(2-hidroxietil)pirrolidina-3-carboxamida;
    5-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila;
    (fí)-5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H
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  77. 77/101 pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(di metilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(metil-L-prolil)-5,6di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]oxazol-2-i I)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(3-(dimetilamino)propanoil)-
    5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/=?)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(( F?)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidroxiazetidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/=?)-1 -((2-(3'-(5-(2-(azetidi n-1 -i I )acetil )-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (S)-1-(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/=?)-1 -(2-(2-(3'-(7-ciano-5-((( F?)-3-hidróxi pi rrolidi n-1
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 600/629
  78. 78/101 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (S)-1-(2-(2-(3'-(7-ciano-5-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-2-carboxilico;
    ácido (/=?)-1 -((7-ciano-2-(2,2'-di metil-3'-(3-(pi rrolidi n-1 ilmetil)-1,7-nafti ridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/=?)-1 -((2-(3'-(3-(azetidi n-1 -i I metil)-1,7-nafti ridi n-8ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxiazetidin-1 -i I) metil)-
    1,7-nafti ridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidróxi-3metilpirrolidin-1 -il)metil)-1,7-nafti ridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin1 -il)metil)-1,7-nafti ridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (/?)-1 -((7-ciano-2-(3'-(7-((( fí)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (37)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(1 -((/7)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)etil)-1,7-nafti ridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((8-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-nafti ridin-3il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (S)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-etiI-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro
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  79. 79/101
    1 H-i midazo[4,5-c]piridi na-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-((4-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-((4-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-((3-((((S)-2hidroxipropil)amino)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-((3-((((fí)-2hidroxipropil)amino)metil)-1,7-naftiridi n-8-il)ami no)-2,2'-di metil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metóxi)-4-(((/=?)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenóxi)metil)-2,2'-dimetil[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -(4-((3'-(5-((( fí)-3-carboxi pi rrolidi n-1 -i I) metil)-7clorobenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metóxi)-5-cloro-2((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)piperidina-2-carboxílico;
    ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metóxi)-4-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenóxi)metil)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-1 -((5-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(((/=?)-3-hidroxipirrolidin1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1
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  80. 80/101 il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico; e ácido 1 -((7-cloro-2-(2'-cloro-3'-((5-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-3-metilpirazin-2-ilóxi)metil)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    64. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    ácido 1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-
    4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4carboxílico;
    ácido 1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7ciano benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(5-((R)-2-hidroxipropil)-1-metil-
    4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico;
    ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,5-di metil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metil pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (3R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,6-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (3R)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,5,6-tri metil-4,5,6,7
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 603/629
  81. 81/101 tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (3R)-1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,5,6-tri metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido 1 -((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(1,5,6-tri metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil) piperidina-4-carboxílico;
    ácido (3R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,6-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido 1 -((2-(2'-cloro-3'-(1,6-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil) piperidina-4-carboxílico;
    ácido 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1,5,6-tri metil-
    4.5.6.7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-6-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)etil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((2-(2-cloro-3'-(3-((( R)-3-hidroxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2'-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (1 R,3S)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) metilamino)ciclopentanocarboxilico;
    ácido (1 S,3R)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1
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  82. 82/101 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) metilamino)ciclopentanocarboxilico;
    ácido (R)-4-(2-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin -8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metilamino) etil)benzoico;
    ácido cis-4-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)ciclo-hexanocarboxilico;
    ácido 2-((R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidin-3-il)acetico;
    ácido 2-((S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidin-3-il)acetico;
    ácido (1 R,2S)-2-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) metilamino) ciclopentanocarboxilico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1,7-naftiridin -8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)-2-aza biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1,7-naftiridin -8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxilico;
    ácido (R)-2-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1,7-naftiridin -8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)-2-aza biciclo[2.1.1]hexano-4-carboxilico;
    ácido (1 S,2S)-2-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il) metilamino)ciclopentanocarboxilico;
    ácido cis-3-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 605/629
  83. 83/101 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol5-il)metilamino)ciclobutano carboxílico;
    ácido trans-3-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol5-il)metilamino)ciclobutano carboxílico;
    ácido (1 S,3S)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol5-il)metilamino)ciclopentano carboxílico;
    ácido (R)-4-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol-5il)metilamino)biciclo[2.2.1 ] heptano-1-carboxílico;
    ácido 2-(trans-4-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)ciclo-hexil) acéti co;
    ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -i I) metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il) benzo[d]oxazol-5il)metil)-3-(metoxi metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol-5il)metil)piperidina-4-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((( R)-3-hidroxi pi rrolidi n-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil) piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((2-hidroxietilamino)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((2
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 606/629
  84. 84/101 hidroxietil)(metil)amino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-2hidroxipropilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-2hidroxipropilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(2,2'-di metil-3'-(3-(pi rrolidi n-1 ilmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-1 -hidroxibutan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-1 -hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-1 -hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(3((metilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((1 -hidróxi-2-metilpropan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il) metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((1 hidroxiciclopropil)metilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxilico;
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 607/629
  85. 85/101 ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((1 -hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-((1-hidroxipropan -2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((2-hidroxipropilamino)metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol-5-il)metil) piperidina-4-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((2-hidroxipropilamino)metil)-
    1.7- naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)pirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(7-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)pirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(7-((3-hidróxi pi rrolidi n-1 il)metil)pirido [3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(7-(((S)-2hidroxipropilamino)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(2,2'-di metil-3'-(7-(pi rrolidi n-1 ilmetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 608/629
  86. 86/101 il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-(((S)-2hidroxipropilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-(((S)-1 -hidroxipropan-2ilamino)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-((2hidroxipropilamino)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (S)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-((1 -hidroxipropan-2ilamino)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-((3-hidróxi pi rrolidi n-1 -il) metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-(((S)-1 -hidroxipropan-2ilamino)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7naftiridin-3-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((8-(3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)benzo [d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin3-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2(isopropil(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(etil(metil)amino)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2
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  87. 87/101 ((ciclopropilmetil)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(etil(metil)amino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-4-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(4-etilpiperazin-1-il)acetil)-
    5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((2hidroxietil)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxilico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(((R)-1 -hidroxipropan-2il)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(((S)-1 -hidroxipropan-2il)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(3-hidroxiazetidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
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  88. 88/101 ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(cis-3hidroxiciclobutilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(trans-3hidroxiciclobutilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((2hidroxietil)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-
    6-carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(((R)-1 -hidroxipropan-2il)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(((S)-1 -hidroxipropan-2il)(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-4-carboxílico;
    ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di
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  89. 89/101 hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico;
    (fí)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-N-(metilsulfonil)pirrolidina-3-carboxamida;
    ácido 1 -((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxílico;
    ácido (fí)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)fenilborônico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexano-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H
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  90. 90/101 pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)piperidina-4-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-isopropil-N-metilglicil)-5,6di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]oxazol-2-i I )-2,2'-di meti I-[ 1,1 '-bif eni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(4-hidroxipiperidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(4-hidroxipiperidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(3'-(5-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetil)-
    5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(5-(N-(2-hidroxietil)-N-metilglicil)-
    5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido 2-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(4-metilpiperazin-1i I )aceti I )-5,6-di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]oxazol-2-i I)-[ 1,1 '-bif eni l]-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilico;
    ácido (R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(4metilpiperazin-1 -il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 ’bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxilico;
    ácido (3R)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(5-(2-(5-metil-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3carboxilico;
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  91. 91/101 ácido (R)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(5-(2-(( R)-3-hidróxi pi rrolidi n-1 i I )aceti I )-5,6-di - hidro-4H-pi rrol o[3,4-d]oxazol-2-i I )-2-meti I-[ 1,1 '-bif eni l]-3il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((S)-1 -hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-1 -hidroxipropan-2ilamino)metil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
    ácido 1 -((7-ciano-2-(3'-(1,5-di meti l-4,5,6,7-tetra- hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido (R)-1 -((7-ciano-2-(3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra- hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2,2'-dimetilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico;
    ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)ciclo-hexanocarboxílico;
    ácido (R)-3-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1carboxílico;
    ácido (R)-3-(2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-1-metilciclobutanocarboxílico;
    ácido 4-(2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)ciclo-heptanocarboxílico;
    ácido (R)-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin
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  92. 92/101
    1 -il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexanocarboxilico;
    ácido cis-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(((R)-3-hidroxipirrolidin1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexanocarboxilico;
    ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxilico;
    ácido (R)-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((3-hidroxipirrolidin-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-i midazo[4,5-c]pi ridi n-5(4H)-i I) metil)-1 -metilciclohexanocarboxilico;
    ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-((5-hidróxi-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metil) benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)ciclo-hexanocarboxilico; e ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(pirrolidin-1 ilmetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexanocarboxilico, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    65. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou urn sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, caracterizado pelo fato de que:
    o anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 11 membros, em que o heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente
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  93. 93/101 oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, ou -NR13-;
    um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, NH2, NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
    R3 é metila ou halo;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH;
    cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, CN, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NHRa, NRaRa, e NRaC(O)Ra, em que os C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10cicloalquila de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Rb substituintes;
    R7 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH;
    R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4alquila)2, C1-4 haloalquila, e C1-4haloalcóxi;
    R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)Rg, -C(O)ORg, e C(O)NRgRg, em que os C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são,
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  94. 94/101 cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    ou R10 e R11, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes Rh;
    R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH;
    cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, ou OH;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, CN, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10 cicloalquila, em que os C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10 cicloalquila de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rd;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NH2, OR®, C(O)R®, C(O)NR®R®, C(O)OR®, NHR®, NR®R®, e NR®C(O)R®, em que os C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos com 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, (heteroarila de 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila de 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, ORC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NHRC, NRCRC, e NRcC(O)Rc; em que os C1-4 alquila, C1-4 ha
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 617/629
  95. 95/101 loalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-10 cicloalquila, heteroarila de 5-10 membros, heterocicloalquila de 4-10 membros, (heteroarila de 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila de 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila, em que os C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos com 1,2, ou 3 substituintes Rf;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, NHRg, NRgRg, e NRgC(O)Rg;
    cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR1, 0(0)^, C(O)NR'R'; C(O)OR', NHR', NR'R', e NR'C(O)R';
    cada R' é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1, ou 2; e
    0 p subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
    66. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    0 anel A é heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 11 membros, ou Ce-w arila, em que 0 heteroarila com 5 a 10 membros e 0 heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo N ou S, como membro do anel, é opcionalmente
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 618/629
  96. 96/101 oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -(CR14R15)q-O-, O(CR14R15)q-, ou -NR13-;
    um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e o outro é H, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi, em que o C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alcóxi, CN, halo, OH, e NH2;
    R3 é metila ou halo;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo, ou OH;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo, ou OH;
    cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN, ORa, NHRa, NRaRa, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, ORa, e C(O)Ra, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rb;
    cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
    R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados dentre H e C1-4 alquila;
    R7 é H, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo, ou OH;
    R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, halo, CN, OH, e C1-4 alquila;
    R10 e R11 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila, em que 0 C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos
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  97. 97/101 por 1,2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    ou R10 e R11, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, em que o heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rh;
    R12 é H ou C1-4 alquila;
    cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, em que C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR®, C(O)OR®, NHR®, e NR®R®, em que 0 C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4-14 membros de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, OH, ORC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NH2, NHRC, NRCRC, e NRcC(O)Rc; em que 0 C1-4 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 410 membros de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados;
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  98. 98/101 cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-10 cicloalquil são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes Rf;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, e NRgC(O)Rg;
    cada Rg é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, OR', C(O)R', C(O)NR'R', e 0(0)0^;
    cada R' é independentemente selecionado dentre H e C1-4 alquila;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0 ou 1; e
    0 p subscrito é um número inteiro de 1 ou 2.
    67. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero, caracterizado pelo fato de que:
    0 anel A é uma heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 11 membros, em que 0 heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 11 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que 0 átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R6;
    L é uma ligação, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, ou -NR13-;
    um dentre R1 e R2 é -(CR8R9)p-NR10R11 e 0 outro é H, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi, em que 0 C1-4 alquila e C1-4 alcóxi de R1 ou R2 é
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  99. 99/101 opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dentre C1-4alcóxi, CN, halo, OH, e NH2;
    R3 é metila ou halo;
    R4 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo, ou OH;
    R5 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo, ou OH;
    cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN, ORa, NHRa, NRaRa, e C310 cicloalquila, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C310 cicloalquila de R6 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rb;
    R7 é H, C1-4 alquila, C1-4alcóxi, CN, halo, ou OH;
    R8 e R9 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, halo, CN, OH, e C1-4 alquila;
    R10 e R11 são, cada um independentemente, selecionados dentre H, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila, em que 0 C1-6 alquila e C1-6 haloalquila de R10 ou R11 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
    ou R10 e R11, tomados em conjunto com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que 0 heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros é opcionalmente substituído comí ou 2 substituintes Rh;
    R12 é H ou C1-4 alquila;
    cada R13 é independentemente H ou C1-6 alquila;
    cada Ra é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rd;
    cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR® e C(O)OR®, em que 0 C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente sele
    Petição 870190080777, de 20/08/2019, pág. 622/629
  100. 100/101 cionados;
    cada R® é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
    cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, OH, NH2, NHRC, NRCRC, e NRcC(O)Rc; em que 0 C1-4 alquila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados;
    cada Rc é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1,2, ou 3 substituintes Rf;
    cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, halo, CN, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, e C(O)ORg;
    cada Rg é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
    cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, OR', C(O)R', C(O)NR'R', e C(O)OR';
    cada R' é independentemente selecionado dentre H e C1-4 alquila;
    0 m subscrito é um número inteiro de 0 ou 1;
    0 n subscrito é um número inteiro de 0 ou 1; e
    0 p subscrito é um número inteiro de 1 ou 2.
    68. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, e um ou mais excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
    69. Método de inibição da interação de PD-1/PD-L1, carac
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  101. 101/101 terizado pelo fato de que o referido método compreende a administração, a um paciente, de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    70. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à inibição da interação de PD-1/PD-L1, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a administração, a um paciente em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
    71. Método de intensificação, estimulação e/ou aumento da resposta imune em um paciente, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a administração, ao paciente em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 67, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo .
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