BR112019004586A2

BR112019004586A2 - derivados de pirazolopiridina como moduladores de hpk1 e usos dos mesmos para o tratamento de câncer

Info

Publication number: BR112019004586A2
Application number: BR112019004586A
Authority: BR
Inventors: Sokolsky Alexander; Wang Anlai; Ye Hai-Fen; Pan Jun; Liu Kai; Vechorkin Oleg; Ye Qinda; Yao Wenqing
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-09-09
Filing date: 2017-09-08
Publication date: 2019-06-11
Also published as: EA201990665A1; CA3036358A1; US10934288B2; PH12019500521A1; TWI771319B; IL265215A; CN115819417A; WO2018049200A1; US20200087301A1; UA125650C2; US20180072720A1; JP7432655B2; ES2927104T3; US11795166B2; CN109923114A; AU2017322427A1; MA46191A; JP7076432B2; AU2022202009A1; AU2022202009B2

Abstract

são descritos os compostos de fórmula (i) , métodos de uso dos compostos para a inibição de atividade de hpk1 e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. os compostos são úteis no tratamento, prevenção ou melhora de doenças ou distúrbios associados com a atividade de hpk1 tal como câncer.

Description

SUMÁRIO [004] A presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I):

R²

R¹

/^N

N

H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que variáveis constituintes são definidas aqui.

[005] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[006] A presente invenção também fornece métodos de inibição da atividade de HPK1, que compreendem administrar a um indivíduo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[007] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Compostos [008] A presente invenção fornece, um composto de Fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

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R¹ é selecionado de Cy¹, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, ON, NO2, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NRcR^d, NRcR^d, NRcC(O)R^b, NRcC(O)OR^a, NRcC(O)NRcR^d, C(~NR^e)R^b, C(^NOR^a)R^b, C(^NR^e)NRcR^d, NRcC(-NR^e)NRcR^d, NRcS(O)R^b, NRcS(O)2R^b, NRcS(O)2NRcR^d, S(O)R^b, S(O)NRcR^d, e S(O)₂NRcR^d; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy¹ é selecionado de C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rⁱ⁰;

Cy^A é Ce-w arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²⁰;

R² é selecionado de H, C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquilC1-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7,

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NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)2R^b7, NR^c7S(O)2NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)2R^b7, e S(O)2NR^c7R^d7; em que as referidas Ci-e alquila, C₂-e alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquH-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-iocicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Οβ-ιο aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros~Ci-3 alquileno, halo, CN, NO2, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(^NR^e1)R^b1, C(™NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)2R^b1, NR^c1S(O)2NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)2R^b1, e S(O)2NR^c1R^d1; em que as referidas C1-6 alquila, C2-e alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

ou dois substituintes de R10 considerados juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro, ou um anel espiro C3-6 cicloalquila; em que cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros

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6/366 espiro tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2 ou 3, heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro e anel espiro C3-6 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-iocicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aríl-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)2R^b3, NR^c3S(O)2NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, e S(O)2NR^c3R^d3; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^aS, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)2R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^b5, e S(O)2NR^c5R^d5; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6

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7/366 cicloalquila, Οθ-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R⁹;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs-iocicloalquil-Ci-s alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci..3 alquileno, halo, ON, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(~NOR^a2)R^b2, C(-NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(-NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquilCi-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3 7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R2.1.

cada R²¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila,

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C2.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs-wcicloalquil-Ci-s alquileno, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-ιο aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)2R^b4, NR^c4S(O)2NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)2R^b4, e S(O)2NR^c4R^d4; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-e alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-ιο aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou dois substituintes de R²¹ considerados juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel espiro C3-7 cicloalquila; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)2R^b6, NR^c6S(O)2NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)2R^b6, e S(O)2NR^c6R^d6; em que as referidas C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2,

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3, ου 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R³⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a8, SR^a8, C(O)R^b8, C(O)NR^c8R^d8, C(O)OR^a8, NR^c8R^d8, NR^c8C(O)R^b8, NR^c8C(O)OR^a8, NR^c8S(O)R^b8, NR^c8S(O)2R^b8, NR^c8S(O)2NR^c8R^d8, S(O)R^b8, S(O)NR^c8R^d8, S(O)2R^b8, e S(O)2NR^c8R^d8; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^a e R^cé independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C&10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

ou qualquer R^c e R^d ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituído

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10/366 com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C310 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R® é independentemente selecionado de H, GN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-e alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(Ci-6alquil)aminossulfonila;

cada R^a1, R^c1 e R^d1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

ou qualquer R^c1 e R^d1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^b1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila,

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11/366 heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Οβ -ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas Ove alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^e1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(Ci-6alquil)aminossulfonila;

cada R^a2, R^c2 e R^d2, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou qualquer R^c2 e R^d2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^b2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Οβ-ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente

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12/366 substituídas com 1, 2, 3, ου 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R®² é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(Ci-e alquilaminossulfonila;

cada R^a3, R^c3 e R^d3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, Cz-e alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

ou qualquer R^c3 e R^d3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R^b3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R^a4, R^c4 e R^d4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila

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13/366 de 4 a 7 membros; em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou qualquer R^c4 e R^d4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcíonalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R^b4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R^a5, R^c5 e R^d5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^b5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^a6, R^c6 e R^d6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual

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14/366 opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^b6 é independentemente selecionado de Ci-e alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Ci-6 haloalquila; em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R⁹;

cada R^a7, R^c7, e R^d7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Οβ-ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

ou qualquer R^c7 e R^d7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^b7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^a8, R^c8 e R^d8, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6

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15/366 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas Cue alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

ou qualquer R^c8 e R^d8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^b8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g; e cada R^g é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Cs-ecicloalquil-Ci-zalquileno, C1-6 alcóxi, C1-6haloalcóxi, C13 alcóxi-Ci-3 alquila, C1-3 alcóxi-Ci-3 alcóxi, HO-Ci-s alcóxi, HO-Ci-3 alquila, cyano-Ci-3 alquila, HaN-Ci-s alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, Ci-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(Ci-e alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(Ci-e alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6

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16/366 alquilaminocarbonilamino, e di(Ci-6alquil)aminocarbonilamino; contanto que

1) R¹ seja diferente de Chh;

2) R^b seja diferente de pipendina não substituída ou substituída;

3) R^b seja diferente de propila não substituída ou substituída;

4) quando R^b for fenila, então R¹⁰ será diferente de pirrolidin-1 -ilmetila; e

5) quando Cy^A for fenila ou halo-fenila, então R^b será diferente de ciciopropila e ciclopentila.

[009] Em algumas modalidades, Cy^A é Ce-w arila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²⁰.

[0010] Em algumas modalidades, Cy^A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²⁰. Em algumas modalidades, Cy^A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²⁰.

[0011] Em algumas modalidades, Cy^A é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²⁰; em que opcionalmente dois substituintes de R²⁰adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0012] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente

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17/366 selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil“Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroariia de 5 a 10 membros, halo, ON, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0013] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ceio arila, heteroariia de 5 a 10 membros, halo, ON, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, NR^c2S(O)2NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente

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18/366 substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no Cy^Aring, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0014] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil“Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, e NR^c2C(O)NR^c2R^d2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3~7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel 03-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹' [0015] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6

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19/366 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C&. to arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, e NR^c2C(O)OR^a2; em que as referidas C1-6 alquila, 62.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonlla; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0016] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, halo, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, e NR^c2C(O)NR^c2R^d2; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heterocicloalquilCi-3 alquileno de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0017] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente

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20/366 selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, halo, e OR^a2; em que as referidas C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R²⁰adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3.7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0018] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1.6 alquila, Ονε haloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil“Ci-₃ alquileno de 4 a 10 membros, e halo; em que as referidas C1-6 alquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹· [0019] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R^21> Em algumas modalidades, cada R²¹ é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros ou NR^c4R^d4. Em algumas modalidades, cada R^c4 e R^d4, é independentemente selecionado de H ou C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R²⁰ é CH2~NH(Ci-6 alquila), heterocicloalquila de 4 a 6 membros, CH?.(heterocicloalquila de 4 a 6 membros). Em algumas modalidades, R²⁰ é CH2NHCH3, CH₂NH(ipropila), CH₂-azetidinila, CH₂NH(CH₂)CH₃, ou CH(CH₃)(NHCH₃).

[0020] Em algumas modalidades, R²⁰ é halo, C1-6 alquila, C1-6

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21/366 haloalquila, CH₂-NH(Ci-6 alquila), heterocicloalquila de 4 a 6 membros, ou CH2-(heterocicloalqu!la de 4 a 6 membros). Em algumas modalidades, R²⁰ é flúor, metila, trifluorometíla, CH2NHCH3, CH2NH(ipropila), CH₂-azetidinila, CH₂NH(CH₂)CH₃, ου CH(CH₃)(NHCH₃).

[0021] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de metila, trifluorometíla, ciclopropila substituída com metanamina, flúor, cloro, hidróxi, metóxi, etóxi, C(O)NH(CH₂)₂OCH₃, CO“(3metoxiazetidin1 -i Ia), NHC(O)Ciclobutila, NHC(O)~benzila, metilamino, dimetilamino, NHC(O)CH₂~(pirrolidin~1 -ila), NHC(O)-( 1metil-1 Hpirazol~4~ila), NH(CO)CH₂(ciclopentila), NHC(O)CH₂-(pindin-

3-iIa), NHC(O)CH2-(7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ila), NHC(O)-(7-oxa-2azaspiro[3.5]nonan-2-ila), N H C(O)C H (C K₃)~(pi rrolidi n~ 1 -Ha),

NHC(O)NH(CH2)₂OCH₃, NHC(O)CH₂-(azetidin-1-!la), NHC(O)CH₂-(3,3dimetilazetidin-1 -ila), NHC(O)O-(1 -meti I pi peridi n-4-H a), NHC(O)CH₂“ (dimetilamino), NHC(O)CH₂-((1/74S)2azabiciclo[2.2.1]heptan2íla), NHC(O)(CH₂)₂-(dimetilamino), NHC(O)CH₂CN, (metilamino)metila, azetidin-1 -ilmetila, CH₂NH-(tetra-hidr0“2Hpiran~4~ila), (isopropilamino)metila, ciclobutilNHCH(CH₃)2, (metilamino)etila, (CH₂)₂NH-(tetra-hidr0”2H-piran-4“ila), (CH₂)₂NH-(1-isopropilazetidin3 ila), OCH₂-(azetidin-2-ila), tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi, OCH₂-(piridin-4ila), OC(O)N(CH₃)₂, OC(O)-(morfolin-4-ila), CH₂NH-(piridin~5~ila), CH₂NH-(1-metil-1H-pirazol-3-ila), CH₂NH(CH₂)2OH, CH₂NHciclopropila, (S-metoxipiperidin-l-íQmeflla, (etilamino)metila, pirrolidin-

1- ilmetila, S-metoxiazetidin-l-iQmetila, pirrolidin-2-ila, 1 -metilpirrolidin-

2- ila, piperidin-2-ila, CH₂NHCH₂CF₃, CH₂NH-(3-ciclobutan-1-ol), (1- pirrolidin-3-ol)metiIa, CH₂NHCH₂C(CH3)2OH, CH₂NHCH₂-(1 -metil-1 Himidazol“4ila), CH₂NHCH2-(oxazol-4-ila), CH2NHCH2CN, CH(CH₃)NH(CH₃), CH₂NHC(O)CH₃, CH₂NHC(O)O(CH₃), difluorometóxi, cyanometila, aminometila, (hidroxil)metila, amino, CH₂(3,3”dimetilazetidin“1 -ila), CH₂NH(3~metoxiciclobutila),

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22/366

CH₂NHCH₂-(1“metilciclopropila), e morfoliinila.

[0022] Em algumas modalidades, cada R²⁰ é independentemente selecionado de metila, trifluorometila, ciclopropila substituída com metanamina, flúor, cloro, hidróxi, metóxi, e etóxi. Por exemplo, cada R²⁰ é independentemente metóxi ou flúor.

[0023] Em algumas modalidades, Cy^A é selecionado de 2-flúor-6metoxifenila, 1 -[1 -(3fuoro“5“fenil)ciclopropil]metanamina, 2,6difluorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2-cloro-6“ fluorofenila, 1 hidróxi~3,5diflúor~fen4ila, 2flúor~6~metilfenila, 2-etóxi6-fluorofenila, 2~cloro~6~metoxifenila, e 2”flúor-6“(trifluorometil)fenila.

[0024] Em algumas modalidades, R¹ é selecionado de Cy¹, C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NOz, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NRcR^d, NRcR^d, NRcC(O)R^b, NRcC(O)OR^a, NRcS(O)R^b, NRcS(O)2R^b, S(O)R^b, S(O)NRcR^d, e S(O)₂NRcR^d; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0025] Em algumas modalidades, R¹ é selecionado de Cy¹, C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, OR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, NRcR^d, NRcC(O)R^b, e NRcC(O)OR^a; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0026] Em algumas modalidades, R¹ é selecionado de Cy¹, C₂-e alquenila, C(O)NRcR^d, NRcR^d, e NRcC(O)R^b; em que as referidas C2-6 alquenila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0027] Em algumas modalidades, R¹ é selecionado de Cy¹, C(O)NRcR^d, NRcR^d, e NRcC(O)R^b. Em algumas modalidades, R¹ é

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23/366 selecionado de fenila, piridinila, pirazolila, tiazolila, C(O)NRcR^d e NRcC(O)R^b; em que a fenila, piridinila, pirazolila, e tiazolila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0028] Em algumas modalidades:

cada R^c é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Ci-ehaloalquila;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e Ce-io arila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Cs-io arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰; e cada R^b é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0029] Em algumas modalidades:

cada R^cé H;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila e Ce-10 arila; em que as referidas C1-6 alquila e Ce-w arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰; e cada R^b é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

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24/366 [0030] Em algumas modalidades, R1 é NRcC(O)Rb. Por exemplo, R^c can be Η, 01 -6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ou C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de R^csão cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰; e R^b pode ser selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ceio arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros de R^bsão cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰. Em certas modalidades, R^c é H ou C1-6 alquila; e R^b é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰. Em certas modalidades, R^cé H; e R^b é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ioarila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R^w [0031] Em certas modalidades, R¹ é Cy¹. Em certas modalidades, Cy¹ é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de

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25/366 carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0032] Em algumas modalidades, Cy¹ é tiazolila, isoxazolila, piperazinonila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, piperazinila, fenila, pirazolila, piridinila, imidazolila, ou pirimidinila; cada qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0033] Em algumas modalidades, Cy¹ é pirazolila opcionalmente com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰. Em algumas modalidades, Cy¹ é pirazolila opcionalmente com 1 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰. Em algumas modalidades, R¹⁰ é C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Cy¹ é pirazolila opcionalmente substituída com C1-6 alquila (por exemplo, metila ou etila). Em algumas modalidades, Cy¹ é l-metil-IH-pirazol-Aila. Em algumas modalidades, Cy¹ é 1 -etil-1 H-pirazol-4-ila.

[0034] Em certas modalidades, Cy1 é tiazolila, isoxazolila, piperazinonila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, piperazinila, ou fenila; cada é opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0035] Em certas modalidades, R¹ é C(O)NRcR^d. Em certas modalidades, R^cé selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e 62-6 alquinila de R^c são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰; e R^d é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a

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26/366 membros; em que as referidas C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros de R^dsão cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰. Em certas modalidades, R^cé H; e R^d é Οβ-ιοarila opcionalmente substituída com

1,2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0036] Em certas modalidades, R¹ é NRcR^d. Em certas modalidades, R^cé selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de R^c são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰; e R^d é selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de R^d são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰. Em certas modalidades, R^c é H; e R^d é Ονε alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰.

[0037] Em certas modalidades, cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ceio arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)2NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)2R^b1, e S(O)₂NR^c1R^d1; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹·

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27/366 [0038] Em certas modalidades, cada R¹⁰ é independentemente selecionado de Ci-e alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ceio arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, e NR^c1C(O)R^b1; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cs-ίο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹’ [0039] Em algumas modalidades, cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1, e NR^c1R^d1; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹¹· [0040] Em certas modalidades, cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, e OR^a1; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹¹· [0041] Em algumas modalidades, cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ceio arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cícloalquíl-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN,

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28/366

0R^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, e NR^c3C(O)OR^a3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros, 63-10 cicloalquil-61-3 alquileno, heterocicloalquilCi-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril-61-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹².

[0042] Em algumas modalidades, cada R¹¹ é independentemente selecionado de 61-6 alquila, 62-6 alquenila, 62-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, 63-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ceio arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, e NR^c3C(O)R^b3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 63-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹².

[0043] Em algumas modalidades, cada R¹¹ é independentemente selecionado de from 61-6 alquila, 6e-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, C(O)OR^a3; em que as referidas 61-6 alquila, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹².

[0044] Em algumas modalidades, cada R¹⁰ é independentemente selecionado de metila, bromo, flúor, CN, etila, metóxi, 4-morfolinila, 3oxopiperazin-1 -ila, 4-metilpiperazin-1 -ila, 4-metil-3-oxopiperazin~1 -ila,

4-etí I pí perazi n-1 -ila, 3-oxo-4-(2,2,2~trifluoroetil)piperazin1 -ila, 4~ (metilsulfonil)piperazin-l -ila, piperazin-1 -ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4~ciclopropil3Oxopiperazin~1 -ila, 4-(metilsulfonil)piperazin~1 -ila, 4bromo-fenila, 4-cianofenila, 4-piridila, metilaminocarbonila,

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29/366 isopropilaminocarbonila, 3-hidroxipirrolidin-l -ila, 3-metoxipiperidin-1 ila, 1 -metilpiperidin-4-ila, etilmetilamino, ciclopropila, etiia, 2cianofenila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, azetidin-3-ila, hidroxietila, 4metoxipiperidin-1 -ila, 3-fl uoropi rrolidi n-1 -ila, 4-metilcarbonilpiperazin-l ila, e 4-hidroxipiperidin-l-ila, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-ila, amino, 2hidroxipropilamino, (l-metil-IH-pirazol-S-iQmetilamino, e 3cianociclopentilamino.

[0045] Em certas modalidades, cada R¹⁰ é independentemente selecionado de metila, bromo, flúor, CN, etila, metóxi, 4-morfolinila, 3oxopiperazin-1 -ila, 4-metilpiperazin~1 -ila, 4-metil3--oxopiperazin-1 -Ha,

4-etilpiperazin-1 -ila, 3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -ila, 4- (metilsulfoniI)piperazin~ 1 ~iIa_s piperazin~1 -ila, 4-isopropilpiperazin~1 -ila,

4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1 -ila, 4-(metilsulfonil)piperazin-1 -ila, 4bromo-fenila, 4-cianofenila, e 4-piridila.

[0046] Em certas modalidades, R² é selecionado de H, Cve alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil~Ci-3 alquileno, halo, OR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, e NR^c7C(O)OR^a7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰.

[0047] Em certas modalidades, R² é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, OR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, e NR^c7C(O)OR^a7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰.

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30/366 [0048] Em certas modalidades, R² é selecionado de H, C1-6 alquila,

C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e halo.

[0049] Em certas modalidades, R² é selecionado de H, C1-6 alquila,

C₂-6 alquenila, 62-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, e OR^a7.

[0050] Em certas modalidades, R² é H.

[0051] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula II:

em que Cy^A e R¹ são como descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0052] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula III:

(III) em que n é 1, 2, 3, ou 4; e R¹, R², e R²⁰ são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0053] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula IV:

(IV) em que n é 1,2, 3, ou 4; e R¹ e R²⁰ são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0054] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto

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31/366 tendo a Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, ou Fórmula Vd:

(Vb),

(Vd), em que n é 1, 2, 3, ou 4; e R²⁰, Cy¹, R^b, Rc, e R^d são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0055] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula Va:

(Va), em que n é 1,2, 3, ou 4; e R²⁰ e Cy¹ são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0056] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula Vb:

(Vb), em que n é 1, 2, 3, ou 4; e R²⁰, R^b e R^csão como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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32/366 [0057] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula Vc:

em que n é 1, 2, 3, ou 4; e R²⁰, R^ce R^d são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0058] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto tendo a Fórmula Vd:

em que n é 1,2, 3, ou 4; e R²⁰, Rc, e R^d são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0059] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto

em que n é 1, 2, 3, ou 4; e R²⁰ e R¹⁰ são como descrito aqui; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0060] Em algumas modalidades, n de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, Fórmula Vd e Fórmula Va1 é 2. Em algumas modalidades, n de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc e Fórmula Vd é 2.

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33/366 [0061] Em algumas modalidades, n de Fórmula Hi, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, Fórmula Vd e Fórmula Va1 é 1, Em algumas modalidades, n de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc e Fórmula Vd é 1, [0062] Em algumas modalidades, n de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, Fórmula Vd, e Fórmula Va1 é 3. Em algumas modalidades, n de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc e Fórmula Vd é 3.

[0063] Em algumas modalidades, n de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, Fórmula Vd e Fórmula Va1 é 4. [0064] Em algumas modalidades, cada R²⁰ de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc e Fórmula Vd é independentemente metóxi ou flúor. Em algumas modalidades, cada R²⁰ de Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, Fórmula Vd e Fórmula Va1 é independentemente metóxi ou flúor. [0065] Em algumas modalidades, um ou mais dos hidrogênios de qualquer uma das fórmulas descritas aqui é substituído ou trocado por deutério.

[0066] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Gy¹, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, OR⁸, SR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NRcR^d, NRcR^d, NRcC(O)R^b, NRcC(O)OR^a, NRcC(O)NRcR^d, C(~NR^e)R^b, C(-NOR^a)R^b, C(NR^e)NRcR^d, NRcC(™NR^e)NRcR^d, NRcS(O)R^b, NRcS(O)2R^b, NRcS(O)2NRcR^d, S(O)R^b, S(O)NRcR^d, e S(O)2NRcR^d; em que as referidas C₂-e alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy¹ é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 36/449

34/366 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

R² é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquilCi-3alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)2.R^b7, NR^c7S(O)2NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)2R^b7, e S(O)2NR^c7R^d7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C 1-3 alquileno, heterocicloalquilCi-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 37/449

35/366 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 6 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, ON, NO2, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(^NR^e1)R^b1, C(~NOR^a1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)2R^b1, NR^c1S(O)2NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)2R^b1, e S(O)₂NR^c1R^d1; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, 63-10 cicloalquil-61.3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-s alquileno de 6 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno e heteroarila-61-3 alquileno de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

ou dois substituintes de R10 considerados juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro, ou um anel espiro 63-6 cicloalquila; em que cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2 ou 3, heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro e anel espiro C3-6 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, 62-6 alquenila, C2-6 alquinila, 61-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, 63.10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-61.3 alquileno

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 38/449

36/366 de 4 a 10 membros, Ce-ιο aril-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, NR^c3S(O)R^b3, NR^c3S(O)2R^b3, NR^c3S(O)2NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, e S(O)2NR^c3R^d3; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-e alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)2R^b5, NR^cSS(O)2NR^c5R^dS, S(O)R^bS, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^bS, e S(O)2NR^c5R^d5; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, Ce-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R⁹;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs-wcicloalquil-Ci-salquileno, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-ιο aril-Ci.3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(^NR^e2)R^b2,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 39/449

37/366

C(“NOR^a2)R^b2s C(”NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(^NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)2R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)2R^b2, e S(O)2NR^c2R^d2; em que as referidas Ci-e alquila, C₂-6 alquenila, C₂-e alquinila, C310 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquilCi-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-io aril-Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cidoalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel C3-7 cidoalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cidoalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R²¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs-iocicloalquil-Ci-s alquileno, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aríl-Ci-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, NR^c4S(O)R^b4, NR^c4S(O)2R^b4, NR^c4S(O)2NR^c4R^d4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)2R^b4, e S(O)2NR^c4R^d4; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-e alquenila, C₂-6 alquinila, C310 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-3 alquileno, heterocicloalquil~Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, Ce-w aril~Ci-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-Ci-3 alquileno são cada qual

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 40/449

38/366 opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou dois substituintes de R²¹ considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel espiro C3-7 cicloalquila; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, NR^c6S(O)R^b6, NR^c6S(O)₂R^b6, NR^c6S(O)2NR^c6R^d6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)2R^b6, e S(O)₂NR^c6R^d6; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R³⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a8, SR^a8, C(O)R^b8, C(O)NR^c8R^d8, C(O)OR^a8, NR^c8R^d8, NR^c8C(O)R^b8, NR^c8C(O)OR^a8, NR^c8S(O)R^b8, NR^c8S(O)2R^b8, NR^c8S(O)2NR^c8R^d8, S(O)R^b8, S(O)NR^c8R^d8, S(O)2R^b8, e S(O)2NR^c8R^d8; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^s;

cada R^aeR^cé independentemente selecionado de H, C1-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 41/449

39/366 alquila, C2-6 alquenila, C2. 6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ioarila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce io arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

ou qualquer R^c e R^d ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R1°_; cada R^b é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-ioarila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-ioarila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^e é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 42/449

40/366 alquHcarbamHa, di(Ci-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(Ci-e alquilaminossulfonila;

cada R^a1, R^c1 e R^d1 é independentemente selecionado de H, Ci-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroariia de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^b1 é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce -ioarila e heteroariia de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^e1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(Ci-e alquilaminossulfonila;

cada R^a2, R^c2 e R^d2, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, C3-10

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 43/449

41/366 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Οβ-ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou qualquer R^c2 e R^d2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^b2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, 63-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^e2 é independentemente selecionado de H, ON, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-e alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(Ci-6alquil)aminossulfonila;

cada R^a3, R^c3 e R^d3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-e alquenila, C₂-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 44/449

42/366 substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

ou qualquer R^c3 e R^d3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R^a4, R^c4 e R^d4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, 62-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou qualquer R^c4 e R^d4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R^b4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros;

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 45/449

43/366 em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R^aS, R^c5 e R^d5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^b5 é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^a6, R^c6 e R^d6 é independentemente selecionado de H, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^b6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-e alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^a7, R^c7, e R^d7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 46/449

44/366 opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

ou qualquer R^c7 e R^d7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^b7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, Ca-e alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^a8, R^c8 e R^d8, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

ou qualquer R^c8 e R^d8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R⁹;

cada R^b8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^s; e cada R^g é independentemente selecionado de OH, NO2,

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45/366

ON, halo, C1-6 alquila, 62-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Cs-ecicloalquil-Ci-aalquileno, C1-6 alcóxi, C1-6haloalcóxi, Ci- alcóxi~Ci-3 alquila, C1-3 alcóxi-Ci-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano-Ci.3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, carbóxi, Ονε alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(Ci-6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(Ci-e alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(Ci-6alquil)aminocarbonilamino.

[0067] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Cy¹, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO₂, OR⁸, SR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NRcR^d, NRcR^d, NRcC(O)R^b, e NRcC(O)OR^a; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy¹ é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente

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46/366 substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

R² é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)2R^b7, NR^c7S(O)2NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)₂R^b7, e S(O)2NR^c7R^d7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C₂-e alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, e NR^c1C(O)OR^a1; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, e S(O)₂NR^c3R^d3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes

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47/366 independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)2R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)2R^b5, e S(O)2NR^c5R^d5; em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, NO2, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, e NR^c2C(O)OR^a2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R²¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, e NR^c4C(O)OR^a4; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, e NR^c6C(O)OR^a6;

cada R³⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila,

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C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^a e R^cé independentemente selecionado de H, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e Ce-w arila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Ce-io arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^a1, R^c1 e R^d1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^b1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^a2, R^c2 e R^d2, é independentemente selecionado de Η, Ονε alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Ci-6 haloalquila;

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49/366 cada R^b2 é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia;

cada R^a3, R^c3 e R^d3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia;

cada R^b3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, e fenila;

cada R^a4, R^c4 e R^d4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, e fenila;

cada R^b4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-6 cicloalquila, e fenila;

cada R^a5, R^c5 e R^d5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquiia;

cada R^b5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquiia;

cada R^a6, R^c6 e R^d6 é independentemente selecionado de H, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e Ci-6 haloalquiia;

cada R^b6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia;

cada R^a7, R^c7, e R^d7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^b7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^g é independentemente selecionado de OH, NO₂, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 52/449

50/366 cicloalquila, Cs-ecicloalquil-Ci^alquileno, Ci-6 alcóxi, Ci-ehaloalcóxi, Ci3 alcóxi-Ci-3 alquila, C1-3 alcóxi-Ci-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano-Ci-3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, dí(Ci-e alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(Ci-e alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(Ci-6alquH)aminocarbonilamino.

[0068] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Cy¹, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, NRcR^d, NRcC(O)R^b, e NRcC(O)OR^a; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^w;

Cy¹ é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ioarila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy^A é Ce-ioarila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4

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51/366 substituintes independentemente selecionados de R²⁰;

R² é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, C1-6 haloalquila, e halo;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, e OR^a1; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)2R^b3, e S(O)2NR^c3R^d3; em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-e alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e halo;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, e OR^a2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

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52/366 cada R²¹ é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e halo; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, halo, NR^c6R^d6, e NR^c6C(O)R^b6;

cada R^a e R^cé independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e Ce-io arila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Ce-io arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Οβ-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^a1 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada R^a2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^a3, R^c3 e R^d3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^b3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e fenila;

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53/366 cada R^c6 e R^d6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; e cada R^b6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila.

[0069] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Cy¹, C(O)NRcR^d, e NRcR^d, NRcC(O)R^b;

Cy¹ é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy^A é Ce-w arila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²⁰;

R²é H;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, e OR^a1; em que as referidas C3-W cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila,

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54/366

Ci-6 haloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, halo, CN, e S(O)2R^b3; em que as referidas C1-6 alquila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é C1-6 alquila;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de Ci-e alquila, Ci-6 haloalquila, C310 cicloalquila, halo, e OR^a2; em que as referidas C16 alquila e C3-10 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R²¹ é C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente NR^c6R^d6;

cada R^a e R^cé H;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila e Ce-io arila; em que as referidas C1-6 alquila e Ce-io arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^a1 é C1-6 alquila;

cada R^a2 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada R^b3 é C1-6 alquila; e cada R^c6 e R^d6 é H.

[0070] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Cy¹, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6

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55/366 haloalquila, halo, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NRcR^d, NRcR^d, NRcC(O)R^b, e NRcC(O)OR^a; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy¹ é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cs-ίο arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy^A é C6-10 arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²⁰;

R² é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR^a7, SR^a7, C(O)R^b7, C(O)NR^c7R^d7, C(O)OR^a7, NR^c7R^d7, NR^c7C(O)R^b7, NR^c7C(O)OR^a7, NR^c7S(O)R^b7, NR^c7S(O)2R^b7, NR^c7S(O)2NR^c7R^d7, S(O)R^b7, S(O)NR^c7R^d7, S(O)2R^b7, e S(O)2NR^c7R^d7; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Cs-ίο arila, heteroarila de 5 a 10

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56/366 membros, halo, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, e NR^c1C(O)OR^a1; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C&10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)2R^b3, e S(O)2NR^c3R^d3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C26 alquenila, C2.6 alquinila, C1.6 haloalquila, halo, CN, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)2R^b5, NR^c5S(O)2NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^cSR^d5, S(O)2R^b5, e S(O)2NR^c5R^d5; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, halo, CN, NO₂₎ OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2,

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57/366

OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, e NR^c2C(O)OR^a2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroariia de 5 a 10 membros, e heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21cada R²¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroariia de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, e NR^c4C(O)OR^a4; em que as referidas C1-6 alquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, heteroariia de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, e NR^c6C(O)OR^a6; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heteroariia de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 substituintes independentemente selecionados de

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58/366

R^g;

cada R³⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^a e R^cé independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2 6 alquenila, 62-6 alquinila, C1.6 haloalquila, e Ce-w arila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Ce-w arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-ιο arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^a1, R^c1 e R^d1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e C3-10 cicloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com 1,2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^b1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w

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59/366 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^a2, R^c2 e R^d2, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros; said C1-6 alquila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^b2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros;em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^a4, R^c4 e R^d4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C₂-e alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e

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60/366 heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou qualquer R^c4 e R^d4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros;

cada R^b4 é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, e fenila;

cada R^a5, R^c5 e R^d5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;

cada R^b5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;

cada R^a6, R^c6 e R^d6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;

cada R^b6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^a7, R^c7, e R^d7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^b7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C₂-e alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R³⁰;

cada R^g é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-Ci-2alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6haloalcóxi, C13 alcóxi-Ci-3 alquila, C1.3 alcóxi-Ci-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3

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61/366 alquila, ciano-Ci-3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamíla, C1-6 alquilcarbamila, di(Ci-6 alquil)carbamila, carbóxi, Ονε alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(Ci-6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(Ci-e alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(Ci-6alquil)aminocarbonilamino.

[0071] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Cy¹, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, OR^a, C(O)R^b, C(O)NRcR^d, C(O)OR^a, NRcR^d, NRcC(O)R^b, e NRcC(O)OR^a; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy¹ é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que 0 N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

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62/366

R² é selecionado de Η, Ci-β alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, e OR^a7;

cada R¹⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂.-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1, e NR^c1R^d1; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 63-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, C(O)OR^a3, C(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, S(O)2R^b3, e S(O)2NR^c3R^d3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C310 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

cada R¹² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, e CN;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, e NR^c2C(O)NR^c2R^d2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros são

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63/366 cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel 03-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada R²¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, e NR^c4C(O)OR^a4; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C&10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR^6a, NR^c6R^d6, e NR^c6C(O)R^b6; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heteroarila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^a e R^cé independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e Ce-w arila; em que as

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64/366 referidas Ci-e alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e Cs-io arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^a1, R^c1, e R^d1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, e C3-10cicloalquila; em que as referidas C1-6 alquila e C310 cicloalquila, são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^a2, R^c2 e R^d2 é independentemente selecionado de H, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^b2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2

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65/366 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^b3 é independentemente selecionado de Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e fenila;

cada R^a4, R^c4 e R^d4 é independentemente selecionado de H, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C₂-e alquinila, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou qualquer R^c4 e R^d4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros;

cada R^b4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila;

cada R^a6 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada R^c6 e R^d6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila e C1-6 haloalquila;

cada R^b6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada R^a7 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; e cada R^g é independentemente selecionado de C1-6 alquila. [0072] Em algumas modalidades:

R¹ é selecionado de Cy¹, C2-6 alquenila, C(O)NRcR^d, e NRcR^d, NRcC(O)R^b; em que as referidas C₂-e alquenila é opcionalmente substituída com 1 independentemente selecionado de

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R¹⁰;

Gy¹ é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

Cy^A é Ce-io arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R²⁰;

R² é H, halo, ou OR^a7;

cada Rⁱ⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1, e NR^c1R^d1; em que as referidas C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R¹¹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, halo, CN, OR^a3, C(O)OR^a3, e S(O)2.R^b3; em que as referidas C1-6 alquila, Ce-ιο arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹²;

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67/366 cada R¹² é Ci-6 alquila, halo, ou CN;

cada R²⁰ é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil-Ci.3 alquileno de 4 a 10 membros, halo, OR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, e NR^c2C(O)NR^c2R^d2; em que as referidas Ci-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heterocicloalquil-Ci-3 alquileno de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou dois substituintes de R²⁰ adjacentes no anel Cy^A, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R²¹ é C1.6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, OR^a4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, e NR^c4C(O)OR^a4; em que as referidas C1.6 alquila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²²;

cada R²² é independentemente selecionado de C1-6 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, CN, OR^a6 e NR^c6R^d6; em que as referidas C1-6 alquila e heteroarila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R^g;

cada R^a e R^cé H;

cada R^d é independentemente selecionado de C1-6 alquila, Ce-ιο arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6

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68/366 alquila, Ce-w arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^b é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-io arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, Ce-w arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹⁰;

cada R^a1, R^c1 e R^d1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; em que as referidas C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila, são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R¹¹;

cada R^a2, R^c2 e R^d2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

ou qualquer R^c2 e R^d2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^b2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²¹;

cada R^a3 é independentemente selecionado de H e C1-6

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69/366 alquila;

cada R^b3 é C1-6 alquila;

cada R^a4, R^c4 e R^d4 é independentemente selecionado de Η, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R²²;

ou qualquer R^c4 e R^d4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com 0 átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6~ ou 7 membros;

cada R^b4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila;

cada R^a6 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada R^c6 e R^d6 é H;

cada R^a7 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; e cada R⁹ é independentemente selecionado de C1-6 alquila. [0073] É também apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade (enquanto as modalidades são pretendidas ser combinadas como se escrito de forma dependente múltipla). Inversamente, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Desse modo, contempla-se que características descritas como modalidades dos compostos de Fórmula (I) podem ser combinados em qualquer combinação

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[0074] Em vários locais da presente especificação, certas características dos compostos são descritas em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que tal descrição inclua cada uma das subcombinações individuais dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo C1-6 alquila” é especificamente pretendido descrever individualmente (sem limitação) metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e Ce alquila.

[0075] O termo n membros, onde n é um número inteiro, tipicamente descreve 0 número de átomos de formação de anel em uma porção onde 0 número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um cicloalquila de 10 membros.

[0076] Em vários lugares na presente invenção, variáveis que definem grupos de ligação divalentes podem ser descritas. Pretendese que cada substituinte de ligação inclua tanto as formas dianteiras quanto traseiras do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR(CR'R'^!)ninclui -NR(CR^!R)n- quanto -(CR'R^,s)nNR- e destina-se a descrever cada uma das formas individualmente. Onde a estrutura requer um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para àquele grupo são entendidas ser grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requerer um grupo de ligação e a definição do grupo Markush para aquele variável listar alquila ou arila então será entendido que a alquila ou arila representa um grupo de ligação alquileno ou arileno, respectivamente.

[0077] O termo substituído significa que um átomo ou grupo de átomos formalmente substitui 0 hidrogênio como um substituinte

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71/366 ligado a outro grupo. O termo substituído, a menos que de outro modo indicado, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituição, onde tal substituição é permitida. Os substituintes são independentemente selecionados, e a substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. Entende-se que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Entende-se que a substituição em um determinado átomo resulta em uma molécula quimicamente estável. A frase ’Opcionalmente substituído significa não substituído ou substituído. O termo substituído significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio.

[0078] O termo C_n-m indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que nem são inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1.4, C1-6 e similares.

[0079] O termo alquila, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo C_n-m alquila, referese a um grupo alquila tendo de n a m átomos de carbono. Um grupo alquila formalmente corresponde a um alcano com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de porções alquila incluem, porém não estão limitados a, grupos químicos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, secbutil; homólogos superiores tais como 2-metil-1 -butila, rcpentila, 3pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e similares.

[0080] O termo alquenila, empregado sozinhos ou em

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72/366 combinação com outros termos, refere-se a um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados correspondentes a um grupo alquila com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Um grupo de alquenila formalmente corresponde a um alceno com uma ligação OH substituída pelo ponto de fixação do grupo de alquenila ao restante do composto. O termo C_n-m alquenila refere-se a um grupo de alquenila com n a m carbonos. Em algumas modalidades, a porção alquenila contém de 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Exemplo de grupos alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares. [0081] O termo alquinila, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada correspondente a um grupo alquila tendo uma ou mais tripla ligação carbono-carbono. Um grupo alquinila formalmente corresponde a um alcino com uma ligação C H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. O termo C_n-m alquinila refere-se a um grupo alquinila com n a m carbonos. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém não estão limitados à etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a porção alquinila contém de 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono.

[0082] O termo alquileno, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de ligação alquila divalente. Um grupo alquileno formalmente corresponde a um alcano com duas ligações C-H substituídas por pontos de ligação dos grupos alquileno ao restante do composto. O termo C_n-m alquileno refere-se a um grupo alquileno tendo n a m átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem, porém não estão limitados a, etan-1,2-di-ila, etan~1,1-di-ila, propan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, propan-1,1-di-ila, butan-1,4-di-ila, butan-1,3-di-ila, butan-1,2-di-ila, 2

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73/366 metil-propan-l ,3-di-ila e similares.

[0083] O termo alcóxi, empregados sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de Fórmula -O-alquila, em que um grupo alquila é como acima definido. O termo C_n-m alcóxi refere-se a um grupo alcóxi, o grupo alquila do qual tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.

[0084] O termo amino refere-se a um grupo de Fórmula -NH2.

[0085] O termo carbonila, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C(=O)-, que pode também ser escrito como C(O).

[0086] O termo ciano ou nitrila refere-se a um grupo de Fórmula -ΟξΝ, que pode também ser escrito como -CN.

[0087] Os termos halo” ou halogênio, usados sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, halo refere-se a um átomo de halogênio selecionado de F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, grupos halo são F.

[0088] O termo haloalquila como usado aqui refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo C_n-m haloalquila refere-se a um grupo C_n-m alquila tendo n a m átomos de carbono e de peo menos um até {2(n a m)+1] átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, 0 grupo haloalquila tem de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCI3, CHCI₂, C2CI5 e similares. Em algumas modalidades, 0 grupo haloalquila é um grupo

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74/366 fluoroalquila.

[0089] O termo haloalcóxi, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de Fórmula -Ohaloalquila, em que um grupo haloalquila é como definido acima. O termo C_n-m haloalcóxi refere-se a um grupo haloalcóxi, o grupo haloalquila do qual tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluorometóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.

[0090] O termo oxo” refere-se a um átomo de oxigênio como um substituinte divalente, formando um grupo carbonila quando ligado ao carbono, ou ligado um heteroátomo formando um grupo sulfóxido ou sulfona, ou um grupo /V-óxido. Em algumas modalidades, grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes de oxo (=0).

[0091] O termo sulfeto refere-se a um átomo de enxofre como um substituinte divalente, formando um grupo tiocarbonila (C=S) quando ligado ao carbono.

[0092] O termo aromático” refere-se a um carbociclo ou heterociclo tendo um ou mais anéis poli-insaturados tendo caráter aromático (isto é, tendo (4n + 2) π (pi) eléctrons deslocados onde n é um número inteiro).

[0093] O termo arila, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2 anéis fundidos). O termo Cn-m arila refere-se a um grupo arila tendo de n a m átomos de carbon de anel. Grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, e similares. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades grupos arila têm de 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades

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75/366 grupos arila têm de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila. Em algumas modalidades, o grupo arila é naftila. [0094] O termo heteroarila ou heteroaromático, empregados sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo selecionado de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heteroarila tem de 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N de formação de ane em uma porção heteroarila pode ser um N-óxido. Em algumas modalidades, a heteroarila tem de 5 a 14 átomos de anel incluindo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila tem de 5 a 10 átomos de anel incluindo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila tem de 5 a 6 átomos de anel e 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila de cinco membros ou seis membros. Em outras modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila bicíclico fundido de nove membros ou dez membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitados a, piridinila (piridila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, azolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila (incluindo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-,

1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- e 2,6-naftiridina), indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzisoxazolila, imidazo[1,2-b]tiazolila, purinila, e similares. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é piridona

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76/366 (por exemplo, 2-piridona).

[0095] Um anel heteroariia de cinco membros grupo tendo inco átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados de N, O e S. Heteroarilas de anel de cinco membros exemplares incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-thiadiazolila, 1,2,3oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.

[0096] Um anel heteroariia de seis membros é um grupo heteroariia tendo seis átomos de anel, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados de N, O e S. Heteroarilas de anel de seis membros exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.

[0097] O termo cicloalquila, empregado sozinhos ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anéis de hidrocarbonetos não aromáticos (monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos), incluindo grupos alquila e alquenila ciclizados. O termo Cn-m cicloalquila refere-se a uma cicloalquila que tem de n a m átomos de carbon de membro de anel. Grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policílicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6 ou 7 carbonos de formação de anel (C3-7). Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila tem de 3 a 6 membros de anel, 3 a 5 membros de anel, ou 3 to 4 membros de anel. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é um grupo C3-6 cicloalquila monocíclico. Átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfeto. Grupos

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77/366 cicloalquila tamém incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil ou ciclohexila. Também inclusas na definição de cicloalquila estão mas porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Um grupo cicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbomila, norpinila, norcarnila, biciclo[1,1,1]pentanila, biciclo[2.1,1]hexanila, e similares. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.

[0098] O termo heterocicloalquila, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anel ou anel não aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura de anel, que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio de enxofre e fósforo, e que tem 4 a 10 membros de anel, 4 a 7 membros de anel, ou 4 a 6 membros de anel. Incluídos no termo heterocicloalquila são grupos heterocicloalquila monocíclicos de 4-, 5-, 6- e 7 membros. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou bicílico (por exemplo, tendo dois anéis fundidos ou em ponte) ou espirocíclico. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Átomos de carbono de formação de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila

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78/366 podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfeto ou outra ligação oxidada (por exemplo, C(O), S(O), C(S) ou S(O)₂, /V-óxido etc.) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas. Também incluídas na definição de heterocicloalquila estão as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de piperidina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo a átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, azepanila, dihidrobenzofuranila, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, morfolino, 3oxopiperazin-1-ila, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecanila, l-oxa-8azaspiro[4.5]decanila, pipendinila, piperazinila, piperazinonila, oxopiperazinila, piranila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropi ranila, 1,2,3,4-tetra-hidroqui nol i nila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, tropanila, benzodioxol, e tiomorfolino.

[0099] Em certos locais, as definições ou modalidades se referem a anéis específicos (por exemplo, um anel azetidina, um anel piridina, etc.). A menos que de outro modo indicado, estes anéis podem ser ligados a qualquer membro de anel, contanto que a valência do átomo seja excedida. Por exemplo, um anel azetidina pode ser ligado em qualquer posição do anel, enquanto um anel azetidin-3-ila é ligado na posição 3.

[00100] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por

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79/366 exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos, a menos que de outro modo indicado. Compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas otiamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar as formas oticamente ativas de materiais de partida oticamente inativos são conhecidos na técnica, tal como resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. A maioria dos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C~N e similares podem também estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos c/s e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

[00101] A resolução de misturas racêmias de compostos pode ser realizada por qualquer um dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Um método inclui a recristalização fracional usando um ácido de resolução quiral que é um áido orgânico de formação de sal, oticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos oticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos tal como ácido βcanforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados para métodos de cristalização fracional incluem formas estereoisomericamente puras de a-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericalmente puras), 2~fenilglicinol, norefedrina, efedrina, /V-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2diaminociclo-hexano e similares.

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80/366 [00102] Resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada po eluição em uma oluna embalada com um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versado na ténica.

[00103] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a configuração (R). Em outras modalidades, os compostos têm a configuração (S). Nos compostos com mais do que centro quiral, cada um dos centros quirais no composto pode ser independentemente (R) ou (S), a menos que de outro modo indicado.

[00104] Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente juntamente com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos com a mesma carga empírica e carga total. Tautômeros prototrópicos de exemplo incluem pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactam - lactim, pares de enamina - imina, e formas anulares onde um próton podem ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H-

1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H~ e 2/-/-pirazol. Formas tautoméricos podem estar em equilíbrio ou estericamente fechados em uma forma por substituição apropriada.

[00105] Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Um ou mais átomos constituintes da invenção podem ser trocados ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o

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81/366 composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto de presente invenção podem ser trocados ou substituídos por deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério. Métodos sintéticos para inclusão de isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na arte (Deuterium Labeling in Organic Chemistry por Alan F. Thomas (Nova lorque, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey e Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765). Compostos isotopicamente rotulados podem ser usados em vários estudos tais como espectroscopia de RMN, experimentos e/ou ensaios de metabolismo.

[00106] A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, pode fornecer certas vantagens farmacêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Labei

Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). O termo, composto, como usado aqui destina-se a incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos das estruturas descritas. O termo também se destina a independentemente de sinteticamente, através referir-se aos compostos da invenção, como são preparados, por exemplo, de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática), ou uma combinação dos mesmos.

[00107] Todos os compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e

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82/366 solvatos) ou podem ser isolados. Quando no estado sólido, os compostos descritos e sais dos mesmos podem ocorrer em várias formas e podem, por exemplo, assumir a forma de solvatos, incluindo hidratos. Os compostos podem estar em qualquer forma de estado sólido, como um polimorfo ou solvato, assim, a menos que claramente indicado de outro modo, a referência na especificação aos compostos e sais dos mesmos deve ser entendida como abrangendo qualquer forma de estado sólido do composto.

[00108] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por substancialmente isolados entende-se que o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substancial pode inluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% por peso dos compostos da invenção, ou sal dos mesmos.

[00109] A frase farmaceuticamente aceitável é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de risco/benefício razoável.

[00110] As expressões, temperatura ambiente e temperatura local, como usado aqui, são entendidas na ténica, e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é de cerca da temperatura local, na qual a reação é

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83/366 realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C.

[00111] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se aos derivados dos compostos descritos, em que um composto origem é modificado convertendo-se uma porção de ácido ou base em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais minerais ou ácidos orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção presente incluem os sais não tóxicos do composto origem formado, por exemplo, a partir de ácidos não tóxicos orgânicos ou inorgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido livre ou base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente são preferidos meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol ou butanol) ou acetonitrila (MeCN). Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 e in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use, (Wiley, 2002). Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui incluem as formas de N-óxido.

Síntese [00112] Os compostos da invenção, incluindo sais dos mesmos,

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84/366 podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas possíveis rotinas sintéticas, tais como aquelas nos esquemas abaixo. [00113] As reações para a preparação dos compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser failmente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânia. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.

[00114] A preparação de compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados podem ser facilmente determinadas por alguém versado na técnica. A química de grupos de proteção é descrita, por exemplo, em Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry, J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; e Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).

[00115] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer um dos métodos adequados conhecidos na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por métodos

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85/366 espectroscópicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, ¹H ou ¹³C), espetroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível a UV), espectrometria de massa ou por métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC).

[00116] Os esquemas abaixo fornecem Os Esquemas abaixo fornecem orientação geral com relação à preparação dos compostos da invenção. Alguém versado na técnica compreenderá que as preparações mostradas nos Esquemas podem ser modificadas ou otimizadas usando conhecimentos gerais de química orgânica para preparar vários compostos da invenção.

[00117] Compostos de Fórmula (I) podem ser prepared, por exemplo, usando um processo como ilustrado nos esquemas abaixo.

[00118] Os compostos de Fórmula (I) com várias substituições na posição R¹ tais como àquelas descritas aqui podem ser preparados usando um processo como ilustrado no Esquema 1, No processo descrito no Esquema 1, os compostos de Fórmula 1-2 são formados após a proteção do grupo NH dos compostos de Fórmula 1-1 com um grupo de proteção adequado (por exemplo, SEM ou Boc). O substituinte de cloro nos compostos de Fórmula 1-2 podem ser convertidos em Cy^A por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo Suzuki (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio, tal como Xphos Pd G2, e uma base, tal como fosfato de potássio) ou Stille (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(O), tal como tetracis(trifenilfosfine)paládio(0)), e outros, para fornecer os compostos de Fórmula 1-3. A desproteção do grupo de proteção (por exemplo, sob condições acídicas, tal como o tratamento com HCI ou TFA) resulta na formação dos compostos de Fórmula 1-4. Estes compostos podem ser também halogenados com

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86/366 um dos agentes de halogenação (por exemplo, NIS ou iodo) para formar os compostos de Fórmula 1-5. O grupo NH do anel pirazol dos compostos de Fórmula 1-5 é protegido com um grupo de proteção adequado, tal como Boc ou SEM, para formar os compostos de Fórmula 1-6. O substituinte de halogenação nos compostos de Fórmula 1-6 pode ser convertido em R¹ por meio de diversas reações de acoplamento cruzado, incluindo Stille (ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), Suzuki (Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), Sonogashira (Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121), Negishi (ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552), aminação Buchwald-Hartwig (Chem. Sci. 2011, 2, 2750), aminação catalisada por Cu (Org. React. 2014, 85, 1-688) e outros, para fornecer os compostos de Fórmula 1-7. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção sob condições acídicas (por exemplo, o tratamento com HCI ou TFA) resulta na formação dos compostos desejados de Fórmula (I).

Esquema 1

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87/366 [00119] Alternativamente, para a exploração da substituição na posição Cy^A, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados, usando um processo como ilustrado no Esquema 2. A iodaçao dos compostos de Fórmula 1-1 com um dos agentes de iodação, tais como iodo ou NIS, forma os compostos de Fórmula 2-2. O grupo NH do anel pirazol dos compostos de Fórmula 2~2 é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc ou SEM) para formar os compostos de Fórmula 2-3. O substituinte de iodo nos compostos de Fórmula 2-3 pode ser convertido em R¹ por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo aminação Suzuki, Sonogashira, Negishi, Buchwald-Hartwig, aminação catalisada por Cu e outras, para fornecer os compostos de Fórmula 2~4. O substituinte de cloro nos compostos de Fórmula 2-4 pode ser também convertido em Cy^A por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo Suzuki, Stille, e outras, para fornecer os compostos de Fórmula 2-5. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção, por exemplo, sob condições acídicas, tal como o tratamento com HCI ou TFA, resulta na formação dos compostos desejados de Fórmula (I).

Esquema 2

R·

R‘ α

Η ^PG

2-3

Síjzdíi, Stílie,

Negishi ou aminação catalisada por Cu

T

R²

PG

2-5

2-4 [00120] Os compostos de Fórmula 0a) (os compostos de Fórmula I em que R¹ é NRcC(O)R^b) podem ser preparados, usando um processo

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88/366 como ilustrado no Esquema 3. No processo descrito no Esquema 3, os compostos de Fórmula 3-1 reagem com cloridrato de hidroxilamina para formar intermediários de oxima, que são também convertidos nos compostos de Fórmula 3-2 sob as condições padrões (por exemplo, sob o tratamento com cloreto cianúrico). A ciclização sob o tratamento dos compostos de Fórmula 3-2 com hidrato de hidrazina resulta nos compostos de Fórmula 3-3. O grupo NH do anel pirazol dos compostos de Fórmula 3-3 é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc) para formar os compostos de Fórmula 3»4. O substituinte de halo nos compostos de Fórmula 3-4 pode ser também convertido em Cy^A por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo Suzuki, Stille, e outras, para fornecer os compostos de Fórmula 3-5. Os compostos de Fórmula 3-5 reagem com diferentes cloretos de ácido na presença de base, tal como trietilamina ou DIPEA, para formar os compostos de Fórmula 3-6. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção, por exemplo, sob condições acídicas, tal como o tratamento com HCI ou TFA, resulta na formação dos compostos desejados de Fórmula (Ia). Alternativamente os compostos de Fórmula 3-6 podem ser alquilados ou arilados e em seguida deprotegidos para preparar as amidas, em que R^cé diferente de hidrogênio.

Esquema 3

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RsHsWO

3-3

Proteção de NH

Y

Suzuki Ou StJIe

Desprateç ão

[00121] Os compostos de Fórmula (to) (os compostos de Fórmula I, em que R¹ é C(O)NRcR^d) podem ser preparados, usando um processo como ilustrado no Esquema 4. No processo descrito no Esquema 4, os compostos de Fórmula 1-6 são convertidos nos compostos de Fórmula 4-2 sob condições de carbonilação catalisada por Pd, tal como na presença de catalisador de Pd (por exemplo, Pd(dppf)Cl2*DCM) e base (por exemplo, trietilamina) sob atmosfera de monóxido de carbono. A hidrólise do grupo éster sob condições básicas, tais como LiOH ou NaOH, forma os compostos de Fórmula 4-

3. Os compostos de Fórmula 4-3 podem ser acoplados a uma amina, HNRcR^d, usando agentes de acoplamento de amida padrões (por exemplo, HBTU, HATU ou EDO) para fornecer os compostos de Fórmula 4-4. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção, por exemplo, sob condições acídicas, tal como o tratamento com HCI ou TFA, resulta na formação dos compostos desejados de Fórmula (to). Esquema 4

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1-6

Pd cat

Carbonüação

[00122] Os compostos de Fórmula (Ic) (compostos de Fórmula I, em que R² é F) podem ser preparados, usando um processo como ilustrado no Esquema 5. Como descrito no Esquema 5, as reações de acoplamento cruzado (por exemplo, Suzuki e Stille) com 2-bromo-3,5~ difluoropiridina fornecem os compostos de Fórmula 5~2. O tratamento de 5-2 com LDA a ~78°C seguido por extinção com formiato de metila fornece 5-3 que é subsequentemente convertido em 5-4 tratando com hidrazina. No tratamento com NIS, 5-4 é convertido em 5-5. O grupo NH do anel pirazol de 5-5 é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc) para formar os compostos de Fórmula 5~

6. O substituinte de iodo em 5-6 pode ser também convertido em R¹por meio de diversas reações de acoplamento cruzado (por exemplo, Suzuki, Stille, Buchwald-Hartwig e outras) para fornecer os compostos de Fórmula 5-7. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção fornece os compostos desejados de Fórmula (Ic).

Esquema 5

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despraíeção

5-7

Gy^A

HN'N líc} [00123] Alternativamente, os compostos de Fórmula (Ic) (compostos de Fórmula I, em que R² é F) podem ser preparados, usando um processo como ilustrado no Esquema 6. Como descrito no

Esquema 6, o tratamento de 2“bromo3,5-difluoropiridina com LDA a

78^QC seguido por extinção com formiato de metila forneceu 2~bromo-

3,5-difluoroisonicotinaldeído que é subsequentemente reduzido em (2bromo-3,5-difluoropiridin-4-il)metanol tratando com NaBHU. (2-Bromo3,5”difluoropiridin4il)metanol é em seguida convertido nos compostos de Fórmula 6-3 por meio das reações de acoplamento cruzado (por exemplo, Suzuki ou Stille). Na oxidação (por exemplo, com periodinano de Dess-Martin), 6-3 é convertido em 5-3 que é subsequentemente convertido em 5-4 tratando com hidrazina. O tratamento de 5-4 com NIS fornece 5-5. O grupo NH do anel pirazol de

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5-5 é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, Boc) para formar os compostos de Fórmula 5-6. O substituinte de iodo em 5-6 pode também ser convertido em R¹ por meio de diversas reações de acoplamento cruzado (por exemplo, Suzuki, Stille, Buchwald-Hartwig, e outras) para fornecer os compostos de Fórmula 5~7. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção fornece os compostos desejados de Fórmula 0c).

Esquema 6

Cy^A

(M [00124]

Os compostos de Fórmula (I) com uma variedade de

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93/366 substituição na posição R² (anéis, cadeias alquila e alquenila e vários grupos funcionais) podem ser preparados, usando um processo como ilustrado no Esquema 7. No processo descrito no Esquema 7, a bromação de 5~ctoro~4~metilpiridin-3-arnina 7-1 com agentes de bromação (por exemplo, bromo ou NBS) forma os compostos de Fórmula 7-2. A acilação do grupo NH₂ nos compostos de Fórmula 7-2 com agentes de acilação (por exemplo, Ac₂O ou AcCI) seguida pelo tratamento com nitrito de amila forma os compostos de Fórmula 7-3. Estes compostos podem também ser iodados com um dos agentes de iodação (por exemplo, NIS ou iodo) para formar os compostos de Fórmula 7-4. O grupo NH do anel pirazol nos compostos de Fórmula 74 é protegido com um grupo de proteção adequado, tal como Boc ou SEM, para formar os compostos de Fórmula 7-5. O substituinte de iodo nos compostos de Fórmula 7-5 pode ser convertido em R¹ por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo aminação catalisada por Suzuki, Stille, Negishi, Cu, e outras, para fornecer os compostos de Fórmula 7-6. O substituinte de bromo nos compostos de Fórmula 7-6 pode ser convertido em Cy^A por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo Suzuki, Stille, Negishi, e outras, para fornecer os compostos de Fórmula 7-7. O substituinte de cloro nos compostos de Fórmula 7-7 pode também ser convertido em R² por meio de diversas diferentes reações de acoplamento cruzado, incluindo Suzuki, Stille, Negishi, e outras, para fornecer os compostos de Fórmula 7-8. Finalmente, a desproteção do grupo de proteção, por exemplo, sob condições acídicas, tal como o tratamento com HCI ou TFA, resulta na formação dos compostos desejados de Fórmula (I).

Esquema 7

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fcidínação

7-4

SuzuSi eu

SSlie

Proteção de HH

Kinase HPK1 [00125] Estudos extensivos estabeleceram que HPK1 é um regulador negativo de ativação de célula T e célula B (Hu, M.C., et ai., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Células T de camundongo deficiente de HPK1 mostraram ativação dramaticamente aumentada de sinalização proximal de TCR, produção de IL-2 realçada, e hiper-proliferação in vitro sob estimulação anti~CD3 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). Similares às células T, células B de nocaute de HPK1 produziram níveis muito mais elevados de isoformas de IgM e IgG após imunização de KLH e exibiram hiper-proliferação potencialmente como um resultado de sinalização de BCR realçada. Wang, X., et al., J

Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. Mecanicamente, durante a sinalização de TCR ou BCR, HPK1 é ativada por fosforilação de Tyr379 mediada por LCK/ZAP70 (células T) ou SYK/LYN (células B) e sua ligação subsequente à proteína adaptadora SLP-76 (células T) ou BLNK (células B) (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). A HPK1 ativada fosforila SLP-76 em Ser376 ou BLNK em Thr152, induzindo ao recrutamento de molécula de sinalização 14-3-3 e degradação mediada por ubiquitinação final de SLP-76 ou BLNK

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95/366 (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408; Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). Visto que SLP-76 e BLNK são essenciais para ativação de sinalização mediada por TCR/BCR- (por exemplo, ERK, fosfoiipase Cy1, fluxo de cálcio, e ativação de NEAT), a sub-regulação mediada por HPK1 destas proteínas adaptadoras fornece um mecanismo de feedback positivo para atenuar a intensidade de sinalização durante a ativação de célula T ou célula T (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).

[00126] As células dendríticas derivadas de medula óssea (BDMCs) de camundongos de nocaute de HPK1 mostraram a expressão elevada de moléculas coestimulatórias (por exemplo, CD80/CD86) e produção realçada de citocinas pró-inflamatórias (IL-12, TNF-α etc), e demonstraram capacidade superior de estimular a proliferação de célula T in vitro e in vivo em comparação com DCs do tipo selvagem (Alzabin, S., etal., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Estes dados sugerem que HPK1 é também um importante regulador negativo de ativação de célula dendrítica (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Entretanto, os mecanismos de ligação subjacentes à regulação negativa mediada por HPK-1 de ativação de DC continua a ser elucidada.

[00127] Ao contrário, HPK1 parece ser um regulador positive de funções supressoras de células T regulatórias (Treg) (Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). Os Foxp3 + Tregs de camundongo deficiente em HPK1 eram deficientes em suprimir a proliferação de células T efetoras induzidas por TCR, e obtiveram paradoxalmente a capacidade de produzir IL-2 após o envolvimento de TCR (Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology, 2012. 188(supplemento 1): p. 163).

Estes dados sugerem que HPK1 é um importante regulador de funções Treg e autotolerância perfiférica.

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96/366 [00128] HPK1 estava também envolvida na inibição mediada por PGE2 de ativação de célula T de CD4+ (Ikegami, R., et ai., J Immunol, 2001, 166(7): p. 4689-96). Estudos publicados em US 2007/0087988 indicaram que a atividade de HPK1 foi aumentada por exposição às concentrações fisiológicas de PGE2 em células T CD4+ e seu efeito foi mediado por ativação de PKA induzida por PEG2. A proliferação de células T deficientes de HPK1 foi resistente aos efeitos supressores de PGE2 (veja, US 2007/0087988). Portanto, a ativação mediada por PGE2 de HPK1 pode representar uma nova via regulatória de resposta imunológica de modulação.

Usos dos compostos [00129] A presente invenção fornece métodos de modulação (por exemplo, inibição) atividade de HPK1, o referido método compreendendo administrar a um paciente um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para a administração terapêutica para realçar, estimular e/ou aumentar a imunidade em câncer. Por exemplo, um método de tratamento de doença ou distúrbio associado com a inibição de interação de HPK1 pode incluir a administração a um paciente em necessidade do mesmos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros agentes ou terapias ou como adjuvante ou neoadjuvante para o tratamento de doenças ou distúrbios, incluindo cânceres. Para os usos descritos aqui, qualquer um dos compostos da invenção, incluindo qualquer uma das modalidades dos mesmos, podem ser usados.

[00130] Exemplos de cânceres que são tratáveis usando os

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97/366 compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma de falópio tubos, carcinoma do endométrio, câncer do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiroide, câncer da glândula paratiroide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma dos tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia crônica ou aguda incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia Hnfocítica crônica, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítico, câncer de bexiga, câncer de rim ou uretra, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervosa central (SNC), linfoma primário do SNC, angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, linfoma de células T, cânceres induzidos ambientalmente incluindo aqueles induzidos por asbesto, e combinações dos referidos cânceres.

[00131] Em algumas modalidades, cânceres tratáves com os compostos da presente invenção incluem melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata refratário ao hormônio), câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer de cólon e câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de não pequenas células e células pequenas câncer de pulmão). Adicionalmente, a invenção inclui malignidades recorrentes ou refratárias cujo crescimento pode ser inibido usando os

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98/366 compostos da invenção.

[00132] Em algumas modalidades, cânceres que são tratáveis usando os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer de endométrio, câncer de ovário, câncer de útero, câncer renal, câncer hepático, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, tireoide câncer, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia, como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielogênica aguda (LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide crônica (LMC)), DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma não-Hodgkin (incluindo NHL folicular reincidente ou refratário e recorrente), linfoma de Hodgkin ou mieloma múltiplo) e combinações dos referidos cânceres.

[00133] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres do pulmão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato genitourinário, cânceres do fígado, cânceres dos ossos, cânceres do sistema nervoso, cânceres ginecológicos e cânceres da pele.

[00134] Cânceres hematológicos exemplares include linfomas e leucemías tais como leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielogênica aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielogênica crônica (LMC), linfoma difuso de células B grandes (LDGCB), linfoma de células do manto, não Linfoma de Hodgkin (incluindo NHL folicular reincidente ou refratário e recorrente), linfoma de Hodgkin, doenças mieloproliferativas (por exemplo, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), frombocitose essencial (ET)), síndrome de

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99/366 mielodisplasia (MDS), T- linfoma linfoblástico agudo celular (LLA-Tj, mieloma múltiplo, linfoma cutâneo de células T, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma mielogénico crônico e linfoma de Burkitt.

[00135] Sarcomas exemplares incluem condrosarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdoarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma e teratoma.

[00136] Cânceres de pulmão exemplares incluem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, carcinoma broncogico (céulas escamosas, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, hamartoma condromatoso e mesotelioma.

[00137] Cânceres gastrointestinais exemplares incluem cânceres do esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, carcinoide tumores, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), e câncer colorretal.

[00138] Cânceres do trato genitourinário exemplares incluem cânceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm' [nefroblastoma]), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), e testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticials, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).

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100/366 [00139] Cânceres hepáticos exemplares incluem hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, e hemangioma.

[00140] Cânceres ósseos exemplares incluem, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma tumor maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostose osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofobroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes [00141] Cânceres do sistema nervosa exemplares incluem câncer do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, i, retinoblastoma, tumores congênitos), e medulla espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), bem como neuroblastoma e doença Lhermitte-Duclos.

[00142] Cânceres ginecológicos exemplares incluem cânceres do útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma dos ovários (cistoadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de células granulosa-tecais, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), e trompas de falópio (carcinoma).

[00143] Cânceres de pele exemplares incluem melanoma,

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101/366 carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de células de Merkel, nevos displásicos de moles, lipoma, angioma, dermatofibroma e queloides. Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de células Merkel, doença falciforme (por exemplo, anemia falciforme), câncer de mama triplo negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicas, câncer testicular, câncer de dueto biliar, câncer de esôfago e carcinoma urotelial.

[00144] Exemplos de cânceres da cabeça e pescoço incluem glioblastoma, melanoma, rabdossarcoma, linfossarcoma, osteossarcoma, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, câncer da boca, cancro da laringe, cancro da nasofaringe, cânceres nasais e paranasais, cânceres da tiroide e da paratiroide.

[00145] Em algumas modalidades, os inibidores de HPK1 podem ser utilizados para tratar tumores produtores de PGE2 (por exemplo, tumores que expressam Cox-2) e / ou adenosina (tumores que expressam CD73 e CD39). A superexpressão de Cox-2 foi detectada em vários tumores, como os cânceres colorretais, mamários, pancreáticos e pulmonares, onde se correlaciona com um prognóstico desfavorável. A superexpressão de COX-2 foi reportada em modelos de câncer hematológico, como RAJI (linfoma de Burkitt) e U937 (leucemia promonocítica aguda), bem como em células blásticas de pacientes. CD73 é sub-regulado em vários carcinomas humanos incluindo aqueles de cólon, pulmão, pancreas e ovário. É importante ressaltar que níveis mais altos de expressão de CD73 estão associados à neovascularização tumoral, invasividade, metástase e com menor tempo de sobrevida do paciente em câncer de mama.

[00146] Os termos indivíduo ou paciente, usados

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102/366 alternadamente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suínos, gado vacuum, ovelhas, cavalos, ou primatas e mais preferivelmente humanos.

[00147] A frase quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[00148] Como usado aqui, o termo tratando ou tratamento refere-se a um ou mais de (1) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrompendo também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e (2) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuindo a gravidade de doença.

[00149] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolver qualquer das doenças referidas aqui; por exemplo, prevenindo ou reduzindo o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, porém ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença.

Terapias de Combinação [00150] O crescimento e a sobrevivência das células cancerosas podem ser afetados por múltiplas vias de sinalização. Desse modo, é

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103/366 útil combinar diferentes inibidores enzima/proteína/receptor, exibindo diferentes preferências nos alvos que eles modulam as atividades, para tratar tais condições. Os agentes que podem ser compostos combinados da presente invenção incluem inibidores da via PI3KAKT-mTOR, inibidores da via Raf-MAPK, inibidores da via JAK-STAT, inibidores da via da beta catenina, inibidores da via de notch, inibidores da via hedgehog, inibidores de Pim-cinases, e inibidores de proteínas chaperonas e progressão do ciclo celular. O alvejamento de mais do que uma via de sinalização (ou mais do que uma molécula biológica envolvida em uma determinada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de de resistência ao fármaco que surge em uma população celular, e/ou reduzir a toxicidade do tratamento.

[00151] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de enzima/proteína/receptor para o tratamento de doenças, tal como câncer. Exemplos de cânceres incluem tumores sólidos e tumores líquidos, tal como cânceres hematológicos. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes cinases para o tratamento de câncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βΚ, PKA, PKG, PKC, CaM-kinase, fosforilase cinase, MEKK, ERK, MARK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INSR, IGF-1R, IR-R, PDGFoR, ΡΟΘΡβΗ, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/FK2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B~Raf. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes inibidores para o tratamento de câncer. Exemplos não limitantes de inibidores que podem ser combinados com os compostos da presente invenção para o tratamento de cânceres incluem um

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104/366 inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4, por exemplo, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanib, dovitinib, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), um inibidor de JAK (JAK1 e/ou JAK2, por exemplo, ruxolitinibe, baricitinibe ou INCB39110), um inibidor de IDO (por exemplo, epacadostate e NLG919), um inibidor de LSD1 (por exemplo, GSK2979552, INCB59872 e INCB60003), um inibidor de TDO, um inibidor de PI3K~delta (por exemplo, INCB50797 e INCB50465), um inibidor de PI3K~gama tal como um inibidor seletivo de PI3K-gama, um inibidor de CSF1R (por exemplo, PLX3397 e LY3022855), uma tirosina cinases receptora de TAM (Tyro-3, Axl, e Mer), um inibidor de angiogênese, um inibidor de receptor de interleucina, inibidores de membros da família de terminal bromo e extra (por exemplo, inibidores de bromodomínio ou inibidores de BET tais como OTX015, CPI-0610, INCB54329 e INCB57643) e um antagonista de receptor de adenosina ou combinações dos mesmos. Inibidores de HDAC tal como panobinostate e vorinostate. Inibidores de c-Met tal como onartumzumabe, tivantnibe, e INC-280. Inibidores de BTK tal como ibrutinibe. Inibidores de mTOR tal como rapamicina, sirolimus, temsirolimus, e everolimus. Inibidores de Raf, tais como vemurafenibe e dabrafenibe. Inibidores de MEK tais como trametinibe, selumetinieb e GDC-0973. Inibidores de Hsp90 (por exemplo, tanespimicina), cinases dependente de ciclina (por exemplo, palbociclibe), PARP (por exemplo, olaparibe) e Pim cinases ( LGH447, INCB053914 e SGI-1776) podem também combinados com os compostos da presente invenção.

[00152] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológica. Inibidores de ponto de verificação imunológica exemplares incluem inibidores contra moléculas de ponto de

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105/366 verificação imunológica tais como CD20, CD27, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginase, CD137 (também conhecida como 4-1 BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológica é uma molécula de ponto de verificação estimulatória selecionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, 0X40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológica é uma molécula de ponto de verificação inibitória selecionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, e VISTA. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem ser usados em combinação com um ou mais agentes selecionados de inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.

[00153] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é anticorpo anti-PD1, anticorpo antiPD-L1, ou anticorpo anti-CTLA-4.

[00154] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1, Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecida como MK-3475), pidilizumabe, SHR-1210, PDR001, ou AMP-224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe ou pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti PD-1 é SHR-1210.

[00155] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1, Em algumas modalidades, o

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106/366 anticorpo monoclonal anti-PD~L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecida como RG7446), ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.

[00156] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumabe.

[00157] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de CSF1R, por exemplo, um anticorpo anti-CSF1R. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CSF1R é IMC-CS4 ou RG7155, [00158] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo antiLAG3 é BMS-986016, LAG525, IMP321 ou GSK2831781, [00159] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo antiGITR é TRX518, MK-4166, MK1248, BMS-986156, MEDI1873 ou GWN323, [00160] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de 0X40, por exemplo, um anticorpo anti-OX40 ou proteína de fusão OX40L Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, MEDI6469, MOXR0916, PF-04518600 ou GSK3174998. Em algumas modalidades, a proteína de fusão OX40L é MEDI6383.

[00161] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de TIM3, por exemplo, um anticorpo anti-TIM3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti

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ΤΊΜ3 é MBG-453.

[00162] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológica é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20. Em algumas modalidades, o anticorpo antiCD20 é obinutuzumabe ou rituximabe.

[00163] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de enzima metabólica. Em algumas modalidades, o inibidor de enzima metabólica é um inibidor de IDO1, TDO, ou arginase. Exemplos de inibidores de IDO1 incluem epacadostate e NGL919. Um exemplo de um inibidor de arginase é CB-1158.

[00164] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com bispecific antibodies. Em algumas modalidades, um dos domínios dos alvos de anticorpos biespecíficos PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, 0X40, TIM3, LAG3, CD137, IGOS, CD3 ou TGFp receptor.

[00165] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de doenças tal como câncr. Em algumas modalidades, o agente é um agente de alquilação, um inibidor de proteassoma, um corticosteroide, ou um agente imunomodulatório. Exemplos de um agente de alquilação incluem bendamustina, mostardas de nitrogênio, derivados da etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureias e triazenos, mostarda de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalano, clorambucila, pipobroman, trietileno-melamina, trietilenetiofosforamina, bussulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, e temozolomida. Em algumas modalidades, o inibidor de proteassoma é carfilzomibe. Em algumas modalidades, o corticosteroide é dexametasona (DEX). Em algumas modalidades, o agente imunomodulatório é lenalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM).

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108/366 [00166] Os compostos da presente invenção podem também ser usados em combinação com outros métodos de tratamento de cânceres, por exemplo, por quimioterapia, terapia de irradiação, terapia dirigida ao tumor, terapia adjuvante, imunoterapia ou cirurgia. Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocina (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapia, vacina contra o câncer, anticorpo monoclonal, transferência de células T adotiva, viroterapia oncolítica e imunomodulação de moléculas pequenas, incluindo talidomida ou inibidor de JAK1 / 2 e similares. Os compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais medicamentos anticâncer, tal como um quimioterápico. Quimioterapêuticos exemplares incluem qualquer um de: abarelix, abiraterona, afatinibe, aflibercept, aldesleucina, alentuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase, axitinibe, azacitidina, bevacizumabe, bexaroteno, baricitinibe, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, bortezomibe, brivanibe, buparlisibe, bussulfano intravenoso, bussulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cediranibe, cetuximabe, clorambucila, cisplatina, cladribina, clofarabina, crizotinibe, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dacomitinibe, dactinomicina, dalteparina sica, dasatinibe, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina, diftítox de denileucina, deoxicoformicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, droloxafina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, enzalutamida, epidofilotoxina, epirrubicina, erlotinibe, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluoruracila, flutamida, fulvestrant, gefitinibe, gencitabina, ozogamicina de gentuzumabe, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomabe tiuxetan, idarrubicina, idelalisibe, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a,

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109/366 irinotecano, ditosilato de lapatinibe, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, navelbene, necitumumabe, nelarabina, neratinibe, nilotinibe, nilutamida, nofetumomabe, oserelina, oxaliplatins, paclitaxel, pamidronato, panitumumabe, pazopanibe, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed dissódico, pentostatina, pilaralisibe, pipobroman, plicamicina, ponatinibe, prednisona, procarbazina, quinacrina, rasburicase, regorafenibe, reloxafina, rituximabe, ruxolitinibe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, tegafur, ozolomida, teniposido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoína, triptorelina, mostarda de uracila, valrubicina, vandetanibe, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat e zoledronate.

[00167] Outro agente anticâncer(s) inclui produtos de anticorpo tal como trastuzumabe (Herceptina), anticorpos para moléculas coestimulatórias tal como CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe ou tremelimumabe), 4-1 BB, anticorpos para PD-1 e PD-L1, ou anticorpos para citocina (IL-10, TGF-β, etc.). Exemplos de anticorpos para PD-1 e/ou PD-L1 que podem ser combinados com os compostos da presente invenção para o tratamento de câncer ou infecções tais como infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasíticas incluem, porém não estão limitados a, nivolumabe, pembrolizumabe, MPDL3280A, MEDI-4736 e SHR-1210.

[00168] Outros agentes anticâncer incluem inibidores de distúrbio proliferativo de célula associado com cinases. Estas cinases incluem, porém não estão limitadas à Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, cinases receptoras de efrina, CHK1, CHK2,

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SRC, Yes, Fyn, Lek, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk e SGK.

[00169] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam a migração de célula imunológica tal como antagonistas para receptores de quimiocina, incluindo CCR2 e CCR4.

[00170] Os compostos da presente invenção can further be usados em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, esteroides, anticorpos imunossupressorres ou terapêuticos.

[00171] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer das formulas como descrito aqui, um composto como recitado em qualquer uma das reivindicações e descrito aqui, ou sais do mesmo podem ser combinados com outro agente imunogênico, tais como células cancerosas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos, e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes codificando citocinas estimulantes imunológicas. Exemplos não limitantes de vacinas contra tumor que podem ser usados incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tal como peptídeos de gp100, antígenos de MAGE, Trp~2, MARTI e/ou tirosinase, ou células de tumor transfectadas para expresser a citocina GM-CSF.

[00172] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer das formulas como descrito aqui, um composto como relacionado em qualquer uma das reivindicações e descrito aqui, ou sais do mesmo podem ser usados em combinação com um protocol de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, as células de tumor são transduzidas para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, As vacinas contra tumores incluem as proteínas dos vírus implicados nos cânceres humanos tais como Vírus do Papiloma Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Vírus do Herpes Sarcoma de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, as proteínas de choque térmico do

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111/366 tal como o antigénio específico do tumor são isoladas do próprio tecido tumoral. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas como indicado aqui, um composto tal como recitado em qualquer uma das reivindicações e aqui, ou os sais do mesmo podem ser combinados com células dendríticas de imunização para ativar potentes respostas antitumorais.

[00173] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com peptídeos macrolíticos biespecíficos que alvejam células efetoras expressando receptor de Fe alfa ou Fe gama para células efetoras. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com peptídeos macrolíticos que ativam a capacidade de resposta imunológica do hospedeiro.

[00174] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com transplante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumores de origem hematopoietica.

[00175] Agentes antivirals adequados contemplados para uso em combinação com compostos da presente invenção podem compreender inibidores de nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa (NRTIs), inibidores de não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores da protease e outros fármacos antivirals.

[00176] NRTIs adequados exemplares incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)~PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-LFD4 (também chamado beta-L-D4C e chamado beta-L-2', 3'-dicleóxi“

5-flúor-citideno); DAPD, (dioxolano de (to-beta-D^A-diamino-purina); e lodenosina (FddA). NNRTIs típicos adequados incluem nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1 -(etóxi-meti 1)-5-(1 -metiletil)-6

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112/366 (fenilmetH)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinediona); e (+)-calanolida A (NSC675451) e B. Inibidores de protease típicos adequados incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; e AG-1 549. Outros agentes antivirals incluem hidroxiureia, nbavirina, IL-2, IL-12, pentafusida Yissum Project No. 11607.

[00177] Quando mais do que um agente farmacêutico é administrado a um paciente, eles podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencial ou em combinação (por exemplo, para mais do que dois agentes).

Formulação, Formas de Dosagem e Administração [00178] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Desse modo, a presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I) ou qualquer das fórmulas como descrito aqui, um composto como recitado em qualquer das reivindicações e descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer das modalidades dos mesmos, e peto menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas combinações podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é indicado e sob a área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e às membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal

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113/366 intramuscular ou injeção ou infusão; ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular, administração. A administração parenteral pode ser na forma de dose única em bolus, podendo ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. Composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem compreender adesivos transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[00179] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contê, como o ingrediente ativo, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na preparação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluído denstro de tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipient. Quando o excipiente funciona como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem estar sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós estéreis embalados.

[00180] Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combinação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é

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114/366 substancialmente insolúvel, pode ser moldo para um tamanho de partícula menor do que 200 malhas. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho da partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 malhas.

[00181] Os compostos da invenção podem ser mmoídos usando procedimentos de moagem conhecidos tal como moagem úmida para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de comprimido e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica veja, por exemplo, WO 2002/000196.

[00182] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tais como benzoates de metila e propil-hidróxi; agentes adoçantes; agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas a fim de proporcionar uma liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, usando procedimentos conhecidos na técnica.

[00183] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microchstallina e

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115/366 cerca de 2% em p/p de dióxido de silício.

[00184] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de liberação prolongada compreendendo pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição comprises pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um componente selecionado de celulose microcristalina, monoidrato de lactose, hidroxipropil metilcelulose e polietileno óxido. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcnstalina, monoidrato de lactose e hidroxipropil metilcelulose. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, monoidrato de lactose e polietileno óxido. Em algumas modalidades, a composição também compreende esterato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102™. Em algumas modalidades, o mono-hidrato de lactose é Fast-fto 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropil metilcelulose é hidroxipropil metilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e/ou hidroxipropil metilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel K00LV™). Em algumas modalidades, o polietileno óxido é polietileno óxido WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).

[00185] Em algumas modalidades, um processo de granulação úmida é usado para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação seca é usado para produzir a composição.

[00186] As composições podem ser formuladas em uma forma de

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116/366 dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1,000 mg (1 g), mais geralmente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingredient ativo. O termo formas de dosagem unitária refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutio desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Os componentes utilizados para formular as composições farmacêuticas são de pureza elevada e são substancialmente livres de contaminantes potencialmente prejudiciais (por exemplo, pelo menos grau de Naticonal Food, geralmente de grau analítico, e mais tipicamente pelo menos de grau farmacêutio).

Particularmente, para consumo humano, a composição é preferivelmente fabricada ou formulada sob os padrões de Good Manufacturing Practice como definido nas regulamentações aplicáveis da U.S. Food and Drug Administration. Por exemplo, formulações adequadas podem ser estéreis e/ou isotônicas e/ou em complete acordo com todas as regulamentações de Good Manufacturing Practice da U.S. Food and Drug Administration.

[00187] O composto ativo pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efectivamente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a por meio de de administração escolhida, o composto real administrado, a

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117/366 idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.

[00188] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a condição de saúde do paciente, e o julgamento do médico pescrevente. A proporção de um composto da invenção em uma proteína farmacêutica pode variar dependendo de vários fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a por meio de de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados em solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração parenteral. Algumas de doses típicas são de cerca de 1 g/kg a cerca de 1 g / kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de tais variáveis como o tipo de extensão da progressão da doença ou do distúrbio, o estado geral de saúde do paciente em particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente e sua por meio de de administração. Doses efetivas podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose derivadas de sistemas de testes in vitro ou em modelos animais.

[00189] Para preparar as composições sólidas, tal como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de préformulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando se refere a estas composições de préformulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente por toda a composição, de modo que a

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118/366 composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[00190] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma compostos para proporcionar uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, sendo este último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00191] As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.

[00192] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes

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119/366 farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela por meio de respiratória oral ou nasal por efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização, ou o dispositivo de nebulização pode ser aplicado a uma máscara facial, tenda ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou em pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que administram a formulação de uma maneira apropriada.

[00193] Formulações tópicas podem conter um ou mais veículos convencionais. Em algumas modalidades, unguentos podem conter água e mais ou mais hidrofóbicos selecionados, por exemplo, parafina líquida, alquil éter de polioxietileno, propilenoglicol, vaselina branca, e similares. As composições portadoras de cremes podem ser à base de água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, glicerinamonostearato, PEG-glicerinamonostearato e álcool cetilstearílico. Os géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose, e similares. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2 ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente acondicionadas em tubos de, por exemplo, 100 g que estão opcionalmente associados com as instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outras condições da pele.

[00194] A quantidade de composto ou composição administrada a

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120/366 um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como a profilaxia ou terapia, o estado do paciente, o modo de administração e similares. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou pelo menos deter parcialmente os sintomas da doença e as suas complicações. Doses eficazes dependerão da condição de doença a ser tratada, bem como peto julgamento do médico assistente, dependendo de fatores tais como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e similares.

[00195] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esterilização ou podem ser esterilizadas por filtragem. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso no estado em que se encontram, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de compostos tipicamente está entre 3 e 11, mais preferivelmente entre 5 e 9 e mais preferencialmente entre 7 e 8. Será entendido que o uso de alguns dos excipientes, veíulos ou estabilizantes anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.

[00196] A dosagem terapêutica de um composto da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a condição de saúde do paciente, e o julgamento do medico prescrevente. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma proteína farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores que incluem dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a por meio de de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma

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121/366 solução de tampão fisiológico aquoso contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto parenteral. Algumas faixas de dose típica são de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia.

Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de variáveis como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente em particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente, e sua por meio de de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose derivadas de sistemas de testes in vitro ou em modelos animais. Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio [00197] Os compostos da presente invenção também podem ser úteis em investigações de processos biológicos em tecidos normais e anormais. Desse modo, outro aspecto da presente invenção refere-se a corantes fluorescentes, rótulos de rotação, metais pesados ou compostos radiorrotulados fornecidos aqui, que seriam úteis não apenas em técnicas de imageamento, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localização e quantificação de proteína HPK1 em amostras de tecido, incluindo humanos, e para identificar ligantes de HPK1 por inibição de ligação de um composto rotulado, consequentemente, a presente invenção inclui ensaios de ligação de HPK1 que contêm tais compostos rotulados.

[00198] A presente invenção inclui também compostos isotopicamente substituídos da invenção. Um composto isotopicamente substituído é um composto da invenção onde um átomos ou mais são substituídos ou trocados por um átomo que possui o mesmo número atômico, porém uma massa atômica diferente ou número de massa. Os compostos da invenção podem conter isótopos em uma abundância natural, tal como se encontra na

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122/366 natureza. Os compostos da invenção podem também ter isotopes em quantidades maiores do que os encontrados na natureza, por exemplo, incorporando sinteticamente baixos isótopos de abundância natural nos compostos da invenção de modo que sejam enriquecidos em um isótopo particularmente útil (por exemplo, ²H e ¹³C). Deve-se entender que um composto radiorrotulado é um composto que incorporou pelo menos um isótopo que é radioativo (por exemplo, radionuclídeo), por exemplo, ³H e ¹⁴C. Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a ³H (também escritos como T para trício), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶CI, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³l, ¹²⁴|, ¹²⁵l e ¹³¹1. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiorrotulados dependerá da aplicação específica desse composto radiorrotulado. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em ³H, ¹⁴C, ¹²⁵l, ³⁵S e ⁸²Br. Para rotulagem de HPK1 in vitro e ensaios de competição, os composto que incorporam ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵l, ¹³¹l, ou ³⁵S geralmente serão mais úteis. Para aplicações de radioimageamento, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵l, ¹²³l, ¹²⁴l, ¹³¹l, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br ou ⁷⁷Br geralmente serão mais úteis. Métodos sintéticos para incorporaração de radioisótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica.

[00199] Especificamente, um composto rotulado da invenção pode ser usado em um ensaio de análise para identificar e/ou avaliar os compostos. Por exemplo, um composto recentemente analisado ou identificado (isto é, composto teste) qe é rotulado pode ser avaliado quanto à sua capacidade de ligar uma proteína HPK1 monitorando sua variação de concentração quando contatando-se com a HPK1, através do rastreamento da rotulagem. Por exemplo, um composto teste (rotulado) pode ser avaliado quanto a sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido ligar uma proteína HPK1

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123/366 (isto e, composto padrão). Consequentemente, a capacidade de um composto teste competir com o composto padrão quanto a ligação à proteína HPK1 correlaciona-se diretamente à sua afinidade de ligação. Contrariamente, em alguns outros ensaios de análise, o composto padrão é rotulado e compostos teste são não rotulados. Consequentemente, a concentração do composto padrão rotulado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto teste, e a afinidade de ligação relative do composto teste e desse modo verificada.

Kits [00200] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados com a atividade de HPK1, tais como câncer ou infecções, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou qualquer uma das suas formas de realização. Tais kits podem ainda incluir um ou mais de vários componentes de kits farmacêuticos convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Instruções, como inserções ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, orientações para administração e / ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídos no kit. A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de modo algum.

[00201] Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os

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124/366 compostos da invenção foram constatados inibir a atividade de HPK1 de acordo com pelo menos um ensaio descrito aqui.

EXEMPLOS [00202] Procedimentos experimentais para os compostos da invenção são fornecidos abaixo. Purificações por LC-MS preparatória de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fracionação direcionada à massa Waters. A configuração basica do equipamento, protocolos e software de controle para a operação destes sistemas foram descritos em detalhes na literatura. Veja, por exemplo, Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS, K. Blom, J. Combi Chem., 4, 295 (2002); Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados foram tipicamente submetidos à espectrometria de massa de cromatografia líquida analítica (LCMS) para verificação de pureza sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Coluna: Waters Sunfire™ Cis 5 pm tamanho de partícula, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo 2,0 mL/minuto.

[00203] Alguns dos compostos preparados foram também separados em uma escala preparativa por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatografia rápida (sílica-gel) como indicado nos exemplos. As condições de coluna de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) são como segue:

pH 2 purificações: Waters Sunfire™ Cie tamanho de partícula 5 pm,

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125/366 coluna de 19 x 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico de Composto como descrito na literatura (veja, Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). Tipicamente, a taxa de fluxo usada com a coluna 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.

pH = 10 purificações: Waters XBridge Cw tamanho de partículaõ pm, coluna 19 x 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0.15% NH4OH em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, 0 gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando ο protocolo de Otimização de Método Específico de Composto como descrito na literatura (veja Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). Tipicamente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.

[00204] Água desgaseificada refere-se à água onde 0 oxigênio dissolvido foi deslocado por nitrogênio através de um procedimento de borbulhamento de nitrogênio através da água durante 15 minutos.

Exemplo 1, IV“(5(2Flúor”6metoxífenü)1H“pirazQlQ[3,4”C]piridin”3 il)benzamida

F

NH

ΗΝ-'Ν

Etapa 1, 2~Bromo~5~fíuoroisonicotinonitnla

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126/366

Br

CN [00205] Cloridrato de hidroxilamina (2,73 g, 39,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 2“bromo-5-fluoroisonicotinaldeído (Combi-Blocks, 2,0 g, 9,80 mmol) em 2-propanol (19,61 mL). A mistura reacional foi refluxada durante 2h, e em seguida o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com a solução de NaHCOa saturado e salmoura, e foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em vácuo para fornecer a oxima.

[00206] Cloreto cianúrico (2,41 g, 13,04 mmol) foi lentamente adicionado a DMF (19,61 mL) a 0 °C. Depois ele foi completamente dissolvido, a oxima obtida foi lentamente adicionada a 0 °C a esta solução, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. Em seguida a reação foi extinta com água. O produto foi extraído com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (1 g, 51%).

Etapa 2, 5~Bromo~1H~pirazolo[3,4~c]pindin~3~amina nh₂

Br

H [00207] Solução de água de hidrazina (0,6 mL, 10 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-bromo-5-fluoroisonicotinonitrila (1,0 g, 4,98 mmol) em etanol (15 mL). Após agitar em refluxo durante 2h, o solvente foi evaporado e o produto cru obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para CeHeBr^ (M+H) ⁺ m/z ··· 213,0; encontrada 213,1.

Etapa 3. 3-aminQ~5~bromo-1H-pirazolo[3,4~c]piridina~1~carboxilato de

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127/366 terc-butila

nh₂ _zN'-N

Boc [00208] Dicarbonato de di-terc-butila (1,127 g, 5,16 mmol) fol adicionado a uma solução de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3amina (1,0 g, 4,69 mmol) e trietilamina (0,785 mL, 5,63 mmol) em CH2CI2 (15 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 1h., água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DOM. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 0 produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (1,4 g, 87%). LCMS calculada para CnHi4BrN4O₂ (M+H) ⁺ m/z = 313,0; encontrada 313,0.

Etapa 4, 3-amino-5-(2-flúor~6~metoxifenii)~1 H~pirazolo[3,4-c]piridina-1 carboxilato de terc-butila

F

NH₂ _zN-N

Boc

OMe [00209] 3-amino-5-bromo-1 /7-pirazoio[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,19 mmol), ácido (2-flúor-6-metoxifenil)borônico (0,814 g, 4,79 mmol), cloro(2-dicido-hexilfosfino~2’,4^,,6^,~tn~isopropil-

1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (0,251 g, 0,319 mmol) e fosfato de potássio (1,356 g, 6,39 mmol) foram colocados em um frasco, e 0 frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida, dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados, e a reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura

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128/366 resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (1,05 g, 92%). LCMS calculada para C18H20FN4O3 (M+H)⁺m/z = 359,2; encontrada 359,2.

Etapa 5, N-(5~(2-Flúor~6~metoxifenii)-1 H~pirazofc)[3_f 4~c]piridirh3~ il)benzamida [00210] Cloreto de benzoíla (6,47 mg, 0,046 mmol) foi adicionado a uma solução de 3“amino~5~(2flúor~6-metoxifenil)-1Hpirazolo[3,4-

c]piridina~1~carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,042 mmol) e DIPEA (10,97 μΙ, 0,063 mmol) em THF (1 mL). Após agitar a 60 °C durante 2h, a reação foi extinta com metanol e os solventes foram evaporados em vácuo. DCM (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram adicionados ao resíduo obtido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C20H16FN4O2 (M+H)⁺: m/z = 363,1; Encontrada: 363,2.

Exemplo 2, IV“(5(2”Fíúor”6metoxífeníl)1H“pirazolo[3,4”C]piridin”3 il)~4~metilbenzamída

HNN [00211] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 4~metilcloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C21H18FN4O2 (M+H)⁺: m/z = 377,1; Encontrada:

377,2.

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Exemplo 3. 443romo~A^(5”(24lúor~6~metoxífenH)1 H-plrazolo[3,4-

c]pmdm»3»il)benzamida

Br

HNn [00212] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 4~bromocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para CzoHisBrFN^z (M+H)⁺: m/z ~ 441,0; Encontrada: 441,1.

Exemplo 4, 3BromOJV(5(2~flúor6metoxífeníl)~1 H-pirazolo[3,4 c]pmdm3il)benzamlda

HN~~n [00213] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 3-bromocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C2oHisBrFN402 (M+H)⁺: m/z = 441,0; Encontrada: 441,1.

Exemplo 5. 4Tlúor-IV45(2“flúor6metoxifenil)1 H~pírazolo[3,4 c]pmdm-3-H)benzamlda

HN-n

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130/366 [00214] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 4-fluorocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C20H15F2N4O2 (M+H)⁺: m/z = 381,1; Encontrada:

381,2.

Exemplo 6, 3“Fklor~/V~(5424klor~6~metoxifenH)~1 H-plrazolo[3,4 c]pmdin-3~íl)benzamida

HNN [00215] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 3~fluorocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C20H15F2N4O2 (M+H)⁺: m/z = 381,1; Encontrada:

381,2.

Exemplo 7. 3-Ciano-AK5~(2flúor-6-metoxÍfeml)-1 H-plrazolo[3_s4” c]pmdin-3“íl)benzarmda

HN~-n [00216] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 3-cianocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C21H15FN5O2 (M+H)⁺: m/z = 388,1; Encontrada:

388,2.

Exemplo 8. 4~Eti l-JV-(5”(2 -flúor-6-metoxifenil)~1H-pirazolo[3,4

c]pmdln-3íl)benzarmda

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preparado de acordo com os [00217] Este composto foi procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 4-etilcloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C22H20FN4O2 (M+H)⁺: m/z = 391,2; Encontrada:

391,3.

Exemplo 9. AH542~Flúor~6~metoxifenn)-1H-pirazoto[3.4~c]pindm~3~ H)~3~metoxibenzamida

F

HNN foi [00218] Este composto procedimentos descritos no benzoíla em vez de cloreto preparado de acordo com os Exemplo 1, usando 3-metoxicloreto de de benzoíla como material de partida.

LCMS calculada para C21H18FN4O3 (M+H)⁺: m/z = 393,1; Encontrada:

393,2.

Exemplo 10. 4FIÚ0r/V-(5~(2flúor6met0xifenil)~1 Hpirazolo[3_s4~ c]pmdín“3“íl)3metnbenzarmda

F

F preparado de acordo com os

HN-n [00219] Este composto foi procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 4-flúor-3--metilcloreto

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132/366 de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C21H17F2N4O2 (M+H)⁺: m/z = 395,1; Encontrada:

395,2.

Exemplo 11. 3,5~Diflúor~/V~(5(2-flúor~6~metoxifenil)1H~ pirazolo[3,4-o]pindin-3-il)benzamida

11.

F

F preparado de acordo com os hn-n [00220] Este composto foi procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 3,5-difluorocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C20H14F3N4O2 (M+H)⁺: m/z 399,1; Encontrada:

399,2.

Exemplo 12, 3,4“Diflúor“/V“(5”(2flúor“6“metoxifenH)~1Hpirazolo^^-cJpíridin-S-inbenzamida

F

F preparado de acordo com os

HN-n [00221] Este composto foi procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 3,4-difluorocloreto de benzoíla em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C20H14F3N4O2 (M+H)⁺: m/z = 399,1; Encontrada:

399,2.

Exemplo 13, A/~(5~(2Flúor6~metoxifenil)~1Hpirazolo[3,4C]pindm 34l)benzo[d][1,3]dioxol”5”Carboxamida

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HN-n [00222] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando cloreto de benzo[d][1,3]dioxol”5”Carbonila em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C21H16FN4O4 (M+H)⁺: m/z = 407,1; Encontrada: 407,2.

Exemplo 14. A/-(5~(2~Flúor~6-metoxifenn)-1H-pirazolo[3.4~c]pindm~

3-11)-1 -metiM H-pirazol-4-carboxamida

[00223] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 1-metil-1/-/-pirazol-4carbonil chloride em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para CieHieFNeCh (M+H)⁺: m/z - 367,1;

Encontrada: 367,2.

Exemplo 15. AH5-(2-Flúor-6-metoxífeml)1H^irazolo[3,4-c]pmdin-

3-11)-1 -metH-1 H-plrazol-S-carboxamlda

[00224] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando cloreto de 1-metil-1 H

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134/366 pirazol-3-carbonila em vez de cloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para CieHieFNeCh (M+H)⁺: m/z = 367,1; Encontrada: 367,2.

Exemplo 16. /V(5-(2~Flúor~6-metoxifenn)W-pirazolo[3.4~c]pmdm~ 3H)~3“morfolmobenzarmda

HN-n

Etapa 1, 3-(3-bromobenzamido)-5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1Hpirazolo[3_;4~c]piridina~1~carboxilato de terc-butila

_zn~~n

Boc [00225] 3-Bromocloreto de benzoíla (206 mg, 0,939 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-amino~5~(2-flúor-6-metoxifenil)-1/7pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1, Etapa 4, 306 mg, 0,854 mmol) e DIPEA (224 pL, 1,281 mmol) em THF (6 mL). A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 horas. Em seguida, metanol (1 mL) foi adicionado, e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (360 mg, 87%). LCMS calculada para CasHaaBrFN^ (M+H)⁺: m/z = 541,1; Encontrada: 541,2.

Etapa 2. N-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1 H~pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-3morfoünobenzamida [00226] 3-(3-bromobenzamido)-5-(2-flúor-6-metoxifenil )-1/7pirazolo[3,4-c]pindina-1-carboxilato de terc-Butila (15 mg, 0,028 mmol), morfolina (3,62 mg, 0,042 mmol), carbonato de césio (18,1 mg, 0,055

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135/366 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)(2'amino-1,1’“bífenH-2-H)pa§ádío(n) (RuPhos Pd G2, 2,2 mg, 2,77 pmol) foram colocados em um frasconete, e o frasconete foi evacuado e recarregado com nitrgoen três vezes. Em seguida dioxano (2 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado em vácuo.

[00227] DCM (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C24H23FN5O3 (M+H)⁺: m/z = 448,2; Encontrada: 448,3.

Exemplo 17. AHS-^Tlúor-e-metoxifenHHH-pirazoloPAcJpindm 3”il)3(3Oxopiperazin1 -H)benzamida

HN-n [00228] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, usando piperazin-2-ona em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H22FN6O3 (M+H)⁺: m/z = 461,2; Encontrada: 461,2,

Exemplo 18, /V~(5(2Flúor6metoxifenil)~1H~pirazolo[3_s4C]pirldm 3~ll)3(4~metilpiperazm1 -il)benzamida

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HN-'N [00229] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, usando 1-metilpiperazine em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H26FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 461,2; Encontrada: 461,2.

Exemplo 19. /V(5~(2~Flúor6~metoxífeníl)1H“pirazolo[3,4C]píndm 34l)<H4”metil<B”Oxopiperazm”1”il)benzamida

hn-n [00230] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, usando l-metilpiperazin-2ona em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H24FN6O3 (M+H)⁺: m/z 475,2; Encontrada: 475,3.

Exemplo 20. 3“(4-Etnpiperazm14l)V)/45(24lúor“6“metoxifenn)”1 Hpirazolo[3,4~c]pindin~3H)benzamida

hn-n [00231] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, usando 1-etilpiperazina em

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137/366 vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H28FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 475,2; Encontrada: 475,2,

Exemplo 21. /V~(5(2Flúor6-metoxífenH)~1H~pirazolo[3_s4C]piridm

3n)3(3~ax0~4~(2_s2,2trifluoroetil)piperazin1 ~H)benzamida

hn-n [00232] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, usando 1-(2,2,2 trifluoroetil)piperazin”2”Ona em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H23F4N6O3 (M+H)⁺: m/z = 543,2;

Encontrada: 543,3.

Exemplo 22. JV-(5~(2-Flúor6metoxifenH)1H-pirazolo[3₅4C]piridm

3H)~3“(4(medlsulfonH)piperazm1~H)benzamida

F

Ο.,?

S

preparado de acordo com os

Exemplo 16, usando 1HN--N [00233] Este composto foi procedimentos descritos no Exemplo 16, (metilsulfonil)piperazina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H26FN6O4S (M+H)⁺: m/z = 525,2; Encontrada:

525,1.

Exemplo 23. /V~(5~(2-flúor6metoxifenH)~1H~pirazolo[3_í4C]pindm 34l)3(piperazm~1 -H)benzarmda

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HN-n [00234] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, usando piperazina-1carboxilato de terc-butila em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H24FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 447,2; Encontrada: 447,2,

Exemplo 24. AH5~(2~Flúor~6-metoxifenn)1H^irazolo[3.4~c]piridin~ 3H)“4~morfolmobenzamida

hn-n

Etapa 1. 3~(4~bromobenzamido)~5~(2~fíúor~6~metoxifenil)~1H~ pirazolo[3,4-c]pindina-1-carboxilato de terc-butila

.n-n

Boc [00235] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 16, Etapa 1, usando 4bromocloreto de benzoíla em vez de 3-bromocloreto de benzoíla como material de partida. LCMS calculada para C₂5H₂3BrFN4O4 (M+H)⁺: m/z = 541,1; Encontrada: 541,2.

Etapa 2. N~(5~(2~Flúor-6-metoxifenil)~1H~pirazolo[3,4-c]piddin~3~il)~4~ morfotinobenzamida

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139/366 [00236] 3~(4bromobenzamido)5(2flúor~6~metoxifenil)~1 H~ pirazoio[3,4~c]pirkima~1~carboxnato de terc-butila (15 mg, 0,028 mmol), morfolina (3,62 mg, 0,042 mmol), carbonato de césio (18,1 mg, 0,055 mmol) e cioro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)(2'amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(ll) (RuPhos Pd G2, 2,2 mg, 2,77 pmol) foram colocados em um frasconete, e o frasconete foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida dioxano (2 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e the os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado em vácuo.

[00237] DCM (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C24H23FN5O3 (M+H)⁺: m/z = 448,2; Encontrada: 448,2.

Exemplo 25. A/~(5-(2-Flúor-6metoxifenil)~1H~pirazolo[3_í4-c]piridin3”il)4(3Oxopiperazin~1 -H)benzamida

HNN [00238] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando piperazin-2-ona em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H22FN6O3 (M+H)⁺: m/z = 461,2; Encontrada: 461,3.

Exemplo 26. AHS-^-Flúor-e-metoxifeniO-IH-pirazolop^-cJpmdm3il)»4”(4metilpiperazin»1 »il)benzamida

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HN-n [00239] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1-metilpiperazina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C2.5H26FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 461,2; Encontrada: 461,3.

Exemplo 27. /V“(5(2»flúor“6“metoxlfenll)1H~pkazolo[3_s4“C]piridm“

3~H)~4~(4-metH-3-oxopiperazin-1-H)benzarnida

HN-n [00240] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1-metilpiperazin-2ona em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C25H24FN6O3 (M+H)⁺: m/z = 475,2; Encontrada: 475,3.

Exemplo 28. 4(4“EtHpiperazm”1”n)“A/“(5(2”flúor“6“metoxifenll)“1H“ pirazolop^-clpírídln-S-iObenzamida

ΗΝΝ [00241] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1-etilplperazina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H28FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 475,2; Encontrada: 475,3.

Exemplo 29. IV-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridinPetição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 143/449

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3-il)-4-(3-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -H)benzarmda

HNN [00242] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1-(2,2,2trifluoroetíl)piperazin-2-ona em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C26H23F4N6O3 (M+H)⁺: m/z = 543,2;

Encontrada: 543,2.

Exemplo 30. /V4M2~Flúor~6metoxifenn)W~pirazoío[3.4~c]pmdm~

3-H)-4-(44sopropilpiperazin-1 -ll)benzamída

HNN [00243] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1-isopropilpiperazina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C27H30FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 489,2; Encontrada: 489,3.

Exemplo 31. 4~(4-CíctoprapH“3“Oxopiperazin~1 ~il)~A/(5(2~flúor~6~ metoxifenil)»1Hpirazolo[3_?4”C]piridm»3”il)benzamida

[00244] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1ciclopropilpiperazin-2-ona em vez de morfolina como material de

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142/366 partida. LCMS calculada para C27H26FN6O3 (M+H)⁺: m/z = 501,2;

Encontrada: 501,3.

Exemplo 32. /V~(5(2Flúor6metoxífenH)~1H~pirazolo[3_s4C]piridm

3il)4(4(metnsulfonH)piperazm~1-H)benzamida

[00245] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1(metilsulfonil)piperazina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para CzsHaeFNeCUS (M+H)⁺: m/z = 525,2; Encontrada:

525,2.

Exemplo 33. /V(5~(2Flúor6~metoxifenH)1H“pkazolo[3,4C]pindm

3-H)-4“(piperazm-1 -íl)benzamida

HN-'N [00246] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando piperazina-1carboxilato de terc-butila em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C24H24FN6O2 (M+H)⁺: m/z ·· 447,2; Encontrada: 447,1.

Exemplo 34. 4”(5“(5“(2”Flúor»6”metoxifenil)“1Hpirazolo[3_?4·

c]pmdm3H)tlazol2-H)morfolma

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Etapa 1. 5~Bromo~1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H~pirazolo[3_;4~ c]piridina

o~~y^N ^N \,

Si [00247] NaH em óleo mineral (510 mg, 13 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C a uma solução de 5bromO“1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Astatech, 2,1 g, 11 mmol) e cloreto de [3-(trimetilsilil)etóxi]metila (2,30 mL, 13 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, a mistura reacional foi extinta com água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (2,5 g, 70%). LCMS calculada para Ci₂Hi₉BrN₃OSi (M+H)⁺ m/z = 328,1; encontrada 328,1.

Etapa 2. 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina

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\ 2

Si \

[00248] 5-Bromo-14[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirazolo[3,4cjpiridina (1,36 g, 4,16 mmol), ácido (2-flúor-6-metoxifenil)borônico (0,85 g, 5,0 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-!Sopropil-1,1^fbifenil)[2~(2'-amino~1,1'-bifenil)]paládio(!í) (Pd XPhos G2) (400 mg, 0,5 mmol), fosfato de potássio (3,6 g, 17 mmol) e uma barra magnética foram colocados em um frasco. O frasco foi selado com uma tampa de borracha, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Depois que o dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados, a mistura foi aquecida a 90 Έ durante 1 h. A mistura reacional foi em seg uida diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e a fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram removidos em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (0,7 g, 45%). LCMS calculada para C19H25FN3O2SÍ (M+H) ⁺ m/z - 374,2; encontrada 374,1.

Etapa 3. 5-(2-Fbjor-6-metoxifenii)~1H~pirazoiot3,4-c]piridina

HN~N [00249] Uma solução de 5~(2-flúor6~metoxifenil)~1~{[2~ (trimetilsilil)etóxi]metil}-1/7-pirazolo[3,4-c]piridina (0,70 g, 1,9 mmol) em

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145/366 uma mistura de solução a 1,0 M de cloreto de hidrogênio em água (8 mL, 8 mmol) e solução a 4,0 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (8 mL, 33,6 mmol) foi agitada a 80°C durante 1h. Em seguida metanol (8 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 min. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi neutralizada para pH 7, A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto cru obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C13H11FN3O (M+H)⁺ m/z = 244,1; encontrada 244,0.

Etapa 4, 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-3-iodo-1H-pirazolo[3_>4-c]piridina

HN-N [00250] Hidróxido de potássio (0,39 g, 6,9 mmol) e iodo (0,88 g, 3,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-(241 úor~6~metoxifeniΟΙ H~pirazolo[3,4-c]pihdina (da etapa anterior) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 2 hours. Após resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a reação foi neutralizada para pH 7, A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de tiossulfato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto cru obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C13H10FIN3O (M+H)⁺ m/z - 370,0; encontrada 370,0.

Etapa 5. 5-(2~Flúor-6-metoxifenil)-3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)1 H~pirazo!o[3,4-c]piridina

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[00251] NaH em óleo mineral (95 mg, 2,4 mmol) foi lentamente adicionado a 0°C a uma solução de 5-(2~flúor-6-metoxifenil)3iodo-1H pirazolo[3,4-c]piridina (0,80 g, 2,2 mmol) e cloreto de [β(trimetilsilil)etóxi]metila (0,42 mL, 2,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 1h, a mistura reacional foi extinta com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (650 mg, 59%). LCMS calculada para C19H24FIN3O2SÍ (M+H)⁺ m/z ~ 500,1; encontrada 500,0. Etapa 6. 4-(5-( 5-(2~Flúor-6-metoxifenil)-1 H~pirazolo[3,4-c]piridin-3il) tiazol~2~il) mortalina [00252] 5“(2~Flúor-6-metoxifenil)-3“iodo~1 -((2(trimetilsilil)etóxi)meti!)-1 H-pirazoto[3,4-c]piridina (15 mg, 0,030 mmol),

4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)morfolina (13,3 mg, 0,045 mmol), ctoro(2-diciclo-hexilfosfino-2^,,4',6^!-tri-isopropil~ 1,1’~bifenil)[2~(2^!-amino-1,1’-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (2,4 mg, 0,0030 mmol), fosfato de potássio (13 mg, 0,062 mmol) e uma barra magnétics foram colocados em um frasconete com septo que foi em seguida evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. 1,4Dioxano (1,5 mL) e água desgaseificada (0,2 mL) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 h. Em seguida, solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HC! em dioxano (1 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a

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80°C durante 1h. Depois disso, metanol (1 mL) foi adicionado e a reação foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C20H19FN5O2S (M+H)⁺: m/z ™ 412,1; Encontrada: 412,1. Exemplo 35. 5-(5-(2-Flúor~6“metoxífeníl)-1H-pirazolo[3,4-c]piddin3il)3metllisoxazol

[00253] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 34, usando 3-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol em vez de 4-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)morfolina como material de partida. LCMS calculada para C17H14FN4O2. (M+H)⁺: m/z = 325,1; Encontrada: 325,1.

Exemplo 36. 5-(5(2Flúor-6-metoxifenil)~1H~pirazolo[3_s4-c]pirldm-

3-il)-2-metiltiazol

[00254] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 34, usando 2-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol em vez de 4-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)morfolina como material de partida. LCMS calculada para C17H14FN4OS (M+H)⁺: m/z - 341,1;

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Encontrada: 341,2,

Exemplo 37. 1“(4Bromofenil)”4”(5“(2~flúor»6”metoxifenil)1H” pirazolo[3,4C]piridin3il)piperazin2Ona

Br

HN'-N o [00255] 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-3-iodo-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 /-/-pirazolo[3,4-c]piridina (Exemplo 34, Etapa 5, 15 mg, 0,030 mmol), 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona (11 mg, 0,042 mmol), carbonato de césio (18,1 mg, 0,055 mmol) e cloro(2-diciclO” hexilfosfino-2',6’-di-i-propóxi-1,1 '-bifenil)(2'-amino-1,1 '-bifeni I-2il)paládio(ll) (RuPhos Pd G2, 2,2 mg, 2,77 pmol) foram colocados em um frasconete e o frasconete foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida dioxano (2 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados, e o solvente do filtrado foi evaporado em vácuo.

[00256] Em seguida, solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionadas ao resíduo cru, e mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1h. Metanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional resultante foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para CzsHsoBrFNsO?. (M+H)⁺: m/z = 496,1; Encontrada: 496,2.

Exemplo 38. 2~(5~(2Flúor6~metoxifenil)~1Hpirazolo[3_!4C]pmdm 3H)”1;2,3,44etrahidroisoqmnolina7Carbomi:nla

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F

CN [00257] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 37, usando 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7~carbonitrila em vez de 1-(4-bromofenil)piperazin-2 ona como material de partida. LCMS calculada para C23H19FN5O (M+H)⁺: m/z ~ 400,2; Encontrada: 400,1.

Exemplo 39. 4-(4(5”(2“Flúor~6~metoxífeníl)1Hpirazolo[3,4c]piridm”3il)piperazm”1 -n)benzomtríla

[00258] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 37, usando 4-piperazin-lilbenzonitrila em vez de 1-(4-bromofenil)piperazin-2-ona como material de partida. LCMS calculada para C24H22FN6O (M+H)⁺: m/z = 429,2; Encontrada: 429,2.

Exemplo 40, 5”(2Flúor“6“metoxlfenll)“3(4”(plridin”4»n)piperazin”1il)~1Hpirazolo[3,4C]pindina

[00259] Este procedimentos composto foi descritos no preparado de acordo com os

Exemplo 37, usando 1-(piridin-4Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 152/449

150/366 il)piperazina em vez de 1~(4bromofenil)piperazin“2“Ona como material de partida. LCMS calculada para C22H22FN6O (M+H)⁺: m/z = 405,2; Encontrada: 405,2.

Exemplo 41. 5“(2-Flúor6metoxlfenil)AI“(4“(4metilpiperazm-1H)benzíl)1H~pkazolo[3_s4“C]piridin-3“amma

[00260] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 37, usando (4-(4-metilpiperazin1~il)fenil)metanamina em vez de 1(4~bromofenil)piperazin2ona como material de partida. LCMS calculada para C25H28FN6O (M+H)⁺: m/z = 447,2; Encontrada: 447,2.

Exemplo 42. 1 -[1”(3“Fuoro5{3“[4~(4”metilpiperazm~1 -il)fenil]-1 Hpirazolop^-clpírídln-õ-IQfenHIciclopropílImetanamlna

Etapa 1. 5~Cloro~3~iodQ~1H~pirazolo[3_;4~c]pindina i

[00261] A uma solução de 5ClorO1Hpirazolo[3,4~c]piridina (2,012 g, 13,10 mmol) em DMF (40,0 mL) foi adicionado /V-iodossuccinimida (4,47 g, 19,9 mmol). A mistura foi em seguida aquecida para 80 °C durante 1 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificada em

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151/366 sílica-gel (120 g, 0-100% EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (3,16 g, 86%). LCMS calculada para C6H4CIIN3 (M+H)⁺: m/z ~ 279,9; encontrada 279,9.

Etapa 2. 5-Cloro-3~iodo~1~{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}~1H-pirazolo[3,4c]piridina [00262] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 348,2 mg, 8,706 mmol) em DMF (10,0 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 5ClorO3iodo-1Hpirazolo[3,4-c]piridina (1,488 g, 5,324 mmol) em DMF (10,0 mL) gota a gota durante um período de 10 min. A mistura foi em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 20 min. Após a reação foi resfriada para 0°C, uma solução de cloreto de [p-(trimetilsilil)etóxi]metila (1184 mg, 7,102 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado gota a gota durante um período de 10 min. A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi extinta com NH4CI saturado (aq), e extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica~gel (120 g, 0-50% EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo claro (1,429 g, 66%). LCMS calculada para Ci₂Hi₈CIIN₃OSi (M+H)⁺: m/z = 410,0; encontrada 410,0.

Etapa 3. 5-Cloro-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-{[2(trimetiÍsilil)etóxi]metil}-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

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152/366 [00263] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-iodo-1-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,429 g, 3,488 mmol), ácido [4~(4metilpiperazin1il)fenil]borônico (1,147 g, 5,212 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (310,2 mg, 0,3798 mmol) e K3PO4 (2,424 g,

11,42 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). 1,4~Dioxano (15,0 mL) foi adicionado seguido por água desgaseificada (5,00 mL). A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (40 g, 0-100% EtOAc em hexanos, em seguida 10% MeOH em CH2CI2) para fornecer 0 produto desejado como um sólido escuro (1,379 g, 86%). LCMS calculada para C23H33CIN5OSÍ (M+H)⁺: m/z = 458,2; encontrada 458,3.

Etapa 4, 1-[1-(3-Bromo-5-fluorofenil)ciclopropil]metanamina

Br [00264] À 1-(3~bromo-5-fluorofenil)ciclopropanocarbonitrila (1,005 g, 4,186 mmol) foi adicionado uma solução de borano a 1,0 M em THF (13,0 mL, 13,0 mmol). A mistura foi aquecida para 70°C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi tratada com 6,0 M HC! (aq) (14,0 mL, 84,0 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc, e ajustada para 0 pH 12 com NaOH(aq) a 4 N. A camada aquosa separada foi extraída com EtOAc (3 x). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 0 produto cru como um óleo amarelo, que

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153/366 foi usado direamente na etapa seguinte sem outra purificação (2,11 g). LCMS calculada para CioHiaBrFN (M+H)⁺: m/z = 244,0; encontrada 244,0.

Etapa 5. {[1-(3-bromo~5~fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamato de terc~ butila

NHBoc

Br [00265] A uma solução de 1-[1(3“bromO5 fluorofenil)ciclopropil]metanamina (1,022 g, 4,187 mmol) em CH2CI2 (10,0 mL) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (1,531 g, 7,015 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 10 min, e em seguida concentrada. A mistura foi purificada em sílica-gel (120 g, ΟΙ 00% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (1,252 g, 87%). LCMS calculada para CishboBrFNOa (M+H)⁺: m/z ~ 344,1; encontrada 344,0.

Etapa 6. ({1-[3-flúor~5~(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2íl)fenil]cidopropil}metil)carbamato de terc-butila

B [00266] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados {[1-(3-bromo-5fluorofenil)ciclopropil]metil}carbamato de ferc-butila (589,7 mg, 1,713 mmol), 4,4,5,5_!4',4',5',5'~octametil”[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (672,2 mg, 2,647 mmol), [1 ,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (389,8 mg, 0,4773 mmol), e KOAc (509,0 mg, 5,186 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este

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154/366 processo foi repetido em um total de três vezes). 1,4-Dioxano (10,0 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C durante 3 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado em sílica-gel (40 g, 0-100% EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um óleo amarelo claro (571,4 mg, 85%). LCMS calculada para C2iHsiBFNNaO4 (M+Na)⁺: m/z = 414,2; encontrada 414,3.

Etapa 7. 1 -[1 ~(3-Flúor~5~{3-[4-(4~metilpiperazin~1 -il)fenil]-1 Hpirazolo[3,4-c]pindin-5-il}fenil)ciclopropil]metanamina [00267] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado 5-cloro-3[4-(4~ metilpiperazin-1 ~il)fenil]~1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H~pirazolo[3,4~ c]piridina (30,0 mg, 0,0655 mmol), ({1-[3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2dioxaborolan2il)fenil]ciclopropil}metil)carbamato de terc-butila (49,5 mg, 0,126 mmol), diciclo-hexil(2\4\6'4rHSopropilb!fenil”2” il)fosfina“(2'aminobifenil“2“il)(cloro)paládio (1:1) (XPhos Pd G2, 5,0 mg, 0,0063 mmol), e K3PO4 (54,2 mg, 0,255 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes).

1,4-Dioxano (1,50 mL) foi adicionado, seguido por água (150,0 pL). A reação foi agitada a 80°C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3,00 mL) e tratada com HCI a 4,0 M em dioxano (2,00 mL, 8,00 mmol). A mistura foi agitada a 65°C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi purificada usando prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min) para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (17,9 mg). LCMS calculada para C27H30FN6

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155/366 (M+H)⁺: m/z = 457,3; Encontrada: 457,3.

Exemplo 43. 5”(2“Flúor“6“metoxifeníl)3(4”(4“metnpiperazm»1 H)fenn)”1H~pírazolo[3,4~c]piridlna

HNN [00268] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(4-(4metiipiperazin-1 -il)feni!)~1 ~((2~(trimetilsilil)etóxi)meti!)~1 H-pirazo!o[3,4cjpiridina (Exemplo 42, Etapa 3. 30,1 mg, 0,066 mmol), ácido (2-flúor6~metoxifenil)borônico (22,9 mg, 0,135 mmol), cloro(2-diciclO hexi Ifosfi no-2' ,4', 6'-tri-i sopropi I -1,1 '-bifenil )[2-(2'-amino-1,1 bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 5,0 mg, 0,0063 mmol) e K₃PO₄ (51,4 mg, 0,242 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). 1,4-Dioxano (1,50 mL) foi adicionado, seguido por água (150,0 pL). A reação foi agitada a 65 °C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3,00 mL) e tratada com HCI a 4,0 M em dioxano (2,00 mL, 8,00 mmol). A mistura foi agitada a 65 °C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi purificada usando prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min) para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (19,4 mg). LCMS calculada para C24H25FN5O (M+H)⁺: m/z = 418,2; Encontrada: 418,3.

Exemplo 44. 5(2₅6Difluorofenil)3(4(4metilplperazin1 ~ll)fenll) 1 H-pirazolo[3_s4C]piridina

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[00269] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2,6difluorofenil)borônico em vez de ácido 2-flúor~6~metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C23H22F2N5 (M+H)⁺: m/z = 406,2; Encontrada: 406,2.

Exemplo 45. 5(2₅6Dimetilfenil)3(4~(4~metilpiperazm~1 -i l)fen i l)-1 H~ pirazolop^-clpiridma

[00270] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2,6dimetilfenil)borônico em vez de ácido 2-flúor~6-metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C25H28N5 (M+H)⁺: m/z 398,2; Encontrada: 398,1.

Exemplo 46. 3-(4(4IV1etilpiperazin-1-il)fenil)5(2;4₎Strífluorofenri) 1H”plrazolo[3,4^]piridína

F

[00271] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2,4,6

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157/366 trifluorofenil)borônico em vez de ácido 2-flúor~6-metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C23H21F3N5 (M+H)⁺: m/z = 424,2; Encontrada: 424,2.

Exemplo 47. 5“(2-Cloro”6”fluorofenH)~3“(4-(4metilpiperazin-1H)fenll)“1H“pírazolo[3_s4»c]plridma

[00272] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2-cloro-6fluorofenil)borônico em vez de ácido 2-flúor-6-metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C23H22CIFN5 (M+H)⁺: m/z 422,2; Encontrada: 422,2.

Exemplo 48. 3_?5”Diflúor4(3“(4~(4»metnpiperazm~1 -i l)f en i 1)-1 H~ pirazolop^-clpírídin-õ-IOfenol

[00273] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2,6-diflúor-4hidroxifenil)borônico em vez de ácido 2flúor~6-metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C23H22F2N5O (M+H)⁺: m/z ··· 422,2; Encontrada: 422,2.

Exemplo 49. 5“(2Flúar-6-metHfenH)-3“(4-(4metilpiperazin-1H)fenll)“1H“pírazolo[3_s4»c]piridma

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158/366

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2-flúor-6-metilfenil)borônico em vez de ácido 2flúor~6~metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C2.4H2.5FN5 (M+H)⁺: m/z = 402,2; Encontrada: 402,2.

Exemplo 50. 5(2~Cloro~6~(tnfluorometil)fenH)-3(4~(4~ metilpiperazín-14l)feml)“1H^irazolo[3_?4C]pmdina ci

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2-cloro-6 (trifluorometil)fenil)borônico em vez de ácido 2-flúor~6metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C₂4H₂₂CIF3N₅ (M+H)⁺: m/z = 472,2; Encontrada: 472,2.

Exemplo 51. 5“(2Etóxí6fluorofenili»3“(4(4metilpíperazin1 il)fenll)1Hpírazolo[3_s4“C]piridina

F

[00274] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2-etóxi-6

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159/366 fluorofenil)borônico em vez de ácido 2flúor~6-metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C25H27FN5O (M+H)⁺: m/z = 432,2; Encontrada: 432,2.

Exemplo 52. 5(2”ClorO6”metoxifenil)~3“(4-(4metilpiperazin-1H)fenH)-1H“pirazolo[3_s4“C]piridma

[00275] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2-cloro-6metoxifenil)borônico em vez de ácido 2flúor-6“metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C24H25CIN5O (M+H)⁺: m/z = 434,2; Encontrada: 434,2.

Exemplo 53. 5”(2Flúor“6“(trifluorometíl)fenH)”3”(4“(4metílpíperazin-1 H)feníl)»1H~pirazolo[3,4~c]pindma

F

[00276] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 43, usando ácido (2-flúor-6“ (trifluorometil)fenil)borônico em vez de ácido 2-flúor-6metoxifenilborônico como material de partida. LCMS calculada para C24H22F4N5 (M+H)⁺: m/z = 456,2; Encontrada: 456,2.

Exemplo 54. 5(2Fuaro~6~metoxifenil)A/(4(4~metilpiperazm1 H)fenil)»1H-pirazolo[3,4C]piridina3“Carhoxamída

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Etapa 1. 5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1Hpirazolo[3,4~c]piridina~3~carboxilato de metila

SEM [00277] Uma mistura de 5-(2-flúor“6“metoxifenil)~3~iodo-1-((2” (trimetilsilil)etóxi)metH)-1 /-7-pirazcdo[3_s4-c]piridina (Exemplo 34, Etapa 5, 1,0 g, 2 mmol) e [1 ,T“bis(difenilfosfino)fenOcene]dicloropaládio(H) complexado com diclorometano (1:1) (170 mg, 0,2 mmol, CombiBlocks) foi colocado em um frasco com um septo. O frasco foi em seguida evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Após a adição de metanol (20 mL) e trietilamina (0,57 mL, 4 mmol), o frasco foi evacuado e recarregado com carbon monoxide gas três vezes. Em seguida, um balão com gás de monóxido de carbono foi conectado ao frasco de reação e mistura reacional foi aquecida a 85°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material cru foi purificado por Biotage Isolera para fornecer o produto desejado (440 mg, 51%). LCMS calculada para C21H27FN3O4S1 (M+H)⁺m/z ··· 432,2; encontrada: 432,2.

Etapa 2. Ácido 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)~ 1 H-pirazolo[3,4-c]pindina~3~carboxílico

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[00278] Solução a 1M de hidróxido de sódio em água (5 mL, 5 mmol) foi adicionada a uma solução de 5~(24lúor6metoxifenil)1((2~ (tnmetilsilil)etóxi)metil)1H-pirazolo[3,4C]piridina3Carboxilato de metila (450 mg, 1 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (3 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 h, o pH foi ajustado para 5 pela adição da solução a 1M de HCI. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila, e a fase orgânica separada foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto sólido obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (396 mg, 95%). LCMS calculada para C20H25FN3O4SÍ (M+H)+ m/z ·· 418,2; encontrada 418,3.

Etapa 3. 5-(2-Fuoro-6-metoxifenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)feniÍ)-1Hpirazolo[3,4~c]piridina~3~carboxamida [00279] A uma solução de ácido 5-(241 úor-6-metoxifenil)-1-((2(trimetilsililjetoxijmetilj-IH-pirazolop^-cjpiridina-S-carboxilico (15 mg, 0,035 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina (10 mg, 0,05 mmol) em /V,N~dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados Ν,Ν-diisopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametil~O-(7azabenzotriazol~1~il)urônio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio, e os solventes foram evaporados em vácuo. Em seguida, a solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M

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162/366 de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionadas ao resíduo cru, e mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1h. Metanol (1 mL) foi adicionado, e mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C25H26FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 461,2; Encontrada: 461,3.

Exemplo 55. 5~(2-Flúor6metoxlfenil)A/~(4-morfolmofenil)1H~ pirazolo[3_s4“C]píridina~3”Carboxamida [00280] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 54, usando 4~morfolinoanilina em vez de 4-(4~metilpiperazin~1 ~il)anilina como material de partida. LCMS calculada para C24H23FN5O3 (M+H)⁺: m/z - 448,2; Encontrada: 448,3.

56.

Exemplo 56. /V(4(4Etnpiperazin1il)fenH)~5(2flúor-6 metoxífeníl)1H-pirazolo[3,4-c]piddma“3“Carboxamlda

NEt [00281] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 54, usando 4-(4-etilpiperazin~1~ il)anilina em vez de 4-(4~metilpiperazin-1 -il)anilina como material de partida. LCMS calculada para C26H28FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 475,2; Encontrada: 475,2.

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Intermediário 1. 5-daro-3-(1 -metíM H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4cJpiridma-1-carboxilato de terc-butila

Boc

Etapa 1. 5~cioro~3~iodo~1 H~pirazo!o[3,4~c]piridina~1 -carboxilato de tercbutila

Boc [00282] NIS (10,57 g, 47,0 mmol) foi adicionado a uma solução de

5-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (7,07 g, 46,0 mmol) em DMF (115 ml). Após agitar a 70°C durante 2h, mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e trietilamlna (9,63 ml, 69,1 mmol) foi adicionada seguida por boc-anidrido (15,07 g, 69,1 mmol). Após agitar durante mais 2h em temperatura ambiente, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtragem, secado e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (17g, 97%). LCMS calculada para C11H12CIIN3O2 (M+H)⁺: m/z = 380,0; encontrada 380,0,

Etapa 2. 5-cloro~3-( 1 H-pirazol~4~il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina~1 carboxilato de terc-butila

5~cloro~3~iodO1 H~pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (6,64 g, 17,49 mmol), aduzido de PdCl2(dppf)-CH₂Cl2 (1.429 g, 1,749 mmol), 1-metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,64 g, 17,49 mmol) e fosfato de potássio (7,43 g, 35,0 mmol) foram

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164/366 colocados em um frasco e o frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida, dioxano (100 ml) e água desgaseificada (10,0 ml) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 h. Após resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (4,7 g, 81%). LCMS calculada para C15H17CIN5O2 (M+H)⁺ m/z ··· 334,1; encontrada 334,2.

Intermediário 2. 5~Clor0~3~(1metil1Hpirazol4il)1((2~ (trimetilsiHI)etóxi)metH)~1HpirazoIo[3,4C]piridma

SEM [00283] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 42 (Etapas 1-3), usando 1-metil·

4-(4,4,5,5“tetrametil“1,3₎2-dioxaborolan--2--il)“1/7“pirazol em vez de ácido [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]borônico como material de partida. LCMS calculada para C16H23CIN5OSÍ (M+H)⁺: m/z = 364,1; Encontrada: 364,1.

Exemplo 57. SjSdDiflúor-AHZ-metoxietin^S-CI-metiMH^irazol·^ il)~1H^irazoIo[3Ac]piridir^54l)benzamida

Etapa 1. 3,5~diflúor~4~(3~(1~metil-1H~pirazol-4~il)~1 ~((2Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 167/449

165/366 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin~5~il)benzoato de benziia

SEM [00284] 5-Cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (348 mg, 0,956 mmol· Intermediário 2), 3,5-difí úor-4-(4,4,5,5~tetrametíl~ 1 ,3,2-dioxaborolan-2 il)benzoato de metila (342 mg, 1,148 mmol), cloro(2-diciclO“ hexi Ifosfi no~2' ^’,β’-ΐΓί-isopropi I -1,1 ’”bifenil)[2~(2ⁱaminO”1,1 'bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) e fosfato de potássio (406 mg, 1,91 mmol) foram colocados em um frasco e o frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida, dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados, e mistura reacional foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (440 mg, 92%). LCMS calculada para C24H28F2N5O3SÍ (M+H) ⁺ m/z - 500,2; encontrada 500,2.

Etapa 2. Ácido 3_;5-Diflúor-4-(3-(1~metil-íH-pirazol-4-il)-1-((2(trimetiisilil)etóxi)metil)-1H-pirazoio[3,4-c]piridin~5-il)benzoico

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[00285] Solução a 1M de hidróxido de sódio em água (5 mL, 5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,5-diflúor-4-(3-(1 -metil-lH~ pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi )metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-5il)benzoato de metila (440 mg, 0,881 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (3 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 h, o pH foi ajustado para 5 pela adição de an solução a 1M de HCI. A mistura resultante foi em seguida extraído com acetato de etila e organic phase foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto sólido obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (403 mg, 94%). LCMS calculada para C23H26F2N5O3SÍ (M+H)+ m/z = 486,2; encontrada 486,3.

Etapa 3. 3,5-Difíúor-N-(2-metoxietil)~4~(3~( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)benzamida [00286] A uma solução de ácido 3,5-diflúor-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-

4-il)1((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1/-/pirazolo[3,4~cjpiridin-5“il)benzoico (15 mg, 0,031 mmol) e 2-metoxietan-1 -amina (4,64 mg, 0,062 mmol) em /V,A/-dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν’,ΝtetrametilO-(7~azabenzotriazol-1-il)urônio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas separadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a

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4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru e a reação foi agitada a 80°C durante 1 h. Em seguida, metanol (1 mL) foi adicionado, e mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C20H19F2N6O2 (M+H)⁺: m/z = 413,2; Encontrada: 413,3.

Exemplo 58. (SjS-DiflúoM-fS-CI -metil-1 H-pirazo 1-4-11)-1 H~ plrazolo[3_s4“C]piriclin-5“il)fenil)(3-metoxiazetidin-1 -H)metanona

[00287] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57, usando 3-metoxiazetidina em vez de 2-metoxietan-1-amina como material de partida. LCMS calculada para C21H19F2N6O2 (M+H)⁺: m/z = 425,2; Encontrada: 425,2.

Exemplo 59. A/-(2,4-Diflúor-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolop^-clpírídln-õ-iOfemOciclobutanocarboxamída

Etapa 1. 2,4-Diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)aniHna

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F

[00288] A uma mistura de 4,4,5,5,4',4',5',5'”OCtametil~ [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,831 g, 7,21 mmol), acetato de potássio (1,415 g, 14,42 mmol) e [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (0,785 g, 0,962 mmol) sob nitrogênio foi adicionado uma solução de 3”bromo2,4~difluoroanilina (1,0 g, 4,81 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (740 mg, 60%). LCMS calculada para C12H17BF2NO2 (M+H)⁺ m/z = 256,1; encontrada

256,1.

Etapa 2. 2,4~Diflúor~3~(3~(1~metil~1H~pirazol~4~il)~1~((2~ (trimet!lsilil)etóxi)metiÍ)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)aniÍina

SEM [00289] 5-Cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(frimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (348 mg, 0,956 mmol,

Intermediário 2), 2,4-diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)anilina (293 mg, 1,148 mmol), cloro(2-dicíclo-hexnfosfino-2^,,4⁸,6⁸-tdIsopropiM,r~bifenil)[2~(2^!amino~1 ,r~bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) e fosfato de potássio (406 mg, 1,91 mmol) foram colocados em um frasco e 0 frasco foi evacuado e recarregado com

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169/366 nitrogênio três vezes. Em seguida dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados, e mistura reacional foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, a mistura resultante foi lavada com salmoura, A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (380 mg, 87%). LCMS calculada para C22H27F2N6OSÍ (M+H)⁺ m/z - 457,2; encontrada 457,2.

Etapa 3. N-(2,4~Diflúor~3~(3~(1~metil~1H~pirazol~4~il)~1H~pirazolo[3,4~ cJpíridín-5-ϊΙ) fenil) ciclobutanocarboxamida [00290] A uma solução de 2,4-diflúor-3-(3-(1 -metil-l/~/-pírazol-4-H)~

1-((2”(trimetilsilil)etóxi)metil)~1H“pirazolo[3,4~c]piridin”5”il)anilina (15 mg, 0,033 mmol) e ácido ciclobutanocarboxílico (3,29 mg, 0,033 mmol) em A/,N“dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados Ν,Ν-diisopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν’,Ν'tetrametil“O(7”azabenzotriazol-1-il)urônio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida, a solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionadas ao resíduo cru, e a reação foi agitada a 80 °C durante 1 h. Depois disso, metanol (1 mL) foi adicionado e a reação foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C21H19F2N6O (M+H)⁺: m/z = 409,2; Encontrada: 409,1.

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Exemplo 60. /ν-(2,4-ΟΙίΙύθΓ-3-(3-(1^βίίΙ-1Η-ρίΓ3ζοΙ-4-ίΙ)-1Ηpirazolo[3,4-ü]pindín-5”il)fenil)»2»fenílaceíamída

[00291] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 59, usando ácido 2-fenilacético em vez de ácido ciclobutanocarboxílico como material de partida. LCMS calculada para C24H19F2N6O (M+Hf: m/z = 445,2; Encontrada:

445,3.

Exemplo 61. 2,4-Diflúor~A^metll3(3”(1 -metH-1 H-pirazo 1-441)-1 H~ pirazofo[3,4-c]piridin-5-il)anilina

Exemplo 62. 2,4DlfldorV_;/Vdimatn3(3»(1“metil“1Hpirazol»44l)

1H~plrazolo[3Ac]pindin~5~n)anHina

[00292] Hidreto de sódio (2 mg, 0,049 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de 2,4-όίΑύθΡ3-(3-(1-ΓηΘΐίΙ-1/-/-ρύ3ζοΙ-4il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1Hpirazolo[3,4“C]piridin~5~il)anilina (15

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171/366 mg, 0,033 mmol, Exemplo 59, Etapa 2) e iodometano (13,99 mg, 0,099 mmol) em THF (2,0 mL). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e a reação foi agitada a 80 °C durante 1 h. Em seguida, metanol (1 mL) foi adicionado, e mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min) para fornecer tanto o produto de Exemplo 61 quanto Exemplo 62.

Exemplo 61. LCMS calculada para C17H15F2N6 (M+H)⁺: m/z = 341,1; Encontrada: 341,2.

Exemplo 62. LCMS calculada para C18H17F2N6 (M+H)⁺: m/z = 355,2; Encontrada: 355,2.

Exemplo 63. 3,5Difíúor/V./Vdimetn443(1~metil~1H-piraz0l~4~n)~ 1H”pirazolo[3,4~c]píridm~5il)anilma

Etapa 1. 3,5-Diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2~dioxaborolan-2~il)aniHna

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[00293] A uma mistura de 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil[2,2^!jbi[[1,3,2]dioxaborolanil] (2,75 g, 10,8 mmol), acetato de potássio (2,1 g, 21,6 mmol) e [1 ,rbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (0,785 g, 0,962 mmol) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (1,5 g, 7,21 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (1,4 g, 76%). LCMS calculada para C12H17BF2NO2 (M+H) ⁺ m/z 256,1; encontrada 256,2.

Etapa 2. 3,5-Diflúor-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)anilina

SEM [00294] 5-Cloro-3-(1 -metii-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridina (348 mg, 0,956 mmol, Intermediário 2), 3,5diflúor”4”(4,4,5,5~tetrametil1,3,2~dtoxaborolan-2 il)anilina (293 mg, 1,148 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) e fosfato de potássio (406 mg, 1,91 mmol) foram colocados em um frasco e 0 frasco foi evacuado e recarregado com

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173/366 nitrogênio três vezes. Em seguida dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (354 mg, 81%). LCMS calculada para C22H27F2N6OSÍ (M+H)⁺ m/z ~ 457,2; encontrada 457,2. Etapa 3. 3,5-Diflúor-N, N~dimetil~4~(3~( 1-metil~1H~pirazol~4~il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)anilina [00295] Hidreto de sódio (2 mg, 0,049 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado a uma solução de 3,5όίΑύθΓ4~(3-(1^βύΙ~1ΗρίΓ3ζοΙ~4~ il)1((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~5-il)anilina (15 mg, 0,033 mmol) e iodometano (13,99 mg, 0,099 mmol) em THF (2,0 mL). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 1h. Depois disso, metanol (1 mL) foi adicionado e a reação foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C18H17F2N6 (M+H)⁺: m/z = 355,2; Encontrada: 355,3.

Exemplo 64. /V-(3,5-Diflúor-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenii)-2-(pirrolidin-1 ~H)acetamida

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[00296] A uma solução de 3,5~difiúor~4~(3-(1 ~metd-1/-/~pirazol-4-H)~

1-((2”(trimetilsihl)etóxi)metil)~1H“pirazolo[3_!4~c]piridin”5”il)anilina (15 mg, 0,033 mmol, Exemplo 63, Etapa 2) e ácido 2-(piirolidin-1 -iljacético (4,24 mg, 0,033 mmol) em N_;/V-dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados ^N-di-isopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de Λ/_!Λ/_;Λ//Λ/1θΐΓ3ηΊβ1ίΙ~Ο“(73Ζ30θηζο1ή3ζοΙ“1“ il)urônio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 1 h. Metanol (1 mL) foi em seguida adicionado e a reação foi também agitada a 80 °C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C22H22F2N7O (M+H)⁺: m/z - 438,2; Encontrada: 438,2, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,99 (d, J = 50,3 Hz, 4H) ppm.

Exemplo 65. /V-(3,5-Diflúor-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3_s4~c]píndin~5“il)feníl)1metil1Hpirazol4Carboxamida

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[00297] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 64, usando ácido 1-metil-1Hpirazol~4-carboxílico em vez de ácido 2~(pirrolidin~1 -il)acético como material de partida. LCMS calculada para C21H17F2N8O (M+H)⁺: m/z ~ 435,2; Encontrada: 435,1.

Exemplo 66, 2Ciclopentil-AH3,5”difldoM”(3“(1l -metil-1 H~pirazol~4il)“1H“pirazolo[3_?4”C]piridin»5”il)fenn)acetamida

[00298] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 64, usando ácido 2ciclopentilacético em vez de ácido 2-(pirrolidin-1 -il)acético como material de partida. LCMS calculada para C23H23F2N6O (M+H)⁺: m/z = 437,2; Encontrada: 437,2.

Exemplo 67. /V-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3.4~c]piridin~5~il)fenil)-2-(piridiH3il)acetamida

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[00299] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 64, usando ácido 2-(piridin-3il)acético em vez de ácido 2(pirrolidin~1 ~il)acético como material de partida. LCMS calculada para C23H18F2N7O (M+H)⁺: m/z = 446,2; Encontrada: 446,2.

Exemplo 68. 247~Azabiciclo[2.2,1]heptan-7-H)V43_s5“diflúor~4~(3~ (1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 H-pirazolo[3_s4“C]pindm-5H)feml)acetamida

HN--N

Etapa 1. 5~(4~amino~2,6-difluorofenil)-3~( 1 -metil-l H-pirazohA-i!)-'] H~ pirazolo[3,4~c]piridina~1~carboxilato de terc-butua

[00300] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 63 (Etapas 1-2), usando

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Intermediário 1 em vez de Intermediário 2 como material de partida. LCMS calculada para C21H21F2N6O2 (M+H)⁺: m/z = 427,2; Encontrada:

427,2.

Etapa 2. 5~(4~(2~doroacetamido)-2,6-difluorofend)-3-( 1~metil~1H~ pirazoi~4~il)~1 H-pirazolo[3,4-c]pindina~1 -carboxilato de terc-butila

Boc [00301] A uma solução de 5-(4-amino-2,6-difluorofenil)-3-(1-metil1 H“pirazol4~il)1 Hpirazolo[3,4“C]pmdma1 -carboxilato de terc-butila (385 mg, 0,903 mmol) e ácido 2~cloroacético (85 mg, 0,903 mmol) em N,A/-dimetilformamida (4 mL) foram adicionados N,N~ài~ isopropiletilamina (315 pL, 1,8 mmol) e hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν’,Ν'tetrametil-O~(7~azabenzotnazol1il)urônio (515 mg, 1,35 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 2h, água foi adicionada e 0 produto precipitado foi coletado por filtragem, secado e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (427 mg, 94%). LCMS calculada para C23H22CIF2N6O3 (M+H)⁺: m/z = 503,1; encontrada 503,1.

Etapa 3. 2-(7-Azabicido[2,2,1]heptan-7-il)-N-(3,5-diflúor-4-(3-(1-metil1 H~pirazoi~4~ii) - 1 H~pirazok)[3,4-c]piridin-5-il) fenil)acetamida [00302] 7-Azabiciclo[2,2,1]heptano (4,4 mg, 0,045 mmol) foi adicionado a uma solução de 5~(4(2~cloroacetamido)~2,6~ difluorofenil)-3-(1 -metil-1 razoi~4~i I)-1 H-indazol-1 -carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,030 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80°C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo

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0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C24H24F2N7O (M+H)⁺: m/z = 464,2; Encontrada: 464,3, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ds) δ 11,12 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 - 8,00 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,15 (d, J - 4,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,05 (d, J - 7,5 Hz, 4H), 1,76 (dd, J = 19,6, 8,2 Hz, 4H) ppm.

Exemplo 69. A/(3,5Difl0or4(3”(1“metil~1H“pirazal“4~il)1Hpkazolo[3,4~c]piridm~5d)fenil)2(7oxa“2azaspiro[3,5]nonan»2» H)acetamida

[00303] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 68, usando 7-oxa-2 azaspiro[3,5]nonano em vez de 7-azabiciclo[2,2,1]heptano como material de partida. LCMS calculada para C25H26F2N7O2 (M+H)⁺: m/z = 494,2; Encontrada: 494,3.

Exemplo 70. /V-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4~c]pkidin~5~n)fenn)-2-(pirroHdm-1 »il)propanamida

Etapa 1. 5-(4-(2-cloropropanamido)-2,6-difluorofenil)-3-( 1-metil-1 Hpirazol-4-il) -1 H-pirazolo[3_f 4-c]piridina-1 -carboxiiato de terc-butila

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[00304] A uma solução de 5-(4-amino-2,6difluorofenil)-3-(1-nietil· 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4~c]pindina-1 -carboxilato de terc-butila (385 mg, 0,903 mmol, Exemplo 68, Etapa 1) e ácido 2-cloropropanoico (98 mg, 0,903 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (4 mL) foram adicionados A/,A/-di-isopropiletilamina (315 pL, 1,8 mmol) e hexafluorofosfato de /V,A/,/V',/V-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)urônio (515 mg, 1,35 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 2h, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtragem, secado e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (427 mg, 88%). LCMS calculada para C24H24CIF2N6O3 (M+H)⁺: m/z = 517,2; encontrada 517,2.

Etapa 3. N~(3,5~Diflúor~4~(3~( 1-metil~1H~pirazol~4~il)-1H~pirazolo[3,4c]piridin-5-il) fenil)-2- (pirroiidin-1 -ií)propanamida [00305] Pirrolidina (4 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4~(2Cloropropanamido)-2,6-difluorofenil)~3-(1 -metil-1H-pirazol-4~ iQ-IH-pirazolop^-cjpiridina-l-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,029 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80 °C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C23H24F2N7O (M+H)⁺: m/z ~ 452,2; Encontrada: 452,3.

Exemplo 71. 1(3,5ΟίΙΙύθΓ4(3”(1^©ίΗ“1Η“ρίΓ3ζοΡ4“Η)~1Η“ pirazolo[3^”C]píridm~5H)fenn)~3“(2-metoxietH)urea

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[00306] Carbonato de bis(triclorometil) (14,62 mg, 0,049 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,5-diflúor-4-(3~(1 -metil-1 H-pirazol-4~il)-

1-((2-(trimet!lsilil)etóxi)met!l)-1/-/-p!razolo[3_!4-c]pindin-5“il)aniHna (15 mg, 0,033 mmol, Exemplo 63, Etapa 2) e trietilamina (0,018 mL, 0,131 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, 2-metoxietan-1-amina (5 mg, 0,06 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante mais 1 h. A mistura reacional foi extinta com água e foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida, a solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 1 h. Metanol (1 mL) foi em seguida adicionado e a reação foi também agitada a 80 °C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C20H20F2N7O2 (M+H)⁺: m/z = 428,2; Encontrada: 428,1.

Exemplo 72. 2-(Azetidin~14l)-JV-(34difluorometóxi)-5-flúor-4-(3-(1 metH-1H^irazol”4dl)1H^irazolo[3,4~c]pmdin~S-il)feml)acetarmda

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Etapa 1. 1-(Difíuorometóxi)-3-flúor~5~nitrobenzeno no₂

ochf₂ [00307] A uma mistura de clorodifluoroacetato de sódio (5,82 g, 38,2 mmol) e carbonato de potássio (2,64 g, 19,10 mmol) em DMF (17 ml) e água (2 ml) foi adicionado S-flúor-õ-nitrofenol (1,5 g, 9,55 mmol), e a mistura foi agitada a 100 Ό durante 6 h (cuida do! Um lote de CO2 é produzido). Após resfriar, a mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi em seguida lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material cru foi purificado por Biotage Isolera™ (1,3 g, 66%).

Etapa 2. 3-(Difíuorometóxi)-5-fluoroanilina nh₂

OCHF₂ [00308] Uma mistura de l-Cdifluorometóxij-S-flúor-õ-nitrobenzeno (1,3 g, 6,28 mmol), ferro (2,454 g, 43,9 mmol) e cloreto de amônio (2,02 g, 37,7 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), água (7 ml) e metanol (5 ml) fol refluxada durante 3h. Após resfriar para temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto cru concentrate foi purificado por Biotage Isolera™ (1,27 g, 99%). LCMS calculada para C7H7F3NO (M+H)⁺: m/z = 178,1; Encontrada: 178,1.

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Etapa 3. 4~Bromo~3~(difluorometóxi)~5~fluoroanilina

NH,

f γ ochf₂

Br [00309] NBS (1,3 g, 7,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 3(difluorometóxi)~5~fluoroanilina (1,27 g, 7,17 mmol) em DMF (15 mL) a 0°C. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e purificada por Biotage Isolera™ (0,91 g, 50%). LCMS calculada para CzHeBrFaNO (M+H)⁺: m/z = 256,0; Encontrada: 256,0.

Etapa 4. 3~(Difiuorometóxi)~5~flúor-4-(4,4,5,5~tetrametil~ 1,3,2~ dioxaborolan~2~ii) an Ui na

NH [00310] A uma mistura de 4_!4,5₎5,4'_!4',5ⁱ,5ⁱ“OCtametil~ [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,35 g, 5,33 mmol), acetato de potássio (1,05 g, 10,6 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (0,29 g, 0,36 mmol) sob nitrogênio foi adicionado uma solução de 4~bromo3(difluorometóxi)

5-fluoroanilina (0,909 g, 3,55 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (540 mg, 50%). LCMS calculada para C13H18BF3NO3 (M+H) ⁺m/z = 304,1; encontrada 304,2.

Etapa 5. 5-(4-amino~2~(difíuorometóxi)~6~f/uorofeni/)~3~( 1-metil-1Hpirazol-4-il)-1 H~pirazolo[3,4-c]piridina~ 1 -carboxiiato de terc-Butiia

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[00311] 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 /-/-pirazolo[3,4-c]piridina-

1-carboxilato de terc-butila (330 mg, 0,989 mmol, Intermediário 1), 3~ (difluorometóxi)-5-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)anilina (360 mg, 1,186 mmol), cloro(2”diciclo~hexilfosfino~2ⁱ,4^!,6^!tri isopropH-1 ,r-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (75 mg, 0,096 mmol) e fosfato de potássio (406 mg, 1,91 mmol) foram colocados em um frasco e o frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida, dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (291 mg, 62%). LCMS calculada para C22H₂2F₃N₆O₃ (M+H)⁴ m/z - 475,2; encontrada 475,2.

Etapa 6. 5-(4-(2~cloroacetamido)-2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil)-3-( 1metil-1 H-pirazol-4-il) -1 H-pirazolo[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de terc~ butila

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184/366 [00312] A uma solução de 5-(4-amino-2-(difluorometóxi)-6fluorofenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)~1H~pirazolo[3,4~c]piridina-1carboxilato de terc-butila (188 mg, 0,396 mmol) e ácido 2-cloroacético (37 mg, 0,39 mmol) em A/,/V-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados /V,/V~dHSopropiletilamina (138 pL, 0,79 mmol) e hexafluorofosfato de N,N_?NW4etrametil“O-(7-azabenzotriazol-1il)urônio (226 mg, 0,59 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 2h, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtragem, secado e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação (209 mg, 96%). LCMS calculada para C24H23CIF3N6O4 (M+H)⁺: m/z = 551,1; encontrada 551,2.

Etapa 7. 2~(Azetidin-1-il)-N-(3-(difluorometóxi)-5-flúor~4~(3-( 1-metil-1 Hpirazol-4-il) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il) fenil)acetamida [00313] Azetidina (3 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-(2-ctoroacetamido)-2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil)-3-(1-metil· 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazoto[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,027 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80 °C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C22H21F3N7O2 (M+H)⁺: m/z = 472,2; Encontrada: 472,2.

Exemplo 73. A/-(3-Cloro-5-flúor-4-(3-(1 -metil-l H~pirazo 1-441)-1 Hpirazolo[3₅4C]piridm-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1 4l)acetamida

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Etapa 1. 5-(2~doro~4~(2~doroacetamido)-6-fluorofenii)-3-( 1-metil-1 H~ pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

[00314] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-6), usando 3-cloro-

5-fluoroanilina em vez de 3-(difluorometóxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C23H22CI2FN6O3 (M+H)⁺: m/z 519,1; Encontrada: 519,1.

Etapa 2. N-(3-Cloro~5~flúor-4-(3-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida [00315] Pirrolidina (4 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(2-cloro-4-(2~cloroacetamido)-6-fluorofenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-

4-il)-1H~pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,029 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80°C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C22H22CIFN7O (M+H)⁺: m/z ~ 454,2; Encontrada: 454,2.

Exemplo 74. A/-(3-Flúor-5-metóxi-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3_s4“C]piridm“5“H)fenil)2(pirroHdin1 -il)acetamida

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Etapa 1. 5~(4~(2~doroacetamido)~2~flúor~6~metoxifenil)~3~( pirazol-4-il)-1 H~pirazolo[3,4~c]piridina~1 -carboxiiato de terc-Butiia

[00316] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-6), usando 3-flúor-

5-metoxianilina em vez de 3”(difluorometóxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H25CIFN6O4 (M+H)⁴: m/z ~ 515,2; Encontrada: 515,2.

Etapa 2. N~(3~Fiúor~5~metóxi~4~(3-( 1-metii~1H~pirazoi~4~ü)~1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(pirro!idin-1-ii)acetamida [00317] Pirrolidina (4 mg, 0,06 mmol) foi adicionada a uma solução de 5(4-(2~cloroacetamido)2flúor~6~metoxifenil)~3~(1 -metil~1 H-pirazol~

4-11)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxiiato de terc-butila (15 mg, 0,029 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80°C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C23H25FN7O2

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187/366 (M+H)⁺: m/z = 450,2; Encontrada: 450,3.

Exemplo 75. 2-(3,3-^ metilazetidm-1 -Η)-Λ/-(3ίΙύθΓ“5“Γηβίόχϊ“4-(3-(1metH-IH-pirazol^-iO-IH-pirazolop^-clpiridm-S-IOfeniOacetamida

[00318] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 74, usando 3,3-dimetilazetidina em vez de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C24H27FN7O2 (M+H)⁴: m/z = 464,2; Encontrada: 464,3.

Exemplo 76. 3-flúor5metóxi“4“(3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 Hpirazolo[3₅4C]piridin54l)fenHcarbamato de 1 ~metllpipendm~4~Ha

Etapa 1. 5~(4-amino~2~flúor-6-metoxifenil)~3~( 1 H-pirazol~4~il)-

H~pirazolo[3,4-c]pindina-1 -carboxilato de terc-Butila

[00319] Este composto foi preparado de acordo com os

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188/366 procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-5), usando 3-flúor-

5-metoxianilina em vez de 3-(difluorometóxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6O3 (M+H)⁺: m/z ~ 439,2; Encontrada: 439,2.

Etapa 2. 3-flúor-5-metóxi~4~(3~( 1 -metil-1 H-pirazol~4~il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)fenilcarbamato de 1-metiípíperidin-4-íia [00320] Carbonato de bis(triclorometila) (15,23 mg, 0,051 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-amino-2-flúor-6-metoxifenH)-3-(1“ metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (15 mg, 0,034 mmol) e trietilamina (0,019 mL, 0,137 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 30min, 1 -metilpiperidin-4-ol (3,94 mg, 0,034 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante mais 1 h. Após extinção com metanol, os solventes foram evaporados e TFA (1 mL) adicionado. Após agitar em temperatura ambiente durante 30min, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prepLCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C24H27FN7O3 (M+H)⁺: m/z = 480,2; Encontrada: 480,1.

Exemplo 77. 2-(Azetidm~1 ~i uoro-4-(3-(1 -metil-l Hpirazo 1-441)-1 H-pirazolo[3,4-c]pmdm454l)feml)acetamida

Etapa 1. 5-(4-(2-cloroacetamido)-2,3,6-trifluorofenil)-3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina- 1 -carboxilato de terc-butila

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[00321] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-6), usando 2,3,5trifluoroanilina em vez de 3-(difluorometóxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C23H21CIF3N6O3 (M+H)⁺: m/z = 521,2; Encontrada: 521,2.

Etapa 2. 2-(Azetidin-1 -il)-N-(2,3,5-trifluoro-4-(3-(l-metil-IH-pirazol^-il)1H-pirazolo[3,4-c]pindin~5~il)fenil)acetamida [00322] Azetidina (2,2 mg, 0,04 mmol) foi adicionada a uma solução de terc- 5-(4~(2-cloroacetamido)-2,3,6”tnfluorofenil)-3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]pindina-1-carboxilato de butila (10 mg, 0,019 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80 °C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C21H19F3N7O (M+H)’^h: m/z ~ 442,2; Encontrada: 442,1.

Exemplo 78. /V”(3“Cloro-5“metH“4“(3“(1 -metiM H-pirazo 1-4-11)-1 Hpkazolo[3_s4“C]píndm“5“H)feml)-2-(dimetilammo)acetamida

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Etapa 1. 5~(2~doro~4~(2~doroacetamido)~6~medfeni!)~3~( 1~metil~1H~ pirazoi~4d)~1 H-pirazolo[3,4-c]pindina~1 -carboxilato de terc-butila

[00323] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-6), usando 3-cloro-

5-metilanilina em vez de 3-(difluorometóxi)-5-fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H25CI2N6O3 (M+H)⁺: m/z = 515,1; Encontrada: 515,2.

Etapa 2. N~(3-Cloro~5~metil~4~(3~( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida [00324] Sal de HCI de dimetilamina (2 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de 5(2-cloro-4-(2~cloroacetamido)-6metilfeni I )-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4C]piridina-1 carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,019 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80°C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C21H23CIN7O (M+H)⁺: m/z - 424,2; Encontrada: 424,2.

Exemplo 79. 2-((1 /?_!4S)-2-Azabiciclo[2_!2₅1 ]heptan~2~H)~Aí-(3-metH-4(3-(1 -metH-1 H»pirazol-4-il)1H-pirazolo[3_s4-c]piridin-5il)feml)acetamida

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hn-n

Etapa 1. 5-(4-(2~cloroacetamido)-2-metilfenil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4 il) -1 H-pirazolo[3,4-c]pirldina-1 -carboxilato de terc-butila

[00325] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 4-6), usando 4bromo~3~metilanilina em vez de 4bromo~3~(difluorometóxi)~5~ fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H26CIN6O3 (M+H)⁺: m/z ~ 481,2; Encontrada: 481,2.

Etapa 2. (1R,4S)-2-Azabiclclo[2,2,1]heptan-3-ona

H

Pd/C (0,583 g, 5% em peso) foi adicionado a uma solução de (18,4/3)2~azabiciclo[2,2,1jhept~5~en--3“Ona (2,39 g, 21,90 mmol) em MeOH (15,0 mL). Após agitar sob hidrogênio durante 2h em temperatura ambiente, 0 catalisador foi filtrado e 0 solvente foi evaporado em vácuo. O produto cru obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para CeHioNO (M+H)⁺: m/z = 112,1; Encontrada: 112,1.

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Etapa 3. (1R,4S)~2~azabicido[2,2,1]heptanQ, sal de HCI

[00326] Solução de LAH (25,4 mL, 25,4 mmol) (1,0M em THF) foi adicionada a uma solução de (Ifí/lSj^-azabiciclop^Jjheptan-S-ona (2,35 g, 21,14 mmol) em THF (15,0 mL). A reação foi refluxada durante 3h. Em seguida, a reação foi cuidadosamente extinta com água e solução de NaOH. Os sólidos foram filtrados, e solução de HCI a 4 M em dioxano foi adicionada à solução obtida. Após a evaporação do solvente em vácuo, o sal de HCI cru obtido do produto desejado foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C₆Hi₂N (M+H)⁺: m/z = 98,1; Encontrada: 98,1.

Etapa 4. 2-((1 R,4S)-2-Azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-N-(3-metil-4-(3-(1metil· 1 H~pirazol-4-il) -1 H-pirazok)[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida (1/?,4S)”2”Azabiciclo[2,2,1]heptano (4 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2-metilfenil)-3-(1-metil-1Hpirazol^-ilj-IH-pirazolop^-cjpiridina-l-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,021 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80 °C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para CssHssN/O (M+H)⁺: m/z = 442,2; Encontrada: 442,2, ¹H RMN (500 MHz, DMSOd₆) δ 10,69 ..... 10,58 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),

8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 1H),

4,36 - 4,04 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,63 - 2,58 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,09- 1,36 (m, 6H) ppm.

Exemplo 80. /V~(3~Flúor-5-metH~4-(3-(1 ~metH~1 H-pirazol-4~H)-1 Hpirazolo[3^”C]píridm”5”n)feml)“2“(pirroHdm-1 -H)acetamída

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Etapa 1. 5~(4~(2~doroacetamido)~2~flúor~6~metilfenil)~3~( 1~metil~1H~ pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridina~1 -carboxiiato de terc-butiia

[00327] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-6), usando 3-flúor5-metilanilina em vez de 3-(difluorometóxi)5fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C24H25CIFN6O3 (M+H)⁺: m/z ~ 499,2; Encontrada: 499,2.

Etapa 2. N-(3~Fiúor-5-metii~4~(3-( 1-metil-1H~pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]pindin-5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1-!l)acetamida [00328] Pirrolidina (5 μΙ, 0,06 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-(4-(2-cloroacetamido)-2-flúor-6-metilfenil)~3~(1 -metil-1 H-pirazol~4~ il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxiiato de terc-butila (15 mg, 0,03 mmol) e DIPEA (0,01 mL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL). Após agitar a 80°C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C23H25FN7O (M+H)⁺: m/z =

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434,2; Encontrada: 434,2. ¹H RMN (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10,78 (s, 1H), 9,15 (s. 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,30 (d, J - 3,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (br, 2H), 3,17 (br, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,04 (br, 2H), 1,94 (br, 2H) ppm.

Exemplo 81. 2(Dimet!lammo)“Λ^3flúor5met!l·4(3(1 -metil-1 H~ pfrazol^-iO-IH-pirazolop^-cJpindm-S-IOfeniQacetamida

[00329] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 80, usando dimetilamina em vez de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C21H23FN7O (M+H)⁺: m/z = 408,2; Encontrada: 408,2. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 10,84 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 ··· 7,49 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,18 (s, 3H) ppm.

Exemplo 82. 2-(7~Azabicido[2,2_í1]heptan~7~n)-AH34lúor~5~met:n~4~ (3“(1^θίίΜΗφίΓ3ζοΙ”44Ι)1ΗφΐΓθζοΙο[3,4θ]ρΐΓ^ίη··5” H)feml)acetamída

[00330] Este composto foi preparado de acordo com os

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195/366 procedimentos descritos no Exemplo 80, usando 7azabiciclo[2,2,1]heptano em vez de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C25H27FN7O (M+H)⁺: m/z - 460,2; Encontrada: 460,2. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10,90 (s, 1H),

9,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,13 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (s, 4H), 1,76 (dd, J - 20,9, 8,2 Hz, 4H) ppm.

Exemplo 83. 2-((ÍR,4S)-2-Azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-A/-(3-flúor-5metn4~(3~(1 ~metH~1 H~pkazol~4~H)1 Hpirazolo[3,4“C]pindm~5“ il)feml)acetamida

[00331] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 80, usando 7-(1 R,43)-2azabiciclo[2,2,1]heptano (Exemplo 79, Etapa 3) em vez de pirrolidina como material de partida. LCMS calculada para C25H27FN7O (M+H)⁺: m/z = 460,2; Encontrada: 460,2. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 10,84 - 10,71 (m, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,40 - 4,04 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 - 2,84 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,06 -

1,37 (m, 6H) ppm.

Exemplo 84. 3(Dimetílammo)“W(3flúor”5metíl4”(3“(1metH1H pirazol^-Hl-IH-pirazolop^-cJpiridin-S-Hjfeniljpropanamida

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Etapa 1. 5-(4-amino-2-flúor-6-metilfenil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc~butila

[00332] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 72 (Etapas 3-5), usando 3-flúor5-metilanilina em vez de 3(difluorometóxi)~5~fluoroanilina como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 423,2; Encontrada: 423,2.

Etapa 2. 3-(Dimetilamino)-N-(3-fíúor-5-metil-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazoi-4il)-1 H-pirazelo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)propanamida [00333] A uma solução de 5-(4amino-2-flúor-6-metilfenil)-3-(1metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H~pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc~ butila (10 mg, 0,024 mmol) e ácido 3-(dimetilamino)propanoico (2,77 mg, 0,024 mmol) em N,/V-dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados Ν,Ν-dHSopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de /V,/V,A/',A/-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)urônio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas

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197/366 separadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida, TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30min. A mistura reaclonal foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C22H25FN7O (M+H)⁴: m/z = 422,2; Encontrada: 422,3.

Exemplo 85. 2-Ciano-/V-(3-flúor~5~metil-4-(3-(1 -metil-1H-pirazol-4il)-1H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-íl)feml)acetamida

[00334] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 84, usando ácido 2-cianoacético em vez de ácido 3(dimetilamino)propanoico como material de partida. LCMS calculada para C20H17FN7O (M+H)⁺: m/z = 390,2; Encontrada:

390,3.

Exemplo 86. M-Metil-1 -(2-metl I -3-(3-(1 -metíl-1 H“pirazol-4-il)-1 H~ pirazolo[3_s4“C]píridin“5“H)fenH)metanamma

Etapa 1.

il)fenil)metanol (2~ΜΘίίΙ-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 200/449

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[00335] A uma mistura de 4,4,5,5,4',4',5ⁱ,5ⁱ-octametil~ [2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (2,05 g, 8,1 mmol), acetato de potássio (1,05 g, 10,7 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (0,44 g, 0,54 mmol) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de (3-bromo-2metilfenil)metanol (1,08 g, 5,37 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (446 mg, 36%). LCMS calculada para C14H20BO2 (M+H-H2O)⁺ m/z = 231,2; encontrada 231,2.

Etapa 2. 5-(3-(hidroximetil)-2-metilfenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazoio[3,4-c]piridina-1-carboxiiato de terc-butila

[00336] 5-cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-cjpiridina-

1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,498 mmol, Intermediário 1), (2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (446 mg, 1,798 mmol), doro^-diciclo-hexilfosfino^’^je'-trHSopropil-l ,1'bifenil)[2-(2'-amino-1 ,T-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (118 mg, 0,15 mmol) e fosfato de potássio (636 mg, 3 mmol) foram colocados em um frasco e 0 frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida dioxano (15 mL) e água desgaseificada (1,5

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199/366 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (190 mg, 30%). LCMS calculada para C23H26N5O3 (M+H)⁺ m/z = 420,2; encontrada 420,3.

Etapa 3. 5-(3~formil-2~metilfenil)~3~(1 -metil-l H-pirazol~4~il)-1 Hpirazoio[3,4-c]piridina-1-carboxiiato de terc-butila _zn-n

Boc [00337] Periodinano de Dess-Martin (231 mg, 0,544 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(3-(hidroximetil)-2-metilfenil)-3-(1~metil1 H-pirazol-4-11)-1 H-pirazolo[3,4-c]pindina-1 -carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,453 mmol) e piridina (44,0 μΙ, 0,544 mmol) em DCM (5 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, 0 solvente foi evaporado em vácuo e 0 produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (170 mg, 90%). LCMS calculada para C23H24N5O3 (M+H)⁺m/z ··· 418,2; encontrada 418,2.

Etapa 4. N-Metil-1 ~(2-metil~3~(3~(1 -metil-1 H~pirazol~4~il)~1 Hpirazolo[3,4~c]pindin-5-il)fenil)metanamina [00338] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,15 mg, 0,048 mmol) foi adicionado a uma solução de metanamina (2M em THF, 12 μΙ, 0,024 mmol), ácido acético (2,74 μΙ, 0,048 mmol) e 5-^3“forrnH~2~metilfenH)~3~ (1-ηθ1ΙΜΗ~ρΐΓ3ζοΙ~4~ΙΙ)-1Η-ρύ3ζοΙο[3,4-(;]ρΙπόΙη3~1-carboxilato de tercbutila (10 mg, 0,024 mmol) em DCE (1 ml). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta

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200/366 com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida, TFA (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C19H21N6 (M+H)⁺: m/z = 333,2; Encontrada: 333,2.

Exemplo 87. AfrMetil-l -(4-meti I -3-(3-(1 -metil-1 H-pírazo 1-4-11)-1 H~ pirazolo[3,4”C]píridm~5H)feníl)metanamma hn-n [00339] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86, usando (3-bromo-4metilfenil)metanol em vez de (3-bromO2metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H21N6 (M+H)⁺: m/z = 333,2; Encontrada: 333,2.

Intermediário 3, (3-Bromo-2-(trifluorometíl)fenll)metanol

OH

Br [00340] A uma mistura de ácido 3-bromo-2-(trifluorometil)benzoico (0,97 g, 3,61 mmol) e trietilamina (0,528 mL, 3,79 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado carbonocloridato de isobutila (0,491 mL, 3,79 mmol). Após agitar durante 30 min em temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados, e uma solução de tetra-hidroborato de sódio (0,273 g, 7,21 mmol) em água (1,300 mL) foi lentamente adicionada

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201/366 ao filtrado. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 min, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (550 mg, 64%).

Exemplo 88. /V-Metil-1-(3-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4”C]pfridin~5il)2-(trifluorometil)fenil)metanamma

[00341] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86, usando (3-bromo-2 (trifluorometil)fenil)metanol (Intermediário 3) em vez de (3-bromo-2 metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para CigHisFsNe (M+H)⁺: m/z = 387,2; Encontrada: 387,1.

¹H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ 9,10 - 9,00 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H),

7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 3H) ppm.

Exemplo 89. 5-(3-(Azetidm-1 ”ílmetn)-2-(trifluorometll)fenil)~3-(1 metil1Hpirazol4il)~1Hpirazolo[3_s4C]piridma

[00342] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 e 88, usando azetidina em

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202/366 vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H20F3N6 (M+H)⁺: m/z = 413,2; Encontrada: 413,2.

Exemplo 90. /V-(3-(3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]piddm-5“íl)2(trifluorometH)benzíl)tetra-hidro”2H-piran~4“amma

HN-N [00343] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 e 88, usando tetra-hidro-2/-/piran-4-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H24F3N6O (M+H)⁺: m/z - 457,2; Encontrada: 457,1. Exemplo 91. ΛΗ3“(341”Μ©ίίΜΗ“ρίΓ3ζοΝ4“Π)1ΗφίΓ3ζοΙο[3,4“ c]piridm”5íl)“2“(trifluorometH)benzíl)propan~2“amína hn-n [00344] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 e 88, usando propan-2-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H22F3N6 (M+H)⁺: m/z = 415,2; Encontrada: 415,3. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,06 (d, J - 1,0 Hz, 1H), 8,91 (br, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,68 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,39 (br, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,52 (dq, J - 11,9, 5,9 Hz, 1H), 1,35 (d, J -

6,5 Hz, 6H) ppm.

Intermediário 4, (3Bromo~4~flúor2metilfenil)metanol

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[00345] Solução de LAN (5,75 mL, 5,75 mmol, 1,0M em THF) foi adicionada a uma solução de 3-bromO“4flúor-2-metilbenzoato de etila (Enamina, 1,25 g, 4,79 mmol) em THF (15,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a reação foi cuidadosamente extinta com água e solução de NaOH.

Após os sólidos seremfiltrados, o solvente do filtrado foi evaporado em vácuo. O produto cru obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para CeHzBrF (M+H-H2O)⁺: m/z = 201,0;

Encontrada: 201,0.

Exemplo 92. 1 -(4-Flúor-2-metll-3-(3-(1 -metH-1 H-pirazo 1-441)-1 H pirazolo[3_J4”C]piridm»54l)fenil)“A/-metnmetanamma

[00346] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86, usando (3-bromO“4“flúor-2 metilfenil)metanol (Intermediário 4) em vez de (3-bromo-2metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H20FN6 (M+H)⁺: m/z = 351,2; Encontrada: 351,2.

Exemplo 93. AI-(4-Flúor-2-metil-3-(3-(1 -metH-1 H-pirazo 1-441)-1 Hplrazolo[3^”C]piridm”54l)benzn)propan-2-amma

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204/366 [00347] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 e 92, usando propan-2-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H24FN6 (M+H)⁺: m/z = 379,2; Encontrada: 379,3.

¹H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (s, 1H), 8,67 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,58 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (dp, J = 12,4, 6,3 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (d, J - 6,5 Hz, 6H) ppm.

Exemplo 94. 5-(3(Azetldm1 -Hmetll)~6~flúor2metílfenH)-3~(1 -metil1 H-pirazo 1-441)-1 H-pirazolo[3,4-c]pmdlna \ // HNN [00348] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 e 92, usando azetidina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; Encontrada: 377,3.

Exemplo 95. 3-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3_s4~c]pmdin~5“il)fenH)AMsopropildclobutanamina

NH

F

HN-n

Etapa 1. 3-(3,5~difluorofenil)ddobutilcarbamato de terc-butila

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NHBoc

[00349] Dicarbonato de di~terc~butila (4,77 g, 21,83 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)ciclobutan-1-amina (2,5 g, 13,65 mmol) e trietilamina (4,14 g, 40,9 mmol) em THF (25 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, solvent foi evaporado em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (3,2 g, 90%). LCMS calculada para C11H12F2NO2 (M+H-C₄H₈) ⁺ m/z = 228,1; encontrada 228,1.

Etapa 2. 3-(3,5-diflúor~4~(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)ciclobuti!carbamato de terc-butila

NHBoc

[00350] A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)ciclobutilcarbamato de ferc-butila (3,2 g, 11,29 mmol) em THF (35 mL) a -78Ό foi adicionado n-butil-lítio, 2,5 M em hexano (13,55 mL, 33,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora antes de 2isoprop0xi”4,4,5,5~tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,3 g, 33,9 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada a -78°C durante mais 1 hora, em seguida aquecida para temperatura ambiente e extinta com solução de NH₄CI saturado em água (50 mL). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e 0

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206/366 produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (2,7 g, 65%). LCMS calculada para C17H23BF2NO4 (M+H-C4H8) ⁺ m/z - 354,2; encontrada 354,2.

Etapa 3. 5-(4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil)-2,6~difluorofenil)~

3-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il) -1 H~pirazoio43,4-c]piridina- 1 -carboxilato de terc-butila

NHBoc

Boc [00351] 5-Cioro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ii)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (600 mg, 1,8 mmol, Intermediário 1), (3-(3,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (1,177 g, 2,88 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2^,,4’,6’-tri-isopropil-1,1 '-bifenil)[2-(2'amino-1 ,r-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (280 mg, 0,36 mmol) e fosfato de potássio (626 mg, 2,9 mmol) foram colocados em um frasco e 0 frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida, dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e 0 produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (753 mg, 72%). LCMS calculada para C30H35F2N6O4 (M+H)⁺ m/z = 581,3; encontrada 581,3.

Etapa 4. 3~(3,5~Diflúor~4~(3~( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4

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c]piridin-5-il) fenil) ddobutanamina

[00352] A solução de HCI a 4 M em dioxano (2 mL, 8 mmol) foi adicionada a 5-(4-(3-((terC”butox!carbonil)am!no)ciclobutil)-2,6difluorofenil)-3~(1metil”1H~pirazol”4”il)~1Hpirazolo[3,4~c]piridina”1” carboxilato de terc-butila (550 mg, 0,9 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, o solvente foi evaporado em vácuo, o produto cru obtido foi secado e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H) ^f m/z = 381,2; encontrada 381,1.

Etapa 5. 3-(3,5-Diflúor-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)~1 H~pirazolo[3,4~ c]piridin-5-il) fenil)-N-isopropilcidobutanamina [00353] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (16,7 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução de propan-2-ona (2,290 mg, 0,039 mmol), ácido acético (2,74 μΙ, 0,048 mmol) e 3-(3,5-diflúor-4-(3-(1 -metil-1 Hp!razol-4-íl)-1H-pirazolo[3,4-c]p!ridin~5~!l)fenil)ciclobutan-1-am!na (15,0 mg, 0,039 mmol) em DCE (1 ml). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C23H25F2N6 (M+H)⁺: m/z = 423,2; Encontrada: 423,3.

Exemplo 96. 2(3,5ΟίίΙύθΓ4(3»(1^61ίΜΗ-ρίΓ3ζοΗ4-Π)1Ηpirazolo[3,4”C]píridm~5H)feníl)“/Vmetíletanamma

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Etapa 1. 5-(2,6-diflúor-4-(2-hidroxietil)fenil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)1 H-pirazolo[3,4~c]piridina~1 -carboxilato de terc-butila

Boc [00354] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 95 (Etapas 2-3), usando 2-(3,5difluorofenil)etanol em vez de 3-(3,5-difluorofenil)ciclobutilcarbamato de terc-butila como material de partida. LCMS calculada para C23H24F2N5O3 (M+H)⁺: m/z = 456,2; Encontrada: 456,2.

Etapa 2. 5-(2,6-diflúor-4-(2-oxoetil)fenil)-3-( 1 -metil·-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazoio[3,4-c]piridina-1 -carboxitato de terc-butila

Boc [00355] Periodinano de Dess-Martin (870 mg, 2,05 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(2,6-diflúor~3-(2-hidroxietil)fenil)-3-(1metil-1 H~pirazol-4-11)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (0,78 g, 1,713 mmol) e piridina (166,0 μΙ, 2,05 mmol) em DCM

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209/366 (15 ml). Após agitar em temperatura ambiente durante 1 h, o solvente foi evaporado em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (653 mg, 84%). LCMS calculada para C23H22F2N5O3 (M+H)⁺ m/z = 454,2; encontrada 454,2.

Etapa 3. 2~(3,5~Diflúor~4~(3~( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo/3,4c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina [00356] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,15 mg, 0,048 mmol) foi adicionado a uma solução de metanamina (2M em THF, 12 μΙ, 0,024 mmol), ácido acético (2,74 μί, 0,048 mmol) e 5-(2,6~diflúor-4-(2oxoetil)fenil)-3~(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fH-pirazolo[3,4-c]piridina-1carboxilato de terc-butila (11,0 mg, 0,024 mmol) em DCE (1 ml). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e os solventes evaporados em vácuo. Em seguida TFA (1 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C19H19F2N6 (M+H)⁺: m/z = 369,2; Encontrada: 369,2.

Exemplo 9. 2-(2,4-Diflúor-3-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4~c]pmdm~5-H)feml)“A^metHetanamma

[00357] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 96, usando 2-(2,4

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210/366 difluorofenil)etanol em vez de 2-(3,5-difluorofenil)etanol como material de partida. LCMS calculada para C19H19F2N6 (M+H)⁺: m/z = 369,2; Encontrada: 369,1.

Exemplo 98. /ν-(2,4-ΟίίΙύθΓ-3-(3-(1-{ηβίίΙ-1Η-ρίΓ3ζοΙ-4-ίΙ)-1Ηpirazolo[3,4-c]piridln-5”il)fenetilitetra»hidro-2H--piran-4-amina

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 97, usando tetra~hidrO“2Hpiran-4-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H25F2N6O (M+H)⁺: m/z - 439,2; Encontrada: 439,2.

Exemplo 99. /V-(3,5-Diflúor-4-(3-(1-metH-1 W-pirazo!-4-il)-1 Afpirazolo[3,4~c]phidm~5~il)fenetil)“1dsopropnazetidm-3“amma

[00358] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 96, usando l-isopropilazetidin-3amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C24H28F2N7 (M+H)⁺: m/z ~ 452,2; Encontrada: 452,2. Intermediário 5, terc-butiia 5“(2-flúor6metoxifenil)~3”iodo-1Hpirazolo[3,4»c]piridína-1 -carboxiiato

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[00359] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 34 (Etapas 1-5), usando BocsO em vez de SEM-CI como reagente. LCMS calculada para C18H18FIN3O3 (M+H)^h: m/z = 470,0; Encontrada: 470,0.

Exemplo 100. 2~Flúor-4-(542~flúor~6~metoxifenn)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin”3”il)“A/-metHbenzamida

Etapa 1. 3~(3~fíúor~4~(metoxicarbonil)fenil)~5~(2~f!dor~6~metoxifen4)-1Hpirazolo[3,4~c]pindina~1~carbox4ato de terc-butiia

Boc [00360] 5(2”flúor~6~metox!fen!l)~3-iodo-1H~pirazolo[3,4~c]piridina-1carboxilato de terc-butila (1,00 g, 2,131 mmol, Intermediário 5), ácido (3~flúor”4”(metoxicarbonil)fenil)borônico (0,506 g, 2,56 mmol), cloro(2~ d i ci cl o-hexi Ifosfi no-2',4', 6'-tri-i sopropi I -1,1 ’-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (280 mg, 0,36 mmol) e fosfato de potássio (626 mg, 2,9 mmol) foram colocados em um frasco e 0 frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida dioxano (20 mL) e água desgaseificada (2 mL) foram adicionados e a

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212/366 reação foi agitada a 90 °C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ (835 mg, 79%). LCMS calculada para C26H24F2N3O5 (M+H) ⁺m/z = 496,2; encontrada 496,1.

Etapa 2. Ácido 2-Flúor-4-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il)benzoico

COOH hn-~n [00361] Hidróxido de lítio (0,149 g, 6,23 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butila 3-(3-flúor-4-(metoxicarbonil)fenil)-5-(2~flúor-6metoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxiiato de (618 mg, 1,246 mmol) em metanol (4 ml), THF (6,00 ml) e água (2,0 ml). Após agitar a 45°C durante 3h, a mistura reacional foi neutralizada com uma solução de HCI e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto cru obtido foi secado e usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C20H14F2N3O3 (M+H)⁺ m/z = 382,1; encontrada

382,1,

Etapa 3. 2~Flúor~4~(5~(2-flúor~6~metoxifenil)-1H-pirazoio[3,4~c]piridin-3ii)-N-metiibenzamida [00362] A uma solução de ácido 2-flúor-4-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)f/7-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)benzoico (10 mg, 0,026 mmol) e metanamina (2M em THF, 24 μΙ, 0,048 mmol) em N,Ndimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados V/V-di-isopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de A/,/V_;A/'_;A/-tetrametil-O-(7~ azabenzotriazol-1-il)urônio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura

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213/366 reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C21H17F2N4O2 (M+H)⁺: m/z = 395,1; Encontrada: 395,2. Exemplo 101. 5~(5~(2Flúor6metoxifenil)~1 H-pirazolop^-clpmdin3”il)/V”metilpicoHnamida hn-n [00363] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 100, usando 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2~dioxaborolan-2~il)picolinato de metila em vez de ácido (3-flúor-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico como material de partida. LCMS calculada para C20H17FN5O2 (M+Hf: m/z = 378,1; Encontrada:

378,1.

Exemplo 102. 445”(2~Flúor~6”metoxífenH)1Hpirazolo[3,4-c]pmdm3il)2metóxi/VmetHbenzamida

HN-n [00364] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 100, usando ácido 3-metóxi-4~ (metoxicarbonil)fenilborônico em vez de ácido (3-flúor-4(metoxicarbonil)fenil)borônico como material de partida. LCMS calculada para C22H20FN4O3 (M+H)⁺: m/z = 407,2; Encontrada: 407,2. Exemplo 103. 4~(5(2Flúor6metoxifenil)~1H~pirazolo[3,4C]piridin

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3”il)/V,2dimetnbenzamida

[00365] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 100, usando ácido 4(metoxicarbonil)~3~metilfenilborônico em vez de ácido (3-flúor~4~ (metoxicarbonil)fenil)borônico como material de partida. LCMS calculada para C22H20FN4O2 (M+H)⁺: m/z = 391,2; Encontrada: 391,2. Exemplo 104. 1~(5~(2Tlúor6metoxifenH)~1H^irazolo[3,4'<]pírídm 3H)”IV”isopropil1H~imidazol”4”Carboxamida

Etapa 1. 1 -(5~(2~flúor~6~metoxifenil)~1 -((2~(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H~ pirazolo[3,4-c]pindin~3~il)-1H-imidazol-4-carboxi!ato de metila

SEM [00366] 5“(2“Flúor-6“metoxifenil)“3“iodO“1 “((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (200 mg, 0,400 mmol,

Exemplo 34, Etapa 5), 8-hidroxiquinolina (11,63 mg, 0,080 mmol), carbonato de potássio (111 mg, 0,801 mmol) e iodeto de cobre (I) (15,2 mg, 0,080 mmol) foram colocados em um frasconete com septo. O frasconete foi evacuado e recarregado com nitrogênio 3 vezes.

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Após uma solução de 1H-imidazol-4-carboxilato de metila (76 mg, 0,601 mmol) em DIVISO (2 ml) ser adicionada, a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente água foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™. LCMS calculada para C24H29FN5O4SÍ (M+H)⁺ m/z = 498,2; encontrada 498,3.

Etapa 2. Ácido 1~(5~(2-Flúor~6~metoxifenii)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin~3~il)-1H-imidazol-4carboxílico

OH ,N-n

SEM [00367] Solução a 1M de hidróxido de sódio em água (1 mL, 1 mmol) foi adicionada a uma solução de 1 -(5-(241 úor-6-metoxifenil)-1((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Hpirazoto[3,4-c]piridin-3-il)-1 H-imidazol-4carboxilato de metila (25 mg, 0,049 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (1 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 h, 0 pH foi ajustado para 5 pela adição de uma solução de HCI a 1M. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto sólido obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C23H27FN5O4SÍ (M+H)+ m/z ~ 484,2; encontrada 484,1.

Etapa 3. 1 -(5-(2-Fiúor-6-metoxifenil)-1 H-pirazoio[3,4-c]piridin~3~il)-Nisopropil-1 H~imidazol~4~carboxamida

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216/366 [00368] A uma solução de ácido 1~(5(2”flúor~6~metoxifenil)~1~((2” (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1H-imidazol-4carboxílico (0,01 g, 0,02 mmol) e isopropilamina (4,43 μΙ, 0,052 mmol) em N,A/~dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados N,N-üi~ isopropiletilamina (13 pL, 0,07 mmol) e hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametilO“(7“azabenzotriazol~1~il)ur0nio (15 mg, 0,04 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio, e os solventes foram evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 h. Em seguida, metanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C20H20FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 395,2; Encontrada: 395,2.

Exemplo 105. 1(5(2~Flúor”6metoxífeníl)1H~pirazolo[3,4”C]plridm” S-iO-AZ-metiMH-imidazol^-carboxamlda

[00369] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 104, usando metanamina em vez de isopropilamina como material de partida. LCMS calculada para CieHwFNeCh (M+H)⁺: m/z = 367,1; Encontrada: 367,1.

Exemplo 106, 5~(4-(Azetidin-2-ilmetóxi)-2,6-difluorofenil)-3-(1-rnetil·

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Η-ρίΓ3ζοΙ-4-Η)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina

Etapa 1. 3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)~1~((2(trimetilsilil)etóxi) metil) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il) fenol

SEM [00370] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 57 (Etapa 1), usando ácido (2,6diflúor4hidroxifenil)borônico em vez de 3,5-diflúor-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila como material de partida. LCMS calculada para C22H26F2N5O2SÍ (M+H)⁺: m/z = 458,2; Encontrada: 458,2.

Etapa 2. 5-(4-(Azetidin~2-ilmetóxi)-2,6-difluorofenil)-3-( 1-metil-1 Hpirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3_f 4-c]piridina [00371] A uma solução de 3,5~diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)~

1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1/-/-pirazolo[3_i4-c]piridin-5-il)fenol (30 mg, 0,066 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado 2-(bromometil)azetidina-1carboxilato de terc-butila (24,60 mg, 0,098 mmol) e carbonato de césio (32,0 mg, 0,098 mmol). Após a mistura reacional ser agitada a 90°C durante a noite, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram

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218/366 evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 h. Metanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada a 80 °C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C20H19F2N6O (M+H)⁺: m/z ··· 397,2; Encontrada: 397,2.

Exemplo 107. 5“(2_s6Diflúor“4“(tetra“hídro”2H-piran“4~Hóxi)fenH)-3“ (1»ΓΠ©ίίΙ“1ΗρίΓ9ζοΙ“4“ίΙ)1ΗρίΓ3ζοΙο[3_!4“€]ρίπ€ϋη3

[00372] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 106, usando 4~clorotetra-hidro“ 2H~pirano em vez de 2”(bromometil)azetidina“1“Carboxilato de tercbutila como material de partida. LCMS calculada para C21H20F2N5O2 (M+H)⁺: m/z = 412,2; Encontrada: 412,2.

Exemplo 108. 5(2,6Díflúor4(pindm»4»ilmetóxí)fenil)3”(1“metíl· 1ΗρΐΓ3ζοΙ4ίΙ)“1Η-ρίΓ3ζοΙο[3,4θ]ρΙπάΙπ3

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219/366 [00373] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 106, usando 4(bromometil)piridina em vez de 2~(bromometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila como material de partida. LCMS calculada para C22H17F2N6O (M+H)⁺: m/z - 419,1; Encontrada: 419,1.

Exemplo 109. Dímetílcarbamato de 3,5Dlflúor4(3“(1rnetH~1H

F

í H

HN--N [00374] A uma solução de 3,5-diflúor-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenol (30 mg, 0,066 mmol, Exemplo 106, Etapa 1) em THF (1 ml) foi adicionado cloreto dimetilcarbâmico (10,58 mg, 0,098 mmol) e trietilamina (0,018 ml, 0,131 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 min, 1 -metilpiperidin-4-ol (3,94 mg, 0,034 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. Após a mistura reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 1 h, ela foi extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas separadas foram lavada com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo cru, e mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 h. Metanol (1 mL) foi adicionado, e mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificada com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água

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220/366 contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/min). LCMS calculada para C19H17F2N6O2 (M+H)⁺: m/z = 399,1; Encontrada: 399,1, Exemplo 110. morfolína-4-carboxilato de 3,5-Diflúor-4-(3-(1-metil1 H-pirazo 1-4-11)-1 H-pirazolo[3,4-c]pmdm-5-il)femla

[00375] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 109, usando cloreto de morfolina-4-carbonila em vez de cloreto dimetilcarbâmico como material de partida. LCMS calculada para C21H19F2N6O3 (M+H)⁺: m/z ~ 441,2; Encontrada: 441,1.

Exemplo 111. N-Meti 1-1 -(3-meti I -4-(3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3_s4“C]píridm-5“H)fenH)metanamma

[00376] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86, usando (4-bromo-3 metilfenil)metanol em vez de (3”bromo~2~metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para C19H21N6 (M+H)⁺: m/z ~ 333,2; Encontrada: 333,1.

Exemplo 112. /W-Metil-1-(4-(3-(1-metil-1 W-pirazol-4-il)-1 Wpirazolo[3_s4“C]píridm-5“H)-3-(trifluorometil)fenfl)metanamma

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[00377] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86, usando (4-bromo-3 (trifluorometil)fenil)metanol em vez de (3-bromo-2-metilfenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para CigHwFsNe (M+H)⁺: m/z = 387,2; Encontrada: 387,1.

Exemplo 113. 1 ^MM^Fiúor-S-metil^CmetHamínojmetHIfenH)

1H”pirazolo[3,4^]píridín~3n)piridín~2~n)pírrolidin3Ol

Etapa 1. 4-Bromo-3-flúor-5-metilanilina

Br [00378] N~Bromossuccinimida (15,8 g, 89 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-flúor-5-metilanilina (Combi-Blocks, 11 g, 88 mmol) em DMF (80 mL) resfriada para 0^,:C em um banho de ge Io. A mistura reacional foi agitada a 0Ό durante 30 minutos. Após aquecer para temperatura ambiente, a reação foi agitada durante mais 1 hora. Água e EtOAc foram em seguida adicionados, e a fase orgânica foi lavada com NaHCCh aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi em

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222/366 seguida secada sobre sulfato de magnésio e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (17,2 g, 96%). LCMS calculada para CzHsBrFN (M+H)⁺ m/z = 203,9; encontrada 204,0.

Etapa 2. 2-Bromo-1~fíúor-5-iodo-3-metilbenzeno i

Br [00379] A uma solução de 4“bromO3-flúor--5“metilanilina (7,28 g, 36 mmol) em acetonitrila (190 mL) resfriada para 0 Ό em um banho de gelo foi adicionado ácido sulfúrico (4,75 mL, 89 mmol) dissolvido em H2O (10 mL). Após agitar durante 5 minutos, uma solução de nitrito de sódio (4,92 g, 71,4 mmol) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante mais 15 minutos a 0Ό. lodeto de potássio (23,7 g, 143 mmol) em água (20 mL) foi em seguida adicionado, e 0 banho de gelo foi removido. Após aquecer para temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante mais 20 minutos antes da reação ser extinta por meio da adição de NazSzCh aquoso. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (10,3 g, 94%). ¹H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,39 (br s, 1H), 7,29 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) ppm.

Etapa 3. 2-bromo-1-fiúor-3-metil-5-vinilbenzeno

Br [00380] A uma solução de 2-bromo~1~flúor“5“iodO3metilbenzeno (10,3 g, 32,8 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (13,3 mL) foi

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223/366 adicionado 4,4,5₁5~Ι:θίΓ3πΐθί:ίΙ-2-νίηίΜ,3,2-άίοχ35θΓθί3ηο (Aldrich, 6,16 mL, 34,5 mmol), [1,1^íbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (Pd(dppf)Cb) (2,40 g, 3,3 mmol), e fosfato de potássio tribásico (13,9 g, 65,7 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada, recarregado com nitrogênio, e aquecida para 70Ό durante 1 hora . Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada sobre uma almofada de Celita. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (5,46 g, 77%). ¹H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,05 (br s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 9,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 10,9, 17,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H) ppm.

Etapa 4. 4-bromo~3-flúor-5-metilbenzatdeído

H.^O

Br [00381] A uma solução de 2”bromo1flúor~3~metil~5~vinilbenzeno (5,46 g, 25,4 mmol) em acetona (46 mL) e água (4,6 mL) foram sequencialmente adicionados periodato de sódio (21,7 g, 102 mmol) e uma solução aquosa a 4% de tetróxido de ósmio (8,07 mL, 1,27 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada sobre uma almofada de Celita. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (3,22 g, 58%). Ή RMN (400 MHz, CDCb) δ 9,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H) ppm.

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Etapa 5. 1~(4~bromo~3~fhjor~5~metilfenil)~N~metilmetanamina [00382] Em um frasconete de cintilação de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, 4bromo3flúor~5~metilbenzaldeído (1,46 g, 6,70 mmol) foi dissolvido em MeOH (6,70 mL), e a mistura reacional foi colocada sob um ambiente de nitrogênio. Depois disso, uma solução a 33% de metanamina (3,15 g, 33,5 mmol) em etanol e isopropóxido de titânio(IV) (0,982 mL, 3,35 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Boro-hidreto de sódio (1,01 g, 26,8 mmol) foi em seguida adicionado à mistura reacional em porções, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante mais 1,5 hora. NH4OH (30% de solução aquosa) foi adicionado à mistura reacional e a agitação continou durante outros 15 minutos. A mistura reacional foi em seguida acidificada com HCI a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada de água foi em seguida tomada básica e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1(4~bromO“3“flúor~5-metilfenil)“/Vmetilmetanamina (1,32 g, 85%) como um óleo amarelo claro. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para CgHisBrFN (M+H)⁺ m/z ··· 232,0; encontrada 231,9. Etapa 6. 4~bromo~3~fiúor~5~metilbenzii(met4)carbamato de terc-butiia

Boc

I hk

Me

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225/366 [00383] A uma solução de 1-(4~bromo-3-flúor~5~metilfenil)-/Vmetilmetanamina (1,32 g, 5,67 mmol) e trietilamina (1,58 mL, 11,34 mmol) em THF (18,9 mL) foi adicionado dicarbonato de d i-terc-butila (1,58 mL, 6,80 mmol). A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (1,42 g, 78%). LCMS calculada para CwHi2BrFNO2 (Μ+Η~θ4Ηβ)⁺ m/z = 276,0; encontrada 276,0,

Etapa 7. 3-fiúor-5-meti>-4-(4_:4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboroian-2ii)benzii(metii)carbamato de terc-butila

Boc

I

[00384] Em um frasconete de cintilação de 20 mL secado em forno com uma barra de agitação, (4-bromo-3-flúor-5metilbenzil)(metil)carbamato de terc-butila (573 mg, 1,73 mmol) foi dissolvido em THF (11,5 mL). A mistura reacional foi resfriada para 78Ό em um banho de gelo seco/acetona e BuLi (solução a 1,6 M em hexanos, 1,19 mL, 1,90 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi em seguida deixada agitar durante 3 minutos antes de 2isopropil4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolano (427 pL, 2,25 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante mais 5 horas. A mistura reacional foi em seguida extinta pela adição de água, acidificada para pH 5-6 usando HCI a 1N, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavada com salmoura, secada sobre

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226/366 sulfato de magnésio, e concentradas para fornecer 3-flúor-5--metil--4” (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil(metil)carbamato de terc-butila (679 mg, produção quantitativa). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para CieH24BrFNO4 (Μ+Η-Ό4Η8Γ m/z = 324,2; encontrada 324,1.

Etapa 8. 5-(4-((terc-butoxi carbonib(metil)amino)metil)-2-flúor-6metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridina~1 -carboxilato de terc~buti!a

Boc i

z^NN

Boc [00385] Em um frasconete de cintilação de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, 5-cloro-1Hpirazolo[3,4”C]pindina~1~ carboxilato de terc-butila (0,649 g, 2,56 mmol) e (3-flúor-5-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan”2”il)benzil)(metil)carbamato de terc-butiia (970 mg, 2,56 mmol) foram dissolvido em 1,4-dioxano (8,0 mL) e água (2,0 mL). A esta mistura foi adicionado cloro(2~diciclo~ hexi Ifosfi no-2',4', 6'-tri-I sopropi I -1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (400 mg, 0,51 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,6 g, 7,67 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada (borulhando-se nitrogênio através dela), selada e aquecida para 75Ό durante 1 hora. Após resfriar pa ra temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™ (300 mg, 25%). LCMS calculada para C25H32FN4O4 (M+H)⁺m/z = 471,2; encontrada 471,2,

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Etapa 9. 5-(4-((terc-butQxicarbonil(metil)amino)metil)-2-flúor~6~ metilfenil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

Çoc

_zN-N

Boc [00386] Em um frasconete de cintilação de 20 mL com uma barra de agitação, 5“(4(((terCbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)“2“flúor~6metnfenil)1H^irazolo[3,4C]pindma~1“Carboxnato de terc-butila (0,30 g, 0,638 mmol) e carbonato de potássio (0,441 g, 3,19 mmol) foram dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) e água (5 mL). A mistura reacional foi aquecida para 80Ό durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário cru foi dissolvido em DMF (10 mL) e N-iodosuccinimida (0,15 g, 0,7 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional aquecida para 60Ό durante 1 hora. Tnetilamina (0,15 ml, 1 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,168 ml, 0,72 mmol) foram adicionados à mistura reacional, que foi agitada em temperatura ambiente durante mais 1 hora. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por Biotage Isolera™. LCMS calculada para C25H31FIN4O4 (M+H)⁺ m/z ··· 597,1; encontrada 597,1.

Etapa 10, 5-(4-((terc-butoxi carbonil(metil)amino)metil)-2-flúor-6metilfenil) -3-(6-cloropiridin-3-il) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

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[00387] 5(4~(((terC“butoxicarbonil)(metil)amino)metil)2flúor~6~ metilfenil)3iodO1H-pirazolo[3,4C]pindina“1“Carboxnato de terc-butila de (0,3 g, 0,503 mmol), aduzido de PdCkídppfJ-ChfeCk (0,082 g, 0,101 mmol), ácido (6~cloropiridin3il)borônico (0,103 g, 0,654 mmol) e fosfato de potássio (320 mg, 1,51 mmol) foram colocados em um frasco e o frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Dioxano (5 ml) e água desgaseificada (0,5 ml) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 hora. Após resfriamento para temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™. LCMS calculada para C30H34CIFN5O4 (M+H)⁺ m/z = 582,2; encontrada 582,2.

Etapa 11, 1-(5-(5-(2-flúor-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3-ol [00388] Pirrolidin-3-ol (8,98 mg, 0,103 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-2-flúor-6metilfeniO-S-íe-cloropiridin-S-iQ-IH-pirazolop^-cjpiridina-l-carboxilato de de terc-butila (0,020 g, 0,034 mmol) em 2-metoxietan-l-ol (0,5 mL). Após agitar a 120°C durante a noite, a mistura reacional foi diluída com acetonitrila e foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto). LCMS calculada

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229/366 para C24H26FN6O (M+H)⁺: m/z = 433,2; Encontrada: 433,2.

Exemplo 114, 1(3”flúor“4“(3(6”(3metoxipiperidm1il)piridm3il)»

1Hpirazolo[3,4“C]pírídín~5“il)5metHfenn)~A/”metílmetanamma

[00389] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 113, usando 3-metoxipiperidina em vez de pirroHdin-3-ol como material de partida. LCMS calculada para C26H30FN6O (M+H)⁺: m/z = 461,2; Encontrada: 461,2.

Exemplo 115. 5(2~flúor6metoxifenH)3(6-(1 -metHpiperidin-4” il)pmdm-2-H)1H”plrazolo[3,4-c]pmdma

Etapa 1. 3-(6-bromopiridin-2-il)-5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

SEM [00390] 5-(2-flúor-6-metoxifenil)-3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)1H“pirazolo[3,4C]piridina (0,3 g, 0,6 mmol, Exemplo 34, Etapa 5), cloreto de paládio de trifenilfosfina (50 mg, 0,07 mmol) e 2-bromo-6 (tnbutilestanil)pindina (0,6 g, 1,34 mmol) foram colocados em um

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230/366 frasco e o frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida DMF (4 ml) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 110°C durante 5 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, água foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™. LCMS calculada para Ca^zBrFN^Si (M+H) ⁺m/z = 529,1; encontrada 529,1.

Etapa 2. 5-(2-flúor-6-metoxifenil)-3-(6-(1-metil·-1,2,3,6-tetra~hidropiridin-

4-il)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)~1H~pirazolo[3,4~c]piridina n-n

SEM

3-(6-bromopiridin-2-il)-5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metii)-1/7-pirazolo[3,4-c]piridina (50 mg, 0,09 mmol), ácido (1-metil-1 ^Ae-tetra-hidropindin-A-iljborônico (20 mg, 0,14 mmol), cloro(2~dicicto”hexilfosfino”2^!,4^s _!6^striisopropil~1 ,r~bifenil)[2(2’” amino-1 ,r-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (5 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (40 mg, 0,18 mmol) foram colocados em um frasco e o frasco foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Dioxano (1 mL) e água desgaseificada (0,1 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™. LCMS calculada para C30H37FN5O2SÍ (M+H)⁺m/z ··· 546,3; encontrada 546,2.

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231/366

Etapa 3. 5~(2~fíúor-6-metoxifeni/)~3~(6~( 1 -metilpipendin~4~il)piridin-2-il)~

H-pirazo!o[3,4-c]piridina [00391] Pd/C (20 mg, 5% em peso) foi adicionado a uma solução de 5”(2“flúor6metoxifenil)3(6”(1“metil1 ,2,3,6tetra~hidropiridin4 il)piridin~2~il)“1“((2(trimetilsiiii)etóxi)metil)”1Hpirazolo[3,4”C]pindina (16 mg, 0,03 mmol) em MeOH (2 mL). Após agitar sob hidrogênio durante horas em temperatura ambiente, o catalisador foi filtrado. O solvente do filtrado foi evaporado em vácuo. Em seguida, solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionadas para obter produto cru, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 hora. Metanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto). LCMS calculada para C24H25FN5O (M+H)⁺: m/z = 418,2; Encontrada: 418,2.

Exemplo 116. 3~(4-bromoestínl)5~(2-flúor6metoxlfenil)~1H pirazolo[3_s4~c]píridina

Br

HN-n [00392] 5-(2-flúor-6-metoxifenil)-3-iodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)1H-pirazolo[3,4-c]piridina (50 mg, 0,1 mmol), 1-bromo-4-vinilbenzeno (55 mg, 0,3 mmol), cloro(2-dÍcÍclo-hexilfosfino-2’,4',6'-tri-isopropil~1,Tbifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (Pd XPhos G2) (5 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (20 mg, 0,1 mmol) foram colocados em um frasconete, e 0 frasconete foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Em seguida, dioxano (1 mL) e água

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232/366 desgaseificada (0,1 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura resultante foi lavada com salmoura. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionadas ao resíduo cru, e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1 hora. Metanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada a 80 °C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto). LCMS calculada para C2iHi6BrFN3O (M+H)⁴: m/z ~ 424,1; Encontrada: 424,1.

Exemplo 117. 1~(3~fkl0r~5~metH~4~(3~(6~morf0Hnopindin~2dl)~1H~ pírazolo[3_s4“Cjpíndin-5“n)fenH)A/metilmetanamma

H

M

F

Etapa 1. 4-(3-( 6-cloropiridin-2-il) -1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil) -1Hpiraza!o[3,4-c]piridin-5-il)-3-flúor-5-metilbenzil(metil)carbamato de tercbutila

Boc i í\k

F

,N'N

SEM

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233/366 [00393] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 115 (Etapa 1), usando 3-flúor-5metil4(4_!4₎5_l5“tetrametil“1,3,2-dioxaborolan-2il)benzil(metil)carbamato de terc-butila em vez de ácido (2-flúor-6metoxifenil)borônico e 2-cloro-6-(tributilestanil)piridina em vez de 2bromo~6~(tributilestanil)piridina como material de partida. LCMS calculada para C31H40CIFN5O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 612,2; Encontrada:

612,2.

Etapa 2. 1-(3-flúor-5-metil-4-(3-(6-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)fenil)-N~metilmetanamina [00394] (4-(3-(6-cloropiridin-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi )metil)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-flúor-5“metilbenzil)(metil)carbamato de terc-butila (10 mg, 0,016 mmol), morfolina (14 mg, 0,163 mmol), carbonato de césio (5,3 mg, 0,016 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino“ 2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1ⁱ-bifenil-2-il)paládio(ll) (RuPhos Pd G2, 5 mg, 6,3 pmol) foram colocados em um frasconete, e 0 frasconete foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Dioxano (2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados, e 0 solvente do filtrado foi evaporado em vácuo. Em seguida solução a 1M de HCI em água (1 mL) e solução a 4M de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionadas ao resíduo cru, e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 1 hora. Metanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi também agitada a 80°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetonitrila e foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto). LCMS calculada para C24H26FN6O (M+H)⁺: m/z ~ 433,2; Encontrada: 433,3.

Exemplo 118. A^etif-6-(5-(24fúor-6-metn-4-((metilamino)metil)fenil)Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 236/449

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1H-pirazolo[3_!4“C]piridm~3“H)-A/meWpindm-2-amma

[00395] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 117, usando /V-metiletanamina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)⁺: m/z = 405,2; Encontrada: 405,3.

Exemplo 119. 1 (3“flúor~4(3”(6“(4“metHpíperazm»1 -il)piridin-3-il)1H~pirazolo[3Ao]plndirv5~n)~5~(tnfluor0metn)feml)~A/~ metHmetanamma

Etapa 1. 3-flúor-5-(tnfluorometil)benzil(metil)carbamato de terc-butila

[00396] A uma solução de 3~flúor5(trifluorometil)benzaldeído (20,0 g, 104 mmol) em MeOH (500 ml) foi adicionada solução de metilamina (104 ml, 208 mmol, 2M em THF) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Depois desse tempo, boro

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235/366 hidreto de sódio (7,88 g, 208 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada até secura, e 300 mL de DOM foram adicionados. Uma solução aquosa de bicarbonato de sóido foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante mais 1 hora. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSCV, filtrada, e concentrada até secura. A uma solução do resíduo resultante em DOM (521 ml) foi adicionado trietilamina (14,5 ml, 104 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (22,7 g, 104 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada até secura, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0 a 70% de acetato de etila em hexanos para fornecer produto desejado como óleo incolor (15,1 g, 47,0%). LC-MS calculada para C10H10F4NO2 (M+H-CaHs)⁺: 252,1; encontrada 252,2. Etapa 2. 5-(4-((terc-butoxi carbonil(metil)amino)metil)-2-flúor-6(trifluorometil) fenil) -1 H~pirazolo[3,4~c]piridina~ 1 -carboxilato de terc~ butila [00397] A uma

de (34lúor-5(trifluorometil)benzil)(metil)carbamato de terc-butila (2,3 g, 7,5 mmol) em THF (33,3 ml) foi adicionado n-butil-lítio (8,98 ml, 22,5 mmol) gota a gota a -78Ό, e a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora. 2-ΐ8ορΓορόχ!-4,4,5₎546ΐΓ3ΠΊ6ΐ!ΐ-1,3,2-ά!θΧ35οπ3ΐ3ηο (5,57 g, 29,9

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236/366 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente durante 1 hora. A solução resultante foi extinta com água, neutralizada para pH-6, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e em seguida concentrada até secura. A uma solução do resíduo resultante em dioxano (33,3 ml) e água (8,32 ml) foi adicionado fosfato de potássio (1,30 g, 7,48 mmol) e 5-cloro-1Hpirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,94 mmol). A mistura foi desgaseificada com N₂, cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4^,,6'tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2’-amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(ll) (0,118 g, 0,150 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60 Ό durante 1 hora. A mistura foi concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0 a 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer produto desejado como óleo amarelado. LC-MS calculada para C25H29F4N4O4 (M+H)⁺: m/z ”525,2; Encontrada 525,2.

Etapa 3. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(metil)amino)metil)-2-flúor-6(trifluorometil) fenil)-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila [00398] A uma

de 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)~2~flúor-6-(trifluorometil)fenil)-1H pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,30 g, 0,572 mmol) em dioxano (5 ml) e água (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,395 g, 2,86 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 80Ό durante

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237/366 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM, e lavada com água, bicarbonate de sóido e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSCU, filtrada, e em seguida concentrada até secura.

[00399] NIS (0,143 g, 0,636 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo obtido em DMF (6 ml). Após agitar a 70°C durante 2 horas, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e trietilamina (0,089 ml, 0,636 mmol) foi adicionado seguido por dicarbonato de dl· tero-butila (0,148 ml, 0,636 mmol). Após agitar durante mais 2 horas em temperatura ambiente, água foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. O produto cru foi purificado por Biotage Isolera™. LCMS calculada para C25H28F4IN4O4 (M+H)⁺ m/z = 651,1; encontrada 651,1.

Etapa 4. 1 -(3-flúor-4-(3-(6-(4-metilpiperazin- 1 -il)piridin-3-il) -1 H~ pirazolo[3,4-c]pindin~5~il)-5-(trifluorometil)fenil)-N~metilmetanamina [00400] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)metil)”2”flúor“6“(trifluorometil)fenil)3iodo 1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (38,4 mg, 0,059 mmol), 1 ^β1ί!4(5(4,4,5,54θΐΓ3ηθ1ίΙ~1,3,2-dioxaborol an-2-il )pi ri di n~2~ il)piperazina (18 mg, 0,059 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4^,,6^!tri-isopropil-l, 1 '“bifenil)[2-(2'-aminO“1,1 ^!-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 7,0 mg, 8,90 pmol) e carbonato de césio (59,7 mg, 0,183 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Em seguida 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado por meio de seringa, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 60°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por

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TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada C25H26F4N7 (M+H)⁺: m/z = 500,2; encontrada: 500,2 Ή RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 8,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H),

7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,66 (t, J - 5,2 Hz, 3H) ppm.

Exemplo 120. l~(4(3(6CiclopropHpindm3il)1H-pirazolo[3,4 c]piridm“5“íl)3flúor”5(trifluorometil)fenil)”/V»metilmetanamína

[00401] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 119, usando 2-ciclopropil-5(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2dioxaborolan“2“il)piridina em vez de 1-metil-4(5-(4,4,5,5~tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin~2~il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C23H20F4N5 (M+H)⁺: m/z 442,2; Encontrada: 442,2.

Exemplo 121. 1(3flúor~4-(3~(6~morfoHnopindin~3il)~1H pirazolo[3_í4C]pirídin5il)5(trifluorometíl)fenil)/V metílmetanamina

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[00402] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 119, usando 4-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina em vez de 1metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2“dioxaborolan--2--H)piridin~2~ il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C24H23F4N6O (M+H)⁺: m/z = 487,2; Encontrada: 487,2, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,98 (br, 1H), 8,77 (d, J =

2,1 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,58 - 3,50 (m, 4H), 2,66 (t, J - 5,3 Hz, 3H) ppm.

Exemplo 122. 1 -(3₅5-diflúor-4-(3-(1 -metll-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hpfrazolo[3_s4“C]píridin“5“il)fenil)/V»metnmetanamma

Etapa 1. (3,5~diflúor~4~(4,4,5,5-tetrametis-l, 3,2-dioxaborolan-2il)fenil)metanol

HO^

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240/366 [00403] A uma solução de 3,5~diflOor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2dioxaborolan-2-il)benzaldeido (4,0 g, 14,92 mmol) em tetra-hidrofurano (149 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,677 g, 17,91 mmol). Após 2 horas, a reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 2. 1-(3,5-diflúor-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina [00404] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4), usando (3,5diflúor”4”(4,4,5,5~tetrametil1,3,2~dioxaborolan~2~il)fenil)metanol em vez de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)metanol como material de partida. LCMS calculada para Ci8Hi₇F₂N₆ (M+H)⁺: m/z = 355,2; Encontrada: 355,2, Ή RMN (600 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,09 (br, 1H), 8,49 (s, 1H),

8,24 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 4,27 (t, J -

5,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,64 (t, J - 5,1 Hz, 3H) ppm.

Exemplo 123. A/-(3,5-diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-11)-1 H~ pirazolo[3,4”C]piridin~5-il)benzil)propan-2-amina

[00405] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 122, usando propan-2-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H21F2N6 (M+H)^h: m/z = 383,2;

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Encontrada: 383,3, Ή RMN (600 MHz, DMSO-de) δ 9,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,02 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,38 - 4,19 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,37 (dt, J - 12,3, 6,0 Hz, 1H), 1,33 (d, J - 6,5 Hz, 6H) ppm.

Exemplo 124. (3~(Ί H-pirazol-4-il)1H” pirazolo[3₅4C]piridm5H)benzll)píndin2~amma

[00406] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 122, usando piridin-2-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C22H18F2N7 (M+H)⁺: m/z = 418,2; Encontrada: 418,2.

Exemplo 125. M-(3, 5-d If I úor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 Hpirazolo[3,4~c]píridm~5H)benzil)-1-metH~1 H-pirazol-3-amlna

[00407] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 122, usando 1-metil-1 H-pirazol-3-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C21H19F2N8 (M+H)⁺: m/z ~ 421,2; Encontrada: 421,2.

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Exemplo 126. 2-(3_s5-diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hplrazolo[3^”C]piridm”5”H)benzilarnmo)etanol [00408] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 122, usando 2~aminoetanol em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C19H19F2N6O (M+H)⁺: m/z = 385,2; Encontrada: 385,2.

Exemplo 127. 1-(2,4-diflúor-3-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H pirazolo[3_s4“C]pfridm-5-il)feníl)-A/-metilmetanamína

Etapa 1. (2,4-diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenil)metanol

[00409] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 122 (Etapa 1), usando 2,4diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2“dioxaborolan-2-il)benzaldeído em vez de 3,5diflúor-4-(4,4_!5,5tetrametil~1,3,2~dioxaborolan~2~il)benzaldeído.

Etapa 2. 1-(2,4-diflúor-3-(3-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 245/449

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c]piridin-5-il)fenil)-N~metilmetanamina [00410] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4), usando (2,4diflúor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan2il)fenH)metanol em vez de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)feni!)metanol como material de partida. LCMS calculada para C18H17F2N6 (M+H)⁺: m/z = 355,2; Encontrada: 355,1.

Exemplo 128. Λ/”(2_ϊ4^ΙίΙύθΓ-3-(3-(1^6ίΗ~1Η~ρΪΓ3ζοΕ4~Η)-1Η” pirazolo[3₅4C]piridm5il)benzH)propan-2-amma

[00411] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 127, usando propan-2-amina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H21F2N6 (M+H)⁺: m/z = 383,2; Encontrada: 383,2.

Exemplo 129, N-(2,4-diflúor-3-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3_s4-c]píridm-5“il)benzil)ciclopropanamma

[00412] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 127, usando ciclopropanamina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)⁺: m/z = 381,2;

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Encontrada: 381,2.

Exemplo 130. 5(2_?6”diflúor“3“((3”metoxipiperidin-1 -íl)metíl)fenil)-3(1 Η~ρΐΓ3ζοΙ~4~Η)1 H”plrazolo[3,4”^]piridma

[00413] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 86 (Etapa 2-4) e Exemplo 127, usando 3~metoxipiperidina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H25F2N6O (M+H)⁺: m/z = 439,2; Encontrada: 439,2.

Exemplo 131. 1-(3-flúor-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpir^,azolo[3_I4C]pirídin5il)5(trifluorometíl)fenil)/V” metilmetanamina

[00414] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 119, usando 1 -metil-4-(4,4,5,5tetrametil-FS^-dioxaborolan^-iQ-IH-pirazol em vez de 1-metil-4-(5~ (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C19H17F4N6 (M+H)⁺: m/z = 405,2; Encontrada: 405,2, Ή RMN (600 MHz, DMSO-de) δ 9,22 - 9,03 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,21 - 8,14 (m, 1H), 8,04 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,36 (t, J - 5,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,66 (t, J - 5,0 Hz, 3H) ppm.

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Exemplo 132. 1 -(3“ίΙύθΓ“4”(3-(4-(4-ηηθίΠρφθΓ3ζΙη-1 -i l)feni 1)-1 H~ pirazolo[3,4-c]piridín-5”il)-5-(trifluorometil)feníl)-/V» metHmetanamma

[00415] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 119, usando ácido 4-(4metilpiperazin-1-il)fenilborônico em vez de 1-metil-4-(5-(4,4,5,5tetrametil-1 ,3,2dioxaborolan-2il)pindin~2~il)piperazina como material de partida. LCMS calculada para C26H27F4N6 (M+H)⁺: m/z = 499,2; Encontrada: 499,2, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,20 (br, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 3H), 7,83 (d, J - 9,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 3,66 - 3,45 (m, 2H), 3,28 - 3,14 (m, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) ppm.

Exemplo 133. 1 -(4-(3-(1 -etH-IH-pirazol^-Hj-IH-pirazolop^

c]pmdm“5“H)-3-fldor”5-metHfeml)“/V“metHmetanamma

[00416] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(metil)amino)meíil)2flúor~6~metilfenil)-3-iodo-1H~

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246/366 pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 0,503 mmol, Exemplo 113, Etapa 9), ácido (1 -etil-1 H-pirazol-4-il)borônico (106 mg, 0,754 mmol), cloro(2diciclO“hexilfosfinO“2\4\6MrHSopropil· 1,1'~bifenil)[2~(2^!-amino-1,1'~bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 40 mg, 50 pmol) e fosfato de potássio (213 mg, 1,006 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Em seguida 1,4-dioxano (5,00 ml) foi adicionado por meio de seringa, seguido por água (500,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada C2oH2₂FNe (M+H)⁺: m/z = 365,2; encontrada: 365,3, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,17 (s, 1H), 8,99 (br, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J - 0,6 Hz, 1H),

7,38 ··· 7,17 (m, 2H), 4,28 - 4,08 (m, 4H), 2,63 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (t, J - 7,3 Hz, 3H) ppm.

Exemplo 134. 1 -(4-(3-(1 -ciclopropiM H-pi razol -4-i l)-1 H-pirazolo[3,4 c]piridm“5“íl)3flúor»5metilfenil)“/V“metílmetanamina

[00417] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 133, usando 1 -ciclopropil-4

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247/366 (4,4,5,5-tetrametil-1 _!3_l2-dioxaborolan-2-H)-1r/~phazol em vez de ácido (1-etil-1 H-pirazol-4-il )borônico como material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; Encontrada: 377,2, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,17 (s, 1H), 9,02 (br, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,36 - 7,14 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (tt, J = 7,5, 3,8 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,19 -1,12 (m, 2H), 1,06-0,94 (m, 2H) ppm.

Exemplo 135, 2-(4-(5-(2-flúor-6metn4-((metHammo)metH)fenH)-1 HρΐΓ3ζοΙο[3,4θ]ρϊπάΙΠ34Ι)-1ΗρΐΓ3ζοΜ -H)benzomtrila

[00418] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 133, usando 2-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)benzonitrila em vez de ácido (1 -etil-1 H-pirazol-4-il)borônico como material de partida. LCMS calculada para C25H21FN7 (M+H)⁺: m/z = 438,2; Encontrada:

438,1.

Exemplo 136. 1 -(3-flúor”5metH4-(3-(1 -(tetra-hídro-2H~píran~4~il)” 1H-pirazol-4-H)-1H-pirazolo[3_s4-c]pmdin-5-H)fenH)-M· metílmetanamma

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248/366 [00419] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 133, usando 1-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4-(4_i4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de ácido (1-etil-1 H-pirazol-4-il)borônico como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6O (M+H)⁺: m/z = 421,2; Encontrada:

421,2.

Exemplo 137. 1-(3_s5-diflúor-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-44l)-1Hpirazolo[3,4~cJpmdin~54l)fenn)-M-metHcíclopropanamma

F

[00420] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 95, usando 1-(3,5difluorofenil)ciclopropanamina em vez de 3-(3,5difluorofenil)ciclobutan-1-amina e formaldeído em vez de propan-2-ona como material de partida. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)⁺: m/z ··· 381,2; Encontrada: 381,2.

Exemplo 138. 1 -(4-ΤΙύθΓ-2^βίόχί-3-(3»(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 H~ pirazolo[3,4~c]pmdm~54l)fenn)-A^metHmetanamma

HN-n

Etapa 1. (4-fíúor-2-metoxibenzilóxi)dimetilsilano de terc-butila [00421] A uma solução de (4-flúor-2-metoxifenil)metanol (1,21 g,

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7,75 mmol) em DCM (38,7 ml) foram adicionados imldazol (0,791 g, 11,62 mmol) e TBS-CI (9,30 ml, 9,30 mmol). Após 1 hora em temperatura ambiente, a reação foi extinta com água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 20%) para fornecer o produto desejado como um sólido marrom. LC-MS calculada para C14H24FO2SÍ [M+H]⁺ m/z:

271,2, encontrada 271,2.

Etapa 2. 1 ~(4~flúor-2-metóxi-3-(3~(1 -metil-1 H-pirazol~4~il)-1 Hpirazolo[3,4-c]pindin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina.

[00422] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 96, usando (4-flúor-2metoxibenzilóxi)dimetilsilano de terc-butila em vez de 2-(3,5difluorofenil)etanol como material de partida. LC-MS calculada para C19H20FN6O [M+H]⁺ m/z: 367,2, encontrada 367,2.

Exemplo 139. ^-(4flúor2~metóxi3(3(1 -metil-1H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3_s4-c]píridin-5“il)benzil)etanamína

HN-n [00423] Este composto foi preparado usando os procedimentos análogos àqueles para 0 exemplo 138, com etilamina substituindo metilamina. LCMS calculada para C₂oH2₂FN60 [M+H]⁺ m/z: 381,1; Encontrada: 381,2.

Exemplo 140. A/-(5-(2,6-diflúor-4-((isopropilamino)metil)fenü)-1Hpirazolo[3_í4C]pindin3il)-4-(4~metnpiperazin-1 -H)benzamida

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Η

ΗΝ'-Ν

Etapa 1. N-(5-bromo~1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-3-it)~4-(4-metitpiperazin-

1-il)benzamida

[00424] A uma suspensão de ácido 4-(4~metilpiperazin~1~ il)benzoico (528 mg, 2,395 mmol) em DCM (8 ml) foram adicionados DMF (12,36 μΙ, 0,160 mmol) e cloreto de oxalila (419 μΙ, 4,79 mmol), e a mistura reacional foi agitada até uma suspensão branca fina substituir aquela laranja original (~2 horas). A mistura foi em seguida concentrada e secada sob vácuo para remover o excesso de cloreto de oxalila. THF (8 ml) foi adicionado seguido por base de Hunig (837 μΙ, 4,79 mmol). Após agitar durante 5 minutos, 3-amino-5-bromo-1Hpirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,597 mmol) foi adicionado em uma porção como um sólido, e a mistura reacional foi aquecida para 85Ό durante 3 horas. A pós resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com metanol/diclorometano em uma relação de 0 a 10%) para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (342 mg, 46%). LC-MS calculada para CisFhoBrNeO [M+H]⁴ m/z: 415,2/417,2, encontrada 415,2/417,2.

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Etapa 2. 3,5-diflúor-4-(4,4,5,5~tetrametil~ 1,3,2~dioxaborolan~2~ il)benzil(isopropil)carbamato de terc-butila.

Boc [00425] A uma solução de 3_Í5“diflúor~4~(4_J4,5_Í5“tetrametH“1,3,2dioxaborolan~2~il)benzaldeído (2,5 g, 9,33 mmol) em DCE (46,6 ml) foi adicionado propan-2-amina (1,621 ml, 18,65 mmol) e ácido acético (1,602 ml, 28,0 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos, triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,95 g, 18,65 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada mais 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida concentrada e redissolvida em DCM (37 mL), lavada com bicarbonate de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Trietilamina (2,60 ml, 18,65 mmol) e boc-anidrido (3,25 ml, 13,99 mmol) foram adicionados ao filtrado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 3. 5-(4~((terc~butoxicarboni!(isopropil)amino)metil)~2_l 6dif!Uorofenil)~3~(4-(4~metilpiperazm~1~ii)benzamido)-1H-pirazolo[3,4~ c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

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/N-n

Boc [00426] A uma mistura de 5-bromo--3--(4-(4-rnetilpiperazin-1il)benzamido)~1H~pirazolo[3,4~c]pindina1Carboxilato de terc-butila (239 mg, 0,464 mmol), (3,5-díflúor-4-(4,4,5,5-tetrametn-1,3,2d!Oxaborolan-2-il)benzil)(isopropil)carbamato de terc-butila (763 mg, 1,855 mmol), XPhos Pd G2 (36,5 mg, 0,046 mmol) e fosfato de potássio (246 mg, 1,159 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (2 ml) e água (500 μΙ), e um frasco de reação foi evacuado, carregado novamente com nitrogênio, em seguida agitado a 80Ό durante 1 hora, A reação foi em seguida extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrado e purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com metanol/diclorometano em uma relação de 2 a 10%) para fornecer o produto desejado como um sólido marrom. LC-MS calculada para C38H48F2N7O5 [M+H]⁺ m/z: 720,3, encontrada 720,3.

Etapa 4. N~(5-(2,6-diflúor-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1Hpirazoio[3,4-c]piridin-3-ii)~4~(4-metiipiperazin-1-H)benzamida [00427] Uma solução de 5-(4-(((terc butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(4-(4metilpiperazin-1 -il)benzamido)-1 /~/-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (253 mg, 0,351 mmol) em DCM (900 μΙ) e TFA (900 μ!) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida concentrada e purificada diretamente em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0

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253/366 produto desejado. LC-MS calculada para C28H32F2N7O [M+H]⁺ m/z:

520,2, encontrada 520,2, ^dH RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 13,57 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,12 (d, 1,2 Hz, 1H), 8,94 (s, 2H),

8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,32 ··· 4,23 (m, 2H), 4,08 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,37 (dt, J = 12,2, 5,9 Hz, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

Exemplo 141. /V(5-(2,6-diflúor-4”(pírroHdin~1~ümetil)fenü)-1Hpfrazolo[3₅4C]piridm3il)~4-(4~metílpiperazm1 -il)benzamida

HN'-N

Etapa 1. 5~(2,6-diflúor-4-formilfenil)~3~(4-(4-metilpiperazin-1il)benzamido)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato terc-butila

_ζν·-ν

Boc [00428] A uma mistura de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1il)benzamido)-1 Hpirazolo[3,4-c]pindina-1 -carboxilato de terc-butila (319 mg, 0,619 mmol, Exemplo 140, Etapa 1), (3,5diflúor~4~(4,4,5,5 tetrametil1,3,2-dioxaborolan2-!l)fenil)metanol (585 mg, 2,166 mmol, Exemplo 122, Etapa 1), XPhos Pd G2 (48,7 mg, 0,062 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (263 mg, 1,238 mmol) foram adicionados 1,4dioxano (5 ml) e água (1 ml), e um frasco de reação foi evacuado e

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254/366 carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80Ό durante 1 hora. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM e filtrada através de um tampão de Celita. O filtrado foi concentrado e redissolvido em DCM (4 mL). Dióxido de manganês (538 mg, 6,19 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida para 60X3 durante a noite. A mistura foi em seguida filtrada através de um tampão de Celita, e o sólido lavado com uma grande quantidade de DCM. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 20 a 100%, em seguida metanol/diclorometano em uma relação de 0 a 10%) para fornecer o produto desejado como um sólido marrom. LC-MS calculada para C30H31F2N6O4 [M+H]⁺ m/z: 577,2, encontrada 577,2. Etapa 2. N-(5-(2,6~diflúor-4-(pirrolidíri-1 -ilmetil) fenil) -1 H~pirazolo[3,4c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida [00429] A uma solução de 5-(2,6-díflúor4formilfenH)~3~(4(4metilpiperazin-1 -il)benzamido)-1 Hpirazolo[3,4”C]piridina~1 -carboxiiato de terc-butila (53 mg, 0,092 mmol) e pirrolidina (13,07 mg, 0,184 mmol) em DCE (919 μΙ) foram adicionados ácido acético (15,79 μΙ, 0,276 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (48,7 mg, 0,230 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de TFA/DCM (1 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida diluída com metanol e purificada diretamente em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculada para C29H32F2N7O [M+H]⁺ m/z: 532,2, encontrada 532,2, ¹H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ

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13,59 (s, 1 Η), 10,95 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 9,12 (d, J =

1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,45 (d, J - 4,3 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,90 (d, J ---· 5,8 Hz, 2H).

Exemplo 142. /^~(5~(44azetidin-1-Hmetn)~2.6~diflu0rofenH)dHpfrazolo[3_s4“C]pírídin~3“il)”4(4metHpiperazm1 -il)benzamida

HN-N [00430] Este composto foi preparado usando os procedimentos análogos àqueles para o exemplo 141, com cloridrato de azetadina substituindo pirrolidina. LCMS calculada para C28H30F2N7O [M+H]⁺m/z: 518,2; Encontrada: 518,2.

Exemplo 143. /V“(5“(2_s6“díflúor4((3“metoxíazetídín“1“íl)metH)fenü)» 1Hpirazolo[3,4“C]piridm“3“H)4(4~metilpiperazm-1 -H)benzamida

hn-n [00431] Este composto foi preparado usando os procedimentos análogos àqueles para 0 exemplo 141, com 4~metóxi azetadina substituindo pirrolidina. LCMS calculada para C29H32F2N7O2 [M+H]⁺m/z: 548,2; Encontrada: 548,2.

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Exemplo 144. Af(5“(2_s6“díflúor”4((metHammo)metH)fenil)-1Hplrazolop^-cJpsridm-S-HH-metiMH^Irazol^-carboxamida

H

ην-·ν

Etapa 1. 3,5-dif!uorobenzil(metil)carbamato de terc-butila

Boc | jA [00432] A uma solução de 3,5-difluorobenzaldeído (5,0 g, 35,2 mmol) em MeOH (176 ml) foi adicionada metanamina (21,11 ml, 42,2 mmol, solução a 2 M em THF) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, em seguida boro-hidreto de sódio (1,730 g, 45,7 mmol) foi adicionado. A agitação foi continuada até o borbulhamento diminuir (--15 mins). A mistura foi em seguida concentrada, redissolvida em DCM e lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Trietilamina (7,36 ml, 52,8 mmol) e boc-anidrido (9,80 ml, 42,2 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage IsoleraTM (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 40%) para fornecer o produto desejado como um sólido (9,0 g, 99%). LC-MS calculada para C13H18F2NO2 [M+H]⁺m/z: 258,2, encontrada 258,2.

Etapa 2. 3~amino~5~(4~((terc~butoxicarbonil(metil)amino)metil)~2,6Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 259/449

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difluorofenil) -1 H~pirazolo[3_; 4-c]piridina- 1 -carboxilato de terc-butila [00433] A uma solução de (3,5-difluorobenzil)(metil)carbamato de terc-butila (1849 mg, 7,18 mmol) em THF (16 ml) a -78Ό foi adicionado n-BuLi (5,75 ml, 14,37 mmol, 2,5M em hexano) gota a gota. A mistura reacional agitada a -78Ό durante 4 5 minutos, e 2isopropóxi-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,204 ml, 10,78 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 78Ό durante 30 minutos, e em seguida aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi em seguida extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. Ao resíduo foi adicionado 1,4-dioxano (10 ml), seguido por uma mistura sólida de 3-amino-5-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-

1-carboxilato de terc-butila (750 mg, 2,395 mmol, Exemplo 1, Etapa 3), fosfato de potássio (1271 mg, 5,99 mmol) e XPhos Pd G2 (188 mg, 0,239 mmol). Água (2,0 ml) foi adicionada, e um frasco de reação foi evacuado, carregado novamente com nitrogênio. A mistura foi agitada a 80Ό durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água e acetato de etila, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 100%) para fornecer o produto desejado como um sólido (280 mg, 24%). LCMS calculada para C24H30F2N5O4 [M+H]⁺ m/z: 490,2, encontrada

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490.2.

Etapa 3. N-(5-(2,6-diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il) -1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxamida [00434] A uma suspensão de ácido 1metil~1H~pirazol-4~carboxílico (19,36 mg, 0,154 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados DMF (0,396 μΙ, 5,12 pmol) e cloreto de oxalila (0,013 ml, 0,154 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de 3-amino-5-(4-(((tero butoxicarbonil)(metil)amino)met!l)~2₎6difluorofenil)1Hindazol“1“ carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,051 mmol) e a base de Hunig (0,045 ml, 0,256 mmol) em THF (0,500 ml) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 80 Ό durante 3 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de TFA/DCM. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com metanol, e purificada diretamente em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C19H18F2N7O [M+H]⁺ m/z: 398,2, encontrada

398.2.

Exemplo 145. V45-(2_s6-diflúor~4~((metHammo)metH)fenH)~1Hpirazolo[3_s4“C]píridin“3“il)3(4»metnpiperazm14l)benzamida

HN-n [00435] Este composto foi preparado usando os procedimentos análogos àqueles para 0 exemplo 144, com ácido 3-(4~metilpiperazin

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259/366 ~il)benzoico substituindo ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxnico. A reação foi realizada a 90Ό. LCMS calculada para C26H28F2N7O [M+H]⁺ m/z: 492,2; Encontrada: 492,2.

Exemplo 146. A/-(5-(2,6-diflúor4((isoprapilamino)metH)fenü)-1Hpirazoio[3,4-c]piridín-3”il)”3”metoxibenzamida

H

HN-n

Etapa 1. 3-amino-5-(4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-2,6difluorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

[00436] Este composto foi preparado usando os procedimentos análogos àqueles para 0 exemplo 144, etapas 1-2, com isopropil amina substituindo metil amina. LC-MS calculada para C26H34F2N5O4 [M+H]⁺ m/z: 518,2, encontrada 518.2.

Etapa 2. N-(5~(2,6~diflúor~4~((isopropilamino)metil)fenil)-1H~ pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)~3~metoxibenzamida [00437] A uma solução de 3-amino-5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)2,6~difluorofenil)”1H~pirazolo[3,4” c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,048 mmol) e a base de Hunig (42,2 pl, 0,242 mmol) em THF (966 μΙ) foi adicionado 3metoxicloreto de benzoíla (24,72 mg, 0,145 mmol). A mistura

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260/366 resultante agitada a 60 Ό durante 2 horas, e em se gulda concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de TFA/DCM. A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, diluída com metanol, e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C24H24F2N5O2 [M+H]⁺ m/z: 452,2, encontrada 452,2.

Exemplo 147. 4-(4(5~(2_!6diflúor~4~((isopropilamino)metil)feml)~1H pírazolo[3_s4“C]pírídin-3“ilcarbamoil)feníl)píperazma“1 -carboxilato de metila

H

HN-n

Etapa 1. ácido 4~(4~(benzi!oxicarbonil)piperazin~1~ii)benzoico

[00438] A uma mistura de 4~bromobenzoato de metila (1,0 g, 4,65 mmol), piperazina-1-carboxilato de benzila (1,348 ml, 6,98 mmol), Ruphos Pd G2 (0,181 g, 0,233 mmol) e carbonato de césio (4,55 g, 13,95 mmol) foi adicionado 1,4~dioxano (15 ml), e um frasco de reação foi evacuado, carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 8O'^:C durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com água e acetato de etila e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas

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261/366 orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 100%) para fornecer o produto desejado.

[00439] O produto obtido foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de THF/água (20 mL), e hidróxido de lítio (0,334 g, 13,95 mmol) foi adicionado. A mistura resultante agitada a 60 Ό du rante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com HCI a 1N e salmoura, e em seguida a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O sólido cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculada para C19H21N2O4 [M+H]⁺ m/z:

341,2, encontrada 341,2.

Etapa 2. 5-(4-((terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)-2,6difíuorofeni!)-3-(4-(piperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4-c]pihdina~ 1 -carboxilato de terc-butila

Boc

I

_zNN

Boc [00440] A uma solução de ácido 4-(4-((benzilóxi)carbonil)piperazin1~il)benzoico (165 mg, 0,484 mmol) em DCM (968 μΙ) foram adicionados DMF (1,5 μΙ, 0,019 mmol) e cloreto de oxalila (85 μΙ, 0,968 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos, e em seguida concentrada. Tolueno foi adicionado, e a mistura resultante concentrada. A espuma resultante foi secada sob alto vácuo durante 2 horas. O sólido resultante foi em seguida dissolvido em THF (968 μΙ), e a base de Hunig (169 μΙ, 0,968 mmol) foi adicionada. Uma solução de 3-amino-5-(4-(((terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6

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262/366 difluorofenil)-1 H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,194 mmol, Exemplo 122, Etapa 1) em THF foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 85 Ό durante a noite. A m istura reacional foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 100%) para fornecer o produto desejado como um sólido.

O sólido obtido foi dissolvido em metanol (2 mL), e paládio sobre carbono (41,2 mg, 0,039 mmol) foi adicionado. Um frasco de reação foi evacuado e carregado novamente com gás de hidrogênio de um balão. Após agitar em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi filtrada através de um tampão de Celita, e o filtrado foi concentrado. O produto cru (71 mg, 52%) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculada para C37H46F2N7O5 [M+H]⁺ m/z: 706,3, encontrada 706,3.

Etapa 3. 4-(4-(5-(2,6-diflúor-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1Hpirazoio[3,4-c]piridin-3-ilcarbamoil) fenil)piperazina-1 -carboxilato de metila.

[00441] A uma solução de 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)~2,6-difluorofenil)-3-(4~(piperazin1 ~il)benzamido)~1 H-pfrazolo[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (14 mg, 0,020 mmol) e a base de Hunig (17,32 μΙ, 0,099 mmol) em DCM (400 pl) foi adicionado cloroformiato de metila (4,61 μΙ, 0,060 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, TFA foi adicionado, e a agitação foi continuada durante mais 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com metanol e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado.

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LC-MS calculada para C29H32F2N7O3 [M+H]⁺ m/z: 564,2, encontrada

564,2.

Exemplo 148. 4(4(5-(2,6diflúor4~((isopropilammo)metil)feml)-1H pirazolo[3_s4“C]piddin-3“ilcarbamoil)-3”fluorofenil)piperazina1 carboxilato de metila

[00442] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao Exemplo 147, com 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila substituindo 4bromobenzoato de metila na Etapa 1. LC-MS calculada para C29H31F3N7O3 [M+H]⁺ m/z: 582,2, encontrada 582,2.

Exemplo 149. /V~(5(2,6diflúor4((isopropilamino)metil)fenil)1H” pirazolo[3₅4C]piridin3il)~2-metóxi4(4metilpiperazin1 il)benzamida

Etapa 1. 5-(4~((terc~butoxicarbonil(isopropil)amino)metil)~2,6difluorofenil)-3-(2-metóxi-4-(piperazin-1-il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

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[00443] Este composto foi preparado usando o procedimento delineado no Exemplo 147, etapas 1 e 2, com 4-bromo-2metoxibenzoato de metila substituindo 4-bromobenzoato de metila. LC-MS calculada para CssLLsFsNzOe [M+H]⁺ m/z: 736,3, encontrada

736,3.

Etapa 2. N-(5-(2,6~diftdor-4-((isopropilamino)metil)feni!)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-2-metóxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida [00444] A uma solução de 5-(4-(((tercbutoxicarbonil)(isopropil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-3-(2-metóxi-4(piperazin-1 -il)benzamido)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (17 mg, 0,023 mmol), paraformaldeído (10,51 μΙ, 0,116 mmol) e ácido acético (3,97 μΙ, 0,069 mmol) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (14,69 mg, 0,069 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. TFA (0,5 mL) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com metanol e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C29H34F2N7O2 [M+H]⁺ m/z: 550,2, encontrada 550,2.

Exemplo 150. /V~(5(2,6-diflúor4((isopropüamino)metil)fenü)1 Hpirazolo[3₅4C]piridin3il)~2-flúor~3(4~metilpiperazm1 íl)benzamida

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F

H

N

HN'-N [00445] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao Exemplo 149, com 3”bromo-2fluorobenzoato de metila substituindo 4bromo benzoato de metila na Etapa 1. LC-MS calculada para C28H31F3N7O [M+H]⁺ m/z: 538,2, encontrada 538,2.

Exemplo 151. A/(5~(2,6diflúor~4~((isopropiíamino)metíl)fenil)-1 Hpirazolo[3_s4“C]píridm“3“H)~4~flúor»3”(4“metHpiperazm”1” il)benzamida

F

H

N

hn-n [00446] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao Exemplo 149, com 3-bromo-4-fluorobenzoato de metila substituindo 4bromo benzoato de metila na Etapa 1. LC-MS calculada para C28H31F3N7O [M+H]⁺ m/z: 538,2, encontrada 538,2.

Exemplo 152. A/-(5-(2~flúor~6-metHfenn)-1H-pirazolo[3.4~c]piridin~3~ H)-4-(4-metilpíperazin-1 -il)benzamida

F

NÍ /^N hn-n [00447] A uma mistura de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1 Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 268/449

266/366 il)benzamido)-1H-pirazolo[3,4~c]pindina-1 -carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,039 mmol, Exemplo 140, Etapa 1), ácido (2-flúor-6metilfenil)borônico (9 mg, 0,058 mmol), XPhos Pd G2 (3,05 mg, 3,88 pmol) e fosfato de potássio (16,47 mg, 0,078 mmol) foram adicionados

1,4-dioxano (323 μΙ) e água (64 μΙ). Um frasco de reação foi evacuado e recarregado com nitrogênio, A mistura reacional foi agitada a 80 Ό durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e extinta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de DCM/TFA. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, diluída com metanol, e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para CssHseFNeO [M+H]⁺ m/z:

445,2, encontrada 445,2, Ή RMN (600 MHz, DMSO-de) δ 13,50 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,36 (td, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 24,4, 8,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,54 (d, 11,1 Hz, 2H), 3,12 (dt, J = 24,9, 10,5 Hz, 4H), 2,87 (s, 3H),

2,15 (s, 3H).

Exemplo 153. /V“(5“(2flúor6(trifluorometll)feníl)1 H~pirazolo[3,4“ c]piridin”3íl)-4-(4-metilpiperazín-1-il)benzamida

HN--N [00448] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao

Exemplo 152, com ácido (2flúor“6~(trifluorometil)fenil)borônico substituindo ácido (2-flúor-6-metilfenil)borônico. LC-MS calculada para

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C25H23F4N6O [M+H]⁺ m/z: 499,2, encontrada 499,2.

Exemplo 154. /V(5”(4-((Etilamino)metil)2flúor»6» (trifluorometn)fenH)1Hplrazolo[3,4”C]pmdm”3n)“4“(4 metílpíperazm-1 ~H)benzamída

Etapa 1. etii(3-fiúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2~dioxaborolan~2~il)-5 (trif!uorometil)benzil)carbamato de terc-butila

[00449] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao Exemplo 144 (Etapas 1-2), com 3-flúor-5-(trifluorometil)benzaldeído substituindo 3,5-difluorobenzaldeído e etanamina substituindo metanamina. LC-MS calculada para C21H31BF4NO4 [M+H]⁺ m/z: 448,2, encontrada 448,2.

Etapa 2. N~(5-(4-((Etilamino)metil)-2-fiúor-6-(trifluorometil)fenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~3~il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida [00450] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao Exemplo 152, com etil(3-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-

2-il)-5-(trifluorometil)benzil)carbamato de terc-butila substituindo ácido (2-flúor-6-metilfenil)borônico. LC-MS calculada para C28H30F4N7O [M+H]⁺ m/z: 556,2, encontrada 556,2.

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Exemplo 155. 5-(2,6-diflúor~4-((isopropilamm0)metn)fenil)-AP(4~(4~ metilpiperazm-1 n)feml)-1Hplrazolo[3_?4C]plridma3Carboxamida

Etapa 1. 5-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi) me til) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-

3-carboxilato de etila

[00451] 5“ClorO“3“iodO“1“((2-(trimetilsHn)etóxi)metil)”1H-pirazolo[3,4 c]pindina (3,157 g, 7,71 mmol, Exemplo 42, Etapa 2) foi dissolvido em DMF (11,56 ml) e etanol (7,71 ml). Trietilamina (3,22 ml, 23,12 mmol) foi adicionado, seguido por dppf-PdCk (0,629 g, 0,771 mmol). Um frasco de reação foi evacuado e carregado novamente com gás de CO de um balão. A solução resultante foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 75%) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C15H23CIN3O3SÍ [M+H]⁺ m/z: 356,2, encontrada 356,2.

Etapa 2. 5-cloro-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1-((2(trimetilsilil)etóxi) metil) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxamida

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\ // ,Ν'Ν p

SEM [00452] A uma mistura de 5-cloro-1-((2-(trimetilsil!l)etóx!)metil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina-3-carboxilato de etila (82 mg, 0,230 mmol) e 4(4-metilpiperazin-1-il)anilina (88 mg, 0,461 mmol) em THF (1152 μΙ) foi adicionado terc-butóxido de potássio (922 μΙ, 0,922 mmol), e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi em seguida extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com metanol/diclorometano em uma relação de 2 a 10%) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C24H34CIN6O2SÍ [M+H]⁺ m/z: 501,2, encontrada 501,2.

Etapa 3. 5~(2,6-difíúor-4-formilfenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1((2-(trimetilsilil)etóxi) metil) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridina~3~carboxamida r>

F

SEM [00453] A uma mistura de 5-cloro-A/-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1((2~(tnmetilsilil)etóxi)metil)“'/H“pirazolo[3,4“C]piridina3Carboxamida (250 mg, 0,499 mmol), (3,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (202 mg, 0,748 mmol), Xphos Pd G2 (39,3 mg, 0,050 mmol) e fosfato de potássio (212 mg, 0,998 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (2079 μΙ) e água (416 μΙ), e um frasco de reação foi evacuado e carregado novamente com nitrogênio. A

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270/366 mistura reacional foi agitada a 80 Ό durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (4 mL), e dióxido de manganês (434 mg, 4,99 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para 60Ό durante 1 hora em seguida filtrada através de um tampão de Celita. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com metanol/diclorometano em uma relação de 2 a 10%) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C31H37F2N6O3SÍ [M+H]⁺ m/z:

607,2, encontrada 607,2.

Etapa 4. 5-(2,6-difíúor-4-((isopropilamino)metil)fenil)-N-(4-(4metilpiperazin-1 -il) fenii) -1 H-pirazolo[3,4-c]pindina-3-carboxamida [00454] A uma solução de 5~(2,6“diflúor-4-formHfenil)-A/”(4-(4~ rnetilpiperazin“1“il)fenil)-1-((2“(trimetilsilil)et0xi)metil)-1H“pirazolo[3,4 c]piridina-3-carboxamida (50 mg, 0,082 mmol) e propan~2~amina (13,49 μΙ, 0,165 mmol) em tolueno (824 μί) foi adicionado ácido acético (14 μΙ, 0,247 mmol), e a mistura foi aquecida para 80 Ό. Após 1 hora, ela foi resfriada para temperatura ambiente e metanol (1 mL) foi adicionado. Boro-hidreto de sódio (6,24 mg, 0,165 mmol) foi em seguida adicionado em temperatura ambiente. Após 5 minutos, HCI a 4N em dioxano (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional aquecida para 80 Ό durante 1 hora. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculada para C28H32F2N7O [M+H]⁺ m/z: 520,2, encontrada 520,2.

Exemplo 156. /V“(5(2₅6diflúor4(2-(pirroHdin~1~H)acetamido)fenil)1H-pirazolo[3,4-c]pindin-3-il)-4-(4~metilpiperazin-1 -H)benzamida

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271/366

hn~~n

Etapa 1. 5-(4~amino-2,6~difluorofenil)~3~(4~(4~metiipiperazin~1~ il)benzamido)~1 H-pirazolo[3,4-c]pindina-1 -carboxilato de terc-butila

_zn~-n

Boc [00455] A uma mistura de 5-bromo-3-(4-(4-metilpiperazin-1 il)benzamido)-1 /-/-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butita (200 mg, 0,388 mmol, Exemplo 140, Etapa 1), 3,5~difíúor-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (198 mg, 0,776 mmol, Exemplo 63, Etapa 1), XPhos Pd G2 (28,0 mg, 0,039 mmol) e fosfato de potássio (206 mg, 0,970 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (3234 μΙ) e água (647 μΙ), e um frasco de reação foi evacuado, carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80Ό durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM e filtrada através de um tampão de Celita. O filtrado foi concentrado e usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS calculada para C29H32F2N7O3 [M+H]⁺ m/z: 564,2, encontrada 564,2.

Etapa 2. N-(5-(2,6-diflúor-4-(2-(pirrolidin-1-il)acetamido)fenil)-1Hpirazoio[3,4-c]piridin-3-i!) ~4~(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida [00456] A uma solução de 5-(4amino-2,6-difluorofenil)-3-(4(4

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272/366 metil pi perazi η-1 ~il)benzamido)~1 H-pirazolo[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (21 mg, 0,037 mmol) e a base de Hunig (19,52 μΙ, 0,112 mmol) em DCM (745 μΙ) a 0Ό foi adicionado cloreto de 2-cloroacetila (4,45 μΙ, 0,056 mmol), e a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada.

[00457] O resíduo foi dissolvido em DMF (745 μΙ), e pirrolidina (15,41 μΙ, 0,186 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 T durante 1 hora, em seguida resfriada para temperatura ambiente, extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de DCM:TFA e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com metanol e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculada para C30H33F2N8O2 [M+H]⁺ m/z: 575,2, encontrada 575,2.

Exemplo 157. 2~amino-IV“(5(2~flúor”6metnfeml)-1 H-pirazolo[3,4” c]pindm3H)4(4-metHpíperazin1~H)benzamída

F

\ // HNN

Etapa 1. 3~amino~5~(2~f!0or~6~metilfenil)~1H~pirazolo[3_!4~c]pindina~1~ carboxilato de terc-butiia

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[00458] A uma mistura de 3-amino-5-bromo-1H-pirazoto[3,4c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,79 g, 5,72 mmol), ácido (2flúor~6~metilfenil)borônico (1,320 g, 8,57 mmol), XPhos Pd G2 (0,225 g, 0,286 mmol) e fosfato de potássio (2,427 g, 11,43 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (15,24 ml) e água (3,81 ml), e um frasco de reação foi evacuado e carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 80Ό durante 1 hora. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 100%) para fornecer o produto desejado como um pó marrom (1,7 g, 87%). LC-MS calculada para C18H20FN4O2 [M+H]⁺ m/z: 343,2, encontrada

343,2.

Etapa 2. 3~(4-flúor~2~nitrobenzamido)~5~(2~flúor-6-metilfenil)~1Hpirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila _zNN

Boc [00459] A uma suspensão de ácido 4-flúor-2-nitrobenzoico (595 mg, 3,21 mmol) em DOM (7 mL) foi adicionado DMF (11,31 μΙ, 0,146 mmol) e cloreto de oxalila (281 μΙ, 3,21 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até tornar-se homogênea (~1 h). À

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274/366 mistura foi adicionada uma solução de terc-butila 3-amino-5-(2-flúor-6metilfenil)~1H-pirazolo[3,4~c]piridina-1 -carboxilato de (500 mg, 1,460 mmol) e a base de Hunig (765 μΙ, 4,38 mmol) em THF (7 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1Metilpiperazina (488 μΙ, 4,38 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante mais 1 hora em temperatura ambiente A mistura foi filtrada através de um tampão de Celita, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Biotage Isolera™ (sistema de purificação rápida com acetato de etila/hexanos em uma relação de 0 a 100%) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (524 mg, 70%). LC-MS calculada para C25H22F2N5O5 [M+H]⁺ m/z:

510,2, encontrada 510,2.

Etapa 3. 2-amino-N-(5-(2-flúor-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida [00460] A uma solução de 3-(4-flúor-2-nitrobenzamido)-5-(2-flúor~6~ metilfenil)-1H-pirazoto[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila (524 mg, 1,029 mmol) e a base de Hunig (539 μΙ, 3,09 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionada 1-metilpiperazina (229 μΙ, 2,057 mmol), e a mistura reacional foi aquecida para 90Ό durante 3 horas. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 0 produto desejado. O produto cru foi dissolvido em metanol (10 mL), e paládio sobre carbono (386 mg, 0,363 mmol) foi adicionado. Um frasco de reação foi evacuado e carregado novamente com gás de hidrogênio de um balão. A mistura reacional foi agitada a 55Ό durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celita, e 0 filtrado foi purificado em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculada para

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C25H27FN7O [M+H]⁺ m/z: 460,2, encontrada 460,2.

Exemplo 158. ^-(5-(2 flúor”6metHfenn)“1H“pirazolo[3_?4”C]plridin»3”

H)~2~(2hidroxipropHammo)~4~(4metilpiperazm”1 -n)benzamlda

[00461] A uma solução de 2aminO“/V~(5-(2-flúor6metilfenH)-1Hpirazolo[3,4C]piridin~3-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzamida (15 mg, 0,033 mmol, Exemplo 157), triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio (42,9 mg, 0,163 mmol) e TFA (12,57 μΙ, 0,163 mmol) em DCE (653 μΙ) foi adicionado 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)propanal (18,4 mg, 0,098 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, extinta com TFA (0,5 mL), e deixada agitar durante a noite. A mistura reacional foi diluída com metanol e purificada em LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculada para C28H33FN7O2 [M+H]⁺ m/z: 518,2, encontrada 518,2.

Exemplo 159, /V~(5~(2-flúor-6-metHfenil)~1/7~pirazolo[3_í4-c]piridm-3H)”2»((1-metíM H“pirazol“5“il)metilammo)4(4»metnpiperazm1il)benzamlda

HN-n [00462] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao

Exemplo 158, com 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído substituindo 2((terc-butildimetilsilil)óxi)propanal. LC-MS calculada para C30H33FN9O

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276/366 [M+Hp m/z: 554,2, encontrada 554,2.

Exemplo 160, 2(3“Cianoeiclopentilammo)”Af(5“(2~flúor»6” metílfeníl)~1Hpirazolo[3_s4C]piridm3íl)~4~(4metilpíperazín~1~ il)benzamida

[00463] Este composto foi preparado em um modelo análogo ao Exemplo 158, com 3-oxociclopentano-1-carbonitrila substituindo 2((terc-butildimetilsilil)óxi)propanal. LC-MS calculada para C31H34FN8O [M+Hp m/z: 553,2, encontrada 553,2.

Exemplo 161, 2(4(5(2,6difldor4((metilammo)metil)fenil)1 Hpirazolo[3,4C]pírídin3il)1HpirazoM 4l)benzonitnla

Etapa 1. 5-(4-((terc-butox\carbonil(metil)amino)metil)-2,6-difluorofenil)-

3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina- 1 -carboxilato de terc-butila

Boc

_zn-n

Boc [00464] Este composto foi preparado de acordo com os

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277/366 procedimentos descritos no Exemplo 119, etapa 1 a 3 usando 3,5difluorobenzaldeído em vez de 3-flúor-5-(trifluorometil)benzaldeído como material de partida. LCMS calculada para C24H28F2IN4O4 (M+H)⁺: m/z = 601,1; Encontrada: 601,0.

Etapa 2. 2-(4-(5-(2,6-diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il)-1 H-pirazol-1 -il)benzonitrila [00465] Uma mistura de 5-(4-(((tercbutoxicarbonil) (me til)amino)metil)-2,6-difíuorofeniÍ)-3-iodo-1Hpirazoio[3,4-c]piridina-1-carbQxiiato de terc-butila (20 mg, 0,033 mmol),

2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2~dioxaborolan-2~il)-1H-pirazol-1il)benzonitrila (29,5 mg, 0,100 mmol), (1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (2,72 mg, 3,33 pmol) e carbonato de potássio (13,81 mg, 0,100 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi em seguida dissolvida em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C24H18F2N7 (M+H)⁺: m/z = 442,2; Encontrada:

442,2.

Exemplo 162. 1-(4-(3-(1-(azetidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4~c]píridm~5H)-3,5-difluorofenil)-JV-metHmetanamlna

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Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 161, etapa 7 usando 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil·

1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1 -carboxilato de tercbutila em vez de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil~1,3,2-dioxaborolan-2~il)-1 Hpirazol-1 -il)benzonitrila como material de partida. LC-MS calculada para C20H20F2N7 (M+H)⁺: m/z = 396,2; encontrada 396,2.

Exemplo 163. 1 »(3,5“diflúor4(3(2»(4»metilpiperazm»1 -il)piridin-4H)-1H~pirazolo[3,4-c]piridin-5-íl)fenn)”^-metilmetanamma

[00466] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 161, etapa 7 usando 1-metil-4(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina em vez de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)~1 H-pirazol~1 il)benzonitrila como material de partida. LC-MS calculada para C24H26F2N7 (M+H)⁺: m/z ··· 450,2; encontrada 450,2.

Exemplo 164. 2~(4-(5-(2_í6-diflúor-4-((metilamino)metil)fenn)-1 Hpirazolop^-clpmdin-S-IIHH-pirazoM -H)etanol

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[00467] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 161, etapa 7 usando 2-(4(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-d!Oxaborolan-2“il)-1 H-pirazol-1-il)etan-1 -ol em vez de 2-(4-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaboroian-2-il)~1 H-pirazol-1il)benzonitrila como material de partida. LC-MS calculada para C19H19F2N6O (M+H)⁺: m/z = 385,2; encontrada 385,2.

Exemplo 165. 1 -(3,5“difldor-4-(3(4»metoxifenil)-1 Hpirazolo[3,4» c]piridin5H)fenil)~A/”metilmetanamina

[00468] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 161, etapa 7 usando ácido (4metoxifenil)borônico em vez de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametii-l ,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)benzonitrila como material de partida. LC-MS calculada para C21H19F2N4O (M+H)^h: m/z ~ 381,2; encontrada

381,1.

Exemplo 166. 1 -(5-(5(2,6diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1 Hpirazolo[3_!4“C]píndin»3“il)píndm2“il)pípendm4Ol

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Etapa 1. 3,5-diflúor-4-(3~iodo~1 ~((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzil(metil)carbamato de terc-butila

Boc

JM-n

SEM [00469] A uma solução de (3,5-diflúor~4~(3iodO1H-pirazolo[3,4c]piridin-5“il)benzil)(metil)carbamato de terc-butila (3,80 g, 7,60 mmol, Exemplo 161, Etapa 5) em THF (38 mL) foi adicionado N,N~di~ isopropiletilamina (1,99 mL, 11,4 mmol) e cloreto de 2(trimetilsilil)etoximetila (1,42 mL, 7,98 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 18 horas, a mistura foi extinta com água (60 mL) e extraído com acetato de etila. Os solventes das camadas orgânicas separadas foram evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C25H34F2IN4O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 631,1; Encontrada: 631,2.

Etapa 2. 4-(3-(6-cloropiridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1Hpirazoio[3,4-c]piridin-5-ií)~3,5-difluorobenzil(metil)carbamato de tercbutila

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[00470] Uma mistura de (3,5-diflúor-4-(3-iodo-1-((2(trimetílsilil)etóxi)metil)-1 /-/~pirazolo[3,4-c]piridin~5~ il)benzil)(metii)carbamato de terc-butila (176 mg, 0,279 mmol), ácido (6“cloropmd!n3“il)borôn!co (48,3 mg, 0,307 mmol), (1,Γbis(difenilfosfino)ferroceno)~dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (22,80 mg, 0,028 mmol) e carbonato de potássio (77 mg, 0,558 mmol) em dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 70°C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C30H37CIF2N5O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 616,2; Encontrada:

616,3.

Etapa 3. 1-(5-(5-(2,6-diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il)pindin-2-il)pipendin-4-ol [00471] Uma mistura de (4-(3--(6~cloropmdm~3~H)--1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Η-ρίΓ3ζοΙο[3,4-ο]ρΙπόΙη-5-ϋ)-3,5difluorobenzil)(metil)carbamato de terc-butila (15 mg, 0,024 mmol), piperidin-4-ol (4,92 mg, 0,049 mmol), RuPhos Pd G3 (2,0 mg, 2,43 pmol) e carbonato de césio (23,8 mg, 0,073 mmol) em dioxano (1 ml) foi agitada a 90 °C durante 3 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura

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282/366 foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura resultante foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C24H25F2N6O (M+H)⁺: m/z ··· 451,2; Encontrada: 451,2. Exemplo 167. 1(3,5”diflúaM”(3“(5~(3fluoropirroHdm-1-H)pmdm-2il)1H“pirazolo[3,4”C]piridm”5íl)fenil)JV-metHmetanamina

H

F

Etapa 1. 4-(3-(5-cloropiridirh2-il) -1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil) -1H~ pirazoio[3,4-c]piridin-5-il)~3,5-difluorobenzil(metil)carbamato de tercbutila

[00472] Uma mistura de (3,5diflúor~4~(3“iodO“1“((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)benzil)(metil)carbamato de terc-butila (874 mg, 1,39 mmol, Exemplo 166, Etapa 1), 5~cloro~2~(tnbutilestanil)pind!na (614 mg, 1,53 mmol), tetracis(tnfenilfosfina)paládio(0) (160 mg, 0,139 mmol) e Cul (52,8 mg,

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0,277 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C30H37CIF2N5O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 616,2; Encontrada: 616,1.

Etapa 2. 1-(3,5-diflúor-4-(3-(5-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)fenil)~N-metilmetanamina [00473] Uma mistura de (4-(3-(5-cloropmdm~2-H)-1 -((2(tri metiisilil)etóxi)meti 1)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3,5difluorobenzil)(metil)carbamato de terc-butila (22 mg, 0,036 mmol), 3~ fluoropirrolidina (6,36 mg, 0,071 mmol), RuPhos Pd G3 (2,98 mg, 3,57 pmol) e carbonato de césio (34,9 mg, 0,107 mmol) em dioxano (1 ml) foi agitada a 90 °C durante 3 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi em seguida dissolvida em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C23H22F3N6 (M+H)⁺: m/z = 439,2; Encontrada: 439,2.

Exemplo 168. 1 -(3-flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H~pirazo 1-441)-1 Hpirazolo[3₅4C]piridin54l)fenil)-A/~metilmetanamina

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284/366 [00474] Uma mistura de (4-bromo-3-flúor5 metilbenzil)(metil)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,181 mmol, Exemplo 113, etapas 1 a 6), 4,4,4ⁱ,4',5,5,5^, _!5'OCtametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (68,8 mg, 0,271 mmol), acetato de potássio (53,2 mg, 0,542 mmol) e (1 ,r-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (29,5 mg, 0,036 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 110°C durante 24 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. Uma mistura deste material cru, 5-cloro-3-( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (21,8 mg, 0,060 mmol, Intermediário 2), XPhos Pd G2 (4,42 mg, 6,00 pmol) e carbonato de césio (58,6 mg, 0,180 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 70°C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi em seguida dissolvida em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NFUOH aquoso a 10% (1,5 mL), A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para CwFboFNe (M+H)⁺: m/z = 351,2; Encontrada:

351,1, ¹H RMN (Sal de TFA, 600 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9,16 (d, J 1,3 Hz, 1H), 9,01 (br s, 2H), 8,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,10 (t, J - 1,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,34 ··· 7,27 (m, 2H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,62 (t, J= 5,2 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H).

Exemplo 169. 4-(5-(2-flúor-6-metH-4-((meWamlno)meW)feml)-1 Hpirazolo[3_s4“C]píridin-3-H)~Afmetnbenzamida

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Etapa 1. 4-(5-cloro-1-(( 2-(trimetilsilil)etóxi) metil) -1 H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida [00475] Uma

5“dorO“3“!odO1((2 (trimetilsnn)etóxí)metH)-1 /~/-pirazolo[3_s4-c]piridina (215 mg, 0,525 mmol,

Exemplo 42, Etapa 2), ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borônico (94 mg,

0,525 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (42,9 mg, 0,052 mmol) e carbonato de potássio (145 mg, 1,05 mmol) em dioxano (3,0 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 70°C durante 5 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C20H26CIN4O2SÍ (M+H)⁺: m/z = 417,2;

Encontrada: 417,2.

Etapa 2. 4-(5-(2-flúor-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1Hpirazo!o[3_;4-c]pirKJin~3~ii)-N-metitbenzamida [00476] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 168, usando 4-(5-cloro-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin~3-il)“/V“metilbenzamida em vez de 5-cloro-3-(1-metil-1/7-pirazol-4-il )-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridina como material de

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286/366 partida. LC-MS calculada para C23H23FN5O (M+H)⁺ : m/z = 404,2; encontrada 404,1.

Exemplo 170. 4(5-(2”ίΙύθΓ~6^©ίίΝ4(ρΐΓΓθΙ^η2Π)ί©ηΗ)-1Η pfrazolo[3_s4“C]píridm~3“n)AImeWbenzamida

F

\ //

HN-N

Etapa 1. 4~(4~bromo~3~fíúor-5-metilfenil)~4-oxobutilcarbamato de tercbutila

Br [00477] A uma solução de 2bromo~1~flúor5iodo--3--metilbenzeno (1,34 g, 4,25 mmol, Exemplo 168, Etapa 2) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de isoproprilmagnésio em THF (2,13 mL, 4,25 mmol, 2 M) gota a gota a ~-40°C. Após agitar a ~40°C durante 1 hora, a mistura foi resfriada para -78 °C, e 2-oxopirrolidina1~carboxilato de terc-butila (0,726 mL, 4,25 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi extinta com HCI a 1 M e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para CnHuBrFNO (M-CsHsCh+H)*: m/z - 274,0; Encontrada: 274,0.

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Etapa 2. 2-(4-bromo~3~fldor-5-metilfenil)pirrolidina~1~carbQxilato de terc-butila

Br [00478] Uma solução de 4-(4-bromo-3-flúor-5-metilfenil)-4oxobutilcarbamato de terc-butila (1,30 g, 3,47 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado 15 mL de TFA, e a mistura foi agitada a RT durante 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e dissolvido em 30 mL THF. A esta solução foi adicionado trietilamina (0,593 mL, 4,25 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,80 g, 8,51 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida extinta com NaOH a 1M. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas em vácuo. O produto cru obtido foi dissolvido em THF (20 mL). A esta solução foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,86 g, 8,51 mmol) e trietilamina (0,513 mL, 3,68 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 1 hora, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C^HuBrFNOa (M--C4H8+Hf: m/z = 302,0; Encontrada: 302,0.

Etapa 3. 4-(5-(2-flúor-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida [00479] Uma mistura de 2-(4-bromO“3“flúor-5-metilfenil)pirrolidina-1carboxilato de terc-butila (65 mg, 0,181 mmol), 4,4,4^4^5,5,5^5octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (69,1 mg, 0,272 mmol), acetato de potássio (53,4 mg, 0,544 mmol) e (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (29,6 mg, 0,036

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288/366 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 110°C durante 24 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. Uma mistura deste material cru, 4~(5“Cloro-1“((2 (tnmetilsilil)etóxi)metil)1H-pirazolo[3,4C]piridin~3~il)/V~metilbenzamida (23,41 mg, 0,056 mmol, Exemplo 169, Etapa 1), XPhos Pd G2 (4,14 mg, 5,61 pmol) e carbonato de césio (54,9 mg, 0,168 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 70 °C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi em seguida dissolvida em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C25H25FN5O (M+H)⁺: m/z = 430,2; Encontrada: 430,2.

Exemplo 171, 5“(2flúor6~metH~4~(pirrolidm24l)fenH)-3-(1 -metil· 1 H-pirazol-4-H)-1 H-pirazolo[3,4-c]pmdma

Pico 1

Etapa 1. 2-(3-flúor-5-metil-4-(3-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)pirrolidina-1 carboxilato de terc-butila

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[00480] A uma solução de 2-(4-bromo-3-flúor-5-metilfenil)pirrolidina-

1-carboxilato de terc-butila (850 mg, 2,37 mmol, Exemplo 170, Etapa

2) em THF (10 mL) foi adicionado nBuLi (1,56 mL, 2,491 mmol, 1,6 M) a -78°C. Após agitar durante 1 hora, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-

1,3,2-dioxaborolano (629 pL, 3,08 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila. Os solventes das camadas orgânicas separadas foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o material cru. Uma mistura do material cru, 5-οΙθΓθ-3-(1-Γηθίϋ-1ΗρϊΓ3ζοΙ-4-ϋ)~1~((2(trimetilsiliQetóxOmetíQ-IH-pirazolop^-cjpiridina (691 mg, 1,90 mmol, Intermediário 2), XPhos Pd G2 (93 mg, 0,119 mmol), carbonato de césio (1,55 g, 4,75 mmol) em dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 60 °C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. Os dois enentiômeros foram separados com HPLC preparativa quiral (Fenomenex Lux Amilose-1 21,2x250mm, 5 microns, eluindo com 15% de EtOH a 15% em hexanos, em taxa de fluxo de 18 mL/minuto, ír, pico 1 ·· 8,67 minutos, ír, pico 2 ··· 12,75 minutos). Pico 1: LCMS calculada para C32H44FN6O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 607,3; Encontrada:

607,3, Pico 2: LCMS calculada para C32H44FN6O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 607,3; Encontrada: 607,3.

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Etapa 2. 5-(2~fÍÚQr-6-metii~4~(pirrOiÍdin~2~il)fenii)~3~( 1 ~metil~1 H~pirazoi~4~ ii) -1 H-pirazolo/3,4-cjpirídina [00481] 2-(3-fl úor-5-meti 1-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 /7-pirazolo[3,4-c]piridin~5~il)fenii)pirrolidina-1 carboxilato de terc-butila (pico 1, 200 mg) foi dissolvido em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; Encontrada: 377,3, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9,50 (br s, 1H), 9,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 3H).

Exemplo 172. 5“(2flúor-6~metH~4~(pirrolidin-2-il)fenH)-3~(1metil· 1 H-pirazo 1-4-11)-1 H-pirazolo[3,4-c]pfridlna

Pícü 2 [00482] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 171, usando 2-(3-flúor-5-metil-4(3-(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-1 -((2-(tri metilsi I i I )etóxi )meti I)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

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291/366 (pico 2, Exemplo 171, Etapa 1) em vez de 2-(3-flúor~5metil~4~(3(1metil1H~pirazol4il)“1“((2(trimetilsilil)etóxi)metil)”1H-pirazolo[3,4 c]piridin-5-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila (pico 1) como material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; Encontrada: 377,3, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9,50 (br s, 1H), 9,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,79 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 3H).

Exemplo 173. 5~(24lúor6~metn~4-(1 -metHpirrolídm2il)fenH)~3“(1 metiMH-pIrazol^dn-IH-pirazolop^-clpiridma

[00483] A uma solução de 5-(2-flúor-6-nietil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-3(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H“pirazolo[3,4C]piridina (10 mg, 0,027 mmol, pico 1, Exemplo 171, Etapa 2) em THF foi adicionado solução de formaldeído (37% em água, 20 pL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (22,5 mg, 0,106 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 1 hora, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e 0 produto cru obtido foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)⁺: m/z 391,2; Encontrada: 391,3.

Exemplo 174. 5(2”flúor6metil“4“(piperidm“2“il)feml)3(1 -metH-1 Hpkazol~4-H)~1Hpkazolo[3_s4C]piridma

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F

pico í

Etapa 1. 6-(4-bromo-3-flúor-5-metilfenil)-3,4-di-hidropiridina-1 (2H)~ carboxilato de terc-butila

Br [00484] Uma solução de 2-bromo-1-flúor-5-iodo-3-metilbenzeno (526 mg, 1,67 mmol, Exemplo 168, Etapa 2), 6-(4,4,5,5-tetrametil1 .S^-dioxaborolan^-iQ-S^-di-hidropindina-l (2H)-carboxilato de tercbutila (516 mg, 1,67 mmol), (1,1'~bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (136 mg, 0,167 mmol) e carbonato de potássio (461 mg, 3,34 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2mL) foi agitada a 65°C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para Ci3HuBrFNO2 (M-C4H8+H)⁺: m/z = 314,0; Encontrada: 313,9.

Etapa 2. 2-(4-bromo~3~flúor-5-metilfenil)piperidina~1~carboxiÍato de terc-butila

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[00485] Uma solução de 6-(4~bromo-3-flúor~5~metilfenil)-3,4~dihidropirldina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (530 mg, 1,42 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA a 10 mL, e a mistura foi agitada a RT durante 30 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo e em seguida dissolvido em 20 mL THF. A esta solução foram adicionados trietilamina (0,233 mL, 1,67 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (707 mg, 3,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida extinta com NaOH a 1M. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas em vácuo. O produto cru obtido foi dissolvido em THF (20 mL). A esta solução foi adicionado dicarbonato de d i-terc-butila (364 mg, 1,67 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 3 horas, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para CnHieBrFNCh (M-CaHe+H)⁴': m/z = 316,0; Encontrada: 315,9.

Etapa 3. 2~(3dÍÚGr-5~metÍh4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)piperidina-1carboxiiato de terc-butila

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294/366 [00486] A uma solução de 2-(4-bromo-3-flúor-5-metilfenil)piperidina-

1-carboxilato de de terc-butila (258 mg, 0,693 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado nBuLi (0,48 mL, 0,762 mmol, 1,6 M) a -78°C. Após agitar durante 1 hora, 2-ί8ορΓορόχί-4,4,5,5-ίβ1Γ3ΠΊβίΠ-1,3,2dioxaborolano (184 pL, 0,901 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura resultante foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o material cru. Uma mistura do material cru, 5-cloro-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)~1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1/-/-pirazoto[3,4-c]pirid!na (202 mg, 0,554 mmol, Intermediário 2), XPhos Pd G2 (27,3 mg, 0,035 mmol), carbonato de césio (452 mg, 1,39 mmol) em dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 60°C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. Os dois enentiômeros foram separados com HPLC preparativa quiral (Fenomenex Amilose-2 21,1x250mm, 5 microns, eluindo com 45% de EtOH em hexanos, em taxa de fluxo de 18 mL/minuto, ír, picoi = 6,33 min, ír, pico 2 ~ 9,98 min). Pico 1: LCMS calculada para CssHaeFNeOsSi (M+H)⁺: m/z ~ 621,3; Encontrada: 621,3, Pico 2: LCMS calculada para C33H46FN6O3SÍ (M+H)⁺: m/z - 621,3; Encontrada: 621,3.

Etapa 4. 5-(2-flúor-6-metil-4-(piperidin-2-il)fenil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4ii)-1H~pirazolo[3, 4-c]piridina [00487] 2-(3-flúor-5-meti 1-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)piperidina-1 carboxilato de terc-butila (pico 1, 100 mg) foi dissolvido em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH

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295/366 aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)⁺: m/z = 391,2; Encontrada: 391,2, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9,14 (d, J - 1,3 Hz, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 2H), 7,37 -· 7,26 (m, 2H), 4,31 (t, J - 11,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,58 (m, 2H).

Exemplo 175. 5(2~ίΙύθΓ-6^θίΙΙ-4-(ρίρβΓίάΙη-2-ΙΙ)ίβηΗ)~3(1-ΓηθίΙΜΗ” pirazol~4-H)~1Hpfrazolo[3_!4C]piridma

Pico 2 [00488] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 174, usando 2-(3-flúor-5-metil-4(3-(1 -metil-1 /7-pirazol-4-il)-1 -((2-(tri metilsí 111 )etóxi )metil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)fenil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila (pico 2, Exemplo 174, Etapa 3) em vez de 2-(3-flúor-5-metil-4-(3-(1metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)et0xi)metil)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin-5-il)fenil)piperidina~1 -carboxilato de terc-butila (pico 1) como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)⁺: m/z = 391,2; Encontrada: 391,2.

Exemplo 176. úor-S-meti i -4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-11)-1 Hplrazolo[3,4-c]píridm~5il)benzll)etanamína

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Etapa 1. 5-(2-flúor-6-metil-4-vinilfenil)-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina

SEM [00489] A uma solução de 2bromO“1“flúor“3“metil“5“VÍnilbenzeno (1,03g, 4,79 mmol, Exemplo 168, Etapa 3) em THF (40 mL) foi adicionado nBuLi (3,14 mL, 5,03 mmol, 1,6 M) a -78°C. Após agitar durante 1 hora, 2isopropóxi~4₎4_l5_!5-tetrametil1,3_!2“dioxaborolano (1,27 mL, 6,23 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura resultante foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru. Uma mistura do material cru, 5cloro-3-(1 -metil-1 /-7-pi razol -4-i I)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridina (1,39 g, 3,83 mmol, Intermediário 2), XPhos Pd G2 (188 mg, 0,239 mmol), carbonato de césio (3,12 g, 9,58 mmol) em dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi agitada a 60°C durante 18 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C25H31FN5OSÍ

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297/366 (M+H)⁺: m/z = 464,2; Encontrada: 464,2.

Etapa 2. 3-flúor-5-metil-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi) metil) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)benzalde ido

SEM [00490] A uma mistura de 5~(2“flúor-6-metH-4-vinHfenH)--3--( 1-metil1 H-pirazol-44l)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (1,82 g, 3,93 mmol), periodato de sódio (3,36 g, 15,7 mmol) em acetona (20 mL) e água (2 mL) foi adicionada solução de tetróxido de ósmio (4% em água, 2,49 g, 0,393 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura foi extinta com água (10 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas separadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C24H29FN5O2SÍ (M+H)⁺: m/z = 466,2; Encontrada: 466,3.

Etapa 3. N-(3-flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazoio[3,4-c]piridin-5-il)benzil)etanamina [00491] A uma solução de 3-flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridin-5il)benzaldeído (80 mg, 0,172 mmol), solução de etilamina (2 M em THF, 0,258 mL, 0,515 mmol) e ácido acético (0,030 mL, 0,515 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (109 mg, 0,515 mmol). Após agitar durante 18 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi em seguida dissolvida em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em

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298/366 temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C20H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 365,2; Encontrada: 365,3, Ή RMN (Sal de TFA, 600 MHz, (CD₃)₂SO) δ 13,64 (br s, 1H), 9,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H),

8,82 (br s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,14 - 7,94 (m, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00492] Os Exemplos 177 a 188 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 176 usando 0 indicado s.m.

em vez de etiiamina.

Ex.	Estrutura	Nome	S.m.	Dados analíticos
177	Y HN. ^N / HN-n	A/-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)~1 Hpirazolo[3,4c]pirídin-5il)benzil)ciclopropa namina	ciclopropanamina	LC-MS encontrada 377,1
178	hnT F Ύ HNN	N-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1-metil-1 Hpirazol-4-il)-1 Hpírazolo[3,4c]piridín-5il)benzil)propan-2amina	propan-2amina	LC-MS encontrada 379,1 ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)?SO) δ 9,15 (d, 1,3 Hz, 1H), 8,82 (brs, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H). 3,94 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 6H).

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179	Η ,n^cf₃ F'^y^· N \|1 / HN-N	2,2,2-Trifluoro-A/(3-flúor-5-metil-4(3-(1 -metíl-1 Hpírazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4c]piridin-5il)benzil)etanamina	2,2,2trifluoroeta namina	LC-MS encontrada 419,1
180	H F'^z^y^x· N \|] / T rvN HN'-N	2-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1 -metíl-1 Hpirazol-4-il)~1 Hpirazolo[3,4c]piridin-5il)benzilamino)etan ol	2aminoetan ol	LC-MS encontrada 381,2 ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)_?SO) δ 9,14 (d, j = 1,3 Hz, 1H), 8,96 (br s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,11 -8,01 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 4,24 (t, J =5,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,19 (s, 3H).
181	H /¼. OH N / Op T >Ά^ν HNN	3- (3-flúor-5-metil- 4- (3-(1 -metíl-1 Hpirazol-4-il)-1 H- pirazolo[3,4c]piridin-5il)benzilamino)ciclo butanol	3aminociclo butanol	LC-MS encontrada 407,2
182	o V-hk N i] / HN-n	5-(4-(azetidin-1ilmetil)-2-flúor-6metilfenil)-3-(1 metil-1 H-pirazol-411)-1 /7-pirazolo[3,4cjpiridina	azetidina	LC-MS encontrada 377,2 ¹H RMN (Sal de TFA, 400 MHz, (CD₃)₂SO)õ 10,10 (brs, 2H), 9,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 -8,03 (m. 2H), 7,37-7,26 (m, 2H), 4,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,234,02 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,47-2,35 (m, 2H), 2,18 (s. 3H).

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183	_rO~~^OH _F'\^X N^i! / vL -Γ* ύ HN-n	1-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4c]piridin-5~ il)benzil)pirrolidin3-ol	pirrolidin- 3-ol	LC-MS encontrada 407,2
184	H L· f OH N \|] / un t y-Xu-N HN-N	1-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4c]piridin-5il)benzilamino)-2metilpropan-2-ol	1-amino-2metilpropa n-2-ol	LC-MS encontrada 409,2
185	N / L 11 Z7~N Ji ⁴ HN-n	5-(2-flúor-4-((3metoxiazetidin-1 íi)metíl)-6metilfenil)-3-(1metil1H-pirazol-4il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina	3metoxiazet idina	LC-MS encontrada 407,2
186	H ^N il / UV-T’ T>-A.^n HNN	A/-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4c]piridin-5il)benzil)-1 -(1 metil-1 H-imidazol- 4-il)metanamina	(1 -metil1Himidazol-4il)metanam ina	LC-MS encontrada 431,2

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187	h /> < N N \|] / kA/x T HNN	A/-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1-metil-1 Hpirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4c]piridin-5~ il)benzil)-1-(oxazol4-il)metanamina	oxazol-4ilmetanami na	LC-MS encontrada 418,2
188	d N \|] / Vw HNN	2-(3-flúor-5-metil- 4-(3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-íl)-1 Λ7pirazolo[3,4c]piridin-5il)benzilamino)acet onitrila	2aminoacet onitrila	LC-MS encontrada 376,2
Exemplo 189, 1-(3-1	lúor-S-meti 1-4-(3-	1 -metil-1 H	-pirazol-4-il)-1H-

pirazolo[3,4-o]pindín-5il)fenil)-/V-metíletanamina pico 2

Etapa 1. 1 -(3-flúor-5-metil-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 ~((2~ (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H~pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)etanona [00493] Este composto foi preparado de acordo com os

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302/366 procedimentos descritos no Exemplo 176, usando 4,4,5,54etrametil-2(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2vinil-1,3,2dioxaborolano como material de partida. LC-MS calculada para C25H31FN5O2SÍ (M+H)⁺: m/z = 480,2; encontrada 480,3.

Etapa 2. 1 -(3-fiúor-5~metií-4-(3-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1-((2 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)etil(metil)carbamato de terc-butila

pico 1 pico 2 [00494] A uma solução de

-(34lúor-5-meti 1-4-(3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5 il)fenil)etan-1-ona (1,06 g, 2,21 mmol), cloridrato de metilamina (0,448 g, 6,63 mmol) e isopropóxido de titânio(IV) (1,94 mL, 6,63 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,167 g, 4,42 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi extinta com NaOH a 1M, extraído com acetato de etila e concentrado em vácuo. Em seguida, 0 produto cru foi dissolvido em THF (20 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (965 mg, 4,42 mmol) foi adicionado. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru obtido foi purificado por Biotage Isolera™ para fornecer 0 produto desejado. Em seguida, os dois enentiômeros foram separados com HPLC preparativa quiral (Fenomenex Lux Celulose-1, 21,2x250mm, 5 microns, eluindo com 3% de EtOH em hexanos, em taxa de fluxo de 18 mL/minuto, Ir, pico 1 - 22,02 min, Ir, pico 2 = 24,22 minutos). Pico 1: LCMS calculada para C31H44FN6O3SÍ (M+H)⁺: m/z = 595,3; Encontrada: 595,4, Pico 2: LCMS calculada para

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C31H44FN6O3S1 (M+H)⁺: m/z = 595,3; Encontrada: 595,4.

Etapa 3. 1 -(3-flúor-5-metil-4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol~4~il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)fenil)-N-metiletanamina [00495] 1 -(3-flúor-5-metii-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridin-5il)fenil)etil(metii)carbamato de terc-butila (pico 2, 100 mg) foi dissolvido em DCM (2,0 mL) e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C20H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 365,2; Encontrada: 365,1, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9,20 - 9,04 (m, 2H), 8,92 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 190. 1 -(3-flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-11)-1 H~ pirazolo[3^”C]pfridm~5-il)feml)-A^metiletanamma

pico 1 [00496] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189, usando 1(3-flúor-5-metil·4~ (3-( 1 -metí I-1 Λ7-ρί razol-4-il)~ 1 ~((2~(tri metilsilil )etóxi )meti I)-1 /7

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304/366 pirazolo[3,4-c]piridin~5~il)fenil)etil(metil)carbamato de terc-butila (pico 1, Exemplo 189, Etapa 2) em vez de 1-(3-flúor-5-metil~4~(3-(1-metil-1H~ pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)etil(metil)carbamato de terc-butila (pico 2) como material de partida. LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)⁺: m/z = 391,2; Encontrada: 391,2.

Exemplo 191. Af-(3-f I úor-5-met 11 -4-(3-(1 -metll-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hplrazolo^^-cJpmdm-S-HIbenzIOaeetarmda

1.

Etapa 1. (3~tlÚQr-5-met3~4~(3~( 1 -metil~1 H-pirazc)i~4~H)-1 -((2(trimetilsilityetóxi) metil) -1 H-pirazoio[3,4-c]piridin-5-il) fenil) metanamina

SEM [00497] A uma solução de 3-flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)benzaldeído (100 mg, 0,215 mmol, Exemplo 176, Etapa 2), acetato de amônio (331 mg, 4,30 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (27,0 mg, 0,430 mmol). Após agitar durante 18 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi purificado com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de

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305/366 fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C24H32FN6OS1 (M+H)⁺: m/z = 467,2; Encontrada: 467,2. Etapa 2. N-(3-flúor-5-metil-4-(3-(1-meti!-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)benzil)acetamida [00498] A uma solução de (3-flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1/7-pirazol-

4-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5“ il)fenil)metanamina (10 mg, 0,021 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada piridina (0,017 mL, 0,214 mmol) e anidrido acético (10,9 mg, 0,107 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 18 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto cru foi dissolvido em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL). A mistura foi purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C20H20FN6O (M+H)⁺: m/z 379,2; Encontrada: 379,2.

Exemplo 192. 3~ίίύθΓ5^βίΠ~4~(3(1~Γη©ίίΜΗ~ρίΓ3ζοΙ~4~ίΙ)1Η~ pirazolo^^-clpirídin-õ-illbenzilcarbamato de metila /0^0

[00499] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 191, usando carbonocloridato de metila em vez de anidrido acético como material de partida. LC-MS calculada para C20H20FN6O2 (M+H)⁺: m/z = 395,2; encontrada 395,2.

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306/366

Exemplo

193.

1“(4-(6(5”(2“(difluarometóxi)”6“flúor“4((metnammo)metn)fenil)”1H”pirazolo[3,4”C]piridm3il)piridm-3

H)piperazm-1 -H)etanona

Etapa 1. 4-bromo-3-(difluorometóxi)-5-fluorobenzil(metil)carbamato de terc-butila

[00500] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 168, usando 3~(difluorometóxi)~5~ fluoroanilina (Exemplo 72, Etapa 3) em vez de 3-flúor-5-metilanilina como material de partida. LC-MS calculada para CwHwBrFsNOs (MC4H8+H)⁺: m/z = 328,0; encontrada 327,9.

Etapa 2. 4-(3-(5-cloropiridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-3-(difluorometóxi)-5fluorobenzil(metil)carbamato de terc-butila

[00501] Este composto foi procedimentos descritos no preparado de acordo com os

Exemplo 167, usando 4-bromo-3Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 309/449

307/366 (difluorometóxi)~5~fluorobenzil(metil)carbamato de terc-butila em vez de 3,5-difluorobenzil(metil)carbamato de terc-butila como material de partida. LC-MS calculada para C31H38CIF3N5O4SÍ (M+H)⁺: m/z = 664,2; encontrada 664,3.

Etapa 3. 1-(4-(6-(5-(2-(difluorometóxi)-6-flúor-4((metiiamino)metii)fenií)-1H-pirazoío[3,4-c]piridin-3-ii)piridin-3il)piperazin~ 1 ~il)etanona [00502] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 167, usando 1 -(piperazin-1 il)etan-1-ona em vez de 3-fluoropirrolidina como material de partida. LC-MS calculada para C26H27F3N7O2 (M+H)⁺: m/z = 526,2; encontrada 526,0.

Exemplo 194. 2»(3“flúor~2~(3”(4(4“metilpiperazm1 -i l)f en i l)-1 H~ pirazolo[3,4~c]pirídin~5-il)fenH)acetonitnla

Etapa 1. 5~doro~3~(4~(4-metilpiperazin-1 -il) fenil) -1 H~pirazolo[3,4c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

Boc [00503] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Intermediário 1, usando ácido (4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)borônico em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5tetrameiiM ,3,2~dioxaborolan~2“H)--1H~pirazol como material de partida. LCMS calculada para C22H27CIN5O2 (M+H)⁺ m/z = 428,2; encontrada

428,2.

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Etapa 2. 2-(2-bromo~3~fluorofenil)acetonitnla

Br [00504] A uma mistura de 2bromo”1“(bromometil)~3-fluorobenzeno (1,755 g, 6,55 mmol) e KCN (674,5 mg, 10,36 mmol) foi adicionado EtOH (100,0 ml) seguido por água (30,00 ml). A solução homogênea resultante foi agitada a 70°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com NaHCOs saturado (aquoso). A camada orgânica separada foi secada sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (726,8 mg, 52%).

Etapa 3. 2-( 3-fíúor~2~(4,4,5, 5-tetrametihl ,3, 2-dioxaborolan-2il)fenil)acetonitrila

[00505] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 4,4,5,5,4',4',5',5'“ octametil~[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (997,2 mg, 3,93 mmol), acetato de potássio (1138 mg, 11,60 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (416,3 mg, 0,510 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de 2~(2“bromo3fluorofenil)acetonitrila (726,9 mg, 3,40 mmol) em 1,4-dioxano (15,0 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2, e lavada com salmoura. A

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309/366 camada orgânica foi secada sobre Na₂.SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (622,9 mg, 70%). LCMS calculada para CuHwBFNCh (M+H)⁺ m/z = 262,1; encontrada 262,2.

Etapa 4. 2-(3~flúor-2-(3-(4~(4~metilpiperazin~1~il)fenil)-1H~pirazolo[3_;4c]piridin-5-il)fenil)acetonitrila [00506] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-c!oro-3-(4-(4meíilpiperazin~1~il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-cjpiridina-1-carboxilato de tercbutila (34,4 mg, 0,080 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'~bifenil)[2~(2^!-amino~1 ,r~bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

9,5 mg, 0,012 mmol) e carbonato de césio (88,2 mg, 0,271 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de 2-(341^-2-(4,4,5,546^3016111-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrila (35,5 mg, 0,136 mmol) em 1,4dioxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 pL). A reação foi aquecida para 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrlla/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C25H24FN6 (M+H)⁺: m/z = 427,2; encontrada:

427,2.

Exemplo 195. (34lúor~2~(3”(4(4“metHpiperazm1H)fenH)4H“ plrazolop^-clpíndm-S-^femOmetanamma

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310/366

Etapa 1. 2-bromo-3-fíuorobenzilcarbamato de terc-butiia

[00507] A uma solução de 2-bromO3fluorobenzonitnla (2,460 g, 12,30 mmol) em THF (50,0 ml) em temperatura ambiente foi adicionada solução a 1,0 M de complexo de borano-THF em THF (52,0 ml, 52,0 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinta com HCI a 4,0 M em água (50,0 ml, 200 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas e em seguida resfriada para 0°C. A mistura foi tratada com 2 M de K2CO3 (aquoso) até 0 pH alcançar 10. A mistura foi extraída com Et₂.O. A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO₄ anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (100 ml). Carbonato de di-terc-butila (4,07 g, 18,65 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente 10 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado em sílica~gel (120 g, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (2,497 g, 67%). LCMS calculada para CsHeBrFNCh (M+H-C₄He)⁺ m/z ~ 248,0; encontrada 248,0.

Etapa 2. (3-flúor~2~(3-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)~1 H~pirazolo[3,4~ c]piridin-5-il) fenil)metanamina [00508] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 194, usando 2-bromo-3fluorobenzilcarbamato de terc-butiia em vez de 2-(2-bromo-3

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311/366 fluorofenil)acetonitrila como material de partida. LCMS calculada para C24H26FN6 (M+H)⁺: m/z = 417,2; encontrada: 417,2.

Exemplo 196. (3“flúor2(3(4(4metilpiperazm1il)fenil)1H pirazolo[3,4~c]píridm~5“il)feníl)metanol

[00509] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 195, usando ácido 2-flúor-6(hidroximetil)fenilborônico em vez de (3-flúor-2-(4,4,5₎5tetrametil-

1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)carbamato de terc-butila como 0 material de partida. LCMS calculada para C24H25FN5O (M+H)⁺: m/z = 418,2; encontrada: 418,2.

Exemplo 197, 4,6díflúor“Afrmetil5(3(4”(4~metllplperazm”1” i l)fen i 1)-1 H~pirazolo[3,4~c]piridin5“H)-2_s3“di“hldro”1 H-mden-1 amina

Etapa 1. 4,6-difldor-2,3-di~hidro-1 H-inden-1 -il(metil)carbamato de tercbutila

[00510] A uma solução de 4,6~diflúor-2,3-di~hidro-1 H-inden-1 -ona

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312/366 (Ark Pharm, 4,015 g, 23,88 mmol) em 2~propanol (90,0 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M em metanol) (60,0 ml, 120 mmol) seguido por isopropóxido de titânio(IV) (15,31 ml, 51,7 mmol). A mistura foi agitada a 35°C durante 16 horas antes de ela ser resfriada para temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio (1,312 g, 34,7 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente 1 hora, e foi extinta com HCI (6,0 N em água) (60,0 ml, 360 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 horas, e foi tratada com NaOH (4,0 N em água) até o pH alcançar 10. A mistura foi extraída com Et₂O. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (100 mL), e tratada com Boc~anidrido (5,21 g, 23,88 mmol). Após agitar em temperatura ambiente 30 minutos, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um óleo (5,27 g, 78%). LCMS calculada para C11H12F2NO2 (M+H-C4H₈)⁺: m/z - 228,1; encontrada: 228,1.

Etapa 2. 4,6-diflúor~5~(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2~dioxaborolan~2~il)-2,3-dihidro-1 H~inden~1 ai(metii)carbamato de terc-butua o o [00511] A uma solução de (4,6-diflúor-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 il)(metil)carbamato de ferc-butila (5,27 g, 18,60 mmol) em THF (100,0 ml) a ~78°C sob N₂ foi adicionada uma solução de n~BuLi (2,5 M em hexanos) (15,00 ml, 37,5 mmol) lentamente durante um período de 20 minutos. A reação foi deixada aquecer para ~60°C e agitada durante

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313/366 minutos. A reação foi em seguida resfriada novamente para -78°C.

2-lsopropóxí-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-díoxaborolano (10,79 g, 58,0 mmol) foi adicionado lentamente durante um período de 20 minutos. Após agitar a -78 °C durante mais 10 minutos, a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi extinta com NaHCOs saturado, e extraída com Et₂O. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo (1,74 g, 23%). LCMS calculada para C17H23BF2NO4 (Μ+Η-Ο₄Η₈)⁺: m/z - 354,2; encontrada: 354,1.

Etapa 3. 4,6-diflúor-N-metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-di-hidro~1 H-inden-1 -a mina [00512] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5~cloro~3~(4(4~ metilpiperazin~1~il)fenil)1H-pirazolo[3,4C]pindina1Carboxilato de tercbutila (31,4 mg, 0,073 mmol, Exemplo 194, Etapa 1), cloro(2-diciclo~ hex! Ifosfi no-2' ,4',6-tri-isopropi I -1,1 ’-bifeniOP-iZ’-amino-l, 1 bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 8,3 mg, 10,55 pmol) e carbonato de césio (76,3 mg, 0,234 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (4,6diflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1Hinden-1-!l)(metil)carbaniato de terc-butila (28,8 mg, 0,070 mmol) em

1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionada, seguido por água (200,0 μί). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas e em seguida concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo

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314/366 com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C27H29F2N6 (M+H)’^h: m/z ~ 475,2; encontrada:

475,3.

Exemplo 198, 4,6-diflúor”/V-metil“5“(3“(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 H~ ρΐΓ3ζοΙο[3,4θ]ρϊπάΙΠ54Ι)-2,3“άίΝάΓθ1 H4nden-1 -amina

HN—

HN--N [00513] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 197, usando 5-cloro-3-(1-metil-1/7pirazol-4-il)-1 /7-pirazolo[3,4-c]pindina-1 -carboxilato de terc-butila (Intermediário 1) em vez de 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-14l)fenil)-1/7pirazolo[3,4C]pirid!na-1-carboxilato de terc-butila como 0 material de partida. LCMS calculada para C20H19F2N6 (M+H)⁺: m/z = 381,2; encontrada: 381,2, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, DMSO-de) δ 9,14 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 9,09 (br, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,05.....2,90 (m, 1H), 2,66 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,62.....2,52 (m, 1H), 2,27 (m, 1H).

Exemplo 199. 6,8”diflúor»/V-metil“7“(3(4»(4»metHpiperazm»1» H)fenil)”1/7~pirazolo[3,4C]piridln5il)1_!2_!3,4”tetra~hidronaftalen”2” amina

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[00514] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 197, usando 6,8-diflúor~3,4-dihidronaftalen-2(1H)~ona (Ark Pharm) em vez de 4,6“díflúor-2,3~di~ hidro-1H-inden-1-ona como o material de partida. LCMS calculada para C28H31F2N6 (M+H)⁺: m/z = 489,3; encontrada: 489,3.

Exemplo 200. 6,,8”difIúor~/V~metH-7--(3-(1 -metil-1H~pirazol-441)-1 H~ pirazolop^-cJpíridm-S-IIH^SAtetra-hidronaftalen^-amma

[00515] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 199, usando 5-cloro-3-(1-metil-1 Hρύ3ζοΙ-4-!ΐ)-1Η-ρ!Γ3ζοΙο[3,4-ο]ρίπά!η3-1-carboxilato de terc-butila em vez de 5-cloro-3-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-1 /-/-pirazolo[3,4c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila como 0 material de partida. LCMS calculada para C21H21F2N6 (M+H)⁺: m/z = 395,2; encontrada:

395,2.

Exemplo 201. 4-(5-(1,3-diflúor5»(metílamino)-5_s6,7,8-tetrahldronaftalen-2-H)-1H-pirazolo[3,4“C]pmdm-3“il)-IV-metHbenzamicla

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Etapa 1. 5,7-diflúor-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-

1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-i!(metil)carbamato de terc-butila

[00516] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 197, usando 5,7-diflúor-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Ark Pharm) em vez de 4,6-diflúor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona como o material de partida. LCMS calculada para C2₂H32BF₂NNaO4 (M+Na)⁺: m/z = 446,2; encontrada: 446,2.

Etapa 2. 5-cloro-3-(4-(metilcarbamoil)fenii)-1 H-pirazo!o[3,4-c]piridina-1 carboxiiato de terc-butila

o [00517] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Intermediário 1, usando /V-meti 1-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida em vez de 1-metil-4(4_!4,5₎5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C19H20CIN4O3 (M+H)⁺ m/z = 387,1;

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317/366 encontrada 387,1.

Etapa 3. 4-(5-(1,3-diflúor-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2il) -1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida [00518] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(4(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de tercbutila (30,3 mg, 0,078 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2^Í,4^!,6^!-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

8,5 mg, 10,80 pmol) e carbonato de césio (77,7 mg, 0,238 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de terc-butila (5,7-diflúor-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1il)(metil)carbamato (29,7 mg, 0,070 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50 °C durante 16 horas, e em seguida concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada C25H24F2N5O (M+H)⁺: m/z = 448,2; encontrada: 448,3.

Exemplo 202. 5,7-difteor-/V~metn~6~(3~(1 -metil-1 H-pirazo 1-4-11)-1 HpirazoloP^-clpindin-S-ilj-IjOÁ-tetra-hidronaftalen-l -amina

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318/366 [00519] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 201, usando 5-cloro-3-(1 -metil-1 H~ pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila em vez de 5ClorO3(4(metilcarbamoil)fenil)~1H~pirazolo[3,4~c]piridina1 carboxilato de terc-butila de como o material de partida. LCMS calculada para C21H21F2N6 (M+H)⁺: m/z = 395,2; encontrada: 395,2. Exemplo 203. 5 J-díflúor-6(3”(6-(4-metilpíperazm-1 -il)piridin-3-il)~ IH-pirazoloES^-^Jpíddin-S-iO-ljS^^-tetra-hldronaftalen-l -amina

Etapa 1. 5,7-difiúor-6-(4,4,5,5-tetramet4-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1 _;2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 -ilcarbamato de terc-butila

[00520] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 201, usando acetato de amônio em vez de metilamina como 0 material de partida. LCMS calculada para C2iH3oBF2NNa04 (M+Na)⁺: m/z ··· 432,2; encontrada: 432,2,

Etapa 2. 5-cloro-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

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319/366

[00521] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Intermediário 1, usando 1-meti 1-4-(5(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina em vez de 1 _l3,2-dioxaborolan-2-il)-1H--pirazoÍ como material de partida. LCMS calculada para C21H26CIN6O2 (M+H)⁺m/z = 429,2; encontrada 429,1.

Etapa 3. 5,7-diflúor-6-(3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1Hpirazoio[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 -a mina [00522] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(6-(4metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (28,9 mg, 0,067 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino2^s _!4’,6'-tn-isopropil-1,1^Í-bifenil)[2-(2'~amino-1,1 ’-bifenil)]paládio(H) (XPhos Pd G2, 7,5 mg, 9,53 pmol) e carbonato de césio (72,7 mg, 0,223 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (5,7-diflúor~6(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-lil)carbamato de terc-butila (26,0 mg, 0,064 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas, e em seguida concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de

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320/366 acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C26H28F2N7 (M+H)⁺: m/z = 476,2; encontrada: 476,3.

Exemplo 204. 4-(5-(4,6-diflúar”3”(metilamino)-2,3di“hidro-1Hmden-5-H)-1H-pirazolo[3_s4-c]piridm-3“H)4V-metilbenzamida

[00523] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 201, usando 5,7-diflúor-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-amina, sal de HCI (AstaTech) em vez de 5,7-diflúor-

3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona como 0 material de partida. LCMS calculada para C24H22F2N5O (M+H)⁺: m/z = 434,2; encontrada: 434,3. Exemplo 205. 5_s7“díflúor-/V-metil”6”(3“(4“(4-metilpiperazin-1“ il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-di-hidrO1H-inden~1~ amina

[00524] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 204, usando 5-cloro-3-(4-(4metilpiperazin-1~il)fenil)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina“1“Carboxilato de tercbutila em vez de 5-cloro-3-(4-(metilcarbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3_i4c]pindina-1-carboxilato de terc-butila de como 0 material de partida. LCMS calculada para C27H29F2N6 (M+H)⁺: m/z ~ 475,2; encontrada:

475,3.

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321/366

Exemplo 206. 54ΙύθΓ~7^θ1όχί~6~(3~(4(4~ηΊ©ίΠρίρ©Γ3ζίη1 ~il)feπiI)1H”pirazolo[3,4-c]piridm-5-n)”2,3-di”hidro“1H-mden-1 -amina

[00525] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 197, usando 5-flúor-7-metóxi2,3di-hidro-1/7-inden-1-ona (NetChem) em vez de 4,6-diflúor-2,3-di-hidro1H-inden-1-ona como o material de partida. LCMS calculada para C27H30FN6O (M+H)⁺: m/z - 473,2; encontrada: 473,3.

Exemplo 207. 5-ίΙύθΓ-7-Μ©ίόχί-6-(3-(1 -metll-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-di-hidro-1 H-mden-1 -amlna

[00526] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 206, usando 5-cloro-3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirazoto[3,4-c]piridina-1 -carboxiiato de ferc-butila em vez de 5-cloro-3-(4-(4~metilpiperazin~1 -il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4c]piridina-1-carboxiiato de terc-butila como 0 material de partida. LCMS calculada para C20H20FN6O (M+H)⁺: m/z = 379,2; encontrada:

379,2.

Exemplo 208. S-fS-íS-flúor-S-fmetilamínoj-S^JjS-tetrahldronaftalen-1 H-pírazolo[3_s4-c]piridm-3-il)-A/metílpícolmamida

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322/366

Etapa 1. 5-bromo-6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1il(metil)carbamato de terc-butila

[00527] A uma solução de 5-bromO“6“flúor-3,4“dMiidronaftalen~ 1(2H)-ona (Ark Pharm, 352,6 mg, 1,451 mmol) em 2~propanol (10,0 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M em metanol) (2,50 ml, 5,00 mmol) seguida por isopropóxido de titânio(IV) (596,0 mg, 2,097 mmol). A mistura foi agitada a 35°C durante 16 horas antes de ela ser resfriada para temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio (53,4 mg, 1,412 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 1 hora, e foi extinta com HCI (1,0 N em água) (30,0 ml, 30 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 horas, e foi tratada com NaOH (4,0 N em água) até o pH alcançar 10. A mistura foi extraída com EtaO. A camada orgânica foi secada sobre NazSCk anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml), e tratada com Boc~anidrido (426,4 mg, 1,954 mmol). Após agitar em temperatura ambiente 30 minutos, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (461,0 mg, 89%). LCMS calculada para CiaHuBrFNOz (M+H~C4H8)⁺: m/z ·· 302,0; encontrada: 302,1.

Etapa 2. 6~flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4

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323/366 tetra-hidronaftalen-1-il(metil)carbamato de terc-butila

O O

[00528] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 4,4,5,5,4',4',5',5'octametil~[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (517,4 mg, 2,037 mmol), acetato de potássio (416,8 mg, 4,25 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexado com diclorometano (1:1) (210,2 mg, 0,257 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (5-bromO”6”flúor-1,2,3,4-tefra-hidronaftalen-1il)(metil)carbamato de terc-butila (461,0 mg, 1,287 mmol) em 1,4dioxano (6,0 ml) foi adicionado por meio de seringa. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (337,4 mg, 65%). LCMS calculada para C22Hs3BFNNaO4 (M+Na)⁺ m/z = 428,2; encontrada 428,2.

Etapa 3. 5-C!QrQ-3-(6-(metÍ!carbamoil)piridin~3~il)-1H-pirazoloi3,4c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 326/449

324/366 [00529] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Intermediário 1, usando /V-meti 1-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida em vez de 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroian-2-il)-1H~pirazol como material de partida.

LCMS calculada para C18H19CIN5O3 (M+H)⁺ m/z = 388,1; encontrada

388,1.

Etapa 4. 5-(5-(2-flúor-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1 -il)1H-pirazoío[3,4-c]piridin-3-ii)-N~metiipicolinamida [00530] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(6(metilcarbamoiQpiridin-S-iQ-IH-pirazolop^-cjpiridina-l-carboxilato de terc-butila (30,3 mg, 0,078 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

8,5 mg, 10,80 pmol) e carbonato de césio (77,2 mg, 0,237 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (6-flúor-5-(4,4_!5_!5-teframetil-1,3,2~ dioxaborolan-2~il)-1 ^SX-tefra-hidronaftalen-l-HXmetiljcarbamato de terc-butila (28,1 mg, 0,069 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas, e em seguida concentrado. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada C24H24FN6O (M+H)⁺: m/z ··· 431,2; encontrada: 431,3.

Exemplo 209. 6-flúor-A^metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H

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325/366 pirazolop^-cJpfridin-S-ill-I^.S^-tetra-hidronaftalen-l -amina

[00531] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 208, usando 5-cloro-3-(4-(4metilpiperaz!n-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]p!rid!na-1-carboxilato de tercbutila em vez de 5-cloro-3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3“il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila como o material de partida. LCMS calculada para C28H32FN6 (M+H)⁺: m/z ~ 471,3; encontrada: 471,3.

Exemplo 210. 6-fIúor-5(3-( 1 -metíM Η~ρίΓ3ζοΙ-4-Η)-1 H-plrazolo[3,4c] pi ridi n-5-i 1)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l -amina

Etapa 1. 6~flúor~5~(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2~dioxaboro!an~2~il)~1,2,3,4~ tetra-hidronaftalen-1-ilcarbamato de terc-butila

[00532] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 208, usando acetato de amônio em

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 328/449

326/366 vez de metilamina como o material de partida. LCMS calculada para C17H24BFNO4 (M+H-C4He)⁺: m/z - 336,2; encontrada: 336,3.

Etapa 2. 6-flúor-5-(3-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazoÍo[3,4-c]piridin-

5-4)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen~ 1 -amina [00533] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(1 -metil-1 Hpirazol~4-il)~1H~pirazolo[3_!4~c]pfridina~1~carboxilato de terc-butila (24,9 mg, 0,075 mmol, Intermediário 1), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1 ,r~bifenil)[2~(2^!-amino~1 ,T~bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

7,5 mg, 9,53 pmol) e carbonato de césio (72,4 mg, 0,222 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de terc-butila (6-flúor~5-(4,4,5,5tetrametil-

1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tefra-hidronaftalen-1-il)carbamato (25,0 mg, 0,064 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionada por meio de seringa, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 60°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C27H30FN6 (M+H)⁺: m/z ~ 457,2; encontrada: 457,2.

Exemplo 211. 2”(3,5difldor-4-(3“(2~(4»medlpiperazin~1 -il)pirimidin-

5-11)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin”5-il)fenll)aeetonitrila

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 329/449

327/366

Etapa 1. 4-(4~bromo-3,5-difluorofenil)isoxazol ο-n

Br [00534] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 2-bromo-1,3-diflúor-5iodobenzeno (1360,8 mg, 4,27 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan~2~ii)isoxazol (828,0 mg, 4,25 mmol), aduzido de diclometano de dicloro[1,1'-bis(difeniifosfino)ferroceno]paládio (II) (727,0 mg, 0,890 mmol) e carbonato de césio (2843 mg, 8,73 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). 1,4-Dioxano (12,0 mi) foi adicionado por meio de seringa seguido por água (2,0 ml). A reação foi aquecida para 50°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (502,9 mg, 46%). Etapa 2. 2-(4~bromo-3,5~difluorofenil)acetonitrila

Br

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 330/449

328/366 [00535] A uma mistura de 4”(4“bromo3,5“difluorofenil)isoxazol (489,4 mg, 1,882 mmol) e fluoreto de potássio (584,8 mg, 10,07 mmol) foi adicionado DMF (5,0 ml) seguido por água (5,0 ml). A reação foi aquecida para 90°C durante 3 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre NaaSCU anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido não totalmente branco (363,4 mg, 83%).

Etapa 3. 2~(3,5-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2~dioxaborolan~2~ il) fenil)acetonitrila

[00536] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 194, usando 2“(4-bromo~3,5 difluorofenil)acetonitrila em vez de 2”(2bromo~3~fluorofenil)acetonitrila como material de partida. LCMS calculada para C14H17BF2NO2 (M+H)⁺: m/z = 280,1; encontrada: 280,0.

Etapa 4. 5-cloro-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il)-1 H pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila

[00537] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Intermediário 1, usando 2-(4

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 331/449

329/366 metHpiperazm-1 -:1)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2dioxaboroian~2 il)pirimidine em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-

2-11)-1 H-pirazol como material de partida. LCMS calculada para C20H25CIN7O2 (M+H)⁺ m/z = 430,2; encontrada 430,2.

Etapa 5. 2~(3,5~diflúor-4-(3~(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimídin-5-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetonitrila [00538] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5Cloro-3(2-(4metilpiperazin-1-il)pinmidin-5-il)-1Hpirazolo[3,4-c]pindina-1-carboxilato de terc-butiia (40,9 mg, 0,095 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino2^!,4',6^,4π-ί3ορΓορ!ΐ1 _l1ⁱ-bifenil)[2-(2^,-aminO1,1ⁱ-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 11,2 mg, 0,014 mmol) e carbonato de césio (95,2 mg, 0,292 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de 2-(3,5~diflúor-4(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrila (66,8 mg, 0,239 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi adicionado por meio de seringa, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C23H21F2N8 (M+H)⁺: m/z = 447,2; encontrada: 447,2.

Exemplo 212. SJ-diflúor-e-ÇS-fl-metil-W-pirazol^-ilj-IH pirazolo[3_s4“C]piridin~5“il)2_s3“di“hidro1 H-inden-1 -ol

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330/366

Etapa 1. 5_;7~diflúor~2,3~di-hidro~1 H-inden-1 ~ol /Vz OH

F^'f [00539] A uma solução de õJ-diflúor^S-di-hidro-IH-inden-l-ona (1,134 g, 6,74 mmol) em MeOH (24,0 ml) foi adicionado NaBHL (773,2 mg, 20,44 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura foi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCOs saturado(aquoso). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um óleo incolor (981,4 mg, 86%).

Etapa 2 5,7-diflúor-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-oi

[00540] A uma solução de 5,7-diflúor-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (981,4 mg, 5,77 mmol) em THF (40,0 ml) a -78°C sob N₂ foi adicionada uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos) (7,00 ml, 17,50 mmol) lentamente por meio de seringa durante um período de 20 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer para -60°C e agitada durante 60 minutos. A reação foi em seguida resfriada novamente para -78°C. 2-!8ορΓορόχί-4₁4_!5,5·4θ1Γ3ΓηβΙίΙ-1,3,2-dioxaborolano (4,64

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331/366 ml, 22,73 mmol) foi adicionado lentamente por meio de seringa durante um período de 20 minutos. Após agitar a -78°C durante 20 minutos, a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi extinta com NaHCCh saturado, e extraída com Et₂O. A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (1,085 g, 64%).

Etapa 3. 5,7-diflúor-6-(3-( H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin~5~il)~2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -ol [00541] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5Cloro-3(1-metí 1-1 H~ pirazol4il)~1H“pirazolo[3,4~c]piridina1Carboxilato de terc-butiia (26,4 mg, 0,079 mmol, Intermediário 1), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropi!~1,1’-bifenil)[2~(2⁸-amino~1,1’~bifenil)]pa!ádio(!l) (XPhos Pd G2, 10,0 mg, 0,013 mmol) e carbonato de césio (86,3 mg, 0,265 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de 5,7~diflúor“6“(4,4,5,5“tetrametil1,3,2” dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (25,0 mg, 0,084 mmol) em

1,4-dfoxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C19H16F2N5O (M+H)⁺: m/z = 368,1; encontrada:

368,2.

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332/366

Exemplo 213. 5_s7~díflúor”6(3”(6“(4-medlpíperazm~1 -il)piridin-3-il)~

1H”pirazolo[34£]píridín54l)»23di”hidro“1Hinden“1 -ol

[00542] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 212, usando 5-cloro-3-(6-(4metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila em vez de 5~ctoro~3~(1“metil~1H~pirazol~4~il)-1Hpirazolo[3,4“C]piridina-1-carboxilato de terc-butila como o material de partida. LCMS calculada para C25H25F2N6O (M+H)⁺: m/z = 463,2; encontrada: 463,2.

Exemplo 214. G.S-diflúor-T^-metóxi-S-CI-metil-IH-pirazol^-IQ-IH” pfrazolop^-cJpíndin-S-iO-H-metn-US^^-tetra-hidronaftalen^» amina

Etapa 1. 6-cloro~5-metoxipiridin-3-ilcarbamato de terc-butila

[00543] A uma solução de e-cloro-õ-metoxipiridin-S-amina (1,992 g,

12,56 mmol) em THF (100,0 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de

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KHMDS (1,0 M em THF) (28,0 mL, 28,0 mmol) lentamente por meio de seringa durante um período de 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Uma solução de Boc-anidrido (3,28 g, 15,03 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionada lentamente por meio de seringa durante um período de 20 minutos. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura reacional foi extinta com NaHCOs saturado(aquoso) e extraída com Et₂O. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido espumoso amarelo (2,162 g, 67%). LCMS calculada para C11H16CIN2O3 (M+H)⁺: m/z = 259,1; encontrada: 259,1.

Etapa 2. 6-cloro-5-metóxi-4-metilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butila ci [00544] A uma solução de (6-cloro-5-metoxipiridin-3-il)carbamato de terc-butila (2,102 g, 8,13 mmol) em THF (80,0 ml) a -78 °C sob N2 foi adicionado TMEDA (3,81 ml, 25,3 mmol). Uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos) (9,00 ml, 22,50 mmol) foi adicionada lentamente por meio de seringa durante um período de 30 minutos. A reação foi deixada aquecer para -30°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada novamente para -78°C. Mel (2,0 M em MTBE) (7,00 ml, 14,00 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa durante um período de 30 minutos. Após agitar a -78°C durante 1 hora, a suspensão branca foi deixada aquecer para -20°C e agitada durante 2 horas. A reação foi extinta com água. A mistura foi extraída com EtaO. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel

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334/366 (120 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido branco (2,055 g, 93%). LCMS calculada para C12H18CIN2O3 (M+H)⁺: m/z ~ 273,1; encontrada: 273,1.

Etapa 3. 6-doro~5-metóxi~4~metilpiridin~3~amina

NH2 [00545] A uma solução de (6~cloro~5~metóx!“4metilpirid!n~3il)carbamato de terc-butila (2,055 g, 7,53 mmol) em CH2CI2 (20,0 ml) foi adicionado TFA (20,0 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 50 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com NaHCCh saturado (aquoso). A camada orgânica foi secada sobre NaaSCU anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (1,110 g, 85%). LCMS calculado para C7H10CIN2O (M+H)⁺: m/z = 173,0; encontrado: 173,1.

Etapa 4. 5-doro-4-metóxi-1H-pirazolo[3,4-c]piridina

HN-n [00546] A uma solução de 6~cloro~5~metóxi-4-metilpiridin~3~amina (1,104 g, 6,40 mmol) em ácido acético (22,0 mL) foi adicionado nitreto de amina (1,096 mL, 8,16 mmol). Após agitar em temperatura ambiente 5 minutos, a mistura foi aquecida para 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto cru foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS calculada para C7H7CIN3O (M+H)⁺: m/z- 184,0; encontrada: 184,1.

Etapa 5. 5-doro-4-metóxi-3-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4

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c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila

n-n

[00547] Este composto foi preparado de acordo com ο procedimento descrito no intermediário 1, usando 5-cloro-4-metóxi-1H~ pirazolo[3,4-c]piridina em vez de S-cloro-IH-pirazolop^-cjpiridina como o material de partida. LCMS calculada para C16H19CIN5O3 (M+H)’^h m/z = 364,1; encontrada 364,1.

Etapa 6. 6, 8-difíúor-7-(4-metóxi-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin~5~il)-N-metil~1,2,3,4-tetra~hidronaftalen-2-amina [00548] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-4-metóxi-3-(1metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazoto[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (31,5 mg, 0,087 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri~ isopropil-1,1 '~bifenil)[2~(2^!-amino~1,1 '~bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

9,6 mg, 0,012 mmol) e carbonato de césio (99,2 mg, 0,304 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (6,8-diflúor-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetra“hidronaftalen--2--il)(metil)carbamato de terc-butila (34,4 mg, 0,081 mmol, Exemplo 199, Etapa 2) em 1,4dioxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 μί). A mistura reacional foi aquecida para 50 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em

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336/366 taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer o produto desejado. LCMS calculada para C22H23F2N6O (M+H)⁺: m/z = 425,2; encontrada:

425,2.

Exemplo 215. 1 ~(3_s5~diflúor4(4-metóxi-3-(1 ~metil“1 H-pIrazal^-ll)1H”pirazolo[3,4^]piridm5n)fenn)“A/“metilmetanamma

/

N 'n hn-n [00549] Este composto foi preparado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 214, usando 3,5-diflúor-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil(metil)carbamato de terc-butila em vez de (6_!8~diflúor-7-(4,4,5,5-tetrametil~1,3,2-dioxaborolan”2”il)~ 1,2,3₁4-tetra-hidronaftalen~2~il)(metil)carbamato de terc-butila como 0 material de partida. LCMS calculada para C19H19F2N6O (M+H)⁺: m/z ~ 385,2; encontrada: 385,2.

Exemplo 216. 5,7-d If I úor»6“(4f I úor»3»(1 -metil-l H -pi razol -4-1 l)-1 H~ pirazolo[3,4~c]pindin~5il)”2,3dihidro“1 H-lnden-1 -amlna

F

HN-N

Etapa 1. 6-doro~5-fluoropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila

C!

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337/366 [00550] A um frasconete equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-bromo-2-cloro-3-fluoropiridina (5,237 g, 24,89 mmol), cloro[(4,5“bis(difenilfosfino)“9,9~dimetilxanteno)2(2'amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XantPhos Pd G2, 2,254 g, 2,54 mmol), carbamato de terc-butila (3,191 g, 27,2 mmol) e carbonato de césio (20,06 g, 61,6 mmol). O frasco foi selado com um septo, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). 1,4-Dioxano (90,0 ml) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120 g, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um óleo amarelo (2,745 g, 45%). LCMS calculada para C10H13CIFN2O2 (M+H)^h: m/z - 247,1; encontrada: 247,1.

Etapa 2. 6-cloro-5-flúor-4-metilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butila ci [00551] A uma solução de (6“ClorO“5“fluoropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (2,745 g, 11,13 mmol) em THF (30,0 ml) a -78 °C sob N2 foi adicionada uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos) (12,0 ml, 30,0 mmol) lentamente por meio de seringa durante um período de 30 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer para -30°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada novamente para -78°C. Mel (2,0 M em MTBE) (9,00 ml, 18,00 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa durante um período de 30 minutos. Após agitar a -78°C durante 1 hora, a suspensão branca foi deixada aquecer para -20°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi extinta com água. A mistura foi extraída com Et₂O. A

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338/366 camada orgânica foi secada sobre NaaSCU anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120 g, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (2,512 g, 87%). LCMS calculada para C11H15CIFN2O2 (M+H)⁺: m/z = 261,1; encontrada: 261,1.

Etapa 3. 6-doro-5-flúor-4-metilpiridin-3-amina ci

NH2 [00552] A uma solução de terc-butila (6~cloro~5~flúor-4-metilpiridin~

3-il)carbamato (2,512 g, 9,64 mmol) CH2CI2 (30,0 ml) foi adicionado TFA (30,0 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 50 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaHCOs saturado (aquoso). A camada orgânica foi secada sobre NaaSCV anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (1,420 g, 92%). LCMS calculada para CeHyCIFNa (M+H)⁺: m/z = 161,0; encontrada: 161,1.

Etapa 4. 5~doro~4~flúor-3-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila [00553] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 214, usando ô-cloro-õ-flúoMmetilpiridin-S-amina em vez de 6-cÍoro-5-metóxi-4-metilpiridin-3-amina como 0 material de partida. LCMS calculada para C15H16CIFN5O2.

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339/366 (M+H)⁺ m/z = 352,1; encontrada 352,2.

Etapa 5. 5,7~diflúor-6-(4~flúor-3-(1-metil~1H~pirazol-4-ii)~1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -a mina [00554] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-4-flúor-3-(1metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H~pirazolo[3,4-c]pindina-1 -carboxilato de terc~ butila de (28,2 mg, 0,080 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

8,5 mg, 10,80 pmol) e carbonato de césio (72,4 mg, 0,222 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de(5_!7-diflúor-6-(4,4_!5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2~il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)carbamato de terc-butila (27,6 mg, 0,070 mmol, Exemplo 204, Etapa 2) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado, seguido por água (200,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C19H16F3N6 (M+H)⁺: m/z = 385,1; encontrada: 385,2.

Exemplo 217. l-CSjS-diflúoM-CS-íS-^-metilpiperazin-l-^pirimidm5H)”1Hpirazolo[3_s4-c]piridin“5“íl)feml)-M4netilmetanamma

F

HN-N

N

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340/366 [00555] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 161, usando 2-(4-metilpiperazin-111)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidine em vez de 2(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol-1il)benzonitrila como o material de partida. LCMS calculada para C23H25F2N8 (M+H)⁺: m/z = 451,2; encontrada: 451,3. ¹H RMN (Sal de TFA, 600 MHz, DMSO-de) δ 10,18 (br, 1H), 9,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,10 (br, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,79 (m, 2H), 4,24 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,62 (t, J = 4,5 Hz, 3H).

Exemplo 218. 1 (5-(5(2,6díflúor4((metHammo)metH)fenH)1 Hpirazolo[3₅4C]piridm34l)pirimidm~2“il)pipeddm~4-ol

H

OH hn-n [00556] Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 161, usando 1-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)pipendin-4-ol em vez de

2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 il)benzonitrila como 0 material de partida. LCMS calculada para C23H24F2N7O (M+H)⁺: m/z = 452,2; encontrada: 452,2.

Exemplo 219. 1 (3_s5~diflúor4(3“(5(4metilplperazm1 -il)piridin-3il)1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5~íl)fenil)”AfmetHmetanamma

H N

F

HN-N

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341/366 [00557] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 161, usando ácido 5-(4metilpiperazin-1 -il)piridin-3-ilborônico em vez de 2-(4-(4,4,5,5tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il)benzonitrila como o material de partida. LCMS calculada para C24H26F2N7 (M+H)⁴: m/z = 450,2; encontrada: 450,3.

Exemplo 220. 4-flúor-/V,6-dimetil-5-(3-(1 -metiMH-pirazo 1-4-11)-1 HρίΓ3ζοΙο[3,4~ο]ρίΓίάίη~5Η)-2,3-άΙΚίάΓθ-1 H-inden-1 -amina

HN”

\ // hn-n

Etapa 1. 5~(Benzilóxi)~4~flúor~6~iodo~2,3~di-hidro-1 H-inden-1 -ona

Ό

OBn [00558] A uma mistura de 4-flúor-5-hidróxi-2,3-di~hidro-1 H-inden-1 ona (2,017 g, 12,14 mmol) e NIS (2,742 g, 12,19 mmol) foi adicionado DMF (30,0 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 24 horas. Brometo de benzila (2,820 g, 16,49 mmol) foi adicionado seguido por K2CO3 (5,088 g, 36,8 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtsO e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (2,36 g, 51%). LCMS calculada para C16H13FIO2 (M+H)⁴: m/z = 383,0; encontrada: 383,0.

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Etapa 2. 5-(benzilóxi)-4-flúor~6~iodo~2,3-di~hidro-1 H-inden~1 il(metil)carbamato de terc-butila

OBn [00559] A uma solução de 5-(benzilóxi)-4-flúor-6-iodo-2,3-d!-hidro1H-inden-1-ona (2,36 g, 6,18 mmol) em 2-propanol (40,0 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M em metanol) (16,0 ml, 32,0 mmol) seguido por isopropóxido de titânio(IV) (3,962 g, 13,94 mmol). A mistura foi agitada a 35°C durante 16 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio (351,3 mg, 9,29 mmol) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente 30 minutos, a reação foi extinta com HCI (6,0 N em água) (20,0 ml, 120 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 2 horas, e resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi tratada com NaOH a 4N até o pH alcançar 10 e extraído com Et₂O. A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH₂CI₂. Boc-anidrido (1,505 g, 6,90 mmol) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura reacional foi extinta com MeOH e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (120g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido (2,60 g, 85%).

Etapa 3. 5-(benziióxi)-4-fíúor~6~metii-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 il(metil)carbamato de terc-butila

OBn

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343/366 [00560] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados (5-(benzilóxi)-4-flúor-

6-iodo-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)(metil)carbamato de terc-butila (1001,4 mg, 2,013 mmol), diciclo-hexil(2',4^,,6'triisopropilbifenil”2” il)fosfina-(2^,-aminobifenil-2-!l)(cloro)paládio (1:1) (XPhos Pd G2, 317,1 mg, 0,403 mmol), e fosfato de potássio (1783 mg, 8,40 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de 2,4,6“trimetil”1,3,5,2,4,6~frioxatribonnano (830,6 mg, 6,62 mmol) em 1,4-dioxano (10,0 ml) foi adicionada seguida por água (2,00 ml). A reação foi agitada a 60°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2CI2, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C23H2eFNNaO3 (M+Na)⁺: m/z = 408,2; encontrada: 408,2.

Etapa 4. 4-flúor-5-hidróxi-6-metil-2_; 3-di-hidro-1 H-inden-1 il(metil)carbamato de terc-butila

OH [00561 ] Ao (5-(benzi lóxi )-4-fl úor-6-meti I-2,3-d I-hid ro~ 1 H~inden~1 il)(metil)carbamato de terc-butila (776,0 mg, 2,013 mmol) foi adicionado MeOH (25,0 mL) seguido por THF (5,00 mL). Hidróxido de paládio sobre carbono (20% em peso) (566,2 mg, 0,806 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com H2 e agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de uma

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344/366 almofada de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado em sílica-gel (40%, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido espumoso amarelo (234,1 mg, 39%).

Etapa 5. trifluorometanossulfonato de 1-(tercButoiá carbonil(meti!)amino)-4-flúor~6~metil~2_l 3-di~hidro-1 H-inden-5-ila

[00562] A uma solução de (4-flúor-5-hidróxi-6-metil-2,3-di-hidro-1Hinden-1-il)(metil)carbamato de terc-butila (234,1 mg, 0,793 mmol) em CH2CI2 (5,0 ml) a 0°C foi adicionada piridina (1001,7 mg, 12,66 mmol). Uma solução de anidrido trifluorometanosulfônico (671,2 mg, 2,379 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. A mistura reacional foi extinta com K2CO3 a 2 M (aquoso) e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre Na₂SO₄ anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (284,9 mg, 84%). LCMS calculada para

C13H14F4NO5S (M+H-C^Hef: m/z ~ 372,1; encontrada: 372,1.

Etapa 6. 4-fiúor-6-metii-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)~

2,3~di~hidro~ 1 H~inden~ 1 -il(metil) carbamate de terc-butila

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345/366 [00563] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'octametil-2,2'-bi(1,3,2dioxaborolano) (231,6 mg, 0,912 mmol), acetato de potássio (227,4 mg, 2,317 mmol) e [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexado com diclorometano (1:1) (109,8 mg, 0,134 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de 1 ((terc-butoxicarboniljímetiQaminoH-flúor-e-metil^.S-dihidro-1 H”inden~5~il trifluorometanossulfonato (284,9 mg, 0,667 mmol) em 1,4~dioxano (5,0 mL) foi adicionado por meio de seringa. A mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. O filtrado foi usado diretamente na etapa seguinte.

Etapa 7. 4-flúor-N, 6~dimetil~5~(3~( 1-metil~1H~pirazol~4~il)-1Hpirazolo[3_; 4-c]piridin~5~il)-2,3~di~hidro~1 H~inden~1 -amina [00564] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 198, usando 4-flúor-6-metil~5~ (4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1il(metil)carbamato terc-butila em vez de 4,6-diflúor-5-(4,4,5,5tetrametil-1 _s3,2-di oxa borolan-2-Π )-2,3-ds-hsd ro-1 /7-inden-l il(metil)carbamato de terc-butila como o material de partida. LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; encontrada: 377,2, ¹H RMN (Sal de TFA, 600 MHz, DMSO-d₆) δ 9,13 (d, J - 1,0 Hz, 1H), 9,05 - 8,87 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,03 (d, J = 0,6 Hz, 1H),

7,38 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,65 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).

Exemplo 221. 5~(3-((3₅3-DlmetHazetidm-1-ll)metil)~6flúor-2metilfenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina

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[00565] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 86 e 92, usando 3,3dimetilazetidina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)⁴: m/z = 405,2; Encontrada:

405,3,

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,09 - 3,94 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm.

[00566] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 86 e 92, usando trans-3metoxiciclobutanamina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6O (M+H)⁴: m/z = 421,2; Encontrada: 421,2.

Exemplo 223. /V-(4-flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolo[3_s4“C]píridm“5“H)benzn)”3,3dimetndclobutanamina

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[00567] Este composto foi preparado de procedimentos descritos nos exemplos 86 e dimetilciclobutanamina em vez de metanamina acordo com os

92, usando 3,3como material de partida. LCMS calculada para C24H28FN6 (M+H)⁺: m/z = 419,2; Encontrada: 419,2.

Exemplo 224. Af-(4-flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3,4”C]piridin~5il)benzil)-1-(1~metilciclopropil)metanamina

[00568] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 86 e 92, usando (1metilciclopropil)metanamina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)⁺: m/z = 405,2; Encontrada: 405,2.

Exemplo 225. 1-(4-Fuoro-3-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3^C]piddm~5~il)~2-(trifluorometil)feml)~/Vmetilmetanamina

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348/366 [00569] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 131, usando 4-flúor-2(trifluorometil)benzaldeído em vez de 3-flúor-5(trifluorometil)benzaldeído como material de partida. LCMS calculada para C19H17F4N6 (M+H)⁺: m/z = 405,2; Encontrada: 405,2.

1H RMN (500 MHz, DMSO~d6) δ 9,14 (br, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 2H), 4,39 (br, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,73 (s, 3H) ppm.

Exemplo 226 e 227. 5~(2-flúor-4-(pirrolidm~2-il)-6(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4cjpiridina

pico 1 pico 2 [00570] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 171, usando 1-bromo-3-flúor-5(trifluorometil)benzeno em vez de 2-bromo~1~flúor”5”iodo~3~ metilbenzeno como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C21H19F4N6 (M+H)⁺: m/z = 431,2; Encontrada: 431,2, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 13,70 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 9,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,23 - 2,03 (m, 4H), Pico 2: LCMS calculada para C21H19F4N6 (M+H)⁴: m/z = 431,2; Encontrada: 431,2.

Exemplo 228 e 229. 1 -(4-(3-(1 -ciclopropiM H-pirazo 1-441)-1 Hpirazolo[3.4~c]pindin~5~il)34lúor-5-metnfenH)-/V~metiletanamina

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pico 1

pico 2 [00571] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 189, usando l-ciclopropH-4(4,4,5,5~tetrame4H-1,3^2-dfoxaborolan-2-H)~1rÃpirazol em vez de 1metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2~dioxaboroian-2-il)-1 H-pirazol como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)⁺:

m/z ·· 391,2; Encontrada: 391,2, Pico 2: LCMS calculada para C22H24FN6 (M+H)⁺: m/z = 391,2; Encontrada: 391,2.

Exemplo 230 e 231. S-fl-etil-IH-pirazol^-iQ-S-CZ-flúor-O-metíl^ (píperidin^-ilIfenlO-IH-pirazolop^-clpíridina

HN \i HN-M pico í pico 2 [00572] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 174, usando 1-601-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2~dioxaborolan-2~il)-1H-pirazol em vez de 1-metil~4~ (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H~pirazol como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)⁺: m/z = 405,2; Encontrada: 405,2, Pico 2: LCMS calculada para C23H26FN6 (M+H)⁺: m/z = 405,2: Encontrada: 405,2.

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Exemplo 232 e 233, 3-(1“CÍclopropiMH-pirazol-44l)45-(2-flúor“6“ metn^Xpiperidm-S-illfeniO-IH-pfrazolop^-clpiridina

pico 2 pico 1 [00573] Este composto foi preparado procedimentos descritos no Exemplo 174, de acordo com os usando l-ciclopropil-A(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de 1 metiM^AS.S-tetrametiM ,3,2“ά!θΧ30θΓθΐ3η~24Ι)-1ΗρΐΓ3ζοΙ como material de partida. Pico 1: LCMS calculada para C24H26FN6 (M+H)⁺: m/z - 417,2; Encontrada: 417,2, Pico 2: LCMS calculada para C24H26FN6 (M+H)⁺: m/z ~ 417,2; Encontrada: 417,2.

Exemplo 234. 3-(3-flúor-5-metH-4-(3~(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 Hplrazolo[3_s4“C]píridm“54l)feníl)morfoHna

[00574] Uma solução de 3-flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1/7-pirazol-4il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)~1 H-pirazolo[3,4~c]piridin--5 il)benzaldeído (40 mg, 0,086 mmol, Exemplo 176, Etapa 2) e reagente SnAP M (31,3 mg, 0,086 mmol) em tolueno (1 mL) foi refluxada a 120°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 intermediário de amina. Separadamente, uma solução de Cu(OTf)2 (31,1 mg, 0,086 mmol) em HFIP (0,7 mL) foi tratada com

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2,6-lutidina (10,01 μΙ, 0,086 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar durante 1 hora, uma solução do intermediário de amina em DCM (1 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi tratada com NH4OH (aquoso) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 0 produto cru. O produto cru foi dissolvido em DCM (2,0 mL), e TFA (2,0 mL) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente. Após agitar durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. A mistura crua foi dissolvida em MeOH (3,5 mL) e NH4OH aquoso a 10% (1,5 mL) e purificada com LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C21H22FN6O (M+H)⁺: m/z = 393,2; Encontrada: 393,2.

Exemplo 235. 1-(3~(difiuorometil)~5~flúor4(3“(1metii1Hpirazol4 il)1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5~íl)fenil)”AfmetHmetanamina

Etapa 1. 3-(difluorometil)-5-fluorobenzil(metil)carbamato de terc-butila

[00575] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 113 (Etapas 3-6), usando 1bromo~3~(difluorometil)5fluorobenzeno em vez de 2~bromo~1~flúor~5~

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352/366 iodo-3-metilbenzeno como material de partida. LCMS calculada para C10H11F3NO2 (M+H-C4H8)⁴ m/z = 234,2; encontrada 234,1.

Etapa 2. 3-(difluorometil)-5-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan~2~il)benzil(metil)carbamato de terc-butila [00576] A uma solução de (3-(difluorometil)-5fluorobenzil)(metil)carbamato de terc-butila (256,5 mg, 0,887 mmol) em THF (8,0 ml) a -78°C foi adicionado LDA (2,0 M em THF) (600,0 μΙ, 1,200 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a ~78°C durante 30 minutos. Uma solução de 2-isopropóxi~4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (336,0 mg, 1,806 mmol) em THF (5,0 ml) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada a -78°C durante 15 minutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente 20 minutos, a reação foi tratada com NaHCOs saturado (aquoso) e extraída com CH2CI2, As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SÜ4 anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica-gel (20 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (62,6 mg, 17%). LCMS calculada para C16H22BF3NO4 (M+H-C4H₈)⁺ m/z = 360,2; encontrada 360,2.

Etapa 3. 1-(3-(difluorometil)-5-flúor-4-(3-( 1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina [00577] Um frasconete foi carregado com 5-cloro-3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (50,5 mg, 0,151 mmol, Intermediário 1) cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4^,,6^,-triPetição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 355/449

353/366 isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 11,9 mg, 0,015 mmol) e carbonato de césio (156,2 mg, 0,479 mmol). O frasconete fol selado, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de(3(difluorometil)-5-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)(metil)carbamato de terc-butila (62,6 mg, 0,151 mmol) em 1,4dioxano (3,0 ml) foi adicionada por meio de seringa, seguida por água (300,0 μΙ). A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (5,0 mL) e tratado com TFA (5,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo de reação cru foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C19H18F3N6 (M+H)⁺: m/z = 387,2; encontrada: 387,1, ¹H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, DMSO) δ 13,72 (br, 1H), 9,14 (d, 1,2 Hz, 1H), 8,96 (br, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J- 54,7 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,63 (t, J = 5,2 Hz, 3H).

Exemplo 236, AH4-flúor-2~metn~3~(3~(1 -metil-1 H-pirazo 1-441)-1 Hpirazolo[3,4“C]píridm“54l)benzil)etanamína

HN~-n [00578] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 86 e 92, usando etanamina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H22FN6 (M+H)⁺: m/z - 365,2; Encontrada: 365,2.

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 356/449

354/366

Exemplo 237. H-(3-(3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridm”5”il)“2“(trifluorometíl)benzil)etanamma

[00579] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos 86 e 88, usando etanamina em vez de metanamina como material de partida. LCMS calculada para C20H20F3N6 (M+H)⁺: m/z - 401,2; Encontrada: 401,2.

Exemplo 238. 4-flúor-M,6-dimetH-5“(3“(1 -metil-1H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3_s4-c]píndm-5-il)-23“díhidro-1 H-inden-1 -amina (Picol)

HN

Pico 1 [00580] Dois enantiômeros do Exemplo 220 foram separados com HPLC preparativa quiral (Fenomenex Lux Celulose-4, 21,1x250mm, 5 micron, eluindo com 45% de EtOH em hexanos, em taxa de fluxo de 18 mL/minuto, ír, picoi ~ 9,5 min, ír, pico 2 ~ 12,8 min). Pico 1: LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; encontrada: 377,2.

Exemplo 239. 4-flúor”IV,6-dimetil-5-(3”(1 -metil-1H-pirazo 1-4-11)-1 Hpirazolo[3Ac]piridin-5-il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -amina (Plco2)

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355/366

Pico2 [00581] Os dois enantiômeros de exemplo 220 foram separados com HPLC preparativa quiral (Fenomenex Lux Celulose-4, 21,1x250mm, 5 microns, eluindo com 45% de EtOH em hexanos, em taxa de fluxo de 18 mL/minuto, ír, pico 1 ··· 9,5 min, ír_; pico 2 ~ 12,8 minutos). Pico 2: LCMS calculada para C21H22FN6 (M+H)⁺: m/z = 377,2; encontrada: 377,2.

Exemplo 240. 6~flúorA^metH”5”(3“(6~(4metilpiperazm-1 -il)piridin-3il)~1H~piraz0l0[3,4C]pindin5il)~1,2,3_s4~tetra~hidronaftalen~1~amina

Etapa 1. 5-bromo~6~flúor-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1il(metil)carbamato de terc-butila

Br [00582] A uma solução de 5bromo“6“flúor3,4~di”hidronaftalen“ 1(2H)-ona (Ark Pharm, 312,6 mg, 1,286 mmol) em 2-propanol (10,0 ml) foi adicionada metilamina (2,0 M em metanol) (2,50 ml, 5,00 mmol)

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356/366 seguida por isopropóxido de titânio(IV) (596,0 mg, 2,097 mmol). A mistura foi agitada a 35°C durante 16 horas antes de ela ser resfriada para temperatura ambiente. Boro-hidreto de sódio (53,4 mg, 1,412 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente 1 hora, e foi extinta com HCI (1,0 N em água) (30,0 ml, 30 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 2 horas, e foi tratada com NaOH (4,0 N em água) até o pH alcançar 10. A mistura foi extraída com EtaO. A camada orgânica foi secada sobre NaaSCU anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml), e tratado com boc-anidrido (426,4 mg, 1,954 mmol). Após agitar em temperatura ambiente 30 minutos, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (461,0 mg, 89%). LCMS calculada para CvHnBrFNCk (M+H~C₄H8)⁺: m/z = 302,0; encontrada:

302,1.

Etapa 2. 6-flúor~5~(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)~1,2,3,4~ tetra-hidronaftalen-1-il(metil)carbamato de terc-butila [00583] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 4,4,5,5,4^4^5^5octametil-[2,2^f]bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (517,4 mg, 2,037 mmol), acetato de potássio (416,8 mg, 4,25 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexado com diclorometano (1:1) (210,2 mg, 0,257 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma

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357/366 solução de (5-bromo-6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1il)(metil)carbamato de terc-butila (461,0 mg, 1,287 mmol) em 1,4dioxano (6,0 ml) foi adicionado por meio de seringa. A mistura foi aquecida a 100°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (337,4 mg, 65%). LCMS calculada para C₂2H33BFNNaO4 (M+Na)⁺ m/z ~ 428,2; encontrada 428,2.

Etapa 3. 6-fiúor-N-metil-5-(3-(6-(4~metilpiperazin~ 1 -il)piridin-3-il)-1 H~ pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1 -amina [00584] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(6-(4metilpiperaz!n-1-il)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (34,0 mg, 0,079 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'~amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2, 8,0 mg, 10,17 pmol) e carbonato de césio (81,4 mg, 0,250 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de terc-butila (6flúor~5~(4,4,5,5~tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)(metil)carbamato (28,1 mg, 0,069 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi adicionado por meio de seringa, seguido por água (200,0 μΙ). A reação foi aquecida para 50°C durante 16 horas. A reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado.

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358/366

LCMS calculada C27H31FN7 (M+H)⁺: m/z = 472,3; encontrada: 472,3, Exemplo 241. 6flúor5(3“(4-(4»metnpiperazm-1-H)fenH)1H” pirazolop^-clpírídin-õ-iO-l^^^-tetra-hidronaftalen-l -amina

Etapa 1.

terc-butila

5-bromo-6-flúor-1,2,3,4-tetra-hidronafíalen-1 -ilcarbamato de

F

Br

A uma mistura de 5~bromo~6“flúor”3,4~dihidronaftalen~ (Ark Pharm, 309,5 mg, 1,273 mmol), cianoboroidreto de [00585]

1(2H)-ona sódio (824,0 mg, 13,11 mmol) e acetato de amônio (2,184 g, 28,3 mmol) foi adicionado 2-propanol (10,0 ml). A reação foi agitada a 70°C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com K2CO3 a 2 M (aquoso) e extraída com EtsO. A camada orgânica foi secada sobre NasSO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 ml), e foi tratado com Boc anidrido (425,9 mg, 1,951 mmol). Após agitar em temperatura ambiente 30 minutos, a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (316,3 mg, 72%).

LCMS calculada para CnHisBrFNOs (M+H-G^e)*: m/z = 288,0;

encontrada: 288,0.

Etapa 2. 6-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametíl-1,3,2-dioxaborolan-2-ii)-1,2,3,4

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359/366 tetra~hidronaftalen-1-ilcarbamato de terc-butila

[00586] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 4,4,5,5,4',4',5',5'octametil-[2,2'jbi[[1,3,2]dioxaborolanil] (319,0 mg, 1,256 mmol), acetato de potássio (272,1 mg, 2,77 mmol) e [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) complexado com diclorometano (1:1) (150,1 mg, 0,184 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (5-bromo-6-flúor-1,2,3,4“tetra“hidronaftalen~1~il)carbamato de terc-butila (316,3 mg, 0,919 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 ml) foi adicionado por meio de seringa. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado em sílica-gel (40 g, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0 produto desejado (200,0 mg, 56%). LCMS calculada para C17H24BFNO4 (M+H-QHsf: m/z ~ 336,2; encontrada:

336,3.

Etapa 3. 6-flúor~5~(3-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)~1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 -amina [00587] A um frasconete com tampa de rosca equipado com uma barra de agitação magnética foram adicionados 5-cloro-3-(4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)“1H“pirazolo[3,4-c]piridina-1 -carboxilato de tercbutila (30,0 mg, 0,070 mmol), cloro(2diciclo~hexilfosfino“2^,,4^,,6^,~tri~ isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (XPhos Pd G2,

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360/366

8,0 mg, 10,17 pmol) e carbonato de césio (72,8 mg, 0,223 mmol). O frasconete foi selado com um septo revestido com teflon, evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido em um total de três vezes). Uma solução de (6flúor-5-(4,4,5,5“tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4~tetra-hidronaftalen-1-il)carbamato de tercbutila (25,0 mg, 0,064 mmol) em 1,4-dioxano (2,00 ml) foi adicionado por meio de seringa, seguido por água (200,0 μΙ). A reação foi aquecida para 50 °C durante 16 horas. A reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (2,0 mL) seguido por TFA (2,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado usando LCMS preparativa (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL/minuto) para fornecer 0 produto desejado. LCMS calculada para C27H30FN6 (M+H)⁺: m/z = 457,3; encontrada: 457,3.

Exemplo A. Ensaio de Ligação de HPK1 Cinase [00588] Uma solução de matéria prima de composto teste a 1 mM foi preparade em DMSO. A placa de composto foi preparada por diluições seriais de 3 vezes e 11 pontos. 0,1 pL do composto em DMSO foi transferido da placa de composto para as placas de poliestireno de 384 cavidades. O tampão de ensaio continha HEPES a 50 mM, pH 7,5, 0,01% de Tween-20, MgCha 5 mM, 0,01% de BSA, e DTT a 5 mM. 5 μΙ de HPK1 ativo a 4 nM (SignalChem M23-11G) preparados no tampão foram adicionadoas à placa. A concentração de enzima fornecida foi baseada na concentração de matéria prima fornecida reportada pelo vendedor. 5 μΙ de traçador 222 a 18 nM (ThermoFisher PV6121) e anticorpo Eu-Anti GST LanthaScreen a 4 nM (ThermoFisher PV5595) foram adicionados. Após incubação de uma hora a 25°C, as placas foram lidas em uma leitora de placa PHERAstar FS (BMG Labtech).

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361/366

Os valores Ki foram determinados.

[00589] Os compostos da presente invenção, como exemplificado nos Exemplos, mostraram os valores Ki nas seguintes faixas: + = Ki < 100 nM; ++ = 100 nM < Ki < 500 nM; +++ = 500 nM < Ki < 2000 nM.

Tabela 1

Exemplo	HPK1 Ki, nM		Exemplo	HPK1 Ki, nM
1	4-	121	4-
2	+	122	4-
3	+	123	+
4	+	124	+
5	+	125	+
6	+	126	+
7	+	127	+
8	4-	128	4-
9	+	129	4-
10	4-	130	4-
11	+	131	4-
12	+	132	+
13	+	133	+
14	+	134	+
15	+	135	+
16	4-	136	+
17	4-	137	4-
18	+	138	4-
19	+	139	+
20	+	140	+
21	+	141	+
22	+	142	+
23	4-	143	+
24	4-	144	4-
25	+	145	4-
26	+	146	+
27	+	147	+

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28	4-
29	+
30	+
31	+
32	+
33	4-
34	4-
35	4-
36	+
37	+
38	+
39	+
40	4-
41	+ + +
42	4-
43	4-
44	4-
45	+
46	+
47	+
48	+
49	4-
50	4-
51	4-
52	+
53	+
54	+
55	+
56	4-
57	4-
58	4-
59	+
60	+

148	4-
149	4-
150	+
151	+
152	Η
153	+
154	+
155	4-
156	4-
157	+
158	+
159	Η
160	+
161	+
162	4-
163	+
164	4-
165	4-
166	+
167	+
168	Η
169	+
170	+
171	4-
172	+
173
174	+
175	Η
176	+
177	+
178	4-
179	+
180

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363/366

61	4-
62	+
63	+
64	+
65	+
66	4-
67	4-
68	4-
69	+
70	+
71	+
72	+
73	4-
74	4-
75	4-
76	4-
77	4-
78	+
79	+
80	+
81	+
82	4-
83	4-
84	4-
85	+
86	+
87	+
88	+
89	4-
90	4-
91	4-
92	+
93	+

181	4-
182	4-
183	+
184	+
185	+
186	+
187	+
188	4-
189	4-
190	+
191	+
192	+
193	+
194	+
195	4-
196	+
197	4-
198	4-
199	+
200	+
201	+
202	+
203	+
204	4-
205	+
206
207	+
208	+
209	+
210	+
211	4-
212	+
213

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364/366

94	+		214	+
95	+	215	4-
96		216	4-
97	+	217	+
98	+	218	+
99	+	219	+
100	+	220	+
101	+	221	+
102	+	222	4-
103		223	4-
104	+	224	4-
105	+	225	+
106	+	226	4-
107	+	227	+
108	+	228	4-
109	+	229	+
110	+	230	4-
111	+	231	4-
112		232	4-
113	+	233	4-
114	+	234	+
115	+	235	4-
116	+	236	+
117	+	237	4-
118	+	238	4-
119		239	4-
120	+	240	4-
		241	+

Exemplo B. Ensaio de HTRF de p-SLP76S376 [00590] Um ou mais os compostos da invenção podem ser testados usando o ensaio de HTRF de p-SLP76S376 descrito como segue. Células Jurkat (cultivadas em meios de RPMI1640 com 10% de FBS) são coletadas e centrifugadas, seguido por ressuspensão em meios

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365/366 apropriados em 3 x10⁶ células/ml. as células Jurkat (35ul) são aplicadas em cada cavidade em uma placa de 384 cavidades. Os compostos teste são diluídos com meios de cultura celular por diluição de 40 vezes (adicionando 39 ul de meios de cultura celular em 1 ul de composto). As células Jurkat na placa de cavidade são tratadas com os compostos teste em várias concentrações (adicionando 5 ul do composto diluído em 35 ul de células Jurkat e partindo de 3 uM com diluição de 1:3) durante 1 hora a 37 Ό, 5% CO 2), seguido por 0 tratamento com anti-CD3 (5 ug/ml, clone de OKT3) durante 30 min. Uma diluição de 1:25 de 100x reagente de bloqueio (de kit p~SLP76 ser376HTRF) com 4x Tampão de Lise (LB) é preparada e 15 ul do 4x tampão LB com reagente de bloqueio é adicionada em cada cavidade e incubada em temperatura ambiente durante 45 mins com agitação suave. O lisado celular (16ul) é adicionado em uma placa branca Greiner, tratado com reagentes p~SLP76 ser376HTRF (2ul de doador, 2ul de receptor) e incubado a 4Ό durante durante a noite. A fluorescência resolvida com 0 tempo homogênea (HTRF) é medida em um leitor de placa PHERAstar no dia seguinte. A determinação de IC50 é realizada ajustando a curva de de porcentagem de inibição versus 0 log da concentração do inibidor usando 0 software GraphPad Prism 5.0.

Exemplo C. Isolamento de células T CD4* ou CD8* e Medição de Cítocma [00591] Amostras de sangue são coletadas de doadores saudáveis. Células T CD4+ ou CD8+ são isoladas por seleção negative usando kits de enriquecimento de CD4+ ou CD8+ (lifetech, EUA). A pureza das células T CD4+ ou CD8+ isoladas é determinada por citometha de fluxo e é rotineiramente >80%. As células são cultivadas em RPMI 1640 suplementado com 10% de FCS, glutamina e antibióticos (Invitrogen Life Technologies, EUA). Para medição de citocina, células

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Jurkat ou células T CD4+ ou CD8+ primárias são semeadas em 200 k células/cavidade e são estimuladas durante 24 horas com contas antiCD3/anti-CD28 na presença ou ausência de compostos teste em várias concentrações. 16 pL de sobrenadantes são em seguida transferidos para uma placa de detecção branca e analisados usando os kits de ensaio de IL2 ou IFNy humana (Cisbio).

Exemplo D. Ensaio Treg [00592] Um ou mais os compostos podem ser testados usando o ensaio de proliferação de célula T regulatória descrito como segue. Células T CD4+/CD25 primárias e células T CD4+/CD25+ regulatórias são isoladas de Células Mononucleares de Sangue Periférico doadas de humano, usando um kit isolado de Thermo Fisher Scientific (11363D). Células T D4+/CD25 são rotuladas com CFSE (Thermo Fisher Scientific, C34554) fseguindo o protocol fornecido pelo vendedor. Células T rotuladas por CFSE e células T CD4+/CD25+ regulatórias são ressuspensas na concentração de 1X 106 células/ml em meio de RPMI-1640. 100μΙ de células T rotuladas por CFSE- são misturados com ou sem 50 μΙ de células T CD4+/CD25+ regulatórias, tratados com 5μΙ de contas anti-CD3ZCD28 (Thermo Fisher Scientific, 11132D) e várias concentrações dos compostos diluídas em 50μΙ de meio de RPMI-1640. Populações mistas de células são cultivadas durante 5 dias (37 Ό, 5% CO 2) e a proliferação de células T rotuladas com CFSE é analisada por BD LSRFortessa X-20 usando canal FITC no 5^o dia.

[00593] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações destinam-se também incluir-se no escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo sem limitação todas as patentes, pedidos de patente e publicações, citados no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

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Relatório Descritivo de Pedido de Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRAZOLOPIRIDINA COMO MODULADORES DE HPK1 E USOS DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção fornece compostos, bem como suas composições e métodos de uso. Os compostos modulam a atividade da cinase progenitora hematopoietica 1 (HPK1) e são úteis no tratamento de várias doenças incluindo câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A cinase progenitora hematopoietica 1 (HPK1), originalmente clonada de células progenitoras hematopoieticas, é um membro da família MAP cinase cinase cinase cinases (MAP4Ks), que inclui MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS, e MAP4K6/MINK (Hu, M.C., et ai, Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1 é de interesse particular porque ela é pedominantemente expressa em células hematopoieticas tais como células T, células B, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos e mastócitos (Hu, M.C., et ai, Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et aL, EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). A atividade de HPK1 cinase mostrou ser induzida na ativação de receptores de célula T (TCR) (Liou, J., et ai, Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408),receptores de célula B (BCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), receptor de fator de crescimento transformador (TGF-βΡ) (Wang, W., et at., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), ou receptores de PGE₂ acoplados a G_s (EP2 e EP4) (Ikegami, R., et ai, J Immunol, 2001, 166(7): p. 4689-96). Como tal, HPK1 regula diversas funções de várias células imunológicas.

[003] HPK1 é importante na regulação das funções de várias

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2/366 células imunológicas e foi implicada em doenças autoimmune e imunidade antitumor (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 8491; Wang, X., et aL, J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). Camundongos de nocaute de HPK1 foram mais suscetíveis à indução de encefalomielite autoimune experimental (EAE) (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). Em humanos, HPK1 foi subregulada em células mononucleares de sangue periférico de pacientes de artrite psoriática e células T de pacientes de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21-9). Aquelas observações que sugeriram que a atenuação de atividade de HPK1 pode contribuir para autoimunidade em pacientes. Além disso, HPK1 pode também controlar a imunidade antitumor por meio de mecanismos dependentes de célula T. No modelo de carcinoma pulmonar de Lewis produzindo PGE2, os tumores se desenvolveram mais lentamente em camundongos de nocaute de HPK1 em comparação aos camundongos do tipo selvagem (veja, US 2007/0087988). Além disso, mostrou-se que a transferência adotiva de células T deficientes de HPK1 foi mais eficaz no controle de crescimento de tumor e mestátase do que células do tipo selvagem (Alzabin, S., et at., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 41929). Similarmente, BMDCs de camundongos de nocaute de HPK1 foram mais eficientes para montar uma resposta à célula T para erradicar o carcinoma de pulmão de Lewis em comparação com BMDCs do tipo selvagem (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Estes dados, em conjunção com a expressão restrita de HPK1 m células hematopoieticas e ausência de efeito sobre o desenvolvimento normal de células imunológicas, sugerem que HPK1 pode ser um excelente alvo de fármaco para realçar a imunidade antitumor. Consequentemente, existe uma necessidade de novos compostos que modulam a atividade de HPK1,

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45/74 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membrosC1-3 alquileno, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, e NRc2C(O)ORa2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel 03-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada R21 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, e NRc4C(O)ORa4; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada R22 é independentemente selecionado de 01-6

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46/74 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, 01-6 haloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, e NRc6C(O)ORa6; em que as referidas 016 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heteroarila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada R30 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1~6 haloalquila;

cada Ra e Rc é independentemente selecionado de H, C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rd é independentemente selecionado de C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e C6-10 arila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e 06-10 arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rb é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e 0310 cicloalquila; em que as referidas 01-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, e 03-10 cicloalquila são cada qual opcionalmente

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47/74 substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Ra2, Rc2 e Rd2, é independentemente selecionado de H, C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros; said C1-6 alquila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R21;

ou qualquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, G3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Ra3, Rc3 e Rd3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

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48/74 cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e fenila;

cada Ra4, Rc4 e Rd4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R22;

ou qualquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros;

cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, e fenila;

cada Ra5, Rc5 e Rd5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;

cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, 02-6 alquenila, 02-6 alquinila e 01-6 haloalquila;

cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1 ”6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila e 01-6 haloalquila;

cada Rb6 é independentemente selecionado de 01-6 alquila, 02-6 alquenila, 02-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada Ra7, Rc7, e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e 01-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6

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49/74 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquiia; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-CI-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-3 alcóxi~C1-3 alquila, C1-3 alcóxi-CI-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano~C1~3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1~6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1~6 alquil)carbamila, carbóxi, C1~6 alquilcarbonila, C1~6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6 alquil)aminossulfonila, aminossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino.

55. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R1 é selecionado de Cy1, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,

C1-6 haloalquiia, halo, CN, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa,

NRcRd, NRcC(O)Rb, e NRcC(O)ORa; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de

R10;

Cy1 é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros

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50/74 tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroariia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

CyA é C6-10 arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R20;

R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, e ORa7;

cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroariia de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, e NRc1Rd1; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroariia de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroariia de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa3, C(O)ORa3, C(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros,

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06-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, e CN;

cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membrosC1-3 alquileno, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, e NRc2C(O)NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada R21 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, e NRc4C(O)ORa4; em que as referidas C1-6 alquila,

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02-6 alquenila, 02-6 alquinila, e 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada R22 é independentemente selecionado de 01-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 01-6 haloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, OR6a, NRc6Rd6, e NRc6C(O)Rb6; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heteroarila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra e Rc é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada Rd é independentemente selecionado de 01-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e C6-10 arila; em que as referidas 01-6 alquila, 02-6 alquenila, 02-6 alquinila, e 06-10 arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rb é independentemente selecionado de 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, 06-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Ra1, Rc1, e Rd1 é independentemente selecionado de H, 01-6 alquila, e 03-10 cicloalquila; em que as referidas 01-6 alquila e 03-10 cicloalquila, são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de

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H, C1-6 alquila, C2~6 alquenila, 02-6 alquinila, 01-6 haloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, e fenila;

cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas 01-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, 01-6 haloalquila, 03-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R22;

ou qualquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um

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54/74 grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros;

cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila;

cada Ra6 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e 01-6 haloalquila;

cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e 01-6 haloalquila;

cada Ra7 é independentemente selecionado de H e 01-6 alquila; e cada Rg é independentemente selecionado de C1-6 alquila.

56. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R1 é selecionado de Cy1, 02-6 alquenila, C(O)NRcRd, e NRcRd, NRcC(O)Rb; em que a referida 02-6 alquenila é opcionalmente substituída com 1 independentemente selecionado de R10;

Cy1 é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente

Claims

1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l -amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

1 -(3-(Difluorometil)-5-flúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin-5“il)fenil)-N-metilmetanam!na,

N-(4~Flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)~ 1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)benzil)etanamina,

N-(3-(3-(1 -Metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pi razolo[3,4-c]pi ridi n~5~il )-2(trifluorometil)benzil)etanamina,

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1 H-pirazolo[3,4-c]piridina,

1 -(4-(3-(1 -Ciclopropil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]p!ridin-5-il)-3flúor-5~metilfenil)-N-metiletanamina,

1 -(4-Fuoro-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pi razol o[3,4-c]pi ri di n-5-i I )-2(tnfluorometil)fenil)-N-metilmetanamina, 5-(2-Flúor-4-(pirrolidin-2-il)-6-(tnfluorometil)fenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-

1 -(3,5~Difl úor-4-(3~(5~(4~metH pi perazin-1 -il)piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4~ c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanam!na,

1-(5-(5-(2,6-Diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-

1 -(3,5-Diflúor-4-(3-(2-(4~metilpiperazin~1 ~il)pirimidin~5~il )-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)-N-metilmetanamina,

1 -(3,5-Diflúor-4-(4-metóxi-3“(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5~il)fenil)-N-metilmetanamina,

1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l -amina,

1- (4-(6~(5-(2-(Difluorometoxi)-6-flúor~4~((metilamino)metil)fenil)-1Hpirazolo[3,4-c]pmdm~3-il )piridin-3-il)piperazin-1 -il)etanona,

1 ~(3-FH úor-5-metH -4-(3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin5-il)fenil)-N-metiletanamina,

N-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-ρί razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin~5~il)benzil)acetamida,

1 ~(3~F§ úor~5~metH -4-(3-( 1 -metil-1 H-pi razol -4-Π)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin5-il)fenil)-N-metiletanamina,

1 -(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)- 1 H-pirazolo[3,4~c]piridin5“il)benzJlamino)-2-metHpropan-2-ol,

1 ~(3-Flúor~5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-piraz.olo[3,4-cjpindin~ 5-il)benzil)pirrolidin-3-ol,

1 ~(3Flúor~5~metil4(3~(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridinõ-iQfeniQ-N-metilmetanamina,

1 -(3_!5-Diflúor-4-(3-(5-(3-fluoropirrohdin-1 -il)piridin-2-il)-1 H-pirazolo[3,4cjpindin-õ-iOfeniQ-N-metilmetanamina,

1 -(5-(5~(2_:6~Diflúor-4-((metHamino)metH)fenH)~1 H-pirazolo[3,4~c]piridin-

1-(3_i5-Diflúor-4-(3-(4-metoxifenil)-1H-p!razolo[3,4-c]piridin-5-!l)fenil)-Nmetilmetanamina,

1 -(3,5-Diflúor-4-(3-(2-(4~metilpiperazin~1 -il)piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)fenil)~N~metilmetanamina,

1 -(4-(3-( 1 -(Azetidi n-3-ϊ i)-1 H~pi razok4-i I)-1 H-pi razol o[3,4-cJpi ri di n-5-il )-

1 ~(4Flúor~2~metóxi3(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-pirazolo[3,4cjpindin-õ-iQfeniQ-N-metilmetanamina,

N-(4~Flúor-2-metóxi-3-(3~(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-pirazolo[3,4cjpiridin-5-il)benzil)etanamina,

N-(5-(2_l6-Diflúor-4-((isopropilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3_l4-c]piridin-

1 -(3,5-Diftoor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I )-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-5H)fenil)-N~metilcidopropanamina,

1 -(3~FH úor-5-metil -4-(3-( 1 -(tetra-hidro~2H-piran-4-il)~1 H-pi razol~4~i I)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin~5-il)fenil)-N-metilmetanamina,

1 -(4-(3-(1 -Ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3^rc]piridin-5-il)-3flúor~5~metilfenil)-N-metilmetanamina,

1 -(4-(3-( 1 -Eti I-1 H~pi razok4~H)~ 1 H~pã razol o[3,4~c]pi ridi π-5-Η )~3~fl úor-5metilfenil)-N-metilmetanamina,

1~(3-Flúor~4~(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H~pirazolo[3,4-c]pmd!n-5il)-5-(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamma,

1 -(3-Flúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pirazolo^S^-cjpiridin-S-IQ-S(trifluorometil)fenil)~N~metilmetanamina,

1 -(2,4-0:11^-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I )-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-N~metilmetanamina,

N-(2,4-Diflúor-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)benzil)propan-2-amina,

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N-(2,4~Diflúor~3-(3-(1 -metil-1 H~pi razok4~i I)-1 H~pi razol o[3,4-cjpi ri dí n-5il)benzil)ciclopropanamina,

1 -(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razoí ~4~H )-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-N-metilmetanamina,

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pi razol o[3,4-c]pi ri di n~5~ H)benzil)propan-2-amina,

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-5il)benzil)pindin~2~amina,

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il )benzi I)-1 -metil-1 H-pirazol-3-amina,

1- (3-Flúor-4-(3-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-pirazolo[3_!4-c]piridin-5-il)-5(tnfluorometil)fenil)~N~metilmetanamina,

1-(4-(3~(6-Ciclopropilpiridin-3-il)~1H-pirazolo[3,4~c]piridin-5-il)-3-flúor-5(trifluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(3-Flúor~4~(3-(6-(4-metilpi perazin-1-il)piridin-3-il)-1 H-pi razolo[3,4c]pindin-5-il)-5-(tnfluorometil)fenil)-N-metilmetanamina,

1-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(6-morfolinopindin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-c]pindin~ 5-H)fenil)-N-metilmetanamina,

ΝΕ1!ΐ~6-(5(2“ΑύθΓ6ΓηθϋΙ“4“((ηΊθ1ίΐ3ηΊίηο)πΊθϋΙ)ίθη!ΐ)“1Η“Ρ!Γ3ζοΙο[3,4“ c]pindm~3~il)-N~metilpiridin-2-amina,

1 ~(3-FÍ úor-4-(3-(6-(3-metoxí pi peridí η-1 -jl )pjridi n-3-ί I)-1 H-pirazolo[3,4~ c]pindin-5-il)-5-metilfenil)-N-metilmetanamina, 5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-3-(6-(1 -metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridina,

1~(5-(5(2-Flúor-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H~pirazolo[3,4c]pindin-3-il)piridin-2-il)pirrolidin-3“Ol,

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1-(5-(2-ΡΙύθΓ-6^β1οχΐίθη!ΐ)-1Η-ρίΓ3ζοΙο[3,4-ο]ρίήάίη-3-ΙΙ)-Ν-ΓΠβίΙΙ-1Ηimidazol-4-carboxamida,

1 H-imidazol-4-carboxamida,

1-(5-(2-Fiúor-6-metoxifenii)-1H-pirazolo[3_l4-c]piridin-3-il)-N-isopropil-

1 -(4-Flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-cjpiridin5-il)fenil)~N~metilmetanamina,

N-(4-Flúor~2~metil-3-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4~il)-1H-plrazolo[3,4c]piridin-5-il)benzil)propan-2-amina,

1 -Meti I pi peridi n-4-il 3-flúor-5-metóxi-4-(3-(1 -metil-1 H~pi razol-4-i I)-1HpirazoloíS^-cjpiridin-õ-iljfenilcarbamate,

1 -(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I )-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-3-(2~metoxietil)urea,

1 -[1 “(3FuorO“5“{3[4(4~metHpiperazin~1 -ii)fenil]-1 H~pirazolo[3,4c]piridin”5”il}fenil)cidopropil]metanamina;

1- (4-Bromofenil)-4-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3il)piperazin-2-ona;

1-il)benzamida;

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroariia de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno, C6-10 aril-CI-3 alquileno, heteroariia de 5 a 10 membros-CI-3 alquileno, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroariia de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros~C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1 -3 alquileno e heteroariia de 5 a 10 membros-CI-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroariia de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5,

NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroariia de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 402/449

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21.

1) R1 seja diferente de CH3;

1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-G1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-01-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1 -3

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 372/449

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R1 é selecionado de Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(--NRe)Rb, C(-NORa)Rb, C(-NRe)NRcRd, NRcC(~NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, e S(O)2NRcRd; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 370/449

2,3-di-hidro~1 H-inden-1-ol,

2- (3,5-Diflúor-4-(3-(2-(4~metHpiperazm~1 -il)pirimidin~5~il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin~5-il)fenil)acetonitriia,

2- (3-Flúor-2-(3-(4-(4-metilpi perazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)acetonitrila, (3-Flúor-2-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pírazoio[3,4-c]piridin-5il)fenil)metanamina, (3-Flúor-2-(3-(4~(4-metilpi perazin-1-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)metanol,

2-(3-Flúor~5~metil-4-(3~(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin~ 5-il)benzilamino)acetonitnla_s

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 439/449

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2- (3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin5-il)benzilamino)etanol,

2₎2,2-Tnflúor-N-(3-flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Hpirazolop^-cjpiridin-õ-iObenziQetanamina,

2- (4-(5“(2,6-D!flúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pindin-

2- (4-(5-(2,6-Diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-

2-(3-Cianociclopentilamino)-N-(5“(2-flúor-6-metilfenil)-1H-pirazolo[3₎4c]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida_i

2-AminO“N~(5-(2-flúor~6-metnfenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)“4“(4~ metilpiperazin-1 -íQbenzamida,

N”(5(2Flúor-6~metilfenil)~1Hpirazolo[3,4~c]piridin-3~H)~2~(2hidroxipropilamino)“4~(4metHpiperazin1il)benzamida,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 437/449

69/74

N-(5-(2-FI úor-6-metilfenil)- 1 H-pi ΓθζοΙο[3,4-ο]ρί π di π-3-Η )~2~(( 1 -metil-1 ΗρίΓ3ΖθΙ-5-Η)ΠΊβ1ίΐ3ΠΊΪηθ)-4-(4-ΠΊβ1ΐΙρΐρβΓ3Ζ!η-1-!ΐ)0βηΖ3ΠΊΪ03₁

2- (4-(5-(2-Flúor-6-metil-4-((metilamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-

c]pi rí di n-3-i I)-1 H-pirazol-1 -il)benzonitrila,

2- (3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I )-1 H~pirazolo[3,4-c]pindin-5H)benzilamino)etanol,

2-Flúor-4-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-Nmetilbenzamida,

2-(2,4-Diflúor-3-(3-(1 -metiM H-pi razol-4-il )-1 H~pirazolo[3,4-c]plridin-5il)fenil)-N-metiletanamina,

N-(2,4~Diflúor~3~(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenetil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 433/449

65/74

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H~pi razok4~i I)-1 H-pirazoic43,4~c]piddin-5iQfenetiO-l-isopropilazetidin-S-amina,

2-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-Π )-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-N-metiletanamina,

2- Ciano-N-(3-flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazoio[3,4c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

N-MetH-1 -(2-metii-3-(3-(1 -metiM H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-cjpiridin5-il)fenil)metanamina,

N-Metil-1 -(4-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin5-il)fenil)metanamina,

N-Metil-1 -(3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pi razolo[3,4-c]pi ri di n-5~il)-2(tnfluorometil)fenil)metanamina,

2-((1R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1]heptan~2~il)-N-(3~flúor-5-metil-4-(3-(1metil-IH-pirazol-A-ilJ-IH-pirazolop^-cjpiridin-õ-infenilJacetamida,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 432/449

64/74

2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan~7~il)-N~(3-flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1H~ pir8zol-4-ü)-1H-pirazolo[3_s4-c]piridin-5-il)feail)aceíamida,

2-(Dimetilamino)-N-(3-flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1Hpirazolop^-cjpiridin-õ-iOfeniQacetamida,

2-((1 R,4S)-2-Azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N-(3-metil-4-(3-(1 -metil-1 Hpir8zol-4-ü)-1H-pirazolo[3_s4-c]piridin-5-il)feail)aceíamida,

N-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin-5~il)fenil)-2-(pirrolidin-1 -il)acetamida,

2-(Azetidin-1 -í I )-N-(2,3,5-trifl úor-4-(3-( 1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

N-(3-Cloro-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-5“il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida,

2-(3,3-Οΐπιβ1ϋ3Ζθϋάΐη-1 -il)-N-(3-flúor-5-metóxi-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-

2-(AzetidirM-il)-N-(3-(di11uorometoxi)-5-flúor~4~(3-(1-metil-1H~pirazol-4il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5“il)fenil)acetamida,

N-(3~Cloro-5-flúor-4-(3~(1 -metiM H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-

2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-N-(3,5-diflúor-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-

2-Ciclopentil-N-(3,5-diflúor-4-(3~(1 -metil-1 H-pi razol -4-II)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-2-(piridin-3-il)acetamida,

2.4- Difl úor-N, N-di metíl-3-(3-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin-5-il)anilina,

2,4-Difl úor-N~metií-3--(3-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin~5~il)anilina,

2- (5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinohna-7-carbonitrila;

2. Composto de acordo com a reivindicação 1,ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que CyA é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R20.

2) substituída;

2/74

CyA é C6-10 arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou

3-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-

3-(1-Ciclopropil-1 H-pirazol~4~il)-5-(2-flúor~6~metil-4-(pi peridin-2-il)fenil)~

3-(1 -Etil-1 H-pi razol-4-i I )-5-(2-fl úor-6-meti I ~4~(pi peridi n~2~il )feni I)-1Hpirazolo[3,4-c]piridina,

3- il)pirimidin-2-il)piperidin-4-ol,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 441/449

73/74

3- flúor-5-metil-4-(3-(1 -metiM H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridin-5il)benzilcarbamato de metila,

3- (3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)- 1 H-pirazolo[3,4~c]piridin5-il)benzilamino)ciclobutanol,

3- il)piridin-2-il)piperidin-4-ol,

3- il)-1 H-pirazol-1-il)etanol,

3,5-difluorofenil)-N-metilmetanamina,

3- il)-1 H-pirazol-1 -il)benzonitnla,

3-H)“4flúor~3-(4-metilpiperazin-1-H)benzamida,

N-(5-(2-Flúor-6-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-3-il )-4-(4metilpiperazin-1 -il)benzamida,

N(5-(2Flúor-6-(trifluorometn)fenil)“1Hpirazolo[3,4“C]piridin-3-H)4(4metilpiperazin-1 -il)benzamida,

N(5~(4”((Etilamino)metil)~2~flúor~6~(tnfluorometil)fenil)1Hpirazolo[3,4 cjpiridin-3-!l)-4-(4-metilpiperaz!n-1-il)benzamida,

3-il)2flúor-3-(4metilp!perazin1!l)benzamida,

N(5~(2,6~Diflúor4((isopropilamino)metn)fenil)1Hpirazolo[3,4~c]piridin-

3-il)3--metoxi benzamida, 4(4~(5~(2,6~diflúor4((isopropilamino)metil)fenil)1Hpirazoto[3,4~ c]piridin-3-ilcarbamoyl)-3-fluorofenil)piperazina1-carboxilato de metila,

N-(5“(2,6“Diflúor-4-((isopropilam!no)metil)fen!l)-1H-pirazolo[3,4C]p!rid!n3il)”2”metóxi~4-(4metilpiperazin1il)benzamida,

N-(5-(2,6-Diflúor-4-((isoprop!lamino)metil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pindin-

3-Π )”3~metoxi benzamida,

N(5-(2,6Diflúor4((isopropHam!no)metn)fenn)1H~pirazolo[3,4C]pmd!n“

3- il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,

N-(5-(2,6-Diflúor-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-1H-pirazolo[3_i4“C]piridin-3il)4(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,

N-(5-(4-(Azetidin-1-ilmetil)-2_!6-difluorofenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]piridin-3il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,

N-(5-(2,6-Diflúor-4-((3-metoxiazetidin-1-il)metil)fenil)-1H~pirazolo[3,4c]pir!din~3-il)-4-(4~met!lpiperazm~1~il)benzamida,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 436/449

68/74

N-(5-(2,6-Diflúor-4-((metilamino)metil)fenil)-1 H~pirazolo[3,4-c]pindin~3~ il)-1 -metiM H-pirazol^-carboxamida,

N(5-(2,6Diflúor4((met!lamino)met!l)fenil)1H“P!razolo[3,4C]p!ndin“3“ il)3“(4~metilpiperazin“1“il)benzamida,

N-(5-(2,6-Diflúor-4-((isopropilamino)metil)fen!l)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-

3-(4-Bromostiril)-5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

3- (3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I )-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-N~isopropilciclobutanamina,

3~(Dí metd amã no)~N~(3-fl úor-S-rnetN -4-(3-( 1 -metiM H-pi razol -4-i I)~ 1 H~ pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenH)propanamida,

3.5- Diflúor~N_!N~dimetil~4~(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4~il)-1 H-pi razolo[3,4c]piridin-5-il)anilina,

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-2-(pirrolidin-1 -il)acetamida,

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)-1 -metil-1 H-pi razol-4-carboxamida,

3,5-Diflúor~N-(2-metoxietil)-4-(3~(1 -metil-1 H-pi razol -4-Π)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin~5-il)benzamida, (3,5~Difí úor~4~(3~( 1 -metil-1 H-pi razol~4~i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin“5“ il)fenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona,

N-(2,4~Diflúor~3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil)ciclobutanocarboxamida,

N-(2,4Diflúor-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin~5~ il)fenil)-2-fenilacetamida_s

3-carboxamida; e

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 430/449

3,5”Diflúor~4~(3~(4(4~metilpiperazin~1~il)fenn)”1H~pirazolo[3,4-c]piridin~ 5-H)fenol;

3~(4(4“Met!lpiperaz!n“1“!l)fenn)~5-(2,4_!6“tr!fluorofenn)~1H~pirazolo[3_!4~ c]pindina;

3~(4“Etilp!perazin-1“!l)-N“(5“(2flúor~6~metox!fen!l)~1H~pirazolo[3,4c]pindin~3~il)benzamida;

N-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]pindin-3-il)-3-(3-oxo-4(2_!2,2-tnfluoroetil)piperazin1il)benzaniida;

N-(5~(2”Flúor-6-metoxifenil)~1H-pirazolo[3_!4~c]piridin-3-il)”3”(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)benzamida;

N-(5“(2-flúor~6~metox!fen!l)-1H~pirazolo[3,4-c]pirid!n3il)“3“(p!perazin-1il)benzamida;

N-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]pindin-3-il)-4morfolinobenzamida

N-(5“(2Flúor-6-metox!fenil)~1H-pirazolo[3_!4~c]piridin-3-il)4(3

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 428/449

3,4-Diflúor-N-(5“(2flúor-6-metoxifenH)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3il)benzamida;

N-(5~(2”Flúor-6-metoxifenil)~1H-pirazolo[3_!4~c]piridin-3iObenzo^HtSldioxoFS-carboxamida;

N(5“(2Flúor“6“metoxífenil)“1 H-ps razolo[3_s4“C]ps ridi n-3-Π)-1 -metiM Hpirazol-4-carboxamida;

N(5-(2-Flúor-6-metoxifenü)-1 H-ps razoEo[3,4-c]pmdm~3~H)-1 -metiM Hpirazol-S-carboxamida;

N-(5~(2”Flúor-6-metoxifenil)~1H-pirazolo[3_!4~c]piridin-3-il)”3” morfolinobenzamida;

N-(5“(2-Flúor“6“metoxifenil)“1H-pirazolo[3_!4“C]p!rid!n~3~il)-3-(3oxopiperazin-1 ~il)benzamida;

N(5-(2-Flúor-6-metoxifenü)-1H-pirazolo[3_!4-c]piridin-3-il)-3-(4~ metilpiperazin-1-il)benzamida;

N-(5~(2”Flúor-6-metoxifenil)~1H-pirazolo[3_!4~c]piridin-3-il)”3”(4-metil~3~ oxopiperazin-1 -H)benzamida;

3,5-Diflúor-N-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3H)benzamida;

3- Flúor-N-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_l4-c]piridin-3il)benzamida;

3CianON(5“(2~flúor6metoxifenil)1Hpirazolo[3,4C]pindin”3” il)benzamida;

3, ου 4 substituintes independentemente independentemente selecionado de C1-6

C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10

NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1,

C(=NRe1)Rb1,

NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1,

NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1,

NRc1C(O)ORa1,

C(~NORa1)Rb1,

NRc1S(O)Rb1,

S(O)NRc1Rd1, alquila, C2-6 alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquil-C1-3 alquileno de 6 a 10 membros, C6-10 aril-CI-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros~C1-3 alquileno, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1,

NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)2Rb1,

S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; em que as referidas C2~6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, 03-10 cicloalquil-CI -3 alquileno, heterocicloalquil-C1-3 alquileno de 6 a 10 membros, C6-10 aril~C1 ~3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros~C1~3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

ou dois substituintes de R10 considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro, ou um anel espiro C3-6 cicloalquila; em que cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2 ou 3, heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro e anel

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 401/449

3-metoxipiperidin-1 -ila, 1 -metil pi perid i n-4-i Ia, etilmetilamino, ciclopropila, etila, 2-cianofenila, tetra-hidro^H-piran^-ila, azetidin-3ila, hidroxietila, 4~metoxipiperidin~1~ila, 3~fluoropirrolidin-1 -ila, 4metilcarbonilpiperazin-1-ila, e 4-hidroxipiperidin-1 -ila, 4metoxicarbonilpiperazin-1-ila, amino, 2-hidroxipropilamino, (1 -metil-1 Hpirazol~5~il)metilamino, e 3~cianocictopentilamino.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membroS“C1“3 alquileno, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros~C1~3 alquileno, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R21; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carboníla; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21.

3) substituída;

3/74 alquenila, 02-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 arH-C1 -3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membrosC1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

ou dois substituintes de R10 considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro, ou um anel espiro C3-6 cicloalquila; em que cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2 ou 3, heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros espiro e anel espiro C3-6 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com

4- 11)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina,

4- FI úor-N ,6-d i metil-5-(3-( 1 -metil-1 H-pi razol -4-ί I)-1 H-pirazolo[3,4-

c]pi ri di n-5-i I )-2,3-d i-hi dro-1 H-inden-1 -amina,

4- (5-(4,6-Diflúor~3-(metilamino)-2,3-di-hidro-1 H-inden-5-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida,

4- (5-(1,3-Diflúor-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetra-h!dronaftalen-2-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-N-metilbenzamida,

4.6- Diflúor-N-metil-5-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)- 1 H-pirazolo[3,4-

c]pi ri di n-5-i I )-2,3-di-hi dro-1 H-inden-1 -amina,

4.6- Diflúor-N-metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]pi ri d i n~5~i I )-2,3-di ~h i dro-1 H-inden-1 -amina,

4- (5-(2-Flúor-6-metil-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-c]p!ndm-3-il)N-metilbenzamida,

4- (5-(2~Flúor-6-metil·4-((metilamiιΊo)metil)fenil)-1H-pirazolo[3_!4c]piridin-3-il)-N-metilbenzarnida,

4-11)-1 H-p!razolo[3,4-c]piridina,

4- 11)-1 H~pirazolo[3,4-c]pmdina,

4(5-(2~Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pindin-3-il)~N,2dimetilbenzamida,

4~(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]pindin~3“il)-2-metóxi-Nmetilbenzamida,

4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]pmdin-5“il)fenil)acetamida,

4-11)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)fenil)acetamida,

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63/74

N-(3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H~pi razok4~i I)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-5il)fenil )-2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-il)acetamida,

N(3,5“Diflúor“4“(3(1 -metiM H~pi razol-4-Π)~ 1 H-pirazolop^-cjpiridin-õil)fenil)-2-(pirrolidin-1 -il)propanamida,

4-(4-(5-(2-Flúor~6-metoxifenil)~1 H~pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)pi perazin-1 H)benzonitrila;

4- (5-(5~(2-Flúor~6~metoxifenil)~1H~pirazolo[3_!4~c]piridin-3-il)tiazol~2~ il)morfolina;

4-(4-Ciclopropil-3-oxopiperazin-1-il)~N-(5-(2-flúor~6~metoxifenil)~1H~ pirazolo[3,4-c]pindin-3-il)benzamida;

N-(5-(2-Flúor-6“metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4“C]piridin-3-il)-4-(4(metilsulfonil)piperazin~1~il)benzamida;

N-(5-(2-Flúor-6metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]piridin~3-il)-4-(piperazin-

4-(4-Etilpiperazin~1~il)-N-(5~(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4c]piridin-3-il)benzamida;

N-(5-(2-Flúor-6“metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4“C]piridin-3-il)-4-(3-oxo-4(2,2,2~trifluoroetn)piperazin-1-H)benzarnida;

N-(5-(2-Flúor-6metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]piridin~3-il)-4-(4~ isopropilpi perazin-1 -il)benzamida;

4- Flúor-N-(5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-3-

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 427/449

4~EtilN~(5(2“fliJor6metoxifenil)1HP!razolo[3_!4~c]pindin“3“ il)benzamida;

N-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]pindin-3-il)-3metoxibenzamida;

4~FlúorN(5~(2“flúor6metoxifenil)1Hpirazolo[3,4C]piridin“3“ il)benzamida;

4~BromON(5”(2“flúor6metoxifenil)-1Hpirazolo[3,4Cjpindin~3~ il)benzamida;

3BromON~(5~(2-flúor~6~metoxifenil)~1H~pirazolo[3_!4~c]piridin3 il)benzamida;

4 substituintes independentemente selecionados de R20;

R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI -3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno, C6-10 aril-CI-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membrosC1-3 alquileno, halo, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, e S(O)2NRc7Rd7; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membroS”C1~3 alquileno, C6-10 aril-CI-3 alquileno e heteroarila de

4-ila), CH2N H-(pi ridi n-5-ila), CH2NH-(1 -metil-1 H-pi razol-3-ila),

CH2NH(CH2)2OH, CH2NH-ciclopropila, (3-metoxipiperidin-1 -il)metila, (etilamino)metila, pirrolidin~1 -ilmetila, 3-metoxi azetidin-1 ~il)metila, pirrolidin-2-ila, 1 -metilpirrolidin-2-ila, piperidin-2-ila, CH2NHCH2CF3, CH2NH-(3-ciclobutan~1 ~ol), (1 -pirrolidin~3~ol)metila,

CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2-(1-metil-1 H-imidazol-4-ila),

CH2NHCH2-(oxazol-4-ila), CH2NHCH2CN, CH(CH3)NH(CH3), CH2NHC(O)CH3, CH2NHC(O)O(CH3), difluorometóxi, cianometila, aminometila, (hidroxil)metila, amino, CH2(3,3--dimetHazetidin-1-ila), CH2NH-(3-metoxiciclobutila), CH2NHCH2-(1-metilciclopropila), e morfolinila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 383/449

4)

C1-6 alquiitio, C1-6

C1-6 alquilcarbamila, alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, aminossulfonilamino, di (C1 -6 alquil)aminossulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 di(C1-6

C1-6

Rb seja diferente de piperidina não substituída

Rb seja diferente de propila não substituída ou ou quando Rb for fenila, então R10 será diferente pirrolidin~1 -ilmetila; e

4/74 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3~6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5,

NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI~3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros~C1-3 alquileno, C6-10 aril~C1~3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(-NRe2)Rb2, C(-NORa2)Rb2, C(-NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(-NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 373/449

4 substituintes independentemente selecionados de R20;

R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 01-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1 -3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-CI-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membrosCI-3 alquileno, halo, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, e S(O)2NRc7Rd7; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C13 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de

5- il)fenil)morfolina,

5- (3-((3_i3-Dimetilazetidin-1-il)met!l)-6-flúor-2-metilfenil)-3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina, trans-N-(4-Flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)~1 H-pirazolo[3,4~ c]pindin-5“il)benz!l)-3-metox!C!clobutanamina, N-(4~Flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)- 1 H~pirazolo[3,4c]piridin-5-il)benzil)-3,3-dimetilciclobutanamina, N-(4-Flúor-2-metil-3-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin-5~il)benzil)-1 -(1 ~metilciclopropil)metanamina,

5,7-Diflúor-6-(4-flúor-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin5-i I )-2,3-d i-hi dro-1 H-inden-1 -amina,

5.7- Diflúor-6-(3-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin~3~il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1-ol,

5.7- Diflúor-6-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pi razolo[3,4-c]pi ri di n-5-il )-

5- (5-(2~Flúor-5-(metilamino)-5,6,7,8-tetra~hidronaftalen-1-il)~1H~ pirazolo[3,4-c]piridin~3~il)-N-metilpicolinamida,

5-Flúor-7-metóxi-6-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4~c]piridin5-i I )-2,3-d i-hi dro-1 H-inden-1 -amina,

5- Flúor-7-metóxi-6-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]pi ri din~5~i I )-2,3-di ~hi dro-1 H-inden-1 -amina,

5.7- Diflúor-N-metil-6-(3-(4“(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]pi ri di n-5-i I )-2,3-d i-hi dro-1 H-inden-1 -amina,

5.7- Diflúor-6-(3~(6~(4-metilpi perazin-1 -il)piridin~3~il)-1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-amina,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 440/449

72/74

5.7- ΟίΑύθΓ~Ν-ηηβίίΙ-6-(3-(1-ηηβΙΙΜΗ-ρΐΓ3ζοΙ“4···ϊΙ)-1Η-ρίΓ3ζοΙο[3,4c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-amina,

5-(2-Flúor-4-((3-metoxiazetidin-1 -il)metil)-6-metilfenil)-3-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina,

N-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4c]pi rí di n-5-i I )benzi I)-1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metanamina,

N-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)~ 1 H-pirazolo[3,4cjpiridin-S-iQbenziQ-l-^xazol^-ilJmetanamina,

5-(4-(Azetidin-1-ilmetii)-2-flúor-6-metilfenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)1 H-pirazolo[3,4-c]piridina,

5-(2-FI úor-6-metil -4-(pi peridi n-2-il )feni 1)-3-( 1 -metil-1 H-ps razol-4-Π)- 1Hpirazolo[3,4-c]piridina (enantiômero 2),

N-(3-Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin~5~il)benzil)etanamina,

N-(3-Flúor~5-metil-4-(3-(1-metil-1 H-pirazol-4~il)-1H-pirazolo[3,4cjpindin-õ-iQbenziQciclopropanamina,

N-(3~Flúor-5-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-i I)- 1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)benzil)propan~2~amina,

5~(2F§úor~6“metn-4-(piperidin-2-il)fenH)~3~(1 -metil-1 H-pirazol-4~il )-1 Hpirazolo[3,4-c]piridina (enantiômero 1),

5-(2-Flúor~6~metil-4-(1 -metil pi rroli di n~2~H )fenil )-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4il )-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 438/449

70/74

5-(2-ΡΙύθΡ6^βίίΡ4-(ρίΓΓθΗάίη-2-Π)ίθηΠ)-3-(1-ΓηβίϊΜΗ-ρΪΓ3ζοΙ-4-Π)~1Η~ pirazolo[3,4-c]piridina,

5- (2-Flúor-6-metil-4-(pirrol!din-2-il)fenil)-3-(1-metil-1 H-pi razol-4-!l)-1Hpirazolop^-cjpiridma,

5-(2,6-Diflúor-4-((!SOpropilamino)met!l)fenil)N-(4-(4-metilpiperazin-1infenn)-1H^irazolo[3_:4~c]piridina~3~carboxamida,

N-(5-(2,6-Diflúor-4-(2-(pirrolidin-1-!l)acetamido)fenil)-1H-p!razolo[3,4c]p!nd!n“3“il)“4-(4“metilpiperazin“1“!l)benzamida,

5“(2,6“Difl!Jor“3“((3metoxipipendin1 -il)metil)fenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-

5- (2,6-Difl!Jor“4“(piridin-4-ilmetoxi)fenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H~ pirazolop^-cjpiridina,

Dimetilcarbamato de 3,5-difl úor-4-(3-( 1 -metil-1 H~pi razol-4-i I)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-5-il )fenila, morfolina-4-carboxilato de 3,5-Diflúor-4-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-H)-1 Hpirazolop^-cjpiridin-S-ilJfenila,

N-Metil-1 -(3-metil-4-(3-(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin5-il)fenil)metanamina,

N-Metil-1-(4-(3-(1-metil-1 H-pirazol^-iO-IH-pirazolopX-cJpiridin-õ-iQ-S(trifluorometil)fenil)metanamina,

5-(2,6-Diflúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-

5-(4-(Azetidin-2-ilmetoxi)-2_>6-difluorofenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)1 H-pirazolo[3,4-c]piridina,

5-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_l4-c]piridin-3-il)-Nmetilpicolinamida,

5-(3-(Azetidin-1-ilmetil)-6-flúor-2-metilfenil)~3~(1-metil-1 H-pi razol-4-il)1 H-pirazolo[3,4-c]pindina,

5-(3-(Azetidin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)1 H-pirazolo[3,4-c]piridina,

N-(3-(3-(1 -MetiM H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-2(trifluorometil)benzil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina,

N-(3-(3-(1 -MetiM H-pi razol -4-i I)-1 H-pi razolo[3,4-c]pi ridi n-5-il )~2~ (trifluorometn)benzil)propan-2-amina,

5-il)fenil)-2-(pirrolidin-1 -il)acetamida,

N-(3“Flúor-5-metóxi-4-(3“(1 -metiM H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin-5~il)fenil)-2-(pirrolidin-1 -ii )acetamida,

5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-N-(4-morfo!inofenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-

5”(2“FuorO“6“metoxifenil)“N~(4(4-metilpiperazin1!l)fenil)1H” pirazolo[3,4-c]pindina-3Carboxamida;

5-(2-Flúor-6-(tnfluorometü)fenil)-3-(4-(4-metilp!perazin-1-il)fen!l)-1Hp!razolo[3,4C]p!ridma;

5~(2“Cloro6metox!fen!l)3(4~(4a~metnpiperazm~1~il)fenil)“1H pirazolo[3,4~c]pmdina;

5(2~Et0xi”6”fluorofenn)”3”(4(4metilpiperazin1il)fenil)~1H~ pirazolo[3,4-c]pindina;

5-(2ClorO“6“(tnfluorometil)fenil)3(4-(4metilpiperazin”1”il)fen!l)~1H~ p!razolo[3,4C]p!ridma;

5-(2-Flúor-6-metilfenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fen!l)-1H-pirazolo[3_!4c]pindina;

5-(2-Cloro-6-fluorofenH)-3-(4-(4-met!lpiperaz!n-1-il)fen!l)-1Hp!razolo[3,4C]p!ridma;

5(2_!6Dimetilfenil)”3”(4(4metilpiperazin1il)fenil)~1H~pirazolo[3_!4~ cjpiridina;

5-(2_!6“Difluorofenil)3(4”(4“metilpiperaz!n“1“ü)fenil)1H~pirazolo[3,4 c]pindina;

5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-!l)fenil)-1Hpirazolo[3,4~c]pmdina;

5-(2Flúor~6~metox!fen!l)~N(4-(4metilpiperazin-1 -il)benzil)-1 H~ pirazolop^-cjpiridin-S-amina;

5~(2-núor~6~metoxifenil)~3~(4-(piridin-4-il)pi perazin-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridina;

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 429/449

5-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-2-metntiazol;

5- (5“(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_l4-c]p!ndin-3-il)-3metilisoxazol;

5 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 400/449

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, e NRc2C(O)NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 384/449

5) quando CyA for fenila ou halo-fenila, então Rb será de

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 382/449

5/74 cicloalquil-C1 -3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membrosC1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada R21 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1 -3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1 -3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-CI-3 alquileno, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1 -3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

ou dois substituintes de R21 considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel espiro

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 374/449

5 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1 -3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno, C6-10 aril-CI-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-CI-3 alquileno, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(-NRe1)Rb1, C(-NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 371/449

6-Fiúor-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-Íi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-ÍI)-

6~Flúor-N-metH”5-(3--(6~(4metnpíperazin~1 il)piridin~3“il )-1 Ηpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)-1 ,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-amina, e

6.8- Diflúor~7~(4-metóxi-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)~1 H-pirazolo[3,4c]piridin-5-il)-N-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina,

6-Flúor-5-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-pí razol o[3,4-c]pi ri di n-5-ί I)-

6- Flúor-N-metil-5-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-!l)fenil)-1H-pirazolo[3,4c]piridin-5~il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-amina,

6.8- Diflúor-N-metil-7-(3-(1 -metil-1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4c]pindin~5~il)“1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina,

6.8- Diflúor~N-metil-7-(3~(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)~1H-pirazolo[3,4~ c]piridin-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina,

6-fluorofenila, 2ClorO6metoxifenila, e 2~flúor”6”(trifluorometil)fenila.

6-metoxifenila, 1 -[1 ~(3”fuoro5fenil)ciclopropil]metanamina, 2,6difluorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2-cloro-6fluorofenila, 1 -hidróxi-S.S-diflúor-fen^-ila, 2“flúor--6metilfenila, 2-etóxi-

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, e NRc2C(O)ORa2; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R21; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3~7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21.

6/74

C3-7 cicloalquila; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada R22 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, e S(O)2NRc6Rd6; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada R30 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, e S(O)2NRc8Rd8; em que as referidas C1~ 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra e Rc é independentemente selecionado de H, C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 375/449

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 385/449

7/74 heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rd é independentemente selecionado de C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C610 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

ou qualquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rb é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C610 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Re é independentemente selecionado de H, ON, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, 01-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 376/449

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, halo, e ORa2; em que as referidas C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21.

8/74 alquilaminossulfonila e di(C1 -6 alquilaminossulfonila;

cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

ou qualquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, 016 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, 01-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, 01-6 alquilaminossulfonila e di(C1 -6 alquil)aminossulfonila;

cada Ra2, Rc2 e Rd2, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 377/449

9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de metila, trifluorometila, ciclopropila substituída com metanamina, flúor, cloro, hidróxi, metóxi, etóxi, C(O)NH(CH2)2OCH3, CO-(3--metoxiazetidin--1”

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 386/449

9/74 heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Re2 é independentemente selecionado de H, CN, 016 alquila, C1-6 haloalquila, 01-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, 01-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1 -6 alquil)aminossulfonila;

cada Ra3, Rc3 e Rd3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila. C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, 02-6 alquenila, 02-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 378/449

10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de metila, trifluorometila, ciclopropila substituída com metanamina, flúor, cloro, hidróxi, metóxi, e etóxi.

10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

ou qualquer Rc7 e Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R30;

cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

cada Ra8, Rc8 e Rd8, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, 01-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

ou qualquer Rc8 e Rd8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 381/449

10/74 independentemente selecionados de R12;

ou qualquer Rc3 e Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada Ra4, Rc4 e Rd4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1~6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

ou qualquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, 01-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 379/449

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 387/449

11/74 de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada Ra5, Rc5 e Rd5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquil; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila e C2~6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquil; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila. C2-6 alquenila, 02-6 alquinila e C1-6 haloalquil; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Rb6 é independentemente selecionado de 01-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e 01-6 haloalquil; em que as referidas 01-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra7, Rc7, e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas 01-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 380/449

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que CyA é selecionado de 2-flúor-

12/74

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, e S(O)2NRcRd; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

13/74 alquila, 02-6 alquenila, 02-6 alquinila, 01-6 haloalquila, 03-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, 02-6 alquenila, 02-6 alquinila, 03-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; e cada Rg é independentemente selecionado de OH, N02, ON, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-6 cicloalquila, 03-6 cicloalquil-C1 -2 alquileno, 01-6 alcóxi, 01-6 haloalcóxi, 01-3 alcóxi-C1-3 alquila, 01-3 alcóxi-01-3 alcóxi, H0-C1-3 alcóxi, H0-C1-3 alquila, ciano~C1~3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, 01-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, di(C1~6 alquil)carbamila, carbóxi, 01-6 alcoxicarbonila, 01-6 alquilcarbonilamino, 01-6 alquilsulfonilamino, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, alquilaminossulfonilamino, aminocarbonilamino, 01-6 alquilaminocarbonilamino;

contanto que

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C1~6 haloalquila, halo, ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e NRcC(O)ORa; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

14/74 diferente de ciclopropila e ciclopentila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de Cy1, C2-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 388/449

15/74 que cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2,

NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; em que as referidas Cl-6 alquila, C2~6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R21; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cidoalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cidoalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cidoalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de Cy1, C(O)NRcRd, NRcRd, e NRcC(O)Rb.

16/74 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R21; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; em que um átomo de carbono de formação de anel de cada anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

cada Rc é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1~6 haloalquiia;

cada Rd é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquiia, e C6-10 arila: em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C6-10 arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; e cada Rb é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

17/74 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, halo, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, e NRc2C(O)NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21; ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA, considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel 03-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

cada Rc é H;

cada Rd é independentemente selecionado de C1-6 alquila e C6-10 arila; em que as referidas C1~6 alquila e C6-10 arila são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes

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18/74 ila), NHC(O)-ciclobutila, NHC(O)-benzila, metilamino, dimetilamino, NHC(O)CH2-(pirrolidin-1 -ila), NHC(O)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ila),

NH(CO)CH2-(ciclopentila), NHC(O)CH2-(piridin-3-ila), NHC(O)CH2-(7azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ila), NHC(O)“(7~oxa-2-azaspiro[3.5]nonan~2~ ila), NHC(O)CH(CH3)-(pirrolidin-1-ila), NHC(O)NH(CH2)2OCH3, NHC(O)CH2-(azetidin-1 -ila), NHC(O)CH2-(3,3-dimetilazetidin-1 -ila), NHC(O)O-(1 -metilpiperidin-4-ila), NHC(O)CH2-(dimetilamino), NHC(O)CH2-((1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila), NHC(O)(CH2)2(dimetiiamino), NHC(O)CH2CN, (metilamino)metila, azetidin-1 -ilmetila, CH2NH-(tetra-hidrO“2H“piran-4~ila), (isopropilamino)metila, ciclobutilNHCH(CH3)2, (metilamino)etila, (CH2)2NH-(tetra-hidro-2H-piran-4-ila), (CH2)2NH-(1 -isopropilazetidin-3-ila), OCH2~(azetidin~2~ila), tetra-hidro2H-piran-4-ilóxi, OCH2-(piridin-4-ila), OC(O)N(CH3)2, OC(O)-(morfolin-

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é NRcC(O)Rb.

19/74 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente metóxi ou flúor.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ou C1-6 haloalquila; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rc são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; e Rb é selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros de Rb são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

20/74 alquenila, C(O)NRcRd, NRcRd, e NRcC(O)Rb; em que as referidas C2-6 alquenila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

21. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é H ou C1-6 alquila; e Rb é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes

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21/74 independentemente selecionados de R10; e cada Rb é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R10.

22. Composto de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é H; e Rb é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10.

22/74 independentemente selecionados de R10.

23/74 hidroisoquinolinila, piperazinila, fenila, pirazolila, piridinila, imidazolila, ou pirimidinila; cada é opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peto fato de que R1 é Cy1.

24/74

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy1 é selecionado de heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C610 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

25/74 reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, 01-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, NRc1Rd1, e NRc1C(O)Rb1; em que as referidas 01-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 0610 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11.

25. Composto de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peto fato de que Cy1 é tiazolila, isoxazolila, piperazinonila, 1,2,3,4-tetra

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26/74 selecionados de R11.

26. Composto de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy1 é tiazolila, isoxazolila, piperazinonila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, piperazinila, ou fenila; cada é opcionalmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

27/74

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fate de que R1 é C(O)NRcRd.

28/74 trifluoroetiI)piperaziη-1 -ila, 4~(metüsulfonil)piperazin-1 -ila, piperazin~1 ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1-ila, 4(metilsulfonil)piperazin-l -ila, 4-bromo-fenila, 4-cianofenila, e 4-piridila.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1~6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rc são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; e Rd é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros de Rd são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

29/74 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 01-6 haloalquila, e halo.

29. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é H; e Rd é C6-10 arila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10.

30/74

em que π é 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é NRcRd.

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31/74 selecionados de R10;

Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

CyA é C6-10 arila opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou

31. Composto de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é selecionado de H, C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rc são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; e Rd é selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1~6 haloalquila; em que as referidas Cl-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila de Rd são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.

32/74 substituídas com 1, 2, selecionados de R30;

cada R10 é

32. Composto de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc é H; e Rd é C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R10.

33/74 espiro C3-6 cicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas com

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1 Rd1; em que as referidas C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11.

34/74 cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI -3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-CI-3 alquileno, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NORa2)Rb2, C(-NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03·· 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno, C6-10 aril-C1 -3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membrosCI-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada R21 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1 -3 alquileno,

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34. Composto de acordo com qualquer uma das

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35/74 heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-CI -3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-CI-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros~C1~3 alquileno, C6-10 aril-C1 -3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-CI-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

ou dois substituintes de R21 considerados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel espiro C3-7 cicloalquila; em que um átomo de carbono de formação de anel do anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que um anel espiro C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada R22 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, e S(O)2NRc6Rd6; em que as referidas C1~ 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 404/449

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, e NRc1Rd1; em que as referidas C1-6 alquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R11.

36/74 cada R30 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cidoalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, halo, CN, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, e S(O)2NRc8Rd8; em que as referidas 016 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cidoalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra e Rc é independentemente selecionado de H, C16 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rd é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cidoalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C610 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

ou qualquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4 a 10 membros opcionalmente substituído

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 405/449

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peto fato de que cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, e ORa1; em que as referidas C1-6 alquila, 0310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 394/449

37/74 com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rb é independentemente selecionado de C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Re é independentemente selecionado de H, CN, 01-6 alquila, C1~6 haloalquiia, C1-6 alquiltio, 01-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1~6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1 -6 alquil)aminossulfonila;

cada Ra1, Rd e Rd1 é independentemente selecionado de H, 01-6 alquila, 02-6 alquenila, C2-6 alquinila, 01-6 haloalquiia, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Rb1 é independentemente selecionado de 01-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquiia, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 406/449

37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquilC13 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5 a 10 membrosC1-3 alquileno, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, e NRc3C(O)ORa3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril~C1~3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12.

38/74 heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, C16 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, Cl-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1 -6 alquilaminossulfonila;

cada Ra2, Rc2 e Rd2, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 407/449

38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, e NRc3C(O)Rb3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C610 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12.

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 395/449

39/74 independentemente selecionados de R21;

cada Re2 é independentemente selecionado de H, CN, C16 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1~6 alquil)aminossulfonila;

cada Ra3, Rc3 e Rd3, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, 01-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas 01-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada Rb3 é independentemente selecionado de 01-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas 01-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada Ra4, Rc4 e Rd4, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, 01-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 408/449

39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa3, C(O)ORa3; em que as referidas C1-6 alquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R12.

40/74 heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1~6 haloalquila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas Cl-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3~6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada Ra5, Rc5 e Rd5, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila e C2~6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1~6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila e C1-6 haloalquila; em

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 409/449

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peto fato de que cada R10 é independentemente selecionado de metila, bromo, flúor, CN, etila, metóxi, 4-morfolinila, 3-oxopiperazin-1-ila, 4-metilpíperazin-1-ila, 4metil-3-oxopiperazin-l -ila, 4-etilpiperazin-1 -ila, 3-oxo-4“(2,2,2triiluoroetU)piperazin-1 -ila, 4-(metilsulfonil)piperazin~1 -ila, piperazin-1 ila, 4-isopropilpiperazin-l -ila, 4-ciclopropil-3-oxopiperazin-1-ila, 4(metilsulfonil)píperazin-l-ila, 4-bromo-feníla, 4-cianofenila, 4-piridila, metilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila, 3~hidroxipirrolidin~1 -ila,

41/74 que as referidas 01-6 alquila, 02-6 alquenila e 02-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra7, Rc7, e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila;

cada Ra8, Rc8 e Rd8, é independentemente selecionado de H, 01-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, 02-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes

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41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado peto fato de que cada R10 é independentemente selecionado de metila, bromo, flúor, CN, etila, metóxi, 4-morfolinila, 3-oxopiperazin~1~ila, 4~metilpiperazin~1~ila, 4metil-3-oxopiperazin-1 -ila, 4-etH pi perazí n-1 -ila, 3-oxo-4~(2,2,2

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 396/449

42/74 independentemente selecionados de Rg;

cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, C2~6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; e cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-CI-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 alquila, C1~3 alcóxi~C1~3 alcóxi, HO~C1~3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano-CI-3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino,

C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino,

C1-6 aminossulfonila, alquil)aminossulfonila, alquilaminossulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquil)aminocarbonilamino.

alquilaminossulfonila, aminossulfonilamino, di (C1 -6 alquilaminossulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, e di(C1~6 di(C1-6

C1-6

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, 03-10 cicloalquil-C1 -3 alquileno, halo, ORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, e NRc7C(O)ORa7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, 06-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30.

43/74 que:

R1 é selecionado de Cy1, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, e NRcC(O)ORa; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros tem pelo menos um átomo de carbono de formação de anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de formação de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que o N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono de formação de anel de heteroarila de 5 a 10 membros e heterocicloalquila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;

R2 é selecionado de H, C1~6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7,

NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, e S(O)2NRc7Rd7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2~6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30;

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 412/449

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, ORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, e NRc7C(O)ORa7; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R30.

44/74 cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, e NRc1C(O)ORa1; em que as referidas C26 alquenila, C2~6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, e S(O)2NRc3Rd3; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C26 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, NRcõRdõ, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, e S(O)2NRc5Rd5; em que as referidas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada R20 é independentemente selecionado de C1-6

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44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, e ORa7.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, C1-6

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 397/449

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula IV:

H (iv) em que n é 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

48. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ter a Fórmula Va, Fórmula Vb, Fórmula Vc, ou Formula Vd:

(Va) (Vb)

em que n é 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula Va1:

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 398/449

50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 3.

51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 2.

52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente flúor, metila, trifluorometila, CH2NHCH3, CH2NH(i-propila), CH2-azetidinila, CH2NH(CH2)CH3, ou CH(CH3)(NHCH3).

53. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:

R1 é selecionado de Cy1, C2-6 alquenila, C2~6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(^NRe)Rb, C(-NORa)Rb, C(-NRe)NRcRd, NRcC(~NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, e S(O)2NRcRd; em que as referidas C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente

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54. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de

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55/74 substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R10;

CyAé C6-10 arila opcionalmente substituída com 1,2,3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R20;

R2 é H, halo, ou ORa7;

cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C610 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1, e NRc1Rd1; em que as referidas C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1~6 haloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, halo, CN, ORa3, C(O)ORa3, e S(O)2Rb3; em que as referidas C1-6 alquila, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R12;

cada R12 é C1-6 alquila, halo, ou CN;

cada R20 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, heterocicloalquil-CI-3 alquileno de 4 a 10 membros, halo, ORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, e NRc2C(O)NRc2Rd2; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros-CI-3 alquileno são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

ou dois substituintes de R20 adjacentes no anel CyA,

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56/74 considerados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel C3-7 cicloalquila fundido; e em que um anel C3-7 cicloalquila fundido é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada R21 é C1-6 alquila, 03·· 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, halo, CN, ORa4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, e NRc4C(O)ORa4; em que as referidas C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R22;

cada R22 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, CN, ORa6 e NRc6Rd6; em que as referidas C1~6 alquila e heteroarila de 5 a 6 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de Rg;

cada Ra e Rc é H;

cada Rd é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1~ 6 alquila, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Rb é independentemente selecionado de heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas heterocicloalquila de 7 a 10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R10;

cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 425/449

57. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: N-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_!4-c]pindin-3-il)benzamida; N(5“(2Flúor“6“metoxifenil)“1H“pirazoto[3,4“C]piridin~3~il)4 metilbenzamida;

57/74

H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; em que as referidas C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila, são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R11;

cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, e heterocicloalquila de 4 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila e heterocicloalquila de 4 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

ou qualquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, 03-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros; em que as referidas C1-6 alquila, 0310 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 10 membros, e heteroarila de 5 a 10 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R21;

cada Ra3 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada Rb3 é C1-6 alquila;

cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, 01-6 alquila, 01-6 haloalquila, 03-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros; em que as referidas C1-6 alquila, 03-6 cicloalquila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicloalquila de 4 a 7 membros são cada qual opcionalmente substituídas com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R22;

ou qualquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N,

Petição 870190032942, de 05/04/2019, pág. 426/449

58. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:

58/74 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4-, 5-, 6- ou 7 membros;

cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila;

cada Ra6 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila;

cada Rc6 e Rd6 é H;

cada Ra7 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; e cada Rg é independentemente selecionado de C1-6 alquila.

59. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

59/74 metHbenzamida;

60. Método de inibição de atividade de HPK1, o referido método caracterizado pelo fato de compreender a administração a um paciente de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

60/74 oxopiperazin-1 -il)benzamida; N-(5-(2-Flúor-6-metoxifenil)-1H-pirazolo[3_i4“C]piridin-3-il)-4-(4metilpi perazin-1 -il)benzamida; N-(5-(2-flúor~6-metoxifenil)-1H~pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)-4-(4-metil-3 oxopiperazin-1 -H)benzamida;

61. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a inibição de interação de HPK1, o referido método caracterizado peto fato de compreender administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

61/74

62. Método de tratamento de um câncer em um paciente, o referido método caracterizado peto fato de compreender a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

62/74

N-(4-(4-Etilpi perazin-1-il)fenil)-5-(2-flúor-6-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4c]piridina-3-carboxamida;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que um câncer é selecionado de câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer ovariano e câncer pancreático.