JP2017537929A - Pd−1軸アンタゴニスト及びhpk1アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月5日に出願された仮出願第62/087944号の利益を主張する。上記で参照した出願の全ての教示は、参照することにより本書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は本明細書において出典明示により援用される。前記ASCIIコピーは、2015年11月25日に作成され、P32458−WO_SL.txtと命名され、大きさは60,299バイトである。
I.定義
用語「抗体」は、モノクローナル抗体(免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含む)、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び単鎖分子、並びに抗体断片(例えば、Fab、F(ab’)2、及びFv)を含む。用語「免疫グロブリン」(Ig)は、本明細書では抗体と互換的に使用される。
PD−1軸アンタゴニスト及び/又はHPK1アンタゴニストを含む組成物及びその使用方法が本明細書中に提供される。本明細書に示されたデータは、HPK1阻害とPD−1軸の遮断との組み合わせが、相加的な方法以上に腫瘍細胞の増殖を減少させることを実証している。PD−1(そのリガンドPD−L1及びPD−L2と共に)とHPK1は両方とも、T細胞活性化の負の制御因子として機能する。HPK1はまた、B細胞を負に調節し、HPK1の阻害は、樹状細胞などの抗原提示細胞による抗原提示の増強をもたらす。PD−L1は多くのがんにおいて過剰発現し、しばしばPD−1の同時過剰発現が腫瘍浸潤T細胞において起こり、T細胞活性化の減弱及び免疫監視の回避をもたらし、抗腫瘍免疫応答の障害の一因となる。(Keir ME et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677)。いかなる理論又は作用機序にも拘束されないが、同時にPD−1軸及びHPK1の両方を標的とすることは、抗腫瘍免疫応答を相加的な方法以上に増強し、予期せぬ腫瘍増殖の減少をもたらすと考えられている。幾つかの実施態様では、結果の効果は、個々の成分の別個に予想される又は計算された相加的効果よりも大きい。従って、PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストを含む組成物は、免疫応答の増強及びがんの治療において驚くほど有効な使用を見出す。
プログラム死−1(PD−1)タンパク質は、CD279又はSLEB2としても知られ、I型膜貫通タンパク質であり、T細胞調節因子のB7−CD28ファミリーのメンバーである。PD−1ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、当技術分野で公知である(Ishida et al. (1992) EMBO J 11(11):3887-3895、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。PD−1ポリヌクレオチド及びポリペプチドの非限定的な例は、配列番号1(GenBank登録番号NM_005018.2のヌクレオチド69−935)に記載のヒトPD−1ポリヌクレオチド及び配列番号2に記載の288アミノ酸のコードされたヒトPD−1ポリペプチド(登録番号NP_005009.2)を含む。
ここで、
(a)重鎖配列は、重鎖配列:QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号23)に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号24)に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%配列同一性を有する。
幾つかの実施態様において、抗PD−L1抗体は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MDX−1105、及びMEDI4736からなる群から選択される。
(a)HVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号29)であり;
(b)HVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号30)であり;
(c)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号31)であり;
ここで更に、X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSである。
HC−FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号15)であり、
HC−FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号16)であり、
HC−FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号17)であり、
HC−FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号18)である。
(a)HVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号32)であり;
(b)HVR−L2配列は、SASX9LX10S(配列番号33)であり;
(c)HVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号34)であり;
ここで、X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F又はSであり;X12はL、Y、F又はWであり;X13はY、N、A、T、G、F又はIであり;X14はH、V、P、T又はIであり;X15はA、W、R、P又はTである。
なお更なる態様では、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。なお更なる態様では、軽鎖は、式:(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)に従う、HVR間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列を更に含む。なお更なる態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なお更なる態様では、フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。なお更なる態様では、フレームワーク配列のうち少なくとも1つは以下である:
LC−FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号19)であり、
LC−FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号20)であり、
LC−FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号21)であり、
LC−FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号22)である。
(a)重鎖はHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、ここで更に、
(i)HVR−H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号29)であり、
(ii)HVR−H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号30)であり、
(iii)HVR−H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号31)であり、
(b)軽鎖はHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、ここで更に、
(i)HVR−L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号32)であり、
(ii)HVR−L2配列は、SASX9LX10S(配列番号33)であり、
(iii)HVR−L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号34)であり;
更にここで、X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSであり;X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F又はSであり;X12はL、Y、F又はWであり;X13はY、N、A、T、G、F又はIであり;X14はH、V、P、T又はIであり;X15はA、W、R、P又はTである。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号15)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号16)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号17)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号18).
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号19)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号20)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号21)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号22).
(a)重鎖は、GFTFSDSWIH(配列番号35)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号36)及びRHWPGGFDY(配列番号31)とそれぞれ少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、又は
(b)軽鎖は、RASQDVSTAVA(配列番号37)、SASFLYS(配列番号38)及びQQYLYHPAT(配列番号39)とそれぞれ少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号15)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号16)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号17)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号18).
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号19)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号20)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号21)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号22).
(a)重鎖可変領域配列は、重鎖可変領域配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号25)に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖可変領域配列は、軽鎖可変領域配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号26)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号15)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号16)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号17)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号18).
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号19)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号20)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号21)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号22).
(a)重鎖可変領域配列は、重鎖可変領域配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号27)に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖可変領域配列は、軽鎖可変領域配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号26)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (配列番号15)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV (配列番号16)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (配列番号17)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA (配列番号28).
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (配列番号19)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (配列番号20)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号21)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR (配列番号22).
(a)重鎖配列は、重鎖配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号40)に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号41)に対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97% 少なくとも98%、少なくとも99%又は100%の配列同一性を有する。
造血前駆細胞キナーゼ1又はHPK1(マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1又はMAP4K1とも呼ばれる)は、Ste20関連セリン/トレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。HPK1ポリヌクレオチド及びポリペプチドは、当技術分野で公知である(Hu et al. (1996) Genes Dev. 10: 2251-2264、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。HPK1ポリヌクレオチド及びポリペプチドの非限定的な例は、配列番号11(GenBank登録番号NM_007181.5のヌクレオチド141−2642)に記載のヒトHPK1ポリヌクレオチド及び配列番号12に記載のコードされたヒトHPK1ポリペプチド(登録番号NP_009112.1)を含む。ヒトにはHPK1のより短い821アミノ酸アイソフォームが存在し、そのコード配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号13及び14に示されている(それぞれ、GenBank登録番号NM_001042600.2及びGenBank登録番号NP_001036065.1ののヌクレオチド141−2606)。
PD−1軸アンタゴニスト及び/又はHPK1アンタゴニストは、薬学的組成物又は製剤中に存在し得る。幾つかの実施態様において、薬学的組成物又は製剤は、本明細書に記載の1つ又は複数のHPK1アンタゴニスト及び/又は1つ又は複数のPD−1軸アンタゴニスト及び薬学的に許容される担体を含む。
別の態様では、PD−1軸アンタゴニスト及び/又はHPK1アンタゴニスト、及び使用説明書を含む添付文書を含むキットが提供される。「添付文書」とは、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌症、包装された製品と組み合わされる他の医薬、及び/又はかかる医薬の使用に関する警告などについての情報を含む、医薬の市販の包装中に通例含まれる指示に関する情報を含む、医薬の市販の包装中に通例含まれる説明書を指す。
PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストの有効量を投与することを含む、それを必要とする被験体における免疫応答を増強するための方法が本明細書で提供される。
サイトカイン(例えば、γ−インターフェロン、IL−2、IL−12、及びTNFα)の増加した分泌、増加した増殖、増加した抗原反応性(例えば、ウイルス、病原体、又は腫瘍クリアランス)、CD8 T細胞(例えば、グランザイムB)によるエフェクター顆粒の産生の増加。一実施態様では、増強のレベルは、少なくとも50%、あるいは60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%又は200%である。この増強を測定する様式は、当業者に公知である。
1. PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストを含む、組成物。
2. PD−1軸アンタゴニストが、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、及びPD−L2アンタゴニストからなる群から選択される、実施態様1に記載の組成物。
3. PD−1軸アンタゴニストがPD−1アンタゴニストである、実施態様2に記載の組成物。
4. PD−1アンタゴニストが、PD−1の、そのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する、実施態様3に記載の組成物。
5. PD−1アンタゴニストが、PD−L1に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様4に記載の組成物。
6. PD−1アンタゴニストが、PD−L2に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様4に記載の組成物。
7. PD−1アンタゴニストが、PD−L1とPD−L2の両方に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様4に記載の組成物。
8. PD−1アンタゴニストが抗体である、実施態様4から7の何れか一に記載の組成物。
9. PD−1抗体がモノクローナル抗体である、実施態様8に記載の組成物。
10. 抗PD−1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab ’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、実施態様8に記載の組成物。
11. 抗PD−1抗体がヒト化抗体である、実施態様8から10の何れか一に記載の組成物。
12. 抗PD−1抗体がヒト抗体である、実施態様8から10の何れか一に記載の組成物。
13. PD−1アンタゴニストが、
a) MDX−1106;
b) Merck 3475;
c) CT−011;
d) MDX−1106に結合することができるエピトープに結合する抗体;
e) Merck 3475に結合することができるエピトープに結合する抗体;
f) CT−011に結合することができるエピトープに結合する抗体;
g) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMDX−1106と競合する抗体;
h) 競合的結合アッセイにおいて、PD−1への結合についてMerck 3475と競合する抗体;及び
i) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてCT−011と競合する抗体
からなる群から選択される、実施態様8に記載の組成物。
14. PD−1アンタゴニストがMDX−1106である、実施態様8に記載の組成物。
15. PD−1アンタゴニストがMerck 3475である、実施態様8に記載の組成物。
16. PD−1アンタゴニストがCT−011である、実施態様8に記載の組成物。
17. PD−1アンタゴニストがAMP−224である、実施態様4に記載の組成物。
18. PD−1軸アンタゴニストがPD−L1アンタゴニストである、実施態様2に記載の組成物。
19. PD−L1アンタゴニストが、PD−1に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様18に記載の組成物。
20. PD−L1アンタゴニストが、B7−1に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様18に記載の組成物。
21. PD−L1アンタゴニストが、PD−1とB7−1の両方に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様18に記載の組成物。
22. PD−L1アンタゴニストが抗体である、実施態様18に記載の組成物。
23. 抗PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、実施態様22に記載の組成物。
24. 抗PD−L1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、実施態様22に記載の組成物。
25. 抗PD−L1抗体がヒト化抗体である、実施態様22から24の何れか一に記載の組成物。
26. 抗PD−L1抗体がヒト抗体である、実施態様22から24の何れか一に記載の組成物。
27. PD−L1アンタゴニストが、
a) YW243.55.S70;
b) MPDL3280A;
c) MEDI4736;
d) MDX−1105;
e) YW243.55.S70に結合することができるエピトープに結合する抗体;
f) MPDL3280Aに結合することができるエピトープに結合する抗体;
g) MEDI4736に結合することができるエピトープに結合する抗体;
h) MDX−1105に結合することができるエピトープに結合する抗体;
i) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてYW243.55.S70と競合する抗体;
j) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMPDL3280Aと競合する抗体;
k) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMEDI4736と競合する抗体;及び
l) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMDX−1105と競合する抗体
からなる群から選択される、実施態様22に記載の組成物。
28. PD−L1アンタゴニストがYW243.55.S70である、実施態様22に記載の組成物。
29. PD−L1アンタゴニストがMPDL3280Aである、実施態様22に記載の組成物。
30. PD−L1アンタゴニストがMEDI4736である、実施態様22に記載の組成物。
31. PD−L1アンタゴニストがMDX−1105である、実施態様22に記載の組成物。
32. 抗体が、配列番号35のHVR−H1配列、配列番号36のHVR−H2配列、及び配列番号31のHVR−H3配列を含む重鎖;並びに配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列及び配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖を含む、実施態様22に記載の組成物。
33. 抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様22に記載の組成物。
34. PD−1軸アンタゴニストがPD−L2アンタゴニストである、実施態様2に記載の組成物。
35. PD−L2アンタゴニストが抗体である、実施態様34に記載の組成物。
36. 抗PD−L2抗体がモノクローナル抗体である、実施態様35に記載の組成物。
37. PD−L2アンタゴニストがイムノアドヘシンである、実施態様34に記載の組成物。
38. HPK1アンタゴニストが特異的HPK1アンタゴニストである、実施態様1から37の何れか一に記載の組成物。
39. HPK1アンタゴニストが競合的阻害剤である、実施態様1から38の何れか一に記載の組成物。
40. HPK1アンタゴニストがATP模倣物である、実施態様39に記載の組成物。
41. 組成物が化学療法剤を更に含む、実施態様1から40の何れか一に記載の組成物。
42. 実施態様1から41の何れか一に記載の組成物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
43. PD−1軸アンタゴニストとHPK1アンタゴニストの組み合わせの有効量を投与することを含む、それを必要とする被験体における免疫応答を増強するための方法。
44. 被験体におけるT細胞が、組み合わせの投与の前に比べて、増強されたプライミング、増強された活性化、増強された遊走、増強された増殖、増強された生存、及び増強された細胞溶解活性の少なくとも一を有する、実施態様43に記載の方法。
45. T細胞活性化が、γ−IFN+ CD8 T細胞の上昇した頻度又はT細胞によるIL−2若しくはグランザイムBの産生のレベルの上昇によって特徴付けられる、実施態様44に記載の方法。
46. T細胞の数が、組み合わせの投与前と比べて上昇させられる、実施態様45に記載の方法。
47. T細胞が抗原特異的CD8 T細胞である、実施態様44から46の何れか一に記載の方法。
48. 被験体における抗原提示細胞が、PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストの投与前と比べて、増強された成熟及び活性化を有する、実施態様43に記載の方法。
49. 抗原提示細胞が樹状細胞である、実施態様48に記載の方法。
50. 抗原提示細胞の成熟が、CD83+樹状細胞の増加した頻度によって特徴付けられる、実施態様48に記載の方法。
51. 抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞上のCD80及びCD86の上昇した発現によって特徴付けられる、実施態様48に記載の方法。
52. 被験体ががんを有する、実施態様43から51の何れか一に記載の方法。
53. PD−1軸アンタゴニストとHPK1アンタゴニストの組み合わせの有効量を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体におけるがんを治療するための方法。
54. がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも1つのがんを含むか;又はがんが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫(髄芽腫及び網膜芽細胞腫を含む)、肉腫(脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む)、神経内分泌腫瘍(カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、及び膵島細胞癌を含む)、中皮腫、神経鞘腫(聴神経腫を含む)、髄膜腫、腺癌、黒色腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍からなる群から選択される、実施態様52又は53に記載の方法。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮細胞がん(例えば、上皮性扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん(SCLC)を含む肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃(gastric又はstomach)がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん(転移性乳がんを含む)、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓(kidney又はrenal)がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞がん、菌状息肉腫、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、並びに頭頸部がん及び血液悪性腫瘍が含まれる。
55. がんがT細胞浸潤の上昇したレベルを有する、実施態様52から54の何れか一に記載の方法。
56. 被験体におけるがん細胞が、PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストの投与前と比べて、選択的に、MHCクラスI抗原発現の上昇した発現を有する、実施態様52から55の何れか一に記載の方法。
57. 方法が、被験体に化学療法剤を投与することを更に含む、実施態様52から56の何れか一に記載の方法。
58. 化学療法剤が、PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストの少なくとも1つと同時に被験体に投与される、実施態様57に記載の方法。
59. 化学療法剤が、PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストの少なくとも1つの投与前に被験体に投与される、実施態様57に記載の方法。
60. 化学療法剤が、PD−1軸アンタゴニスト及びHPK1アンタゴニストの少なくとも1つの投与後に被験体に投与される、実施態様57に記載の方法。
61. PD−1軸アンタゴニストが、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、及びPD−L2アンタゴニストからなる群から選択される、実施態様43から60の何れか一に記載の方法。
62. PD−1軸アンタゴニストがPD−1アンタゴニストである、実施態様61に記載の方法。
63. PD−1アンタゴニストが、PD−1の、そのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する、実施態様62に記載の方法。
64. PD−1アンタゴニストが、PD−L1に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様63に記載の方法。
65. PD−1アンタゴニストが、PD−L2に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様63に記載の方法。
66. PD−1アンタゴニストが、PD−L1とPD−L2の両方に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様63に記載の方法。
67. PD−1アンタゴニストが抗体である、実施態様62から66の何れか一に記載の方法。
68. 抗PD−1抗体がモノクローナル抗体である、実施態様67に記載の方法。
69. 抗PD−1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、実施態様67に記載の方法。
70. 抗PD−1抗体がヒト化抗体である、実施態様67又は69に記載の方法。
71. 抗PD−1抗体がヒト抗体である、実施態様67又は69に記載の方法。
72. PD−1アンタゴニストが、
a) MDX−1106;
b) Merck 3475;
c) CT−011;
d) MDX−1106に結合することができるエピトープに結合する抗体;
e) Merck 3475に結合することができるエピトープに結合する抗体;
f) CT−011に結合することができるエピトープに結合する抗体;
g) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMDX−1106と競合する抗体;
h) 競合的結合アッセイにおいて、PD−1への結合についてMerck 3475と競合する抗体;及び
i) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてCT−011と競合する抗体、
からなる群から選択される、実施態様67に記載の方法。
73. PD−1アンタゴニストがMDX−1106である、実施態様67に記載の方法。
74. PD−1アンタゴニストがMerck 3475である、実施態様67に記載の方法。
75. PD−1アンタゴニストがCT−011である、実施態様67に記載の方法。
76. PD−1アンタゴニストがAMP−224である、実施態様62に記載の方法。
77. PD−1軸アンタゴニストがPD−L1アンタゴニストである、実施態様61に記載の方法。
78. PD−L1アンタゴニストが、PD−1に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様77に記載の方法。
79. PD−L1アンタゴニストが、B7−1に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様77に記載の方法。
80. PD−L1アンタゴニストが、PD−1とB7−1の両方に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様77に記載の方法。
81. PD−L1アンタゴニストが抗体である、実施態様77に記載の方法。
82. 抗PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、実施態様81に記載の方法。
83. 抗PD−L1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、実施態様81に記載の方法。
84. 抗PD−L1抗体がヒト化抗体である、実施態様81又は82に記載の方法。
85. 抗PD−L1抗体がヒト抗体である、実施態様81又は82に記載の方法。
86. PD−L1アンタゴニストが、
a) YW243.55.S70;
b) MPDL3280A;
c) MEDI4736;
d) MDX−1105;
e) YW243.55.S70に結合することができるエピトープに結合する抗体;
f) MPDL3280Aに結合することができるエピトープに結合する抗体;
g) MEDI4736に結合することができるエピトープに結合する抗体;
h) MDX−1105に結合することができるエピトープに結合する抗体;
i) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてYW243.55.S70と競合する抗体;
j) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMPDL3280Aと競合する抗体;
k) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMEDI4736と競合する抗体;及び
l) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMDX−1105と競合する抗体
からなる群から選択される、実施態様81に記載の方法。
87. PD−L1アンタゴニストがYW243.55.S70である、実施態様81に記載の方法。
88. PD−L1アンタゴニストがMPDL3280Aである、実施態様81に記載の方法。
89. PD−L1アンタゴニストがMEDI4736である、実施態様81に記載の方法。
90. PD−L1アンタゴニストがMDX−1105である、実施態様81に記載の方法。
91. 抗体が、配列番号35のHVR−H1配列、配列番号36のHVR−H2配列、及び配列番号31のHVR−H3配列を含む重鎖;並びに配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列及び配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖を含む、実施態様81に記載の方法。
92. 抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様81に記載の方法。
93. PD−1軸アンタゴニストがPD−L2アンタゴニストである、実施態様61に記載の方法。
94. PD−L2アンタゴニストが抗体である、実施態様93に記載の方法。
95. 抗PD−L2抗体がモノクローナル抗体である、実施態様94に記載の方法。
96. PD−L2アンタゴニストがイムノアドヘシンである、実施態様93に記載の方法。
97. HPK1アンタゴニストが特異的HPK1アンタゴニストである、実施態様43から96の何れか一に記載の方法。
98. HPK1アンタゴニストが競合的阻害剤である、実施態様43から97の何れか一に記載の方法。
99. HPK1アンタゴニストがATP模倣物である、実施態様98に記載の方法。
100. 治療が、治療の終了後に被験体における持続性の応答をもたらす、実施態様43から99の何れか一に記載の方法。
101. PD−1軸アンタゴニストが、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、胸腔内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、腫瘍内又は鼻腔内に投与される、実施態様43から100の何れか一に記載の方法。
102. HPK1アンタゴニストが、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、胸腔内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、腫瘍内又は鼻腔内に投与される、実施態様43から100の何れか一に記載の方法。
103. HPK1アンタゴニストが連続的に投与される、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
104. HPK1アンタゴニストが間欠的に投与される、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
105. HPK1アンタゴニストがPD−1軸アンタゴニストの前に投与される、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
106. HPK1アンタゴニストがPD−1軸アンタゴニストと同時に投与される、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
107. HPK1アンタゴニストがPD−1軸アンタゴニストの後に投与される、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
108. PD−1軸アンタゴニストと、必要とする被験体における免疫応答を増強するか、又はがんを治療するためにPDK−1軸アンタゴニストをHPK1アンタゴニストと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含む、キット。
109. HPK1アンタゴニストと、必要とする被験体における免疫応答を増強するか、又はがんを治療するためにHPK1アンタゴニストをPD−1軸アンタゴニストと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含む、キット。
110. PD−1軸アンタゴニストと、HPKアンタゴニストと、必要とする被験体における免疫応答を増強するか、又はがんを治療するためにPDK−1軸アンタゴニスト及びHPKアンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書とを含む、キット。
111. PD−1軸アンタゴニストが、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、及びPD−L2アンタゴニストからなる群から選択される、実施態様108から110の何れか一に記載のキット。
112. PD−1軸アンタゴニストがPD−1アンタゴニストである、実施態様111に記載のキット。
113. PD−1アンタゴニストが、PD−1の、そのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する、実施態様112に記載のキット。
114. PD−1アンタゴニストが、PD−L1に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様113に記載のキット。
115. PD−1アンタゴニストが、PD−L2に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様113に記載のキット。
116. PD−1アンタゴニストが、PD−L1とPD−L2の両方に対するPD−1の結合を阻害する、実施態様113に記載のキット。
117. PD−1アンタゴニストが抗体である、実施態様113から116の何れか一に記載のキット。
118. 抗PD−1抗体がモノクローナル抗体である、実施態様117に記載のキット。
119. 抗PD−1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、実施態様117に記載のキット。
120. 抗PD−1抗体がヒト化抗体である、実施態様117又は118に記載のキット。
121. 抗PD−1抗体がヒト抗体である、実施態様117又は118に記載のキット。
122. PD−1アンタゴニストが、
a) MDX−1106;
b) Merck 3475;
c) CT−011;
d) MDX−1106に結合することができるエピトープに結合する抗体;
e) Merck 3475に結合することができるエピトープに結合する抗体;
f) CT−011に結合することができるエピトープに結合する抗体;
g) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMDX−1106と競合する抗体;
h) 競合的結合アッセイにおいて、PD−1への結合についてMerck 3475と競合する抗体;及び
i) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてCT−011と競合する抗体、
からなる群から選択される、実施態様117から121の何れか一に記載のキット。
123. PD−1アンタゴニストがMDX−1106である、実施態様117に記載のキット。
124. PD−1アンタゴニストがMerck 3475である、実施態様117に記載のキット。
125. PD−1アンタゴニストがCT−011である、実施態様117に記載のキット。
126. PD−1アンタゴニストがAMP−224である、実施態様112に記載のキット。
127. PD−1軸アンタゴニストがPD−L1アンタゴニストである、実施態様111に記載のキット。
128. PD−L1アンタゴニストが、PD−1に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様127に記載のキット。
129. PD−L1アンタゴニストが、B7−1に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様127に記載のキット。
130. PD−L1アンタゴニストが、PD−1とB7−1の両方に対するPD−L1の結合を阻害する、実施態様127に記載のキット。
131. PD−L1アンタゴニストが抗体である、実施態様127に記載のキット。
132. 抗PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、実施態様131に記載のキット。
133. 抗PD−L1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、実施態様131に記載のキット。
134. 抗PD−L1抗体がヒト化抗体である、実施態様131又は132に記載のキット。
135. 抗PD−L1抗体がヒト抗体である、実施態様131又は132に記載のキット。
136. PD−L1アンタゴニストが、
a) YW243.55.S70;
b) MPDL3280A;
c) MEDI4736;
d) MDX−1105;
e) YW243.55.S70に結合することができるエピトープに結合する抗体;
f) MPDL3280Aに結合することができるエピトープに結合する抗体;
g) MEDI4736に結合することができるエピトープに結合する抗体;
h) MDX−1105に結合することができるエピトープに結合する抗体;
i) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてYW243.55.S70と競合する抗体;
j) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMPDL3280Aと競合する抗体;
k) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMEDI4736と競合する抗体;及び
l) 競合的結合アッセイにおいてPD−1への結合についてMDX−1105と競合する抗体
からなる群から選択される、実施態様131に記載のキット。
137. PD−L1アンタゴニストがYW243.55.S70である、実施態様131に記載のキット。
138. PD−L1アンタゴニストがMPDL3280Aである、実施態様131に記載のキット。
139. PD−L1アンタゴニストがMEDI4736である、実施態様131に記載のキット。
140. PD−L1アンタゴニストがMDX−1105である、実施態様131に記載の方法。
141. 抗体が、配列番号35のHVR−H1配列、配列番号36のHVR−H2配列、及び配列番号31のHVR−H3配列を含む重鎖;並びに配列番号37のHVR−L1配列、配列番号38のHVR−L2配列及び配列番号39のHVR−L3配列を含む軽鎖を含む、実施態様131に記載のキット。
142. 抗体が、配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様131に記載のキット。
143. PD−1軸アンタゴニストがPD−L2アンタゴニストである、実施態様111に記載のキット。
144. PD−L2アンタゴニストが抗体である、実施態様143に記載のキット。
145. 抗PD−L2抗体がモノクローナル抗体である、実施態様144に記載のキット。
146. PD−L2アンタゴニストがイムノアドヘシンである、実施態様143に記載のキット。
147. HPK1アンタゴニストが特異的HPK1アンタゴニストである、実施態様108から146の何れか一に記載のキット。
148. HPK1アンタゴニストが競合的阻害剤である、実施態様108から146の何れか一に記載のキット。
149. HPK1アンタゴニストがATP模倣物である、実施態様148に記載のキット。
150. キットが化学療法剤を更に含む、実施態様108から149の何れか一に記載のキット。
151. HPK1アンタゴニストが、単一薬剤として、又はPD−1若しくはPD−L1アンタゴニストと組み合わせてMC38腫瘍細胞の増殖を阻害することができる分子である、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
152. HPK1アンタゴニストが、PD−1若しくはPD−L1アンタゴニストと組み合わせてMC38腫瘍細胞の増殖を阻害することができる分子である、実施態様43から102の何れか一に記載の方法。
HPK1キナーゼ阻害及びPD−1遮断の抗腫瘍効果
方法:
HPK1キナーゼデッドノックイン(HPK1.kd)マウスをC57BL/6バックグラウンドで作製した。簡潔には、点突然変異K46EをHPK1のキナーゼドメインに導入し、キナーゼ不活性HPK1を生じた。野生型対照マウスは、HPK1.kd繁殖コロニーの中から選択され、従って、同腹子対照である。39匹の野生型及び37匹のHPK1.kdマウスに、HBSS:マトリゲル中の1×105個のMC38マウス同系結腸直腸腫瘍細胞を脇腹に100μLの容量で接種した。腫瘍の平均体積が125−250mm3に達したら、野生型マウスとHPK1.kdマウスの各コホートを2つの群に分け、対照抗体(抗gp120)、又は抗PDL1抗体(クローン6E11.1.9、これは、YW243.55.S70及びMPDL3280Aと同じCDRを有するマウス抗PDL1抗体である)の何れかで処置した。治療レジメンは、10mg/kgの抗gp120抗体又は抗PDL1抗体を、週3回、3週間の腹腔内注射からなる。19匹の野生型マウス及び18匹のHPK1.kdマウスを抗gp120で処置し、20匹の野生型及び19匹のHPK1.kdマウスを抗PD−L1抗体でそれぞれ処置した。腫瘍増殖を綿密にモニターし、週2回測定して、HPK1.kdマウスが抗PDL1抗体での処置時に野生型対照と比較して腫瘍体積を減少させたかどうかを決定した。2000mm3以上の体積に達した腫瘍を有するか又はげっ歯類の腫瘍に関するIACUCガイドラインを超えた動物は、安楽死させたか、又は獣医スタッフと議論した。
抗PDL1治療レジメンの開始前に、野生型マウスとHPK1.kdマウスとの間のMC38腫瘍摂取及び増殖測定において劇的な差異は観察されなかった(図2、0日目)。抗PDL1抗体処置の際に、HPK1.kdコホートにおけるMC38腫瘍体積は、野生型マウスにおけるよりも有意に多くの減少を示し、HPK1キナーゼ阻害及びPD−L1共遮断の有効な抗腫瘍応答を実証している(図2)。
HPK1キナーゼ阻害及びPD1遮断の抗腫瘍効果
方法:
HPK1キナーゼデッドノックイン(HPK1.kd)マウスをC57BL/6バックグラウンドで作製した。簡潔には、点突然変異K46EをHPK1のキナーゼドメインに導入し、キナーゼ不活性HPK1を生じた。野生型対照マウスは、HPK1.kd繁殖コロニーの中から選択され、従って、同腹子対照である。30匹の野生型及び30匹のHPK1.kdマウスに、HBSS:マトリゲル中の1×105個のMC38マウス同系結腸直腸腫瘍細胞を脇腹に100μLの容量で接種した。腫瘍の平均体積が125−250mm3に達したら、野生型マウスとHPK1.kdマウスの各コホートを15匹のマウスの群に分け、対照抗体(抗gp120)、又は抗PD1抗体(マウス抗PD−1抗体であるクローン8F11.19.1.1)の何れかで処置した。治療レジメンは、10mg/kgの抗gp120抗体又は5mg/kgの抗PD−1抗体を、週3回、3週間の腹腔内注射からなる。腫瘍増殖を綿密にモニターし、週2回測定して、HPK1.kdマウスが抗PD−1抗体での処置時に野生型対照と比較して腫瘍体積を減少させたかどうかを決定した。2000mm3以上の体積に達した腫瘍を有するか又はげっ歯類の腫瘍に関するIACUCガイドラインを超えた動物は、安楽死させたか、又は獣医スタッフと議論した。
抗PD−1治療レジメンの開始前に、野生型マウスとHPK1.kdマウスとの間のMC38腫瘍摂取及び増殖測定において劇的な差異は観察されなかった(図3、0日目)。抗PD−1抗体処置の際に、HPK1.kdコホートにおけるMC38腫瘍体積は、研究の過程で横ばいのままであり、野生型マウスにおけるよりも有意に多くの減少を示し、HPK1キナーゼ阻害及びPD−1共遮断の有効な抗腫瘍応答を実証している(図3)。
Claims (25)
- PD−1軸アンタゴニストとHPK1アンタゴニストの組み合わせの有効量を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体におけるがんを治療するための方法。
- がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群から選択される少なくとも1つのがんを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、滑膜細胞肉腫、神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、膵島細胞癌、中皮腫、神経鞘腫、聴神経腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病又はリンパ性悪性腫瘍、扁平上皮細胞がん、上皮性扁平上皮細胞がん、肺がん、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、胃(gastric又はstomach)がん、消化管がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、転移性乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓(kidney又はrenal)がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、メルケル細胞がん、菌状息肉腫、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、頭頸部がん及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- がんがT細胞浸潤の上昇したレベルを有する、請求項1に記載の方法。
- PD−1軸アンタゴニストが、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、及びPD−L2アンタゴニストからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- PD−1軸アンタゴニストがPD−1アンタゴニストである、請求項5に記載の方法。
- PD−1アンタゴニストが抗体である、請求項6に記載の方法。
- 抗PD−1抗体がモノクローナル抗体である、請求項7に記載の方法。
- 抗PD−1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、請求項7に記載の方法。
- PD−1アンタゴニストがMDX−1106である、請求項7に記載の方法。
- PD−1アンタゴニストがMerck 3475である、請求項7に記載の方法。
- PD−1アンタゴニストがCT−011である、請求項7に記載の方法。
- PD−1アンタゴニストがAMP−224である、請求項6に記載の方法。
- PD−1軸アンタゴニストがPD−L1アンタゴニストである、請求項5に記載の方法。
- PD−L1アンタゴニストが抗体である、請求項14に記載の方法。
- 抗PD−L1抗体がモノクローナル抗体である、請求項15に記載の方法。
- 抗PD−L1抗体が、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である、請求項15に記載の方法。
- PD−L1アンタゴニストがYW243.55.S70である、請求項15に記載の方法。
- PD−L1アンタゴニストがMPDL3280Aである、請求項15に記載の方法。
- PD−L1アンタゴニストがMEDI4736である、請求項15に記載の方法。
- PD−L1アンタゴニストがMDX−1105である、請求項15に記載の方法。
- PD−1軸アンタゴニスト又はHPK1アンタゴニストが、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、胸腔内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、腫瘍内又は鼻腔内に投与される、請求項1に記載の方法。
- HPK1アンタゴニストがPD−1軸アンタゴニストの前に投与される、請求項22に記載の方法。
- HPK1アンタゴニストがPD−1軸アンタゴニストと同時に投与される、請求項22に記載の方法。
- HPK1アンタゴニストがPD−1軸アンタゴニストの後に投与される、請求項22に記載の方法。
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