CN114437058A - 氘代hpk1激酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物及其制备方法和应用，特别是通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物作为HPK1激酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤、由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病中的应用。上述通式Ⅰ的化合物含有至少一个氘原子，其在动物体内稳定性高，生物利用度佳。

Description

氘代HPK1激酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氘代HPK1激酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明还涉及上述氘代HPK1激酶抑制剂(特别是4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇及其盐)的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
HPK1激酶参与很多信号级联反应，包括生长因子信号、MAPK信号、细胞因子信号、凋亡信号、生长因子信号以及抗原受体信号等。HPK1激酶是JNK/SAPK信号通路的关键功能性活化因子，当被激活后，它可以选择性地激活C-Jun N-terminal kinase(JNK)的MAPK信号通路。
HPK1激酶可作为免疫治疗的靶点，其被淋巴细胞抗原受体激活，并抑制AP-1，而AP-1在肿瘤形成及发展过程中在促进细胞增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞的侵袭和转移等过程中发挥作用。而针对性的破坏HPK1激酶的等位基因可以使T细胞在TCR应答中提高Th1细胞因子的产生。
S Sawasdikosol(HPK1 as a novel target for cancer immunotherapy，Immunol Res，54(2012),pp.262–265)报道HPK1激酶-/-的T细胞增殖相对于单体野生型快很多，并且抵抗前列腺素E2(PGE2)介导的抑制作用。最显著的是，转染过HPK1激酶-/-T细胞的老鼠能抵抗癌肿瘤的生长，而且失去HPK1激酶的树突细胞(DCs)具有很好的抗原能力，作为抗肿瘤疫苗，它能使HPK1激酶-/-的DC具有更好地表现出抗肿瘤免疫应答。用小分子抑制剂消除封闭HPK1激酶的活性可以活化上述两种细胞良好的抗肿瘤活性，最后协同放放大潜在的抗肿瘤能力。同时，转染过的HPK1激酶不能在主要的器官内表达，这预示着HPK1激酶活性的抑制剂可能不会导致任何严重的并发症。
US2016158360A1公开了一种用于增强免疫应答和治疗癌症的组合物和方法，该组合物包含PD-1拮抗剂和HPK1拮抗剂，其中HPK1拮抗剂包括抑制HPK1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性的化合物。
可见，HPK1激酶在疾病治疗特别是癌症治疗中具有关键作用，HPK1激酶小分子抑制剂的发现是目前的迫切需求。专利文献CN110396087A公开了一种杂环化合物，其可作为HPK1激酶抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种通式Ⅰ所示的化合物：
Figure BDA0002754258610000011
其中：
A选自CR10或N；
Q选自O或S；
x和z独立地选自0-6间的整数(如0、1、2、3、4、5、6)；
y为0或1；
Ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基，其中，芳香性五元杂环基团选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基，芳香性六元杂环基团选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，任选地，芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-D、-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R2选自：-H、-D、卤素、-NO2、-CN、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
B1、B2、B3、B4和B5独立地选自C或N(当B1、B2、B3、B4或B5为N时，其所对应的R3、R4、R5、R6、R7不存在)；
当存在时，R3、R4、R5、R6和R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R10、-O杂环烷基、-N杂环烷基，或R5和R4、R4和R3、R3和R7、R7和R6与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R8和R9独立地选自：-H、-D、卤素、C1-10直链/支链烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R10选自：H、-D、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、
Figure BDA0002754258610000021
其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R11、R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
并且，通式Ⅰ的化合物含有至少一个氘原子。
在本发明的一个实施方式中，A为CR10，特别是CH。
在本发明的一个实施例中，Q为O。
在本发明的一个实施例中，x为0。
在本发明的一个实施例中，z为1。
在本发明的一个实施例中，y为1。
在本发明的一个实施方式中，B1、B2、B3、B4和B5均为C，即通式Ⅰ中，
Figure BDA0002754258610000022
为
Figure BDA0002754258610000023
在本发明另一实施方式中，B1、B2、B3、B4和B5中至少一个为N。
具体地，B2为C，B1、B3、B4和B5中至少一个为N。
更具体地，B2为C，B1为N。
更具体地，B2为C，B3为N。
更具体地，B2为C，B4为N。
更具体地，B2为C，B5为N。
更具体地，B2为C，B3和B4为N或者B3和B5均为N。
具体地，Ar选自：噻唑基、硒代噻唑基、咪唑基、吡唑基和吡啶基。
在本发明的一个实施方式中，通式Ⅰ的化合物具有如下结构：
Figure BDA0002754258610000031
其中，E环选自：
Figure BDA0002754258610000032
E环中，各个R0独立地选自：-H、-D、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)或C3-10环烷基；其中上述C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代；
R1选自：-H、-D、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中上述C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代；
R2-9具有本发明上述相应定义；
并且，其中R0-9中至少一个含有氘原子。
在本发明的一个实施方式中，通式Ⅱ中，R1中含有至少一个氘原子；更具体地，例如，R1中含有至少一个氘原子，而R2-9不含有氘原子。
在本发明另一个实施方式中，通式Ⅱ中，R2中含有至少一个氘原子。
在本发明另一个实施方式中，通式Ⅱ中，R3中含有至少一个氘原子。
在本发明另一个实施方式中，通式Ⅱ中，R4中含有至少一个氘原子。
在本发明另一个实施方式中，通式Ⅱ中，R5中含有至少一个氘原子。
在本发明另一个实施方式中，通式Ⅱ中，R6中含有至少一个氘原子。
在本发明另一个实施方式中，通式Ⅱ中，R8和/或R9中含有至少一个氘原子。
具体地，各个R0独立地选自：C1-5直链/支链烷基或-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)，其中，C原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，各个R0独立地选自：-H、-D、-CH3、-CH2CH3或-NH2。
具体地，R1选自：-O杂环烷基或-N杂环烷基、-SO2(C0-3烷基)、-O-苯基、-S(C0-4烷基)、C3-6环烷基或C3-5直链/支链烷基，其中C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R1选自：
Figure BDA0002754258610000033
-CH3、
Figure BDA0002754258610000034
Figure BDA0002754258610000041
其中C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R1选自：
Figure BDA0002754258610000042
Figure BDA0002754258610000043
-CH2D、-CHD2、-CD3、
Figure BDA0002754258610000044
Figure BDA0002754258610000045
具体地，当R0与R1相邻时，R0和R1与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基。
具体地，R2选自：-H、-D、卤素、-NO2、-CN、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基，其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R2选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基和-OCF3其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
进一步具体地，R2选自：-NH2、-NHD、-ND2或-NO2。
具体地，R3选自：-H、-D、卤素、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或C3-10环烷基，其中，C原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R3选自：-H、-D、卤素、-OC0-10烷基、C1-10直链/支链烷基，其中，C原子上所连接的H可以被氘取代。
进一步具体地，R3选自：-H、-D、-F、-OCH3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3。
具体地，R4选自：-H、-D、卤素、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-CN、C3-10环烷基、-C≡C-R10、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烷基或-N杂环烷基，其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R4选自：-H、-D、卤素、-OC0-10烷基、-CN、C3-10环烷基或-C≡C-R10，其中，C原子上所连接的H可以被氘取代。在本发明的一个实施例中，R10中的C原子上所连接的H可以被氘取代。
在本发明的一个实施例中，R4选自：-H、-D、-F、-Cl、-OCH3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-CN、
Figure BDA0002754258610000046
或-C≡C-R10。
具体地，R5、R6、R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R10、-O杂环烷基或-N杂环烷基、含O或N的C1-5直链/支链烷基，或R6、R7与R6和R7之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基，其中，C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R5、R6、R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、C1-3直链/支链烷基、-OC0-3烷基、-CO(C0-3烷基)、含N的C1-3直链/支链烷基，或R6、R7与R6和R7之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-的C3-8杂环烷基，其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
进一步具体地，R5、R6、R7独立地选自：-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-CH2NH2、-CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3)2、-CN、-OCH3、-COCH3，或R6、R7与R6和R7之间的碳原子形成含-O-五元环烷基，其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
在本发明的一个实施例中，R5选自：-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH3、-COCH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CN、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-COCD3、-CH2N(CD3)2、、-CH2N(CH3)(CD3)。
在本发明的一个实施例中，R6选自：-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH3、-COCH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CN、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-COCD3、-CH2N(CD3)2、、-CH2N(CH3)(CD3)。
在本发明的一个实施例中，R7选自：-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH3、-COCH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CN、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-COCD3、-CH2N(CD3)2、-CH2N(CH3)(CD3)。
在本发明的一个实施方式中，R10为
Figure BDA0002754258610000051
在本发明的一个实施例中，R10中的C原子上所连接的H可以被氘取代。
具体地，R11和R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基、C4-7稠环烷基、C5-9螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中C原子上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R11和R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-5直链/支链烷基、-CH＝CH(C0-10烷基)、C3-10环烷基或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-6环烷基、C4-6稠环烷基、C5-8螺环烷基、C4-8桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮，其中烷基部分可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代。
进一步具体地，R11和R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure BDA0002754258610000061
或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成
Figure BDA0002754258610000062
Figure BDA0002754258610000063
Figure BDA0002754258610000064
其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代。
更进一步具体地，R11和R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CDF2、-CH2F、-CD2F、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CD3、
Figure BDA0002754258610000065
Figure BDA0002754258610000066
具体地，R8和R9独立地选自：-H、-D、C1-10直链/支链烷基，其中，C原子上所连接的H可以被氘取代。
更具体地，R8和R9独立地选自：-H、-D、C1-3直链/支链烷基，其中，C原子上所连接的H可以被氘取代。
进一步具体地，R8和R9独立地选自：-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3。
具体地，通式Ⅰ的化合物具有如下结构：
(1)
Figure BDA0002754258610000067
Figure BDA0002754258610000071
Figure BDA0002754258610000081
Figure BDA0002754258610000091
Figure BDA0002754258610000101
Figure BDA0002754258610000111
(2)
Figure BDA0002754258610000112
Figure BDA0002754258610000121
Figure BDA0002754258610000131
Figure BDA0002754258610000141
Figure BDA0002754258610000151
Figure BDA0002754258610000161
(3)
Figure BDA0002754258610000162
Figure BDA0002754258610000171
Figure BDA0002754258610000181
Figure BDA0002754258610000191
Figure BDA0002754258610000201
Figure BDA0002754258610000211
(4)
Figure BDA0002754258610000212
Figure BDA0002754258610000221
Figure BDA0002754258610000231
Figure BDA0002754258610000241
Figure BDA0002754258610000251
(5)
Figure BDA0002754258610000252
Figure BDA0002754258610000261
Figure BDA0002754258610000271
Figure BDA0002754258610000281
具体地，上述化合物中，任何不被指明为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
具体地，上述化合物中，被指明为“氘”的位置具有至少(例如)95％的氘掺入。
本发明提供一种通式Ⅰ的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)
Figure BDA0002754258610000282
与
Figure BDA0002754258610000283
发生缩合反应生成
Figure BDA0002754258610000284
R13选自：卤素或
Figure BDA0002754258610000285
R14选自：-OH或-F；
(2)
Figure BDA0002754258610000286
与Ar-R15发生缩合反应生成
Figure BDA0002754258610000287
R15选自：-Br或-SnBu3。
具体地，上述步骤(1)中R13为-Br。
具体地，上述步骤(2)中R13为-Br或
Figure BDA0002754258610000288
当R13是-Br时，R15为-SnBu3，当R13是
Figure BDA0002754258610000289
时，R15为-Br。
本发明还提供上述通式Ⅰ的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物。
具体地，上述药学上可接受的盐中包括酸加成盐和碱加成盐。
具体地，上述酸加成盐包括但不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但是不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
具体地，上述碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但不限于N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
在本发明的一个实施例中，上述药学上可接受的盐为盐酸盐。
具体地，上述立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
具体地，上述溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
具体地，上述前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。
本发明还提供一种上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物的晶型。
具体地，本发明提供4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(其具有如下结构)的晶型。
Figure BDA0002754258610000291
具体地，上述晶型为晶型A，其XRPD图谱在2θ值为13.1°±0.2°、16.3°±0.2°、17.5°±0.2°、23.8°±0.2°的位置中至少三个(或全部)位置处具有特征峰(主要特征衍射峰)。
具体地，上述晶型A的XRPD图谱还在2θ值为8.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、19.3°±0.2°、19.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.6°±0.2°的位置中的至少三个(至少四个，至少五个，至少六个，至少七个，或全部)位置处具有特征峰(次要特征衍射峰)。
具体地，上述晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
具体地，上述晶型A的DSC图谱，在约168.8℃具有吸热峰。
具体地，上述晶型A具有基本上如图2所示的DSC图谱。
具体地，上述晶型A从室温加热至170℃重量损失为约1.1％。
具体地，上述晶型A具有基本上如图2所示的TGA图谱。
具体地，上述晶型A为无水晶型。
具体地，上述晶型为晶型B，其XRPD图谱在2θ值为5.7°±0.2°、11.3°±0.2°、22.7°±0.2°、23.5°±0.2°的位置中的至少三个(或全部)位置处具有特征峰(主要特征衍射峰)。
具体地，上述晶型B的XRPD图谱还在2θ值为7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、14.1°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°的位置中的至少三个(至少四个，至少五个，或全部)位置处具有特征峰(次要特征衍射峰)。
具体地，上述晶型B具有基本上如图6所示的XRPD图谱。
具体地，上述晶型B的DSC图谱，在约59.5℃、95.6℃、150.8℃及160.9℃中的至少一处具有吸热峰。
具体地，上述晶型B具有基本上如图7所示的DSC图谱。
具体地，上述晶型B从室温加热至70℃重量损失为约13.2％，且继续加热至170℃重量损失为约8.5％。
具体地，上述晶型B具有基本上如图7所示的TGA图谱。
具体地，上述晶型B为EtOAc溶剂合物。
具体地，本发明还提供4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇盐酸盐的晶型。
具体地，上述晶型为晶型A，其XRPD图谱在2θ值为13.0°±0.2°、16.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.4°±0.2°、23.8°±0.2°的位置中的至少三个(至少四个，或全部)位置处具有特征峰(主要特征衍射峰)。
具体地，上述晶型A的XRPD图谱还在2θ值为8.1°±0.2°、12.1°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、21.4°±0.2°的位置中的至少三个(至少四个，或全部)位置处具有特征峰(次要特征衍射峰)。
具体地，上述晶型A具有基本上如图11所示的XRPD图谱。
具体地，上述晶型A的DSC图谱，在约81.9℃、约156.0℃处具有吸热峰。
具体地，上述晶型A具有基本上如图12所示的DSC图谱。
具体地，上述晶型A从室温加热至150℃重量损失为约8.6％。
具体地，上述晶型A具有基本上如图12所示的TGA图谱。
本发明还提供上述晶型的制备方法。
具体地，上述制备方法选自：反溶剂添加、反-反溶剂添加、气固扩散、室温悬浮搅拌、5℃悬浮搅拌、缓慢挥发、缓慢降温、气液扩散、高聚物诱导中的一种或多种的组合。
具体地，上述反溶剂添加法包括：将目标产物用良溶剂溶解，然后向所得溶液中加入反溶剂(然后，例如，在室温下挥发得到固体，或在-20℃搅拌得到固体)。
具体地，上述反-反溶剂添加法包括：将目标产物用良溶剂溶解，然后将所得溶液加入反溶剂中(然后，例如，在室温下挥发得到固体，或在-20℃搅拌得到固体)。
具体地，上述气固扩散法、室温悬浮搅拌法、5℃悬浮搅拌法、缓慢挥发法、缓慢降温法、气液扩散法均包括：将目标产物用溶剂溶解，然后干燥得到固体。
具体地，上述高聚物诱导法包括：将目标产物用溶剂溶解，加入高聚物，室温下挥发得到固体。
具体地，上述4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的晶型A的制备方法选自：反溶剂添加、反-反溶剂添加、气固扩散、室温悬浮搅拌、5℃悬浮搅拌、缓慢挥发、缓慢降温、气液扩散、高聚物诱导中的一种或多种的组合。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于反溶剂添加法，良溶剂可以选自：MeOH、丙酮、DMSO、EtOAc、EtOH、DCM、CHCl3、THF、IPA、ACN、1,4-二氧六环，反溶剂可以选自：MTBE、甲苯、正庚烷、水。
在本发明的一个实施方式中，在反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：MeOH、丙酮、DMSO，反溶剂为MTBE。
在本发明的另一个实施方式中，在反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：EtOH、DCM，反溶剂为甲苯。
在本发明的另一个实施方式中，在反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：CHCl3、THF、IPA，反溶剂为正庚烷。
在本发明的另一个实施方式中，在反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：丙酮、ACN、1,4-二氧六环，反溶剂为水。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于反-反溶剂添加法，良溶剂可以选自：MeOH、MIBK、丙酮、苯甲醚、EtOH、THF、EtOAc、DCM，反溶剂可以选自：甲苯、正庚烷、水、MTBE。
在本发明的一个实施方式中，在反-反溶剂添加法中，良溶剂可以为MIBK，反溶剂可以为甲苯。
在本发明另一个实施方式中，在反-反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：丙酮、苯甲醚，反溶剂可以为正庚烷。
在本发明另一个实施方式中，在反-反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：EtOH、THF，反溶剂可以为水。
在本发明另一个实施方式中，在反-反溶剂添加法中，良溶剂可以选自：EtOAc、DCM，反溶剂可以为MTBE。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于气固扩散法，溶剂可以选自：水、DCM、EtOH、MeOH、ACN、THF、CHCl3、丙酮、DMSO、EtOAc、1,4-二氧六环、IPA。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于室温悬浮搅拌法，溶剂可以选自：MTBE、IPAc、正庚烷、甲苯、水、EtOH/甲苯(例如以1:3的比例，v/v)、DMSO/MTBE(例如以1:4的比例，v/v)、丙酮/水(例如以1:4的比例，v/v)、IPA/正庚烷(例如以1:4的比例，v/v)、EtOAc/正庚烷(例如以1:4的比例，v/v)、苯甲醚/甲苯(例如以1:4的比例，v/v)、DMAc/水(例如以1:4的比例，v/v)、THF/水(例如以1:4的比例，v/v)。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于5℃悬浮搅拌法，溶剂可以选自：MTBE、甲苯、水、IPA/正庚烷(例如以1:2的比例，v/v)、MEK/正庚烷(例如以1:2的比例，v/v)、EtOAc/甲苯(例如以1:2的比例，v/v)、CPME/甲苯(例如以1:2的比例，v/v)、NMP/水(例如以1:4的比例，v/v)、THF/水(例如以1:4的比例，v/v)、ACN/水(例如以1:2的比例，v/v)、IPAc/DCM(例如以1:1的比例，v/v)、MeOH/甲苯(例如以1:4的比例，v/v)、DCM/MTBE(例如以1:4的比例，v/v)、THF/正庚烷(例如以1:4的比例，v/v)。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于缓慢挥发法，溶剂可以选自：EtOH、丙酮、IPAc、THF、CPME、苯甲醚、ACN/水(例如以9:1的比例，v/v)、MeOH/DCM(例如以1:1的比例，v/v)、丙酮/EtOAc(例如以2:1的比例，v/v)、THF/水(例如以4:1的比例，v/v)。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于缓慢降温法，溶剂可以选自：CPME、甲苯、ACN/甲苯(例如以1:2的比例，v/v)、丙酮/正庚烷(例如以1:1的比例，v/v)、THF/甲苯(例如以1:2的比例，v/v)、MeOH/水(例如以1:1的比例，v/v)、CHCl3/MTBE(例如以1:1的比例，v/v)。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于气液扩散法，良溶剂可以选自：EtOH、THF、DMSO，反溶剂可以选自：正庚烷、MTBE、甲苯、环己烷、水。
在本发明的一个实施方式中，在气液扩散法中，良溶剂为EtOH，反溶剂可以选自：正庚烷、MTBE、甲苯。
在本发明另一个实施方式中，在气液扩散法中，良溶剂为THF，反溶剂可以选自：正庚烷、环己烷、MTBE。
在本发明另一个实施方式中，在气液扩散法中，良溶剂为DMSO，反溶剂可以选自：甲苯、MTBE、水。
具体地，对于上述晶型A的制备，对于高聚物诱导法，溶剂可以选自：MEK、ACN/甲苯(例如以4:1的比例，v/v)、THF/水(例如以9:1的比例，v/v)、EtOAc、丙酮/2-MeTHF(例如以1:1的比例，v/v)、MeOH/DCM(例如以1:1的比例，v/v)，高聚物可以选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠、羟乙基纤维素中的一种或多种的组合。
在本发明的一个实施方式中，在高聚物诱导法中，高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、羟丙甲纤维素和甲基纤维素(例如以1:1:1:1:1的质量比)的混合物，溶剂可以选自：MEK、ACN/甲苯(例如以4:1的比例，v/v)、THF/水(例如以9:1的比例，v/v)。
在本发明另一个实施方式中，在高聚物诱导法中，高聚物为聚己内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素(例如以1:1:1:1:1的质量比)的混合物，溶剂可以选自：EtOAc、丙酮/2-MeTHF(例如以1:1的比例，v/v)。
具体地，上述4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的晶型B的制备方法为反溶剂添加法。
在本发明的一个实施例中，对于上述晶型B的制备，良溶剂为EtOAc，反溶剂为甲苯。
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物，或上述晶型，以及药学上可接受的辅料。
具体地，上述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等中的一种或多种。具体地，上述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。在某些实施方案中，这些药物组合物可用于治疗HPK1激酶介导的疾病或病症。
具体地，上述药物组合物可以为片剂(例如，糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口腔片剂等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(例如，软胶囊、微胶囊)、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等。
具体地，上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种辅料混合，然后将其制成所需的剂型。
具体地，上述药物组合物可以含有重量比为0.1-99.5％(例如，0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.5％)的活性成分。
本发明还提供上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物，或上述晶型，或上述药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提供上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物、上述晶型联合PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、TGF-β及其受体、LAG3拮抗剂或TLR4、TLR7、TLR8、TLR9、STING激动剂在肿瘤免疫疗法中的应用。
本发明还提供上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物、上述晶型与CAR-T免疫疗法相结合在肿瘤免疫疗法中的应用。
具体地，上述CAR-T免疫疗法是指：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其基本原理为利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，属于一种细胞疗法。
具体地，上述肿瘤为恶性肿瘤，其包括但不限于：淋巴瘤、母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
本发明还提供上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物，或上述晶型，或上述药物组合物在制备预防和/或治疗由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病的药物中的应用。
具体地，上述病原体可以为微生物、寄生虫(原虫、蠕虫等)或其他媒介。具体地，上述微生物可选自：病毒、衣原体、立克次体、支原体、细菌、螺旋体、真菌等中的一种或多种。
在本发明的一个实施方式中，上述病原体为病毒，例如，但不限于，腺病毒科(如腺病毒)、疱疹病毒科(如HSV1(口腔疱疹)、HSV2(外生殖器疱疹)、VZV(水痘)、EBV(埃-巴二氏病毒)、CMV(巨细胞病毒))、痘病毒科(如天花病毒、牛痘病毒)、乳多泡病毒科(如人乳头瘤病毒(HPV))、细小病毒科(如B19病毒)、嗜肝DNA病毒科(如乙型肝炎病毒(HBV))、多瘤病毒科(如多瘤病毒)、呼肠孤病毒科(如呼肠弧病毒、轮状病毒)、小核糖核酸病毒科(如肠道病毒、口蹄疫病毒)、嵌杯样病毒科(如诺沃克病毒、戊型肝炎病毒)、披膜病毒科(如风疹病毒)、沙粒病毒科(如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)、逆转录病毒科(HIV)、黄病毒科(如登革热病毒、寨卡病毒、乙型脑炎病毒、基孔肯亚病毒、黄热病病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、西尼罗病毒等)、正粘病毒科(如流感病毒(如甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒等))、副粘病毒科(如1型人副流感病毒(HPV)、2型HPV、3型HPV、4型HPV、仙台病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒、新城疫病毒等)、布尼亚病毒科(如加利福尼亚脑炎病毒、汉坦病毒)、弹状病毒科(如狂犬病毒)、丝状病毒科(如埃博拉病毒、马尔堡病毒)、冠状病毒科(如HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2等)、星状病毒科(如星状病毒)、博尔纳病毒科(如博尔纳病毒)。
具体地，上述应用中，病毒为HBV、HIV、HCV、HPV、埃博拉病毒、马尔堡病毒、流感病毒、副流感病毒、登革热病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2等。
具体地，上述由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病包括但不限于，流感、SARS、COVID-19、病毒性肝炎(如乙型肝炎、丙型肝炎等)、AIDS、登革热、埃博拉病毒病、马尔堡病毒病等。
本发明还提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物，或上述晶型，或本发明上述药物组合物的步骤。
具体地，肿瘤具有本发明上述相应定义。
本发明还提供一种预防和/或治疗治疗由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本发明上述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药和溶剂化物，或上述晶型，或本发明上述药物组合物的步骤。
具体地，病原体和疾病具有本发明上述相应定义。
附图说明
图1所示为化合物A2游离碱晶型A的XRPD图谱。
图2所示为化合物A2游离碱晶型A的TGA/DSC图谱。
图3所示为化合物A2游离碱晶型A的1H NMR图谱。
图4所示为化合物A2游离碱晶型A的HPLC图谱。
图5所示为化合物A2游离碱晶型A的起始样品及在60℃条件下闭口放置1天后的XRPD图谱。
图6所示为化合物A2游离碱晶型B的XRPD图谱。
图7所示为化合物A2游离碱晶型B的TGA/DSC图谱。
图8所示为化合物A2游离碱晶型B的1H NMR图谱。
图9所示为化合物A2游离碱晶型B在室温下放置前后的XRPD图谱。
图10所示为化合物A2游离碱晶型B经氮气吹扫前后的XRPD图谱。
图11所示为化合物A2盐酸盐的XRPD图谱。
图12所示为化合物A2盐酸盐的TGA/DSC图谱。
图13所示为化合物A2游离碱晶型A和化合物A2盐酸盐的XRPD图谱叠图。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本发明中术语“C0-10烷基”，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基。
本发明中术语“C1-10直链/支链烷基”，包括甲基、乙基、C3直链/支链烷基、C4直链/支链烷基、C5直链/支链烷基、C6直链/支链烷基、C7直链/支链烷基、C8直链/支链烷基、C9直链/支链烷基、C10直链/支链烷基。
本发明中术语“C3-10支链烷基”，包括异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基。
本发明中术语“C3-10环烷基”，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C9环烷基、C10环烷基。
本发明中术语“C3-8环烷基”，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基。
本发明中术语“C4-8环烷基”，包括C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基。
本发明中术语“C4-6环烷基”，包括C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基。
本发明术语“卤素”，包括氟、氯、溴、碘。
本发明术语“杂环烷基”是指含3-10个环原子，优选5-10个环原子的非芳香的饱和单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环烷基含有5-6个环原子。杂环烷基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。
本发明术语“杂环芳香基”是指含5-14个环原子，优选5-10个环原子的芳香单环或多环环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫原子。优选的杂环芳香基含有5-6个环原子。代表性的杂环芳香基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-硫杂二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
在本发明中，“D”指氘；“被氘取代”指的是用相应数量的氘原子取代一个或多个氢原子。
应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。因此，本发明的化合物将固有地包含少量的氘化的同位素体。尽管存在这种变异，但与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比较，这种天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度还是很低的和无关紧要的。参见例如Wada,E等,Seikagaku,1994,66:15；Gannes,LZ等.,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol,1998,119:725。
在本发明的化合物中，其中任何不被指明为氘的原子以其天然同位素丰度存在。除非另有说明，当一个位置被特别地指明为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。同样，除非另有说明，当一个位置被特别地指明为“D”或“氘”时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
本文使用的术语“同位素富集系数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在其它实施方式中，本发明的化合物对于各个指定的氘原子的同位素富集系数为至少3500(在各个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
术语“同位素体”是指其中化学结构与本发明的特定化合物只在其同位素组成方面不同的物质。
术语“化合物”，当涉及本发明的化合物时，是指除了在分子的组成原子当中可能有同位素变化之外具有相同化学结构的分子的集合。因此本技术领域的技术人员很清楚，由含有指明的氘原子的具体化学结构所表示的化合物也包含较少量的在该结构的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。在本发明化合物中这样的同位素体的相对量将取决于多种因素，包括用来制造所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和在用来制备所述化合物的各个合成步骤中氘的掺入效率。然而，如上文所述，这样的同位素体的总体相对量将低于化合物的49.9％。在其他实施方式中，这样的同位素体的总体相对量将低于化合物的47.5％，低于40％，低于32.5％，低于25％，低于17.5％，低于10％，低于5％，低于3％，低于1％或低于0.5％。
本发明所用到的部分缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差式扫描量热
TGA：热重分析
1H HMR：液态核磁氢谱
在本发明中，术语“晶型”是通过X射线粉末衍射图表征证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度等。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和本文所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范围之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型A是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。当在本发明数值前使用术语“约”并且指代所述数值时，其意指该值的±10％的范围内，优选±5％的范围内，更优选±2％的范围内，优选±1％的范围内的任意值。例如，“约10”应解释为意指9-11，优选为9.5-10.5，更优选为9.8-10.2，更优选为9.9-10.1。
在本发明中，术语“室温”是指物品的温度与空间(例如所述物品位于其中的通风橱的场所)的温度接近或相同。通常，室温为约20℃至约30℃，或约22℃至27℃，或约25℃。
反溶剂添加(也称为反溶剂结晶、沉淀析晶、盐析或逼晶)法通常是通过在用良溶剂溶解了目标产物的溶液中加入一种或几种反溶剂，产品在所述溶液中处于微溶状态，从而使溶液达到过饱和状态后析出结晶的方法。反-反溶剂添加通常是通过在用良溶剂溶解了目标产物的溶液后，将其加入一种或几种反溶剂，产品在所述溶液中处于微溶状态，从而使溶液达到过饱和状态后析出结晶的方法。
反溶剂溶解目标产物的能力比良溶剂差，比如差超过10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或者80％，所以，体系中的反溶剂是相对而言。良溶剂和反溶剂可以为极性溶剂或非极性溶剂，如可以选自：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、醇类溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、腈类溶剂的一种或多种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或1,3-丙二醇、1,2-丙二醇或三氯叔丁醇或其组合；醚溶剂包括但不限于诸如四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环或其组合；酮类溶剂包括但不限于丙酮、甲乙酮或4-甲基-2-戊酮或其组合；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯或其组合；烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷或戊烷或正庚烷或其组合；芳烃类溶剂包括但不限于苯、甲苯或其组合；腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙二腈。
反溶剂添加、反-反溶剂添加可以通过间歇、半间歇或连续结晶操作。反溶剂加入溶液(反溶剂结晶)中或产品溶液加入反溶剂(反-反溶剂结晶)中，可以以恒定速率滴加，也可以是起始时缓慢滴加，然后逐渐递加速率。
本文所引用的各种出版物、专利和公开的专利说明书，其公开内容通过引用整体并入本文。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物A2的合成
Figure BDA0002754258610000351
实验步骤如下：
步骤1：
Figure BDA0002754258610000352
在500mL的单口瓶中加入1(11.3g,23.7mmol)、联硼酸频哪醇酯(9.06g,35.6mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.74g,2.37mmol)、醋酸钾(6.99g,71.3mmol)和二甲基亚砜(150mL)，氮气保护，95℃下反应16小时。加水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和食盐水(150mL×2)洗涤，旋干得黑色固体为目标产物(13.0g,粗品)。LC-MS:463[M+Na]+
步骤2:
Figure BDA0002754258610000353
在500mL的三口瓶中加入3(15g,74.6mmol)、三乙胺(22.7g,223.8mmol)和二氯甲烷(150mL),冰浴下加入甲基磺酰氯(12.1g,111.9mmol)并在冰浴下反应1个小时。加水(300mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(100mL×3),饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得黄色固体为目标产物(20.7g,粗品)。LC-MS：280[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002754258610000361
在500mL单口瓶中加入5(7.27g,49.4mmol)和DMF(200mL)，在0℃下分批加入60％含量的NaH(2.96g,74.1mmol),室温下反应1小时，加入4(20.7g,74.1mmol)，氮气保护，70℃下反应16h。加水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到白色固体为目标产物(9.8g,收率：61.2％)。LC-MS：330[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002754258610000362
在500mL单口瓶中，将6(9.8g,35.8mmol)溶于DCM(80mL)，0℃下滴加入TFA(16mL)，室温反应16h。低温浓缩，加入DCM(200mL)稀释，加入冰水淬灭，0℃下用氨水调节PH＝10，用DCM(200mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物6.59g(收率：96.6％)。LC-MS：230[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002754258610000363
在250mL三口瓶中，将7(5.53g,24.0mmol)和TEA(10mL,72.1mmol)溶于THF(80mL)，室温反应1小时。冰浴降温至0℃，滴加入CD3I(1.65mL,26.4mmol)，氮气保护，室温反应2小时。加水淬灭，DCM(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状物为目标产物3.1g(收率：52.2％)。LC-MS：248[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002754258610000364
在500mL的单口瓶中加入2(7.13g,16.2mmol)、8(2.67g,10.8mmol)、xphosPdGⅡ(850mg,1.08mmol)、xphos(515mg,1.08mmol)、磷酸钾(4.58g,21.6mmol)和DMF/H2O(150mL/30mL)，氮气保护，95℃下反应2.5小时。加水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干并通过Flash纯化得黑色油状物为目标产物(3.3g,粗品)。LC-MS:563[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002754258610000365
在250mL三口瓶中，加入9(3.3g,7.14mmol)、Fe(2.0g,35.7mmol)、氯化铵(1.93g,35.7mmol)、乙醇(40mL)和水(8mL)，85℃下反应2.5小时。抽滤，滤液浓缩得黑色固体粗品为目标产物3.5g。LC-MS：533[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002754258610000371
在250mL三口瓶中，将10(3.5g,6.55mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，0℃下滴加入HCl/Dioxane(8mL)，室温反应1小时。低温浓缩，加入DCM(100mL)稀释，加入冰水淬灭，0℃下用氨水调节pH＝10，用DCM(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过Prep-HPLC纯化得白色固体为目标产物450mg(收率：15.3％)。LC-MS：449[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(td,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.38(s,2H),5.21(s,2H),4.51(t,J＝6.9Hz,1H),3.59(d,J＝12.6Hz,2H),3.19(s,2H),2.37–2.32(m,4H),1.56(s,6H).
实施例2：化合物B2的合成
Figure BDA0002754258610000372
实验步骤如下：
步骤1：
Figure BDA0002754258610000373
在2000mL的单口瓶中加入1(25.0g,102mmol)、氯乙醛的水溶液(12.0g,154mmol)和丙酮(500mL)，50℃下反应16小时。旋干，柱层析分离(MeOH in DCM,from 0％to 10％,v/v)得到黄色油状物为目标产物(9.20g,收率：53.4％)。LC-MS：169[M+H]+
步骤2：
Figure BDA0002754258610000374
在1000mL的单口瓶中加入3(4.00g,23.8mmol)、三乙胺(6.01g,59.5mmol)、四氢呋喃(200mL)。室温下加入氘代碘甲烷(3.62g,25.0mmol)，室温下搅拌2小时。加入水(250mL)淬灭旋干，用乙酸乙酯萃取(150mLx3)无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析分离(MeOH in DCM,from 0％to 10％,v/v)得到黄色固体为目标产物(2.70g,收率：61.3％)。LC-MS：186[M+H]+
步骤3：
Figure BDA0002754258610000381
在500mL的三口瓶中加入4(2.70g,14.6mmol)和四氢呋喃(100mL)，氮气保护，-78℃滴加正丁基锂(2.4M in tetrahydrofuran,7.30mL,17.5mmol)，保持温度不变继续搅拌1h，然后滴加三正丁基氯化亚锡(7.14g,21.9mmol)，-78℃继续反应1h。反应完成后用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(120mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩的黄色油状物无目标产物。可直接用于下一步。(7.05g，粗品)。LC-MS：476[M+H]+
步骤4：
Figure BDA0002754258610000382
在3L的单口烧瓶中加入6(59.4g,707mmol)，四氢呋喃(1.5L)，分别加入DHP(68.4g,813mmol)以及PPTS(3.55g,14.1mmol)，室温下反应16个小时。饱和碳酸氢钠(1000mL*3)淬洗涤，饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状物为目标产物(120g,粗品)，可直接用于下步反应。LC-MS：169[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002754258610000383
在3L的单口瓶中加入7(35.8g,213.15mmol)、8(47.5g,203.00mmol)、双三苯基膦二氯化钯(1.43g,2.03mmol)、碘化亚铜(1.93g，10.16mmol)、三乙胺(40.01g,406.00mmol)和无水二氯甲烷(1L)，在氮气保护下，室温反应16小时。反应液用饱和氯化铵(1000Ml*3)以及饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物为目标化合物(59.4g，粗品)，可直接用于下一步反应。LC-MS：275[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002754258610000384
在2000mL三口瓶中加入9(50.3g,184mmol)、四氢呋喃(500mL)、10(40.1g,184mmol)和三苯基膦(72.3g，276mmol)氮气保护，室温搅拌下加入偶氮二甲酸二乙酯(55.8g,276mmol)，室温反应16小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到黄色固体为目标产物(70.2g,收率：80.6％)。LC-MS：476[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002754258610000391
在1000mL单口瓶中加入11(5.05g,10.7mmol)、5(9.15g,19.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(376mg,0.535mmol)、碘化亚铜(305mg，1.61mmol)和1,4-二氧六环(200mL)，氮气保护，在90℃条件下搅拌5小时。加入乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(300mLx3)洗涤，旋干，柱层析分离(MeOH in DCM,from 0％to 5％,v/v)，得到黄色固体为目标产物(2.50g,收率：40.5％)LC-MS：580[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002754258610000392
在500ml单口瓶中加入12(2.50g,4.32mmol)、还原铁粉(1.21g，21.6mmol)、氯化铵(1.14g，21.6mmol)、乙醇(100mL)和水(20mL)80℃反应2小时。加入二氯甲烷(100mL)稀释，抽滤，旋干，柱层析分离(MeOH in DCM,from 0％to 12％,v/v),得到黄色固体为目标产物(1.40mg,59.1％)。LC-MS：550[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002754258610000393
在250ml单口瓶中加入13(1.02g,1.86mmol)、四氢呋喃(25mL)，冰浴下搅拌，然后滴加4M/L的盐酸气的1,4-二氧六环溶液(5mL)，室温反应20分钟，旋干，溶于二氯甲烷，氨水调pH到9，用二氯甲烷(30mLx3)旋干，通过高压液相制备得淡黄色固体为目标产物(350mg,40.5％)。LC-MS：466[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(s,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.4Hz,2H),7.42–7.37(m,1H),7.34(dd,J＝5.4,1.6Hz,2H),6.10(s,2H),5.50(s,1H),5.22(s,2H),2.96–2.78(m,3H),2.02(dd,J＝16.9,6.7Hz,4H),1.72(qd,J＝12.5,3.6Hz,2H),1.47(s,6H).
实施例3：化合物C的合成
Figure BDA0002754258610000401
实验步骤如下：
步骤1:
Figure BDA0002754258610000402
在2000mL的单口瓶中加入1(7.86g,30.0mmol)、四氢呋喃(500mL)，0℃下分批加入氘代氢化锂铝(3.15g,75.0mmol)，0℃下反应1小时。加入醋酸(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取,饱和食盐水(500mL×3)洗涤，旋干，得黄色固体为目标产物(3.50g,粗品)。LC-MS:259[M+Na]+
步骤2:
Figure BDA0002754258610000403
在250mL三颈圆底烧瓶中加入3(3.50g,14.8mmol)、双三苯基膦二氯化钯(519mg,0.740mmol)、碘化亚铜(281mg,1.48mmol)、三乙胺(4.48g,44.4mmol)和二氯甲烷(60mL)，氮气保护室温下加入3(2.50g,14.8mmol)，室温下反应16小时。加入二氯甲烷(400mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤(300mLx3),旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得黄色固体为目标产物(1.03g,收率：25.2％)。LC-MS:299[M+Na]+
步骤3:
Figure BDA0002754258610000404
在250mL的三口烧瓶中加入4(1.03g,3.73mmol)、四氢呋喃(30mL)、5(854mg,3.92mmol)和三苯基膦(1.47g,5.60mmol)。氮气保护0℃下滴入偶氮二甲酸二乙丙酯(1.13g,5.60mmol)。氮气保护室温下反应16小时。旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得黄色固体为目标产物(1.30g,收率：73.2％)。LC-MS：499[M+Na]+
步骤4:
Figure BDA0002754258610000411
在100mL单口瓶中加入6(300mg,0.630mmol)、双联频哪醇硼酸酯(240mg,0.945mmol)、Pd(dppf)Cl2(23.5mg,0.0315mmol)、乙酸钾(154mg,1.58mmol)和二甲基亚砜(10mL)氮气氛围下90℃反应16小时。加水淬灭(80mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，饱和食盐水洗涤(50mLx2)，无水硫酸钠干燥，旋干得棕色油状物为目标产物(400mg,粗品)。LC-MS：443[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002754258610000412
在100mL单口瓶中加入7(400mg,0.905mmol)、8(200mg,0.905mmol)、XPhosPdG2(35.6mg,0.0453mmol)、XPhos(43.2mg,0.0905mmol)、磷酸钾(384mg,1.81mmol)、DMF(10mL)和水(2mL)氮气保护90℃下反应2小时。加水淬灭(80mL)，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，饱和食盐水洗涤(50mLx2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝18：1)得黄色固体为目标产物(250mg，收率：49.2％)。LC-MS：562[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002754258610000413
在100ml单口瓶中加入9(250mg,0.446mmol)、还原铁粉(125mg，2.23mmol)、氯化铵(118mg，2.23mmol)、乙醇(10mL)和水(2mL)80℃反应2小时。加入二氯甲烷(50mL)稀释，抽滤，旋干，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到黄色固体为目标产物(220mg,93.0％)。LC-MS：532[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002754258610000414
在250ml单口瓶中加入10(220mg,0.414mmol)、四氢呋喃(10mL)，冰浴下搅拌，然后滴加4M/L的盐酸的1,4-二氧六环溶液(3mL)，室温反应20分钟，旋干，溶于二氯甲烷，氨水调pH到9，用二氯甲烷(30mLx3)旋干，通过高压液相制备得淡黄色固体为目标产物(85.0mg,45.9％)。LC-MS：448[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.58–7.49(m,2H),7.44–7.30(m,3H),5.66(s,2H),5.49(s,1H),4.14–4.00(m,1H),2.86(d,J＝11.5Hz,2H),2.21(s,3H),1.99(d,J＝3.1Hz,6H),1.46(s,6H).
实施例4：化合物D的合成
Figure BDA0002754258610000421
实验步骤如下：
步骤1：
Figure BDA0002754258610000422
在100mL的三口瓶中加入1(3.0g,30.61mmol和四氢呋喃(30mL),氮气保护，-78℃滴加正丁基锂(2.4M in tetrahydrofuran,12.75mL 30.61mmol),保持温度不变继续搅拌1h,然后滴加2(2.0g,30.61mmol),-78℃继续反应1h,升温至室温在反应2h。反应完成后用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩的黄色油状物无目标产物，可直接用于下一步。(6.1g,粗品)。LC-MS：163[M+H]+
步骤2：
Figure BDA0002754258610000423
在250mL的单口烧瓶中加入3(6.1g,37.65mmol)，四氢呋喃(50mL)，分别加入DHP(4.76g,56.63mmol)以及PPTS(158.8mg,0.63mmol)，室温下反应16个小时。饱和碳酸氢钠(100mLx3)淬洗涤，饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状物为目标产物(8.5g,粗品)，可直接用于下步反应。LC-MS：247[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002754258610000424
在250mL的单口烧瓶中加入4(8.5g,34.55mmol),甲醇和二氯甲烷(10mL/10mL)和碳酸钾(7.15g,51.83mmol),室温下反应3个小时。抽滤，浓缩滤液，旋干得无色油状物为目标产物(6.3g,粗品)，可直接用于下步反应。LC-MS：175[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002754258610000425
在250mL的单口瓶中加入5(6.3g,36.21mmol)，6(8.05g,34.40mmol)，双三苯基膦二氯化钯(238mg,0.34mmol)，碘化亚铜(322mg，1.69mmol)，三乙胺(6.95g,68.8mmol)和无水二氯甲烷(80mL)，在氮气保护下，室温反应16小时。反应液用饱和氯化铵(200mLx3)以及饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得黄色油状物为目标化合物(3.2g)LC-MS：281[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002754258610000431
在100mL三口瓶中加入7(1.5g,5.36mmol)，8(1.752g，8.04mmol)，三苯基膦(2.106g，8.04mmol)和无水四氢呋喃(20mL)，氮气保护，室温搅拌下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.624g,8.04mmol)，室温反应16小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到黄色固体为目标产物(450mg,收率：17.50％)。LC-MS：481[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002754258610000432
在100mL的单口瓶中加入9(450mg,0.94mmol),连硼酸频哪醇酯(359mg,1.41mmol),双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(35mg,0.047mmol)，醋酸钾(276mg,2.82mmol)和二甲基亚砜(10mL)，氮气保护，90℃下反应16小时。加水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,饱和食盐水(100mL×2)洗涤，旋干得黑色固体为目标产物(500mg,粗品)。LC-MS:447[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002754258610000433
在100mL单口瓶中加入10(363mg,0.81mmol),11(178g,0.73mmol),氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(59mg,0.081mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(39mg,0.082mmol)和磷酸钾(343mg,1.62mmol)，DMF(10mL)和H2O(2mL)，氮气保护，在95℃条件下搅拌1.5h)。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过TCL分离(二氯甲烷：甲醇＝15：1)，得到棕色液体为目标产物(266mg,收率：57.9％)LC-MS：566[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002754258610000434
在100ml单口瓶中加入12(266mg,0.47mmol)，铁粉(201mg，3.77mmol)，氯化铵(203mg，3.77mmol)，乙醇(10mL)和水(2mL),80℃反应1h。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩。通过TLC分离(甲醇:二氯甲烷＝1：10，v/v),得到黄色固体为目标产物(95mg,37.6％)LC-MS：536[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002754258610000441
在50ml单口瓶中加入13(95mg,0.17mmol)，四氢呋喃(5mL)，冰浴下搅拌，然后滴加4M/L的盐酸1,4-二氧六环溶液(0.01mL，0.34mmol)，室温反应1h，0℃旋干，通过高压液相制备得黑色固体为目标产物(15mg,18.7％)。LC-MS：452[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.35–7.32(m,2H),5.67(s,2H),5.18(s,2H),4.09(dd,J＝10.4,5.1Hz,1H),2.89(d,J＝11.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.10(d,J＝11.3Hz,2H),2.00(d,J＝3.3Hz,4H).
实施例5：化合物A2游离碱晶型A
将实施例1制备的化合物A2过硅胶柱得到1.6克粗品(纯度80％左右)，再由制备高效液相分离，浓缩至100毫升，加碳酸氢钠溶液调至pH＝9,二氯甲烷(100毫升)萃取三次。有机相用饱和氯化钠溶液(80毫升)洗涤一次，硫酸钠干燥，旋干得到淡黄色固体570毫克(纯度97％)。该固体用石油醚/乙酸乙酯(3：1)50毫升打浆，过滤，得到类白色固体460毫克(纯度>99％)。
重复制备：
(1)称取230.9mg上述游离碱样品于20mL玻璃瓶中，加入1mL的IPAc，得到澄清溶液；
(2)在室温下搅拌(1000rpm)约5分钟后，析出大量固体，继续加入1mL的IPAc；
(3)在室温下悬浮搅拌约1天后，离心(10000rpm，2min)得到固体；
(4)在室温下真空干燥3小时，共收集到195.4mg样品(回收率：84.6％)。
上述样品的XRPD图谱如图1所示，其XRPD测试参数和结果数据表分别如表1和2所示，表明其为晶体，命名为游离态晶型A，且可重复制备得到。表2中峰或相应的d值的整个列表或其子集、以及基本上类似于图1的XRPD图谱可足以表征该晶型。
化合物A2游离碱晶型A的TGA/DSC图谱如图2所示，TGA和DSC的测试参数如表3所示。图2中，TGA结果表明，其从室温加热至170℃失重1.3％；DSC结果表明，其在168.8℃(起始温度)处有一个尖锐的吸热峰。
化合物A2游离碱晶型A的1H NMR图谱如图3所示。1H NMR结果表明，残留溶剂IPAc与游离碱晶型A的摩尔比为0.01:1(对应TGA失重为0.2％)。
化合物A2游离碱晶型A的HPLC图谱如图4所示，结果如表4所示。
推测化合物A2游离碱晶型A为无水晶型。
表1 XRPD测试参数
Figure BDA0002754258610000442
表2化合物A2游离碱晶型A的XRPD数据表
Figure BDA0002754258610000443
Figure BDA0002754258610000451
表3 TGA和DSC的测试参数
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 室温-350℃ 25-350℃
加热速率 10℃/min 10℃/min
保护气体 氮气 氮气
表4化合物A2游离碱晶型A的HPLC结果
峰 RRT 面积(％)
1 0.95 0.42
2 1.00 99.26
3 1.05 0.22
4 1.06 0.10
游离碱晶型A的固态稳定性
上述游离碱晶型A的起始样品及样品在60℃条件下闭口放置1天后的XRPD图谱如图5所示，HPLC结果如表5所示。
表5化合物A2游离碱晶型A的HPLC结果
Figure BDA0002754258610000452
实施例6：化合物A2游离碱晶型B
(1)称取9.9游离碱样品(如实施例5中所述)于20mL玻璃瓶中，加入2mL的EtOAc溶解样品，用0.45μm的PTFE滤膜过滤，得到澄清API溶液；
(2)向API溶液中逐滴滴加反溶剂Toluene，边滴加边磁力搅拌(～1000rpm)，共加入10mL的Toluene；
(3)得到澄清溶液在室温下搅拌～2小时候，转移至5℃搅拌约15小时，仍为澄清溶液；
(4)转移至-20℃下搅拌约6小时候，仍为澄清溶液；
(5)将该澄清溶液转移至室温下挥发8天后得到固体。
上述样品的XRPD图谱如图6所示，其XRPD测试参数如上表1所示，结果数据表如表6所示，表明其为晶体，命名为游离态晶型B。表6中峰或相应的d值的整个列表或其子集、以及基本上类似于图5的XRPD图谱可足以表征该晶型。
表6化合物A2游离碱晶型B的XRPD数据表
Figure BDA0002754258610000461
化合物A2游离碱晶型B的TGA/DSC图谱如图7所示，TGA和DSC的测试参数如上表3所示。TGA结果表明，样品从室温加热至70℃失重13.2％，继续加热至170℃失重8.5％。DSC结果表明，样品在59.5℃、95.6℃、150.8℃及160.9℃(峰值温度)处有四个吸热峰。
化合物A2游离碱晶型B的1H NMR图谱如图8所示。1H NMR结果表明，残留溶剂EtOAc与游离碱的摩尔比为0.8:1(对应TGA失重为18.1％)。
化合物A2游离碱晶型B在室温下放置前后的XRPD图谱如图9所示。结果表明，游离碱晶型B在室温下闭口放置5天后，出现游离碱晶型A的衍射峰，表明游离碱晶型B在室温下放置后，有向游离碱晶型A转变的趋势。
化合物A2游离碱晶型B经氮气吹扫前后的XRPD图谱如图10所示。结果表明，游离碱晶型B(含晶型A的一个衍射峰)在30℃下氮气吹扫20分钟后，晶型发生转变。推测游离碱晶型B在氮气吹扫后，脱去EtOAc导致晶型转变。
综合表征结果，推测游离碱晶型B为EtOAc溶剂合物。
实施例7：化合物A2盐酸盐制备：
称取100毫克(0.223mmol)化合物A2溶于5毫升无水二氯甲烷，室温搅拌5分钟，逐滴加入1.11毫升盐酸乙醚溶液(1N),滴加完毕继续在室温搅拌30分钟。TLC显示原料全部消失。通氮气10分钟，10℃减压浓缩得类白色固体(纯度>99％)。该固体置于冻干机12小时，得到108毫克的A2的盐酸盐(类白色，纯度>99％)。
化合物A2盐酸盐的XRPD图谱如图11所示，XRPD测试参数如实施例5表1所示，其XRPD结果数据表如表7所示，表明其为晶体，命名为盐酸盐晶型A。表7中峰或相应的d值的整个列表或其子集、以及基本上类似于图11的XRPD图谱可足以表征该晶型。
化合物A2盐酸盐的TGA/DSC图谱如图12所示，TGA和DSC的测试参数如实施例5表3所示。TGA结果表明，其从室温加热至150℃失重8.6％；DSC结果表明，其在81.9℃及156.0℃(峰值温度)处有两个吸热峰。
表7化合物A2盐酸盐的XRPD数据表
Figure BDA0002754258610000462
Figure BDA0002754258610000471
化合物A2游离碱晶型A和化合物A2盐酸盐的XRPD图谱叠图如图13所示，二者的XRPD结果基本一致，但盐酸盐的结晶度较低。
实施例8
微粒体代谢产物鉴定操作步骤：
称取化合物(测试化合物及编号如下所示，其中化合物A1和B1参考CN110396087A中公开的相关方法制备)溶于二甲基亚砜中配成20mM溶解，用50％乙腈水溶液(v/v)稀释化合物储备液至1.0mM浓度作为工作液；用50mM磷酸氢二钾缓冲液稀释肝微粒体(20mg/mL)至1.27mg/mL作为肝微粒体工作液；称取还原型辅酶，加入3307μL磷酸缓冲液(50mM)溶解至5.0mM作为还原型辅酶工作液。对于T＝60分钟样本，加入4μL供试品工作液(1.0mM)，再加入316μL肝微粒体工作液(1.27mg/mL)，最后加入80μL还原型辅酶工作液启动反应；对于T＝0分钟样本，加入316μL肝微粒体工作液(1.27mg/mL)，再加入80μL还原型辅酶工作液启动反应，无供试品孵育；在37℃孵育60分钟后，加入1200μL终止液终止酶反应；对于T＝0分钟样本，加入4μL供试品工作液(1.0mM)。将样本板放在涡旋仪上，600转/分钟涡旋5分钟。然后在4000转/分钟条件下离心10分钟，移取上清，混合后室温用氮气吹干。用300μL of 10％乙腈(0.1％FA)溶剂复溶氮气吹干剩余物，然后在4000转/分钟转速下离心15分钟，移取上清液至检测板待质谱分析。质谱分析采用LC/Q-Exactive plus来检测。
选择7-乙氧基香豆素(10μM)作为阳性对照化合物，采用与化合物平行的操作步骤。
Figure BDA0002754258610000472
60min后母核剩余百分比如下表所示：
表8化合物稳定性考察结果
测试物种 A1(％) A2(％) B1(％) B2(％)
小鼠 1.13 55.0 1.24 42.8
大鼠 2.44 52.1 11.21 43.9
比格犬 0.17 7.0 0.12 8.9
食蟹猴 0.36 29.6 9.11 23.4
人 43.84 83.9 51.82 70.4
实施例9药代动力学实验
大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague Dawley大鼠上先后单次单剂量分别通过静脉注射(iv,n＝3)和口服(po,n＝3)给药。静脉注射用10％DMSO/30％PEG400/60％Water将化合物配制成0.25mg/ml或0.5mg/mL的溶液，以2mL/kg的体积给药。口服给药用0.5％Methylcellulose将化合物配制成0.6mg/ml或2.0mg/mL的均匀混悬液，以5mL/kg的体积给药。具体给药剂量如下表所示。
表9给药剂量
化合物 iv(mg/kg) po(mg/kg)
A1 1 10
A2 1 10
C 0.5 3
D 0.3 2
给药后，于0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时收集静脉注射和口服的血液样本，并运用LC-MS/MS检测样本中化合物的浓度，定量下限为1ng/mL，采用WinNolin非房室模型计算化合物的药代参数。
本实施例中所涉及的化合物结构及编号如下所示：
Figure BDA0002754258610000481
结果
静脉注射给药后，A1、A2、C和D的体内暴露量(AUClast)分别为116hr*ng/mL、247hr*ng/mL、74.8hr*ng/mL、28.7hr*ng/mL，平均总清除率(CL)分别为129mL/min/kg、71mL/min/kg、101mL/min/kg、151mL/min/kg。
口服给药后，A1、A2、C和D的体内暴露量(AUClast)分别为79.8ng*hr/mL、572ng*hr/mL、42.8ng*hr/mL、9.94ng*hr/mL。与静脉注射的数据对比，大鼠的口服生物利用度分别为6.84％、23.2％、9.52％、5.2％。
食蟹猴药代动力学实验
3只雄性食蟹猴单次单剂量通过静脉注射(iv,1mg/kg,n＝3)，洗脱一周后，口服(po,10mg/kg,n＝3)给药。静脉注射用水或者10％DMSO/30％PEG400/Water将化合物配制成1.0mg/mL的溶液，以1mL/kg的体积给药。口服给药用水或者0.5％甲基纤维素/1.7meq 1N盐酸将化合物配制成2.0mg/mL的溶液或者悬浮溶液，以5mL/kg的体积给药。
给药后，于0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时收集静脉注射和口服的血液样本，并运用LC-MS/MS检测样本中化合物的浓度，定量下限为1ng/mL，采用WinNolin非房室模型计算化合物的药代参数。
结果
静脉注射给药后，A1和A2体内暴露量(AUClast)分别为881hr*ng/mL和949hr*ng/mL，平均总清除率(CL)分别为18.9mL/min/kg和16.7mL/min/kg。
口服给药后，A1和A2体内暴露量(AUClast)分别为388ng*hr/mL和1758ng*hr/mL。与静脉注射的数据对比，食蟹猴的口服生物利用度分别为4.61％和18.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。
本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。

Claims (27)

1.一种通式Ⅰ所示的化合物，
Figure FDA0002754258600000011
其中：
A选自CR10或N；
Q选自O或S；
x和z独立地选自0-6间的整数；
y为0或1；
Ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基，其中，芳香性五元杂环基团选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基，芳香性六元杂环基团选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；任选地，芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-D、-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R2选自：-H、-D、卤素、-NO2、-CN、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F或-OC0-10烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
B1、B2、B3、B4和B5独立地选自C或N；
R3、R4、R5、R6和R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C1-10直链/支链烷基、含O或N的杂烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-C≡C-R10、-O杂环烷基、-N杂环烷基，或R5和R4、R4和R3、R3和R7、R7和R6与其之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基、苯基；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R8和R9独立地选自：-H、-D、卤素、C1-10直链/支链烷基；其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R10选自：H、-D、C1-5直链/支链烷基、C3-10环烷基、
Figure FDA0002754258600000012
其中，C原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
R11、R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2H、-CH2F、C1-10直链/支链烷基、-CH＝C(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C≡C(C0-10烷基)、C3-10环烷基、芳香性五元环基团或芳香性六元环基团，或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-、-S-的C3-8杂环烷基、C4-9稠环烷基、C5-10螺环烷基、C4-9桥环烷基、C3-7环内酰胺、C3-7环内酯、C3-7环酮；其中，C原子或杂原子所连接的一个或多个H原子可以被氘取代；
并且，通式Ⅰ的化合物含有至少一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0002754258600000021
其中，E环选自：
Figure FDA0002754258600000022
Figure FDA0002754258600000023
E环中，各个R0独立地选自：-H、-D、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)或C3-10环烷基；其中上述C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代；
R1选自：-H、-D、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-O-苯基、-S(C0-10烷基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中上述C原子或杂原子上所连接的H可以被氘取代；
并且，其中R0-9中至少一个含有氘原子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R1、R4、R8、R9中至少一个含有氘原子。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1选自：
Figure FDA0002754258600000024
Figure FDA0002754258600000025
Figure FDA0002754258600000031
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R4选自：-H、-D、-F、-Cl、-OCH3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-CN、
Figure FDA0002754258600000032
或-C≡C-R10。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R11和R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、
Figure FDA0002754258600000033
Figure FDA0002754258600000034
或R11、R12与R11和R12之间的碳原子形成
Figure FDA0002754258600000035
Figure FDA0002754258600000036
Figure FDA0002754258600000037
其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代；
优选地，R11和R12独立地选自：-H、-D、-CF3、-CHF2、-CDF2、-CH2F、-CD2F、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CD3、
Figure FDA0002754258600000038
Figure FDA0002754258600000039
7.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，各个R0独立地选自：-H、-D、-CH3、-CH2CH3或-NH2。
8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2选自：-NO2、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基和-OCF3；其中，C原子或N原子上所连接的H可以被氘取代；
优选地，R2选自：-NH2、-NHD、-ND2或-NO2。
9.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3选自：-H、-D、卤素、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、C1-10直链/支链烷基，其中，C原子上所连接的H原子可以被氘取代；
优选地，R3选自：-H、-D、-F、-OCH3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3。
10.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R5、R6、R7独立地选自：-H、-D、卤素、-CN、C1-3直链/支链烷基、-OC0-3烷基、-CO(C0-3烷基)、含N的C1-3直链/支链烷基，或R6、R7与R6和R7之间的碳原子形成C3-8环烷基或含-O-的C3-8杂环烷基，其中，C原子或N原子上所连接的H原子可以被氘取代；
优选地，R5、R6、R7独立地选自：-H、-D、-F、-Cl、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH3、-COCH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CN、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3、-COCD3、-CH2N(CD3)2、-CH2N(CH3)(CD3)。
11.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R8和R9独立地选自：-H、-D、C1-3直链/支链烷基，其中，C原子上所连接的H原子可以被氘取代；
优选地，R8和R9独立地选自：-H、-D、-CH3、-CH2D、-CHD2、-CD3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
Figure FDA0002754258600000041
Figure FDA0002754258600000051
Figure FDA0002754258600000061
Figure FDA0002754258600000071
Figure FDA0002754258600000081
Figure FDA0002754258600000091
Figure FDA0002754258600000101
Figure FDA0002754258600000111
Figure FDA0002754258600000121
Figure FDA0002754258600000131
Figure FDA0002754258600000141
Figure FDA0002754258600000151
Figure FDA0002754258600000161
Figure FDA0002754258600000171
Figure FDA0002754258600000181
Figure FDA0002754258600000191
Figure FDA0002754258600000201
Figure FDA0002754258600000211
Figure FDA0002754258600000221
Figure FDA0002754258600000231
Figure FDA0002754258600000241
13.一种权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的晶型。
14.如权利要求13所述的晶型，其特征在于，所述晶型为4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的晶型，其XRPD图谱在2θ值为13.1°±0.2°、16.3°±0.2°、17.5°±0.2°、23.8°±0.2°的位置中至少三个位置处具有特征峰。
15.如权利要求14所述的晶型，其特征在于，所述晶型的XRPD图谱还在2θ值为8.1°±0.2°、12.2°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、19.3°±0.2°、19.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.6°±0.2°的位置中的至少三个位置处具有特征峰。
16.如权利要求14所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
17.如权利要求13所述的晶型，其特征在于，所述晶型为4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的晶型，其XRPD图谱在2θ值为5.7°±0.2°、11.3°±0.2°、22.7°±0.2°、23.5°±0.2°的位置中的至少三个位置处具有特征峰。
18.如权利要求17所述的晶型，其特征在于，所述晶型的XRPD图谱还在2θ值为7.1°±0.2°、8.8°±0.2°、14.1°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°的位置中的至少三个位置处具有特征峰。
19.如权利要求17所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有基本上如图6所示的XRPD图谱。
20.如权利要求13所述的晶型，其特征在于，所述晶型为4-(3-(((2-氨基-5-(1-(1-三氘代甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇盐酸盐的晶型，其XRPD图谱在2θ值为13.0°±0.2°、16.3°±0.2°、17.5°±0.2°、19.4°±0.2°、23.8°±0.2°的位置中的至少三个位置处具有特征峰。
21.如权利要求20所述的晶型，其特征在于，所述晶型的XRPD图谱还在2θ值为8.1°±0.2°、12.1°±0.2°、15.3°±0.2°、18.0°±0.2°、21.4°±0.2°的位置中的至少三个位置处具有特征峰。
22.如权利要求20所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有基本上如图11所示的XRPD图谱。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物，或权利要求13-22任一项所述的晶型，以及药学上可接受的辅料。
24.如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物，或权利要求13-22任一项所述的晶型，或权利要求23所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
25.如权利要求24所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：淋巴瘤、母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
26.如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物，或权利要求13-22任一项所述的晶型，或权利要求23所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病的药物中的应用。
27.如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述病原体为病毒，优选自：HBV、HIV、HCV、HPV、埃博拉病毒、马尔堡病毒、流感病毒、副流感病毒、登革热病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2。
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