CN108794393A - 6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，公开了6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途。所述衍生物是具有式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐。此外还公开了该衍生物的制备方法、包含其的药物组合物与制备治疗或预防乙型肝炎病药物的应用。

Description

6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制 备方法与用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物、其药物组合物、制备方法与用途。
背景技术
乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3亿，目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。但是干扰素的有效率只有30-50％，而且有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定有确切的抗乙肝病毒作用，但是易产生耐药性，连续使用2年后，耐药性的发生率高达40-50％；阿德福韦酯具有一定的肾毒性；富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有较高治疗乙肝的作用，但不能有效清除乙肝病毒；恩替卡韦也具有一定的肾毒性。
因此，发现新的能够有效地抑制抗乙肝病毒的药物，尤其是将其用作治疗或预防乙型肝炎的药物具有重要的社会意义。
发明内容
本发明提供式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
其中，R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、＝O、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基或-NRbRc；
或者，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列环系：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
或者，R4和R5与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
其中，R3代表H、D、无取代或任选被一个或多个Rf取代的下列基团：C1-20烷基、C3-20环烷基；
其中，R6，R7，R8相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Ra、Rd、Re、Rf、Rg相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、NO2、SO2、或下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
每一个Rb、Rc相同或不同，彼此独立地选自H、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
根据本发明示例性的实施方案，R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、＝O、N(CH3)2、无取代或任选被一个或多个C1-20烷基取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
优选地，R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、＝O、N(CH3)2、无取代或任选被一个或多个C1-6烷基取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
例如R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、CH3NH、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、C4H8NOSO2、＝O、OCF3、N(CH3)2、C3H6OH、CH3O，或者R1、R2分别与其所连接的碳原子，R4、R5分别与其所连接的碳原子，彼此独立地形成下列环系：
根据本发明示例性的实施方案，R3代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C3-12环烷基；
优选地，R3代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-6烷基取代的下列基团：C1-6烷基；
例如R3选自H、D、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2。
根据本发明示例性的实施方案，R6，R7，R8相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-8烷基取代的下列基团：C1-8烷基、C3-8环烷基；
例如R6，R7，R8相同或不同，彼此独立地选自H、D、-CH3、-CH(CH3)2、-CH3CH(CH3)CH2-、-CH(CH2)2、-CH(CH2)3、-C(CH3)3、-CH(CH2)4、或-CH(CH2)5。
根据示例性的实施方案，所述式A所示的化合物选自包括但不限于如下化合物：
本发明还提供一种药物组合物，其包含式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还任选包含其药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料选自下列中的至少一种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
本发明还提供式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述药物用于治疗和/或预防乙型肝炎病。
本发明还提供一种治疗和/或预防乙型肝炎病的方法，其包括向需要此种治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐中的至少一种，或者上述药物组合物。
进一步的，本发明还提供上述的式A化合物、立体异构体、同位素化合物及其毒性药学上可接受的盐，或则它们的水合物或溶剂合物的制备方法，方法包括如下步骤：
(1)中间体III的合成
化合物I与化合物II反应得到中间体III；
(2)中间体IV的合成
上述中间体III经水解反应，得到中间体IV；
(3)化合物VI合成
上述中间体IV与化合物V反应得到化合物VI；
(4)化合物VII合成
化合物VI在溴代试剂作用下反应得到化合物VII；
(5)化合物IX合成
化合物VII与化合物VIII反应得到化合物IX。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有如上所述定义。
步骤(1)中，
所述反应为在催化剂作用下发生的偶联反应；
所述偶联反应在配体及碱催化下进行；
所述反应的温度可以为20～150℃，例如20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃；
所述催化剂可以为铜盐，例如选自醋酸铜、氧化铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的至少一种；
所述配体可以选自L-脯氨酸、邻菲罗啉；
所述碱可以选自吡啶、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾中的至少一种；
所述反应可以在溶剂中进行，所述反应溶剂可以选自DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、甲苯中的至少一种。
步骤(2)中，
所述水解反应在碱作用下进行；
所述反应的温度可以为20～100℃，例如20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃；
所述碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的至少一种，例如可以为甲醇/水、乙醇/水或者四氢呋喃/水的混合溶剂。
步骤(3)中，
所述反应为缩合反应；
所述缩合反应在在缩合剂和碱催化作用下反应；
所述反应的温度可以为20～100℃，例如20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃；
所述缩合剂可以选自EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)、DCC(二环己基碳二亚胺)中的至少一种；
所述碱可以选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DMAP(4-二甲氨基吡啶)中的至少一种；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以选自二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、甲苯中的至少一种。
步骤(4)中，
所述反应的温度可以为20～100℃，例如20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃；
所述溴代试剂可以选自NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、Br2；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、乙酸中的至少一种。
步骤(5)中，
所述反应在催化剂和碱的作用下进行；
所述反应的温度可以为20～100℃，例如温度为20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃；
所述催化剂可以为钯催化剂，例如可以为Pd(OAc)2(醋酸钯)、PdCl2(PPh3)2(反-二(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)中的至少一种；
所述碱可以为碱金属，例如可以选自碳酸铯、二碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为二氧六环、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯中的至少一种。
本发明的有益效果是：
本发明提供的6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺类衍生物能够有效地抑制乙肝病毒，适合用于制备治疗或预防乙型肝炎的药物。且本发明的衍生物制备方法简单，操作方便，适于工业化的大规模生产。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C10炔基”。术语“C2-C10炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离目标化合物。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐、或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述“药学上可接受的盐”不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述“药学上可接受的盐”中式(I)化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1～1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根据本发明，药学上可接受的阴离子包括选自由无机酸或有机酸电离生成的阴离子。所述“无机酸”包括但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有机酸”包括但不限于甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
N-(3-溴-4-氟苯基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
第一步：
化合物1a(19.0g，100.0mmol)、化合物1b(16.7g，100.0mmol)、碳酸铯(65.2g，200.0mmol)、碘化亚铜(9.5g，50.0mmol)、脯氨酸(1.2g，10.0mmol)溶于DMSO(200ml)中，升温至10℃搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(200ml)和乙酸乙酯(500ml)中，有机层干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到类白色固体14.5g，收率43.1％。
第二步：
将化合物1c(14.0g，41.6mmol)溶于乙醇(200ml)和水(100ml)中，加入氢氧化钠(3.3g，83.2mmol)，室温搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压除去乙醇，用稀盐酸调pH至5-6，析出白色固体，过滤，干燥得到类白色固体11.2g，收率87.5％。
第三步：
将化合物1d(2.0g,6.5mmol)、3-溴-4-氟苯胺(1.2g，6.5mmol)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.3g，9.8mmol)溶于DMF(20ml)中，于25℃加入HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，3.7g，9.8mmol),搅拌反应2小时，TLC检测反应，反应完毕后就加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml×2)提取，合并有机层,干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.5g,收率48.1％。MS-ESI:m/z＝481.3[M+1]。
实施例2
1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(化合物2)的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝470.5[M+1]。
实施例3
N-(3-氯-4-氟苯胺)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝436.8[M+1]。
实施例4
N-(3，4-二氟苯基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝420.4[M+1]。
实施例5
N-(3-甲氧基-4-氟苯基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝432.4[M+1]。
实施例6
N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝428.1[M+1]。
实施例7
N-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝436.1[M+1]。
实施例8
N-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝452.1[M+1]。
实施例9
N-(3-溴苯基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝462.0[M+1]。
实施例10
N-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝453.0[M+1]。
实施例11
1-(3-(N-甲基磺酰基)苯基)-N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝470.1[M+1]。
实施例12
N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝427.4[M+1]。
实施例13
N-(3-氯-4-(二甲基氨基)苯基)-1-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝461.1[M+1]。
实施例14
N-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝428.1[M+1]。
实施例15
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例1方法制备，MS-ESI:m/z＝432.1[M+1]。
实施例16
N-(3-溴-4-氟苯)-5-环丙基-1-(4-(N-甲基氨基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
将化合物1(4.8g，10.0mmol)溶于DMF(50ml)中，室温下加入NBS(2.1g，12.0mmol)，搅拌反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×2)提取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到类白色固体4.1g，收率73.3％。
将上述得到的固体16a(4.0g，7.2mmol)、环丙基硼酸(742mg，8.6mmol)、碳酸铯(3.5g，10.6mmol)、四三苯基膦钯(416mg，0.36mmol)置于DMF(30ml)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)淬灭反应，有机层干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体2.3g，收率61.3％。MS-ESI:m/z＝521.3[M+1]。
实施例17
N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-1-(4-(N-甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MS-ESI:m/z＝428.1[M+1]。
实施例18
5-环丙基-N-(2,6-二氯吡啶-4-基)-1-(3-(N-甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝493.0[M+1]。
实施例19
5-叔丁基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-(N-甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝492.1[M+1]。
实施例20
5-环丁基-N-(2,4-二氯苯基)-1-(4-(2-二羟基丙烷-2-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝471.1[M+1]。
实施例21
5-环戊基-N-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝552.2[M+1]。
实施例22
N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-5-异丙基-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝526.2[M+1]。
实施例23
N-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-基)-5-叔丁基-1-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝449.2[M+1]。
实施例24
N-(4-氯-3-氟苯基)-1-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝443.1[M+1]。
实施例25
N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-异丙基-1-(3-(N-甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
参考实施例16方法制备，MMS-ESI:m/z＝474.1[M+1]。
实施例26生物活性的测定
1)抗乙肝病毒活性的测定：
通过定量PCR法测定目标化合物对HBV DNA的抑制作用：Hep G 2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEN培养液中，在5％CO2培养箱中孵育，然后将细胞接种于96孔板中，细胞数3×104，继续培养，当细胞密度达到80％左右，弃去旧培养液，加入含有不同浓度的新培养液，设置3个平行孔，每隔2天更换培养液。在给药后第10天，去100μL上清，通过定量PCR的方法，测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
2)细胞毒性的测定：
Hep G 2细胞培养于含10％小牛血清的DMEN培养液中，在5％CO2培养箱中孵育，然后将细胞接种于96孔板中，细胞数5×104，继续培养3天，加入含有不同浓度药物的新培养液，设置3个平行孔，在给药后第3天，加入MIT至7.5mg/mL，继续培养2小时，弃去上清，加入含有10％吐温X-100异丙醇，120μL/孔，再加入0.4μL/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC50值。
结果显示，本发明实施例化合物对乙肝病毒的IC50值均为30μg/mL以下。其中，实施例2、3、6、8、11、14、15、19、21、22、24、25化合物的IC50值介于0.1至5μg/mL，实施例2、6、11、15、21、24化合物的IC50值介于0.1至1μg/mL。并且，所述实施例化合物的细胞毒性CC50值均在1.0μg/mL以上，例如实施例2、6、11、15、21、24在20μg/mL以上。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
其中，R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、＝O、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基或-NRbRc；
或者，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Rd取代的下列环系：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
或者，R4和R5与其所连接的碳原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Re取代的下列环系：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
其中，R3代表H、D、无取代或任选被一个或多个Rf取代的下列基团：C1-20烷基、C3-20环烷基；
其中，R6，R7，R8相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个Rg取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Ra、Rd、Re、Rf、Rg相同或不同，彼此独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、NO2、SO2、或下列基团：C1-40烷基、C1-40烷基氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
每一个Rb、Rc相同或不同，彼此独立地选自H、或下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、＝O、N(CH3)2、无取代或任选被一个或多个C1-20烷基取代的下列基团：C1-20烷基、C1-20烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
优选地，R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、＝O、N(CH3)2、无取代或任选被一个或多个C1-6烷基取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基；
优选地，R1，R2，R4，R5相同或不同，彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、CH3NH、OH、CN、CONH2、CH3NHSO2、C4H8NOSO2、＝O、OCF3、N(CH3)2、C3H6OH、CH3O，或者R1、R2分别与其所连接的碳原子，R4、R5分别与其所连接的碳原子，彼此独立地形成下列环系：
3.根据权利要求1或2所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
其中，R3代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-12烷基取代的下列基团：C1-12烷基、C3-12环烷基；
优选地，R3代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-6烷基取代的下列基团：C1-6烷基；
优选地，R3选自H、D、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2。
4.根据权利要求1～3任一项所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，
R6，R7，R8相同或不同，彼此独立地代表H、D、无取代或任选被一个或多个C1-8烷基取代的下列基团：C1-8烷基、C3-8环烷基；
优选地，R6，R7，R8相同或不同，彼此独立地选自H、D、-CH3、-CH(CH3)2、-CH3CH(CH3)CH2-、-CH(CH2)2、-CH(CH2)3、-C(CH3)3、-CH(CH2)4、或-CH(CH2)5。
5.根据权利要求1～4任一项所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐，所述式A所示的化合物选自包括但不限于如下化合物：
6.一种药物组合物，其包含权利要求1～5任一项所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐中的至少一种；
优选地，所述药物组合物还任选包含其药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；所述辅料选自下列中的至少一种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
7.权利要求1～5任一项所述的式A所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、水合物、溶剂合物、或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备药物中的用途；
优选地，所述药物用于治疗和/或预防乙型肝炎病。
8.权利要求1～5任一项所述式A化合物、立体异构体、同位素化合物及其毒性药学上可接受的盐，或则它们的水合物或溶剂合物的制备方法，方法包括如下步骤：
(1)中间体III的合成
化合物I与化合物II反应得到中间体III；
(2)中间体IV的合成
上述中间体III经水解反应，得到中间体IV；
(3)化合物VI合成
上述中间体IV与化合物V反应得到化合物VI；
(4)化合物VII合成
化合物VI在溴代试剂作用下反应得到化合物VII；
(5)化合物IX合成
化合物VII与化合物VIII反应得到化合物IX；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有如权利要求1～5任一项所述定义。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，
所述反应为在催化剂作用下发生的偶联反应；
所述偶联反应在配体及碱催化下进行；
所述反应的温度为20～150℃；
所述催化剂为铜盐，例如选自醋酸铜、氧化铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的至少一种；
所述配体选自L-脯氨酸、邻菲罗啉；
所述碱选自吡啶、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、磷酸钾中的至少一种；
所述反应在溶剂中进行，所述反应溶剂选自DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、甲苯中的至少一种；
步骤(2)中，
所述水解反应在碱作用下进行；
所述反应的温度为20～100℃；
所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的至少一种，例如可以为甲醇/水、乙醇/水或者四氢呋喃/水的混合溶剂。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，
步骤(3)中，
所述反应为缩合反应；
所述缩合反应在在缩合剂和碱催化作用下反应；
所述反应的温度为20～100℃；
所述缩合剂选自EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)、DCC(二环己基碳二亚胺)中的至少一种；
所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DMAP(4-二甲氨基吡啶)中的至少一种；
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、甲苯中的至少一种；
步骤(4)中，
所述反应的温度为20～100℃，例如20℃、25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃；
所述溴代试剂选自NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、Br2；
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、乙酸中的至少一种；
步骤(5)中，
所述反应在催化剂和碱的作用下进行；
所述反应的温度为20～100℃；
所述催化剂为钯催化剂，例如可以为Pd(OAc)2(醋酸钯)、PdCl2(PPh3)2(反-二(三苯基膦)二氯化钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)中的至少一种；
所述碱为碱金属，例如选自碳酸铯、二碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氧六环、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯中的至少一种。
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