CN101679422A - 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 - Google Patents

作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 Download PDF

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马克·C·芒森
詹姆斯·P·里齐
约翰·E·罗宾逊
斯蒂芬·T·施拉赫特
乔治·T·托帕洛夫
赵千
约瑟夫·P·莱西卡托斯
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Abstract

式I化合物是用于治疗类型(3)和类型(5)受体酪氨酸激酶介导的疾病的受体酪氨酸抑制剂。还已发现本发明的具体化合物为Pim－1的抑制剂。

Description

作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防由类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病的某些咪唑并吡啶化合物。也已发现本发明的具体化合物是Pim-1的抑制剂。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK′s)包括类型3受体酪氨酸激酶(PDGF-α、PDGFR-β、MCSF-1R、c-kit和FLT3)和类型5受体酪氨酸激酶(VEGFR和KDR)。已知所述激酶在普通人类癌症中频繁地异常表达，这些癌症如乳腺癌(breast cancer)，胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病(leukemia)和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌(pancreatic cancer)、肾细胞癌和胶质瘤(glioma)。
FLT3(fms-样酪氨酸激酶；也已知为Flk-2)是类型3受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员，并推测牵涉在造血系统(hematopoietic system)中(Rosnet，et al.，1991，Genomics 9：380-385，Rosnet，et al.，1993，Blood 82：1110-1119)。已记载FLT3基因在成人和儿童白血病中异常表达，所述白血病包括急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia，AML)、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML with trilineage myelodysplasia，AML/TMDS)、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，和脊髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)。FLT3受体的激活突变已经在约35％的患有急性成髓细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)的患者中发现，并且与预后不良(poor prognosis)相关。这些类型的突变与FLT3的酪氨酸激酶活性的组成性激活(constitutive activation)相关，并导致在配体缺失的情况下增殖和生存力信号(viability signal)。已显示表达受体的突变体形式的患者具有降低的治愈机会。除了激活突变外，对过表达的野生型FLT3的配体依赖性(自分泌或旁分泌)刺激促成了AML。由此，不断积累的证据显示了过活化(突变的)FLT3激酶活性在人类白血病和骨髓异常增生综合征中的作用。FLT3抑制剂也可用于治疗免疫相关病症、骨疾病和基于FLT3在树突细胞中作用的炎症。
PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、髓样细胞(myeloid cell)、间充质细胞(mesenchymal cell)和平滑肌细胞中表达，并牵涉在通过其在周细胞(pericyte)中表达的血管发生的过程中。PDGFR-β已牵涉到髓细胞样白血病中。最近，已显示PDGFR-α激酶结构域中的激活突变存在于胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)中(Wong et al.，2007，Histopathology51(6)：758-762)。
此外，已显示对PDGF信号传导的阻断降低了各种实验模型中纤维化的发展(Yoshiji et al.，2006，International Journal Molecular Medicine 17：899-904)。
因此，已认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂用作哺乳动物癌细胞生长的抑制剂或用于治疗免疫相关病症。
Pim激酶是包含三种不同的脊椎动物蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(Pim-1、-2和-3)的家族，其属于钙调蛋白依赖性蛋白激酶相关的(calmodulin-dependentprotein kinase-related，CAMK)类型。已报道Pim-1在各种人类淋巴瘤和急性白血病中过表达(Amson，R.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1989，86：8857-8861)。此外，有证据显示Pim-1在前列腺瘤形成(prostatic neoplasia)和人类前列腺癌中过表达(Valdman，A.et al，The Prostate，2004，60：367-371；Cibull，T.L.et al，J.Clin.Pathol.，2006，59：285-288)并可用作鉴定前列腺癌的有用生物标记(Dhanasekaran，S.M.et al，Nature，2001，412(13)：822-826)。最近，已发现Pim-1由Flt-3上调并可在Flt-3介导的细胞存活中发挥辅助作用(Kim，K.T.et al Neoplasia，2005，105(4)：1759-1767)。因为Flt-3本身牵涉到白血病如AML中，对Pim-1进行额外的击倒(knockdown)可以是治疗由Flt-3或各种突变导致的白血病的有用途径。因此，Pim-1抑制剂可用作各种癌症如血液癌症的治疗药物。
酪氨酸激酶抑制剂是本领域已知的。美国专利7,125,888描述了某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，其在3位被吡啶基、噻唑基、噁唑基或苯基取代，并在7位任选被苯基或吡啶酮基团取代，声称所述化合物是酪氨酸激酶抑制剂。美国专利申请公开文本2005/0124637披露了某些作为受体酪氨酸激酶(包括FLT3)抑制剂的嘌呤衍生物。PCT公开号WO 01/40217和美国专利7,019,147披露了某些具有作为酪氨酸激酶抑制剂活性的苯并咪唑化合物。
发明内容
已发现在咪唑并吡啶环的3位带有喹啉基的某些咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是受体酪氨酸激酶特别是类型3和类型5受体酪氨酸激酶的抑制剂，所述化合物用于治疗由类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病，如癌症、纤维化(fibrosis)、硬化(sclerosis)、自身免疫性病症和硬皮病(scleroderma)。
在某些实施方案中，所述咪唑并吡啶化合物是类型3受体酪氨酸激酶抑制剂。在具体实施方案中，所述化合物是类型3受体酪氨酸激酶PDGFR和FLT3的抑制剂。
本申请披露的咪唑并吡啶化合物的亚类也是激酶PIM-1的抑制剂。
因此，本申请提供了通式I的化合物或其药用盐：
Figure G2008800179724D00031
其中
A为5-8元N连接的杂环，所述杂环具有至少一个氮原子并任选被一个或多个R9基团取代；
B为H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-CO2(C1-6烷基)、-C(O)NHC1-6烷基-hetCyc3、-C(O)C1-6烷基-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基NR′R′；
R1、R2、R3和R4独立为H、F、Cl、CN、Me(甲基)、Et(乙基)、异丙基、环丙基、-C(O)NR′R″、CH2OH或hetAr3；
R1a为H、F、Cl、CN、Me或CF3；
R5、R6、R7和R8独立为H、F、Cl、CN或Me；
各个R9独立选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代和-CO2(C1-6烷基)；
各个Ra独立为H或C1-6烷基；
各个Rb独立为H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6环烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)，
或NRaRb形成任选被OH取代的4-6元杂环；
各个Rc独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
各个Re独立为C1-6烷基；
各个Rf和Rg独立为H或C1-6烷基；
Rh为H、CF3、-C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)NR′R″、-hetCyc4、-(C1-6烷基)hetCyc4、-C1-6烷基芳基或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri为H或C1-6烷基；
Rj为C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-OH；
Rk为C1-6烷基、-C3-6环烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn独立为H或C1-6烷基；
Rx和Ry独立为H或C1-6烷基，
或Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环；
Ar1为芳基，其任选被-OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″取代；
hetCyc1为5-6元杂环，其任选被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4独立为5或6元杂环，其任选被OH或-O(C1-6烷基)取代；
hetAr1和hetAr2独立为5或6元杂芳基环，其任选被一至三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6环烷基和-NR′R″；
hetAr3和hetAr4独立为5-6元杂芳基环；
hetAr5为任选被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基环；以及
R′和R″独立为H或C1-6烷基。
式I化合物包括具有通式Ia的化合物：
其中
A为5-8元N连接的杂环，所述杂环具有至少一个氮原子并任选被一个或多个R9基团取代；
B为H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)C1-6烷基-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基NR′R″；
R1、R2、R3和R4独立为H、F、-Cl、-CN、-Me、-C(O)NR′R″、-CH2OH或-hetAr3；
R5、R6、R7和R8独立为H、F、Cl、CN或Me；
各个R9独立选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1和氧代；
Ra为H或C1-6烷基；
Rb为H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6环烷基或-CH2hetAr4；
Rc为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
Re为C1-6烷基；
Rf和Rg独立为H或C1-6烷基；
Rh为H，CF3、C1-6烷基、(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、(C1-6烷基)NR′R″、hetCyc4、(C1-6烷基)hetCyc4、-C1-6烷基芳基或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri为H或C1-6烷基；
Rj为C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-OH；
Rk为C1-6烷基、-C3-6环烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn独立为H或C1-6烷基；
Rx和Ry独立为H或C1-6烷基；
或Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环；
Ar1为芳基，其任选被-OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″取代；
hetCyc1为5-6元杂环，其任选被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4独立为5或6元杂环，其任选被OH取代；
hetAr1和hetAr2独立为5或6元杂芳基环，其任选被一至三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6环烷基和-NR′R′；
hetAr3和hetAr4独立为5-6元杂芳基环；
hetAr5为任选被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基环；以及
R′和R″独立为H或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1为H、F、Cl、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R1为H、F或Cl。
在式I的某些实施方案中，R1为H、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R1为H。
在式I的某些实施方案中，R1a为H、F、Cl或Me。
在式I的某些实施方案中，R1a为H、F或CF3。
在式I的某些实施方案中，R1a为H或F。
在式I的某些实施方案中，R1a为H。
在式I的某些实施方案中，R1a为F。
在式I的某些实施方案中，R2为H、F、Cl、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R2为H、F或Cl。
在式I的某些实施方案中，R2为H、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R2为H。
在式I的某些实施方案中，R2为F。
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、异丙基、环丙基或hetAr3。hetAr3的实例包括具有氮原子和任选具有选自N和O的第二个杂原子的5元杂芳基环。一个实例为噁唑基。R3的具体实例为结构：
Figure G2008800179724D00061
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、异丙基、环丙基或噁唑基。
在式I的某些实施方案中，R3为H，、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基或hetAr3。
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基或噁唑基。
在式I的某些实施方案中，R3为H。
在式I的某些实施方案中，R3为甲基。
在式I的某些实施方案中，R3为hetAr3。在某些实施方案中，R3为噁唑基。
在式I的某些实施方案中，R4为H、F、Cl、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R4为H、F或Me。
在式I的某些实施方案中，R4为H、F或Cl。
在式I的某些实施方案中，R4为H。
在某些实施方案中，R4为F。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8独立选自H、F和Me。
在式I的某些实施方案中，R5为H。
在式I的某些实施方案中，R6为H。
在式I的某些实施方案中，R7为H。
在式I的某些实施方案中，R8为H。
在式I的某些实施方案中，R1和R4各自为氢。
在式I的某些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自为氢。
在式I的某些实施方案中，R1、R4、R5、R6、R7和R8各自为氢。
在式I的某些实施方案中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为氢。
在式I的某些实施方案中，A为具有一个或两个氮原子的5-8元杂环。针对A的具体实例包括哌啶基环、哌嗪基环和吡咯烷基环，所述哌啶基环、哌嗪基环和吡咯烷基环可以是未取代的或被一个或多个R9基团取代。
在某些实施方案中，A被一个或多个独立选自以下的R9基团取代：卤素、C1-6烷基、NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1和氧代。
作为R9基团，具有式C1-6烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。
作为R9基团，具有式NRaRb的实例包括这样的基团，其中Ra为H或Me，以及Rb为H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、CH2C(CH3)2OH、环丙基、苯基或-CH2hetAr4。hetAr4的具体实例包括具有1-2个氮原子的6元杂芳基环，例如吡啶基和嘧啶基。当R9由NRaRb表示时R9的具体实例包括NH2和NMe2。
在其它实施方案中，R9为具有式NRaRb的基团，其中Ra为H或C1-6烷基，以及Rb为H、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基OH。在一个具体的实施方案中，R9选自-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OH和-N(CH3)CH2CH2OH。
在其它实施方案中，R9为具有式NRaRb的基团，其中NRaRb形成任选被OH取代的4-6元杂环。杂环的实例包括氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环和哌啶基环。在某些实施方案中，NRaRb为任选被OH取代的氮杂环丁烷基环。在具体的实施方案中，NRaRb为3-羟基氮杂环丁烷-1-基(1-azedidin-3-ol)。
作为R9基团，具有式-C1-6烷基NRaRc的实例包括这样的基团，其中Ra为H或Me，以及Rc为H、甲基或环丙基。当R9由(C1-6烷基)NRaRc表示时R9的具体实例包括CH2NH2和CH2CH2NMe2。
作为R9基团，具有式-ORa的实例包括这样的基团，其中Ra为H或甲基。具体提及时为OH。
作为R9基团，具有任选被氨基取代的式-C1-6烷基ORa的实例包括这样的基团，其中Ra为H。所述取代基的具体实例包括CH2OH。R9的另一个实例为CH(NH2)CH2OH。
作为R9基团，具有式-C(O)NRaRc的实例包括这样的基团，其中Ra为H或Me，以及Rc为C1-6烷基，例如甲基。R9的一个具体实例为C(O)NHMe。
作为R9基团，具有式-C(O)(CRxRy)NRaRc的实例包括这样的基团，其中Rx和Ry独立为H或甲基，Ra为H或甲基，以及Rc为H或C1-6烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环。换言之，CRxRy形成环丙基环。R9的具体实例包括-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2和-C(O)C(亚环丙基)NH2。
作为R9基团，具有式-NHC(O)Re的实例包括这样的基团，其中Re为甲基。
作为R9基团，具有式-NHC(O)(CRmRn)NRaRc的实例包括这样的基团，其中Rm和Rn独立为H或甲基，Ra为H或Me，以及Rc为H或Me。R9的具体实例包括-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2和-NHC(O)C(CH3)2NH2。
作为R9基团，具有式-NHC(O)NRfRg的实例包括这样的基团，其中Rf和Rg独立为H或Me。一个具体实例包括NHC(O)NH2。
作为R9基团，具有式-C1-6烷基-hetAr1的实例包括这样的基团，其中hetAr1为具有至少一个氮原子的6元杂芳基，例如吡啶基。R9的具体实例包括CH2(吡啶-2-基)和CH2(吡啶-4-基)。
作为R9基团，具有式-C1-6烷基-hetCyc1的实例包括这样的基团，其中hetCyc1为具有1-2个氮原子的5-6元环。hetCyc1的具体实例包括任选取代的哌嗪基环或吡咯烷基环。在某些实施方案中，hetCyc1任选被OH或烷基如甲基取代。R9的具体实例包括CH2-(4-甲基哌嗪基)和CH2(3-羟基吡咯烷基)。
在某些实施方案中，R9为卤素。一个具体的实例为氟。
在某些实施方案中，R9为CF3。
在某些实施方案中，R9为-CO2(C1-6烷基)。一个实例为-CO2Me。
在某些实施方案中，A为5-8元杂环，其是未取代的或被一个或多个独立选自以下的R9基团取代：C1-6烷基、NRaRb、ORa、-C1-6烷基ORa、-C(O)NRaRc、-C1-6烷基NRaRc、卤素、-CO2(C1-6烷基)和CF3。
在某些实施方案中，A为5-8元杂环，其是未取代的或被一个或多个独立选自以下的R9基团取代：甲基、-NH2、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OH、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、-OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、-CH2CH2NMe2、F、-CO2Me和CF3。在某些实施方案中，A为具有1-2个环氮原子的5-6元杂环，其任选被所述R9基团取代。在具体的实施方案中，A为任选被一个或多个所述R9基团取代的哌啶基环、哌嗪基环或吡咯烷基环。
在某些实施方案中，A为5-8元杂环，其是未取代的或被一个或多个独立选自以下的R9基团取代：甲基、-NH2、F和-CH2OH。在某些实施方案中，A为具有1-2个环氮原子的5-6元杂环，其任选被所述R9基团取代。在具体的实施方案中，A为任选被一个或多个所述R9基团取代的哌啶基环、哌嗪基环或吡咯烷基环。
在具体的实施方案中，A为5-8元杂环，其是未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：-NH2、-NMe2、Me、OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、以及-CH2CH2NH2。
在进一步的实施方案中，A为5-8元杂环，其被一个或多个选自以下的基团取代：甲基、-NH2、-NHCH(CH3)CH2F、-OH、-CH2OH，以及F。在某些实施方案中，A为具有1-2个环氮原子的5-6元杂环，其任选被所述R9基团取代。
在进一步的实施方案中，A为5-8元杂环，其被一个或多个选自以下的基团取代：F、-NH2甲基和-CH2OH。在具体的实施方案中，A被一个或多个选自以下的基团取代：F、-NH2和-CH2OH。在某些实施方案中，A为具有1-2个环氮原子的5-6元杂环，其任选被所述R9基团取代。
在其它实施方案中，A为5-8元杂环，其是未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：-NH-环丙基、-NH(叔丁基)、-NHMe、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH2(吡啶-2-基)、-NHCH2(吡啶-4-基)、氧代、-CH(NH2)CH2OH、-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2、-C(O)C(亚环丙基)NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NH-环丙基、-CH2NHMe、-CH2-(4-甲基哌嗪基)、-CH2(3-羟基吡咯烷基)、-NHC(O)Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-CH2(吡啶-2-基)，以及-CH2(吡啶-4-基)。在具体的实施方案中，A为任选被一个或多个所述R9基团取代的哌啶基环、哌嗪基环或吡咯烷基环。
当A由任选被一个或多个R9基团取代的5-6元杂环表示时，A的具体实施方案包括以下结构：
Figure G2008800179724D00101
Figure G2008800179724D00111
当A由任选被一个或多个R9基团取代的5-6元杂环表示时，A的进一步具体实施例包括以下结构：
Figure G2008800179724D00112
当A由任选取代的5-6元杂环表示时，A的进一步示例性实施方案包括以下结构：
Figure G2008800179724D00113
在式I的某些实施方案中，A基团选自具有以下结构的基团：
Figure G2008800179724D00122
在式I的具体实施方案中，A基团选自具有以下结构的基团：
Figure G2008800179724D00123
在式I的进一步具体实施方案中，A基团为具有以下结构的基团：
在某些实施方案中，哌啶环上的氨基和氟取代基为顺式构象。
在式I的进一步具体实施方案中，A基团为具有以下结构的基团：
Figure G2008800179724D00132
在某些实施方案中，B为CN。
在某些实施方案中，B为H。
在某些实施方案中，B为-ORh。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为H。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为CF3。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为C1-6烷基。当Rh由C1-6烷基表示时，-ORh的具体实例包括OMe、OEt和O-(异丁基)。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)。当Rh由-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)表示时，-ORh的具体实例包括-O-(C1-6烷基)-环丙基，例如-OCH2-环丙基。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。当Rh由-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)表示时，-ORh的具体实例包括-OCH2CH2OMe和-OCH2CH2CH2OMe。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-C1-6烷基OH。当Rh由-C1-6烷基OH表示时，-ORh的具体实例包括-OCH2CH2OH。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)。当Rh由-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)表示时，-ORh的具体实例包括-OCH2CH2CH2SMe。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-C1-6烷基NR′R″。当Rh由-C1-6烷基NR′R″表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中R′和R″独立为H或Me，例如，-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2和-OCH2CH2NMe2。-ORh的进一步实例包括-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2CH2NMe2和-OCH2CH2NHMe。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为hetCyc4。当Rh由hetCyc4表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中hetCyc4为具有1-2个独立选自N和O的原子的5-6元杂环，例如，四氢呋喃基环和四氢吡喃基环。-ORh的具体实例包括以下结构：
Figure G2008800179724D00141
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-(C1-6烷基)hetCyc4。当Rh由-(C1-6烷基)hetCyc4表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中hetCyc4为具有1-2个独立选自N和O的原子的5-6元杂环。-ORh的具体实例包括以下结构：
Figure G2008800179724D00142
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-C1-6烷基芳基。当Rh由-C1-6烷基芳基表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中所述芳基为苯基，如-OCH2Ph。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为-C1-6烷基herAr5。当Rh由-C1-6烷基-hetAr5表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中herAr5为具有1-3个氮原子的5或6元杂芳基环。实例包括吡啶基环、三唑基环和吡唑基环。在某些实施方案中，hetAr5被选自C1-6烷基的基团取代。-ORh的具体实例包括以下结构：
在某些实施方案中，B为C(O)NRiRj。在某些实施方案中，Ri为H。在某些实施方案中，Ri为(C1-6烷基)。在某些实施方案中，Rj为(C1-6烷基)，例如甲基。在其它实施方案中，Rj为(C1-6烷基)O(C1-6烷基)，例如(C1-6烷基)OMe。在其它实施方案中，Rj为(C1-6烷基)OH，例如(C1-6烷基)OH。B的具体实例包括-C(O)NHMe、-C(O)NHCH2CH2OMe和-C(O)NHCH2CH2OH。在某些实施方案中，B为-C(O)N(C1-6烷基)2。一个具体实例包括-C(O)NMe2。
在某些实施方案中，B为C(O)-hetCyc3。hetCyc3的实例为5-6元杂环，所述杂环具有1-2个独立选自N和O的原子并任选被OH或O-(C1-6烷基)取代，例如，任选取代的哌啶基环、吗啉基环和吡咯烷基环。B的具体实例包括以下结构：
Figure G2008800179724D00151
在某些实施方案中，B为C(O)(C1-6烷基)hetCyc3。在其它实施方案中，B为C(O)NH(C1-6烷基)hetCyc3。hetCyc3的实例包括具有1-2个独立选自N和O的原子的5-6元杂环。hetCyc3的一个实例包括吗啉基环。在某些实施方案中，hetCyc3被OH或OMe取代。针对B的一个具体实例包括以下结构：
Figure G2008800179724D00152
在某些实施方案中，B为hetAr2。hetCyc2的实例包括具有1-2个氮原子的5-6元杂芳基环。实例包括吡啶基环和嘧啶基环。在某些实施方案中，hetAr2被O(C1-6烷基)如甲氧基取代。在某些实施方案中，hetAr2被C1-6烷基取代。B的具体实例包括吡啶-3-基、吡啶-4-基和4-甲氧基吡啶-3-基。hetAr2的其它实例包括吡啶-2-基和嘧啶-2-基。
在某些实施方案中，B为SRk。在某些实施方案中，Rk为3-6元碳环。在其它实施方案中，Rk为-C1-6烷基O(C1-6烷基)，例如(C1-6烷基)OCH3。B的具体实例包括S-环己基和S(CH2CH2)OCH3。
在某些实施方案中，B为Ar1。在某些实施方案中，Ar1为苯基，其是未取代的或被以下基团取代：OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″。B的具体实例包括苯基、苯氧基、3-甲氧基苯基、4-(甲基氨基)苯基或4-(甲氧基羰基)苯基。
在某些实施方案中，B为-C1-6烷基NR′R″。具体的值包括CH2NHMe和CH2NMe2。
在某些实施方案中，B为-SO2N(C1-6烷基)2，例如SO2NMe2。
在某些实施方案中，B为C(O)O(C1-6烷基)，例如C(O)OMe。
在式I的某些实施方案中，B选自H、CN、-ORh、hetAr2、-C(O)NRiRj和CO2(C1-6烷基)。
在式I的某些实施方案中，B选自H、CN、-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)OH、-O(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-O(C1-6烷基)NR′R″、吡啶基环或嘧啶基环、-C(O)N(二-(C1-6烷基))和-CO2(C1-6烷基)。
在式I的某些实施方案中，B选自H、CN、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、-OCH2CH2NH2、-C(O)NMe2和-C(O)2Me。
在式I的某些实施方案中，B选自-ORh和hetAr2。
在某些实施方案中，B选自-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-O(C1-6烷基)OH、吡啶基环和嘧啶基环。
在某些实施方案中，B为-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，B为-ORh。
在某些实施方案中，Rh为-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)或-C1-6烷基OH。
在某些实施方案中，B为-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH或-OCH2(环丙基)。
在某些实施方案中，B为-OCH2CH2OMe。
在某些实施方案中，B为hetAr2.
在某些实施方案中，B为吡啶基环或嘧啶基环。
在某些实施方案中，B为吡啶-2-基、吡啶-3-基或嘧啶-2-基。
已发现本发明的某些化合物为类型3受体酪氨酸激酶抑制剂并用于治疗癌症，如血液癌症(例如白血病，如AML)、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤，纤维化(包括肝纤维化和肺纤维化)和硬皮病。
应该理解的是，本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可呈异构体混合物(如外消旋混合物)形式或对映异构体纯的形式制备和分离。
还应该理解的是，式I化合物或其盐可呈溶剂化物的形式分离，因此任何所述溶剂化物都包括在本发明的范围中。
式I化合物包括其药用盐。此外，式I化合物还包括所述化合物的其它盐，这些盐未必是药用盐，并且可用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。
本申请使用的术语″卤素″包括F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“C1-C6烷基”分别是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
本中请使用的术语″氟C1-6烷基″是指一个或多个氢原子被氟原子代替的C1-C6烷基。
术语″-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)″是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基，其中一个氢原子被3-6元环烷基代替。
根据另一个方面，本发明提供了制备如本申请定义的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)在碱的存在下，使用钯催化剂和配体将具有式II的相应的化合物与具有式HNR10R11的化合物偶联，
Figure G2008800179724D00171
在式II中L1表示离去原子或离去基；在式HNR10R11中NR10R11形成任选被一个或多个R9基团取代的5-8元杂环；或
(b)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在碱的存在下使具有式III的相应的化合物与式Rh-L2化合物反应，
III
在式Rh-L2化合物中，L2表示离去原子或离去基；或
(c)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在偶联剂的存在下使具有式III的相应的化合物与具有式Rh-OH的化合物反应；或
(d)对如下的具有式I的化合物，其中A为：
其中n为1-3，p为0-4，Rb不是氢，以及Ra如式I中所定义而言，使具有式IV的相应化合物与具有式RaC(＝O)Rb的化合物反应，接着用还原剂处理：
Figure G2008800179724D00182
在式RaC(＝O)Rb中，Rb不是氢；或
(e)对如下的式I化合物，其中A为：
Figure G2008800179724D00183
其中n为1-3，以及p为0-4而言，使具有式V的相应化合物与具有式HNRaRb的化合物反应，接着用还原剂处理；
或
(f)对如下式I化合物，其中B基团具有式-O(C1-6烷基)NH2而言，使具有式VI的相应化合物与肼试剂反应：
Figure G2008800179724D00191
在式VI中，m为整数1-6；或
(g)对如下式I化合物，其中B基团具有式-O(CH2CH2)OH而言，对具有下式的相应化合物进行脱甲基化
以及
除去任何一种或多种保护基，以及期望时形成盐。
提及方法(a)时，离去原子L1可以是，例如卤素原子，如Br或I。可供选择地，L1可以是离去基，如烃基磺酰基氧基，例如，三氟甲磺酸酯基，或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。合适的钯催化剂包括Pd2(dba)3和Pd(OAc)2。合适的配体包括rac-BINAP或DIPHOS。所述碱可以是例如碱金属碳酸盐或碱金属醇盐，如例如碳酸铯或叔丁醇钠。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)或甲苯。式(II)化合物与HNR10R11的偶联可适宜地在0℃和回流温度之间的温度，更具体地在回流的温度进行。
提及方法(b)时，离去原子L1可以是例如卤素原子，如Br、Cl或I。可供选择地，L1可以是离去基，例如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。所述碱可以是例如碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)、DMF或丙酮。反应可适宜地在-78至100℃的温度进行。
提及方法(c)时，偶联剂可以是本领域技术人员已知的任何一种或多种合适试剂，例如，DEAD和PPh3。适宜溶剂包括非质子溶剂如醚(例如四氢呋喃)。反应可适宜地在-78至100℃的温度进行。
提及方法(d)和(e)时，合适的还原剂包括金属氢化物如硼氢化钠。
提及方法(f)时，肼试剂可以是肼或其衍生物如甲基肼。
提及方法(g)时，脱甲基化可在路易斯酸如BBr3或BCl3存在下进行。反应适宜地在降低的温度，例如-78至0℃的温度进行。合适的溶剂包括非质子溶剂如二氯甲烷。
式II化合物
Figure G2008800179724D00201
可如下制备：
使用钯催化剂(如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)和钯配体(例如rac-BINAP或DIPHOS)，在合适的碱例如碱金属碳酸盐或醇盐碱(例如碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钠)存在下，在合适的溶剂(如甲苯或二氧杂环己烷)中在约环境温度至回流的温度，使具有下式的相应的2，8-二溴喹啉化合物
与具有下式的相应化合物反应
Figure G2008800179724D00203
可供选择地，式(II)化合物可如下制备：
在N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺存在下在合适的溶剂(如THF)中使具有式(VII)的相应化合物
Figure G2008800179724D00204
与具有下式的相应化合物反应，
在式VII中，P2表示醇保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基。
相信如上文方法(a)、(b)和(c)中所示的式(II)、(III)和(VII)化合物是新颖的，并提供这些化合物作为本发明的另一方面。
测试化合物作为PDGFR抑制剂的能力可通过实施例A中描述的测定来证实。
测试化合物作为FLT3抑制剂的能力可通过实施例B中描述的测定来证实。
式I化合物用于治疗由类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病和病症。在具体的实施方案中，式I化合物是一种或多种类型3受体酪氨酸激酶例如PDGFR和FLT3的抑制剂。例如，本发明化合物用于治疗纤维化(包括肺、肝和肾纤维化)、硬皮病，和癌症，包括血液恶性肿瘤(hematologicalmalignancy)。
本申请使用的术语治疗包括预防以及对现存病症的治疗。
血液恶性肿瘤的实例包括，例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma))，以及骨髓瘤，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(chronic neutrophilicleukemia，CNL)、急性未分化性白血病(acute undifferentiated leukemia，AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)、前淋巴细胞性白血病(prolymphocytic leukemia，PML)、青少年骨髓单核细胞性白血病(juvenile myelomonocyctic leukemia，JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合性白血病(mixed lineage leukemia，MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生病(myeloproliferative disorders，MPD)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。
可用本发明化合物治疗的PDGFR导致的或依赖性癌症的具体实例包括隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosacroma protuberan，DFSB)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome(HES))、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiforme(GBM))和胃肠道间质瘤(GIST)。
FLT3抑制剂也可用于治疗免疫相关病症，如骨髓移植排斥、实体器官移植后排斥(solid organ rejection after transplant)、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、关节炎、再生障碍性贫血(aplastic anemia)、贝切特病(Behcet′sdisease)、格雷夫斯病(Graves’disease)、溶血性贫血(hemolytic anemia)、高IgE综合征(hyper IgE syndrome)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenic purpura，ITP)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、1型糖尿病、重症肌无力(Myastheniagravis)和牛皮癣。
本发明的具体化合物是Pim-1的抑制剂，因此用于治疗由Pim-1介导的疾病和病症，如癌症如血液癌症。
因此，本发明另一个方面提供了在哺乳动物中治疗由类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种式I化合物或其药用盐或前药，以治疗或预防所述病症。
本发明另一个方面提供了在哺乳动物中治疗由Pim-1介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种式I化合物或其药用盐或前药，以治疗或预防所述病症。
术语″有效量″表示当给予需要所述治疗的哺乳动物时足以实现以下效果的化合物的量：(i)治疗或预防由类型3受体酪氨酸激酶介导的疾病、病症或障碍；(ii)减轻(attenuate)、改善(ameliorate)或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防本申请所述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或延迟所述症状的发作。
对应于所述量的式I化合物的量将取决于各种因素而变化，如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的个性(例如重量)，然而所述量常规地可由本领域技术人员确定。
本申请使用的术语″哺乳动物″是指患有本申请所述的疾病或面临发展所述疾病危险的温血动物，包括但不限于，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠，以及灵长类，包括人类。
本发明化合物可与以相同或不同机理发挥作用的一种或多种额外的药物组合使用，这些药物例如抗炎化合物、抗纤维化化合物或化学治疗。
本发明化合物可通过任何常规途径例如给药至胃肠道(例如经直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管系统，或透皮给药(transdermally)或经皮给药(dermally)。所述化合物可呈任何常规给药形式给药，例如片剂、粉末剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。所述组合物可含有药物制剂中常见的组分，如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂(bulking agent)和其它活性剂。若肠胃外给药是期望时，所述组合物可以是无菌的并呈适于注射或输注的溶液或混悬液形式。所述组合物形成了本发明的另一方面。
根据另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如上文定义的式I化合物或其药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括式I化合物以及药用稀释剂或载体。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗，如治疗类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的病症。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐在制备用于治疗如上文定义的类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的病症的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗癌症。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗纤维化。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗硬皮病。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗，如治疗Pim-1介导的病症。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐在制备用于治疗如上文定义的Pim-1介导的病症的药物中的用途。
具体实施方式
实施例
以下实施例阐述了本发明。在下文所述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度列出。除非另有说明，试剂购于商业供应商，如AldrichChemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不经进一步纯化就使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM、二氯甲烷)、甲苯和二氧杂环己烷以Sure密封瓶的形式购于Aldrich并购得即用。
下文列出的反应通常在氮气或氩气的正压力下进行或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常配有橡胶隔片用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃仪器烘干和/或加热干燥。
1HNMR光谱在CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(记录为ppm)中获得，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)作为参比标准。当记录峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双峰)、dt(双三峰)。当给出偶合常数时，其以赫兹Hertz(Hz)形式记录。
实施例A
细胞PDGFR测定
本发明化合物抑制PDGF诱导的PDGFR磷酸化能力通过使用小鼠NIH3T3细胞测定。
将于补充有10％胎牛血清的DMEM中的25,000细胞加到96孔细胞培养板的每孔中。将板在37℃/5％CO2孵育器中孵育6-8小时。然后将板洗涤，并用不含血清的DMEM孵育，然后将细胞返回至37℃/5％CO2孵育器中孵育16-20小时。
以0.5％DMSO的最终浓度加入化合物测试溶液，然后将细胞在37℃/5％CO2孵育器中孵育1小时。然后加入PDGF-BB配体(75ng/mL)，孵育15分钟。将细胞用PBS洗涤，然后在PBS中在3.7％甲醛中固定10分钟。随后将其在PBS/0.2％Triton X-100中洗涤，然后在100％MeOH中渗透10分钟。将细胞在Odyssey阻断缓冲液(LI-COR Biosciences)中阻断1小时。将磷酸化的PDGFRβ的抗体和全部PDGFRβ加到细胞中，然后孵育3小时。用PBS/0.2％TritonX-100洗涤后，将细胞用荧光标记的二级抗体(山羊-抗-兔IgG-IRDye800和山羊-抗-小鼠IgG-Alexa Fluor 680)再孵育一小时。然后将细胞用PBS洗涤，并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两种波长下都进行荧光分析。将荧光化的PDGFR信号与总PDGFR信号进行归一化。发现在该测定中进行测试时，本发明化合物具有小于10μM的IC50。
实施例B
细胞FLT3测定
对人类RS4；11细胞中FLT3配体(FL)诱导的磷酸化FLT3的抑制如下测量。将于RPMI/10％FCS中的细胞以1百万细胞/孔的浓度铺板于96孔V形底板中。历时一小时将稀释的化合物以0.5％DMSO的最终浓度加入。将FL以50ng/ml的最终浓度加入。孵育15分钟后，将细胞通过离心沉淀，然后再悬浮于溶胞缓冲液中。磷酸-FLT3通过标准ELISA操作(R&D Systems；DYC368)检测。简而言之，在冰上20分钟后，将溶胞产物加到96孔板中，所述板用总FLT3的捕捉抗体(capture antibody)涂覆。磷酸-FLT3通过将抗体加到与HRP轭合的磷酸酪氨酸中来检测。加入底物并停止溶解后，在A450对信号进行读数。发现在该测定中进行测试时，本发明化合物具有小于10μM的IC50。
实施例1
Figure G2008800179724D00251
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉
步骤1A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275.0mmol)和2-甲氧基乙醇(325.6ml，425mmol)的混合物冷却至0℃。加入2-甲基丙-2-醇钾(Potassium 2-methylpropan-2-olate)(35.73g，302.5mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩接着用500ml水稀释。得到的混合物用250ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为金色油状物。(50.2g，97％收率)检测MS APCI(+)m/z 188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤1B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：使稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.17g，267.4mmol)、Pd2dba3(4.897g，5.348mmol)、XPHOS(5.099g，10.70mmol)和四氢呋喃(445.7ml)的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561.5ml，561.5mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60℃并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗涤两次。水层的pH用6N NaOH调节至11，然后用二氯甲烷(3x500ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g，78％收率)。检测MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步骤1C：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(20.0g，119mmol)、2-氯乙醛(32.2ml，250mmol)和四氢呋喃(100mL)的混合物在密封的管中历时3天加热至75℃。将反应混合物减压浓缩并溶于乙酸乙酯中。得到的溶液用碳酸氢钠洗涤两次。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(23.5g，定量收率)。检测MSAPCI(+)m/z 193(M+1)。
步骤2A：N-(2-溴苯基)肉桂酰胺的制备：在0℃向2-溴苯胺(200.0g，1163mmol)、吡啶(188.1ml，2325mmol)和无水二氯甲烷(1000ml)的混合物中缓慢加入肉桂酰氯(193.7g，1163mmol)。对得到的混合物进行搅拌，同时温热至环境温度过夜。得到的混合物用碳酸氢钠(1000ml)、10％硫酸氢钠(1000ml)、碳酸氢钠(1000ml)和盐水(1000ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物，其为固体(172.3gm，98％收率)。检测MS ESI(+)m/z 224和226(每种同位素的M+1)。
步骤2B：8-溴喹啉-2-酮的制备：将N-(2-溴苯基)肉桂酰胺(172.3g，570.3mmol)、氯化铝(456g，342mmol)和氯苯(1000ml)的混合物在100℃搅拌7小时，接着冷却至环境温度过夜。得到的混合物倒在2kg冰上，然后历时1小时使其温热至环境温度。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。得到的固体用1000ml己烷研磨。将固体真空干燥，得到标题化合物(83g，65％收率)。检测MS ESI(+)m/z 224和226(每种同位素的M+1)。
步骤2C：2，8-二溴喹啉的制备：将8-溴喹啉-2(1H)-酮(5g，22mmol)和磷酰溴(phosphoryl tribromide)(13g，45mmol)的混合物加热至140℃并保持三小时。得到的混合物倒在100g冰和100ml水上。将得到的混合物搅拌1小时，将得到的固体过滤，得到标题化合物(5.1g，80％收率)。检测MSAPCI(+)286、288和290(每种同位素组合的M+1)。
步骤D：8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制 备：将2，8-二溴喹啉(22.4g，78.0mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶(15.0g，78.0mmol)、Pd(PPh3)4(4.51g，3.90mmol)、K2CO3(21.6g，156mmol)和Pd(OAc)2(0.876g，3.90mmol)、二氧杂环己烷(312mL)和水(3ml)的混合物加热至100℃并保持18小时。得到的混合物用二氯甲烷(500ml)稀释并过滤。将滤液减压浓缩，向得到的油状物中加入乙酸乙酯(100ml)和甲基叔丁基醚(100ml)。将得到的混合物搅拌过夜。过滤以收集得到的固体，得到标题化合物(22.2g，72％收率)。检测MS ESI(+)m/z 398和400(每种同位素的M+1)。
步骤E：4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：使氩气流通过8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(20g，50mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18.7g，100mmol)、Cs2CO3(81.8g，251mmol)、Pd2(dba)3(2.3g，2.51mmol)、rac-BINAP(3.1g，5.0mmol)于甲苯(800ml)中的混合物15分钟。将混合物加热至100℃并保持18小时。然后使混合物冷却至环境温度并加入二氯甲烷(1000ml)。搅拌30分钟后，将得到的混合物过滤，将滤液浓缩，得到油状物。得到的油状物在硅胶上进行色谱纯化，得到标题化合物(5.5g，21％收率)。检测MSAPCI(+)m/z 505(M+1)。
步骤F：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹 啉的制备：向4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.5g)于50ml二氯甲烷中的溶液中加入50ml三氟乙酸。将得到的混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，然后用100ml二氯甲烷稀释。将得到的溶液用100ml饱和碳酸氢钠洗涤两次，然后用100ml盐水溶液洗涤两次。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(4.4g，100％收率)检测MS APCI(+)m/z 404.3(M+1)。
实施例2
Figure G2008800179724D00271
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 418.3(M+1)。
实施例3
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)喹 啉
使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 418.3(M+1)。
实施例4
Figure G2008800179724D00282
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 419.3(M+1)。
实施例5
Figure G2008800179724D00283
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基) 喹啉
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 418.3(M+1)。
实施例6
Figure G2008800179724D00284
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-1-基)喹啉
根据实施例1的方法制备。检测MS APCI(+)m/z 489.2(M+1)。
实施例7
Figure G2008800179724D00291
(S)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷 -3-醇
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 405.3(M+1)。
实施例8
Figure G2008800179724D00292
(R)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷 -3-醇
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 405.3(M+1)。
实施例9
Figure G2008800179724D00293
(R)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N，N-二 甲基吡咯烷-3-胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 432.2(M+1)。
实施例10
Figure G2008800179724D00294
(S)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N，N-二 甲基吡咯烷-3-胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 432.2(M+1)。
实施例11
Figure G2008800179724D00301
(S)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷 -3-胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 404.3(M+1)。
实施例12
Figure G2008800179724D00302
(R)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷 -3-胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 404.3(M+1)。
实施例13
(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基) 甲胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 432.3(M+1)。
实施例14
Figure G2008800179724D00304
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N，N-二甲 基哌啶-4-胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 446.2(M+1)。
实施例15
Figure G2008800179724D00311
2-(4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌嗪-1- 基)-N，N-二甲基乙胺
根据实施例1的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 475.2(M+1)。
实施例16
Figure G2008800179724D00312
2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉
使用环丙基甲醇代替2-甲氧基乙醇，根据对实施例1的操作制备。检测MS ESI(+)m/z 400.2(M+1)。
实施例17
Figure G2008800179724D00313
1-(2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
根据实施例1和23的方法制备。检测MS ESI(+)m/z 414.2(M+1)。
实施例18
Figure G2008800179724D00314
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌嗪-1-基)喹啉
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 330.2(M+1)。
实施例19
Figure G2008800179724D00321
1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和哌啶-4-醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 345.3(M+1)。
实施例20
Figure G2008800179724D00322
(R)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和(R)-2-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 344.3(M+1)。
实施例21
Figure G2008800179724D00323
1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 344.2(M+1)。
实施例22
Figure G2008800179724D00331
(S)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(3-甲基哌嗪-1-基)喹啉
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和(S)-2-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 344.3(M+1)。
实施例23
(1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和哌啶-4-基甲醇代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 359.4(M+1)。
实施例24
Figure G2008800179724D00333
1-(2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺
使用咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶和N-甲基哌啶-4-甲酰胺代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 386.3(M+1)。
实施例25
Figure G2008800179724D00334
3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲腈
使用2-氨基吡啶-4腈(2-aminoisonicotinonitrile)代替4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MS APCI(+)m/z 369.2(M+1)。
实施例26
Figure G2008800179724D00341
1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶 -4-胺
步骤A：8-溴-6-氟-2-甲基喹啉的制备：将2-溴-4-氟苯胺(10g，52.6mmol)称量到100mL烧瓶中，然后溶于40mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0ml去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(4.578ml，55.3mmol)。加入结束后，将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分配除去Et2O。水层替换到原反应烧瓶中，然后分两批加入ZnCl2(3.5865g，26.3mmol)，接着历时30分钟冷却至0℃。然后使用浓NH4OH将粗反应混合物的pH调节至pH＝8.0。粗混合物然后先后用Et2O和乙酸乙酯萃取。合并的有机物然后经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体(10.7g，85％收率)。检测MS APCI(+)m/z 240.2和242.2(每种同位素的M+1)。
步骤B：8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉的制备：将8-溴-6-氟-2-甲基喹啉(10.7g，44.6mmol)称量到1000mL烧瓶中，接着加入NaOAc(21.9g，267mmol)。将固体悬浮于500mL AcOH中，然后将反应混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(6.85mL，134mmol)于30mLAcOH中的溶液。加入结束后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后倒在750cc冰上。使冰完全熔化，然后通过分配到乙酸乙酯中，使浆料分离。合并的有机物经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩得到固体(17.2g，97％收率)。
步骤C：8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸的制备：将8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉(17.2g，43.2mmol)称量到1000mL烧瓶中，然后溶于250mL EtOH中，接着加入硝酸银(23.5g，138mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。然后将反应混合物加热至回流并保持1小时。从热源中除去反应混合物，然后通过中等釉料烧结玻璃漏斗(medium frit sinteredglass funnel)热过滤，得到5.84g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸。然后将母液真空浓缩，接着进行萃取后处理(200mL乙酸乙酯/水)，然后用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到6.4g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯，其为半固体。检测MS APCI(+)m/z 298和300(每种同位素的M+1)。
步骤D：(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇的制备：将8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯(3.201g，10.7mmol)称量到500mL烧瓶中，然后溶于100mL DCM中。将反应混合物冷却至-78℃，接着历时10分钟滴加DIBAL-H(21.48ml，32.22mmol)。历时2小时将反应混合物搅拌并温热至环境温度。然后将反应混合物用10mL MeOH淬灭，接着加入100mL罗谢尔盐(Rochelle’s salts)，然后搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯分配，合并有机级份并真空浓缩。粗半固体经快速柱色谱(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为半固体(2.27g，42％收率)。检测MS APCI(+)m/z 256.1和258(每种同位素的M+1)。
步骤E：8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛的制备：将(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇(2g，7.8mmol)、DMSO(8.9ml，125.0mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)称量到100mL烧瓶中，然后溶于10mL DCM中，接着冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.351g，27.3mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到半固体，通过用20％乙酸乙酯/己烷研磨将其进一步纯化，得到期望的产物，其为固体(1.35g，68％收率)。
步骤F：8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制备：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻((Methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride)(1.5g，4.3mmol)称量到50mL烧瓶中，溶于40mL无水THF中。将反应混合物冷却至0℃，接着滴加KOtBu(4.7ml，4.7mmol)。将反应混合物在23℃搅拌15分钟，接着历时3分钟滴加8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛(1.0g，3.9mmol)于10mL THF中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将粗反应混合物真空浓缩，接着用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到期望的产物，其为固体(900mg，82％收率)。检测MS APCI(+)m/z 282.2和284(每种同位素的M+1)。
步骤G：8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：将8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(900mg，3.19mmol)溶于20mL THF和4mL去离子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(596mg，3.35mmol)，为完全转化为α-溴醛，由TLC/LC对反应进行检测。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(537mg，3.19mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持10小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到固体，将其依次用乙酸乙酯和Et2O研磨，接着用Et2O和DCM的1∶1混合物研磨，得到期望的产物，其为粉末(746mg，56％收率)。检测MS APCI(+)m/z 416.2和418.1(每种同位素的M+1)。
步骤H：1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(200mg，0.48mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(125.1mg，0.62mmol)和Cs2CO3(156.6mg，0.48mmol)称量到5.0mL反应小瓶中，然后悬浮于2.0mL无水甲苯中。将溶液用氩气吹洗，接着加入Pd2dba3(22.00mg，0.02402mmol)和Binap-rac(29.9mg，0.048mmol)。将反应混合物在95℃加热24小时，然后通过GF滤纸过滤。滤液用30mL DCM洗涤，合并的有机物真空浓缩。粗混合物经快速柱色谱(用1-10％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化。得到的固体用Et2O研磨以除去Binap-(OH)，接着第二次进行快速柱色谱(用4％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到期望的产物，其为泡沫(60mg，23％收率)。检测MS APCI(+)m/z 536.2和537.2(每种同位素的M+1)。
步骤I：1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-胺的制备：将1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)称量到25mL烧瓶中并溶于4.0mL DCM中，接着加入TFA(0.863ml，11.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，此时反应结束。然后将粗反应混合物真空浓缩，接着用10mL无水Et2O研磨3次，得到期望的产物，其为固体(37mg，76％收率)。检测MS APCI(+)m/z 436.3(M+1)。
实施例27
Figure G2008800179724D00371
(顺式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基) 哌啶-4-胺
步骤A：(顺式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将钯(10.6g，4.99mmol)/碳(10％Pd，50％水)和MeOH(150mL)加到500mL烧瓶中，然后将其用N2吹洗。加入(顺式)-4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.4g，49.9mmol)和甲酸铵(12.6g，200mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后通过硅藻土(用CH2Cl2冲洗)过滤。将滤液浓缩，残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得8.86g标题产物。
步骤B：(顺式)-4-(苄基氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将125mL烧瓶装入(顺式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.512g，2.35mmol)、碳酸钾(0.389g，2.82mmol)、氯甲酸苄酯(benzylcarbonochloridate)(0.36ml，2.6mmol)、THF(5mL)和水(1mL)。将反应混合物搅拌12小时，然后用EtOAc和水稀释。浓缩合并的有机物，得到923mg油状物。将油状物通过Varian SCX柱(用CH2Cl2洗脱)过滤来进一步纯化，得到771mg产物，其为油状物。
步骤C：(顺式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将2，2，2-三氟乙酸(2ml，2.19mmol)加到(顺式)-4-(苄基氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.771g，2.19mmol)于CH2Cl2(22mL)中的溶液中，然后将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释，然后用CH2Cl2萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩，获得538mg稠厚的油状物。然后将油状物置于高真空下48小时，固化为白色固体(450mg)。
步骤D：(顺式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(0.200g，0.43mmol)、(顺式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.141g，0.56mmol)、碳酸铯(0.196g，0.60mmol)、Binap-rac(0.021g，0.035mmol)和Pd2dba3、(0.016g，0.017mmol)称量到25mL反应烧瓶中，然后溶于3.0mL无水甲苯中，接着加热至115℃过夜。粗反应混合物冷却至环境温度，用CHCl3稀释，然后通过GF/F滤纸过滤。浓缩母液，然后经快速柱色谱纯化(Horizon-SP1；梯度洗脱1-20％MeOH/DCM)，得到期望的产物，其为半固体(60％，147mg)。
步骤E：(顺式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：向25mL圆底烧瓶中装入(顺式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.116g，0.21mmol)，溶于THF(1mL)、EtOH(1mL)、2N HCl(0.5mL)中的溶液。然后加入Pd/C(0.0433g，0.041mmol)，然后将反应混合物置于H2气球下，并搅拌24小时。经过滤除去Pd/C，然后浓缩滤液。将水加到得到的粗油状物中，接着经DCM洗涤。粗水层用饱和NaHCO3中和，接着用CHCl3萃取，然后将其合并，经硫酸钠干燥并浓缩，得到75mg期望的产物，其为固体。残余油状物然后在Horizon SP-1(使用CHCl3/MeOH/NH3的梯度洗脱)上经快速柱色谱纯化，再得到48mg期望的产物。检测MSAPCI(+)m/z 436.3(M+1)。
实施例28
Figure G2008800179724D00381
(3S，4R)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-胺和(3R，4S)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
(顺式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(如实施例27中制备)经手性HPLC(2cmx250mmChiral Technologies OD-H柱；流动相6％甲醇、12％乙醇、82％己烷；流速20mL/min；220nM)分离，得到第一次洗脱出的峰(峰1)，92％ee，以及第二次洗脱出的峰(峰2)，84％ee。对每种对映异构体进行Cbz脱保护，得到标题化合物，其为HCl盐。针对两种对映异构体都检测MS APCI(+)m/z436.3(M+1)。
实施例29
Figure G2008800179724D00391
(反式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基) 哌啶-4-胺
使用(反式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯代替(顺式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯，根据实施例27制备。检测MS APCI(+)m/z 436.3(M+1)。
实施例30
Figure G2008800179724D00392
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌 啶-4-胺
步骤A：哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-4-羧酸乙酯(8.639ml，56.10mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，然后用一缩二碳酸二叔丁酯(12.24g，56.10mmol)分三等分处理。每次加入时引起了剧烈的鼓泡，温度有一点升高。各次加入后，将溶液在环境温度搅拌14小时。将溶液用饱和NaHCO3萃取三次，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(14.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(q，2H)，4.09-3.95(brd，2H)，2.90-2.78(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(t，3H)。
步骤B：4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(7.12g，27.7mmol)溶于THF(30mL)中，然后冷却至-40℃。缓慢加入LHMDS(55.3ml，55.3mmol)，然后将溶液在-40℃搅拌1小时。加入碘甲烷(3.45ml，55.3mmol)，然后将反应混合物温热至环境温度并搅拌14小时。反应混合物用水和饱和NaHCO3淬灭。用二氟甲烷稀释后，分离各层。水层用二氯甲烷洗涤两次，合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(q，2H)，3.83-3.70(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41-1.30(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20(s，3H)。
步骤C：1-(叔丁氧基羰基)4-甲基哌啶-4-羧酸的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(54.2g，200mmol)溶于EtOH(400mL)和2N NaOH(200mL)的溶液中。将混合物加热至60℃并保持60小时，然后冷却并真空浓缩。将溶液用Et2O萃取三次，水层先后用浓HCl和3N HCl调节至pH 3。水溶液用乙酸乙酯萃取三次，然后将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体(45.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86-3.67(brd m，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.53-1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.27(s，3H)。
步骤D：4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：所述化合物遵循Madar，D.J.；et al.；J.Med.Chem.2006，49，6416-6420和补充材料中所述的操作制备。将1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.00g，20.5mmol)溶于甲苯(40mL)中，然后在环境温用三乙胺(4.30ml，30.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.98ml，27.7mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后加入苯基甲醇(10.6ml，102mmol)，将混合物加热至80℃并保持16小时。将反应混合物真空浓缩。残余物再次溶于乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl洗涤三次，用饱和NaCl洗涤一次。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为半固体(25g)，其不经纯化就用于下一步。
步骤E：4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将4-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，6.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后用4M氯化氢于二氧杂环己烷(25.6ml，102mmol)中的溶液处理。将溶液在环境温度搅拌14小时，然后真空浓缩。残余物再次溶于二氯甲烷，然后用15％NaOH调节至pH 10。分离各层，水溶液用二氯甲烷洗涤两次。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后施加到预平衡的(二氯甲烷)Varian Bond Elut SCX柱(10g)上。将柱在稍微降低的压力下依次用分别为150mL的以下级份洗脱：二氯甲烷、10％MeOH/二氯甲烷、20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷。将最终的级份真空浓缩，然后再次溶于二氯甲烷中，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物(1.54g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.06(s，2H)，4.67-4.58(brds，1H)，2.85-2.79(m，4H)，1.94-1.89(brd m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(s，3H)。检测MS APCI(+)m/z 249.0(M+1)。
步骤F：1-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4- 甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(3.46g，13.9mmol)、三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(5.01g，10.7mmol)、微粒化Cs2CO3(4.89g，15.0mmol)、BINAP-外消旋体(1.33g，2.14mmol)和Pd2dba3(0.981g，1.07mmol)在甲苯(70mL)中合并。将溶液用氩气脱气，然后在氩气下加热至回流并保持14小时。将反应混合物冷却，用CHCl3稀释，然后通过GF/F滤纸过滤。滤得的固体用CHCl3洗涤，将滤液真空浓缩。粗物质在SiO2上进行色谱纯化，用1％-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱，(3.24g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.29(m，5H)，7.28-7.23(m，1H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，6.85-6.79(brd m，1H)，5.11(brd s，2H)，4.76(brd s，1H)，4.27-4.21(m，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.49(s，3H)，3.22-3.08(m，2H)，2.40-2.30(brd m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.56(s，3H)。检测MS APCI(+)m/z566.2(M+1)。
步骤G：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4- 甲基哌啶-4-胺的制备：将1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(3.95g，6.98mmol)和20％Pd(OH)2/碳(2.94g，4.19mmol)在THF∶EtOH(1∶1，86mL)中浆化，然后将混悬液用浓HCl(53滴)处理。将反应混合物置于氢气气氛(气球)下，然后在环境温度搅拌过夜。反应混合物用MeOH稀释以溶解少量的沉淀出的固体。经过滤除去催化剂，然后将滤液真空浓缩。残余物再次溶于MeOH中，然后用7NNH3/MeOH(10mL)处理。将混合物再次真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脱，得到产物游离碱(0.96g)。将游离碱(0.96g，2.2mmol)溶于MeOH(2mL)中，然后用4M HCl/二氧杂环己烷(4.5mL)溶液处理。将混合物从MeOH真空浓缩四次。将残余物溶于MeOH(40mL)中，然后缓慢滴加到含有Et2O(1600mL)的搅拌的烧瓶中。将得到的混悬液搅拌30分钟。经过滤收集固体，用Et2O洗涤，然后在氮气层下干燥，得到期望的产物，其为固体(0.91g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.49(d，J＝7.9Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.57(d，J＝9.1Hz，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02-7.87(m，2H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.62(dd，1H)，7.44(s，1H)，4.50-4.44(m，2H)，4.08-3.99(m，2H)，3.90-3.84(m，2H)，3.75-3.62(m，2H)，3.45(s，3H)，2.61-2.47(m，2H)，2.30-2.19(m，2H)，1.63(s，3H)。检测MS APCI(+)m/z 432.1(M+1)。
实施例31
Figure G2008800179724D00421
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌 啶-4-胺
步骤A：N-(2-溴苯基)-3-氧代丁酰胺的制备：将2-溴苯胺(10.00g，58.13mmol)和3-氧代丁酸乙酯(14.72ml，116.3mmol)称量到100mL烧瓶中，并加热至回流过夜。将反应混合物冷却并真空浓缩。粗物质经快速柱色谱(用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为白色固体(2.7g，19％收率)。检测MS APCI(-)m/z 254.0和255.9(每种同位素的M-1)。
步骤B：8-溴-4-甲基喹啉-2(1H)-酮的制备：将N-(2-溴苯基)-3-氧代丁酰胺(2.0g，7.81mmol)溶于10mL硫酸中，然后加热至95℃并保持1小时。将粗混合物冷却至环境温度并倒入30mL水中。水溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物，其为固体(1.47g，79％收率)，检测MS APCI(+)m/z 238.4和240.2(每种同位素的M+1)。
步骤C：2，8-二溴-4-甲基喹啉的制备：将8-溴-4-甲基喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.26mmol)溶解到三溴氧化磷(3.411g，12.6mmol)中，然后从75℃温和地加热至150℃，接着在150℃加热两小时。将反应混合物冷却至60℃，然后倒入20mL冰水中，得到期望的产物，其为沉淀，经过滤收集(320mg，84％收率)，检测MS APCI(+)m/z 300.3，302.2和304.2(每种同位素的M+1)。
步骤D：8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹 啉的制备：将2，8-二溴-4-甲基喹啉(300mg，0.99mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶(192mg，0.99mmol)、Pd(PPh3)4(57.6mg，0.050mmol)、K2CO3(276mg，2mmol)和Pd(OAc)2(11.2mg，0.050mmol)称量到二氧杂环己烷(3.99ml)和水(0.039ml)中，然后反应混合物加热至100℃并保持12小时。将反应混合物冷却，然后真空浓缩，将残余物用1∶1乙酸乙酯/MTBE研磨。母液经快速柱色谱(1-15％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为固体(247mg，60.1％收率)。检测MS APCI(+)m/z 412.2和414.2(每种同位素的M+1)。
步骤E：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹 啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉(100mg，0.242mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.315mmol)和Cs2CO3(79mg，0.242mmol)称量到5.0mL反应小瓶中，并悬浮于2.0mL无水甲苯中。将溶液用氩气吹洗，接着加入Pd2dba3(11mg，0.012mmol)、Binap-rac(15mg，0.024mmol)。将反应混合物在95℃加热约1.5天。将反应混合物冷却至环境温度，接着通过硅藻土填料过滤，以除去催化剂。将粗反应混合物真空浓缩，然后经快速柱色谱(1-10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为固体(79mg，61％)。检测MS APCI(+)m/z 532.2和533.3(每种同位素的M+1)。
步骤F：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8- 基)哌啶-4-胺的制备：三氟乙酸盐的制备：将1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)称量到25mL烧瓶中，溶于5.0mL DCM中，接着加入TFA(0.725ml，9.4mmol)。将反应混合物在N2下搅拌35分钟。将反应混合物浓缩，残余物用10mL无水Et2O研磨，得到期望的产物，其为黄色固体(31mg，60％收率)，检测MS APCI(+)m/z 432.3和433.2(每种同位素的M+1)。
实施例32
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-8-(哌嗪-1-基)喹啉
使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据实施例31制备。检测MS APCI(+)m/z 418.4(M+1)。
实施例33
Figure G2008800179724D00442
1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶 -4-胺
步骤A：8-溴-5-氟-2-甲基喹啉的制备：将2-溴-5-氟苯胺(15g，78.94mmol)称量到100mL烧瓶中，并溶于100mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0ml去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(6.87ml，83mmol)。加入结束后，将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分液漏斗除去Et2O。将ZnCl2(3.587g，26mmol)分两批加到水层中，然后历时30分钟将反应混合物冷却至0℃。然后使用浓NH4OH将水层调节至pH 8.0。然后将水层先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，95％收率)，其为固体。
步骤B：8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉的制备：将8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，75.4mmol)称量到1000mL烧瓶中，接着加入NaOAc(37.1g，452mmol)。将固体悬浮于500mL AcOH中，然后将反应混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(11.6ml，226mmol)于50mL AcOH中的溶液。加入结束后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，然后倒在700cc冰上。使冰完全熔化，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，然后高真空干燥过夜，得到期望的产物(27g，90％)。
步骤C：8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸的制备：将8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉(25g，63mmol)称量到1000mL单口烧瓶中，并溶于250mL EtOH中，接着加入硝酸银(34g，201mmol)于100mL1∶1EtOH/H2O中的溶液。将反应混合物加热至回流并保持1小时，然后通过中等釉料烧结玻璃漏斗热过滤，得到2169mg粉末。母液真空浓缩，接着进行萃取后处理(500mL EtOAc/水)。合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(9.3g，99％收率)和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸(8g，94％收率)。
步骤D：(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇的制备：将8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(5.52g，18.5mmol)称量到1000mL烧瓶中，然后溶于400mL DCM中。将反应混合物冷却至-78℃，接着历时10分钟滴加DIBAL-H(49.4ml，74.1mmol)。历时2小时将反应混合物搅拌并温热至环境温度。然后将反应混合物用10mL MeOH和100mL罗谢尔盐淬灭，接着搅拌过夜。水层用EtOAc萃取，接着真空浓缩。残余物经快速柱色谱(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到期望的产物，其为固体(2.25g，24％收率)。检测MS APCI(+)m/z 256.1(M+1)。
步骤E：8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛的制备：将(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇(1.85g，7.22mmol)、DMSO(8.20ml，116mmol)和三乙胺(4.53ml，32.5mmol)称量到100mL烧瓶中，并溶于1∶1的DCM/DMSO的混合物中，接着冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.02g，25.3mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中，然后用EtOAc萃取。然后合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到半固体，其进一步经快速柱色谱(10-40％EtOAc/己烷)纯化，得到8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.71g，93％收率)。
步骤F：8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制备：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.6mmol)称量到100mL单口圆底烧瓶中，并溶于40mL无水THF中。然后将反应混合物冷却至0℃，接着滴加KOtBu(6.1ml，6.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟，接着历时3分钟滴加8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.3g，5.1mmol)于10mL THF中的溶液，立即呈现深红色/棕色的颜色变化。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，接着先后用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到粗制的期望产物，其直接用于下一步。
步骤G：8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：将8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(2.4g，8.5mmol)溶于20mLTHF和4mL去离子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.59g，8.9mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.43g，8.51mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持10小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到固体，将其依次用EtOAc和Et2O研磨，接着用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨，得到8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(746mg，21％收率)，其为固体。
步骤H：1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备：将8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(291mg，0.70mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(182mg，0.91mmol)和Cs2CO3(319mg，0.98mmol)称量到25mL反应烧瓶中，并悬浮于10.0mL无水甲苯中。将溶液用氩气吹洗，接着加入Pd2dba3(32mg，0.035mmol)和Binap-rac(31mg，0.05mmol)。将反应混合物在95℃加热24小时。将反应混合物通过GF滤纸过滤，滤液用DCM洗涤并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(1-10％MeOH/CH2Cl2)纯化。得到的固体用Et2O研磨以除去Binap-(OH)，得到期望的产物(300mg，80％)，其为油状物。检测MS APCI(+)m/z 536.2(M+1)。
步骤I：1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-胺的制备：将1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.56mmol)称量到25mL烧瓶中，然后溶于40.0mL CH2Cl2中，接着加入TFA(4.3ml，56.0mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物经快速柱色谱(1-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到期望的产物(30mg，12％)，其为固体。检测MS APCI(+)m/z 436.2(M+1)。
实施例34
Figure G2008800179724D00471
N-(1-氟丙-2-基)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 -8-基)哌啶-4-胺
将氟丙酮(3.2mg，3.0μL，0.04mmol)通过注射器加到1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺(实施例2；22.6mg，0.05mmol)和三乙胺(4.2mg，5.8μL，0.04mmol)于0.4mL 1∶1MeOH∶THF混合物中的溶液中。将反应混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌3小时。加入四氢硼酸钠(3mg，0.08mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物悬浮于5ml饱和碳酸氢钠水溶液中，得到的混合物用10mL氯仿萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状固体。固体经硅胶色谱(用10％MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到标题化合物(5.9mg，30％收率)。检测MS APCI(+)m/z 478.2(M+1)。
实施例35
Figure G2008800179724D00472
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N-(2-甲氧 基乙基)哌啶-4-胺
步骤A：4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：将2-甲氧基乙胺(0.241g，3.22mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(0.500g，2.14mmol)于10mL 1∶1MeOH/THF的混合物中的溶液在环境温度在氮气气氛下搅拌1.5小时。加入四氢硼酸钠(243mg，6.42mmol)，然后将得到的混合物在环境温度搅拌48小时。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(40ml)小心稀释，然后用DCM和EtOAc充分萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状物(0.56g，89％收率)，其直接用于下一步。
步骤B：N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺的制备：将4-(2-甲氧基乙基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.56g，1.9mmol)于无水乙醇(6ml)中的溶液在氮气气氛下用Pd/C(10％wt，0.204g)处理。将反应烧瓶用氢气冲洗。将反应混合物在环境温度在氢气气氛下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，保留在垫上的固体用30ml乙醇冲洗。浓缩合并的滤液，然后将残余物溶于氯仿中，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到油状物(0.195g，64％收率)，其直接用于下一步。
步骤C：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺的制备：根据对实施例1(步骤E)的操作，从8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉制备，使用N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯。检测MS APCI(+)m/z 476.2(M+1)。
实施例36
Figure G2008800179724D00481
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-3-醇
将碳酸铯(123mg，0.38mmol)、哌啶-3-醇(15.2mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.5mg，0.0038mmol)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4.7mg，0.0075mmol)和8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(30.0mg，0.075mmol)于无水甲苯(3ml)中的混悬液在氮气气氛下充分脱气，然后在100℃加热16小时。将反应混合物倒入水(20ml)中，得到的混合物用氯仿和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到固体。粗产物在硅胶上进行色谱纯化，用MeOH-氯仿洗脱，得到10.3mg标题化合物(10.3mg，33％)，其为固体。检测MS APCI(+)m/z 419.3(M+1)。
实施例37
Figure G2008800179724D00482
1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
步骤A：7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将4-溴吡啶-2-胺(1.00g，5.78mmol)和2-氯乙醛(50％wt水溶液，1.83ml，14.45mmol)于无水乙醇(9.5ml)中的溶液回流12小时，然后使其冷却至环境温度并过夜。反应混合物减压浓缩，然后小心地再悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。得到的混合物用DCM和EtOAc充分萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.31g固体。固体经硅胶色谱(用3％MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到期望的化合物(0.808g，71％收率)。检测MS APCI(+)m/z 197.1和199.1(各种同位素的M+1)。
步骤B：7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将碳酸钾(0.351g，2.54mmol)、吡啶-3-基硼酸(68.6mg，0.558mmol)、7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.508mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29.3mg，0.025mmol)于6.5mL1∶1∶4.5的水∶二甲基甲酰胺∶乙腈的混合物中的混悬液在氮气气氛下充分脱气，然后在60℃加热18小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，然后用二氯甲烷和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到固体。固体经硅胶色谱(用6％MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到期望的化合物(74.1mg，75％收率)。检测MS APCI(+)m/z 196.3(M+1)。
步骤C：8-溴-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将碳酸钾(198mg，1.43mmol)、醋酸钯(II)(8.1mg，0.036mmol)、四(三苯基膦)钯(41.4mg，0.036mmol)、2，8-二溴喹啉(206mg，0.717mmol)和7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(140mg，0.717mmol)于3.03mL 100∶1二氧杂环己烷∶水混合物中的混悬液在氮气气氛下进行脱气。反应混合物在100℃加热17小时。反应混合物减压浓缩，再悬浮于少量DCM中，通过中等大小孔的烧结玻璃滤器抽滤来分离沉淀。沉淀用水充分洗涤，用少量冷的氯仿和MeOH洗涤，然后在高真空下干燥，得到期望的化合物(0.130g，45％收率)。检测MS APCI(+)m/z 401.5和403.4(各种同位素的M+1)。
步骤D：1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4- 基氨基甲酸叔丁酯的制备：根据对实施例3的操作制备，使用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-3-醇，以及使用8-溴-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉。检测MS APCI(+)m/z 521.1(M+1)。
步骤E：1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4- 胺的制备：将1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(46.3mg，0.089mmol)于3mL 1∶2氯仿∶DCM混合物中的溶液在环境温度用三氟乙酸(0.37g，3.24mmol)处理。反应混合物在环境温度搅拌3小时，并浓缩至干，得到固体。将固体溶于少量氯仿(含有7N氨于MeOH中的溶液)中，得到的溶液经硅胶色谱(用10％MeOH-氯仿洗脱，然后用7％MeOH(含有3％7N NH3)/MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到标题化合物(26.8mg，72％收率)。检测MS APCI(+)m/z 421.2(M+1)。
实施例38
Figure G2008800179724D00501
1-(2-(7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
步骤A：7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(0.100g，0.508mmol)、三邻甲苯基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47mg，0.051mmol)和2-三(正丁基)锡基吡啶(0.234g，0.508mmol)于无水DMF(5ml)中的溶液在环境温度在氮气气氛下与三乙胺(65mg，0.65mmol)合并。将反应混合物在100℃加热17小时。然后使反应混合物冷却，倒入水(40ml)中，然后用DCM、乙醚和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩得到固体。固体经硅胶色谱(用5％MeOH-DCM洗脱)纯化，得到期望的化合物(38.4mg，39％收率)。检测MS APCI(+)m/z 196.3(M+1)。
步骤B-D：1-(2-(7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4- 胺的制备：根据对实施例37的操作制备，使用7-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶。检测MS APCI(+)m/z 421.2(M+1)。
实施例39
Figure G2008800179724D00502
3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
步骤A：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的制备：根据实施例37，步骤A制备，使用2-氨基异烟酸甲酯代替4-溴吡啶-2-胺。检测MS APCI(+)m/z177.2(M+1)。
步骤B：3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯的制备：根据实施例37，步骤C制备，使用咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯代替7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶。检测MS APCI(+)m/z 382.4和384.3(各种同位素的M+1)。
步骤C：3-(8-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-羧酸甲酯的制备：根据实施例37，步骤D制备，使用3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯代替8-溴-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉。检测MS APCI(+)m/z 502.1(M+1)。
步骤D：3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲 酯的制备：根据实施例37，步骤E制备，使用3-(8-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯代替1-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。检测MS APCI(+)m/z 402.2(M+1)。
实施例40
Figure G2008800179724D00511
3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰 胺
步骤A：3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备：将3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(152mg，0.40mmol)于4.5mL8∶1THF∶MeOH混合物中的溶液用氢氧化锂水溶液(0.80ml，1.0M，0.80mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌21小时，浓缩至干，然后再悬浮于过量的2.0M HCl-乙醚中。减压除去挥发物，得到的物质真空干燥过夜，得到标题化合物(197mg，定量收率，针对2当量LiCl的存在计算)，其为粉末。检测MS ESI(+)m/z 368.3和370.3(每种同位素的M+1)。
步骤B：3-(8-溴喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺的制 备：将3-(8-溴喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸盐酸盐(含有作为杂质的2当量LiCl，100mg，0.247mmol)和二甲胺(18mg，0.40mmol)于无水DCM(3ml)中的混悬液依次用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(95.8mg，0.74mmol)和HATU(100mg，0.26mmol)处理。得到的混合物在环境温度搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)加到反应混合物中，然后得到的混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物用氯仿萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到固体。固体经硅胶色谱(用8％MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到期望的化合物(46mg，47％收率)，其为固体。检测MS APCI(+)m/z 395.4和397.3(各种同位素的M+1)。
步骤C-D：3-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-7-甲酰胺的制备：遵循对实施例37中步骤D和E所述的操作，从3-(8-溴喹啉-2-基)-N，N-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺制备期望的化合物。检测MS APCI(+)m/z 415.2(M+1)。
实施例41
Figure G2008800179724D00521
N，N-二甲基-3-(8-(哌嗪-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺
根据对实施例40的操作制备，使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。检测MS APCI(+)m/z 401.4(M+1)。
实施例42
Figure G2008800179724D00522
2-(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4- 基氨基)乙醇
步骤A：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌 啶-4-酮的制备：将8-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷[根据实施例1，步骤E，从三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷制备]溶于1∶1THF-EtOH混合物中，然后在环境温度用浓HCl水溶液处理。将反应混合物在环境温度搅拌九天，然后用过量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯充分萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱(用3％MeOH-氯仿洗脱)纯化，分离出主要谱带，得到固体(121mg)，其含有2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇和标题化合物。检测MS APCI(+)m/z 417.3(M+1)。该产物混合物不经进一步纯化就用于下一反应步骤。
步骤B：2-(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基) 哌啶-4-基氨基)乙醇：将2-氨基乙醇(6mg，0.1mmol)和1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-酮(20mg，0.05mmol)的混合物溶于0.5mL 1∶1MeOH/THF混合物中。将反应混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌过夜。加入四氢硼酸钠(10mg，0.26mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌5小时。将反应混合物用5ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，用各自为10ml的二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到固体。固体经硅胶色谱纯化(用10％MeOH-氯仿洗脱)，得到标题化合物(0.4mg，1.8％收率)。检测MS APCI(+)m/z 462.2(M+1)。
实施例43
Figure G2008800179724D00531
2-((1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4- 基)(甲基)氨基)乙醇
使用2-(甲基氨基)乙醇代替2-氨基乙醇，根据实施例42制备。检测MS APCI(+)m/z 476.2(M+1)。
实施例44
Figure G2008800179724D00541
1-(1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4- 基)氮杂环丁烷-3-醇
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(10.5mg，0.10mmol)和1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-酮(实施例42；20mg，0.05mmol)的混合物溶于0.5mL 1∶1MeOH∶THF混合物中。反应混合物用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(13mg，0.10mmol)处理，然后在环境温度在氮气气氛下搅拌过夜。加入四氢硼酸钠(10mg，0.26mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌5小时。反应混合物用5ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，用各自为10ml的二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到固体。固体经硅胶色谱(用10％MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到标题化合物(5.0mg，15％收率)。检测MS APCI(+)m/z 474.3(M+1)。
实施例45
Figure G2008800179724D00542
1-(6-氟-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇
步骤A：3，4′-联吡啶-2′-胺的制备：向带有螺旋盖的反应容器中装入4-溴吡啶-2-胺(2.51g，14.5mmol)、吡啶-3-基硼酸、(2.67g，21.8mmol)、2′-(二环己基膦基)-2，6-二甲氧基联苯基-3-磺酸钠(0.149g，0.290mmol)、双乙酸钯(0.0326g，0.145mmol)和K2CO3(6.02g，43.5mmol)。连接隔板，然后将容器抽真空，用Ar回填三次。在单独的烧瓶中装入30mL H2O。将烧瓶在真空脱气10分钟。然后将脱气的H2O加到反应容器中，然后将其用Ar冲洗并盖上盖子。加热至100℃并搅拌12小时。冷却至环境温度，然后用EtOAc萃取(3x60mL)。合并，然后进行快速色谱(EtOAc/MeOH 20∶1)，得到终产物。
步骤B：1-(6-氟-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶 -4-醇的制备：如实施例26中所述制备，用3，4′-联吡啶-2′-胺代替4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，用哌啶-4-醇代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。检测MSAPCI(+)m/z 440.3(M+1)。
实施例46
Figure G2008800179724D00551
1-(6-氟-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
用3，4′-联吡啶-2′-胺代替4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，如实施例26中所述制备。检测MS APCI(+)m/z 439.2(M+1)。
实施例47
Figure G2008800179724D00552
4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌 啶-4-羧酸甲酯
步骤A：4-(苄基氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯的制备：根据实施例1，步骤F的操作，从4-(苄基氧基羰基氨基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯制备。
步骤B：4-(苄基氧基羰基氨基)-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制备：根据实施例27制备，使用4-(苄基氧基羰基氨基)哌啶-4-羧酸甲酯代替(顺式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯。检测MS APCI(+)m/z 610.3(M+1)。
步骤C：4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 -8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制备：Cbz基团根据实施例27，步骤E的操作除去。检测MS APCI(+)m/z 476.2(M+1)。
实施例48
Figure G2008800179724D00561
(4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌 啶-4-基)甲醇
将LiAlH4(0.78ml，0.78mmol)加到4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯(实施例47；0.185g，0.389mmol)于THF中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，移除冰浴，然后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用1∶1硫酸钠十水合物/硅藻土混合物处理。加入氯仿，然后对混合物进行过滤，浓缩，然后经硅胶色谱纯化，得到66mg期望的产物。检测MS APCI(+)m/z 448.2(M+1)。
实施例49
Figure G2008800179724D00562
3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌 啶-4-胺
1.三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基 酯的制备：
步骤1A：8-(苄基氧基)喹啉-2-醇的制备：向500ml烧瓶中加入喹啉-2，8-二醇(20.0g，124.1mmol)、K2CO3(17.15g，124.1mmol)、苄基溴(14.76ml，124.1mmol)和DMF(124.1ml，124.1mmol)。将混合物加热至65℃过夜，然后倒入1000ml水中并搅拌5小时。经过滤收集固体，然后用1000ml乙醚洗涤，得到26.5g(85％收率)期望的产物。
步骤1B：8-(苄基氧基)-2-氯喹啉的制备：向500mL烧瓶中装入8-(苄基氧基)喹啉-2-醇(26.5g，105mmol)和DCE(105ml，105mmol)。滴加草酰氯(18.4ml，211mmol)，然后加入几滴DMF(0.5ml，105mmol)。将反应混合物加热至85℃并过夜。将反应混合物冷却至环境温度，然后浓缩为油状物。将DCM(300mL)加到油状物中，有机层用300mL饱和NaHCO3洗涤。分离各层，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。残余物从甲苯中结晶，得到28.4g期望的产物(定量收率)。
步骤1C：8-(苄基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉的制备：将8-(苄基氧基)-2-氯喹啉(5.0g，18.5mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(3.56g，18.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.07g，0.927mmol)、K2CO3(5.12g，37.1mmol)和Pd(OAc)2(0.208g，0.927mmol)加到二氧杂环己烷(74.1ml，18.5mmol)和水(0.735ml，40.8mmol)中，然后在氮气下加热至100℃并过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，加入碳(5g)。对反应混合物进行过滤，滤液用1∶1EtOAc/MTBE(30mL)研磨。将得到的固体搅拌5小时，然后过滤以分离期望的产物，其为固体(5.4g，69％收率)。
步骤1D：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制 备：将8-(苄基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(5.0g，11.75mmol)在MeOH(117.5ml)中浆化。加入甲酸铵(7.410g，117.5mmol)和Pd(OH)2/C(0.8252g，0.5876mmol)。将反应混合物加热至回流并保持2小时，直到由TLC(100％乙酸乙酯)检测反应结束。将反应混合物冷却至20℃，然后将甲酸加到浆料中，直到固体进入溶液中。对溶液进行过滤，然后用100ml10％甲酸/甲醇洗涤。将滤液浓缩为油状物。向油状物中加入过量的NH3/甲醇，将得到的固体浓缩至干。加入水，将固体搅拌1小时(pH为6.5-7.0)，对溶液进行过滤，固体吸收到甲苯中并浓缩至干。将固体真空干燥12小时，得到3.8g。(96％收率)。
步骤1E：三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹 啉-8-基酯的制备：向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(40g，119mmol)、三乙胺(33.3ml，238mmol)和DMF(300ml)中的溶液中加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(136.4g，381.6mmol)。将得到的溶液搅拌24小时。将固体过滤，然后用乙醚洗涤，得到期望的产物(41.2g，74％收率)。1H NMR(DMSO-d6)10.16(1H，d J 6.8Hz)，8.65(1H，s)，8.51(1H，d，J 8.6Hz)，8.30(1H，d，J 8.6Hz)，8.08(1H，d，J 8.0)，7.87(1H，d，J 7.6)，7.64(1H，m)，7.24(1H，s)，6.81(1H，m)，4.29(2H，M)，3.73(2H，M)，3.34(3H，s)。
2.3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-胺的制备：
步骤2A：1-苄基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇的制备：将1-苄基-5，5-二氟-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(2.00g，6.73mmol)[Bezencon，O.；et al.；WO2005/040120]溶于3N HCl(20mL)中，然后加热至回流并保持20小时。将反应混合物冷却，加入固体NaHCO3加到，以调节至pH 8，溶液用Et2O萃取。合并的有机相用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为固体(1.54g)。检测MS APCI(+)m/z 244.0(M+1)。
步骤2B：4-(苄基氨基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将1-苄基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇(0.34g，1.42mmol)溶于95％EtOH(7mL)中，然后用一缩二碳酸二叔丁酯(0.62g，2.8mmol)和10％钯/碳(Degeussa类型，35mg)处理。将反应混合物置于氢气气球下并搅拌2小时。反应混合物通过尼龙膜(45μM)过滤，用乙醇洗涤，并真空浓缩为油状物。3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯不进行纯化就参与反应。将3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，0.394mmol)溶于二氯甲烷(1.2mL)中，然后用苄胺(0.063g，0.59mmol)和NaBH(OAc)3(0.167g，0.789mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用3N HCl酸化并搅拌20分钟，用固体NaHCO3中和至pH 8，然后分离。水层用二氯甲烷洗涤，合并的有机层用6％NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物(210mg)。
步骤2C：N-苄基-3，3-二氟哌啶-4-胺的制备：将4-(苄基氨基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.56mmol)溶于MeOH(1mL)中，并冷却至0℃，然后用4M HCl/二氧杂环己烷(2.11ml，8.46mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌几分钟，然后温热至环境温度并搅拌4小时。将混合物从MeOH真空浓缩三次，将固体再次溶于二氯甲烷(2mL)和1N NaOH(2mL)的混合物中，然后搅拌20分钟。分离有机层，水溶液用二氯甲烷洗涤两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物(71.7mg)。检测MS APCI(+)m/z 227.1(M+1)。
步骤2D：N-苄基-3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：将N-苄基-3，3-二氟哌啶-4-胺(0.071g，0.31mmol)与三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(步骤1A至1E；0.113g，0.243mmol)、微粒化Cs2CO3(0.111g，0.341mmol)、BINAP-外消旋体(0.0151g，0.0243mmol)和Pd2dba3(0.011g，0.012mmol)混合。混合物用甲苯(1.5mL)处理，用氩气脱气，加热至回流并保持16小时。将反应混合物冷却，用CHCl3稀释，然后直接施加到硅胶柱上。将柱用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱，获得(130mg)。检测MS APCI(+)m/z 544.2(M+1)。
步骤2E：3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹 啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：将N-苄基-3，3-二氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺(0.035g，0.064mmol)用20％Pd(OH)2/碳(0.009g，0.064mmol)和甲酸铵(0.406g，6.43mmol)处理，然后在95％EtOH(2.1mL)中浆化。将反应混合物密封，然后加热至80℃并保持16小时。将反应混合物冷却，然后用CHCl3和水稀释。通过尼龙膜(0.45μM)对溶液进行过滤。分离各层，有机层用水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为固体。该物质经硅胶色谱纯化，用6％NH4OH/MeOH/乙酸乙酯的混合物洗脱，得到期望的产物，其为固体(5.9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(d，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，1H)，7.82(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.88-3.80(m，2H)，3.49(s，3H)，3.22-3.08(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.22-1.92(m，2H)。检测MSAPCI(+)m/z 454.3(M+1)。
实施例50
Figure G2008800179724D00591
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉二盐酸盐
步骤A：4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例27的方法制备，使用2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯。检测MS APCI(+)m/z 532.1(M+1)。
步骤B：8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉的制备：将4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.037g，0.070mmol)溶于MeOH(0.5mL)中，冷却至0℃，然后用4M HCl/二氧杂环己烷(0.44ml，1.7mmol)处理。将溶液在环境温度搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并真空浓缩。将残余物悬浮于MeOH中并浓缩三次。残余物经硅胶色谱纯化，用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱。将期望的产物溶于MeOH中，然后用4M HCl/二氧杂环己烷(0.5mL)处理。将混合物真空浓缩，溶解并从MeOH浓缩三次。将盐溶于MeOH(0.2mL)中，然后滴到Et2O(20mL)中。得到的固体过滤，用Et2O洗涤，然后在氮气下干燥，得到固体(11.4g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.47(d，J＝7.7Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.47(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，1H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，4.47-4.43(m，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.61-3.53(m，1H)，3.53-3.47(m，2H)，3.45(s，3H)，3.39-3.36(m，2H)，1.65(s，6H)。检测MS APCI(+)m/z 432.2(M+1)。
实施例51
1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶 -4-醇
使用哌啶-4-醇代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据实施例26的操作制备。检测APCI(+)m/z 437.3(M+1)。
实施例52
(顺式)-3-氟-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 -8-基)哌啶-4-胺
使用8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯，根据实施例27制备。检测APCI(+)m/z 454.2(M+1)。
实施例53
Figure G2008800179724D00612
2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙胺
步骤A：2-(2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基) 乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备：根据对实施例1的操作制备，使用2-(2-羟基乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮代替2-甲氧基乙醇，以及使用吡咯烷代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤B：2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基) 乙胺的制备：向2-(2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(60mg，0.12mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中加入甲基肼(27mg，0.60mmol)。将反应混合物加热至回流并保持3小时，然后冷却并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)纯化，得到期望的产物(18mg)。检测APCI(+)m/z 374.1(M+1)。
实施例54
Figure G2008800179724D00613
1-(2-(7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯烷-3-醇
根据对实施例53的操作制备，使用吡咯烷-3-醇代替吡咯烷。检测APCI(+)m/z 390.1(M+1)。
实施例55
Figure G2008800179724D00621
N，N-二甲基-2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧 基)乙胺
向2-(3-(8-(吡咯烷-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基)乙胺(实施例53；10mg，0.027mmol)于MeOH/DCM(1ml/1ml)中的溶液中加入HCHO(8.0mg，0.27mmol)和Na(OAc)3BH(17mg，0.080mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩，用饱和NaHCO3(5ml)和DCM(10ml)稀释。水层用DCM萃取，合并的有机层干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(DCM/MeOH/NH4OH 10∶1∶0.1)纯化，得到终产物(6mg，56％)。检测APCI(+)m/z 402.1(M+1)。
实施例56
Figure G2008800179724D00622
1-(2-(7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)吡咯 烷-3-醇
根据对实施例55的操作制备。检测APCI(+)m/z 418.1(M+1)。
实施例57
Figure G2008800179724D00623
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-醇
1.2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：
步骤1A：2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：在-20℃向2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(24.1g，108mmol)于无水Et2O(100mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(140ml，237mmol)。澄清溶液在加入结束时变得混浊。将反应混合物在-20℃搅拌3小时，然后用液态N2/Et2O浴冷却至-100℃。将碘(27.4g，108mmol)/Et2O(250mL)加到溶液中。加入I2后，反应混合物缓慢温热至环境温度过夜。然后将Na2S2O3(饱和的，200mL)加到反应混合物中并分离各相。水溶液用Et2O萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。加入DCM(50mL)，接着加入己烷(200mL)。将溶液浓缩以除去DCM。将产物粉碎，然后经过滤收集，并用己烷(100mL)洗涤，得到粗产物(58％)。
步骤1B：2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的 制备：向2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(10.36g，29.671mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(3.2056g，32.638mmol)、碘化亚铜(I)(0.282g，1.483mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.0413g，1.4835mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入三乙胺(3.6029g，35.605mmol)，接着搅拌过夜。然后将粗反应混合物浓缩，混合物快速通过硅胶(10∶1Hex/EtOAc)，得到期望的产物(98％)。
步骤1C：2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：向2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(4.21g，13.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入K2CO3(9.11g，65.9mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后过滤并用DCM(50mL)洗涤。合并的有机层浓缩，然后用DCM(20mL)稀释，过滤，再次用DCM(50mL)洗涤，然后浓缩。残余物通过硅胶垫进行快速色谱(10∶1己烷/EtOAc(500mL))纯化，得到期望的产物(62％)。
2.N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺 的制备：
步骤2A：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5.1g，33.9mmol，根据Heterocycles 1991，pg.699制备)和4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.70g，33.9mmol)溶于EtOH(50mL)中，然后加热至回流过夜。粗反应混合物浓缩，然后经快速柱色谱(EtOAc/MeOH10∶0至10∶1)纯化，得到期望的产物(57％)。
步骤2B：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的制备：向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(5.01g，19.0mmol)于THF/EtOH(32/6mL)中的溶液中加入氢氧化锂(37.9ml，37.9mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将HCl(57mmol，2M的乙醚溶液)加到混合物中，接着浓缩，得到期望的产物。
步骤2C：N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲 酰胺的制备：向EDCI(2.1960g，11.455mmol)和HOBT-H2O(1.754g，11.455mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.480g，11.455mmol)，接着加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.117g，11.455mmol)。将反应混合物搅拌过夜，接着浓缩以除去大部分DMF。粗混合物用饱和NaHCO3(20mL)/EtOAc(40mL)稀释。然后水相用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到期望的产物(72％)。
3.1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉 -8-基)哌啶-4-醇的制备：
步骤3A：2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3- 氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：在-78℃向2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.77g，7.18mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入丁基锂(0.919g，14.4mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。然后将N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(1.67g，5.98mmol)于THF(55mL)中的溶液滴加到反应混合物中。加入后，移除冷却浴，然后将反应混合物温热至环境温度。在环境温度搅拌2小时后，将反应混合物倒入冷的饱和的NH4Cl(40mL)和EtOAc(50mL)中。分离各相，水相用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用DCM研磨，得到产物，其为固体。将DCM溶液浓缩，然后经快速柱色谱(EtOAc/MeOH 10∶0至10∶1)纯化，得到期望的产物。
步骤3B：4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉的制备：向2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.51g，5.39mmol)和碘化钠(16.2g，108mmol)中加入乙酸/甲酸(5mL/5mL)。反应器用氮气吹洗，然后加热至60℃并保持3小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，用H2O/DCM(50mL/100mL)稀释，接着用DCM萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(EtOAc/MeOH 10∶1)纯化，得到期望的产物(92％)。
步骤3C：8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙 烯基喹啉的制备：向4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(898mg，1.89mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入Pd2dba3(86.508mg，0.094471mmol)、三(呋喃-2-基)膦(87.734mg，0.37788mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(659.04mg，2.0784mmol)。反应烧瓶用氮气吹洗，然后将反应混合物在80℃搅拌2小时。粗混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经快速柱色谱(EtOAc/己烷8∶1)纯化，得到期望的产物(80％)。
步骤3D：1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹 啉-4-基)乙-1，2-二醇的制备：在0℃向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙烯基喹啉(656mg，1.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加三乙基苄基氯化铵(504mg，2.62mmol)和KMnO4(414mg，2.62mmol)于DCM(40mL)中的溶液，将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后将反应混合物温热至环境温度，用3％NaOH(30mL)处理。混合物通过硅藻土过滤，然后用DCM(100mL)洗涤，接着用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(44％)。
步骤3E：8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 -4-甲醛的制备：向硅胶(1.5g)/DCM(5mL)中滴加高碘酸钠(131μl，0.850mmol)，加入后得到浆料。将1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)乙-1，2-二醇(232mg，0.567mmol)于DCM(3mL)中的溶液加到浆料中，接着搅拌30分钟。然后对混合物进行过滤，用DCM(10mL)洗涤，并浓缩，得到期望的产物(100％)。
步骤3F：5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹 啉-4-基)噁唑的制备：向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醛(210mg，0.556mmol)和1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(130mg，0.668mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(154mg，1.11mmol)，接着加热至回流并保持3小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，浓缩，经快速柱色谱(EtOAc/MeOH 10∶1)纯化，得到期望的产物(73％)。检测MS APCI(+)m/z 417.2(M+1)。
步骤3G：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基) 喹啉-8-醇的制备：向5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑(80mg，0.19mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入乙硫醇钠(162mg，1.9mmol)。将反应小瓶密封，加热至150℃并保持2小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。残余物经快速柱色谱(DCM/MeOH 10∶1)纯化，得到期望的产物(39％)。
步骤3H：三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基酯的制备：向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-醇(20mg，0.050mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(10mg，0.099mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(27mg，0.075mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后浓缩。残余物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10∶1)纯化，得到期望的产物(17mg)。
步骤3I：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5- 基)喹啉-8-基)哌啶-4-醇的制备：向Pd2dba3(2.9mg，0.0032mmol)于甲苯(2mL)中的混悬液中加入binap-rac(5.9mg，0.0095mmol)。将氩气鼓泡到溶液中1分钟。将反应混合物在氩气下搅拌30分钟。将三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基酯(17mg，0.032mmol)、Cs2CO3(31mg，0.095mmol)和哌啶-4-醇(9.7mg，0.095mmol)加到反应混合物中。将反应混合物用氩气冲洗2分钟，然后在100℃加热8小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH10∶1)纯化，得到期望的产物(4mg)。检测APCI(+)m/z 486.3(M+1)。
实施例58
Figure G2008800179724D00661
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉-8- 基)哌啶-4-胺
步骤A：8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)喹啉的制备：将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(6.0g，25.0mmol)称量到500mL单口圆底烧瓶中，然后溶于50mL 6NHCl中。然后将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0mL去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(2.2ml，26.3mmol)。加入结束后将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分液漏斗除去Et2O。水层再放入原反应烧瓶中，然后分两批加入ZnCl2(3.407g，25.00mmol)，接着历时30分钟冷却至0℃。然后将水层冷却至0℃，使用浓NH4OH调节至pH＝8.0。水溶液然后先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物(2.0g，6.9mmol，28％收率)，其为固体。
步骤B：8-溴-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲醛的制备：将8-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)喹啉(4.1g，14mmol)和二氧化硒(2.0g，18mmol)加到400mL二氧杂环己烷和3mL水中，然后加热至回流过夜。第二天，将反应混合物冷却，滤出硒，滤液浓缩至干，加入氯仿。再次滤出固体，滤液经硅胶快速色谱(使用己烷-乙酸乙酯(洗脱液))纯化，得到期望的产物(3.0g，66％收率)。检测MSAPCI(+)m/z 303.1(M-1)。
步骤C：8-溴-2-(2-甲氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)喹啉的制备：向40mL无水THF中加入(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.7g，11mmol)，然后在冰浴中冷却至0℃。接着缓慢加入2-甲基丙-2-醇钾(12mL，12mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。缓慢加入溶于6mL THF中的8-溴-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲醛(3.0g，9.9mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜，温热至环境温度。第二天，将反应混合物浓缩，固体在乙醚中研磨，经过滤除去固体，分离到粘稠的物质，其不经进一步纯化就直接用于下一步。
步骤D：8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲 基)喹啉的制备：向60mL THF和12mL水中加入8-溴-2-(2-甲氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)喹啉(3.3g，9.9mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(1.95g，10.9mmol)，然后将反应混合物在环境温度搅拌4小时。之后，加入5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.67g，9.9mmol)，然后将反应混合物回流过夜。第二天，将反应混合物浓缩，在硅胶上(使用6％氢氧化铵/甲醇和氯仿(洗脱液))纯化，得到期望的产物，其混杂有约50％三苯基膦氧化物(0.200g，2.2％收率)。该物质不经进一步纯化就用于下一步。检测MS APCI(+)m/z 466.1/468.1(M+1/+3)。
步骤E：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基) 喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备：向含有2-3mL无水的脱氧甲苯的密封小瓶中加入8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉(0.10g，0.21mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.056g，0.28mmol)、碳酸铯(0.10g，0.32mmol)、Pd2(dba)3(0.019g，0.021mmol)和rac-BINAP(0.027g，0.042mmol)，然后将反应混合物加热至95℃过夜。观察到最小的转化，因此向反应混合物中再装入额外的各自为1整当量的Pd2(dba)3和rac-BINAP，然后将反应混合物再次加热至95℃过夜。第二天，将反应混合物浓缩，然后使用硅胶(6％氢氧化铵/甲醇和氯仿(洗脱液))纯化，得到期望的产物，其混杂有少量三苯基膦氧化物(0.120g，95％收率)。该物质不经进一步纯化就用于下一步。检测MS APCI(+)m/z 586.1(M+1)。
步骤F：1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基) 喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：向烧瓶中加入1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.17mmol)和三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后经硅胶快速色谱(用6％氢氧化铵/甲醇和氯仿(洗脱液)洗脱)纯化，得到期望的物质(0.013g，0.027mmol，16％收率)。检测MSAPCI(+)m/z 486.2(M+1)。
实施例59
Figure G2008800179724D00681
2-(3-(8-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基) 乙醇
向含有1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺(0.050g，0.12mmol)的25mL烧瓶中加入CH2Cl2(12mL)，然后将溶液冷却至-78℃。滴加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，0.58ml，0.58mmol)，然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后历时2.0小时缓慢温热至0℃，然后温热至环境温度并搅拌1.0小时。反应通过加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭，并分离各层。水相用含有少量MeOH的10％IPA/CH2Cl2萃取，以完全溶剂固体(3x10mL)，合并的有机相经Na2SO4干燥。对混合物进行过滤并真空浓缩，然后经由柱色谱(6％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2，2％to20％)纯化，得到0.040g(83％)标题化合物，其为固体。检测MS APCI(+)m/z418.1[M+H]+。
实施例60
Figure G2008800179724D00691
2-(3-(8-(顺式-4-氨基-3-氟哌啶-1-基)喹啉-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基 氧基)乙醇
根据实施例59制备，使用顺式-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺代替1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-胺。检测MS APCI(+)m/z 422.3[M+H]+。
实施例61
Figure G2008800179724D00692
顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 -8-基)哌啶-4-胺
步骤A：顺式-3-氟-1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：向圆底烧瓶中加入1，4-二氟-2-硝基苯(1.18ml，10.9mmol)于丙-2-醇(20mL)中的溶液中。向该溶液中加入NEt3(3.45ml，24.8mmol)，接着一次性加入顺式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(2.5g，9.9mmol)。混悬液温热至75℃，然后搅拌15小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用乙醚(200mL)和CH2Cl2(50mL)稀释。将溶液用1N HCl(2x50mL)洗涤。有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗固体在己烷(50mL)中浆化，经过滤收集固体。固体用(3x50mL)洗涤。这得到2.74g(71％)标题化合物，其为固体，其足够纯以进行下一步反应。检测MS APCI(+)m/z391.0(M+1)。
步骤B：1-(2-氨基-4-氟苯基)-顺式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：向圆底烧瓶中加入顺式-3-氟-1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(2.0g，5.1mmol)于THF(100mL)、水(18mL)和MeOH(18mL)中的溶液中。向该溶液中加入粉末形式的Fe(0)(7.13g，128mmol)，接着加入1.0N HCl(4.4mL)。将混合物在环境温度搅拌20小时。混合物通过硅藻土过滤，硅藻土用CHCl3(200mL)洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.85克(定量收率)期望的产物，其为固体。
步骤C：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：将1-(2-氨基-4-氟苯基)-顺式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(305mg，0.85mmol)称量到烧瓶中，然后溶于10mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加(E)-丁-2-烯醛(147μL，1.77mmol)。加入结束后将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入20mLEt2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分液漏斗除去Et2O。水层置于原反应烧瓶中，分两批加入ZnCl2(115mg，0.85mmol)，接着冷却至0℃。水层使用浓NH4OH调节至pH＝8.0。水层用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体。检测MS APCI(+)m/z 278.2(M+1)。
步骤D：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 的制备：将顺式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-胺溶于二氯甲烷中。用三份等量的一缩二碳酸二叔丁酯处理。各次加入后，将溶液在环境温度搅拌14小时。然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤溶液三次，经Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到期望的产物。
步骤E：顺式-1-(2-(二溴甲基)-5-氟喹啉-8-基)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸叔 丁酯的制备：根据实施例26步骤B制备：将反式-3-氟-1-(5-氟-2-甲基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯置于烧瓶中，然后加入NaOA。将固体悬浮于HOAc中，然后将混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(于HOAc中的溶液)。加入结束后，将混合物加热至100℃并保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后倒入碎冰中。一旦并熔化，将混合物用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤，并浓缩。
步骤F：8-(顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-2-羧酸 乙酯的制备：根据实施例26步骤C制备：将顺式-1-(2-(二溴甲基)-5-氟喹啉-8-基)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯置于圆底烧瓶，然后先后加入EtOH、硝酸银于1∶1EtOH/H2O中的混合物。将混合物加热至回流并保持1小时。热混合物通过中等釉料烧结玻璃漏斗过滤，以除去羧酸类似物。浓缩母液，加入水，然后用EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物。
步骤G：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(羟基甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸 叔丁酯的制备：根据实施例26步骤D制备：将8-(顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯置于圆底烧瓶中，然后溶于CH2Cl2中。将溶液冷却至-78℃，然后历时10分钟滴加DIBAL-H。历时2小时使溶液温热至环境温度同时进行搅拌。将反应混合物用MeOH淬灭，然后加入罗谢尔盐，并将得到的混合物搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并浓缩有机相，得到期望的产物。期望的产物可进一步经快速柱色谱纯化。
步骤H：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-甲酰基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁 酯的制备：根据实施例26步骤E制备：将顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(羟基甲基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和DMSO置于烧瓶中，加入CH2Cl2，然后冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫并在0℃搅拌1小时。将溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机级份，然后经MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到期望的产物。
步骤I：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基 甲酸叔丁酯的制备：根据实施例26步骤F制备：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻置于圆底烧瓶中并加入THF。冷却至0℃，滴加KOtBu。在环境温度搅拌15分钟，然后历时3分钟滴加顺式-3-氟-1-(5-氟-2-甲酰基喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯于THF中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。真空浓缩，粗残余物经快速柱色谱进一步纯化，得到期望的产物。
步骤J：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备：根据实施例26步骤G制备：将顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉-8-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯溶液THF和去离子水中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺。当分析(例如TLC和/或LC/MS)时显示原料完全耗尽时，加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺，加热至回流并保持10小时。浓缩粗反应混合物，得到粗残余物，其可进一步经快速柱色谱纯化。
步骤K：顺式-3-氟-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：根据实施例26步骤I制备：用TFA/CH2Cl2除去Boc基团，得到期望的产物。产物可进一步经快速柱色谱纯化。
实施例62
Figure G2008800179724D00721
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)喹啉
步骤1A：8-溴-6-氟-2-甲基喹啉的制备：将2-溴-4-氟苯胺(10g，52.6mmol)称量到100mL烧瓶中，然后溶于40mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0ml去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(4.578ml，55.3mmol)。加入结束后将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分配除去Et2O。水层替换到原反应烧瓶中，然后分两批加入ZnCl2(3.5865g，26.3mmol)，接着历时30分钟冷却至0℃。使用浓NH4OH将粗反应混合物的pH调节至pH＝8.0。粗混合物先后用Et2O和乙酸乙酯萃取。合并的有机物然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体(10.7g，85％收率)，检测MS APCI(+)m/z 240.2和242.2(每种同位素的M+1)。
步骤1B：8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉的制备：将8-溴-6-氟-2-甲基喹啉(10.7g，44.6mmol)称量到1000mL烧瓶中，接着加入NaOAc(21.9g，267mmol)。将固体悬浮于500mL AcOH中，然后将反应混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(6.85mL，134mmol)于30mLAcOH中的溶液。加入结束后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后倒在750cc冰上。使冰完全熔化，然后通过分配到乙酸乙酯，使浆料分离。合并的有机物经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩得到固体(17.2g，97％收率)。
步骤1C：8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸的制备：将8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉(17.2g，43.2mmol)称量到1000mL烧瓶中，然后溶于250mL EtOH中，接着加入硝酸银(23.5g，138mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。然后将反应混合物加热至回流并保持1小时，然后通过中等釉料烧结玻璃漏斗热过滤，得到5.84g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸。将母液真空浓缩，接着进行萃取后处理(200mL乙酸乙酯/水)，然后用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯，其为半固体(99％总收率(分别为6.4g和5.8g))。检测MS APCI(+)m/z 298和300(每种同位素的M+1)；检测MS APCI(-)m/z 268和269.9(每种同位素的M-1)。
步骤1D：(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇的制备：将8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯(3.201g，10.7mmol)称量到烧瓶中，然后溶于100mL DCM中。将反应混合物冷却至-78℃，接着历时10分钟滴加DIBAL-H(21.48ml，32.22mmol)。历时2小时将反应混合物搅拌并温热至环境温度。将反应混合物用10mLMeOH淬灭，接着加入100mL罗谢尔盐，然后搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯分配，合并有机级份并真空浓缩。粗半固体经快速柱色谱(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为半固体(2.27g，42％收率)。检测MS APCI(+)m/z 256.1和258(每种同位素的M+1)。
步骤1E：8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛的制备：将(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇(2g，7.8mmol)、DMSO(8.9ml，125.0mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)称量到100mL烧瓶中，然后溶于10mL DCM中，接着冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.351g，27.3mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到半固体，通过用20％乙酸乙酯/己烷研磨将其进一步纯化，得到期望的产物，其为固体(1.35g，68％收率)。
步骤1F：8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制备：(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.5g，4.3mmol)称量到50mL烧瓶中，溶于40mL无水THF中。将反应混合物冷却至0℃，接着滴加KOtBu(4.7ml，4.7mmol)。将反应混合物在23℃搅拌15分钟，接着历时3分钟滴加8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛(1.0g，3.9mmol)于10mL THF中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将粗反应混合物真空浓缩，接着用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到期望的产物，其为固体(900mg，82％收率)。检测MS APCI(+)m/z 282.2和284(每种同位素的M+1)。
步骤2A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷却至0℃。加入2-甲基丙-2-醇钾(35.73g，302.5mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩，接着用500ml水稀释。得到的混合物用250ml二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为油状物(50.2g)。检测MS APCI(+)m/z 188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤2B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：使稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氢呋喃(445ml)的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561ml，561mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60℃并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用甲基叔丁基醚洗涤。水层的pH用6N NaOH调节至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g)。检测MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步骤2C：8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：将8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(900mg，3.19mmol)溶于20mL THF和4mL去离子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(596mg，3.35mmol)，为完全转化为α-溴醛，由TLC/LC对反应进行检测。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(537mg，3.19mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持10小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到固体，将其依次用乙酸乙酯和Et2O研磨，接着用Et2O和DCM的1∶1混合物研磨，得到期望的产物，其为粉末(746mg，56％收率)。检测MS APCI(+)m/z 416.2和418.1(每种同位素的M+1)。
步骤3A：4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g，023mmol)、8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.075g，0.18mmol)、微粒化Cs2CO3(0.082g，0.25mmol)、Binap-外消旋体(0.022g，0.036mmol)和Pd2dba3(0.016g，0.018mmol)在甲苯(1mL)中混合。将溶液用氩气脱气，然后在氩气下加热至回流并保持14小时。将反应混合物冷却，然后负载到SiO2柱上，并用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到21.2mg。检测MS APCI(+)m/z 550.1(M+1)。
步骤3B：8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.021g，0.039mmol)溶于MeOH(0.25mL)中，然后用4M氯化氢于二氧杂环己烷(0.24ml，0.96mmol)中的溶液处理。将反应混合物在环境温度搅拌5小时。将混合物真空浓缩，再次溶于MeOH中，然后再浓缩三次。残余物在SiO2上进行色谱纯化，用(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脱，得到12.6mg。将样品溶于MeOH(1mL)中，然后用4M HCl于二氧杂环己烷(1mL)中的溶液处理。混合物真空浓缩，然后再溶解，从MeOH再真空浓缩三次，然后置于高真空下4小时。检测MS APCI(+)m/z 450.3(M+1)。
实施例63
8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)喹啉
步骤1A：8-溴-5-氟-2-甲基喹啉的制备：将2-溴-5-氟苯胺(15g，78.9mmol)称量到烧瓶中，并溶于100mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0ml去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(6.87ml，83mmol)。加入结束后，将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分液漏斗除去Et2O。将ZnCl2(3.587g，26mmol)分两批加到水层中，然后历时30分钟将反应混合物冷却至0℃。然后使用浓NH4OH将水层调节至pH 8.0。然后将水层先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g)，其为固体。
步骤1B：8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉的制备：将8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，75.4mmol)称量到1000mL烧瓶中，接着加入NaOAc(37.1g，452mmol)。将固体悬浮于500mL AcOH中，然后将反应混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(11.6ml，226mmol)于50mL AcOH中的溶液。加入结束后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，然后倒在700cc冰上。使冰完全熔化，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，然后真空干燥，得到期望的产物(27g，90％)。
步骤1C：8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸的制备：将8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉(25g，63mmol)称量到烧瓶中，并溶于250mL EtOH中，接着加入硝酸银(34g，201mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。将反应混合物加热至回流并保持1小时，然后通过中等釉料烧结玻璃漏斗热过滤，得到2.17mg粉末。母液真空浓缩，接着进行萃取后处理(500mL EtOAc/水)。合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(9.3g，99％收率)和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸(8g，94％收率)。
步骤1D：(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇的制备：将8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(5.52g，18.5mmol)称量到烧瓶中，然后溶于400mL DCM中。将反应混合物冷却至-78℃，接着历时10分钟滴加DIBAL-H(49.4ml，74.1mmol)。历时2小时将反应混合物搅拌并温热至环境温度。然后将反应混合物用10mLMeOH和100mL 1N的罗谢尔盐淬灭，接着搅拌过夜。水层用EtOAc萃取，接着真空浓缩。残余物经快速柱色谱(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到期望的产物，其为固体(2.25g)。检测MS APCI(+)m/z 256.1(M+1)。
步骤1E：8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛的制备：将(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇(1.85g，7.22mmol)、DMSO(8.20ml，116mmol)和三乙胺(4.53ml，32.5mmol)称量到100mL烧瓶中，并溶于1∶1的DCM/DMSO的混合物中，接着冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.02g，25.3mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中，然后用EtOAc萃取。然后合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到半固体，其进一步经快速柱色谱(10-40％EtOAc/己烷)纯化，得到8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.71g)。
步骤1F：8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制备：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.6mmol)称量到烧瓶中，并溶于40mL无水THF中。然后将反应混合物冷却至0℃，接着滴加KOtBu(6.1ml，6.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟，接着历时3分钟滴加8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.3g，5.1mmol)于10mL THF中的溶液，立即呈现深红色/棕色的颜色变化。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，接着先后用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到粗制的期望产物，其不经纯化直接用于下一步。
步骤2A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷却至0℃。加入2-甲基丙-2-醇钾(35.7g，302mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩接着用500ml水稀释。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为油状物(50.2g)。检测MS APCI(+)m/z 188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤2B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：使稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氢呋喃(445ml)的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561ml，561mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60℃并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用甲基叔丁基醚洗涤。水层的pH用6N NaOH调节至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g)。检测MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步骤3A：8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：将8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(2.4g，8.5mmol)溶于20mLTHF和4mL去离子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.59g，8.9mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.43g，8.51mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持10小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到固体，将其依次用EtOAc和Et2O研磨，接着用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨，得到8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(746mg)，其为固体。检测MS APCI(+)m/z 416.2(M+1)。
步骤4A：4-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：将2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.106g，0.494mmol)、8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.137g，0.329mmol)、微粒化Cs2CO3(0.15g，0.46mmol)、Binap-外消旋体(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol)在甲苯(2mL)中混合。将溶液用氩气脱气，然后在氩气下加热至回流并保持14小时。反应混合物短时间冷却，然后用额外的2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.106g，0.494mmol)、Binap-外消旋体(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol)处理。烧瓶用氩气脱气，然后在氩气下加热至回流并保持14小时。检测MS APCI(+)m/z 550.1(M+1)。期望的产物在SiO2上经色谱(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯洗脱)纯化。
步骤4B：8-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将4-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于二氧杂环己烷中，然后用4M HCl于二氧杂环己烷(25当量)中的溶液处理。搅拌反应混合物，直到原料完全耗尽。反应混合物真空浓缩，再悬浮于MeOH中，然后再浓缩三次。该粗产物在硅胶上经色谱(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化。
实施例64
1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲 基哌啶-4-胺
步骤1A：8-溴-6-氟-2-甲基喹啉的制备：将2-溴-4-氟苯胺(10g，52.6mmol)称量到烧瓶中，然后溶于40mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0ml去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(4.578ml，55.3mmol)。加入结束后将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分配除去Et2O。水层置于原反应烧瓶中，然后分两批加入ZnCl2(3.5865g，26.3mmol)，接着历时30分钟冷却至0℃。使用浓NH4OH将粗反应混合物的pH调节至pH＝8.0。粗混合物先后用Et2O和乙酸乙酯萃取。合并的有机物然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体(10.7g，85％收率)，检测MS APCI(+)m/z 240.2和242.2(每种同位素的M+1)。
步骤1B：8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉的制备：将8-溴-6-氟-2-甲基喹啉(10.7g，44.6mmol)称量到烧瓶中，接着加入NaOAc(21.9g，267mmol)。将固体悬浮于500mL AcOH中，然后将反应混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(6.85mL，134mmol)于30mL AcOH中的溶液。加入结束后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后倒在750cc冰上。使冰完全熔化，然后通过分配到乙酸乙酯，使浆料分离。合并的有机物经硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩得到固体(17.2g，97％收率)。
步骤1C：8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸的制备：将8-溴-2-(二溴甲基)-6-氟喹啉(17.2g，43.2mmol)称量到烧瓶中，然后溶于250mL EtOH中，接着加入硝酸银(23.5g，138mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。将反应混合物加热至回流并保持1小时。反应混合物通过中等釉料烧结玻璃漏斗热过滤，得到5.84g 8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸。将母液真空浓缩，接着进行萃取后处理(200mL乙酸乙酯/水)，然后用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯，其为半固体(99％总收率(分别为6.4g和5.8g))。检测MS APCI(+)m/z298和300(每种同位素的M+1)；检测MS APCI(-)m/z 268和269.9(每种同位素的M-1)。
步骤1D：(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇的制备：将8-溴-6-氟喹啉-2-羧酸乙酯(3.201g，10.7mmol)称量到烧瓶中，然后溶于100mL DCM中。将反应混合物冷却至-78℃，接着历时10分钟滴加DIBAL-H(21.48ml，32.22mmol)。历时2小时将反应混合物搅拌并温热至环境温度。将反应混合物用10mLMeOH淬灭，接着加入100mL罗谢尔盐，然后搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯分配，合并有机级份并真空浓缩。粗半固体经快速柱色谱(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为半固体(2.27g，42％收率)。检测MS APCI(+)m/z 256.1和258(每种同位素的M+1)。
步骤1E：8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛的制备：将(8-溴-6-氟喹啉-2-基)甲醇(2g，7.8mmol)、DMSO(8.9ml，125.0mmol)和三乙胺(4.9ml，35mmol)称量到100mL烧瓶中，然后溶于10mL DCM中，接着冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.351g，27.3mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到半固体，通过用20％乙酸乙酯/己烷研磨将其进一步纯化，得到期望的产物，其为固体(1.35g，68％收率)。
步骤1F：8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制备：(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.5g，4.3mmol)称量到50mL烧瓶中，溶于40mL无水THF中。将反应混合物冷却至0℃，接着滴加KOtBu(4.7ml，4.7mmol)。将反应混合物在23℃搅拌15分钟，接着历时3分钟滴加8-溴-6-氟喹啉-2-甲醛(1.0g，3.9mmol)于10mL THF中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将粗反应混合物真空浓缩，接着用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到期望的产物，其为固体(900mg，82％收率)。检测MS APCI(+)m/z 282.2和284(每种同位素的M+1)。
步骤2A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷却至0℃。加入2-甲基丙-2-醇钾(35.7g，302mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩接着用水稀释。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为油状物。(50.2g)。检测MS APCI(+)m/z 188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤2B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：使稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氢呋喃(445mD的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561ml，561mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60℃并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗涤两次。水层的pH用6N NaOH调节至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g)。检测MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步骤2C：8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：将8-溴-6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(900mg，3.19mmol)溶于20mL THF和4mL去离子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(596mg，3.35mmol)，为完全转化为α-溴醛，由TLC/LC对反应进行检测。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(537mg，3.19mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持10小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到固体，将其依次用乙酸乙酯和Et2O研磨，接着用Et2O和DCM的1∶1混合物研磨，得到期望的产物，其为粉末(746mg，56％收率)。检测MS APCI(+)m/z 416.2和418.1(每种同位素的M+1)。
步骤3A：哌啶-1，4--二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-4-羧酸乙酯(8.639ml，56.10mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，然后用一缩二碳酸二叔丁酯(12.24g，56.10mmol)分三等分处理。每次加入时引起了剧烈的鼓泡，温度有一点升高。各次加入后，将溶液在环境温度搅拌14小时。将溶液用饱和NaHCO3萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(14.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(q，2H)，4.09-3.95(brd，2H)，2.90-2.78(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.26(t，3H)。
步骤3B：4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(7.12g，27.7mmol)溶于THF(30mL)中，然后冷却至-40℃。缓慢加入LHMDS(55.3ml，55.3mmol)，然后将溶液在-40℃搅拌1小时。加入碘甲烷(3.45ml，55.3mmol)，然后将反应混合物温热至环境温度并搅拌14小时。反应混合物用水和饱和NaHCO3淬灭。用二氯甲烷稀释后，分离各层。水层用二氯甲烷洗涤两次，合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(q，2H)，3.83-3.70(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41-1.30(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20(s，3H)。
步骤3C：1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(54.2g，200mmol)溶于EtOH(400mL)和2N NaOH(200mL)的溶液中。将混合物加热至60℃并保持60小时，然后冷却并真空浓缩。将溶液用Et2O萃取三次，水层先后用浓HCl和3N HCl调节至pH 3。水溶液用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体(45.1g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86-3.67(brd m，2H)，3.13-3.01(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.53-1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.27(s，3H)。
步骤3D：4-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：所述化合物遵循Madar，D.J.；et al.；J.Med.Chem.2006，49，6416-6420和补充材料中所述的操作制备。将1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.00g，20.5mmol)溶于甲苯(40mL)中，然后在环境温用三乙胺(4.30ml，30.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.98ml，27.7mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后加入苯基甲醇(10.6ml，102mmol)，将混合物加热至80℃并保持16小时。将反应混合物真空浓缩。残余物再次溶于乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl和饱和NaCl洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为半固体(25g)，其不经纯化就用于下一步。
步骤3E：4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将4-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，6.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后用4M氯化氢于二氧杂环己烷(25.6ml，102mmol)中的溶液处理。将溶液在环境温度搅拌14小时，然后真空浓缩。残余物再次溶于二氯甲烷，然后用15％NaOH调节至pH 10。分离各层，水溶液用二氯甲烷洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后施加到预平衡的(二氯甲烷)Varian Bond Elut SCX柱(10g)上。将柱在稍微降低的压力下依次用分别为150mL的以下级份洗脱：二氯甲烷、10％MeOH/二氯甲烷、20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷。将最终的级份真空浓缩，然后再次溶于二氯甲烷中，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物(1.54g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.06(s，2H)，4.67-4.58(brd s，1H)，2.85-2.79(m，4H)，1.94-1.89(brd m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(s，3H)。检测MS APCI(+)m/z 249.0(M+1)。
步骤4A：1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.058g，0.23mmol)、8-溴-6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.075g，0.180mmol)、微粒化Cs2CO3(0.082g，0.25mmol)、Binap-外消旋体(0.022g，0.036mmol)和Pd2dba3(0.016g，0.018mmol)在甲苯(1mL)中混合。将溶液用氩气脱气，然后在氩气下加热至回流并保持14小时。将反应混合物冷却，用CHCl3负载到硅胶柱上，然后经色谱(使用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度)纯化，(6.9mg)。检测MS APCI(+)m/z 584.2(M+1)。
步骤4B：1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)味唑并[12-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备：将1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.069g，0.12mmol)和Pearlman催化剂(20％Pd(OH)2/碳)(0.0042g，0.030mmol)溶于THF(0.5mL)、95％EtOH(0.5mL)和浓HCl(1滴)中。混合物置于氢气气氛下(气球压力)，然后在环境温度搅拌24小时。对反应混合物进行(尼龙膜，0.45μM)过滤并真空浓缩。残余物经制备性TLC(用10％(6％NH4OH/MeOH)/氯仿洗脱)纯化，得到期望的产物(2.6mg)。检测MS APCI(+)m/z 450.1(M+1)。
实施例65
Figure G2008800179724D00831
1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲 基哌啶-4-胺
步骤1A：8-溴-5-氟-2-甲基喹啉的制备：将2-溴-5-氟苯胺(15g，78.9mmol)称量到100mL烧瓶中，并溶于100mL 6N HCl中。将反应混合物加热至回流，接着历时25分钟滴加与1.0ml去离子水混合的(E)-丁-2-烯醛(6.87ml，83mmol)。加入结束后，将反应混合物在100℃再加热35分钟。将反应混合物冷却至环境温度，接着加入50mL Et2O。将反应混合物搅拌5分钟，接着经分液漏斗除去Et2O。将ZnCl2(3.587g，26mmol)分两批加到水层中，然后历时30分钟将反应混合物冷却至0℃。然后使用浓NH4OH将水层调节至pH 8.0。然后将水层先后用Et2O和EtOAc萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物(18.1g)，其为固体。
步骤1B：8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉的制备：将8-溴-5-氟-2-甲基喹啉(18.1g，75.4mmol)称量到烧瓶中，接着加入NaOAc(37.1g，452mmol)。将固体悬浮于500mL AcOH中，然后将反应混合物加热至70℃。历时25分钟滴加溴(11.6ml，226mmol)于50mL AcOH中的溶液。加入结束后，将反应混合物在100℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，然后倒在700cc冰上。使冰完全熔化，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，然后真空干燥，得到期望的产物(27g，90％)。
步骤1C：8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸的制备：将8-溴-2-(二溴甲基)-5-氟喹啉(25g，63mmol)称量到烧瓶中，并溶于250mL EtOH中，接着加入硝酸银(34g，201mmol)于100mL 1∶1EtOH/H2O中的溶液。将反应混合物加热至回流并保持1小时，然后通过中等釉料烧结玻璃漏斗热过滤，得到2.17mg粉末。母液真空浓缩，接着进行萃取后处理(500mL EtOAc/水)。合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(9.3g，99％收率)和8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸(8g，94％收率)。
步骤1D：(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇的制备：将8-溴-5-氟喹啉-2-羧酸乙酯(5.52g，18.5mmol)称量到1000mL烧瓶中，然后溶于400mL DCM中。将反应混合物冷却至-78℃，接着历时10分钟滴加DIBAL-H(49.4ml，74.1mmol)。历时2小时将反应混合物搅拌并温热至环境温度。然后将反应混合物用10mL MeOH和100mL 1N的罗谢尔盐淬灭，接着搅拌过夜。水层用EtOAc萃取，接着真空浓缩。残余物经快速柱色谱(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到期望的产物，其为固体(2.25g)。检测MS APCI(+)m/z 256.1(M+1)。
步骤1E：8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛的制备：将(8-溴-5-氟喹啉-2-基)甲醇(1.85g，7.22mmol)、DMSO(8.20ml，116mmol)和三乙胺(4.53ml，32.5mmol)称量到烧瓶中，并溶于1∶1的DCM/DMSO的混合物中，接着冷却至0℃。加入吡啶三氧化硫(4.02g，25.3mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL水中，然后用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到半固体，其进一步经快速柱色谱(10-40％EtOAc/己烷)纯化，得到8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.71g)。
步骤1F：8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉的制备：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.6mmol)称量到烧瓶中，并溶于40mL无水THF中。然后将反应混合物冷却至0℃，接着滴加KOtBu(6.1ml，6.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌15分钟，接着历时3分钟滴加8-溴-5-氟喹啉-2-甲醛(1.3g，5.1mmol)于10mL THF中的溶液，立即呈现深红色/棕色的颜色变化。将反应混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，接着先后用Et2O和乙酸乙酯研磨，得到粗制的期望产物，其不经纯化直接用于下一步。
步骤2A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g，275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml，425mmol)的混合物冷却至0℃。加入2-甲基丙-2-醇钾(35.7g，302mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩接着用500ml水稀释。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为油状物。(50.2g)。检测MS APCI(+)m/z 188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤2B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：使稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g，267mmol)、Pd2dba3(4.89g，5.34mmol)、XPHOS(5.09g，10.7mmol)和四氢呋喃(445ml)的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561ml，561mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60℃并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用甲基叔丁基醚洗涤。水层的pH用6N NaOH调节至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g)。检测MS APCI(+)m/z 169(M+1)。
步骤2C：8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：将8-溴-5-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(2.4g，8.5mmol)溶于20mLTHF和4mL去离子水的溶液中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.59g，8.9mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.43g，8.51mmol)，然后将反应混合物加热至回流并保持10小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到固体，将其依次用EtOAc和Et2O研磨，接着用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨，得到期望的产物(746mg)，其为固体。检测MS APCI(+)m/z 416.2(M+1)。
步骤3A：哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-4-羧酸乙酯(8.639ml，56.10mmol)溶于二氯甲烷(55mL)中，然后用一缩二碳酸二叔丁酯(12.24g，56.10mmol)分三等分处理。每次加入时引起了剧烈的鼓泡，温度有一点升高。各次加入后，将溶液在环境温度搅拌14小时。将溶液用饱和NaHCO3萃取三次，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(14.1g)。
步骤3B：4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(7.12g，27.7mmol)溶于THF(30mL)中，然后冷却至-40℃。缓慢加入LHMDS(55.3ml，55.3mmol)，然后将溶液在-40℃搅拌1小时。加入碘甲烷(3.45ml，55.3mmol)，然后将反应混合物温热至环境温度并搅拌14小时。反应混合物用水和饱和NaHCO3淬灭。用二氯甲烷稀释后，分离各层。水层用二氯甲烷洗涤，合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(定量)。
步骤3C：1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸的制备：所述化合物遵循PCT公开文本WO 01/40217概述的方法制备。将哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-甲酯(54.2g，200mmol)溶于EtOH(400mL)和2N NaOH(200mL)的溶液中。将混合物加热至60℃并保持60小时，然后冷却并真空浓缩。将溶液用Et2O萃取，水层先后用浓HCl和3N HCl调节至pH 3。水溶液用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为固体(45.1g)。
步骤3D：4-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：所述化合物遵循Madar，D.J.；et al.；J.Med.Chem.2006，49，6416-6420和补充材料中所述的操作制备。将1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(5.00g，20.5mmol)溶于甲苯(40mL)中，然后在环境温用三乙胺(4.30ml，30.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.98ml，27.7mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌45分钟，然后加入苯基甲醇(10.6ml，102mmol)，将混合物加热至80℃并保持16小时。将反应混合物真空浓缩。残余物再次溶于乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl和饱和NaCl洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为半固体(25g)，其不经纯化就用于下一步。
步骤3E：4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将4-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.38g，6.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，然后用4M氯化氢于二氧杂环己烷(25.6ml，102mmol)中的溶液处理。将溶液在环境温度搅拌14小时，然后真空浓缩。残余物再次溶于二氯甲烷，然后用15％NaOH调节至pH 10。分离各层，水溶液用二氯甲烷洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后施加到预平衡的(二氯甲烷)Varian Bond Elut SCX柱(10g)上。将柱在稍微降低的压力下依次用分别为150mL的以下级份洗脱：二氯甲烷、10％MeOH/二氯甲烷、20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷。将最终的级份真空浓缩，然后再次溶于二氯甲烷中，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物(1.54g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(m，5H)，5.06(s，2H)，4.67-4.58(brd s，1H)，2.85-2.79(m，4H)，1.94-1.89(brd m，2H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38(s，3H)。检测MS APCI(+)m/z 249.0(M+1)。
步骤4A：1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯的制备：将4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.12g，0.49mmol)、8-溴-5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.14g，0.33mmol)、微粒化Cs2CO3(0.15g，0.46mmol)、Binap-外消旋体(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol)在甲苯(2mL)中混合。将溶液用氩气脱气，在氩气下加热至回流并保持14小时。将反应混合物短时间冷却，再加入4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯(0.12g，0.49mmol)、Binap-外消旋体(0.041g，0.066mmol)和Pd2dba3(0.030g，0.033mmol，用氩气再平衡后，继续再加热26小时。检测MS APCI(+)m/z 584.3(M+1)。40小时后，将反应混合物冷却，然后通过尼龙膜过滤。滤液真空浓缩，然后经硅胶色谱(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化。
步骤4B：1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-4-甲基哌啶-4-胺的制备：将1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯溶于MeOH和乙酸乙酯(1∶1，0.2M)的混合物中，然后用10％Pd/碳(0.1当量)处理。使混合物处于氢气(气球压力)气氛下，然后在环境温度搅拌24-48小时。经过滤除去催化剂，将残余物真空浓缩，然后经硅胶色谱(用1-20％(6％NH4OH/MeOH)/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化。
实施例66
Figure G2008800179724D00881
(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-基)甲醇
步骤A.(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇的制备：该化合物可根据实施例61制备，使用4-(羟基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯代替反式-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯。
步骤B.(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇的制备：该化合物可根据实施例48制备，使用(4-氨基-1-(5-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶4-基)甲醇代替(4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇。
实施例67
Figure G2008800179724D00882
(4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-基)甲醇
步骤A.4-(苄基氧基羰基氨基)-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制备：该化合物可根据实施例26制备，使用4-(羟基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤B.4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯的制备：Cbz基团可根据实施例27，步骤E的条件除去。
步骤C.(4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇的制备：该化合物可根据实施例48的条件制备，使用4-氨基-1-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-羧酸甲酯代替(4-氨基-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-基)甲醇。
实施例68
Figure G2008800179724D00891
(顺式)-1-(2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-3-氟 哌啶-4-胺二盐酸盐
步骤A.8-溴-2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：所述化合物根据实施例1的操作制备，使用环丙基甲醇代替2-甲氧基乙醇。检测MS APCI(+)m/z 394/396(Br同位素)(M+1)。
步骤B.(顺式)-1-(2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)-3-氟哌啶-4-胺的制备：所述化合物根据对实施例27的操作制备，使用8-溴-2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯。然后使用标准条件将游离碱转化为二盐酸盐。检测MS APCI(+)m/z 432(M+1)。
实施例69
顺式-3-氟-1-(2-(7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 -8-基)哌啶-4-胺
步骤A.(S)-8-溴-2-(7-(四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：所述化合物根据实施例1的操作制备，使用(S)-四氢呋喃-3-醇代替2-甲氧基乙醇。检测MS APCI(+)m/z 410/412(Br同位素)(M+1)。
步骤B.顺式-3-氟-1-2-(7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：所述化合物根据实施例27的操作制备，使用(S)-8-溴-2-(7-(四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯。分离为非对映异构体的1∶1混合物。检测MS APCI(+)m/z 448(M+1)。
实施例70
Figure G2008800179724D00901
(R)-4-甲基-1-(2-(7-(四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基)哌啶-4-胺
步骤A.(R)-8-溴-2-(7-(四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉 的制备：所述化合物根据用于实施例1的操作制备，使用(R)-四氢呋喃-3-醇代替2-甲氧基乙醇。检测MS APCI(+)m/z 410/412(Br同位素)(M+1)。
步骤B.(R)-4-甲基-1-(2-(7-(四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基)哌啶-4-胺的制备：所述化合物根据用于实施例30的操作制备，使用(R)-8-溴-2-(7-(四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉代替三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯。检测MS APCI(+)m/z 432(M+1)。
实施例71
Figure G2008800179724D00902
(顺式)-3-氟-1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹 啉-8-基)哌啶-4-胺.
所述化合物根据用于实施例31的操作制备，使用(顺式)-3-氟哌啶-4-基氨基甲酸苄酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。Cbz基团根据实施例27，步骤E中使用的条件除去，得到标题化合物。检测MS APCI(+)m/z 450(M+1)。
实施例72
Figure G2008800179724D00911
1-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-8-基)-4- 甲基哌啶-4-胺
经保护的氨基化合物可根据用于实施例31的操作制备，使用4-甲基哌啶-4-基氨基甲酸苄酯代替哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。Cbz基团可根据用于实施例27，步骤E的操作除去，得到标题化合物。

Claims (27)

1.通式I的化合物或其药用盐：
Figure A2008800179720002C1
其中：
A为5-8元N连接的杂环，所述杂环具有至少一个氮原子并任选被一个或多个R9基团取代；
B为H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-CO2(C1-6烷基)、-C(O)NHC1-6烷基-hetCyc3、-C(O)C1-6烷基-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基NR′R″；
R1、R2、R3和R4独立为H、F、Cl、CN、Me、Et、异丙基、环丙基、-C(O)NR′R″、-CH2OH或hetAr3；
R1a为H、F、Cl、CN、Me或CF3；
R5、R6、R7和R8独立为H、F、Cl、CN或Me；
各个R9独立选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基NRaRc、ORa、-C1-6烷基ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代和-CO2(C1-6烷基)；
各个Ra独立为H或C1-6烷基；
各个Rb独立为H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6环烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)，
或NRaRb形成任选被OH取代的4-6元杂环；
各个Rc独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
各个Re独立为C1-6烷基；
各个Rf和Rg独立为H或C1-6烷基；
Rh为H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)NR′R″、hetCyc4、-(C1-6烷基)hetCyc4、-C1-6烷基芳基或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri为H或C1-6烷基；
Rj为C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-OH；
Rk为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn独立为H或C1-6烷基；
Rx和Ry独立为H或C1-6烷基，
或Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环；
Ar1为芳基，其任选被-OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基NR′R″取代；
hetCyc1为5-6元杂环，其任选被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4独立为5或6元杂环，其任选被OH或-O(C1-6烷基)取代；
hetAr1和hetAr2独立为5或6元杂芳基环，其任选被一至三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6环烷基和-NR′R″；
hetAr3和hetAr4独立为5-6元杂芳基环；
hetAr5为任选被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基环；以及
R′和R″独立为H或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自C1-6烷基、NRaRb、ORa、-C1-6烷基ORa、-C(O)NRaRc、-C1-6烷基NRaRc、卤素、-CO2(C1-6烷基)，以及CF3。
3.如权利要求1或2中定义的化合物，其中A任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自甲基、-NH2、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OH、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、-CH2CH2NMe2、F、-CO2Me和-CF3。
4.如权利要求1-3中任一项定义的化合物，其中A任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自甲基、-NH2、-NHCH(CH3)CH2F、-OH、-CH2OH，以及F。
5.如权利要求1-4中任一项定义的化合物，其中A任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自F、-NH2，以及-CH2OH。
6.如权利要求1-5中任一项定义的化合物，其中A为任选取代的哌啶基环、任选取代的哌嗪基环或任选取代的吡咯烷基环。
7.如权利要求1-6中任一项定义的化合物，其中B选自H、CN、-ORh、hetAr2、-C(O)NRiRj和-CO2(C1-6烷基)。
8.权利要求7的化合物，其中B选自H、CN、-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)OH、-O(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-O(C1-6烷基)NR′R″、吡啶基环、嘧啶基环、-C(O)N(C1-6烷基)2和-CO2(C1-6烷基)。
9.权利要求8的化合物，其中B选自H、CN、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、-OCH2CH2NH2、-C(O)NMe2和-C(O)2Me。
10.如权利要求1-6中任一项定义的化合物，其中B为-ORh或hetAr2。
11.权利要求10的化合物，其中B选自-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、O(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-O(C1-6烷基)OH、吡啶基环，以及嘧啶基环。
12.权利要求11的化合物，其中B选自-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基和嘧啶-2-基。
13.如权利要求1-6中任一项定义的化合物，其中B为-ORh。
14.权利要求13的化合物，其中B选自-O(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)和-O(C1-6烷基)OH。
15.权利要求14的化合物，其中B为-OCH2CH2OMe。
16.如权利要求1-15中任一项定义的化合物，其中R1a为H、F或CF3。
17.如权利要求1-16中任一项定义的化合物，其中R2为H或F。
18.如权利要求1-17中任一项定义的化合物，其中R3为H、甲基或噁唑基。
19.如权利要求1-18中任一项定义的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自为氢。
20.如权利要求1-19中任一项定义的化合物，其中R1和R4各自为氢。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1-20中任一项定义的式I化合物或其药用盐，以及药用稀释剂或载体。
22.如权利要求1-20中任一项定义的式I化合物或其药用盐的用途，用于治疗癌症。
23.如权利要求1-20中任一项定义的式I化合物或其药用盐的用途，用于治疗纤维化。
24.在哺乳动物中治疗类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的病症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求1-20中任一项定义的式I化合物或其药用盐。
25.权利要求24的方法，其中所述病症为癌症。
26.权利要求24的方法，其中所述病症为纤维化。
27.制备权利要求1的化合物的方法，包括：
(a)在碱的存在下，使用钯催化剂和配体将具有式II的相应的化合物与具有式HNR10R11的化合物偶联，
Figure A2008800179720005C1
在式II中L1表示离去原子或离去基；在式HNR10R11中NR10R11形成任选被一个或多个R9基团取代的5-8元杂环；或
(b)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在碱的存在下使具有式III的相应的化合物与式Rh-L2化合物反应
Figure A2008800179720005C2
在式Rh-L2化合物中，L2表示离去原子或离去基；或
(c)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在偶联剂的存在下使具有式III的相应的化合物与具有式Rh-OH的化合物反应；或
(d)对如下的具有式I的化合物，其中A为：
Figure A2008800179720005C3
其中n为1-3，p为0-4，Rb不是氢，以及Ra如式I中所定义而言，使具有式IV的相应化合物与具有式RaC(＝O)Rb的化合物反应，接着用还原剂处理：
Figure A2008800179720006C1
在式RaC(＝O)Rb中，Rb不是氢；或
(e)对如下的式I化合物，其中A为：
Figure A2008800179720006C2
其中n为1-3，以及p为0-4而言，使具有式V的相应化合物与具有式HNRaRb的化合物反应，接着用还原剂处理；
Figure A2008800179720006C3
或
(f)对如下式I化合物，其中B基团具有式-O(C1-6烷基)NH2而言，使具有式VI的相应化合物与肼试剂反应：
Figure A2008800179720006C4
在式VI中，m为整数1-6；或
(g)对如下式I化合物，其中B基团具有式-O(CH2CH2)OH而言，对具有下式的相应化合物进行脱甲基化
Figure A2008800179720007C1
以及
除去任何一种或多种保护基，以及期望时形成盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110833556A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途
CN116234549A (zh) * 2020-08-05 2023-06-06 总医院公司 盐诱导激酶抑制剂

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0809998B8 (pt) * 2007-04-03 2021-05-25 Array Biopharma Inc composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
BRPI0819902A2 (pt) 2007-11-30 2015-05-19 Novartis Ag C2-c5-alquil-imidazol-bifosfonatos
US8987251B2 (en) 2008-08-19 2015-03-24 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
US8895550B2 (en) 2008-08-19 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) * 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8377924B2 (en) 2009-01-21 2013-02-19 Rigel Pharmaceuticals Inc. Protein kinase C inhibitors and uses thereof
BRPI1014636A2 (pt) 2009-06-05 2016-04-05 Pfizer moduladores de gpr 119
CA2778949C (en) 2009-10-30 2018-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives and their use as pde10 inhibitors
EP2332917B1 (en) * 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
FR2952934B1 (fr) * 2009-11-23 2012-06-22 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
JP5917541B2 (ja) 2010-11-17 2016-05-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 架橋スピロ［２．４］ヘプタンエステル誘導体
SG192944A1 (en) * 2011-02-25 2013-09-30 Array Biopharma Inc Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
EP2524915A1 (en) 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
EP2723744B1 (en) 2011-06-27 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
ES2586527T3 (es) 2011-10-14 2016-10-17 Ambit Biosciences Corporation Compuestos heterocíclicos y uso de los mismos como moduladores del receptor de tirosina quinasas de tipo III
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
ES2855575T3 (es) 2012-06-26 2021-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden compuestos de 4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de PDE2 e inhibidores de PDE10 para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o metabólicos
CA2875057C (en) 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
AU2013324396B2 (en) 2012-09-28 2018-10-04 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CN104597194B (zh) * 2015-01-15 2016-07-06 武汉轻工大学 3-氯-1，2-丙二醇的高效液相色谱-荧光检测方法
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
PT3697785T (pt) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
WO2019178383A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1503757B1 (en) * 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2007502776A (ja) * 2003-08-15 2007-02-15 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｒｔｋ阻害剤としての６−置換アニリノプリン類
US20050256309A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110833556A (zh) * 2018-08-15 2020-02-25 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途
CN116234549A (zh) * 2020-08-05 2023-06-06 总医院公司 盐诱导激酶抑制剂

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Publication number Publication date
WO2008121687A2 (en) 2008-10-09
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