CN103214482B - 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 - Google Patents

作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

式I化合物是用于治疗类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病的受体酪氨酸抑制剂，其中A、B、R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有说明书中给出的意义。还已发现本发明的具体化合物为Pim-1的抑制剂。

Description

作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
本申请是中国申请号为200880018702.5、发明名称为“作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物”且申请日为2008年3月27日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2008/058395)的分案申请。
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及用于治疗和预防由类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病的某些咪唑并吡啶化合物。也已发现本发明的具体化合物是Pim-1的抑制剂。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK's)包括类型3受体酪氨酸激酶(PDGF-α、PDGFR-β、MCSF-1R、c-kit和FLT3)和类型5受体酪氨酸激酶(VEGFR和KDR)。已知所述激酶在普通人类癌症中频繁地异常表达，这些癌症如乳腺癌(breastcancer)，胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病(leukemia)和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌(pancreaticcancer)、肾细胞癌和胶质瘤(glioma)。
FLT3(fms-样酪氨酸激酶；也已知为Flk-2)是类型3受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员，并推测牵涉在造血系统(hematopoieticsystem)中(Rosnet,etal.,1991,Genomics9:380-385,Rosnet,etal.,1993,Blood82:1110-1119)。已记载FLT3基因在成人和儿童白血病中异常表达，所述白血病包括急性髓细胞样白血病(acutemyeloidleukemia,AML)、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AMLwithtrilineagemyelodysplasia,AML/TMDS)、急性成淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)，和脊髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)。FLT3受体的激活突变已经在约35%的患有急性成髓细胞性白血病(acutemyeloblasticleukemia,AML)的患者中发现，并且与预后不良(poorprognosis)相关。这些类型的突变与FLT3的酪氨酸激酶活性的组成性激活(constitutiveactivation)相关，并导致在配体缺失的情况下增殖和生存力信号(viabilitysignal)。已显示表达受体的突变体形式的患者具有降低的治愈机会。除了激活突变外，对过表达的野生型FLT3的配体依赖性(自分泌或旁分泌)刺激促成了AML。由此，不断积累的证据显示了过活化(突变的)FLT3激酶活性在人类白血病和骨髓异常增生综合征中的作用。FLT3抑制剂也可用于治疗免疫相关病症并牵涉在通过其在周细胞(pericyte)中表达的血管发生的过程中。
PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、髓样细胞(myeloidcell)、间充质细胞(mesenchymalcell)和平滑肌细胞中表达。PDGFR-β已牵涉在髓细胞样白血病中。最近，已显示PDGFR-α激酶结构域中的激活突变存在于胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumors,GIST)中(Wongetal.,2007,Histopathology51(6):758-762)。
此外，已显示对PDGF信号传导的阻断降低了各种实验模型中纤维化的发展(Yoshijietal.,2006,InternationalJournalMolecularMedicine17:899-904)。
因此，已认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂用作哺乳动物癌细胞生长的抑制剂或用于治疗免疫相关病症。
Pim激酶是包含三种不同的脊椎动物蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(Pim-1、-2和-3)的家族，其属于钙调蛋白依赖性蛋白激酶相关的(calmodulin-dependentproteinkinase-related,CAMK)类型。已报道Pim-1在各种人类淋巴瘤和急性白血病中过表达(Amson,R.etal,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1989,86:8857-8861)。此外，有证据显示Pim-1在前列腺瘤形成(prostaticneoplasia)和人类前列腺癌中过表达(Valdman,A.etal,TheProstate,2004,60:367-371;Cibull,T.L.etal,J.Clin.Pathol.,2006,59:285-288)并可用作鉴定前列腺癌的有用生物标记(Dhanasekaran,S.M.etal,Nature,2001,412(13):822-826)。最近，已发现Pim-1由Flt-3上调并可在Flt-3介导的细胞存活中发挥辅助作用(Kim,K.T.etalNeoplasia,2005,105(4):1759-1767)。因为Flt-3本身牵涉到白血病如AML中，对Pim-1进行额外的击倒(knockdown)可以是治疗由Flt-3或各种突变导致的白血病的有用途径。因此，Pim-1抑制剂可用作各种癌症如血液癌症的治疗药物。
酪氨酸激酶抑制剂是本领域已知的。美国专利7,125,888描述了某些咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，其在3位被吡啶基、噻唑基、噁唑基或苯基取代，并在7位任选被苯基或吡啶酮基团取代，声称所述化合物是酪氨酸激酶抑制剂。美国专利申请公开文本2005/0124637披露了某些作为受体酪氨酸激酶(包括FLT3)抑制剂的嘌呤衍生物。PCT公开号WO01/40217和美国专利7,019,147披露了某些具有作为酪氨酸激酶抑制剂活性的苯并咪唑化合物。
发明内容
已发现在咪唑并吡啶环的3位带有喹啉基的某些咪唑并[1,2-a]吡啶化合物是受体酪氨酸激酶特别是类型3和类型5受体酪氨酸激酶的抑制剂，所述化合物用于治疗由类型3和类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病，如癌症、纤维化(fibrosis)、硬化(sclerosis)、自身免疫性病症和硬皮病(scleroderma)。
在某些实施方案中，所述咪唑并吡啶化合物是类型3受体酪氨酸激酶抑制剂。在具体实施方案中，所述化合物是类型3受体酪氨酸激酶PDGFR和FLT3的抑制剂。
本申请披露的咪唑并吡啶化合物的亚类也是激酶PIM-1的抑制剂。
因此，本申请提供了通式I的化合物或其药用盐：
其中
A为-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z为O或NH；
p为0、1或2；
hetCyc2a为任选被一个或多个R9基团取代的5元杂环或6元杂环；
hetCyc2b为7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系(7-12memberedspirocyclicorbridgedheterobicyclicringsystem)，所述7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系任选被一个或多个R9基团取代；
R10为被-NR’R”取代的C1-6烷基；
R11为被-NR’R”取代的C5-6环烷基；
B为H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)NH(C1-6烷基)-hetCyc3、-C(O)(C1-6烷基)-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NR’R”或C1-3烷基；
R1、R1a、R2、R3和R4独立为H、F、Cl、CN、Me(甲基)、Et(乙基)、异丙基、环丙基、-C(O)-NR’R”、-CH2OH或hetAr3；
R5、R6、R7和R8独立为H、F、Cl、CN或Me；
各个R9独立选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)2(C1-6烷基)；
各个Ra独立为H或C1-6烷基；
各个Rb独立为H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6环烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基),
各个Rc独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
各个Re独立为C1-6烷基；
各个Rf和Rg独立为H或C1-6烷基；
Rh为H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR’R”、hetCyc4、-C1-6烷基-hetCyc4、-C1-6烷基-芳基，或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri为H或C1-6烷基；
Rj为C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基-OH；
Rk为C1-6烷基、C3-6环烷基或-C1-6烷基-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn独立为H或C1-6烷基；
Rx和Ry独立为H或C1-6烷基；
或Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环；
Ar1为芳基，其任选被OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”取代；
hetCyc1为5-6元杂环，其任选被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4独立为5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环任选被OH或-O(C1-6烷基)取代；
hetAr1和hetAr2为5元杂芳基环或6元杂芳基环，所述5元杂芳基环或6元杂芳基环任选被一至三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6环烷基和-NR’R”；
hetAr3和hetAr4独立为5元杂芳基环或6元杂芳基环；
hetAr5为任选被C1-6烷基取代的5元杂芳基环或6元杂芳基环；以及
R'和R″独立为H或C1-6烷基。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A为-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z为O或NH；
p为0、1或2；
hetCyc2a为任选被一个或多个R9基团取代的5元杂环或6元杂环；
hetCyc2b为7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系，所述7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系任选被一个或多个R9基团取代；
R10为被-NR’R”取代的C1-6烷基；
R11为被-NR’R”取代的C5-6环烷基；
B为H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)(C1-6烷基)-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2或-C1-6烷基-NR’R”；
R1、R1a、R2、R3和R4独立为H、F、Cl、CN、Me、Et、异丙基、环丙基、-C(O)-NR’R”、-CH2OH或hetAr3;
R5、R6和R7独立为H、F、Cl、CN或Me；
各个R9独立选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)O(C1-6烷基)；
Rh为H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR’R”、hetCyc4、-C1-6烷基-hetCyc4、-C1-6烷基-芳基或-C1-6烷基-hetAr5；
Ri为H或C1-6烷基；
Rj为C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基-OH；
Rk为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)；
Ar1为芳基，其任选被OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”取代；
hetCyc3和hetCyc4独立为5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环任选被OH取代；
hetAr2为5元杂芳基环或6元杂芳基环，所述5元杂芳基环或6元杂芳基环任选被一至三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、CN、CF3、OCH2F、OCF3、O(C1-6烷基)、OC3-6环烷基和-NR’R”；
hetAr3为5-6元杂芳基环；
hetAr5为任选被C1-6烷基取代的5元杂芳基环或6元杂芳基环；以及
R'和R″独立为H或C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R1为H、F、Cl、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R1为H、F或Cl。
在式I的某些实施方案中，R1为H、Me、Et或异丙基。
在一个实施方案中，R1为H。
在某些实施方案中，R1a为H、F、Cl、CN、Me、Et，或异丙基。
在某些实施方案中，R1a为H、F、Cl或Me。
在式I的某些实施方案中，R1a为H或F。
在一个实施方案中，R1a为H。
在一个实施方案中，R1a为F。
在式I的某些实施方案中，R2为H、F、Cl、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R2为H、F或Cl。
在式I的某些实施方案中，R2为H、Me、Et或异丙基。
在一个实施方案中，R2为H。
在一个实施方案中，R2为F。
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、异丙基、环丙基或hetAr3。hetAr3的实例包括具有氮原子和任选具有选自N和O的第二个杂原子的5元杂芳基环。一个实例为噁唑基。R3的具体实例为结构：
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基、异丙基，或噁唑基。
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基、乙基，或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基或hetAr3.
在式I的某些实施方案中，R3为H、甲基，或噁唑基。
在式I的某些实施方案中，R3为H。
在式I的某些实施方案中，R4为H、F、Cl、Me、Et或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R4为H、F或Cl。
在式I的某些实施方案中，R4为H、Me、Et或异丙基。
在一个实施方案中，R4为H。
在一个实施方案中，R4为F。
在某些实施方案中，R5、R6、R7和R8独立选自H、F和Me。
在一个实施方案中，R5为H。
在一个实施方案中，R6为H。
在一个实施方案中，R7为H。
在一个实施方案中，R8为H。
在式I的某些实施方案中，R1和R4各自为氢。
在式I的某些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自为氢。
在式I的某些实施方案中，R1、R4、R5、R6、R7和R8各自为氢。
在式I的某些实施方案中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为氢。
在某些实施方案中，A为-Z(CH2)p(hetCyc2a)。
在某些实施方案中，A由式-NH-hetCyc2a表示。
在某些实施方案中，A由式-NH-(CH2)-hetCyc2a表示。
在某些实施方案中，A由式-NH-(CH2)2-hetCyc2a表示。
在某些实施方案中，A由式-O-hetCyc2a表示。
在某些实施方案中，A由式-O-(CH2)-hetCyc2a表示。
在某些实施方案中，A由式-O-(CH2)2-hetCyc2a表示。
hetCyc2a实例包括具有一或二个独立选自N和O的杂原子的5-6元杂环。hetCyc2a的具体实例包括吡咯烷基环、哌啶基环和吗啉基环。在某些实施方案中，hetCyc2a被一个或多个R9基团取代。在某些实施方案中，hetCyc2a是未取代的。
在某些实施方案中，A为-Z-hetCyc2b.
在某些实施方案中，A为-NH(hetCyc2b).
在其它实施方案中，A为-O-(hetCyc2b).
hetCyc2b的实例包括7-11元桥接氮杂杂环或7-11元二氮杂杂环。hetCyc2b的具体实例包括氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂二环[3.21]辛烷、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和二氮杂二环[3.2.1]辛烷。
在某些实施方案中，hetCyc2b被一个或多个R9基团取代。
在某些实施方案中，hetCyc2b是未取代的。
在某些实施方案中，hetCyc2a和hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自卤素、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)O(C1-6烷基)。
作为R9基团，具有式C1-6烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。
作为R9基团，具有式-NRaRb的实例包括这样的基团，其中Ra为H或Me，以及Rb为H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、-CH2C(CH3)2OH、环丙基、苯基或CH2hetAr4。hetAr4的具体实例包括具有1-2个氮原子的6元杂芳基环，例如吡啶基和嘧啶基。当R9由NRaRb表示时，R9的具体实例包括NH2和NMe2。
在其它实施方案中，R9为具有式-NRaRb的基团，其中Ra为H或C1-6烷基，以及Rb为H、C1-6烷基、氟代C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基OH。R9的进一步具体实例包括-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHCH(CH3)CH2F、-NHCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OH和-N(CH3)CH2CH2OH。
作为R9基团，具有式-C1-6烷基-NRaRc的实例包括这样的基团，其中Ra为H或Me，以及Rc为H、甲基或环丙基。当R9由-C1-6烷基-NRaRc表示时，R9的具体实例包括CH2NH2和CH2CH2NMe2。
作为R9基团，具有式-ORa的实例包括这样的基团，其中Ra为H或C1-6烷基。具体提及时为OH。进一步提及时为OMe。
作为R9基团，具有任选被氨基取代的式(C1-6烷基)ORa的实例包括这样的基团，其中Ra为H。所述取代基的具体实例包括CH2OH。R9的另一个实例为CH(NH2)CH2OH。
作为R9基团，具有式-C(O)NRaRc的实例包括这样的基团，其中Ra为H或Me，以及Rc为C1-6烷基，例如甲基。R9的一个具体实例为C(O)NHMe。
作为R9基团，具有式-C(O)(CRxRy)NRaRc的实例包括这样的基团，其中Rx和Ry独立为H或甲基，Ra为H或甲基，以及Rc为H或C1-6烷基，例如甲基。在另一个实施方案中，Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环。换言之，CRxRy形成环丙基环。R9的具体实例包括-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2和-C(O)C(亚环丙基)NH2。
作为R9基团，具有式-NHC(O)Re的实例包括这样的基团，其中Re为甲基。
作为R9基团，具有式-NHC(O)(CRmRn)NRaRc的实例包括这样的基团，其中Rm和Rn独立为H或甲基，Ra为H或Me，以及Rc为H或Me。R9的具体实例包括-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2和-NHC(O)C(CH3)2NH2。
作为R9基团，具有式-NHC(O)NRfRg的实例包括这样的基团，其中Rf和Rg独立为H或Me。一个具体实例包括-NHC(O)NH2。
作为R9基团，具有式-C1-6烷基-hetAr1的实例包括这样的基团，其中hetAr1为具有至少一个氮原子的6元杂芳基，例如吡啶基。R9的具体实例包括CH2(吡啶-2-基)和CH2(吡啶-4-基)。
作为R9基团，具有式-C1-6烷基-hetCyc1的实例包括这样的基团，其中hetCyc1为具有1-2个氮原子的5-6元环。hetCyc1的具体实例包括任选取代的哌嗪基环或吡咯烷基环。在某些实施方案中，hetCyc1任选被OH或烷基如甲基取代。
在某些实施方案中，R9为卤素。一个具体的实例为氟.
在某些实施方案中，R9为CF3.
在某些实施方案中，R9为CN。
在式I的某些实施方案中，A为-Z(CH2)p(hetCyc2a)，其中hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自卤素、C1-6烷基、-C(O)O(C1-6烷基)和-ORa。
在某些实施方案中，hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自F、甲基、-C(O)2Me、-OH，以及-OMe。
在式I的某些实施方案中，A为Z-hetCyc2b，其中hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自卤素、C1-6烷基，以及-ORa.
在某些实施方案中，hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自F、Me和OH。
在某些实施方案中，hetCyc2b是未取代的。
在其它实施方案中，hetCyc2a和hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自NH2、NMe2、Me、OH、-CH2OH、-C(O)NHMe、-CH2NH2、-CH2CH2NH2和CO2Me。具体提及时为NH2。
在其它实施方案中，hetCyc2a和hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自-NH-环丙基、-NH(叔丁基)、-NHMe、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH2(吡啶-2-基)、-NHCH2(吡啶-4-基)、氧代、-CH(NH2)CH2OH、-C(O)C(CH3)2NH2、-C(O)CH(CH3)NH2、-C(O)CH2NH2、-C(O)CH2NMe2、-C(O)C(亚环丙基)NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NH-环丙基、-CH2NHMe、-CH2-(4-甲基哌嗪基)、-CH2(3-羟基吡咯烷基)、NHC(O)Me、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH3)NH2、-NHC(O)C(CH3)2NH2、-CH2(吡啶-2-基)，以及-CH2(吡啶-4-基)。
当A由式-Z(CH2)p(hetCyc2a)或-Z-hetCyc2b表示时，A的具体实例包括以下结构：
当A基团由式-Z(CH2)p(hetCyc2a)或-Z-hetCyc2b表示时，A基团的其它实例包括以下结构：
上文所示的A的实例可包括顺式和反式异构体。
在式I的某些实施方案中，A为-O-hetCyc2a。在具体实施方案中，hetCyc2被氟取代。在具体实施方案中，hetCyc2a为哌啶基环。在具体实施方案中，A为具有下式的基团：
在具体实施方案中，A基团处于反式构型。
在某些实施方案中，A为-ZR10。在某些实施方案中，Z为O。在某些实施方案中，Z为N。
R10的具体实例包括直链和支链(C1-6烷基)基团。在某些实施方案中，R10被-NR’R”取代。具体提及时为NH2。R10的一个具体实例为CH2C(CH3)2CH2NH2。R10的其它具体实例包括-CH2C(CH3)2N(CH3)2和-CH2CH2NH2。
当A由ZR10表示时，A的具体实例包括-OMe、-OCH2C(CH3)2CH2NH2、-OCH2C(CH3)2N(CH3)2和-OCH2CH2NH2。
在某些实施方案中，A为-ZR11。在某些实施方案中，Z为O。在某些实施方案中，A为N。在某些实施方案中，R11被-NR’R”取代。在某些实施方案中，R'和R″独立选自H和甲基。具体提及时为NH2。R11的具体实例包括氨基取代的环戊基环和氨基取代的环己基环。A的一个具体实例为：
当A由-ZR11表示时，A的的实例包括顺式和反式异构体。
在某些实施方案中，B为CN。
在某些实施方案中，B为H。
在某些实施方案中，B为-ORh。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为H。
在某些实施方案中，B由-ORh表示，其中Rh为CF3。
当Rh由C1-6烷基表示时，-ORh的具体实例包括-OMe、-OEt和-O-(异丁基)。
当Rh由-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)表示时，-ORh的具体实例包括-O-(C1-6烷基)-环丙基，例如-OCH2-环丙基。
当Rh由-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)表示时，-ORh的具体实例包括-OCH2CH2OMe和-OCH2CH2CH2OMe。
当Rh由-C1-6烷基OH表示时，-ORh的具体实例包括-OCH2CH2OH。
当Rh由-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)表示时，-ORh的具体实例包括-OCH2CH2CH2SMe。
当Rh由-C1-6烷基-NR’R”表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中R'和R″独立为H或Me，例如，-OCH2CH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2和-OCH2CH2NMe2。-ORh的进一步实例包括-OCH2CH2NH2。
当Rh由hetCyc4表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中hetCyc4为具有1-2个独立选自N和O的原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，Rh为具有环氧原子的5-6元杂环，例如，四氢呋喃基环和四氢吡喃基环。-ORh的实例包括：
当Rh由-C1-6烷基-hetCyc4表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中hetCyc4为具有1-2个独立选自N和O的原子的5-6元杂环。-ORh的具体实例包括以下结构：
当Rh由-C1-6烷基-芳基表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中所述芳基为苯基，如-OCH2Ph。
当Rh由(C1-6烷基)-hetAr5表示时，-ORh的具体实例包括这样的基团，其中herAr5为具有1-3个氮原子的5元杂芳基环或6元杂芳基环。实例包括吡啶基环、三唑基环和吡唑基环。在某些实施方案中，hetAr5被选自C1-6烷基的基团取代。-ORh的具体实例包括以下结构：
在式I的某些实施方案中，B为-ORh，其中Rh为-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、hetCyc4或-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)。
在式I的某些实施方案中，B为-ORh，其中Rh为-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、具有一个环氧原子的5-6元杂环，或-CH2(环丙基)。
在某些实施方案中，B为-C(O)NRiRj。在某些实施方案中，Ri为H。在某些实施方案中，Rj为C1-6烷基，例如甲基。在其它实施方案中，Rj为-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)，例如-(C1-6烷基)OMe。在其它实施方案中，Rj为-C1-6烷基OH例如-C1-6烷基OH。B的具体实例包括-C(O)NHMe、-C(O)NHCH2CH2OMe和-C(O)NHCH2CH2OH。一个其它实例包括-C(O)NMe2。
在某些实施方案中，B为-C(O)-hetCyc3。hetCyc3的实例为5-6元杂环，其具有1-2个独立选自N和O的原子。B的具体实例包括以下结构：
在某些实施方案中，B为C(O)-C1-6烷基-hetCyc3。在其它实施方案中，B为-C(O)NH-C1-6烷基-hetCyc3。hetCyc3的实例包括具有1-2个独立选自N和O的原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，hetCyc3被OH或OMe取代。B的一个具体实例包括以下结构：
在某些实施方案中，B为hetAr2。hetCyc2的实例包括具有1-2个氮原子的5-6元杂芳基环。在某些实施方案中，hetAr2被-O(C1-6烷基)如甲氧基取代。B的具体实例包括吡啶-3-基、吡啶-4-基和4-甲氧基吡啶-3-基。实例还包括任选被C1-6烷基例如甲基取代的吡啶基。一个具体实例包括4-甲基吡啶-3-基。当B由hetAr2表示时B的其它实例包括嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-5-基。
在某些实施方案中，B为-SRk。在某些实施方案中，Rk为3-6元碳环。在其它实施方案中，Rk为-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)，例如-(C1-6烷基)OCH3。B的具体实例包括-S-环己基和-S(CH2CH2)OCH3。
在某些实施方案中，B为Ar1。在某些实施方案中，Ar1为苯基，其是未取代的或被以下基团取代：OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”。B的具体实例包括苯基、羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-(甲基氨基)苯基，或4-(甲氧基羰基)苯基。
在某些实施方案中，B为-(C1-6烷基)-NR’R”。具体实例包括-CH2NHMe和-CH2NMe2。
在某些实施方案中，B为-SO2N(C1-6烷基)2，例如-SO2NMe2。
在某些实施方案中，B为C1-3烷基。一个具体实例为乙基。
在式I的某些实施方案中，B选自-ORh、C1-3烷基、hetAr2和hetCyc4。在某些实施方案中，B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、
在式I的某些实施方案中，B选自-ORh。
在某些实施方案中，Rh为-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-C1-6烷基OH或hetCyc4。
在式I的某些实施方案中，B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、
在式I的某些实施方案中，B为-OCH2CH2OCH3。
在式I的某些实施方案中，B为hetAr2。
在某些实施方案中，B为吡啶基环或嘧啶基环。
在式I的某些实施方案中，B选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或嘧啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，B为吡啶-3-基。
式I化合物包括这样的化合物，其中：
A为-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z为O或NH；
p为0、1或2；
hetCyc2a为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的5-6元杂环，其中hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代；
hetCyc2b为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系，其中hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代；
R10为C1-6烷基或-C1-6烷基-NR’R”；
R11为被-NR’R”取代的C5-6环烷基；
B为-ORh、C1-3烷基，或吡啶基；
R1、R1a、R2，以及R4独立为H或F；
R3为H、F或hetAr3；
R5、R6、R7和R8独立为H或F；
各个R9独立选自卤素、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、OH，以及-O(C1-6烷基)；
Rh为-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、具有一个环氧原子的5-6元杂环，或环丙基甲基；
hetAr3为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的5元杂芳基环或6元杂芳基环；以及
R'和R″独立为H或C1-6烷基。
本申请使用的术语"卤素"包括F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语"C1-C6烷基"分别是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语"-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)"是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基，其中一个氢原子被3-6元环烷基代替。
已发现本发明的某些化合物为类型3受体酪氨酸激酶抑制剂并用于治疗癌症，如血液癌症(例如白血病，如AML)、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤，纤维化(包括肝纤维化和肺纤维化)和硬皮病。
应该理解的是，本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可呈异构体混合物(如外消旋混合物)形式或对映异构体纯的形式制备和分离。
还应该理解的是，式I化合物或其盐可呈溶剂化物的形式分离，因此任何所述溶剂化物都包括在本发明的范围中。
式I化合物包括其药用盐。此外，式I化合物还包括所述化合物的其它盐，这些盐未必是药用盐，并且可用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。
根据另一个方面，本发明提供了制备如本申请定义的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)对式I化合物，其中A为-NH-(CH2)n(hetCyc2a)、-HN-hetCyc2b、-NHR10或-NHR11而言，在碱的存在下，使用钯催化剂和配体将具有式II的相应化合物与具有式NH2(CH2)n(hetCyc2a)、H2N-hetCyc2b、NH2R10或NH2R11的化合物偶联，
在式II中L1表示离去基或离去原子；或
(b)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在碱的存在下使具有式III的相应化合物
与式Rh-L2化合物反应，其中L2表示离去基；或
(c)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在偶联剂的存在下使具有式III的相应化合物与具有式Rh-OH的化合物反应；或
(d)对A为-O-(CH2)nhetCyc2a、-O-hetCyc2b、-OR10或-OR11的式I化合物而言，在合适的溶剂中使具有式IV的相应化合物
与具有式HO-(CH2)nhetCyc2a、HO-hetCyc2b、HOR10或HOR11的相应化合物在偶联剂和三苯基膦存在下反应；或
e)对A为-O-(CH2)nhetCyc2a的式I化合物而言，使式IV的化合物与具有式MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a的化合物在碱的存在下反应；或
(f)对R3为hetAr3且hetAr3为噁唑基的式I化合物而言，使具有式V的化合物
与具有下式的化合物在碱的存在下环化
(g)对如下式I化合物，其中A为
并且n为1或2而言，使具有式IV的相应化合物
与具有下式的化合物在碱的存在下反应
其中n为1或2，以及P1为胺保护基；或
(h)对如下式I化合物而言，其中A为：
并且n为1或2，使具有式VII的相应化合物与具有式(C1-6烷基)L3的化合物在碱的存在下反应，
在式VII中，n为1或2，P2为H或胺保护基；
在式(C1-6烷基)L3中，L3为离去基或离去原子；或
(i)对A为-O-C1-6烷基-NR’R”的式I化合物而言，使具有式IV的化合物
与具有式L4-C1-6烷基-NR’R”的化合物在碱的存在下以及任选在相转移催化剂存在下反应；
在式L4-C1-6烷基-NR’R”中，L4为离去基或离去原子；或
(j)对如下式I化合物而言，其中A为：
并且n为1或2，P3为H或C1-6烷基，使具有式VIII的相应化合物
与具有式HC(O)P3a的化合物在还原剂存在下反应；
在式HC(O)P3a中P3a为H或C1-6烷基；以及
除去任何一种或多种保护基，以及任选形成盐。
提及方法(a)时，离去原子L1可以是，例如卤素原子，如Br或I。可供选择地，L1可以是离去基，如烃基磺酰基氧基，例如，三氟甲磺酸酯基，或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。合适的钯催化剂包括Pd(0)和Pd(II)催化剂，例如Pd2(dba)3和Pd(OAc)2。合适的配体包括rac-BINAP或DIPHOS。所述碱可以是例如碱金属碳酸盐或碱金属醇盐，如例如碳酸铯或叔丁醇钠。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)或甲苯。式(II)化合物与HNR10R11的偶联可适宜地在0°C和回流温度之间的温度，更具体地在回流的温度进行。
提及方法(b)时，离去原子L1可以是例如卤素原子，如Br、Cl或I。可供选择地，L1可以是离去基，例如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。所述碱可以是例如碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)、DMF或丙酮。反应可适宜地在-78至100°C的温度进行。
提及方法(c)时，偶联剂可以是本领域技术人员已知的任何一种或多种合适试剂，例如，DEAD和PPh3。适宜溶剂包括非质子溶剂如醚(例如四氢呋喃)。反应可适宜地在-78至100°C的温度进行。
提及方法(d)时，偶联剂可以是本领域技术人员已知的任何一种或多种合适试剂，例如，DEAD和PPh3。适宜溶剂包括非质子溶剂如醚(例如四氢呋喃)。反应可适宜地在-78至100°C的温度进行。
提及方法(e)时，所述碱可以是例如碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。反应可适宜地在环境温度至100°C的温度进行。
提及方法(f)时，述碱可以是例如碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括醇，如甲醇。反应可适宜地在环境温度至100°C的温度进行。
提及方法(g)时，所述碱可以是例如碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。反应可适宜地在环境温度至100°C的温度进行。
提及方法(h)时，所述碱可以是例如碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。离去原子L3可以是例如卤素原子，如Br、Cl或I。可供选择地，L3可以是离去基，例如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
提及方法(i)时，所述碱可以是例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯。适宜的溶剂包括非质子溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二氧杂环己烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或丙酮。离去原子L4可以是例如卤素原子，如Br、Cl或I。可供选择地，L4可以是离去基，例如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。反应任选在相转移催化剂如四丁基碘化铵存在下进行。反应可适宜地在环境温度至100°C的温度进行。
提及方法(j)时，合适的还原剂包括硼氢化物试剂，如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
用于上述方法的合适的胺保护基包括任何适宜的胺保护基，例如Greene&Wuts,eds.,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,Inc中所述的保护基。胺保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(BOC)。
式II化合物
可如下制备：
使用钯催化剂(如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)和钯配体(例如rac-BINAP或DIPHOS)，在合适的碱例如碱金属碳酸盐或碱金属醇盐碱(例如碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钠)存在下，在合适的溶剂(如甲苯或二氧杂环己烷)中在约环境温度至回流的温度，使具有下式的相应的2,8-二溴喹啉化合物
与具有下式的相应化合物反应
式IV化合物可如下制备：使具有下式的化合物
其中P2表示醇保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，
与具有下式的化合物
在N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺存在下在合适的溶剂(如THF)中反应。
相信式(II)、(III)和(IV)化合物是新颖的，并提供这些化合物作为本发明的另一方面。
测试化合物作为PDGFR抑制剂的能力可通过实施例A中描述的测定来证实。
测试化合物作为FLT3抑制剂的能力可通过实施例B中描述的测定来证实。
式I化合物用于治疗由类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病和病症。在具体的实施方案中，本发明化合物是一种或多种类型3受体酪氨酸激酶例如PDGFR和FLT3的抑制剂。例如，本发明化合物用于治疗纤维化(包括肺、肝和肾纤维化)、硬皮病，和癌症，包括血液恶性肿瘤(hematologicalmalignancy)。
本申请使用的术语治疗包括预防以及对现存病症的治疗。
血液恶性肿瘤的实例包括，例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma))，以及骨髓瘤，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(chronicneutrophilicleukemia,CNL)、急性未分化性白血病(acuteundifferentiatedleukemia,AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge-celllymphoma,ALCL)、前淋巴细胞性白血病(prolymphocyticleukemia,PML)、青少年骨髓单核细胞性白血病(juvenilemyelomonocycticleukemia,JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合性白血病(mixedlineageleukemia,MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生病(myeloproliferativedisorders,MPD)和多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)。
可用本发明化合物治疗的PDGFR导致的或依赖性癌症的具体实例包括隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosacromaprotuberan,DFSB)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)、多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)和胃肠道间质瘤(GIST)。
FLT3抑制剂也可用于治疗免疫相关病症，如骨髓移植排斥、实体器官移植后排斥(solidorganrejectionaftertransplant)、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)、关节炎、再生障碍性贫血(aplasticanemia)、贝切特病(Behcet'sdisease)、格雷夫斯病(Graves’disease)、溶血性贫血(hemolyticanemia)、高IgE综合征(hyperIgEsyndrome)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、1型糖尿病、重症肌无力(Myastheniagravis)和牛皮癣。
本发明的具体化合物是Pim-1的抑制剂，因此用于治疗由Pim-1介导的疾病和病症，如癌症如血液癌症。
因此，本发明另一个方面提供了在哺乳动物中治疗由类型3和/或类型5受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种式I化合物或其药用盐或前药，以治疗或预防所述病症。
本发明另一个方面提供了在哺乳动物中治疗由Pim-1介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种或多种式I化合物或其药用盐或前药，以治疗或预防所述病症。
术语"有效量"表示当给予需要所述治疗的哺乳动物时足以实现以下效果的化合物的量：(i)治疗或预防由类型3受体酪氨酸激酶介导的疾病、病症或障碍；(ii)减轻(attenuate)、改善(ameliorate)或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防本申请所述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或延迟所述症状的发作。
对应于所述量的式I化合物的量将取决于各种因素而变化，如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的特性(例如重量)，然而所述量常规地可由本领域技术人员确定。
本申请使用的术语"哺乳动物"是指患有本申请所述的疾病或面临发展所述疾病危险的温血动物，包括但不限于，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠，以及灵长类，包括人类。
本发明化合物可与以相同或不同机理发挥作用的一种或多种额外的药物组合使用，这些药物例如抗炎化合物、抗纤维化化合物或化学治疗。
本发明化合物可通过任何常规途径例如给药至胃肠道(例如经直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管系统，或透皮给药(transdermally)或经皮给药(dermally)。所述化合物可呈任何常规给药形式给药，例如片剂、粉末剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。所述组合物可含有药物制剂中常见的组分，如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂(bulkingagent)和其它活性剂。若肠胃外给药是期望时，所述组合物可以是无菌的并呈适于注射或输注的溶液或混悬液形式。所述组合物形成了本发明的另一方面。
根据另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如上文定义的式I化合物或其药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包括式I化合物以及药用稀释剂或载体。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗，如治疗类型3受体酪氨酸激酶介导的病症。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗癌症。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗纤维化。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗硬皮病。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐，其用于治疗，如治疗Pim-1介导的病症。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐在制备用于治疗类型3受体酪氨酸激酶介导的病症的药物中的用途。
根据另一个方面，本发明提供了式I化合物或其药用盐在制备用于治疗如Pim-1介导的病症的药物中的用途。
本发明还涉及以下项：
1.通式I的化合物或其药用盐：
其中：
A为-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z为O或NH；
p为0、1或2；
hetCyc2a为任选被一个或多个R9基团取代的5元杂环或6元杂环；
hetCyc2b为7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系，所述7-12元螺环或7-12元桥连杂二环环系任选被一个或多个R9基团取代；
R10为被-NR’R”取代的C1-6烷基；
R11为被-NR’R”取代的C5-6环烷基；
B为H、CN、-ORh、Ar1、hetAr2、-C(O)NRiRj、-C(O)-hetCyc3、-C(O)NH(C1-6烷基)-hetCyc3、-C(O)(C1-6烷基)-hetCyc3、-SRk、-SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基-NR’R”或C1-3烷基；
R1、R2、R3和R4独立为H、F、Cl、CN、Me、Et、异丙基、环丙基、-C(O)-NR’R”、-CH2OH或hetAr3;
R1a为H、F、Cl或Me；
R5、R6、R7和R8独立为H、F、Cl、CN或Me；
各个R9独立选自卤素、CN、CF3、C1-6烷基、-NRaRb、-C1-6烷基-NRaRc、-ORa、-C1-6烷基-ORa[任选被氨基取代]、-C(O)NRaRc、-C(O)(CRxRy)NRaRc、-NHC(O)Re、-NHC(O)(CRmRn)NRaRc、-NHC(O)NRfRg、-C1-6烷基-hetAr1、-C1-6烷基-hetCyc1、氧代，以及-C(O)O(C1-6烷基)；
各个Ra独立为H或C1-6烷基；
各个Rb独立为H、C1-6烷基、-C1-6烷基OH、C3-6环烷基、-CH2hetAr4、氟代C1-6烷基或-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基),
各个Rc独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
各个Re独立为C1-6烷基；
各个Rf和Rg独立为H或C1-6烷基；
Rh为H、CF3、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-C1-6烷基OH、-(C1-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-C1-6烷基-NR’R”、hetCyc4、-C1-6烷基-hetCyc4、-C1-6烷基-芳基，或-C1-6烷基-hetAr5;
Ri为H或C1-6烷基；
Rj为C1-6烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-C1-6烷基-OH；
Rk为C1-6烷基、C3-6环烷基或-C1-6烷基-O-(C1-6烷基)；
Rm和Rn独立为H或C1-6烷基；
Rx和Ry独立为H或C1-6烷基，
或Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成环丙基环；
Ar1为芳基，其任选被OH、-O-(C1-6烷基)、-C(O)2(C1-6烷基)或-C1-6烷基-NR’R”取代；
hetCyc1为5-6元杂环，其任选被C1-6烷基或OH取代；
hetCyc3和hetCyc4独立为5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环任选被OH或-O(C1-6烷基)取代；
hetAr1和hetAr2是5元杂芳基环或6元杂芳基环，所述5元杂芳基环或6元杂芳基环任选被一至三个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、CN、CF3、-OCH2F、-OCF3、-O(C1-6烷基)、-OC3-6环烷基和-NR’R”；
hetAr3和hetAr4独立为5-6元杂芳基环；
hetAr5为任选被C1-6烷基取代的5元杂芳基环或6元杂芳基环；以及
R'和R″独立为H或C1-6烷基。
2.项1的化合物，其中A为-NH(hetCyc2a)、-NH-(CH2)-hetCyc2a，或-NH-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代。
3.项1的化合物，其中A为-O-hetCyc2a、-O-(CH2)-hetCyc2a或-O-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代。
4.如项1-3中任一项定义的化合物，其中hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自卤素、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基，以及-OR2。
5.项4的化合物，其中hetCyc2a任选被一个或多个R9基团取代，所述R9基团独立选自F、甲基、OH、-C(O)2Me，以及OMe。
6.如项1-5中任一项定义的化合物，其中hetCyc2a为吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环，所述吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环任选被一个或多个R9基团取代。
7.项1的化合物，其中A为-O-hetCyc2a，以及hetCyc2a为被氟取代的哌啶基环。
8.项1的化合物，其中A为-NH(hetCyc2b)或-O-(hetCyc2b)，其中所述hetCyc2b任选被一个或多个R9基团取代。
9.项8的化合物，其中hetCyc2b为7-11元桥接氮杂杂环或7-11元二氮杂杂环，所述7-11元桥接氮杂杂环或7-11元二氮杂杂环任选被一个或多个R9基团取代。
10.项8-9中任一项的化合物，其中R9选自卤素、C1-6烷基、OH，以及-O(C1-6烷基)。
11.项8-10中任一项的化合物，其中R9选自F、Me和OH。
12.项1的化合物，其中A为-Z-R10。
13.项1的化合物，其中A为-Z-R11。
14.如项1-13中任一项定义的化合物，其中B选自-ORh、C1-3烷基和hetAr2.
15.项14的化合物，其中B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
16.如项1-13中任一项定义的化合物，其中B为-ORh.
17.项16的化合物，其中B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、
18.项17的化合物，其中B为-OCH2CH2OCH3。
19.如项1-13中任一项定义的化合物，其中B为hetAr2。
20.项19的化合物，其中B选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-2-基。
21.项20的化合物，其中B为吡啶-3-基。
22.如项1-21中任一项定义的化合物，其中R1a为H或F。
23.如项1-22中任一项定义的化合物，其中R2为H或F。
24.如项1-23中任一项定义的化合物，其中R3为H、甲基或噁唑基。
25.如项1-24中任一项定义的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自为氢。
26.如项1-25中任一项定义的化合物，其中R1和R4各自为氢。
27.如项1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐，其用于治疗癌症.
28.如项1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐，其用于治疗纤维化.
29.一种药物组合物，其包含如项1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐，以及药用稀释剂或载体。
30.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如项1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐。
31.在哺乳动物中治疗纤维化的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如项1-26中任一项定义的式I化合物或其药用盐。
32.制备项1的化合物的方法，所述方法包括：
(a)对式I化合物，其中A为-NH-(CH2)n(hetCyc2a)、-NH-hetCyc2b、-NHR10或-NHR11而言，在碱的存在下，使用钯催化剂和配体将具有式II的相应化合物与具有式NH2(CH2)n(hetCyc2a)、H2N-hetCyc2b、NH2R10或NH2R11的化合物偶联，
在式II中L1表示离去基或离去原子；或
(b)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在碱的存在下使具有式III的相应化合物与式Rh-L2化合物反应，
在式Rh-L2化合物中，L2表示离去基；或
(c)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在偶联剂的存在下使具有式III的相应化合物与具有式Rh-OH的化合物反应；或
(d)对A为-O-(CH2)nhetCyc2a、-O-hetCyc2b、-OR10或-OR11的式I化合物而言，在合适的溶剂中使具有式IV的相应化合物与具有式HO-(CH2)nhetCyc2a、HO-hetCyc2b、HOR10或HOR11的相应化合物在偶联剂和三苯基膦存在下反应
e)对A为-O-(CH2)nhetCyc2a的式I化合物而言，使式IV的化合物与具有式MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a的化合物在碱的存在下反应；或
(f)对R3为hetAr3且hetAr3为噁唑基的式I化合物而言，使具有式V的化合物
与具有下式的化合物在碱的存在下环化
(g)对如下式I化合物，其中A为
并且n为1或2而言，使具有式IV的相应化合物
与具有下式的化合物在碱的存在下反应
其中n为1或2，以及P1为胺保护基；或
(h)对如下式I化合物，其中A为：
并且n为1或2而言，使具有式VII的相应化合物与具有式(C1-6烷基)L3的化合物在碱的存在下反应，
在式VII中
n为1或2，P2为H或胺保护基；
在式(C1-6烷基)L3中，L3为离去基或离去原子；或
(i)对A为O-C1-6烷基-NR’R”的式I化合物而言，使具有式IV的化合物与具有式L4-C1-6烷基-NR’R”的化合物在碱的存在下以及任选在相转移催化剂存在下反应，
在式L4-C1-6烷基-NR’R”中，L4为离去基或离去原子；或
(j)对如下式I化合物，其中A为：
并且n为1或2，P3为H或C1-6烷基而言，使具有式VIII的相应化合物与具有式HC(O)P3a的化合物在还原剂存在下反应，
在式HC(O)P3a中P3a为H或C1-6烷基；以及
除去任何一种或多种保护基，以及任选形成盐。
具体实施方式
实施例
以下实施例阐述了本发明。在下文所述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度列出。除非另有说明，试剂购于商业供应商，如AldrichChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge，并且不经进一步纯化就使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM、二氯甲烷)、甲苯和二氧杂环己烷以Sure密封瓶的形式购于Aldrich并购得即用。
下文列出的反应通常在氮气或氩气的正压力下进行或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常配有橡胶隔片用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃仪器烘干和/或加热干燥。
1HNMR光谱在CDCl3、CD3OD、D2O或d6-DMSO溶液(记录为ppm)中获得，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3:7.25ppm;CD3OD:3.31ppm;D2O:4.79ppm;d6-DMSO:2.50ppm)作为参比标准。当记录峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双峰)、dt(双三峰)。当给出偶合常数时，其以赫兹Hertz(Hz)形式记录。
实施例A
细胞PDGFR测定
本发明化合物抑制PDGF诱导的PDGFR磷酸化能力通过使用小鼠NIH3T3细胞测定。
将于补充有10%胎牛血清的DMEM中的25,000细胞加到96孔细胞培养板的每孔中。将板在37°C/5%CO2孵育器中孵育6-8小时。然后将板洗涤，并用不含血清的DMEM孵育，然后将细胞返回至37°C/5%CO2孵育器中孵育16-20小时。
以0.5%DMSO的最终浓度加入化合物测试溶液，然后将细胞在37°C/5%CO2孵育器中孵育1小时。然后加入PDGF-BB配体(75ng/mL)，孵育15分钟。将细胞用PBS洗涤，然后在PBS中在3.7%甲醛中固定10分钟。随后将其在PBS/0.2%TritonX-100中洗涤，然后在100%MeOH中渗透10分钟。将细胞在Odyssey阻断缓冲液(LI-CORBiosciences)中阻断1小时。将磷酸化的PDGFRβ的抗体和全部PDGFRβ加到细胞中，然后孵育3小时。用PBS/0.2%TritonX-100洗涤后，将细胞用荧光标记的二级抗体(山羊-抗-兔IgG-IRDye800和山羊-抗-小鼠IgG-AlexaFluor680)再孵育一小时。然后将细胞用PBS洗涤，并使用Odyssey红外成像系统(LI-CORBiosciences)在两种波长下都进行荧光分析。将荧光化的PDGFR信号与总PDGFR信号进行归一化。在该测定中本发明化合物具有小于10μM的IC50。
实施例B
细胞FLT3测定
对人类RS4;11细胞中FLT3配体(FL)诱导的磷酸化FLT3的抑制如下测量。将于RPMI/10%FCS中的细胞以1百万细胞/孔的浓度铺板于96孔V形底板中。历时一小时将稀释的化合物以0.5%DMSO的最终浓度加入。将FL以50ng/ml的最终浓度加入。孵育15分钟后，将细胞通过离心沉淀，然后再悬浮于溶胞缓冲液中。磷酸-FLT3通过标准ELISA操作(R&DSystems;DYC368)检测。简而言之，在冰上20分钟后，将溶胞产物加到96孔板中，所述板用总FLT3的捕捉抗体(captureantibody)涂覆。磷酸-FLT3通过将抗体加到与HRP轭合的磷酸酪氨酸中来检测。加入底物并停止溶解后，在A450对信号进行读数。在该测定中本发明化合物具有小于10μM的IC50。
实施例1
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉 -8-胺
步骤1A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g,275.0mmol)和2-甲氧基乙醇(325.6ml,425mmol)的混合物冷却至0°C。加入2-甲基丙-2-醇钾(Potassium2-methylpropan-2-olate)(35.73g,302.5mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩接着用500ml水稀释。得到的混合物用250ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为金色油状物。(50.2g,97%收率)检测MSAPCI(+)m/z188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤1B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：使稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.17g,267.4mmol)、Pd2dba3(4.897g,5.348mmol)、XPHOS(5.099g,10.70mmol)和四氢呋喃(445.7ml)的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561.5ml,561.5mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60°C并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗涤两次。水层的pH用6NNaOH调节至11，然后用二氯甲烷(3x500ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g,78%收率)。检测MSAPCI(+)m/z169(M+1)。
步骤1C：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(20.0g,119mmol)、2-氯乙醛(32.2ml,250mmol)和四氢呋喃(100mL)的混合物在密封的管中加热至75°C，保持3天。将反应混合物减压浓缩并溶于乙酸乙酯中。得到的溶液用碳酸氢钠洗涤两次。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(23.5g,定量收率)。检测MSAPCI(+)m/z193(M+1)。
步骤2A：N-(2-溴苯基)肉桂酰胺的制备：在0°C向2-溴苯胺(200.0g,1163mmol)、吡啶(188.1ml,2325mmol)和无水二氯甲烷(1000ml)的混合物中缓慢加入肉桂酰氯(193.7g,1163mmol)。对得到的混合物进行搅拌，同时温热至环境温度过夜。得到的混合物用碳酸氢钠(1000ml)、10%硫酸氢钠(1000ml)、碳酸氢钠(1000ml)和盐水(1000ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物，其为固体(172.3g,98%收率)。检测MSESI(+)m/z224和226(每种同位素的M+1)。
步骤2B：8-溴喹啉-2(1H)-酮的制备：将N-(2-溴苯基)肉桂酰胺(172.3g,570.3mmol)、氯化铝(456g,342mmol)和氯苯(1000ml)的混合物在100℃搅拌7小时，接着冷却至环境温度过夜。得到的混合物倒在2kg冰上，然后历时1小时使其温热至环境温度。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。得到的固体用1000ml己烷研磨。将固体真空干燥，得到标题化合物(83g,65%收率)。检测MSESI(+)m/z224和226(每种同位素的M+1)。
步骤2C：2,8-二溴喹啉的制备：将8-溴喹啉-2(1H)-酮(5g,22mmol)和磷酰溴(phosphoryltribromide)(13g,45mmol)的混合物加热至140°C并保持三小时。得到的混合物倒在100g冰和100ml水上。将得到的混合物搅拌1小时，将得到的固体过滤，得到标题化合物(5.1g,80%收率)。检测MSAPCI(+)286、288和290(每种同位素组合的M+1)。
步骤2D：8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制 备：将2,8-二溴喹啉(22.4g,78.0mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.0g,78.0mmol)、Pd(PPh3)4(4.51g,3.90mmol)、K2CO3(21.6g,156mmol)和Pd(OAc)2(0.876g,3.90mmol)、二氧杂环己烷(312mL)和水(3ml)的混合物加热至100°C并保持18小时。得到的混合物用二氯甲烷(500ml)稀释并过滤。将滤液减压浓缩，向得到的油状物中加入乙酸乙酯(100ml)和甲基叔丁基醚(100ml)。将得到的混合物搅拌过夜。过滤以收集得到的固体，得到标题化合物(22.2g,72%收率)。检测MSESI(+)m/z398和400(每种同位素的M+1)。
步骤2E：(R)-3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使氩气流通过8-溴-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉(0.100g,0.2511mmol)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.05537ml,0.3264mmol)、Cs2CO3(0.1145g,0.3515mmol)、Pd(OAc)2(0.01127g,0.05022mmol)和rac-BINAP(0.01564g,0.02511mmol)于甲苯(1mL)中的混合物15分钟。将混合物加热至100°C并保持18小时。然后使混合物冷却至环境温度，加入二氯甲烷。搅拌30分钟后，得到的对混合物进行过滤，将滤液浓缩得到标题化合物，其为油状物。检测MSAPCI(+)m/z504.1(M+1)。
步骤F：(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3- 基)喹啉-8-胺的制备：向(R)-3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.127g,0.252mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.389ml,5.04mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌2小时。将二氯甲烷中的反应混合物减压浓缩，然后用二氯甲烷稀释。得到的溶液用饱和碳酸氢钠洗涤两次，然后用盐水溶液洗涤两次。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经快速柱色谱(40:1CH2Cl2/MeOH至20:1CH2Cl2/MeOH至10:1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到标题化合物(53mg,52%收率)。检测MSAPCI(+)m/z404.3(M+1)。
实施例2
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉 -8-胺
使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例1的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z404.3(M+1)。
实施例3
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉
步骤A：8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛：在无水N2的气氛下将8-羟基喹啉-2-甲醛(5.00g,28.9mmol)和咪唑(4.32g,63.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。然后将反应混合物冷却至0°C，加入叔丁基二甲基硅氯化物(4.94g,31.8mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。有机层用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。经快速色谱(2:1己烷/二氯甲烷，之后是1:1己烷/二氯甲烷)纯化，得到6.50g,78%期望的产物，其为油状物。
步骤B：(E)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉：在无水N2的气氛下将甲氧基甲基三苯基氯化鏻(3.94g,11.5mmol)悬浮于无水THF(25mL)中。冷却至0°C后，加入叔丁醇钾(1.41g,12.5mmol)。将溶液在0℃搅拌5分钟，然后温热至环境温度。15分钟后，加入8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛(3.00g,10.4mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后真空浓缩。加入乙醚(200mL)，将混合物在环境温度搅拌1小时，然后过滤。沉淀用乙醚洗涤，收集滤液并真空浓缩。将得到的残余物溶于乙醚(50mL)中，向其中加入己烷(50mL)。将得到的混合物搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤液，得到3.12g(95%)期望的产物，其为顺式-反式异构体的混合物。
步骤C：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇：将(E)-8-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-甲氧基乙烯基)喹啉(1.90g,6.02mmol)溶于THF(20mL)和水(3mL)的溶液中。将N-溴代琥珀酰亚胺(1.13,6.32mmol)加到反应混合物中。判断反应结束(由MS监测)后，加入4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.01g,6.02mmol)。然后将反应混合物加热至回流并保持5小时，然后冷却至环境温度。向反应混合物中加入10mL1.0M四丁基氟化铵于THF中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后用水稀释。混合物用1:4乙酸异丙酯:二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩。残余物经快速色谱(用100%EtOAc至10%MeOH(w/6%NH4OH)/EtOAc的梯度洗脱)纯化，得到700mg期望的产物，其为红色固体。
步骤D：4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯：将2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.030g,0.0895mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.0198g,0.0984mmol)、三苯基膦(0.0352g,0.134mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.0211ml,0.134mmol)在无水THF(1mL)中混合。反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物经快速柱色谱(二氯甲烷，之后是40:1二氯甲烷/MeOH)纯化，得到29.0mg期望的产物，其为棕色残余物。
步骤E：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧 基)喹啉：将三氟乙酸(0.0862ml,1.12mmol)加到4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.029g,0.0559mmol)于二氯甲烷(0.50mL)中的溶液中。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩，然后在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分配。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物经快速柱色谱(40:1二氯甲烷/MeOH，之后是5:1二氯甲烷/MeOH，接着是2:1二氯甲烷/MeOH)纯化，得到10.0mg期望的化合物。检测MSAPCI(+)m/z419.2(M+1)。
实施例4
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基氧基) 喹啉
使用(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z405.2(M+1)。
实施例5
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基氧基) 喹啉
使用(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z405.2(M+1)。
实施例6
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(2-(哌啶-2-基)乙氧基) 喹啉
使用适当的胺保护的2-(哌啶-2-基)乙醇，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z447.3(M+1)。
实施例7
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基甲氧基)喹 啉
使用适当的胺保护的哌啶-3-基甲醇，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z433.3(M+1)。
实施例8
8-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉
使用胺保护的8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z445.2(M+1)。
实施例9
3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二 甲基丙-1-胺
使用适当的胺保护的3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z421.2(M+1)。
实施例10
(1R,4R)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧 基)环己胺
使用适当的胺保护的(1R,4R)-4-氨基环己醇，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z433.1(M+1)。
实施例11
(2S,4R)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基) 吡咯烷-2-羧酸甲酯
使用适当的胺保护的(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z463.2(M+1)。
实施例12
(2S,4S)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基) 吡咯烷-2-羧酸甲酯
使用适当的胺保护的(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯，根据对实施例3的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z463.2(M+1)。
实施例13
(S)-3-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲 基)吗啉
使用适当的胺保护的(R)-吗啉-3-基甲醇，根据对实施例3的操作制备。检测MSESI(+)m/z435.2(M+1)。
实施例14
8-((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)喹啉盐酸盐
步骤A：6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯的制备：将2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯(11.0g,54.1mmol,商购于Aldrich)和3-氯过氧苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoicacid)(17.3g,70.4mmol)加到150mL氯仿中，加热至46°C并保持20小时。将混合物冷却，加入二氯甲烷，反应混合物用NaHCO3和Na2S2CO3的饱和溶液洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到10.5g(88%经分离的收率)期望的化合物，其为油状物，其直接用于下一步。
步骤B：(反式)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备：将6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯(10.5g,47.9mmol)和吡啶-HF(14.2g,144.0mmol)加到含有二氯甲烷的Teflon瓶中，然后剧烈搅拌过夜。20小时后，历时几分钟将反应混合物缓慢和小心地用过量NaHCO3饱和溶液淬灭，然后搅拌一小时，然后分离有机层，用NaHCO3和盐水溶液洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到油状物。该残余油状物在硅胶上(使用乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到2.0g(17%经分离的收率)期望的产物，其为油状物。
步骤C：(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备：将(反式)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.0g,8.36mmol)加到二氯甲烷中，然后冷却至0°C。先后加入甲磺酰氯(1.30mL,16.7mmol)和三乙胺(2.3mL,16.7mmol)，将反应混合物在剧烈搅拌下温热至环境温度过夜。第二天，加入额外的二氯甲烷，反应混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗油状物在硅胶(使用乙酸乙酯和己烷)上纯化，得到2.0g(70%经分离的收率)期望的产物，其为油状物。
步骤D：(顺式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备：将2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(1.75g,5.22mmol)、(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.99g,6.3mmol)和碳酸铯(3.40g,10.4mmol)加到含有二甲基乙酰胺的密封管中，然后搅拌下加热至100°C过夜。真空浓缩并加热，除去二甲基乙酰胺，加入氯仿，该有机相用水温和洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗物质在硅胶(使用6%氢氧化铵的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)上纯化，得到三种主要产物，进一步通过柱纯化(开始为喹啉酚(quinolinephenol)、产物和未鉴定的副产物)不能将它们分开。检测MSAPCI(+)m/z557.3(M+1)。该粗产物直接进行脱保护步骤。
步骤E：8-((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉盐酸盐的制备：将粗制的(顺式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.0g,2.0mmol)和钯/碳(1g,50%基于摩尔)加到乙醇和1%HCl(v/v)的混合物中，剧烈搅拌下置于气球中的氢气气氛下。18小时后，粗混合物通过硅藻土，用乙醇冲洗几次，将收集的滤液蒸发。粗物质在硅胶(使用6%氢氧化铵的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)上纯化，得到游离碱产物，当先与HCl/二氯甲烷接触，随后在乙醚中沉淀时，得到150mg(16%经分离的收率)高纯产物。检测MSAPCI(+)m/z423.3(M+1)。
实施例15
3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧 基)-N,N,2,2-四甲基丙-1-胺
用3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(50mg,0.15mmol)代替4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根据实施例3制备。检测MSESI(+)m/z449.2(M+1)。
实施例16
2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基) 吗啉
向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇[如实施例3,步骤C中制备;50mg,0.15mmol]于无水DMA(2mL)中的溶液中先后加入碳酸铯(150mg,0.45mmol)和2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(130mg,0.45mmol)。非均相混合物在100℃搅拌16小时，然后使其冷却。混合物用水(20mL)处理，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用CH2Cl2至1%MeOH/CH2Cl2至2%MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱)纯化，得到2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，其为胶状物。将其溶于CH2Cl2(4mL)中，然后用TFA(1mL)处理。在环境温度搅拌2小时后，将混合物浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到29.1mg(76%)期望的产物，其为其二TFA盐，其为粉末。检测MSESI(+)m/z435.3(M+1)。
实施例17
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)喹 啉
使用4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，根据对实施例16的操作制备。检测MSESI(+)m/z433.1(M+1)。
实施例18
7-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氧杂 -9-氮杂二环[3.3.1]壬烷
使用7-(甲基磺酰基氧基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，根据对实施例16的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z461.2(M+1)。
实施例19
8-((顺式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基)喹啉
使用(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，根据对实施例16的操作制备。检测MSESI(+)m/z437.2(M+1)。
实施例20
8-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基)喹啉和8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉
步骤A：4-(三甲基甲硅烷基氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制 备：向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.6g,264mmol)于无水DMF(140mL)中的溶液中先后加入TMSCl(40.2mL,317mmol)和三乙胺(88.3mL,634mmol)。得到的非均相混合物温热至80°C，并搅拌16小时。冷却的混合物用己烷(500mL)稀释，用饱和NaHCO3(3x300mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到68g(95%)期望的产物，其为油状物。
步骤B：3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：在环境温度历时10分钟向4-(三甲基甲硅烷基氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(64.4g,237mmol)于无水ACN(1.5L)中的溶液中滴加Selectfluor(二(四氟硼酸)[1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮[2,2,2]辛烷])(92.5g,261mmol)，此时观测到稍微放热(至40°C)。将得到的混合物搅拌2小时，然后浓缩至干，在EtOAc和盐水之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到51g(99%)期望的产物，其为固体。
步骤C：3-氟哌啶-4-酮盐酸盐的制备：向3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.66g,242mmol)于EtOAc(1L)的混浊溶液中加入4MHCl/二氧杂环己烷(303mL,1212mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时。经过滤收集得到的沉淀，用EtOAc洗涤，并真空干燥，得到37g(99%)期望的产物，其为固体。
步骤D：3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：在0°C向3-氟哌啶-4-酮盐酸盐(35.66g,232.2mmol)于THF(800mL)中的混悬液中加入NaHCO3(46.81g,557.3mmol)于水(800mL)中的溶液。大部分鼓泡消退后，历时30分钟将得到的溶液用氯甲酸(萘-2-基甲基)酯(56.36g,255.4mmol)于THF(300mL)中的溶液逐滴处理。历时16小时在剧烈搅拌下使混合物温热至环境温度。混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用甲醇研磨，得到的固体过滤并真空干燥，得到41.8g(60%)期望的产物，其为乳色粉末。
步骤E：的制备：(顺式)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯：在0°C历时30分钟向3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(41.75g,138.6mmol)于无水THF(800mL)中的混悬液中滴加L-Selectride(346mL,1.0M,346mmol)，此时形成黄色溶液。将溶液温热至环境温度并搅拌16小时.。混合物冷却至0°C，然后用甲醇(160mL)和2NNaOH(350mL)处理，接着滴加30%H2O2(160mL)，此时观察到放热。在0°C再搅拌1小时后，然后在环境温度搅拌3小时，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在大硅胶填料(用己烷:EtOAc,1:1洗脱)上纯化，得到26.78g(64%)期望的产物，其为固体。
2g步骤E的物质的样品经手性HPLC分离(3cmx250mmChiralTechnologiesIA柱；流动相15%乙醇,85%己烷;流速28mL/min;50mg/mL注射;254和220nM)，得到第一洗脱峰(峰1,616mg,Rt17.70min)，>99%ee，和第二洗脱峰(峰2,639mg,Rt22.12min)，>99%ee，两者都是白色固体。获自峰1的物质任意指定为(3S，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯。获自峰2的物质任意指定为(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯。
步骤F：(3S，4R)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯和 (3R,4S)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：在0°C向3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(峰1)、(616mg,2.03mmol)于无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中先后加入三乙胺(368μL,2.64mmol和甲磺酰氯(173μL,2.23mmol)。历时16小时使混合物缓慢温热至环境温度，然后用Et3N(200μL)和甲磺酰氯(100μL)处理，并再搅拌1小时。混合物在CH2Cl2(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)之间分配，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(己烷:EtOAc,2:1)，得到540mg(70%)期望的产物，其为固体。
指定为峰2的步骤E的化合物(639mg,2.11mmol)以相同方式处理，得到616mg(77%)期望的产物，其为白色固体。
步骤G：(3S,4S)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯和(3R,4R)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基 乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯 的制备：向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(如实施例3中所述制备,390mg,1.16mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中先后加入碳酸铯(1.14g,3.49mmol)和3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(峰1)(532mg,1.40mmol)。将非均相混合物温热至90°C并搅拌6小时。冷却的混合物用水(50mL)处理，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用CH2Cl2至2%MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱)纯化，得到293mg(41%)峰1期望的产物，其为玻璃状物。检测MSAPCI(+)m/z621.2(M+1)。
(峰2)3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(450mg,1.34mmol)以相同方式处理，得到325mg(39%)峰2期望的产物，其为淡黄色玻璃状物。检测MSAPCI(+)m/z621.2(M+1)。
步骤H：8-((3S，4S)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉和8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：向(峰1)3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(293mg,0.47mmol)于EtOH:EtOAc(20mL)的1:1混合物中加入10%Pd/C(湿的,Degussa类型,30mg)。混合物用氩气吹洗，然后将其在H2气球下搅拌16小时。混合物再次用20mg催化剂处理，再装填，然后再氢化16小时。混合物通过GF滤纸过滤并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(使用CH2Cl2至2%MeOH/CH2Cl2至5%MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱)纯，得到128mg(62%)期望的产物，其为固体。检测MSAPCI(+)m/z437.2(M+1)。
(峰2)3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(325mg,0.52mmol)以相同方式处理，得到128mg(56%)期望的产物，其为淡黄色固体。检测MSAPCI(+)m/z437.2(M+1)。手性HPLC分析证实ee值得到了维持，最终峰的洗脱顺序与步骤E的那些醇的洗脱顺序一致。
实施例21
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基氧基)喹 啉
使用(R)-3-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，根据对实施例16的操作制备。检测MSESI(+)m/z419.1(M+1)。
实施例22
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基氧基)喹 啉
使用(S)-3-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，根据对实施例16的操作制备。检测MSESI(+)m/z419.1(M+1)。
实施例23
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-2-基甲氧 基)喹啉
步骤A：(R)-2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：用(R)-2-(甲苯磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯，根据对实施例14步骤D的操作制备。
步骤B：(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-2- 基甲氧基)喹啉的制备：将(R)-2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(241mg,0.47mmol)溶于10mL氯仿中，接着加入4.0MHCl于二氧杂环己烷(4.65ml,9.3mmol)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌30小时，此时经LC/TLC检测所有原料都耗尽。将反应混合物真空浓缩，接着进行快速柱色谱(用1-20%MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化，浓缩时得到油状物。粗油状物用1000μL4.0MHCl的二氧杂环己烷溶液处理，得到期望的产物(80mg,41%收率)。检测MSAPCI(+)m/z419.1(M+1)。
实施例24
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基甲氧基) 喹啉
向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇[如实施例16中所述制备;204mg,0.61mmol]于无水DMA(5mL)中的溶液中先后加入碳酸铯(0.60g,1.8mmol)和3-((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(221mg,0.79mmol)。非均相混合物在70℃搅拌20小时，然后使其冷却。混合物用水(50mL)处理，然后用氯仿和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(386mg,122%收率)，其为粘稠油状物。检测MSESI(+)m/z519.1(M+1)。将该油状物(315mg)溶于CH2Cl2(2mL)中，然后用TFA(1mL)处理。在环境温度搅拌2小时后，将混合物浓缩。残余物用过量(20ml)饱和碳酸氢钠水溶液处理，得到的混合物用氯仿和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粘稠油状物。油状物经硅胶柱色谱(用7NNH3/MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到标题化合物(74mg,36%两步收率)，其为固体。检测MSESI(+)m/z419.3(M+1)。
实施例25
5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑
1.2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：
步骤1A：2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：在-20°C向2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(24.1g,108mmol)于无水Et2O(100mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(140ml,237mmol)。澄清溶液在加入结束时变得混浊。将反应混合物在-20°C搅拌3小时，然后用液态N2/Et2O浴冷却至-100°C。将碘(27.4g,108mmol)/Et2O(250mL)加到溶液中。加入I2后，反应混合物缓慢温热至环境温度过夜。然后将Na2S2O3(饱和的,200mL)加到反应混合物中并分离各相。水溶液用Et2O萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。加入DCM(50mL)，接着加入己烷(200mL)。将溶液浓缩以除去DCM。将产物粉碎，然后经过滤收集，并用己烷(100mL)洗涤，得到粗产物(58%)。
步骤1B：2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的 制备：向2-碘-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(10.36g,29.67mmol)、乙炔基三甲基甲硅烷(3.20g,32.63mmol)、碘化亚铜(I)(0.28g,1.483mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.04g,1.48mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入三乙胺(3.60g,35.6mmol)，接着搅拌过夜。然后将粗反应混合物浓缩，混合物快速通过硅胶(10:1Hex/EtOAc)，得到期望的产物(98%)。
步骤1C：2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：向2-甲氧基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(4.21g,13.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入K2CO3(9.11g,65.9mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后过滤并用DCM(50mL)洗涤。合并的有机层浓缩，然后用DCM(20mL)稀释，过滤，再次用DCM(50mL)洗涤，然后浓缩。残余物通过硅胶垫进行快速色谱(10:1己烷/EtOAc(500mL))纯化，得到期望的产物(62%)。
2.N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺 的制备：
步骤2A：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的制备：将2-氯-3-氧代丙酸乙酯(5.1g,33.9mmol,按Heterocycles1991,pg.699制备)和4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.70g,33.9mmol)溶于EtOH(50mL)中，然后加热至回流过夜。粗反应混合物浓缩，然后经快速柱色谱(EtOAc/MeOH10:0至10:1)纯化，得到期望的产物(57%)。
步骤2B：7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸的制备：向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(5.01g,19.0mmol)于THF/EtOH(32/6mL)中的溶液中加入氢氧化锂(37.9ml,37.9mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将HCl(57mmol,2M的乙醚溶液)加到混合物中，接着浓缩，得到期望的产物。
步骤2C：N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲 酰胺的制备：向EDCI(2.196g,11.45mmol)和HOBT-H2O(1.754g,11.45mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.480g,11.45mmol)，接着加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.117g,11.45mmol)。将反应混合物搅拌过夜，接着浓缩以除去大部分DMF。粗混合物用饱和NaHCO3(20mL)/EtOAc(40mL)稀释。水相用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到期望的产物(72%)。
3.5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑的制备：
步骤3A：2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3- 氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备：在-78°C向2-乙炔基-6-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.77g,7.18mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入丁基锂(0.919g,14.4mmol)，然后将反应混合物搅拌1小时。然后将N-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(1.67g,5.98mmol)于THF(55mL)中的溶液滴加到反应混合物中。加入后，移除冷却浴，然后将反应混合物温热至环境温度。在环境温度搅拌2小时后，将反应混合物倒入冷的饱和的NH4Cl(40mL)和EtOAc(50mL)中。分离各相，水相用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用DCM研磨，得到产物，其为固体。将DCM溶液浓缩，然后经快速柱色谱(EtOAc/MeOH10:0至10:1)纯化，得到期望的产物。
步骤3B：4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉的制备：向2-甲氧基-6-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-炔基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.51g,5.39mmol)和碘化钠(16.2g,108mmol)中加入乙酸/甲酸(5mL/5mL)。反应器用氮气吹洗，然后加热至60°C并保持3小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，用H2O/DCM(50mL/100mL)稀释，接着用DCM萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速柱色谱(EtOAc/MeOH10:1)纯化，得到期望的产物(92%)。
步骤3C：8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-乙 烯基喹啉的制备：向4-碘-8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(898mg,1.89mmol)于NMP(10mL)中的溶液中加入Pd2dba3(87mg,0.09mmol)、三(呋喃-2-基)膦(88mg,0.37mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(659mg,2.1mmol)。反应烧瓶用氮气吹洗，然后将反应混合物在80°C搅拌2小时。粗混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经快速柱色谱(EtOAc/己烷8:1)纯化，得到期望的产物(80%)。
步骤3D：1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[12-a]吡啶-3-基)喹 啉-4-基)乙-1,2-二醇的制备：在0°C向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-乙烯基喹啉(656mg,1.75mmol)于DCM(20mL)中的溶液中滴加三乙基苄基氯化铵(504mg,2.62mmol)和KMnO4(414mg,2.62mmol)于DCM(40mL)中的溶液，将反应混合物在0°C搅拌2小时。然后将反应混合物温热至环境温度，用3%NaOH(30mL)处理。混合物通过硅藻土过滤，然后用DCM(100mL)洗涤，接着用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(44%)。
步骤3E：8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉 -4-甲醛的制备：向硅胶(1.5g)/DCM(5mL)中滴加高碘酸钠(131μl,0.850mmol)，加入后得到浆料。将1-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)乙-1,2-二醇(232mg,0.567mmol)于DCM(3mL)中的溶液加到浆料中，接着搅拌30分钟。然后对混合物进行过滤，用DCM(10mL)洗涤，并浓缩，得到期望的产物(100%)。
步骤3F:5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹 啉-4-基)噁唑的制备：向8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-甲醛(210mg,0.556mmol)和1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(130mg,0.668mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(154mg,1.11mmol)，接着加热至回流并保持3小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，浓缩，经快速柱色谱(EtOAc/MeOH10:1)纯化，得到期望的产物(73%)。检测MSAPCI(+)m/z417.2(M+1)。
步骤3G：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基) 喹啉-8-醇的制备：向5-(8-甲氧基-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑(80mg,0.19mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入乙硫醇钠(162mg,1.9mmol)。将反应小瓶密封，加热至150°C并保持2小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。残余物经快速柱色谱(DCM/MeOH10:1)纯化，得到期望的产物(39%)。
步骤3H：(反式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-醇(9mg,0.02mmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入(顺式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13mg,0.04mmol)和Cs2CO3(22mg,0.07mmol)。将反应小瓶密封，加热至106°C并保持4小时。将反应混合物冷却至环境温度并浓缩。粗残余物经快速柱色谱(DCM/MeOH10:1)纯化，得到期望的产物(3%)。
步骤3I：5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑的制备：向(反式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-(噁唑-5-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4mg,0.007mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，接着搅拌30分钟。粗反应混合物浓缩，然后经快速柱色谱(DCM/MeOH/NH4OH10:1:0.1)纯化，得到期望的产物(60%)。检测MSAPCI(+)m/z504.2(M+1)。
实施例26
(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基) 吡咯烷-3-醇
1.6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：
步骤1A：2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将氯甲酸(萘 -2-基甲基)酯(31.93g,144.7mmol)加到2,5-二氢-1H-吡咯(10g,144.7mmol)于1:1饱和NaHCO3(400mL)和THF(400mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物搅拌12小时，浓缩至较小的体积，用饱和NaHCO3稀释，用CH2Cl2萃取，用1NHCl洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到27.5g期望的产物，其为固体。
步骤1B：6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将mCPBA(4.203g,17.04mmol)加到2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(2.15g,8.52mmol)于氯仿(35mL)中的溶液中，然后将反应混合物搅拌4天。反应混合物用饱和NaHCO3和氯仿稀释，有机层用CHCl3洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱(用1%EtOAc/DCM至15%EtOAc/DCM的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物，其为固体(1.0g)。
2.2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：
步骤2A：8-(苄基氧基)喹啉-2-醇的制备：向烧瓶中加入喹啉-2,8-二醇(20.0g,124.1mmol)、K2CO3(17.15g,124.1mmol)、苄基溴(14.76ml,124.1mmol)和DMF(124.1ml,124.1mmol)。将混合物加热至65°C过夜，然后倒入1000ml水中并搅拌5小时。过滤，然后用1000ml乙醚洗涤，得到26.5g(85%收率)期望的产物。
步骤2B：8-(苄基氧基)-2-氯喹啉的制备：将烧瓶中装入8-(苄基氧基)喹啉-2-醇(26.5g,105mmol)和DCE(105ml,105mmol)。滴加草酰氯(18.4ml,211mmol)，然后加入几滴DMF(0.5ml,105mmol)。将反应混合物加热至85°C并过夜。将反应混合物冷却至环境温度，然后浓缩为油状物。将DCM(300mL)加到油状物中，有机层用300mL饱和NaHCO3洗涤。分离各层，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。油状物从甲苯中结晶，得到28.4g期望的产物(定量收率)。
步骤2C：8-(苄基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 喹啉的制备：将8-(苄基氧基)-2-氯喹啉(5.0g,18.5mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(3.56g,18.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.07g,0.927mmol)、K2CO3(5.12g,37.1mmol)和Pd(OAc)2(0.208g,0.927mmol)加到二氧杂环己烷(74.1ml,18.5mmol)和水(0.735ml,40.8mmol)中，然后在氮气下加热至100°C并过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，加入碳(5g)，接着进行过滤，滤液浓缩，然后用1:1EtOAc/MTBE(30mL)研磨。将得到的固体搅拌5小时，然后过滤以分离期望的产物，其为固体(5.4g,69%收率)。
步骤2D：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制 备：将8-(苄基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉(5.00g,11.8mmol)在MeOH(118ml)中浆化。加入甲酸铵(7.41g,117mmol)和Pd(OH)2/C(0.82g,0.59mmol)。将反应混合物加热至回流并保持2小时。将反应混合物冷却至20°C，然后将甲酸加到浆料中，直到固体进入溶液中。对得到的混合物进行过滤，然后用100ml10%甲酸/甲醇洗涤。将滤液浓缩为油状物。向油状物中加入过量的NH3/甲醇，将得到的固体浓缩至干。加入水，将固体搅拌1小时(经pH检测pH为6.5-7.0)。经过滤收集固体，然后吸收到甲苯中并浓缩至干。将固体真空干燥12小时，得到3.8g(96%收率)期望的产物。
3.(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基 氧基)吡咯烷-3-醇的制备：
步骤3A：(反式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将Cs2CO3(0.2201g,1.141mmol)加到2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.294g,0.878mmol)和(顺式)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.260g,0.966mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至100°C过夜，然后冷却，并倒入30mL冰水中。该混合物用25%IPA/CH2Cl2萃取，有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱(用1%至25%MeOH(含有6%NH4OH)/EtOAc的梯度洗脱)纯化，收集到223mg期望的产物。检测MSAPCI(+)m/z605.1(M+1)。
步骤3B：(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[12-a]吡啶-3-基)喹啉 -8-基氧基)吡咯烷-3-醇的制备：向25mL烧瓶中装入(反式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.100g,0.165mmol)、EtOH(1.6mL),THF(1.6mL)、2NHCl(0.2mL)和10%Degussa类型的Pd/C(0.018g,0.017mmol)，然后将反应混合物置于H2气球下并搅拌2小时。将反应混合物过滤(GF/F滤纸)，滤纸用2NHCl和THF洗涤，水相用DCM洗涤，用饱和NaHCO3中和，然后用DCM萃取。有机层干燥并浓缩，得到14mg期望的产物。检测MSAPCI(+)m/z421.2(M+1)。
实施例27
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-4-甲氧基吡咯 烷-3-基氧基)喹啉
步骤A：(反式)-3-甲氧基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将氢化钠(0.017g,0.43mmol)加到(反式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.117g,0.194mmol)于DMF(1mL)中的溶液中。将反应混合物冷却至0°C并搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.012ml,0.194mmol)，然后移除冰浴。将反应混合物搅拌1小时。加入水，反应混合物用CHCl3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到54mg期望的产物。检测MSAPCI(+)m/z619.1(M+1)。
步骤B：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-4-甲氧 基吡咯烷-3-基氧基)喹啉的制备：向烧瓶中装入(反式)-3-甲氧基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.054g,0.087mmol)、2NHCl(0.1mL)、THF(1mL)、EtOH(1mL)和10%Degussa类型Pd/C(0.0186g,0.0175mmol)，然后反应混合物置于H2气球下并搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO3中和并过滤(GF/F滤纸)。滤饼用CHCl3和水洗涤。分离各层，水相用氯仿洗涤，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到24mg期望的产物。检测MSAPCI(+)m/z435.2(M+1)。
实施例28
(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基) 哌啶-3-醇
步骤A：氯甲酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将萘-2-基甲醇(51.2g,324mmol)于无水THF(1L)中的溶液用光气(205mL,20%的甲苯溶液,388mmol)处理。将溶液在环境温度搅拌45分钟，然后浓缩，得到期望的产物，其为固体，将其真空干燥，然后直接用于下一步。
步骤B：5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将氯甲酸(萘-2-基甲基)酯(11.00g,49.85mmol)溶于THF(25mL)中，然后将其滴加到冷却的(0°C)1,2,3,6-四氢吡啶(3.79ml,41.5mmol)和NaHCO3(4.18g,49.8mmol)于水(88mL)中的溶液中。在反应混合物中立即形成沉淀，因此在加入后，加入额外的THF(63mL)以增溶反应混合物。将溶液从浴槽中移除，温热至环境温度并保持16小时。将反应混合物真空浓缩，然后加入二氯甲烷。分离混合物，水层用二氯甲烷洗涤，合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到期望的产物，其为油状物(11g)。
步骤C：7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将mCPBA(13.02g,58.13mmol)于二氯甲烷(50mL)中的混悬液滴到冷却的(0°C)5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸(萘-2-基甲基)酯(11g,41.5mmol)于二氯甲烷(33mL)中的溶液中。将溶液温热至环境温度，然后搅拌过夜。将反应混合物用5%K2CO3淬灭，然后分离各层。有机相用5%K2CO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩(9.5g)。
步骤D：(反式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：
将2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.10g,0.309mmol)在DMA(1.0mL)中浆化，然后用Cs2CO3(0.201g,0.618mmol)处理。10分钟后，加入7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.100g,0.355mmol)。将反应混合物温热至90°C并搅拌40小时。反应混合物冷却至环境温度，然后滴到饱和NH4Cl(5mL)中。加入氯仿(25mL)，然后分离各层。水层用CHCl3洗涤，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(用1至20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物(111mg)。检测MSESI(+)m/z619.2(M+1)。
步骤E：(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基氧基)哌啶-3-醇的制备：将(反式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.045g,0.072mmol)溶于95%EtOH/乙酸乙酯(1:1,2mL)中，然后用10%Pd/C(Degeussa类型,20mg)处理。将反应混合物用氩气吹洗，然后在气球压力下与氢气气氛接触。19小时后，反应混合物用氮气吹洗，然后用新制催化剂(约5mg)处理，再次与氢气气氛接触5小时。反应混合物通过尼龙膜(0.45μM)过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(用1-20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化。真空浓缩后回收固体。固体溶于MeOH(2mL)中，然后用4MHCl/二氧杂环己烷(0.5mL)处理。搅拌10分钟后，将溶液真空浓缩，然后再溶于MeOH中，再浓缩三次。将该物质溶于MeOH(1mL)中，然后滴加到Et2O(40mL)中。形成沉淀，搅拌20分钟后，经过滤收集该沉淀，用Et2O洗涤，然后在氮气层下干燥(15mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ10.72(d,1H),8.75(s,1H),8.45(d,1H),8.11(d,1H),7.65-7.59(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.43-7.38(m,2H),4.94-4.87(m,1H),4.48-4.43(m,2H),4.37-4.32(m,1H),3.89-3.84(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.46(s,3H),3.37-3.31(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。检测MSAPCI(+)m/z435.1(M+1)。
实施例29
8-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)喹啉
步骤A：4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将4-氟-1,4-哌啶二羧酸-4-乙酯1-(1,1-二甲基乙基)酯(0.40g,1.45mmol)溶于THF(1.5mL)中，冷却至0°C，用氢化铝锂(1M的THF溶液,2.90ml,2.90mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至环境温度并保持3小时。将反应混合物通过依次加入水(110μL)、15%NaOH(110μL)和水(330μL)淬灭。然后搅拌20分钟。浆料用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液真空浓缩，得到期望的产物(0.303g)。
步骤B：4-氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g,0.643mmol)溶于二氯甲烷(1.8mL)中，然后冷却至0°C。溶液先后用三乙胺(0.134ml,0.964mmol)和甲磺酰氯(0.0547ml,0.707mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl淬灭并分离。有机层用饱和NH4Cl、6%NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物(200mg)。
步骤C：4-氟-4-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.050g,0.149mmol)溶于DMA(0.5mL)中，然后用Cs2CO3(0.097g,0.29mmol)处理。搅拌几分钟后，加入4-氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.053g,0.171mmol)。将混合物加热至90°C并保持40小时。将全部反应混合物施加到SiO2柱上，然后用1-20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到期望的产物(11mg)。检测MSESI(+)m/z551.1(M+1)。
步骤D：8-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉的制备：将4-氟-4-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.011g,0.020mmol)溶于二氧杂环己烷(0.5mL)中，然后用4M氯化氢/二氧杂环己烷(0.126ml,0.504mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌24小时。将混合物真空浓缩，再溶解，然后从MeOH再浓缩三次。粗物质负载到SiO2柱上，然后用1至20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱，得到期望的产物(3mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(d,1H),8.22(s,1H),8.08(d,1H),7.83(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7/09-6.98(m,2H),6.90-6.84(m,1H),4.29-4.16(m,3H),3.87-3.79(m,2H),3.49(s,3H),3.23-3.10(m,3H),2.29-2.15(m,1H),2.14-1.94(m,2H),0.93-0.81(m,1H)。检测MSAPCI(+)m/z451.2(M+1)。
实施例30
(顺式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基) 哌啶-3-醇
步骤A：(顺式)-3-(苯甲酰基氧基)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将(反式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(实施例28,步骤A-D;0.075g,0.121mmol)溶于THF(0.50mL)中，然后用苯甲酸(0.022g,0.181mmol)、PPh3(0.036g,0.139mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.026ml,0.133mmol)处理。混合物在环境温度搅拌40小时，然后将全部反应混合物施加到SiO2柱上，用1-20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱。(75mg)。检测MSESI(+)m/z723.2(M+1)。
步骤B：(顺式)-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将(顺式)-萘-2-基甲基-3-(苯甲酰基氧基)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.075g,0.103mmol)溶于THF/MeOH/水(2:2:1,0.5mL)中，然后冷却至0°C。溶液用LiOH-H2O(0.008g,0.2mmol)处理，在环境温度搅拌5天。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并真空浓缩。残余物用CHCl3稀释并分离。水层(pH约8)用CHCl3再萃取3次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该物质经硅胶色谱(用1-20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物(31.2mg)。检测MSESI(+)m/z619.1(M+1)。
步骤C：(顺式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基氧基)哌啶-3-醇的制备：将(顺式)-萘-2-基甲基-3-羟基-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(0.030g,0.048mmol)溶于EtOH(1mL)中，用10%钯/碳(Degussa类型,50mg)处理，置于氢气气氛下(气球压力)并搅拌3天。反应混合物通过尼龙膜过滤并真空浓缩。混合物经制备性TLC(10cmx20cmx0.5mm)纯化，用20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯洗脱。将回收的产物溶于MeOH中，然后用4MHCl/二氧杂环己烷处理，之后真空浓缩。残余物再溶于MeOH中，然后再浓缩三次。残余物在MeOH(0.3mL)中浆化，然后滴加到Et2O(20mL)中。得到的固体过滤，然后在N2下干燥，得到期望的产物(3mg)。检测MSESI(+)m/z435.1(M+1)。
实施例31
N-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-胺
1.三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基酯的制备：
步骤1A：8-(苄基氧基)喹啉-2-醇的制备：向烧瓶中加入喹啉-2,8-二醇(20.0g,124.1mmol)、K2CO3(17.15g,124.1mmol)、苄基溴(14.76ml,124.1mmol)和DMF(124.1ml,124.1mmol)。将混合物加热至65°C过夜，然后倒入1000ml水中并搅拌5小时。经过滤收集固体，然后用1000ml乙醚洗涤，得到26.5g(85%收率)期望的产物。
步骤1B：8-(苄基氧基)-2-氯喹啉的制备：向烧瓶中装入8-(苄基氧基)喹啉-2-醇(26.5g,105mmol)和DCE(105ml,105mmol)。滴加草酰氯(18.4ml,211mmol)，然后加入几滴DMF(0.5ml,105mmol)。将反应混合物加热至85°C并过夜。将反应混合物冷却至环境温度，然后浓缩为油状物。将DCM(300mL)加到油状物中，有机层用300mL饱和NaHCO3洗涤。分离各层，有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩为油状物。残余物从甲苯中结晶，得到28.4g期望的产物(定量收率)。
步骤1C：8-(苄基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉的制备：将8-(苄基氧基)-2-氯喹啉(5.0g,18.5mmol)、7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(3.56g,18.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.07g,0.927mmol)、K2CO3(5.12g,37.1mmol)和Pd(OAc)2(0.208g,0.927mmol)加到二氧杂环己烷(74.1ml,18.5mmol)和水(0.735ml,40.8mmol)中，然后将反应混合物在氮气下加热至100°C并过夜。将反应混合物用DCM稀释，加入碳(5g)，接着进行过滤。浆料浓缩，滤液用1:1EtOAc/MTBE(30mL)研磨。将得到的固体搅拌5小时，然后过滤以分离期望的产物，其为固体(5.4g,69%收率)。
步骤1D：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制 备：将8-(苄基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉(5.0g,11.75mmol)在MeOH(117.5ml)中浆化。加入甲酸铵(7.410g,117.5mmol)和Pd(OH)2/C(0.8252g,0.5876mmol)。将反应混合物加热至回流并保持2小时，然后冷却至20°C，然后将甲酸加到浆料中，直到固体进入溶液中。对混合物进行过滤，滤纸用10%甲酸/甲醇洗涤。将滤液浓缩为油状物。向油状物中加入过量的NH3/甲醇，将得到的固体浓缩至干。将水加到固体中，然后将浆料搅拌1小时(pH试纸检测pH为6.5-7.0)，经过滤收集固体，然后吸收到甲苯中并浓缩至干。将固体真空干燥12小时，得到3.8g(96%收率)期望的产物。
2.N-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)喹啉-8-胺的制备：
步骤2A：3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[vanNiel,M.B.;etal.;J.Med.Chem.1999,42,2087-2104](52.27g,241mmol)溶于无水MeOH(600mL)中，冷却至0°C，然后历时15分钟用硼氢化钠(37.8g,361mmol)分批处理。在0°C搅拌30分钟后，将混合物在环境温度搅拌4小时。将混合物减压浓缩，残余物在饱和氯化铵溶液(400mL)和EtOAc(400mL)之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物，其为稠厚的油状物，静置时缓慢固化(52.7g)。
步骤2B：(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.76g,241mmol)于无水二氯甲烷(1L)中的溶液冷却至0°C，然后先后用三乙胺(43.6mL,313mmol)和甲磺酰氯(20.5mL,265mmol)处理。溶液缓慢温热至环境温度并搅拌14小时。混合物在饱和NaHCO3(400mL)和二氯甲烷(400mL)之间分配。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机相用1NHCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱(用己烷:EtOAc洗脱)纯化，得到期望的产物(7.24g)。
步骤2C：(顺式)-4-叠氮基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将叠氮化钠(4.045g,62.22mmol)加到(反式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.700g,12.44mmol)于DMF(25mL)中的溶液中。将反应混合物加热至115°C并保持24小时。将混合物冷却，用水和二氯甲烷稀释。分离后，有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到期望的产物(定量收率)。
步骤2D：(顺式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将钯/碳(10%,0.876g,0.823mmol)加到(顺式)-4-叠氮基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.01g,8.23mmol)于THF和EtOH(1:1,82mL)中的溶液中。将反应混合物置于氢气气氛(气球压力)下并搅拌2小时。混合物通过GF/F滤纸过滤并真空浓缩。胺在VarianBondElutSCX柱上纯化，先后用二氯甲烷和含有6%NH4OH水溶液的MeOH溶液洗脱。将第二次洗脱液真空浓缩，得到期望的产物(642mg)。检测MSESI(+)m/z218.8(M+1)。
步骤2E：(顺式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将(顺式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.040g,0.18mmol)与三氟甲磺酸2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(步骤1A-1D;0.065g,0.140mmol)、微粒化Cs2CO3(0.064g,0.197mmol)、BINAP-外消旋体(0.0087g,0.014mmol)和Pd2dba3(0.0064g,0.0070mmol)混合。混合物用甲苯(0.75mL)处理，用氩气脱气，加热至回流并保持16小时。将反应混合物冷却，用CHCl3稀释，然后经硅胶色谱(用1-20%(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，得到期望的产物(82mg)。检测MSESI(+)m/z536.1(M+1)。
步骤2F：N-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉-8-胺的制备：将(顺式)-3-氟-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.050g,0.093mmol)溶于MeOH(1mL)中，溶液用4M氯化氢/二氧杂环己烷(0.583ml,2.33mmol)处理。混合物在环境温度搅拌4小时，然后真空浓缩。残余物再溶解，然后从MeOH再浓缩三次。该物质经硅胶色谱(用(6%NH4OH/MeOH)/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到期望的产物(16mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(d,1H),8.14(s,1H),8.05(d,1H),7.77(d,1H),7.38-7.29(m,1H),7.08(d,1H),7.02(s,1H),6.85-6.74(m,2H),6.30(d,1H),4.89(d,J=49Hz,1H),4.26-4.19(m,2H),3.87-3.78(m,2H),3.79-3.69(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.48(s,3H),3.27-3.18(m,1H),3.04-2.87(dd,1H),2.79(t,1H),2.17-2.09(m,1H),2.00-1.86(brd,1H),1.81-1.67(m,1H),1.30-1.22(m,1H)。
实施例32
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)喹啉
1.(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：
步骤1A：(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：向喹啉-8-醇(3.50g,24.1mmol)于60mLDMF中的溶液中加入碳酸铯(23.6g,72.3mmol)，接着加入(顺式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.24g,27.7mmol)。反应混合物在100°C沙浴中加热，并搅拌20小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过顶端覆盖有压缩硅藻土的GF/F滤纸过滤，用DMF冲洗并浓缩。将粗产物在硅胶(Biotage40M,9:1DCM:EtOAc直到洗脱出产物，然后2:1DCM:EtOAc)上纯化，得到(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.701g,2.02mmol,42%收率)。检测LC/MSESI(+)m/z347(M+1)。
步骤1B：8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的制备：向(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.4g,15.6mmol)于100mLDCM中的溶液中加入纯净的TFA(24.0ml,311.78mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，之后将其浓缩。将得到的残余物溶于40mLDCM中，然后将该溶液通过滴液漏斗滴加到烧瓶中，所述烧瓶中含有剧烈搅拌的60mL2MHCl于500mL乙醚中的溶液，这引起沉淀。通过使固体通过中等孔的玻璃釉料漏斗过滤，用氮气压力将溶液挤压通过釉料，从而分离固体，用醚冲洗，并真空干燥，得到8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐(6.6g,21mmol)，其为固体，其不经进一步纯化就用于下一步。检测LC/MSESI(+)m/z247(M+H)+。
步骤1C：(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：向0°C的8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐(6.6g,26.8mmol)和TEA(18.7ml,134.0mmol)于134mLDCM中的溶液中加入氯甲酸苄酯(4.4ml,29.5mmol)。将反应混合物在0°C搅拌15分钟，然后温热至环境温度，然后再搅拌16小时。加入水，混合物用DCM萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上(Biotage40M,用4:1己烷:乙酸乙酯负载，用500mL冲洗，然后用梯度变为1:1己烷:乙酸乙酯)纯化，得到(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(5.2g,13.67mmol,51.01%收率)，其为油状物。检测MSAPCI(+)m/z381(M+1)。
步骤1D：8-((反式)-1-(苄基氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉1-氧化物 的制备：向0°C(反式)-3-氟-4-(喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.0g,2.63mmol)于20mLCHCl3和2mLMeOH中的溶液中以4X250mg批次加入77%max.mCPBA。反应混合物搅拌20分钟，然后加入另外2X250mg批次77%max.mCPBA(共77%max.mCPBA(1.51g,6.57mmol))。将反应混合物搅拌10分钟，温热至环境温度，然后再搅拌3小时，之后将其冷却至0°C。以4等份加入另外2当量77%max.mCPBA，反应混合物温热至环境温度，然后再搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0°C，然后先后加入饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3。将混合物搅拌10分钟，然后温热至环境温度，然后再搅拌30分钟。加入固体NaCl，混合物用CHCl3萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并真空干燥，得到8-((反式)-1-(苄基氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉1-氧化物(1.0g,2.52mmol,96.0%收率)，其不经进一步纯化就用于下一步。
步骤1E：(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯的制备：向0°C4mL1:1DMF:甲苯的溶液中加入纯净的POCl3(0.360ml,3.94mmol)。将反应混合物温热至环境温度，搅拌10分钟，然后冷却至0°C。将8-((反式)-1-(苄基氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉1-氧化物(1.04g,2.62mmol)于1.2mL1:1DMF:甲苯中的溶液通过注射器滴加到反应混合物中，反应混合物在110°C沙浴中加热并搅拌1小时。反应混合物冷却至环境温度，然后滴加到搅拌的冰/饱和NaHCO3混合物中。将混合物搅拌20分钟，然后用DCM萃取，合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶(Biotage40S,用12:1己烷:乙酸乙酯负载，冲洗300mL，然后梯度变为5:1己烷:乙酸乙酯)上纯化，得到(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯(0.563g,1.36mmol,51.7%收率)，其为糖浆。检测MSAPCI(+)m/z415(M+1)。
2.8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐的制备：
步骤2A：7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：使用四氢-2H-吡喃-4-醇代替2-甲氧基乙醇，根据对实施例1,步骤1A-C的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z219(M+1)。
步骤2B：(反式)-3-氟-4-(2-(7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：根据用于实施例1,步骤D的操作制备，使用7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶和(反式)-4-(2-氯喹啉-8-基氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸苄酯代替2,8-二溴喹啉。检测MSAPCI(+)m/z597(M+1)。
实施例33
2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧 基)喹啉
使用环丙基甲醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇，根据实施例32的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z433(M+1)。
实施例34
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉
使用(R)-四氢呋喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇，根据实施例32的操作制备。标题化合物分离为非对映异构体的1:1混合物。检测MSAPCI(+)m/z449(M+1)。
实施例35
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基)喹啉
使用(S)-四氢呋喃-3-醇代替四氢-2H-吡喃-4-醇，根据实施例32的操作制备。标题化合物分离为1∶1的反式非对映异构体的混合物。检测MSAPCI(+)m/z449(M+1)。
实施例36
2-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙胺
向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(50mg,0.15mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入4埃分子筛(2g)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.18mmol)、叔丁基碘化铵(3mg)和氢氧化铯水合物(50mg,0.30mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc/H2O(10mL/10mL)稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，即N-Boc-保护的产物，向其中加入DCM(1mL)和TFA(1mL)。将该混合物搅拌30分钟，然后浓缩。残余物经硅胶色谱(用DCM/MeOH/NH4OH(10:1:0.1)洗脱)纯化，得到期望的产物(20mg)。检测APCI(+)m/z379.2(M+1)。
实施例37
2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉
1.2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：
步骤1A：7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将4-乙基吡啶-2-胺(3.21g,8.19mmol)和氯乙醛(50%水溶液,2.6ml,10.5mmol)于EtOH(10ml)中的混合物剧烈回流12小时。将反应混合物浓缩，残余物悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中。水溶液中的混合物用CH2Cl2和EtOAc萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(1.18g,98%收率)，其为粘稠油状物。检测MSAPCI(+)m/z147.2(M+1)。
步骤1B：8-(苄基氧基)-2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.18g,8.06mmol)、8-苄基氧基-2-氯喹啉(2.17g,8.06mmol)、碳酸钾(2.23g,16.2mmol)、醋酸钯(II)(90.5mg,0.40mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(466mg,0.40mmol)、1,4-二氧杂环己烷(33ml)和水(0.33ml)的混合物在氮气气氛下加热过夜。反应混合物用水稀释，用CH2Cl2和EtOAc萃取，合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(3.45g)，其为固体。检测MSAPCI(+)m/z380.2(M+1)。
步骤1C：2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：将8-(苄基氧基)-2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉(3.06g,8.06mmol)、Pearlman催化剂(20%wtPd,283mg)和甲酸铵(5.08g,80.6mmol)于MeOH(50ml)中的混悬液在氮气下脱气，然后在80°加热三小时，接着在环境温度搅拌过夜。反应混合物倒入过量水中，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱(用MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到原料和期望产物的混合物。使该混合物再接受原有的反应条件并回流四小时。将反应混合物倒入过量水中，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(768mg,33%收率)，其为固体。检测MSAPCI(+)m/z290.3(M+1)。
步骤2：2-(7-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基) 喹啉的制备：使用(顺式)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯代替2-((甲基磺酰基氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯，以及使用2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇代替2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，根据对实施例16的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z391.2(M+1)。
实施例38
8-((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)喹啉
向8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉(实施例20;185mg,0.42mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中先后加入甲醛(316μL,37%的水溶液,4.2mmol)、乙酸(30μL,0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(270mg,1.27mmol)。将混合物在环境温度剧烈搅拌48小时，然后用10%K2CO3水溶液(20mL)处理并搅拌10分钟。混合物用CH2Cl2萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用梯度洗脱(CH2Cl2至2%MeOH/CH2Cl2至5%MeOH/CH2Cl2))纯化，然后溶于CHCl3(5mL)中，用4NHCl/二氧杂环己烷(2mL)处理。在环境温度搅拌20分钟后，将混合物浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤并真空干燥，得到136mg(61%)期望的产物，其为二HCl盐，其为固体。检测MSAPCI(+)m/z451.2(M+1)。
实施例39
8-((反式)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)喹啉
从8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉开始，使用乙醛代替甲醛，根据对实施例29的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z465.1(M+1)。
实施例40
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基) 喹啉
使用2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉(如实施例3中所述制备)代替8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉，根据对实施例38的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z433.2(M+1)。
实施例41
8-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 喹啉
使用乙醛代替甲醛，根据对实施例38的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z447.1(M+1)。
实施例42
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((1-甲基吡咯烷-3-基) 甲氧基)喹啉
在环境温度在氮气气氛下向2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(300mg,0.90mmol)于无水THF(15ml)中的溶液中加入三苯基膦(352mg,1,34mmol)、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(155mg,1.34mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.21ml,1.34mmol)。反应混合物在氮气气氛下在环境温度搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理，然后用CH2Cl2和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱色谱(用10%MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到部分纯化的产物。该物质经硅胶色谱(用10%7NNH3/MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到标题化合物(34.2mg,9%收率)，其为固体。检测MSESI(+)m/z433.2(M+1)。
实施例43
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲基哌啶-4-基)喹 啉-8-胺
步骤A：4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨 基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：使用4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Barth,W.E.;etal.;WO0140217)代替(顺式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例31,步骤2E的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z532.1(M+1)。
步骤B：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲基哌啶 -4-基)喹啉-8-胺的制备：使用4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，根据对实施例31,步骤2F的操作制备。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9;83(d,J=7.5Hz,1H),8.25-8.18(m,2H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.91(dd,1H),4.30-4.24(m,2H),3.85-3.79(m,2H),3.45(s,3H),3.43-3.30(m,4H),2.57-2.46(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.59(s,3H)。检测MSAPCI(+)m/z432.0(M+1)。
实施例44
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉
步骤A：7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将4-溴吡啶-2-胺(1.00g,5.78mmol)和2-氯乙醛(50%wt水溶液,1.83ml,14.45mmol)于无水乙醇(9.5ml)中的溶液回流12小时，然后使其冷却至环境温度并过夜。反应混合物减压浓缩，然后小心地再悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。得到的混合物用DCM和EtOAc充分萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.31g固体。固体经硅胶色谱(用3%MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到期望的化合物(0.808g,71%收率)。检测MSAPCI(+)m/z197.1和199.1(各种同位素的M+1)。
步骤B：7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备：将碳酸钾(0.351g,2.54mmol)、吡啶-3-基硼酸(68.6mg,0.558mmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.100g,0.508mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29.3mg,0.025mmol)于6.5mL水:二甲基甲酰胺:乙腈的1:1:4.5混合物中的混悬液在氮气气氛下充分脱气，然后在60℃加热18小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，然后用二氯甲烷和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到固体。固体经硅胶色谱(用6%MeOH-氯仿洗脱)纯化，得到期望的化合物(74.1mg,75%收率)。检测MSAPCI(+)m/z196.3(M+1)。
步骤C：2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：使用7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶代替7-(2-甲氧基乙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，根据对实施例31,步骤1A至1D的操作制备。
步骤D：反式-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(30.2mg,0.089mmol)、顺式-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(39.8mg,0.134mmol)和Cs2CO3(43.6mg,0.134mmol)于DMA(7.78mg,0.089mmol)中的混合物加热至100°C并保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用水和EtOAc稀释。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经制备性TLC(用10%MeOH0.5%NH4OH/DCM洗脱)纯化，得到期望的产物(22mg,46%收率)。
步骤E：8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基)喹啉的制备：在环境温度将反式-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22mg,0.041mmol)加到2mlDCM中。加入TFA(2mL)，然后将反应混合物搅拌1小时，然后用DCM和水稀释。混合物用1NNaOH胺洗涤，然后用DCM萃取，接着用20%IPA/氯仿萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经制备性TLC(用15%MeOH0.5%NH4OH/DCM洗脱)纯化，得到期望的产物，其为薄膜(5.6mg,31%收率)。检测MSAPCI(+)m/z440.1(M+1)。
实施例45
8-(哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉
该化合物是在根据实施例44制备的化合物的纯化期间分离的。检测MSAPCI(+)m/z422.1(M+1)。
实施例46
8-((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 喹啉
步骤A：(反式)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：向塑料(HDPE)瓶中装入6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸(萘-2-基甲基)酯(945mg,3.509mmol)和HF-吡啶(264μL,10.527mmol)于DCM(17.55ml,3.509mmol)中的溶液，然后将反应混合物在环境温度搅拌36小时。将反应混合物缓慢用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用水和DCM稀释。反应混合物用DCM萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到产物，其为油状物(237mg,23.3%收率)。
步骤B：(反式)-3-氟-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯 的制备：向烧瓶中装入(反式)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(237mg,0.819mmol)、TEA(0.343ml,2.458mmol)和DMAP(10.0mg,0.082mmol)于DCM(4.3ml,0.86mmol)中的溶液。将反应混合物冷却至0°C，加入4-甲基苯-1-磺酰氯(234mg,1.23mmol)。将反应混合物温热至环境温度并搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，然后用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经快速柱色谱(用0-5%MeOH/DCM洗脱)纯化，得到产物，其为油状物(160mg,44%收率)。
步骤C：(顺式)-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8- 基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：向烧瓶中装入2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(97.7mg,0.289mmol)、(反式)-3-氟-4-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(160mg,0.361mmol)和Cs2CO3(282mg,0.866mmol)于DMF(1443μl,0.289mmol)中的溶液。混合物加热至70°C并保持4小时，然后用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，得到期望的产物(50mg,28%收率)。检测MSAPCI(+)m/z610.2(M+1)。
步骤D：8-((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基)喹啉的制备：将顺式-3-氟-4-(2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(2.0mg,0.003mmol)于1mlDCM中的溶液冷却至0°C，然后加入1mlTFA。将得到的混合物在环境温度搅拌16小时，然后浓缩。残余物经制备性TLC(用含有15%MeOH/0.5%NH4OH的氯仿洗脱)纯化，得到标题化合物，其为薄膜(1.1mg,78%收率)。检测MSAPCI(+)m/z426.2(M+1)。
实施例47
2-(3-(8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基) 乙醇
向含有8-(-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉(根据实施例20制备;0.062g,0.14mmol)的烧瓶中加入CH2Cl2(14mL)，然后将溶液冷却至-78°C。滴加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液,0.71ml,0.71mmol)，将反应混合物在-78°C搅拌1小时，然后历时2.0小时缓慢温热至0°C，然后温热至环境温度并搅拌0.5小时。反应混合物通过加入饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，并分离各层。水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。对混合物进行过滤并真空浓缩，经由柱色谱(6%NH4OH/MeOH/CH2Cl2,2%至20%线性梯度)纯化，得到0.015g(0.25%)标题化合物，其为固体。检测MSAPCI(+)m/z423.2[M+H]+。
实施例48
6-氟-8-((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[12-a] 吡啶-3-基)喹啉
步骤1A：6-氟-2-甲基喹啉-8-醇的制备：将2-氨基-5-氟苯酚(13.0g,102mmol)溶于6NHCl(78mL)中，然后加热至回流。历时1小时将溶液用1mL批次的(E)-丁-2-烯醛(8.8ml,107mmol)处理。将反应混合物回流加热13小时。将反应混合物冷却，然后用浓NH4OH调节至pH8。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，搅拌30分钟，然后通过尼龙膜(0.45μM)过滤。分离滤液，水溶液用乙酸乙酯洗涤。合并的有机物用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到稠厚的深色油状物(19g)。检测MSAPCI(+)m/z178.1(M+1)。
步骤1B：6-氟-2-甲基-8-(三异丙基甲硅烷基氧基)喹啉的制备：将6-氟-2-甲基喹啉-8-醇(19.0g,107mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，然后用1H-咪唑(10.9g,160mmol)和三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(33.1ml,123mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌13小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并分离。有机层用饱和NH4Cl洗涤两次，经Na2SO4干燥并真空浓缩(35g)。
步骤1C：6-氟-8-(三异丙基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛的制备：将6-氟-2-甲基-8-(三异丙基甲硅烷基氧基)喹啉(1.76g,5.29mmol)溶于二氧杂环己烷(58mL)和水(0.49mL)中。将反应混合物用二氧化硒(0.76g,6.8mmol)处理，然后将混合物加热至回流并保持13小时。混合物冷却，通过GF/F滤纸过滤。滤得的固体用Et2O洗涤，然后将所使用滤液真空浓缩。粗混合物进行硅胶色谱(用1-5%Et2O/己烷的梯度洗脱)纯化，得到(0.515g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.18(d,J=8.7Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.06-7.00(m,1H),1.52-1.41(m,3H),1.16(d,18H)。
步骤1D：6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)-8-(三异丙基甲硅烷基氧基)喹啉的制 备：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.355g,24.37mmol)溶于THF(130mL)中，冷却至0°C，用1MKOtBu于THF(26.5ml,26.5mmol)中的溶液逐滴处理。将混合物温热，在环境温度搅拌15分钟。加入6-氟-8-(三异丙基甲硅烷基氧基)喹啉-2-甲醛(7.70g,22.1mmol)于THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌10小时。混合物真空浓缩，然后直接施加到SiO2柱上，用1-4%Et2O/己烷的不连续梯度洗脱，得到(4.75g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.74(d,J=13Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.93(dd,J1=2.8Hz,J2=8.7Hz,1H),6.88(dd,J1=2.7Hz,J2=10.2Hz,1H),6.02(d,J=12.5Hz,1H),3.77(s,3H),1.47-1.38(m,3H),1.15(d,18H)。
步骤2A：2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-氯-4-硝基吡啶(43.6g,275mmol)和2-甲氧基乙醇(325ml,425mmol)的混合物冷却至0°C。加入2-甲基丙-2-醇钾(35.73g,302.5mmol)，对得到的混合物进行搅拌，同时历时2小时温热至环境温度。反应混合物减压浓缩，接着用500ml水稀释。得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到期望的化合物，其为金色油状物(50.2g)。检测MSAPCI(+)m/z188和189.9(每种同位素的M+1)。
步骤2B：4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺的制备：将稳定的氮气流通过2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(50.1g,267mmol)、Pd2dba3(4.89g,5.34mmol)、XPHOS(5.09g,10.7mmol)和四氢呋喃(445ml)的混合物10分钟。向得到的脱气的混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(561ml,561mmol)。加入后，将得到的混合物加热至60°C并保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后用1N盐酸(200mL)稀释。得到的溶液用500ml甲基叔丁基醚洗涤两次。水层的pH用6NNaOH调节至11，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(35g)。检测MSAPCI(+)m/z169(M+1)。
步骤2C：6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇 的制备：将6-氟-2-(2-甲氧基乙烯基)-8-(三异丙基甲硅烷基氧基)喹啉(2.5g,6.6mmol)溶于THF(10.3mL)和水(2.6mL)中，然后冷却至0℃。溶液用新鲜重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(1.24g,6.99mmol)于THF(7mL)和水(1.75mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后温热，并在环境温度搅拌2.5小时。将反应混合物用4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(1.12g,6.65mmol)处理，然后将混合物加热至回流过夜。混合物冷却，在烧瓶中形成固体。加入氯仿(50mL)、乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)，以分散固体，经过滤收集未溶解的固体，然后用乙酸乙酯和水洗涤，然后风干，得到(1.2g)。检测MSAPCI(+)m/z354.1(M+1)。
步骤A：(3R,4R)-3-氟-4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯的制备：将(3R,4S)-3-氟-4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(170mg,0.44mmol)(实施例20,步骤F,得自峰2)、6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(173mg,0.49mmol)和Cs2CO3(290mg,0.89mmol)称量到烧瓶中，然后悬浮于10mLDMA中。然后将反应混合物加热至90°C并过夜。然后将反应混合物冷却至环境温度，接着用水和EtOAc后处理。合并的有机相真空浓缩，接着经快速柱色谱(1-10%MeOH/DCM)纯化，得到期望的产物，其为棕色半固体(270mg,0.43mmol,95%)。检测MSAPCI(+)m/z639.2和640.1(M+1/+3)。
步骤B：6-氟-8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将湿的10%Pd/C(45mg,0.042mmol)加到(3R,4R)-3-氟-4-(6-氟-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸(萘-2-基甲基)酯(270mg,0.42mmol)于1∶1EtOH/EtOAc(10mL)和500μL6NHCl混合物的溶液中。混合物用H2吹洗，然后在氢气气球下搅拌48小时。混合物通过GF滤纸过滤，除去沉淀形式的期望的产物盐和钯催化剂。合并的固体用30mLMeOH洗涤到烧杯中，随后通过GF滤纸过滤除去钯。有机相真空浓缩，接着经快速柱色谱(1-20%MeOH/DCM(4%NH4OH)纯化。将得到的固体溶于氯仿中，然后与四当量的4MHCl/二氧杂环己烷接触。然后分离到期望的产物，其为二盐酸盐。检测MSAPCI(+)m/z455.2(M+1)。
实施例49
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 喹啉
步骤A：7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备：使用嘧啶-5-基硼酸代替吡啶-3-基硼酸，根据对实施例44,步骤B的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z197(M+1)。
步骤B：反式-3-氟-4-(2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基 氧基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：使用7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶代替7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，根据实施例44,步骤C至D的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z575(M+1)。
步骤C.8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)喹啉的制备：向(反式)-3-氟-4-(2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(0.005g,0.009mmol)于0.80mL1:1THF:EtOH中的溶液中加入5%Pd/C(0.009g,0.004mmol)。将氢气鼓泡通过反应混合物，在环境温度将反应混合物在氢气气球下搅拌15小时。然后将反应混合物通过压缩硅藻土真空过滤，用MeOH冲洗，将滤液浓缩，然后真空干燥。将得到的固体溶于1mLDCM中，然后将该溶液滴加到剧烈搅拌的1mL2MHCl于10mL乙醚中的溶液中，这引起沉淀。将混合物浓缩并真空干燥，得到标题化合物，其为二盐酸盐(0.002g,0.003mmol,40%收率)，其为固体。检测MSAPCI(+)m/z441(M+1)。
实施例50
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)喹啉
步骤A：(反式)-3-氟-4-(2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备：使用4-甲基-吡啶-3-基硼酸代替吡啶-3-基硼酸，根据实施例44,步骤A至D的操作制备。检测MSAPCI(+)m/z588(M+1)。
步骤B：8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：Cbz基团可使用对实施例49,步骤C所述的条件除去，得到标题化合物。
实施例51
5-氟-8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基)喹啉
使用2-氨基-4-氟苯酚代替2-氨基-5-氟苯酚，根据实施例48的操作制备。

Claims (27)

1.通式I的化合物或其药用盐：
其中：
A为-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z为O或NH；
p为0、1或2；
hetCyc2a为5元杂环或6元杂环，其具有一或二个独立选自N和O的环杂原子且任选被一个或两个R9基团取代；
hetCyc2b为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的7-12元桥连杂二环环系；
R10为被-NR’R”取代的C1-6烷基；
R11为被-NR’R”取代的C5-6环烷基；
B为-ORh、hetAr2，或C1-3烷基；
R1、R2、R3和R4独立为H、F、Cl，或hetAr3；
R1a为H、F或Cl；
R5、R6、R7和R8为H；
各个R9独立选自卤素、C1-6烷基、-ORa，以及-C(O)O(C1-6烷基)；
各个Ra独立为H或C1-6烷基；
Rh为-(C1-6烷基)-(C3-6环烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或hetCyc4；
hetCyc4为具有环氧原子的5元杂环或6元杂环；
hetAr2是具有1-2个环氮原子的5-6元杂芳基环；
hetAr3为具有环氮原子和任选具有选自N和O的第二个环杂原子的5-6元杂芳基环；以及
R'和R”独立为H或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A为-NH(hetCyc2a)、-NH-(CH2)-hetCyc2a，或-NH-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任选被一个或两个R9基团取代。
3.权利要求1的化合物，其中A为-O-hetCyc2a、-O-(CH2)-hetCyc2a或-O-(CH2)2-hetCyc2a，其中所述hetCyc2a任选被一个或两个R9基团取代。
4.权利要求1的化合物，其中hetCyc2a任选被一个或两个R9基团取代，所述R9基团独立选自F、甲基、OH、-C(O)2Me，以及OMe。
5.如权利要求1-3任一项定义的化合物，其中hetCyc2a为吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环，所述吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环任选被一个或两个R9基团取代。
6.权利要求1的化合物，其中A为-O-hetCyc2a，以及hetCyc2a为被氟取代的哌啶基环。
7.权利要求1的化合物，其中A为-NH(hetCyc2b)或-O-(hetCyc2b)。
8.权利要求7的化合物，其中hetCyc2b为7-11元桥接氮杂杂环或7-11元二氮杂杂环。
9.权利要求1的化合物，其中A为-Z-R10。
10.权利要求1的化合物，其中A为-Z-R11。
11.权利要求1的化合物，其中B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、乙基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、
12.如权利要求1-3任一项定义的化合物，其中B为-ORh。
13.权利要求12的化合物，其中B选自-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2(环丙基)、
14.权利要求13的化合物，其中B为-OCH2CH2OCH3。
15.如权利要求1-3任一项定义的化合物，其中B为hetAr2。
16.权利要求15的化合物，其中B选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-2-基。
17.权利要求16的化合物，其中B为吡啶-3-基。
18.如权利要求1-3或11任一项定义的化合物，其中R1a为H或F。
19.如权利要求1-3或11任一项定义的化合物，其中R2为H或F。
20.如权利要求1-3或11任一项定义的化合物，其中R3为H、甲基或噁唑基。
21.如权利要求1-3或11任一项定义的化合物，其中R1和R4各自为氢。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21中任一项定义的式I化合物或其药用盐，以及药用稀释剂或载体。
23.如权利要求1-21中任一项定义的式I化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
24.如权利要求1-21中任一项定义的式I化合物或其药用盐在制备用于治疗纤维化的药物中的用途。
25.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
(a)对式I化合物，其中A为-NH-(CH2)p(hetCyc2a)、-NH-hetCyc2b、-NHR10或-NHR11而言，在碱的存在下，使用钯催化剂和配体将具有式II的相应化合物与具有式NH2(CH2)p(hetCyc2a)、H2N-hetCyc2b、NH2R10或NH2R11的化合物偶联，
在式II中L1表示离去基或离去原子；或
(b)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在碱的存在下使具有式III的相应化合物与式Rh-L2化合物反应，
在式Rh-L2化合物中，L2表示离去基；或
(c)对其中B为-ORh的式I化合物而言，在偶联剂的存在下使具有式III的相应化合物与具有式Rh-OH的化合物反应；或
(d)对A为-O-(CH2)phetCyc2a、-O-hetCyc2b、-OR10或-OR11的式I化合物而言，在合适的溶剂中使具有式IV的相应化合物与具有式HO-(CH2)phetCyc2a、HO-hetCyc2b、HOR10或HOR11的相应化合物在偶联剂和三苯基膦存在下反应
e)对A为-O-(CH2)phetCyc2a的式I化合物而言，使式IV的化合物与具有式MeSO2-O(CH2)phetCyc2a的化合物在碱的存在下反应；或
(f)对R3为hetAr3且hetAr3为噁唑基的式I化合物而言，使具有式V的化合物
与具有下式的化合物在碱的存在下环化
(g)对如下式I化合物，其中A为
并且n为1或2而言，使具有式IV的相应化合物
与具有下式的化合物在碱的存在下反应
其中n为1或2，以及P1为胺保护基；或
(h)对如下式I化合物，其中A为：
并且n为1或2而言，使具有式VII的相应化合物与具有式(C1-6烷基)L3的化合物在碱的存在下反应，
在式VII中
n为1或2，P2为H或胺保护基；
在式(C1-6烷基)L3中，L3为离去基或离去原子；或
(i)对A为O-C1-6烷基-NR’R”的式I化合物而言，使具有式IV的化合物与具有式L4-C1-6烷基-NR’R”的化合物在碱的存在下以及任选在相转移催化剂存在下反应，
在式L4-C1-6烷基-NR’R”中，L4为离去基或离去原子；或
(j)对如下式I化合物，其中A为：
并且n为1或2，P3为H或C1-6烷基而言，使具有式VIII的相应化合物与具有式HC(O)P3a的化合物在还原剂存在下反应，
在式HC(O)P3a中P3a为H或C1-6烷基；以及
除去任何一种或多种保护基，以及任选形成盐。
26.权利要求1的化合物，选自：
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺；
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-8-胺；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉；
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉；
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基甲氧基)喹啉；
8-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2,2-二甲基丙-1-胺；
(1R,4R)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)环己胺；
(2S,4R)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
(2S,4S)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
(S)-3-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吗啉；
8-((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
3-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N,N,2,2-四甲基丙-1-胺；
2-((2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吗啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉；
7-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷；
8-((顺式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
(S)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基氧基)喹啉；
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-3-基氧基)喹啉；
(R)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉；
5-(8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-4-基)噁唑；
(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡咯烷-3-醇；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-4-甲氧基吡咯烷-3-基氧基)喹啉；
(反式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-3-醇；
8-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
(顺式)-4-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-3-醇；
N-((顺式)-3-氟哌啶-4-基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-胺；
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-(7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉；
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-(2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)乙胺；
2-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉；
8-((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((反式)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹啉；
8-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)喹啉；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4-甲基哌啶-4-基)喹啉-8-胺；
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-(哌啶-4-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基氧基)-2-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-(3-(8-(反式-3-氟哌啶-4-基氧基)喹啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙醇；
6-氟-8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((反式)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉，和
5-氟-8-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉。
27.化合物，其具有下式：
其中：
A为-Z-(CH2)p-(hetCyc2a)、-Z-(hetCyc2b)、-Z-R10或-Z-R11；
Z为O或NH；
p为0、1或2；
hetCyc2a为5元杂环或6元杂环，其具有一或二个独立选自N和O的环杂原子且任选被一个或两个R9基团取代；
hetCyc2b为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的7-12元桥连杂二环环系；
R10为被-NR’R”取代的C1-6烷基；
R11为被-NR’R”取代的C5-6环烷基；
R'和R”独立为H或C1-6烷基；
R1、R2、R3和R4独立为H、F或hetAr3；
R1a为H、F或Cl；
R5、R6、R7和R8为H；
各个R9独立选自卤素、C1-6烷基、-ORa，以及-C(O)O(C1-6烷基)；
各个Ra独立为H或C1-6烷基；以及
hetAr3为具有氮原子和任选具有选自N和O的第二个环杂原子的5-6元杂芳基环。
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