KR101538179B1 - 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 화합물 - Google Patents

수용체 티로신 키나제 억제제로서의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 부류 3 및 부류 5 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 수용체 티로신 억제제이다:
<화학식 I>
Figure 112009067207746-pct00105
상기 식 중, A, B, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에 나타낸 의미를 갖는다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 Pim-1의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
수용체 티로신 억제제, Pim-1의 억제제

Description

수용체 티로신 키나제 억제제로서의 이미다조[1,2-Ａ]피리딘 화합물 {IMIDAZO[1,2-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 포함한 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이것은 부류 3 및 부류 5 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료 및 예방에 유용한 특정 이미다조피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 Pim-1의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)에는, 부류 3 수용체 티로신 키나제 (PDGF-α, PDGFR-β, MCSF-1R, c-kit 및 FLT3) 및 부류 5 수용체 티로신 키나제 (VEGFR 및 KDR)가 포함된다. 이러한 키나제가 통상의 인간 암, 예컨대 유방암, 위장관암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암, 백혈병, 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암, 신세포 암종 및 신경교종에서 빈번하게 비정상적으로 발현된다는 것이 알려져 있다.
FLT3 (fms-유사 티로신 키나제; Flk-2로서도 공지됨)은 부류 3 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리의 구성원이고, 조혈계에 포함된 것으로 가정된다 (문헌 [Rosnet, et al., 1991, Genomics 9:380-385, Rosnet, et al., 1993, Blood 82:1110-1119]). FLT3 유전자의 비정상적 발현은 급성 골수성 백혈병 (AML), 3-혈 통 골수이형성을 갖는 AML (AML/TMDS), 급성 림프아세포성 백혈병 (ALL) 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯한 성인 및 유아 백혈병에서 문서로 증명된 바 있다. FLT3 수용체의 활성화 돌연변이는 급성 골수아세포성 백혈병 (AML)에 걸린 환자의 약 35％에서 발견되고, 불량한 예후와 관련된다. 이러한 유형의 돌연변이는 FLT3의 티로신 키나제 활성의 구성적 활성화와 연관되고, 리간드의 부재하에서 증식 및 생존 신호를 발생시킨다. 수용체의 돌연변이체 형태가 발현되는 환자는 치유 기회가 감소되는 것으로 밝혀졌다. 활성화 돌연변이 이외에도, 과발현된 야생형 FLT3의 리간드 의존성 (자가분비 또는 측분비) 자극은 AML에 기여한다. 따라서, 인간 백혈병 및 골수이형성 증후군에서 과활성화된 (돌연변이된) FLT3 키나제 활성의 역할에 대한 증거가 축적되어 있다. FLT3 억제제는 또한 면역 관련 장애의 치료에 유용할 수 있고, 혈관주위세포에서의 이의 발현을 통해 혈관신생의 과정에 포함된다.
PDGFR은 초기 줄기 세포, 비만 세포, 골수성 세포, 간엽 세포 및 평활근 세포 상에서 발현된다. PDGFR-β는 골수성 백혈병과 관련되어 있다. 최근에, PDGFR-α 키나제 도메인에서의 활성화 돌연변이가 위장관 간질 종양 (GIST)에 존재한다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Wong et al., 2007, Histopathology 51(6): 758-762]).
추가로, PDGF 신호전달의 봉쇄는 다양한 실험 모델에서 섬유증의 발병을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Yoshiji et al., 2006, International Journal Molecular Medicine 17: 899-904]).
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제가 포유동물 암 세포 성장의 억제제로서 또는 면역 관련 장애의 치료에 유용하다는 것이 인지되어 있다.
Pim 키나제는 칼모듈린-의존성 단백질 키나제-관련 (CAMK) 군에 속하는 3종의 구분되는 척추동물 단백질 세린/트레오닌 키나제 (Pim-1, -2 및 -3)의 패밀리이다. Pim-1의 과발현은 다양한 인간 림프종 및 급성 백혈병에서 보고된 바 있다 (문헌 [Amson, R. et al, Proc. Natl Acad. Sci U.S.A., 1989, 86: 8857-8861]). 추가로, Pim-1이 전립선 신형성 및 인간 전립선 암에서 과발현되고 (문헌 [Valdman, A. et al, The prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L. et al, J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288]), 전립선암의 확인에서 유용한 생체마커로서 작용할 수 있다 (문헌 [Dhanasekaran, S.M. et al, Nature, 2001, 412(13): 822-826])는 증거가 존재한다. 최근에, Pim-1이 Flt-3에 의해 상향-조절되고, Flt-3 매개의 세포 생존에서 보조적인 역할을 수행할 수 있다는 것이 발견된 바 있다 (문헌 [Kim, K.T. et al neoplasia, 2005, 105(4): 1759-1767]). Flt-3 자체가 AML과 같은 백혈병에 포함되기 때문에, Pim-1의 추가 넉다운(knockdown)은 Flt-3 또는 다양한 돌연변이에 의해 구동되는 백혈병을 치료하기 위한 유용한 접근법일 수 있다. 따라서, Pim-1 억제제는 혈액암과 같은 다양한 암을 위한 치료제로서 유용할 수 있다.
티로신 키나제 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 미국 특허 제7,125,888호에는, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 페닐 기로 3 위치에서 치환된 그리고 임의로 치환된 페닐 또는 피리돈 기로 7 위치에서 치환된 특정 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물이 기재되어 있고, 이것은 티로신 키나제 억제제인 것으로 의도된다. 미국 특허 공개 2005/0124637에는 FLT3을 비롯한 수용체 티로신 키나제의 억제제로서 특정 퓨린 유도체가 개시되어 있다. PCT 공개 번호 WO 01/40217 및 미국 특허 제7,019,147호에는 티로신 키나제 억제제로서 활성을 갖는 특정 벤즈이미다졸 화합물이 개시되어 있다.
본 발명에서 이미다조피리딘 고리의 3 위치에 퀴놀리닐 기를 보유한 특정 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물이 수용체 티로신 키나제, 특히 부류 3 및 부류 5 수용체 티로신 키나제의 억제제인 것으로 밝혀졌고, 이것은 부류 3 및 부류 5 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 암, 섬유증, 경화증, 자가면역 장애 및 경피증의 치료에 유용하다.
특정 실시양태에서, 이미다조피리딘 화합물은 부류 3 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 부류 3 수용체 티로신 키나제 PDGFR 및 FLT3의 억제제이다.
본원에 개시된 이미다조피리딘 화합물의 하위세트는 또한 키나제 PIM-1의 억제제이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009067207746-pct00001
상기 식 중,
A는 -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 또는 Z-R11이고;
Z는 O 또는 NH이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
hetCyc2a는 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
hetCyc2b는 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된 7 내지 12원의 스피로시클릭 또는 가교된 헤테로바이시클릭 고리계이고;
R10은 NR'R"로 치환된 (1-6C)알킬이고;
R11은 NR'R"로 치환된 (5-6C)시클로알킬이고;
B는 H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCyc3, C(O)NH(1-6C 알킬)- hetCyc3, C(O)(1-6C 알킬)-hetCyc3, SRk, SO2N(1-6C 알킬)2, (1-6C 알킬)NR'R" 또는 (1-3C)알킬이고;
R1, R1a, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me, Et, 이소프로필, 시클로프로필, C(O)NR'R", CH2OH 또는 hetAr3이고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, CN 또는 Me이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, CF3, (1-6C)알킬, NRaRb, -(1-6C 알킬)NRaRc, ORa, (1-6C 알킬)ORa [아미노로 임의로 치환됨], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C 알킬)-hetAr1, (1-6C 알킬)-hetCyc1, 옥소 및 C(O)2(1-6C 알킬)로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, (1-6C)알킬, (1-6C 알킬)OH, (3-6C)시클로알킬, CH2hetAr4, (1-6C 플루오로알킬) 또는 -(1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬)이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 아릴이고;
각각의 Re는 독립적으로 (1-6C 알킬)이고;
각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 (1-6C 알킬)이고;
Rh는 H, CF3, (1-6C)알킬, (1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬), (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), (1-6C 알킬)OH, (1-6C 알킬)-S-(1-6C 알킬), (1-6C 알킬)NR'R", hetCyc4, (1-6C 알킬)hetCyc4, (1-6C 알킬)아릴 또는 (1-6C 알킬)-hetAr5이고;
Ri는 H 또는 1-6C 알킬이고;
Rj는 (1-6C)알킬, (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬) 또는 (1-6C 알킬)-OH이고;
Rk는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬)이고;
Rm 및 Rn은 독립적으로 H 또는 (1-6C 알킬)이고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 (1-6C 알킬)이거나,
또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
Ar1은 OH, O-(1-6C 알킬), C(O)2(1-6C 알킬) 또는 (1-6C 알킬)NR'R"로 임의로 치환된 아릴이고;
hetCyc1은 (1-6C)알킬 또는 OH로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
hetCyc3 및 hetCyc4는 독립적으로 OH 또는 -O(1-6C 알킬)로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
hetAr1 및 hetAr2는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C 알킬), O(3-6C)시클로알킬 및 NR'R"로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
hetAr3 및 hetAr4는 독립적으로 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
hetAr5는 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이다.
화학식 I의 화합물에는:
A가 -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 또는 Z-R11이고;
Z가 O 또는 NH이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
hetCyc2a가 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
hetCyc2b가 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된 7 내지 12원의 스피로시클릭 또는 가교된 헤테로바이시클릭 고리계이고;
R10이 NR'R"로 치환된 (1-6C)알킬이고;
R11이 NR'R"로 치환된 (5-6C)시클로알킬이고;
B가 H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCyc3, C(O)(1-6C 알킬)-hetCyc3, SRk, SO2N(1-6C 알킬)2 또는 (1-6C 알킬)NR'R"이고;
R1, R1a, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, F, Cl, CN, Me, Et, 이소프로필, 시클로프로필, C(O)NR'R", CH2OH 또는 hetAr3이고;
R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, F, Cl, CN 또는 Me이고;
각각의 R9가 독립적으로 할로겐, CN, CF3, (1-6C)알킬, NRaRb, -(1-6C 알킬)NRaRc, ORa, (1-6C 알킬)ORa [아미노로 임의로 치환됨], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C 알킬)-hetAr1, (1-6C 알킬)hetCyc1, 옥소 및 C(O)O(1-6C 알킬)로부터 선택되고;
Rh가 H, CF3, (1-6C)알킬, (1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬), (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), (1-6C 알킬)OH, (1-6C 알킬)-S-(1-6C 알킬), (1-6C 알킬)NR'R", hetCyc4, (1-6C 알킬)hetCyc4, (1-6C 알킬)아릴 또는 (1-6C 알킬)-hetAr5이고;
Ri가 H 또는 1-6C 알킬이고;
Rj가 (1-6C)알킬, (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬) 또는 (1-6C 알킬)-OH이고;
Rk가 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬)이고;
Ar1이 OH, O-(1-6C 알킬), C(O)2(1-6C 알킬) 또는 (1-6C 알킬)NR'R"로 임의로 치환된 아릴이고;
hetCyc3 및 hetCyc4가 독립적으로 OH로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
hetAr2가 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로겐, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C 알킬), O(3-6C)시클로알킬 및 NR'R"로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
hetAr3이 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
hetAr5가 (1-6C)알킬로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬인
화합물이 포함된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 H, F, Cl, Me, Et 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 H, F 또는 Cl이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 H, Me, Et 또는 이소프로필이다.
한 실시양태에서, R1은 H이다.
특정 실시양태에서, R1a는 H, F, Cl, CN, Me, Et 또는 이소프로필이다.
특정 실시양태에서, R1a는 H, F, Cl 또는 Me이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1a는 H 또는 F이다.
한 실시양태에서, R1a는 H이다.
한 실시양태에서, R1a는 F이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 H, F, Cl, Me, Et 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 H, F 또는 Cl이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 H, Me, Et 또는 이소프로필이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, R2는 F이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 hetAr3이다. hetAr3의 예에는, 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택된 제2 헤테로원자를 임의로 갖는 5원의 헤테로아릴 고리가 포함된다. 그 예는 옥사 졸릴이다. R3의 구체적인 값은 하기 구조이다:
Figure 112009067207746-pct00002
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 옥사졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 H, 메틸 또는 hetAr3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 H, 메틸 또는 옥사졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 H이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 H, F, Cl, Me, Et 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 H, F 또는 Cl이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 H, Me, Et 또는 이소프로필이다.
한 실시양태에서, R4는 H이다.
한 실시양태에서, R4는 F이다.
특정 실시양태에서, R5, R6, R7 및 R8은 H, F 및 Me로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R5는 H이다.
한 실시양태에서, R6은 H이다.
한 실시양태에서, R7은 H이다.
한 실시양태에서, R8은 H이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R1 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R5, R6, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다.
특정 실시양태에서, A는 -Z(CH2)p(hetCyc2a)이다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 -NH-hetCyc2a로 나타낸다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 -NH-(CH2)-hetCyc2a로 나타낸다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 -NH-(CH2)2-hetCyc2a로 나타낸다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 -O-hetCyc2a로 나타낸다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 -O-(CH2)-hetCyc2a로 나타낸다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 -O-(CH2)2-hetCyc2a로 나타낸다.
hetCyc2a의 예에는, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리가 포함된다. hetCyc2a의 구체적인 값에는, 피롤리디닐, 피페리디닐 고리 및 모르폴리닐 고리가 포함된다. 특정 실시양태에서, hetCyc2a는 하나 이상의 R9 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, hetCyc2a는 비치환된다.
특정 실시양태에서, A는 Z-hetCyc2b이다.
특정 실시양태에서, A는 -NH(hetCyc2b)이다.
다른 실시양태에서, A는 -O-(hetCyc2b)이다.
hetCyc2b의 예에는, 7 내지 11원의 가교된 아자- 또는 디아자-헤테로사이클이 포함된다. hetCyc의 구체적인 값에는 아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 아자바이시클로[3.21]옥탄, 3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 및 디아자바이시클로[3.2.1]옥탄이 포함된다.
특정 실시양태에서, hetCyc2b는 하나 이상의 R9 기로 치환된다.
특정 실시양태에서, hetCyc2b는 비치환된다.
특정 실시양태에서, hetCyc2a 및 hetCyc2b는 할로겐, (1-6C)알킬, NRaRb, -(1-6C 알킬)NRaRc, ORa, (1-6C 알킬)ORa [아미노로 임의로 치환됨], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C 알킬)-hetAr1, (1-6C 알킬)-hetCyc1, 옥소 및 C(O)O(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
화학식 (1-6C)알킬인 R9 기의 예에는 메틸, 에틸 및 프로필이 포함된다.
화학식 NRaRb인 R9 기의 예에는, Ra가 H 또는 Me이고, Rb가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, CH2C(CH3)2OH, 시클로프로필, 페닐 또는 CH2hetAr4인 기가 포함된다. hetAr4의 예에는 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원의 헤테로아릴 고리, 예를 들어 피리딜 및 피리미딜이 포함된다. NRaRb로 나타낸 R9의 구체적인 값에는 NH2 및 NMe2가 포함된다.
다른 실시양태에서, R9는 화학식 NRaRb의 기이고, 여기서 Ra는 H 또는 (1-6C 알킬)이고, Rb는 H, (1-6C 알킬), (1-6C 플루오로알킬), (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬) 또는 (1-6C 알킬)OH이다. R9의 추가 구체적인 값에는 NH2, NHMe, NMe2, NHCH(CH3)CH2F, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2OH 및 N(CH3)CH2CH2OH가 포함된다.
화학식 (1-6C 알킬)NRaRc인 R9 기의 예에는, Ra가 H 또는 Me이고, Rc가 H, 메틸 또는 시클로프로필인 기가 포함된다. (1-6C 알킬)NRaRc로 나타낸 R9의 구체적인 값에는 CH2NH2 및 CH2CH2NMe2가 포함된다.
화학식 ORa인 R9 기의 예에는, Ra가 H 또는 (1-6C) 알킬인 기가 포함된다. 특히 OH가 언급된다. 추가로, OMe가 언급된다.
아미노 기로 임의로 치환된 화학식 (1-6C 알킬)ORa인 R9 기의 예에는, Ra이 H인 기가 포함된다. 이러한 치환기의 구체적인 값에는 CH2OH가 포함된다. R9의 추가 예는 CH(NH2)CH2OH이다.
화학식 C(O)NRaRc인 R9 기의 예에는, Ra가 H 또는 Me이고, Rc가 (1-6C)알킬, 예를 들어 메틸인 기가 포함된다. R1의 구체적인 값은 C(O)NHMe이다.
화학식 C(O)(CRxRy)NRaRc인 R9 기의 예에는, Rx 및 Ry가 독립적으로 H 또는 메틸이고, Ra가 H 또는 메틸이고, Rc가 H 또는 (1-6C)알킬, 예를 들어 메틸인 기가 포함된다. 또다른 실시양태에서, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다. 즉, CRxRy는 시클로프로필 고리를 형성한다. R9의 구체적인 값에는 C(O)C(CH3)2NH2, C(O)CH(CH3)NH2, C(O)CH2NH2, C(O)CH2NMe2 및 C(O)C(시클로프로필리딘)NH2가 포함된다.
화학식 NHC(O)Re인 R9 기의 예에는, Re가 메틸인 기가 포함된다.
화학식 NHC(O)(CRmRn)NRaRc인 R9 기의 예에는, Rm 및 Rn이 독립적으로 H 또는 메틸이고, Ra가 H 또는 Me이고, Rc가 H 또는 Me인 기가 포함된다. R9의 구체적인 값에는, NHC(O)CH2NH2, NHC(O)CH(CH3)NH2 및 NHC(O)C(CH3)2NH2가 포함된다.
화학식 NHC(O)NRfRg인 R9 기의 예에는, Rf 및 Rg가 독립적으로 H 또는 Me인 기가 포함된다. 구체적인 값에는 NHC(O)NH2가 포함된다.
화학식 (1-6C 알킬)-hetAr1인 R9 기의 예에는, hetAr1이 하나 이상의 질소 원자를 갖는 6원의 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜 기인 기가 포함된다. R9의 구체적인 값에는 CH2(피리드-2-일) 및 CH2(피리드-4-일)이 포함된다.
화학식 (1-6C 알킬)-hetCyc1인 R9 기의 예에는, hetCyc1이 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 고리인 기가 포함된다. hetCyc1의 구체적인 값에는, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 피롤리디닐 고리가 포함된다. 특정 실시양태에서, hetCyc1은 OH 또는 알킬 기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R9는 할로겐이다. 구체적인 예는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R9는 CF3이다.
특정 실시양태에서, R9는 CN이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -Z(CH2)p(hetCyc2a)이고, 여기서 hetCyc2a는 할로겐, (1-6C 알킬), C(O)O(1-6C 알킬) 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, hetCyc2a는 F, 메틸, C(O)2Me, OH 및 OMe로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 Z-hetCyc2b이고, 여기서 hetCyc2b는 할로겐, (1-6C 알킬) 및 -ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치 환된다.
특정 실시양태에서, hetCyc2b는 F, Me 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, hetCyc2b는 비치환된다.
다른 실시양태에서, hetCyc2a 및 hetCyc2b는 NH2, NMe2, Me, OH, CH2OH, C(O)NHMe, CH2NH2, CH2CH2NH2 및 CO2Me로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된다. 특히 NH2가 언급된다.
다른 실시양태에서, hetCyc2a 및 hetCyc2b는 NH-시클로프로필, NH(t-부틸), NHMe, NHCH2C(CH3)2OH, NHCH2(피리드-2-일), NHCH2(피리드-4-일), 옥소, CH(NH2)CH2OH, C(O)C(CH3)2NH2, C(O)CH(CH3)NH2, C(O)CH2NH2, C(O)CH2NMe2, C(O)C(시클로프로필리딘)NH2, CH2CH2NHMe, CH2NMe2, CH2NH-시클로프로필, CH2NHMe, CH2-(4-메틸피페라지닐), CH2(3-히드록시피롤리디닐), NHC(O)Me, NHC(O)NH2, NHC(O)CH2NH2, NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)C(CH3)2NH2, CH2(피리드-2-일) 및 CH2(피리드-4-일)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환된다.
화학식 -Z(CH2)p(hetCyc2a) 또는 Z-hetCyc2b로 나타낸 A의 구체적인 값에는 하기 구조가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00003
화학식 -Z(CH2)p(hetCyc2a) 또는 Z-hetCyc2b로 나타낸 A의 구체적인 값에는 하기 구조가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00004
상기 나타낸 A의 값에는 가능한 경우 시스- 및 트랜스-이성질체가 포함된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-hetCyc2a이다. 특정 실시양태에서, hetCyc2a는 플루오로 기로 치환된다. 특정 실시양태에서, hetCyc2a는 피페리디닐 고리이다. 특정 실시양태에서, A는 하기 화학식을 갖는 기이다:
Figure 112009067207746-pct00005
특정 실시양태에서, A 기는 트랜스-배열로 존재한다.
특정 실시양태에서, A는 ZR10이다. 특정 실시양태에서, Z는 O이다. 특정 실시양태에서, Z는 N이다.
R10의 구체적인 값에는 직쇄 또는 분지형 (1-6C 알킬) 기가 포함된다. 특정 실시양태에서, R10은 NR'R"로 치환된다. 특히, NH2가 언급된다. R10의 구체적인 값은 CH2C(CH3)2CH2NH2이다. R10의 구체적인 값에는 CH2C(CH3)2N(CH3)2 및 CH2CH2NH2가 포함된다.
ZR10로 나타낸 A의 구체적인 값에는 -OMe, -OCH2C(CH3)2CH2NH2, -OCH2C(CH3)2N(CH3)2 및 -OCH2CH2NH2가 포함된다.
특정 실시양태에서, A는 ZR11이다. 특정 실시양태에서, Z는 O이다. 특정 실시양태에서, A는 N이다. 특정 실시양태에서, R11은 NR'R"로 치환된다. 특정 실시양태에서, R' 및 R"는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 특히 NH2가 언급된다. R11의 특정 예에는, 아미노-치환된 시클로펜틸 및 아미노-치환된 시클로헥실 고리가 포함된다. A의 특정 값은 하기와 같다:
Figure 112009067207746-pct00006
ZR11로 나타낸 A의 예에는 시스- 및 트랜스-이성질체가 포함된다.
특정 실시양태에서, B는 CN이다.
특정 실시양태에서, B는 H이다.
특정 실시양태에서, B는 ORh이다.
특정 실시양태에서, B는 ORh로 나타내고, 여기서 Rh는 H이다.
특정 실시양태에서, B는 ORh로 나타내고, 여기서 Rh는 CF3이다.
Rh가 (1-6C)알킬인 ORh의 구체적인 값에는 OMe, OEt 및 O-(이소부틸)이 포함된다.
Rh가 -(1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬)인 ORh의 구체적인 값에는 -O-(1-6C 알킬)-시클로프로필, 예를 들어 -OCH2-시클로프로필이 포함된다.
Rh가 -(1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬)인 ORh의 구체적인 값에는 -OCH2CH2OMe 및 -OCH2CH2CH2OMe가 포함된다.
Rh가 -(1-6C 알킬)OH인 ORh의 구체적인 값에는 -OCH2CH2OH가 포함된다.
Rh가 -(1-6C 알킬)-S-(1-6C 알킬)인 ORh의 구체적인 값에는 -OCH2CH2CH2SMe가 포함된다.
Rh가 -(1-6C 알킬)NR'R"인 ORh의 구체적인 값에는 R' 및 R"가 독립적으로 H 또는 Me인 기, 예를 들어, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2 및 -OCH2CH2CH2NMe2가 포함된다. ORh의 추가 예에는 -OCH2CH2NH2가 포함된다.
Rh가 hetCyc4인 ORh의 구체적인 값에는, hetCyc4가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리인 기가 포함된다. 특정 실시양태에서, Rh는 고리 산소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클, 예를 들어 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐 고리이다. ORh의 예에는 하기가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00007
Rh가 (1-6C 알킬)hetCyc4인 ORh의 구체적인 값에는, hetCyc4가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리인 기가 포함된다. ORh에 대한 특정 예에는 하기 구조가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00008
Rh가 (1-6C 알킬)아릴인 ORh의 구체적인 값에는, 아릴이 페닐 기인 기, 예컨대 OCH2Ph가 포함된다.
Rh가 (1-6C 알킬)-hetAr5인 ORh의 구체적인 값에는, hetAr5가 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리인 기가 포함된다. 그 예에는 피리딜, 트리아졸릴 및 피라졸릴 고리가 포함된다. 특정 실시양태에서, hetAr5는 (1-6C) 알킬로부터 선택된 기로 치환된다. ORh의 특정 예에는 하기 구조가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00009
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 ORh이고, 여기서 Rh는 (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), hetCyc4 또는 -(1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 ORh이고, 여기서 Rh는 (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), 산소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클, 또는 -CH2(시클로프로필)이다.
특정 실시양태에서, B는 C(O)NRiRj이다. 특정 실시양태에서, Ri는 H이다. 특정 실시양태에서, Rj는 (1-6C 알킬), 예를 들어 메틸이다. 다른 실시양태에서, Rj는 (1-6C 알킬)O(1-6 알킬), 예를 들어 (1-6C 알킬)OMe이다. 다른 실시양태에서, Rj는 (1-6C 알킬)OH, 예를 들어 (1-6C 알킬)OH이다. B의 구체적인 값에는 -C(O)NHMe, -C(O)NHCH2CH2OMe 및 -C(O)NHCH2CH2OH가 포함된다. 그 추가 예에는 -C(O)NMe2가 포함된다.
특정 실시양태에서, B는 C(O)-hetCyc3이다. hetCyc3의 예에는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리가 포함된다. B의 구체적인 값에는 하기 구조가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00010
특정 실시양태에서, B는 C(O)(1-6C 알킬)hetCyc3이다. 특정 실시양태에서, B는 C(O)NH(1-6C 알킬)hetCyc3이다. hetCyc3의 예에는, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리가 포함된다. 특정 실시양태에서, hetCyc3은 OH 또는 OMe로 치환된다. B의 구체적인 값에는 하기 구조가 포함된다:
Figure 112009067207746-pct00011
특정 실시양태에서, B는 hetAr2이다. hetAr2의 예에는, 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리가 포함된다. 특정 실시양태에서, hetAr2는 -O(1-6C 알킬), 예컨대 메톡시로 치환된다. B의 구체적인 값에는 3-피리딜, 4-피리딜 및 4-메톡시피리드-3-일이 포함된다. 추가 예에는, (1-6C)알킬, 예를 들어 메틸로 임의로 치환된 피리딜 기가 포함된다. 추가 예에는, 4-메틸피리드-3-일이 포함된다. hetAr2로 나타낸 B의 추가 예에는 피리미딜 기, 예컨대 2-피리미딜 및 5-피리미딜이 포함된다.
특정 실시양태에서, B는 SRk이다. 특정 실시양태에서, Rk는 3 내지 6원의 카르보시클릭 고리이다. 다른 실시양태에서, Rk는 -(1-6C 알킬)O(1-6C 알킬), 예를 들어 (1-6C 알킬)OCH3이다. B의 구체적인 값에는 S-시클로헥실 및 S(CH2CH2)OCH3이 포함된다.
특정 실시양태에서, B는 Ar1이다. 특정 실시양태에서, Ar1은 OH, O-(1-6C 알킬), C(O)2(1-6C 알킬) 또는 (1-6C 알킬)NR'R"로 치환되거나 비치환된 페닐이다. B의 구체적인 값에는 페닐, 히드록시페닐, 3-메톡시페닐, 4-(메틸아미노)페닐 또는 4-(메톡시카르보닐)페닐이 포함된다.
특정 실시양태에서, B는 -(1-6 알킬)NR'R"이다. 구체적인 값에는 CH2NHMe 및 CH2NMe2가 포함된다.
특정 실시양태에서, B는 -SO2N(1-6 알킬)2, 예를 들어 SO2NMe2이다.
특정 실시양태에서, B는 (1-3C)알킬이다. 구체적인 값은 에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 ORh, (1-3C)알킬, hetAr2 및 hetCyc4로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B는 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(시클로프로필), 에틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 4-메틸피리드-3-일, 2-피리미딜, 5-피리미딜,
Figure 112009067207746-pct00012
로부터 선택된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 ORh로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Rh는 (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), (1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬), -(1-6C 알킬)OH 또는 hetCyc4이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(시클로프로필),
Figure 112009067207746-pct00013
로부터 선택된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 -OCH2CH2OCH3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 hetAr2이다.
특정 실시양태에서, B는 피리딜 고리 또는 피리미딜 고리이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 2-피리미딜로부터 선택된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, B는 3-피리딜이다.
화학식 I의 화합물에는:
A가 -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 또는 Z-R11이고;
Z가 O 또는 NH이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
hetCyc2a가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 hetCyc2a가 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환되고;
hetCyc2b가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 스피로시클릭 또는 가교된 헤테로바이시클릭 고리계이고, 여기서 hetCyc2b가 하나 이상의 R9 기로 임의로 치환되고;
R10이 1-6C 알킬 또는 (1-6C 알킬)NR'R"이고;
R11이 NR'R"로 치환된 (5-6C)시클로알킬이고;
B가 ORh, (1-3C)알킬 또는 피리딜이고;
R1, R1a, R2 및 R4가 독립적으로 H 또는 F이고;
R3이 H, F 또는 hetAr3이고;
R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 H 또는 F이고;
각각의 R9가 할로겐, C(O)O(1-6C 알킬), (1-6C 알킬), OH 및 -O(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
Rh가 (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), 고리 산소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클 또는 시클로프로필메틸이고;
hetAr3이 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리이고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬
인 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"에는 F, Cl, Br 및 I가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 각각 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소를 지칭한다. 그 예에는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2- 펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸이 포함된다.
용어 "-(1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬)"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 수소 원자 중 하나는 3 내지 6원의 시클로알킬 기로 대체된다.
본 발명에 따른 화합물은 부류 3 수용체 티로신 키나제 억제제인 것으로 밝혀져 있고, 암, 예컨대 혈액암 (예를 들어, AML과 같은 백혈병), 유방암, 결장암, 신경교종, 섬유증 (간 섬유증 및 폐 섬유증 포함), 및 경피증의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미 혼합물로서의 이성질체의 혼합물 또는 거울상 순수한 형태로 제조되고 단리될 수 있는 것이 인식될 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 염이 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 추가로 인식될 것이다.
화학식 I의 화합물에는 이의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 추가로, 화학식 I의 화합물에는 또한 화학식 I의 화합물을 제조하고/하거나 정제하기 위한 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는, 반드시 이의 제약상 허용되는 염은 아닌 화합물의 다른 염이 포함된다.
또다른 측면에 따라서, 본 발명은
(a) A가 -NH-(CH2)p(hetCyc2a), -NH-(hetCyc2b), NHR10 또는 NHR11인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 II의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 리간드를 사용하여 화학식 NH2-(CH2)p-(hetCyc2a), H2N-hetCyc2b, NH2R10 또는 NH2R11의 화합물과 커플링시키거나; 또는
Figure 112009067207746-pct00014
(상기 식 중, L1은 이탈기 또는 원자를 나타냄)
(b) B가 ORh인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 III의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 화학식 Rh-L2의 화합물 (식중, L2는 이탈기를 나타냄)과 반응시키거나; 또는
Figure 112009067207746-pct00015
(c) B가 ORh인 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 III의 상응하는 화합물을 커플링 시약의 존재하에 화학식 Rh-OH의 화합물과 반응시키거나; 또는
(d) A가 -O-(CH2)nhetCyc2a, -O-hetCyc2b, OR10 또는 OR11인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물을 적합한 용매 중에서 커플링제 및 트리페닐포스핀의 존재하에 화학식 HO-(CH2)nhetCyc2a, HO-hetCyc2b, HOR10 또는 HOR11의 상응하는 화합물과 반응시키거나; 또는
Figure 112009067207746-pct00016
e) A가 -O-(CH2)nhetCyc2a인 화학식 I의 화합물을 위하여, 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a의 화합물과 반응시키거나; 또는
(f) R3이 hetAr3이고, hetAr3이 옥사졸릴인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에 화학식
Figure 112009067207746-pct00017
의 화합물과 고리화시키거나; 또는
Figure 112009067207746-pct00018
(g) A가
Figure 112009067207746-pct00019
이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 화학식
Figure 112009067207746-pct00020
의 화합물 (식중, n은 1 또는 2이고, P1은 아민 보호기임)과 반응시키거나; 또는
<화학식 IV>
Figure 112009067207746-pct00021
(h) A가
Figure 112009067207746-pct00022
이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VII의 상응하는 화합물을 염기의 존재하에 화학식 (1-6C 알킬)L3의 화합물 (식중, L3은 이탈기 또는 원자임)과 반응시키거나; 또는
Figure 112009067207746-pct00023
(상기 식 중, n은 1 또는 2이고, P2는 H 또는 아민 보호기임)
(i) A가 O-(1-6C 알킬)NR'R"인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 IV 의 화합물을 염기의 존재하에 및 임의로는 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 L4-(1-6C 알킬)NR'R"의 화합물 (여기서, L4는 이탈기 또는 원자임)과 반응시키거나; 또는
<화학식 IV>
Figure 112009067207746-pct00024
(j) A가
Figure 112013025895737-pct00025
이고, n이 1 또는 2이고, P3이 (1-6C)알킬이고, m이 1 내지 9인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 VIII의 상응하는 화합물을 환원제의 존재하에 화학식 HC(O)P3a의 화합물 (식중, P3a는 H 또는 (1-6C)알킬임)과 반응시키고;
Figure 112009067207746-pct00026
임의의 보호기(들)을 제거하고 임의로 염을 형성하는 것
을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.
방법 (a)와 관련하여, 이탈 원자 L1은, 예를 들어 할로겐 원자, 예컨대 Br 또는 I일 수 있다. 다르게는, L1은 이탈기, 예컨대 히드로카르빌술포닐옥시 기, 예를 들어, 트리플레이트 기, 또는 아릴술포닐옥시 기 또는 알킬술포닐옥시 기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트 기일 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매에는 Pd(O) 및 Pd(II) 촉매, 예를 들어 Pd2(dba)3 및 Pd(OAc)2가 포함된다. 적합한 리간드에는 rac-BINAP 또는 DIPHOS가 포함된다. 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 또는 알콕시드, 예를 들어 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산) 또는 톨루엔이 포함된다. 화학식 II의 화합물과 HNR10R11의 커플링은 편리하게는 0℃ 내지 환류의 온도, 및 보다 구체적으로 환류에서 수행될 수 있다.
방법 (b)와 관련하여, 이탈 원자 L1은, 예를 들어 할로겐 원자, 예컨대 Br, Cl 또는 I일 수 있다. 다르게는, L1은 이탈기, 예를 들어 아릴술포닐옥시 기 또는 알킬술포닐옥시 기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트 기일 수 있다. 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산), DMF 또는 아세톤이 포함된다. 상기 반응은 편리하게는 -78 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (c)와 관련하여, 커플링 시약은 당업자들에게 공지된 임의의 적합한 시약(들), 예를 들어, DEAD 및 PPh3일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예 컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란)가 포함된다. 상기 반응은 편리하게는 -78 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (d)와 관련하여, 커플링 시약은 당업자들에게 공지된 임의의 적합한 시약(들), 예를 들어, DEAD 및 PPh3일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란)가 포함된다. 상기 반응은 편리하게는 -78 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (e)와 관련하여, 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 아세톤이 포함된다. 상기 반응은 편리하게는 상온 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (f)와 관련하여, 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 통상의 용매에는 알콜, 예컨대 메탄올이 포함된다. 상기 반응은 편리하게는 상온 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (g)와 관련하여, 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 아세톤이 포 함된다. 상기 반응은 편리하게는 상온 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (h)와 관련하여, 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 아세톤이 포함된다. 이탈 원자 L3은, 예를 들어 할로겐 원자, 예컨대 Br, Cl 또는 I일 수 있다. 다르게는, L3은 이탈기, 예를 들어 아릴술포닐옥시 기 또는 알킬술포닐옥시 기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트 기일 수 있다.
방법 (i)와 관련하여, 상기 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화세슘일 수 있다. 통상의 용매에는 비양자성 용매, 예컨대 에테르 (예를 들어 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산), 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 아세톤이 포함된다. 이탈 원자 L4는, 예를 들어 할로겐 원자, 예컨대 Br, Cl 또는 I일 수 있다. 다르게는, L4는 이탈기, 예를 들어 아릴술포닐옥시 기 또는 알킬술포닐옥시 기, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트 기일 수 있다. 상기 반응은 임의로는 상 전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 요오다이드의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 편리하게는 상온 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (j)와 관련하여, 적합한 환원제에는 보로히드리드 시약, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드가 포함된다.
상기 방법을 위한 적합한 아민 보호기에는 임의의 통상의 아민 보호기, 예를 들어 문헌 [Greene ＆ Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, Inc.]에 기재된 바와 같은 보호기가 포함된다. 아민 보호기의 예에는 아실 및 알콕시카르보닐 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (BOC)이 포함된다.
하기 화학식 II의 화합물은
<화학식 II>
Figure 112009067207746-pct00027
대략 상온 내지 환류의 온도에서 적합한 용매 (예컨대 톨루엔 또는 디옥산) 중 적합한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염 또는 알콕시드 염기 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 나트륨 tert-부톡시드)의 존재하에서 팔라듐 촉매 (예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2) 및 팔라듐 리간드 (예를 들어 rac-BINAP 또는 DIPHOS)를 사용하여 화학식
Figure 112009067207746-pct00028
의 상응하는 2,8-디브로모퀴놀린을 화학식
Figure 112009067207746-pct00029
의 상응하는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 적합한 용매 (예컨대 THF) 중 N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드의 존재하에 화학식
Figure 112009067207746-pct00030
의 화합물 (식중, P2는 알콜 보호기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴을 나타냄)을 화학식
Figure 112009067207746-pct00031
의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 추가 측면으로서 제공된다.
PDGFR 억제제로서 작용하는 시험 화합물의 능력은 실시예 A에 기재된 검정법으로서 입증될 수 있다.
FLT3 억제제로서 작용하는 시험 화합물의 능력은 실시예 B에 기재된 검정법으로서 입증될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 부류 3 및/또는 부류 5 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부류 3 수용체 티로신 키나제, 예를 들어 PDGFR 및 FLT3의 억제제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 섬유증 (폐, 간 및 신장 섬유증), 경피증 및 암 (악성 혈액 암종 포함)의 치료에 유용하다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 존재하는 증상의 예방 뿐만 아니라 치료를 포함한다.
악성 혈액 암종의 예에는, 예를 들어, 백혈병, 림프종 (비-호치킨(non-Hodgkin) 림프종), 호치킨병(Hodgkin's disease) (호치킨 림프종으로로 명명됨), 및 골수종, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화성 백혈병 (AUL), 퇴행성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수단핵구 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 3-혈통 골수이형성을 갖는 AML (AML/TMDS), 혼합형 혈통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD) 및 다발성 골수종 (MM)이 포함된다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 PDGFR-구동성 또는 의존성 암의 특정 예에는 융기성 피부섬유육종 (DFSB), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 과호산구증 증후군 (HES), 다형성 교아종 (GBM) 및 위장관 간질 종양 (GIST)이 포함된다.
FLT3 억제제는 또한 면역 관련 장애, 예컨대 골수 이식 거부증, 이식 후 고형 기관 거부, 강직성 척추염, 관절염, 재생불량성 빈혈, 베쳇병(Behcet's disease), 그래이브스병(Graves' disease), 용혈성 빈혈, 과 IgE 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 1형 진성 단백질, 중증 근무력증 및 건선의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 Pim-1의 억제제이고, 이에 따라 Pim-1에 의해 매개되는 질환 및 장애, 예컨대 혈액암과 같은 암의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 부류 3 및/또는 부류 5 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 부류 3 및/또는 부류 5 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 Pim-1에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Pim-1에 의해 매개되는 질환 또는 의료 상태의 치료 방법을 제공한다.
어구 "유효량"은, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 경우, (i) 부류 3 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 특정 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 상기 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 감쇄, 완화 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병의 예방 또는 지연에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
이러한 양에 상응할 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 이의 심각도, 치료에 필요로 하는 포유동물의 본질 (예를 들어, 중량)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 앓거 나 또는 질환의 발병 위험이 있는 온혈 동물을 지칭하고, 이에 제한되지 않지만, 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 비롯한 영장류를 포함한다.
본 발명의 화합물은 동일 또는 상이한 작용 메카니즘으로 작용하는, 하나 이상의 추가 약물, 예를 들어 소염 화합물, 항-섬유화 화합물 또는 화학요법제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 경로로, 예를 들어 위장관 (예를 들어, 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근계 또는 혈관계 내로, 또는 경피로 또는 진피로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 임의의 통상의 투여 형태, 예를 들어 정제, 산제, 캡슐제, 용액제, 분산액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔제, 에멀젼제, 패치제 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 투여 제제 중 통상의 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제, 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 바람직한 경우, 상기 조성물은 멸균되고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 것이다. 상기 조성물은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
추가 측면에 따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물을 이의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 부류 3 수용체 티로신 키나제-매개 상태의 치료와 같은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 섬유증 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 경피증 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 Pim-1-매개 상태의 치료와 같은 요법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에 따라, 본 발명은 부류 3 수용체 티로신 키나제-매개 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 측면에 따라, 본 발명은 Pim-1-매개 상태를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 경우, 모든 온도는 섭씨 온도로 설정한 것으로 나타난다. 시약은 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랑케스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)와 같은 상업 공급처로부터 구입하고, 달리 나타내지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM, 메틸렌 클로라이드), 톨루엔 및 디옥산은 완전 밀봉병 상태로 알드리치로부터 구입하고, 구입한 그대로 사용하였다.
하기에 설명된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압하에 또는 (달리 언급된 경우) 건조 튜브 내 무수 용매 중에서 수행되고, 이러한 반응 플라스크는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격벽을 장착하였다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/거나 가열 건조시켰다.
1H NMR 스펙트럼은 표준 기준으로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)를 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O 또는 d6-DMSO 용액 (ppm로 기록함)으로서 얻었다. 피크 다중도를 기록하는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 해당 경우, 커플링 상수는 Hertz (Hz)로 기록하였다.
실시예 A
세포 PDGFR 검정법
PDGF-유도된 PDGFR 인산화를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 마우스 NIH3T3 세포를 사용함으로써 평가하였다.
10％ 소 태아 혈청이 보충된 DMEM 중 25,000개의 세포를 흑색 96-웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃/5％ CO2 인큐베이터 내에서 6 내지 8시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 세척하고, 혈청-무함유 DMEM과 인큐베이션하고, 세포를 16 내지 20시간 동안 37℃/5％ CO2 인큐베이터에 다시 넣었다.
화합물 시험 용액을 0.5％ DMSO의 최종 농도로 첨가하고, 세포를 37℃/5％ CO2 인큐베이터 내에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, PDGF-BB 리간드를 첨가하고 (75 ng/mL), 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세척하고, PBS 중 3.7％ 포름알데히드에서 10분 동안 고정시켰다. 이것을 PBS/0.2％ 트리톤(Triton) X-100으로 세척하고, 10분 동안 100％ MeOH 중에서 침투시켰다. 오디세이(Odyssey) 차단 완충액 (LI-COR 바이오 사이언시스(Bio sciences)) 중에서 세포를 1시간 동안 차단시켰다. 인산화된 PDGFRβ 및 전체 PDGFRβ에 대한 항체를 상기 세포에 첨가하고, 3시간 동안 인큐베이션하였다. PBS/0.2％ 트리톤X-100으로 세척한 후에, 상기 세포를 형광-표지된 2차 항체 (염소 항-래빗 IgG-IRDye800 및 염소 항-마우스 IgG-알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 680)와 함께 추가 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세척하고, 오디세이 적외선 이미징 시스템(Infrared Imaging System) (LI-COR 바이오 사이언시스)을 이용하여 두가지 파장에서 형광에 대해 분석하였다. 인산화된 PDGFR 신호를 전체 PDGFR 신호에 대해 표준화하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 값은 본 검정법에서 10 μM 미만이었다.
실시예 B
세포 FLT3 검정법
인간 RS4;11 세포에서 FLT3 리간드 (FL)-유도성 인산화된 FLT3의 억제는 다음과 같이 측정하였다. 세포를 RPMI/10％FCS 중 1백만개 세포/웰의 농도로 96-웰 V-바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 희석된 화합물을 0.5％ DMSO의 최종 농도로 1시간 동안 첨가하였다. FL을 50 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 15분 인큐베이션한 후에, 세포를 원심분리로 펠렛화시키고, 용해 완충액 중에 재현탁시켰다. 포스포-FLT3을 표준 ELISA 절차 (R＆D 시스템스(Systems); DYC 368)로 검출하였다. 간단하게, 얼음 상에서 20분 후에, 용해물을 전체 FLT3에 대한 포획 항체로 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 포스포-FLT3은 HRP에 접합된 포스포-티로신에 대한 항체에 첨가함으로써 검출하였다. 기질 및 정지 용액의 첨가 후에, 신호를 A450에서 판독하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 값은 본 검정법에서 10 μM 미만이었다.
실시예 1
Figure 112009067207746-pct00032
(R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민
단계 1A: 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘의 제조:
2-클로로-4-니트로피리딘 (43.6 g, 275.0 mmol)과 2-메톡시에탄올 (325.6 ml, 425 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (35.73 g, 302.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 상온으로 가온 시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 물 500 ml로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 250 ml로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 목적하는 화합물을 금색 오일 (50.2 g, 97％ 수율)로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 188 및 189.9 (각각의 동위원소의 M+1)가 검출되었다.
단계 1B: 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민의 제조:
질소의 일정 기류를 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘 (50.17 g, 267.4 mmol), Pd2dba3 (4.897 g, 5.348 mmol), XPHOS (5.099 g, 10.70 mmol) 및 테트라히드로푸란 (445.7 ml)의 혼합물을 통해 10분 동안 통과시켰다. 생성된 탈기된 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (561.5 ml, 561.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 1 N 염산 (200 mL)으로 희석시켰다. 생성된 용액을 메틸-tert-부틸 에테르 500 ml로 2회 세척하였다. 수성층의 pH는 6 N NaOH로 11까지 되게 하고, 디클로로메탄 (3 x 500 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (35 g, 78％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 169 (M+1)가 검출되었다.
단계 1C: 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조:
4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민 (20.0 g, 119 mmol), 2-클로로아세트알데히드 (32.2 ml, 250 mmol) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브 내 에서 3일에 걸쳐 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (23.5 g, 정량 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 193 (M+1)이 검출되었다.
단계 2A: N-(2-브로모페닐)신남아미드의 제조:
2-브로모벤젠아민 (200.0 g, 1163 mmol), 피리딘 (188.1 ml, 2325 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (1000 ml)의 혼합물에 0℃에서 신나모일 클로라이드 (193.7 g, 1163 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 상온으로 가온하면서 교반하였다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨 (1000 ml), 10％ 중황산나트륨 (1000 ml), 중탄산나트륨 (1000 ml) 및 염수 (1000 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (172.3 gm, 98％ 수율)을 고체로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 224 및 226 (각각의 동위원소의 M+1)이 검출되었다.
단계 2B: 8-브로모퀴놀린-2(1H)-온의 제조:
N-(2-브로모페닐)신남아미드 (172.3 g, 570.3 mmol), 알루미늄 클로라이드 (456 g, 342 mmol) 및 클로로벤젠 (1000 ml)의 혼합물을 7시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 밤새 상온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 얼음 2 kg 상에 붓고, 1시간에 걸쳐 상온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 헥 산 1000 ml로 연화처리하였다. 고체를 진공 건조시켜 표제 화합물 (83 g, 65％ 수율)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 224 및 226 (각각의 동위원소의 M+1)이 검출되었다.
단계 2C: 2,8-디브로모퀴놀린의 제조:
8-브로모퀴놀린-2(1H)-온 (5 g, 22 mmol)과 포스포릴 트리브로마이드 (13 g, 45 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 140℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 얼음 100 g과 물 100 ml에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (5.1 g, 80％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) 286, 288 및 290 (각각의 동위원소 조합물의 M+1)이 검출되었다.
단계 2D: 8-브로모-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
디옥산 (312 mL)과 물 (3 ml) 중 2,8-디브로모퀴놀린 (22.4 g, 78.0 mmol), 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘 (15.0 g, 78.0 mmol), Pd(PPh3)4 (4.51 g, 3.90 mmol), K2CO3 (21.6 g, 156 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.876 g, 3.90 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (500 ml)으로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 오일에 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 여과로 생성된 고체를 수집하여 표제 화합물 (22.2 g, 72％ 수율)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 398 및 400 (각각의 동위원소의 M+1)이 검출되었다.
단계 2E: (S)-tert-부틸 3-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
아르곤의 기류를 톨루엔 (1 mL) 중 8-브로모-2-(7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (0.100 g, 0.2511 mmol), (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.05537 ml, 0.3264 mmol), Cs2CO3 (0.1145 g, 0.3515 mmol), Pd(OAc)2 (0.01127 g, 0.05022 mmol) 및 rac-BINAP (0.01564 g, 0.02511 mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 통과시켰다. 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 504.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 F: (R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민의 제조:
디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.127 g, 0.252 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.389 ml, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 디클로로메탄 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨으로 2회 및 염수 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (40:1 CH2Cl2/Me0H 내지 20:1 CH2Cl2/MeOH 내지 10:1 CH2Cl2/Me0H)를 통해 여과하여 표제 화합물 (53 mg, 52％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 404.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 2
Figure 112009067207746-pct00033
(S)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피롤릴딘-3-일)퀴놀린-8-아민:
실시예 1의 절차에 따라, (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 404.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 3
Figure 112009067207746-pct00034
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린
단계 A: 8-(tert-부틸디메틸실릴옥시)퀴놀린-2-카르브알데히드:
8-히드록시퀴놀린-2-카르브알데히드 (5.00 g, 28.9 mmol)와 이미다졸 (4.32 g, 63.5 mmol)을 무수 N2의 분위기 하에 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸클로로디메틸실란 (4.94 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반한 다음, 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 유기층을 물 및 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산/디클로로메탄에 이어 1:1 헥산/디클로로메탄)를 통해 정제하여 6.50 g, 78％의 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 B: (E)-8-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-메톡시비닐)퀴놀린:
메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드 (3.94 g, 11.5 mmol)를 무수 N2의 분위기 하에 무수 THF (25 mL) 중에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 칼륨 tert-부톡시드 (1.41 g, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 상온으로 가온시켰다. 15분 후에 8-(tert-부틸디메틸실릴옥시)퀴놀린-2-카르브알데히드 (3.00 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 디에틸 에테르 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 수집하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 용해시키고, 여기에 헥산 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 3.12 g, 95％의 목적하는 생성물을 시스-트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계 C: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올:
(E)-8-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(2-메톡시비닐)퀴놀린 (1.90 g, 6.02 mmol)을 THF (20 mL)와 물 (3 mL)의 용액 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.13, 6.32 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응의 완결을 판단한 후에 (MS에 의해 모니터링됨), 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민 (1.01 g, 6.02 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 5시간 동안 환류로 가열한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 THF 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 10 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석시켰다. 혼합물을 1:4 이소프로필 아세테이트:디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 감압하에 응축시켰다. 잔류물을 100％ EtOAc 내지 10％ MeOH (w/ 6％ NH4OH)/EtOAc의 구배로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 700 mg의 목적하는 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 D: tert-부틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트:
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (0.030 g, 0.0895 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.0198 g, 0.0984 mmol), 트리페닐포스핀 (0.0352 g, 0.134 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.0211 ml, 0.134 mmol)를 무수 THF (1 mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄에 이어 40:1 디클로로메탄/MeOH)를 통해 정제하여, 29.0 mg의 목적하는 생성물을 갈색 잔류물로서 수득하였다.
단계 E: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린:
트리플루오로아세트산 (0.0862 ml, 1.12 mmol)을 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.029 g, 0.0559 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 상온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (40:1 디클로로메탄/MeOH에 이어 5:1 디클로로메탄/MeOH에 이어 2:1 디클로로메탄/MeOH)를 통해 정제하여 10.0 mg의 목적하는 화합물을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 419.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 4
Figure 112009067207746-pct00035
(R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린
실시예 3의 절차에 따라, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 405.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 5
Figure 112009067207746-pct00036
(S)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린
실시예 3의 절차에 따라, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 405.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 6
Figure 112009067207746-pct00037
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(2-(피페리딘-2-일)에톡시)퀴놀린
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 2-(피페리딘-2-일)에탄올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 447.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 7
Figure 112009067207746-pct00038
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-3-일메톡시)퀴놀린
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 피페리딘-3-일메탄올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 433.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 8
Figure 112009067207746-pct00039
8-(8-아자바이시클로[3.2.1]-옥탄-3-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 3의 절차에 따라, 아민-보호된 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 445.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 9
Figure 112009067207746-pct00040
3-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)-2,2-디메틸프로판-1-아민
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 421.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 10
Figure 112009067207746-pct00041
(1R,4R)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)시클로헥산아민
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 433.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 11
Figure 112009067207746-pct00042
(2S,4R)-메틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 463.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 12
Figure 112009067207746-pct00043
(2S,4S)-메틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 (2S,4S)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 463.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 13
Figure 112009067207746-pct00044
(S)-3-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)모르폴린
실시예 3의 절차에 따라, 적절한 아민-보호된 (R)-모르폴린-3-일메탄올을 사용하여 제조하였다. MS ESI (+) m/z 435.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 14
Figure 112009067207746-pct00045
8-((시스)-4-플루오로피롤리딘-3-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 히드로클로라이드 염
단계 A: 벤질 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.O]헥산-3-카르복실레이트의 제조:
벤질 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (11.0 g, 54.1 mmol, 알드리치로부터 시판 구입가능함) 및 3-클로로벤조퍼옥소산 (17.3 g, 70.4 mmol)을 클로로포름 150 mL에 첨가하고, 20시간 동안 46℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 반응물을 NaHCO3과 Na2S2CO3의 포화 용액으로 세척하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 10.5 g (88％ 단리 수율)의 목적하는 화합물을 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
벤질 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (10.5 g, 47.9 mmol) 및 피리딘-수소 플루오라이드 (14.2 g, 144.0 mmol)를 디클로로메탄을 함유한 테플론 병에 첨가하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. 20시간 후에, 반응물을 몇 분에 걸쳐 NaHCO3의 과량의 포화 용액으로 서서히 조심스럽게 켄칭하고, 1시간 동안 교반한 다음, 유기층을 단리하고, NaHCO3 및 염수 용액으로 세척하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 상기 조질 오일을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 2.0 g (17％ 단리 수율)의 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 C: (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
(트랜스)-벤질 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 8.36 mmol)를 디클로로메탄에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.30 mL, 16.7 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.7 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 격렬한 교반하에 밤새 상온으로 가온하였다. 다음날, 추가 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 조질 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 2.0 g (70％ 단리 수율)의 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 D: (시스)-벤질 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (1.75 g, 5.22 mmol), (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.99 g, 6.3 mmol) 및 탄산세슘 (3.40 g, 10.4 mmol)을 디메틸아세트아미드를 함유한 밀봉 튜브에 첨가하고, 교반하면서 밤새 100℃로 가열하였다. 디메틸아세트아미드를 진공 농축하에 제거하고, 가열하고, 클로로포름을 첨가하고, 상기 유기상을 물로 부드럽게 세척하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 메탄올과 디클로로메탄 중 수산화암모늄 6％ 용액을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 3종의 주요 생성물 (출발 퀴놀린 페놀, 생성물 및 확인되지 않은 부산물)을 수득하고, 이들은 컬럼 정제에 의해 추가로 분리되지 않을 수 있다. MS APCI (+) m/z 557.3 (M+1)이 검출되었다. 상기 조 물질을 탈보호 단계에 직접 사용하였다.
단계 E: 8-((시스)-4-플루오로피롤리딘-3-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 히드로클로라이드 염의 제조:
조질 (시스)-벤질 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.0 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (1 g, 주요 물질을 기준으로 50％)을 에탄올과 1％ HCl (v/v)의 혼합물에 첨가하고, 격렬하게 교반하면서 풍선 내 수소 하에 두었다. 18시간 후에, 조 혼합물을 셀랄이트를 통해 통과시키고, 에탄올로 수회 헹구고, 수집된 여액을 증발시켰 다. 조 물질을 메탄올과 디클로로메탄 중 수산화암모늄 6％ 용액을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 유리 염기 생성물을 수득하고, 디클로로메탄 중 HCl에 적용하고, 이후 디에틸 에테르 중에서 침전시켜 150 mg (16％ 단리 수율)의 고순도 생성물을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 423.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 15
Figure 112009067207746-pct00046
3-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)-N,N,2,2-테트라메틸프로판-1-아민
실시예 3에 따라, tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올 (50 mg, 0.15 mmol)로 치환하여 제조하였다. MS ESI (+) m/z 449.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 16
Figure 112009067207746-pct00047
2-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)모르폴린
무수 DMA (2 mL) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 [실시예 3, 단계 C에서와 같이 제조됨; 50 mg, 0.15 mmol]의 용액에 탄산 세슘 (150 mg, 0.45 mmol)에 이어 tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 구배 용출 (CH2Cl2 내지 1％ MeOH/CH2Cl2 내지 2％ MeOH/CH2Cl2)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 2-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 검으로서 수득하였다. 이것을 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후에 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 디-TFA 염으로서의 29.1 mg (76％)의 목적 생성물을 분말로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 435.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 17
Figure 112009067207746-pct00048
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-4-일메톡시)퀴놀린
실시예 16의 절차에 따라, tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4- 카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트을 사용하여 제조하였다. MS ESI (+) m/z 433.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 18
Figure 112009067207746-pct00049
7-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난
실시예 16의 절차에 따라, tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 tert-부틸 7-(메틸술포닐옥시)-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 461.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 19
Figure 112009067207746-pct00050
8-((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 16의 절차에 따라, tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS ESI (+) m/z 437.2 (M+1)가 검출되 었다.
실시예 20
Figure 112009067207746-pct00051
8-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 및 8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 A: tert-부틸 4-(트리메틸실릴옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조:
무수 DMF (140 mL) 중 t-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (52.6 g, 264 mmol)의 용액에 TMSCl (40.2 mL, 317 mmol)에 이어 트리에틸아민 (88.3 mL, 634 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 80℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 헥산 (500 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (3 x 300 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 68 g (95％)의 목적하는 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
무수 ACN (1.5 L) 중 tert-부틸 4-(트리메틸실릴옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (64.4 g, 237 mmol)의 용액에 상온에서 셀렉트플루오 르(Selectfluor) (92.5 g, 261 mmol)를 10분에 걸쳐 부분씩 첨가하고, 그 동안 약간의 발열 (40℃로)이 관찰되었다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 51 g (99％)의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다.
단계 C: 3-플루오로피페리딘-4-온 히드로클로라이드의 제조:
EtOAc (1 L) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (52.66 g, 242 mmol)의 흐린 용액에 4 M HCl/디옥산 (303 mL, 1212 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 37 g (99％)의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다.
단계 D: 나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
THF (800 mL) 중 3-플루오로피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (35.66 g, 232.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 물 (800 mL) 중 NaHCO3 (46.81 g, 557.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 대부분의 버블링이 그친 후에, 이후의 용액을 THF (300 mL) 중 나프탈렌-2-일메틸 카르보노클로리데이트 (56.36 g, 255.4 mmol)의 용액으로 30분에 걸쳐 적하 처리하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 16시간에 걸쳐 상온으로 가온시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 41.8 g (60％)의 목적하는 생성물을 크림색 분말로서 수득하였다.
단계 E: (시스)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
무수 THF (800 mL) 중 나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (41.75 g, 138.6 mmol)의 현탁액에 0℃에서 L-셀렉트라이드(Selectride) (346 mL, 1.0 M, 346 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, 그 동안 황색 용액이 형성되었다. 상기 용액을 상온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 메탄올 (160 mL) 및 2 N NaOH (350 mL)로 처리한 다음, 30％ H2O2 (160 mL)를 적가하고, 그 동안 발열이 관찰되었다. 0℃에서 추가 1시간 동안 및 이어서 상온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc 1:1로 용출하는 대량 실리카겔 플러그 상에서 정제하여 26.78 g (64％)의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다.
단계 E의 물질의 샘플 2 g을 키랄 HPLC (3 cm x 250 mm 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) IA 컬럼; 이동상 15％ 에탄올, 85％ 헥산; 유속 28 mL/분; 50 mg/mL 주사; 254 및 220 nM)로 분리하여 >99％ ee의 제1 용출 피크 (피크 1, 616 mg, Rt 17.70 분) 및 >99％ ee의 제2 용출 피크 (피크 2, 639 mg, Rt 22.12 분)를 둘다 백색 고체로서 수득하였다. 피크 1로부터 얻어진 물질을 (3S,4R)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로서 임의로 지정하였다. 피크 2로부터 얻어진 물질을 (3R,4S)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트로서 임의로 지정하였다.
단계 F: (3S,4R)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4S)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 나프탈렌-2-일메틸 3- 플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (피크 1)(616 mg, 2.03 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (368 ㎕, 2.64 mmol)에 이어 메실 클로라이드 (173 ㎕, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 상온으로 서서히 가온시킨 다음, Et3N (200 ㎕) 및 메실 클로라이드 (100 ㎕)로 처리하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL) 및 포화 NaHCO3 (30 mL)에 분배하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtO Ac, 2:1)를 통해 정제하여 540 mg (70％)의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다.
피크 2로 지정된 단계 E의 화합물 (639 mg, 2.11 mmol)을 동일한 방법으로 처리하여 616 mg (77％)의 목적하는 생성물 백색 고체로서 수득하였다.
단계 G: (3S,4S)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (3R,4R)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
무수 DMF (5 mL) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (실시예 3에서와 같이 제조됨, 390 mg, 1.16 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.14 g, 3.49 mmol)에 이어 나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (피크 1) (532 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 90℃로 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 구배 용출 (CH2Cl2 내지 2％ MeOH/CH2Cl2)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 293 mg (41％)의 피크 1의 목적하는 생성물을 유리질로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 621.2 (M+1)가 검출되었다.
(피크 2) 나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.34 mmol)를 동일한 방법으로 처리하여 325 mg (39％)의 피크 2의 목적하는 생성물을 담황색 유리질로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 621.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 H: 8-((3S,4S)-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미 다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 및 8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
EtOH:EtOAc의 1:1 혼합물 (20 mL) 중 (피크 1) 나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (293 mg, 0.47 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (wet, 데구사(Degussa) 유형, 30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징시킨 다음, H2 풍선하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 20 mg의 촉매로 처리하고, 재충전시키고, 추가 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 GF 페이퍼를 통해 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 구배 용출 (CH2Cl2 내지 2％ MeOH/CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 128 mg (62％)의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 437.2 (M+1)가 검출되었다.
(피크 2) 나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (325 mg, 0.52 mmol)를 동일한 방법으로 처리하여 128 mg (56％)의 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 437.2 (M+1)가 검출되었다. 키랄 HPLC 분석에서는, ee가 유지되고, 최종 피크의 용출 순서가 단계 E로부터의 알콜의 순서와 일치하는 것으로 확인되었다.
실시예 21
Figure 112009067207746-pct00052
(S)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-3-일옥시)퀴놀린
실시예 16의 절차에 따라, tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS ESI (+) m/z 419.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 22
Figure 112009067207746-pct00053
(R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-3-일옥시)퀴놀린
실시예 16의 절차에 따라, tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS ESI (+) m/z 419.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 23
Figure 112009067207746-pct00054
(R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린
단계 A: (R)-tert-부틸 2-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 14 단계 D의 절차에 따라, (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 2-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 제조하였다.
단계 B: (R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린의 제조:
(R)-tert-부틸 2-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (241 mg, 0.47 mmol)을 클로로포름 10 mL 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4.0 M HCl (4.65 ml, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하고, 이때 모든 출발 물질이 소비되었음이 LC/TLC에 의해 확인되었다. 상기 반응물을 진공하에 농축하고, 이어서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1 내지 20％ MeOH/DCM 구배로 용출함)하여 농축 오일을 수득하였다. 상기 조질 오일을 디옥산 중 4.0 M HCl 1000 uL로 처리하여 목적하는 생성물 (80 mg, 41％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 419.1 (M+1)이 검출되 었다.
실시예 24
Figure 112009067207746-pct00055
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴놀린
무수 DMA (5 mL) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 [실시예 16에서와 같이 제조됨; 204 mg, 0.61 mmol]의 용액에 탄산세슘 (0.60 g, 1.8 mmol)에 이어 tert-부틸 3-((메틸술포닐옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (221 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)로 건조시키고, 클로로포름 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 (386 mg, 122％ 수율)을 점성 오일로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 519.1 (M+1)이 검출되었다. 상기 오일 (315 mg)을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 2시간 동안 상온에서 교반한 후에 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 과량의 (20 ml) 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 클로로포름 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 점성 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (7 N NH3/MeOH-클로로포름으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (74 mg, 2개 단계에 걸쳐 36％ 수율)을 고체로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 419.3 (M+1)이 검출되었다.
실시예 25
Figure 112009067207746-pct00056
5-(8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)옥사졸
1. tert-부틸 2-에티닐-6-메톡시페닐카르바메이트의 제조
단계 1A: tert-부틸 2-요오도-6-메톡시페닐카르바메이트의 제조:
무수 Et2O (100 mL) 중 tert-부틸 2-메톡시페닐카르바메이트 (24.1 g, 108 mmol)에 -20℃에서 tert-부틸리튬 (140 ml, 237 mmol)을 적가하였다. 첨가 말미에 맑은 용액은 흐려졌다. 반응물을 3시간 동안 -20℃에서 교반한 다음, 액체 N2/Et20 조를 이용하여 -100℃로 냉각시켰다. Et2O (250 mL) 중 요오드 (27.4 g, 108 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. I2의 첨가 후에, 상기 반응물을 밤새 상온으로 서서히 가온시켰다. 이어서, Na2S2O3 (포화, 200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분 리하였다. 수성물을 Et2O로 추출하고, 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. DCM (50 mL)에 이어 헥산 (200 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 농축하여 DCM을 제거하였다. 생성물을 부수고, 여과로 수집하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하여 조 생성물 (58％)을 수득하였다.
단계 1B: tert-부틸 2-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)페닐카르바메이트의 제조:
THF (100 mL) 중 tert-부틸 2-요오도-6-메톡시페닐카르바메이트 (10.36 g, 29.67 mmol), 에티닐트리메틸실란 (3.20 g, 32.63 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.28 g, 1.48 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.04 g, 1.48 mmol)에 트리에틸아민 (3.60 g, 35.6 mmol)을 첨가한 다음, 밤새 교반하였다. 이어서, 조질 반응물을 농축하고, 혼합물을 10:1 Hex/EtOAc를 사용하여 실리카겔을 통해 플래쉬하여 목적하는 생성물 (98％)을 수득하였다.
단계 1C: tert-부틸 2-에티닐-6-메톡시페닐카르바메이트의 제조:
MeOH (30 mL) 중 tert-부틸 2-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)페닐카르바메이트 (4.21 g, 13.2 mmol)에 K2CO3 (9.11 g, 65.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, DCM (50 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 농축하고, DCM (20 mL)으로 희석시키고, 여과하고, DCM (50 mL)으로 2회 세척한 다음, 농축하였다. 잔류물을 10:1 헥산/EtOAc (500 mL)로 실리카겔 패드를 통해 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (62％)을 수득하였다.
2. N-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 제조
단계 2A: 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트의 제조:
에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (5.1 g, 33.9 mmol, 문헌 [Heterocycles 1991, pg. 699])와 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민 (5.70 g, 33.9 mmol)을 EtOH (50 mL) 중에 용해시키고, 밤새 환류로 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 10:0 내지 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (57％)을 수득하였다.
단계 2B: 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산의 제조:
THF/EtOH (32/6 mL) 중 에틸 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (5.01 g, 19.0 mmol)에 수산화리튬 (37.9 ml, 37.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. HCl (57 mmol, 에테르 중 2 M)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, 농축하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2C: N-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 제조:
DMF (50 mL) 중 EDCI (2.196 g, 11.45 mmol)와 HOBT-H2O (1.754 g, 11.45 mmol)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.4.80 g, 11.45 mmol)을 첨가한 다음, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.117 g, 11.45 mmol)를 첨가하였 다. 상기 반응물을 밤새 교반한 다음, 농축하여 대부분의 DMF를 제거하였다. 조 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)/EtOAc (40 mL)로 희석시켰다. 이어서, 수성상을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 목적하는 생성물 (72％)을 수득하였다.
3. 5-(8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)옥사졸의 제조
단계 3A: tert-부틸 2-메톡시-6-(3-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-옥소프로프-1-이닐)페닐카르바메이트의 제조:
THF (40 mL) 중 tert-부틸 2-에티닐-6-메톡시페닐카르바메이트 (1.77 g, 7.18 mmol)에 -78℃에서 부틸리튬 (0.919 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (55 mL) 중 N-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (1.67 g, 5.98 mmol)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 빙조를 제거하고, 상기 반응물을 상온으로 가온시켰다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 저온 포화 NH4Cl (40 mL)과 EtOAc (50 mL)에 부었다. 상들을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 생성물을 고체로서 얻었다. DCM 용액을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 10:0 내지 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 3B: 4-요오도-8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘- 3-일)퀴놀린의 제조:
tert-부틸 2-메톡시-6-(3-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-3-옥소프로프-1-이닐)페닐카르바메이트 (2.51 g, 5.39 mmol)와 나트륨 요오다이드 (16.2 g, 108 mmol)에 아세트산/포름산 (5 mL/5 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 N2로 퍼징시키고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, H2O/DCM (50 mL/100 mL)으로 희석시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 합친 유기물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (92％)을 수득하였다.
단계 3C: 8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-비닐퀴놀린의 제조:
NMP (10 mL) 중 4-요오도-8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (898 mg, 1.89 mmol)에 Pd2dba3 (87 mg, 0.09 mmol), 트리푸란-2-일포스핀 (88 mg, 0.37 mmol) 및 트리부틸(비닐)스타난 (659 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 N2로 퍼징시키고, 상기 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시킨 다음, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 8:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (80％)을 수득하였다.
단계 3D: 1-(8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)에탄-1,2-디올의 제조:
DCM (20 mL) 중 8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-비닐퀴놀린 (656 mg, 1.75 mmol)에 0℃에서 DCM (40 mL) 중 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (504 mg, 2.62 mmol)와 KMnO4 (414 mg, 2.62 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 3％ NaOH (30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (100 mL)으로 세척한 다음, DCM으로 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물 (44％)을 수득하였다.
단계 3E: 8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르브알데히드의 제조:
DCM (5 mL) 중 실리카겔 (1.5 g)에 나트륨 퍼요오데이트 (131 ㎕, 0.850 mmol)를 적가하여, 이러한 첨가 후에 슬러리를 얻었다. DCM (3 mL) 중 1-(8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)에탄-1,2-디올 (232 mg, 0.567 mmol)을 상기 슬러리에 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, DCM (10 mL)으로 세척하고, 농축하여 목적하는 생성물 (100％)을 수득하였다.
단계 3F: 5-(8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴 놀린-4-일)옥사졸의 제조:
MeOH (5 mL) 중 8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르브알데히드 (210 mg, 0.556 mmol)와 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸벤젠 (130 mg, 0.668 mmol)에 K2CO3 (154 mg, 1.11 mmol)을 첨가한 다음, 3시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (73％)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 417.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 3G: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(옥사졸-5-일)퀴놀린-8-올의 제조:
DMF (3 mL) 중 5-(8-메톡시-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)옥사졸 (80 mg, 0.19 mmol)에 나트륨 에탄티올레이트 (162 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (39％)을 수득하였다.
단계 3H: (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(옥사졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DMA (2 mL) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(옥사졸-5-일)퀴놀린-8-올 (9 mg, 0.02 mmol)에 (시스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(메틸술 포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (22 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉시키고, 4시간 동안 106℃로 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고 농축하였다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 10:1)로 정제하여 목적하는 생성물 (3％)을 수득하였다.
단계 3I: 5-(8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)옥사졸의 제조:
DCM (1 mL) 중 (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-4-(옥사졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4 mg, 0.007 mmol)에 TFA (1 mL)를 첨가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 조질 반응물을 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0.1)로 정제하여 목적하는 생성물 (60％)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 504.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 26
Figure 112009067207746-pct00057
(트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-3-올
1. 나프탈렌-2-일메틸 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조:
단계 1A: 나프탈렌-2-일메틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트의 제조:
나프탈렌-2-일메틸 카르보노클로리데이트 (31.93 g, 144.7 mmol)를 포화 NaHCO3 (400 mL)과 THF (400 mL)의 1:1 혼합물 중 2,5-디히드로-1H-피롤 (10 g, 144.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 12시간 동안 교반하고, 소부피로 응축하고, 포화 NaHCO3으로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 1 N HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축하여 27.5 g의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다.
단계 1B: 나프탈렌-2-일메틸 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.O]헥산-3-카르복실레이트의 제조:
mCPBA (4.203 g, 17.04 mmol)를 클로로포름 (35 mL) 중 나프탈렌-2-일메틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (2.15 g, 8.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 클로로포름으로 희석시키고, 유기층을 CHCl3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 응축시켰다. 잔류물을 1％ EtOAc/DCM 내지 15％ EtOAc/DCM의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (1.0 g)을 고체로서 수득하였다.
2. 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조
단계 2A: 8-(벤질옥시)퀴놀린-2-올의 제조:
플라스크에 퀴놀린-2,8-디올 (20.0 g, 124.1 mmol), K2CO3 (17.15 g, 124.1 mmol), 벤질 브로마이드 (14.76 ml, 124.1 mmol) 및 DMF (124.1 ml, 124.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 1000 ml에 붓고, 5시간 동안 교반하고, 고체를 여과한 다음, 디에틸 에테르 1000 ml로 세척하여 26.5 g (85％ 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2B: 8-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린의 제조:
플라스크에 8-(벤질옥시)퀴놀린-2-올 (26.5 g, 105 mmol) 및 DCE (105 ml, 105 mmol)를 채웠다. 옥살릴 클로라이드 (18.4 ml, 211 mmol)를 적가한 다음, 2방울의 DMF (0.5 ml, 105 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 85℃로 가열한 다음, 상온으로 냉각시키고, 오일로 농축하였다. DCM (300 mL)을 상기 오일에 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 300 ml로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 톨루엔으로부터 결정화하여 28.4 g의 목적하는 생성물 (정량 수율)을 수득하였다.
단계 2C: 8-(벤질옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
8-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린 (5.0 g, 18.5 mmol), 7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.56 g, 18.5 mmol), Pd(PPh3)4 (1.07 g, 0.927 mmol), K2CO3 (5.12 g, 37.1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.208 g, 0.927 mmol)를 디옥산 (74.1 ml, 18.5 mmol)과 물 (0.735 ml, 40.8 mmol)에 첨가하고, 밤새 질소하에서 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, 탄소 (5 g)를 첨가한 다음, 여과하였다. 여액을 농축한 다음, 1:1 EtOAc/MTBE (30 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 5시간 동안 교반한 다음 여과하여, 목적하는 생성물 (5.4 g, 69％ 수율)을 고체로서 단리하였다.
단계 2D: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조:
8-(벤질옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (5.00 g, 11.8 mmol)을 MeOH (118 ml) 중에 슬러리화시켰다. 암모늄 포르메이트 (7.41 g, 117 mmol) 및 Pd(OH)2/C (0.82 g, 0.59 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 고체가 용액이 될 때까지 포름산을 슬러리에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 메탄올 중 10％ 포름산 100 ml로 세척하였다. 여액을 오일로 농축하였다. 상기 오일에 메탄올 중 NH3 과량을 첨가하고, 생성된 고체를 농축 건조시켰다. 물을 첨가하고, 고체를 1시간 동안 교반하였다 (pH는 pH 페이퍼에 의해 6.5-7.0었음). 고체를 여과로 수집한 다음, 톨루엔 중에 용해시키고, 농축 건조시켰다. 상기 고체를 12시간 동안 진공하에 건조시켜 3.8 g (96％ 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
3. (트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-3-올
단계 3A: (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
Cs2CO3 (0.2201 g, 1.141 mmol)을 DMF (4.5 mL) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (0.294 g, 0.878 mmol)과 (시스)-나프탈렌-2-일메틸 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.260 g, 0.966 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 100℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 빙수 30 mL에 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 중 25％ IPA로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 응축하였다. 잔류물을 EtOAc 중 1％ 내지 25％ MeOH (6％ NH4OH 함유)의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 223 mg의 목적하는 생성물을 수집하였다. MS APCI (+) m/z 605.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 3B: (트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-3-올의 제조:
25 mL 플라스크에 (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.165 mmol), EtOH (1.6 mL), THF (1.6 mL), 2 N HCl (0.2 mL) 및 10％ 데구사 유형 Pd/C (0.018 g, 0.017 mmol)를 충전시키고, 반응물을 H2 풍선 하에 놓고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 (GF/F 페이퍼), 필터 페이퍼를 2 N HCl 및 THF로 세척하고, 수성상을 DCM으로 세척하고, 포화 NaHCO3으로 중성 화시킨 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 응축하여 14 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 421.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 27
Figure 112009067207746-pct00058
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-4-메톡시피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린
단계 A: (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-메톡시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
수소화나트륨 (0.017 g, 0.43 mmol)을 DMF (1 mL) 중 (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.117 g, 0.194 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.012 ml, 0.194 mmol)을 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 CHCl3으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 응축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 54 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 619.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 B: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-4-메톡시피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린의 제조:
플라스크에 (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-메톡시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.054 g, 0.087 mmol), 2 N HCl (0.1 mL), THF (1 mL), EtOH (1 mL) 및 10％ 데구사 유형 Pd/C (0.0186 g, 0.0175 mmol)를 충전시키고, 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 두고, 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3으로 중성화시키고, 여과하였다 (GF/F 페이퍼). 필터 케이크를 CHCl3 및 물로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 클로로포름으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 응축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 24 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 435.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 28
Figure 112009067207746-pct00059
(트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-3-올
단계 A: 나프탈렌-2-일메틸 카르보노클로리데이트의 제조:
무수 THF (1 L) 중 용해시킨 나프탈렌-2-일 메탄올 (51.2 g, 324 mmol)의 용액을 포스겐 (205 mL, 톨루엔 중 20％ 용액, 388 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 상온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축하여 목적하는 생성물을 고체로서 수득 하고, 이를 진공하에 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 나프탈렌-2-일메틸 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조:
나프탈렌-2-일메틸 카르보노클로리데이트 (11.00 g, 49.85 mmol)를 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 이것을 물 (88 mL) 중 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (3.79 ml, 41.5 mmol)과 NaHCO3 (4.18 g, 49.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 침전물이 반응물 중에서 즉시 형성되고, 따라서 첨가 후에, 추가의 THF (63 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 가용화시켰다. 상기 용액을 상기 조로부터 제거하고, 16시간 동안 상온으로 가온시켰다. 반응물을 진공하에 농축한 다음, 메틸렌 클로라이드 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 (11 g)을 오일로서 수득하였다.
단계 C: 나프탈렌-2-일메틸 7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.O]헵탄-3-카르복실레이트의 제조:
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중에 용해시킨 mCPBA (13.02 g, 58.13 mmol)의 현탁액을 메틸렌 클로라이드 (33 mL) 중에 용해시킨 나프탈렌-2-일메틸 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (11 g, 41.5 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 상기 용액을 상온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 5％ K2CO3으로 켄칭한 다음, 층들을 분리하였다. 유기상을 5％ K2CO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다 (9.5 g).
단계 D: (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (0.10 g, 0.309 mmol)을 DMA (LO mL) 중에서 슬러리화시키고, Cs2CO3 (0.201 g, 0.618 mmol)으로 처리하였다. 10분 후에, 나프탈렌-2-일메틸 7-옥사-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가온시키고, 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl (5 mL) 내에 적가하였다. 클로로포름 (25 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 CHCl3으로 세척하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (111 mg)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 619.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 E: (트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-3-올의 제조:
(트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.045 g, 0.072 mmol)를 95％ EtOH/에틸 아세테이트 (1:1, 2 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (데구사 유형, 20 mg)로 처리하였다. 반응물을 아르곤으로 퍼징시킨 다음, 풍선 압력으로 수소 분위기에 적용하였다. 19시간 후에, 반응물을 N2로 퍼징시키고, 신선한 촉매 (약 5 mg)로 처리하고, 5시간 동안 수소 분위기에 재적용하였다. 반응물을 나일론막 (0.45 uM)을 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 진공하에 농축한 후에 고체를 회수하였다. 고체를 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에 용액을 진공하에 농축한 다음, MeOH 중에 재용해시키고, 3회 재농축하였다. 물질을 MeOH (1 mL) 중에 용해시킨 다음, Et2O (40 mL)에 적가하였다. 침전물이 형성되고, 20분 동안 교반한 후에, 이 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 질소 블랭킷 (15 mg) 하에 건조시켰다.
Figure 112009067207746-pct00060
실시예 29
Figure 112009067207746-pct00061
8-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2- a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 A: tert-부틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
4-플루오로-1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카르복실산-4-에틸 에스테르 (0.40 g, 1.45 mmol)를 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1 M, 2.90 ml, 2.90 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 상온으로 가온시켰다. 물 (110 ㎕), 15％ NaOH (110 ㎕) 및 물 (330 ㎕)을 순차적으로 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 다음, 20분 동안 교반하였다. 슬러리를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 (0.303 g)을 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 4-플루오로-4-(f메틸술포닐옥시) 메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.150 g, 0.643 mmol)를 디클로로메탄 (1.8 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 트리에틸아민 (0.134 ml, 0.964 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (0.0547 ml, 0.707 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 여과하였다. 유기층을 포화 NH4Cl, 6％ NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 (200 mg)을 수득하였다.
단계 C: tert-부틸 4-(플루오로-4-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (0.050 g, 0.149 mmol)을 DMA (0.5 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (0.097 g, 0.29 mmol)으로 처리하였다. 몇분 동안 교반한 후에, tert-부틸 4-플루오로-4-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.053 g, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 90℃로 가열하였다. 전체 반응 혼합물을 SiO2 컬럼에 적용하고, 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트 구배로 용출하여 목적하는 생성물 (11 mg)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 551.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 D: 8-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
tert-부틸 4-플루오로-4-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.011 g, 0.020 mmol)를 디옥산 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M 염화수소 (0.126 ml, 0.504 mmol)로 처리하였다. 반응물을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 재용해시키고, MeOH으로부터 3회 재농축하였다. 조 물질을 SiO2 컬럼 상에 로딩하고, 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트 구배로 용출하여 목적하는 생성물 (3 mg)을 수득하였다.
Figure 112009067207746-pct00062
실시예 30
Figure 112009067207746-pct00063
(시스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-3-올
단계 A: (시스)-나프탈렌-2-일메틸 3-(벤조일옥시)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
(트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 28, 단계 A-D; 0.075 g, 0.121 mmol)를 THF (0.50 mL) 중에 용해시키고, 벤조산 (0.022 g, 0.181 mmol), PPh3 (0.036 g, 0.139 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.026 ml, 0.133 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 40시간 동안 교반한 다음, 전체 반응 혼합물을 SiO2 컬럼에 적용하고, 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트의 구배로 용출하였다 (75 mg). MS ESI (+) m/z 723.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 B: (시스)-나프탈렌-2-일메틸 3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
(시스)-나프탈렌-2-일메틸-3-(벤조일옥시)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.075 g, 0.103 mmol)를 THF/MeOH/물 (2:2:1, 0.5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 LiOH-H2O (0.008 g, 0.2 mmol)로 처리하고, 상온에서 5일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl3으로 희석시키고, 분리하였다. 수성층 (pH 약 8)을 CHCl3으로 3회 더 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 물질을 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (31.2 mg)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 619.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 C: (시스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-3-올의 제조:
(시스)-나프탈렌-2-일메틸-3-히드록시-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.030 g, 0.048 mmol)를 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 10％ 탄소상 팔라듐 (데구사 유형, 50 mg)으로 처리하고, 수소 분위기 하에 (풍선압) 놓고, 3일 동안 교반하였다. 반응물을 나일론막을 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 혼합물을 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트로 용출하는 정제용 TLC (10 cm x 20 cm x 0.5 mm)로 정제하였다. 회수된 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl로 처리한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH 중에 재용해시키고, 3회 재농축하였다. 잔류물을 MeOH (0.3 mL) 중에 슬러리화시키고, Et2O (20 mL)에 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고, N2 하에 건조시켜 목적하는 생성물 (3 mg)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 435.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 31
Figure 112009067207746-pct00064
N-((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-아민
1. 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조:
단계 1A: 8-(벤질옥시)퀴놀린-2-올의 제조:
플라스크에 퀴놀린-2,8-디올 (20.0 g, 124.1 mmol), K2CO3 (17.15 g, 124.1 mmol), 벤질 브로마이드 (14.76 ml, 124.1 mmol) 및 DMF (124.1 ml, 124.1 mmol)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 65℃로 가열한 다음, 물 1000 ml 내에 붓고, 5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 1000 ml로 세척하여 26.5 g (85％ 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 1B: 8-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린의 제조:
플라스크에 8-(벤질옥시)퀴놀린-2-올 (26.5 g, 105 mmol) 및 DCE (105 ml, 105 mmol)를 충전시켰다. 옥살릴 클로라이드 (18.4 ml, 211 mmol)에 이어 몇방울의 DMF (0.5 ml, 105 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 85℃로 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 오일로 농축하였다. DCM (300 mL)을 오일에 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 300 ml로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 톨루엔으로부터 결정화시켜 28.4 g의 목적하는 생성물 (정량 수율)을 수득하였다.
단계 1C: 8-(벤질옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
8-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린 (5.0 g, 18.5 mmol), 7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.56 g, 18.5 mmol), Pd(PPh3)4 (1.07 g, 0.927 mmol), K2CO3 (5.12 g, 37.1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.208 g, 0.927 mmol)를 디옥산 (74.1 ml, 18.5 mmol) 및 물 (0.735 ml, 40.8 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 질소하에 100℃로 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 탄소 5 g을 첨가한 다음 여과하였다. 슬러리를 농축하고, 여액을 1:1 EtOAc/MTBE (30 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 5시간 동안 교반한 다음, 여과하여 목적하는 생성물 (5.4 g, 69％ 수 율)을 고체로서 단리하였다.
단계 1D: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조:
8-(벤질옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (5.0 g, 11.75 mmol)을 MeOH (117.5 ml) 중에 슬러리화시켰다. 암모늄 포르메이트 (7.410 g, 117.5 mmol) 및 Pd(OH)2/C (0.8252 g, 0.5876 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열한 다음, 20℃로 냉각시켰다. 고체가 용액이 될 때까지 포름산을 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 페이퍼를 메탄올 중 10％ 포름산로 세척하였다. 여액을 오일로 농축하였다. 상기 오일에 메탄올 중 NH3 과량을 첨가하고, 생성된 고체를 농축 건조시켰다. 물을 상기 고체에 첨가하고, 슬러리를 1시간 동안 교반하였다 (pH는 pH 페이퍼에 의해 6.5-7.0였음). 고체를 여과로 수집한 다음, 톨루엔 중에 용해시키고, 진공하에 농축 건조시켜 12시간 동안 건조시켜 3.8 g (96％ 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
2. N-((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-아민의 제조
단계 2A: tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 [van Niel, M.B.; et al.; J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104] (52.27 g, 241 mmol)를 무수 MeOH (600 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드 (37.8 g, 361 mmol)로 15분에 걸쳐 부분씩 처리하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 포화 염화암모늄 용액 (400 mL) 및 EtOAc (400 mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물을 두꺼운 오일로서 수득하고, 이를 방치함에 따라 서서히 고체화시켰다 (52.7 g).
단계 2B: (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
무수 메틸렌 클로라이드 (1 L) 중에 용해시킨 tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (52.76 g, 241 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (43.6 mL, 313 mmol)에 이어 메탄술포닐 클로라이드 (20.5 mL, 265 mmol)로 처리하였다. 용액을 상온으로 서서히 가온시키고, 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (400 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (400 mL)에 분배하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합친 유기상을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (7.24 g)을 수득하였다.
단계 2C: (시스)-tert-부틸 4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 의 제조:
나트륨 아지드 (4.045 g, 62.22 mmol)를 DMF (25 mL) 중에 용해시킨 (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.700 g, 12.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 115℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 분리 후에, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 (정량 수율)을 수득하였다.
단계 2D: (시스)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
탄소상 팔라듐 (10％, 0.876 g, 0.823 mmol)을 THF와 EtOH (1:1, 82 mL) 중에 용해시킨 (시스)-tert-부틸 4-아지도-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (2.01 g, 8.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 (풍선압) 놓고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 아민을 메틸렌 클로라이드에 이어 6％ 수성 NH4OH를 함유한 MeOH의 용액로 용출하는 바리안 본드 일루트(Varian Bond Elut) SCX 컬럼 상에서 정제하였다. 제2 용출액을 진공하에 농축하여 목적하는 생성물 (642 mg)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 218.8 (M+1)가 검출되었다.
단계 2E: (시스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
(시스)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.040 g, 0.18 mmol)를 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (단계 1A - 1D; 0.065 g, 0.140 mmol), 미세화된 Cs2CO3 (0.064 g, 0.197 mmol), BINAP-라세미체 (0.0087 g, 0.014 mmol) 및 Pd2dba3 (0.0064 g, 0.0070 mmol)과 합쳤다. 혼합물을 톨루엔 (0.75 mL)으로 처리하고, 아르곤으로 탈기시키고, 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, CHCl3으로 희석시키고, 1 내지 20％ (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (82 mg)을 수득하였다. MS ESI (+) m/z 536.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 2F: N-((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-아민의 제조:
(시스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.093 mmol)를 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 디옥산 중 4 M 염화수소 (0.583 ml, 2.33 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 재용해시키고, MeOH로부터 3회 재농축하였다. 이 물질을 (MeOH 중 6％ NH4OH)/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (16 mg)을 수득하였다.
Figure 112009067207746-pct00065
실시예 32
Figure 112009067207746-pct00066
8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
1. (트랜스)-벤질 4-(2-클로로퀴놀린-8-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 1A: (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DMF 60 mL 중 퀴놀린-8-올 (3.50 g, 24.1 mmol)의 용액에 탄산세슘 (23.6 g, 72.3 mmol)에 이어 (시스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.24 g, 27.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 모래조에서 가열시키고, 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 압축된 셀라이트를 위에 놓은 GF/F 페이퍼를 통해 여과하고, DMF로 헹구고, 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 (바이오티지(Biotage) 40M, 생성물이 용출될 때까지 9:1 DCM:EtOAc, 이어서 2:1 DCM:EtOAc) 상에서 정제하여 (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.701 g, 2.02 mmol, 42％ 수율)를 수득하였다. LC/MS ESI (+) m/z 347 (M+1)이 검출되었다.
단계 1B: 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 디히드로클로라이드의 제조:
DCM 100 mL 중 (트랜스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.4 g, 15.6 mmol)의 용액에 순수한 TFA (24.0 ml, 311.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 그후 이것을 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 40 mL 중에 용해시키고, 이 용액을 격렬하게 교반하면서 에테르 500 mL 중 에테르 중 2 M HCl 60 mL를 함유한 플라스크에 첨가 깔대기로 적가하면, 침전이 발생하였다. 질소압하에 플릿을 통해 용매를 강제로 가함으로써 중간 기공의 유리 플릿화된 깔대기를 통해 여과함으로써 고체를 단리하고, 에테르로 헹구고, 진공하에 건조시켜 8-(트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 디히드로클로라이드 (6.6 g, 21 mmol)를 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS ESI (+) m/z 247 (M+H)+이 검출되었다.
단계 1C: (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DCM 134 mL 중 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 디히드로클로라이드 (6.6 g, 26.8 mmol)와 TEA (18.7 ml, 134.0 mmol)의 0℃ 용액에 벤질 카르보노클로리데이트 (4.4 ml, 29.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 상온으로 가온시키고, 또다른 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 (바이오티지 40M, 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 로딩하고, 500 mL를 플러슁한 다음, 1:1 헥산:에틸 아세테이트의 구배) 상에서 정제하여 (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.2 g, 13.67 mmol, 51.01％ 수율)를 오일로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 381 (M+1)이 검출되었다.
단계 1D: 8-((트랜스)-1-(벤질옥시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 1-옥시드의 제조:
CHCl3 20 mL와 MeOH 2 mL 중 (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.63 mmol)의 0℃ 용액에 4 X 250 mg 부분씩 최대 77％의 mCPBA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 또다른 2 X 250 mg 부분의 최대 77％의 mCPBA를 첨가하였다 (총 최대 77％의 mCPBA (1.51 g, 6.57 mmol)). 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상온으로 가온시키고, 또다른 3시간 동안 교반하고, 그후 이를 0℃로 냉각시켰다. 또다른 2당량의 최대 77％의 mCPBA를 4개의 동일 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 Na2S2O3에 이어 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 상온으로 가온 시키고, 또다른 30분 동안 교반하였다. 고체 NaCl을 첨가하고, 혼합물을 CHCl3으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 8-((트랜스)-1-(벤질옥시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 1-옥시드 (1.0 g, 2.52 mmol, 96.0％ 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1E: (트랜스)-벤질 4-(2-클로로퀴놀린-8-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
1:1 DMF:톨루엔 4 mL의 0℃ 용액에 순수한 POCl3 (0.360 ml, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 1:1 DMF:톨루엔 1.2 mL 중 8-((트랜스)-1-(벤질옥시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 1-옥시드 (1.04 g, 2.62 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 110℃ 모래조에서 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 얼음/포화 NaHCO3의 교반 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, DCM으로 추출하고, 합친 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 (바이오티지 4OS, 12:1 헥산:에틸 아세테이트로 로딩하고, 300 mL를 플러슁한 다음, 5:1 헥산: 에틸 아세테이트의 구배) 상에서 정제하여 (트랜스)-벤질 4-(2-클로로퀴놀린-8-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.563 g, 1.36 mmol, 51.7％ 수 율)를 시럽으로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 415 (M+1)가 검출되었다.
2. 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 디히드로클로라이드의 제조
단계 2A: 7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조:
실시예 1, 단계 1A 내지 C의 절차에 따라, 2-메톡시에탄올 대신 테트라히드로-2H-피란-4-올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 219 (M+1)가 검출되었다.
단계 2B: (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(2-(7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 1, 단계 D의 절차에 따라, 7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘 대신 7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘, 및 2,8-디브로모퀴놀린 대신 (트랜스)-벤질 4-(2-클로로퀴놀린-8-일옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 597 (M+1)이 검출되었다.
실시예 33
Figure 112009067207746-pct00067
2-(7-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린
실시예 32의 절차에 따라, 테트라히드로-2H-피란-4-올 대신 시클로프로필메탄올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 433 (M+1)이 검출되었다.
실시예 34
Figure 112009067207746-pct00068
8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 32의 절차에 따라, 테트라히드로-2H-피란-4-올 대신 (R)-테트라히드로푸란-3-올을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 단리하였다. MS APCI (+) m/z 449 (M+1)가 검출되었다.
실시예 35
Figure 112009067207746-pct00069
8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 32의 절차에 따라, 테트라히드로-2H-피란-4-올 대신 (S)-테트라히드로푸란-3-올을 사용하였다. 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 단리하였다. MS APCI (+) m/z 449 (M+1)가 검출되었다.
실시예 36
Figure 112009067207746-pct00070
2-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)에탄아민
DMF (3 mL) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (50 mg, 0.15 mmol)에 4Å 분자체 (2 g), tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (40 mg, 0.18 mmol), t-부틸암모늄 요오다이드 (3 mg) 및 세슘 히드록시드 히드레이트 (50 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, EtOAc/H2O (10 mL/10 mL)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조질 N-Boc-보호된 생성물을 얻고, 여기에 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH/NH4OH (10:1:0.1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (20 mg)을 수득하였다. APCI (+) m/z 379.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 37
Figure 112009067207746-pct00071
2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린
1. 2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조
단계 1A: 7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘의 제조:
EtOH (10 ml) 중 4-에틸피리딘-2-아민 (3.21 g, 8.19 mmol)과 클로로아세트알데히드 (50％ 수용액, 2.6 ml, 10.5 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 중에 현탁시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물 (1.18 g, 98％ 수율)을 점성 오일로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 147.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 1B: 8-(벤질옥시)-2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.18 g, 8.06 mmol), 8-벤질옥시-2-클로로퀴놀린 (2.17 g, 8.06 mmol), 탄산칼륨 (2.23 g, 16.2 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (90.5 mg, 0.40 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (466 mg, 0.40 mmol), 1,4-디옥산 (33 ml) 및 물 (0.33 ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물 (3.45 g)을 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 380.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 1C: 2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조:
MeOH (50 ml) 중 8-(벤질옥시)-2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (3.06 g, 8.06 mmol), 피얼맨(Pearlman) 촉매 (20％ wt Pd, 283 mg) 및 암모늄 포르메이트 (5.08 g, 80.6 mmol)의 현탁액을 질소하에 탈기키고, 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 과량의 물에 붓고, CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2로 용출함)로 정제하여 출발 물질과 목적하는 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 최초의 반응 조건에 다시 적용하고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 과량의 물에 붓고, CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (768 mg, 33％ 수율)을 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 290.3 (M+1)이 검출되었다.
단계 2: 2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린의 제조:
실시예 16의 절차에 따라, tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 (시스)-tert-부틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트, 및 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 대신 2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 391.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 38
Figure 112009067207746-pct00072
8-((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
CH2Cl2 (5 mL) 중 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (실시예 20; 185 mg, 0.42 mmol)의 용액에 포름알데히드 (316 ㎕, 물 중 37％, 4.2 mmol)에 이어 아세트산 (30 ㎕, 0.51 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (270 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 48시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 10％ aq. K2CO3 (20 mL)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 구배 용출 (CH2Cl2 내지 2％ MeOH/CH2Cl2 내지 5％ MeOH/CH2Cl2)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고, CHCl3 (5 mL) 중에 용해시키고, 4 N HCl/디옥산 (2 mL)으로 처리하였다. 20분 동안 상온에서 교반한 후에 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 디-HCl 염으로서의 136 mg (61％)의 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 451.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 39
Figure 112009067207746-pct00073
8-((트랜스)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 29의 절차에 따라 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린으로부터, 포름알데히드 대신 아세트알데히드를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 465.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 40
Figure 112009067207746-pct00074
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴놀린
실시예 38의 절차에 따라, 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 대신 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린 (실시예 3에서와 같이 제조됨)을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 433.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 41
Figure 112009067207746-pct00075
8-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 38의 절차에 따라, 포름알데히드 대신 아세트알데히드를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 447.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 42
Figure 112009067207746-pct00076
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)퀴놀린
무수 THF (15 ml) 중 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (300 mg, 0.90 mmol)의 용액에 상온에서 질소 분위기하에 트리페닐포스핀 (352 mg, 1,34 mmol), (1-메틸피롤리딘-3-일)메탄올 (155 mg, 1.34 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.21 ml, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 질소 분위기하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 처리하고, CH2Cl2 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (10％ MeOH/CH2Cl2로 용출)로 정제하여 부분 정제된 생성물을 수득하였다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (10％ 7N NH3/Me0H/CH2Cl2로 용출함)로 정제하여 표제 화합물 (34.2 mg, 9％ 수율)을 고체로서 수득하였다. MS ESI (+) m/z 433.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 43
Figure 112009067207746-pct00077
2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-8-아민
단계 A: tert-부틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 31, 단계 2E의 절차에 따라, (시스)-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (Barth, W.E.; et al.; WO 0140217)를 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 532.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 B: 2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-8-아민:
실시예 31, 단계 2F의 절차에 따라, tert-부틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009067207746-pct00078
실시예 44
Figure 112009067207746-pct00079
8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 A: 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘의 제조:
무수 에탄올 (9.5 ml) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (1.00 g, 5.78 mmol)과 2-클로로아세트알데히드 (50％ wt 수용액, 1.83 ml, 14.45 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류시킨 다음, 밤새 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 포화 수성 중탄산염 용액 (100 ml) 중에 조심스럽게 재현탁시켰다. 생성된 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 완전히 추출하고, 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 고체 1.31 g을 수득하였다. 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (3％ MeOH-클로로포름으로 용출함)로 정제하여 목적하는 화합물 (0.808 g, 71％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 197.1 및 199.1 (각각의 동위원소에 대한 M+1)이 검출되었다.
단계 B: 7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조:
물:디메틸포름아미드:아세토니트릴의 1:1:4.5 혼합물 6.5 ml 중 탄산칼륨 (0351 g, 2.54 mmol), 피리딘-3-일보론산 (68.6 mg, 0.558 mmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.100 g, 0.508 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.3 mg, 0.025 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 완전히 탈기시키고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 디클로로메탄 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (6％ MeOH-클로로포름으로 용출함)로 정제하여 목적하는 화합물 (74.1 mg, 75％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 196.3 (M+1)이 검출되었다.
단계 C: 2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조:
실시예 31, 단계 1A 내지 1D의 절차에 따라, 7-(2-메톡시에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 대신 7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 D: tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-(2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2- a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
DMA (7.78 mg, 0.089 mmol) 중 2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (30.2 mg, 0.089 mmol), tert-부틸 시스-3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (39.8 mg, 0.134 mmol) 및 Cs2CO3 (43.6 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 10％ MeOH 0.5％ NH4OH로 용출하는 정제용 TLC로 정제하여 목적하는 생성물 (22 mg, 46％ 수율)을 수득하였다.
단계 E: 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
tert-부틸 트랜스-3-플루오로-4-(2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.041 mmol)를 상온에서 DCM 2 ml에 첨가하였다. TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, DCM 및 물로 희석시켰다. 혼합물을 1 N NaOH 아민으로 세척하고, DCM으로 추출한 다음, 20％ IPA/클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 15％ MeOH/0.5％ NH4OH로 용출하는 정제용 TLC로 정제하여 목적하는 생성물 (5.6 mg, 31％ 수율)을 필름으로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 440.1 (M+1 )가 검출되었다.
실시예 45
Figure 112009067207746-pct00080
8-(피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
상기 화합물을 실시예 44에 따라 제조된 화합물의 정제동안 단리하였다. MS APCI (+) m/z 422.1 (M+1)이 검출되었다.
실시예 46
Figure 112009067207746-pct00081
8-((시스)-4-플루오로피롤린-3-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 A: (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
플라스틱 (HDPE) 병에 DCM (17.55 ml, 3.509 mmol) 중 나프탈렌-2-일메틸 6-옥사-3-아자바이시클로[3.1.O]헥산-3-카르복실레이트 (945 mg, 3.509 mmol)와 HF-피리딘 (264 ㎕, 10.527 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 서서히 켄칭하고, 물 및 DCM으로 희석 시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물 (237 mg, 23.3％ 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 B: (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
플라스크에 DCM (4.3 ml, 0.86 mmol) 중 (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (237 mg, 0.819 mmol), TEA (0.343 ml, 2.458 mmol) 및 DMAP (10.0 mg, 0.082 mmol)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (234 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM으로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 5％ MeOH로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (160 mg, 44％ 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 C: (시스)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
플라스크에 DMF (1443 ㎕, 0.289 mmol) 중 2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (97.7 mg, 0.289 mmol), (트랜스)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(토실옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.361 mmol) 및 Cs2CO3 (282 mg, 0.866 mmol)을 충전시켰다. 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열한 다음, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (50 mg, 28％ 수율)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 610.2 (M+1)가 검출되었다.
단계 D: 8-((시스)-플루오로피롤리딘-3-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
DCM 1 ml 중 시스-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 mg, 0.003 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 중 15％ MeOH/0.5％ NH4OH로 용출하는 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (1.1 mg, 78％ 수율)을 필름으로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 426.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 47
Figure 112009067207746-pct00082
2-(3-(8-(트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에탄올
8-(-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린 (실시예 20에 따라 제조됨; 0.062 g, 0.14 mmol)을 함유하는 플 라스크에 CH2Cl2 (14 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BBr3 (CH2Cl2 중 1.0M, 0.71 ml, 0.71 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온시키고, 이어서 상온으로 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 6％ NH4OH, 2％ 내지 20％ 선형 구배)를 통해 정제하여 0.015 g (0.25％)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 423.2 [M+H]+가 검출되었다.
실시예 48
Figure 112009067207746-pct00083
6-플루오로-8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 1A: 6-플루오로-2-메틸퀴놀린-8-올의 제조:
2-아미노-5-플루오로페놀 (13.0 g, 102 mmol)을 6 N HCl (78 mL) 중에 용해시키고, 환류로 가열하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 (E)-부트-2-엔알 (8.8 ml, 107 mmol)로 1 mL 부분씩 처리하였다. 반응물을 13시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 NH4OH로 pH 8까지 조정하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 30분 동안 교반한 다음, 나일론막 (0.45 μM)을 통해 여과하였다. 여액을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기물을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 두꺼운 암색 오일 (19 g)로 농축하였다. MS APCI (+) m/z 178.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 1B: 6-플루오로-2-메틸-8-(트리이소프로필실릴옥시)퀴놀린의 제조:
6-플루오로-2-메틸퀴놀린-8-올 (19.0 g, 107 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중에 용해시키고, 1H-이미다졸 (10.9 g, 160 mmol) 및 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (33.1 ml, 123 mmol)로 처리하였다. 반응물을 상온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 분리하였다. 유기층을 포화 NH4Cl로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다 (35 g).
단계 1C: 6-플루오로-8-(트리이소프로필실릴옥시)퀴놀린-2-카르브알데히드의 제조:
6-플루오로-2-메틸-8-(트리이소프로필실릴옥시)퀴놀린 (1.76 g, 5.29 mmol)을 디옥산 (58 mL)과 물 (0.49 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 셀레늄 디옥시드 (0.76 g, 6.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 13시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합 물을 냉각시키고, GF/F 페이퍼를 통해 여과하였다. 여과된 고체를 Et2O로 세척한 다음, 모든 여액을 진공하에 농축하였다. 조 혼합물을 1 내지 5％ Et2O/헥산의 구배로 용출하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (0.515 g).
Figure 112009067207746-pct00084
단계 1D: 6-플루오로-2-(2-메톡시비닐)-8-(트리이소프로필실릴옥시)퀴놀린의 제조:
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (8.355 g, 24.37 mmol)을 THF (130 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, THF 중 1 M KOtBu (26.5 ml, 26.5 mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 혼합물을 가온시키고, 상온에서 15분 동안 교반하였다. THF (15 mL) 중 용해시킨 6-플루오로-8-(트리이소프로필실릴옥시)퀴놀린-2-카르브알데히드 (7.70 g, 22.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 1-4％ Et2O/헥산 구배로 단계적으로 용출하는 SiO2의 컬럼에 직접 적용하였다 (4.75 g).
Figure 112009067207746-pct00085
단계 2A: 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘의 제조:
2-클로로-4-니트로피리딘 (43.6 g, 275 mmol)과 2-메톡시에탄올 (325 ml, 425 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (35.7 g, 302 mmol)를 첨가하고, 2시간에 걸쳐 상온으로 가온시키면서 생성된 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 물 500 ml로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 목적하는 화합물 (50.2 g)을 오일로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 188 및 189.9 (각각의 동위원소의 M+1)가 검출되었다.
단계 2B: 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민의 제조:
일정 기류의 질소를 2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘 (50.1 g, 267 mmol), Pd2dba3 (4.89 g, 5.34 mmol), XPHOS (5.09 g, 10.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (445 ml)의 혼합물을 통해 10분 동안 통과시켰다. 생성된 탈기된 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (561 ml, 561 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 1 N 염산 (200 mL)으로 희석시켰다. 생성된 용액을 메틸-tert-부틸 에테르 500 ml로 2회 세척하였다. 수성층의 pH를 6 N NaOH로 11까지 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (35 g)을 수득하였다. MS APCI (+) m/z 169 (M+1)가 검출되었다.
단계 2C: 6-플루오로-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올의 제조:
6-플루오로-2-(2-메톡시비닐)-8-(트리이소프로필실릴옥시)퀴놀린 (2.5 g, 6.6 mmol)을 THF (10.3 mL)와 물 (2.6 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 THF (7 mL)와 물 (1.75 mL) 중에 용해시킨 새로 재결정화된 N-브로모숙신이미드 (1.24 g, 6.99 mmol)의 용액으로 적하 처리하였다. 반응물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 가온시키고, 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-아민 (1.12 g, 6.65 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 밤새 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 플라스크 내에서 고체가 형성되었다. 클로로포름 (50 mL), 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여 고체를 분산시키고, 용해되지 않은 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척한 다음, 공기-건조시켰다 (1.2 g). MS APCI (+) m/z 354.1 (M+1)이 검출되었다.
단계 A: (3R,4R)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(6-플루오로-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
(3R,4S)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.44 mmol) (실시예 2O5 단계 F, 피크 2로부터 유래됨), 6-플루오로-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-올 (173 mg, 0.49 mmol) 및 CS2CO3 (290 mg, 0.89 mmol)을 플라스크 내로 칭량하고, DMA 10 mL 중에 현탁시켰다. 이어서, 반응물을 밤새 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시킨 다음, 물 및 EtOAc로 후처리하였다. 합친 유기상을 진공하에 농축한 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1 내지 10％ MeOH/DCM)하여 목적하는 생성물 (270 mg, 0.43 mmol, 95％)을 갈색 반-고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 639.2 및 640.1 (M+1/+3)이 검출되었다.
단계 B: 6-플루오로-8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
Pd/C (45 mg, 0.042 mmol) 10％ wet를 EtOH/EtOAc 1:1 혼합물 (10 mL)과 6 N HCl 500 uL 중 (3R,4R)-나프탈렌-2-일메틸 3-플루오로-4-(6-플루오로-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징시킨 다음, 수소 풍선 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 GF 페이퍼를 통해 여과하여 목적하는 생성물 염을 팔라듐 촉매를 함유한 침전물로서 수득하였다. 합친 고체를 MeOH 30 mL를 함유한 비이커 내에서 세척하고, 팔라듐을 이후 GF 필터 페이퍼를 통해 여과에 의해 제거하였다. 유기상을 진공하에 농축한 다음, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1 내지 20％ MeOH/DCM (4％ NH4OH))하였다. 생성된 생성물을 클로로포름 중에 용해시키고, 디옥산 중 4당량의 4 M HCl에 적용하였다. 이어서, 목적하는 생성물을 비스-HCl 염으로서 단리하였다. MS APCI (+) m/z 455.2 (M+1)가 검출되었다.
실시예 49
Figure 112009067207746-pct00086
8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 A: 7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조:
실시예 44, 단계 B의 절차에 따라, 피리딘-3-일보론산 대신 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 197 (M+1)이 검출되었다.
단계 B: 벤질 트랜스-3-플루오로-4-(2-(7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 44, 단계 C 내지 D의 절차에 따라, 7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 대신 7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 575 (M+1)가 검출되었다.
단계 C: 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
1:1 THF:EtOH 0.80 mL 중 (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(2-(7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.005 g, 0.009 mmol)의 용액에 5％ Pd/C (0.009 g, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 수소를 반응 혼합물을 통해 버블링하고, 반응물을 수소 풍선 하에 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 압축 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 헹구고, 여액을 농축하고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM 1 mL 중에 용해시키고, 상기 용액을 에테르 10 mL 중 에테르 중 2 M HCl 1 mL의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하면, 침전이 발생하였다. 혼합물을 농축하고, 진공하에 건조시 켜 디히드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물 (0.002 g, 0.003 mmol, 40％ 수율)을 고체로서 수득하였다. MS APCI (+) m/z 441 (M+1)이 검출되었다.
실시예 50
Figure 112009067207746-pct00087
8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
단계 A: (트랜스)-벤질 3-플루오로-4-(2-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
실시예 44, 단계 A 내지 D의 절차에 따라, 피리딘-3-일보론산 대신 4-메틸-피리딘-3-일보론산을 사용하여 제조하였다. MS APCI (+) m/z 588 (M+1)이 검출되었다.
단계 B: 8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린의 제조:
실시예 49, 단계 C에 기재된 조건을 이용하여 Cbz 기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 51
Figure 112009067207746-pct00088
5-플루오로-8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
실시예 48의 절차에 따라, 2-아미노-5-플루오로페놀 대신 2-아미노-4-플루오로페닐을 사용하여 제조하였다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112014113909888-pct00089
    상기 식 중,
    A는 -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 또는 Z-R11이고;
    Z는 O 또는 NH이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    hetCyc2a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
    hetCyc2b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 가교된 헤테로바이시클릭 고리계이고;
    R10은 NR'R"로 치환된 (1-6C)알킬이고;
    R11은 NR'R"로 치환된 (5-6C)시클로알킬이고;
    B는 ORh, hetAr2, 또는 (1-3C)알킬이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 hetAr3이고;
    R1a는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 H이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, (1-6C)알킬, ORa, 및 C(O)O(1-6C 알킬)로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    Rh는 (1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬), (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), 또는 hetCyc4이고;
    hetCyc4는 고리 산소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
    hetAr2는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이고;
    hetAr3는 고리 질소 원자를 갖고 임의로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -NH(hetCyc2a), -NH-(CH2)-hetCyc2a 또는 -NH-(CH2)2-hetCyc2a이고, 여기서 상기 hetCyc2a가 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -O-hetCyc2a, -O-(CH2)-hetCyc2a 또는 -O-(CH2)2-hetCyc2a이고, 여기서 상기 hetCyc2a가 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, hetCyc2a가 F, 메틸, OH, -C(O)2Me 및 OMe으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, hetCyc2a가 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 -O-hetCyc2a이고, hetCyc2a가 플루오로 기로 치환된 피페리디닐 고리인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 -NH(hetCyc2b) 또는 -O-(hetCyc2b)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, hetCyc2b가 7 내지 11원의 가교된 아자- 또는 디아자-헤테로사이클인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 Z-R10인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A가 Z-R11인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, B가 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(시클로프로필), 에틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜,
    Figure 112014113909888-pct00090
    로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 ORh인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, B가 -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(시클로프로필),
    Figure 112014113909888-pct00091
    로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, B가 -OCH2CH2OCH3인 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 hetAr2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, B가 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜로부터 선택된 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, B가 3-피리딜인 화합물.
  18. 제1항 내지 제3항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 H 또는 F인 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 F인 화합물.
  20. 제1항 내지 제3항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, 메틸 또는 옥사졸릴인 화합물.
  21. 제1항 내지 제3항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R4가 수소인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    (R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민;
    (S)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-8-아민;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린;
    (R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린;
    (S)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(2-(피페리딘-2-일)에톡시)퀴놀린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-3-일메톡시)퀴놀린;
    8-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    3-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)-2,2-디메틸프로판-1-아민;
    (1R, 4R)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)시클로헥산아민;
    (2S,4R)-메틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트;
    (2S,4S)-메틸 4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-2-카르복실레이트;
    (S)-3-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)모르폴린;
    8-((시스)-4-플루오로피롤리딘-3-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    3-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)-N,N,2,2-테트라메틸프로판-1-아민;
    2-((2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)모르폴린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-4-일메톡시)퀴놀린;
    7-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난;
    8-((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    (S)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-3-일옥시)퀴놀린;
    (R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피페리딘-3-일옥시)퀴놀린;
    (R)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴놀린;
    5-(8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-4-일)옥사졸;
    (트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피롤리딘-3-올;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-4-메톡시피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린;
    (트랜스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-3-올;
    8-((4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    (시스)-4-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)피페리딘-3-올;
    N-((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-아민;
    8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    2-(7-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린;
    8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-((R)-테트라히드로푸란-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    2-(2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린-8-일옥시)에탄아민;
    2-(7-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린;
    8-((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((트랜스)-1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴놀린;
    8-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)퀴놀린;
    2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-N-(4-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-8-아민;
    8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-(피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((시스)-4-플루오로피롤리딘-3-일옥시)-2-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    2-(3-(8-(트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)에탄올;
    6-플루오로-8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린;
    8-((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린; 및
    5-플루오로-8-((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일옥시)-2-(7-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)퀴놀린
    으로부터 선택된 화합물.
  23. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112014113909888-pct00106
    상기 식 중,
    B는 ORh, hetAr2, 또는 (1-3C)알킬이고;
    R1 및 R4는 H이고;
    R1a는 H 또는 F이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 H 또는 옥사졸릴이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 H이고;
    Rh는 H, (1-6C알킬)-(3-6C 시클로알킬), 또는 hetCyc4이고;
    hetCyc4는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 갖고 OH 또는 -O(1-6C 알킬)로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
    hetAr2는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이다.
  24. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112014113909888-pct00107
    상기 식 중,
    A는 -Z-(CH2)p-(hetCyc2a) 또는 -Z-(hetCyc2b)이고;
    Z는 O 또는 NH이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    hetCyc2a는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 1 또는 2개의 R9 기로 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
    hetCyc2b는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 가교된 헤테로바이시클릭 고리계이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, 또는 hetAr3이고;
    R1a는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 H이고;
    각각의 R9는 할로겐, (1-6C)알킬, ORa, 및 C(O)O(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    hetAr3는 고리 질소 원자를 갖고 임의로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이다.
  25. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112014113909888-pct00108
    상기 식 중,
    B는 ORh, hetAr2, 또는 (1-3C)알킬이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 hetAr3이고;
    R1a는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 H이고;
    Rh는 (1-6C 알킬)-(3-6C 시클로알킬), (1-6C 알킬)-O-(1-6C 알킬), 또는 hetCyc4이고;
    hetCyc4는 고리 산소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 고리이고;
    hetAr2는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이고;
    hetAr3는 고리 질소 원자를 갖고 임의로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이다.
  26. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는 -NH-(CH2)p(hetCyc2a), -NH-(hetCyc2b), NHR10 또는 NHR11이고,
    하기 화학식 II를 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 II>
    Figure 112014113909888-pct00109
    (상기 식 중, L1은 이탈기 또는 원자를 나타냄)
    을 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 및 리간드를 사용하여 화학식 NH2-(CH2)p-(hetCyc2a), H2N-hetCyc2b, NH2R10 또는 NH2R11을 갖는 화합물과 커플링시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  27. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    B가 ORh이고,
    하기 화학식 III을 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 III>
    Figure 112014113909888-pct00110
    을 염기의 존재하에 화학식 Rh-L2의 화합물 (식중, L2는 이탈기를 나타냄)과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  28. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    B가 ORh이고,
    하기 화학식 III을 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 III>
    Figure 112014113909888-pct00111
    을 커플링 시약의 존재하에 화학식 Rh-OH를 갖는 화합물과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  29. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는 -O-(CH2)nhetCyc2a, -O-hetCyc2b, -OR10 또는 -OR11이고,
    하기 화학식 IV을 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 IV>
    Figure 112014113909888-pct00112
    을 커플링제 및 트리페닐포스핀의 존재하에 화학식 HO-(CH2)nhetCyc2a, HO-hetCyc2b, HOR10 또는 HOR11을 갖는 상응하는 화합물과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  30. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는 -O-(CH2)nhetCyc2a이고,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    <화학식 IV>
    Figure 112014113909888-pct00113
    을 염기의 존재하에 화학식 MeSO2-O-(CH2)nhetCyc2a를 갖는 화합물과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  31. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    R3은 hetAr3이고,
    hetAr3은 옥사졸릴이고,
    하기 화학식 V를 갖는 화합물:
    <화학식 V>
    Figure 112014113909888-pct00114
    을 염기의 존재하에 화학식
    Figure 112014113909888-pct00115
    을 갖는 화합물과 고리화시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  32. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는
    Figure 112014113909888-pct00116
    이고,
    n은 1 또는 2이고,
    하기 화학식 IV을 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 IV>
    Figure 112014113909888-pct00117
    을 염기의 존재하에 화학식
    Figure 112014113909888-pct00118
    을 갖는 화합물 (식중, n은 1 또는 2이고, P1은 아민 보호기임)과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  33. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는
    Figure 112014113909888-pct00119
    이고,
    n은 1 또는 2이고,
    하기 화학식 VII을 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 VII>
    Figure 112014113909888-pct00120
    (상기 식 중, n은 1 또는 2이고, P2는 H 또는 아민 보호기임)
    을 염기의 존재하에 화학식 (1-6C 알킬)L3을 갖는 화합물 (식중, L3은 이탈기 또는 원자임)과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  34. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는 O-(1-6C 알킬)NR'R"이고,
    하기 화학식 IV을 갖는 화합물:
    <화학식 IV>
    Figure 112014113909888-pct00121
    을 염기의 존재하에 화학식 L4-(1-6C 알킬)NR'R"을 갖는 화합물 (여기서, L4는 이탈기 또는 원자임)과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 반응이 추가로 상 전이 촉매를 포함하는 것인 제조 방법.
  36. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    A는
    Figure 112014113909888-pct00122
    이고,
    n은 1 또는 2이고,
    P3는 H 또는 (1-6C)알킬이고,
    m은 1 또는 2이고,
    하기 화학식 VIII을 갖는 상응하는 화합물:
    <화학식 VIII>
    Figure 112014113909888-pct00123
    을 환원제의 존재하에 화학식 HC(O)P3을 갖는 화합물 (식중, P3은 H 또는 (1-6C)알킬임)과 반응시키는 단계, 및
    보호기나 보호기들이 있는 경우, 보호기나 보호기들을 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
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