BRPI0809998B1

BRPI0809998B1 - composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas

Info

Publication number: BRPI0809998B1
Application number: BRPI0809998A
Authority: BR
Inventors: P Marmsäter Fredrik; T Topalov George; P Rizzi James; e robinson John; P Lyssikatos Joseph; Marie Greschuk Julie; c munson Mark; C Kallan Nicholas; Zhao Qian; Allen Shelley; T Schlachter Stephen
Original assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2007-04-03
Filing date: 2008-03-27
Publication date: 2019-12-31
Also published as: HK1140200A1; CA2682981A1; RU2467008C2; CA2682981C; BRPI0809998B8; MX2009010728A; TW200900063A; MY157724A; AU2008237507A1; PL2137184T3; JP2010523576A; CY1114277T1; EP2137184B1; DK2137184T3; IL201300A0; US8138181B2; ES2420113T3; CN101679423A; CO6251377A2; NZ580327A

Abstract

compostos de imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compostos da fórmula i: em que a, b, r1, r1a, r2, r3, r4, r5, r6, r7 e r8 têm os significados dados no relatório descritivo, são inibidores do receptor de tirosina úteis no tratamento de doenças mediadas por receptor de tirosina quinases da classe 3 e da classe 5. compostos particulares desta invenção foram também descobertos ser inibidores de pim-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA COMO INIBIDORES DO RECEPTOR TIROSINA QUINASE, SEUS USOS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".

[001] A presente invenção refere-se aos novos compostos, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, a um processo para fazer os compostos e ao uso dos compostos em terapia. Mais particularmente, refere-se a certos compostos de imidazopiridina úteis no tratamento e prevenção de doenças mediadas por receptor tirosina quinases da classe 3 e classe 5. Compostos particulares desta invenção foram também descobertos ser inibidores de Pim-1.

[002] Receptor tirosina quinases (RTKs) incluem o receptor tirosina quinases da classe 3 (PDGF-a, PDGFR-β, MCSF-1R, c-kit, e FLT3) e o receptor tirosina quinases da classe 5 (VEGFR e KDR). É conhecido que tais quinases são com frequência aberrantemente expressas em cânceres humanos comuns, tais como câncer de mama, câncer gastrointestinal tal como câncer do cólon, reto ou estômago, leucemia, e câncer ovariano, bronquial ou pancreático, carcinoma de célula renal e gliomas.

[003] FLT3 (tirosina quinase semelhante a fms; também conhecida como Flk-2) é um membro da família de receptor tirosina quinase da classe 3 (RTK) a, e é presumido estar envolvido no sistema hematopoético (Rosnet, et al., 1991, Genomics 9:380-385, Rosnet, et al., 1993, Blood 82:1110-1119). Expressão aberrante do gene FLT3 foi documentada em leucemias adultas e infantis incluindo leucemia mieloide aguda (AML), AML com mielodisplasia das três linhagens (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL), e síndrome mielodisplástico (MDS). Mutações ativadoras do receptor de FLT3 foram encontradas em cerca de 35% dos pacientes com leucemia mieloblástica aguda (AML), e é associada com uma prognose fraca. Estes tipos de mutações são associados com ativação constitutiva da atividade da tirosina quinase de FLT3, e resultam em sinais de proliferação e de viabilidade na ausência de ligante. Pacientes expressando a forma mutante do receptor foram mostrados ter uma chance diminuída de cura. Além das mutações ativadoras, estimulação ligante-dependente (autócrina ou parácrina) de FLT3 do tipo selvagem supraexpressado contribui para AML. Desse modo, há evidência crescente por um papel para atividade de FLT3 hiperativada (mutada) em leucemias humanas e síndrome mielodisplástica. Inibidores de FLT3 podem também ser úteis para tratar distúrbios imune-relacionados e estão envolvidos no processo de angiogênese através de sua expressão em perícitos.

[004] PDGFR é expressado em células-tronco prematuras, mastócitos, células mieloides, células mesenquimais, e células dos músculos lisos. PDGFR-β foi implicado em leucemias mieloides. Recentemente, foi mostrado que mutações ativadoras no domínio de PDGFR-α quinase estão nos tumores estromais gastrointestinais (GIST) (Wong et al., 2007, Histopathology 51(6): 758-762).

[005] Além disso, bloqueio da sinalização de PDGF foi mostrado reduzir o desenvolvimento de fibrose em vários modelos experimentais (Yoshiji et al., 2006, International Journal Molecular Medicine 17: 899904).

[006] Consequentemente, foi reconhecido que os inibidores do receptor tirosina quinases são úteis como inibidores do crescimento de células cancerosas mamíferas ou para tratar distúrbios imune-relacionados.

[007] As Pim quinases são uma família de três proteínas serina/ treonina quinases vertebradas distintas (Pim-1, 2 e 3) pertencendo ao grupo relacionado à proteína quinase dependente de calmodulina (CAMK). A supraexpressão de Pim-1 foi relatada em vários linfomas humanos e leucemias agudas (Amson, R. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1989, 86: 8857-8861). Além disso, há evidência que Pim-1 seja supraexpressado em neoplasia prostática e câncer de próstata humano (Valdman, A., et al, The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T. L. et al, J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288) e pode servir como um biomarcador útil na identificação de câncer de próstata (Dhanasekaran, S. M. et al, Nature, 2001, 412(13): 822-826). Recentemente, foi descoberto que Pim-1 é suprarregulado por Flt-3 e pode representar um papel auxiliar em sobrevivência de célula mediada por Flt-3 (Kim, K. T. et al Neoplasia, 2005, 105(4): 17591767). Considerando que o próprio Flt-3 está implicado em leucemias como AML, knockdown adicional de Pim-1 pode ser uma abordagem útil para tratar leucemias induzidas por Flt-3 ou várias mutações. Consequentemente, inibidores de Pim-1 podem ser úteis como agentes terapêuticos para uma variedade de cânceres tais como cânceres hematológicos.

[008] Inibidores de tirosina quinase são conhecidos na técnica. Patente U.S. 7.125.888 descreve certos compostos de imidazo[l,2-a]piridina substituídos na posição 3 com um grupo piridila, tiazolila, oxazolila ou fenila e na posição 7 com um grupo fenila ou piridona opcionalmente substituído, que são dados entender ser inibidores de tirosina quinase. Publicação da Patente U. S. 2005/0124637 descreve certos derivados de purina como inibidores do receptor tirosina quinases, incluindo FLT3. Publicação do PCT WO 01/40217 e patente U. S. 7.019.147 descrevem certos compostos de benzimidazol tendo atividade como inibidores de tirosina quinase.

[009] Foi agora descoberto que certos compostos de imidazo[1,2-a]piridina que carregam um grupo quinolinila na posição 3 do anel de imidazopiridina são inibidores do receptor tirosina quinases, em particular receptor tirosina quinases da classe 3 e da classe 5, que são úteis para tratar doenças mediadas por receptor tirosina quinases da classe 3 e da classe 5, tais como cânceres, fibrose, esclerose, distúrbios autoimunes e escleroderma.

[0010] Em certas modalidades, os compostos de imidazopiridina são inibidores do receptor tirosina quinases da classe 3. Em modalidades particulares, os compostos são inibidores do receptor tirosina quinases da classe 3 PDGFR e FLT3.

[0011] Um subconjunto de compostos dos compostos de imidazopiridina descritos aqui são também inibidores da quinase PIM- 1.

[0012] Consequentemente, fornecido é um composto da fórmula geral I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 ou Z-R11; Z é O ou NH; p é 0, 1, ou 2; hetCyc2a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; hetCyc2b é um sistema de anel heterobicíclico ligado em ponte ou espirocíclico de 7-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; R10 é (1-6C)alquila substituída por NR’R”; R11 é (5-6C)cicloalquila substituída por NR’R”; B é H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCyc3, C(O)NH(1-6C alquil)-hetCyc3, C(O)(1-6C alquil)-hetCyc3, SRk, SO2N(1-6C alquil)2, (1-6C alquil)NR’R” ou (1-3C)alquila; R1, R1a, R2, R3 e R4 são independentemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropila, ciclopropila, C(O)NR’R”, CH2OH, ou hetAr3; R5, R6, R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, CN ou Me; cada R9 é independentemente selecionado de halogênio, CN, CF3, (1-6C)alquila, NRaRb, -(1-6C alquil)NRaRc, ORa, (1-6C alquil)ORa [opcionalmente substituído por amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C alquil)-hetAr1, (1-6C alquil)-hetCyc1, oxo, e C(O)2(1-6C alquila); cada Ra é independentemente H ou (1-6C)alquila;

cada Rb é independentemente H, (1-6C)alquila, (1-6C alquil)OH, (3-6C)cicloalquila, CH2hetAr4, (1-6C fluoroalquila) ou -(1-6C alquil)-O-(1-6C alquil), cada Rc é independentemente H, (1-6C)alquila, (3-6C) cicloalquila, ou arila; cada Re é independentemente (1-6C alquila); cada Rf e Rg é independentemente H ou (1-6C alquila);

Rh é H, CF3, (1-6C)alquila, (1-6Calquil)-(3-6C cicloalquila), (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), (1-6C alquil)OH, (1-6C alquil)-S-(1-6C alquila), (1-6C alquil)NR’R’’, hetCyc4, (1-6C alquil)hetCyc4, (1-6C alquil)arila, ou (1-6C alquil)-hetAr5;

Ri é H ou 1-6C alquila;

Rj é (1-6C)alquila, (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), ou (1-6C alquil)-OH;

Rk é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, ou (1-6C alquil)-O-(1- 6C alquila);

Rm e Rn são independentemente H ou (1-6C alquila);

Rx e Ry são independentemente H ou (1-6C alquila), ou Rx e Ry junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel de ciclopropila;

Ar1 é arila opcionalmente substituída por OH, O-(1-6C alquil), C(O)2(1-6C alquil), ou (1-6C alquil)NR’R”; hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros que é opcionalmente substituído por (1-6C)alquila ou OH; hetCyc3 e hetCyc4 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por OH ou -O(1-6C alquil); hetAr1 e hetAr2 são um anel de heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, halogênio, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C alquil), O(3-6C)cicloalquila, e NR’R’’; hetAr3 e hetAr4 são independentemente um anel de heteroarila de 5-6 membros; hetAr5 é um anel de heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; e R’ e R’’ são independentemente H ou (1-6C)alquila.

Compostos da fórmula I incluem compostos em que: A é -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 ou Z-R11; Z é O ou NH; p é 0, 1, ou 2; hetCyc2a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; hetCyc2b é um sistema de anel heterobicíclico ligado em ponte ou espirocíclico de 7-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; R10 é (1-6C)alquila substituída por NR’R’’; R11 é (5-6C)cicloalquila substituída por NR’R’’; B é H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCyc3, C(O)(1-6C alquil)-hetCyc3, SRk, SO2N(1-6C alquii)2, ou (1-6C alquil)NR’R’’; R1, R1a, R2, R3 e R4 são independentemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropila, ciclopropila, C(O)NR’R”, CH2OH, ou hetAr3; R5, R6 e R7 são independentemente H, F, Cl, CN ou Me; cada R9 é independentemente selecionado de halogênio, CN, CF3, (1-6C)alquila, NRaRb, -(1-6C alquil)NRaRc, ORa, (1-6C alquil)ORa [opcionalmente substituído por amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C alquil)-hetAr1, (1-6C alquil)-hetCyc1, oxo, e C(O)O(1-6C alquil);

Ri é H ou 1-6C alquila;

Rj é (1-6C)alquila, (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), ou (1-6C alquil)-OH;

Rk é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, ou (1-6C alquil)-O-(1- 6C alquila);

Rm e Rn são independentemente H ou (1-6C alquil);

Rx e Ry são independentemente H ou (1-6C alquil), ou Rx e Ry junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel de ciclopropila;

Ar1 é arila opcionalmente substituída por OH, O-(1-6C alquila), C(O)2(1-6C alquila), ou (1-6C alquil)NR’R’’; hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5-6 membros que é opcionalmente substituído por (1-6C)alquila ou OH; hetCyc3 e hetCyc4 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por OH ou -O(1-6C alquil); hetAr1 e hetAr2 são um anel de heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, halogênio, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C alquil), O(3-6C)cicloalquila, e NR’R’’; hetAr3 e hetAr4 são independentemente um anel de heteroarila de 5-6 membros; hetAr5 é um anel de heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; e R’ e R’’ são independentemente H ou (1-6C)alquila.

Compostos da fórmula I incluem compostos em que: A é -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 ou Z-R11; Z é O ou NH; p é 0, 1, ou 2; hetCyc2a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; hetCyc2b é um sistema de anel heterobicíclico ligado em ponte ou espirocíclico de 7-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; R10 é (1-6C)alquila substituída por NR’R’’; R11 é (5-6C)cicloalquila substituída por NR’R’’; B é H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCyc3, C(O)(1-6C alquil)-hetCyc3, SRk, SO2N(1-6C alquil)2, ou (1-6C alquil)NR’R’’; R1, R1a, R2, R3 e R4 são independentemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropila, ciclopropila, C(O)NR’R’’, CH2OH, ou hetAr3; R5, R6 e R7 são independentemente H, F, Cl, CN ou Me; cada R9 é independentemente selecionado de halogênio, CN, CF3, (1-6C)alquila, NRaRb, -(1-6C alquil)NRaRc, ORa, (1-6C alquil)ORa [opcionalmente substituído por amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C alquil)-hetAr1, (1-6C alquil)-hetCyc1, oxo, e C(O)O(1-6C alquil);

Rh é H, CF3, (1-6C)alquila, (1-6Calquil)-(3-6C cicloalquil), (1-6C alquil)-O-(1-6C alquil), (1-6C alquil)OH, (1-6C alquil)-S-(1-6C alquil), (1-6C alquil)NR’R’’, hetCyc4, (1-6C alquil)hetCyc4, (1-6C alquil)arila, ou (1-6C alquil)-hetAr5;

Ri é H ou 1-6C alquila;

Rj é (1-6C)alquila, (1-6C alquil)-O-(1-6C alquil), ou (1-6C alquil)-OH;

Rk é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, ou (1-6C alquil)-O-(1- 6C alquil);

Ar1 é arila opcionalmente substituída por OH, O-(1-6C alquil), C(O)2(1-6C alquil), ou (1-6C alquil)NR’R”; hetCyc3 e hetCyc4 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por OH; hetAr2 é um anel de heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, halogênio, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C alquil), O(3-6C)cicloalquila, e NR’R’’; hetAr3 é um anel de heteroarila de 5-6 membros; hetAr5 é um anel de heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; e R’ e R’’ são independentemente H ou (1-6C)alquila.

[0013] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é H, F, Cl, Me, Et ou isopropila.

[0014] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é H, F, Cl, Me, Et ou isopropila.

[0015] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é H, F ou Cl.

[0016] Em certas modalidades da fórmula I, R1 é H, Me, Et ou isopropila.

[0017] Em uma modalidade, R1 é H.

[0018] Em certas modalidades, R1a é H, F, Cl, CN, Me, Et, ou isopropila.

[0019] Em certas modalidades, R1a é H, F, Cl, ou Me.

[0020] Em certas modalidades da fórmula I, R1a é H ou F.

[0021] Em uma modalidade, R1a é H.

[0022] Em uma modalidade, R1a é F.

[0023] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é H, F, Cl, Me, Et ou isopropila.

[0024] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é H, F ou Cl.

[0025] Em certas modalidades da fórmula I, R2 é H, Me, Et ou isopropila.

[0026] Em uma modalidade, R2 é H.

[0027] Em uma modalidade, R2 é F.

[0028] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é H, metila, etila, isopropila, ciclopropila, ou hetAr3. Exemplos de hetAr3 incluem anéis de heteroarila de 5 membros tendo um átomo de nitrogênio e tendo opcionalmente um segundo heteroátomo selecionado de N e O. Um exemplo é oxazolila. Um valor particular para R3 é a estrutura: [0029] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é H, metila, etila, isopropila, ou oxazolila.

[0030] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é H, metila, etila, ou isopropila.

[0031] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é H, metila, ou hetAr3.

[0032] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é H, metila, ou oxazolila.

[0033] Em certas modalidades da fórmula I, R3 é H.

[0034] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é H, F, Cl, Me, Et ou isopropila.

[0035] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é H, F ou Cl.

[0036] Em certas modalidades da fórmula I, R4 é H, Me, Et ou isopropila.

[0037] Em uma modalidade, R4 é H.

[0038] Em uma modalidade, R4 é F.

[0039] Em certas modalidades, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de H, F e Me.

[0040] Em uma modalidade, R5 é H.

[0041] Em uma modalidade, R6 é H.

[0042] Em uma modalidade, R7 é H.

[0043] Em uma modalidade, R8 é H.

[0044] Em certas modalidades, da fórmula I, cada um de R1 e R4 é hidrogênio.

[0045] Em certas modalidades, da fórmula I, cada um de R5, R6, R7 e R8 é hidrogênio.

[0046] Em certas modalidades, da fórmula I, cada um de R1, R4, R5, R6, R7 e R8 é hidrogênio.

[0047] Em certas modalidades, da fórmula I, cada um de R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é hidrogênio.

[0048] Em certas modalidades, A é -Z(CH2)p(hetCyc2a).

[0049] Em certas modalidades, A é representado pela fórmula -NH-hetCyc2a.

[0050] Em certas modalidades, A é representado pela fórmula -NH-(CH2)-hetCyc2a.

[0051] Em certas modalidades, A é representado pela fórmula -NH-(CH2)2-hetCyc2a.

[0052] Em certas modalidades, A é representado pela fórmula -O-hetCyc2a.

[0053] Em certas modalidades, A é representado pela fórmula -O-(CH2)-hetCyc2a.

[0054] Em certas modalidades, A é representado pela fórmula -O-(CH2)2-hetCyc2a.

[0055] Exemplos de hetCyc2a incluem anéis heterocíclicos de 5-6 membros tendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados de N e O. Valores particulares de hetCyc2a incluem pirrolidinila, anéis de piperidinila e anéis de morfolinila. Em certas modalidades, hetCyc2a é substituído por um ou mais grupos R9. Em certas modalidades, hetCyc2a é insubstituído.

[0056] Em certas modalidades, A é Z-hetCyc2b.

[0057] Em certas modalidades, A é -NH(hetCyc2b).

[0058] Em outras modalidades, A é -O-(hetCyc2b).

[0059] Exemplos de hetCyc2b incluem aza ou diaza-heterociclos ligados em ponte de 7-11 membros. Valores particulares de hetCyc2b incluem azabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.21]octano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, diazabiciclo[2.2.1]heptano, e diazabiciclo[3.2.1 ]octano.

[0060] Em certas modalidades, hetCyc2b é substituído por um ou mais grupos R9.

[0061] Em certas modalidades, hetCyc2b é insubstituído.

[0062] Em certas modalidades, hetCyc2a e hetCyc2b são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, NRaRb, -(1-6C alquil)NRaRc, ORa, (1-6C alquil) ORa [opcionalmente substituído por amino], C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C alquil)-hetAr1, (1-6C alquil)-hetCyc1, oxo, e C(O)O(1-6C alquila).

[0063] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula (1-6C)alquila incluem metila, etila, e propila.

[0064] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula NRaRb incluem grupos onde Ra é H ou Me e Rb é H, metila, etila, propila, butila, t-butila, CH2C(CH3)2OH, ciclopropila, fenila, ou CH2hetAr4. Exemplos de hetAr4 incluem anéis de heteroarila de 6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio, por exemplo piridila e pirimidila. Valores particulares de R9 quando representados por NRaRb incluem NH2 e NMe2.

[0065] Em outras modalidades, R9 é um grupo tendo a fórmula NRaRb em que Ra é H ou (1-6C alquila), e Rb é H, (1-6C alquila), (1-6C fluoroalquila), (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila) ou (1-6C alquil)OH. Outros valores particulares de R9 incluem NH2, NHMe, NMe2, NHCH(CH3)CH2F, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2OH e N(CH3)CH2CH2OH.

[0066] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula (1-6C alquil)NRaRc incluem grupos onde Ra é H ou Me e Rc é H, metila, ou ciclopropila. Valores particulares de R9 quando representados por (1-6C alquil)NRaRc incluem CH2NH2 e CH2CH2NMe2.

[0067] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula ORa incluem grupos onde Ra é H ou (1-6C) alquila. Menção particular é feita de OH. Menção também é feita de OMe.

[0068] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula (1-6C alquil)ORa opcionalmente substituído por um grupo amino incluem grupos onde Ra é H. Valores particulares de tais substituintes incluem CH2OH. Um outro exemplo de R9 é CH(NH2)CH2OH.

[0069] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula C(O)NRaRc incluem grupos onde Ra é H ou Me e Rc é (1-6C)alquila, por exemplo metila. Um valor particular de R1 é C(O)NHMe.

[0070] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula C(O)(CRxRy)NRaRc incluem grupos em que Rx e Ry são independentemente H ou metila, Ra é H ou metila, e Rc é H ou (1-6C)alquila, por exemplo metila. Em outra modalidade, Rx e Ry junto com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel de ciclopropila. Ou seja, CRxRy forma um anel de ciclopropila. Valores particulares de R9 incluem C(O)C(CH3)2NH2, C(O)CH(CH3)NH2, C(O)CH2NH2, C(O)CH2NMe2, e C(O)C(ciclopropilidina)NH2.

[0071] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula NHC(O)Re incluem grupos em que Re é metila.

[0072] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula NHC(O)(CRmRn)NRaRc incluem grupos em que Rm e Rn são independentemente H ou metila, Ra é H ou Me, e Rc é H ou Me. Valores particulares de R9 incluem NHC(O)CH2NH2, NHC(O)CH(CH3)NH2, e NHC(O)C(CH3)2NH2.

[0073] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula NHC(O)NRfRg incluem grupos em que Rf e Rg são independentemente H ou Me. Um valor particular inclui NHC(O)NH2.

[0074] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula (1-6C alquil)-hetAr1 incluem grupos em que hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo um grupo piridila. Valores particulares de R9 incluem CH2(pirid-2-ila) e CH2(pirid-4-ila). [0075] Exemplos de grupos R9 tendo a fórmula (1-6C alquil)-hetCyc1 incluem grupos em que hetCyc1 é um anel de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio. Valores particulares de hetCyc1 incluem anéis de piperazinila ou pirrolidinila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, hetCyc1 é opcionalmente substituído por OH ou um grupo alquila, por exemplo metila.

[0076] Em certas modalidades, R9 é halogênio. Um exemplo particular é flúor.

[0077] Em certas modalidades, R9 é CF3.

[0078] Em certas modalidades, R9 é CN.

[0079] Em certas modalidades da fórmula I, A é -Z(CH2)p(hetCyc2a) em que hetCyc2a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de halogênio, (1-6C alquil), C(O)O(1-6C alquil) e -ORa.

[0080] Em certas modalidades, hetCyc2a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de F, metila, C(O)2Me, OH, e OMe.

[0081] Em certas modalidades da fórmula I, A é Z-hetCyc2b em que hetCyc2b é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de halogênio, (1-6C alquil), e -ORa. [0082] Em certas modalidades, hetCyc2b é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de F, Me e OH.

[0083] Em certas modalidades, hetCyc2b é insubstituído.

[0084] Em outras modalidades, hetCyc2a e hetCyc2b são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de NH2, NMe2, Me, OH, CH2OH, C(O)NHMe, CH2NH2, CH2CH2NH2 e CO2Me. Menção particular é feita de NH2.

[0085] Em outras modalidades, hetCyc2a e hetCyc2b são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos R9 independentemente selecionados de NH-ciclopropila, NH(t-butila), NHMe, NHCH2C(CH3)2OH, NHCH2(pirid-2-ila), NHCH2(pirid-4-ila), oxo, CH(NH2)CH2OH, C(O)C(CH3)2NH2, C(O)CH(CH3)NH2, C(O)CH2NH2, C(O)CH2NMe2, C(O)C(ciclopropilidina)NH2, CH2CH2NHMe, CH2NMe2, CH2NH-ciclopropila, CH2NHMe, CH2-(4-metilpiperazinila), CH2(3-hidroxipirrolidinila), NHC(O)Me, NHC(O)NH2, NHC(O)CH2NH2, NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)C(CH3)2NH2, CH2(pirid-2-il), e CH2(pirid-4- il).

[0086] Valores particulares de A quando representado pela fórmula -Z(CH2)p(hetCyc2a) ou Z-hetCyc2b incluem as estruturas: [0087] Valores adicionais para o grupo A quando representado pela fórmula -Z(CH2)p(hetCyc2a) ou Z-hetCyc2b incluem as estruturas: [0088] Os valores de A mostrados acima incluem os isômeros cis e trans onde possível.

[0089] Em certas modalidades da fórmula I, A é -O-hetCyc2a. Em modalidades particulares, hetCyc2a é substituído por um grupo flúor. Em modalidades particulares, hetCyc2a é um anel de piperidinila. Em modalidades particulares, A é um grupo tendo a fórmula: [0090] Em modalidades particulares, o grupo A está na configuração trans.

[0091] Em certas modalidades, A é ZR10. Em certas modalidades, Z é O. Em certas modalidades, Z é N.

[0092] Valores particulares para R10 incluem grupos (1-6C alquila) de cadeia reto e ramificada. Em certas modalidades, R10 é substituído por NR’R”. Menção particular é feita de NH2. Um valor particular para R10 é CH2C(CH3)2CH2NH2. Valores adicionais para R10 incluem CH2C(CH3)2N(CH3)2 e CH2CH2NH2.

[0093] Valores particulares para A quando representado por ZR10 incluem -OMe, -OCH2C(CH3)2CH2NH2, -OCH2C(CH3)2N(CH3)2 e -OCH2CH2NH2.

[0094] Em certas modalidades, A é ZR11. Em certas modalidades, Z é O. Em certas modalidades, A é N. Em certas modalidades, R11 é substituído por NR’R’’. Em certas modalidades, R’ e R’’ são independentemente selecionados de H e metila. Menção particular é feita de NH2. Exemplos particulares de R11 incluem anéis de ciclopentila amino-substituída e de ciclo-hexila amino-substituída. Um valor particular de A é: [0095] Os exemplos de A quando representado por ZR11 incluem os isômeros cis e trans.

[0096] Em certas modalidades, B é CN.

[0097] Em certas modalidades, B é H.

[0098] Em certas modalidades, B é ORh.

[0099] Em certas modalidades, B é representado por ORh em que Rh é H.

[00100] Em certas modalidades, B é representado por ORh em que Rh é CF3.

[00101] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por (1-6C)alquila incluem OMe, OEt e O-(isobutil).

[00102] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por -(1-6Calquil)-(3-6C cicloalquila) incluem -O-(1-6Calquil)-ciclopropila, por exemplo -OCH2-ciclopropila.

[00103] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por -(1-6C alquil)-O-(1-6C alquil) incluem -OCH2CH2OMe e -OCH2CH2CH2OMe.

[00104] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por -(1-6C alquil)OH incluem -OCH2CH2OH.

[00105] Um valor particular para ORh quando Rh for representado por -(1-6C alquil)-S-(1-6C alquila) inclui -OCH2CH2CH2SMe.

[00106] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por -(1-6C alquil)NR’R’’ incluem grupos em que R’ e R’’ são independentemente H ou Me, por exemplo, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, e -OCH2CH2 CH2NMe2. Um outro exemplo de ORh inclui -OCH2CH2NH2.

[00107] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por hetCyc4 incluem grupos em que hetCyc4 é um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 átomos independentemente selecionados de N e O. Em certas modalidades, Rh é um heterociclo de 5-6 membros tendo um átomo de oxigênio no anel, por exemplo um anel de tetra-hidrofuranila ou de tetra-hidropiranila. Exemplos de ORh incluem: [00108] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por (1-6C alquil)hetCyc4 incluem grupos em que hetCyc4 é um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 átomos independentemente selecionados de N e O. Um exemplo particular de ORh inclui a estrutura: [00109] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por (1-6C alquil)arila incluem grupos em que a arila é um grupo fenila, tal como OCH2Ph.

[00110] Valores particulares para ORh quando Rh for representado por (1-6C alquil)-hetAr5 incluem grupos em que hetAr5 é um anel de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio. Exemplos incluem anéis de piridila, triazolila e de pirazolila. Em certas modalidades, hetAr5 é substituído por um grupo selecionado de (1-6C) alquila. Exemplos particulares de ORh incluem as estruturas: [00111] Em certas modalidades da fórmula I, B é ORh em que Rh é (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), hetCyc4 ou -(1-6C alquil)-(3-6C cicloalquila).

[00112] Em certas modalidades da fórmula I, B é ORh em que Rh é (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), um heterociclo de 5-6 membros tendo um átomo de oxigênio no anel, ou -CH2(ciclopropila).

[00113] Em certas modalidades, B é C(O)NRiRj. Em certas modalidades, Ri é H. Em certas modalidades, Rj é (1-6C alquil), por exemplo metila. Em outras modalidades, Rj é (1-6C alquil)O(1-6 alquila), por exemplo (1-6C alquil)OMe. Em outras modalidades, Rj é (1-6C alquil)OH por exemplo (1-6C alquil)OH. Valores particulares para B incluem -C(O)NHMe, -C(O)NHCH2CH2OMe, e -C(O)NHCH2CH2OH. Um outro exemplo inclui -C(O)NMe2.

[00114] Em certas modalidades, B é C(O)-hetCyc3. Exemplos de hetCyc3 incluem anéis heterocíclicos de 5-6 membros tendo 1-2 átomos independentemente selecionados de N e O. Valores particulares para B incluem as estruturas: [00115] Em certas modalidades, B é C(O)(1-6C alquil)hetCyc3. Em certas modalidades, B é C(O)NH(1-6C alquil)hetCyc3. Exemplos de hetCyc3 incluem anéis heterocíclicos de 5-6 membros tendo 1-2 átomos independentemente selecionados de N e O. Em certas modalidades, hetCyc3 é substituído por OH ou OMe. Um valor particular para B inclui a estrutura: [00116] Em certas modalidades, B é hetAr2. Exemplos de hetAr2 incluem anéis de heteroarila de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio. Em certas modalidades, hetAr2 é substituído por -O(1-6C alquil), tal como metóxi. Valores particulares para B incluem 3-piridila, 4-piridila, e 4-metoxipiridi-3-ila. Outros exemplos incluem grupos de piridila opcionalmente substituídos por (1-6C)alquila, por exemplo metila. Um exemplo particular inclui 4-metilpirid-3-ila. Exemplos adicionais de B quando representado por hetAr2 incluem grupos pirimidila, tais como 2-pirimidila e 5-pirimidila.

Em certas modalidades, B é SRk. Em certas modalidades, Rk é um anel carbocíclico de 3-6 membros. Em outras modalidades, Rk é -(1-6C alquil)O(1-6C alquila), por exemplo, (1-6C alquil)OCH3. Valores particulares para B incluem S-ciclo-hexila e S(CH2CH2)OCH3.

[00117] Em certas modalidades, B é Ar1. Em certas modalidades, Ar1 é fenila que é insubstituída ou substituída por OH, O-(1-6C alquila), C(O)2(1-6C alquila), ou (1-6C alquil)NR’R”. Valores particulares para B incluem fenila, hidroxifenila, 3-metoxifenila, 4-(metilamino)fenila, ou 4-(metoxicarbonil) fenila.

[00118] Em certas modalidades, B é -(1-6 alquil)NR’R’’. Valores particulares incluem CH2NHMe e CH2NMe2.

[00119] Em certas modalidades, B é SO2N(1-6 alquil)2, por exemplo SO2NMe2.

[00120] Em certas modalidades, B é (1-3C)alquila. Um valor particular é etila.

[00121] Em certas modalidades da fórmula I, B é selecionado de ORh, (1-3C)alquila, hetAr2 e hetCyc4. Em certas modalidades, B é selecionado de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropila), etila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 4-metilpirid-3-ila, 2-pirimidila, 5-pirimidila, [00122] Em certas modalidades da fórmula I, B é selecionado de ORh.

[00123] Em certas modalidades, Rh é (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), (1-6Calquil)-(3-6C cicloalquila), -(1-6C alquil)OH, ou hetCyc4.

[00124] Em certas modalidades da fórmula I, B é selecionado de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropila), [00125] Em certas modalidades da fórmula I, B é -OCH2CH2OCH3.

[00126] Em certas modalidades da fórmula I, B é hetAr2.

[00127] Em certas modalidades, B é um anel de piridila ou um anel de pirimidila.

[00128] Em certas modalidades da fórmula I, B é selecionado de 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 2-pirimidila.

[00129] Em certas modalidades da fórmula I, B é 3-piridila.

[00130] Compostos da fórmula I incluem compostos em que: A é -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 ou Z-R11; Z é O ou NH; p é 0, 1 ou 2; hetCyc2a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc2a é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; hetCyc2b é um sistema de anel heterobicíclico ligado em ponte ou espirocíclico de 7-12 membros tendo 1-2 heteroátomos no anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc2b é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; R10 é 1-6C alquila ou (1-6C alquil)NR’R”; R11 é (5-6C)cicloalquila substituída por NR’R”; B é ORh, (1-3C)alquila, ou piridila; R1, R1a, R2, e R4 são independentemente H ou F; R3 é H, F ou hetAr3; R5, R6, R7 e R8 são independentemente H ou F; cada R9 é independentemente selecionado de halogênio, C(O)O(1-6C alquila), (1-6C alquila), OH, e -O(1-6C alquila);

Rh é (1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), um heterociclo de 5-6 membros tendo um átomo de oxigênio no anel, ou ciclopropilmetila; R’ e R’’ são independentemente H ou (1-6C)alquila.

[00131] O termo "halogênio" como aqui usado inclui F, Cl, Br, e Me. [00132] O termo "C1-C6 alquila" como aqui usado refere-se a radicais de hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono, respectivamente. Exemplos incluem, mas nãi são limitados a, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-metil-1-propila, 2-butila, e-metil-2-propila, 2,2-dimetilpropila, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-hexila, 2-metila-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila, e 3,3-dimetil-2-butila.

[00133] O termo "-(1-6C alquil)-(3-6C cicloalquila)" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono, em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo cicloalquila de 3-6 membros. [00134] Os compostos de acordo com a presente invenção foram descobertos ser inibidores do receptor tirosina quinase da classe 3 e foram úteis no tratamento de cânceres, tais como cânceres hematológicos (por exemplo, leucemias tais como AML), câncer de mama, câncer de cólon, gliomas, fibrose (incluindo fibrose de fígado e fibrose de pulmão, e escleroderma.

[00135] Será apreciado que certos compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria e, portanto, podem ser preparados e isolados em uma mistura de isômeros tais como uma mistura racêmica, ou em uma forma enantiomericamente pura.

[00136] Também será apreciado que os compostos da fórmula I ou seus sais podem ser isolados na forma de solvatos, e consequentemente qualquer tal solvato é incluído dentro do escopo da presente invenção.

[00137] Os compostos da fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, os compostos da fórmula I também incluem outros sais de tais compostos que não necessariamente são sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar os compostos da fórmula I e/ou para separar enantiômeros dos compostos da fórmula I.

[00138] De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto da fórmula I ou um sal do mesmo como definido aqui que compreende: (a) para um composto da fórmula I em que A é -NH-(CH2)n(hetCyc2a), -NH-(hetCyc2b), NHR10 ou NHR11, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula II em que L1 representa um grupo ou átomo de saída, com um composto tendo a fórmula NH2(CH2)n(hetCyc2a), H2N-hetCyc2b, NH2R10 ou NH2R11, usando um catalisador de paládio e um ligante na presença de uma base; ou (b) para um composto da fórmula I onde B é ORh, reagir um composto correspondente tendo a fórmula III com um composto da fórmula Rh-L2 em que L2 representa um grupo de saída na presença de uma base; ou (c) para um composto da fórmula I onde B é ORh, reagir um composto correspondente tendo a fórmula III com um composto tendo a fórmula Rh-OH na presença de um reagente de acoplamento; ou (d) para um composto da fórmula I em que A é -O-(CH2)nhetCyc2a, -O-hetCyc2b, OR10 ou OR11, reagir um composto correspondente tendo a fórmula IV com um composto correspondente tendo a fórmula HO-(CH2)nhetCyc2a, HO-hetCyc2b, HOR10 ou HOR11 na presença de um agente de acoplamento e trifenilfosfina em um solvente adequado; ou e) para um composto da fórmula I em que A é -O-(CH2)nhetCyc2a, reagir um composto da fórmula IV com um composto tendo a fórmula MeSO2-O(CH2)nhetCyc2a na presença de uma base; ou (f) para um composto da fórmula I em que R3 é hetAr3 e hetAr3 é oxazolila, ciclizar um composto tendo a fórmula V com um composto tendo a fórmula na presença de uma base; ou (g) para um composto da fórmula I em que A é e n é 1 ou 2, reagir um composto correspondente tendo a fórmula IV com um composto tendo a fórmula em que n é 1 ou 2 e P1 é um grupo de proteção de amina, na presença de uma base; ou (h) para um composto da fórmula I em que A é: e n é 1 ou 2, reagir um composto correspondente tendo a fórmula VII em que n é 1 ou 2, e P2 é H ou um grupo de proteção de amina, com um composto tendo a fórmula (1-6C alquil)L3 onde L3 é um grupo ou átomo de saída na presença de uma base; ou (i) para um composto da fórmula I em que A é O-(1-6C alquil)NR’R’’, reagir um composto tendo a fórmula IV com um composto tendo a fórmula L4-(1-6C alquil)NR’R’’ onde L4 é um grupo ou átomo de saída, na presença de uma base e opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase; ou (j) para um composto da fórmula I em que A é: e n é 1 ou 2, P3 é (1-6C)alquila, reagir um composto correspondente tendo a fórmula VIII com um composto tendo a fórmula HC(O)P3a onde P3a é H ou (1-6C)alquila, na presença de um agente redutor; e remover qualquer grupo ou grupos de proteção e opcionalmente formar um sal.

[00139] Referindo ao método (a), o átomo de saída L1 pode ser, por exemplo um átomo de halogênio tal como Br ou I. Alternativamente, L1 pode ser um grupo de saída, tal como um grupo hidrocarbilsulfonilóxi, por exemplo, um grupo triflato, ou um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo alquilsulfonilóxi, tal como um grupo mesilato ou um tosilato. Catalisadores de paládio adequados incluem catalisadores de Pd(0) e Pd(II), por exemplo Pd2(dba)3 e Pd(OAc)2. Ligantes adequados incluem rac-BINAP ou DIPHOS. A base pode ser, por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou alcóxido, tal como por exemplo carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou p-dioxano) ou tolueno. O acoplamento de um composto da fórmula (II) com HNR10R11 pode ser convenientemente executado em uma temperatura entre 0°C e refluxo, e mais particularmente em refluxo.

[00140] Referindo ao método (b), o átomo de saída L1 pode ser, por exemplo um átomo de halogênio tal como Br, Cl ou I. Alternativamente, L1 pode ser um grupo de saída, por exemplo um grupo arilsulfoniló-xi ou um grupo alquilsulfonilóxi, tal como um grupo mesilato ou um to-silato. A base pode ser, por exemplo, um hidreto ou carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou p-dioxano), DMF, ou acetona. A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de -78 a 100°C.

[00141] Referindo ao método (c), o reagente de acoplamento pode ser qualquer/quaisquer reagente(s) adequado(s) conhecido(s) àqueles versados na técnica, por exemplo, DEAD e PPh3. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano). A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de -78 a 100°C.

[00142] Referindo ao método (d), o reagente de acoplamento pode ser qualquer/quaisquer reagente(s) adequado(s) conhecido(s) àqueles versados na técnica, por exemplo, DEAD e PPh3. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano). A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de -78 a 100°C.

[00143] Referindo ao método (e), a base pode ser, por exemplo, um hidreto ou carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, hi-dreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou p-dioxano), dimetil-formamida, dimetilacetamida, ou acetona. A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de temperatura ambiente a 100°C.

[00144] Referindo ao método (f), a base pode ser, por exemplo, um hidreto ou carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, hi-dreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. Solventes convenientes incluem alcoois tais como metanol. A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de temperatura ambiente a 100°C.

[00145] Referindo ao método (g), a base pode ser, por exemplo, um hidreto ou carbonato de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, hi-dreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou p-dioxano), dimetil- formamida, dimetilacetamida, ou acetona. A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de temperatura ambiente a 100°C.

[00146] Referindo ao método (h), a base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou hidreto de lítio. Solventes convenientes incluem solventes apró-ticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou p-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida, ou acetona. O átomo de saída L3 pode ser, por exemplo um átomo de halogênio tal como Br, Cl ou I. Altemativamente, L3 pode ser um grupo de saída, por exemplo um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo alquilsulfonilóxi, tal como um grupo mesilato ou um tosilato.

[00147] Referindo ao método (i), a base pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de césio. Solventes convenientes incluem solventes apróticos tais como éteres (por exemplo tetra-hidrofurano ou p-dioxano), dimetilformamida, dimetilacetamida, ou acetona. O átomo de saída L4 pode ser, por exemplo um átomo de halogênio tal como Br, Cl ou I. Altemativamente, L4 pode ser um grupo de saída, por exemplo um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo alquilsulfoni-lóxi, tal como um grupo mesilato ou um tosilato. A reação é opcionalmente executada na presença de um catalisador de transferência de fase tal como iodeto de tetrabutilamônio. A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando de temperatura ambiente a 100°C.

[00148] Referindo ao método (j), agentes redutores adequados incluem reagentes de boro-hidreto tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio.

[00149] Grupos de proteção de amina adequados para os métodos acima incluem qualquer grupo de proteção de amina conveniente, por exemplo como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Exemplos de grupos de proteção de amina incluem grupos acila e alcoxicarbonila, tais como t-butoxicarbonila (BOC).

[00150] Um composto da fórmula II pode ser preparado reagindo 2,8-dibromoquinolina correspondente tendo a fórmula com um composto correspondente tendo a fórmula usando um catalisador de paládio (tal como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 ou Pd(OAc)2) e um ligante de paládio (por exemplo rac-BINAP ou DIPHOS) na presença de uma base adequada, por exemplo um carbonato de metal alcalino ou base de alcóxido (por exemplo, carbonato de césio, carbonato de potássio, ou terc-butóxido de sódio) em um solvente adequado (tal como tolueno ou dioxano) em uma temperatura variando de cerca de temperatura ambiente a refluxo.

Um composto da fórmula IV pode ser preparado reagindo um composto tendo a fórmula em que P2 representa um grupo de proteção de álcool, tal como t-butildimetilsilila, com um composto tendo a fórmula na presença de N-bromossuccimida ou N-clorossuccinimida em um solvente adequado (tal como THF).

[00151] Os compostos das fórmulas (II), (III) e (IV) são acreditados ser novos e são fornecidos como aspectos adicionais da invenção. [00152] A habilidade dos compostos de teste para agir como inibidores de PDGFR pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo A.

[00153] A habilidade dos compostos de teste para agir como inibidores de FLT3 pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo B.

[00154] Compostos da fórmula I são úteis para tratar doenças e distúrbios mediados por receptores tirosina quinases da classe 3 e/ou classe 5. Em modalidades particulares, os compostos desta invenção são inibidores de um ou mais receptores tirosina quinases da classe 3, por exemplo PDGFR e FLT3. Por exemplo, compostos desta invenção são úteis no tratamento de fibrose (incluindo fibroses do pulmão, fígado e rim), escleroderma, e cânceres, incluindo malignidades hemato-lógicas.

[00155] Como aqui usado, o termo tratamento inclui profilaxia como também tratamento de uma condição existente.

[00156] Por exemplo, exemplos de malignidades hematológicas incluem leucemias, linfomas (linfoma de não-Hodgkin), doença de Hod- gkin (também chamada linfoma de Hodgkin), e mieloma -- por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia indiferenciada aguda (AUL), linfoma de célula grande anaplástica (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomo-nocítica juvenil (JMML), ALL de célula T adulta, AML com mielodispla-sia das três linhagens (AML/TMDS), leucemia de linhagem misturada (MLL), síndromes mielodisplástica (MDSs), distúrbios mieloproliferati-vos (MPD), e mieloma múltiplo (MM).

[00157] Exemplos particulares de cânceres dirigidos ou dependentes de PDGFR que podem ser tratados com os compostos desta invenção incluem dermatofibrossarcoma protuberans (DFSB), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), glioblastoma multiforme (GBM) e tumores estromais gastrointestinais (GIST).

[00158] Inibidores de FLT3 podem também ser úteis para tratar distúrbios imunes relacionados tais como rejeição de transplante da medula óssea, rejeição de órgão sólido após transplante, espondilite anci-losante, artrite, anemia aplástica, doença de Behcet, doença de Graves, anemia hemolítica, síndrome de IgE hiperativa, trombocitopenia púrpura idiopática (ITP), esclerose múltipla (MS), artrite reumatoide, granulomatose de Wegener, diabetes melito tipo 1, miastenia grave, e psoríase.

[00159] Compostos particulares desta invenção são inibidores de Pim-1 e portanto são úteis em tratar doenças e distúrbios mediados por Pim-1, tais como cânceres tais como cânceres hematológicos. [00160] Consequentemente, outro aspecto desta invenção fornece um método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero mediadas por um receptor tirosina quinase da classe 3 e/ou classe 5, compreendendo administrar ao dito mamífero um ou mais compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento dos mesmos em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir o dito distúrbio.

[00161] Outro aspecto desta invenção fornece um método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero mediadas por Pim-1, compreendendo administrar ao dito mamífero um ou mais compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento dos mesmos em uma quantidade efetiva para tratar ou prevenir o dito distúrbio.

[00162] A frase "quantidade efetiva" significa uma quantidade de composto que, quando administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento, é suficiente para (i) tratar ou prevenir uma doença, condição, ou distúrbio particulares mediados por um receptor tirosina quinase da classe 3, (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particulares, ou (iii) prevenir ou tardar o princípio de um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particulares descritos aqui.

[00163] A quantidade de um composto da fórmula I que corresponderá a uma tal quantidade variará, dependendo de fatores tais como o composto particular, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, mas pode ser determinada não obstante habitualmente por alguém versado na técnica.

[00164] Como aqui usado, o termo "mamífero" refere-se a um animal de sangue quente tendo ou estando em risco de contrair uma doença descrita aqui e inclui, mas não é limitado a, cobaias, cachorros, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo os seres humanos.

[00165] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais, por exemplo um composto anti-inflamatório, composto antifibrótico ou um quimiotera-pêutico que trabalha pelo mesmo mecanismo de ação ou por um diferente.

[00166] Compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo no trato gastrointestinal (por exemplo retal ou oralmente), pelo nariz, pulmões, musculatura ou vasculatu-ra, ou transdérmica ou dermicamente. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo tabletes, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, pulverizações, supositórios, géis, emulsões, emplastos etc. Tais composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de massa, e outros agentes ativos. Se administração parenteral for desejada, as composições serão estéreis e em uma solução ou forma de suspensão adequada para injeção ou infusão. Tais composições formam um outro aspecto da invenção.

[00167] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui acima definido. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui o composto da fórmula I junto com um diluente ou veículo farmaceuti-camente aceitável.

[00168] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia, tal como o tratamento de uma condição mediada pelo receptor tirosina quinase da classe 3.

[00169] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer.

[00170] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de fibrose.

[00171] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de escleroderma.

[00172] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia, tal como o tratamento de uma condição mediada por Pim-1.

[00173] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma condição mediada pelo receptor tirosina quinase da classe 3. [00174] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma condição mediada por Pim-1.

EXEMPLOS

[00175] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Nos exemplos descritos abaixo, a menos que do contrário indicado todas as temperaturas estão expostas em graus Centígrado. Os reagentes foram comprados de provedores comerciais tais como Aldrich Company Chemical, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purificação a menos que do contrário indicado. Tetra-hidrofurano (THF), diclo-rometano (DCM, cloreto de metileno), tolueno, e dioxano foram comprados de Aldrich em garrafas de vedação Sure e usados como recebidos.

[00176] As reações expostas abaixo foram feitas em geral sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que do contrário declarado) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos de vidro foram secados ao forno e/ou secados ao calor.

[00177] Espectros de 1HNMR foram obtidos como soluções de CDCl3, CD3OD, D2O ou d6-DMSO (relatadas em ppm), usando tetra-metilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCb: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm) como a referência padrão. Quando multiplicidades de pico são relatadas, as abreviações a seguir são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (alargado), dd (dupleto de dupleto), dt (dupleto de tripleto). Constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz). EXEMPLO A

ENSAIO DE PDGFR CELULAR

[00178] A habilidade dos compostos desta invenção para inibir fos-forilação de PDGFR induzida por PDGF foi avaliada usando células de NIH3T3 de camundongo.

[00179] 25.000 células em DMEM suplementado com 10% de soro bovino fetal foram adicionadas a cada poço de uma placa de cultura de célula de 96 poços preta. As placas foram incubadas em uma incubadora a 37°C/5% de CO2 por 6-8 horas. As placas foram depois lavadas e incubadas com DMEM livre de soro, e as células foram retornadas à incubadora a 37°C/5% de CO2 por 16-20 horas.

[00180] As soluções de teste dos compostos foram adicionadas a uma concentração final de 0,5% de DMSO, e as células foram incubadas em uma incubadora a 37°C/5% de CO2 por 1 hora. Ligante de PDGF-BB foi depois adicionado (75 ng/mL) e incubado durante 15 minutos. As células foram lavadas com PBS e fixadas em 3,7% de formaldeído em PBS durante 10 minutos. Isto foi seguido lavando em PBS/0,2% de Triton X-100 e permeabilizando em 100% de MeOH du- rante 10 minutos. As células foram bloqueadas em tampão de bloqueio Odyssey (LI-COR Biosciences) por 1 hora. Anticorpos para PDGFRp fosforilado e PDGFRp total foi adicionado às células e incubado por 3 horas. Após lavar com PBS/0,2% Triton X-100, as células foram incubadas com anticorpos secundários fluorescentemente marcados (IgG-IRDye800 de anticoelho de cabra e IgG-Alexa Fluor 680 de antica-mundongo de cabra) por uma hora adicional. As células foram depois lavadas com PBS e analisadas para fluorescência em ambos os comprimentos de onda usando o Sistema de Imageamento Infravermelho Odyssey (LI-COR Biosciences). Sinal de PDGFR fosforilado foi normalizado para sinal de PDGFR total. Os compostos desta invenção tiveram os valores de IC50 de menos de 10 qM neste ensaio.

EXEMPLO B

ENSAIO DE FLT3 CELULAR

[00181] A inibição de FLT3 fosforilado induzido por ligante de FLT3 (FL) nas células humanas de RS4;11 foi medida como segue. As células foram banhadas em placas de fundo V de 96 poços em RPMI/10% de FCS a uma concentração de 1 milhão de células/poço. Os compostos diluídos foram adicionados a uma concentração final de 0,5% de DMSO por uma hora. FL foi adicionado a uma concentração final de 50 ng/ml. Após uma incubação de 15 minutos, as células foram empe-lotadas por centrifugação e ressuspensas em tampão de lise. Fosfo-FLT3 foi detectado por procedimento de ELISA padrão (R&D Systems; DYC368). Brevemente, após 20 minutos em gelo, o lisado foi adicionado às placas de 96 poços revestidas com anticorpo de captura para FLT3 total. Fosfo-FLT3 foi detectado pela adição de anticorpo a fosfo-tirosina conjugado com HRP. Após adição de substrato e solução de interrupção, o sinal foi lido a A450. os compostos desta invenção tiveram os valores de IC50 de menos de 10 qM neste ensaio. EXEMPLO 1 (R)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-N- (PIRROLIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-AMINA

[00182] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 2-CLORO-4-(2- METOXIETÓXI) PIRIDINA: Uma mistura de 2-cloro-4-nitropiridina (43,6 g, 275,0 mmols) e 2-metoxietanol (325,6 ml, 425 mmols) foi esfriada para 0°C. 2-metilpropan-2-olato de potássio (35,73 g, 302,5 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida seguida por diluição com 500 ml de água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com 250 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto desejado como um óleo dourado (50,2 g, 97% de rendimento) MS APCI (+) m/z 188 e 189,9 (M+1 de cada isótopo) detectado. [00183] Etapa 1B: PREPARAÇÃO DE 4-(2- METOXIETÓXI)PIRIDIN-2-AMINA: Um fluxo fixo de nitrogênio foi passado por uma mistura de 2-cloro-4-(2-metoxietóxi)piridina (50,17 g, 267,4 mmols), Pd2dbas (4,897 g, 5,348 mmols), XPHOS (5,099 g, 10,70 mmols) e tetra-hidrofurano (445,7 ml) durante 10 minutos. À mistura desgasificada resultante foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (561,5 ml, 561,5 mmols). Após adição, a mistura resultante foi aquecida para 60°C durante 18 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com 1 N de ácido clorídrico (200 ml). A solução resultante foi lavada duas vezes com 500 ml de éter de metil-terc-butila. O pH da camada aquosa foi levado para 11 com 6 N de NaOH e extraído com diclorometano (3 x 500 ml). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas em MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título. (35 g, 78% de rendimento) MS APCI (+) m/z 169 (M+1) detectado.

[00184] Etapa 1C: PREPARAÇÃO DE 7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO [1,2-A]PIRIDINA: Uma mistura de 4-(2-metoxietóxi)piridin-2-amina (20,0 g, 119 mmols), 2-cloroacetaldeído (32,2 ml, 250 mmols) e tetra-hidrofurano (100 ml) foi aquecida em um tubo vedado para 75°C por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila. A solução resultante foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título (23,5 g, rendimento quantitativo) MS APCI (+) m/z 193 (M+1) detectado.

[00185] Etapa 2A: PREPARAÇÃO DE N-(2-BROMOFENIL) CINA-MAMIDA: A uma mistura de 2-bromobenzenamina (200,0 g, 1163 mmols), piridina (188,1 ml, 2325 mmols) e diclorometano seco (1000 ml) a 0°C foi adicionado lentamente cloreto de cinamoíla (193,7 g, 1163 mmols). A mistura resultante foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio (1000 ml), 10% de bissulfato de sódio (1000 ml), bicarbonato de sódio (1000 ml) e salmoura (1000 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título como um sólido (172,3 gm, 98% de rendimento) MS ESI (+) m/z 224 e 226 (M+1 de cada isótopo) detectado.

[00186] Etapa 2B: PREPARAÇÃO DE 8-BROMOQUINOLIN-2(1H)-ONA: Uma mistura de N-(2-bromofenil)cinamamida (172,3 g, 570,3 mmols), cloreto de alumínio (456 g, 342 mmols) e clorobenzeno (1000 ml) foi deixada agitar a 100°C durante 7 horas seguido esfriando para temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi vertida sobre 2 kg de gelo e foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 1 hora. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram triturados com 1000 ml de hexanos. Os sólidos foram secados a vácuo para render o composto do título. (83 g, 65% de rendimento) MS ESI (+) m/z 224 e 226 (M+1 de cada isótopo) detectado.

[00187] Etapa 2C: PREPARAÇÃO DE 2,8-DIBROMOQUINOLINA: Uma mistura de 8-bromoquinolin-2(1H)-ona (5 g, 22 mmols) e tribro-meto de fosforila (13 g, 45 mmols) foi aquecida para 140°C durante três horas. A mistura resultante foi vertida sobre 100 g de gelo e 100 ml de água. A mistura foi agitada por 1 hora e os sólidos resultantes foram filtrados para render o composto do título. (5,1 g, 80% de rendimento) MS APCI (+) 286, 288, e 290 (M+1 de cada combinação isóto-pa) detectado.

[00188] Etapa 2D: PREPARAÇÃO DE 8-BROMO-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: Uma mistura de 2,8-dibromoquinolina (22,4 g, 78,0 mmols), 7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina (15,0 g, 78,0 mmols), Pd(PPh3)4 (4,51 g, 3,90 mmols), K2CO3 (21,6 g, 156 mmols) e Pd(OAc)2 (0,876 g, 3,90 mmols), dioxano (312 ml) e água (3 ml) foi aquecida para 100°C durante 18 horas. A mistura resultante foi diluída com diclorometano (500 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e ao óleo resultante foi adicionado acetato de etila (100 ml) e éter de metil terc-butila (100 ml). A mistura resultante foi agitada durante a noite. Filtra-ção para colher os sólidos resultantes rendeu o composto do título (22,2 g, 72% de rendimento). MS ESI (+) m/z 398 e 400 (M+1 de cada isótopo) detectado.

[00189] Etapa 2E: PREPARAÇÃO DE 3-(2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILAMINO)PIRROLIDINA-1- CARBOXILATO DE (S)-TERC-BUTILA: Um fluxo de argônio foi passado por uma mistura de 8-bromo-2-(7-(2-metoxietóxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (0,100 g, 0,2511 mmol), 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (0,05537 ml, 0,3264 mmol), Cs2CO3 (0,1145 g, 0,3515 mmol), Pd(OAc)2 (0,01127 g, 0,05022 mmol) e rac-BINAP (0,01564 g, 0,02511 mmol) em tolueno (1 ml) durante 15 minutos. A mistura foi aquecida para 100°C durante 18 horas. A mistura foi depois deixada esfriar para temperatura ambiente e diclorometano foi adicionado. Após agitar 30 minutos, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para render o composto do título como um óleo. MS APCI (+) m/z 504,1 (M+1) detectado.

[00190] Etapa F: PREPARAÇÃO DE (R)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-N-(PIRROLIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-AMINA: A uma solução de 3-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)quinolin-8-ilamino) pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,127 g, 0,252 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroa-cético (0,389 ml, 5,04 mmols). A mistura resultante foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação de diclorometa-no foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com dicloro-metano. A solução resultante foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado e duas vezes com uma solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia de coluna instantânea (40:1 CH2Cb/MeOH para 20:1 CH2Cb/MeOH para 10:1 CH2Cl2/MeOH) produziu o composto do título (53 mg, 52% de Rendimento). MS APCI (+) m/z 404,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 2 (S)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-N- (PIRROLIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-AMINA

[00191] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 1 usando (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de (R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila MS APCI (+) m/z 404,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 3 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIPERIDIN-4- ILÓXI)QUINOLINA

[00192] Etapa A: 8-(TERC-BUTILDIMETILSILILÓXI)QUINOLINA-2-CARBALDEÍDO: 8-Hidroxiquinolina-2-carbaldeído (5,00 g, 28,9 mmols) e imidazol (4,32 g, 63,5 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (50 ml) sob uma atmosfera de N2 seco. A mistura de reação foi depois esfriada para 0°C e terc-butilclorodimetilsilano (4,94 g, 31,8 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e depois dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com água e NaHCO3 saturado aquoso, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia instantânea (2:1 Hexa-nos/diclorometano seguido por 1:1 hexanos/diclorometano) forneceu 6,50 g, 78% do produto desejado como um óleo.

[00193] Etapa B: (E)-8-(TERC-BUTILDIMETILSILILÓXI)-2-(2- METOXIVINIL) QUINOLINA: Cloreto de trifenilfosfônio de metoximetila (3,94 g, 11,5 mmol) foi suspenso em THF anidro (25 ml) sob uma atmosfera de N2 seco. Após esfriar para 0°C, terc-butóxido de potássio (1,41 g, 12,5 mmols) foi adicionado. A solução foi agitada a 0°C durante 5 minutos, depois aquecida para temperatura ambiente. Após 15 minutos 8-(terc-butildimetilsililóxi) quinolino-2-carbaldeído (3,00 g, 10,4 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e depois concentrada sob vácuo. Éter dietílico (200 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois filtrada. O precipitado foi lavado com éter dietílico e o filtrado foi colhido e concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em éter dietílico (50 ml) ao qual hexanos (50 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada por 1 hora e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 3,12 g, 95% do produto desejado como uma mistura de isômeros cis-trans.

[00194] Etapa C: 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL) QUINOLIN-8-OL: (E)-8-(terc-butildimetilsililóxi)-2-(2- metoxivinil)quinolina (1,90 g, 6,02 mmols) foi dissolvida em uma solução de THF (20 ml) e água (3 ml). N-bromossuccinimida (1,13, 6,32 mmols) foi adicionada à mistura de reação. Após a reação ter sido julgada estar concluída (monitorada por MS), 4-(2-metoxietóxi)piridin-2-amina (1,01 g, 6,02 mmols) foi adicionada. A reação foi depois aquecida a refluxo durante 5 horas e depois esfriada para temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados 10 ml de 1,0 M de fluore-to de tetrabutilamônio em THF. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois diluída com água. A mistura foi extraída com 1:4 acetato de isopropila:diclorometano. A fase orgânica combinada foi secada (sulfato de sódio), filtrada e condensada sob pressões reduzidas. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia instantânea, eluindo com gradiente de 100% de EtOAc a 10% de MeOH (p / 6% de NH4OH)/EtOAc para obter 700 mg do produto desejado como um sólido vermelho.

[00195] Etapa D: 4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2- A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: 2-(7-(2-Metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8- ol (0,030 g, 0,0895 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,0198 g, 0,0984 mmol), trifenilfosfina (0,0352 g, 0,134 mmol) e azodicarboxilato de dietila (0,0211 ml, 0,134 mmol) foram combinados em THF anidro (1 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, depois diluída com EtOAc e lavada com NaHCÜ3 saturado e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (diclorometano seguido por 40:1 dicloro-metano/MeOH) que forneceu 29,0 mg do produto desejado como um resíduo marrom.

[00196] Etapa E: 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA: Ácido trifluoroacético (0,0862 ml, 1,12 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,029 g, 0,0559 mmol) em diclorometano (0,50 ml). Após agitar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre diclorometano e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (40:1 diclorometano / MeOH seguido por 5:1 diclorometano/MeOH seguido por 2:1 diclorometano/MeOH) que forneceu 10,0 mg do composto desejado. MS APCI (+) m/z 419,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 4 (R)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIR- ROLIDIN-3-ILÓXI)QUINOLINA

[00197] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS APCI (+) m/z 405,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 5 (S)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIR- ROLIDIN-3-ILÓXI)QUINOLINA

[00198] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS APCI (+) m/z 405,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 6 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(2-(PI- PERIDIN-2-IL)ETÓXI)QUINOLINA

[00199] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o 2-(piperidin-2-il)etanol protegido com amino apropriado. MS APCI (+) m/z 447,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 7 2- (7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIPERIDIN-3-ILMETÓXI)QUINOLINA

[00200] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o piperidin-3-ilmetanol protegido com amino apropriado. MS APCI (+) m/z 433,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 8 8-(8-AZABICICLO[3,2,1]OCTAN-3-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00201] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol protegido com amino. MS APCI (+) m/z 445,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 9 3- (2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)-2,2-DIMETILPROPAN-1-AMINA

[00202] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol protegido com amino apropriado. MS APCI (+) m/z 421,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 10 (1R, 4R)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3- IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)CICLOEXANAMINA.

[00203] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o (1R,4R)-4-aminocicloexanol protegido com amino apropriado. MS APCI (+) m/z 433,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 11 4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDINA-2-CARBOXILATO DE (2S,4R)-METILA [00204] Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metila protegido com amina apropriado. MS APCI (+) m/z 463,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 12 4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8- ILÓXI)PIRROLIDINA-2-CARBOXILATO DE (2S,4S)-METILA [00205] Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4S)-metila protegido com amino apropriado. MS APCI (+) m/z 463,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 13 (S)-3-((2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL) QUINO-LIN-8-ILÓXI)METIL)MORFOLINA

[00206] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 3 usando o (R)-morfolin-3-ilmetanol protegido com amino apropriado. MS ESI (+) m/z 435,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 14 SAL DE CLORIDRATO DE 8-((CIS)-4-FLUOROPIRROLIDIN-3-ILÓXI)- 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00207] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 6-OXA-3-AZABICICLO[3,1,0] HEXANO-3-CARBOXILATO DE BENZILA: 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de benzila (11,0 g, 54,1 mmol, comercialmente disponível de Aldrich) e ácido 3-clorobenzoperoxóico (17,3 g, 70,4 mmols) foram adicionados a 150 ml de clorofórmio e aquecidos para 46°C durante 20 horas. A mistura foi esfriada, diclorometano foi adicionado, e a reação foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e Na2S2CO3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para dar 10,5 g (88% de rendimento isolado) do com- posto desejado como um óleo que foi diretamente usado na próxima etapa.

[00208] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA: 6-oxa-3-azabiciclo [3,1,0] hexano-3-carboxilato de benzila (10,5 g, 47,9 mmols) e fluoreto de piridino-hidrogênio (14,2 g, 144,0 mmols) foram adicionados a uma garrafa de Teflon contendo diclorometano e agitada vigorosamente durante a noite. Após 20 horas, a reação foi lenta e cuidadosamente extinta com solução de NaHCO3 saturado em excesso em vários minutos e deixada agitar por uma hora, e depois a camada orgânica foi isolada e lavada com NaHCO3 e uma solução de salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas para render um óleo. Este óleo bruto foi purificado em sílica-gel usando acetato de etila--hexano para produzir 2,0 g (17% de rendimento isolado) do produto desejado como um óleo. [00209] Etapa C: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(METILSULFO-NILÓXI) PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA: 3-flúor-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (trans)-benzila (2,0 g, 8,36 mmols) foi adicionado a diclorometano e esfriado para 0°C. Cloreto de metanossulfonila (1,30 ml, 16,7 mmols) e trietilamina (2,3 ml, 16,7 mmols) foram adicionados sequencialmente, e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite sob agitação vigorosa. No dia seguinte, diclorometano adicional foi adicionado, e a mistura de reação foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O óleo bruto foi purificado em sílica-gel usando acetato de etila e hexano para produzir 2,0 g (70% de rendimento isolado) do produto desejado como um óleo.

[00210] Etapa D: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8- ILÓXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-BENZILA: 2-(7-(2-Metoxietóxi)imidazo[1,2-a] piridin-3-il)quinolin-8-ol (1,75 g, 5,22 mmols), 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi) pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-benzila (1,99 g, 6,3 mmols) e carbonato de césio (3,40 g, 10,4 mmols) foram adicionados a um tubo vedado contendo dimetilacetamida e aquecidos para 100°C durante a noite com agitação. Dimetilacetamida foi removida sob concentração de vácuo e aquecimento, clorofórmio foi adicionado, e esta fase orgânica foi lavada suavemente com água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado em sílica-gel usando uma solução a 6% de hidróxido de amônio em metanol e diclorometano para render três produtos principais que não puderam ser separados também através de purificação de coluna (fenol de quinolina de partida, produto e subproduto não identificados). MS APCI (+) m/z 557,3 (M+1) detectado. Este material bruto foi assumido diretamente para a etapa de desproteção.

[00211] Etapa E: PREPARAÇÃO DE SAL DE CLORIDRATO DE 8-((CIS)-4-FLUOROPIRROLIDIN-3-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO [1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: 3-flúor-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a] piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (cis)-benzila bruto (1,0 g, 2,0 mmols) e paládio em carbono (1 g, 50% em uma base molar) foram adicionados a uma mistura de etanol e 1% de HCl (v/v) e colocados sob hidrogênio em um balão com agitação vigorosa. Após 18 horas, a mistura bruta foi passada através de Celite, várias vezes enxaguadas com etanol, e o filtrado colhido foi evaporado. O material bruto foi purificado em sílica-gel usando uma solução a 6% de hidróxido de amônio em metanol e diclorometano para render o produto de base livre que, quando submetido a HCl em di-clorometano e precipitação subsequente em éter dietílico rendeu 150 mg (16% de rendimento isolado) de produto altamente puro. MS APCI (+) m/z 423,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 15 3-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)-N,N,2,2-TETRAMETILPROPAN-1-AMINA [00212] Preparada de acordo com o Exemplo 3, substituindo 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol por 4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,15 mmol). MS ESI (+) m/z 449,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 16 2- ((2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)METIL)MORFOLINA

[00213] A uma solução de 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3- il)quinolin-8-ol [preparado como no Exemplo 3, Etapa C; 50 mg, 0,15 mmol] em DMA anidro (2 ml) foi adicionado carbonato de césio (150 mg, 0,45 mmol) seguido por 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,45 mmol). A mistura heterogênea foi agitada a 100°C durante 16 horas e deixada esfriar. A mistura foi tratada com água (20 ml) e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea usando elução de gradiente (CH2Cl2 para 1% MeOH/CH2Cl2 para 2% MeOH/CH2Cb) para fornecer 2-((2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila como uma goma. Esta foi dissolvida em CH2Cl2 (4 ml) e tratada com TFA (1 ml). Após agitar por 2 horas em temperatura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado a vácuo para fornecer 29,1 mg (76%) do produto desejado como seu sal de di-TFA como um pó. MS ESI (+) m/z 435,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 17 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIPERIDIN-4- ILMETÓXI)QUINOLINA

[00214] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 16, usando 4-((metilsulfonilóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila. MS ESI (+) m/z 433,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 18 7-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)-3-OXA-9-AZABICICLO[3,3,1 ]NONANO

[00215] Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 16, usando 7-(metilsulfonilóxi)-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1 ]nonano-9-carboxilato de terc-butila no lugar de 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila. MS APCI (+) m/z 461,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 19 8-((C/S)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00216] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 16, usando 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butila no lugar de 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila. MS ESI (+) m/z 437,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 20 8-((3S,4S)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA E 8-((3R,4R)-3-FLUOROPI-PERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL) QUINOLINA

[00217] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 4-(TRIMETILSILILÓXI)-5,6-DI-HIDROPIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: A uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de í-butila (52,6 g, 264 mmols) em DMF anidro (140 ml) foi adicionado TMSCl (40,2 ml, 317 mmols) seguido por trietilamina (88,3 ml, 634 mmols). A mistura heterogênea resultante foi aquecida para 80°C e agitada por 16 horas. A mistura esfriada foi diluída com hexanos (500 ml), lavada com NaHCO3 saturado (3 x 300 ml) e salmoura (200 ml), depois secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 68 g (95%) de produto desejado como um óleo.

[00218] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- OXOPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: A uma solução de 4-(trimetilsililóxi)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (64,4 g, 237 mmols) em ACN anidro (1,5 L) em temperatura ambiente foi adicionado Selectfluor (92,5 g, 261 mmols) em partes por 10 minutos durante os quais um exotérmico leve (para 40°C) foi observado. A mistura foi agitada por 2 horas, depois concentrada à secura e dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer 51 g (99%) do produto desejado como um sólido.

[00219] Etapa C: PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 3-FLUOROPIPERIDIN-4-ONA: A uma solução turva de 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de íerc-butila (52,66 g, 242 mmols) em EtOAc (1 L) foram adicionados 4M de HCl/dioxano (303 ml, 1212 mmols). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado resultante foi colhido através de filtração, lavado com EtOAc e secado a vácuo para fornecer 37 g (99%) do produto desejado como um sólido.

[00220] Etapa D: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- OXOPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: A uma suspensão de cloridrato de 3-fluoropiperidin-4-ona (35,66 g, 232,2 mmols) em THF (800 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de NaHCO3 (46,81 g, 557,3 mmols) em água (800 ml). Após a maioria da borbulhação ter baixado, a solução resultante foi tratada com uma solução de carbonocloridato de naftalen-2-ilmetila (56,36 g, 255,4 mmols) em THF (300 ml) a gotas, por 30 minutos. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 16 horas com agitação vigorosa. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com metanol e o sólido resultante foi filtrado e secado a vácuo para fornecer 41,8 g (60%) do produto desejado como um pó cor de creme.

[00221] Etapa E: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- HIDROXIPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (C/S)-NAFTALEN-2-ILMETILA: A uma suspensão de 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (41,75 g, 138,6 mmols) em THF anidro (800 ml) a 0°C foi adicionado L-Selectride (346 ml, 1,0 M, 346 mmols) a gotas por 30 minutos durante os quais uma solução amarela formou-se. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar-se por 16 horas. A mistura foi esfriada para 0°C, depois tratada com metanol (160 ml) e 2 N de NaOH (350 ml) seguido pela adição a gotas de 30% de H2O2 (160 ml) durante a qual um exotérmico foi observado. Após agitar a 0°C durante um adicional de 1 hora e depois em temperatura ambiente por 3 horas, a mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em um tampão de sílica-gel grande eluindo com hexanos:EtOAc, 1:1 para fornecer 26,78 g (64%) do produto desejado como um sólido.

[00222] Uma amostra de 2 g do material da Etapa E foi separada por HPLC de quiral (3 cm x 250 mm coluna IA de Chiral Technologies; fase móvel 15% Etanol, 85% de hexanos; taxa de fluxo 28 mL/min; injeções 50 mg/ml; 254 e 220 nM) para fornecer primeiro pico de elução (Pico 1, 616 mg, Rt 17,70 min) em >99% ee e segundo pico de elução (Pico 2, 639 mg, Rt 22,12 min) em >99% ee, ambos como sólidos brancos. O material obtido do pico 1 foi atribuído arbitrariamente como 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3S,4R)-naftalen-2-ilmetila. O material obtido do pico 2 foi atribuído arbitrariamente como 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-naftalen-2-ilmetila.

[00223] Etapa F: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- (METILSULFONILÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (3S,4R)-NAFTALEN-2-ILMETILA E 3-FLÚOR-4- (METILSULFONILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (3R,4S)- NAFTALEN-2-ILMETILA: A uma solução de 3-flúor-4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (Pico 1), (616 mg, 2,03 mmols) em CH2Cl2 anidro (30 ml) a 0°C foi adicionada trietilamina (368 ql, 2,64 mmols) seguido por cloreto de mesila (173 ql, 2,23 mmols). A mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente por 16 horas, depois tratada com Et3N (200 ql) e cloreto de mesila (100 ql) e agitada por um adicional de 1 hora. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 (30 ml) e NaHCO3 saturado (30 ml) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea (hexanos:EtOAc, 2:1) para fornecer 540 mg (70%) do produto desejado como um sólido. [00224] O composto da etapa E designado como Pico 2 (639 mg, 2,11 mmols) foi tratado da mesma maneira para fornecer 616 mg (77%) do produto desejado como um sólido branco.

[00225] Etapa G: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (3S,4S)-NAFTALEN-2- ILMETILA E 3-FLÚOR-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (3R,4R)-NAFTALEN-2-ILMETILA: A uma solução de 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (preparado como no Exemplo 3, 390 mg, 1,16 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (1,14 g, 3,49 mmols) seguido por 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (Pico 1) (532 mg, 1,40 mmol). A mistura heterogênea foi aquecida para 90°C e agitada por 6 horas. A mistura esfriada foi tratada com água (50 ml) e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea usando elução de gradiente (CH2Cl2 para 2% MeOH/CH2Cl2) para fornecer 293 mg (41%) do produto desejado de Pico 1 como um vidro. MS APCI (+) m/z 621,2 (M+1) detectado.

[00226] O 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de naf-talen-2-ilmetila (Pico 2) (450 mg, 1,34 mmol) foi tratado da mesma maneira para fornecer 325 mg (39%) do produto desejado de Pico 2 como um vidro amarelo pálido. MS APCI (+) m/z 621,2 (M+1) detectado.

[00227] Etapa H: PREPARAÇÃO DE 8-((3S,4S)-3- FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA E 8-((3R,4R)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO [1,2-A]PIRIDIN-3- IL)QUINOLINA: A uma solução do 3-flúor-4-(2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (Pico 1) (293 mg, 0,47 mmol) em uma mistura 1:1 de EtOH:EtOAc (20 ml) foram adicionados 10% de Pd/C (úmido, tipo Degussa, 30 mg). A mistura foi purgada com argônio depois deixada agitar sob um balão de H2 por 16 horas. A mistura foi tratada com um adicional de 20 mg de catalisador, recarregada e hidro-genada por um adicional de 16 horas. A mistura foi filtrada através de papel de GF e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea usando elução de gradiente (CH2Cl2 para 2% MeOH/CH2Cl2 para 5% MeOH/CH2Cb) para fornecer 128 mg (62%) do produto desejado como um sólido. MS APCI (+) m/z 437,2 (M+1) detectado.

[00228] O 3-flúor-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (Pico 2) (325 mg, 0,52 mmol) foi tratado da mesma maneira para fornecer 128 mg (56%) do produto desejado como um sólido amarelo pálido. MS APCI (+) m/z 437,2 (M+1) detectado. Análise de HPLC de quiral confirmou que os ees foram mantidos e a ordem de elução para os picos finais foi consistente com as dos álcoois da Etapa E. EXEMPLO 21 (S)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8- (PIPERIDIN-3-ILÓXI)QUINOLINA

[00229] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 16, usando 3-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila. MS ESI (+) m/z 419,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 22 (R)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8- (PIPERIDIN-3-ILÓXI)QUINOLINA

[00230] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 16, usando 3-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila no lugar de 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila. MS ESI (+) m/z 419,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 23 (R)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8- (PIRROLIDIN-2-ILMETÓXI)QUINOLINA

[00231] Etapa A: Preparação de 2-((2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 14 Etapa D, substituindo 2-(tosiloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila por 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-benzila.

[00232] Etapa B: PREPARAÇÃO DE (R)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIRROLIDIN-2-ILMETÓXI)QUINOLINA: 2-((2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (241 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio, seguido por adição de 4,0M de HCl em dioxano (4,65 ml, 9,3 mmols). A reação foi deixada agitar por 30 horas em temperatura ambiente em cujo tempo todo o material de partida foi consumido por LC/TLC. A reação foi concentrada a vácuo, seguido por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente a 1-20% de MeOH/DCM), fornecendo um óleo em concentração. O óleo bruto foi tratado com 1000 uL de 4,0 M de HCl em dioxano, fornecendo o produto desejado (80 mg, 41% de rendimento). MS APCI (+) m/z 419,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 24 2- (7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(PIRROLIDIN- 3- ILMETÓXI)QUINOLINA

[00233] A uma solução de 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol [preparado como no Exemplo 16; 204 mg, 0,61 mmol] em DMA anidro (5 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,60 g, 1,8 mmol) seguido por 3-((metilsulfonilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (221 mg, 0,79 mmol). A mistura heterogênea foi agitada a 70°C durante 20 horas e deixada esfriar. A mistura foi tratada com água (50 ml) e extraída com clorofórmio e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto (386 mg, 122% de rendimento) como um óleo viscoso. MS ESI (+) m/z 519,1 (M+1) detectado. O óleo (315 mg) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml) e tratado com TFA (1 ml). Após agitar por 2 horas em temperatura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado em excesso (20 ml), e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 anidro e concentrados para fornecer um óleo viscoso. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna em síli-ca-gel (elução com 7 N de NH3/MeOH-clorofórmio) para fornecer o composto do título (74 mg, 36% de rendimento por duas etapas) como um sólido. MS ESI (+) m/z 419,3 (M+1) detectado. EXEMPLO 25 5-(8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METO-XIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-4-IL)OXAZOL

1. PREPARAÇÃO DE 2-ETINIL-6-METOXIFENILCARBAMATO DE

TERC-BUTILA

[00234] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 2-IODO-6- METOXIFENILCARBAMATO DE TERC-BUTILA: A 2- metoxifenilcarbamato de terc-butila (24,1 g, 108 mmols) em Et2O seco (100 ml) a -20°C foi adicionado terc-butillítio a gotas (140 ml, 237 mmols). A solução clara tornou-se nublada ao término da adição. A reação foi agitada por 3 horas a -20°C, depois esfriada para -100°C com um banho de N2/Et2O líquido. Iodo (27,4 g, 108 mmols) em Et2O (250 ml) foi adicionado à solução. Seguindo adição de I2, a reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante noite. Na2S2O3 (saturado, 200 ml) foi depois adicionado à mistura de reação e as fases foram separadas. O aquoso foi extraído com Et2O, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. DCM (50 ml) foi adicionado, seguido por hexanos (200 ml). A solução foi concentrada para remover DCM. O produto quebrado, e foi colhido através de filtração e lavado com hexanos (100 ml) para dar o produto bruto (58%).

[00235] Etapa 1B: PREPARAÇÃO DE 2-METÓXI-6- ((TRIMETILSILIL) ETINIL)FENILCARBAMATO DE TERC-BUTILA: A 2-iodo-6-metoxifenilcarbamato de terc-butila (10,36 g, 29,67 mmols), etiniltrimetilsilano (3,20 g, 32,63 mmols), iodeto de cobre(I) (0,28 g, 1,48 mmol), e PdCb(PPh3)2 (1,04 g, 1,48 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada trietilamina (3,60 g, 35,6 mmols), seguido por agitação durante a noite. A reação bruta foi depois concentrada e a mistura foi flamejada através de sílica-gel com 10:1 Hex/EtOAc para dar o produto desejado (98%).

[00236] Etapa 1C: PREPARAÇÃO DE 2-ETINIL-6- METOXIFENILCARBAMATO DE TERC-BUTILA: A 2-metóxi-6-((trimetilsilil)etinil)fenilcarbamato de terc-butila (4,21 g, 13,2 mmols) em MeOH (30 ml) foi adicionado K2CO3 (9,11 g, 65,9 mmols). A reação foi agitada durante 30 minutos, depois filtrada e lavada com DCM (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e diluídas com DCM (20 ml), filtradas, lavadas em uma segunda vez com DCM (50 ml), depois concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea através de um bloco de sílica-gel com 10:1 He-xano/EtOAc (500 ml), fornecendo o produto desejado (62%).

2. PREPARAÇÃO DE N-METÓXI-7-(2-METOXIETÓXI)-N-ME-TILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-3-CARBOXAMIDA

[00237] Etapa 2A: PREPARAÇÃO DE 7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO [1,2-A]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE ETILA: 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (5,1 g, 33,9 mmol, Heterociclos 1991, págs. 699) e 4-(2-metoxietóxi) piridin-2-amina (5,70 g, 33,9 mmols) foram dissolvidos em EtOH (50 ml) e aquecidos a refluxo durante a noite. A mistura de reação bruta foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/MeOH 10:0 a 10:1) que forneceu o produto desejado (57%).

[00238] Etapa 2B: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO: A 7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a] piridino-3-carboxilato de etila (5,01 g, 19,0 mmols) em THF/EtOH (32/6 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (37,9 ml, 37,9 mmols), e a reação foi agitada durante a noite. HCl (57 mmol, 2M em éter) foi adicionado à mistura, seguido por concentração para dar o produto desejado.

[00239] Etapa 2C: PREPARAÇÃO DE N-METÓXI-7-(2-METOXIETÓXI)-N-METILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA-3-CARBOXAMIDA: A EDCI (2,196 g, 11,45 mmols) e HOBT-H2O (1,754 g, 11,45 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,480 g, 11,45 mmols), seguido pela adição de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,117 g, 11,45 mmols). A reação foi agitada durante a noite, seguido por concentração para re- mover a maioria do DMF. A mistura bruta foi diluída com NaHCÜ3 saturado (20 mL)/EtOAc (40 ml). A fase aquosa foi depois extraída com EtOAc, secada em Na2SO4 e concentrada para dar o produto desejado (72%). 3. PREPARAÇÃO DE 5-(8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)- 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-4- IL)OXAZOL

[00240] Etapa 3A: PREPARAÇÃO DE 2-METÓXI-6-(3-(7-(2-METO-XIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-3-OXOPROP-1- INIL)FENILCARBAMATO DE TERC-BUTILA: A 2-etinil-6-metoxifenilcarbamato de terc-butila (1,77 g, 7,18 mmols) em THF (40 ml) foi adicionado butillítio (0,919 g, 14,4 mmols) a -78°C, e a reação foi agitada por 1 hora. N-metóxi-7-(2-metoxietóxi)-N-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxamida (1,67 g, 5,98 mmols) em THF (55 ml) foi depois adicionada a gotas à mistura de reação. Após a adição, o banho frio foi removido e a reação foi aquecida para temperatura ambiente. Seguindo uma agitação de 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em NH4Cl frio saturado (40 ml) e EtOAc (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtO-Ac, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com DCM para dar produto como um sólido. A solução de DCM foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/MeOH 10:0 a 10:1) para fornecer o produto desejado. [00241] Etapa 3B: PREPARAÇÃO DE 4-IODO-8-METÓXI-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: A 2-metóxi- 6-(3-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-oxoprop-1-inil)fenilcarbamato de terc-butila (2,51 g, 5,39 mmols) e iodeto de sódio (16,2 g, 108 mmols) foram adicionados ácido acético/ácido fórmico (5 mL/5 ml). O recipiente de reação foi purgado com N2 e aquecido para 60°C durante 3 horas. A reação foi depois esfriada para temperatura ambiente e diluída com H2O/DCM (50 mL/100 ml), seguido por extração com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/MeOH 10:1) que forneceu o produto desejado (92%).

[00242] Etapa 3C: PREPARAÇÃO DE 8-METÓXI-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-4-VINILQUINOLINA: A 4-iodo-8-metóxi-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (898 mg, 1,89 mmol) em NMP (10 ml) foram adicionados Pd2dba3 (87 mg, 0,09 mmol), trifuran-2-ilfosfina (88 mg, 0,37 mmol) e tribu-til(vinil)estanano (659 mg, 2,1 mmols). O frasco de reação foi purgado com N2 e a reação foi agitado a 80°C durante 2 horas. A mistura bruta foi diluída com EtOAc (30 ml) depois lavada com H2O, secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatogra-fia de coluna instantânea (EtOAc/Hexano 8:1) fornecendo o produto desejado (80%).

[00243] Etapa 3D: PREPARAÇÃO DE 1-(8-METÓXI-2-(7-(2-METO-XIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-4-IL)ETANO-1,2-DIOL: A 8-metóxi-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-4-vinilquinolina (656 mg, 1,75 mmol) em DCM (20 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de cloreto de trietilbenzilamônio a gotas (504 mg, 2,62 mmols) e KMnO4 (414 mg, 2,62 mmols) em DCM (40 ml), e a reação foi agitada por 2 horas a 0°C. A mistura de reação foi depois aquecida para temperatura ambiente e tratada com 3% de NaOH (30 ml). A mistura foi filtrada através de celite e lavada com DCM (100 ml), seguido por extração com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o produto desejado (44%).

[00244] Etapa 3E: PREPARAÇÃO DE 8-METÓXI-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA-4- CARBALDEÍDO: À sílica-gel (1,5 g) em DCM (5 ml) foi adicionado pe-riodato de sódio a gotas (131 ql, 0,850 mmol), fornecendo uma pasta fluida após a adição. 1-(8-Metóxi-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4-il)etano-1,2-diol (232 mg, 0,567 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado à pasta fluida, seguido por agitação de 30 minutos. A mistura foi depois filtrada, lavada com DCM (10 ml), e concentrada para dar o produto desejado (100%).

[00245] Etapa 3F: PREPARAÇÃO DE 5-(8-METÓXI-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-4-IL)OXAZOL: A 8-metóxi-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolino-4-carbaldeído (210 mg, 0,556 mmol) e 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenzeno (130 mg, 0,668 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado K2CO3 (154 mg, 1,11 mmol), seguido aquecendo a refluxo por 3 horas. A reação foi depois esfriada para temperatura ambiente, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/MeOH 10:1) fornecendo o produto desejado (73%). MS APCI (+) m/z 417,2 (M+1) detectado.

[00246] Etapa 3G: PREPARAÇÃO DE 2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-4-(OXAZOL-5-IL)QUINOLIN-8-Ol: A 5-(8-metóxi-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4-il)oxazol (80 mg, 0,19 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado etanotiolato de sódio (162 mg, 1,9 mmol). O frasco de reação foi vedado e aquecido para 150°C durante 2 horas. A reação foi depois esfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia de coluna instantânea (DCM/MeOH 10:1) fornecendo o produto desejado (39%).

[00247] Etapa 3H: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-4-(OXAZOL-5-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-TERC-BUTILA: A 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4- (oxazol-5-il)quinolin-8-ol (9 mg, 0,02 mmol) em DMA (2 ml) foi adicionado 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila (13 mg, 0,04 mmol) e CS2CO3 (22 mg, 0,07 mmol). O frasco de reação foi vedado e aquecido para 106°C durante 4 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (DCM/MeOH 10:1) fornecendo o produto desejado (3%).

[00248] Etapa 3I: PREPARAÇÃO DE 5-(8-((TRANS)-3- FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL) QUINOLIN-4-IL)OXAZOL: A 3-flúor-4-(2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-(oxazol-5-il)quinolin-8-ilóxi) pi-peridina-1-carboxilato de (trans)-terc-butila (4 mg, 0,007 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml), seguido por uma agitação de 30 minutos. A reação bruta foi concentrada e purificada através de croma-tografia de coluna instantânea (DCM/MeOH/NH4OH 10:1:0,1) fornecendo o produto desejado (60%). MS APCI (+) m/z 504,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 26 (TRANS)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3- IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDIN-3-OL 1. PREPARAÇÃO DE 6-OXA-3-AZABICICLO[3,1,0]HEXANO-3-CARBOXILATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: [00249] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 2,5-DI-HIDRO-1H-PIRROL- 1-CARBOXILATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: Carbonocloridato de naftalen-2-ilmetila (31,93 g, 144,7 mmols) foi adicionado a uma solução de 2,5-di-hidro-1H-pirrol (10 g, 144,7 mmols) em uma mistura 1:1 de NaHCÜ3 saturado (400 ml) e THF (400 ml). A reação foi agitada por 12 horas, condensada para um volume pequeno, diluída com NaHCÜ3 saturado, extraída com CH2CU lavada com 1 N de HCl, secada em sulfato de sódio, filtrada e condensada para fornecer 27,5 g do produto desejado como um sólido.

[00250] Etapa 1B: PREPARAÇÃO DE 6-OXA-3-AZABICICLO[3,1,0] HEXANO-3-CARBOXILATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: mCPBA (4,203 g, 17,04 mmols) foi adicionado a uma solução de 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (2,15 g, 8,52 mmols) em clorofórmio (35 ml), e a reação foi agitada durante 4 dias. A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado e clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com CHCb, secada em sulfato de sódio e condensada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 1% de EtOAc/DCM para 15% de EtO-Ac/DCM, para fornecer o produto desejado como um sólido (1,0 g).

2. PREPARAÇÃO DE 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A] PIRI-DIN-3-IL)QUINOLIN-8-OL

[00251] Etapa 2A: PREPARAÇÃO DE 8-(BENZILÓXI)QUINOLIN-2-OL: A um frasco foram adicionados quinolino-2,8-diol (20,0 g, 124,1 mmols), K2CO3 (17,15 g, 124,1 mmols), brometo de benzila (14,76 ml, 124,1 mmols) e DMF (124,1 ml, 124,1 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 65°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em 1000 ml de água e agitada por 5 horas, sólidos filtrados e depois lavados com 1000 ml de éter dietílico para render 26,5 g (85% de rendimento) do produto desejado.

[00252] Etapa 2B: PREPARAÇÃO 8-(BENZILÓXI)-2- CLOROQUINOLINA: Um frasco foi carregado com 8-(benzilóxi)quinolin-2-ol (26,5 g, 105 mmols) e DCE (105 ml, 105 mmols). Cloreto de oxalila (18,4 ml, 211 mmols) foi adicionado a gotas, e depois um par de gotas de DMF (0,5 ml, 105 mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida para 85°C durante a noite, depois esfriada para temperatura ambiente e concentrada em um óleo. DCM (300 ml) foi adicionado ao óleo, e a camada orgânica foi lavada com 300 ml de NaHCÜ3 saturado. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi secada em Na2SÜ4, filtrada e concentrada em um óleo. O óleo foi cristalizado de tolueno para render 28,4 g de produto desejado (rendimento quantitativo).

[00253] Etapa 2C: PREPARAÇÃO DE 8-(BENZILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: 8- (Benzilóxi)-2-cloroquinolina (5,0 g, 18,5 mmols), 7-(2-metoxietóxi)-imidazo[1,2-a]piridina (3,56 g, 18,5 mmols), Pd(PPh3)4 (1,07 g, 0,927 mmol), K2CO3 (5,12 g, 37,1 mmols), e Pd(OAc)2 (0,208 g, 0,927 mmol) foram adicionados em dioxano (74,1 ml, 18,5 mmols) e água (0,735 ml, 40,8 mmols) e aquecidos para 100°C durante a noite sob nitrogênio. A reação foi diluída com DCM e carbono (5 g) foi adicionado, seguido por filtração. O filtrado foi concentrado e depois triturado com 1:1 EtOAc/MTBE (30 ml). Os sólidos resultantes foram deixados agitar por 5 horas e depois filtrados para isolamento do produto desejado como um sólido (5,4 g, 69% de rendimento).

[00254] Etapa 2D: PREPARAÇÃO DE 2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-OL: 8-(Benzilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (5,00 g, 11,8 mmols) foi empasta fluidada em MeOH (118 ml). Formiato de amônio (7,41 g, 117 mmols) e Pd(OH)2/C (0,82 g, 0,59 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida a refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada para 20°C e ácido fórmico foi adicionado à pasta fluida até os sólidos entrarem na solução. A mistura resultante foi filtrada e lavada com 100 ml 10% de ácido fórmico em metanol. O filtrado foi concentrado em um óleo. Ao óleo um excesso de NH3 foi adicionado em metanol e os sólidos resultantes foram concentrados à secura. Água foi adicionada e os sólidos foram deixados agitar por 1 hora (pH foi 6,5-7,0 em papel de pH). Os sólidos foram colhidos através de filtração e depois levados em tolueno e concentrados à secura. Os sólidos foram secados sob vácuo por 12 horas para obter 3,8 g (96% de rendimento) do produto desejado. 3. PREPARAÇÃO DE (TRANS)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDIN-3-OL [00255] Etapa 3A: PREPARAÇÃO DE 3-HIDRÓXI-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: Cs2CO3 (0,2201 g, 1,141 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(7-(2-metoxietóxi) imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (0,294 g, 0,878 mmol) e (cis)-naftalen-2-ilmetila 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato (0,260 g, 0,966 mmol) em DMF (4,5 ml). A reação foi aquecida para 100°C durante a noite, depois esfriada e vertida em 30 ml de água de gelo. Esta mistura foi extraída com 25% de IPA em CH2CU e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e condensada. O resíduo foi purificado através de croma-tografia de sílica-gel, eluindo com gradiente de 1% a 25% MeOH (com 6% de NH4OH) em EtOAc, para colher 223 mg do produto desejado. MS APCI (+) m/z 605,1 (M+1) detectado.

[00256] Etapa 3B: PREPARAÇÃO DE (TRANS)-4-(2-(7-(2-METOXI-ETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDIN-3-OL: Um frasco de 25 ml foi carregado com 3-hidróxi-4-(2-(7-(2-metoxietóxi) imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-ilmetila (0,100 g, 0,165 mmol), EtOH (1,6 ml), THF (1,6 ml), 2 N de HCl (0,2 ml) e 10% de Pd/C tipo Degus-sa (0,018 g, 0,017 mmol), e a reação foi colocada sob um balão de H2 e agitada por 2 horas. A reação foi filtrada (papel GF/F), o papel de filtro foi lavado com 2 N de HCl e THF, a fase aquosa foi lavada com DCM, neutralizada com NaHCÜ3 saturado, e depois extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e condensada para fornecer 14 mg do produto desejado. MS APCI (+) m/z 421,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 27 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-((TRANS)-4- METOXIPIRROLIDIN-3-ILÓXI)QUINOLINA

[00257] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 3-METÓXI-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-NAFTALEN-2-ILMETILA. Hidreto de sódio (0,017 g, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-ilmetila (0,117 g, 0,194 mmol) em DMF (1 ml). A reação foi esfriada para 0°C e agitada durante 20 minutos. Iodometano (0,012 ml, 0,194 mmol) foi adicionado, e o banho de gelo foi removido. A reação foi agitada por 1 hora. Água foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e condensadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para fornecer 54 mg do produto desejado. MS APCI (+) m/z 619,1 (M+1) detectado.

[00258] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-((TRANS)-4-METOXIPIRROLIDIN-3-ILÓXI)QUINOLINA: Um frasco foi carregado com 3-metóxi-4-(2-(7-(2-metoxietóxi) imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-ilmetila (0,054 g, 0,087 mmol), 2 N de HCl (0,1 ml), THF (1 ml), EtOH (1 ml), e 10% Pd/C tipo Degussa (0,0186 g, 0,0175 mmol), e a mistura de reação foi colocada sob um balão de H2 e agitada por 3 horas. A reação foi neutralizada com NaHCÜ3 saturado e filtrada (papel GF/F). O bolo de filtro foi lavado com CHCl3 e água. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi lavada com clorofórmio, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e condensada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para fornecer 24 mg do produto desejado. MS APCI (+) m/z 435,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 28 (TRANS)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3- IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDIN-3-OL

[00259] Etapa A: PREPARAÇÃO DE CARBONOCLORIDATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: Uma solução de metanol de naftalen-2-ila (51,2 g, 324 mmol) dissolvida em THF anidro (1 L) foi tratada com fos-gênio (205 ml, 20% de solução em tolueno, 388 mmols). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrada para fornecer o produto desejado como um sólido que foi secado sob vácuo e usado diretamente na próxima etapa.

[00260] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 5,6-DI-HIDROPIRIDINA-1(2H)-CARBOXILATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: Carbonocloridato de naftalen-2-ilmetila (11,00 g, 49,85 mmols) foi dissolvido em THF (25 ml) e este foi adicionado a gotas uma solução fria (0°C) de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (3,79 ml, 41,5 mmols) e NaHCO3 (4,18 g, 49,8 mmols) em água (88 ml). Um precipitado formou-se imediatamente na reação, portanto após a adição, THF adicional (63 ml) foi adicionado para solubilizar a mistura de reação. A solução foi removida do banho e aquecida para temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada a vácuo depois cloreto de metileno foi adicionado. A mistura foi separada, a camada aquosa foi lavada com cloreto de metileno, e os orgânicos combinados foram secados em Na2SÜ4 e concentrados a vácuo para fornecer o produto desejado como um óleo (11 g).

[00261] Etapa C: PREPARAÇÃO DE 7-OXA-3-AZABICICLO [4,1,0] HEPTANO-3-CARBOXILATO DE NAFTALEN-2-ILMETILA: Uma suspensão de mCPBA (13,02 g, 58,13 mmols) dissolvida em cloreto de metileno (50 ml) foi adicionada a gotas a uma solução esfriada (0°C) de 5,6-di-hidropiridino-1(2H)-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (11 g, 41,5 mmols) dissolvido em cloreto de metileno (33 ml). A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com 5% K2CO3 e depois as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 5% K2CO3, NaCl saturado, secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo (9,5 g).

[00262] Etapa D: PREPARAÇÃO DE 3-HIDRÓXI-4-(2-(7-(2-METO-XIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: [00263] 2-(7-(2-Metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (0,10 g, 0,309 mmol) foi fluidizado em pasta fluidado em DMA (1,0 ml) e tratado com Cs2CO3 (0,201 g, 0,618 mmol). Após 10 minutos, 7-oxa- 3-azabiciclo[4,1,0] heptano-3-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (0,100 g, 0,355 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 90°C e agitada por 40 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente depois adicionada a gotas em NH4Cl saturado (5 ml). Clorofórmio (25 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com CHCl3 e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 1 a 20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila para fornecer o produto desejado (111 mg). MS ESI (+) m/z 619,2 (M+1) detectado.

[00264] Etapa E: PREPARAÇÃO DE (TRANS)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDIN-3-OL: 3-hidróxi-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-Naftalen-2-ilmetila (0,045 g, 0,072 mmol) foi dissolvido em 95% EtOH/acetato de etila (1:1,2 ml) e tratado com 10% de Pd/C (tipo Degeussa, 20 mg). A reação foi purgada com argônio depois submetida à atmosfera de hidrogênio em pressão de balão. Após 19 horas, a reação foi purgada com N2 e tratada com catalisador fresco (ca. 5 mg) e ressubmetida à atmosfera de hidrogênio por 5 horas. A reação foi filtrada através de uma membrana de náilon (0,45 uM) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 1-20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila. Um sólido foi restabelecido após concentração a vácuo. O sólido foi dissolvido em MeOH (2 ml) e tratado com 4 M de HCl em dioxano (0,5 ml). Após agitar durante 10 minutos a solução foi concentrada a vácuo, depois redissolvida em MeOH e três vezes reconcentrada. O material foi dissolvido em MeOH (1 ml) depois adicionado a gotas a Et2O (40 ml). Um precipitado formou-se, e após agitar durante 20 minutos, este precipitado foi colhido através de filtração, lavado com Et2O e secado sob uma manta de nitrogênio (15 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,72 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,48-4,43 (m, 2H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H). MS APCI (+) m/z 435,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 29 8-((4-FLUOROPIPERIDIN-4-IL)METÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00265] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 4-FLÚOR-4-(HIDROXIMETIL) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: Éster-4-etila de ácido 4-Flúor-1-(1,1-dimetiletil)1,4-piperidinadicarboxílico (0,40 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 ml), esfriado para 0°C e tratado com hidreto de alumínio de lítio (1 M em THF, 2,90 ml, 2,90 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 horas, depois aquecida para temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinguida com adições sequenciais de água (110 ql), 15% de NaOH (110 ql), e água (330 ql), e depois agitada durante 20 minutos. A pasta fluida foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto desejado (0,303 g).

[00266] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 4-FLÚOR-4- ((METILSULFONILÓXI) METIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: 4-flúor-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,150 g, 0,643 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,8 ml) e esfriado para 0°C. A solução foi tratada com trietilamina (0,134 ml, 0,964 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,0547 ml, 0,707 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 2 horas depois diluída com cloreto de metileno e extinguida com NH4Cl saturado e separada. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl saturado, 6% de NaHCO3, se- cada em Na2SÜ4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado (200 mg).

[00267] Etapa C: PREPARAÇÃO DE 4-FLÚOR-4-((2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8- ILÓXI)METIL) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: 2-(7-(2-Metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (0,050 g, 0,149 mmol) foi dissolvido em DMA (0,5 ml) e tratado com CS2CO3 (0,097 g, 0,29 mmol). Após agitar durante vários minutos, 4-flúor-4-((metilsulfonilóxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,053 g, 0,171 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 90°C durante 40 horas. A mistura de reação inteira foi aplicada a uma coluna de SiO2 e eluída com um gradiente de 1-20% (6% de NH4OH em MeOH)/ acetato de etila para fornecer o produto desejado (11 mg). MS ESI (+) m/z 551,1 (M+1) detectado.

[00268] Etapa D: PREPARAÇÃO DE 8-((4-FLUOROPIPERIDIN-4-IL)METÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: 4-flúor-4-((2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi) metil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,011 g, 0,020 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 ml) e tratado com 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,126 ml, 0,504 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, redissolvida e reconcentrada de MeOH três vezes. O material bruto foi carregado sobre uma coluna de SiO2 e eluído com um gradiente de 1 a 20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila para fornecer o produto desejado (3 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 10,67 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7/09-6,98 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 1H), 4,29-4,16 (m, 3H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,23-3,10 (m, 3H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 2H), 0,93-0,81 (m, 1H). MS APCI (+) m/z 451,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 30 (CIS)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL) QUI-NOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDIN-3-OL

[00269] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 3-(BENZOILÓXI)-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: 3-hidróxi-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-Naftalen-2-ilmetila (Exemplo 28, Etapas A-D; 0,075 g, 0,121 mmol) foi dissolvido em THF (0,50 ml) e tratado com ácido benzóico (0,022 g, 0,181 mmol), PPh3 (0,036 g, 0,139 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (0,026 ml, 0,133 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 horas, e depois a mistura de reação inteira foi aplicada a uma coluna de SiO2 e eluída com um gradiente de 1-20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila (75 mg). MS ESI (+) m/z 723,2 (M+1) detectado.

[00270] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 3-HIDRÓXI-4-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: (cis)-Naftalen-2-ilmetil-3-(benzoilóxi)-4-(2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi) piperidina-1-carboxilato (0,075 g, 0,103 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH/ água (2:2:1, 0,5 ml) e esfriada para 0°C. A solução foi tratada com LiOH-H2O (0,008 g, 0,2 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com CHCl3 e separado. A camada aquosa (ca. de pH 8) foi extraída 3 vezes adicionais com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas a vácuo. O material foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com um gradiente de 1-20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila para fornecer o produto desejado (31,2 mg). MS ESI (+) m/z 619,1 (M+1) detectado.

[00271] Etapa C: PREPARAÇÃO DE (CIS)-4-(2-(7-(2- METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8- ILÓXI)PIPERIDIN-3-OL: (cis)-Naftalen-2-ilmetil-3-hidróxi-4-(2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato (0,030 g, 0,048 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 ml), tratado com 10% de paládio em carbono (tipo Degussa, 50 mg), colocado sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) e agitado durante 3 dias. A reação foi filtrada através de uma membrana de náilon e concentrada a vácuo. A mistura foi purificada por TLC preparativa (10 cm x 20 cm x 0,5 mm) eluindo com 20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila. O produto foi restabelecido, dissolvido em MeOH e tratado com 4 M HCl em dioxano depois concentrado a vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH e reconcentrado três vezes. O resíduo foi empasta fluidado em MeOH (0,3 ml) e adicionado a gotas a Et2O (20 ml). O sólido resultante foi filtrado e secado sob N2 para fornecer o produto desejado (3 mg). MS ESI (+) m/z 435,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 31 N-((CIS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-IL)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI- DAZO [1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-AMINA 1. PREPARAÇÃO DE TRIFLUOROMETANOSSULFONATO DE 2-(7- (2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILA: [00272] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 8-(BENZILÓXI)QUINOLIN-2-OL: Um frasco foi carregado com quinolino-2,8-diol (20,0 g, 124,1 mmols), K2CO3 (17,15 g, 124,1 mmols), brometo de benzila (14,76 ml, 124,1 mmols) e DMF (124,1 ml, 124,1 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 65°C durante a noite, depois vertida em 1000 ml de água e agitada por 5 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com 1000 ml de éter dietílico para render 26,5 g (85% de rendimento) do produto desejado.

[00273] Etapa 1B: PREPARAÇÃO 8-(BENZILÓXI)-2- CLOROQUINOLINA: Um frasco foi carregado com 8-(benzilóxi)quinolin-2-ol (26,5 g, 105 mmols) e DCE (105 ml, 105 mmols). Cloreto de oxalila (18,4 ml, 211 mmols) foi adicionado a gotas, seguido por algumas gotas de DMF (0,5 ml, 105 mmols), e a mistura de reação foi aquecida para 85°C durante a noite. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada em um óleo. DCM (300 ml) foi adicionado ao óleo e a camada orgânica foi lavada com 300 ml de NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em um óleo. O óleo foi cristalizado de tolueno para render 28,4 g de produto desejado (rendimento quantitativo).

[00274] Etapa 1C: PREPARAÇÃO DE 8-(BENZILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: 8- (Benzilóxi)-2-cloroquinolina (5,0 g, 18,5 mmols), 7-(2-metoxietóxi)-imidazo[1,2-a]piridina (3,56 g, 18,5 mmols), Pd(PPh3)4 (1,07 g, 0,927 mmol), K2CO3 (5,12 g, 37,1 mmols), e Pd(OAc)2 (0,208 g, 0,927 mmol) foram adicionados a dioxano (74,1 ml, 18,5 mmols) e água (0,735 ml, 40,8 mmols) e a mistura de reação foi aquecida para 100°C durante a noite sob nitrogênio. A reação foi diluída com DCM e 5 g de carbono foram adicionados seguidos por filtração. A pasta fluida foi concentra- da e o filtrado foi triturado com 1:1 EtOAc/MTBE (30 ml). Os sólidos resultantes foram agitados por 5 horas e depois filtrados para isolar o produto desejado como um sólido (5,4 g, 69% de rendimento).

[00275] Etapa 1D: PREPARAÇÃO DE 2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-OL: 8-(Benzilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (5,0 g, 11,75 mmols) foi empasta fluidada em MeOH (117,5 ml). Formiato de amônio (7,410 g, 117,5 mmols) e Pd(OH)2/C (0,8252 g, 0,5876 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 2 horas, depois esfriada para 20°C. Ácido fórmico foi adicionado à pasta fluida até os sólidos entrarem na solução. A mistura foi filtrada e o papel de filtro foi lavado com 10% de ácido fórmico em metanol. O filtrado foi concentrado a um óleo. Ao óleo um excesso de NH3 foi adicionado em metanol e os sólidos resultantes foram concentrados à secura. Água foi adicionada aos sólidos e a pasta fluida foi agitada por 1 hora (pH foi 6,5-7,0 em papel de pH). Os sólidos foram colhidos através de filtração e depois levados em tolueno e concentrados à secura sob vácuo seco por 12 horas para obter 3,8 g (96% de rendimento) do produto desejado. 2. PREPARAÇÃO DE N-((CIS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-IL)-2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-AMINA [00276] Etapa 2A: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- HIDROXIPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila [van Niel, M. B.; et al.; J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104] (52,27 g, 241 mmols) foi dissolvida em MeOH anidro (600 ml), esfriada para 0°C e tratada em porções com boro-hidreto de sódio (37,8 g, 361 mmols) em um período de 15 minutos. Após agitar a 0°C durante 30 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de cloreto de amônio saturada (400 ml) e EtOAc (400 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto desejado como um óleo grosso que lentamente solidificou-se sob repouso (52,7 g).

[00277] Etapa 2B: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- (METILSULFONILÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-TERC-BUTILA: Uma solução de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (52,76 g, 241 mmols) dissolvida em cloreto de metileno anidro (1 L) foi esfriada para 0°C e tratada com trietilamina (43,6 ml, 313 mmols) seguido por cloreto de metanossulfonila (20,5 ml, 265 mmols). A solução foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A mistura foi dividida entre NaHCO3 saturado (400 ml) e cloreto de metileno (400 ml). A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1N HCl e salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexanos:EtOAc para fornecer o produto desejado (7,24 g).

[00278] Etapa 2C: PREPARAÇÃO DE 4-AZIDO-3-FLUOROPIPERI-DINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-TERC-BUTILA: Azeto de sódio (4,045 g, 62,22 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-flúor-4-(metilsulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butila (3,700 g, 12,44 mmols) dissolvida em DMF (25 ml). A reação foi aquecida para 115°C durante 24 horas. A mistura foi esfriada e diluída com água e cloreto de metileno. Após separação, a camada orgânica foi secada em Na2SO, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado (rendimento quantitativo).

[00279] Etapa 2D: PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-3- FLUOROPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-TERC-BUTILA: Pa- ládio em carbono (10%, 0,876 g, 0,823 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila (2,01 g, 8,23 mmols) dissolvido em THF e EtOH (1:1, 82 ml). A reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) e agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada através de papel de GF/F e concentrada a vácuo. A amina foi purificada em uma coluna de Varian Bond Elut SCX, eluindo com cloreto de metileno seguido por uma solução de MeOH contendo 6% de NH4OH aquoso. O segundo eluente foi concentrado a vácuo para fornecer o produto desejado (642 mg). MS ESI (+) m/z 218,8 (M+1) detectado.

[00280] Etapa 2E: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(2-METO-XIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILAMINO)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-TERC-BUTILA: 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila (0,040 g, 0,18 mmol) foi extraído combinado com trifluorometanossulfonato de 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ila (Etapas 1A - 1D; 0,065 g, 0,140 mmol), Cs2CO3 micronizado (0,064 g, 0,197 mmol), BI-NAP-racêmico (0,0087 g, 0,014 mmol) e Pd2dba3 (0,0064 g, 0,0070 mmol). A mistura foi tratada com tolueno (0,75 ml), desgasificada com argônio e aquecida a refluxo por 16 horas. A reação foi esfriada, diluída com CHCl3 e purificada através de cromatografia de sílica-gel, elu-indo com um gradiente de 1-20% (6% de NH4OH em MeOH)/acetato de etila para fornecer o produto desejado (82 mg). MS ESI (+) m/z 536,1 (M+1) detectado.

[00281] Etapa 2F: PREPARAÇÃO DE N-((CIS)-3- FLUOROPIPERIDIN-4-IL)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-AMINA: 3-flúor-4-(2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilamino) piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila (0,050 g, 0,093 mmol) foi dissolvida em MeOH (1 ml) a solução foi tratada com 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (0,583 ml, 2,33 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi redissolvido e reconcentrado de MeOH três vezes. Este material foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com (6% de NH4OH em MeOH)/ acetato de etila para fornecer o produto desejado (16 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 9,89 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85-6,74 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,89 (d, J = 49 Hz, 1H), 4,26-4,19 (m, 2H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,04-2,87 (dd, 1H), 2,79 (t, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,00-1,86 (brd, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H). EXEMPLO 32 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-ILÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA 1. PREPARAÇÃO DE 4-(2-CLOROQUINOLIN-8-ILÓXI)-3-FLUO-ROPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA [00282] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(QUINOLIN-8-ILÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-TERC-BUTILA: A uma solução de quinolin-8-ol (3,50 g, 24,1 mmols) em 60 ml de DMF foi adicionado carbonato de césio (23,6 g, 72,3 mmols), seguido por 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi) piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila (8,24 g, 27,7 mmols). A mistura de reação foi aquecida em um banho de areia a 100°C e agitada 20 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, filtrada através de papel de GF/F tampado com Celite comprimido, enxaguado com DMF, e concentrado. O bruto foi purificado em sílica-gel (Biotage 40M, 9:1 DCM: EtOAc até que o produto eluísse, depois 2:1 DCM:EtOAc) para dar 3-flúor-4-(quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butila (0,701 g, 2,02 mmols, 42% de rendimento). LC/MS ESI (+) m/z 347 (M+1) detectado. [00283] Etapa 1B: PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA: A uma solução de 3-flúor-4-(quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-terc-butila (5,4 g, 15,6 mmols) em 100 ml DCM foi adicionado TFA puro (24,0 ml, 311,78 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, após as quais foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em 40 ml de DCM, e esta solução foi adicionada a gotas através de funil de adição a um frasco contendo 60 ml de 2 M de HCl vigorosamente agitados em éter em 500 ml éter, causando precipitação. Os sólidos foram isolados através de filtração através de um funil de vidro de frita de poro médio forçando o solvente através da frita com pressão de nitrogênio, enxaguado com éter, e secado a vácuo para dar cloridrato de 8-(trans-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)quinolina (6,6 g, 21 mmols) como um sólido que foi usado sem outra purificação na próxima etapa. LC/MS ESI (+) m/z 247 (M+H)+ detectado.

[00284] Etapa 1C: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(QUINOLIN-8-ILÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA: A uma solução de 0°C de cloridrato de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)quinolina (6,6 g, 26,8 mmols) e TEA (18,7 ml, 134,0 mmols) em 134 ml de DCM foi adicionado carbonocloridato de benzila (4,4 ml, 29,5 mmols). A mistura de reação foi agitada 15 minutos a 0°C, depois aquecida para temperatura ambiente e agitada outras 16 horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O bruto foi purificado em sílica-gel (Biotage 40M, carregado com 4:1 hexa-nos:acetato de etila e 500 ml fluxado, depois o gradiente para 1:1 he-xanos:acetato de etila) para dar 3-flúor-4-(quinolin-8-ilóxi)piperidina-1- carboxilato de (trans)-benzila (5,2 g, 13,67 mmol, 51,01% de rendimento) como um óleo. MS APCI (+) m/z 381 (M+1) detectado.

[00285] Etapa 1D: PREPARAÇÃO DE 1-ÓXIDO DE 8-((TRANS)-1-(BENZILOXICARBONIL)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA: A uma solução de 0°C de 3-flúor-4-(quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-benzila (1,0 g, 2,63 mmols) em 20 ml de CHCb e 2 ml de MeOH foram adicionados 77% de mCPBA max. em porções de 4 X 250 mg. A mistura de reação foi agitada 20 minutos, depois outras porções de 2 X 250 mg de 77% de mCPBA max. foram adicionadas (77% de mCPBA max. total (1,51 g, 6,57 mmols)). A mistura de reação foi agitada 10 minutos, aquecida para temperatura ambiente, e agitada outras 3 horas após os quais foi esfriada para 0°C. Outros 2 equivalentes de 77% de mCPBA max. foram adicionados em 4 porções iguais, e a mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada um adicional de 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada para 0°C, e Na2S2O3 saturado foi adicionado, seguido por NaHCO3 saturado. A mistura foi agitada 10 minutos, depois aquecida para temperatura ambiente e agitada outros 30 minutos. NaCl sólido foi adicionado, e a mistura foi extraída com CHCb. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, concentrados, e secados a vácuo para dar 1-óxido de 8-((trans)-1-(benziloxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)quinolina (1,0 g, 2,52 mmol, 96,0% de rendimento) que foi usado sem outra purificação na próxima etapa.

[00286] Etapa 1E: PREPARAÇÃO DE 4-(2-CLOROQUINOLIN-8-ILÓXI)-3-FLUOROPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA: A uma solução de 0°C de 4 ml de 1:1 DMF:tolueno foi adicionado POCl3 puro (0,360 ml, 3,94 mmols). A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente, agitada 10 minutos, e depois esfriada para 0°C. Uma solução de 1-óxido de 8-((trans)-1-(benziloxicarbonil)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)quinolina (1,04 g, 2,62 mmols) em 1,2 ml de 1:1 DMF:tolueno foi adicionado a gotas através de seringa à mistura de reação, e a mistura de reação foi aquecida em um banho de areia a 110°C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada a gotas a uma mistura de agitação de gelo/NaHCÜ3 saturado. A mistura foi agitada 20 minutos, depois extraída com DCM, e os extratos combinados foram secados (Na2SÜ4), filtrados, e concentrados. O bruto foi purificado em sílica-gel (Biotage 40S, carregado com 12:1 hexanos:acetato de etila, fluxado 300 ml, depois gradiente para 5:1 hexanos:acetato de etila) para dar 4-(2-cloroquinolin-8-ilóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (trans)-benzila (0,563 g, 1,36 mmol, 51,7% de rendimento) como um xarope. MS APCI (+) m/z 415 (M+1) detectado.

2. PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-ILÓXI) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00287] Etapa 2A: PREPARAÇÃO DE 7-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-ILÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 1, Etapas 1A-C, usando tetra-hidro-2H-piran-4-ol no lugar de 2-metoxietanol. MS APCI (+) m/z 219 (M+1) detectado.

[00288] Etapa 2B: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-ILÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI) PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA: Preparado de acordo com o procedimento usado para o exemplo 1, Etapa D, usando 7-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)imidazo[1,2-a]piridina no lugar de 7-(2-metoxietóxi) imidazo[1,2-a]piridina e 4-(2-cloroquinolin-8-ilóxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (trans)-benzila no lugar de 2,8-dibromoquinolina. MS APCI (+) m/z 597 (M+1) detectado. EXEMPLO 33 2-(7-(CICLOPROPILMETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA [00289] Preparada de acordo com o procedimento do Exemplo 32, usando ciclopropilmetanol no lugar de tetra-hidro-2H-piran-4-ol. MS APCI (+) m/z 433 (M+1) detectado. EXEMPLO 34 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-((R)-TETRA-HIDROFURANO-3-ILÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00290] Preparada de acordo com o procedimento do Exemplo 32, usando (R)-tetra-hidrofurano-3-ol no lugar de tetra-hidro-2H-piran-4-ol. O composto do título foi isolado como uma mistura 1:1 de diastereô-meros. MS APCI (+) m/z 449 (M+1) detectado. EXEMPLO 35 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-((S)-TETRA-HIDROFURANO-3-ILÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00291] Preparada de acordo com o procedimento do Exemplo 32, usando (S)-tetra-hidrofurano-3-ol no lugar de tetra-hidro-2H-piran-4-ol. Os compostos de título foram isolados como uma mistura 1:1 de dias- tereômeros de trans. MS APCI (+) m/z 449 (M+1) detectado. EXEMPLO 36 2-(2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8- ILÓXI)ETANAMINA

[00292] A 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (50 mg, 0,15 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionadas peneiras moleculares de 4 angstrom (2 g), 2-bromoetilcarbamato de terc-butila (40 mg, 0,18 mmol), iodeto de t-butilamônio (3 mg) e hidrato de hidróxido de césio (50 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, depois diluída com EtOAc/H2O (10 mL/10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas para dar o produto bruto, N-Boc-protegido ao qual foram adicionados DCM (1 ml) e TFA (1 ml). Esta mistura foi agitada durante 30 minutos e depois concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com DCM/MeOH/NH4OH (10:1:0,1) para fornecer o produto desejado (20 mg). APCI (+) m/z 379,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 37 2-(7-ETILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-((7RANS)-3-FLUORO- PIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA

1. PREPARAÇÃO DE 2-(7-ETILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL) QUINO-LIN-8-OL

[00293] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 7-ETILIMIDAZO[1,2- A]PIRIDINA: Uma mistura de 4-etilpiridin-2-amina (3,21 g, 8,19 mmols), e cloroacetaldeído (50% solução aquosa, 2,6 ml, 10,5 mmols) em EtOH (10 ml) foi refluxada vigorosamente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi suspenso em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura aquosa foi extraída com CH2Cl2 e EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto desejado (1,18 g, 98% de rendimento) como um óleo viscoso. MS APCI (+) m/z 147,2 (M+1) detectado.

[00294] Etapa 1B: PREPARAÇÃO DE 8-(BENZILÓXI)-2-(7-ETILIMI-DAZO [1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: Uma mistura de 7-etilimidazo[1,2-a] piridina (1,18 g, 8,06 mmols), 8-benzilóxi-2-cloroquinolina (2,17 g, 8,06 mmols), carbonato de potássio (2,23 g, 16,2 mmols), acetato de paládio (II) (90,5 mg, 0,40 mmol), tetra-quis(trifenilfosfina)paládio (0) (466 mg, 0,40 mmol), 1,4-dioxano (33 ml) e água (0,33 ml) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com CH2Cl2 e EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto desejado (3,45 g) como um sólido. MS APCI (+) m/z 380,2 (M+1) detectado. [00295] Etapa 1C: PREPARAÇÃO DE 2-(7-ETILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-OL: Uma suspensão de 8-(benzilóxi)-2-(7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (3,06 g, 8,06 mmols), o catalisador de Pearlman (20% p Pd, 283 mg) e formiato de amônio (5,08 g, 80,6 mmols) em MeOH (50 ml) foi desgasificada sob nitrogênio e aquecida para 80°C durante três horas, seguido agitando em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água de excesso e extraída com CH2Cl2 e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (elu- indo com MeOH/CH2Cl2) para fornecer uma mistura de material de partida e produto desejado. Esta mistura foi ressubmetida às condições de reação originais e refluxada por quatro horas. A mistura de reação foi vertida em água de excesso e extraída com CH2Cl2 e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título (768 mg, 33% de rendimento) como um sólido. MS APCI (+) m/z 290,3 (M+1) detectado.

[00296] Etapa 2: PREPARAÇÃO DE 2-(7-ETILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 16, usando 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila no lugar de 2-((metilsulfonilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila e 2-(7-etilimidazo[1,2-a] piridin-3-il)quinolin-8-ol no lugar de 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol. MS APCI (+) m/z 391,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 38 8-((7RAWS)-3-FLÚOR-1-METILPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00297] A uma solução de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (Exemplo 20; 185 mg, 0,42 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado formaldeído (316 ql, 37% em água, 4,2 mmols) seguido por ácido acético (30 ql, 0,51 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (270 mg, 1,27 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 48 horas, depois tratada com 10% de K2CO3 aq. (20 ml) e agitada durante 10 minutos. A mistura foi extraída com CH2CI2, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea usando elução de gradiente (CH2Cl2 para 2% MeOH/CH2Cl2 para 5% MeOH/CH2Cb) depois dissolvida em CHCb (5 ml) e tratada com 4N de HCl/dioxano (2 ml). Após agitar durante 20 minutos em temperatura ambiente a mistura foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado a vácuo para fornecer 136 mg (61%) do produto desejado como o sal de di-HCl como um sólido. MS APCI (+) m/z 451,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 39 8-((7RAWS)-1-ETIL-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-ME-TOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00298] Preparada de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina de acordo com o procedimento por exemplo 29, usando acetaldeído no lugar de formaldeído. MS APCI (+) m/z 465,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 40 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-(1-ME- TILPIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLINA

[00299] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 38, usando 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-4-ilóxi)quinolina (preparada como no Exemplo 3) no lugar de 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina. MS APCI (+) m/z 433,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 41 8-(1-ETILPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO [1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00300] Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 38, usando acetaldeído no lugar de formaldeído. MS APCI (+) m/z 447,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 42 2- (7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-8-((1-ME-TILPIRROLIDIN-3-IL)METÓXI)QUINOLINA

[00301] A uma solução de 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3- il)quinolin-8-ol (300 mg, 0,90 mmol) em THF anidro (15 ml) foram adicionados em temperatura ambiente sob um trifenilfosfina de atmosfera de nitrogênio (352 mg, 1,34 mmol), (1-metilpirrolidin-3-il) metanol (155 mg, 1,34 mmol) e azodicarboxilato de dietila (0,21 ml, 1,34 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmos- fera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi tratada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 ml) e extraída com CH2CI2 e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (elução com 10% MeOH/CH2Cb) para fornecer produto parcialmente purificado. Este material foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (eluindo com 10% 7N NH3/MeOH/CH2Cb) para fornecer o composto do título (34,2 mg, 9% de rendimento) como um sólido. MS ESI (+) m/z 433,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 43 2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-N-(4-ME- TILPIPERIDIN-4-IL)QUINOLIN-8-AMINA

[00302] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 4-(2-(7-(2- METOXIETÓXI)IMIDAZO [1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILAMINO)- 4-METILPIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: Preparado o procedimento conforme o exemplo 31, Etapa 2E, usando 4-amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (Barth, W.E.; et al.; WO 0140217) no lugar de 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (cis)-terc-butila. MS APCI (+) m/z 532,1 (M+1) detectado.

[00303] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 2-(7-(2-METOXIETÓXI) IMI-DAZO [1,2-A]PIRIDIN-3-IL)-N-(4-METILPIPERIDIN-4-IL)QUINOLIN-8-AMINA: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 31, Etapa 2F, usando 4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilamino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9;83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 4H), 2,57-2,46 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,59 (s, 3H). MS APCI (+) m/z 432,0 (M+1) detectado. EXEMPLO 44 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(PIRIDIN-3-IL) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00304] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 7-BROMOIMIDAZO[1,2-A] PIRIDINA: Uma solução de 4-bromopiridin-2-amina (1,00 g, 5,78 mmols) e 2-cloroacetaldeído (50% em peso de solução aquosa, 1,83 ml, 14,45 mmols) em etanol absoluto (9,5 ml) foi refluxado por 12 horas, e depois deixado esfriar para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e cuidadosamente ressuspensa em solução de bicarbonato aquosa saturada (100 ml). A mistura resultante foi extraída completamente com DCM e EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidro e concentrado para fornecer 1,31 g de um sólido. O sólido foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (eluindo com 3% de MeOH-clorofórmio) para fornecer o composto desejado (0,808 g, 71% de rendimento). MS APCI (+) m/z 197,1 e 199,1 (M+1 para cada isótopo) detectado.

[00305] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 7-(PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA: Uma suspensão de carbonato de potássio (0,351 g, 2,54 mmols), ácido piridin-3-ilborônico (68,6 mg, 0,558 mmol), 7-bromoimidazo [1,2-a]piridina (0,100 g, 0,508 mmol) e tetra-quis(trifenilfosfina) paládio (0) (29,3 mg, 0,025 mmol) em 6,5 ml de uma mistura 1:1:4,5 de água: dimetilformamida:acetonitrila foi completamente desgasificada sob uma atmosfera de nitrogênio, e aquecida para 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com diclorometano e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio anidro e concentrados para fornecer um sólido. O sólido foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (eluindo com 6% MeOH-clorofórmio) para fornecer o composto desejado (74,1 mg, 75% de rendimento). MS APCI (+) m/z 196,3 (M+1) detectado.

[00306] Etapa C: PREPARAÇÃO DE 2-(7-(PIRIDIN-3- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-OL: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 31, etapas 1A a 1D usando 7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina no lugar de 7-(2-metoxietóxi)-imidazo[1,2-a]piridina.

[00307] Etapa D: PREPARAÇÃO DE TRANS-3-FLÚOR-4-(2-(7-(PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA: Uma mistura de 2-(7-(piridin-3-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (30,2 mg, 0,089 mmol), cis-3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (39,8 mg, 0,134 mmol) e Cs2CO3 (43,6 mg, 0,134 mmol) em DMA (7,78 mg, 0,089 mmol) foi aquecida para 100°C durante 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, eluindo com 10% de MeOH 0,5% de NH4OH em DCM para fornecer o produto desejado (22 mg, 46% de rendimento).

[00308] Etapa E: PREPARAÇÃO DE 8-(TRANS-3- FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: trans-3-flúor-4-(2-(7-(piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,041 mmol) foi adicionado a 2 ml DCM em temperatura ambiente. TFA (2 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora, depois diluída com DCM e água. A mistura foi lavada com 1N amina de NaOH e extraída com DCM, seguido por extração com 20% IPA/ clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, eluindo com 15% MeOH/0,5% NH4OH em DCM para fornecer o produto desejado como um filme (5,6 mg, 31% de rendimento). MS APCI (+) m/z 440,1(M+1) detectado. EXEMPLO 45 8-(PIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A] PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00309] Composto foi isolado durante a purificação do composto preparado de acordo com o Exemplo 44, MS APCI (+) m/z 422,1 (M+1) detectado. EXEMPLO 46 8-((CIS)-4-FLUOROPIRROLIDIN-3-ILÓXI)-2-(7-(PIRIDIN-3-IL) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00310] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4- HIDROXIPIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: Uma garrafa plástica (HDPE) foi carregada com 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (945 mg, 3,509 mmols) e HF-piridina (264 μΙ, 10,527 mmols) em DCM (17,55 ml, 3,509 mmols) e a mistura de reação foi agitada por 36 horas em temperatura ambiente. A reação foi lentamente extinta com NaHCO3 saturado aquoso e diluída com água e DCM. A mistura de reação foi extraída com DCM, e as camadas de orgânicos combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para dar o produto como um óleo (237 mg, 23,3% de rendimento).

[00311] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(TOSILÓXI) PIR-ROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: Um frasco foi carregado com 3-flúor-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-ilmetila (237 mg, 0,819 mmol), TEA (0,343 ml, 2,458 mmols) e DMAP (10,0 mg, 0,082 mmol) em DCM (4,3 ml, 0,86 mmol). A mistura de reação foi esfriada para 0°C, e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (234 mg, 1,23 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea, eluindo com 0-5% MeOH em DCM para dar o produto como um óleo (160 mg, 44% de rendimento).

[00312] Etapa C: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(PIRIDIN-3-IL) IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIRROLIDINA-1-CARBOXILATO DE (CIS)-NAFTALEN-2-ILMETILA: Um frasco foi carregado com 2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (97,7 mg, 0,289 mmol), 3-flúor-4-(tosilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (trans)-naftalen-2-ilmetila (160 mg, 0,361 mmol) e Cs2CO3 (282 mg, 0,866 mmol) em DMF (1443 μ( 0,289 mmol). A mistura foi aquecida para 70°C durante 4 horas, depois diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para dar o produto desejado (50 mg, 28% de rendimento). MS APCI (+) m/z 610,2 (M+1) detectado.

[00313] Etapa D: PREPARAÇÃO DE 8-((CIS)-4- FLUOROPIRROLIDIN-3-ILÓXI)-2-(7-(PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: Uma solução de 3-flúor-4-(2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi) pirrolidina-1-carboxilato de cis-naftalen-2-ilmetila (2,0 mg, 0,003 mmol) em 1 ml DCM foi esfriada para 0°C e 1 ml de TFA foi adicionado. A mistura foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e depois concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, eluindo com 15% de MeOH/0,5% de NH4OH em clorofórmio para dar o composto do título como um filme (1,1 mg, 78% de rendimento). MS APCI (+) m/z 426,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 47 2-(3-(8-(TRANS-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)QUINOLIN-2-IL) IMI-DAZO[1,2-A]PIRIDIN-7-ILÓXI)ETANOL

[00314] A um frasco contendo 8-(-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina (Preparada de acordo com o Exemplo 20; 0,062 g, 0,14 mmol) foi adicionado CH2Cl2 (14 ml) e a solução foi esfriada para -78°C. BBr3 (1,0M em CH2CU 0,71 ml, 0,71 mmol) foi adicionado a gotas e a reação agitada a -78°C durante 1 hora, depois lentamente aquecida para 0°C por 2,0 horas, depois aquecida para temperatura ambiente e agitada por 0,5 horas. A reação foi extinguida pela adição de uma solução de NaHCO3 aquosa satura- da (15 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SÜ4. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo e purificada por meio de cromatografia de coluna (6% de NH4OH em MeOH/CH2Cl2, 2% a 20% de gradiente linear) para fornecer 0,015 g (0,25%) do composto do título como um sólido. MS APCI (+) m/z 423,2 [M+H]+ detectado. EXEMPLO 48 6-FLÚOR-8-((3R,4R)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00315] Etapa 1A: PREPARAÇÃO DE 6-FLÚOR-2- METILQUINOLIN-8-OL: 2-amino-5-fluorofenol (13,0 g, 102 mmols) foi dissolvido em 6N HCl (78 ml) e aquecido a refluxo. A solução foi tratada com (E)-but-2-enal (8,8 ml, 107 mmols) em porções de 1 ml por 1 hora. A reação foi aquecida a refluxo por 13 horas. A mistura de reação foi esfriada e ajustada para pH 8 com NH4OH concentrado. A reação foi diluída com acetato de etila, agitada durante 30 minutos depois filtrada através de uma membrana de náilon (0,45 qM). O filtrado foi separado e o aquoso foi lavado com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, NaCl saturado, secados em Na2SO4 e concentrados a vácuo em um óleo escuro grosso (19 g). MS APCI (+) m/z 178,1 (M+1) detectado.

[00316] Etapa 1B: PREPARAÇÃO DE 6-FLÚOR-2-METIL-8-(TRIISOPROPILSILILÓXI)QUINOLINA: 6-Flúor-2-metilquinolin-8-ol (19,0 g, 107 mmols) foi dissolvido em cloreto de metileno (300 ml) e tratado com 1H-imidazol (10,9 g, 160 mmols) e trifluorometanossulfonato de triisopropilsilila (33,1 ml, 123 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. A mistura de reação foi extinguida com NH4Cl saturado e separada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com NH4Cl saturado, secada em Na2SÜ4 e concentrada a vácuo (35 g).

[00317] Etapa 1C: PREPARAÇÃO DE 6-FLÚOR-8- (TRIISOPROPILSILILÓXI)QUINOLINA-2-CARBALDEÍDO: 6-Flúor-2-metil-8-(triisopropilsililóxi) quinolina (1,76 g, 5,29 mmols) foi dissolvida em dioxano (58 ml) e água (0,49 ml). A reação foi tratada com dióxido de selênio (0,76 g, 6,8 mmols) e a mistura foi aquecida a refluxo por 13 horas. A mistura foi esfriada e filtrada através de papel de GF/F. Os sólidos filtrados foram lavados com Et2O depois todos os filtrados foram concentrados a vácuo. A mistura bruta foi cromatografada em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 1-5% Et2O/ hexanos, (0,515 g). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 10,19 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 1,52-1,41 (m, 3H), 1,16 (d, 18H).

[00318] Etapa 1D: PREPARAÇÃO DE 6-FLÚOR-2-(2- METOXIVINIL)-8-(TRIISOPROPILSILILÓXI)QUINOLINA: Cloreto de (Metoximetil)trifenilfosfônio (8,355 g, 24,37 mmols) foi dissolvido em THF (130 ml), esfriado para 0°C, e tratado a gotas com uma solução de 1M de KOtBu em THF (26,5 ml, 26,5 mmols). A mistura foi aquecida e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de 6-flúor-8-(triisopropilsililóxi)quinolino-2-carbaldeído (7,70 g, 22,1 mmols) dissolvida em THF (15 ml) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi diretamente concentrada a vácuo e aplicada para uma coluna de SiO2 eluindo com um gradiente em etapa de 1-4% de Et2O/hexanos, (4,75 g). 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 10,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,47-1,38 (m, 3H), 1,15 (d, 18H).

[00319] Etapa 2A: PREPARAÇÃO DE 2-CLORO-4-(2- METOXIETÓXI) PIRIDINA: Uma mistura de 2-cloro-4-nitropiridina (43,6 g, 275 mmols) e 2-metoxietanol (325 ml, 425 mmols) foi esfriada para 0°C. 2-metilpropan-2-olato de potássio (35,7 g, 302 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada enquanto aquecendo em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida seguido por diluição com 500 ml de água. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto desejado como um óleo (50,2 g). MS APCI (+) m/z 188 e 189,9 (M+1 de cada isótopo) detectado. [00320] Etapa 2B: PREPARAÇÃO DE 4-(2- METOXIETÓXI)PIRIDIN-2-AMINA: Um fluxo fixo de nitrogênio foi passado por uma mistura de 2-cloro-4-(2-metoxietóxi)piridina (50,1 g, 267 mmols), Pd2dba3 (4,89 g, 5,34 mmols), XPHOS (5,09 g, 10,7 mmols) e tetra-hidrofurano (445 ml) durante 10 minutos. À mistura desgasificada resultante foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (561 ml, 561 mmols). Após adição, a mistura resultante foi aquecida para 60°C durante 18 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com 1 N de ácido clorídrico (200 ml). A solução resultante foi lavada duas vezes com 500 ml de éter de metil-terc-butila. O pH da camada aquosa foi ajustado para 11 com 6 N de NaOH e extraído com di-clorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título (35 g) MS APCI (+) m/z 169 (M+1) detectado.

[00321] Etapa 2C: PREPARAÇÃO DE 6-FLÚOR-2-(7-(2-METOXIE-TÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-OL: 6-Flúor-2-(2- metoxivinil)-8-(triisopropilsililóxi)quinolina (2,5 g, 6,6 mmols) foi dissol- vida em THF (10,3 ml) e água (2,6 ml) e esfriada para 0°C. A solução foi tratada a gotas com uma solução de N-bromossuccinimida recentemente recristalizada (1,24 g, 6,99 mmols) dissolvida em THF (7 ml) e água (1,75 ml). A reação foi agitada a 0°C durante 20 minutos depois aquecida e agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi tratada com 4-(2-metoxietóxi)piridin-2-amina (1,12 g, 6,65 mmols) e a mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi esfriada e sólidos formados no frasco. Clorofórmio (50 ml), acetato de etila (300 ml), e água (50 ml) foram adicionados para dispersar os sólidos e os sólidos não-dissolividos foram colhidos através de filtração e lavados com acetato de etila e água, depois secados ao ar, (1,2 g). MS APCI (+) m/z 354,1 (M+1) detectado.

[00322] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(6-FLÚOR-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (3R,4R)-NAFTALEN-2-ILMETILA: 3-flúor-4-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-naftalen-2-ilmetila (170 mg, 0,44 mmol) (Exemplo 20, Etapa F, derivado de Pico 2), 6-flúor-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ol (173 mg, 0,49 mmol) e Cs2CO3 (290 mg, 0,89 mmol) foi pesado em um frasco e suspenso em 10 ml de DMA. A reação foi depois aquecida para 90°C durante a noite. A reação foi depois esfriada para temperatura ambiente, seguida por processamento com água e EtOAc. A fase orgânica combinada foi concentrada a vácuo, seguido por cromatografia de coluna instantânea (1-10% MeOH/DCM) fornecendo o produto desejado como um semi-sólido marrom (270 mg, 0,43 mmol, 95%). MS APCI (+) m/z 639,2 e 640,1 (M+1/+3) detectado. [00323] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 6-FLÚOR-8-((3R,4R)-3-FLUO-ROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: Pd/C (45 mg, 0,042 mmol) 10% úmido foi adicionado a uma solução de 3-flúor-4-(6-flúor-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il) quinolin-8-ilóxi)piperidina-1- carboxilato de (3R,4R)-naftalen-2-ilmetila (270 mg, 0,42 mmol) em uma mistura 1:1 de EtOH/EtOAc (10 ml) e 500 uL de 6 N HCl. A mistura foi purgada com H2, e depois deixada agitar sob um balão de hidrogênio para 48 horas. A mistura foi filtrada através de papel de GF removendo o sal do produto desejado como um precipitado, com o catalisador de paládio. Os sólidos combinados foram lavados em um bé-quer com 30 ml de MeOH e o paládio removido através de filtração subsequente através de papel de filtro GF. A fase orgânica foi concentrada a vácuo, seguido por cromatografia de coluna instantânea (120% MeOH/DCM (4% NH4OH). O produto resultante foi dissolvido em clorofórmio e submetido a quatro equivalentes de 4 M de HCl em dioxano. O produto desejado foi depois isolado como o sal de bis-HCl. MS APCI (+) m/z 455,2 (M+1) detectado. EXEMPLO 49 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(PIRIMIDIN-5- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00324] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 7-(PIRIMIDIN-5- IL)IMIDAZO[1,2-A] PIRIDINA: Preparada de acordo com o procedimento para o exemplo 44, Etapa B usando ácido pirimidin-5-ilborônico no lugar de ácido piridin-3-ilborônico. MS APCI (+) m/z 197 (M+1) detectado.

[00325] Etapa B: PREPARAÇÃO DE TRANS-3-FLÚOR-4-(2-(7-(PIRIMIDIN-5-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA: Preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 44, etapas C a D, usando 7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridina no lugar de 7-(piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina. MS APCI (+) m/z 575 (M+1) detectado.

[00326] Etapa C. PREPARAÇÃO DE 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(PIRIMIDIN-5-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: A uma solução de 3-flúor-4-(2-(7-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)piperidina-1-carboxilato de (trans)-benzila (0,005 g, 0,009 mmol) em 0,80 ml de 1:1 THF:EtOH foram adicionados 5% de Pd/C (0,009 g, 0,004 mmol). Hidrogênio foi borbulhado através da mistura de reação, e a reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por 15 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois filtrada a vácuo através de Celite comprimido, enxaguado com MeOH, e o filtrado foi concentrado e secado a vácuo. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em 1 ml de DCM, e esta solução foi adicionada a gotas a uma solução de agitação vigorosa de 1 ml de 2 M de HCl em éter em 10 ml de éter, causando precipitação. A mistura foi concentrada e secada a vácuo para dar o composto do título como o sal de cloridrato (0,002 g, 0,003 mmol, 40% de rendimento) como um sólido. MS APCI (+) m/z 441 (M+1) detectado. EXEMPLO 50 8-((TRANS)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(4-METILPIRIDIN-3- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA

[00327] Etapa A: PREPARAÇÃO DE 3-FLÚOR-4-(2-(7-(4-METILPIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLIN-8-ILÓXI)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE (TRANS)-BENZILA: Preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 44, etapas A a D, usando ácido 4-metil-piridin-3-ilborônico no lugar de ácido piridin-3-ilborônico. MS APCI (+) m/z 588 (M+1) detectado.

[00328] Etapa B: PREPARAÇÃO DE 8-((TRANS)-3- FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(4-METILPIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA: O grupo Cbz pode ser removido usando as condições descritas para o exemplo 49, Etapa C para dar o composto do título. EXEMPLO 51 5-FLÚOR-8-((3R,4R)-3-FLUOROPIPERIDIN-4-ILÓXI)-2-(7-(2-METOXIETÓXI)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-3-IL)QUINOLINA [00329] Preparada de acordo com o procedimento do Exemplo 48, usando 2-amino-4-fluorofenol no lugar de 2-amino-5-fluorofenol. reivindicações

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: A é -Z-(CH2)p-(hetCyc2a), -Z-(hetCyc2b), Z-R10 ou Z-R11; Z é O ou NH; p é 0, 1, ou 2; hetCyc2a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que apresenta de 1 a 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados dentre N e O e opcionalmente substituído por um ou dois grupos R9; hetCyc2b é um sistema de anel heterobicíclico ligado em ponte de 7 a 12 membros apresentando de 1 a 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados dentre N e O, em que: R10 é (1-6C)alquila substituída com NR'R''; R11 é (5-6C)cicloalquila substituída com NR'R''; B é ORh, hetAr2, ou (1-3C)alquila; R1, R2, R3 e R4 são independentemente H, F, Cl, ou hetAr3; R1a é H, F ou Cl; R5, R6, R7 e R8 são H; cada R9 é independentemente selecionado de halogênio, (1-6C)alquila, ORa, e C(O)O(1-6C alquil); cada Ra é independentemente H ou (1-6C)alquila; Rh é (1-6C alquil)-(3-6C cicloalquil), (1-6C alquil)-O-(1-6C alquil), hetCyc4; hetCyc4 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que apresenta um átomo de oxigênio no anel; hetAr2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros que apresenta de 1 a 2 átomos de nitrogênio no anel; hetAr3 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros que apresenta um átomo de nitrogênio no anel, e opcionalmente apresenta um segundo heteroátomo selecionado dentre N e O no anel; e R' e R'' são independentemente H ou (1-6C)alquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é -NH(hetCyc2a), -NH-(CH2)-hetCyc2a, ou -NH-(CH2)2-hetCyc2a, em que o dito hetCyc2a é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R9.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é -O-hetCyc2a, -O-(CH2)-hetCyc2a, ou -O-(CH2)2-hetCyc2a, em que o dito hetCyc2a é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R9.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que hetCyc2a é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R9 independentemente selecionados de F, metila, OH, -C(O)2Me, e OMe.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que hetCyc2a é um anel de pirro-lidinila, piperidinila ou morfolinila opcionalmente substituído por um ou dois grupos R9.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é -O-hetCyc2a e hetCyc2a é um anel de piperidini-la substituído por um grupo flúor.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que A é -NH(hetCyc2b) ou -O-(hetCyc2b).

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que hetCyc2b é aza ou diaza-heterociclo ligado em ponte de 7 a 11 membros.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é Z-R10.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é Z-R11.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropila), etila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila,

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que B é ORh.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2(ciclopropil),

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que B é -OCH2CH2OCH3.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que B é hetAr2.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que B é 3-piridila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R1a é H ou F.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou F.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R3 é H, metila ou oxazolila.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que cada um de R1 e R4 é hidrogênio.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: (R) -2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)quinolin-8-amina; (S) -2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)quinolin-8-amina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-4- ilóxi)quinolina; (R) -2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-3-ilóxi)quinolina; (S) -2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-3-ilóxi)quinolina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(2-(piperidin- 2-il)etóxi)quinolina; 2- (7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-3-il-metóxi)quinolina; 8-(8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 3- (2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)-2,2-dimetilpropan-1-amina; (1 R,4R)-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)ciclohexanamina; (2S,4R)-metil-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidina-2-carboxilato; (2S,4S)-metil-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidina-2-carboxilato; (S)-3-((2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin- 8-ilóxi)metil)morfolina; 8-((cis)-4-fluoropirrolidin-3-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 3-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8- ilóxi)-N,N,2,2-tetrametilpropan-1-amina; 2-((2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8- ilóxi)metil)morfolina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(piperidin-4- ilmetóxi)quinolina; 7- (2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-ilóxi)-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano; 8- ((c/'s)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; (S)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8- (piperidin-3-ilóxi)quinolina; (R)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8- (piperidin-3-ilóxi)quinolina; (R)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8- (pirrolidin-2-ilmetóxi)quinolina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(pirrolidin-3- ilmetóxi)quinolina; 5-(8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-4-il)oxazol; (trans)-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolin-8-ilóxi)pirrolidin-3-ol; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)-4- metóxipirrolidin-3-ilóxi)quinolina; (trans)-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolin-8-ilóxi)piperidin-3-ol; 8-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; (cis)-4-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolin-8-ilóxi)piperidin-3-ol; N-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8-amina; 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 2-(7-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((trans)- 3-fluoropiperidin-4-ilóxi)quinolina; 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-((R)-tetrahidrofuran- 3-ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-((S)-tetrahidrofuran- 3- ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 2-(2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolin-8- ilóxi)etanamina; 2-(7-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((írans)-3-fluoropiperidin- 4- ilóxi)quinolina; 8-((írans)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-((írans)-1-etil-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)quinolina; 8-(1-etilpiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-((1-metilpirrolidin-3-il)metóxi)quinolina; 2-(7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4- metilpiperidin-4-il)quinolin-8-amina; 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-(piperidin-4-ilóxi)-2-(7-(piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)quinolina; 8-((cis)-4-fluoropirrolidin-3-ilóxi)-2-(7-(piridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 2-(3-(8-(trans-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)quinolin-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)etanol; 6-fluoro-8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(pirimidin-5- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; 8-((trans)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina; e 5-fluoro-8-((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-ilóxi)-2-(7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinolina.

23. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual: B é ORh, hetAr2, ou (1-3C)alquila; R1, e R4 são H; R1a é H ou F; R2 é H ou F R3 é H ou oxazolila; R5, R6, R7 e R8 são H; Rh é H, (1-6C alquil)-(3-6C cicloalquil) ouhetCyc4; hetAr4 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros que apresenta no anel de 1 a 2 átomos selecionados independente dentre N e O e opcionalmente substituído por OH ou O(1-6C alquil); hetAr2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros que apresenta de 1 a 2 átomos de nitrogênio no anel ; hetAr3 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros que apresenta um átomo de nitrogênio e opcionalmente apresentando um segundo heteroátomo selecionado dentre N e O; e R' e R'' são independentemente H ou (1-6C)alquila.

24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que: A é -Z-(CH2)p-(hetCyc2a) ou -Z-(hetCyc2b)1; Z é O ou NH; p é 0, 1, ou 2; hetCyc2a é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; hetCyc2b é um sistema de anel heterobicíclico ligado em ponte ou espirocíclico de 7 a 12 membros opcionalmente substituído por um ou mais grupos R9; R1, R2, R3 e R4 são independentemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropila, ciclopropila, C(O)NR'R'', CH2OH, ou hetAr3; R1a é H, F, Cl, ou Me; R5, R6, R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, CN ou Me; cada R9 é independentemente selecionado dentre halogênio, CN, CF3, (1-6C)alquila, NRaRb, -(1-6C alquil)NRaRc, ORa, (1-6C alquil)ORa opcionalmente substituído por amino, C(O)NRaRc, C(O)(CRxRy)NRaRc, NHC(O)Re, NHC(O)(CRmRn)NRaRc, NHC(O)NRfRg, (1-6C alquil)-hetAr1, (1-6C alquil)-hetCyc1, oxo, e C(O)O(1-6C alquil); cada Ra é independentemente H ou (1-6C)alquila; cada Rb é independentemente H, (1-6C)alquila, (1-6C al- quil)OH, (3-6C)cicloalquila, CH2hetAr4, (1-6C fluoroalquil) ou -(1-6C alquil)-O-(1-6C alquila), cada Rc é independentemente H, (1-6C)alquila, (3-6C) ci-cloalquila, ou arila; cada Re é independentemente (1-6C alquil); cada Rf e Rg é independentemente H ou (1-6C alquil); Rm e Rn são independentemente H ou (1-6C alquil); Rx e Ry são independentemente H ou (1-6C alquil), ou Rx e Ry juntamente com o átomo ao qual estão ligados for- mam um anel de ciclopropila; hetCyc1 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído por (1-6C)alquila ou OH; hetAr1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcio- nalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados dentre (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, halogênio, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C alquil), O(3-6C)cicloalquila, e NR'R''; hetAr3 e hetAR4 são independentemente um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros; e R' e R'' são independentemente H ou (1-6C)alquila.

25. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual: B é H, CN, ORh, Ar1, hetAr2, C(O)NRiRj, C(O)-hetCyc3, C(O)NH(1-6C alquil)-hetCyc3, C(O)(1-6C alquil)-hetCyc3, SRk, SO2N(1-6C alquil)2, (1-6C alquil)NR'R'' ou (1-3C)alquila; R1, R2, R3 e R4 são independentemente H, F, Cl, CN, Me, Et, isopropila, ciclopropila, C(O)NR'R'', CH2OH, ou hetAr3; R1a é H, F, Cl, ou Me; R5, R6, R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, CN ou Me; Rh é H, CF3, (1-6C)alquila, (1-6C alquil)-(3-6C cicloalquil), (1-6C alquil)-O-(1-6C alquil), (1-6C alquil)OH, (1-6C alquil)-S-(1-6C alquil), (1-6C alquil)NR'R'', hetCyc4, (1-6C alquil)hetCyc4, (1-6C al-quil)arila, ou (1-6C alquil)-hetAr5; Ri é H ou 1-6C alquila; Rj é (1-6C)alquila, (1-6C alquil)-O-(1-6C alquil), ou (1-6C al- quil)-OH; Rk é (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, ou (1-6C alquil)-O-(1- 6C alquil); Ar1 é arila opcionalmente substituída com OH, O-(1-6C al- quil), C(O)2(1-6C alquil), ou (1-6C alquil)NR'R''; hetCyc3 e hetCyc4 são independentemente um heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por OH ou -O(1-6C al-quil); hetAr2 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a três grupos independentemente selecionados dentre (1-6C)alquila, (3-6C)cicloalquila, halogênio, CN, CF3, OCH2F, OCF3, O(1-6C alquil), O(3-6C)cicloalquila, e NR'R''; hetAr3 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros; hetAR5 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros opcio- nalmente substituído por (1-6C)alquila; e R' e R'' são independentemente H ou (1-6C)alquila.

26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

27. Processo para a preparação de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) para um composto de fórmula I na qual A é -NH-(CH2)n(hetCyc2a), -NH-(hetCyc2b), -NHR10 ou -NHR11, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula II na qual: L1 representa um grupo de saída ou átomo, com um composto tendo a fórmula H2N-(CH2)nhetCyc2a, H2N-hetCyc2b, NH2R10 ou NH2R11, usando um catalisador de paládio e um ligante na presença de uma base; ou (b) para um composto de fórmula I onde B é ORh, reagir um composto correspondente tendo a fórmula III com um composto da fórmula Rh-L2 em que L2 representa um grupo de saída na presença de uma base; ou (c) para um composto de fórmula I onde B é ORh, reagir um composto correspondente tendo a fórmula III com um composto tendo a fórmula Rh-OH na presença de um reagente de acoplamento; ou (d) para um composto de fórmula I em que A é -O-(CH2)nhetCyc2a, -O-hetCyc2b, -OR10 ou -OR11, reagir um composto correspondente tendo a fórmula IV com um composto correspondente tendo a fórmula HO-(CH2)nhetCyc2a, HO-hetCyc2b, HOR10 ou HOR11 na presença de um agente de acoplamento e trifenilfosfina em um solvente adequado; ou (e) para um composto de fórmula I na qual A é -O-(CH2)nhetCyc2a, reagir um composto da fórmula IV com um composto tendo a fórmula MeSO2-O-(CH2)nhetCyc2a na presença de uma base; ou (f) para um composto de fórmula I na qual R3 é hetAr3 e hetAr3 é oxazolila, submeter à ciclização um composto tendo a fórmula V com um composto tendo a fórmula na presença de uma base; ou (g) para um composto de fórmula I na qual A é n é 1 ou 2, reagir um composto correspondente apresentando a fórmula IV com um composto tendo a fórmula na qual n é 1 ou 2 e P1 é um grupo de proteção amina, na presença de uma base; ou (h) para um composto de fórmula I na qual A é: n é 1 ou 2, reagir um composto correspondente apresentando a fórmula VII na qual n é 1 ou 2 e P2 é H ou um grupo de proteção amina, com um composto apresentando a fórmula (1-6C alquil)L3 sendo que L3 é um grupo de saída ou átomo na presença de uma base; ou (i) para um composto de fórmula I na qual A é O-(1-6C al-quil)NR'R'', reagir um composto apresentando a fórmula IV com um composto tendo a fórmula L4-(1-6C alquil)NR'R'' onde L4 é um grupo de saída ou átomo, na presença de uma base e opcionalmente na presença de um catalisador de transferência de fase; ou (j) para um composto de fórmula I na qual A é: n é 1 ou 2, P3 é H ou (1-6C)alquila, reagir um composto correspondente apresentando a fórmula VIII com um composto tendo a fórmula HC(O)P3 onde P3 é H ou (1-6C)alquila, na presença de um agente redutor; e remover qualquer grupo ou grupos de proteção e opcionalmente formar um sal.

28. Uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar câncer em um mamífero.

29. Uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar fibrose em um mamífero.