BR112013014854B1 - compostos de n-(1h-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida substituídos como inibidores de tirosina quinase de receptor tipo iii, seu processo de produção e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE N-(1H-INDAZOL-4-IL)IMIDA-ZO[1,2-a]PIRIDINA-3-CARBOXAMIDA SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE DE RECEPTOR TIPO III. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados no relatório descritivo, são inibidores de cFMS e são úteis no tratamento de fibrose, doenças relacionadas com ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, dor e queimaduras em um mamífero.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas que compreendem os compostos, a processos para a preparação dos compostos, e ao uso dos compostos em terapia. Mais particularmente, refere-se a certo compostos de N-(1H-indazol-4- il)imidazol[1,2-a]piridina-3-carboxamida substituídos, que são inibidores do receptor de tirosina quinase tipo III tais como o PDGFR e/ou e cFMS e/ou c-KIT, que são úteis no tratamento da fibrose e doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, dor e queimaduras.

[0002] O PDGFR é expresso em células-tronco precoces, mastócitos, células mieloides, células mesenquimais, células dos músculos lisos. O PDGFR-β tem sido implicado em leucemias mieloides. Recentemente, foi mostrado que as mutações ativadoras no domínio de PDGFR-α quinase estão presentes em tumores estromais gastrointestinais (GIST) (Wong et al., 2007, Histopathology 51 (6):758- 762).

[0003] O PDGFR demonstrou ser um agente mitogênico potente para a formação de miofibroblastos, uma assinatura de condições fibróticas e implicado na progressão da fibrose (Bonner, J. et al., 1998, American Journal of Physiology 274 (1Pt1): L72-L80 ).

[0004] Além disso, o bloqueio da sinalização de PDGF demonstrou reduzir o desenvolvimento de fibrose em vários modelos experimentais (Yoshiji et al., 2006, Int. J. Mol. Med. 17:899-904). Imatinib, por exemplo, um conhecido inibidor da sinalização de PDGF, demonstrou atividade antifibrótica em vários modelos animais de fibrose (Akhmetshina, A., et al., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224; Vuorinen, K., et al., 2007, Experimental Lung Research 33(7): 357-373; Aono, Y., et al., 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11):1279-1285).. Existem vários relatos de casos de pacientes com condições fibróticas que se beneficiam do tratamento com imatinib (Kay, J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8):2543- 2548; Distler J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542; Hirose, Y., et al., 2002 International Journal Hematology 76(4): 349353). Imatinib completou recentemente um estudo de fase II controlado com placebo, randomizado, em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (IPF).

[0005] O receptor do fator estimulador de colônias de macrófagos 1 (CSF-1R), um receptor de tirosina quinase, também conhecido como cFMS, é o receptor para o fator estimulador de colônias 1 (CSF-1), também conhecido como M-CSF. O CSF-1 é um importante fator de crescimento para as células progenitoras do osso, monócitos, macrófagos e células de linhagem de macrófagos, tais como os osteoclastos e células dendríticas. A ligação de CSF-1 ao domínio extracelular de cFMS induz a dimerização de cFMS e trans- autofosforilação do domínio da cFMS quinase intracelular. Uma vez fosforilada, cFMS serve como um sítio de encaixe para várias moléculas de sinalização citoplasmática, cuja ativação conduz à expressão e proliferação do novo gene. A expressão robusta de cFMS é restrita a monócitos, macrófagos teciduais, e osteoclastos e, portanto, os inibidores da cFMS podem ser úteis no tratamento de doenças em que os osteoclastos, células dendríticas e macrófagos são patogênicos, tais como as doenças autoimunes/inflamatórias, câncer e doenças relacionadas com os ossos.

[0006] O osso é um tecido dinâmico, sujeito a um processo de remodelação constante que opera de modo a manter a força e a saúde do esqueleto. Este processo de remodelação envolve duas fases: uma fase de osteólise e uma fase de osteogênese. Na osteólise, os osteoclastos invadem o osso e corroem-no, liberando ácidos e enzimas que dissolvem o colágeno e os minerais. Isto cria uma pequena cavidade no osso. Na osteogênese, os osteoblastos depositam novos colágenos e minerais dentro da cavidade. Quando a osteólise e a osteogênese estão em equilíbrio, não há nenhuma mudança no resultado de massa óssea. No entanto, em alguns estados de doença, a osteólise é mais ativa do que a osteogênese, resultando em uma perda líquida de osso.

[0007] Uma causa particularmente grave de osteólise excessiva localizada é a metástase do câncer para o osso. As células cancerosas geralmente secretam fatores, tais como M-CSF, que promovem o desenvolvimento e a atividade dos osteoclastos. Quando tais cânceres estabelecem-se no osso, eles promovem extensos danos osteolíticos e podem resultar, por exemplo, em fraturas ósseas e compressão da coluna vertebral. Tal osteólise associada ao tumor coincide com muitos tipos de doenças malignas, incluindo doenças malignas hematológicas (por exemplo, mieloma e linfoma) e tumores sólidos (por exemplo, da mama, da próstata, do pulmão, renal, da tireoide). Por conseguinte, permanece uma necessidade de terapias que reduzem ou retardam as complicações que resultam da disseminação do câncer para o osso.

[0008] Quando a osteólise excessiva ocorre em todas as grandes áreas do esqueleto, ela cai sob a descrição genérica de osteoporose. Os tipos mais comuns de osteoporose incluem perda óssea relacionada com a idade, pós-menopausa, e induzida pelo tratamento (por exemplo, como resultado de tratamento com glucocorticoides, inibidores da aromatase, ou terapia antiandrogênio), associada a diabetes e osteoporose por desuso. Nos Estados Unidos, milhões de pessoas sofrem com a doença e sua dor relacionada, deformidades e fraturas debilitantes.

[0009] Os osteoclastos são células multinucleadas, que são derivadas a partir de precursores de monócitos e operam sob o controle de diversas citocinas e fatores de crescimento. A diferenciação dos precursores monocíticos em osteoclastos é um processo complexo que requer tanto M-CSF e RANKL (ativador do receptor do ligante NF-capa B). A inibição do desenvolvimento e função dos osteoclastos é uma abordagem desejável para o tratamento de osteolise excessiva. No entanto, as substâncias atualmente disponíveis, têm utilidade limitada, e muitas vezes causam efeitos colatorais significativos. Assim, existe uma necessidade continuada de tratamentos eficazes e práticos para condições osteolíticas excessivas.

[00010] Os macrófagos, os quais estão relacionados com osteoclastos, desempenham um papel importante em doenças inflamatórias, câncer e distúrbios ósseos. Por exemplo, os macrófagos, os quais estão relacionados com os osteoclastos, são um componente importante da resposta celular do hospedeiro para cânceres, e podem contribuir para o crescimento do tumor. Em particular, os macrófagos, bem como as células tumorais, secretam M- CSF, uma citocina fundamental para o desenvolvimento de osteoclastos a partir de precursores de monócitos. Os macrófagos, assim como os monócitos e algumas células tumorais, também expressam receptores de M-CSF.

[00011] Os tumores sólidos compreendem um número de tipos de células, incluindo macrófagos. Acredita-se que estes macrófagos associados a tumores (TAMs) desempenham uma série de funções para promover a progressão do tumor e metástases (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4:71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66:605). Após recrutamento para o ambiente tumoral, os macrófagos liberam fatores envolvidos no crescimento e na motilidade de células tumorais. O desenvolvimento e a proliferação de monócitos/macrófagos dependem da via de sinalização de CSF-1R e do seu CSF-1 ligante. Estudos de depleção recentes em modelos de câncer mostraram um papel importante para M-CSF na promoção do crescimento e progressão tumoral da metástase (Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18:39-48; Pollard, J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80:59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66:4349-4356). A inibição desta via, por conseguinte, pode reduzir os níveis de TAM, levando a vários efeitos sobre os tipos de tumores em que os macrófagos têm uma presença significativa.

[00012] Os macrófagos são também uma fonte predominante de fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1) no pannus destrutivo da artrite reumatoide. TNF e IL-1 ativam a expressão estromal de fatores hematopoiéticos incluindo CSF-1. Por sua vez, CSF-1 recruta monócitos e promove a sobrevivência dos macrófagos, a ativação funcional, e em alguns contextos, a proliferação. Assim, o TNF e CSF-1 interagem em um ciclo de perpetuação que conduz à inflamação e destruição das articulações. O número de macrófagos também é elevado na placa aterosclerótica (Arch. Pathol Lab. Med. 1985, 109: 445-449), onde se acredita que eles contribuem para a progressão da doença.

[00013] Também se acredita qie os mecanismos inflamatórios desempenham um papel importante na hiperalgesia resultante da lesão do nervo. A lesão do nervo pode estimular a infiltração de macrófagos e o aumento do número de células T ativadas (Abbadie, C., 2005, Trends Immunol. 26(1):529-534). Sob estas condições, as respostas imunes e neuroinflamatórias contribuem bastante para o desenvolvimento e a manutenção da dor como o dano inicial em si. O papel dos monócitos/macrófagos circulantes no desenvolvimento da hiperalgesia neuropática e degeneração de Wallerina devido a lesão do nervo parcial foi confirmada em um modelo animal (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), ne qual os macrófagos foram depletados depois da ligação do nervo ciático. Neste estudo, o tratamento de ratos com lesões do nervo com Cl2MDP (difosfonato de diclorometileno) encapsulado em lipossomas, que é relatada como reduzindo eficazmente o número de macrófagos no sítio da operação do nervo, aliviou a hiperalgesia térmica e reduziu a degeneração tanto de axônios mielinizados quanto não mielinizados. Além disso, em muitos casos, a dor neuropática está associada com a inflamação do nervo (neurites) na ausência de lesão do nervo. Com base em um modelo animal da neurite (Tal M., Curr. Rev.Pain 1999, 3(6):440-446), foi sugerido que existe uma função para algumas citocinas na nocicepção e hiperalgesia evocando a sensibilização periférica, em que o trauma e a inflamação do tecido clássico não são vistos. Assim, a depleção de macrófagos por administração de um inibidor de cFMS poderia ter um potencial clínico no tratamento ou prevenção da dor neuropática, como resultado de uma lesão do nervo, e na ausência de lesão do nervo.

[00014] Várias classes de inibidores de moléculas pequenas de cFMS ditos serem úteis no tratamento do câncer, doenças autoimunes e inflamatórias são conhecidos (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott D.A. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).

[00015] O receptor C-KIT, também chamado de CD117 é expresso na superfície de vários tipos de células, incluindo as células-tronco hematopoiéticas. Este receptor de citocinas está associado a certas formas de câncer gástrico (Novak, C. et al., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10 (7): 624-634). Imatinib e Sunitinib são ambos inibidores de c-KIT e são geralmente eficazes no tratamento de pacientes com GIST. Eventualmente, no entanto, os pacientes desenvolvem resistência a ambos os agentes e opções alternativas continuam sendo limitadas.

[00016] Há evidências de que cKIT e mastócitos desempenham um papel prejudicial no estabelecimento da fibrose. Por exemplo, os mastócitos são concentrados nas pequenas vias aéreas do subepitélio lesional na bronquiolite obliterante (Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133 (9):. 1420-1425). Além disso, há evidências de que as células positivas de cKIT estão envolvidas na patogênese da obstrução da junção ureteropélvica (Ozel, S. et al., 2009, Journal Pediatric Urology, 27 de agosto).

[00017] A hipertensão arterial pulmonar (PAH) envolve o aumento da pressão do sangue na artéria pulmonar, e existe evidência de que os progenitores endoteliais disfuncionais que superexpressão cKIT contribuem para a patologia de PAH (Toshner, M., et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180 (8): 780-787).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00018] Foi agora verificado que certos compostos de N-(1H- indazol-4-il)imidazol[1,2-a] piridina-3-carboxamida substituídos são inibidores dos receptores de tirosinas quinases tipo III, tais como, PDGFR, cFMS e/ou de cKIT, e podem ser úteis para o tratamento de distúrbios e doenças sensíveis à inibição destas quinases.

[00019] Assim, uma modalidade desta invenção fornece um composto de Fórmula geral I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são com o definidos no presente documento.

[00020] Em outro aspecto da invenção, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem compostos de Fórmula I e um veículo, diluente ou excipiente.

[00021] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método de inibição de tirosina quinases de receptor tipo III, tal como PGDFR, cFMS e/ou cKIT em um mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.

[00022] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, dor e queimaduras em um mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00023] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dores em um mamífero, que compreende administrar ao referido mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00024] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, dor e queimaduras em um mamífero, o qual compreende a administração ao referido mamífero com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00025] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dores em um mamífero, o qual compreende a administração ao referido mamífero com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00026] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um uso de um composto de Fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor em um mamífero.

[00027] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto de Fórmula I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, dor e queimaduras em um mamífero.

[00028] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto de Fórmula I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor, em um mamífero.

[00029] Um outro aspecto fornece intermediários para a preparação de compostos de Fórmula I. Em uma modalidade, determinados compostos de Fórmula I podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos de Fórmula I.

[00030] Um outro aspecto inclui processos para a preparação, métodos de separação e métodos de purificação dos compostos aqui descritos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00031] De acordo com uma modalidade, esta invenção fornece um composto de Fórmula geral I:

[00032] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00033] R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (3-6C cicloalquil)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- ou (N-1-3C alquil)piridinonil-CH2-;

[00034] hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1- 4C)alcóxi, halogênio, CF3, ou (3-6C)cicloalquila;

[00035] m é 0, 1 ou 2;

[00036] hetAr2 é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 2-3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e S onde pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila;

[00037] hetAr3 é um anel de heteroarila 5,6-fundido bicíclico tendo dois átomos de nitrogênio do anel;

[00038] hetCyc1 é um anel heterocíclico saturado de 6 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído com -C(=O)(1-6C alquil) ou - C(=O)O(1-6C alquil);

[00039] Ar1 é fenila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1- 6C)alquila, CN, CF3, OH, (1-6C)alcóxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C alquil), -C(=O)NRaRb ou benzilóxi;

[00040] Ra e Rb são independentemente H ou (1-6C)alquila;

[00041] n é 0, 1 ou 2;

[00042] R2 é H, F, Cl ou CH3;

[00043] R3 é H, F ou Cl;

[00044] R4 é H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -OCF3, -CF3, - CH(OH)CH2OH ou -C(=O)NH2;

[00045] R5 é selecionado de:

[00046] H,

[00047] halogênio,

[00048] CN,

[00049] OH,

[00050] hetAr4,

[00051] hetAr5,

[00052] hetCyc2,

[00053] hetCyc3(1-4Calquil)-,

[00054] hetCyc4(1-4C)alcóxi,

[00055] hetCyc5(1-4C)alcóxi,

[00056] (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi,

[00057] hidróxi(1-6C)alcóxi,

[00058] di-hidróxi(2-6C)alcóxi,

[00059] (1-6C)alcóxi,

[00060] [hidróxi(2-4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila,

[00061] [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila,

[00062] [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila,

[00063] (1-4C alquil)C(=O)-,

[00064] hidróxi(1-6C)alquila,

[00065] di-hidróxi(2-6C)alquila,

[00066] [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi,

[00067] N-(1-3C alquil)piridinona,

[00068] hetAr6,

[00069] hetCyc6C(=O)-,

[00070] (hetCyc7)-O-,

[00071] hetCyc8(1-4C)alcóxi,

[00072] difluoramino(1-4C)alcóxi,

[00073] [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1-4C)alcóxi,

[00074] (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquiltio-,

[00075] (1-4Calquil)OC(=O)-, e

[00076] RcRdNC(=O)-;

[00077] hetAr4 é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1-3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N, O e S, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e [di(1- 3C alquil)amino]CH2-;

[00078] hetAr5 é um anel de heteroarila de 6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila;

[00079] hetAr6 é um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 9 membros tendo 3 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila;

[00080] hetCyc2 é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou saturado de 5-7 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel selecionados de N e O, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1- 6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, OH e oxo, desde que o dito oxo seja um átomo de carbono;

[00081] hetCyc3 é um anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi e halogênio;

[00082] hetCyc4 é um anel heterocíclico de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N, O e S, em que um dos ditos átomos de nitrogênio do anel é opcionalmente oxidado para N(O) e em que o dito átomo de S do anel é opcionalmente oxidado para SO ou SO2, em que hetCyc4 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, OH, (1-6C)alquila, (14C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-4C)alquil-OC(=O)- e (1-6C)alcóxi;

[00083] hetCyc5 é um heterociclo espiro tendo 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc5 é opcionalmente substituído com um grupo selecionado de (1-6C)alquila;

[00084] hetCyc6 é um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila;

[00085] hetCyc7 é um anel heterocíclico de 4-6 membros tendo um ou dois átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e OH;

[00086] hetCyc8 é um anel heterocíclico de 8 membros de ponte tendo 2 átomos do anel selecionados de N e O em que pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que dito anel é opcionalmente substituído com (1-6C)alquila;

[00087] Rc é H ou (1-4C)alquila;

[00088] Rd é (1-4C)alquila, hetCyc10-, amino(1-4C)alquila, ou [di(1- 4C alquil)amino](1-4C) alquila;

[00089] hetCyc10 é um heterociclo de 5 membros tendo um átomo de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; e

[00090] R6 é H ou Cl.

[00091] Os compostos de Fórmula I são inibidores do receptor de tirosina quinase tipo III tal como PDGFR, cFMS e cKIT, e são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios selecionados de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças anti-inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor em um mamífero com necessidade do mesmo.

[00092] Em uma modalidade, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2-.

[00093] Em uma modalidade, R1 é hetAr1(CH2)m-, em que hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C)alcóxi, halogênio, CF3, ou (3-6C)cicloalquila. Em uma modalidade, hetAr1 é piridila ou pirimidila. Em uma modalidade, hetAr1 é piridila.

[00094] Exemplos de substituintes de (1-6C)alquila para hetAr1 incluem substituintes de (1-4C)alquila como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.

[00095] Exemplos particulares de (1-4C)alcóxi substituintes para hetAr1 incluem metóxi e etóxi.

[00096] Um exemplo particular de um substituinte de halogênio para hetAr1 é fluor.

[00097] Exemplos particulares de substituintes de (3-6C)cicloalquila para hetAr1 incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

[00098] Em certas modalidades, R1 é hetAr1(CH2)m-, onde hetAr1 é um anel de heteroarila de 6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, fluor, CF3, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em certas modalidades, hetAr1 é opcionalmente substituído com um ou dois dos ditos substituintes. Em certas modalidades, hetAr1 é piridila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, fluor, CF3, ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila. Em certas modalidades, m é 0. Em certas modalidades, m é 1. Em certas modalidades, m é 2.

[00099] Valores particulares para R1 quando representados por hetAr1(CH2)m- incluem as estruturas:

[000100] Em uma modalidade, R1 é hetAr2CH2-, onde hetAr2 é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 2-3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e S onde pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1- 6C)alquila. Em uma modalidade, hetAr2 é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e S onde pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos particulares de anéis de hetAr2 incluem tiazolila, pirazolila, e imidazolila. Exemplos de substituintes de (1-6C)alquila para hetAr2 incluem grupos (1-4C)alquila, por exemplo metila, etila, propila e isopropila. Em uma modalidade, hetAr2 é opcionalmente substituído com um ou dois dos ditos substituintes.

[000101] Exemplos particulares de R1 quando representado por hetAr2CH2 incluem as estruturas:

[000102] Em uma modalidade, R1 é hetAr3CH2-, onde hetAr3 é um anel de heteroarila 5,6-fundido bicíclico tendo dois átomos de nitrogênio do anel. Um exemplo particular de hetAr3CH2- é um grupo tendo a estrutura:

[000103] Em uma modalidade, R1 é (3-6C cicloalquil)-CH2-. O exemplo particular inclui ciclopropilmetila e cicloexilmetila tendo as estruturas:

[000104] respectivamente.

[000105] Em uma modalidade, R1 é (3-6C cicloalquil)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- ou (N-1-3C alquil)piridinonil-CH2-.

[000106] Em uma modalidade, R1 é hetCyc1CH2-, onde hetCyc1 é um anel heterocíclico saturado de 6 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído com -C(=O)(1-6C alquil) ou -C(=O)O(1-6C alquil). Exemplos de hetCyc1 incluem anéis de tetra-hidropiranila, piperidinila e morfolinila. Em uma modalidade, hetCyc1 é opcionalmente substituído com -C(=O)CH3 ou -C(=O)OC(CH3)3.

[000107] Exemplos particulares de R1 quando representado por hetCyc1CH2- incluem as estruturas:

[000108] Em uma modalidade, R1 é Ar1(CH2)n-, onde Ar1 é fenila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1-6C)alquila, CN, CF3, OH, (1-6C)alcóxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C alquil), - C(=O)NRaRb ou benzilóxi.

[000109] Em uma modalidade, R1 é Ar1(CH2)n-, onde Ar1 é fenila opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, metila, CN, CF3, OH, metóxi, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, - C(=O)N(CH3)2 ou benzilóxi.

[000110] Em uma modalidade, n é 0. Em uma modalidade, n é 1. Em uma modalidade, n é 2.

[000111] Exemplos particulares de R1 quando representado por Ar1(CH2)n- incluem as estruturas:

[000112] Em uma modalidade, R1 é N-(1-3C alquil)piridinonil-CH2-, ou seja, um substituinte de piridinonil-CH2- em que o átomo de anel de nitrogênio de piridinonila é substituída com (1-3C)alquila. Um exemplo particular de R1 é a estrutura:

[000113] Em uma modalidade, R5 é H.

[000114] Em uma modalidade, R5 é halogênio.

[000115] Em uma modalidade, R5 é F ou Br.

[000116] Em uma modalidade, R5 é CN.

[000117] Em uma modalidade, R5 é OH.

[000118] Em uma modalidade, R5 é hetAr4, onde hetAr4 é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1-3 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N, O e S, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e [di(1-3C alquil)amino]CH2-. Em uma modalidade, pelo menos um dos ditos heteroátomos do anel é nitrogênio. Em modalidades em que pelo menos um dos ditos heteroátomos do anel é nitrogênio, hetAr4 pode ser um radical de nitrogênio (ou seja, hetAr4 é ligado ao anel de imidazopiridina de Fórmula I através de um átomo de nitrogênio do anel de hetAr4) ou um radical de carbono (ou seja, hetAr4 é ligado ao anel de imidazopiridina de Fórmula I através de um átomo de carbono do anel de hetAr4). Exemplos de hetAr4 incluem anéis de pirazolila, triazolila, tiadiazolila, oxadiazolila e furanila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1- 6C)alquila e [di(1-3C alquil)amino]CH2-. Em certas modalidades hetAr4 é opcionalmente substituído com um ou dois dos ditos substituintes. Em certas modalidades hetAr4 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de metila e Me2NCH2-. Exemplos particulares de R5 quando representado por hetAr4 incluem as estruturas:

[000119] Em uma modalidade, R5 é hetAr4 onde hetAr4 é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 2 átomos de nitrogênio do anel, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, por exemplo um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquila, como metila. Em uma modalidade, hetAr4 é selecionado de:

[000120] Em uma modalidade, R5 é hetAr5, onde hetAr5 é um anel de heteroarila de 6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos de hetAr5 incluem anéis de pirimidila e piridila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de (1-6C alquil), por exemplo, um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquila, por exemplo, metila ou etila. Exemplos particulares de R5 quando representado por hetAr5 incluem as estruturas:

[000121] Em uma modalidade, R5 é hetAr5, onde hetAr5 é piridila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, por exemplo um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquila, como metila ou etila. Em uma modalidade, hetAr5 é piridila opcionalmente substituída com metila. Em uma modalidade, hetAr5 é:

[000122] Em uma modalidade, R5 é hetCyc2, onde hetCyc2 é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou saturado de 5-7 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel selecionados de N e O, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, hidróxi(1- 4C)alquila, OH e oxo, desde que o dito oxo seja um átomo de carbono. Em uma modalidade, pelo menos um dos ditos heteroátomos do anel of hetCyc2 é N. Em uma modalidade quando hetCyc2 inclui pelo menos um átomo de N do anel, hetCyc2 é um radical de nitrogênio, ou seja, hetCyc2 é ligado ao anel de imidazopiridina de Fórmula I através de um átomo de nitrogênio do anel de hetCyc2. Em uma modalidade quando hetCyc2 inclui pelo menos um átomo de N do anel, hetCyc2 é um radical de carbono, ou seja, hetCyc2 é ligado ao anel de imidazopiridina de Fórmula I através de um átomo de carbono do anel de hetCyc2. Exemplos de hetCyc2 incluem anéis de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiridinila e diazepanila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, hidróxi(1- 4C)alquila, OH e oxo. Em certas modalidades, hetCyc2 é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, etila, OH, HOCH2CH2- e oxo. Em uma modalidade, hetCyc2 é opcionalmente substituído com um ou dois dos ditos substituintes.

[000123] Em uma modalidade, exemplos de R5 quando representado por hetCyc2 incluem as estruturas:

[000124] Em uma modalidade, R5 é hetCyc2, onde hetCyc2 é um heterociclo parcialmente insaturado ou saturado de 5-6 membros tendo 1-2 átomos de nitrogênio do anel. Em uma modalidade, hetCyc2 é selecionado das estruturas:

[000125] Em uma modalidade, R5 é hetCyc3(1-4Calquil)-, onde hetCyc3 é um anel heterocíclico de 4-6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e halogênio. Exemplos de hetCyc3 incluem anéis de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-6C)alcóxi e halogênio. Em uma modalidade, hetCyc3 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquila, (1- 6C)alcóxi e halogênio. Em certas modalidades hetCyc3 é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, etila, fluor e metóxi. Em certas modalidades, hetCyc3 é substituído com um ou dois dos ditos substituintes. Em certas modalidades, R5 é hetCyc3(1-3C)alquila. Exemplos particulares de R5 quando representado por hetCyc3(1-4Calquil)- incluem as estruturas:

[000126] Em uma modalidade, R5 é hetCyc3(1-4Calquil)- onde hetCyc3 é um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc3 é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (1-6C)alquila. Em uma modalidade, hetCyc3(1- 4Calquil)- é selecionado das estruturas:

[000127] Em uma modalidade, R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído com hetCyc4, onde hetCyc4 é um anel heterocíclico de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N, O e S, em que um dos ditos átomos de nitrogênio do anel é opcionalmente oxidado para N(O) e em que o dito átomo de S do anel é opcionalmente oxidado para SO ou SO2, em que hetCyc4 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, OH, (1- 6C)alquila, (1-4C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-4C)alquil-OC(=O)- e (1- 6C)alcóxi. Exemplos de hetCyc4 incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, diazepanila, 1-metil-piperazinil-1- óxido, e tiomorfolinil-1,1-dióxido, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, OH, (1-6C)alquila, (14C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-4C)alquil-OC(=O)- e (1-6C)alcóxi. Em certas modalidades, hetCyc4 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionado de metila, etila, isopropila, fluor, metóxi, CH2OCH2CH2-, OH e (CH3)3COC(=O)-. Em certas modalidades hetCyc4 é opcionalmente substituído com um a três dos ditos substituintes. Em certas modalidades, R5 é hetCyc4(1- 2C)alcóxi.

[000128] Em uma modalidade, exemplos de R5 quando representado por hetCyc4(1-4C)alcóxi incluem as estruturas:

[000129] Em uma modalidade, R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído com hetCyc4, onde hetCyc4 é um heterociclo de 5-6 membros tendo 1-2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e O, em que dito anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1- 6C)alquila, (1-4C alcóxi)(1-6C)alquila e (1-4C)alquil-OC(=O)-. Em uma modalidade, hetCyc4 é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de metila, etila, isopropila, CH3OCH2CH2- e (CH3)3COC(=O)-. Em uma modalidade, exemplos de R5 quando representado por hetCyc4(1-4C)alcóxi incluem as estruturas:

[000130] Em uma modalidade, R5 é hetCyc5(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído com hetCyc5, onde hetCyc5 é um heterociclo espiro tendo 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de N e O e é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (1-6C)alquila. Como usado no presente documento, o termo "heterociclo espiro" refere-se a um sistema compreendendo dois anéis, um dos quais sendo um nitrogênio contendo heterociclo, ditos anéis tendo um átomo de carbono em comum, como, por exemplo, um siatema de anel de 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano ou um 2,6- diazaespiro[3.3]heptano tendo a estrutura:

[000131] respectivamente. Em uma modalidade, hetCyc5 é opcionalmente substituído com um grupo selecionado de (1-6C)alquila, por exemplo metila.

[000132] Em uma modalidade, exemplos de R5 quando representado por hetCyc5(1-4C)alcóxi incluem as estruturas:

[000133] Em uma modalidade, R5 é (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído com um substituinte de (1-3C alcóxi) como metóxi. Um exemplo particular de R5 quando representado por (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi inclui a metóxi-etóxi substituinte tendo a estrutura:

[000134] Em uma modalidade, R5 é hidróxi(1-6C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-6C)alcóxi em que um dos átomos de carbono é substituído com hidróxi. Em uma modalidade, R5 é hidróxi(1-4C)alcóxi. Um exemplo particular de R5 quando representado por hidróxi(1-6C)alcóxi inclui a estrutura:

[000135] Em uma modalidade, R5 é di-hidróxi(2-6C)alcóxi, ou seja, um grupo (2-6C)alcóxi em que dois dos átomos de carbono são, cada, substituídos com um grupo hidróxi. Em uma modalidade, R5 é di- hidróxi(2-4C)alcóxi. Um exemplo particular de R5 quando representado por di-hidróxi(2-6C)alcóxi é a estrutura:

[000136] Em uma modalidade, R5 é (1-6C)alcóxi. Em uma modalidade, R5 é (1-4C)alcóxi. Em uma modalidade, R5 é metóxi ou etóxi.

[000137] Em uma modalidade, R5 é [hidróxi(2-4C)alquil)amino](1- 4C)alquila, ou seja, um grupo (1-4C)alquila em que um dos átomos de carbono é substituído com um substituinte [hidróxi(2-4C alquil)]amino, por exemplo, um substituinte HOCH2CH2NH-. Um exemplo particular de R5 é a estrutura:

[000138] Em uma modalidade, R5 é [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, ou seja, um grupo (1-4C)alquila em que um dos átomos de carbono é substituído com um substituinte [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino, por exemplo um substituinte metóxi(1-4C alquil)NH-. Um exemplo particular de R5 quando representado por [(14C alcóxi)(1-4C alquil)]amino(1-4C)alquila é a estrutura:

[000139] Em uma modalidade, R5 é [di(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, ou seja, um grupo (1-4C)alquila em que um dos átomos de carbono é substituído com um di(1-4C alquil)amino. Em uma modalidade, R5 é dimetilamino(1-4C alquil). Os exemplos particulares quando R5 é [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila incluem as estruturas:

[000140] Em uma modalidade, R5 é (1-4C alquil)C(=O)-. Um exemplo particular de R5 inclui a estrutura:

[000141] Em uma modalidade, R5 é hidróxi(1-6C)alquila, ou seja, um grupo (1-6C)alquila como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído com hidróxi. Em uma modalidade, R5 é hidróxi(1- 4C)alquila. Exemplos particulares de R5 incluem as estruturas:

[000142] Em uma modalidade, R5 é di-hidróxi(2-6C)alquila, ou seja, um grupo (1-6C)alquila como definido aqui em que dois dos átomos de carbono são, cada, substituídos com um grupo hidróxi. Em uma modalidade, R5 é di-hidróxi(2-4C)alquila. Um exemplo particular de R5 é a estrutura:

[000143] Em uma modalidade, R5 é [di(1-3C alquil)amino](1- 4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi em que um dos átomos de carbono é substituído com a di(1-3C alquil)amino, por exemplo, um grupo dimetilamino. Um exemplo particular de R5 quando representado por [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi inclui a estrutura:

[000144] Em uma modalidade, R5 é N-(1-3C alquil)piridinona. Um exemplo particular inclui N-metilpiridinona que pode ser representada pela estrutura:

[000145] Em uma modalidade, R5 é hetAr6, onde hetAr6 é um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 9 membros tendo 3 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos de hetAr6 incluem um anel heteroarila de 5 membros fundido a um anel heterocíclico saturado de 6 membros, em que um ou ambos os ditos anéis são opcionalmente substituído com um grupo independentemente selecionado de (1-6C alquila). Os exemplos particulares incluem anéis de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazopirazina opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de (1-6C alquila), por exemplo, um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquila, por exemplo, metila ou etila. Valores particulares para R5 quando representado por hetAr6 incluem as

[000146] Em uma modalidade, R5 é hetCyc6C(=O)-, onde hetCyc6 é um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1-2 átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila. Exemplos de hetCyc6 incluem anéis de piperidinila e piperazinila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, por exemplo (1-4C)alquila, como metila ou etila. Exemplos particulares de R5 quando representado por hetCyc6C(=O)- incluem as estruturas:

[000147] Em uma modalidade, R5 é (hetCyc7)-O-, onde hetCyc7 é um anel heterocíclico de 4-6 membros tendo um ou dois átomos de N do anel e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e OH. Exemplos de hetCyc7 incluem anéis de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e OH. Em certas modalidades hetCyc7 é azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila e OH. Em certas modalidades hetCyc7 é substituído com um ou dois dos ditos substituintes. Exemplos particulares de R5 quando representado por (hetCyc7)-O- incluem as estruturas:

[000148] Em uma modalidade, R5 é hetCyc8(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de carbono é substituído com hetCyc8, onde hetCyc8 é um anel heterocíclico de 8 membros de ponte tendo 2 átomos do anel selecionados de N e O em que pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que dito anel é opcionalmente substituído com (1-6C)alquila. Exemplos de anéis de hetCyc8 incluem anéis de 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octana e 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octana opcionalmente substituído com (1-6C)alquila. Exemplos particulares de R5 quando representado por hetCyc8(1-4C)alcóxi incluem as estruturas:

[000149] Em uma modalidade, R5 é difluoramino(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1-4C)alcóxi como definido aqui em que um dos átomos de hidrogênio da porção alcóxi como definido aqui é substituído um grupo amino e dois dos átomos de hidrogênio da porção alcóxi como definido aqui são, cada, substituídos com um átomo de flúor. Um exemplo particular de R5 quando representado por difluoramino(1-4C)alcóxi é a estrutura:

[000150] Em uma modalidade, R5 é [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1-4C)alcóxi, ou seja, um grupo (1- 4C)alcóxi como definido aqui em que dois dos átomos de carbono são, cada, substituídos com um átomo de flúor e um dos átomos de carbono é substituído com uma (1-4C alcóxi)carbonilamida, por exemplo, um grupo (CH3)3OC(=O)NH-. Um exemplo particular de R5 quando representado por [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1- 4C)alcóxi é a estrutura:

[000151] Em uma modalidade, R5 é (1-4C alquil)C(=O)NH(2- 4C)alquiltio-, ou seja, um grupo (2-4C)alquiltio em que o radical está sobre o átomo de enxofre, em que um dos átomos de carbono é substituído com um substituinte (1-4C alquil)C(=O)NH-. Um exemplo particular de R5 quando representado por (1-4C alquil)C(=O)NH(2- 4C)alquiltio inclui a estrutura:

[000152] Em uma modalidade, R5 é (1-4Calquil)OC(=O)-. Um exemplo particular de R5 é a estrutura:

[000153] Em uma modalidade, R5 é RcRdNC(=O)-, onde Rc é H ou metila e Rd é (1-4C)alquila, hetCyc10-, amino(1-4C)alquila ou [di(1-4C alquil)amino](1-4C alquila). Em uma modalidade, Rc é H. Em uma modalidade, Rc é metila.

[000154] Em uma modalidade, R5 é RcRdNC(=O)-, onde Rc é H ou metila e Rd é hetCyc10. Exemplos de grupos hetCyc10 incluem anéis de pirrolidinila opcionalmente substituídos com (1-6C)alquila, por exemplo, (1-4C)alquila, como metila ou etila. Exemplos particulares de R5 incluem as estruturas:

[000155] Em uma modalidade, R5 é RcRdNC(=O)-, onde Rc é H ou metila e Rd é amino(1-4C)alquila. Um exemplo particular de R5 é a estrutura:

[000156] Em uma modalidade, R5 é RcRdNC(=O)-, onde Rc é H ou metila e Rd é [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquil-. Em uma modalidade Rd é dimetilamino(1-4C alquila). Um exemplo particular de R5 inclui a estrutura:

[000157] Em uma modalidade, R5 é RcRdNC(=O)-, onde Rc é H ou metila e Rd é (1-4C)alquila. Um exemplo particular de R5 inclui as estruturas:

[000158] Em uma modalidade, R5 é selecionado de H, halogênio, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1- 4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-4C)alcóxi, [hidróxi(2- 4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1- 4C)alcóxi e N-(1-3C alquil)piridinona.

[000159] Em certas modalidades, R5 é selecionado de H, halogênio, CN e OH.

[000160] Em certas modalidades, R5 é selecionado de hetAr4, hetAr5, hetCyc2 e hetCyc3(1-4Calquil)-.

[000161] Em certas modalidades, R5 é selecionado de hetAr4 ou hetAr5.

[000162] Em certas modalidades, R5 é selecionado de hetCyc4(1- 4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-4C)alcóxi e 3C alquil)amino](1- 4C)alcóxi.

[000163] Em certas modalidades, R5 é selecionado de hetCyc2 ou hetCyc3(1-4Calquil)-.

[000164] Em certas modalidades, R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi ou hetCyc5(1-4C)alcóxi.

[000165] Em certas modalidades, R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi.

[000166] Em certas modalidades, R5 é (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi.

[000167] Em certas modalidades, R5 é selecionado de (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1- 6C)alcóxi, [hidróxi(2-4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila e [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi.

[000168] Em certas modalidades, R5 é selecionado de [hidróxi(2- 4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, hidróxi(1-4C)alquila e di-hidróxi(2-4C)alquila.

[000169] Em certas modalidades, R5 é selecionado de hetAr6, hetCyc6C(=O)-, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)alcóxi, difluoramino(1- 4C)alcóxi, [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1-4C)alcóxi, (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquiltio-, (1-4Calquil)OC(=O)-, e RcRdNC(=O)-.

[000170] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é H.

[000171] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é CH3.

[000172] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é F.

[000173] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é Cl.

[000174] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é H ou CH3.

[000175] Em certas modalidades da Fórmula I, R3 é H.

[000176] Em certas modalidades da Fórmula I, R3 é F.

[000177] Em certas modalidades da Fórmula I, R3 é Cl.

[000178] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é H.

[000179] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é CN.

[000180] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é F.

[000181] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é Cl.

[000182] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é Br.

[000183] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é -OMe.

[000184] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é -OCF3.

[000185] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é -CF3.

[000186] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é CH(OH)CH2OH.

[000187] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é -C(=O)NH2.

[000188] Em certas modalidades da Fórmula I, R4 é selecionado de H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH ou -C(=O)NH2.

[000189] Em certas modalidades da Fórmula I, R6 é H.

[000190] Em certas modalidades da Fórmula I, R6 é Cl.

[000191] Em certas modalidades da Fórmula I, R3, R4, R5 e R6 são H.

[000192] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (3-6C cicloalquil)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- ou (N-1-3C alquil)piridinonil-CH2-; R2 é H, F, Cl ou CH3; R3 é H, F ou Cl; R4 é H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH ou - C(=O)NH2; R5 é selecionado de H, halogênio, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1-4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di- hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-6C)alcóxi, [hidróxi(2-4C)alquil)amino]-(1- 4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di- hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi, e N-(1-3C alquil)piridinona; e R6 é H ou Cl; onde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc1, Ar1, n, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 e hetCyc5 são como definidos para Formula I.

[000193] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2-; R2 é F, Cl, H ou CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é selecionado de H, halogênio, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1-4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1- 6C)alcóxi, [hidróxi(2-4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi, e N-(1-3C alquil)piridinona; e R6 é H; onde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 e hetCyc5 são como definidos para Formula I.

[000194] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-; R2 é F, Cl, H ou CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é selecionado de H, halogênio, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1- 4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-6C)alcóxi, [hidróxi(2- 4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1- 4C)alcóxi, e N-(1-3C alquil)piridinona; e R6 é H; onde m, hetAr1, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 e hetCyc5 são como definidos para Formula I.

[000195] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2-; R2 é F, Cl, H ou CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi ou hetCyc5(1-4C)alcóxi; e R6 é H; onde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc4 e hetCyc5 são como definidos para Formula I.

[000196] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2; R2 é CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi ou hetCyc5(1-4C)alcóxi; e R6 é H; onde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc4 e hetCyc5 são como definidos para Formula I.

[000197] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2; R2 é F, Cl, H ou CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é hetAr4 ou hetAr5; e R6 é H; onde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetAr4 e hetAr5 são como definidos para Formula I.

[000198] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2; R2 é F, Cl, H ou CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é hetCyc2 ou hetCyc3(1-4Calquil)-; e R6 é H; onde m, hetAr1, hetAr2, hetAr3, hetCyc2 e hetCyc3 são como definidos para Formula I.

[000199] Em uma modalidade de Fórmula I, R1 é (3-6C cicloalquil)- CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- ou (N-1-3C alquil)piridinonil-CH2-; R2 é F, Cl, H ou CH3; R3 é H; R4 é H; R5 é selecionado de H, halogênio, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1- 4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1- 6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-6C)alcóxi, [hidróxi(2- 4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1- 4C)alcóxi, e N-(1-3C alquil)piridinona; e R6 é H; onde hetCyc1, Ar1, n, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3, hetCyc4 e hetCyc5 são como definidos para Formula I.

[000200] Em uma modalidade, a Fórmula I não inclui os seguintes compostos: ácido 3-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)benzoico e 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1- (piperidin-4-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida.

[000201] O termos "(1-6C)alquila", "(1-4C)alquila" "(2-4C)alquila" e "(2-6C)alquila" como usados no presente documento referem-se a radicais de hidrocarbonetos monovalentes de cadeia ramificada ou linear saturada de um a seis átomos de carbonos, um a quatro átomos de carbonos, dois a quatro átomos de carbonos, ou dois a seis átomos de carbonos, respectivamente. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, 1-propila, isopropila, 1-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, 2-metil-2-propila, pentila e hexila.

[000202] O termos "(1-6C)alcóxi", "(1-4C)alcóxi", "(2-4C)alcóxi" e "(2- 6C)alcóxi" como usado no presente documento referem-se a radicais de alcóxi monovalentes de cadeias ramificada sou lineares saturadas de um a seis átomos de carbonos, um a quatro átomos de carbonos, dois a quatro átomos de carbonos, ou dois a seis átomos de carbonos, respectivamente, em que o radical está no átomo de oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, e butóxi.

[000203] Quando uma fórmula química é usada para descrever um substituinte, o tracejado no lado esquerdo ou no lado direito da fórmula indica que a valência livre está do lado esquerdo da porção direita, respectivamente, do substituinte.

[000204] O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

[000205] Será apreciado que certos compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria e podem, por conseguinte, ser preparados e isolados como uma mistura de isômeros, tais como uma mistura racêmica ou diastereomérica, ou em uma forma enantiomericamente ou diastereomericamente pura. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção incluindo, mas não limitados a, diastereoisômeros, atropisômeros e enantiômeros, bem como as misturas dos mesmos, tais como misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção.

[000206] Pode ser vantajoso separar os produtos da reação uns dos outros e/ou a partir de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (doravante separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na especialidade. Tipicamente, tais separações envolvem a extração multifásica, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: de fase reversa e fase normal; exclusão por tamanho, troca iônica, aparelhos e métodos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão de pequena escala analítica; de leito móvel simulado ("SMB") e cromatografia preparativa de camada fina ou espessa, bem como as técnicas de camada fina em pequena escala e de cromatografia de flash. Um versado na técnica vai aplicar as técnicas com maior probabilidade de conseguir a separação desejada.

[000207] Os enantiômeros podem ser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereoisômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereoisômeros individuais na base das suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fraccionada.

[000208] Um estereoisômero individual, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre do seu estereoisômeros pode ser obtido por resolução da mistura racêmica utilizando métodos conhecidos na técnica, tais como (1) a formação de sais diastereoméricos iônicos, com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoisoméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereoisômeros e conversão dos estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

[000209] De acordo com o método (1), os sais diastereoisoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β- feniletilamina (anfetamina) e similares, com compostos assimétricos tendo funcionalidades ácidas, tal como o ácido carboxílico e o ácido sulfônico. Os sais diastereoisoméricos podem ser induzidos a separar por cristalização fracionada ou por cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros ópticos dos compostos de aminoácidos, a adição de ácidos carboxílicos ou sulfônicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido láctico, pode resultar na formação de sais diastereoméricos.

[000210] Em alternativa, pelo método (2), o substrato a ser resolvido feito reagir com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (Eliel, E., e S. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos enantiomericamente puros assimétricos com reagentes derivatizantes quirais, tais como derivados de mentila, seguido por separação dos diastereoisômeros e hidrólise para se obter o enantiômero puro ou enriquecido. Um método para a determinação da pureza óptica envolve a produção de ésteres quirais, tais como, por exemplo, um éster de mentila, por exemplo, (-) mentil cloroformato na presença de uma base, ou éster de Mosher, acetato a-metóxi-a- (trifluormetil)fenila (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5- Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 41654167), da mistura racêmica e analisando o espectro de 1H NMR para a presença de dois enantiômeros ou diastereoisômeros atropisoméricos. Os diastereoisômeros de compostos atropisoméricos estáveis podem ser separados e isolados através de cromatografia de fase inversa e normal, de acordo com métodos de separação de naftil- isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111).

[000211] Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por meio de métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com os átomos de carbono assimétricos, como a rotação óptica e dicroísmo circular.

[000212] Em uma modalidade, um composto de Fórmula I pode ser enriquecido em um enantiômero em relação ao outro por até 80% de excesso enantiomérico. Em uma modalidade, um composto de Fórmula I pode ser enriquecido em um enantiômero em relação ao outro por até 85% de excesso enantiomérico. Em uma modalidade, um composto de Fórmula I pode ser enriquecido em um enantiômero em relação ao outro por até 90% de excesso enantiomérico. Em uma modalidade, um composto de Fórmula I pode ser enriquecido em um enantiômero em relação ao outro por até 95% de excesso enantiomérico.

[000213] Como usado no presente documento, o termo "excesso enantiomérico" significa a diferença absoluta entre a fração molar de cada enantiômero.

[000214] Será ainda apreciado que um enantiômero de um composto da invenção pode ser preparado começando com o material de partida quiral apropriado.

[000215] Nas estruturas aqui apresentadas, onde a estereoquímica de qualquer atomo quiral particular não for especificado, então todos os estereoisômeros estão contemplados e incluídos como compostos da invenção. Sempre que a estereoquímica é especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada que representa uma configuração especial, então o estereoisômero é estereoisômeros assim especificado e definido.

[000216] Será também apreciado que certos compostos de Fórmula I podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos de Fórmula I.

[000217] Os compostos de Fórmula I incluem os seus sais. Em certas modalidades, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os compostos de Fórmula I incluem outros sais de tais compostos que não são, necessariamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou purificação de compostos de Fórmula I e/ou para a separação de enantiômeros de compostos de Fórmula I.

[000218] Será ainda apreciado que os compostos de Fórmula I e os seus sais podem ser isolados na forma de solvatos, e consequentemente que qualquer solvato está incluído dentro do escopo da presente invenção.

[000219] Os compostos da invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem em tais compostos. Isto é, um átomo, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula I, compreende todos os isótopos e misturas isotópicas dos átomos, quer ocorrendo naturalmente ou produzidos sinteticamente, quer com a abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Por exemplo, quando o hidrogênio é mencionado, é entendido para se referir a 1H, 2H, 3H, ou misturas dos mesmos; quando o carbono é mencionado, é entendido para se referir a 11C, 12C, 13C, 14C, ou misturas dos mesmos; quando nitrogênio é mencionado, é entendido para se referir a 13N, 14N, 15N e misturas dos mesmos; quando o oxigênio é mencionado, é entendido para se referir a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O e misturas dos mesmos, e flúor, quando for mencionado é entendido para se referir a 18F, 19F e misturas dos mesmos. Os compostos de acordo com a invenção, portanto, também compreendem compostos com um ou mais isótopos de um ou mais átomos, e as misturas dos mesmos, incluindo compostos radioativos, em que um ou mais átomos não radioativos foram substituídos por um dos seus isótopos radioativos enriquecidos. Compostos radiomarcados são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos do câncer, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imageamento in vivo. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, se destinam a ser englobadas dentro do escopo da presente invenção.

[000220] A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação de um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo como definido aqui que compreende: (a) acoplar um composto correspondente de Fórmula II ,

[000221] onde Z1 é COOH ou um derivado reativo do mesmo com um composto correspondente de Fórmula III

[000222] na presença de um reagente de acoplamento; ou (b) acoplar um composto correspondente de Fórmula IV

[000223] com um composto de Fórmula III

[000224] na presença de uma base; ou (c) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc4(1- 4C)alcóxi, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, difluoramino(1-4C)alcóxi, ou [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1- 4C)alcóxi, reagir um composto correspondente de Fórmula V

[000225] onde X1 é F ou Cl, com um composto tendo a fórmula R5a- O- onde R5a é hetCyc4(1-4C)alquil-OH, hetCyc7-OH, hetCyc8(1- 4C)alquil-OH, P1O-(1-6C)alquil-OH, difluoramino(1-4C)alquil-OH ou [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1-4C)alquil-OH, respectivamente, na presença de uma base, onde P1 é um grupo de proteção hidroxila; ou (d) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc2 onde hetCyc2 é um radical de nitrogênio, reagir um composto correspondente de Fórmula V-a

[000226] com um composto tendo a fórmula hetCyc2-H; ou (e) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetAr4 em que hetAr4 é um radical de nitrogênio, reagir um composto correspondente de Fórmula V-a

[000227] com um composto tendo a fórmula hetAr4-H na presença de uma base; ou (f) para um composto de Fórmula I onde R5 é um substituinte ligado a carbono selecionado de hetAr4, hetAr5, e N-(1-3C alquil)piridinona, reagir um composto correspondente de Fórmula V-b

[000228] com um composto tendo a fórmula VI

[000229] onde o Anel E é um radical ligado a carbono selecionado de hetAr4, hetAr5, e N-(1-3C alquil)piridinonila, respectivamente, na presença de um catalisador de paládio e uma base; ou (g) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetAr4 ou hetAr6 onde hetAr4 e hetAr6 são radicais de carbono, reagir um composto correspondente de Fórmula V-b

[000230] com um composto tendo a fórmula hetAr4-H ou hetAr6-H, respectivamente, na presença de um catalisador de paládio e uma base e opcionalmente na presença de um ligante; ou (h) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc6C(=O)-, reagir um composto correspondente tendo a fórmula VII

[000231] com um composto tendo a fórmula hetCyc6-H na presença de um reagente de acoplamento; ou (i) para um composto de Fórmula I onde R5 tem a estrutura:

[000232] reagir um composto correspondente tendo a fórmula VIII

[000233] onde R5b é

[000234] respectivamente, com formaldeído na presença de um agente de redução; ou (j) para um composto de Fórmula I onde R5 é RcRdNC(=O)-, reagir um composto correspondente de Fórmula IX

[000235] com um composto tendo a fórmula RcRdNH na presença de um agente de acoplamento; ou (k) para um composto de Fórmula I em que R5 é um substituinte de oxadiazol tendo a fórmula:

[000236] onde Rg é H ou Me, ciclizar um composto correspondente tendo a fórmula X

[000237] na presença de trimetoximetano ou trietoxietano, respectivamente; ou (l) para um composto de Fórmula I em que R5 é 1,3,4- tiadiazol-2-ila, ciclizar um composto correspondente tendo a fórmula XI

[000238] na presença de P2S5; ou (m) para um composto de Fórmula I em que R5 é hetCyc3(1-2Calquil)- onde hetCyc3is um radical de nitrogênio, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)]amino(1-2C)alquila, ou [hidróxi(2-4C)alquil)]amino- (1-2C)alquila, reagir um composto correspondente de Fórmula XII

[000239] onde n é 0 ou 1 e Z é H ou Me, com hetCyc3-H, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)]NH2 ou [hidróxi(2-4C)alquil)]NH2, respectivamente, na presença de um agente de redução; ou (n) para um composto de Fórmula I em que R1 é hetAr2CH2- e hetAr2 é um anel de pirazolila tendo um átomo de N do anel substituído com um substituinte selecionado de ou (1-6C)alquil-, reagir um composto correspondente tendo a fórmula XIII

[000240] com um composto tendo a fórmula (1-6C)alquil-X2, respectivamente, em que X2 é um grupo ou átomo de saída, na presença de uma base; ou (o) para um composto de Fórmula I em que R1 é N-(1-3C alquil)piridinonil-CH2-, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula XIV

[000241] com (1-3C alquil)-L1 onde L1 é um grupo ou átomo de saída na presença de uma base; ou (p) para um composto de Fórmula I em que R5 é hetCyc3CH2- onde hetCyc3 é um radical de nitrogênio, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula XV

[000242] onde L2 é um grupo de saída com um composto tendo a fórmula hetCyc3-H na presença de uma base; ou (q) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc4(1- 4C)alcóxi e hetCyc4 é N-metilpiperazina-1-óxido, reagir um composto correspondente de Fórmula XVI

[000243] onde n é 0, 1, 2 ou 3, com um agente de oxidação; ou (r) para um composto de Fórmula I em que R5 é hetCyc3(1- 4Calquil)- onde hetCyc3 é um radical de nitrogênio, reagir um composto correspondente tendo a fórmula XVII

[000244] onde n é 0, 1, 2 ou 3, e L3 é um grupo de saída, com um composto correspondente tendo a fórmula hetCyc3na presença de uma base; ou (s) para um composto de Fórmula I onde R5 é (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquiltio-, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula V

[000245] onde X1 é F ou Cl, com um composto tendo a fórmula (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquil-SH na presença de uma base; ou (t) para um composto de Fórmula I em que R5 é CH3C(=O)-, acoplar um composto correspondente tendo a fórmula V-b

[000246] com um composto tendo a fórmula

[000247] na presença de um catalisador de paládio e um ligante, seguido pelo tratamento com ácido; ou (u) para um composto de Fórmula I em que R5 é HO(CH2CH2)-, tratar um composto correspondente tendo a fórmula XVIII

[000248] com um agente de redução; e

[000249] remover quaisquer grupos de proteção se desejado e formar um sal do mesmo se desejado.

[000250] Com referência ao método (a), o acoplamento do composto de fórmula II com um composto de fórmula III pode ser realizado utilizando condições de formação de ligação de amida convencionais, por exemplo, por tratamento do ácido carboxílico com um agente de ativação, seguido pela adição da amina em na presença de uma base. Agentes de ativação adequados incluem cloreto de oxalila, cloreto de tionila, EDCI, HATU, e HOBt. As bases adequadas incluem bases de amina, por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, ou um excesso de amoníaco. Os solventes adequados incluem DCM, DCE, THF e DMF.

[000251] Em alternativa, a formação de uma ligação amida pode ser realizada por acoplamento de um derivado reativo de um ácido carboxílico da fórmula II, por exemplo, um haleto de ácido tal como um cloreto de ácido ou um sal de lítio do mesmo.

[000252] Com referência ao método (b), as bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos, tais como NaH, bases de amina de metais alcalinos, tais como di-isopropilamida de lítio e amidas de metais alcalinos contendo silício (por exemplo, hexametildissilazida de sódio ou hexametildissilazida de lítio).

[000253] Com referência ao método (c), bases adequadas incluem os carbonatos ou alcóxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio.

[000254] Com referência ao método de (d), os solventes adequados incluem tolueno e THF. A reação é convenientemente realizada a temperaturas elevadas, por exemplo, a temperaturas entre 110-120°C.

[000255] Com referência ao método (e), bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio ou hidreto de potássio. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou p-dioxano), DMF, ou acetona. A reação pode ser convenientemente realizada a temperaturas elevadas, por exemplo, a temperaturas variando de 90 a 110°C.

[000256] Com referência ao método (f), os catalisadores de paládio adequados incluem Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, e Pd(OAc)2. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou p-dioxano), tolueno ou DMF. A reação pode ser convenientemente realizada a temperaturas elevadas, por exemplo, a temperaturas que variam de 70 a 90°C.

[000257] Com referência ao método (g), os catalisadores de paládio adequados incluem Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, e Pd(OAc)2. Os ligantes adequados incluem trifuran-2-ilfosfina, rac-BINAP, DIPHOS e similares. A base pode ser, por exemplo, um carbonato ou alcóxido de metal alcalino, tal como, por exemplo, carbonato de césio ou terc- butóxido de sódio. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, Tetra-hidrofurano ou p-dioxano), tolueno ou DMF.

[000258] Com referência ao método de (h), reagentes de acoplamento adequados incluem 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida (EDCI), DCC, 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI) e similares.

[000259] Com referência ao método de (i), os agentes redutores adequados incluem Na(OAc)3BH e NaCNBH3. Os solventes adequados incluem solventes neutros, tais como acetonitrila, THF, e diclorometano.

[000260] Com referência ao método de (j), os exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem CDI, EDCI, fosgênio, e carbonato de bis (triclorometil). Os solventes adequados incluem diclorometano, dicloroetano, THF e DMF. A reação é convenientemente realizada à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, por exemplo, a cerca de 60-80°C.

[000261] Com referência ao método (k), a reação é convenientemente realizada com um excesso de trimetoximetano ou trietoxietano a temperaturas elevadas, por exemplo, a 100-120°C.

[000262] Com referência ao método (l), os solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, Tetra- hidrofurano ou p-dioxano), tolueno e/ou DMF. A reação é convenientemente realizada a temperaturas elevadas, por exemplo, a 100-120°C.

[000263] Com referência aos métodos (m) e (u), agentes redutores adequados incluem Na(OAc)3BH e NaCNBH3. Os solventes adequados incluem metanol, etanol e diclorometano ou misturas dos mesmos. A reação é convenientemente realizada à temperatura ambiente.

[000264] Com referência ao método (n), o grupo separável X2 pode ser um grupo alquilsulfonila ou arilsulfonila, por exemplo, um grupo triflato, ou um grupo arilsulfoniloxi ou um grupo de alquilsulfoniloxila, tal como um mesilato ou um grupo tosilato. Alternativamente, X2 pode ser um átomo de saída tal como Cl ou Br. A base pode ser, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, hidróxido ou alcóxido, tal como, por exemplo, carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de césio ou terc-butóxido de potássio. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, Tetra-hidrofurano ou p-dioxano), tolueno, DMF ou DME. A reação pode ser convenientemente realizada à temperatura ambiente.

[000265] Com referência ao método (o), a base pode ser, por exemplo, um carbonato ou hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou p-dioxano), DMF, ou acetona.

[000266] Com referência ao método (p), o grupo separável L2 pode ser um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo tosilato ou mesilato. A base pode ser um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, como o carbonato de sódio ou de potássio ou bicarbonato de sódio. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, Tetra-hidrofurano ou p-dioxano) e DMF. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente até 50°C.

[000267] Com referência ao método (q), agentes de oxidação adequados incluem ácidos perbenzoicos orgânicos, tais como ácido metacloroperbenzoico. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como DCM, éteres (por exemplo, Tetra-hidrofurano ou p-dioxano) e DMF. A temperatura de reação para esta etapa de oxidação é tipicamente na faixa de -25°C até à temperatura ambiente, por exemplo, entre -20°C e 0°C.

[000268] Com referência ao método (r), o grupo separável L3 pode ser um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo tosilato ou mesilato. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, Tetra-hidrofurano ou p-dioxano) e DMF.

[000269] Com referência ao(s) método(s), as bases adequadas incluem um carbonato ou alcóxido de metal alcalino, tal como, por exemplo, carbonato de césio ou terc-butóxido de sódio. Solventes adequados incluem solventes apróticos, tais como éteres (por exemplo, Tetra-hidrofurano ou p-dioxano) e DMF.

[000270] Com referência ao método (t), os catalisadores de paládio adequados incluem Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 e complexo de 1,1‘-bis(difenilfosfina)ferroceno-PdCl2- diclorometano.

[000271] Acredita-se também que os compostos de Fórmulas V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, e XVIII são novos e são fornecidos como aspectos adicionais da invenção.

[000272] Grupos de amina em compostos descritos em qualquer um dos métodos acima referidos podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de amina conveniente, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Exemplos de grupos de proteção de amina incluem grupos acila e alcoxicarbonila, tal como t-butoxicarbonila (BOC), e [2-(trimetilsilil)etoxi]metila (SEM). Da mesma forma, os grupos carboxila podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção conveniente, carboxila, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc.. Os exemplos de grupos de proteção de carboxila incluem: grupos (1-6C)alquila, tais como metila, etila e t-butila. Grupos de álcool podem ser protegidos com qualquer grupo de proteção de álcool conveniente, por exemplo, como descrito em Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Os exemplos de grupos de proteção de álcool incluem benzil, tritil, silil éteres, e similaressimilares.

[000273] Os compostos de Fórmula I representam novos inibidores potentes de proteína tirosina quinases, tais como o PDGFR, cFMS e/ou de cKIT e podem ser úteis na prevenção e no tratamento de distúrbios resultantes de ações destas quinases.

[000274] A capacidade dos compostos da invenção para atuarem como inibidores de PDGFR pode ser demonstrada pelos ensaios descritos nos Exemplos A e/ou B.

[000275] A capacidade dos compostos da invenção para atuarem como inibidores de cFMS pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo C.

[000276] A capacidade dos compostos da invenção para atuarem como inibidores de cKIT pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo D.

[000277] Os compostos de Fórmula I podem ser de valor terapêutico no tratamento de doenças ou distúrbios selecionados de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, dor e queimaduras. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I podem ser de valor terapêutico no tratamento de doenças ou distúrbios selecionados de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor.

[000278] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de doenças fibróticas. Exemplos de fibrose incluem fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose sistêmica nefrogênica (NSF), cirrose do fígado, a nefropatia diabética induzida, fibrose cardíaca (por exemplo, endomiocardiofibrose), fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, doença de Crohn, formação de queloide, esclerose sistêmica e esclerodermia. Outros exemplos de doenças fibróticas incluem esclerose glomerular segmentar e focal (FSGS), doença intersticial pulmonar na esclerose sistêmica (SSc-ILD), cirrose biliar primária, cirrose por etanol, fibrose intersticial e atrofia tubular (CAD), vitreorretinopatia proliferativa, e cicatrizes (hipertróficas e queloide).

[000279] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de doenças relacionadas com os ossos.

[000280] Os exemplos de doenças relacionadas com os ossos incluem a doença óssea metastática, perda óssea induzida pelo tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença de Paget, e doença periodontal. A osteoporose pode ser atribuída a (1) menopausa nas mulheres, (2) envelhecimento em homens ou mulheres, (3) crescimento do osso abaixo do ideal durante a infância e adolescência, que resultou em falha para alcançar o pico de massa óssea, e/ou (4) perda óssea secundária a outras condições de doenças, distúrbios alimentares, tratamentos medicamentosos e/ou médicos (por exemplo, como um resultado de tratamento com glucocorticoides, terapia de inibição de aromatase, ou terapia antiandrogênio).

[000281] Outras doenças osteolíticas que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção são mais localizadas. Um exemplo particular é a osteólise metastática induzida por tumor. Nesta condição, os cânceres ósseos ou metástases ósseas induzem a osteólise localizada que causa dor, fraqueza óssea e fraturas. Tal osteólise localizada também permite que os tumores cresçam, criando mais espaço para eles no osso e liberando fatores de crescimento a partir da matriz óssea. Os cânceres presentemente conhecidos como causadores de osteólise induzida por tumor incluem malignidades hematológicas (por exemplo, mieloma e linfoma) e tumores sólidos (por exemplo, da mama, da próstata, do pulmão, renal, da tiroide), todos os quais a presente invenção contempla o tratamento.

[000282] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de cânceres e de doenças proliferativas. Exemplos incluem mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, melanoma, glioblastoma multiforme, tumor de células gigantes do osso (também conhecido como osteoclastoma), tumor de célula gigante das bainhas dos tendões, (também conhecido como tumor de células gigantes ou tenossinovial TGCT), metástase de tumores para outros tecidos, outras doenças reumáticas crônicas, tais como a mielofibrose e sinovite vilonodular pigmentada (PVNS).

[000283] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[000284] Os exemplos de distúrbios autoimunes e doenças inflamatórias incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, espondilite anquilosante, Still do adulto, glomerulonefrite, osteoporose, síndrome de Sjogren, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, histiocitose de células de Langerhans, síndrome hemofagocítica, retículo-histiocitose multicêntrica, e doença de Paget. Outros exemplos de doenças e distúrbios autoimunes incluem colangite esclerosante primária, rejeição de transplantes (incluindo a função hepática, renal e transplantes de coração/pulmão).

[000285] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares. Exemplos de doenças cardiovasculares incluem a aterosclerose, doença vascular periférica, doença da artéria coronária, isquemia/reperfusão, hipertensão, reestenose, hipertensão arterial pulmonar e inflamação arterial. Outros exemplos de doenças cardiovasculares incluem a síndrome da angústia respiratória aguda (ARDA), desobstrução da fístula arteriovenosa (AV) e doença veno-oclusiva (pós-HSC/BMT).

[000286] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento da dor. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento da dor como resultado de uma lesão do nervo. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento da dor neuropática associada com a inflamação do nervo (neurite) na ausência de lesão do nervo. Tais síndromes de dor incluem dor nas costas, distúrbio da articulação temporomandibular (TMJ), e artrite reumatoide.

[000287] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento de queimaduras.

[000288] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados individualmente como uma terapia única ou podem ser administrados em associação com uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos que trabalham pelo mesmo mecanismo de ação ou por um mecanismo de ação diferente. Tal tratamento em conjunto pode ser conseguido por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.

[000289] Deste modo, a invenção fornece ainda métodos de tratamento de doenças relacionadas com os ossos em mamíferos, incluindo humanos, por administração a um mamífero com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos podem ser administrados individualmente ou podem ser administrados em combinação com um ou mais fármacos para o tratamento de doenças relacionadas com os ossos que trabalham pelo mesmo mecanismo de ação ou por um mecanismo de ação diferente.

[000290] A invenção fornece ainda métodos para o tratamento do câncer em mamíferos, incluindo humanos, por administração a um mamífero com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000291] No campo da oncologia médica é prática normal usar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Em oncologia médica o outro componente(s) de tal tratamento em conjunto, além das composições da presente invenção pode ser, por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, inibidores de transdução de sinal e/ou anticorpos monoclonais.

[000292] Deste modo, os compostos de Fórmula I podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, DNA ou RNA antisense, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores de transdução de sinal, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzimas, moduladores dos receptores de retinoides, inibidores do proteassoma, inibidores da topoisômeroase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, agentes citostáticos antiandrógenos, anticorpos alvos, inibidores da HMG-CoA redutase e inibidores da prenil-proteína transferase.

[000293] A invenção também fornece métodos de tratamento de doenças cardiovasculares em mamíferos, incluindo humanos, por administração a um mamífero com necessidade do mesmo de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos podem ser administrados individualmente ou podem ser administrados em combinação com um ou mais fármacos para o tratamento de doenças cardiovasculares, que trabalham pelo mesmo mecanismo de ação ou por um mecanismo de ação diferente.

[000294] A invenção também fornece métodos de tratamento de doenças inflamatórias em mamíferos, incluindo humanos, através da administração de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos podem ser administrados individualmente para o tratamento de doença inflamatória ou podem ser administrados em combinação com um ou mais fármacos para o tratamento de doenças inflamatórias que trabalham pelo mesmo mecanismo de ação ou por um mecanismo de ação diferente, tais como sais de ouro ou metotrexato.

[000295] A invenção também fornece métodos de tratamento da dor em mamíferos, incluindo humanos, por administração a um mamífero com necessidade do mesmo de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos podem ser administrados individualmente para o tratamento da dor ou podem ser administrados em combinação com um ou mais fármacos para o tratamento da dor que trabalham pelo mesmo mecanismo de ação ou por um mecanismo de ação diferente.

[000296] A invenção também fornece métodos de tratamento de queimaduras, em mamíferos, incluindo humanos, por administração a um mamífero com necessidade do mesmo de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000297] Tal como usados no presente documento, os termos "tratamento" ou "tratar" significam um alívio, no todo ou em parte, dos sintomas associados com um distúrbio ou condição (por exemplo, doenças relacionadas com os ossos, fibrose e câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, ou dores como descrito aqui), ou retardo, ou detenção da progressão ou agravamento dos sintomas.

[000298] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são úteis para a prevenção de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose e doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor em um mamífero.

[000299] Como usado no presente documento, o termo "prevenir" significa a prevenção do aparecimento, recorrência ou a propagação, no todo ou em parte, da doença ou condição (por exemplo, doenças relacionadas com os ossos, fibrose e câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares ou dor, tal como aqui descrito), ou um sintoma da mesma.

[000300] Como usada no presente documente, a frase "quantidade eficaz" significa uma quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, é suficiente para (i) tratar ou prevenir uma doença particular, condição ou distúrbio, (ii) atenuar, amenizar ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio, particular, ou (iii) prevenir ou retardar o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular aqui descrito.

[000301] A quantidade de um composto de Fórmula I que vai corresponder a uma tal quantidade vai variar dependendo de fatores tais como o composto particular, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero com necessidade de tratamento, mas pode, no entanto, ser rotineiramente determinada por um versado na técnica.

[000302] Como usado no presente documento, o termo "mamífero" refere-se a um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença aqui descrita e inclui, mas não está limitado a, porquinhos da índia, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos.

[000303] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rota conveniente, por exemplo, no trato gastrointestinal (por exemplo, por via retal ou por via oral), nariz, pulmões, musculatura ou vasculatura, ou por via transdérmica ou por via dérmica. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, aerossóis, supositórios, géis, emulsões, emplastros, etc.. Tais composições podem conter componentes convencionais, em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volume e agentes ativos adicionais. Se for desejada a administração parenteral, as composições serão estéreis e em uma solução ou suspensão de forma adequada para injeção ou infusão. Tais composições constituem outro aspecto da invenção.

[000304] A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui o composto de Fórmula I juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[000305] A presente invenção fornece ainda um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor em um mamífero. Em uma modalidade, a doença é a fibrose. Em uma modalidade, a doença é uma doença relacionada com osso. Em uma modalidade, a doença é o câncer. Em uma modalidade, a doença é um distúrbio autoimune. Em uma modalidade, a doença é uma doença inflamatória. Em uma modalidade, a doença é a doença cardiovascular. Em uma modalidade, o distúrbio é a dor. Em uma modalidade, o distúrbio é por queimaduras.

[000306] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dor em um mamífero. Em uma modalidade, a doença é a fibrose. Em uma modalidade, a doença é uma doença relacionada com osso. Em uma modalidade, a doença é o câncer. Em uma modalidade, a doença é um distúrbio autoimune. Em uma modalidade, a doença é uma doença inflamatória. Em uma modalidade, a doença é a doença cardiovascular. Em uma modalidade, o distúrbio é a dor. Em uma modalidade, o distúrbio é por queimaduras.

[000307] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionada a partir de fibrose, doenças relacionadas com os ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e dores em um mamífero, o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a doença é a fibrose. Em uma modalidade, a doença é uma doença relacionada com osso. Em uma modalidade, a doença é o câncer. Em uma modalidade, a doença é um distúrbio autoimune. Em uma modalidade, a doença é uma doença inflamatória. Em uma modalidade, a doença é a doença cardiovascular. Em uma modalidade, o distúrbio é a dor. Em uma modalidade, o distúrbio é por queimaduras.

Exemplos

[000308] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Nos exemplos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas estão estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, a TCI, Maybridge, ou outros fornecedores adequados, e foram usados sem purificação adicional a menos que indicado de outra forma. Tetra-hidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloreto de metileno), tolueno, dimetilformamida (DMF), e dioxano foram adquiridos a partir de DriSolve ou outros fornecedores comerciais e usados como recebidos.

[000309] As reações apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de argônio ou nitrogênio ou com um tubo de secagem (a menos que indicado de outra forma) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução dos substratos e reagentes por meio de seringa. A vidraria foi seca em estufa e/ou seca com calor, ou seca sob uma corrente de nitrogênio seco.

[000310] A cromatografia em coluna foi realizada em um sistema de Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de fase inversa de gel de sílica ou de C-18, ou em um cartucho de sílica SepPak (Waters) ou usando cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica convencional.

[000311] As abreviaturas aqui usadas têm os seguintes significados:

Exemplo A Ensaio celular de Fosfo PDGFR

[000312] Os compostos foram testados para a inibição da fosforilação de PDGFR beta na linhagem de células de fibroblastos humana HS27. As células foram semeadas em uma placa de cultura de tecido de 96 poços e, em seguida, incubadas durante a noite em uma incubadora a 37°C, 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram tratadas durante uma hora com diluições do composto de teste. Após estimulação com ligante de PDGF-BB durante 5 minutos, as células foram lisadas e adicionadas a uma placa de ELISA de sanduíche de R&D Systems para detectar níveis de fosfo PDGFR beta. Um modelo logístico de 4 parâmetros padrões foi ajustado para as curvas de resposta a dose do inibidor, com a IC50 sendo definida como a concentração de inibidor que produz 50 por cento de controle (POC).

Exemplo B Ensaio celular de Fosfo PDGFR LICOR

[000313] Os compostos foram testados para a inibição da fosforilação de PDGFR beta na linhagem celular de fibroblastos humana HS27. As células foram semeadas em uma placa de cultura de tecido de 96 e, em seguida, incubadas durante a noite em uma incubadora a 37°C, 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram tratadas durante uma hora com diluições do composto de teste. Após estimulação com ligante de PDGF-BB por 10 minutos, as células foram lavadas com PBS e fixadas em 3,7% de formaldeído em PBS, durante 10 minutos. Isto foi seguido por lavagem em PBS/0,2% Triton X-100 e permeabilização em 100% de MeOH durante 10 minutos. As células foram incubadas em tampão de bloqueio durante 1 hora. Os anticorpos para o PDGFRβ fosforilada e ERK total foram adicionados às células e incubados durante 3 horas. Após a lavagem com PBS/0,2% de Triton X-100, as células foram incubadas com anticorpos secundários marcados com fluorescência em uma hora adicional. As células foram então lavadas com PBS e analisadas por fluorescência em ambos os comprimentos de onda utilizando o sistema de imagem de infravermelhos Odyssey (LI-COR Biosciences). O sinal de PDGFR fosforilada foi normalizado para o sinal de ERK total. Um modelo logístico de 4 parâmetros padrões foi ajustado para as curvas de resposta a dose de inibidor, com a IC50 sendo definida como a concentração de inibidor que produz 50 por cento de controle (POC).

Exemplo C Ensaio Celular de cFMS

[000314] A capacidade dos compostos de Fórmula I para inibir a ativação cFMS em células foi determinada pelo seguinte ensaio. As células de THP-1 (linhagem celular de leucemia monocítica aguda humana) foram privadas de soro durante 4 horas antes do tratamento com os compostos de Fórmula I por 1 hora. A concentração dos compostos de Fórmula I foi variada ao longo de uma série de diluição de 3 vezes, de 9 pontos, com 5000 nM sendo tipicamente a dose mais elevada. A cultura celular e os tratamentos foram realizados em uma incubadora umidificada a 37°C, 5% de CO2. As células tratadas foram estimuladas com 250 ng/mL de MCSF recombinante humano durante 1 hora para induzir a ativação de cFMS. As células foram lisadas de um modo que preserva a fosfoproteínas, e o lisado foi analisado por ELISA (R&D Systems, Fosfo-M-CSF R DuoSet Humana IC DYC3268), em que a proteína cFMS total na lisado é captada e os resíduos de fosfotirosina de cFMS são detectados. Uma curva padrão, feita usando a proteína fosfo-M-CSF P purificada, foi usada para quantificar a fosfo- c-FMS em poços tratados com o composto. Um modelo logístico de 4 parâmetros padrões foi ajustado para as curvas de resposta a dose de inibidor, com a IC50 sendo definida como a concentração de inibidor que produz 50 por cento de controle (POC).

Exemplo D Ensaio Celular de c-KIT

[000315] A capacidade dos compostos de Fórmula I para inibir a ativação de c-KIT nas células foi determinada através do seguinte ensaio. As células M-07e (linhagem celular de leucemia humana aguda megacarioblástica) foram privadas de soro durante 4 horas antes do tratamento com os compostos de Fórmula I por 1 hora. A concentração dos compostos de Fórmula I foi variada ao longo de uma série de diluição de 3 vezes, de 9 pontos, com 5000 nM sendo tipicamente a dose mais elevada. A cultura celular e os tratamentos foram realizados em uma incubadora umidificada a 37°C, 5% de CO2. As células tratadas foram estimuladas com 150ng/ml de SCF humana recombinante durante 4 minutos para induzir a ativação de c-KIT. As células foram lisadas de um modo que preserva as fosfoproteínas, e o lisado foi analisado por ELISA (R&D Systems, Fosfo-SCF R DuoSet Humana IC DYC3527), em que a proteína de c-KIT total no lisado é captada e os resíduos de fosfotirosina de c-Kit são detectados. Uma curva padrão, feita de proteína fosfo-SCF R purificada foi usada para quantificar fosfo-c-KIT em poços tratados com o composto. Um modelo logístico de 4 parâmetros padrões foi ajustado para as curvas de resposta a dose de inibidor, com a IC50 sendo definida como a concentração de inibidor que produz 50 por cento de controle (POC).

[000316] A Tabela A apresenta os valores de IC50 médios para os compostos de Fórmula I, quando testado nos ensaios descritos nos Exemplos A, B, C e/ou D. Tabela A

N/A = Não disponível PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS SINTÉTICOS Preparação A Etil 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato

[000317] Etapa A: Preparação de 4-(2-(4-Metilpiperazin-1- il)etóxi)piridin-2-amina: Hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 43,56 g; 1,089 mmol) foi adicionado a um frasco de reação 3 L, sob nitrogênio. Um agitador mecânico e termopar foram anexados. Diglima seca (400 mL) foi adicionada. Uma solução de 2-(4-metilpiperazin-1- il)etanol (157 g, 1,089 mmol) em diglima (450 ml) foi adicionada lentamente, com agitação. A mistura foi agitada com aquecimento a 40°C durante 1 hora. 4-Cloropiridin-2-amina (70,0 g, 544,5 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi aquecida a 80°C com agitação até que a efervescência tivesse cessado. A temperatura foi aumentada para 157°C durante 16 horas. A mistura foi deixada resfriar e diluída com água (500 ml). THF (1000 mL) foi adicionado seguido de cloreto de sódio (suficiente para saturar a fase aquosa). As fases foram separadas e a fase aquosa foi ainda extraída com THF (3 x 800 mL). Adicionou-se mais água conforme necessário para ajudar a separação de fases. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio (1000 g) durante 16 horas e filtradas. O solvente foi removido sob vácuo para remover a maioria do THF. A solução foi filtrada através de Celite para remover as partículas finas enxaguando com diglima. A diglima foi removida sob vácuo (10 mm Hg de vácuo, com a temperatura do banho aumentada até 60°C). O resíduo foi colocado sob alto vácuo durante 1 hora e, em seguida, triturado com éter (400 ml). Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com éter e secos sob vácuo para produzir o produto (100,4 g) como um sólido esbranquiçado.

[000318] Etapa B: Preparação de 4-(2-(4-Metilpiperazin-1- il)etóxi)piridin-2-amina: 2-cloro-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (120 g, 635 mmol) foi suspenso (por meio de agitação magnética vigorosa) em 1800 ml de éter e ácido sulfúrico 6N (53 mL, 317 mmol) foi adicionado lentamente. A suspensão aquosa inferior foi amostrada periodicamente para a acidez. A água adicional (100 mL) foi adicionada para auxiliar na fase de separação. Quando o pH da fase inferior (aquosa) caiu abaixo de 3, a fase de éter foi separada. A fase aquosa foi ainda extraída com éter (200 ml). As fases de éter combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e sulfato de magnésio, durante 10 minutos. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, com a temperatura não excedendo 20°C. Um semissólido esbranquiçado (100 g) foi obtido. Este foi dissolvido em etanol absoluto (800 mL). 4-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)etoxi)piridin-2-amina (Preparação C, 75 g, 317 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 65°C durante 18 horas. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram triturados com THF, recolhidos por filtração e depois secos sob vácuo. O material (um sal de HCl) foi misturado com água (1 L) e etanol (500 ml). Bicarbonato de sódio (50 g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 horas. A suspensão foi evaporada até à secura sob vácuo. Os sólidos foram extraídos com um grande volume de acetato de etila (4L) e THF (1L) até que nenhum produto adicional foi extraído. A solução orgânica foi posteriormente seca com sulfato de sódio e sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter um sólido. O material foi triturado com éter (500 mL) e os sólidos foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo para se obter o produto desejado (86,2 g) como um sólido esbranquiçado. Preparação B Potássio (E)-2-cloro-3-etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato

[000319] Uma mistura de 2-cloroacetato de etila (220,8 g; 1802 mmol) e formato de etila (133,5 g; 1802 mmol) foi adicionada lentamente para uma suspensão de t-butóxido de potássio (202,2 g; 1802 mmol) em éter di-isopropílico (2000 mL) a 0°C (mantendo a temperatura <20 °C) com agitação mecânica. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com éter di-isopropílico (500 mL) e acetonitrila (2 x 1500 mL). O material foi seco sob vácuo para produzir o produto (270 g) que foi usado sem purificação adicional. Preparação C Etil 6-isopropilpicolinato

[000320] Etapa A: Preparação de 4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc- butila: Um frasco foi carregado com 2-cloro-4-fluorpiridina (20 g, 152 mmol), carbamato de terc-butila (89 g, 760 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (1,39 g, 1,52 mmol), X-PHOS (1,48 g, 3,10 mmol), carbonato de césio (99 g, 588 mmol), e Tetra- hidrofurano (500 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura foi aquecida em refluxo sob nitrogênio durante 7 horas. Um adicional de 1 equivalente de carbonato de césio foi adicionado e a reação foi aquecida por mais 7 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia de coluna para produzir 4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila como um sólido amarelo fraco (22,6 g).

[000321] Etapa B: Preparação de 4-fluorpiridin-2-amina: Um frasco foi carregado com 4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (3,5 g, 16,5 mmol) e diclorometano (100 mL). A mistura foi resfriada para 0-5°C usando um banho de gelo/água. Ácido trifluoracético (75 mL) foi adicionado lentamente com agitação continuada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo antes da divisão entre bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio antes de concentrar sob vácuo para produzir 4-fluorpiridin-2-amina como um sólido amarelo fraco (1,76 g).

[000322] Etapa C: Preparação de 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: 4-Fluorpiridin-2-amina (10,0 g, 48,0 mmol) foi misturada com etanol (40 mL) em um frasco reacional, sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Uma solução de 2-cloro-3- oxopropanoato de etila (5% em benzeno, 178 mL (solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 60 °C sob nitrogênio durante 4 horas. Após deixar a mistura resfriar o solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido marrom. O sólido foi misturado com acetato de etila (300 mL) e solução de bicarbonato de sódio (75 mL) e agitado para dissolução. As fases foram separadas e a solução de bicarbonato foi extraída ainda com acetato de etila (75 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir um sólido O material bruto foi dissolvido em acetato de etila e passado através de uma curta coluna de sílica, eluindo com acetato de etila. As frações contendo o produto desejado foram concentradas para produzir 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila como um sólido branco (13 g).

[000323] Etapa D: Preparação de 6-cloropicolinato de etila: Um frasco equipado com um condensador foi carregado com ácido 6- cloropicolínico (23,5 g, 149 mmol), 100 mL de etanol e 400 mL de tolueno. A este foram adicionados 4 mL de ácido sulfúrico e a mistura foi aquecida para refluxo durante três horas, e então se deixou resfriar à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi absorvido em 200 mL de acetato de etila, lavada com 10% de carbonato de potássio aquoso, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 26 g de 6-cloropicolinato de etila (94%).

[000324] Etapa E: Preparação de 6-(prop-1-en-2-il)picolinato de etila: Um primeiro frasco foi carregado com 1,4-dioxano/H2O (50 mL/10 mL). O frasco foi resfriado para 0 °C e vácuo foi aplicado durante 20 minutos. Um segundo frasco foi carregado com 6-cloropicolinato de etila (4,200 g, 22,63 mmol), trifluor(prop-1-en-2-il)borato de potássio (4,353 g, 29,42 mmol), carbonato de potássio (4,378 g, 31,68 mmol), diacetoxipaládio (0,1524 g, 0,6789 mmol) e 2'-(dicicloexilfosfina)-2,6- dimetóxibifenil-3-sulfonato de sódio (0,6959 g, 1,358 mmol). O segundo frasco foi também esvaziado com vácuo e preenchido novamente com N2 por 3 vezes. O dioxano/H2O desgaseificado frio foi então adicionado para o segundo frasco, que foi esvaziado com vácuo e preenchido novamente com argônio 5 vezes. A mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então diluído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, seca (Na2SO4) e concentrada para produzir um rendimento quantitativo de 6-(prop-1-en-2-il)picolinato de etila, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[000325] Etapa F: Preparação de 6-isopropilpicolinato de etila: Para 6-(prop-1-en-2-il)picolinato de etila (4,63 g, 24,2 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,61 g, 0,573 mmol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio três vezes e então com hidrogênio três vezes. Um balão de hidrogênio foi aplicado para a reação durante três horas. A reação foi então purgada com N2, filtrada através de Celite e lavada com EtOH (100 mL). Solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 4,36 g (93%) de 6-isopropilpicolinato de etila. Preparação D 1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina

[000326] Etapa A: Preparação de (6-isopropilpiridin-2-il)metanol): 6- isopropilpicolinato de etila (preparado como na Preparação C; 75 g, 0,39 mol) foi dissolvido em 1,5 litros de THF seco, resfriado para 0 °C e hidreto de lítio e alumínio (0,39 L, 0,39 mol, 1M em THF) foi adicionado lentamente durante um período de 20 minutos. A solução escura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos, então se deixou aquecer à temperatura ambiente. TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e extinta cuidadosamente pela adição de sulfato de deca-hidrato de sódio até que nenhuma evolução de gás foi observada. Uma mistura espessa foi produzida. Celite e éter (cerca de 200 mL) foram adicionados e a mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 32 g de óleo marrom. O bolo de filtro foi suspenso em IPA/EtOAc durante a noite e filtrado para produzir um adicional de 8 g do produto (68%).

[000327] Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- isopropilpiridina: 6-Isopropilpiridin-2-il)metanol (40 g, 0,265 mol) foi dissolvido em 500 mL de diclorometano seco e resfriado para 0 °C. Para este foi adicionado cloreto de tionila (37,8 g, 0,317 mol) e a mistura foi agitada durante uma hora. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida para produzir um rendimento quantitativo de cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina.

[000328] Etapa C: Preparação de 3-bromo-4-nitro-1H-indazol: Para um frasco equipado com um agitador mecânico foi adicionado acetato de sódio (26,4 g, 0,306 mol), 4-nitro-1H-indazol (50 g, 0,306 mol), 300 mL de ácido acético e 300 mL de clorofórmio. Bromo (51,4 g, 0,322 mol) em 60 mL de ácido acético foram adicionados a uma mistura reacional durante 3,5 horas, enquanto a temperatura foi mantida a 25 °C. A mistura reacional foi agitada durante duas horas, então concentrada sob pressão reduzida. Água (500 mL) foi adicionada aos sólidos resultantes. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com 500 mL de água, e secos sob vácuo para produzir 68 g (92%) de 3-bromo-4-nitro-1H-indazol.

[000329] Etapa D: Preparação de 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Um frasco foi carregado com cloridrato de 3-bromo-4-nitro-1H-indazol (64 g, 0,264 mol), 2-(clorometil)-6- isopropilpiridina (55 g, 0,264 mol), carbonato de potássio em pó (91 g, 0,661 mol), e 500 mL de DMF. Esta mistura foi aquecida a 35 °C durante 72 horas, então vertida em 2 litros de água fria, mediante a qual um sólido castanho precipitou. Após agitação durante 20 minutos, os sólidos foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo para produzir 91 g (92%) de 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol.

[000330] Etapa E: Preparação de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Um frasco de reação com parede pesada de 3 litros foi carregado com dioxano (1 liter), 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin- 2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol (90 g, 0,24 mol), ácido metil borônico (72 g, 1,20 mol), Pd(PPh3)4 (9,7 g, 0,0084 mol), carbonato de potássio (99,5 g, 0,719 mol), seguido por 200 mL de água. Está mistura foi purgada com argônio durante 10 minutos, o frasco foi lacrado e aquecido a 120 °C durante 16 horas. Mais 1,5 mol% de Pd(PPh3)4 foi adicionado seguido por mais 2 equivalentes de ácido metil borônico, e a mistura aquecida a 120 °C durante 24 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. A cromatografia de coluna (5% de acetato de etila/hexano para 10% acetato de etila/hexano) produziu 54 g (73%) de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol como um sólido laranja/amarelo.

[000331] Etapa F: Preparação de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Um frasco equipado com um condensador e agitador na parte superior foi carregado com 1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol (25 g, 0,081 mol) e 150 mL de etanol, seguido por 45 g (0,805 mol) de ferro em pó. Uma quantidade igual de solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi levada para 80 °C. Após 5 horas de aquecimento, a mistura foi deixada resfriar a temperatura ambiente, diluída com água (500 mL) e filtrada através de papel de filtro GF/F várias vezes para remover o ferro e sais de ferro. O filtrado foi extraído com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:1 acetato de etila/hexano para 100% acetato de etila) produziu 12,6 g (56%) de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-amina. EXEMPLOS Exemplo 1 N-(1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000332] Etapa A: Preparação de 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: 1- ((6-Isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina (Preparação D; 0,673 g, 2,40 mmol) e 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (Etapa C, 0,500 g, 2,40 mmol) foram dissolvidos em THF seco (24 mL) e resfriados para 0 °C. LiHMDS (5,28 mL, 5,28 mmol, 1M em THF) foi adicionado por seringa durante um período de cinco minutos. Uma vez que a adição foi concluída, a mistura reacional foi removida do banho de resfriamento e deixou-se aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (100% acetato de etila) para produzir 775 mg (73%) de 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida.

[000333] Etapa B: Preparação de N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: 7-Fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,250 g, 0,565 mmol), 2-morfolinoetanol (0,371 g, 2,82 mmol), e t-butóxido de potássio foram combinados em t-BuOH em um tubo de reação. O tubo foi lacrado e aquecido a 95 °C durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram com 10% de carbonato de potássio aquoso, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados. O produto bruto resultante foi titulado com éter para produzir 165 mg (53%) de N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-il)-7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida como um sólido castanho. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 554,1 (M+H). Exemplo 2 7-(2-(4-Etilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000334] Etapa A: Preparação de 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanol: 1 - Etilpiperazina (5,0 g, 43,8 mmol) foi dissolvida em 90 mL de acetonitrila, seguido pela adição de carbonato de potássio em pó (18,2 g, 131 mmol), e 2-bromoetanol (10,9 g, 87,6 mmol). Esta mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas, resfriada à temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (10% de MeOH/DCM/0,5% NH4OH) para produzir 5,4 g (78%) de 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanol como um óleo amarelo claro.

[000335] Etapa B: Preparação de 7-(2-(4-etilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1- ((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Preparado como o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 2-(4-etilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol, para produzir o composto do título (22%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 581,1 (M+H). Exemplo 3 Tricloridrato de 7-(2-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etóxi)-N-(1 -((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida

[000336] Etapa A: Preparação de terc-butil 6-(2-hidróxietil)-2,6- diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato: Preparado como Exemplo 2, Etapa A, substituindo terc-butil 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2- carboxilato hemioxalato por 1-etilpiperazina para produzir o composto do título (36%).

[000337] Etapa B: Preparação de terc-butil 6-(2-(3-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-ilcarbamoil)imidazo[1,2- a]piridin-7-ilóxi)etil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato: Preparado como no Exemplo 1, Etapa B, substituindo terc-butil 6-(2- hidróxietil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato por 2- morfolinoetanol, para produzir 0,8 g (33%) do composto do título.

[000338] Etapa C: Preparação de tricloridrato de 7-(2-(2,6- diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: terc-Butil 6- (2-(3-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)etil)-2,6- diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato (0,075 g, 0,113 mmol) foi dissolvido em 2 mL de 1:1 de DCM/MeOH e HCl/dioxano 4M (0,282 mL, 1,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi titulado com DCM e os sólidos foram recolhidos por filtração para produzir 57 mg (75%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 567,1 (M+H). Exemplo 4 N-(1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(6-metil- 2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000339] Etapa A:Preparação de 2-(6-metil-2,6- diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etanol: terc-Butil -6-(2-hidróxietil)-2,6- diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato (0,620 g, 2,56 mmol) foi dissolvido em THF seco (13 mL) e resfriado para 0 °C. Hidreto de lítio e alumínio (7,68 mL, 7,68 mmol, 1M em THF) foi adicionado por seringa. Uma vez que adição foi concluída, a mistura foi levada para refluxo durante 16 horas. A reação foi resfriada a 0 °C, extinta com 291 μL de água, 291 μL de 15% aq. NaOH, e 873 μL de água, agitada rigorosamente durante duas horas, e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 268 mg (67%) do composto do título.

[000340] Etapa B: Preparação de N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado como Exemplo 1, Etapa B, substituindo 2-(6-metil-2,6- diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etanol for 2-morfolinoetanol, para produzir o composto do título (20%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 580,6, 581,7 (M+H). Exemplo 5 7-(2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000341] Etapa A: Preparação de 2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6- il)etanol: Preparado como Exemplo 2, Etapa A, substituindo 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptano oxalato por 1-etilpiperazina para produzir o composto do título (17%).

[000342] Etapa B Preparação de 7-(2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado como Exemplo 1, Etapa B, substituindo 2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)etanol por 2-morfolinoetanol, para produzir o composto do título (50%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 566,1 (M+H). Exemplo 6 7-(2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000343] Preparado como Exemplo 1, Etapa B, substituindo 2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etanol for 2-morfolinoetanol, para produzir o composto do título (55%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 595,2 (M+H). Exemplo 7 N-(1 -((6-Isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- ((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000344] Etapa A: Preparação de (3R,5S)-terc-butil 3,4,5- trimetilpiperazina-1-carboxilato: (3R,5S)-terc-Butil 3,5- dimetilpiperazina-1-carboxilato (1,50 g, 7,00 mmol) foi dissolvido em 70 mL de metanol. Para este foi adicionado 37% de formaldeído aquoso (1,17 mL, 14,0 mmol) e ácido fórmico (1,14 mL, 24,5 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 70 °C durante 24 horas, então concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi absorvido em EtOAc, lavado com 10% de carbonato de potássio aquoso, seco sobre sulfato de sódio e concentrado para produzir 1,17 g (73%) do composto do título.

[000345] Etapa B: Preparação de dicloridrato de (2S,6R)-1,2,6- trimetilpiperazina: (3R,5S)-terc-butil 3,4,5-trimetilpiperazina-1- carboxilato (1,17 g, 5,12 mmol) foi dissolvido em 50 mL de EtOAc e resfriado para 0 °C. HCl gasoso foi borbulhado através da solução durante 20 minutos, e então o frasco de reação foi tampado com segurança e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O excesso de HCl gasoso foi purgado da mistura com uma corrente constante de gás nitrogênio e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 1 g (97%) do composto do título.

[000346] Etapa C: Preparação de 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin- 1-il)etanol: Preparado de acordo com o Exemplo 2, Etapa A, substituindo di-cloridrato de (2S,6R)-1,2,6-trimetilpiperazina por 1- etilpiperazina para produzir 0,856 g (100%) do composto do título.

[000347] Etapa D: Preparação de 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: Para um frasco equipado com um condensador de refluxo, agitação mecânica, e sonda de temperatura interna foi adicionado 2-cloro-3-etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (58,70 g, 311,1 mmol) seguido por 200 mL de EtOH. Cloreto de hidrogênio aquoso (4,862 ml, 15,56 mmol) em EtOH foi adicionado à suspensão. A suspensão foi agitada durante cerca de 15 minutos, e então 4- cloropiridin-2-amina (20,00 g, 155,6 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 70 °C. Após cerca de uma hora, um adicional de 2 equivalentes de 3,2 M HCl aquoso foram adicionados e a mistura agitada a 70 °C durante 16 horas. Um adicional de 30 g de 2-cloro-3- etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e 500 mL de água adicionados, seguido por ajuste de pH para 11 com 10% carbonato de sódio aquoso. Após agitação durante várias horas, os sólidos precipitados foram recolhidos filtração e secos sob vácuo para produzir 31 g (88%) do composto do título.

[000348] Etapa E: Preparação de 7-cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 7- cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila por 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila para produzir o composto do título (56%).

[000349] Etapa F: Preparação de N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Um tubo de pressão foi carregado com 7-cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,500 g, 1,09 mmol), 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol (0,375 g, 2,18 mmol), hidróxido de potássio triturado (0,306 g, 5,45 mmol) em 10 mL de DMSO. O tubo foi lacrado e aquecido a 95 °C durante 16 horas, então se deixou resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (10% de MeOH/DCM/NH4OH0,5%) seguido por trituração com metil t-butil éter produziu 42 mg (6%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 595,1 (M+H). Exemplo 8 N-(1-((1-Isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000350] Etapa A: Preparação de 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila: Para 2,4-dioxopentanoato de etila (20,1 g, 127 mmol) em ácido acético (100 mL) a 0°C foi adicionado isopropil- hidrazina (9,42 g, 127 mmol) gota a gota. O banho frio foi removido e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc/H2O (300 mL/100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL), H2O (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (1:2 EtOAc/hexano) para produzir 7,8 g (31%) do composto do título.

[000351] Etapa B: Preparação de (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- il)metanol: Para 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (7,68 g, 39,1 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado LAH (1,49 g, 39,1 mmol). O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas, e então extinta cuidadosamente com sulfato de deca- hidrato de sódio. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e lavada com Et2O. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5,3 g (88%) do composto do título.

[000352] Etapa C: Preparação de cloridrato de 3-(clorometil)-1- isopropil-5-metil-1H-pirazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metanol por isopropilpiridin-2-il)metanol para produzir 7,1 g (99%) do composto do título.

[000353] Etapa D: Preparação de 3-bromo-1-((1-isopropil-5-metil-1H- pirazol-3-il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 3-(clorometil)-1- isopropil-5-metil-1H-pirazol por cloridrato de 2-(clorometil)-6- isopropilpiridina para produzir 9,12 g (71%) do composto do título.

[000354] Etapa E: Preparação de 1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol: Um frasco foi carregado com 1,4- dioxano/H2O (30 mL/5 mL). O frasco foi resfriado para 0 °C e vácuo foi aplicado durante 20 minutos. Um segundo frasco foi carregado com 3- bromo-1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4-nitro-1H-indazol (1,95 g, 5,16 mmol), K2CO3 (2,85 g, 20,6 mmol), diacetoxipaládio (0,0579 g, 0,258 mmol), ácido metilborônico (0,926 g, 15,5 mmol) e 2'- (dicicloexilfosfina)-2,6-dimetóxibifenil-3-sulfonato de sódio (0,264 g, 0,516 mmol). O segundo frasco foi esvaziado e preenchido novamente com nitrogênio três vezes. O dioxano/H2O desgaseificado frio foi adicionado ao segundo frasco, que foi esvaziado e preenchido novamente com argônio 5 vezes. A mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (30 mL), seca (Na2SO4) e concentrada para produzir 1,34 g (83%) do composto do título, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[000355] Etapa F: Preparação de 1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol- 3-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-4-nitro-1H-indazol para produzir 0,86 g (72%) do composto do título.

[000356] Etapa G: Preparação de 7-fluor-N-(1-((1-isopropil-5-metil- 1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol- 4-amina, para produzir 0,245 g (60%) do composto do título.

[000357] Etapa H: Preparação de N-(1-((1-Isopropil-5-metil-1H- pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(6-metil-2,6- diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor- N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida e 2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etanol for 2- morfolinoetanol para produzir 23 mg (25%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 583,3 (M+H). Exemplo 9 N-(1-((1 -isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000358] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 8, Etapas A-G) for 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-((3R,5S)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir 11 mg (6%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 598,2 (M+H). Exemplo 10 N-(1-((1-Isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- Carboxamida

[000359] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 8, Etapas A-G) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etanol for 2-morfolinoetanol para produzir 15 mg (11%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 598,1 (M+H). Exemplo 11 N-(1-((1 -isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-

[000360] Etapa A: Preparação de terc-butil 4-(2-hidróxietil)-1,4- diazepano-1-carboxilato: Preparado de acordo com o Exemplo 2, Etapa A, substituindo terc-butil 1,4-diazepano-1-carboxilato por 1- etilpiperazina para produzir 0,845 g (46%) do composto do título.

[000361] Etapa B: Preparação de 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etanol: Preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa A, substituindo terc-butil 4-(2-hidróxietil)-1,4-diazepano-1-carboxilato por terc-Butil 6-(2- hidróxietil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato para produzir 0,220 g (40%) do composto do título.

[000362] Etapa C: Preparação de N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H- pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((1-isopropil-5- metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 8, Etapas A-G) por 7-fluor-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida e 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etanol por 2- morfolinoetanol para produzir 18 mg (11%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 584,1 (M+H). Exemplo 12 N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000363] Etapa A: Preparação de cloridrato de 4-(clorometil)-2- isopropiltiazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (2-isopropiltiazol-4-il)metanol por isopropilpiridin-2- il)metanol para produzir (81%) do composto do título (81%).

[000364] Etapa B: Preparação de 4-((3-bromo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)-2-isopropiltiazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 4-(clorometil)-2-isopropiltiazol por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina para produzir o produto final (78%).

[000365] Etapa C: Preparação de 2-isopropil-4-((3-metil-4-nitro-1H- indazol-1-il)metil)tiazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 4-((3-bromo-4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)-2- isopropiltiazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto do título (79%).

[000366] Etapa D: Preparação de 1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 2-isopropil-4-((3-metil-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)tiazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto do título (76%).

[000367] Etapa E: Preparação de 7-fluor-N-(1-((2-isopropiltiazol-4- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((2- isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina por 1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina, para produzir o composto do título (53%).

[000368] Etapa F: Preparação de N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 12, Etapas A-E) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(4-metil-1,4- diazepan-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (78%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 573,1 (M+H). Exemplo 13 N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(6-metil- 2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000369] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 12, Etapas A-E) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(6-metil-2,6- diazaespiro[3,3]heptan-2-il)etanol (Exemplo 4) for 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (41%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 585,1 (M+H). Exemplo 14 7-(2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etóxi)-N-(1-((2-isopropiltiazol-4- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000370] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 12, Etapas A-E) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)etanol (Exemplo 5) for 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (53%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 572,0 (M+H). Exemplo 15 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000371] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 12, Etapas A-E) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e substituindo 2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (68%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 601,1 (M+H). Exemplo 16 N-(1 -((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000372] Etapa A: Preparação de 6-ciclopropilpicolinaldeído: Um frasco seco por chamas foi carregado com THF seco (75 mL) e resfriado para -78 °C. Para este foi adicionado n-BuLi (9,90 mL, 24,7 mmol, 2,5 M em hexanos), seguido pela adição lenta de uma solução de THF (25 mL) do 2-bromo-6-ciclopropilpiridina (4,90 g, 24,7 mmol) durante um período de 15 minutos. A mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, e DMF puro (2,87 mL, 37,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -78 °C, então extinta com solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e deixou-se aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para 3,5 g (96%) de um líquido/óleo laranja.

[000373] Etapa B: Preparação de (6-ciclopropilpiridin-2-il)metanol: Para 6-ciclopropilpicolinaldeído (3,5 g, 23,8 mmol) em metanol (95 mL) resfriado para 0 °C foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,70 g, 37,8 mmol). Uma vez que adição foi concluída, o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi absorvido em água, extraída com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (100% de EtOAc como eluente) do material bruto produziu 2,20 g (62%) do composto do título.

[000374] Etapa C: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- ciclopropilpiridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-ciclopropilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000375] Etapa D: Preparação de 3-bromo-1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-ciclopropilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina para produzir o produto final (87%).

[000376] Etapa E: Preparação de 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol (Exemplo 16, Etapas A-D) por 3-bromo-1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol para produzir o composto do título (70%).

[000377] Etapa F: Preparação de 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro- 1H-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto do título (70%).

[000378] Etapa G: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina, para produzir o composto do título (83%).

[000379] Etapa H: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e substituindo 2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (48%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 593,8 (M+H). Exemplo 17 N-(1 -((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- etilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000380] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 16, Etapas AG) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e substituindo 2-(4- etilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (8%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 579,1 (M+H). Exemplo 18 N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000381] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 16, Etapas AG) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida para produzir o composto do título (64%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 552,1 (M+H). Exemplo 19 N-(1 -((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,3,4- trimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000382] Etapa A: Preparação de terc-butil 4-(2-hidróxietil)-2,2- dimetilpiperazina-1-carboxilato: Preparado como Exemplo 2, Etapa A, substituindo terc-butil 2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato por 1- etilpiperazina para produzir o composto do título (85%).

[000383] Etapa B: Preparação de 2-(3,3,4-trimetilpiperazin-1- il)etanol: Preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa A, substituindo terc-butil 4-(2-hidróxietil)-2,2-dimetilpiperazina-1-carboxilato por terc- Butil 6-(2-hidróxietil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato, para produzir o composto do título (100%).

[000384] Etapa C: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,3,4-trimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (Exemplo 16, Etapas A-G) por 7-fluor-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida e 2-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)etanol por 2- morfolinoetanol para produzir o composto do título (19%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 593,1 (M+H). Exemplo 20 N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-(2- metóxietil)piperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000385] Etapa A: Preparação de 2-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)etanol: Preparado como Exemplo 2, Etapa A, substituindo 2- (piperazin-1-il)etanol por 1-etilpiperazina para produzir o composto do título (71%).

[000386] Etapa B: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida:

[000387] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 16, Etapas AG) for 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(4-(2-metóxietil)piperazin-1- il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (41%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 609,1 (M+H). Exemplo 21 N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000388] Etapa A: Preparação de 3-cloro-4-nitro-1H-indazol: Para uma solução de hidróxido de sódio (2,94 g, 73,6 mmol) em 100 mL de água foi adicionado 4-nitro-1H-indazol (3,00 g, 18,39 mmol), seguido por hipoclorito de sódio (33,4 g, 6,15% de solução aquosa). Esta mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi acidificada para pH 2 com 10% de HCl aquoso e extraída com 25% de IPA/DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram triturados com éter para produzir 1,5 g (41%) do composto do título.

[000389] Etapa B: Preparação de 3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo 3-cloro-4-nitro-1H-indazol por 3-bromo-4-nitro- 1H-indazol e cloridrato de 2-(clorometil)-6-ciclopropilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (72%).

[000390] Etapa C: Preparação de 3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-4- nitro-1H-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto do título (63%).

[000391] Etapa D: Preparação de N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 3-cloro- 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina por 1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina para produzir o composto do título (19%).

[000392] Etapa E: Preparação de N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-1 H-indazol-4-il)-7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(3-cloro-1-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (25%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 613,1 (M+H). Exemplo 22 N-(1 -((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluor-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000393] Etapa A: Preparação de 3-fluor-4-nitro-1H-indazol: Um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação foi carregado com o 4-nitro-1H-indazol (1,00 g, 6,13 mmol), e Flúor selecionado (2,82 g, 7,97 mmol) em 10 mL de acetonitrila. A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com 10% de carbonato de potássio aquoso, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (EtOAc) do material bruto produziu 820 mg (74%) do composto do título.

[000394] Etapa B: Preparação de 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3- fluor-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo 3-fluor-4-nitro-1H-indazol por 3-bromo-4-nitro- 1H-indazol cloridrato de e 2-(clorometil)-6-ciclopropilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina para produzir o composto do título (35%).

[000395] Etapa C: Preparação de 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3- fluor-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluor-4-nitro- 1H-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto do título (91%).

[000396] Etapa D: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-fluor-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluor-1H-indazol-4- amina for 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina para produzir o composto do título (38%).

[000397] Etapa E: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)- 3-fluor-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluor-1H- indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7-fluor-N- (1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida e 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanol por 2- morfolinoetanol para produzir o composto do título (35%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 597,0 (M+H). Exemplo 23 (S)-N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- (3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000398] Etapa A: Preparação de (S)-terc-butil 3,4-dimetilpiperazina- 1-carboxilato: Para uma solução de (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1- carboxilato (50 g, 0,250 mol) em 500 mL de metanol foi adicionado formaldeído (41,6 mL, 0,5 mol, 37% de solução aquosa) e ácido fórmico (33 mL, 0,874 mol) e a mistura foi aquecida para 70 °C durante 16 horas, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi absorvido em EtOAc (500 mL), lavado com 10% de carbonato de potássio aquoso, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir 54 g (100%) do composto do título.

[000399] Etapa B: Preparação de dicloridrato de (S)-1,2- dimetilpiperazina: (S)-terc-Butil 3,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato (54 g, 0,252 mol) foi dissolvido em 500 mL de EtOAc e a mistura foi resfriada para 0 °C. HCl gasoso foi borbulhado através da solução durante 20 minutos, tempo durante o qual um sólido branco se formou e então dissolveu. O recipiente de reação foi tampado e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante 16 horas, tempo durante o qual um precipitado se formou. A mistura foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos e os sólidos foram recolhidos por filtração para produzir 45 g (96%) do composto do título.

[000400] Etapa C: Preparação de (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol: Preparado de acordo com o Exemplo 2, Etapa A, substituindo di-cloridrato de (S)-1,2-dimetilpiperazina por 1-etilpiperazina e bicarbonato de sódio por carbonato de potássio para produzir o composto do título (64%).

[000401] Etapa D: (S)-N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 21, Etapas AD) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (5%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 599,0 (M+H). Exemplo 24 (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluor-1H-indazol-4-il)-7-(2- (3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000402] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluor-1H-indazol-4-il)- 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 22, Etapas A-D) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (15%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 583,1 (M+H). Exemplo 25 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000403] Etapa A: Preparação de 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: Um frasco equipado com um condensador de refluxo, agitação mecânica, e uma sonda de temperatura interna foi carregada com 2-cloro-3-etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (58,70 g, 311,1 mmol) seguido por adição de 200 mL de EtOH para formar uma suspensão. Cloreto de hidrogênio aquoso (4,862 mL, 15,56 mmol) em EtOH foi então adicionado à suspensão. A suspensão foi agitada durante cerca de 15 minutos, e então 4-cloropiridin-2-amina (20,00 g, 155,6 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 70 °C. Após cerca de uma hora, um adicional de 2 equivalentes de HCl aquoso 3,2 M foram adicionados e a mistura agitada a 70 °C durante 16 horas. Neste ponto, um adicional de 30 g de 2-cloro-3-etóxi-3- oxoprop-1-en-1-olato de potássio foi adicionado e a mistura agitada a 70 °C durante 2 horas para facilitar a conclusão da reação. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e 500 mL de água foram adicionados, seguido por ajuste do pH para 11 com 10% de carbonato de sódio aquoso. Após agitação durante muitas horas, os sólidos precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo para produzir 31 g (88%) do composto desejado.

[000404] Etapa B: Preparação de 7-cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Um frasco de fundo redondo contendo 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (15,22 g, 67,8 mmol) e 1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina (Preparação D; 19,0 g, 67,8 mmol,) em 130 ml de THF foi resfriado para 0oC. LiHMDS (1M em THF, 149 mls, 149 mmol) foi então adicionado por seringa durante um período de 15 minutos. Uma vez que a adição foi concluída, a mistura reacional foi agitada a 0oC por 15 minutos, e então extinta com cloreto de amônio saturado (250 ml). Esta mistura foi então extraída duas vezes com EtOAc, os extratos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (100% de EtOAc) produziu 18,6 g (60%) do composto do título.

[000405] Etapa C: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Um frasco equipado com um condensador foi carregado com o 7-cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (15,0 g, 32,68 mmol), (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etanol (10,34 g, 65,37 mmol, Exemplo 23), KOH triturado (9,17 g, 163,4 mmol) e 100 mL de DMSO. A mistura foi aquecida para 95 °C durante 22 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, 350 mL de água foram adicionados e a mistura agitada rigorosamente durante 30 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e 10% de carbonato de potássio aquoso, secos e concentrados. O material resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH para 15% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) e então triturado com éter. O sólido resultante foi recolhido para produzir 10 g (53%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 581,1 (M+H). [α]D = +5,6 o (c = 1,0, CHCl3). Exemplo 26 Dicloridrato de (S)-N-(1 -((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida

[000406] Etapa A: Preparação de (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: N-(1-((6-ciclopropilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (Exemplo 16, Etapa G; 0,250 g, 0,568 mmol), (S)-2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etanol (0,449 g, 2,84 mmol), e t-butóxido de potássio (0,382 g, 3,41 mmol) foram combinados em t-butanol em um tubo de pressão. O tubo foi lacrado e aquecido a 95 °C durante 16 horas, então se deixou resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10% de carbonato de potássio aquoso, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) do material bruto seguido por trituração com éter produziu 102 mg (31%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 579,1 (M+H).

[000407] Etapa B: Preparação de di-cloridrato de (S)-N-(1-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: (S)-N- (1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (81,6 mg, 0,141 mmol) foi absorvido em 2 mL de 4:1 de DCM/MeOH- HCl/dioxano 4M (0,071 mL, 0,282 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante uma hora, então concentrado sob pressão reduzida e seco sob vácuo por 16 horas para produzir 91,9 mg (100%) do sal de HCl. [α]D = -3,6 o (c = 1,0, CHCl3). Exemplo 27 Dicloridrato de (R)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida

[000408] Etapa A: Preparação de (R)-terc-butil 4-(2-hidróxietil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato: Preparado de acordo com o Exemplo 2, Etapa A, substituindo (R)-terc-butil 2-metilpiperazina-1-carboxilato por 1-etilpiperazina para produzir o produto final (70%).

[000409] Etapa B: Preparação de (R)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol: Preparado de acordo com o Exemplo 4, Etapa A, substituindo (R)-terc-butil 4-(2-hidróxietil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato por terc- Butil 6-(2-hidróxietil)-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-carboxilato, para produzir o produto final (81%).

[000410] Etapa C: Preparação de (R)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (Exemplo 16, Etapas A-G) por 7-fluor-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida e substituindo (R)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (34%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 579,1 (M+H).

[000411] Etapa D: Preparação de di-cloridrato de (R)-N-(1-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: (R)-N- (1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (79,3 mg, 0,139 mmol) foi absorvido em 2 mL de 4:1 DCM/MeOH. HCl/dioxano 4M (0,069 mL, 0,278 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante uma hora, então concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo por 16 horas para produzir 89 mg (100%) do sal de HCl. [α]D = +3,3 o (c = 1,0, CHCl3). Exemplo 28 (R)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000412] 7-Fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 1, Etapa A), 0,300 g, 0,678 mmol), (R)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etanol (0,536 g, 3,39 mmol), e t-butóxido de potássio (0,456 g, 4,07 mmol) foram combinados em t-butanol em um tubo de pressão. O tubo foi lacrado e aquecido a 95 °C durante 16 horas, então se deixou resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10% de carbonato de potássio aquoso, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (10% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) do material bruto seguido por trituração com éter produziu 136 mg (33%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 581,1 (M+H). [α]D = -5,3 o (c = 1,0, CHCl3). Exemplo 29 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((1 -isopropil-5-metil-1H- pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000413] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 8, Etapas A-G) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (50%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 585,4 (M+H). Exemplo 30 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((2-isopropiltiazol-4- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000414] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 12, Etapas A-E) por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (22%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 587,2 (M+H). Exemplo 31 (S)-N-(1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000415] Etapa A: Preparação de (6-terc-butilpiridin-2-il)metanol: Preparado de acordo com o Exemplo 16, Etapa B, substituindo 6-terc- butilpicolinaldeído por 6-ciclopropilpicolinaldeído, para produzir o composto do título (60%).

[000416] Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-terc-butil-6- (clorometil)piridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-terc-butilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000417] Etapa C: Preparação de 3-bromo-1-((6-terc-butilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-terc-butil-6-(clorometil)piridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (55%).

[000418] Etapa D: Preparação de 1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol, para produzir o composto do título (64%).

[000419] Etapa E: Preparação de 1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (73%).

[000420] Etapa F: Preparação de N-(1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((6- terc-butilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina por 1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina, para produzir o composto do título (55%).

[000421] Etapa G: Preparação de S)-N-(1-((6-terc-butilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-terc-butilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a] piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolino-etanol para produzir o composto do título (54%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 595,1 (M+H). Exemplo 32 (S)-N-(1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000422] Etapa A: Preparação de 2-bromo-6-ciclobutilpiridina: Um frasco de fundo redondo foi carregado com THF seco (50 mL), 2,6- dibromopiridina (3,00 g, 12,7 mmol), iodeto de cobre (0,555g, 2,91 mmol) e aduto de PdCl2(dppf):diclorometano (1,09 g, 1,33 mmol). A mistura foi purgada com argônio durante 10 minutos, e então brometo de clorobutil zinco (0,5 M em THF, 30,4 mL, 15,2 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (5% de acetato de etila/hexano) produziu 1,48 g (55%) do composto do título como um óleo laranja.

[000423] Etapa B: Preparação de 6-ciclobutilpicolinaldeído: Preparado de acordo com o Exemplo 16, Etapa A, substituindo 2- bromo-6-ciclobutilpiridina por 2-bromo-6-ciclopropilpiridina, para produzir o composto do título (52%).

[000424] Etapa C: Preparação de (6-ciclobutilpiridin-2-il)metanol: Preparado de acordo com o Exemplo 16, Etapa B, substituindo 6- ciclobutilpicolinaldeído por 6-ciclopropilpicolinaldeído, para produzir o composto do título (82%).

[000425] Etapa D: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- ciclobutilpiridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-ciclobutilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000426] Etapa E: Preparação de 3-bromo-1-((6-ciclobutilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-ciclobutilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (68%).

[000427] Etapa F: Preparação de 1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol , para produzir o composto do título (72%).

[000428] Etapa G: Preparação de 1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (50%).

[000429] Etapa H: Preparação de N-(1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((6- ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina por 1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina, para produzir o composto do título (40%).

[000430] Etapa I: Preparação de (S)-N-(1-((6-ciclobutilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclobutilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4- dimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (29%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 593,1 (M+H). Exemplo 33 (S)-N-(1 -((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- (3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000431] Etapa A: Preparação de 2-bromo-6-ciclopentilpiridina: Preparado de acordo com o Exemplo 32, Etapa A, substituindo brometo de cloropentil zinco por brometo de clorobutil zinco, para produzir o composto do título (45%).

[000432] Etapa B: Preparação de (6-ciclopentilpiridin-2-il)metanol: Um frasco seco por chamas foi carregado com THF seco (88 mL) e resfriado para -78 °C. Para este foi adicionado n-BuLi (3,54 mL, 8,85 mmol, 2,5 M em hexanos), seguido pela adição lenta de solução de THF (10 mL) de 2-bromo-6-ciclopentilpiridina (2,00 g, 8,85 mmol) durante um período de 15 minutos. A mistura foi agitada a -78 °C durante 15 minutos, e DMF puro (1,03 mL, 13,3 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 15 minutos a -78 °C, então extinta com solução saturada de cloreto de amônio e deixou-se aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1,6 g de um óleo marrom. O material bruto foi então absorvido em metanol (50 mL), resfriado para 0 °C e NaBH4 (1,00 g, 26,5 mmol) foi então adicionado. Após 10 minutos, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi absorvido em solução saturada de cloreto de amônio, extraída com EtOAc, extratos secos sobre sulfato de sódio e concentrados. A cromatografia de coluna (100% acetato de etila) do material bruto produziu 0,549 g (35%) do composto do título como um óleo laranja.

[000433] Etapa C: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- ciclopentilpiridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-ciclopentilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000434] Etapa D: Preparação de 3-bromo-1-((6-ciclopentilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-ciclopentilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (69%).

[000435] Etapa E: Preparação de 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol , para produzir o composto do título (67%).

[000436] Etapa F: Preparação de 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: 1 -((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4- nitro-1H-indazol (0,470 g, 1,40 mmol) foi dissolvido em 14 mL de metanol. Para esta solução foi adicionado 20% de Pd(OH)2 (0,470 g, 50% de teor de água) e a mistura reacional foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 2 horas. Esta mistura foi filtrada através de papel de filtro GF/F e o filtrado foi concentrado para 0,340 g (79%) do composto do título.

[000437] Etapa G: Preparação de 7-cloro-N-(1-((6-ciclopentilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 7- cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila por 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila e 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-amina para produzir o composto do título (56%).

[000438] Etapa H: Preparação de (S)-N-(1-((6-ciclopentilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida:

[000439] Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo 7-cloro-N-(1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7-cloro-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-((3R,5S)- 3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol para produzir o composto do título (17%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 607,1 (M+H). Exemplo 34 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((4,6-dimetilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000440] Etapa A: Preparação de (4,6-dimetilpiridin-2-il)metanol: Preparado de acordo com o Exemplo 16, Etapa B, substituindo 4,6- dimetilpicolinaldeído por 6-ciclopropilpicolinaldeído, para produzir o composto do título (71%).

[000441] Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-4,6- dimetilpiridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (4,6-dimetilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000442] Etapa C: 3-bromo-1-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-4,6-dimetilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (100%).

[000443] Etapa D: Preparação de 1-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol, para produzir o composto do título (59%).

[000444] Etapa E: Preparação de 1-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo 1-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol por 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (88%).

[000445] Etapa F: Preparação de 7-cloro-N-(1-((4,6-dimetilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 7- cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila por 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila e 1-((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-amina para produzir o composto do título (54%).

[000446] Etapa G: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(1 -((4,6-dimetilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo 7-cloro-N-(1-((4,6-dimetilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7-cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol para produzir o composto do título (42%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 567,1 (M+H). Exemplo 35 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000447] Etapa A: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- metilpiridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-metilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000448] Etapa B: Preparação de 3-bromo-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-metilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (56%).

[000449] Etapa C: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (67%).

[000450] Etapa D: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol por 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (84%).

[000451] Etapa E: Preparação de 7-cloro-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin- 2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 7- cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila por 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila e 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-amina para produzir o composto do título (38%).

[000452] Etapa F: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo 7-cloro-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7- cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol para produzir o composto do título (11%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 553,1 (M+H). Exemplo 36 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-etilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000453] Etapa A: Preparação de 6-vinilpicolinato de etila: Preparado de acordo com a Preparação C, Etapa E, substituindo potássio trifluor(vinil)borato por trifluor(prop-1-en-2-il)borato de potássio para produzir o composto do título (99%).

[000454] Etapa B: Preparação de 6-etilpicolinato de etila: 6- vinilpicolinato de etila (4,70 g, 26,5 mmol) foi dissolvido em 100 mL de etanol. Para este foi adicionado 20% de Pd(OH)2 sobre carbono (1 g, 50% água) e a mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 2 horas. A mistura foi purgada com nitrogênio, filtrada através de papel de filtro GF/F, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 4,5 g (95%) do composto do título.

[000455] Etapa C: Preparação de (6-etilpiridin-2-il)metanol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa A, substituindo 6- etilpicolinato de etila por 6-isopropilpicolinato de etila, para produzir o composto do título (41%).

[000456] Etapa D: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- etilpiridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-etilpiridin-2-il)metanol por 6-isopropilpiridin-2-il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000457] Etapa E: Preparação de 3-bromo-1-((6-etilpiridin-2-il)metil)- 4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-etilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (72%).

[000458] Etapa F: Preparação de 1-((6-etilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4- nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-etilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (70%).

[000459] Etapa G: Preparação de 1-((6-etilpiridin-2-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo 1-((6-etilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol por 1- ((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (93%).

[000460] Etapa H: Preparação de 7-cloro-N-(1-((6-etilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 7- cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila por 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila e 1-((6-etilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol- 4-amina para produzir o composto do título (45%).

[000461] Etapa I: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(1 -((6-etilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo 7-cloro-N-(1-((6-etilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7- cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol para produzir o composto do título (27%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 567,1 (M+H). Exemplo 37 N-(1-((6-sec-butilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-((S)-3,4- dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000462] Preparado de acordo com o método do Exemplo 33, Etapas A até H, começando com brometo de sec-butil zinco em vez de brometo de cloropentil zinco na Etapa A. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 595,1 (M+H). Exemplo 38 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((5-propilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000463] Preparado de acordo com o método do Exemplo 33, Etapas B até H, usando 2-bromo-5-propilpiridina em vez de 2-bromo-6- ciclopentilpiridina na Etapa B. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 581,1 (M+H). Exemplo 39 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((5-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000464] Etapa A: Preparação de 5-(prop-1-en-2-il)picolinaldeído: Preparado de acordo com a Preparação C, Etapa E, substituindo 5- bromopicolinaldeído por 6-cloropicolinato de etila para produzir o composto do título (77%).

[000465] Etapa B: Preparação de (5-isopropilpiridin-2-il)metanol: 5- (prop-1-en-2-il)picolinaldeído (0,600 g, 4,08 mmol) foi dissolvido em metanol (15 mL). Para este foi adicionado Pd(OH)2 (0,600 mg, 20% de catalisador sobre carbono, 50% água em peso) e a mistura foi hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante 2 horas. A mistura foi então filtrada através de papel de filtro GF/F e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (84%).

[000466] Etapa C: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(1 -((5-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Exemplo 39 foi preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapas C até H, usando (5-isopropilpiridin- 2-il)metanol em vez de (6-ciclopentilpiridin-2-il)metanol na Etapa C. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 581,1 (M+H). Exemplo 40 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((6-isobutilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000467] Preparado de acordo com o método do Exemplo 33, Etapas A até H, usando brometo de isobutil zinco em vez de brometo de cloropentil zinco na Etapa A. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 595,2 (M+H). Exemplo 41 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((5-fluor-6-isopropilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000468] Etapa A: Preparação de 6-bromo-5-fluorpicolínico ácido: 2- Bromo-3-fluor-6-metilpiridina (3,60 g, 18,9 mmol) foi dissolvido em 10 mL de piridina em tubo de pressão. Para este foi adicionado 50 mL de água, e a mistura foi aquecida a 85°C. Permanganato de potássio (5,99 g, 37,9 mmol) foi adicionado, o tubo foi tampado, e a mistura foi agitada a 85 °C durante 48 horas. A mistura foi filtrada através de papel de filtro GF/F, e o filtrado foi concentrado para cerca da metade do volume sob pressão reduzida. O material restante foi acidificado para pH 4 com HCl aquoso 1M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 0,70 g do composto do título (17%).

[000469] Etapa B: Preparação de 1-((5-fluor-6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação C, Etapas D até F e Preparação D, Etapas B, D e E, começando com ácido 6-bromo-5-fluorpicolínico em vez de ácido 6- cloropicolínico na Preparação C, Etapa D, para produzir o composto do título.

[000470] Etapa C: Preparação de 1-((5-fluor-6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo 1-((5-fluor-6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol por 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (87%).

[000471] Etapa D: Preparação de (S)-4-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)piridin-2-amina: 4-Cloropiridin-2-amina (0,500 g, 3,89 mmol), (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etanol (1,23 g, 7,78 mmol), e hidróxido de potássio triturado (0,546 g, 9,72 mmol) foram combinados em 8 mL de DMSO em um tubo de pressão e aquecidos para 95 °C durante 16 horas. A mistura foi então diluída com água (100 mL), extraída 2 vezes com EtOAc, extratos lavados com salmoura, secos e concentrados sob pressão reduzida. A Cromatografia de coluna (5% de MeOH/DCM) produziu 0,484 g (50%) do composto do título.

[000472] Etapa E: Preparação de (S)-etil 7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato: Preparado de acordo com a Preparação C, Etapa C, substituindo (S)-4-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)piridin-2-amina por 4-fluorpiridin-2-amina, para produzir o composto do título (25%).

[000473] Etapa F: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(1 -((5-fluor-6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo (S)-etil 7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato por 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila e 1-((5-fluor-6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-amina, para produzir o composto do título (46%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 599,2 (M+H). Exemplo 42 (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-(2-(6-metilpiridin-2- il)etil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000474] Etapa A: Preparação de 3-bromo-1-(2-(6-metilpiridin-2- il)etil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo bromidrato de 2-(2-bromoetil)-6-metilpiridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (31%).

[000475] Etapa B: Preparação de 3-metil-1-(2-(6-metilpiridin-2-il)etil)- 4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-(2-(6-metilpiridin-2-il)etil)-4-nitro-1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (83%).

[000476] Etapa C: Preparação de 3-metil-1-(2-(6-metilpiridin-2-il)etil)- 1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo 3-metil-1-(2-(6-metilpiridin-2-il)etil)-4-nitro-1H-indazol por 1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (68%).

[000477] Etapa D: Preparação de 7-cloro-N-(3-metil-1-(2-(6- metilpiridin-2-il)etil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila por 7- fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila e 3-metil-1-(2-(6- metilpiridin-2-il)etil)-1H-indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina para produzir o composto do título (100%).

[000478] Etapa E: Preparação de (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(3-metil-1-(2-(6-metilpiridin-2-il)etil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo 7-cloro-N-(3-metil-1-(2-(6-metilpiridin- 2-il)etil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7- cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e (S)-2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etanol por 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol para produzir o composto do título (6%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 567,1 (M+H). Exemplo 43 (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-

[000479] Etapa A: Preparação de ácido 6-fluor-2-metil-3- nitrobenzoico: Ácido 2-Fluor-6-metilbenzoico (40 g, 0,26 mol) foi dissolvido em 320 mL de ácido sulfúrico e resfriado para -15 °C. Para este foram adicionados 14 mL de ácido nítrico fumegante em 60 mL de ácido sulfúrico durante um período de tempo de 10 minutos. Uma vez que a adição foi concluída, a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, então vertida em água gelada, e agitou-se. Os sólidos resultantes foram recolhidos e então dissolvidos em EtOAc, que foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado para 50 g (97%) do composto do título.

[000480] Etapa B: Preparação de 6-fluor-2-metil-3-nitrobenzoato de metila: Para uma mistura de ácido 6-fluor-2-metil-3-nitrobenzoico (21,2 g, 0,107 mol), carbonato de potássio em pó (36,8, 0,266 mol) em DMF (200 mL) foi adicionado iodeto de metila (37,8 g, 0,266 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, então diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (20% acetato de etila/hexano) produziu 12,6 g (56%) do composto do título.

[000481] Etapa C: Preparação de 3-amino-6-fluor-2-metilbenzoato de metila: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo 6-fluor-2-metil-3-nitrobenzoato de metila por 1-((6-ciclopentilpiridin-2- il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (95%).

[000482] Etapa D: Preparação de metil-5-fluor-1H-indazol-4- carboxilato: 3-amino-6-fluor-2-metilbenzoato de metila (7,50 g, 0,041 mol) foi dissolvido em 150 mL de ácido acético. Para este foi adicionado anidrido acético (14,6 g, 0,143 mol) e a mistura foi aquecida a 75 °C. Nitrito de sódio (11,3 g, 0,164 mol) foi adicionado em porções para a mistura reacional (evolução de um gás absorvido). A mistura foi agitada a 75 °C durante 16 horas, então se deixou resfriar à temperatura ambiente, e então a mesma foi vertida em 10% de solução aquosa fria de carbonato de potássio. Este material foi extraído duas vezes com EtOAc, os extratos secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:1 EtOAc/Hexanos) produziu 0,48 g de metil 1-acetil-5-fluor-1H- indazol-4-carboxilato. O material bruto foi então adicionado para 5 mL de 4M HCl/dioxano e 15 mL de metanol em um tubo de pressão e aquecido para 60 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e os sólidos resultantes foram absorvido em 10% de carbonato de potássio aquoso/EtOAc. A camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,483 g (5%) do composto do título.

[000483] Etapa E: Preparação de 3-bromo-5-fluor-1H-indazol-4- carboxilato de metila: Para uma solução de metil-5-fluor-1H-indazol-4- carboxilato (0,475 g, 2,45 mmol) em 25 mL de DMF foi adicionado N- bromosuccinimida (0,566 g, 3,18 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, então extinta com água. Esta mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados lavado com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:1 EtOAc/Hexano) produziu 0,459 g (69%) do composto do título.

[000484] Etapa F: Preparação de 3-bromo-1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-5-fluor-1H-indazol-4-carboxilato de metila: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo 3-bromo-5-fluor- 1H-indazol-4-carboxilato de metila por 3-bromo-4-nitro-1H-indazol e cloridrato de 2-(clorometil)-6-ciclopropilpiridina por cloridrato de 2- (clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (77%).

[000485] Etapa G: Preparação de 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5- fluor-3-metil-1H-indazol-4-carboxilato de metila: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6- ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluor-1H-indazol-4-carboxilato de metila por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (73%).

[000486] Etapa H: Preparação de ácido 1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-carboxílico: 1 -((6-ciclopropilpiridin- 2-il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-carboxilato de metila (0,310 g, 0,913 mmol) foi submetido a hidróxido de lítio aquoso 1M (1,83 mL, 1,83 mmol) em 10 mL de THF por 16 horas em refluxo. A mistura foi então diluída com HCl aquoso 1M (para pH 4), e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para produzir 0,206 g (69%) do composto do título.

[000487] Etapa I: Preparação de 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5- fluor-3-metil-1H-indazol-4-amina: ácido 1-((6-Ciclopropilpiridin-2- il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-carboxílico (0,205 g, 0,630 mmol) foi dissolvido em 6 mL de DMF. Para este foi adicionado difenilfosforil azida (0,260 g, 0,945 mmol) e TEA (0,263 mL, 1,89 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 horas, então se deixou agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:1 EtOAc:Hexanos) do material bruto produziu 0,107 g (57%) do composto do título.

[000488] Etapa J: Preparação de N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)- 5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol- 4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina, para produzir o composto do título (6,5%).

[000489] Etapa K: Preparação de (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2- il)metil)-5-fluor-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e substituindo (S)-2- (3,4-dimetilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol para produzir o composto do título (20%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 597,1 (M+H). Exemplo 44 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((5-(trifluormetil)piridin- 2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000490] Etapa A: Preparação de 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila: (E)-2-cloro-3-etóxi- 3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (Preparação B; 41,32 g, 219,0 mmol) foi suspenso (através de agitação magnética vigorosa) em éter anidro (0,3M, 365 mL) e ácido sulfúrico 6 N (18,25 ml, 109,5 mmol) foi adicionado. Mais água (cerca de 100 mL) foi adicionada para auxiliar na separação de fase. Quando o pH da camada do fundo (aquosa) caiu abaixo de 3, a camada de éter foi separada. A camada aquosa foi extraída ainda com éter (400 mL). As fases de éter combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e sulfato de magnésio durante 10 minutos. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, com a temperatura do banho de água não excedendo 20°C. Um óleo foi obtido, que solidificou mediante secagem sobre alto vácuo durante a noite. O sólido foi dissolvido em EtOH absoluto (0,3M, 360 mL), 4-(2- (4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)piridin-2-amina (28,95 g, 109,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 65 °C durante 18 horas. Após deixar a mistura resfriar, a suspensão resultante foi evaporada até secura. Os sólidos resultantes foram agitados com THF e recolhidos por filtração, então secos sob vácuo. O material bruto (isolado como o sal de HCl) foi misturado com água (400 mL) e etanol (200 mL). Bicarbonato de sódio (20 g) foi adicionado e agitou-se durante a noite. Suspensão foi evaporada até secura sob vácuo. O sólidos foram agitados em EtOAc/THF e isolados por filtração. Os sólidos foram então lavados com um grande volume de acetato de etila e THF por densidade. O filtrado foi ainda seco com sulfato de sódio e sulfato de magnésio, filtrado e evaporado até uma goma âmbar. Este material foi titulado com 2:1 éter-hexanos, e os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração para produzir 7-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (23,46 g, 59% de rendimento).

[000491] Etapa B: Preparação de 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de Lítio: Para 7-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (5,68 g, 15,8 mmol) em água (30 mL) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (0,67 g, 16,0 mmol). A reação foi aquecida para 95°C por 4 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e cloreto de hidrogênio (0,0394 mL, 4M em dioxano) foi adicionado à mistura reacional, que foi agitada durante 10 minutos. Água foi removida sob vácuo por durante a noite para produzir o composto do título (5,43 g).

[000492] Etapa C: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-5- (trifluormetil)piridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (5-(trifluormetil)piridin-2-il)metanol por isopropilpiridin-2- il)metanol, para produzir o composto do título (100%).

[000493] Etapa D: Preparação de 3-bromo-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-5- (trifluormetil)piridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (59%).

[000494] Etapa E: Preparação de 3-metil-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol por 3-bromo-1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (42%).

[000495] Etapa F: Preparação de 3-metil-1-((5-(trifluormetil)piridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 3-metil-4-nitro-1-((5-(trifluormetil)piridin-2- il)metil)-1H-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro- 1H-indazol, para produzir o composto do título (91%).

[000496] Etapa G: Preparação de 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(3-metil-1-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio (0,746 g, 2,204 mmol) foi dissolvido em 16 mL de NMP seco. Para este foi adicionado cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (0,538 g, 2,20 mmol) e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 3-Metil-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (0,500 g, 1,63 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 horas, então se deixou resfriar à temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc. Os extratos foram então lavados com 10% de solução aquosa de carbonato de potássio e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (7% de MeOH/DCM/0,5% de NH4OH) produziu 0,112 g (11%) do composto final. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 622,2 (M+H). Exemplo 45 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((6-(trifluormetil)piridin- 2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000497] Etapa A: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- (trifluormetil)piridina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa B, substituindo (6-(trifluormetil)piridin-2-il)metanol por isopropilpiridin-2- il)metanol para produzir o composto do título (100%).

[000498] Etapa B: Preparação de 3-bromo-4-nitro-1-((6- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6- (trifluormetil)piridina por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina, para produzir o composto do título (81%).

[000499] Etapa C: Preparação de 3-metil-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa E, substituindo 3-bromo-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol por 3-bromo-1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (42%).

[000500] Etapa D: Preparação de 3-metil-1-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com a Preparação D, Etapa F, substituindo 3-metil-4-nitro-1-((6-(trifluormetil)piridin-2- il)metil)-1H-indazol por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro- 1H-indazol para produzir o composto do título.

[000501] Etapa E: Preparação de ácido 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico: 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (8 g; 44,4 mmol) foi misturado com Tetra-hidrofurano (225 mL), etanol (110 mL) e água (55 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,962 g; 22,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover Tetra-hidrofurano e etanol. Ácido clorídrico 2 N foi adicionado à mistura aquosa para ajustar para pH 3. Um precipitado branco se formou e foi filtrado com secagem sob alto vácuo durante a noite para produzir ácido 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico como um sólido branco (6,3 g).

[000502] Etapa F: Preparação de 7-fluor-N-(3-metil-1-((6- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 44, Etapa G, substituindo 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico ácido por Lítio 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato e substituindo 3-metil-1-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- amina por 3-metil-1-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- amina, para produzir o composto do título (20%).

[000503] Etapa G: Preparação de 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi)-N-(3-metil-1-((6-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(3-metil-1-((6- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol, para produzir o composto final (41%). MS (APCI), varredura negativa, m/z = 620,4 (MH). Exemplo 46 (S)-N-(1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000504] Etapa A: Preparação de (S)-benzil 4-(2-hidróxietil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato: Preparado de acordo com o Exemplo 2, Etapa A, substituindo (S)-benzil 2-metilpiperazina-1-carboxilato por 1- etilpiperazina e bicarbonato de sódio por carbonato de potássio para produzir o composto do título (61%).

[000505] Etapa B: Preparação de (S)-2-(3-metilpiperazin-1-il)etanol: Preparado de acordo com o Exemplo 33, Etapa F, substituindo (S)- benzil 4-(2-hidróxietil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato por 1-((6- ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol, para produzir o composto do título (77%).

[000506] Etapa C: Preparação de (S)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(3-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo (S)-2-(3-metilpiperazin-1- il)etanol por 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol, para produzir o composto final (19%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 567,1 (M+H). Exemplo 47 N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000507] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida por 7-fluor-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida e 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol por 2-morfolinoetanol, para produzir o produto final (45%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 565,3 (M+H). Exemplo 48 bis Cloridrato de N-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000508] Etapa A: Preparação de (1-Isopropil-1H-pirazol-3-il)metanol: O 1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila comercialmente disponível foi dissolvido em dietil éter, a solução foi resfriada para 0°C, e a Solução 1M de lítio e alumínio em Tetra-hidrofurano foi adicionada. Após agitação durante 3 horas, a mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa de sal de Rochelle a 30% e foi agitada durante uma hora. A mistura resultante foi extraída duas vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10% de solução aquosa de carbonato de potássio e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto desejado (54% de rendimento).

[000509] Etapa B: Preparação de cloridrato de 3-(clorometil)-1- isopropil-1H-pirazol: (1-Isopropil-1H-pirazol-3-il)metanol foi dissolvido em diclorometano e SOCl2 (2 equivalentes) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite, então concentrada sob vácuo para produzir o composto desejado (rendimento quantitativo).

[000510] Etapa C: Preparação de 3-bromo-1-((1-isopropilpirazol-3- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa J, substituindo Cloridrato de 3-(clorometil)-1-isopropil-1H-pirazol por cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina para produzir o composto desejado (75% de rendimento).

[000511] Etapa D: Preparação de 3-metil-1-((1-isopropilpirazol-3- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa K, substituindo 3-Bromo-1-((1-isopropilpirazol-3-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol por 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto desejado (56%).

[000512] Etapa E: Preparação de 3-metil-1-((1-isopropilpirazol-3- il)metil)-4-amino-1H-indazol: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa L, substituindo 3-metil-1-((1-isopropilpirazol-3-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol por 3-metil-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol para produzir o composto desejado (77%).

[000513] Etapa F: Preparação de 7-cloro-N-(1-((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: 3-Metil-1-((1-isopropil-pirazol-3-il)metil)-4-amino-1H- indazol (1 equivalente) e 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (Exemplo 7 etapa D; 1 equivalente) foram dissolvidos em THF seco (0,2 M) e a solução resultante foi resfriada para 0 °C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,3 equivalentes) foi lentamente adicionado e a mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. THF foi removido sob vácuo e o material restante foi dividido entre água e acetato de etila. A camada aquosa do fundo foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o composto desejado (52% de rendimento).

[000514] Etapa G: Preparação de bis cloridrato de N-(1-((1-isopropil- 1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 7, Etapa F, substituindo 7-cloro-N-(1-((1-isopropil-1H- pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida por 7-cloro-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-(4-metilpiperazin- 1-il)etanol por 2-((3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etanol. O sal de HCl foi preparado submetendo o composto a 4M HCl/éter (20 equivalentes) em metanol e concentrando sob pressão reduzida para produzir o sal bis-HCl (45%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 556,3 (M+H). Exemplo 49 N-(1-((1 -isopropil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000515] Preparado de acordo com o Exemplo 48, Etapa G, substituindo 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanol por 2-(4-metilpiperazin- 1-il)etanol, para produzir o produto final (17%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 584,3 (M+H). Exemplo 50 Di-cloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)- 7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000516] Etapa A: Preparação de ácido 7-bromoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de metila: 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (4,93 g, 20,5 mmol) foi dissolvido em 80 mL de diclorometano seco. Para esta solução foi adicionado cloreto de oxalila (20,5 mL, 40,9 mmol, 2M em diclorometano) seguido por poucas gotas de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, então concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi absorvido em 100 mL de metanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas, então concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi suspenso em bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraído com diclorometano e EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 4,63 g (89%) do composto do título.

[000517] Etapa B: Preparação de 7-bromo-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa A, substituindo 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina por 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina e 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metila por 7- fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila, para produzir o composto do título (62%).

[000518] Etapa C: Preparação de di-cloridrato de N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: 7-Bromo-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,0486 g, 0,102 mmol) foi dissolvido em 2 mL de 1:1 DME:DMF. Para este foi adicionado ácido 6-metilpiridin-3-ilborônico (0,0210 g, 0,153 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mol%), e carbonato de sódio aquoso 2M (153 μL, 0,306 mmol). Nitrogênio foi borbulhado até a mistura por 5 minutos e a mistura foi então aquecida para 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e o precipitado resultante foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia de fase reversa do material bruto, seguido pelo tratamento com HCl/dioxano 4M produziu o produto final. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 488,2 (M+H). Exemplo 51 Cloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000519] 7-Bromo-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol- 4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 50, Etapas A-B; 0,0815 g, 0,171 mmol) foi dissolvido em 2 mL de 1:1 (DME:DMF). Para este foi adicionado terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (0,0795 g, 0,257 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mol%), e carbonato de sódio aquoso 2M (256 μL, 0,513 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 minutos e a mistura reacional foi então aquecida para 90 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc e o precipitado formado foi filtrado e o filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer terc-butil 4-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato, que foi tratado com HCl/dioxano 4M para produzir o produto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 478,2 (M+H). Exemplo 52 Tri-cloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)- 7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000520] terc-Butil 4-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato (Exemplo 51; 0,037 g, 0,064 mmol) foi dissolvido em 6 mL de metanol e 1,3 mL de HCl 6N em álcool isopropílico. 10% de Pd/C (0,075 g) foi adicionado e a mistura hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante 2 horas. Celite foi adicionado e a mistura foi então filtrada através de papel de filtro GF/F e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa, seguido pelo tratamento do material isolado com HCl/dioxano 4M para fornecer o composto do título (17% de rendimento). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 480,3 (M+H). Exemplo 53 7-fluor-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000521] Ácido 7-Fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,081 g, 0,449 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2 mL). Para este foi adicionado um pouco de gotas de DMF e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi dissolvido em 3 mL de 1:2 DCM:DMF. Para este foi adicionado 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- mL), formando um precipitado bege com agitação por muitas horas. Os sólidos foram recolhidos para produzir 0,100 g (54%) do composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 415,2 (M+H). Exemplo 54 Dicloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000522] 7-Fluor-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 53; 0,0144 g, 0,0347 mmol) foi suspenso em n-butanol (0,2 mL). Para este foi adicionado pirrolidina (7,25 μL, 0,0869 mmol) e a mistura foi aquecida para 120 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o material resultante foi absorvido em THF e concentrada três vezes para produzir um sólido marrom. Este material foi absorvido em diclorometano, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida (0,0127 g, 79%). O material resultante foi tratado comHCl 2M em dietil éter para fornecer dicloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 466,3 (M+H). Exemplo 55 Dicloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000523] Preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapa B, substituindo 7-fluor-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 53) por 7-fluor-N-(1- ((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida e 2-(pirrolidin-1-il)etanol por 2- morfolinoetanol. A purificação do material bruto por cromatografia de fase reversa produziu 71 mg (41%) do produto, que foi tratado com HCl/éter 2M para produzir o sal de dicloridrato. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 510,0 (M+H). Exemplo 56 4-(2-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[000524] Para uma solução 0,4 M de terc-butóxido de potássio (0,068 g, 0,606 mmol) em THF resfriado em um banho de água com gelo foi adicionado 4-(2-hidróxietil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila 0,278 g, 1,21 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos antes de adicionar 7-fluor-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 53; 0,100 g 0,241 mmol) em 2 mL de NMP. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitou-se por 1 hora, então se aqueceu para 60°C e agitou- se por 12 horas. THF foi removido por evaporação rotativa e a mistura foi aquecida para 120°C por 5 horas. Outro equivalente de t-butóxido de potássio foi adicionado e a mistura foi aquecida por mais 3 horas. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia preparativa de camada fina e cromatografia de fase reversa produziu o composto do título. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 625,0 (M+H). Exemplo 57 Sal de di-cloridrato de 7-(2-hidróxietóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000525] Preparado de acordo com o Exemplo 57, substituindo 2- terc-butóxietanol por 4-(2-hidróxietil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila para produzir 7-(2-terc-butóxietóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida. Este material foi tratado com TFA, seguido pelo tratamento com HCl/éter 2M para produzir o composto do título (20 mg, 65%). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 457,2 (M+H). Exemplo 58 7-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000526] Etapa A: Preparação de 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)piridin-2-amina: Um tubo lacrado contendo 4-cloro-2- piridinamina (4 g, 31,2 mmol), (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (8,4 g, 60,6 mmol), e sódio (1,46 g, 63,5 mmol) foi aquecido a 145 °C durante 8 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e água (25 mL) e diclorometano (50 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir 4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)piridin-2- amina como um sólido amarelo fraco (5,6 g).

[000527] Etapa B: Preparação de 7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila: 4-((2,2-Dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metóxi)piridin-2-amina (5,6 g, 0,025 mol) foi misturado com etanol (60 mL) em um frasco reacional sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Uma solução de 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 93 mL; Solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 60 °C sob nitrogênio durante 2 horas. Após deixar a mistura resfriar o solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido marrom. O sólido foi misturado com acetato de etila (200 mL) e solução de bicarbonato de sódio (100 mL) e agitado para dissolução. As fases foram separadas e a solução de bicarbonato foi extraída ainda com acetato de etila (50 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir um sólido O material bruto foi dissolvido em acetato de etila e passado através de uma curta coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etila para produzir 7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo fraco (5,76 g).

[000528] Etapa C: Preparação de ácido 7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico: 7-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (1,8 g, 5,63 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,284 g, 6,75 mmol) foram combinados em um frasco contendo Tetra- hidrofurano/etanol/água (1:2:1, 56 mL). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo para produzir uma goma amarela. Água (20 mL) e diclorometano foram adicionados. A camada aquosa foi separada e resfriada em um banho de água com gelo antes do ajuste para pH 4 com ácido cítrico a 20%. Um precipitado formou-se foi recolhido por filtração. Os sólidos foram lavados com uma pequena quantidade de água (5 mL) e secos sob vácuo para produzir ácido 7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico como um sólido branco (1,3 g).

[000529] Etapa D: Preparação de 7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: 7-((2,2- Ácido Dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (66 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e cloreto de oxalila em diclorometano 2 M (0,12 mL, 0,25 mmol) foi adicionado com uma gota de dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes da adição de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina (57 mg, 0,23 mmol) e di-isopropiletilamina (0,08 mL, 0,46 mmol), e então a mistura foi agitada durante a noite. A mistura bruta foi purificada usando cromatografia preparativa de camada fina (sílica, 20 x 20 cm, 1 mm) desenvolvida em uma câmara com 10% de metanol/diclorometano para produzir 7-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol- 4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (12 mg).

[000530] Etapa E: Preparação de 7-(2,3-di-hidróxi-propóxi)-N-(3- metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: 7-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-N-(3-metil-1- ((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (11 mg, 0,02 mmol) foi absorvido em 50% de ácido trifluoracético/água e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrado e seco sob alto vácuo por uma hora antes de tratar com excesso de ácido clorídrico 2 M em dietil éter. A solução foi agitada por uma hora e então concentrada para produzir 7-(2,3-di- hidróxi-propóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um resíduo incolor (8 mg). MS m/z 487,2 (M+1, APCI+). Exemplo 59 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000531] Etapa A: Preparação de 4-(2-morfolinoetóxi)piridin-2-amina: 2-Morfolinoetanol (2,2 g, 16,8 mmol) foi tratado com sódio (116 mg, 5,0 mmol) em um tubo lacrado e agitou-se à temperatura ambiente até homogeneidade. 4-Cloropiridin-2-amina (1,1 g, 8,9 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida para 145°C e agitou-se em tubo lacrado por 10 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente antes da diluição com acetato de etila e água. Após separação das camadas, a fase aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etila. A concentração da mistura reacional produziu um óleo viscoso que foi purificado em uma coluna de sílica Biotage 40+, eluindo com 10% de metanol/diclorometano, para produzir 4-(2- morfolinoetóxi)piridin-2-amina como um óleo viscoso que solidificou mediante secagem adicional sob alto vácuo (1,4 g).

[000532] Etapa B: Preparação de 7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila: 4-(2-Morfolinoetóxi)piridin-2-amina (1,37 g, 6,14 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) em frasco de fundo redondo. 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 30 mL; Solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxo com agitação durante a noite. A reação foi concentrada para produzir um sólido bege (1,31 g). O sólido foi purificado em uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de 50-100% de acetato de etila/hexanos sobre 800 mL seguido por eluição com 10% de metanol/diclorometano para produzir etil 7-(2-morfolinoetóxi)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxilato como um sólido branco (1 g).

[000533] Etapa C: Preparação de Lítio 7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato: 7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (1 g, 3,13 mmol) foi dissolvido em Tetra-hidrofurano/água (4:1, 0,5 M). Mono- hidrato de hidróxido de lítio (131 mg, 3,13 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída adicionalmente com Tetra-hidrofurano e concentrada. O material resultante foi seco sob alto vácuo por 6 horas para produzir Lítio 7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato como um sólido amarelo fraco (979 mg).

[000534] Etapa D: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Lítio 7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato (0,055 g, 0,186 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (0,6 mL), O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurôniohexafluorfosfato (53 mL, 0,17 mmol), 3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (Exemplo 35, Etapas A-D; 0,042 g, 0,167 mmol), e di-isopropiletilamina (0,058 mL, 0,334 mmol) foram combinados em um frasco de 1 dracma. A mistura agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta foi purificada usando cromatografia preparativa de camada fina (sílica, 20 x 20 cm, 1 mm) desenvolvida em uma câmara com 10% de metanol/diclorometano para produzir N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (6 mg). MS m/z 526,1 (M+, APCI+). Exemplo 60 7-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000535] Etapa A: Preparação de 4-(2-(dimetilamino)etóxi)piridin-2- amina: 2-Dimetilaminoetanol (34,8 g, 39,0 mmol) foi tratado com sódio (2,7 g, 11,7 mmol) em um tubo lacrado e agitou-se à temperatura ambiente até homogeneidade. 4-Cloropiridin-2-amina (5 g, 3,9 mmol) foi adicionada e a reação aquecida para 150°C e agitou-se em tubo lacrado por 8 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente antes de concentrar e triturar com diclorometano (50 mL) quatro vezes. Os triturados combinados foram concentrados e purificados por cromatografia de coluna para produzir 4-(2- (dimetilamino)etóxi)piridin-2-amina como um sólido amarelo (3,8 g).

[000536] Etapa B:Preparação de etil 7-(2- (dimetilamino)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato: 4-(2- (Dimetilamino)etóxi)piridin-2-amina (0,87 g, 4,8 mmol) foi dissolvido em etanol (15 mL) em frasco de fundo redondo. 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 23 mL; solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionado e a mistura refluxada por 10 horas. A mistura reacional foi concentrada para produzir um sólido bege (1,31 g). O sólido foi purificado usando uma coluna de sílica da Biotage (25+) eluindo com um gradiente de 50 - 100% acetato de etila/hexanos sobre 600 mL seguido por 10% de metanol/diclorometano para produzir 7-(2(dimetilamino)etóxi) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo (1,2 g).

[000537] Etapa C: Preparação de 7-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(3- metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: 3-Metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (59 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em tetra-hidropirano (DriSolve; 1,2 mL) e desgaseificado antes de preencher novamente com nitrogênio. A solução foi resfriada em um banho de água gelada por 15 minutos antes da adição gota a gota de Bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,25 mL, 1 M em Tetra-hidrofurano). A reação agitada durante 10 minutos antes da adição gota a gota em uma solução de 7-(2- (dimetilamino)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (31 mg, 0,12 mmol) em Tetra-hidrofurano (DriSolve; 1,2 mL) resfriado em um banho de água com gelo. A reação foi então agitada enquanto estava sendo resfriada em um banho de gelo-água por 1,5 horas. A reação foi extinta com água e concentrada. A purificação usando cromatografia de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10% para 60% de ACN/água, produziu 7-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (30 mg). MS m/z 484,1 (M+1, APCI+). Exemplo 61 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000538] Ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (62 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido puro em cloreto de tionila (112 mL, 1,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar e secar sob alto vácuo por 16 horas. O sólido resultante foi dissolvido em Tetra-hidrofurano (2 mL). 3-Metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (97 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 70°C em um banho de areia por 6 horas. A mistura foi concentrada e dividida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura antes da secagem sobre sulfato de sódio e concentrando. A cromatografia preparativa de camada fina (Sílica, 1 mm) do material bruto, eluindo com 10% de MeOH/DCM, produziu N- (3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida (48 mg) em em uma banda com Rf = 0,6. MS m/z 397,3 (M+1, APCI+). Exemplo 62 6-ciano-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000539] Etapa A: Preparação de 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: 2-amino-5-cianopiridina (15,5 g, 152 mmol) foi dissolvido em etanol (500 mL) em frasco de fundo redondo de 2 L. 2- cloro-3-oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 730 mL; Solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de etila como um sólido amarelo fraco (13,9 g).

[000540] Etapa B: Preparação de lítio 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato: 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (13,9 g, 65 mmol) e Mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,7 g, 65 mmol) foram dissolvidos em Tetra-hidrofurano/etanol/água (1:2:1, 150 mL:300 mL:150 mL). Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo para produzir Lítio 6- cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato (12,6 g).

[000541] Etapa C: 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio (138 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em NMP anidro (3,6 mL) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (115 mL, 0,7 mmol) adicionado gradualmente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 3- metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (186 mg, 0,7 mmol) foi então adicionado em uma porção e a reação aquecida para 80°C em um banho de areia por 6 horas. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado até que um precipitado formou-se e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante uma hora. O precipitado foi filtrado e seco sob alto vácuo durante 2 horas para produzir 6-ciano-N- (3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida como um sólido bege (140 mg). MS m/z 422,3 (M+1, APCI+). Exemplo 63 7-hidróxi-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000542] Etapa A: Preparação de 7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: 2-Aminopiridin-4-ol (3 g, 27 mmol) foi dissolvido em etanol (90 mL) em 250 mL frasco de fundo redondo. 2-cloro-3- oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 130 mL; solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionado e a mistura refluxada por 10 horas. A reação foi concentrada e triturada com acetato de etila antes da secagem sob alto vácuo para produzir 7- hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila as um sólido bege (829 mg).

[000543] Etapa B: Preparação de 7-(etóxi-metóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila: 7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (100 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e tratado com carbonato de potássio (79 mg, 0,57 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de adicionar clorometiletil éter (40 mg, 0,42 mmol) e aquecer a mistura a 60°C por 1 hora. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de fase reversa para produzir 7-(etóxi-metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (11 mg).

[000544] Etapa C: Preparação de 7-(etóxi-metóxi)-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: 3-Metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (22 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em tetra-hidropirano (DriSolve; 0,5 mL) e desgaseificado antes de preencher novamente com gás nitrogênio. A solução foi então resfriada em um banho de água gelada por 15 minutos antes de adicionar gradualmente bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,09 mL, 1 M em Tetra-hidrofurano). A reação foi agitada durante 10 minutos antes de adicionar gradualmente em uma solução de 7-(etóxi-metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (11 mg, 0,04 mmol) em Tetra-hidrofurano (DriSolve; 0,2 mL) resfriado em um banho de água com gelo. A reação foi então agitada enquanto estava sendo resfriada no banho de água com gelo por 1,5 horas. A reação foi extinta com água e concentrada. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com um gradiente de 10 % para 70 %de ACN/água sobre 25 volumes de coluna, para produzir 7-(etóxi-metóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (11,2 mg).

[000545] Etapa D: Preparação de 7-hidróxi-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: 7-(Etóxi-metóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (11,2 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,9 mL) e tratado com ácido trifluoracético (0,1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e seca sob alto vácuo para produzir 7-hidróxi-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (8 mg). MS m/z 413,2 (M+1, APCI+). Exemplo 64 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000546] Etapa A: Preparação de 4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc- butila: Um frasco foi carregado com 2-cloro-4-fluorpiridina (20 g, 152 mmol), carbamato de terc-butila (89 g, 760 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (1,39 g, 1,52 mmol), X-PHOS (1,48 g, 3,10 mmol), carbonato de césio (99g, 588 mmol), e Tetra- hidrofurano (500 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Esta mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 7 horas. Um adicional de um equivalente de carbonato de césio foi adicionado para conduzir a reação à conclusão. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite, e o Celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi dividido entre bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos com sulfato de sódio, concentrados sob vácuo e purificados por cromatografia de coluna para produzir 4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila como um sólido amarelo fraco (22,6 g).

[000547] Etapa B: Preparação de 4-fluorpiridin-2-amina: Um frasco foi carregado com 4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (3,5 g, 16,5 mmol) e diclorometano (100 mL). A mistura foi resfriada para 0-5 °C usando um banho de gelo/água. Ácido trifluoracético (75 mL) foi adicionado lentamente na parte de baixo do lado do frasco com agitação contínua. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada antes da divisão entre bicarbonato de sódio saturado e acetato de etila. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com sulfato de sódio antes de concentrar para produzir 4-fluorpiridin-2-amina como um sólido amarelo fraco (1,76 g).

[000548] Etapa C: Preparação de 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: 4-Fluorpiridin-2-amina (10,0 g, 48,0 mmol) foi misturada com etanol (40 mL) em um frasco reacional sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Uma solução de 2-cloro-3- oxopropanoato de etila (5% em benzeno, 178 mL; solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 60 °C sob nitrogênio durante 4 horas. Após deixar a mistura resfriar o solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido marrom. O sólido foi misturado com acetato de etila (300 mL) e solução de bicarbonato de sódio (75 mL) e agitado para dissolução. As fases foram separadas e a solução de bicarbonato foi extraída ainda com acetato de etila (75 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir um sólido. O material bruto foi dissolvido em acetato de etila e passado através de uma curta coluna de sílica, eluindo com acetato de etila para produzir 7-fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila como um sólido branco (13 g).

[000549] Etapa D: Preparação de ácido 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico: 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (8 g; 44,4 mmol) foi misturado com Tetra-hidrofurano (225 mL), etanol (110 mL) e água (55 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,962 g; 22,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura concentrada sob pressão reduzida para remover Tetra-hidrofurano e etanol. Ácido clorídrico (2N) foi adicionado à mistura aquosa para ajustar para pH 3. Precipitado branco foi formado e foi filtrado com secagem sob alto vácuo durante a noite para produzir ácido 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico como um sólido branco (6,3 g).

[000550] Etapa E: Preparação de 7-fluor-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin- 2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma solução de ácido 7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,15 g, 0,84 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona anidra (4 mL) e tratado com anidro trietilamina (0,3 mL, 2,11 mmol) deixando com agitação até a mistura reacional se tornar homogênea. Cloreto de 2,4,6- Triclorobenzoíla (0,22 g, 0,89 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Dentro de 5 minutos, o precipitado anidro se formou e agitação rigorosa foi necessária. 3-Metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina (Exemplo 35, Etapas A-D; 0,19 g, 0,75 mmol) foi adicionado como uma solução 0,5 M em 1-metil-2-pirrolidinona anidra. A reação foi aquecida em um banho de areia a 80°C e agitou-se durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e solidos foram removidos por filtração. O bolo de filtro foi lavado com acetato de etila e o filtrado foi concentrado. O material resultante foi diluído com bicarbonato de sódio saturado e um precipitado marrom escuro se formou. O precipitado foi isolado por filtração para produzir 7-fluor-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido marrom (170 mg).

[000551] Etapa F: Preparação de 4-(2-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7- ilóxi)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: Um frasco foi carregado com terc-butóxido de potássio solido (0,07 g, 0,64 mmol), 4- (2-hidróxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,17 g, 0,74 mmol), e terc-butanol (0,6 mL). A mistura foi aquecida para 60°C por 20 minutos antes de adicionar N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)-7-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,045 g, 0,105 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida em um banho de areia a 80°C com agitação durante a noite. A mistura reacional foi extinta com água e concentrada antes da purificação por cromatografia de fase reversa em uma coluna de + C18 da Biotage 25, eluindo com um gradiente de 0 - 65% de acetonitrila/água sobre 12 volumes de coluna, para produzir 4-(2-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (40 mg) as um sólido bege. MS (APCI), varredura positiva, m/z = 639,1 (M+).

[000552] Etapa G: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: 4-(2-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol- 4-ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,04 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em metanol e tratado com concentrada cloreto de hidrogênio. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrar e secar sob alto vácuo durante a noite para produzir N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(piperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido branco (38 mg). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 539,1 (M+). Exemplo 65 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000553] Etapa A: Preparação de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona: Um frasco foi carregado com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,204 g, 16,56 mmol), acetato de potássio (4,432 g, 45,15 mmol), DPPF (0,2502 g, 0,4515 mmol), PdCl2(DPPF)*dcm (0,3733 g, 0,4515 mmol), e dioxano (37 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio em capela e aquecida a uma temperatura de banho de óleo de 80°C com agitação durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação foi feita usando cromatografia flash eluindo com um gradiente de 0-50 % de acetato de etila/hexanos para produzir 1-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona com o um óleo incolor que se solidificou para um sólido esbranquiçado sob alto vácuo (331 mg). MS (APCI), varredura positiva, m/z = 504,2 (M+).

[000554] Etapa B: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: 7-Bromo-N-(3-meti l-1 -((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (0,05 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em dimetoxietano:dimetilformamida (1:1, 0,8 mL) em um frasco de 2 dracma, e 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2(1H)-ona (0,04 g, 0,17 mmol), PdCl2(dppf)*dcm (0,005 g, 0,006 mmol), e carbonato de sódio 2 M (0,17 mL, 0,34 mmol) foram adicionados. Nitrogênio foi borbulhado até a mistura reacional por 5 minutos antes de tampar o frasco e aquecer em um banho de areia a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. Um precipitado esverdeado se formou e foi recolhido. O material bruto foi purificado por cromatografia preparatória de camada fina (sílica, 20 x 20 cm, 0,5 mm) desenvolvida em uma câmara com 10% de MeOH/DCM. A banda de UV ativa com Rf = 0,1 foi isolada e a sílica lavada com 10% de MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para produzir N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido bege (31 mg). Exemplo 66 N-(1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000555] Etapa A: Preparação de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Um primeiro frasco foi carregado com 1,4- dioxano/H2O (30 mL/5 mL). O frasco foi resfriado para 0°C e vácuo foi aplicado durante 20 minutos. Um segundo frasco foi carregado com K2CO3 (2,92 g, 21,1 mmol), 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4- nitro-1H-indazol (1,98 g, 5,28 mmol), diacetoxipaládio (0,0592 g, 0,264 mmol), ácido metilborônico (0,948 g, 15,8 mmol) e sódio 2'- (dicicloexilfosfina)-2,6-dimetóxibifenil-3-sulfonato (0,270 g, 0,528 mmol). O segundo frasco foi esvaziado com vácuo e preenchido novamente com N2 por 3 vezes. O dioxano/H2O desgaseificado frio foi então adicionado para o segundo frasco, que foi novamente esvaziado com vácuo e preenchido novamente com argônio 5 vezes. A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, seca (Na2SO4) e concentrada para produzir o produto desejado, que foi usado sem purificação adicional.

[000556] Etapa B: Preparação de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Para uma suspensão de 1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol (1,51 g, 4,87 mmol) em EtOH/H2O (40 mL/10 mL) foi adicionado ferro (5,43 g, 97,3 mmol) e cloreto de amônio (0,260 g, 4,87 mmol). A mistura reacional foi aquecida para refluxo durante três horas, então resfriada para 60°C e filtrada através de um coxim de Celite®. O bolo de filtro foi lavado com EtOH/Et3N (20:1, 200 mL) e MeOH/DCM (1:1, 100 mL). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL). O acetato de etila foi lavado com NaHCO3, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para produzir o produto desejado (57%).

[000557] Etapa C: Preparação de N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 138. MS (ES+APCI) m/z = 567,1 (M+H). Exemplo 67 N-(1-((1 -isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000558] Preparado de acordo com o método do Exemplo 66, substituindo 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol na Etapa B com 1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-4- nitro-1H-indazol. MS (ES+APCI) m/z = 570,2 (M+H). Exemplo 68 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1-metil-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000559] Etapa A: Preparação de 7-bromo-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Para uma solução de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina (197,8 mg, 0,784 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 1,6 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, então foi adicionada gota a gota para uma solução resfriada (banho de água com gelo) de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metila (200 mg, 0,784 mmol) em THF anidro (3 mL). O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e extinta com água. A suspensão resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 8% de MeOH/DCM como eluente para produzir 255,6 mg do produto desejado como um sólido amarelo.

[000560] Etapa B: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: Um frasco seco equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (14,4 mg, 0,069 mmol), 7- bromo-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 50, Etapas A-B; 30 mg, 0,063 mmol), Pd(PPh3)4 (3,7 mg, 0,003 mmol), e carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmol). Para o frasco foi adicionada mistura de água: DMF:CH3CN (1:1:4,5; 0,16:0,16:1,0 mL), e a mistura reacional foi desgaseificada sob nitrogênio e aquecida a 80 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc e DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 8% de MeOH/DCM como eluente para produzir 12,7 mg do produto como um sólido amarelo. MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H) detectado. Exemplo 69 7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000561] Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 68, usando 7-bromo-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 1H NMR (CDCl3, δ) 9,55 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,58 (s, 3h), 2,40 (s, 6H). Exemplo 70 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000562] Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 68 usando 7-bromo-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila. MS (ES+APCI) m/z = 463 (M+H) detectado. Exemplo 71 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1 -metil-1H- pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000563] Etapa A: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 4-nitro-1H-indazol: Um frasco equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com 3-iodo-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol (Exemplo 89, Etapas A-B; 100 mg, 0,254 mmol), trio-tolilfosfina (15,4 mg, 0,051 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (23 mg, 0,025 mmol). O frasco foi purgado com nitrogênio e DMF anidro (30 mL), e tetrametilestanano (0,04 ml, 0,28 mmol) foram adicionados, seguido por trietilamina (0,04 mL, 0,30 mmol). O frasco foi desgaseificado sob nitrogênio e aquecido a 80 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 2% de MeOH/DCM como eluente para produzir 56,8 mg do produto desejado como um sólido amarelo.

[000564] Etapa B: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Uma suspensão de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol (54 mg, 0,19 mmol) em EtOH absoluto (1,5 mL) foi tratada à temperatura ambiente com di-hidróxipaládio (27 mg, 0,019 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas, então filtrada através de um coxim de Celite® e concentrada para produzir 36 mg do produto desejado como um óleo amarelo claro.

[000565] Etapa C: Preparação de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de metila: Um frasco de 50 mL equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com ácido 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (1,00 g, 4,15 mmol), DCM (20 mL), cloreto de oxalila (0,72 mL, 1,46 mmol), e resfriado em um banho de água com gelo. Quatro gotas de DMF foram adicionadzs à reação, e o frasco foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada para secura, resfriada em um banho de água gelada, e 30 mL de MeOH foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada para secura, e ressuspensa em solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A suspensão foi extraída com DCM e EtOAc, os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para produzir o produto desejado (0,918 g) as um sólido castanho.

[000566] Etapa D: Preparação de 7-(1-metil-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metila: Um frasco seco equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de metila (200 mg, 0,784 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (180 mg, 0,869 mmol) e aduto de PdCl2(dppf) diclorometano (64 mg, 0,078 mmol). Para o frasco foram adicionados 3 mL de 1,2-dimetoxietano contendo 1% de etanol absoluto, seguido por adição de trietilamina (0,22 mL, 1,57 mmol). O frasco foi desgaseificado sob nitrogênio e aquecido a 85 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente e então diluída com água. A suspensão resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 4% de MeOH/DCM como eluente para produzir 47,4 mg do produto desejado puro como um sólido amarelo fraco.

[000567] Etapa E: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: Para uma solução de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-amina (46,7 mg, 0,185 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 0,38 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, então adicionada gota a gota para uma solução resfriada (banho de água com gelo) de 7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de metila (47,4 mg, 0,185 mmol) em THF anidro (2 mL). O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e extinta com água. A suspensão resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para produzir o produto seco. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 8% de MeOH/DCM como eluente para produzir 45,7 mg do produto desejado puro como um sólido castanho amarelado. MS (ES+APCI) m/z = 477 (M+H) detectado. Exemplo 72 7-(2-(dimetilamino)etil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000568] Etapa A: Preparação de (Z)-7-(2-etóxi-vinil)-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Um frasco foi carregado com 7-bromo-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (Exemplo 50, Etapas A-B; 100 mg, 0,21 mmol), tri-O- tolilfosfina (12,8 mg, 0,042 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (19,3 mg, 0,021 mmol). Para o frasco foi adicionado DMF (3 mL), seguido por (Z)-tributil(2-etóxi-vinil)estanano (114 mg, 0,316 mmol) e trietilamina (0,04 mL, 0,30 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada sob nitrogênio, e agitou-se a 100 °C durante 10 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com água, e extraída com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 5% de MeOH/DCM como eluente para produzir 82,8 mg do produto como um sólido amarelo.

[000569] Etapa B: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Uma solução de (Z)-7-(2-etóxi-vinil)-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (82,8 mg, 0,177 mmol) em 1:1 dioxano/água (2 mL) foi tratada com 45 equivalentes de solução de ácido clorídrico 4,0 M em dioxano à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, concentrados, e submetidos à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com uma solução a 10% de MeOH em DCM como eluente para produzir 37 mg do produto desejado impuro como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[000570] Etapa C: Preparação de 7-(2-(dimetilamino)etil)-N-(3-metil- 1 -((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Uma solução de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)-7-(2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (33 mg, 0,068 mmol) e dimetilamina (0,34 mL, 0,68 mmol) em 1,4 mL de uma mistura 1:1 de MeOH/EtOH foi tratada à temperatura ambiente com excesso (10 equivalentes) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Mais 10 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de sódio foram adicionados, e agitação foi continuada por mais algumas horas. A mistura reacional foi extinta com um volume igual de bicarbonato de sódio aquoso, saturado, e extraída com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, concentrados, e submetidos à cromatografia preparativa em camada fina em sílica, com uma mistura de 8% de MeOH-2% de NH37N /MeOH/DCM como eluente, para produzir 6,6 mg do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 468 (M+H) detectado. Exemplo 73 7-(2-hidróxietil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000571] Uma solução de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)-7-(2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (5 mg, 0,011 mmol) em 0,5 mL EtOH absoluto foi tratada à temperatura ambiente com 3 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de sódio. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, após o que mais 10 equivalentes de agente de redução foram adicionados. Agitação foi continuada até que o material de partida foi consumido. A reação foi extinta com excesso de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 5% de MeOH/DCM como eluente para produzir 3,7 mg do produto como um sólido branco. MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H) detectado. Exemplo 74 7-(2-(2-metóxietilamino)etil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000572] Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 72 a partir de N-(3-etil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 2-metóxi-etanamina. MS (ES+APCI) m/z = 498 (M+H) detectado. Exemplo 75 7-(1-(2-hidroxietilamino)etil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000573] Preparado a partir de 7-acetil-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 79) e etanolamina seguindo o procedimento no Exemplo 72, Etapa C. MS (ES+APCI) m/z = 484 (M+H) detectado. Exemplo 76 7-(1 -hidróxietil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000574] Isolado como um subproduto a partir de Preparação do Exemplo 75. MS (ES+APCI) m/z = 441 (M+H) detectado. Exemplo 77 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(pirrolidin-1- il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000575] Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 72 a partir de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 72, Etapas A-B) e pirrolidina. MS (ES+APCI) m/z = 494 (M+H) detectado. Exemplo 78 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000576] Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 72 a partir de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (2-oxoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida e 1-metilpiperazina. MS (ES+APCI) m/z = 523 (M+H) detectado. Exemplo 79 7-acetil-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000577] Etapa A: Preparação de 7-(1-etóxi-vinil)-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Um frasco equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com 7-bromo-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (Exemplo 50, Etapas A-B; 74,8 mg, 0,157 mmol), tri-O- tolilfosfina (9,6 mg, 0,031 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (14,4 mg, 0,015 mmol). DMF anidro (2 mL), tributil(1-etóxi-vinil)tin (0,07 mL, 0,22 mmol) e trietilamina (0,03 mL, 0,22 mmol) foram adicionados para o frasco, e a mistura reacional foi desgaseificada sob nitrogênio e agitou-se a 100 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com excesso de água e extraída com DCM e EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (sílica, 5% de MeOH/DCM como eluente) para produzir 56,4 mg do produto desejado como um sólido amarelo.

[000578] Etapa B: Preparação 7-acetil-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma solução de 7-(1-etóxi-vinil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (56,4 mg, 0,121 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada à temperatura ambiente com uma solução 4,0 M de HCl em dioxano (10 equivalentes). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, então extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A suspensão resultante foi extraída com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (sílica, 5% de MeOH/DCM como eluente) para produzir 24 mg do produto desejado como um sólido MS (ES+APCI) m/z = 439 (M+H) detectado. Exemplo 80 N-(1 -benzil-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000579] Etapa A: Preparação de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com o método do Exemplo 89.

[000580] Etapa B: Preparação de 3-metil-4-nitro-1H-indazol: Uma solução de dimetil zinco (1,73 ml, 3,46 mmol) foi adicionada gota a gota para uma mistura de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol (0,500 g, 1,73 mmol) e (1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno) dicloropaládio (0,427 g, 0,519 mmol) em dioxano (0,2M, 9 mL) sob argônio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após resfriamento, MeOH (<1 mL) foi adicionado, seguido por 2N de HCl (1 mL) e DCM (5 mL). Após agitação da mistura durante 30 minutos, a camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), concentrados e purificados em sílica gel (1-10% de EtOAc em DCM para fornecer 3- metil-4-nitro-1H-indazol (0,082 g, 27% de rendimento) como um resíduo castanho.

[000581] Etapa C: Preparação de 1-benzil-3-metil-4-nitro-1H-indazol: Para uma solução de 3-metil-4-nitro-1H-indazol (0,100 g, 0,564 mmol) em acetona (0,4M, 1,4 mL) resfriada para 0°C foi adicionado hidróxido de potássio (0,0475 g, 0,847 mmol). Após 15 minutos a 0°C, (bromometil)benzeno (0,0737 ml, 0,621 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e então concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (10-50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-benzil-3-metil-4-nitro-1H-indazol (0,052 g, 34% de rendimento) como uma goma amarela.

[000582] Etapa D: Preparação de 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4- amina: Uma solução de 1-benzil-3-metil-4-nitro-1H-indazol (0,052 g, 0,19 mmol), cloreto de amônio (0,0052 g, 0,097 mmol) em 4:1 EtOH/água (5 mL) foi tratada com ferro (0,11 g, 1,9 mmol) e refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e resíduo foi agitado em EtOAc/água, filtrada através de papel GF/F, e concentrada para fornecer 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-amina (0,46 g, 82% de rendimento) como uma goma amarela.

[000583] Etapa E: Preparação de N-(1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-il)- 7-(2-metóxi-etóxi) imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma mistura de ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,035 g, 0,148 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de oxalila em diclorometano (2M, 0,081 mL, 0,163 mmol) com uma quantidade catalítica (gota) de DMF. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-amina (0,0387 g, 0,163 mmol) foi adicionado (como uma solução em 1 mL de cloreto de metileno), seguido por di-isopropiletilamina (0,0310 mL, 0,178 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e então dividida entre água e DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), evaporados em vácuo e purificados em sílica gel (10-50% de EtOAc em hexanos) para produzir N-(1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,022 g, 33% de rendimento) como um sólido branco, 22 mg. MS (APCI) m/z = 456 (M+H). Exemplo 81 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000584] Etapa A: Preparação de (6-metilpiridin-3-il)metanol: Uma solução de metil 6-metilnicotinato (16,3 g, 108 mmol) em MeOH (150 mL) foi tratado com boro-hidreto de sódio (12,2 g, 323 mmol) à temperatura ambiente em porções. A mistura foi extinta com água (100 mL) e concentrada. Esta mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone) e concentrados para produzir (6-metilpiridin-3-il)metanol (8,5 g, 64% de rendimento) como um óleo amarelo claro.

[000585] Etapa B: Preparação de cloridrato de 5-(clorometil)-2- metilpiridina: (6-Metilpiridin-3-il)metanol (8,54 g, 69,34 mmol) foi dissolvido em tolueno (0,5M, 125 mL). Cloreto de tionila (10,12 mL, 138,7 mmol) foi adicionado gota a gota, tempo durante o qual um sólido branco começou a precipitar da solução. A mistura foi aquecida para 65°C e agitou-se por 1 hora. A mistura foi concentrada, agitada em éter e r por filtração para fornecer cloridrato de 5-(clorometil)-2- metilpiridina (11,3 g, 92% de rendimento) como um sólido bege.

[000586] Etapa C: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)- 4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo (bromometil)benzeno com cloridrato de 5-(clorometil)- 2-metilpiridina.

[000587] Etapa D: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo 1-benzil-3-metil-4-nitro-1H-indazol com 3-metil-1-((6- metilpiridin-3-il)metil)-4-nitro-1H-indazol. Etapa E: Preparação de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-3- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e 1-benzil-3- metil-1H-indazol-4-amina com ácido imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico e 3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-amina (8 mg, 11% de rendimento). MS (APCI) m/z = 397 (M+H). Exemplo 82 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(3-metil-1-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000588] Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-amina com 3-metil-1-((tetra- hidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 464 (M+H). Exemplo 83 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(3-metil-1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000589] Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-amina com 3-metil-1-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 464 (M+H). Exemplo 84 N-(1 -(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000590] Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-amina com 1- (ciclopropilmetil)-3-metil-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 420 (M+H). Exemplo 85 N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000591] Preparado de acordo com o método do Exemplo 80, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico e 1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-amina com 3-metil-1-((6- metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-amina e 7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio, respectivamente. MS (APCI) m/z = 539 (M+H). Exemplo 86 N-(1 -((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000592] Etapa A: Preparação de 6-etóxipicolinato de etila: lodoetano (6,90 mL, 86,3 mmol) foi adicionado para uma suspensão de ácido 6- hidróxipicolínico (3,0 g, 21,6 mmol) e carbonato de prata (11,9 g, 43,1 mmol) em clorofórmio (0,1M, 200 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Material insolúvel foi removido por filtração e o sólido foi lavado com clorofórmio. O filtrado foi concentrado para produzir 6-etóxipicolinato de etila (4,14 g, 98% de rendimento) como um óleo avermelhado.

[000593] Etapa B: Preparação de (6-etoxipiridin-2-il)metanol: Boro- hidreto de sódio (16,0 g, 424 mmol) foi adicionado em porções durante 35 minutos para 6-etóxipicolinato de etila (4,14 g, 21,2 mmol) em EtOH (0,2M, 200 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura foi concentrada e o resíduo foi distribuído entre água e DCM. A camada orgânica foi seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), e concentrada para produzir (6-etoxipiridin-2-il)metanol (3,05 g, 94% de rendimento) como um óleo amarelo fraco.

[000594] Etapa C: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- etoxipiridina: (6-Etoxipiridin-2-il)metanol (3,00 g, 19,6 mmol) foi dissolvido em tolueno (0,5M, 40 mL). Cloreto de tionila (2,86 ml, 39,2 mmol) foi adicionado gota a gota, tempo durante o qual um sólido branco começou a precipitar da solução. A mistura foi aquecida para 65°C com agitação por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo agitado com éter e recolhido por filtração para produzir cloridrato de 2- (clorometil)-6-etoxipiridina (1,2 g, 29% de rendimento).

[000595] Etapa D: Preparação de 3-bromo-1-((6-etoxipiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Para uma solução de 3-bromo-4-nitro-1H- indazol (1,5 g, 6,20 mmol) em DMF (0,5M, 12 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,71 g, 12,4 mmol) à temperatura ambiente. Após 15 minutos, cloridrato de 2-(clorometil)-6-etoxipiridina (1,29 g, 6,20 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada e diluída com gelo-água (300 mL). Os precipitados sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos sob alto vácuo durante a noite para fornecer 3-bromo-1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol (1,21 g, 52 % de rendimento).

[000596] Etapa E: Preparação de 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil- 4-nitro-1H-indazol: Uma solução de 3-bromo-1-((6-etoxipiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol (0,500 g, 1,33 mmol) em dioxano (0,2M, 7 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,916 g, 6,63 mmol), ácido metilborônico (0,793 g, 13,3 mmol), água (0,239 mL, 13,3 mmol), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,0766 g, 0,0663 mmol) à temperatura ambiente, purgando sob argônio. A mistura foi refluxada durante a noite, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Filtro de papel de fibra de vidro, concentrada e purificada em sílica (1075% de EtOAc em hexanos) para produzir 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)- 3-metil-4-nitro-1H-indazol (0,118 g, 28% de rendimento).

[000597] Etapa F: Preparação de 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil- 1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol (0,118 g, 0,378 mmol), cloreto de amônio (0,0101 g, 0,189 mmol) em 4:1 EtOH/água (2 mL) foi tratado com ferro (0,211 g, 3,78 mmol) e refluxada durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo absorvido em EtOAc-água e filtrado através de filtro de papel de fibra de vidro. A fase orgânica foi separada, seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), e concentrada para fornecer 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-amina (0,076 g, 71% de rendimento) como uma goma amarela.

[000598] Etapa G: Preparação de N-(1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 85, substituindo 3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H- indazol-4-amina com 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- amina. MS (APCI) m/z = 569 (M+H). Exemplo 87 N-(1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000599] Etapa A: Preparação de (6-metoxipiridin-2-il)metanol: Uma solução fria de ácido 6-metóxipicolínico (1,8 g, 11,8 mmol) em Tetra- hidrofurano (0,3M, 40 mL) foi tratada com Hidreto de lítio e alumínio (11,8 mL, 11,8 mmol) a 0°C. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, vertida em um béquer contendo sal de Rochelle aquoso saturado e agitação à temperatura ambiente continuou por 1 hora. O produto foi extraído a partir de EtOAc, seco (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone) em papel, concentrado (1,13 g, 69% de rendimento) como um óleo claro.

[000600] Etapa B: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- metoxipiridina: Preparado de acordo com o Exemplo 86, Etapa C, substituindo (6-Etoxipiridin-2-il)metanol com (6-metoxipiridin-2- il)metanol.

[000601] Etapa C: Preparação de 3-bromo-1-((6-metoxipiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com o Exemplo 86, Etapa D, substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-etoxipiridina com cloridrato de 2-(clorometil)-6-metoxipiridina.

[000602] Etapa D: Preparação de 1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-3- metil-4-nitro-1H-indazol: Preparado de acordo com o Exemplo 86, Etapa E, substituindo 3-bromo-1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H- indazol com 3-bromo-1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol.

[000603] Etapa E: Preparação de 1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-amina: Preparado de acordo com o Exemplo 86, Etapa F, substituindo 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H- indazol com 1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-4-nitro-1H-indazol.

[000604] Etapa F: Preparação de N-(1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-3- metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 86, Etapa G, substituindo 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4- amina com 1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 555 (M+H). Exemplo 88 N-(3-metil-1-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000605] Preparado de acordo com o método do Exemplo 86, substituindo 1-((6-etoxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-amina na Etapa F com 3-metil-1-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 545 (M+H). Exemplo 89 Tetracloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000606] Etapa A: Preparação de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol: Uma solução de 4-nitro-1H-indazol (50,0 g; 306 mmol) em DMF (600 mL) foi resfriada para 5 °C sob uma atmosfera de nitrogênio com agitação. O hidróxido de potássio em pó (68,8 g; 1226 mmol) foi adicionado. Uma solução de iodo (156 g; 613 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado lentamente a uma mistura reacional durante 2 horas mantendo a temperatura entre 5 e 10 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas. Iodo adicional (39,0 g; 153,2 mmol) e hidróxido de potássio (17,2 g; 306,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25 °C durante um adicional de 12 horas. A mistura reacional foi adicionada para uma solução aquosa de bissulfito de sódio (10% de solução; 3300 mL) com agitação. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água. O material foi seco em um forno a vácuo 40 °C. O material foi dissolvido em cloreto de metileno/metanol (10:1; 1,5 L) e filtrado através de Celite® para remover impurezas inorgânicas. A concentração de uma solução sob vácuo produziu 3- iodo-4-nitro-1H-indazol como um sólido amarelo (75 g).

[000607] Etapa B: Preparação de 3-iodo-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 4-nitro-1H-indazol: Para uma solução de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol (172 mg, 0,596 mmol) em DMF seco (3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio seco foi adicionado 2-(bromometil)-6-metilpiridina (122 mg, 0,656 mmol) e carbonato de potássio (165 mg, 1,19 mmol) com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com água (20 mL) e extraída em acetato de etila. A fase orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado usando cromatografia preparativa em sílica, eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para produzir 3-iodo-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol (213 mg).

[000608] Etapa C: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 4-nitro-1H-indazol: Um frasco seco equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com 3-iodo-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-4-nitro-1H-indazol (100 mg, 0,254 mmol), tri-o- tolilfosfina (15,4 mg, 0,051 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (23 mg, 0,025 mmol). O frasco foi purgado com nitrogênio e DMF anidro (30 mL) e tetrametilestanano (0,04 mL, 0,28 mmol) foram adicionados, seguido por trietilamina (0,04 mL, 0,30 mmol). O frasco foi desgaseificado sob nitrogênio e aquecido a 80 °C durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída várias vezes com DCM e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 2% de MeOH/DCM como eluente para produzir 56,8 mg do produto desejado como um sólido amarelo.

[000609] Etapa D: Preparação de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Uma suspensão de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol (54 mg, 0,19 mmol) em EtOH absoluto (1,5 mL) foi tratada à temperatura ambiente com 10% de hidróxido de páládio sobre carbono (27 mg, 0,019 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas, e então filtrada através de um coxim de Celite®, lavegem com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto (36 mg) como um óleo amarelo.

[000610] Etapa E: Preparação de tetracloridrato de N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma solução resfriada (0 °C) de 3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- amina (1,67 g; 6,62 mmol) em THF anidro (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado Bis(trimetilsilil)amida de lítio (6,50 mL; solução 1,0M em THF; 6,50 mmol) gota a gota durante 3 minutos com agitação rigorosa. A mistura reacional foi agitada com resfriamento gelo/água durante 10 minutos. Uma solução de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 1,00 g; 3,01 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionada gota a gota por seringa durante 8 minutos, e a seringa foi rinsada com THF (1 mL). A mistura foi agitada em um banho de gelo/água durante 30 minutos. A mistura foi extinta com água (50 mL) e sulução aquosa saturada cloreto de amônio (50 mL). A mistura foi extraída com DCM (150 mL). Solução de salmoura foi adicionada à fase aquosa (150 mL) que foi então extraída ainda com DCM (100 mL). O pH da fase aquosa foi então ajustado para pH 10-11 com solução de NaOH 2N. A camada aquosa foi então extraída ainda com DCM (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL). A solução de salmoura foi extraída novamente com DCM (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio (50 g), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com hidróxido de amônio 7N em metanol/Metanol/DCM (20/80/900) para produzir um sólido amarelo que foi titulado com éter (2 x 25 mL). O material foi então precipitado a partir de um volume mínimo de DCM (resfriamento a 4 °C para precipitar) para produzir um sólido amarelo fraco que foi seco sob vácuo a 38°C durante 16 horas). Este material (1,05 g) foi dissolvido em metanol e um execesso de HCl (2M em éter) foi adicionado. O solvente foi removido sob vácuo e seco sob alto vácuo por 16 horas para produzir tetracloridrato de N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida como um sólido esbranquiçado (1,20 g). 1H NMR CD3OD δ 9,61 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,81 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,81 (bs, 8H), 3,04 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). Exemplo 90 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida

[000611] Etapa A: Preparação de 4-(2-morfolinoetóxi)piridin-2-amina: 2-Morfolinoetanol (2,21 g, 16,8 mmol) foi tratado com sódio (0,407 g, 17,7 mmol) até uma suspensão homogênea ser obtida. 4-Cloropiridin- 2-amina (1,14 g, 8,86 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida com agitação magnética a 145 °C em um tubo lacrado por 10 horas. A mistura reacional foi resfriada e diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para produzir um óleo viscoso que foi submetido à purificação cromatográfica em sílica com 10% de MeOH/DCM como eluente para fornecer 1,37 g do produto desejado como um sólido de baixa fusão.

[000612] Etapa B: Preparação de 7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila: 4-(2-Morfolinoetóxi)piridin-2-amina (1,37 g, 6,14 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml) e tratado com 2- cloro-3-oxopropanoato de etila (5% de solução em benzeno, 30 mL). A mistura foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e concentrada para produzir um sólido bege (1,31 g), que foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de 50% de EtOAc/Hexanos para 100% de EtOAc, seguido por 10% de MeOH/DCM para fornecer 1,0 g do produto desejado como um sólido branco.

[000613] Etapa C:Preparação de lítio 7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato 7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila: 7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila 4-(2- morfolinoetóxi)piridin-2-amina (1,0 g, 3,13 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 4:1 de THF/água (para uma concentração 0,5 M). Mono- hidrato de hidróxido de lítio (75 mg, 3,13 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, seguido por aquecimento a 65 °C durante oito horas. Um adicional de 0,1 equivalentes de Mono-hidrato de hidróxido de lítio foi adicionado, e aquecimento a 65 °C foi continuado durante a noite. A mistura reacional foi diluída com THF, filtrada, concentrada, e seca sob alto vácuo para produzir o produto bruto (0,979 g) como um sólido de fluxo livre amarelo fraco.

[000614] Etapa D: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma suspensão de lítio 7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato (42 mg, 0,142 mmol) em DCM foram adicionados cloreto de oxalila (1,1 equivalentes) e uma gota de DMF. A mistura foi agitada até a evolução de gás parar. Para uma mistura reacional foram então adicionados 1-benzil-1H-indazol-4-amina (31,6 mg, 0,142 mmol) e base de Hunig (1,2 equivalentes). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e então concentrada. O resíduo foi triturado com dietil éter seguido por purificação cromatográfica em sílica com 10% de MeOH/DCM como eluente para fornecer 8,6 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ES+APCI) m/z = 497 (M+H) detectado. Exemplo 91 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2,3-di-hidróxi-propóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000615] Uma solução de DCM de ácido 7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo 58, Etapas AC; 109,7 mg, 0,375 mmol) foi tratada à temperatura ambiente com cloreto de oxalila (1,1 equivalentes) e uma gota de DMF. Após a evolução de gás cessar, 1-benzil-1H-indazol-4-amina (83,8 mg, 0,375 mmol) e base de Hunig (1,2 equivalentes) foram adicionados, e agitação continuou durante a noite. A mistura resultante foi concentrada, e triturada com dietil éter, seguido por purificação cromatográfica em sílica com 10% de MeOH/DCM como eluente para fornecer 25,2 mg do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 458 (M+H) detectado. Exemplo 92 N-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- Carboxamida

[000616] Etapa A: Preparação de 7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: Para uma solução resfriada (0°C) de 2-cloro-3- etóxi-3-oxoprop-1-en-1-olato de potássio (16. 4 g, 86,3 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (43,5 mmol) e etanol (50 mL) foi adicionado 2-aminopiridin-4-ol (3 g, 27 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e refluxada por 10 horas. A reação foi concentrada e suspensa em EtOAc. O sólidos foram isolados para produzir 829 mg de produto puro. O sobrenadante foi concentrado, e submetido a cromatografia em sílica com 30% de EtOAc/Hexanos como eluente para produzir uma segunda batelada do produto desejado (5,8 g, 80 % de pureza) como um óleo viscoso castanho.

[000617] Etapa B: Preparação de ácido 7-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico: Uma solução de 7-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato (414 mg, 2,01 mmol) em um mistura de 2:1:1 de THF/etanol/água (36 mL) foi tratada à temperatura ambiente com Mono-hidrato de hidróxido de lítio (2,1 equivalentes). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À reação foram então adicionados mais 2,1 equivalentes de Mono-hidrato de hidróxido de lítio e agitação continuou por 72 horas. Após remoção dos voláteis a mistura foi diluída com água, resfriada em um banho com gelo, e o pH ajustado para 4 com ácido clorídrico aquoso 6N. O precipitado branco resultante foi isolado e seco para produzir o produto desejado (358 mg).

[000618] Etapa C: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7- hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma suspensão de EDCI (192 mg, 0,679 mmol), 2,4,6-trimetilpiridina (224 mg, 1,85 mmol), e ácido 7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (110 mg, 0,617 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Uma solução de 1-benzil-1H-indazol-4-amina (138 mg, 0,617 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi sonicada por 5 minutos. A mistura heterogênea foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então diluída com EtOAc, e lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso 1M, seguido por salmoura. A camada orgânica foi concentrada e submetida à cromatografia em sílica com 10% de MeOH/DCM como eluente para fornecer 1,5 mg do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 384 (M+H) detectado. Exemplo 93 3-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)benzoato de metila

[000619] Etapa A: Preparação de 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)benzoato de metila: Para uma suspensão pastosa de 3-iodo-4- nitro-1H-indazol (1,0 g, 3,46 mmol) e metil 3-(bromometil)benzoato (1,59 g, 6,92 mmol) e CH3CN (12 mL) foi adicionado 2-terc-butil- 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,697 mL, 3,46 mmol) gota a gota, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada e diluída com NH4Cl aquoso saturado (40 mL) e EtOAc (70 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, então secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAc/hexano) para fornecer 1,04 g (68%) do produto como um sólido amarelo/laranja.

[000620] Etapa B: Preparação de 3-((4-amino-1H-indazol-1- il)metil)benzoato de metila: Uma suspensão de 3-((3-iodo-4-nitro-1H- indazol-1-il)metil)benzoato de metila (1,00 g, 2,29 mmol) e MeOH (45 mL) foi resfriada para 0°C. Pó de zinco (0,748 g, 11,4 mmol) foi adicionado seguido por NH4Cl aquoso saturado (23 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas, então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 3 horas. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. Para o filtrado foi adicionado NH4OAc aquoso saturado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura concentrada foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, então secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (25 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir 0,398 g (61%) do composto do título uma espuma alaranjada pegajosa.

[000621] Etapa C: Preparação de 3-((4-(7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H-indazol-1- il)metil)benzoato de metila: Para um frasco foi adicionado ácido 7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,260 g, 1,05 mmol) e NMP (3,5 mL). Trietilamina (0,243 mL, 1,74 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada até homogeneidade. Cloreto de 2,4,6- Triclorobenzoíla (0,153 mL, 0,975 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. 3-((4-amino-1H- indazol-1-il)metil)benzoato de metila (0,196 g, 0,697 mmol) foi adicionado como uma solução NMP (1,2 mL), e a mistura reacional foi lacrada no frasco e aquecida a 80°C com agitação durante a noite. A mistura reacional foi resfriada e diluída com EtOAc (20 mL), e então filtrada para remover sólidos brancos. Os sólidos foram lavados com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob vácuo até que apenas DMA foi deixado. A solução concentrada diluída com água/ NaHCO3 aquoso saturado (25 mL, 1:1) formando um precipitado. O precipitado foi isolado por filtração e o sólido foi lavado com água, Et2O, e hexanos, então seco sob vácuo a 40°C por 4 horas para fornecer 0,279 g (74%) do composto do título. MS (ES+APCI) m/z = 500 (M+H). Exemplo 94 N-(1-(3-carbamoilbenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000622] Para um frasco foi adicionado ácido 3-((4-(7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H-indazol-1- il)metil)benzoico (0,020 g, 0,0412 mmol), HOBT (0,00612 g, 0,0453 mmol) e EDCI (0,00869 g, 0,0453 mmol) seguido por THF (0,500 mL). Di-isopropiletilamina (0,00789 mL, 0,0453 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos. Carbonato de amônio (0,0119 g, 0,124 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada rigorosamente durante a noite. A mistura foi diluída com água e o precipitado resultante foi isolado por filtração a vácuo e lavado com água. O sólido foi isolado e suspenso em Et2O e filtrado e o sólido foi lavado com Et2O e hexanos, então seco sob vácuo (0,025 g). O sólido bruto foi purificado por TLC preparativa (10% de MeOH/CH2Cl2) que forneceu 0,003 g (15%) do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 485 (M+H). Exemplo 95 7-(2-Metóxi-etóxi)-N-(1 -(3-(metilcarbamoil)benzil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000623] Para um frasco foi adicionado 3-((4-(7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H-indazol-1- il)metil)benzoato de metila (Exemplo 93; 0,026 g, 0,0521 mmol) seguido por metilamina (0,972 mL, 7,81 mmol, 33% em EtOH) e a mistura foi lacrada e aquecida para 50°C com agitação por 8 horas. Metilamina adicional (0,972 mL, 7,81 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e purificada diretamente por TLC preparativa (10% de MeOH/CH2Cl2), fornecendo 0,014 g (54%) do produto como um pó castanho. MS (ES+APCI) m/z = 499 (M+H). Exemplo 96 Dicloridrato de 3-((4-(7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)benzoato de metila

[000624] Etapa A: Preparação de 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)benzoato de metila: Para uma suspensão pastosa de 3-iodo-4- nitro-1H-indazol (1,0 g, 3,46 mmol) e metil 3-(bromometil)benzoato (1,59 g, 6,92 mmol) e CH3CN (12 mL) foi adicionado 2-terc-butil- 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,697 mL, 3,46 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e diluída com NH4Cl aquoso saturado (40 mL) e EtOAc (70 mL). As camadas foram misturadas e separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAc/hexano) para fornecer 1,04 g (68%) do produto como um sólido amarelo/laranja.

[000625] Etapa B: Preparação de 3-((4-amino-1H-indazol-1- il)metil)benzoato de metila: Uma suspensão de 3-((3-iodo-4-nitro-1H- indazol-1-il)metil)benzoato de metila (1,00 g, 2,29 mmol) e MeOH (45 mL) foi resfriada para 0°C. Pó de zinco (0,748 g, 11,4 mmol) foi adicionado seguido por NH4Cl aquoso saturado (23 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas, então aquecida à temperatura ambiente com agitação por um adicional de 3 horas. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. Para o filtrado foi adicionado NH4OAc aquoso saturado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado seguido por salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (25 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir 0,398 g (61%) do composto do título uma espuma alaranjada pegajosa.

[000626] Etapa C: Preparação de dicloridrato de 3-((4-(7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)benzoato de metila: Uma mistura de 7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio (0,09578 g, 0,2933 mmol) e NMP (1,5 mL) foram aquecidos para fornecer uma solução homogênea e então resfriados à temperatura ambiente. Cloreto de 2,4,6-Triclorobenzoíla (0,04277 mL, 0,2737 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. 3-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)benzoato de metila (0,055 g, 0,1955 mmol) foi adicionado como uma solução de NMP (1,5 mL) e a mistura foi aquecida para 80°C e agitou-se por 4 horas. A mistura foi dissolvida em MeOH e concentrada. O resíduo foi dissolvido em NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (15% de MeOH/CH2Cl2 adicionando 1% de NH3/MeOH 7N) para fornecer 3-((4-(7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)benzoato de metila como abase livre. Este material foi dissolvido em MeOH (3,0 mL) e CHCl3 (1,0 mL), e HCl (1,955 mL, 3,910 mmol, 2,0M Et2O) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas e então concentrada. O sólido resultante foi lavado com Et2O e então com hexanos, e seco sob vácuo para produzir 0,085 g (64%) do composto do título. MS (ES+APCI) m/z = 568 (M+H-2HCl). Exemplo 97 Dicloridrato de N-(1-(3-(dimetilcarbamoil)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000627] Etapa A: Preparação de 3-(clorometil)-N,N dimetilbenzamida: Uma solução de dimetilamina (2,91 mL, 5,82 mmol, 2,0M THF), NEt3 (0,885 mL, 6,35 mmol) e CH2Cl2 30 mL foi resfriada para 0°C. Cloreto de 3-(Clorometil)benzoíla (1,0 g, 5,29 mmol) foi adicionado como uma solução de CH2Cl2 (3 mL) e a solução foi agitada a 0°C durante 2 horas e então à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi lavada com HCl 1N seguido por salmoura, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para fornecer 0,745 g (71%) do produto como óleo incolor.

[000628] Etapa B: Preparação de 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)-N,N-dimetilbenzamida: Para um frasco foram adicionados 3- iodo-4-nitro-1H-indazol (0,500 g, 1,73 mmol) e CH3CN (6 mL) seguido por 2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,523 ml, 2,59 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos, e então 3-(clorometil)-N,N- dimetilbenzamida (0,479 g, 2,42 mmol) foi adicionado como uma solução de CH3CN (4 mL) .A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi concentrada e diluída com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (60 mL). As camadas foram misturadas e separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para fornecer 0,567 g (72%) do produto desejado como uma espuma laranja.

[000629] Etapa C: Preparação de 3-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)- N,N-dimetilbenzamida: Uma solução de 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol- 1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida (0,400 g, 0,888 mmol) e MeOH (8,8 mL) foi resfriada para 0°C. Pó de zinco (0,290 g, 4,44 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada rigorosamente por 15 minutos, seguido por adição gota a gota de NH4Cl aquoso saturado (9 mL). A mistura foi agitada rigorosamente por 15 minutos a 0°C e então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 1 hora. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. Para o filtrado foi adicionado NH4OAc aquoso saturado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (2 a 20% IPA/CHCl3) para produzir 0,160 g (61%) do composto do título como um sólido amarelo/laranja.

[000630] Etapa D: Preparação de dicloridrato de N-(1-(3- (dimetilcarbamoil)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma solução de 3-((4- amino-1H-indazol-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida (0,15 g, 0,51 mmol) e THF (1,0 mL) foi resfriada para -5°C em um banho de gelo/salmoura, então LHMDS (0,48 ml, 0,48 mmol, 1,0M THF) foi adicionado gradualmente e a mistura foi agitada durante 10 minutos, tempo durante o qual uma emulsão escura se formou. 7-(2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 0,080 g, 0,24 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução de THF (1,0 mL). A reação foi agitada a -5 a 0°C por 1 hora, então extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi suspenso em Et2O com agitação rigorosa e então filtrado através de um filtro de náilon fornecendo produto bruto com >90% de pureza (0,083 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (5 a 20% de MeOH/CH2Cl2 usando 5% de NH4OH/MeOH). As frações foram concentradas e o produto dissolvido em CH2Cl2 e então filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer N-(1-(3- (dimetilcarbamoil)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido laranja fraco (0,060 g). Este produto foi dissolvido em MeOH (2,4 mL) e então HCl (2,41 mL, 4,81 mmol, 2,0M Et2O) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e então concentrada. O sólido resultante foi lavado com Et2O e hexanos e seco sob vácuo para fornecer 0,050 g (31%) do produto do título como um pó castanho fraco. MS (ES+APCI) m/z = 581 (M+H-2HCl). Exemplo 98 Dicloridrato de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -(3- (trifluormetil)benzil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- Carboxamida

[000631] Etapa A: Preparação de 3-iodo-4-nitro-1-(3- (trifluormetil)benzil)-1H-indazol: Para uma suspensão pastosa de 3- iodo-4-nitro-1H-indazol (0,410 g, 1,42 mmol) e CH3CN (7,0 mL) foi adicionado 1-(bromometil)-3-(trifluormetil)benzeno (0,261 mL, 1,70 mmol) e a solução foi resfriada para 0°C. 2-terc-Butil-1,1,3,3- tetrametilguanidina (0,372 mL, 1,84 mmol) foi adicionado e a mistura foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente com agitação durante 2 horas. A mistura foi concentrada e diluída com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (75 mL). As camadas foram misturadas e separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi passado através de um plugue de sílica gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano para fornecer 0,542 g (85%) do produto como um óleo amarelo/laranja escuro.

[000632] Etapa B: Preparação de 1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H- indazol-4-amina: Para um frasco de fundo redondo foi adicionado 3- iodo-4-nitro-1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-indazol (0,540 g, 1,21 mmol) e MeOH (12 mL). Pó de zinco (0,395 g, 6,04 mmol) foi adicionado seguido por NH4Cl aquoso saturado (12 mL). A mistura foi agitada rigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc (30 mL). NH4OAc aquoso saturado (25 mL) foi adicionado ao filtrado e a mistura foi concentrada para remover solventes orgânicos. A fase aquosa foi então extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por 1 mm de TLC preparativa usando 5% de MeOH/CH2Cl2 para produzir 0,120 g (34 %) do produto como um óleo amarelo/laranja escuro.

[000633] Etapa C: Preparação de dicloridrato de 7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma solução de 1-(3- (trifluormetil)benzil)-1H-indazol-4-amina (0,053 g, 0,18 mmol) em THF (1,1 mL) foi resfriada para -10°C em um banho de gelo/sal. LiHMDS (0,19 mL, 0,19 mmol, 1,0M THF) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. Para esta solução escura foi adicionado uma solução de THF (1,1 mL) de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 0,030 g, 0,090 mmol). A mistura foi lentamente aquecida a 0°C com agitação durante 3 horas. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (1 mm, 10% de MeOH/CH2Cl2 adicionando 1% de NH3 (7N MeOH) para produzir 0,026g do composto do título como a base livre como um sólido castanho. O sólido foi suspenso em Et2O e filtrado, e o sólido foi lavado com Et2O e hexanos. O material foi dissolvido em MeOH (2,0 mL), e HCl (0,90 mL, 1,8 mmol, 2,0M Et2O) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 horas formando uma suspensão branca. A mistura foi filtrada através de um filtro de polipropileno para isolar os sólidos. Os sólidos foram lavados com Et2O seguido por hexanos e secos sob vácuo para produzir 0,026 g (44%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. MS (ES+APCI) m/z = 578 (M+H-2HCl). Exemplo 99 N-(1 -(3-cianobenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000634] Etapa A: Preparação de 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)benzonitrila. Preparado de acordo com o método do Exemplo 104, substituindo 3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona com 3- (bromometil)benzonitrila.

[000635] Etapa B: Preparação de 3-((4-amino-1H-indazol-1- il)metil)benzonitrila. Uma suspensão pastosa de 3-((3-iodo-4-nitro-1H- indazol-1-il)metil)benzonitrila (0,200 g, 0,495 mmol) e MeOH (10,0 mL) foi resfriada para 0°C, então pó de Zn (0,162 g, 2,47 mmol) foi adicionado seguido por NH4Cl aquoso saturado (10 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. O sólido foi lavado com CH2Cl2 e MeOH. Para o filtrado foi adicionado NH4OAc aquoso saturado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura foi então extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (25 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir 0,090 g (73%) do produto desejado como um óleo laranja.

[000636] Etapa C: Preparação de N-(1-(3-cianobenzil)-1H-indazol-4- il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida. Para um frasco foi adicionado 7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio (0,187 g, 0,544 mmol) e NMP (3,0 mL), e a mistura foi aquecida até homogeneidade e então resfriada à temperatura ambiente. Cloreto de 2,4,6- Triclorobenzoíla (0,0793 mL, 0,507 mmol) foi adicionado e a solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. 3-((4- Amino-1H-indazol-1-il)metil)benzonitrila (0,090 g, 0,362 mmol) foi adicionado como uma solução de NMP (3,0 mL) e a mistura foi aquecida para 75°C com agitação durante 3 horas. A reação foi equilibrada à temperatura ambiente e a mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (15% de MeOH/CH2Cl2 adicionando 1% de NH3/MeOH 7N). O sólido vermelho/castanho foi suspenso em Et2O e então filtrado, e o sólido isolado foi lavado com Et2O fornecendo um sólido vermelho/castanho fraco que foi seco sob vácuo para fornecer 0,095 g (42%) do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 535 (M+H). Exemplo 100 N-(5-cloro-1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000637] Etapa A: Preparação de 5-cloro-1-(3-(trifluormetil)benzil)- 1H-indazol-4-amina. Uma solução de 1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H- indazol-4-amina (0,056 g, 0,192 mmol) em THF (1,0 mL) foi resfriada para -78 °C sob N2. H2SO4 (0,00512 mL, 0,0961 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. N-clorosuccinimida (0,0257 g, 0,192 mmol) foi adicionada em uma porção e a reação foi agitada a - 78°C por 1 hora. Carbonato de sódio (0,0204 g, 0,192 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (40% de EtOAc/hexano) em que duas bandas principais foram observadas. A banda mais alta foi determinada como sendo o composto do título (0,028 g, 44%) e foi isolada como um sólido amarelo/verde escuro.

[000638] Etapa B: Preparação de N-(5-cloro-1-(3-(trifluormetil)benzil)- 1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida: Uma solução de 5-cloro-1-(3-(trifluormetil)benzil)-1H- indazol-4-amina (0,024 g, 0,074 mmol) em THF (0,750 mL) foi resfriada para -10°C e LHMDS (0,096 mL, 0,096 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 15 minutos, e 7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 0,049 g, 0,15 mmol) foi adicionado como uma solução de THF (0,750 mL). A mistura foi lentamente aquecida a 0°C com agitação durante 3 horas. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (1 mm, 10% de MeOH/CH2Cl2 com 1% de NH3 (7N MeOH)). O sólido resultante foi suspenso em Et2O e filtrado e o sólido lavado com Et2O e então finalmente com hexanos para fornecer o composto do título (0,002 g, 4%) como um pó castanho. MS (ES+APCI) m/z = 612 (M). Exemplo 101 Tricloridrato de N-(7-cloro-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000639] Etapa A: Preparação de 1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-amina: Uma solução de 3-iodo-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-4- nitro-1H-indazol (1,00 g, 2,54 mmol) em MeOH (25 mL) foi resfriada para 0°C. Pó de zinco (0,829 g, 12,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado (25 mL) e a mistura foi agitada rigorosamente durante 2 horas a 0°C, então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 2 horas. NH4Cl aquoso saturado adicional foi adicionado (12,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um adicional de 2 horas. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. Para o filtrado foi adicionado NH4OAc aquoso saturado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (2 a 20% IPA/CHCl3) para produzir 0,428 g (70%) do produto como um sólido laranja.

[000640] Etapa B: Preparação de 7-cloro-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-amina (0,390 g, 1,64 mmol) e THF (8,0 mL) foi resfriada para -78°C sob N2. H2SO4 (0,0436 mL, 0,818 mmol) foi adicionado e a suspensão castanha resultante foi agitada por 5 minutos. N- clorosuccinimida (0,219 g, 1,64 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi agitada a -78°C por 1 hora. Carbonato de sódio (0,173 g, 1,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (5 a 30% EtOH/hexanos). O produto desejado foi encontrado na banda inferior a partir da coluna, mas o mesmo foi contaminado com succinimida, então o produto foi dissolvido em HCl 0,5N e extraída com CHCl3. A fase aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. O EtOAc foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado fornecendo o composto do título como um sólido laranja fraco (0,150 g, 33%).

[000641] Etapa C: Preparação de tricloridrato de N-(7-cloro-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Um frasco contendo 7-(2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio (0,171 g, 0,550 mmol) e NMP (3,0 mL) foi aquecido para fornecer uma solução homogênea e então resfriado à temperatura ambiente. Cloreto de 2,4,6-Triclorobenzoíla (0,0803 mL, 0,513 mmol) foi adicionado e a solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. 7-Cloro-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (0,100 g, 0,367 mmol) foi adicionado como uma solução NMP (3,0 mL) e a mistura foi aquecida para 80°C com agitação durante a noite. A reação foi equilibrada à temperatura ambiente e a mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (15% de IPA/CHCl3 adicionando 1% de NH3/MeOH 7N) para fornecer N-(7- cloro-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin- 1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida. Este produto foi dissolvido em MeOH (4,0 mL) e CH2Cl2 (1,0 mL), e HCl (3,67 mL, 7,33 mmol, 2,0M Et2O) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e então concentrada. O sólido resultante foi então lavado com Et2O e finalmente com hexanos e seco sob vácuo durante a noite para fornecer 0,140 g (50%) do composto do título. MS (ES+APCI) m/z = 559 (M+H-3HCl). Exemplo 102 Tricloridrato de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(piridin-3-ilmetil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000642] Etapa A: Preparação de 3-iodo-4-nitro-1-(piridin-3-ilmetil)- 1H-indazol: Para um frasco foi adicionado 3-iodo-4-nitro-1H-indazol (0,300 g, 1,04 mmol) e bromidrato de 4-(bromometil)piridina (0,315 g, 1,25 mmol) que foram suspensos em CH3CN (5,0 mL). 2-terc-Butil- 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,460 mL, 2,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água (20 mL) e agitou-se por 15 minutos e filtrou-se. Os sólidos recolhidos foram lavados com água seguido por Et2O e hexanos, e secos sob vácuo para fornecer o composto do título como um pó castanho (0,304 g, 71%), que foi usado diretamente na etapa subsequente.

[000643] Etapa B: Preparação de 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-4- amina: Para um frasco contendo 3-iodo-4-nitro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H- indazol (0,145 g, 0,381 mmol) foi adicionado THF (2,4 mL) e MeOH (1,2 mL). Para esta solução foi adicionado Pó de Zn (0,249 g, 3,81 mmol) seguido por HCl (2,54 mL, 7,63 mmol, 3,0 M aquoso). A mistura foi agitada por 1,0 horas. A mistura foi filtrada através de papel GF/F e os sólidos recolhidos foram lavados com CHCl3 (30 mL). Uma solução aquosa saturada de KOAc foi adicionada para o filtrado até o pH se tornar neutro e então uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle foi adicionada. A mistura foi agitada rigorosamente, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CHCl3. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (1 a 10% de MeOH/CH2Cl2) para produzir o produto como um óleo espesso (0,041 g, 47%).

[000644] Etapa C: Preparação de tricloridrato de 7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma solução de 1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indazol-4-amina (0,040 g, 0,18 mmol) em THF (1,1 mL) foi resfriada para -10°C em um banho de gelo/sal. LHMDS (0,19 mL, 0,19 mmol, 1,0M THF) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. Para esta solução escura foi adicionada uma solução de THF (1,1 mL) de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 0,030 g, 0,090 mmol) a 0°C. A mistura foi lentamente aquecida a 0°C com agitação durante 3 horas. A reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (1 mm, 15% de MeOH/CH2Cl2 com NH3) para produzir 0,028 g de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N- (1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida como um pó castanho. Este material foi suspenso em MeOH (4,0 mL) e HCl (0,90 mL, 1,8 mmol, 2,0M Et2O) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas e então concentrada. O sólido foi suspenso em Et2O e isolado por filtração a vácuo. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para produzir 0,035 g do composto do título (62%). MS (ES+APCI) m/z = 511 (M+H-3HCl). Exemplo 103 Tricloridrato de 7-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000645] Etapa A: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-5- (trifluormetil)piridina: Uma solução de (5-(trifluormetil)piridin-2- il)metanol (0,400 g, 2,26 mmol) em CH2Cl2 (4,4 mL) foi resfriada para 0°C e SOCI2 (0,494 mL, 6,77 mmol) foi adicionado como uma solução de CH2Cl2 (2,2 mL). A reação foi deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente durante 1 hora e então agitada por um adicional de 1 hora. A reação foi concentrada e seca sob vácuo para fornecer o produto desejado (0,520 g, 99%) como um óleo escuro que foi usado diretamente na etapa subsequente.

[000646] Etapa B: Preparação de 3-iodo-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol: Para um frasco de fundo redondo foi adicionado 3-iodo-4-nitro-1H-indazol (0,580 g, 2,01 mmol) e CH3CN (10 mL). 2-terc-Butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,890 mL, 4,41 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. Cloridrato de 2-(Clorometil)-5-(trifluormetil)piridina (0,512 g, 2,21 mmol) foi adicionado como uma solução de CH3CN (4 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e diluída com NH4Cl aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (60 mL). As camadas foram misturadas e separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,490 g (54 %) do produto como um sólido laranja.

[000647] Etapa C: Preparação de 1-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Para uma solução de 3-iodo-4-nitro-1-((5- (trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol (0,464 g, 1,04 mmol) em MeOH (10 mL) a 0°C foi adicionado Pó de Zn (0,339 g, 5,18 mmol) seguido por NH4Cl aquoso saturado (10 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 1 hora. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. NH4OAc aquoso saturado foi adicionado para o filtrado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (25 a 100% de EtOAc/hexano) para produzir 0,230 g (76%) do produto como um óleo amarelo/laranja.

[000648] Etapa D: Preparação de tricloridrato de 7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1 -((5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma solução de cloreto de ácido 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico e lítio (0,0653 g, 0,188 mmol) em DMA seco (2,0 mL) a 0°C foi adicionado POCI3 (0,0345 mL, 0,376 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. 1-((5- (Trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-amina (0,055 g, 0,188 mmol) foi adicionado como uma solução de DMA (1,0 mL) e a mistura foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e LiOH 2M (2,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi diluída com CHCl3 (20 mL) e com NaHCO3 aquoso saturado e as camadas foram misturadas e separadas. A fase aquosa foi extraída ainda com CHCl3 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto foi purificado por TLC preparativa (15% de MeOH/CH2Cl2 adicionando 1% de NH3/MeOH 7N) para fornecer 7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((5-(trifluormetil)piridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido castanho (0,028 g). O sólido foi dissolvido em MeOH (2,0 mL) e HCl (1,88 mL, 3,76 mmol, 2,0M em Et2O) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas e então concentrada. O sólido resultante foi lavado com Et2O e finalmente com hexanos e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (0,032 g, 24%). MS (ES+APCI) m/z = 579 (M+H-3HCl). Exemplo 104 Dicloridrato de N-(1-((1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-1H- indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000649] Etapa A: Preparação de 3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)- ona: 1,3-Dimetilpiridin-2(1H)-ona (0,54 g, 4,4 mmol) foi adicionado a CCl4 (100 mL). N-Bromosuccinimida (0,78 g, 4,4 mmol) e peróxido de benzoíla (0,11 g, 0,44 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi refluxada durante 3 horas. A reação foi resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em Et2O (10 mL) e filtrado para fornecer 3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,29 g, 32% de rendimento) como um sólido.

[000650] Etapa B: Preparação de 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 3-Iodo-4-nitro-1H-indazol (0,38 g, 1,3 mmol) foi reagido com K2CO3 (0,36 g, 2,6 mmol) em DMF (4 mL) por 15 minutos. 3-(Bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,28 g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (30 mL), filtrada e concentrada. O resíduo foi dividido entre CHCl3 e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi suspenso em EtOAc (8 mL), agitado por 20 minutos e então filtrado para fornecer 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (0,27 g, 50% de rendimento) como um sólido.

[000651] Etapa C: Preparação de 3-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)- 1-metilpiridin-2(1H)-ona: 3-((3-Iodo-4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona (0,26 g, 0,63 mmol) foi adicionado a MeOH (6 mL) e resfriado para 0 °C. Zinco (0,21 g, 3,2 mmol) foi adicionado para uma mistura reacional. NH4Cl aquoso saturado (6 mL) foi adicionado gradualmente e a mistura reacional foi agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. A reação foi diluída com MeOH (50 mL), agitada por 5 minutos e filtrada. O filtrado foi diluído com NH4OAc saturado e o MeOH foi removido sob vácuo. A mistura aquosa foi extraída com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para fornecer 3-((4-amino-1H- indazol-1-il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,12 g, 71% de rendimento) como um sólido

[000652] Etapa D: Preparação de dicloridrato de N-(1-((1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: ácido 7-(2-(4- Metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,072 g, 0,21 mmol) foi adicionado a DMA (1 mL) e resfriada para 0°C. Oxicloreto fosforoso (0,038 mL, 0,41 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. 3-((4-Amino-1H-indazol-1- il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,035 g, 0,14 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e então suspensa em LiOH 2 M (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e então diluída com CHCl3 e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CHCl3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina (1:6 NH32,3 M em MeOH:CH2Cl2), adicionado a MeOH (2 mL) e reagido com HCl (2 M em Et2O, 2 mL). A mistura foi agitada por 60 minutos e então concentrada. Os sólidos resultantes foram suspensos em Et2O e filtrados para fornecer dicloridrato de N-(1-((1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,035 g, 41% de rendimento) como um sólido MS (ES+APCI) m/z = 541 (M+H-2HCl). Exemplo 105 N-(1 -((6-etoxipiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000653] Preparado de acordo com o método do Exemplo 104, substituindo 3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona com 1- (bromometil)-3-metóxibenzeno. MS (ES+APCI) m/z = 555 (M+H). Exemplo 106 Dicloridrato de N-(1-((1 -metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000654] Preparado de acordo com o método do Exemplo 104, substituindo 3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona com cloridrato de 4-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol. MS (ES+APCI) m/z = 514 (M+H). Exemplo 107 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000655] Etapa A: Preparação de 3-iodo-4-nitro-1-(2-(piridin-2-il)etil)- 1H-indazol: 2-Terc-butil-1,1,3,3-tetrametil-guanidina (0,48 mL, 2,4 mmol) foi adicionado para uma mistura de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol (0,30 g, 1,0 mmol) e bromidrato de 2-(2-bromoetil)piridina (0,30 g, 1,1 mmol) em CH3CN (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com H2O (35 mL), agitada durante 30 minutos, e então extraída com CHCl3. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com EtOAc, para fornecer 3-iodo-4-nitro-1-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indazol (0,14 mg, 34%) como um sólido.

[000656] Etapa B: Dicloridrato de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N- (1 -(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Preparado de acordo com o Exemplo 104, Etapas C-E, substituindo 3-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona com 3-iodo-4-nitro-1-(2-(piridin-2-il)etil)-1H-indazol. MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H). Exemplo 108 Dicloridrato de N-(1-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000657] Preparado de acordo com o método do Exemplo 104, substituindo 3-(bromometil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona com uma mistura de 5-(bromometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila e 6- (bromometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila. MS (ES+APCI) m/z = 550 (M+H). Exemplo 109 N-(1 -(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000658] Etapa A: 1-(2,4-difluorbenzil)-4-nitro-1H-indazol: Para uma solução de 4-nitro-1H-indazol (0,200 g, 1,226 mmol) em acetona (3 mL) resfriada para 0°C, foi adicionado KOH (0,103 g, 1,839 mmol). Após 15 minutos a 0°C, 1-(bromometil)-2,4-difluorbenzeno (0,173 mL, 1,349 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada e o resíduo purificado em sílica gel (5-25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-(2,4-difluorbenzil)- 4-nitro-1H-indazol (0,142 g, 40% de rendimento) como um sólido amarelo fraco.

[000659] Etapa B: 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-(2,4-difluorbenzil)-4-nitro-1H-indazol (0,142 g, 0,491 mmol), cloreto de amônio (0,013 g, 0,245 mmol) em 4:1 v/v EtOH/água (5 mL) foi tratada com ferro (0,274 g, 4,91 mmol) e refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc/água, filtrada através de filtro de papel de fibra de vidro e concentrada novamente para fornecer 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol- 4-amina (0,096 mg, 75% de rendimento) como um óleo âmbar.

[000660] Etapa C: N-(1-(2,4-dif1uorbenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: ácido 7-(2-Metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,070 g, 0,296 mmol) e uma solução 2M de cloreto de oxalila em cloreto de metileno (0,163 mL, 0,326 mmol) foram suspensos em cloreto de metileno (2 mL) com uma quantidade catalítica de DMF. A mistura foi agitada por alguns minutos e então tratada com 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina (0,084 g, 0,326 mmol) como uma solução em cerca de 1mL de cloreto de metileno, seguido por adição de di-isopropiletilamina (0,062 mL, 0,356 mmol). Após agitação a mistura durante a noite, o resíduo foi agitado em água/cloreto de metileno e os sólidos suspensos foram recolhidos por filtração para fornecer N-(1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,070 g, 50% de rendimento). MS (APCI) m/z = 478 (M+H). Exemplo 110 N-(1 -(ciclopropilmetil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000661] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 406 (M+H). Exemplo 111 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000662] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 443 (M+H). Exemplo 112 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1 -(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000663] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 443 (M+H). Exemplo 113 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1 -((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000664] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 450 (M+H). Exemplo 114 N-(1-(4-metóxibenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000665] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(4-metóxibenzil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 472 (M+H). Exemplo 115 N-(1 -(cicloexilmetil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000666] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(cicloexilmetil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 448 (M+H). Exemplo 116 3-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[000667] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com terc-butil 3-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato. MS (APCI) m/z = 549 (M+H). Exemplo 117 (R)-3-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[000668] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com (R)-terc-butil 3-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato. MS (APCI) m/z = 549 (M+H). Exemplo 118 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1 -((2-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000669] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-((2-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 457 (M+H). Exemplo 119 N-(1-(3-(benzilóxi)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000670] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(3-(benzilóxi)benzil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 548 (M+H). Exemplo 120 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1 -(4-(trifluormetil)benzil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000671] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com 1-(4- (trifluormetil)benzil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 510 (M+H). Exemplo 121 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000672] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 443 (M+H). Exemplo 122 4-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[000673] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 4-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS (APCI) m/z = 549 (M+H). Exemplo 123 2-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamido)-1H- indazol-1-il)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila

[000674] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 2-((4-amino-1H-indazol-1-il)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila. MS (APCI) m/z = 551 (M+H). Exemplo 124 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1 -((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000675] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina na Etapa C com 1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 457 (M+H). Exemplo 125 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000676] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico e ácido 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com 7- metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e 1-benzil-1H-indazol-4- amina, respectivamente. MS (APCI) m/z = 398 (M+H). Exemplo 126 N-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000677] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico e 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e 1-benzil-1H-indazol-4-amina, respectivamente. MS (APCI) m/z = 368 (M+H). Exemplo 127 N-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)-7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000678] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico e 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com ácido 7- etóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e 1-benzil-1H-indazol-4- amina, respectivamente. MS (APCI) m/z = 412 (M+H). Exemplo 128 N-(1 -((tetra-hidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000679] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e 1-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)metil)-1H-indazol-4-amina, respectivamente. MS (APCI) m/z = 376 (M+H). Exemplo 129 N-(1 -(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-

[000680] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico e 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com ácido imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-4- amina, respectivamente. MS (APCI) m/z = 369 (M+H). Exemplo 130 N-(1 -(3-hidróxibenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000681] Uma solução de N-(1-(3-(benzilóxi)benzil)-1H-indazol-4-il)- 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,022 g, 0,040 mmol) em MeOH (2 mL) foi purgada com Argônio, tratada com 10% de paládio sobre carbono (0,002 g), purgada com mais Argônio, e então fixa em um balão de hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, filtrada através de filtro de papel de fibra de vidro, lavada com MeOH, concentrada e o resíduo purificado em sílica gel (1-3% de MeOH em DCM) para fornecer N-(1-(3-hidróxibenzil)-1H- indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (0,003 g, 18% de rendimento) como um óleo bege. MS (APCI) m/z = 458 (M+H). Exemplo 131 Cloridrato de 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000682] Uma solução de 3-((4-(7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,056 g, 0,10 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico 4N em dioxano (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada para produzir cloridrato de 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1- (piperidin-3-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (0,0046 g, 93% de rendimento) como um óleo castanho. MS (APCI) m/z = 449 (M+H). Exemplo 132 N-(1-((1-acetilpiperidin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000683] Etapa A: 3-((4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila: Para uma solução de 4-nitro-1H-indazol (0,200 g, 1,23 mmol) em DMA (3 mL) foi adicionado 60% de hidreto de sódio (0,074 g, 1,84 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, 3-(tosiloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,544 g, 1,47 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite, diluída com água, extraída com DCM, seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), concentrada e o resíduo purificado em sílica gel (10-50% de EtOAc em DCM) para fornecer 3-((4-nitro-1H- indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,176 g, 40% de rendimento) como uma goma amarela.

[000684] Etapa B: 4-Nitro-1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-indazol: Uma solução de 3-((4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,118 g, 0,327 mmol) em DCM (1,6 mL) foi tratada com ácido trifluoracético (0,4 mL) à temperatura ambiente e agitação continuou durante 2 horas. O solvente foi concentrado e a goma resultante foi seca sob alto vácuo para produzir 4-nitro-1-(piperidin-3- ilmetil)-1H-indazol (0,108 g, 92% de rendimento) como um óleo castanho.

[000685] Etapa C: 1-(3-((4-Nitro-1H-indazol-1-il)metil)piperidin-1- il)etanona: Uma solução de 4-nitro-1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-indazol (0,050 g, 0,139 mmol), trietilamina (0,097 mL, 0,699 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com anidrido acético (0,0158 mL, 0,168 mmol) à temperatura ambiente e agitação continuou por 1 hora. A mistura foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com DCM, seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone) e concentrada para fornecer 1-(3-((4-nitro-1H-indazol-1-il)metil)piperidin- 1-il)etanona (0,022 g, 52% de rendimento) como um óleo amarelo.

[000686] Etapa D: 1-(3-((4-Amino-1H-indazol-1-il)metil)piperidin-1- il)etanona: Uma solução de 1-(3-((4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)piperidin-1-il)etanona (0,022 g, 0,073 mmol) em MeOH (1 mL) foi purgada com Argônio, tratado com 10% de paládio sobre carbono (0,002 g) purgada com mais Argônio, e então fixa a um balão de hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, filtrada através de filtro de papel de fibra de vidro, lavada com MeOH e concentrada para produzir 1-(3-((4-amino-1H-indazol-1- il)metil)piperidin-1-il)etanona (0,020 g, 100% de rendimento) como um óleo âmbar.

[000687] Etapa E: N-(1-((1-acetilpiperidin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)- 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4- difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com 1-(3-((4-amino-1H-indazol-1- il)metil)piperidin-1-il)etanona. MS (APCI) m/z = 491 (M+H). Exemplo 133 7-(2-Metóxi-etóxi)-N-(1 -fenil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000688] Etapa A: 4-Nitro-1-fenil-1H-indazol: Uma mistura de 2,6- dinitrobenzaldeído (0,200 g, 1,020 mmol) e fenil hidrazina (0,120 mL, 1,224 mmol) em EtOH (1,5 mL) e ácido acético (0,15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução vermelha resultante foi concentrada e o resíduo vermelho foi dissolvido em EtOH (20 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de potássio (0,224 g, 4,0 mmol) em água (2 mL). Agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada para um sólido preto, dissolvido em EtOAc (100 mL), lavada com ácido clorídrico 1N (50 mL x 3), bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL), salmoura (25 mL), seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), concentrada para um sólido marrom e então purificada em sílica gel (10-50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 4-nitro-1-fenil-1H- indazol (0,140 g, 57% de rendimento) como um sólido amarelo fraco.

[000689] Etapa B: 1-Fenil-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 4- nitro-1-fenil-1H-indazol (0,140 g, 0,585 mmol), cloreto de amônio (0,016 g, 0,293 mmol) em 4:1 v/v de EtOH/água (5 mL) foi tratada com ferro (0,327 g, 5,85 mmol) e refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc/água, filtrada através de filtro de papel de fibra de vidro e concentrada novamente para fornecer 1-fenil-1H-indazol-4-amina (0,071 g, 58% de rendimento) como um sólido bege.

[000690] Etapa C: 7-(2-Metóxi-etóxi)-N-(1-fenil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol- 4-amina com 1-fenil-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 428 (M+H). Exemplo 134 N-(1-Benzil-5-bromo-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000691] Etapa A: 1-Benzil-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1- benzil-4-nitro-1H-indazol (0,404 g, 1,595 mmol), cloreto de amônio (0,043 g, 0,798 mmol) em 4:1 v/v de EtOH/água (10 mL) foi tratada com ferro (0,891 g, 15,95 mmol) e refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc/água, filtrada através de filtro de papel de fibra de vidro e concentrada novamente para fornecer 1-benzil-1H-indazol-4-amina (0,353 mg, 99% de rendimento).

[000692] Etapa B: 1-Benzil-5-bromo-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-benzil-1H-indazol-4-amina (0,087 g, 0,39 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (0,069 g, 0,39 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 4 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca (separador de fases de papel de filtro tratada com silicone), concentrada e purificada em sílica gel (1050% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-benzil-5-bromo-1H- indazol-4-amina (0,005 g, 4% de rendimento).

[000693] Etapa C: N-(1-Benzil-5-bromo-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H- indazol-4-amina com 1-benzil-5-bromo-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 522 (M+2H). Exemplo 135 N-(1 -benzil-7-cloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000694] Etapa A: 1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-benzil-1H-indazol-4-amina (0,080 g, 0,36 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com N-clorosuccinimida (0,053 g, 0,39 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 4 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), concentrada e purificada em sílica gel (10-50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4- amina (0,035 g, 38% de rendimento).

[000695] Etapa B: N-(1-benzil-7-cloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H- indazol-4-amina com 1-benzil-7-cloro-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 476 (M+H). Exemplo 136 N-(1 -benzil-5,7-dicloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000696] Etapa A: 1-benzil-5,7-dicloro-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-benzil-1H-indazol-4-amina (0,080 g, 0,36 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com N-clorosuccinimida (0,053 g, 0,39 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 4 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), concentrada e purificada em sílica gel (1050% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-benzil-5,7-dicloro-1H- indazol-4-amina (0,008 g, 9% de rendimento).

[000697] Etapa B: N-(1-benzil-5,7-dicloro-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4- difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com 1-benzil-5,7-dicloro-1H-indazol- 4-amina. MS (APCI) m/z = 510 (M+). Exemplo 137 N-(1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000698] Etapa A: 1-Benzil-5-cloro-1H-indazol-4-amina: Uma solução de 1-benzil-1H-indazol-4-amina (0,080 g, 0,36 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com N-clorosuccinimida (0,053 g, 0,39 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se por 4 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, seca (separador de fases de papel de filtro tratado com silicone), concentrada e purificada em sílica gel (10-50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4- amina (0,035 g, 38% de rendimento).

[000699] Etapa B: N-(1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi- etóxi)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H- indazol-4-amina com 1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 476 (M+). Exemplo 138 N-(1 -((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000700] Etapa A: Preparação de 6-cloropicolinato de etila: Para ácido 6-cloropicolínico (5,01 g, 31,8 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado HCl concentrado (6 mL, 78 mmol). A reação foi aquecida para refluxo durante a noite, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e solução aquosa de NaOH (2M) foi adicionada até pH = 8. A camada aquosa foi então extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (85%).

[000701] Etapa B: Preparação de 6-(prop-1-en-2-il)picolinato de etila: Um primeiro frasco foi carregado com 1,4-dioxano/H2O (50 mL/10 mL). O frasco foi resfriado para 0°C e vácuo foi aplicado durante 20 minutos. Um segundo frasco foi carregado com 6-cloropicolinato de etila (4,200 g, 22,63 mmol), isopropeniltrifluorborato de potássio (4,353 g, 29,42 mmol), K2CO3 (4,378 g, 31,68 mmol), diacetoxipaládio (0,1524 g, 0,6789 mmol) e 2'-(dicicloexilfosfina)-2,6-dimetóxibifenil-3-sulfonato de sódio (0,6959 g, 1,358 mmol). O frasco foi também esvaziado com vácuo e preenchido novamente com N2 três vezes. A solução dioxano/H2O desgaseificado fria foi adicionada ao segundo frasco, que foi esvaziado com vácuo e preenchido novamente com argônio cinco vezes. A mistura reacional foi então aquecida para 80°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL), lavado com NaHCO3 saturado, seca (Na2SO4) e concentrada para produzir o produto desejado, que foi usado sem purificação adicional.

[000702] Etapa C: Preparação de 6-isopropilpicolinato de etila: Para 6-(prop-1-en-2-il)picolinato de etila (4,63 g, 24,2 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,61 g, 0,573 mmol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e hidrogênio três vezes cada. Um balão de hidrogênio foi aplicado para a reação durante três horas. A reação foi então purgada com nitrogênio, filtrada através de Celite® e lavada com EtOH (100 mL). Solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (93%).

[000703] Etapa D: Preparação de (6-isopropilpiridin-2-il)metanol: Para 6-isopropilpicolinato de etila (4,63 g, 24,0 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado LAH (0,909 g, 24,0 mmol). O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas e extinta cuidadosamente com sulfato de deca-hidrato de sódio. A mistura reacional foi então filtrada através de Celite® e lavada com Et2O (200 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (86%).

[000704] Etapa E: Preparação de cloridrato de 2-(clorometil)-6- isopropilpiridina: Para (6-isopropilpiridin-2-il)metanol (3,13 g, 20,7 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionado dicloreto sulfuroso (12,3 g, 104 mmol). O banho frio foi removido e a mistura reacional foi agitada durante uma hora. Solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (98%).

[000705] Etapa F: Preparação de 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-4-nitro-1H-indazol: Para 3-bromo-4-nitro-1H-indazol (4,91 g, 20,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado cloridrato de 2-(clorometil)- 6-isopropilpiridina (4,18 g, 20,3 mmol) e K2CO3 (8,41 g, 60,8 mmol). A mistura reacional foi agitada por 18 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL). A suspensão resultante foi lavada com água e salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e purificados por cromatografia flash em sílica gel (1:2 de EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado (67%).

[000706] Etapa G: Preparação de 1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-amina: Para 3-bromo-1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-4-nitro- 1H-indazol (2,10 g, 5,60 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C (1,21 g, 1,72 mmol). A mistura reacional foi purgada com N2 e H2 três vezes cada. A reação foi então carregada com H2 a 45 psi. A mistura reacional foi agitada por 4 horas e filtrada através de Celite®. O Celite® foi lavado com EtOH (200 mL) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/hexano, 2:1) para produzir o produto desejado (68%).

[000707] Etapa H: Preparação de 1 N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Para 7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio (188 mg, 0,595 mmol) foi adicionado NMP (5 mL, destilada em forno sobre MgSO4 seco diretamente no frasco de 25 mL carregado com o sal de Lítio). Uma pistola de calor foi usada para dissolver o material de partida. O frasco foi resfriado para 0°C e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (94,2 μL, 0,590 mmol) foi adicionado gradualmente. O banho frio foi removido após adição ser concluída, e a mistura reacional foi agitada por mais hora. A mistura reacional se transformou de uma solução clara para levemente turva. 1-((6-Isopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol- 4-amina (120 mg, 0,451 mmol) foi adicionado em uma porção para uma mistura reacional e a reação foi aquecida para 88°C por 5 horas. NMP foi removido por destilação a vácuo (na mesma temperatura do banho) até que a mistura reacional se tornou um óleo espesso. NaOH (1,8 mmol) em H2O (10 mL) foi adicionado ao óleo espesso e a solução foi agitada a 80 °C durante 30 minutos. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e o pH da solução escura foi ajustado para pH 12 a 13 com NH4CI saturado. A solução foi resfriada para 0°C e H2O (20 mL) foi adicionada. Agitação foi continuada durante 30 minutos, tempo durante o qual sólidos precipitaram da solução. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com NaHCO3 saturado e H2O. O sólido resultante foi dissolvido em DCM, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com MTBE produz o produto final (15%). MS (ES+APCI) m/z = 553,1 (M+H). Exemplo 139 N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000708] Etapa A: Preparação de 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila: Para 2,4-dioxopentanoato de etila (20,1 g, 127 mmol) em ácido acético (100 mL) a 0°C foi adicionado gradualmente isopropil-hidrazina (9,42 g, 127 mmol). O banho frio foi removido e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc/H2O (300 mL/100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL), H2O (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (1:2 EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (31%).

[000709] Etapa B: Preparação de (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- il)metanol: Para 1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (7,68 g, 39,1 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado LAH (1,49 g, 39,1 mmol). O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas e extinta cuidadosamente com sulfato de deca-hidrato de sódio. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e lavada com Et2O (200 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (88%).

[000710] Etapa C: Preparação de cloridrato de 3-(clorometil)-1- isopropil-5-metil-1H-pirazol: Para (1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3- il)metanol (5,3 g, 34 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionado dicloreto sulfuroso (20 g, 172 mmol). O banho frio foi removido e a mistura reacional foi agitada durante uma hora. Solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (99%).

[000711] Etapa D: Preparação de N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H- pirazol-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Preparado a partir de cloridrato de 3-(clorometil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol de acordo com o método do Exemplo 66 (Etapas F a H), substituindo cloridrato de 2-(clorometil)-6-isopropilpiridina na Etapa F com cloridrato de 3- (clorometil)-1-isopropil-5-metil-1H-pirazol. MS (ES+APCI) m/z = 556,1 (M+H). Exemplo 140 N-(1 -(3-metóxibenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000712] Preparado de acordo com o método do Exemplo 139 a partir de ácido 7-(metóxi-metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, 3- iodo-4-nitro-1H-indazol e 1-(bromometil)-3-metóxibenzeno. MS (ES+APCI) m/z = 472,3 (M+H). Exemplo 141 N-(1-(3-clorobenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000713] Preparado de acordo com o método do Exemplo 139 a partir de ácido 7-(metóxi-metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, 3- iodo-4-nitro-1H-indazol e 1-(bromometil)-3-clorobenzeno. MS (ES+APCI) m/z = 476,2 (M+H). Exemplo 142 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000714] Preparado de acordo com o método do Exemplo 139 a partir de ácido 7-(metóxi-metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, 3- iodo-4-nitro-1H-indazol e 2-(bromometil)-6-metilpiridina. MS (ES+APCI) m/z = 457,2 (M+H). Exemplo 143 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1 -(3-metilbenzil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida

[000715] Preparado de acordo com o método do Exemplo 139 a partir de ácido 7-(metóxi-metóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico, 3- iodo-4-nitro-1H-indazol e 1-(bromometil)-3-metilbenzeno. MS (ES+APCI) m/z = 456,3 (M+H). Exemplo 144 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- Carboxamida

[000716] Etapa A: Preparação de 6-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: 5-Fluorpiridina-2-amina (1 g, 8,92 mmol) e 2,3- dicloro-3-oxopropanoato de etila (39,6 g, 10,7 mmol, 5% em benzeno) foram adicionados para um frasco juntamente com 75 mL de etanol e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. O material foi purificado em sílica gel usando metanol e acetato de etila (Rf = 0,4 em 5% de MeOH/acetato de etila) para fornecer 110 mg do composto desejado como um sólido ceroso, 95% de pureza por LC. MS (ES+APCI) m/z = 209,2 (M+H).

[000717] Etapa B: Preparação de ácido 6-fluorimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico: 6-fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (0,10 g, 0,48 mmol) e Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,020 g, 0,48 mmol) foram adicionados para uma mistura de água, THF e etanol (1:2:1) e aquecidos em um frasco lacrado a 65 °C durante 6 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa para produzir 87 mg do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 181,1 (M+H).

[000718] Etapa C: Preparação de 1-benzil-4-nitro-1H-indazol: 4-Nitro- 1H-indazol (1,0 g, 6,13 mmol) e carbonato de potássio (1,69 g, 12,3 mmol) foram adicionados a DMF e agitou-se a temperatura ambiente durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila e seco sobre sulfato de magnésio. Sólido marrom, bruto foi purificado em sílica gel usando hexanos/acetato de etila. O primeiro pico isolado (730 mg) foi o regioisômero 1-benzil desejado, como confirmado por NMR.

[000719] Etapa D: Preparação de 1-benzil-1H-indazol-4-amina: 1- benzil-4-nitro-1H-indazol (0,40 g, 1,59 mmol) em 4:1 etanol/água (10 mL) foi tratado com cloreto de amônio (0,043 g, 0,79 mmol), seguido por Fe (0) (0,89 g, 15,95 mmol) e aquecido por 1 hr. Um único produto foi observado em HPLC. O solvente foi removido e o resíduo agitado em acetato de etila e filtrado através de papel GF/F, e concentrada para produzir 353 de goma bruta laranja. MS (ES+APCI) m/z = 224,3 (M+H).

[000720] Etapa E: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6- fluorimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: ácido 6-Fluorimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (0,083 g, 0,46 mmol) foi adicionado como uma suspensão para diclorometano, e então dicloretode oxalila (0,28 mL, 0,55 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 10 minutos, então uma solução de 1-benzil-1H-indazol-4-amina (0,10 g, 0,46 mmol, acima, etapa D) e N-etil-isopropilpropan-2-amina (0,11 mL, 0,60 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante 2 horas. O solvente foi concentrado e o material bruto resultante foi purificado em sílica gel usando acetato de etila e metanol (Rf = 0,18 em 5% de MeOH em acetato de etila) para fornecer 20 mg do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 386,4 (M+H). Exemplo 145 N-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000721] Um frasco de fundo redondo seco equipado com um condensador de refluxo e uma linha de nitrogênio foi carregado com 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (16,7 mg, 0,057 mmol), N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (23 mg, 0,052 mmol), Pd(PPh3)4 (3,0 mg, 0,003 mmol), e carbonato de potássio (36 mg, 0,26 mmol). Para o frasco foi adicionada uma mistura de água/DMF/CH3CN (1:1:4,5; 0,1:0,1:0,6 mL), e a mistura reacional foi desgaseificada sob nitrogênio e aquecido a 80 °C durante 6 horas. A mistura de reação resfriada foi diluída com água e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc e DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 8% de MeOH/DCM como eluente para produzir 13,9 mg do produto desejado como um sólido amarelo. MS (ES+APCI) m/z = 534 (M+H) detectado. Exemplo 146 7-acetil-N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000722] Um frasco seco lavado com nitrogênio foi carregado com N- (1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (150 mg, 0,34 mmol), tri-o-tolilfosfina (20 mg, 0,067 mmol), tris- dibenzilidenoacetona dipaládio (0) (31 mg, 0,033 mmol), DMF anidro (4,5 mL) e tributil(1-etóxi-vinil)estanano (0,13 mL, 0,39 mmol). A mistura resultante foi imediatamente desgaseificada sob uma atmosfera de nitrogênio, trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol) foi adicionado, e o frasco foi aquecido a 100 °C durante 6 horas. Para a reação resfriada foi adicionado ácido clorídrico aquoso concentrado (0,5 mL) e agitação foi continuada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi extinta com excesso de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc e DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com 4% de MeOH/DCM como eluente para produzir 55 mg do produto desejado como um sólido esbranquiçado. MS (ES+APCI) m/z = 410 (M+H) detectado. Exemplo 147 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1-hidróxietil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000723] Uma solução de 7-acetil-N-(1-benzil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 146; 10 mg, 0,024 mmol) em uma mistura de 1:1 de THF/MeOH (0,2 mL) foi tratada à temperatura ambiente com excesss de boro-hidreto de sódio (3,7 mL, 0,10 mmol), e agitação continuou durante a noite. A reação foi extinta com excesso bicarbonato de sódio aquoso saturado e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc e DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com MeOH/DCM como eluente para produzir 8,8 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ES+APCI) m/z = 412 (M+H) detectado. Exemplo 148 N-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1 -morfolinoetil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000724] Para uma solução de 7-acetil-N-(1-benzil-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 146; 10,8 mg, 0,026 mmol) em DCM (0,6 mL) foi adicionado morfolino (3 equivalentes). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, após o que triacetoxiboro-hidreto de sódio (28 mg, 0,13 mmol, 5 equivalentes) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 100 horas. A reação foi extinta com excesso de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc e DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com MeOH/DCM como eluente para produzir 0,3 mg do produto desejado como um sólido branco. MS (ES+APCI) m/z = 481 (M+H) detectado. Exemplo 149 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000725] Etapa A: Preparação de 5-(bromometil)-2-metiltiazol: Para uma solução de (2-metiltiazol-5-il)metanol (335 mg, 2,59 mmol) em DMF anidro (3 mL) foram adicionados trifenilfosfina (1,02 g, 3,89 mmol) e tetrabrometo de carbono (1,29 g, 3,89 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (cerca de 18 horas), então diluída com água (10 mL), e EtOAc (20 mL), e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL), e os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida flash em sílica com Hexanos:EtOAc (10:1) como eluente para fornecer o produto desejado (0,498 mg).

[000726] Etapa B: Preparação de 5-((3-iodo-4-nitro-1H-indazol-1- il)metil)-2-metiltiazol: Para uma solução de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol (441 mg, 1,53 mmol) em DMF anidro (3 mL) foram adicionados carbonato de potássio (422 mg, 3,05 mmol), e 5-(bromometil)-2- metiltiazol (440 mg, 2,30 mmol) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (cerca de 18 horas). A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e EtOAc (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados, e o resíduo foi submetido à cromatografia líquida flash em sílica com Hexanos:EtOAc (10:1) como eluente para produzir o produto desejado (611 mg).

[000727] Etapa C: Preparação de 3-iodo-1-((2-metiltiazol-5-il)metil)- 1H-indazol-4-amina: Para uma solução de 5-((3-iodo-4-nitro-1H- indazol-1-il)metil)-2-metiltiazol (332 mg, 0,830 mmol) em EtOH/água (4:1, 10 mL) foi adicionado ferro em pó (463 mg, 8,30 mmol) e cloreto de amônio (44,4 mg, 0,83 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 85 °C com rigorosa agitação magnética durante três horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, e EtOAc (40 mL) e trietilamina (10 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 85 °C durante 20 minutos, então resfriada para 45 °C, filtrada através de um plugue de Celite, e o pugle foi rinsado com MeOH (30 mL). Os filtrados orgânicos combinados foram concentrados, o resíduo foi extraído com DCM (3 x 30 mL), os extratos orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto desejado (307 mg).

[000728] Etapa D: Preparação de N-(3-iodo-1-((2-metiltiazol-5- il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida: Uma solução de 3-iodo-1-((2-metiltiazol-5- il)metil)-1H-indazol-4-amina (40 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (3 mL) foi tratada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio com Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 0,24 mL). A solução marrom resultante foi adicionada gota a gota à solução resfriada (gelo- água) de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (35,9 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (3 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e foi diluída com água (10 ml). A mistura resultante foi extraída completamente com acetato de etila e diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, os sólidos removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado para produzir um óleo. O óleo bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com MeOH/DCM como eluente para produzir 11,6 mg do produto desejado.

[000729] Etapa E: Preparação de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N- (1 -((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida: Uma solução de N-(3-iodo-1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H- indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (11,5 mg, 0,018 mmol) em EtOH absoluto (1 mL) foi tratada com Pd/C (Degussa, umida, 10% wt, 2 mg), o frasco de reação foi lavado com hidrogênio, e agitação à temperatura ambiente foi continuada por sete horas. A reação foi diluída com DCM, o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado para produzir o produto bruto. O produto bruto foi submetido à cromatografia preparativa em camada fina em sílica com amônia/MeOH/DCM como eluente para produzir 1,9 mg do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 531 (M+H) detectado. Exemplo 150 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000730] Etapa A: Preparação de 1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-amina: Uma solução de 3-iodo-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-4- nitro-1H-indazol (Exemplo 89, Etapas A-B; 1,00 g, 2,54 mmol) em MeOH (25 mL) foi resfriada para 0°C. Pó de zinco (0,829 g, 12,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado (25 mL) e a mistura foi agitada rigorosamente durante 2 horas a 0°C e então aquecida à temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 2 horas. NH4Cl aquoso saturado adicional foi adicionado (12,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um adicional de 2 horas. A mistura foi diluída com MeOH e filtrada. Para o filtrado foi adicionado NH4OAc aquoso saturado e a mistura foi concentrada para remover MeOH em volume. A mistura foi então extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (2 a 20% IPA/CHCl3) para produzir 0,428 g (70%) do produto desejado como um sólido laranja.

[000731] Etapa B: Preparação de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N- (1 -((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-alpiridina-3- carboxamida: LHMDS (1,595 mL, 1,595 mmol, 1,0M THF) foi adicionado gradualmente para uma solução de 1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-amina (0,190 g, 0,7974 mmol) em THF (4 mL) a 0°C, resultando em uma solução escura. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos, então 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 0,5566 g, 1,674 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (5 a 20% de MeOH/CH2Cl2 usando 5% NH4OH/MeOH) para fornecer 0,254 g (61%) do produto desejado como um pó castanho fraco. MS (ES+APCI) m/z = 525 (M+H). Exemplo 151 7-(2-metóxi-etóxi)-N-(1-fenetil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000732] Preparado de acordo com o método do Exemplo 109, substituindo 1-(2,4-difluorbenzil)-1H-indazol-4-amina com 1-fenetil-1H- indazol-4-amina. MS (APCI) m/z = 456 (M+H). Exemplo 152 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000733] Etapa A: Preparação de 7-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: Para 2-aminoisonicotinonitrila (4,6 g, 38,6 mmol) foi adicionado 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (184 mL, 57,9 mmol) e EtOH (10 mL) e a reação foi aquecida para 75°C por 6 horas. Um sólido precipitado foi removido por filtração a vácuo e foi dividido entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para produzir 1,4 g de amino-isonicotinonitrila não reagido (30%). O filtrado foi concentrado para produzir um sólido bege que foi also dividido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados para produzir 6,4 g de um sólido bege. Este material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (30 a 50% de EtOAc/hexanos) fornecendo 2,23 g (26%) do composto do título.

[000734] Etapa B: Preparação de ácido 7-cianoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico: Para uma mistura de 7-cianoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (2,23 g, 10,4 mmol) em 100 mL de THF:EtOH:água (1:2:1) foi adicionado LiOH (0,248 g, 10,4 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e diluída com água, resfriada em um banho com gelo e acidificada para pH = 3 com HCl 1 M produzindo um precipitado branco. O precipitado foi removido por filtração a vácuo e seco sob vácuo com um azeótropo de metanol fornecendo 1,62 g do composto do título como um sólido branco.

[000735] Etapa C: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7- cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma solução de ácido 7-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (0,0527 g, 0,282 mmol) em 0,200 mL de CH2Cl2 foi adicionado uma gota de DMF seguido por cloreto de oxalila (1,1 equivalentes, CH2Cl2 2M). A reação foi agitada por 5 minutos até o borbulhamento cessar. 1-Benzil-1H-indazol-4- amina (0,0629 g, 0,282 mmol) foi adicionado como uma solução em 0,600 mL de CH2Cl2 seguido por DIEA (1,2 equivalentes). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e os sólidos foram lavados com Et2O, água, Na2CO3 2M, água, e finalmente com Et2O novamente para fornecer o produto desejado como um sólido bege 0,072 g (65 %). MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H). Exemplo 153 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida

[000736] Etapa A: Preparação de 7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de lítio: Para uma mistura de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (Preparação A; 0,239 g, 0,719 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada H2O seguido por LiOH (0,0344 g, 1,44 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi transferida para um tubo lacrado e aquecida para 100°C por 8 horas. A mistura reacional foi concentrada fornecendo 0,230 g do produto bruto desejado como uma espuma amarela fraca, que foi usada diretamente na etapa subsequente.

[000737] Etapa B: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma solução de 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxilato de lítio (0,0585 g, 0,189 mmol) em CH2Cl2 foi adicionada uma gota de DMF. Cloreto de oxalila (1,1 equivalentes, 2M CH2Cl2) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente até o borbulhamento cessar (cerca de 5 minutos). 1-Benzil-1H-indazol-4- amina (0,042 g, 0,189 mmol) foi adicionado seguido por DIEA (1,2 equivalentes). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi concentrada e lavada com Et2O, água, e finalmente com Et2O novamente. O sólido amarelo fraco foi seco, fornecendo 0,027 g do produto bruto. O material bruto foi purificado usando cromatografia de fase reversa eluindo com um gradiente de 0 a 90 % de ACN/água para produzir 0,007 g (7 %) do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 510 (M+H). Exemplo 154 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000738] Preparado de acordo com o método do Exemplo 152, substituindo ácido 7-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico com ácido 6-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico. MS (ES+APCI) m/z = 393 (M+H). Exemplo 155 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000739] Etapa A: Preparação de 1-benzil-4-nitro-1H-indazol: 4-Nitro- 1H-indazol (1,00 g; 6,13 mmol), brometo de benzila (1,15 g; 6,74 mmol) e carbonato de potássio (1,69 g; 12,3 mmol) foram misturados com DMF (15 mL) e agitou-se à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi adicionada à água (50 mL) e extraída em acetato de etila. Os extratos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom. O material foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etila (20:1 para 10:1 para 5:1). O primeiro componente a eluir foi o regioisômero desejado, que foi obtido como um sólido amarelo (730 mg). O outro regioisômero foi o segundo componente a eluir (650 mg).

[000740] Etapa B: Preparação de 1-benzil-1H-indazol-4-amina: Uma mistura de 1-benzil-4-nitro-1H-indazol (150 mg; 0,592 mmol), ferro em pó (331 mg; 5,92 mmol) e cloreto de amônio (16 mg; 0,296 mmol) em etanol/água (4:1; 5 mL) foi aquecido em refluxo por 5 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi misturado com acetato de etila/trietilamina (4:1; 5 mL) e aquecido em refluxo por 1 hora. A mistura foi deixada resfriar e então filtrada através de um coxim de sílica, lavegem com acetato de etila. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o produto desejado que foi usado diretamente na próxima etapa.

[000741] Etapa C: Preparação de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: Uma mistura de 5-bromopiridin-2-amina (5,22 g, 30,2 mmol) e 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (5,00 g, 33,2 mmol) (Toronto Research Chemicals; 5% de solução on benzeno) foi agitada em etanol (151 mL, 30,2 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida para 75°C por 4 horas e então à temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente foi removido sob vácuo para produzir um resíduo sólido que foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com hexano/acetato de etila (6:4 a 4:6) para produzir o produto desejado como um sólido (2,40 g; 30%).

[000742] Etapa D: Preparação de ácido 6-bromoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico: Hidróxido de lítío (0,427 g, 17,8 mmol) foi adicionado à suspensão agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (2,40 g, 8,92 mmol) em 20 mL da mistura de 4:1 de THF/etanol. A mistura foi agitada sob nitrogênio durante 3 dias à temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado para neutro (pela adição de ácido mineral aquoso) induzindo uma rígida precipitação dos sólidos de cor esbranciçada. O sólidos foram isolados por filtração e secos sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (2,0 g; 93%).

[000743] Etapa E: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: ácido 6- Bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (200 mg; 0,83 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (2 mL) com uma quantidade catalítica (0,005 mL) de DMF. Uma solução de cloreto de oxalila (0,913 mmol; solução 2M em diclorometano) foi adicionada. A mistura foi agitada em um frasco lacrado (com ventilação ocasional para liberar gás) até que a efervescência cessou (cerca de 30 minutos). Uma suspensão branca foi produzida. Di-isopropiletilamina (188 μL; 1,08 mmol) foi adicionada. Uma solução clara foi produzida. 1-Benzil-1H- indazol-4-amina (185 mg; 0,83 mmol) foi adicionado como uma solução em cloreto de metileno seguido por adição de mais di- isopropiletilamina (188 μL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Uma suspensão foi formada. A mistura foi diluída com éter (10 mL) e os sólidos foram recolhidos por filtração. O coxim de filtro foi lavado com éter e água e o sólidos foram secos sob vácuo para fornecer o produto desejado como um sólido branco (175 mg). MS (APCI) varredura positiva, m/z = 446, 449 (M+H). Exemplo 156 N-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000744] Etapa A: Preparação de 2-cloro-4-(2-metóxi-etóxi)piridina: Um frasco foi carregado com 2-cloro-4-nitropiridina (100 g, 630,7 mmol) e 2-metóxietanol (746,8 mL, 9461 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. A mistura foi resfriada com agitação a 0 °C utilizando um banho de gelo/água. 2-metilpropan-2-olato de potássio (81,95 g, 693,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O banho de gelo/água foi removido e a mistura foi agitada por um adicional de 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo. Água (500 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir 2-cloro-4-(2-metóxi-etóxi)piridina como um óleo cor de ouro (115 g).

[000745] Etapa B: Preparação de 4-(2-metóxi-etóxi)piridin-2-amina: 2-Cloro-4-(2-metóxi-etóxi)piridina (30,0 g; 159,9 mmol), X-PHOS (3,03 g, 6,356 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (2,26 g; 2,468 mmol) foram combinados em um frasco reacional sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Tetra-hidrofurano Anidro (150 mL) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada por esvaziamento de forma alternativa do frasco seguido por preenchimento com nitrogênio seco (três vezes). A mistura foi resfriada a 0-5 °C usando um banho de gelo/água. LHMDS (325 mL, 325,0 mmol) foi adicionado por funil de adição enquanto mantendo a temperatura abaixo de 5°C. O banho gelo/água foi removido e a mistura foi aquecida para refluxo (60-65°C) por 1,5 horas. Após deixar a mistura resfriar um banho de gelo/água foi colocado no local. Ácido clorídrico (2N; 300 mL) foi adicionado com agitação, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C. Após agitação durante 15 minutos a mistura foi transferida para um funil de seoaração com a adição de metil t-butil éter (300 mL) e água (20 mL). As fases foram separadas. A fase aquosa foi basificada pela adição de hidróxido de sódio (50%; 10 mL) e então extraída com diclorometano. Os extratos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de sódio e filtrados. Heptano (300 mL) foi adicionada. A solução foi concentrada sob vácuo para cerca de um terço do volume initial. Heptano (200 mL) foi adicionada. A concentração adicional resultou na precipitação de solidos. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com heptano (100 mL). O sólidos foram seco sob vácuo a 55 °C para produzir 4-(2-metóxi-etóxi)piridin-2-amina como um sólido esbranquiçado (23,62 g).

[000746] Etapa C: Preparação de ácido etil 7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico: 4-(2-Metóxi-etóxi)piridin-2- amina (5,00 g; 29,7 mmol) foi misturada com etanol (20 mL) em um frasco reacional, sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Uma solução de 2-cloro-3-oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 110 mL; Solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 60°C sob nitrogênio durante 4 horas. Após deixar a mistura resfriar o solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido marrom (9 g). O sólido foi misturado com acetato de etila (200 mL) e solução de bicarbonato de sódio (50 mL) e agitado para dissolução. As fases foram separadas e a solução de bicarbonato foi extraída com acetato de etila adicional (50 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir um sólido marrom (7,0 g). O material foi dissolvido em acetato de etila e passado através de uma curta coluna de sílica, eluindo com acetato de etila. As frações contendo o produto foram concentradas para produzir 7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila co mo um sólido de cor creme (3,77 g).

[000747] Etapa D: Preparação de ácido 7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico: 7-(2-metóxi- etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila (6,06 g; 22,9 mmol) foi misturado com Tetra-hidrofurano (225 mL), etanol (110 mL) e água (55 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,962 g; 22,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 40°C durante 22 horas. A mistura foi deixada resfriar e então concentrada sob pressão reduzida para produzir uma goma amarela. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura agitada até homogeneidade. Ácido clorídrico (2N) foi adicionado com agitação para ajustar para pH 3. A mistura foi resfriada com um banho de gelo/água. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de água (10 mL). O material foi seco sob vácuo para produzir ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico como um sólido branco (4,90 g).

[000748] Etapa E: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma suspensão de ácido 7-(2-metóxi-etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico (50 mg; 0,21 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica (0,005 mL) de DMF seguido por cloreto de oxalila (0,23 mmol; solução 2M em cloreto de metileno). A mistura foi agitada em um frasco lacrado até que a efervescência cessou (aproximadamente 30 minutos), com ventilação ocasional para liberar gás. 1-Benzil-1H-indazol-4-amina (Exemplo 155, Etapas A-B; 47 mg; 0,21 mmol) foi adicionado como uma solução em cloreto de metileno (1 mL) seguido por di-isopropiletilamina (33 mg; 0,25 mmol). A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente, tempo durante o qual uma suspensão se formou. A mistura foi dividida entre água e cloreto de metileno e a suspensão foi extraída várias vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas (que continham os sólidos suspensos) foram concentradas sob pressão reduzida. O material sólido resultante foi titulado com éter e recolhido por filtração. Os sólidos foram lavados com éter, água e então éter novamente. O material foi seco sob vácuo para produzir um sólido esbranquiçado (67 mg). MS (APCI), m/z = 442,2 (M+H). Exemplo 157 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1,2-di-hidróxietil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida

[000749] Etapa A: Preparação de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila: 4-bromopiridin-2-amina (10,0 g, 0,06 mol) foi misturada com etanol (50 mL) em um frasco reacional, sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Uma solução de 2-cloro-3- oxopropanoato de etila (5% em benzeno; 222 mL; Solução comercial junto à Toronto Research Chemicals Inc.) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 60°C sob nitrogênio durante 5 horas. Após deixar a mistura resfriar o solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido marrom. O sólido foi misturado com acetato de etila (500 mL) e solução de bicarbonato de sódio (200 mL) e a mesma foi agitada para dissolução. As fases foram separadas e a solução de bicarbonato foi extraída ainda com acetato de etila (100 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir um sólido. O material bruto foi dissolvido em acetato de etila e passado através de uma curta coluna de sílica, eluindo com acetato de etila para produzir 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo fraco (15 g).

[000750] Etapa B: Preparação de ácido 7-bromoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico: Foram adicionados 7-bromoimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxilato de etila (15 g, 56 mmol) e Mono-hidrato de hidróxido de lítio (3 g, 71,4 mmol) em solução de Tetra- hidrofurano/etanol/água(1:2:1, 560 mL total). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido sob vácuo para produzir uma goma amarela. Água (300 mL) e diclorometano foram adicionados, e as fases foram separadas. A camada aquosa foi resfriada em um banho de água com gelo antes de ajustar o pH para 3 usando ácido sulfúrico 2N. O produto precipitou e foi recolhido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de água (50 mL) antes da secagem sob vácuo para produzir ácido 7- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico como um sólido esbranquiçado (8,3 g).

[000751] Etapa C: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7- bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma solução de ácido 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (42 mg; 0,17 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (1,1 equivalentes; solução 2M em diclorometano) seguido por uma quantidade catalítica de DMF. A mistura foi agitada em um recipiente lacrado agitado até a efervescência parar, ventilando ocasionalmente para liberar gás. 1-Benzil-1H-indazol-4-amina (Exemplo 155, Etapas A- B; 39 mg; 0,17 mmol) foi adicionado seguido por di-isopropiletilamina (2 equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com metanol e os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados duas vezes com solução aquosa de carbonato de sódio 2M, água e éter. Os sólidos foram então secos para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (53 mg).

[000752] Etapa D: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7- vinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma mistura de N-(1-benzil- 1H-indazol-4-il)-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (50 mg; 0,112 mmol), tributilvinilestanho (43 mg; 0,13 mmol) e fluoreto de césio (34 mg; 0,22 mmol) foram misturados com DMF (1 mL) sob nitrogênio. Cloreto de Paládio (II) (0,8 mg; 0,005 mmol), tri-terc-butilfosfina (18 mg; 0,009 mmol) e iodeto de cobre (I) (1,7 mg; 0,009 mmol) foram adicionados e a mistura foi purgada com nitrogênio e então aquecida em um recipiente lacrado a 45 °C durante 16 horas. A mistura foi adicionada à água (30 mL) e extraída em acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, secos (sulfato de sódio) e filtrados através de um coxim de sílica. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um sólido branco que foi titulado com éter para fornecer o produto desejado (27 mg) de pureza suficiente para ir para a próxima etapa.

[000753] Etapa E: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1,2- di-hidróxietil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Para uma solução de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-vinilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida (27 mg; 0,069 mmol) em acetona/água (3:2; 1 mL) foram adicionados tetróxido de ôsmio (0,1 equivalentes como uma solução 2% de t-butanol) e N-metilmorfolino N-óxido (1,2 equivalentes como uma solução 50% em água). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante vários dias. Mais alíquotas de tetróxido de ósmio e N-metil morfolino N-óxido foram adicionadas em intervalos até que uma reação foi completa por LC. A mistura foi adicionada à água e extraída em acetato de etila. Alguns materiais insolúveis foram isolados por filtração. Os extratos foram combinados, concentrados sob vácuo e combinados com os sólidos isolados por filtração. O material combinado foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina em sílica, eluindo com diclorometano/etanol/hidróxido de amônio (100:20:0,5) para produzir o produto desejado (2,6 mg). MS (APCI), m/z = 428,2 (M+H). Exemplo 158 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-(1,2-di-hidróxietil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida

[000754] Etapa A: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6- vinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma mistura de N-(1-benzil- 1H-indazol-4-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (Exemplo 155; 75 mg; 0,168 mmol), tributil(vinil)estanano (59 mg; 0,185 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,3 mg; 0,0025 mmol), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (2,6 mg; 0,0050 mmol) e fluoreto de césio (56 mg; 0,37 mmol) em NMP foi agitada sob nitrogênio a 60°C durante 5 horas. Quantidades adicionais de catalisadores de paládio e tributil(vinil)estanho (quantidades similares àquelas adicionadas inicialmente) foram adicionadas e a mistura foi aquecida por um adicional de 12 horas. A mistura foi adicionada à água (20 mL) e extraída em acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura e secos (sulfato de sódio). A solução filtrada foi concentrada sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com acetato de etila, para fornecer o produto desejado como um óleo (66 mg) que solidificou quando em repouso.

[000755] Etapa B: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-(1,2- di-hidróxietil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: Uma mistura de N- (1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-vinilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (63 mg; 0,16mmol), tetróxido de ósmio (0,008 mmol; 2,5% de solução em t-butanol) e N-metilmorfolino N-óxido (21 mg; 0,18 mmol) em acetona/água (3:2; 1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Tetróxido de ósmio adicional foi adicionado (250 L de solução a 2,5% em t-butanol) e a mistura foi agitada por um adicional de 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e solidos foram isolados por filtração. O material foi purificado por cromatografia de fase reversa (acetonitrila/água) para produzir o produto desejado como um sólido (3,6 mg). MS (APCI), m/z = 428,2 (M+H). Exemplo 159 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000756] Etapa A: Preparação de ácido 6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico: Preparado de acordo com o método do Exemplo 152, Etapas A-B substituindo 2-aminoisonicotinonitrila com 5- metoxipiridin-2-amina.

[000757] Etapa B: Preparação de 1-benzil-4-nitro-1H-indazol: Para uma solução de 4-nitro-1H-indazol (0,500 g, 3,06 mmol) em acetona (0,4M, 7,5 mL) resfriada para 0°C foi adicionado KOH (0,258 g, 4,60 mmol). Após 15 minutos a 0°C, (bromometil)benzeno (0,400 mL, 3,37 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (50% de EtOAc/hexanos) fornecendo 256 mg (33%) do composto do título.

[000758] Etapa C: Preparação de 1-benzil-1H-indazol-4-amina: 1- Benzil-4-nitro-1H-indazol (672 mg, 2,65 mmol) foi absorvido em 26 mL de EtOH/água (4:1) e tratado com NH4Cl (0,5 equivalentes) e Fe em pó (10 equivalentes). A reação foi aquecida para refluxo durante 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc:Et3N (4:1) e agitou-se durante duas horas. A mistura reacional foi filtrada sobre papel GF/F e concentrada para produzir um óleo marrom viscoso. Este material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (30% de EtOAc/hexanos) fornecendo 363 mg (61%) do composto do título.

[000759] Etapa D: Preparação de N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6- metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida: ácido 6-Metóxi- imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (29,5 mg, 0,154 mmol) foi absorvido em DCM. Cloreto de oxalila (1,1 equivalentes) foi adicionado seguido por uma gota de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente até o borbulhamento cessar, e então 1-benzil-1H-indazol-4- amina (34,3 mg, 0,154 mmol) foi adicionada seguido por DIEA (1,2 equivalentes). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, triturada com éter e purificada por TLC preparativa (1 mm) eluindo com 10 % de MeOH/DCM para produzir 15 mg (25%) do produto desejado. MS (ES+APCI) m/z = 398,3 (M+H). Exemplo 160 Preparação de N3-(1 -benzil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3,6- dicarboxamida

[000760] Preparado de acordo com o método do Exemplo 159, substituindo ácido 6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico por ácido 6-carbamoilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico. MS (ES+APCI) m/z = 411,3 (M+H). Exemplo 161 N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida

[000761] Preparado de acordo com o método do Exemplo 159, substituindo ácido 6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico por ácido 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico.

Claims (39)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula geral I

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2-, hetAr3CH2-, (3-6C cicloalquil)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- ou (N-1-3C alquil)piridinonil- CH2-; hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros tendo 1 a 2 átomos N de anel e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1-4C)alcóxi, halogênio, CF3, ou (3-6C)cicloalquila; m é 0, 1 ou 2; hetAr2 é um anel heteroarila de 5 membros tendo 2 a 3 heteroátomos anel independentemente selecionados de N e S onde pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; hetAr3 é um anel heteroarila 5,6-fundido bicíclico tendo dois átomos de nitrogênio de anel; hetCyc1 é um anel heterocíclico saturado de 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos anel independentemente selecionados de N e O e opcionalmente substituído por -C(=O)(1-6C alquil) ou - C(=O)O(1-6C alquil); Ar1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, (1- 6C)alquila, CN, CF3, OH, (1-6C)alcóxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C alquil), -C(=O)NRaRb ou benzilóxi; Ra e Rb são independentemente H ou (1-6C)alquila; n é 0, 1 ou 2; R2 é H, F, Cl ou CH3; R3 é H, F ou Cl; R4 é H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -OCF3, -CF3, -CH(OH)CH2OH ou -C(=O)NH2; R5 é selecionado de: H, Cl, Br, I, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1-4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-6C)alcóxi, [hidróxi(2-4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi, N-(1-3C alquil)piridinona, hetAr6, hetCyc6C(=O)-, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)alcóxi, difluoramino(1-4C)alcóxi, [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1-4C)alcóxi, (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquiltio-, (1-4Calquil)OC(=O)-, ou RcRdNC(=O)-; hetAr4 é um anel heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 heteroátomos anel independentemente selecionados de N, O e S, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila e [di(1- 3C alquil)amino]CH2-; hetAr5 é um anel heteroarila de 6 membros tendo 1 a 2 átomos N de anel e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; hetAr6 é um anel heterocíclico bicíclico parcialmente insaturado de 9 membros tendo 3 átomos N de anel e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; hetCyc2 é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou saturado de 5 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos anel selecionados de N e O, em que o dito anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, hidróxi(1-6C)alquila, OH e oxo, desde que o dito oxo seja um átomo de carbono; hetCyc3 é anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila, (1- 6C)alcóxi e halogênio; hetCyc4 é um heterociclo de 4 a 7 membros tendo 1 a 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S, em que um dos ditos átomos de nitrogênio é opcionalmente oxidado para N(O) e em que o dito átomo de S é opcionalmente oxidado para SO ou SO2, em que hetCyc4 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, OH, (1-6C)alquila, (1-4C alcóxi)(1-6C)alquila, (1-4C)alquil-OC(=O)- e (1- 6C)alcóxi; hetCyc5 é um heterociclo espiro tendo 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N e O, em que hetCyc5 é opcionalmente substituído por um grupo selecionado de (1-6C)alquila; hetCyc6 é um anel heterocíclico de 6 membros tendo 1 a 2 átomos N de anel e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; hetCyc7 é um anel heterocíclico de 4 a 6 membros tendo um ou dois átomos de N de anel e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1- 6C)alquila e OH; hetCyc8 é um anel heterocíclico de 8 membros em ponte tendo 2 átomos de anel selecionados de N e O em que pelo menos um dos ditos heteroátomos é N, em que o dito anel é opcionalmente substituído por (1-6C)alquila; Rc é H ou (1-4C)alquila; Rd é (1-4C)alquila, hetCyc10-, amino(1-4C)alquila, ou [di(1- 4C alquil)amino](1-4C) alquila; hetCyc10 é um heterociclo de 5 membros tendo um átomo de N de anel e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-6C)alquila; e R6 é H ou Cl.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hetAr1(CH2)m-, hetAr2CH2- ou hetAr3CH2-.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hetAr1(CH2)m-.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que m é 1.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por que R1 é (3-6C cicloalquil)-CH2-, hetCyc1CH2-, Ar1(CH2)n- ou (N-1-3C alquil)piridinonil-CH2-.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de H, halogênio, CN, OH, hetAr4, hetAr5, hetCyc2, hetCyc3(1-4Calquil)-, hetCyc4(1-4C)alcóxi, hetCyc5(1-4C)alcóxi, (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2-6C)alcóxi, (1-6C)alcóxi, [hidróxi(2- 4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2-6C)alquila, [di(1-3C alquil)amino](1- 4C)alcóxi, e N-(1-3C alquil)piridinona.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de H, halogênio, CN e OH.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é hetAr4 ou hetAr5.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é hetCyc2 ou hetCyc3(1-4Calquil)-.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é hetCyc4(1- 4C)alcóxi ou hetCyc5(1-4C)alcóxi.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R5 é hetCyc4(1-4C)alcóxi.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de (1-3C alcóxi)(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, di-hidróxi(2- 6C)alcóxi, (1-6C)alcóxi,[hidróxi(2-4C)alquil)amino]-(1-4C)alquila, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)amino](1-4C)alquila, [di(1-4C alquil)amino](1- 4C)alquila, (1-4C alquil)C(=O)-, hidróxi(1-6C)alquila, di-hidróxi(2- 6C)alquila e [di(1-3C alquil)amino](1-4C)alcóxi.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de N-(1-3C alquil)piridinona.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de hetAr6, hetCyc6C(=O)-, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)alcóxi, difluoramino(1-4C)alcóxi, [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluro(1- 4C)alcóxi, (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquiltio-, (1-4Calquil)OC(=O)- e RcRdNC(=O)-.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é F ou Cl.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R2 é CH3.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R3 é H.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R3 é F ou Cl.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R4 é H.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R4 é CN, Br, - OMe, -CH(OH)CH2OH ou -C(=O)NH2.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R6 é H.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R6 é Cl.

24. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-Etilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)- 3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etóxi)-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(6- metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; 7-(2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)etóxi)-N-(1-((6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; 7-(2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-Isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- ((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-((1-Isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-Isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(6- metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; 7-(2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)etóxi)-N-(1-((2- isopropiltiazol-4-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((2-isopropiltiazol-4- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-etilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- morpholinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- (3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-(2-metóxietil)piperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-N-(3-cloro-1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-fluoro-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (R)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (R)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isopropilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((1-isopropil-5-metil- 1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((2-isopropiltiazol-4- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-N-(1-((6-terc-butilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-N-(1-((6-ciclobutilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-N-(1-((6-ciclopentilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((4,6-dimetilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((6- metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-etilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-sec-butilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- ((S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((5- propilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((5-isopropilpiridin- 2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-isobutilpiridin-2- il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((5-fluoro-6- isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; (S)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-(2-(6- metilpiridin-2-il)etil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-5-fluoro-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((5- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; 7-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(3-metil-1-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; (S)-N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(3-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-ciclopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- (4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7- (2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(6- metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1,2,3,6- tetrahydropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; terc-Butil 4-(2-(3-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol- 4-ilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxy)etil)piperazine-1-carboxilate; 7-(2-hydroxyetóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2,3-dihydroxypropoxy)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- morpholinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 6-ciano-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-hydroxy-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- (piperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1-metil- 6-oxo-1,6-dihydropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-3-metil-1H- indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(dimetilamino)etil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-hydroxyetil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(2-metóxietilamino)etil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(1-(2-hydroxyetilamino)etil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(1-hydroxyetil)-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- (pirrolidin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-acetil-N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(3-metil-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(3-metil-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-etóxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-metóxipiridin-2-il)metil)-3-metil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-morpholinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2,3- dihydroxypropoxy)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-hydroxyimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; Metil 3-((4-(7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)benzoate; N-(1-(3-carbamoilbenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-Metóxietóxi)-N-(1-(3-(metilcarbamoil)benzil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; Metil 3-((4-(7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)benzoate; N-(1-(3-(dimetilcarbamoil)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(3-cianobenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(5-cloro-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(7-cloro-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((5-(trifluorometil)piridin-2- il)metil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-metil-2-oxo-1,2-dihydropiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)- 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-etóxipiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-(2-(piridin-2-il)etil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(2,4-difluorobenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-((tetrahydro-2H-pyran-4-il)metil)-1H- indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(4-metóxibenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(ciclohexilmetil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; terc-butil 3-((4-(7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)piperidine-1-carboxilate; (R)-terc-butil 3-((4-(7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)piperidine-1-carboxilate; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-((2-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(3-(benziloxy)benzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; terc-butil 4-((4-(7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)piperidine-1-carboxilate; terc-butil 2-((4-(7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamido)-1H-indazol-1-il)metil)morpholine-4-carboxilate; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-metóxiimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-etóxiimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-((tetrahydro-2H-pyran-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-(3-hydroxybenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-acetilpiperidin-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-Metóxietóxi)-N-(1-phenil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-7-cloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-5,7-dicloro-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-5-cloro-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((6-isopropilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-((1-isopropil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-1H-indazol-4-il)-7- (2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(3-metóxibenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-(3-clorobenzil)-1H-indazol-4-il)-7-(2- metóxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-(3-metilbenzil)-1H-indazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; 7-acetil-N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1-hydroxyetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1-morpholinoetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)-N-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)- 1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; 7-(2-metóxietóxi)-N-(1-phenetil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-cianoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(2-metóxietóxi)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-(1,2-dihydroxyetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-(1,2-dihydroxyetil)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-6-metóxiimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida; N3-(1-benzil-1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3,6- dicarboxamida; N-(1-benzil-1H-indazol-4-il)-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

ou um sal farmaceuticamente

26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

31. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

32. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

33. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

34. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

36. Composto de Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso no tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de doenças relacionadas com ossos, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, fibrose, dor e queimaduras em um mamífero.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou distúrbio é fibrose.

38. Composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.

39. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) acoplar um composto correspondente de fórmula II

em que Z1 é COOH ou um um derivado reativo do mesmo com um composto correspondente de fórmula III

na presença de um reagente de acoplamento; ou (b) acoplar um composto correspondente de fórmula IV

com um composto de fórmula III

na presença de uma base; ou (c) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc4(1- 4C)alcóxi, (hetCyc7)-O-, hetCyc8(1-4C)alcóxi, hidróxi(1-6C)alcóxi, difluoramino(1-4C)alcóxi, ou [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1- 4C)alcóxi, reagir um composto correspondente de fórmula V

onde X1 é F ou Cl, com um composto tendo a fórmula R5a-O- onde R5a é hetCyc4(1-4C)alquil-OH, hetCyc7-OH, hetCyc8(1-4C)alquil-OH, P1O- (1-6C)alquil-OH, difluoramino(1-4C)alquil-OH ou [(1-4C alcóxi)carbonilamida]difluor(1-4C)alquil-OH, respectivamente, na presença de uma base, onde P1 é um grupo de proteção de hidroxila; ou (d) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc2 onde hetCyc2 é um radical de correspondente de Fórmula V-a

com um composto tendo a fórmula hetAr4-H na presença de uma base; ou (e) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetAr4 em que hetAr4 é um radical de nitrogênio, reagir um composto correspondente de Fórmula V-a

(f) para um composto de Fórmula I onde R5 é um substituinte ligado a carbono selecionado de hetAr4, hetAr5, e N-(1-3C alquil)piridinona, reagir um composto correspondente de Fórmula V-b

com um composto tendo a fórmula VI

onde o Anel E é um radical ligado a carbono selecionado de hetAr4, hetAr5, e N-(1-3C alquil)piridinonila, respectivamente, na presença de um catalisador de paládio e uma base; ou (g) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetAr4 ou hetAr6 onde hetAr4 e hetAr6 são radicais de carbono, reagir um composto correspondente de Fórmula V-b

com um composto tendo a fórmula hetAr4-H ou hetAr6-H, respectivamente, na presença de um catalisador de paládio e uma base e opcionalmente na presença de um ligante; ou (h) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc6C(=O)-, reagir um composto correspondente tendo a Fórmula VII

com um composto tendo a Fórmula hetCyc6-H na presença de um reagente de acoplamento; ou (i) para um composto de Fórmula I onde R5 tem a estrutura:

reagir um composto correspondente tendo a Fórmula VIII

onde R5b é

respectivamente, com formaldeído na redução; ou (j) para um composto de Fórmula I onde R5 é RcRdNC(=O)-, reagir um composto correspondente de fórmula IX

com um composto tendo a fórmula RcRdNH na presença de um agente de acoplamento; ou (k) para um composto de Fórmula I em que R5 é um substituinte de oxadiazol tendo a fórmula:

onde Rg é H ou Me, ciclizar um composto correspondente tendo a Fórmula X

na presença de trimetóximetano ou trietóxietano, respectivamente; ou (l) para um composto de Fórmula I em que R5 é 1,3,4- tiadiazol-2-ila, ciclizar um composto correspondente tendo a Fórmula XI

na presença de P2S5; ou (m) para um composto de Fórmula I em que R5 é hetCyc3(1-2Calquil)- onde hetCyc3 é um radical de nitrogênio, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)]amino(1-2C)alquila, ou [hidróxi(2-4C)alquil)]amino- (1-2C)alquila, reagir um composto correspondente de Fórmula XII

onde n é 0 ou 1 e Z é H ou Me, com hetCyc3-H, [(1-4C alcóxi)(1-4C alquil)]NH2 ou [hidróxi(2-4C)alquil)]NH2, respectivamente, na presença de um agente de redução; ou (h) para um composto de Fórmula I em que R1 é hetAr2CH2- e hetAr2 é um anel pirazolila tendo um átomo de N substituído por um substituinte selecionado de ou (1-6C)alquil-, reagir um composto correspondente tendo a fórmula XIII

com um composto tendo a fórmula (1-6C)alquil-X2, respectivamente, em que X2 é um átomo ou grupo de saída, na presença de uma base; ou (o) para um composto de Fórmula I em que R1 é N-(1-3C alquil)piridinonil-CH2- , acoplar o composto correspondente tendo a fórmula XIV

com (1-3C alquil)-L1 onde L1 é um átomo ou grupo de saída na presença de uma base; ou (p) para um composto de Fórmula I em que R5 é hetCyc3CH2- onde hetCyc3 é um radical de nitrogênio, acoplar o composto correspondente tendo a Fórmula XV

onde L2 é um grupo de saída um composto tendo a fórmula hetCyc3-H na presença de uma base; ou (q) para um composto de Fórmula I onde R5 é hetCyc4(1- 4C)alcóxi e hetCyc4 é N-metilpiperazina-1-óxido, reagir o composto correspondente de Fórmula XVI

onde n é 0, 1, 2 ou 3, com um agente de oxidação; ou (r) para um composto de Fórmula I em que R5 é hetCyc3(1- 4Calquil)- onde hetCyc3 é um radical de nitrogênio, reagir um composto correspondente tendo a Fórmula XVII

onde n é 0, 1, 2 ou 3, e L3 é um grupo de saída, com um composto correspondente tendo a fórmula hetCyc3na presença de uma base; ou (s) para composto de Fórmula I onde R5 é (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquiltio-, acoplar o composto correspondente tendo a fórmula V

onde X1 é F ou Cl, com um composto tendo a fórmula (1-4C alquil)C(=O)NH(2-4C)alquil-SH na presença de uma base; ou (t) para um composto de Fórmula I em que R5 é CH3C(=O)-, acoplar o composto correspondente tendo a Fórmula V-b

com um composto tendo a fórmula

na presença de um catalisador de paládio e um ligante, seguido por tratamento com ácido; ou (u) para um composto de Fórmula I em que R5 é HO(CH2CH2)-, tratar o composto correspondente tendo a Fórmula XVIII

com um agente de redução; e remover quaisquer grupos de proteção, se desejado, e formar um sal dos mesmos, se desejado.