TW201305156A - 作為第ＩＩＩ型受體酪胺酸激酶抑制劑之經取代Ｎ－（１Ｈ－吲唑－４－基）咪唑并 ［１，２－ａ］吡啶－３－甲醯胺化合物 - Google Patents

作為第ＩＩＩ型受體酪胺酸激酶抑制劑之經取代Ｎ－（１Ｈ－吲唑－４－基）咪唑并 ［１，２－ａ］吡啶－３－甲醯胺化合物 Download PDF

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Abstract

一種式I化合物：□及其醫藥學上可接受之鹽，其為cFMS抑制劑且適用於治療哺乳動物之纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及燒傷，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6具有本說明書中指定之含義。

Description

作為III型受體酪胺酸激酶抑制劑之經取代之N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺化合物
本發明係關於新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、該等化合物之製備方法及該等化合物於療法中之用途。更具體言之，本發明係關於某些經取代之N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺化合物，其為諸如PDGFR及/或cFMS及/或cKIT之III型受體酪胺酸激酶的抑制劑，可用於治療纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及燒傷。
PDGFR係在早期幹細胞、肥大細胞、骨髓細胞、間質細胞及平滑肌細胞上表現。骨髓性白血病中已牽涉到PDGFR-β。近來，已顯示，胃腸間質瘤(GIST)中存在PDGFR-α激酶域之活化突變(Wong等人,2007,Histopathology 51(6): 758-762)。
已顯示，PDGFR為肌纖維母細胞形成(纖維化病狀之標誌且牽涉到纖維化之進程)之有效有絲分裂原(Bonner,J.等人,1998,American Journal Physiology 274(1Pt1): L72-L80)。
此外，已在各種實驗模型中證實阻斷PDGF信號傳導將減少纖維化之發生(Yoshiji等人,2006,Int. J. Mol. Med. 17:899-904)。舉例而言，伊馬替尼(Imatinib)，一種已知之PDGF信號傳導抑制劑，已在若干纖維化動物模型中呈現出抗纖維化活性(Akhmetshina,A.等人,2009,Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224；Vuorinen,K.等人,2007,Experimental Lung Research 33(7): 357-373；Aono,Y.等人,2005,American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11): 1279-1285)。已有纖維化病狀患者受益於伊馬替尼療法的若干病案報導(Kay,J.等人,2008,Arthritis Rheumatism 58(8): 2543-2548；Distler J.等人,2008,Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542；Hirose,Y.等人,2002 International Journal Hematology 76(4): 349-353)。近來，伊馬替尼完成了在特發性肺纖維化(IPF)患者中進行之隨機、安慰劑對照之II期研究。
巨噬細胞集落刺激因數-1受體(CSF-1R；一種酪胺酸受體激酶，亦稱為cFMS)為亦稱作M-CSF的集落刺激因數-1(CSF-1)之受體。CSF-1係骨骼先驅細胞、單核細胞、巨噬細胞以及諸如破骨細胞及樹突狀細胞之巨噬細胞譜系細胞的重要生長因數。CSF-1結合於cFMS之細胞外域將誘導cFMS二聚化及細胞內cFMS激酶域之反自體磷酸化作用(trans-autophosphorylation)。一旦發生磷酸化，cFMS即充當若干細胞質信號傳導分子之停泊位元點，該等分子之活化將導致從頭開始基因表現及增殖。cFMS之穩健表現局限於單核細胞、組織巨噬細胞及破骨細胞，因此cFMS抑制劑可用於治療破骨細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞充當病原之疾病，諸如自體免疫/發炎性疾病、癌症及骨骼相關疾病。
骨骼為一種持續經歷重建過程的不斷變化之組織，該過程的運作可用於保持骨骼強度及健康。該重建過程需要兩個階段：骨溶解階段及骨生成階段。在骨溶解過程中，破骨細胞侵入骨骼，並藉由釋放可溶解膠原蛋白及礦物質之酸及酶來侵蝕骨骼。此過程在骨骼中產生小空洞。在骨生成過程中，成骨細胞將新的膠原蛋白及礦物質沈積至空洞中。當骨溶解與骨生成處於平衡狀態時，骨骼品質不發生淨變化。然而，在某些疾病狀態中，骨溶解比骨生成更具活性，導致骨骼淨損失。
引起局部過量骨溶解之一個特別嚴重的原因為癌症轉移至骨骼。癌細胞通常分泌促進破骨細胞發育及活性之因數，諸如M-CSF。當此等癌症本身在骨骼中安頓下來時，其促進大範圍溶骨性損害，且可引起例如骨折及脊髓壓迫。此類腫瘤相關性骨溶解與許多類型之惡性疾病同時發生，包括惡性血液病(例如骨髓瘤及淋巴瘤)及實體腫瘤(例如乳腺、前列腺、肺、腎及甲狀腺腫瘤)。因此，仍需要可減少或延遲由癌症擴散至骨骼所引起之併發症的療法。
當骨骼大面積發生過量骨溶解時，即歸入一般描述之骨質疏鬆症範疇。骨質疏鬆症之常見類型包括年齡相關性、絕經後、治療誘發之骨質流失(例如，由糖皮質類固醇、芳香酶抑制劑或抗雄性激素療法治療引起者)、糖尿病相關性及廢用性骨質疏鬆症。僅僅在美國，就有數百萬個體患有該疾病及由此引起之疼痛、畸形及退行性骨折。
破骨細胞為源自於單核細胞前體並在多種細胞因數及生長因數控制下運作之多核細胞。單核細胞前體分化成破骨細胞係需要M-CSF及RANKL(NF-κ B配體之受體活化因數)之複雜過程。抑制破骨細胞發育及功能為治療過量骨溶解之理想方法。然而，當前可用於達成此目的之物質效用有限，且通常會引起顯著副作用。因此，持續需要針對過量溶骨病狀之有效且實用之治療方法。
與破骨細胞相關之巨噬細胞在發炎性疾病、癌症及骨病症中起到重要作用。舉例而言，與破骨細胞相關之巨噬細胞為宿主細胞對癌症起反應之主要組分，且可促成腫瘤生長。特定言之，巨噬細胞以及腫瘤細胞均分泌M-CSF，而M-CSF為單核細胞前體發育成破骨細胞之關鍵細胞因數。巨噬細胞以及單核細胞及一些腫瘤細胞亦表現M-CSF受體。
實體腫瘤包含多種細胞類型，包括巨噬細胞。咸信此等腫瘤相關性巨噬細胞(TAM)在促進腫瘤進展及轉移方面起到多種作用(Pollard,J.W.,Nat. Rev. Cancer,2004,4:71；Lewis,C.E.及Pollard,J.W.,Cancer Res.,2006,66:605)。在募集至腫瘤環境後，巨噬細胞立即釋放腫瘤細胞生長及遷移所涉及之因數。單核細胞/巨噬細胞發育及增殖視CSF-1R及其配體CSF-1之信號傳導路徑而定。近期在癌症模型中進行之耗盡研究(depletion study)顯示了M-CSF在促進腫瘤生長及進展至轉移方面之作用(Chitu,V.及Stanley,E.R.,Curr. Opin. Immunol.,2006,18:39-48；Pollard,J.W.,Nature Rev. Cancer,2004,80:59-65；Paulus,P.等人,Cancer Res. 2006,66:4349-4356)。因此，抑制此路徑可降低TAM含量，從而導致對於巨噬細胞數量非常大的腫瘤類型具有多重效果。
巨噬細胞亦為類風濕性關節炎之破壞性關節翳中的腫瘤壞死因數(TNF)及介白素-1(IL-1)之主要來源。TNF及IL-1活化包括CSF-1在內之造血因數之細胞基質表現。而CSF-1又募集單核細胞且促進巨噬細胞存活、功能活化以及在一些情況下的增殖。因此，TNF及CSF-1在引起炎症及關節破壞的永動迴圈中相互作用。在粥樣硬化斑塊中巨噬細胞數量亦增多(Arch. Pathol. Lab. Med. 1985,109: 445-449)，據信粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞引起疾病進展。
咸信發炎機制亦在由神經損傷引起之痛覺過敏中起到重要作用。神經損傷可刺激巨噬細胞浸潤並增加活化T細胞之數量(Abbadie,C.,2005,Trends Immunol. 26(1):529-534)。在此等情況下，與最初的損傷本身一樣，神經發炎及免疫反應造成疼痛的產生及持續。在結紮坐骨神經後將巨噬細胞予以耗盡的動物模型(Liu等人,Pain,2000,86: 25-32)中證實了迴圈單核細胞/巨噬細胞在由局部神經損傷引起之神經病理性痛覺過敏及瓦勒氏變性(Wallerian degeneration)的產生中所起的作用。在此項研究中，用脂質體封裝之Cl2MDP(二氯亞甲基二膦酸)治療神經損傷之大鼠將緩解熱痛覺過敏且減少有髓鞘及脫髓鞘軸突之變性，據報導，該脂質體封裝之Cl2MDP可有效減少神經離斷部位巨噬細胞之數量。此外，在許多情形中，神經病理性疼痛與在不存在神經損傷情況下發生之神經炎症(神經炎)有關。根據神經炎之動物模型(Tal M.,Curr. Rev. Pain 1999,3(6):440-446)，已提出一些細胞因數藉由引起周圍敏化而在傷害感受及痛覺過敏中起作用，而在此過程中未發現外傷及經典組織炎症。因此，藉由投與cFMS抑制劑來耗盡巨噬細胞對於治療或預防由神經損傷所引起以及在不存在神經損傷的情況下所發生之神經病理性疼痛具有臨床潛力。
已知若干種類據稱適用於治療癌症、自體免疫及發炎性疾病之cFMS小分子抑制劑(Huang,H.等人,J. Med. Chem,2009,52,1081-1099；Scott,D.A.等人,Bioorg. & Med. Chem. Lett.,2009,19,697-700)。
亦稱為CD117之C-KIT受體係在包括造血幹細胞之各種細胞類型的表面上表現。該細胞因數受體與某些形式之胃癌有關(Novak,C.等人,2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7): 624-634)。伊馬替尼及舒尼替尼(Sunitinib)均為cKIT抑制劑且一般可有效治療GIST患者。然而，患者最終會對該兩種藥劑產生抗性，且替代性選擇仍有限。
有證據證實，cKIT及肥大細胞在纖維化病況中起到有害作用。舉例而言，在閉塞性細支氣管炎中，肥大細胞集中之病變小氣道上皮下膜中(Fuehrer,N.等人,2009,Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9): 1420-1425)。此外，亦有證據證實，在腎盂輸尿管連接處梗阻之發病機理中涉及到cKIT陽性細胞(Ozel,S.等人,2009,Journal Pediatric Urology,8月27日)。
肺動脈高血壓(PAH)涉及肺動脈中血壓升高，且有證據證實，過度表現cKIT之內皮祖細胞功能異常引起PAH之病狀(Toshner,M.等人,2009,American Journal Critical Care Medicine 180(8): 780-787)。
現已發現，某些經取代之N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺化合物為諸如PDGFR、cFMS及/或cKIT之III型受體酪胺酸激酶之抑制劑，且可用於治療對抑制該等激酶敏感之病症及疾病。
因此，本發明之一個實施例提供一種通式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如本文所定義。
在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含式I化合物及載劑、稀釋劑或賦形劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種抑制哺乳動物體內諸如PGDFR、cFMS及/或cKIT之III型受體酪胺酸激酶的方法，該方法包含投與該有需要之哺乳動物治療有效量之式I化合物。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及燒傷之疾病或病症的方法，該方法包含投與該有需要之哺乳動物治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症的方法，該方法包含投與該有需要之哺乳動物治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供式I化合物之用途，該式I化合物係用於製造供治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及燒傷之疾病或病症的藥物，該治療包含投與該有需要之哺乳動物治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供式I化合物之用途，該式I化合物係用於製造供治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症的藥物，該治療包含投與該有需要之哺乳動物治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，提供式I化合物之用途，該式I化合物係用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症。
在本發明之另一態樣中，提供一種式I化合物，其用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及燒傷之疾病或病症。
在本發明之另一態樣中，提供一種式I化合物，其用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症。
另一態樣提供用於製備式I化合物之中間物。在一個實施例中，某些式I化合物可用作製備其他式I化合物之中間物。
另一態樣包括用於製備本文中所述化合物之製程、分離方法以及本文中所述化合物之純化方法。
根據一個實施例，本發明提供一種通式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-、hetAr3CH2-、(3-6C環烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；hetAr1為具有1-2個環N原子之6員雜芳基，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、CF3或(3-6C)環烷基之取代基取代；m為0、1或2；hetAr2為具有2-3個獨立選自N及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中該等雜原子中至少一者為N，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr3為具有兩個環氮原子之雙環5,6-稠合雜芳基環；hetCyc1為具有1-2個獨立選自N及O之環雜原子的6員飽和雜環，其視情況經-C(=O)(1-6C烷基)或-C(=O)O(1-6C烷基)取代；Ar1為苯基，視情況經一或多個獨立選自以下各基團之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、CN、CF3、OH、(1-6C)烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)NRaRb或苯甲氧基；Ra及Rb獨立地為H或(1-6C)烷基；n為0、1或2；R2為H、F、Cl或CH3；R3為H、F或Cl；R4為H、CN、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-CF3、-CH(OH)CH2OH或-C(=O)NH2；R5係選自：H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、N-(1-3C烷基)吡啶酮、hetAr6、hetCyc6C(=O)-、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-、(1-4C烷基)OC(=O)-，及RcRdNC(=O)-；hetAr4為具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子的5員雜芳基環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及[二(1-3C烷基)胺基]CH2-之取代基取代；hetAr5為具有1-2個環N原子之6員雜芳基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr6為具有3個環N原子之9員部分不飽和雙環雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCyc2為具有1-2個選自N及O之環雜原子的5-7員飽和或部分不飽和雜環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、OH及側氧基之取代基取代，其限制條件為該側氧基在碳原子上；hetCyc3為具有1-2個環N原子之4-6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及鹵素之取代基取代；hetCyc4為具有1-2個獨立選自N、O及S之環雜原子的4-7員雜環，其中該等環氮原子中之一者視情況氧化成N(O)，且其中該S環原子視情況氧化成SO或SO2，其中hetCyc4視情況經一或多個獨立選自鹵素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(=O)-及(1-6C)烷氧基之取代基取代；hetCyc5為具有2個獨立選自N及O之環雜原子的螺雜環，其中hetCyc5視情況經選自(1-6C)烷基之基團取代；hetCyc6為具有1-2個環N原子之6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCyc7為具有一個或兩個環N原子之4-6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及OH之取代基取代；hetCyc8為具有2個選自N及O之環原子的橋接8員雜環，其中該等雜原子中至少一者為N，其中該環視情況經(1-6C)烷基取代；Rc為H或(1-4C)烷基；Rd為(1-4C)烷基、hetCyc10-、胺基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基；hetCyc10為具有一環N原子之5員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；且R6為H或Cl。
式I化合物為諸如PDGFR、cFMS及cKIT之III型受體酪胺酸激酶之抑制劑，且可用於治療有需要之哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症。
在一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-。
在一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-，其中hetAr1為具有1-2個環N原子之6員雜芳基，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、CF3或(3-6C)環烷基之取代基取代。在一個實施例中，hetAr1為吡啶基或嘧啶基。在一個實施例中，hetAr1為吡啶基。
hetAr1之(1-6C)烷基取代基之實例包括(1-4C)烷基取代基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
hetAr1之(1-4C)烷氧基取代基之特定實例包括甲氧基及乙氧基。
hetAr1之鹵素取代基之特定實例為氟。
hetAr1之(3-6C)環烷基取代基之特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在某些實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-，其中hetAr1為具有1-2個環氮原子之6員雜芳基環，其視情況經一或多個獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、氟、CF3、環丙基、環丁基或環戊基之取代基取代。在某些實施例中，hetAr1視情況經該等取代基中之一者或兩者取代。在某些實施例中，hetAr1為視情況經一或多個獨立選自以下基團之取代基取代的吡啶基：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、氟、CF3、環丙基、環丁基或環戊基。在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。
當以hetAr1(CH2)m-表示時,R1之特定值包括以下結構：
在一個實施例中,R1為hetAr2CH2-，其中hetAr2為具有2-3個獨立選自N及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中該等雜原子中至少一者為N,其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代。在一個實施例中,hetAr2為具有2個獨立選自N及S之環雜原子的5員雜芳基環，其中該等雜原子中至少一者為N,其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代。hetAr2環之特定實例包括噻唑基、吡唑基及咪唑基。hetAr2之(1-6C)烷基取代基之實例包括(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基及異丙基。在一個實施例中，hetAr2視情況經該等取代基中之一者或兩者取代。
當以hetAr2CH2表示時，R1之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為hetAr3CH2-，其中hetAr3為具有兩個環氮原子之雙環5,6-稠合雜芳基環。hetAr3CH2-之特定實例為具有以下結構之基團：
在一個實施例中，R1為(3-6C環烷基)-CH2-。特定實例包括分別具有以下結構之環丙基甲基及環己基甲基：
在一個實施例中，R1為(3-6C環烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-。
在一個實施例中，R1為hetCyc1CH2-，其中hetCyc1為具有1-2個獨立選自N及O之環雜原子的6員飽和雜環，其視情況經-C(=O)(1-6C烷基)或-C(=O)O(1-6C烷基)取代。hetCyc1之實例包括四氫吡喃基、哌啶基及嗎啉基環。在一個實施例中，hetCyc1視情況經-C(=O)CH3或-C(=O)OC(CH3)3取代。
當以hetCyc1CH2-表示時，R1之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為Ar1(CH2)n-，其中Ar1為視情況經一或多個獨立選自以下各基團之取代基取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基、CN、CF3、OH、(1-6C)烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)NRaRb或苯甲氧基。
在一個實施例中，R1為Ar1(CH2)n-，其中Ar1為經一或多個獨立選自以下各基團之取代基取代的苯基：F、Cl、甲基、CN、CF3、OH、甲氧基、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2或苯甲氧基。
在一個實施例中，n為0。在一個實施例中，n為1。在一個實施例中，n為2。
當以Ar1(CH2)n-表示時，R1之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R1為N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-，亦即，吡啶酮基-CH2-取代基，其中吡啶酮基之氮環原子經(1-3C)烷基取代。R1之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為H。
在一個實施例中，R5為鹵素。在一個實施例中，R5為F或Br。
在一個實施例中，R5為CN。
在一個實施例中，R5為OH。
在一個實施例中，R5為hetAr4，其中hetAr4為具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及[二(1-3C烷基)胺基]CH2-之取代基取代。在一個實施例中，該等環雜原子中至少一者為氮。在該等環雜原子中至少一者為氮之實施例中，hetAr4可為氮基(亦即，hetAr4經由hetAr4之環氮原子連接至式I之咪唑并吡啶環)或碳基(亦即，hetAr4經由hetAr4之環碳原子連接至式I之咪唑并吡啶環)。hetAr4之實例包括吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基及呋喃基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及[二(1-3C烷基)胺基]CH2-之取代基取代。在某些實施例中，hetAr4視情況經該等取代基中之一者或兩者取代。在某些實施例中，hetAr4視情況經一個或兩個獨立選自甲基及Me2NCH2-之取代基取代。當以hetAr4表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetAr4，其中hetAr4為具有2個環氮原子之5員雜芳基環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代，例如一或多個獨立選自(1-4C)烷基(諸如甲基)之取代基取代。在一個實施例中，hetAr4係選自：
在一個實施例中，R5為hetAr5，其中hetAr5為具有1-2個環N原子之6員雜芳基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代。hetAr5之實例包括嘧啶基及吡啶基環，其視情況經選自(1-6C烷基)之取代基，例如一或多個獨立選自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)之取代基取代。當以hetAr5表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetAr5，其中hetAr5為視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基，例如一或多個獨立選自(1-4C)烷基(諸如甲基或乙基)之取代基取代的吡啶基。在一個實施例中，hetAr5為視情況經甲基取代之吡啶基。在一個實施例中，hetAr5為：
在一個實施例中，R5為hetCyc2，其中hetCyc2為具有1-2個選自N及O之環雜原子之5-7員飽和或部分不飽和雜環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH及側氧基之取代基取代，其限制條件為該側氧基在碳原子上。在一個實施例中，hetCyc2之該等環雜原子中至少一者為N。在一個實施例中，當hetCyc2包括至少一個N環原子時，hetCyc2為氮基，亦即，hetCyc2經由hetCyc2之環氮原子連接至式I之咪唑并吡啶環。在一個實施例中，當hetCyc2包括包括至少一個N環原子時,hetCyc2為碳基，亦即,hetCyc2經由hetCyc2之環碳原子連接至式I之咪唑并吡啶環。hetCyc2之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡啶基及二氮雜環庚烷基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、羥基(1-4C)烷基、OH及側氧基之取代基取代。在某些實施例中,hetCyc2經一或多個獨立選自甲基、乙基、OH、HOCH2CH2-及側氧基之取代基取代。在一個實施例中,hetCyc2視情況經該等取代基中之一者或兩者取代。
在一個實施例中，當以hetCyc2表示時,R5之實例包括以下結構：
在一個實施例中,R5為hetCyc2，其中hetCyc2為具有1-2個環氮原子之5-6員飽和或部分不飽和雜環。在一個實施例中，hetCyc2係選自以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc3(1-4C烷基)-，其中hetCyc3為具有1-2個環N原子之4-6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及鹵素之取代基取代。hetCyc3之實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及鹵素之取代基取代。在一個實施例中，hetCyc3視情況經一或多個獨立選自(1-4C)烷基、(1-6C)烷氧基及鹵素之取代基取代。在某些實施例中，hetCyc3經一或多個獨立選自甲基、乙基、氟及甲氧基之取代基取代。在某些實施例中，hetCyc3經該等取代基中之一者或兩者取代。在某些實施例中，R5為hetCyc3(1-3C)烷基。當以hetCyc3(1-4C烷基)-表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc3(1-4C烷基)-，其中hetCyc3為具有1-2個獨立選自N及O之環雜原子之5-6員雜環，其中hetCyc3視情況經選自(1-6C)烷基之取代基取代。在一個實施例中，hetCyc3(1-4C烷基)-係選自以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中一個碳原子經hetCyc4取代，其中hetCyc4為具有1-2個獨立選自N、O及S之環雜原子之4-7員雜環，其中該等環氮原子中之一者視情況氧化成N(O)且其中該S環原子視情況氧化成SO或SO2，其中hetCyc4視情況經一或多個獨立選自鹵素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(=O)-及(1-6C)烷氧基之取代基取代。hetCyc4之實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二氮雜環庚烷基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物及硫嗎啉基-1,1-二氧化物，其各自視情況經一或多個獨立選自鹵素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(=O)-及(1-6C)烷氧基之取代基取代。在某些實施例中，hetCyc4視情況經一或多個獨立選自甲基、乙基、異丙基、氟、甲氧基、CH2OCH2CH2-、OH及(CH3)3COC(=O)-之取代基取代。在某些實施例中，hetCyc4視情況經該等取代基中之一至三者取代。在某些實施例中，R5為hetCyc4(1-2C)烷氧基。
在一個實施例中，當以hetCyc4(1-4C)烷氧基表示時，R5之實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中一個碳原子經hetCyc4取代，其中hetCyc4為具有1-2個獨立選自N及O之環雜原子之5-6員雜環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基及(1-4C)烷基-OC(=O)-之取代基取代。在一個實施例中，hetCyc4視情況經1至3個獨立選自甲基、乙基、異丙基、CH3OCH2CH2-及(CH3)3COC(=O)-之取代基取代。在一個實施例中，當以hetCyc4(1-4C)烷氧基表示時，R5之實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc5(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中一個碳原子經hetCyc5取代，其中hetCyc5為具有2個獨立選自N及O之環雜原子之螺雜環，且其視情況經選自(1-6C)烷基之取代基取代。本文中使用之術語「螺雜環」係指包含兩個環之系統，其中一個環為含氮雜環，該等環具有一個共用碳原子，諸如分別具有以下結構之2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷或2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷環系統：
在一個實施例中，hetCyc5視情況經選自(1-6C)烷基(例如甲基)之基團取代。
在一個實施例中，當以hetCyc5(1-4C)烷氧基表示時，R5之實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中一個碳原子經(1-3C烷氧基)取代基(諸如甲氧基)取代。當以(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基表示時，R5之特定實例包括具有以下結構之甲氧基乙氧基取代基：
在一個實施例中，R5為羥基(1-6C)烷氧基，亦即，(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經羥基取代。在一個實施例中，R5為羥基(1-4C)烷氧基。當以羥基(1-6C)烷氧基表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為二羥基(2-6C)烷氧基，亦即，(2-6C)烷氧基，其中兩個碳原子各自經羥基取代。在一個實施例中，R5為二羥基(2-4C)烷氧基。當以二羥基(2-6C)烷氧基表示時，R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為(1-6C)烷氧基。在一個實施例中，R5為(1-4C)烷氧基。在一個實施例中，R5為甲氧基或乙氧基。
在一個實施例中，R5為[羥基(2-4C)烷基)胺基](1-4C)烷基，亦即，(1-4C)烷基，其中一個碳原子經[羥基(2-4C烷基)]胺基取代基，例如HOCH2CH2NH-取代基取代。R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基，亦即，(1-4C)烷基，其中一個碳原子經[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基取代基，例如甲氧基(1-4C烷基)NH-取代基取代。當以[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-4C)烷基表示時，R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基，亦即，(1-4C)烷基，其中一個碳原子經二(1-4C烷基)胺基取代。在一個實施例中，R5為二甲基胺基(1-4C烷基)。當R5為[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基時，特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為(1-4C烷基)C(=O)-。R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為羥基(1-6C)烷基，亦即，如本文中所定義之(1-6C)烷基，其中一個碳原子經羥基取代。在一個實施例中，R5為羥基(1-4C)烷基。R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為二羥基(2-6C)烷基，亦即，如本文中所定義之(1-6C)烷基，其中兩個碳原子各自經羥基取代。在一個實施例中，R5為二羥基(2-4C)烷基。R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基，亦即，(1-4C)烷氧基，其中一個碳原子經二(1-3C烷基)胺基，例如二甲基胺基取代。當以[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為N-(1-3C烷基)吡啶酮。特定實例包括N-甲基吡啶酮，其可用以下結構表示：
在一個實施例中，R5為hetAr6，其中hetAr6為具有3個環N原子之9員部分不飽和雙環雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代。hetAr6之實例包括與6員飽和雜環稠合之5員雜芳基環，其中該等環中之一者或兩者視情況經獨立選自(1-6C烷基)之基團取代。特定實例包括5,6,7,8-四氫咪唑并吡嗪環，該環視情況經選自(1-6C烷基)之取代基，例如一或多個獨立選自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)之取代基取代。當以hetAr6表示時，R5之特定值包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc6C(=O)-，其中hetCyc6為具有1-2個環N原子之6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代。hetCyc6之實例包括哌啶基及哌嗪基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基，例如(1-4C)烷基(諸如甲基或乙基)之取代基取代。當以hetCyc6C(=O)-表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為(hetCyc7)-O-，其中hetCyc7為具有一個或兩個環N原子之4-6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及OH之取代基取代。hetCyc7之實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基及哌嗪基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及OH之取代基取代。在某些實施例中，hetCyc7為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，其視情況經一或多個獨立選自甲基及OH之取代基取代。在某些實施例中，hetCyc7經該等取代基中之一者或兩者取代。當以(hetCyc7)-O-表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為hetCyc8(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中一個碳原子經hetCyc8取代，其中hetCyc8為具有2個選自N及O之環原子之橋接8員雜環，其中該等雜原子中至少一者為N，其中該環視情況經(1-6C)烷基取代。hetCyc8環之實例包括3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環，其視情況經(1-6C)烷基取代。當以hetCyc8(1-4C)烷氧基表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為二氟胺基(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中如本文中所定義之烷氧基部分之一個氫原子經胺基置換，且如本文中所定義之烷氧基部分之兩個氫原子各自經氟原子置換。當以二氟胺基(1-4C)烷氧基表示時，R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基，亦即，如本文中所定義之(1-4C)烷氧基，其中兩個碳原子各自經氟原子取代且一個碳原子經(1-4C烷氧基)羰基醯胺，例如(CH3)3OC(=O)NH-基團取代。當以[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基表示時，R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-，亦即，(2-4C)烷硫基，其中該基團在硫原子上，其中一個碳原子經(1-4C烷基)C(=O)NH-取代基取代。當以(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基表示時，R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為(1-4C烷基)OC(=O)-。R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為RcRdNC(=O)-，其中Rc為H或甲基且Rd為(1-4C)烷基、hetCyc10-、胺基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C烷基)。在一個實施例中，Rc為H。在一個實施例中，Rc為甲基。
在一個實施例中，R5為RcRdNC(=O)-，其中Rc為H或甲基且Rd為hetCyc10。hetCyc10基團之實例包括吡咯啶基環，其視情況經(1-6C)烷基，例如(1-4C)烷基(諸如甲基或乙基)取代。R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為RcRdNC(=O)-，其中Rc為H或甲基且Rd為胺基(1-4C)烷基。R5之特定實例為以下結構：
在一個實施例中，R5為RcRdNC(=O)-，其中Rc為H或甲基且Rd為[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基-。在一個實施例中，Rd為二甲基胺基(1-4C烷基)。R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5為RcRdNC(=O)-，其中Rc為H或甲基且Rd為(1-4C)烷基。R5之特定實例包括以下結構：
在一個實施例中，R5係選自H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基及N-(1-3C烷基)吡啶酮。
在某些實施例中，R5係選自H、鹵素、CN及OH。
在某些實施例中，R5係選自hetAr4、hetAr5、hetCyc2及hetCyc3(1-4C烷基)-。
在某些實施例中，R5係選自hetAr4或hetAr5。
在某些實施例中，R5係選自hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基及3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基。
在某些實施例中，R5係選自hetCyc2或hetCyc3(1-4C烷基)-。
在某些實施例中，R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基。
在某些實施例中，R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基。
在某些實施例中，R5為(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基。
在某些實施例中，R5係選自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基及[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基。
在某些實施例中，R5係選自[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基及二羥基(2-4C)烷基。
在某些實施例中，R5係選自hetAr6、hetCyc6C(=O)-、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-、(1-4C烷基)OC(=O)-及RcRdNC(=O)-。
在式I之某些實施例中，R2為H。
在式I之某些實施例中，R2為CH3。
在式I之某些實施例中，R2為F。
在式I之某些實施例中，R2為Cl。
在式I之某些實施例中，R2為H或CH2。
在式I之某些實施例中，R3為H。
在式I之某些實施例中，R3為F。
在式I之某些實施例中，R3為Cl。
在式I之某些實施例中，R4為H。
在式I之某些實施例中，R4為CN。
在式I之某些實施例中，R4為F。
在式I之某些實施例中，R4為Cl。
在式I之某些實施例中，R4為Br。
在式I之某些實施例中，R4為-OMe。
在式I之某些實施例中，R4為-OCF3。
在式I之某些實施例中，R4為-CF3。
在式I之某些實施例中，R4為-CH(OH)CH2OH。
在式I之某些實施例中，R4為-C(=O)NH2。
在式I之某些實施例中，R4係選自H、CN、Br、-OMe、-CH(OH)CH2OH或-C(=O)NH2。
在式I之某些實施例中，R6為H。
在式I之某些實施例中，R6為Cl。
在式I之某些實施例中，R3、R4、R5及R6為H。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-、hetAr3CH2-、(3-6C環烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；R2為H、F、Cl或CH3；R3為H、F或Cl；R4為H、CN、Br、-OMe、-CH(OH)CH2OH或-C(=O)NH2；R5係選自H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6為H或Cl；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc1、Ar1、n、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4及hetCyc5如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-；R2為F、Ck、H或CH3；R3為H；R4為H；R5係選自H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6為H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4及hetCyc5如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-；R2為F、Cl、H或CH3；R3為H；R4為H；R5係選自H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6為H；其中m、hetAr1、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4及hetCyc5如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-；R2為F、Cl、H或CH3；R3為H；R4為H；R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基；且R6為H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc4及hetCyc5如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2；R2為CH3；R3為H；R4為H；R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基；且R6為H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc4及hetCyc5如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2；R2為F、Cl、H或CH3；R3為H；R4為H；R5為hetAr4或hetAr5；且R6為H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetAr4及hetAr5如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2；R2為F、Cl、H或CH3；R3為H；R4為H；R5為hetCyc2或hetCyc3(1-4C烷基)-；且R6為H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc2及hetCyc3如對於式I所定義。
在式I之一個實施例中，R1為(3-6C環烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；R2為F、Cl、H或CH3；R3為H；R4為H；R5係選自H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6為H；其中hetCyc1、Ar1、n、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4及hetCyc5如對於式I所定義。
在一個實施例中，式I不包括以下化合物：3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸及7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
如本文中使用之術語「(1-6C)烷基」、「(1-4C)烷基」、「(2-4C)烷基」及「(2-6C)烷基」分別係指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子、2至4個碳原子或2至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基及己基。
如本文中使用之術語「(1-6C)烷氧基」、「(1-4C)烷氧基」、「(2-4C)烷氧基」及「(2-6C)烷氧基」分別係指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子、2至4個碳原子或2至6個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中該基團在氧原子上。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
當使用化學式描述取代基時，該式左側或右側上之虛線表示自由價分別在該取代基之左側或右側部分上。
術語「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。
應理解，根據本發明之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以異構體混合物(諸如外消旋或非對映異構混合物)之形式，或者對映異構純或非對映異構純形式製備及分離。預期本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對映異構物及阻轉異構物，以及其混合物(諸如外消旋混合物)，均形成本發明之一部分。
宜使反應產物彼此分離及/或與起始材料分離。每一步驟或一系列步驟之所需產物均藉由此項技術中常用之技術分離及/或純化(下文中之分離)至所需之均一性程度。通常，該等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及多種方法，包括例如反相及正相；尺寸排阻；離子交換；高壓、中壓及低壓液相層析法及設備；小規模分析；模擬移動床(「SMB」)及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析技術。熟習此項技術者將採用最有可能達成所需分離的技術。
對映異構物可藉由以下方法分離：藉由與適合的光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫氏酸性氯化物(Mosher's acid chloride))反應，將對映異構混合物轉變成非對映異構混合物，分離非對映異構物，且將個別非對映異構物轉變(例如水解)成相應之純對映異構物。對映異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。可藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析法及/或分步結晶法，根據物理化學差異，將非對映異構混合物分離成個別非對映異構物。
可藉由使用此項技術中已知之方法拆分外消旋混合物獲得實質上不含其立體異構體之單一立體異構體(例如對映異構物)，該等方法諸如(1)用對掌性化合物形成離子型非對映異構鹽，並藉由分步結晶或其他方法分離；(2)用對掌性衍生化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物且轉變成純立體異構物，以及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富集之立體異構體。參見：Wainer,Irving W. 編,Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker,Inc.,1993。
根據方法(1)，可藉由使諸如馬錢子鹼(brucine)、奎寧(quinine)、麻黃鹼(ephedrine)、番木鼈鹼(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及其類似物之對映異構純對掌性鹼與帶有諸如羧酸及磺酸之酸性官能基之不對稱化合物反應，來形成非對映異構鹽。該等非對映異構鹽可藉由分步結晶或離子層析誘導分離。為分離胺基化合物之光學異構體，添加對掌性羧酸或磺酸，諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可導致形成非對映異構鹽。
或者，根據方法(2)，使欲拆分之基質與對掌性化合物之一種對映異構物反應，以形成非對映異構對(Eliel,E.及S. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons,Inc.,1994,第322頁)。可藉由使不對稱化合物與對映異構純之對掌性衍生化試劑(諸如薄荷腦基衍生物)反應來形成非對映異構化合物，隨後分離非對映異構物並水解得到純或富集之對映異構物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如薄荷腦基酯，例如(-)薄荷腦基氯甲酸酯(在鹼存在下)或莫氏酯，亦即α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III,Peyton.「Resolution of(±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of(R)- and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.」J. Org. Chem.第47卷，第21期(1982)：第4165-4167頁)，並分析1H NMR光譜中兩種阻轉異構性對映異構物或非對映異構物之存在。阻轉異構化合物之穩定非對映異構物可遵循用於分離阻轉異構性萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)，藉由正相及逆相層析分離並分開。
根據方法(3)，可藉由層析法，使用對掌性固定相來分離兩種對映異構物之外消旋混合物(Lough,W.J.編,Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman及Hall,1989；Okamoto,Yoshio等人,「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.」J. of Chromatogr.第513卷(1990)：第375-378頁)。可藉由用於辨識具有不對稱碳原子之其它對掌性分子之方法(諸如旋光度及圓二色性)，來辨識富集或純化之對映異構物。
在一個實施例中，式I化合物之一種對映異構物相對於另一種對映異構物的富集程度可為高達80%對映異構過量。在一個實施例中，式I化合物之一種對映異構物相對於另一種對映異構物的富集程度可為高達85%對映異構過量。在一個實施例中，式I化合物之一種對映異構物相對於另一種對映異構物的富集程度可為高達90%對映異構過量。在一個實施例中，式I化合物之一種對映異構物相對於另一種對映異構物的富集程度可為高達95%對映異構過量。
本文中使用之術語「對映異構過量」係指各對映異構物之莫耳分率之間的絕對差異。
應進一步理解，本發明化合物之對映異構物可藉由用適合之對掌性起始材料起始來製備。
在本文所示之結構中，在未具體說明任一特定對掌性原子之立體化學的情況下，所有立體異構體均作為本發明化合物涵蓋且包括在內。在藉由表示特定構型的實心楔形或虛線來具體說明立體化學之情況下，則該立體異構體係以此方式來具體說明及定義。
亦應理解，某些式I化合物可用作製備其他式I化合物之中間物。
式I化合物包括其鹽。在某些實施例中，該等鹽為醫藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物包括該等化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽且可用作用於製備及/或純化式I化合物及/或用於分離式I化合物之對映異構物之中間物。
應進一步理解，式I化合物及其鹽可以溶劑化物形式分離，且因此任何此類溶劑化物均包括在本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在一或多種構成該等化合物之原子處含有非天然比例之原子同位素。亦即，原子(尤其當相對於式I之化合物提及時)涵蓋天然存在或合成產生的該原子之所有同位素及同位素混合物，其具有天然豐度或呈同位素富集形式。舉例而言，當提及氫時，其應理解為係指1H、2H、3H或其混合物；當提及碳時，其應理解為係指11C、12C、13C、14C或其混合物；當提及氮時，其應理解為係指13N、14N、15N或其混合物；當提及氧時，其應理解為係指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且當提及氟時，其應理解為係指18F、19F或其混合物。因此，根據本發明之化合物亦包含具有一或多種原子的一或多種同位素之化合物，及其混合物，包括一或多種非放射性原子已被其一種放射性富集同位素置換之放射性化合物。放射性標記之化合物可用作治療劑，例如癌症治療劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷試劑(例如活體內成像試劑)。本發明化合物之所有同位素變體(無論是否具有放射性)均意欲涵蓋在本發明之範疇內。
本發明進一步提供一種用於製備如本文中所定義之式I化合物或其鹽之方法，該方法包含：
(a)使相應式II化合物
其中Z1為COOH或其反應性衍生物；與相應式III化合物
在偶合試劑存在下偶合；或
(b)使相應式IV化合物
與式III化合物
在鹼存在下偶合；或
(c)對於R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基之式I化合物，使相應式V化合物
其中X1為F或Cl；與具有式R5a-O-之化合物(其中R5a相應地為hetCyc4(1-4C)烷基-OH、hetCyc7-OH、hetCyc8(1-4C)烷基-OH、P1O-(1-6C)烷基-OH、二氟胺基(1-4C)烷基-OH或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷基-OH)在鹼存在下反應，其中P1為羥基保護基；或
(d)對於R5為hetCyc2(其中hetCyc2為氮基)之式I化合物，使相應式V-a化合物
與具有式hetCyc2-H之化合物反應；或
(e)對於R5為hetAr4(其中hetAr4為氮基)之式I化合物，使相應式V-a化合物
與具有式hetAr4-H之化合物在鹼存在下反應；或
(f)對於R5為選自hetAr4、hetAr5及N-(1-3C烷基)吡啶酮之碳連接取代基之式I化合物，使相應式V-b化合物
與具有式VI之化合物
其中環E相應地為選自hetAr4、hetAr5及N-(1-3C烷基)吡啶酮基之碳連接基團；在鈀觸媒及鹼存在下反應；或
(g)對於R5為hetAr4或hetAr6(其中hetAr4及hetAr6為碳基)之式I化合物，使相應式V-b化合物
分別與具有式hetAr4-H或hetAr6-H之化合物在鈀觸媒及鹼存在下且視情況在配體存在下反應；或
(h)對於R5為hetCyc6C(=O)-之式I化合物，使具有式VII之相應化合物
與具有式hetCyc6-H之化合物在偶合試劑存在下反應；或
(i)對於R5具有以下結構之式I化合物：
使具有式VIII之相應化合物
其中R5b相應地為
與甲醛在還原劑存在下反應；或
(j)對於R5為RcRdNC(=O)-之式I化合物，使相應式IX化合物
與具有式RcRdNH之化合物在偶合劑存在下反應；或
(k)對於R5為具有下式之噁二唑取代基之式I化合物：
其中Rg為H或Me；使具有式X之相應化合物
分別在三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷存在下環化；或
(1)對於R5為1,3,4-噻二唑-2-基之式I化合物，使具有式XI之相應化合物
在P2S5存在下環化；或
(m)對於R5為hetCyc3(1-2C烷基)-(其中hetCyc3為氮基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-2C)烷基或[羥基(2-4C)烷基)]胺基-(1-2C)烷基)之式I化合物，使式XII之相應化合物
其中n為0或1且Z為H或Me；分別與hetCyc3-H、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]NH2或[羥基(2-4C)烷基)]NH2在還原劑存在下反應；或
(n)對於R1為hetAr2CH2-且hetAr2為環N原子經選自或(1-6C)烷基-之取代基取代之吡唑基環的式I化合物，使具有式XIII之相應化合物
相應地與具有式(1-6C)烷基-X2之化合物(其中X2為離去基團或原子)在鹼存在下反應；或
(o)對於R1為N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-之式I化合物，使具有式XIV之相應化合物
與(1-3C烷基)-L1(其中L1為離去基團或原子)在鹼存在下偶合；或
(p)對於R5為hetCyc3CH2-(其中hetCyc3為氮基)之式I化合物，使具有式XV之相應化合物
其中L2為離去基團；與具有式hetCyc3-H之化合物在鹼存在下偶合；或
(q)對於R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基且hetCyc4為N-甲基哌嗪-1-氧化物之式I化合物，使式XVI之相應化合物
其中n為0、1、2或3；與氧化劑反應；或
(r)對於R5為hetCyc3(1-4C烷基)-(其中hetCyc3為氮基)之式I化合物，使具有式XVII之相應化合物
其中n為0、1、2或3且L3為離去基團；與具有式hetCyc3之相應化合物在鹼存在下反應；或
(s)對於R5為(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-之式I化合物，使具有式V之相應化合物
其中X1為F或Cl；與具有式(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷基-SH之化合物在鹼存在下偶合；或
(t)對於R5為CH3C(=O)-之式I化合物，使具有式V-b之相應化合物
與具有下式之化合物
在鈀觸媒及配體存在下偶合，隨後用酸處理；或
(u)對於R5為HO(CH2CH2)-之式I化合物，用還原劑處理具有式XVIII之相應化合物
且
必要時移除任何保護基且必要時形成其鹽。
參看方法(a)，式II化合物與式III化合物偶合可使用習知醯胺鍵形成條件，例如藉由用活化劑處理羧酸，隨後在鹼存在下添加胺來進行。適合之活性劑包括草醯氯、亞硫醯氯、EDCI、HATU及HOBt。適合之鹼包括胺鹼，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或過量的氨。適合之溶劑包括DCM、DCE、THF及DMF。
或者，可藉由偶合式II之羧酸的反應性衍生物(例如酸性鹵化物，諸如酸性氯化物，或其鋰鹽)來形成醯胺鍵。
參看方法(b)，適合之鹼包括鹼金屬氫化物，諸如NaH；鹼金屬胺鹼，諸如二異丙基胺基鋰；以及含矽鹼金屬醯胺(例如六甲基二矽基胺基鈉或六甲基二矽基胺基鋰)。
參看方法(c)，適合之鹼包括鹼金屬碳酸鹽或烷醇鹽，諸如碳酸銫或第三丁醇鈉。
參看方法(d)，適合之溶劑包括甲苯及THF。該反應通常在較高溫度下(例如110℃至120℃之間之溫度下)進行。
參看方法(e)，適合之鹼包括鹼金屬氫化物，諸如氫化鈉或氫化鉀。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)、DMF或丙酮。該反應通常可在較高溫度下(例如在90℃至110℃範圍內之溫度下)進行。
參看方法(f)，適合之鈀觸媒包括Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4及Pd(OAc)2。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯或DMF。該反應通常可在較高溫度下(例如在70℃至90℃範圍內之溫度下)進行。
參看方法(g)，適合之鈀觸媒包括Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4及Pd(OAc)2。適合之配體包括三呋喃-2-基膦、rac-BINAP、DIPHOS及其類似物。該鹼可為例如鹼金屬碳酸鹽或烷醇鹽，諸如碳酸銫或第三丁醇鈉。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯或DMF。
參看方法(h)，適合之偶合試劑包括1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)、DCC、1,1'-羰基二咪唑(CDI)及其類似物。
參看方法(i)，適合之還原劑包括Na(OAc)3BH及NaCNBH3。適合之溶劑包括中性溶劑，諸如乙腈、THF及二氯乙烷。
參看方法(j)，適合偶合劑之實例包括CDI、EDCI、光氣及雙(三氯甲基)碳酸鹽。適合之溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF及DMF。該反應通常在環境溫度或較高溫度(例如約60-80℃)下進行。
參看方法(k)，該反應通常在較高溫度(例如100-120℃)下，用過量三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷進行。
參看方法(1)，適合之溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯及/或DMF。該反應通常在較高溫度(例如100-120℃)下進行。
參看方法(m)及(u)，適合之還原劑包括Na(OAc)3BH及NaCNBH3。適合之溶劑包括甲醇、乙醇及二氯甲烷，或其混合物。該反應通常在環境溫度下進行。
參看方法(n)，離去基團X2可為烷基磺醯基或芳基磺醯基，例如三氟甲磺酸酯基或芳基磺醯基氧基或烷基磺醯基氧基，諸如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。或者，X2可為離去原子，諸如Cl或Br。鹼可為例如鹼金屬碳酸鹽、氫氧化物或烷醇鹽，諸如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫或第三丁醇鉀。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)、甲苯,DMF或DME。該反應通常可在環境溫度下進行。
參看方法(o)，該鹼可例如為鹼金屬氫化物或碳酸鹽，諸如氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)、DMF或丙酮。
參看方法(p)，離去基團L2可為烷基磺醯基氧基，諸如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。鹼可為鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之碳酸鹽或碳酸氫鹽。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)及DMF。該反應通常可在環境溫度至50℃範圍內之溫度下進行。
參看方法(q)，適合之氧化劑包括有機過苯甲酸，諸如間氯過苯甲酸。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如DCM、醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)及DMF。此氧化步驟之反應溫度通常在-25℃至環境溫度之範圍內，例如在-20℃與0℃之間。
參看方法(r)，離去基團L3可為烷基磺醯基氧基，諸如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)及DMF。
參看方法(s)，適合之鹼包括鹼金屬碳酸鹽或烷醇鹽，諸如碳酸銫或第三丁醇鈉。習知溶劑包括非質子溶劑，諸如醚類(例如四氫呋喃或對二噁烷)及DMF。
參看方法(t)，適合之鈀觸媒包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-PdCl2-二氯甲烷錯合物。
咸信式V、V-a、V-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII及XVIII之化合物亦為新穎化合物且提供作為本發明之其他態樣。
上述任一方法中所述之化合物中的胺基可用任何習知胺保護基保護，例如，如Greene & Wuts編,「Protecting Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,Inc中所述。胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(BOC)及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣，羧基可用任何習知之羧基保護基保護，例如，如Greene & Wuts編,「Protecting Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,Inc中所述。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可用任何習知之醇保護基保護，例如，如Greene & Wuts編,「Protecting Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,Inc中所述。醇保護基之實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及其類似物。
式I化合物代表諸如PDGFR、cFMS及/或cKIT之蛋白質酪胺酸激酶的新穎有效抑制劑，且可用於預防及治療由該等激酶之作用引起之病症。
本發明化合物充當PDGFR抑制劑的能力可藉由實例A及/或B中所述之檢定證實。
本發明化合物充當cFMS抑制劑的能力可藉由實例C中所述之檢定證實。
本發明化合物充當cKIT抑制劑的能力可藉由實例D中所述之檢定證實。
式I化合物可在治療選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、疼痛及燒傷之疾病或病症方面具有治療價值。在一個實施例中，式I化合物可在治療選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症方面具有治療價值。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療纖維化疾病。纖維化之實例包括特發性肺纖維化(IPF)、腎因性全身性纖維化(NSF)、肝硬化、糖尿病誘發之腎病、心臟纖維化(例如心內膜纖維化)、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、克隆氏病(Crohn's disease)、瘢痕疙瘩形成、硬皮病及系統性硬化症。纖維化疾病之其他實例包括局灶節段性腎小球硬化症(FSGS)、系統性硬化症中之間質性肺病(SSc-ILD)、原發性膽汁性肝硬化、酒精性肝硬化、間質性纖維化及腎小管萎縮(CAD)、增生性玻璃體視網膜病變及瘢痕(肥大性瘢痕及瘢痕疙瘩)。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療骨相關疾病。
骨相關疾病之實例包括轉移性骨疾病、治療誘發之骨質流失、骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及牙周病。骨質疏鬆症可歸因於(1)婦女絕經、(2)男性或女性老化、(3)在兒童期及青春期間導致無法達到峰值骨品質之次最佳骨生長，及/或(4)其他疾病狀況、進食障礙、用藥及/或醫學治療引發(例如，由糖皮質類固醇、芳香酶抑制療法或抗雄性激素療法治療引起)之骨質流失。
可根據本發明治療之其他溶骨性疾病更具局域性。特定實例為轉移性腫瘤誘發之骨溶解。在此種病狀中，骨癌或骨轉移誘發局部骨溶解，引起疼痛、骨脆弱及骨折。該局部骨溶解亦藉由在骨骼中為腫瘤產生較大空間且釋放骨骼基質中之生長因數來使腫瘤生長得更大。目前已知會引起腫瘤誘發之骨溶解的癌症包括惡性血液病(例如骨髓瘤及淋巴瘤)及實體腫瘤(例如乳腺、前列腺、肺、腎及甲狀腺腫瘤)，本發明涵蓋治療所有該等癌症。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療癌症及增生性病症。實例包括多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、骨骼巨細胞瘤(亦稱為破骨細胞瘤)、腱鞘巨細胞瘤(亦稱為腱鞘滑膜性巨細胞瘤或TGCT)、腫瘤轉移至其他組織，其他慢性骨髓增生性疾病(諸如骨髓纖維化)，及色素沈著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療自體免疫病症及發炎性疾病。
自體免疫病症及發炎性疾病之實例包括但不限於，類風濕性關節炎、骨關節炎、銀屑病關節炎、僵直性脊椎炎、成人史迪爾氏病(Adult Still's)、腎小球腎炎、骨質疏鬆症、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、朗格漢斯細胞性組織細胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、噬血細胞症候群、多中心網狀組織細胞增生症及佩吉特氏病(Paget's disease)。自體免疫疾病或病症之其他實例包括原發性硬化性膽管炎及移植物排斥(包括肝、腎及心臟/肺移植物)。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療心血管疾病。心血管疾病之實例包括動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、冠狀動脈疾病、局部缺血/再灌注、高血壓、再狹窄、肺動脈高血壓及動脈炎症。心血管疾病之其他實例包括急性呼吸窘迫症候群(ARDA)、動靜脈(AV)內瘺全開及靜脈阻塞疾病(post-HSC/BMT)。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療疼痛。在一個實施例中，式I化合物可用於治療由神經損傷引起之疼痛。在一個實施例中，式I化合物可用於治療在不存在神經損傷情況下與神經炎症(神經炎)有關之神經病理性疼痛。該等疼痛症候群包括背痛、顳下頜關節(TMJ)病症及類風濕性關節炎。
在一個實施例中，式I化合物可用於治療燒傷。
式I化合物可作為唯一療法單獨投與，或可與一或多種以相同或不同作用機制起作用的其他物質及/或治療結合投與。該結合治療可藉由同時、依序或分開投與該治療之個別組分之方式實現。
因此，本發明進一步提供治療哺乳動物(包括人類)之骨相關疾病之方法，該方法藉由投與有需要之哺乳動物治療有效量之至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為實現。該化合物可單獨投與或可與一或多種以相同或不同作用機制起作用來治療骨相關疾病之藥物組合投與。
本發明進一步提供治療哺乳動物(包括人類)之癌症之方法，該方法藉由投與有需要之哺乳動物治療有效量之至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽實現。
在腫瘤內科領域中，常常使用不同形式治療之組合來治療每一位元癌症患者。在腫瘤內科中，該結合治療中除本發明組合物外之其他組成部分可例如為手術、放射療法、化療、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。
因此，式I化合物可與一或多種選自以下各物之試劑組合投與：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、反義DNA或RNA、插入性抗生素、生長因數抑制劑、信號轉導抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、類視色素受體調節劑、蛋白酶體抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調制劑、抗激素、血管生成抑制劑、細胞抑制劑抗雄性激素、經靶向輸送之抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊二烯基蛋白質轉移酶抑制劑。
本發明亦提供治療哺乳動物(包括人類)之心血管疾病之方法，該方法藉由投與有需要之哺乳動物至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽實現。該等化合物可單獨投與或可與一或多種以相同或不同作用機制起作用來治療心血管疾病之藥物組合投與。
本發明亦提供治療哺乳動物(包括人類)之發炎性疾病之方法，該方法藉由投與至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽實現。該等化合物可單獨投與以治療發炎性疾病，或可與一或多種以相同或不同作用機制起作用來治療發炎性疾病之藥物(例如金鹽或胺甲葉酸(methotrexate))組合投與。
本發明亦提供治療哺乳動物(包括人類)之疼痛之方法，該方法藉由投與有需要之哺乳動物至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽實現。該等化合物可單獨投與以治療疼痛，或可與一或多種以相同或不同作用機制起作用來治療疼痛之藥物組合投與。
本發明亦提供治療哺乳動物(包括人類)之燒傷之方法，該方法藉由投與有需要之哺乳動物至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽實現。
本文中使用之術語「治療」係指完全或部分減輕與病症或病狀(例如本文所述之骨相關疾病、纖維化、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病或疼痛)相關之症狀，或者減緩或停止該等症狀之進一步進展或惡化。
在一個實施例中，式I化合物可用於預防哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症。
本文中使用之術語「預防」係指完全或部分預防疾病或病狀(例如本文所述之骨相關疾病、纖維化、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病或疼痛)或其症狀發作、復發或擴散。
本文中使用之短語「有效量」係指當投與需要該治療之哺乳動物時足以(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症；(ii)減少、改善或消除該特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延緩本文所述特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作的化合物之量。
對應於該量之式I化合物的量將視多種因素而定，諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療之哺乳動物之特性(例如重量)，但儘管如此仍可由熟習此項技術者依據常規確定。
本文中使用之術語「哺乳動物」係指罹患本文所述疾病或處於罹患該疾病之風險中的溫血動物，且包括但不限於，豚鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠，及靈長類動物，包括人類。
本發明化合物可藉由任何習知途徑，例如進入胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉組織或血管系統或經皮或皮膚投與。投與之化合物可為任何習知投藥形式，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中常用之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。若需要非經腸投藥，則該等組合物應為無菌的且呈適於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。該等組合物形成本發明之另一態樣。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，醫藥組合物包括式I化合物與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明進一步提供一種用於療法中之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其可用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症。在一個實施例中，該疾病為纖維化。在一個實施例中，該疾病為骨相關疾病。在一個實施例中，該疾病為癌症。在一個實施例中，該疾病為自體免疫病症。在一個實施例中，該疾病為發炎性疾病。在一個實施例中，該疾病為心血管疾病。在一個實施例中，該病症為疼痛。在一個實施例中，該病症為燒傷。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症。在一個實施例中，該疾病為纖維化。在一個實施例中，該疾病為骨相關疾病。在一個實施例中，該疾病為癌症。在一個實施例中，該疾病為自體免疫病症。在一個實施例中，該疾病為發炎性疾病。在一個實施例中，該疾病為心血管疾病。在一個實施例中，該病症為疼痛。在一個實施例中，該病症為燒傷。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物之選自纖維化、骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病及疼痛之疾病或病症的藥物，該治療包含投與該哺乳動物治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該疾病為纖維化。在一個實施例中，該疾病為骨相關疾病。在一個實施例中，該疾病為癌症。在一個實施例中，該疾病為自體免疫病症。在一個實施例中，該疾病為發炎性疾病。在一個實施例中，該疾病為心血管疾病。在一個實施例中，該病症為疼痛。在一個實施例中，該病症為燒傷。
實例
以下實例說明本發明。在下述實例中，除非另有指示，否則所有溫度均以攝氏度表示。試劑購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其他適合之供應商，且除非另有指示，否則皆不經進一步純化即使用。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)及二噁烷係購自DriSolve或其他商業賣家且以原樣使用。
下文所述之反應一般係在正氮氣或氬氣壓力下或利用乾燥管(除非另有說明)於無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常配備橡膠隔片以藉由注射器引入基質及試劑。玻璃器具經烘箱乾燥及/或加熱乾燥，或在乾燥氮氣流下乾燥。
管柱層析係在具有矽膠或或C-18逆相管柱之Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)上或在二氧化矽SepPak濾筒(Waters)上，或在矽膠上使用習知急驟管柱層析進行。
本文所用縮寫具有以下含義：
實例A
磷酸化PDGFR細胞檢定
在HS27人類纖維母細胞之細胞株中篩選抑制PDGFR β磷酸化之化合物。將細胞接種於96孔組織培養板中，隨後在37℃、5% CO2恒溫箱中隔夜培養。次日，用測試化合物之稀釋液處理細胞1小時。用PDGF-BB配體刺激5分鐘後，將細胞溶解，並添加至R&D系統之夾層ELISA板中以偵測磷酸化PDGFR β之程度。將標準4參數羅吉斯模型(4-parameter logistic model)與抑制劑劑量反應曲線擬合，其中IC50定義為引起50%控制(POC)之抑制劑濃度。
實例B
磷酸化PDGFR LICOR細胞檢定
在HS27人類纖維母細胞之細胞株中篩選抑制PDGFR β磷酸化之化合物。將細胞接種於96孔組織培養板中，隨後在37℃/5% CO2恒溫箱中隔夜培養。次日，用測試化合物之稀釋液處理細胞1小時。用PDGF-BB配體刺激10分鐘後，將細胞用PBS洗滌，並在含3.7%甲醛之PBS中固定10分鐘。之後在PBS/0.2% Triton X-100中洗滌且在100%MeOH中滲透10分鐘。在阻斷緩衝液中培養細胞1小時。將針對磷酸化PDGFRβ之抗體及總ERK添加至細胞中並培養3小時。用PBS/0.2% Triton X-100洗滌後，將細胞與螢光標記之二次抗體再培養1小時。隨後將細胞用PBS洗滌，並使用Odyssey紅外成像系統(LI-COR Biosciences)分析在兩種波長下之螢光。磷酸化PDGFR信號相對於總ERK信號歸一化。將標準4參數羅吉斯模型與抑制劑劑量反應曲線擬合，其中IC50定義為引起50%控制(POC)之抑制劑濃度。
實例C
基於細胞之cFMS檢定
藉由以下檢定來確定式I化合物抑制細胞中cFMS活化之能力。使THP-1細胞(人類急性單核細胞白血病細胞株)血清饑餓4小時，之後用式I化合物處理1小時。式I化合物濃度在9點3倍連續稀釋間變化，其中5,000 nM通常為最高劑量。在潮濕37℃、5% CO2恒溫箱中進行細胞培養及處理。用250 ng/mL重組人類MCSF刺激經處理之細胞1分鐘，以誘導cFMS活化。以保留磷酸化蛋白質之方式溶解細胞，並藉由ELISA(R&D Systems,Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268)分析溶解產物，其中捕集溶解產物中之所有cFMS蛋白質，且偵測cFMS之磷酸酪胺酸殘基。使用已純化之磷酸M-CSF R蛋白製得的標準曲線來定量經化合物處理之孔中之磷酸化c-FMS。將標準4參數羅吉斯模型與抑制劑劑量反應曲線擬合，其中IC50定義為引起50%控制(POC)之抑制劑濃度。
實例D
基於細胞之c-KIT檢定
藉由以下檢定來確定式I化合物抑制細胞中c-KIT活化之能力。使M-07e細胞(人類急性巨核母細胞白血病細胞株)血清饑餓4小時，之後用式I化合物處理1小時。式I化合物濃度在9點3倍連續稀釋間變化，其中5,000 nM通常為最高劑量。在潮濕37℃、5% CO2恒溫箱中進行細胞培養及處理。用150 ng/ml重組人類SCF刺激經處理之細胞4分鐘，以誘導c-KIT活化。以保留磷酸化蛋白質之方式溶解細胞，並藉由ELISA(R&D Systems,Human Phospho-M-CSF R DuoSet IC DYC3268)分析溶解產物，其中捕集溶解產物中之所有c-KIT蛋白質，且偵測c-Kit之磷酸酪胺酸殘基。使用已純化之磷酸SCFR蛋白製得的標準曲線來定量經化合物處理之孔中之磷酸化c-KIT。將標準4參數羅吉斯模型與抑制劑劑量反應曲線擬合，其中IC50定義為引起50%控制(POC)之抑制劑濃度。
表A提供在實例A、B、C及/或D所述檢定中測試之式I化合物之平均IC50值。
合成中間物之製備
製備A
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 乙酯
步驟A：製備4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺：在氮氣下，將氫化鈉(60%於礦物油中；43.56 g；1089 mmol)添加至3L反應燒瓶中。附接機械攪拌器及熱電偶。添加無水二甘醇二甲醚(400 mL)。在攪拌下緩慢添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(157 g；1089 mmol)於二甘醇二甲醚(450 mL)中之溶液。攪拌混合物，同時升溫至40℃，歷時1小時。添加固體狀4-氯吡啶-2-胺(70.0 g；544.5 mmol)。攪拌下，將混合物加熱至80℃，直至起泡中止。使溫度增加至157℃，歷時16小時。使混合物冷卻並用水(500 mL)稀釋。依序添加THF(1000 mL)及氯化鈉(足以使水相飽和)。分離各相且用THF(3×800 mL)進一步萃取水相。必要時再添加水以幫助相分離。合併之有機相用硫酸鈉(1000 g)乾燥16小時並過濾。在真空下移除溶劑以移除大部分之THF。將溶液經由矽藻土(Celite)過濾以移除精細顆粒，並用二甘醇二甲醚沖洗。在真空(10 mm Hg真空，同時浴溫增加至60℃)下移除二甘醇二甲醚。殘餘物置於高真空下1小時，且隨後用乙醚(400 mL)濕磨。所得固體藉由過濾收集，用乙醚洗滌且真空乾燥，得到灰白色固體狀產物(100.4 g)。
步驟B：製備4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺：將2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀(120 g，635 mmol)懸浮(經由用力磁力攪拌)於1800 mL乙醚中且緩慢添加6 N硫酸(53 mL，317 mmol)。對下層水性懸浮液定期取樣以測定酸度。再添加水(100 mL)以幫助相分離。當下層(水)相之pH值降至3以下時，分離乙醚相。水相再用乙醚(200 mL)萃取。合併之乙醚相經硫酸鈉及硫酸鎂乾燥10分鐘。將溶液過濾且減壓濃縮，同時溫度不超過20℃。獲得灰白色半固體(100 g)。將該半固體溶解於無水乙醇(800 mL)中。添加4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(製備C；75 g，317 mmol)，且在氮氣下於65℃下加熱混合物18小時。混合物冷卻至環境溫度，且減壓蒸發所得懸浮液至幹。所得固體用THF濕磨，藉由過濾收集且隨後真空乾燥。將該物質(鹽酸鹽)與水(1 L)及乙醇(500 mL)混合。添加碳酸氫鈉(50 g)且攪拌混合物18小時。懸浮液在真空下蒸發至幹。固體用較大體積之乙酸乙酯(4 L)及THF(1 L)萃取，直至不再萃取出產物。有機溶液用硫酸鈉及硫酸鎂進一步乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體。該物質用乙醚(500 mL)濕磨，且固體藉由過濾收集並真空乾燥，得到灰白色固體狀所需產物(86.2 g)。
製備B
(E)-2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀
0℃下，在機械攪拌下，將2-氯乙酸乙酯(220.8 g；1802 mmol)及甲酸乙酯(133.5 g；1802 mmol)之混合物緩慢添加至第三丁醇鉀(202.2 g；1802 mmol)於二異丙基醚(2000 mL)中之懸浮液中(保持溫度<20℃)。在環境溫度下攪拌混合物24小時。將固體藉由過濾收集且用二異丙基醚(500 mL)及乙腈(2×1500 mL)洗滌。真空乾燥該物質，得到產物(270 g)，其不經進一步純化即使用。
製備C
6-異丙基吡啶甲酸乙酯
步驟A：製備4-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯：在乾燥氮氣氛下，向燒瓶中裝入2-氯-4-氟吡啶(20 g，152 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(89 g，760 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.39 g，1.52 mmol)、X-PHOS(1.48 g，3.10 mmol)、碳酸銫(99 g，588 mmol)及四氫呋喃(500 mL)。在氮氣下，在回流下加熱混合物7小時。再添加1當量碳酸銫且再加熱反應7小時。混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。濾液在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由管柱層析法純化，得到淺黃色固體狀4-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(22.6 g)。
步驟B：製備4-氟吡啶-2-胺：向燒瓶中裝入4-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(3.5 g，16.5 mmol)及二氯甲烷(100 mL)。使用冰/水浴將混合物冷卻至0-5℃。在持續攪拌下，緩慢添加三氟乙酸(75 mL)。在環境溫度下攪拌混合物16小時。將混合物真空濃縮，隨後在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯洗滌兩次。合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥，之後真空濃縮，得到淺黃色固體狀4-氟吡啶-2-胺(1.76 g)。
步驟C：製備7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在乾燥氮氣氛下，將4-氟吡啶-2-胺(10.0 g，48.0 mmol)與乙醇(40 mL)混合於反應燒瓶中。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯之溶液(5%苯溶液，178 mL(購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)。在氮氣下，混合物加熱至60℃，歷時4小時。使混合物冷卻，在真空下移除溶劑，得到褐色固體。將固體與乙酸乙酯(300 mL)及碳酸氫鈉溶液(75 mL)混合，並攪拌使其溶解。分離各相且再用乙酸乙酯(75 mL)萃取該碳酸氫鹽溶液。合併之乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體。將粗物質溶解於乙酸乙酯中並通過短二氧化矽柱，用乙酸乙酯溶離。濃縮含有所需產物之部分，得到白色固體狀7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13 g)。
步驟D：製備6-氯吡啶甲酸乙酯：向裝配有冷凝器之燒瓶中裝入6-氯吡啶甲酸(23.5 g，149 mmol)、100 mL乙醇及400 mL甲苯。向其中添加4 mL硫酸且使混合物升溫至回流，歷時3小時，隨後冷卻至環境溫度。減壓濃縮反應混合物且所得油狀物溶解於200 mL乙酸乙酯中，用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到26 g 6-氯吡啶甲酸乙酯(94%)。
步驟E：製備6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯：向第一個燒瓶裝入1,4-二噁烷/H2O(50 mL/10 mL)。該燒瓶冷卻至0℃且施加真空20分鐘。向第二個燒瓶裝入6-氯吡啶甲酸乙酯(4.200 g，22.63 mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(4.353 g，29.42 mmol)、碳酸鉀(4.378 g，31.68 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.1524 g，0.6789 mmol)和2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.6959 g，1.358 mmol)。該第二個燒瓶亦用真空排空，並回填N2 3次。隨後將脫氣之冷二噁烷/H2O添加至該第二個燒瓶，用真空排空並回填氬氣5次。反應混合物加熱至80℃，歷時3小時。反應物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。接著用EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物。有機層用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到定量產率之6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟F：製備6-異丙基吡啶甲酸乙酯：向溶於EtOH(50 mL)中之6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(4.63 g，24.2 mmol)中添加Pd/C(0.61 g，0.573 mmol)。用氮氣吹洗反應混合物3次，隨後用氫氣吹洗3次。將氫氣球施加至反應物，歷時3小時。隨後用N2吹洗反應物，經由矽藻土過濾且用EtOH(100 mL)洗滌。減壓移除溶劑，得到4.36 g(93%)6-異丙基吡啶甲酸乙酯。
製備D
1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺
步驟A：製備(6-異丙基吡啶-2-基)甲醇)：將6-異丙基吡啶甲酸乙酯(如製備C中所製備：75 g，0.39 mol)溶解於1.5公升無水THF中，冷卻至0℃且經20分鐘時間緩慢添加氫化鋰鋁(0.39 L，0.39 mol，1 M之THF溶液)。在0℃下攪拌所得深色溶液30分鐘，隨後使其升溫至環境溫度。TLC顯示起始材料完全消耗。反應混合物冷卻至0℃且藉由添加硫酸鈉十水合物小心中止，直至不能觀察到氣體放出。得到濃稠混合物。添加矽藻土及乙醚(約200 mL)且過濾反應混合物。減壓濃縮濾液，得到32 g褐色油狀物。在IPA/EtOAc中將濾餅製成漿液隔夜且過濾，又得到8 g產物(68%)。
步驟B：製備2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽：將6-異丙基吡啶-2-基)甲醇(40 g，0.265 mol)溶解於500 mL無水二氯甲烷中且冷卻至0℃。向其中添加亞硫醯氯(37.8 g，0.317 mol)且攪拌混合物1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到定量產率之2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽。
步驟C：製備3-溴-4-硝基-1H-吲唑：向裝備有機械攪拌器之燒瓶中添加乙酸鈉(26.4 g，0.306 mol)、4-硝基-1H-吲唑(50 g，0.306 mol)、300 mL乙酸及300 mL氯仿。經3.5小時將溶於60 mL乙酸中之溴(51.4 g，0.322 mol)添加至反應混合物中，同時溫度保持在25℃以下。攪拌反應混合物2小時，隨後減壓濃縮。將水(500 mL)添加至所得固體中。藉由過濾收集固體，用500 mL水洗滌且真空乾燥，得到68 g(92%)3-溴-4-硝基-1H-吲唑。
步驟D：製備3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向燒瓶中裝入3-溴-4-硝基-1H-吲唑(64 g，0.264 mol)、2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽(55 g，0.264 mol)、粉末狀碳酸鉀(91 g，0.661 mol)及500 mL DMF。使此混合物升溫至35℃，歷時72小時，隨後傾入2公升冷水中，此時淺棕色固體沈澱。攪拌20分鐘後，將固體藉由過濾收集且真空乾燥，得到91 g(92%)3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑。
步驟E：製備1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向3公升厚壁反應燒瓶中裝入二噁烷(1公升)、3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(90 g，0.24 mol)、甲基硼酸(72 g，1.20 mol)、Pd(PPh3)4(9.7 g，0.0084 mol)、碳酸鉀(99.5 g，0.719 mol)，隨後裝入200 mL水。用氬氣吹洗此混合物10分鐘，密封燒瓶且加熱至120℃，歷時16小時。再依序添加1.5 mol% Pd(PPh3)4及2當量甲基硼酸，且混合物升溫至120℃，歷時24小時。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮。管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷至10%乙酸乙酯/己烷)得到54 g(73%)橙色/黃色固體狀1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑。
步驟F：製備1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：向裝備有頂置式攪拌器及冷凝器之燒瓶中裝入1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(25 g，0.081 mol)及150 mL乙醇，隨後裝入45 g(0.805 mol)鐵粉。添加等量飽和氯化銨溶液且使混合物達至80℃。5小時加熱後，使混合物冷卻至環境溫度，用水(500 mL)稀釋且經由GF/F濾紙過濾多次以移除鐵及鐵鹽。濾液用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。管柱層析法(1:1乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)得到12.6 g(56%)1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺。
實例
實例1
N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(製備D；0.673 g，2.40 mmol)及7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(步驟C,0.500 g，2.40 mmol)溶解於無水THF(24 mL)中且冷卻至0℃。藉由注射器經5分鐘時間添加LiHMDS(5.28 mL，5.28 mmol，1 M之THF溶液)。一旦添加完成，自冷卻浴中移出反應混合物且使其升溫至環境溫度。混合物用飽和氯化銨溶液中止且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗物質藉由管柱層析法(100%乙酸乙酯)純化，得到775 mg(73%)7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。
步驟B：製備N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在反應管中，將7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.250 g，0.565 mmol)、2-(N-嗎啉基)乙醇(0.371 g，2.82 mmol)及第三丁醇鉀組合於t-BuOH中。密封該管且加熱至95℃，歷時16小時。冷卻至環境溫度後，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用10%碳酸鉀水溶液，經硫酸鈉乾燥並濃縮。所得粗產物用乙醚濕磨，得到165 mg(53%)淺棕色固體狀N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。MS(APCI),正電子掃描,m/z=554.1(M+H)。
實 例2
7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇：將1-乙基哌嗪(5.0 g，43.8 mmol)溶解於90 mL乙腈中，隨後添加粉末狀碳酸鉀(18.2 g，131 mmol)及2-溴乙醇(10.9 g，87.6 mmol)。使此混合物升溫至回流，歷時16小時，冷卻至環境溫度並過濾。將濾液減壓濃縮並藉由管柱層析法(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)純化，得到5.4 g(78%)淺黃色油狀2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇。
步驟B：製備7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：如實例1步驟B中所述製備，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(22%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=581.1(M+H)。
實例3
7-(2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
步驟A：製備6-(2-羥基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2- 甲酸第三丁酯：如實例2步驟A中所述進行製備，用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯半草酸鹽取代1-乙基哌嗪，得到標題化合物(36%)。
步驟B：製備6-(2-(3-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯：如實例1步驟B中所述進行製備，用6-(2-羥基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到0.8 g(33%)標題化合物。
步驟C：製備7-(2-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽：將6-(2-(3-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.075 g，0.113 mmol)溶解於2 mL 1:1之DCM/MeOH中且添加4 M HCl/二噁烷(0.282 mL，1.13 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物4小時，隨後減壓濃縮。所得殘餘物用DCM濕磨且藉由過濾收集固體，得到57 mg(75%)標題化合物。MS(APCI)，正電子掃描，m/z=567.1(M+H)。
實例4
N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙醇：將6-(2-羥基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.620 g，2.56 mmol)溶解於無水THF(13 mL)中且冷卻至0℃。藉由注射器添加氫化鋰鋁(7.68 mL，7.68 mmol，1 M之THF溶液)。一旦添加完成，即使混合物達至回流，歷時16小時。反應物冷卻至0℃，用291 μL水、291 μL 15% NaOH水溶液及873 μL水中止，用力攪拌2小時，且隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到268 mg(67%)標題化合物。
步驟B：製備N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：如實例1步驟B中所述進行製備，用2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(20%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=580.6,581.7(M+H)。
實例5
7-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇：如實例2步驟A中所述進行製備，用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸酯取代1-乙基哌嗪，得到標題化合物(17%)。
步驟B：製備7-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：如實例1步驟B中所述進行製備，用2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(50%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=566.1(M+H)。
實例6
7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
如實例1步驟B中所述進行製備，用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(55%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=595.2(M+H)。
實例7
N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯：將(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.50 g，7.00 mmol)溶解於70 mL甲醇中。向其中添加37%甲醛水溶液(1.17 mL，14.0 mmol)及甲酸(1.14 mL，24.5 mmol)。反應混合物加熱至70℃，歷時24小時，隨後減壓濃縮。所得油狀物溶解於EtOAc中，用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到1.17 g(73%)標題化合物。
步驟B：製備(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二鹽酸鹽：將(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.17 g，5.12 mmol)溶解於50 mL EtOAc中且冷卻至0℃。使HCl氣體鼓泡通過該溶液，歷時20分鐘，且隨後將反應燒瓶牢固地加蓋且在環境溫度下攪拌混合物16小時。用穩定氮氣流自混合物中吹洗出過量HCl氣體且減壓濃縮反應混合物，得到1 g(97%)標題化合物。
步驟C：製備2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇：根據實例2步驟A進行製備，用(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二鹽酸鹽取代1-乙基哌嗪，得到0.856 g(100%)標題化合物。
步驟D：製備7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向裝備有回流冷凝器、機械攪拌及內溫探針之燒瓶中添加2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀(58.70 g，311.1 mmol)，隨後裝入200 mL EtOH。將溶於EtOH中之氯化氫水溶液(4.862 ml,15.56 mmol)添加至該漿液中。攪拌該漿液約15分鐘，且隨後添加4-氯吡啶-2-胺(20.00 g，155.6 mmol)並使混合物升溫至70℃。約1小時後，再添加2當量3.2 M鹽酸水溶液且在70℃下攪拌混合物16小時。再添加30 g 2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀且在70℃下攪拌混合物2小時。混合物冷卻至環境溫度並添加500 mL水，隨後用10%碳酸鈉水溶液將pH值調至11。攪拌數小時後，藉由過濾收集沈澱之固體且將其真空乾燥，得到31 g(88%)標題化合物。
步驟E：製備7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，得到標題化合物(56%)。
步驟F：製備N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向壓力管中裝入7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.500 g，1.09 mmol)、2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.375 g，2.18 mmol)、溶於10 mL DMSO中之壓碎之氫氧化鉀(0.306 g，5.45 mmol)。密封該管且加熱至95℃，歷時16小時，隨後使其冷卻至環境溫度。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。管柱層析法(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)，隨後用甲基第三丁基醚濕磨得到42 mg(6%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=595.1(M+H)。
實例8
N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：在0℃下向溶於乙酸(100 mL)中之2,4-二側氧基戊酸乙酯(20.1 g，127 mmol)中逐滴添加異丙基肼(9.42 g，127 mmol)。移除冷卻浴並攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc/H2O(300 mL/100 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3水溶液(100 mL)、H2O(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(1:2 EtOAc/己烷)純化，得到7.8 g(31%)標題化合物。
步驟B：製備(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：在0℃下向溶於THF(50 mL)中之1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.68 g，39.1 mmol)添加LAH(1.49 g，39.1 mmol)。移除冷卻浴並攪拌反應混合物2小時，且隨後用硫酸鈉十水合物小心地中止。反應混合物經由矽藻土過濾並用Et2O洗滌。減壓濃縮濾液，得到5.3 g(88%)標題化合物。
步驟C：製備3-(氯甲基)-1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇取代異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到7.1 g(99%)標題化合物。
步驟D：製備3-溴-1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用3-(氯甲基)-1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到9.12 g(71%)標題化合物。
步驟E：製備1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向燒瓶中裝入1,4-二噁烷/H2O(30 mL/5 mL)。該燒瓶冷卻至0℃並施加真空20分鐘。向第二個燒瓶裝入3-溴-1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.95 g，5.16 mmol)、K2CO3(2.85 g，20.6 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.0579 g，0.258 mmol)、甲基硼酸(0.926 g，15.5 mmol)及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.264 g，0.516 mmol)。該第二個燒瓶排空且回填氮氣3次。將脫氣之冷二噁烷/H2O添加至該第二個燒瓶中，排空且回填氬氣5次。反應混合物加熱至80℃，歷時3小時。將反應物冷卻至環境溫度並過濾，且減壓濃縮。殘餘物用EtOAc(200 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3(30 mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到1.34 g(83%)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟F：製備1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到0.86 g(72%)標題化合物。
步驟G：製備7-氟-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到0.245 g(60%)標題化合物。
步驟H：製備N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到23 mg(25%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=583.3(M+H)。
實例9
N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例8，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到11 mg(6%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=598.2(M+H)。
實例10
N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例8，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到15 mg(11%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=598.1(M+H)。
實例11
N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯：根據實例2步驟A進行製備，用1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯取代1-乙基哌嗪，得到0.845 g(46%)標題化合物。
步驟B：製備2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇：根據實例4步驟A進行製備，用4-(2-羥基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯取代6-(2-羥基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯，得到0.220 g(40%)標題化合物。
步驟C：製備N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例8，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到18 mg(11%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=584.1(M+H)。
實例12
N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-(氯甲基)-2-異丙基噻唑鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(2-異丙基噻唑-4-基)甲醇取代異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到(81%)標題化合物(81%)。
步驟B：製備4-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-異丙基噻唑：根據製備D步驟D進行製備，用4-(氯甲基)-2-異丙基噻唑鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到最終產物(78%)。
步驟C：製備2-異丙基-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑：根據製備D步驟E進行製備，用4-((3-溴-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-異丙基噻唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(79%)。
步驟D：製備1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用2-異丙基-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(76%)。
步驟E：製備7-氟-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(53%)。
步驟F：製備N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例12，步驟A-E)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(78%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=573.1(M+H)。
實例13
N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例12，步驟A-E)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙醇(實例4)取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(41%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=585.1(M+H)。
實例14
7-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例12，步驟A-E)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙醇(實例5)取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(53%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=572.0(M+H)。
實例15
7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例12，步驟A-E)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(68%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=601.1(M+H)。
實例16
N -(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-環丙基吡啶甲醛：向火焰乾燥之燒瓶中裝入無水THF(75 mL)且冷卻至-78℃。向其中添加n-BuLi(9.90 mL，24.7 mmol，2.5 M之己烷溶液)，隨後經15分鐘時間緩慢添加2-溴-6-環丙基吡啶(4.90 g，24.7 mmol)之THF(25 mL)溶液。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，且添加純DMF(2.87 mL，37.1 mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，隨後用飽和氯化銨溶液(50 mL)中止且使其升溫至環境溫度。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到3.5 g(96%)橙色油/液體。
步驟B：製備(6-環丙基吡啶-2-基)甲醇：向冷卻至0℃之溶於甲醇(95 mL)中之6-環丙基吡啶甲醛(3.5 g，23.8 mmol)中添加硼氫化鈉(2.70 g，37.8 mmol)。一旦添加完成，即移除冷卻浴且使反應混合物升溫至環境溫度。減壓濃縮混合物並將所得殘餘物溶解於水中，用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。對粗物質進行管柱層析法(100% EtOAc作為溶離劑)得到2.20 g(62%)標題化合物。
步驟C：製備2-(氯甲基)-6-環丙基吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-環丙基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟D：製備3-溴-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-6-環丙基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到最終產物(87%)。
步驟E：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(實例16，步驟A-D)取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(70%)。
步驟F：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(70%)。
步驟G：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(83%)。
步驟H：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(48%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=593.8(M+H)。
實例17
N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例16，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(8%)。MS(APCI),正電子掃描，m/z=579.1(M+H)。
實例18
N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例16，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，得到標題化合物(64%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=552.1(M+H)。
實例19
N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7- (2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-(2-羥基乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯：如實例2步驟A中所述進行製備，用2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯取代1-乙基哌嗪，得到標題化合物(85%)。
步驟B：製備2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙醇：根據實例4步驟A進行製備，用4-(2-羥基乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯取代6-(2-羥基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯，得到標題化合物(100%)。
步驟C：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例16，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(19%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=593.1(M+H)。
實例20
N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7- (2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙醇：如實例2步驟A中所述進行製備，用2-(哌嗪-1-基)乙醇取代1-乙基哌嗪，得到標題化合物(71%)。
步驟B：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例16，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(41%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=609.1(M+H)。
實例21
N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-氯-4-硝基-1H-吲唑：向氫氧化鈉(2.94 g，73.6 mmol)於100 mL水中之溶液中添加4-硝基-1H-吲唑(3.00 g，18.39 mmol)，隨後添加次氯酸鈉(33.4 g，6.15%水溶液)。在環境溫度下攪拌此混合物隔夜。將混合物以10%鹽酸水溶液酸化至pH 2且用25% IPA/DCM萃取。合併之有機萃取物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得固體用乙醚濕磨，得到1.5 g(41%)標題化合物。
步驟B：製備3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用3-氯-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-4-硝基-1H-吲唑且用2-(氯甲基)-6-環丙基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(72%)。
步驟C：製備3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(63%)。
步驟D：製備N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(19%)。
步驟E：製備N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(25%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=613.1(M+H)。
實例22
N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-氟-4-硝基-1H-吲唑：向裝備有攪拌棒之微波小瓶中裝入溶於10 mL乙腈中之4-硝基-1H-吲唑(1.00 g，6.13 mmol)及Select Fluor(2.82 g，7.97 mmol)。在微波下，於100℃下加熱混合物2小時。混合物用EtOAc稀釋，用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。對粗物質進行管柱層析法(EtOAc)，得到820 mg(74%)標題化合物。
步驟B：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用3-氟-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-4-硝基-1H-吲唑且用2-(氯甲基)-6-環丙基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(35%)。
步驟C：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(91%)。
步驟D：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(38%)。
步驟E：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(35%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=597.0(M+H)。
實例23
(S)-N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯：向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(50 g，0.250 mol)於500 mL甲醇中之溶液中添加甲醛(41.6 mL，0.5 mol，37%水溶液)及甲酸(33 mL，0.874 mol)並將混合物加熱至70℃，歷時16小時，隨後減壓濃縮。所得殘餘物溶解於EtOAc(500 mL)中，用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到54 g(100%)標題化合物。
步驟B：製備(S)-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽：將(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(54 g，0.252 mol)溶解於500 mL EtOAc中並將混合物冷卻至0℃。使HCl氣體鼓泡通過該溶液，歷時20分鐘，在此期間形成白色固體且隨後溶解。將該反應容器加蓋且在環境溫度下攪拌16小時，在此期間形成白色沈澱物。混合物用氮氣吹洗10分鐘且藉由過濾收集固體，得到45 g(96%)標題化合物。
步驟C：製備(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇：根據實例2步驟A進行製備，用(S)-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽取代1-乙基哌嗪且用碳酸氫鈉取代碳酸鉀，得到標題化合物(64%)。
步驟D：(S)-N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(3-氯-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例21，步驟A-D)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(5%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=599.0(M+H)。
實例24
(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例22，步驟A-D)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(15%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=583.1(M+H)。
實例25
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向裝備有回流冷凝器、機械攪拌及內溫探針之燒瓶中裝入2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀(58.70 g，311.1 mmol)，隨後添加200 mL EtOH以形成漿液。隨後將溶於EtOH中之氯化氫水溶液(4.862 mL，15.56 mmol)添加至該漿液中。攪拌該漿液約15分鐘，且隨後添加4-氯吡啶-2-胺(20.00 g，155.6 mmol)且使混合物升溫至70℃。約1小時後，再添加2當量3.2 M鹽酸水溶液且在70℃下攪拌混合物16小時。此時，再添加30 g 2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀且在70℃下攪拌混合物2小時，以促進反應完成。混合物冷卻至環境溫度並添加500 mL水，隨後用10%碳酸鈉水溶液將pH值調至11。攪拌數小時後，藉由過濾收集沈澱之固體且將其真空乾燥，得到31 g(88%)所需化合物。
步驟B：製備7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將含有溶於130 ml THF中之7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(15.22 g，67.8 mmol)及1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(製備D；19.0 g，67.8 mmol)的圓底燒瓶冷卻至0℃。隨後經15分鐘時間藉由注射器添加LiHMDS(1 M之THF溶液,149 ml，149 mmol)。一旦添加完成，即在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，且隨後用飽和氯化銨(250ml)中止。接著用EtOAc萃取此混合物2次，萃取液經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。管柱層析法(100% EtOAc)得到18.6 g(60%)標題化合物。
步驟C：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向裝配有冷凝器之燒瓶中裝入7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(15.0 g，32.68 mmol)、(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(10.34 g，65.37 mmol，實例23)、壓碎之KOH(9.17 g，163.4 mmol)及100 mL DMSO。混合物加熱至95℃，歷時22小時。使混合物冷卻至環境溫度，添加350 mL水並用力攪拌混合物30分鐘。混合物用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物用鹽水及10%碳酸鉀水溶液洗滌，乾燥並濃縮。所得物質藉由管柱層析法(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH至15% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)純化，且隨後用乙醚濕磨。收集所得固體，得到10 g(53%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=581.1(M+H)。[α]D=+5.6°(c=1.0,CHCl3)。
實例26
(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：製備(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在壓力管中，將N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例16步驟G；0.250 g，0.568 mmol)、(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.449 g，2.84 mmol)及第三丁醇鉀(0.382 g，3.41 mmol)組合於第三丁醇中。密封該管並升溫至95℃，歷時16小時，隨後冷卻至環境溫度。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。對粗物質進行管柱層析法(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)，隨後用乙醚濕磨，得到102 mg(31%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=579.1(M+H)。
步驟B：製備(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：將(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(81.6 mg,0.141 mmol)溶解於2 mL 4:1 DCM/MeOH中。添加4 M HCl/二噁烷(0.071 mL，0.282 mmol)並在環境溫度下攪拌混合物1小時，隨後減壓濃縮且真空乾燥16小時，得到91.9 mg (100%)該鹽酸鹽。[α]D=-3.6°(c=1.0,CHCl3)。
實例27
(R)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：製備(R)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯：根據實例2步驟A進行製備，用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯取代1-乙基哌嗪，得到最終產物(70%)。
步驟B：製備(R)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇：根據實例4步驟A進行製備，用(R)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯取代6-(2-羥基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯，得到最終產物(81%)。
步驟C：製備(R)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例16，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(R)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(34%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=579.1(M+H)。
步驟D：製備(R)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：將(R)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(79.3 mg,0.139 mmol)溶解於2 mL 4:1 DCM/MeOH中。添加4 M HCl/二噁烷(0.069 mL，0.278 mmol)並在環境溫度下攪拌混合物1小時，隨後減壓濃縮且真空乾燥16小時，得到89 mg(100%)該鹽酸鹽。[α]D=+3.3°(c=1.0,CHCl3)。
實例28
(R)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
在壓力管中，將7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例1步驟A)，0.300 g，0.678 mmol)、(R)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.536 g，3.39 mmol)及第三丁醇鉀(0.456 g，4.07 mmol)組合於第三丁醇中。密封該管並升溫至95℃，歷時16小時，隨後冷卻至環境溫度。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用10%碳酸鉀水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。對粗物質進行管柱層析法(10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)，隨後用乙醚濕磨，得到136 mg(33%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=581.1(M+H)。[α]D=-5.3°(c=1.0,CHCl3)。
實例29
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例8，步驟A-G)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(50%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=585.4(M+H)。
實例30
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(1-((2-異丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例12，步驟A-E)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(22%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=587.2(M+H)。
實例31
(S)-N-(1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(6-第三丁基吡啶-2-基)甲醇：根據實例16步驟B進行製備，用6-第三丁基吡啶甲醛取代6-環丙基吡啶甲醛，得到標題化合物(60%)。
步驟B：製備2-第三丁基-6-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-第三丁基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟C：製備3-溴-1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝 基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-第三丁基-6-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(55%)。
步驟D：製備1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(64%)。
步驟E：製備1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(73%)。
步驟F：製備N-(1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(55%)。
步驟G：製備S)-N-(1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-第三丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(54%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=595.1(M+H)。
實 例32
(S)-N-(1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-溴-6-環丁基吡啶：向圓底燒瓶中裝入無水THF(50 mL)、2,6-二溴吡啶(3.00 g，12.7 mmol)、碘化銅(0.555 g,2.91 mmol)及PdCl2(dppf)：二氯甲烷加合物(1.09 g，1.33 mmol)。混合物用氬氣吹洗10分鐘，且隨後添加溴化環丁基鋅(0.5 M之THF溶液，30.4 mL，15.2 mmol)並在環境溫度下攪拌混合物2小時。混合物用飽和氯化銨溶液中止並用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。管柱層析法(5%乙酸乙酯/己烷)得到1.48 g(55%)橙色油狀標題化合物。
步驟B：製備6-環丁基吡啶甲醛：根據實例16步驟A進行製備，用2-溴-6-環丁基吡啶取代2-溴-6-環丙基吡啶，得到標題化合物(52%)。
步驟C：製備(6-環丁基吡啶-2-基)甲醇：根據實例16步驟B進行製備，用6-環丁基吡啶甲醛取代6-環丙基吡啶甲醛，得到標題化合物(82%)。
步驟D：製備2-(氯甲基)-6-環丁基吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-環丁基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟E：製備3-溴-1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-6-環丁基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(68%)。
步驟F：製備1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(72%)。
步驟G：製備1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(50%)。
步驟H：製備N-(1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(40%)。
步驟I：製備(S)-N-(1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲 基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(29%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=593.1(M+H)。
實例33
(S)-N-(1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-溴-6-環戊基吡啶：根據實例32步驟A進行製備，用溴化環戊基鋅取代溴化環丁基鋅，得到標題化合物(45%)。
步驟B：製備(6-環戊基吡啶-2-基)甲醇：向火焰乾燥之燒瓶中裝入無水THF(88 mL)並冷卻至-78℃。向其中添加n-BuLi(3.54 mL，8.85 mmol，2.5 M之己烷溶液)，隨後經15分鐘時間緩慢添加2-溴-6-環戊基吡啶(2.00 g，8.85 mmol)之THF(10 mL)溶液。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，並添加純DMF(1.03 mL，13.3 mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，隨後用飽和氯化銨溶液中止並升溫至環境溫度。混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到1.6 g褐色油狀物。隨後將粗物質溶解於甲醇(50 mL)中，冷卻至0℃，且隨後添加NaBH4(1.00 g，26.5 mmol)。10分鐘後，使混合物升溫至環境溫度並攪拌2小時。減壓濃縮混合物，並將殘餘物溶解於飽和氯化銨溶液中，用EtOAc萃取，萃取液經硫酸鈉乾燥並濃縮。對粗物質進行管柱層析法(100%乙酸乙酯)得到0.549 g(35%)橙色油狀標題化合物。
步驟C：製備2-(氯甲基)-6-環戊基吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-環戊基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟D：製備3-溴-1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-6-環戊基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(69%)。
步驟E：製備1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(67%)。
步驟F：製備1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：將1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.470 g，1.40 mmol)溶解於14 mL甲醇中。向此溶液添加20% Pd(OH)2(0.470 g，含水量50%)，並在氫氣球下攪拌反應混合物2小時。使此混合物經由GF/F濾紙過濾且濃縮濾液，得到0.340 g(79%)標題化合物。
步驟G：製備7-氯-N-(1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯且用1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(56%)。
步驟H：製備(S)-N-(1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例7步驟F進行製備，用7-氯-N-(1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到標題化合物(17%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=607.1(M+H)。
實例34
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲醇：根據實例16步驟B進行製備，用4,6-二甲基吡啶甲醛取代6-環丙基吡啶甲醛，得到標題化合物(71%)。
步驟B：製備2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟C：3-溴-1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(100%)。
步驟D：製備1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(59%)。
步驟E：製備1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據實例33步驟F進行製備，用1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(88%)。
步驟F：製備7-氯-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3- 甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯且用1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(54%)。
步驟G：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例7步驟F進行製備，用7-氯-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到標題化合物(42%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=567.1(M+H)。
實例35
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟B：製備3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(56%)。
步驟C：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(67%)。
步驟D：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根據實例33步驟F進行製備，用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(84%)。
步驟E：製備7-氯-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯且用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(38%)。
步驟F：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例7步驟F進行製備，用7-氯-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到標題化合物(11%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=553.1(M+H)。
實 例36
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-乙烯基吡啶甲酸乙酯：根據製備C步驟E進行製備，用三氟(乙烯基)硼酸鉀取代三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀，得到標題化合物(99%)。
步驟B：製備6-乙基吡啶甲酸乙酯：將6-乙烯基吡啶甲酸乙酯(4.70 g，26.5 mmol)溶解於100 mL乙醇中。向其中添加20% Pd(OH)2/碳(1 g，50%水)並在氫氣球下攪拌混合物2小時。混合物用氮氣吹洗，經由GF/F濾紙過濾，並減壓濃縮濾液，得到4.5 g(95%)標題化合物。
步驟C：製備(6-乙基吡啶-2-基)甲醇：根據製備D步驟A進行製備，用6-乙基吡啶甲酸乙酯取代6-異丙基吡啶甲酸乙酯，得到標題化合物(41%)。
步驟D：製備2-(氯甲基)-6-乙基吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-乙基吡啶-2-基)甲醇取代6-異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟E：製備3-溴-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-6-乙基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(72%)。
步驟F：製備1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(70%)。
步驟G：製備1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據實例33步驟F進行製備，用1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(93%)。
步驟H：製備7-氯-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯且用1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(45%)。
步驟I：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例7步驟F進行製備，用7-氯-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到標題化合物(27%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=567.1(M+H)。
實例37
N-(1-((6-第二丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例33步驟A至H之方法進行製備，在步驟A中用溴化第二丁基鋅代替溴化環戊基鋅作為起始材料。MS(APCI),正電子掃描,m/z=595.1(M+H)。
實例38
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例33步驟B至H之方法進行製備，在步驟B中使用2-溴-5-丙基吡啶代替2-溴-6-環戊基吡啶。MS(APCI),正電子掃描,m/z=581.1(M+H)。
實例39
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲醛：根據製備C步驟E進行製備，用5-溴吡啶甲醛取代6-氯吡啶甲酸乙酯，得到標題化合物(77%)。
步驟B：製備(5-異丙基吡啶-2-基)甲醇：將5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲醛(0.600 g，4.08 mmol)溶解於甲醇(15 mL)中。向其中添加Pd(OH)2(0.600 mg，20%觸媒/碳，50重量%水)且在氫氣球下氫化混合物2小時。隨後經由GF/F濾紙過濾混合物並減壓濃縮濾液，得到標題化合物(84%)。
步驟C：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：實例39係根據實例33步驟C至H進行製備，在步驟C中使用(5-異丙基吡啶-2-基)甲醇代替(6-環戊基吡啶-2-基)甲醇。MS(APCI),正電子掃描,m/z=581.1(M+H)。
實 例40
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-異丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例33步驟A至H之方法進行製備，在步驟A中使用溴化異丁基鋅代替溴化環戊基鋅。MS(APCI)，正電子掃描,m/z=595.2(M+H)。
實例41
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-溴-5-氟吡啶甲酸：在壓力管中，將2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(3.60 g，18.9 mmol)溶解於10 mL吡啶中。向其中添加50 mL水並使混合物升溫至85℃。添加高錳酸鉀(5.99 g，37.9 mmol)，將該管加蓋，且在85℃下攪拌混合物48小時。混合物經由GF/F濾紙過濾並減壓濃縮濾液至約一半體積。將該殘留物質用1M鹽酸水溶液酸化至pH 4且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到0.70 g標題化合物(17%)。
步驟B：製備1-((5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據製備C步驟D至F以及製備D步驟E、D及E進行製備，在製備C步驟D中用6-溴-5-氟吡啶甲酸代替6-氯吡啶甲酸作為起始材料，得到標題化合物。
步驟C：製備1-((5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據實例33步驟F進行製備，用1-((5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(87%)。
步驟D：製備(S)-4-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺：在壓力管中，將4-氯吡啶-2-胺(0.500 g，3.89 mmol)、(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.23 g，7.78 mmol)及壓碎之氫氧化鉀(0.546 g，9.72 mmol)組合於8 mL DMSO中並加熱至95℃，歷時16小時。隨後混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc萃取2次，萃取液用鹽水洗滌，乾燥並減壓濃縮。管柱層析法(5% MeOH/DCM)得到0.484 g(50%)標題化合物。
步驟E：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：根據製備C步驟C進行製備，用(S)-4-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺取代4-氟吡啶-2-胺，得到標題化合物(25%)。
步驟F：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯且用1-((5-氟-6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(46%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=599.2(M+H)。
實例42
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-溴-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(2-溴乙基)-6-甲基吡啶氫溴酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(31%)。
步驟B：製備3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(83%)。
步驟C：製備3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-胺：根據實例33步驟F進行製備，用3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(68%)。
步驟D：製備7-氯-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[12-a]吡啶-3-甲酸乙酯且用3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(100%)。
步驟E：製備(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例7步驟F進行製備，用7-氯-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到標題化合物(6%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=567.1(M+H)。
實例43
(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸：將2-氟-6-甲基苯甲酸(40 g，0.26 mol)溶解於320 mL硫酸中並冷卻至-15℃。經10分鐘時間向其中添加14 mL溶於60 mL硫酸中之發煙硝酸。一旦添加完成，即在0℃下攪拌混合物1小時，隨後傾入冰水中且攪拌。收集所得固體且隨後溶解於EtOAc中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到50 g(97%)標題化合物。
步驟B：製備6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯：向6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(21.2 g，0.107 mol)、粉末狀碳酸鉀(36.8,0.266 mol)於DMF(200 mL)中之混合物中添加碘甲烷(37.8 g，0.266 mol)。在環境溫度下攪拌混合物16小時，隨後用水稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)得到12.6 g(56%)標題化合物。
步驟C：製備3-胺基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯：根據實例33步驟F進行製備，用6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(95%)。
步驟D：製備5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：將3-胺基-6-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(7.50 g，0.041 mol)溶解於150 mL乙酸中。向其中添加乙酸酐(14.6 g，0.143 mol)並使混合物升溫至75℃。將亞硝酸鈉(11.3 g，0.164 mol)逐份添加至反應混合物中(觀察到氣體放出)。在75℃下攪拌混合物16小時，隨後冷卻至環境溫度，且隨後傾入冷10%碳酸鉀水溶液中。此物質用EtOAc萃取兩次，萃取液經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。管柱層析法(1:1 EtOAc/己烷)得到0.48 g 1-乙醯基-5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。隨後在壓力管中將粗物質添加至5 mL 4 M HCl/二噁烷及15 mL甲醇中並加熱至60℃，歷時2小時。減壓濃縮混合物並將所得固體溶解於10%碳酸鉀水溶液/EtOAc中。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到0.483 g(5%)標題化合物。
步驟E：製備3-溴-5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：向5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.475 g，2.45 mmol)於25 mL DMF中之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.566 g，3.18 mmol)。是此混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後用水中止。此混合物用EtOAc萃取，且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。管柱層析法(1:1 EtOAc/己烷)得到0.459 g(69%)標題化合物。
步驟F：製備3-溴-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：根據製備D步驟D進行製備，用3-溴-5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯取代3-溴-4-硝基-1H-吲唑且用2-(氯甲基)-6-環丙基吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(77%)。
步驟G：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(73%)。
步驟H：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-甲酸：在回流下，將1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.310 g，0.913 mmol)引入溶於10 mL THF中之1M氫氧化鋰水溶液(1.83 mL，1.83 mmol)中，歷時16小時。隨後將混合物用1M鹽酸水溶液稀釋(至pH 4)並用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到0.206 g(69%)標題化合物。
步驟I：製備1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：將1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-甲酸(0.205 g，0.630 mmol)溶解於6 mL DMF中。向其中添加疊氮磷酸二苯酯(0.260 g，0.945 mmol)及TEA(0.263 mL，1.89 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物1.5小時。添加水(5 mL)且使混合物升溫至80℃，歷時2小時，隨後在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。對粗物質進行管柱層析法(1:1 EtOAc：己烷)得到0.107 g(57%)標題化合物。
步驟J：製備N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(6.5%)。
步驟K：製備(S)-N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到標題化合物(20%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=597.1(M+H)。
實例44
7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：步驟A：製備7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：將(E)-2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀(製備B；41.32 g，219.0 mmol)懸浮(經由用力磁力攪拌)於無水乙醚(0.3 M,365 mL)中且添加6 N硫酸(18.25 ml,109.5 mmol)。再添加水(約100 mL)以幫助相分離。當下(水)層之pH值降至3以下時，分離乙醚層。再用乙醚(400 mL)萃取水層。合併之乙醚相經硫酸鈉及硫酸鎂乾燥10分鐘。將溶液過濾並減壓濃縮，同時水浴溫度不超過20℃。獲得油狀物，其在高真空下乾燥隔夜後凝固。將該固體溶解於無水EtOH(0.3 M,360 mL)中，添加4-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(28.95 g，109.5 mmol)且在氮氣下於65℃下加熱混合物18小時。使混合物冷卻後，將所得懸浮液蒸發至幹。所得固體與THF一起振盪，且藉由過濾收集，隨後真空乾燥。將粗物質(以鹽酸鹽形式分離)與水(400 mL)及乙醇(200 mL)混合。添加碳酸氫鈉(20 g)且攪拌隔夜。在真空下將懸浮液蒸發至幹。將固體在EtOAc/THF中振盪且藉由過濾分離。隨後在重力作用下，用較大體積乙酸乙酯及THF洗滌固體。濾液進一步用硫酸鈉及硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發得到琥珀色膠狀物。此物質用2:1乙醚-己烷濕磨且藉由過濾收集所得固體，得到7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(23.46 g，59%產率)。
步驟B：製備7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰：向溶於水(30 mL)中之7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.68 g，15.8 mmol)中添加氫氧化鋰水合物(0.67 g，16.0 mmol)。將反應物加熱至95℃，歷時4小時。將反應物冷卻至環境溫度且將氯化氫(0.0394 mL，4M之二噁烷溶液)添加至反應混合物中，攪拌10分鐘。在真空下移除水隔夜，得到標題化合物(5.43 g)。
步驟C：製備2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇取代異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟D：製備3-溴-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(59%)。
步驟E：製備3-甲基-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(42%)。
步驟F：製備3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用3-甲基-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(91%)。
步驟G：製備7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.746 g，2.204 mmol)溶解於16 mL無水NMP中。向其中添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.538 g，2.20 mmol)且在環境溫度下將此混合物攪拌30分鐘。添加3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.500 g，1.63 mmol)且使混合物升溫至90℃，歷時16小時，隨後冷卻至環境溫度。添加水(50 mL)且用EtOAc萃取混合物。隨後用10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌萃取液，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。管柱層析法(7%MeOH/DCM/0.5% NH4OH)得到0.112 g(11%)最終化合物。MS(APCI)，正電子掃描,m/z=622.2(M+H)。
實例45
7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽：根據製備D步驟B進行製備，用(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇取代異丙基吡啶-2-基)甲醇，得到標題化合物(100%)。
步驟B：製備3-溴-4-硝基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根據製備D步驟D進行製備，用2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到標題化合物(81%)。
步驟C：製備3-甲基-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根據製備D步驟E進行製備，用3-溴-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(42%)。
步驟D：製備3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根據製備D步驟F進行製備，用3-甲基-4-硝基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物。
步驟E：製備7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(8 g；44.4 mmol)與四氫呋喃(225 mL)、乙醇(110 mL)及水(55 mL)混合。添加氫氧化鋰單水合物(0.962 g；22.9 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。混合物減壓濃縮以移除四氫呋喃及乙醇。將2 N鹽酸添加至混合物水溶液中以調至pH 3。形成白色沈澱物且將其過濾，在高真空下乾燥隔夜，得到白色固體狀7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.3 g)。
步驟F：製備7-氟-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例44步驟G進行製備，用7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸取代7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰且用3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺，得到標題化合物(20%)。
步驟G：製備7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到最終化合物(41%)。MS(APCI),負電子掃描,m/z=620.4(M-H)。
實例46
(S)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(S)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯：根據實例2步驟A進行製備，用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯取代1-乙基哌嗪且用碳酸氫鈉取代碳酸鉀，得到標題化合物(61%)。
步驟B：製備(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙醇：根據實例33步驟F進行製備，用(S)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯取代1-((6-環戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑，得到標題化合物(77%)。
步驟C：製備(S)-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例7步驟F進行製備，用(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到最終化合物(19%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=567.1(M+H)。
實例47
N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例1步驟B進行製備，用N-(1-((6-環丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，得到最終產物(45%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=565.3(M+H)。
實例48
N-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺雙鹽酸鹽
步驟A：製備(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇：將市售1-異丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解於乙醚中，將該溶液冷卻至0℃且添加1 M鋰鋁之四氫呋喃溶液。攪拌3小時後，將反應混合物傾入冷30% Rochelle鹽水溶液中且攪拌1小時。所得混合物用乙醚萃取兩次。合併之有機萃取物用10%碳酸鉀水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到所需化合物(54%產率)。
步驟B：製備3-(氯甲基)-1-異丙基-1H-吡唑鹽酸鹽：將(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇溶解於二氯甲烷中並添加SOCl2(2當量)。將所得混合物攪拌隔夜，隨後真空濃縮，得到所需化合物(定量產率)。
步驟C：製備3-溴-1-((1-異丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據實例1步驟J進行製備，用3-(氯甲基)-1-異丙基-1H-吡唑鹽酸鹽取代2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，得到所需化合物(75%產率)。
步驟D：製備3-甲基-1-((1-異丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據實例1步驟K進行製備，用3-溴-1-((1-異丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到所需化合物(56%)。
步驟E：製備3-甲基-1-((1-異丙基吡唑-3-基)甲基)-4-胺基-1H-吲唑：根據實例1步驟L進行製備，用3-甲基-1-((1-異丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-甲基-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑，得到所需化合物(77%)。
步驟F：製備7-氯-N-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將3-甲基-1-((1-異丙基吡唑-3-基)甲基)-4-胺基-1H-吲唑(1當量)及7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(實例7步驟D；1當量)溶解於無水THF(0.2 M)中且將所得溶液冷卻至0℃。緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(2.3當量)且使所得混合物升溫至環境溫度隔夜。在真空下移除THF且使該殘留物質在水與乙酸乙酯之間分配。下部水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到所需化合物(52%產率)。
步驟G：製備N-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺雙鹽酸鹽：根據實例7步驟F進行製備，用7-氯-N-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺取代7-氯-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇。該鹽酸鹽的製備過程係藉由將化合物放入4 M HCl/乙醚(20當量)之甲醇溶液中且減壓濃縮，得到該雙鹽酸鹽(45%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=556.3(M+H)。
實例49
N-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例48步驟G進行製備，用2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇，得到最終產物(17%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=584.3(M+H)。
實例50
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：製備7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯：將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(4.93 g，20.5 mmol)溶解於80 mL無水二氯甲烷中。向此溶液中添加草醯氯(20.5 mL，40.9 mmol，2 M之二氯甲烷溶液)，隨後添加幾滴DMF。在環境溫度下攪拌混合物16小時，隨後減壓濃縮。將所得物質溶解於100 mL甲醇中且在環境溫度下攪拌6小時，隨後減壓濃縮。所得物質懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷及EtOAc萃取。將有機物合併，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到4.63 g(89%)標題化合物。
步驟B：製備7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例1步驟A進行製備，用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺且用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，得到標題化合物(62%)。
步驟C：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：將7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.0486 g，0.102 mmol)溶解於2 mL 1:1 DME:DMF中。向其中添加6-甲基吡啶-3-基硼酸(0.0210 g，0.153 mmol)、Pd(dppf)Cl2(5 mol%)及2M碳酸鈉水溶液(153 μL，0.306 mmol)。使氮氣鼓泡通過混合物，歷時5分鐘且隨後將混合物加熱至90℃，歷時16小時。反應混合物用EtOAc稀釋且藉由過濾移除所得沈澱物。濾液用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對粗物質進行逆相層析法，隨後用4 M HCl/二噁烷處理，得到最終產物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=488.2(M+H)。
實例51
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例50，步驟A-B；0.0815 g，0.171 mmol)溶解於2 mL 1:1(DME:DMF)中。向其中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.0795 g，0.257 mmol)、Pd(dppf)Cl2(5 mol%)及2 M碳酸鈉水溶液(256 μL，0.513 mmol)。使氮氣鼓泡通過該溶液，歷時5分鐘，且隨後將反應混合物加熱至90℃，歷時16小時。接著反應混合物用EtOAc稀釋且過濾形成之沈澱物，且將濾液用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由逆相層析法純化粗物質，得到4-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，用4 M HCl/二噁烷處理，得到標題產物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=478.2(M+H)。
實例52
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
將4-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(實例51；0.037 g，0.064 mmol)溶解於6 mL甲醇及1.3 mL 6 N HCl之異丙醇溶液中。添加10% Pd/C(0.075 g)且在氫氣球下氫化混合物2小時。添加矽藻土，且隨後經由GF/F濾紙過濾混合物並減壓濃縮濾液。藉由逆相層析法純化粗物質，隨後用4 M HCl/二噁烷處理分離之物質，得到標題化合物(17%產率)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=480.3(M+H)。
實例5 3
7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
將7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.081 g，0.449 mmol)溶解於亞硫醯氯(2 mL)中。向其中添加幾滴DMF並在環境溫度下攪拌混合物1小時。減壓濃縮混合物且將所得固體溶解於3 mL 1:2 DCM:DMF中。向其中添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.114 g，0.451 mmol)，隨後二丙基乙胺(235 μL，1.35 mmol)。在環境溫度下攪拌此混合物2小時，隨後用水(22 mL)稀釋，同時攪拌幾小時，形成米黃色沈澱物。收集固體，得到0.100 g(54%)標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=415.2(M+H)。
實例54
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
將7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例53；0.0144 g，0.0347 mmol)懸浮於正丁醇(0.2 mL)。向其中添加吡咯啶(7.25 μL，0.0869 mmol)並將混合物加熱至120℃，歷時12小時。減壓濃縮混合物並將所得物質溶解於THF中並濃縮3次，得到褐色固體。將此物質溶解於二氯甲烷中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮(0.0127 g，79%)。所得物質用2 M HCl之乙醚溶液處理，得到N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽。MS(APCI),正電子掃描,m/z=466.3(M+H)。
實例55
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2- (吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
根據實例1步驟B進行製備，用7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例53)取代7-氟-N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺且用2-(吡咯啶-1-基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇。藉由逆相層析法純化粗物質，得到71 mg(41%)產物，用2 M HCl/乙醚處理，得到二鹽酸鹽。MS(APCI),正電子掃描,m/z=510.0(M+H)。
實例56
4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向在冰水浴中冷卻之0.4 M第三丁醇鉀(0.068 g，0.606 mmol)之THF溶液中添加4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.278 g，1.21 mmol)。攪拌反應物10分鐘，隨後添加溶於2 mL NMP中之7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例53；0.100 g 0.241 mmol)。使反應物升溫至環境溫度並攪拌1小時，隨後加熱至60℃且攪拌12小時。藉由旋轉蒸發移除THF且將混合物加熱至120℃，歷時5小時。再添加1當量第三丁醇鉀且再加熱混合物3小時。反應用水中止並用EtOAc萃取。萃取液經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由製備型薄層層析法及逆相層析法純化，得到標題化合物。MS(APCI),正電子掃描,m/z=625.0(M+H)。
實例57
7-(2-羥基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
根據實例57進行製備，用2-第三丁氧基乙醇取代4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到7-(2-第三丁氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。此物質用TFA處理，隨後用2 M HCl/乙醚處理，得到標題化合物(20 mg,65%)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=457.2(M+H)。
實例58
7-(2,3-二羥基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺：在145℃下，將含有4-氯-2-吡啶胺(4 g，31.2 mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇(8.4 g，60.6 mmol)及鈉(1.46 g，63.5 mmol)之密封管加熱8小時。將混合物冷卻至環境溫度，並添加水(25 mL)及二氯甲烷(50 mL)。將有機相分離，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。藉由矽膠層析法藉由層析純化殘餘物，得到淺黃色固體狀4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺(5.6 g)。
步驟B：製備7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反應燒瓶中，在乾燥氮氣氛下，將4-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺(5.6 g，0.025 mol)與乙醇(60 mL)混合。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯之溶液(5%之苯溶液；93 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)。混合物在氮氣下加熱至60℃，歷時2小時。在使混合物冷卻後，在真空下移除溶劑，得到褐色固體。將固體與乙酸乙酯(200 mL)及碳酸氫鈉溶液(100 mL)混合並攪拌溶解。分離各相且再用乙酸乙酯(50 mL)萃取碳酸氫鹽溶液。合併之乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到固體。將粗物質溶解於乙酸乙酯中且通過短矽膠管柱，用乙酸乙酯溶離，得到淺黃色固體狀7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.76 g)。
步驟C：製備7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.8 g，5.63 mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.284 g，6.75 mmol)組合於含有四氫呋喃/乙醇/水(1:2:1，56 mL)之燒瓶中。在環境溫度下攪拌隔夜後，在真空下移除溶劑，得到黃色膠狀物。添加水(20 mL)及二氯甲烷。將水層分離並在冰水浴中冷卻，隨後用20%檸檬酸調至pH 4。形成沈澱物且藉由過濾收集。固體用少量水(5 mL)洗滌並真空乾燥，得到白色固體狀7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1.3 g)。
步驟D：製備7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(66 mg，0.23 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)中且添加2 M草醯氯之二氯甲烷溶液(0.12 mL，0.25 mmol)及1滴二甲基甲醯胺。在環境溫度下攪拌混合物1小時，隨後添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(57 mg，0.23 mmol)及二異丙基乙胺(0.08 mL，0.46 mmol)，且隨後混合物攪拌隔夜。使用在腔室中用10%甲醇/二氯甲烷顯色之製備型薄層層析法(二氧化矽，20×20 cm，1 mm)純化粗混合物，得到7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(12 mg)。
步驟E：製備7-(2,3-二羥基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(11 mg，0.02 mmol)溶解於50%三氟乙酸/水中並在環境溫度下攪拌1小時。在高真空下濃縮並乾燥1小時，之後用過量2 M鹽酸之乙醚溶液處理。將溶液攪拌1小時且隨後濃縮，得到無色殘餘物7-(2,3-二羥基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8 mg)。MS m/z 487.2(M+1,APCI+)。
實例59
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-胺：在密封管中，用鈉(116 mg，5.0 mmol)處理2-(N-嗎啉基)乙醇(2.2 g，16.8 mmol)並在環境溫度下攪拌直至均質。添加4-氯吡啶-2-胺(1.1 g，8.9 mmol)且將反應物加熱至145℃，並在密封管中攪拌10小時。混合物冷卻至環境溫度，隨後用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層後，再用乙酸乙酯萃取水溶液兩次。濃縮反應混合物得到黏性油狀物，其在Biotage 40+二氧化矽管柱上純化，用10%甲醇/二氯甲烷溶離，得到黏性油狀4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-胺，在高真空下進一步乾燥後固化(1.4 g)。
步驟B：製備7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在圓底燒瓶中，將4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.37 g，6.14 mmol)溶解於乙醇(20 mL)中。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(5%之苯溶液；30 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)且混合物在攪拌下加熱至回流隔夜。濃縮反應物，得到米黃色固體(1.31 g)。在二氧化矽管柱上純化該固體，用800 mL之50-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，隨後用10%甲醇/二氯甲烷溶離，得到白色固體狀7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1 g)。
步驟C：製備7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰：將7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1 g，3.13 mmol)溶解於四氫呋喃/水(4:1，0.5 M)中。添加氫氧化鋰單水合物(131 mg，3.13 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。混合物隨後再用四氫呋喃稀釋並濃縮。所得物質在高真空下乾燥6小時，得到淺黃色固體狀7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(979mg)。
步驟D：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.055 g，0.186 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(0.6 mL)中，將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(53 mL，0.17 mmol)、3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(實例35，步驟A-D；0.042 g，0.167 mmol)及二異丙基乙基胺(0.058 mL，0.334 mmol)組合於1 dram小瓶中。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。使用在腔室中用10%甲醇/二氯甲烷顯色之製備型薄層層析法(二氧化矽,20×20 cm，1 mm)純化粗混合物，得到N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(6 mg)。MS m/z 526.1(M+,APCI+)。
實例60
7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-胺：在密封管中，用鈉(2.7 g，11.7 mmol)處理2-二甲基胺基乙醇(34.8 g，39.0 mmol)且在環境溫度下攪拌直至均質。添加4-氯吡啶-2-胺(5 g，3.9 mmol)且將反應物加熱至150℃並在密封管中攪拌8小時。混合物冷卻至環境溫度，隨後濃縮且用二氯甲烷(50 mL)濕磨4次。將合併之濕磨物濃縮且藉由管柱層析法純化，得到黃色固體狀4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.8 g)。
步驟B：製備7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在圓底燒瓶中，將4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.87 g，4.8 mmol)溶解於乙醇(15 mL)中。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(5%之苯溶液；23 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)且使混合物回流10小時。濃縮反應混合物，得到米黃色固體(1.31 g)。使用Biotage二氧化矽管柱(25+)純化該固體，用600 mL之50-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，隨後用10%甲醇/二氯甲烷溶離，得到黃色固體狀7-(2(二甲基胺基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.2 g)。
步驟C：製備7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(59 mg，0.24 mmol)溶解於四氫吡喃(DriSolve；1.2 mL)中且脫氣，隨後回填氮氣。在冰水浴中冷卻溶液15分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.25 mL，1 M四氫呋喃溶液)。攪拌反應10分鐘，隨後逐滴添加至在冰水浴中冷卻之7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(31 mg，0.12 mmol)於四氫呋喃(DriSolve；1.2 mL)中之溶液中。隨後攪拌反應，同時在冰水浴中冷卻1.5小時。反應物用水中止且濃縮。使用逆相層析法純化，用10%至60% ACN/水梯度溶離，得到7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(30 mg)。MS m/z 484.1(M+1,APCI+)。
實例61
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
將咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(62 mg，0.38 mmol)淨溶解於亞硫醯氯(112 mL，1.5 mmol)中。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，隨後在高真空下濃縮並乾燥16小時。將所得固體溶解於四氫呋喃(2 mL)中。添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(97 mg，0.38 mmol)且在沙浴中在70℃下攪拌反應6小時。將混合物濃縮且在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間分配。乙酸乙酯層用水及鹽水洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥並濃縮。對粗物質進行製備型薄層層析法(二氧化矽，1 mm)，用10% MeOH/DCM溶離，得到N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(48 mg)，譜帶Rf=0.6。MS m/z 397.3(M+1,APCI+)。
實例62
6-氰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在2 L圓底燒瓶中，將2-胺基-5-氰基吡啶(15.5 g，152 mmol)溶解於乙醇(500 mL)中。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(5%之苯溶液；730 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)且在回流下加熱混合物10小時。將混合物減壓濃縮且藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到淺黃色固體狀6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13.9 g)。
步驟B：製備6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰：將6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13.9 g，65 mmol)及氫氧化鋰單水合物(2.7 g，65 mmol)溶解於四氫呋喃/乙醇/水(1:2:1，150 mL:300 mL:150 mL)中。在環境溫度下攪拌16小時後，在真空下移除溶劑，得到6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(12.6 g)。
步驟C：將6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(138 mg，0.7 mmol)溶解於無水NMP(3.6 mL)中且逐滴添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(115 mL，0.7 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。隨後一次性添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(186 mg，0.7 mmol)且在沙浴中將反應物加熱至80℃，歷時6小時。添加飽和碳酸氫鈉直至形成沈澱物且在環境溫度下攪拌1小時。將沈澱物濾出且在高真空下乾燥2小時，得到米黃色固體狀6-氰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(140 mg)。MS m/z 422.3(M+1,APCI+)。
實例63
7-羥基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在250 mL圓底燒瓶中，將2-胺基吡啶-4-醇(3 g，27 mmol)溶解於乙醇(90 mL)中。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(5%之苯溶液；130 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)且使混合物回流10小時。將反應物濃縮且用乙酸乙酯濕磨，隨後在高真空下乾燥，得到米黃色固體狀7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(829 mg)。
步驟B：製備7-(乙氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：將7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg，0.38 mmol)溶解於DMF(3 mL)中且用碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)處理。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，隨後添加氯甲基乙基醚(40 mg，0.42 mmol)且加熱混合物至60℃，歷時1小時。藉由逆相層析法純化粗混合物，得到7-(乙氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(11 mg)。
步驟C：製備7-(乙氧基甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(22 mg，0.09 mmol)溶解於四氫吡喃(DriSolve；0.5 mL)中且脫氣，隨後回填氮氣。接著在冰水浴中冷卻溶液15分鐘，隨後逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.09 mL，1 M四氫呋喃溶液)。攪拌反應10分鐘，隨後逐滴添加至在冰水浴中冷卻之7-(乙氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(11 mg，0.04 mmol)於四氫呋喃(DriSolve；0.2 mL)中之溶液中。隨後攪拌反應，同時在冰水浴中冷卻1.5小時。將反應用水中止並濃縮。所得粗物質藉由逆相層析法純化，用25管柱體積之10%至70% ACN/水梯度溶離，得到7-(乙氧基甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(11.2 mg)。
步驟D：製備7-羥基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將7-(乙氧基甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(11.2 mg，0.02 mmol)溶解於二氯甲烷(0.9 mL)中且用三氟乙酸(0.1 mL)處理。在環境溫度下攪拌混合物2小時。濃縮混合物且在高真空下乾燥，得到7-羥基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8 mg)。MS m/z 413.2(M+1,APCI+)。
實例64
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯：在乾燥氮氣氛下，向燒瓶中裝入2-氯-4-氟吡啶(20 g，152 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(89 g，760 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.39 g，1.52 mmol)、X-PHOS(1.48 g，3.10 mmol)、碳酸銫(99 g,588 mmol)及四氫呋喃(500 mL)。使此混合物在氮氣下回流7小時。再添加1當量碳酸銫以驅使反應完成。混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌矽藻土。濾液在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯洗滌兩次。合併之有機物用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由管柱層析法純化，得到淺黃色固體狀4-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(22.6g)。
步驟B：製備4-氟吡啶-2-胺：向燒瓶中裝入4-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(3.5 g，16.5 mmol)及二氯甲烷(100 mL)。使用冰/水浴將混合物冷卻至0-5℃。在持續攪拌下，沿該燒瓶側面緩慢添加三氟乙酸(75 mL)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，隨後在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯洗滌兩次。合併之有機層用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥，隨後濃縮，得到淺黃色固體狀4-氟吡啶-2-胺(1.76 g)。
步驟C：製備7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反應燒瓶中，在乾燥氮氣氛下將4-氟吡啶-2-胺(10.0 g，48.0 mmol)與乙醇(40 mL)混合。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯之溶液(5%之苯溶液，178 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)。在氮氣下，將混合物加熱至60℃，歷時4小時。使混合物冷卻後，在真空下移除溶劑，得到褐色固體。將該固體與乙酸乙酯(300 mL)及碳酸氫鈉溶液(75 mL)混合且攪拌溶解。分離各相且再用乙酸乙酯(75 mL)萃取碳酸氫鹽溶液。合併之乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體。將粗物質溶解於乙酸乙酯中且通過短二氧化矽管柱，用乙酸乙酯溶離，得到白色固體狀7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13 g)。
步驟D：製備7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(8 g；44.4 mmol)與四氫呋喃(225 mL)、乙醇(110 mL(及水(55 mL)混合。添加氫氧化鋰單水合物(0.962 g；22.9 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。減壓濃縮混合物以移除四氫呋喃及乙醇。將鹽酸(2N)添加至混合物水溶液中以調至pH 3。形成白色沈澱物且將其濾出，並在高真空下乾燥隔夜，得到白色固體狀7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.3 g)。
步驟E：製備7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：用無水三乙胺(0.3 mL，2.11 mmol)處理7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.15 g，0.84 mmol)於無水1-甲基-2-吡咯啶酮(4 mL)中之溶液，攪拌直至反應混合物變得均質。逐滴添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.22 g，0.89 mmol)且在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。5分鐘內，形成酸酐沈澱物且需要用力攪拌。添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(實例35，步驟A-D；0.19 g，0.75 mmol)於無水1-甲基-2-吡咯啶酮中之0.5 M溶液。將反應物在80℃沙浴中加熱且攪拌隔夜。反應混合物冷卻至環境溫度且藉由過濾移除固體。濾餅用乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。所得物質用飽和碳酸氫鈉稀釋且形成深褐色沈澱物。藉由過濾分離該沈澱物，得到褐色固體狀7-氟-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(170 mg)。
步驟F：製備4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：向燒瓶中裝入固體第三丁醇鉀(0.07 g，0.64 mmol)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.17 g，0.74 mmol)及第三丁醇(0.6 mL)。將混合物加熱至60℃，歷時20分鐘，隨後一次性添加N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.045 g，0.105 mmol)。在攪拌下，在80℃沙浴中加熱混合物隔夜。將反應混合物用水中止並濃縮，隨後在Biotage 25+C18管柱上藉由逆相層析法純化，用12管柱體積0-65%乙腈/水梯度溶離，得到米黃色固體狀4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(40 mg)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=639.1(M+)。
步驟G：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.04 g，0.1 mmol)溶解於甲醇中且用濃氯化氫處理。在環境溫度下攪拌此混合物2小時，隨後濃縮且在高真空下乾燥隔夜，得到白色固體狀N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(38 mg)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=539.1(M+)。
實例65
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮：向燒瓶中裝入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環)(4.204 g，16.56 mmol)、乙酸鉀(4.432 g，45.15 mmol)、DPPF(0.2502 g，0.4515 mmol)、PdCl2(DPPF)*dcm(0.3733 g，0.4515 mmol)及二噁烷(37 mL)。用室內氮氣使混合物脫氣且伴以攪拌，在80℃油浴溫度下加熱隔夜。混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉稀釋。有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。使用急驟層析法純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離，得到無色油狀1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮，在高真空下固化成灰白色固體(331 mg)。MS(APCI),正電子掃描,m/z=504.2(M+)。
步驟B：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在2 dram小瓶中，將7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.05 g，0.12 mmol)溶解於二甲氧基乙烷：二甲基甲醯胺(1:1，0.8 mL)中，且添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.04 g，0.17 mmol)、PdCl2(dppf)*dcm(0.005 g，0.006 mmol)及2 M碳酸鈉(0.17 mL，0.34 mmol)。使氮氣鼓泡通過反應混合物，歷時5分鐘，隨後將小瓶加蓋且在90℃沙浴中加熱隔夜。反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。形成淺綠色沈澱物且將其收集。藉由在腔室中用10% MeOH/DCM顯色之製備型薄層層析法(二氧化矽，20×20 cm，0.5 mm)純化粗物質。分離Rf=0.1之UV活性譜帶且用10% MeOH/DCM洗滌二氧化矽。濃縮濾液，得到米黃色固體狀N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(31mg)。
實例66
N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向第一個燒瓶裝入1,4-二噁烷/H2O(30 mL/5 mL)。該燒瓶冷卻至0℃且施加真空，歷時20分鐘。向第二個燒瓶裝入K2CO3(2.92 g，21.1 mmol)、3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.98 g，5.28 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.0592 g，0.264 mmol)、甲基硼酸(0.948 g，15.8 mmol)及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.270 g，0.528 mmol)。在真空下抽空該第二個燒瓶且回填N23次。隨後將脫氣之冷二噁烷/H2O添加至該第二個燒瓶中，再在真空下抽空並回填氬氣5次。反應混合物加熱至80℃，歷時3小時。將反應物冷卻至環境溫度，過濾且減壓濃縮。殘餘物用EtOAc(200 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到所需產物，不經進一步純化即使用。
步驟B：製備1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：向1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(1.51 g，4.87 mmol)於EtOH/H2O(40 mL/10 mL)中之懸浮液中添加鐵(5.43 g，97.3 mmol)及氯化銨(0.260 g，4.87 mmol)。將反應混合物加熱至回流，歷時3小時，隨後冷卻至60℃且經由矽藻土墊過濾。濾餅用EtOH/Et3N(20:1，200 mL)及MeOH/DCM(1:1，100 mL)洗滌。濃縮濾液且將殘餘物溶解於EtOAc(200 mL)中。將乙酸乙酯用NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到所需產物(57%)。
步驟C：製備N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例138之方法進行製備。MS(ES+APCI) m/z=567.1(M+H)。
實例67
N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例66之方法，在步驟B中用1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑代替1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑進行製備。MS(ES+APCI) m/z=570.2(M+H)。
實例68
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下，在氮氣氛下向3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(197.8 mg，0.784 mmol)於無水THF(3 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 M之THF溶液，1.6 mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物10分鐘，隨後逐滴添加至7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.784 mmol)於無水THF(3 mL)中之冷(冰水浴)溶液中。移除冷卻浴且使反應混合物升溫至環境溫度，並用水中止。所得懸浮液用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。使粗產物在二氧化矽上經歷以8% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到255.6 mg黃色固體狀所需產物.
步驟B：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之乾燥燒瓶中裝入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(14.4 mg，0.069 mmol)、7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡定-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例50,步驟A-B；30 mg，0.063 mmol)、Pd(PPh3)4(3.7 mg，0.003 mmol)及碳酸鉀(44 mg，0.32 mmol)。向該燒瓶中添加水：DMF:CH3CN(1:1:4.5；0.16:0.16:1.0 mL)混合物且使反應混合物在氮氣下脫氣，並80℃下加熱5小時。冷卻反應混合物且用水稀釋。所得懸浮液用EtOAc及DCM萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。使粗產物在二氧化矽上經歷以8%MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到12.7 mg黃色固體狀產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=477(M+H)。
實例69
7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例68之程序，使用7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡定-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑進行製備。1H NMR(CDCl3,δ)9.55(d,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.78(d,1H),7.62(s,1H),7.42(t,1H),7.34(t,1H),7.15(d,1H),7.06(t,2H),6.52(d,1H),5.64(s,2H),2.87(s,3H),2.58(s,3h),2.40(s,6H)。
實例70
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例68之程序,使用7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯進行製備。偵測之MS(ES+APCI) m/z=463(M+H)。
實例71
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之燒瓶中裝入3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(實例89，步驟A-B；100 mg，0.254 mmol)、三鄰甲苯基膦(15.4 mg，0.051 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23 mg，0.025 mmol)。用氮氣吹洗該燒瓶且添加無水DMF(30 mL)及四甲基錫烷(0.04 ml,0.28 mmol)，隨後添加三乙胺(0.04 mL，0.30 mmol)。使該燒瓶在氮氣下脫氣且在80℃下加熱6小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用DCM及EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使粗產物在二氧化矽上經歷以2% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到56.8 mg黃色固體狀所需產物。
步驟B：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在環境溫度下，用二羥基鈀(27 mg，0.019 mmol)處理3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(54 mg，0.19 mmol)於無水EtOH(1.5 mL)中之懸浮液。在氫氣氛下，在環境溫度下攪拌混合物16小時，隨後經由矽藻土墊過濾，並濃縮，得到36 mg澄清黃色油狀所需產物。
步驟C：製備7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯：向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之50 mL燒瓶中裝入7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1.00 g，4.15 mmol)、DCM(20 mL))、草醯氯(0.72 mL，1.46 mmol)且在冰水浴中冷卻。將4滴DMF添加至反應物中，且在環境溫度下攪拌該燒瓶隔夜。濃縮反應混合物至幹，在冰水浴中冷卻且在氮氣氛下添加30 mL MeOH。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，濃縮至幹且再懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液中。懸浮液用DCM及EtOAc萃取，合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到淺棕色固體狀所需產物(0.918 g)。
步驟D：製備7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯：向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之乾燥燒瓶中裝入7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.784 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(180 mg，0.869 mmol)及PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(64 mg，0.078 mmol)。向該燒瓶中添加3 mL含有1%無水乙醇之1,2-二甲氧基乙烷，隨後添加三乙胺(0.22 mL，1.57 mmol)。使該燒瓶在氮氣下脫氣且在85℃下加熱10小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且隨後用水稀釋。所得懸浮液用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。使粗產物在二氧化矽上經歷以4% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到47.4 mg淺黃色固體狀純所需產物。
步驟E：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在氮氣氛下，在環境溫度下向3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(46.7 mg，0.185 mmol)於無水THF(2 ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 M之THF溶液，0.38 mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物10分鐘，隨後逐滴添加至7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47.4 mg，0.185 mmol)於無水THF(2 mL)中之冷(冰水浴)溶液中。移除冷卻浴且使反應混合物升溫至環境溫度，並用水中止。所得懸浮液用DCM萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到乾燥產物。使粗產物在二氧化矽上經歷以8% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到45.7 mg黃褐色固體狀純所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=477(M+H)。
實例72
7-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向燒瓶中裝入7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例50，步驟A-B；100 mg，0.21 mmol)、三鄰甲苯基膦(12.8 mg，0.042 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(19.3 mg，0.021 mmol)。向該燒瓶中添加DMF(3 mL)，隨後(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)錫烷(114 mg，0.316 mmol)及三乙胺(0.04 mL，0.30 mmol)。使反應混合物在氮氣下脫氣且在100℃下攪拌10小時。將反應混合物冷卻，用水稀釋並用DCM及EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。使粗產物在二氧化矽上經歷以5% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到82.8 mg黃色固體狀產物。
步驟B：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下，用45當量4.0 M鹽酸之二噁烷溶液處理(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(82.8 mg，0.177 mmol)於1:1二噁烷/水(2 mL)中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液中止且用DCM及EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且在二氧化矽上經歷以10% MeOH之DCM溶液作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到37 mg黃色固體狀不純之所需產物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中.
步驟C：製備7-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下，用過量(10當量)三乙醯氧基硼氫化鈉處理N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(33 mg，0.068 mmol)及二甲基胺(0.34 mL，0.68 mmol)於1.4 mL 1:1 MeOH/EtOH混合物中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。再添加10當量三乙醯氧基硼氫化鈉且再持續攪拌數小時。反應混合物用等體積飽和碳酸氫鈉水溶液中止並用DCM及EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且在二氧化矽上經歷以8% MeOH-2% 7N NH3/MeOH/DCM混合物作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到6.6 mg所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=468(M+H)。
實例73
7-(2-羥基乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下，用3當量三乙醯氧基硼氫化鈉處理N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(5 mg，0.011 mmol)於0.5 mL無水EtOH中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，之後再添加10當量還原劑。持續攪拌直至起始材料已被消耗。反應物用過量飽和碳酸氫鈉水溶液中止並用DCM及EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。使粗產物在二氧化矽上經歷以5% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到3.7 mg白色固體狀產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=441(M+H)。
實例74
7-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶- 2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例72之程序，由N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及2-甲氧基乙胺進行製備。偵測之MS(ES+APCI) m/z=498(M+H)。
實例75
7-(1-(2-羥基乙基胺基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
遵循實例72步驟C中之程序，由7-乙醯基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例79)及乙醇胺進行製備。偵測之MS(ES+APCI) m/z=484(M+H)。
實例76
7-(1-羥基乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
由實例75之製備方法，作為副產物分離。偵測之MS(ES+APCI) m/z=441(M+H)。
實例77
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例72之程序，由N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例72，步驟A-B)及吡咯啶進行製備。偵測之MS(ES+APCI) m/z=494(M+H)。
實例78
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例72之程序，由N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及1-甲基哌嗪進行製備。偵測之MS(ES+APCI)m/z=523(M+H)。
實例79
7-乙醯基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之燒瓶中裝入7-溴-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例50，步驟A-B；74.8 mg，0.157 mmol)、三鄰甲苯基膦(9.6 mg，0.031 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14.4 mg，0.015 mmol)。將無水DMF(2 mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.07 mL，0.22 mmol)及三乙胺(0.03 mL，0.22 mmol)添加至該燒瓶中，且在氮氣下使反應混合物脫氣且在100℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻，用過量水稀釋且用DCM及EtOAc萃取。合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型薄層層析法(二氧化矽，5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化粗產物，得到56.4 mg黃色固體狀所需產物。
步驟B：製備7-乙醯基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下，用4.0 M HCl之二噁烷溶液(10當量)處理7-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(56.4 mg，0.121 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物0.5小時，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液中止。所得懸浮液用DCM及EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型薄層層析法(二氧化矽，5% MeOH/DCM作為溶離劑)純化粗產物，得到24 mg固體狀所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=439(M+H)。
實例80
N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-碘-4-硝基-1H-吲唑：根據實例89之方法進行製備。
步驟B：製備3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：在氬氣下，將二甲基鋅之溶液(1.73 ml,3.46 mmol)逐滴添加至3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.500 g，1.73 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(0.427 g，0.519 mmol)於二噁烷(0.2 M,9 mL)中之混合物中。在回流下加熱混合物2小時。冷卻後，添加MeOH(<1 mL)，隨後添加2 N HCl(1 mL)及DCM(5 mL)。攪拌混合物30分鐘後，分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮並在矽膠上純化(含1-10% EtOAc之DCM，得到褐色殘餘物3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.082 g，27%產率)。
步驟C：製備1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向冷卻至0℃之3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.100 g，0.564 mmol)於丙酮(0.4M,1.4 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.0475 g，0.847 mmol)。在0℃下15分鐘後，添加(溴甲基)苯(0.0737 ml,0.621 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜且隨後濃縮。在矽膠上(10-50% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到黃色膠狀1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.052 g，34%產率)。
步驟D：製備1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：用鐵(0.11 g，1.9 mmol)處理1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.052 g，0.19 mmol)、氯化銨(0.0052 g，0.097 mmol)於4:1 EtOH/水(5 mL)中之溶液且回流2小時。濃縮混合物且在EtOAc/水中振盪殘餘物，經由GF/F濾紙過濾，並濃縮得到黃色膠狀1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.46 g，82%產率)。
步驟E：製備N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.035 g，0.148 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加草醯氯之二氯甲烷溶液(2 M，0.081 mL，0.163 mmol)及催化(1滴)量DMF。在環境溫度下攪拌30分鐘後，依序添加1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.0387 g，0.163 mmol)(於1 mL二氯甲烷中之溶液)及二異丙基乙胺(0.0310 mL，0.178 mmol)。將混合物攪拌隔夜且隨後在水與DCM之間分配。將合併之有機萃取物乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，真空蒸發且在矽膠上純化(10-50% EtOAc之己烷溶液)，得到22 mg白色固體狀N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.022 g，33%產率)。MS(APCI) m/z=456(M+H)。
實例81
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(6-甲基吡啶-3-基)甲醇：在環境溫度下，用硼氫化鈉(12.2 g，323 mmol)逐份處理6-甲基煙酸甲酯(16.3 g，108 mmol)於MeOH(150 mL)中之溶液。將混合物用水(100 mL)中止並濃縮。此混合物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)並濃縮，得到淺黃色油狀(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(8.5 g，64%產率)。
步驟B：製備5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽：將(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(8.54 g，69.34 mmol)溶解於甲苯(0.5 M,125 mL)中。逐滴添加亞硫醯氯(10.12 mL，138.7 mmol)，在此期間白色固體開始自溶液沈澱析出。將混合物加熱至65℃並攪拌1小時。將混合物濃縮，在乙醚中振盪且藉由過濾收集，得到米黃色固體狀5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽(11.3 g，92%產率)。
步驟C：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據實例80之方法，用5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽代替(溴甲基)苯進行製備。
步驟D：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根據實例80之方法，用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑代替1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑進行製備。
步驟E：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例80之方法，用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備(8 mg，11%產率)。MS(APCI) m/z=397(M+H)。
實例82
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例80之方法，用3-甲基-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=464(M+H)。
實例83
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例80之方法，用3-甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=464(M+H)。
實例84
N-(1-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例80之方法，用1-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=420(M+H)。
實例85
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例80之方法，分別用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺及7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=539(M+H)。
實例86
N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-乙氧基吡啶甲酸乙酯：將碘乙烷(6.90 mL，86.3 mmol)添加至6-羥基吡啶甲酸(3.0 g，21.6 mmol)及碳酸銀(11.9 g，43.1 mmol)於氯仿(0.1 M,200 mL)中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌混合物18小時。藉由過濾移除不溶物質且用氯仿洗滌該固體。濃縮濾液，得到淺紅色油狀6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(4.14 g，98%產率)。
步驟B：製備(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇：經35分鐘將硼氫化鈉(16.0 g，424 mmol)逐份添加至6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(4.14 g，21.2 mmol)之EtOH溶液(0.2 M，200 mL)中。在環境溫度下攪拌所得混合物2天。濃縮混合物且使殘餘物分配於水與DCM之間。將有機層乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)並濃縮，得到淺黃色油狀(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇(3.05 g，94%產率)。
步驟C：製備2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶鹽酸鹽：將(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇(3.00 g，19.6 mmol)溶解於甲苯(0.5 M，40 mL)中。逐滴添加亞硫醯氯(2.86 ml,39.2 mmol)，在此期間白色固體開始自溶液中沈澱析出。在攪拌下將混合物加熱至65℃，歷時1小時。濃縮混合物且將殘餘物與乙醚一起振盪，並藉由過濾收集，得到2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶鹽酸鹽(1.2 g，29%產率)。
步驟D：製備3-溴-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基- 1H-吲唑：在環境溫度下，向3-溴-4-硝基-1H-吲唑(1.5 g，6.20 mmol)之DMF溶液(0.5 M,12 mL)中添加碳酸鉀(1.71 g，12.4 mmol)。15分鐘後，添加2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶鹽酸鹽(1.29 g，6.20 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物18小時。將混合物濃縮並用冰水(300 mL)稀釋。將沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到3-溴-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.21 g，52%產率)。
步驟E：製備1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：在環境溫度下，在氬氣吹洗下用碳酸鉀(0.916 g，6.63 mmol)、甲基硼酸(0.793 g，13.3 mmol)、水(0.239 mL，13.3 mmol)，隨後肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0766 g，0.0663 mmol)處理3-溴-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.500 g，1.33 mmol)之二噁烷溶液(0.2M，7 mL)。使混合物回流隔夜，冷卻至環境溫度，經由玻璃纖維濾紙過濾，濃縮且在二氧化矽上純化(10-75% EtOAc之己烷溶液)，得到1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.118 g，28%產率)。
步驟F：製備1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：用鐵(0.211 g，3.78 mmol)處理1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.118 g，0.378 mmol)、氯化銨(0.0101 g，0.189 mmol)於4:1 EtOH/水(2 mL)中之溶液並回流2小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc-水中，並經由玻璃纖維濾紙過濾。分離有機相，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)並濃縮，得到黃色膠狀1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.076 g，71%產率)。
步驟G：製備N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例85之方法，用1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺代替3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=569(M+H)。
實例87
N-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇：在0℃下用氫化鋰鋁(11.8 mL，11.8 mmol)處理6-甲氧基吡啶甲酸(1.8 g，11.8 mmol)之四氫呋喃冷溶液(0.3 M，40 mL)。在0℃下攪拌此混合物30分鐘，傾入含有飽和Rochelle鹽水溶液之燒杯中且在環境溫度下持續攪拌1小時。由EtOAc萃取產物，將其乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)紙，濃縮得到澄清油狀物(1.13 g，69%產率)。
步驟B：製備2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶鹽酸鹽：根據實例86步驟C，用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇代替(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇進行製備。
步驟C：製備3-溴-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根據實例86步驟D，用2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶鹽酸鹽代替2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶鹽酸鹽進行製備。
步驟D：製備1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根據實例86步驟E，用3-溴-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑代替3-溴-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑進行製備。
步驟E：製備1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根據實例86步驟F，用1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑代替1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑進行製備。
步驟F：製備N-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例86步驟G，用1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=555(M+H)。
實例88
N-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例86之方法，在步驟F中用3-甲基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=545(M+H)。
實例89
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺四鹽酸鹽
步驟A：製備3-碘-4-硝基-1H-吲唑：在攪拌下，在氮氣氛下將4-硝基-1H-吲唑(50.0 g；306 mmol)於DMF(600 mL)中之溶液冷卻至5℃。添加粉末狀氫氧化鉀(68.8 g；1226 mmol)。將碘(156 g；613 mmol)於DMF(200 mL)中之溶液經2小時緩慢添加至反應混合物，同時保持溫度在5與10℃之間。在25℃下攪拌混合物24小時。再添加碘(39.0 g；153.2 mmol)及氫氧化鉀(17.2 g；306.5 mmol)。在25℃下再攪拌混合物12小時。在攪拌下將反應混合物添加至亞硫酸氫鈉水溶液(10%溶液；3300 mL)中。將所得沈澱物藉由過濾收集並用水洗滌。該物質在40℃真空烘箱中乾燥。將該物質溶解於二氯甲烷/甲醇(10:1；1.5 L)中且經由矽藻土過濾以移除無機雜質。在真空下濃縮溶液，得到黃色固體狀3-碘-4-硝基-1H-吲唑(75 g)。
步驟B：製備3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：在攪拌下，在乾燥氮氣氛下，向3-碘-4-硝基-1H-吲唑(172 mg，0.596 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(122 mg，0.656 mmol)及碳酸鉀(165 mg，1.19 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物3天。反應混合物用水(20 mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯中。將有機相合併，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得物質使用製備型二氧化矽層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(3:1)溶離，得到3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(213 mg)。
步驟C：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之乾燥燒瓶中裝入3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(100 mg，0.254 mmol)、三鄰甲苯基膦(15.4 mg，0.051 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23 mg，0.025 mmol)。用氮氣吹洗該燒瓶且添加無水DMF(30 mL)及四甲基錫烷(0.04 mL，0.28 mmol)，隨後添加三乙胺(0.04 mL，0.30 mmol)。使該燒瓶在氮氣下脫氣且在80℃下加熱6小時。反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋且用DCM及EtOAc萃取多次。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。使粗產物在二氧化矽上經歷以2% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到56.8 mg黃色固體狀所需產物。
步驟D：製備3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在環境溫度下，用10%氫氧化鈀/碳(27 mg，0.019 mmol)處理3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(54 mg，0.19 mmol)於無水EtOH(1.5 mL)中之懸浮液。在氫氣氛下，在環境溫度下攪拌混合物16小時，且隨後經由矽藻土墊過濾，用EtOH洗滌。減壓濃縮濾液，得到黃色油狀產物(36 mg)。
步驟E：製備N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺四鹽酸鹽：在氮氣下，在用力攪拌下，經3分鐘向3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(1.67 g；6.62 mmol)於無水THF(10 mL)中之冷(0℃)溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(6.50 mL；1.0 M THF溶液；6.50 mmol)。攪拌反應混合物，同時用冰/水冷卻10分鐘。經8分鐘，藉由注射器逐滴添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；1.00 g；3.01 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液，且用THF(1 mL)沖洗注射器。在冰/水浴中攪拌混合物30分鐘。混合物用水(50 mL)及飽和氯化銨水溶液(50 mL)中止。用DCM(150 mL)萃取混合物。將鹽水溶液添加至水相(150 mL)中，隨後再用DCM(100 mL)萃取。接著用2N NaOH溶液將水相之pH值調至pH 10-11。隨後再用DCM(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。合併之有機相用鹽水洗滌(100 mL)。用DCM(25 mL)反萃取鹽水溶液。合併之有機相經硫酸鈉乾燥(50 g)，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用7N氫氧化銨之甲醇溶液/甲醇/DCM(20/80/900)溶離，得到黃色固體，其用乙醚(2×25 mL)濕磨。隨後由極少體積之DCM使該物質沈澱(冷卻至4℃以沈澱)，得到淺黃色固體，其在38℃下真空乾燥16小時)。將此物質(1.05 g)溶解於甲醇中並添加過量HCl(2 M乙醚溶液)。將溶劑在真空下移除且在高真空下乾燥16小時，得到灰白色固體狀N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺四鹽酸鹽(1.20 g)。1H NMR CD3OD 9.61(d,1H),8.81(s,1H),8.34(t,1H),7.86(d,1H),7.64(d,1H),7.54(m,2H),7.44(dd,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),5.97(s,2H),4.81(t,2H),3.91(t,2H),3.81(bs,8H),3.04(s,3H),2.87(s,3H),2.61(s,3H)。
實例90
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-胺：用鈉(0.407 g，17.7 mmol)處理2-(N-嗎啉基)乙醇(2.21 g，16.8 mmol)直至獲得均質懸浮液。添加4-氯吡啶-2-胺(1.14 g，8.86 mmol)且在密封管中，在磁力攪拌下在145℃下加熱混合物10小時。將反應混合物冷卻且用水及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水相兩次。濃縮合併之有機萃取物，得到黏性油狀物，使其在二氧化矽上、以10% MeOH/DCM作為溶離劑進行層析純化，得到1.37 g低熔點固體狀所需產物。
步驟B：製備7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：將4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.37 g，6.14 mmol)溶解於中乙醇(20 ml)中並用2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(5%之苯溶液，30 mL)處理。使混合物回流隔夜。將反應混合物冷卻並濃縮，得到米黃色固體(1.31 g)，其藉由二氧化矽層析法純化，用50% EtOAc/己烷至100% EtOAc梯度溶離，隨後用10% MeOH/DCM溶離，得到1.0 g白色固體狀所需產物。
步驟C：製備7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 乙酯：將7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.0 g，3.13 mmol)溶解於4:1 THF/水混合物中(至0.5 M濃度)。添加氫氧化鋰單水合物(75 mg，3.13 mmol)且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜，隨後在65℃下加熱8小時。再添加0.1當量氫氧化鋰單水合物且在65℃下持續加熱隔夜。將反應混合物用THF稀釋，過濾，濃縮且在高真空下乾燥，得到淺黃色自由流動固體狀粗產物(0.979 g)。
步驟D：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(42 mg，0.142 mmol)於DCM中之懸浮液中添加草醯氯(1.1當量)及1滴DMF。攪拌混合物直至停止放出氣體。隨後向反應混合物添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(31.6 mg，0.142 mmol)及Hunig氏鹼(1.2當量)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時且隨後濃縮。殘餘物用乙醚濕磨，隨後在二氧化矽上以10% MeOH/DCM作為溶離劑進行層析純化，得到8.6 mg白色固體狀所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=497(M+H)。
實例91
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2,3-二羥基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下，用草醯氯(1.1當量)及1滴DMF處理7-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(實例58，步驟A-C；109.7 mg，0.375 mmol)之DCM溶液。停止放出氣體後，添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(83.8 mg，0.375 mmol)及Hunig氏鹼(1.2當量)並持續攪拌隔夜。將所得混合物濃縮並用乙醚濕磨，隨後在二氧化矽上以10% MeOH/DCM作為溶離劑進行層析純化，得到25.2 mg所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=458(M+H)。
實例92
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-酸鉀(16.4 g，86.3 mmol)於濃硫酸(43.5 mmol)及乙醇(50 mL)中之冷(0℃)溶液中添加2-胺基吡啶-4-醇(3 g，27 mmol)。使所得混合物升溫至環境溫度並回流10小時。將反應物濃縮且懸浮於EtOAc中。分離固體，得到829 mg純產物。濃縮上清液並在二氧化矽上以30% EtOAc/己烷作為溶離劑進行層析，得到第二批褐色黏性油狀所需產物(5.8 g，80%純度)。
步驟B：製備7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：在環境溫度下，用氫氧化鋰單水合物(2.1當量)處理7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(414 mg，2.01 mmol)於2:1:1 THF/乙醇/水混合物(36 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。隨後向反應物中再添加2.1當量氫氧化鋰單水合物並持續攪拌72小時。移除揮發性物質後，用水稀釋混合物，在冰浴中冷卻並用6 N鹽酸水溶液將pH值調至4。將所得白色沈澱物分離並乾燥，得到所需產物(358 mg)。
步驟C：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下，將EDCI(192 mg，0.679 mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(224 mg，1.85 mmol)及7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110 mg，0.617 mmol)於DMF(2 mL)中之懸浮液攪拌2小時。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(138 mg，0.617 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液且將所得混合物音波處理5分鐘。在環境溫度下攪拌不均質混合物隔夜，隨後用EtOAc稀釋且用1 M鹽酸水溶液洗滌兩次，隨後用鹽水洗滌。將有機層濃縮且在二氧化矽上以10% MeOH/DCM作為溶離劑進行層析，得到1.5 mg所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=384(M+H)。
實 例93
3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
步驟A：製備3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向3-碘-4-硝基-1H-吲唑(1.0 g，3.46 mmol)及3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.59 g，6.92 mmol)及CH3CN(12 mL)之漿液中逐滴添加2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.697 mL，3.46 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。隨後將混合物濃縮並用飽和NH4Cl水溶液(40 mL)及EtOAc(70 mL)稀釋。分離有機層並用EtOAc(25 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到1.04 g(68%)黃色/橙色固體狀產物。
步驟B：製備3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：將3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.00 g，2.29 mmol)及MeOH(45 mL)之懸浮液冷卻至0℃。添加鋅粉(0.748 g，11.4 mmol)，隨後添加飽和NH4Cl水溶液(23 mL)。在0℃下攪拌混合物2小時，隨後升溫至環境溫度且再攪拌3小時。將混合物用MeOH稀釋並過濾。向濾液中添加飽和NH4OAc水溶液並濃縮混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取濃縮混合物且將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，隨後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(25至100% EtOAc/己烷)純化產物，得到0.398 g(61%)黏性橙色泡沫狀標題化合物。
步驟C：製備3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向小瓶中添加7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.260 g，1.05 mmol)及NMP(3.5 mL)。添加三乙胺(0.243 mL，1.74 mmol)並攪拌混合物直至均質。添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.153 mL，0.975 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物0.5小時。添加3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.196 g，0.697 mmol)之NMP溶液(1.2 mL)並將反應混合物密封於小瓶中，且在攪拌下升溫至80℃隔夜。將反應混合物冷卻並用EtOAc(20 mL)稀釋，且隨後過濾以移除白色固體。用EtOAc洗滌固體並真空濃縮濾液直至僅留下DMA。用水/飽和NaHCO3水溶液(25 mL，1:1)稀釋濃縮溶液，形成沈澱物。藉由過濾分離沈澱物且將該固體用水、Et2O及己烷洗滌，隨後在40℃下真空乾燥4小時得到0.279 g(74%)標題化合物。MS(ES+APCI) m/z=500(M+H)。
實例94
N-(1-(3-胺甲醯基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
向小瓶中添加3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(0.020 g，0.0412 mmol)、HOBT(0.00612 g，0.0453 mmol)及EDCI(0.00869 g，0.0453 mmol)，隨後添加THF(0.500 mL)。添加二異丙基乙胺(0.00789 mL，0.0453 mmol)且攪拌混合物15分鐘。一次性添加碳酸銨(0.0119 g，0.124 mmol)並用力攪拌混合物隔夜。用水稀釋混合物，且將所得沈澱物藉由真空過濾分離並用水洗滌。將固體分離且在Et2O中形成漿液，並過濾，且將該固體用Et2O及己烷洗滌，隨後真空乾燥(0.025 g)。藉由製備型TLC(10% MeOH/CH2Cl2)純化粗固體，得到0.003 g(15%)所需產物。MS(ES+APCI) m/z=485(M+H)。
實例95
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(3-(甲基胺甲醯基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
向小瓶中添加3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(實例93；0.026 g，0.0521 mmol)，隨後添加甲基胺(0.972 mL，7.81 mmol，33%之EtOH溶液)，且密封混合物並在攪拌下加熱至50℃，歷時8小時。再添加甲基胺(0.972 mL，7.81 mmol)並在50℃下攪拌混合物隔夜。混合物冷卻至環境溫度並藉由製備型TLC直接純化(10% MeOH/CH2Cl2)，得到0.014 g(54%)淺棕色粉末狀產物。MS(ES+APCI) m/z=499(M+H)。
實例96
3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽
步驟A：製備3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向3-碘-4-硝基-1H-吲唑(1.0 g，3.46 mmol)及3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.59 g，6.92 mmol)及CH3CN(12 mL)之漿液中逐滴添加2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.697 mL，3.46 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮並用飽和NH4Cl水溶液(40 mL)及EtOAc(70 mL)稀釋。將各層混合並分離，且用EtOAc(25 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到1.04 g(68%)黃色/橙色固體狀產物。
步驟B：製備3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：將3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.00 g，2.29 mmol)及MeOH(45 mL)之懸浮液冷卻至0℃。添加鋅粉(0.748 g，11.4 mmol)，隨後添加飽和NH4Cl水溶液(23 mL)。在0℃下攪拌混合物2小時，隨後在攪拌下再升溫至環境溫度，歷時3小時。將混合物用MeOH稀釋並過濾。向濾液中添加飽和NH4OAc水溶液並濃縮混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液隨後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(25至100% EtOAc/己烷)純化產物，得到0.398 g(61%)黏性橙色泡沫狀標題化合物。
步驟C：製備3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽：使7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.09578 g，0.2933 mmol)及NMP(1.5 mL)之混合物升溫以得到均質溶液，且隨後冷卻至環境溫度。添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.04277 mL，0.2737 mmol)並在環境溫度下攪拌混合物0.5小時。添加3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.055 g，0.1955 mmol)之NMP溶液(1.5 mL)，並將混合物加熱至80℃且攪拌4小時。將混合物溶解於MeOH中並濃縮。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3水溶液及EtOAc中，並將有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由管柱層析法(加有1% 7 N NH3/MeOH之15% MeOH/CH2Cl2)純化粗物質，得到游離鹼形式之3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯。將此物質溶解於MeOH(3.0 mL)及CHCl3(1.0 mL)中，並添加HCl(1.955 mL，3.910 mmol，2.0 MEt2O)且攪拌混合物2小時，且隨後濃縮。將所得固體用Et2O且隨後用己烷洗滌並真空乾燥，得到0.085 g(64%)標題化合物。MS(ES+APCI) m/z=568(M+H-2HCl)。
實例97
N-(1-(3-(二甲基胺甲醯基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：製備3-(氯甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺：將二甲基胺(2.91 mL，5.82 mmol，2.0 M THF)、NEt3(0.885 mL，6.35 mmol)及CH2Cl2 30 mL之溶液冷卻至0℃。添加3-(氯甲基)苯甲醯氯(1.0 g，5.29 mmol)之CH2Cl2溶液(3 mL)並在0℃下攪拌溶液2小時，且隨後在環境溫度下攪拌2小時。用1N HCl隨後用鹽水洗滌反應物，且有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(EtOAc)純化產物，得到0.745 g(71%)無色油狀產物。
步驟B：製備3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺：向燒瓶中添加3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.500 g，1.73 mmol)及CH3CN(6 mL)，隨後添加2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.523 ml,2.59 mmol)。攪拌混合物5分鐘，且隨後添加3-(氯甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.479 g，2.42 mmol)之CH3CN(4 mL)溶液。在環境溫度下攪拌反應5小時。將混合物濃縮並用飽和NH4Cl水溶液(20 mL)及EtOAc(60 mL)稀釋。將各層混合並分離，且將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(EtOAc)純化粗產物，得到0.567 g(72%)橙色泡沫狀所需產物。
步驟C：製備3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺：將3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.400 g，0.888 mmol)及MeOH(8.8 mL)之溶液冷卻至0℃。添加鋅粉(0.290 g，4.44 mmol)，並用力攪拌混合物15分鐘，隨後逐滴添加飽和NH4Cl水溶液(9 mL)。在0℃下用力攪拌混合物15分鐘，且隨後升溫至環境溫度並再攪拌1小時。將混合物用MeOH稀釋並過濾。向濾液中添加飽和NH4OAc水溶液且濃縮混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物並將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(2至20% IPA/CHCl3)純化粗產物，得到0.160 g(61%)黃色/橙色固體狀標題化合物。
步驟D：製備N-(1-(3-(二甲基胺甲醯基)苯甲基)-1H-吲 唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：在冰/鹽水浴中將3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.15 g，0.51 mmol)及THF(1.0 mL)之溶液冷卻至-5℃，隨後逐滴添加LHMDS(0.48 ml,0.48 mmol，1.0 M THF溶液)並攪拌混合物10分鐘，在此期間形成深色乳液。逐滴添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；0.080 g，0.24 mmol)之THF溶液(1.0 mL)。將反應物在-5至0℃下攪拌1小時，隨後用飽和NH4Cl水溶液(10 mL)中止。用CH2Cl2萃取混合物且將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在用力攪拌下，在Et2O中將粗殘餘物製成漿液，且隨後經由尼龍篩檢程序過濾，得到粗產物，純度>90%(0.083 g)。藉由管柱層析法(使用5% NH4OH/MeOH之5至20% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物。濃縮溶離份並將產物溶解於CH2Cl2中且隨後過濾。濃縮濾液，得到淺橙色固體狀N-(1-(3-(二甲基胺甲醯基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.060 g)。將此產物溶解於MeOH(2.4 mL)中且隨後添加HCl(2.41 mL，4.81 mmol，2.0 M Et2O溶液)。將混合物攪拌2小時且隨後濃縮。將所得固體用Et2O及己烷洗滌並真空乾燥，得到0.050 g(31%)淺褐色粉末狀標題產物。MS(ES+APCI) m/z=581(M+H-2HCl)。
實例98
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：製備3-碘-4-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑：向3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.410 g，1.42 mmol)及CH3CN(7.0 mL)之漿液中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.261 mL，1.70 mmol)並將溶液冷卻至0℃。添加2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.372 mL，1.84 mmol)且使混合物逐漸升溫至環境溫度，在該溫度下攪拌2小時。將混合物濃縮並用飽和NH4Cl水溶液(20 mL)及EtOAc(75 mL)稀釋。將各層混合並分離，且將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠塞，用20% EtOAc/己烷溶離，得到0.542 g(85%)深黃色/橙色油狀產物。
步驟B：製備1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺：向圓底燒瓶中添加3-碘-4-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑(0.540 g，1.21 mmol)及MeOH(12 mL)。添加鋅粉(0.395 g，6.04 mmol)，隨後添加飽和NH4Cl水溶液(12 mL)。在環境溫度下用力攪拌混合物2小時。過濾反應混合物並用EtOAc(30 mL)洗滌固體。將飽和NH4OAc水溶液(25 mL)添加至濾液中且濃縮混合物以移除有機溶劑。隨後用EtOAc(3×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由使用5% MeOH/CH2Cl2之1 mm製備型TLC純化粗殘餘物，得到0.120 g(34%)深黃色/橙色油狀產物。
步驟C：製備7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：在冰/鹽浴中將1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.053 g，0.18 mmol)於THF(1.1 mL)中之溶液冷卻至-10℃。添加LiHMDS(0.19 mL，0.19 mmol，1.0 M THF)並攪拌混合物15分鐘。向此深色溶液中添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；0.030 g，0.090 mmol)之THF(1.1 mL)溶液。使混合物緩慢升溫至0℃，在該溫度攪拌3小時。用飽和NaHCO3水溶液中止反應物並用CHCl3萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(1 mm，加有1% NH3之10% MeOH/CH2Cl2(7N MeOH)純化粗產物，得到0.026g淺棕色固體狀游離鹼形式之標題化合物。在Et2O中將該固體製成漿液並過濾，且用Et2O及己烷洗滌該固體。將該物質溶解於MeOH(2.0 mL)中並添加HCl(0.90 mL，1.8 mmol，2.0 M Et2O溶液)。攪拌溶液2小時，形成白色懸浮液。經由聚丙烯篩檢程序過濾混合物以分離固體。將固體用Et2O隨後用己烷洗滌，並真空乾燥，得到0.026 g(44%)灰白色固體狀標題化合物。MS(ES+APCI) m/z=578(M+H-2HCl)。
實例99
N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈.根據實例104之方法，用3-(溴甲基)苯甲腈代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮進行製備。
步驟B：製備3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈.將3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈(0.200 g，0.495 mmol)及MeOH(10.0 mL)之漿液冷卻至0℃，隨後依序添加鋅粉(0.162 g，2.47 mmol)及飽和NH4Cl水溶液(10 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時，隨後升溫至環境溫度並攪拌隔夜。將混合物用MeOH稀釋並過濾。用CH2Cl2及MeOH洗滌該固體。向濾液中添加飽和NH4OAc水溶液並濃縮混合物以移除大量MeOH。隨後用EtOAc萃取混合物，並將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(25至100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到0.090 g(73%)橙色油狀所需產物。
步驟C：製備N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺.向小瓶中添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.187 g，0.544 mmol)及NMP(3.0 mL)，並使混合物升溫直至均質，且隨後冷卻至環境溫度。添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.0793 mL，0.507 mmol)並在環境溫度下攪拌深色溶液0.5小時。添加3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈(0.090 g，0.362 mmol)之NMP溶液(3.0 mL)，並在攪拌下將混合物加熱至75℃，歷時3小時。使反應物平衡至環境溫度並用EtOAc(30 mL)及飽和NaHCO3水溶液(10 mL)稀釋混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮並藉由管柱層析法(添加1% 7N NH3/MeOH之15% MeOH/CH2Cl2)純化。在Et2O中將紅色/褐色固體製成漿液且隨後過濾，並用Et2O洗滌分離之固體，得到淺紅色/褐色固體，其真空乾燥得到0.095 g(42%)所需產物。MS(ES+APCI) m/z=535(M+H)。
實例100
N-(5-氯-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備5-氯-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺.在N2下將1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.056 g，0.192 mmol)於THF(1.0 mL)中之溶液冷卻至-78℃。添加H2SO4(0.00512 mL，0.0961 mmol)並攪拌混合物5分鐘。一次性添加N-氯琥珀醯亞胺(0.0257 g，0.192 mmol)並在-78℃下攪拌反應1小時。添加碳酸鈉(0.0204 g，0.192 mmol)並使混合物升溫至環境溫度。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc(3×10 mL)萃取。隨後合併之有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(40% EtOAc/己烷)純化粗產物，其中觀察到兩個主要譜帶。較高之譜帶被確定為標題化合物(0.028 g，44%)且分離得到深黃色/綠色固體。
步驟B：製備N-(5-氯-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將5-氯-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.024 g，0.074 mmol)於THF(0.750 mL)中之溶液冷卻至-10℃，並添加LHMDS(0.096 mL，0.096 mmol)。攪拌混合物15分鐘，且添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；0.049 g，0.15 mmol)之THF溶液(0.750 mL)。使混合物緩慢升溫至0℃，在該溫度下攪拌3小時。用飽和NaHCO3水溶液中止反應物並用CH2Cl2萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(1 mm，含1% NH3之10% MeOH/CH2Cl2(7 N MeOH))純化粗產物。在Et2O中將所得固體製成漿液，並過濾，且用Et2O且隨後最終用己烷洗滌該固體，得到淺棕色粉末狀標題化合物(0.002 g，4%)。MS(ES+APCI) m/z=612(M)。
實例101
N-(7-氯-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
步驟A：製備1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：將3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.00 g，2.54 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加鋅粉(0.829 g，12.7 mmol)並攪拌混合物10分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(25 mL)並在0℃下用力攪拌混合物2小時，隨後升溫至環境溫度且再攪拌2小時。再添加飽和NH4Cl水溶液(12.5 mL)並在環境溫度下再攪拌混合物2小時。將混合物用MeOH稀釋並過濾。向濾液中添加飽和NH4OAc水溶液並濃縮混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物且將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(2至20% IPA/CHCl3)純化產物，得到0.428 g(70%)橙色固體狀產物。
步驟B：製備7-氯-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在N2下將1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.390 g，1.64 mmol)及THF(8.0 mL)之溶液冷卻至-78℃。添加H2SO4(0.0436 mL，0.818 mmol)並將所得褐色懸浮液攪拌5分鐘。一次性添加N-氯琥珀醯亞胺(0.219 g，1.64 mmol)並在-78℃下攪拌反應1小時。添加碳酸鈉(0.173 g，1.64 mmol)並使混合物升溫至環境溫度。將混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(5至30% EtOH/己烷)純化粗產物。在來自管柱之較低譜帶中發現所需產物，但其被琥珀醯亞胺污染，因此將產物溶解於0.5 N HCl中並用CHCl3萃取。將水相用NaHCO3鹼化並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌EtOAc，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到淺橙色固體狀標題化合物(0.150 g，33%)。
步驟C：製備N-(7-氯-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽：使含有7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.171 g，0.550 mmol)及NMP(3.0 mL)之小瓶升溫，以提供均質溶液且隨後冷卻至環境溫度。添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(0.0803 mL，0.513 mmol)並在環境溫度下攪拌深色溶液0.5小時。添加7-氯-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.100 g，0.367 mmol)之NMP(3.0 mL)溶液，並在攪拌下將混合物加熱至80℃隔夜。使反應物平衡至環境溫度並用EtOAc(30 mL)及飽和NaHCO3水溶液(10 mL)稀釋混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(添加1% 7 N NH3/MeOH之15% IPA/CHCl3)純化粗產物，得到N-(7-氯-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。將此產物溶解於MeOH(4.0 mL)及CH2Cl2(1.0 mL)中，並添加HCl(3.67 mL，7.33 mmol，2.0 M Et2O溶液)。將混合物攪拌2小時且隨後濃縮。隨後將所得固體用Et2O並最終用己烷洗滌且真空乾燥隔夜，得到0.140 g(50%)標題化合物。MS(ES+APCI) m/z=559(M+H-3HCl)。
實例102
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
步驟A：製備3-碘-4-硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑：向燒瓶中添加3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.300 g，1.04 mmol)及4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.315 g，1.25 mmol)於CH3CN(5.0 mL)中之漿液。添加2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.460 mL，2.28 mmol)並攪拌混合物隔夜。將混合物用水(20 mL)稀釋且攪拌15分鐘，並過濾。收集之固體用水隨後用Et2O及己烷洗滌，並真空乾燥，得到褐色粉末狀標題化合物(0.304 g，71%)，其直接用於後續步驟。
步驟B：製備1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-胺：向含有3-碘-4-硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑(0.145 g，0.381 mmol)之小瓶中添加THF(2.4 mL)及MeOH(1.2 mL)。向此溶液中添加鋅粉(0.249 g，3.81 mmol)，隨後HCl(2.54 mL，7.63 mmol，3.0 M水溶液)。攪拌混合物1.0小時。經由GF/F濾紙過濾混合物並用CHCl3(30 mL)洗滌收集之固體。將飽和KOAc水溶液添加至濾液中，直至pH值為中性，且隨後添加Rochelle氏鹽之飽和水溶液。用力攪拌混合物，分離各層並用CHCl3萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(1至10% MeOH/CH2Cl2)純化產物，得到濃稠油狀產物(0.041 g，47%)。
步驟C：製備7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽：在冰/鹽浴中將1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.040 g，0.18 mmol)於THF(1.1 mL)中之溶液冷卻至-10℃。添加LHMDS(0.19 mL，0.19 mmol，1.0 M THF)並攪拌混合物15分鐘。在0℃下向此深色溶液中添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；0.030 g，0.090 mmol)之THF(1.1 mL)溶液。使混合物緩慢升溫至0℃，在該溫度攪拌3小時。用飽和NaHCO3水溶液中止反應物並用CH2Cl2萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(1 mm，含NH3之15% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到0.028 g淺棕色粉末狀7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。將此物質懸浮於MeOH(4.0 mL)中且添加HCl(0.90 mL，1.8 mmol，2.0M Et2O溶液)。攪拌所得懸浮液3小時且隨後濃縮。在Et2O中將該固體製成漿液並藉由真空過濾分離。真空乾燥該固體隔夜，得到0.035 g標題化合物(62%)。MS(ES+APCI) m/z=511(M+H-3HCl)。
實例103
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
步驟A：製備2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽：將(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(0.400 g，2.26 mmol)於CH2Cl2(4.4 mL)中之溶液冷卻至0℃並添加SOCl2(0.494 mL，6.77 mmol)之CH2Cl2溶液(2.2 mL)。使反應物經1小時逐漸升溫至環境溫度，且隨後再攪拌1小時。將反應物濃縮並真空乾燥，得到深色油狀所需產物(0.520 g，99%)，其直接用於後續步驟中。
步驟B：製備3-碘-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：向圓底燒瓶中添加3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.580 g，2.01 mmol)及CH3CN(10 mL)。添加2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.890 mL，4.41 mmol)並攪拌混合物5分鐘。添加2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽(0.512 g，2.21 mmol)之CH3CN溶液(4 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮並用飽和NH4Cl水溶液(20 mL)及EtOAc(60 mL)稀釋。將各層混合並分離，且將有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到0.490 g(54%)橙色固體狀產物。
步驟C：製備1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在0℃下向3-碘-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑(0.464 g，1.04 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加鋅粉(0.339 g，5.18 mmol)，隨後添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時，隨後升溫至環境溫度並再攪拌1小時。將混合物用MeOH稀釋並過濾。將飽和NH4OAc水溶液添加至濾液中並濃縮混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(25至100% EtOAc/己烷)純化產物，得到0.230 g(76%)黃色/橙色油狀產物。
步驟D：製備7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽：在0℃下向氯化7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.0653 g，0.188 mmol)於無水DMA(2.0 mL)中之溶液中添加POCl3(0.0345 mL，0.376 mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。添加1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.055 g，0.188 mmol)之DMA溶液(1.0 mL)，並使混合物逐漸升溫至環境溫度且攪拌隔夜。真空濃縮混合物並添加2M LiOH(2.5 mL)。攪拌混合物10分鐘。用CHCl3(20 mL)及飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物，且將各層混合並分離。再用CHCl3萃取水相，且合併之有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(添加1% 7N NH3/MeOH之15% MeOH/CH2Cl2)純化產物，得到淺棕色固體狀7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.028 g)。將該固體溶解於MeOH(2.0 mL)中並添加HCl(1.88 mL，3.76 mmol，2.0M之Et2O溶液)。攪拌混合物2小時且隨後濃縮。將所得固體用Et2O且最終用己烷洗滌，並真空乾燥，得到標題化合物(0.032 g，24%)。MS(ES+APCI) m/z=579(M+H-3HCl)。
實例104
N-(1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A：製備3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：將1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.54 g，4.4 mmol)添加至CCl4(100 mL)中。添加N-溴琥珀醯亞胺(0.78 g，4.4 mmol)及過氧化苯甲醯(0.11 g，0.44 mmol)並使反應混合物回流3小時。將反應物冷卻，過濾並濃縮。將殘餘物懸浮於Et2O(10 mL)中並過濾，得到固體狀3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.29 g，32%產率)。
步驟B：製備3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：使3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.38 g，1.3 mmol)與K2CO3(0.36 g，2.6 mmol)於DMF(4 mL)中反應15分鐘。添加3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.28 g，1.4 mmol)並攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物用CH2Cl2(30 mL)稀釋，過濾並濃縮。殘餘物在CHCl3與飽和NaHCO3水溶液之間分配。有機層經MgO4乾燥並濃縮。將殘餘物懸浮於EtOAc(8 mL)中，攪拌20分鐘且隨後過濾，得到固體狀3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.27 g，50%產率)。
步驟C：製備3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：將3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.26 g，0.63 mmol)添加至MeOH(6 mL)中並冷卻至0℃。將鋅(0.21 g，3.2 mmol)添加至反應混合物中。逐滴添加飽和NH4Cl水溶液(6 mL)並在環境溫度下攪拌反應混合物90分鐘。將反應物用MeOH(50 mL)稀釋，攪拌5分鐘並過濾。用飽和NH4OAc稀釋濾液並在真空下移除MeOH。用CHCl3萃取混合物水溶液。將有機層用鹽水洗滌，經MgO4乾燥並濃縮，得到固體狀3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.12 g，71%產率)。
步驟D：製備N-(1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：將7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.072 g，0.21 mmol)添加至DMA(1 mL)中並冷卻至0℃。添加氧氯化磷(0.038 mL，0.41 mmol)並攪拌反應混合物30分鐘。添加3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.035 g，0.14 mmol)並在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應物濃縮，且隨後懸浮於2 M LiOH(2 mL)中。將所得混合物攪拌30分鐘，且隨後用CHCl3及飽和NaHCO3水溶液稀釋。分離各層並用CHCl3萃取水相。合併之有機層經MgO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型薄層層析法(1:62.3 M NH3之MeOH:CH2Cl2溶液)純化，添加至MeOH(2 mL)中並與HCl(2 M Et2O溶液，2 mL)反應。將混合物攪拌60分鐘且隨後濃縮。將所得固體懸浮於Et2O中並過濾，得到固體狀N-(1-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽(0.035 g，41%產率)。MS(ES+APCI) m/z=541(M+H-2HCl)。
實例105
N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例104之方法，用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮進行製備。MS(ES+APCI)m/z=555(M+H)。
實例106
N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
根據實例104之方法，用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮進行製備。MS(ES+APCI) m/z=514(M+H)。
實例107
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備3-碘-4-硝基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑：將2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基-胍(0.48 mL，2.4 mmol)添加至3-碘-4-硝基-1H-吲唑(0.30 g，1.0 mmol)及2-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽(0.30 g，1.1 mmol)於CH3CN(4 mL)中之混合物中。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜，用H2O(35 mL)稀釋，攪拌30分鐘，且隨後用CHCl3萃取。合併之有機萃取物經MgO4乾燥並濃縮。藉由用EtOAc溶離之矽膠層析法純化殘餘物，得到固體狀3-碘-4-硝基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑(0.14 mg，34%)。
步驟B：7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽：根據實例104步驟C-E,用3-碘-4-硝基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑代替3-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮進行製備。MS(ES+APCI)m/z=525(M+H)。
實例108
N-(1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
根據實例104之方法，用5-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯及6-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯之混合物代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮進行製備。MS(ES+APCI) m/z=550(M+H)。
實例109
N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：1-(2,4-二氟苯甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向冷卻至0℃之4-硝基-1H-吲唑(0.200 g，1.226 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液中添加KOH(0.103 g，1.839 mmol)。在0℃下15分鐘後，添加1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(0.173 mL，1.349 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜，濃縮並在矽膠上(5-25% EtOAc之己烷溶液)純化殘餘物，得到淺黃色固體狀1-(2,4-二氟苯甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.142 g，40%產率)。
步驟B：1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺：將1-(2,4-二氟苯甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.142 g，0.491 mmol)、氯化銨(0.013 g，0.245 mmol)於4:1 v/v EtOH/水(5 mL)中之溶液用鐵(0.274 g，4.91 mmol)處理並回流2小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOAc/水中，經由玻璃纖維濾紙過濾並再次濃縮，得到琥珀色油狀1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.096 mg，75%產率)。
步驟C：N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.070 g，0.296 mmol)及2M草醯氯之二氯甲烷溶液(0.163 mL，0.326 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)及催化量DMF中。攪拌混合物數分鐘，且隨後用1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.084 g，0.326 mmol)於約1 mL二氯甲烷中之溶液處理，隨後添加二異丙基乙胺(0.062 mL，0.356 mmol)。攪拌混合物隔夜後，在水/二氯甲烷中振盪殘餘物並藉由過濾收集懸浮固體，得到N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.070 g，50%產率)。MS(APCI) m/z=478(M+H)。
實例110
N-(1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(環丙基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=406(M+H)。
實例111
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=443(M+H)。
實例112
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=443(M+H)。
實例113
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=450(M+H)。
實例114
N-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=472(M+H)。
實例115
N-(1-(環己基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(環己基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=448(M+H)。
實例116
3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例109之方法，在步驟C中用3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=549(M+H)。
實例117
(R)-3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例109之方法，在步驟C中用(R)-3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=549(M+H)。
實例118
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C用1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=457(M+H)。
實例119
N-(1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=548(M+H)。
實例120
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，用1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=510(M+H)。
實例121
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=443(M+H)。
實例122
4-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例109之方法，在步驟C中用4-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=549(M+H)。
實例123
2-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
根據實例109之方法，在步驟C中用2-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=551(M+H)。
實例124
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，在步驟C中用1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=457(M+H)。
實例125
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，分別用7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=398(M+H)。
實例126
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，分別用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=368(M+H)。
實例127
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，分別用7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=412(M+H)。
實例128
N-(1-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，分別用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=376(M+H)。
實例129
N-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，分別用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸及1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=369(M+H)。
實例130
N-(1-(3-羥基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
將N-(1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.022 g，0.040 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液用氬氣吹洗，用10%鈀/碳(0.002 g)處理，再用氬氣吹洗，且隨後附接至氫氣球。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜，經由玻璃纖維濾紙過濾，用MeOH洗滌，濃縮並在矽膠上(1-3% MeOH之DCM溶液)純化殘餘物，得到米黃色油狀N-(1-(3-羥基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(0.003 g，18%產率)。MS(APCI) m/z=458(M+H)。
實例131
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
在環境溫度下用4N鹽酸之二噁烷溶液(1 mL)處理3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.056 g，0.10 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜，濃縮，得到褐色油狀7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(0.0046 g，93%產率)。MS(APCI) m/z=449(M+H)。
實例132
N-(1-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：在環境溫度下向4-硝基-1H-吲唑(0.200 g，1.23 mmol)於DMA(3 mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(0.074 g，1.84 mmol)。30分鐘後，添加3-(甲苯磺醯基氧基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.544 g，1.47 mmol)。將混合物在100℃下加熱隔夜，用水稀釋，用DCM萃取，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮並在矽膠上(10-50% EtOAc之DCM溶液)純化殘餘物，得到黃色膠狀3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.176 g，40%產率)。
步驟B：4-硝基-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑：在環境溫度下用三氟乙酸(0.4 mL)處理3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.118 g，0.327 mmol)於DCM(1.6 mL)中之溶液並持續攪拌2小時。將溶劑濃縮並在高真空下乾燥所得膠狀物，得到褐色油狀4-硝基-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑(0.108 g，92%產率)。
步驟C：1-(3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮：在環境溫度下用乙酸酐(0.0158 mL，0.168 mmol)處理4-硝基-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑(0.050 g，0.139 mmol)、三乙胺(0.097 mL，0.699 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液並持續攪拌1小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中止，用DCM萃取，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)並濃縮，得到黃色油狀1-(3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.022 g，52%產率)。
步驟D：1-(3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮：將1-(3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.022 g，0.073 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液用氬氣吹洗，用10%鈀/碳(0.002 g)處理，再用氬氣吹洗，且隨後附接至氫氣球。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜，經由玻璃纖維濾紙過濾，用MeOH洗滌並濃縮，得到琥珀色油狀1-(3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.020 g，100%產率)。
步驟E：N-(1-((1-乙醯基哌啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例109之方法，用1-(3-((4-胺基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=491(M+H)。
實例133
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：4-硝基-1-苯基-1H-吲唑：在環境溫度下攪拌2,6-二硝基苯甲醛(0.200 g，1.020 mmol)及苯肼(0.120 mL，1.224 mmol)於EtOH(1.5 mL)及乙酸(0.15 mL)中之混合物2小時。濃縮所得紅色溶液且將紅色殘餘物溶解於EtOH(20 mL)中，並用氫氧化鉀(0.224 g，4.0 mmol)於水(2 mL)中之溶液處理。在環境溫度下持續攪拌2小時。將溶液濃縮成黑色固體，溶解於EtOAc(100 mL)中，用1 N鹽酸(50 mL×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮得到褐色固體，且隨後在矽膠上(10-50% EtOAc之己烷溶液)純化，得到淺黃色固體狀4-硝基-1-苯基-1H-吲唑(0.140 g，57%產率)。
步驟B：1-苯基-1H-吲唑-4-胺：將4-硝基-1-苯基-1H-吲唑(0.140 g，0.585 mmol)、氯化銨(0.016 g，0.293 mmol)於4:1 v/v EtOH/水(5 mL)中之溶液用鐵(0.327 g，5.85 mmol)處理並回流2小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOAc/水中，經由玻璃纖維濾紙過濾並再次濃縮，得到米黃色固體狀1-苯基-1H-吲唑-4-胺(0.071 g，58%產率)。
步驟C：7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例109之方法，用1-苯基-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=428(M+H)。
實例134
N-(1-苯甲基-5-溴-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：將1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.404 g，1.595 mmol)、氯化銨(0.043 g，0.798 mmol)於4:1 v/v EtOH/水(10 mL)中之溶液用鐵(0.891 g，15.95 mmol)處理並回流2小時。濃縮混合物並將殘餘物溶解於EtOAc/水中，經由玻璃纖維濾紙過濾並再次濃縮，得到1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.353 mg，99%產率)。
步驟B：1-苯甲基-5-溴-1H-吲唑-4-胺：在環境溫度下用N-溴琥珀醯亞胺(0.069 g，0.39 mmol)處理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.087 g，0.39 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液並攪拌4小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮並在矽膠上(10-50% EtOAc之己烷溶液)純化，得到1-苯甲基-5-溴-1H-吲唑-4-胺(0.005 g，4%產率)。
步驟C：N-(1-苯甲基-5-溴-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例109之方法，用1-苯甲基-5-溴-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=522(M+2H)。
實例135
N-(1-苯甲基-7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-胺：在環境溫度下用N-氯琥珀醯亞胺(0.053 g，0.39 mmol)處理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.080 g，0.36 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液並攪拌4小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮並在矽膠上(10-50% EtOAc之己烷溶液)純化，得到1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-胺(0.035 g，38%產率)。
步驟B：N-(1-苯甲基-7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例109之方法，用1-苯甲基-7-氯-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI)m /z=476(M+H)。
實例136
N-(1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-胺：在環境溫度下用N-氯琥珀醯亞胺(0.053 g，0.39 mmol)處理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.080 g，0.36 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液並攪拌4小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮並在矽膠上(10-50% EtOAc之己烷溶液)純化，得到1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-胺(0.008 g，9%產率)。
步驟B：N-(1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例109之方法，用1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=510(M+)。
實例137
N-(1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-胺：在環境溫度下用N-氯琥珀醯亞胺(0.053 g，0.39 mmol)處理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.080 g，0.36 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液並攪拌4小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，乾燥(相分離器聚矽氧處理之濾紙)，濃縮並在矽膠上(10-50% EtOAc之己烷溶液)純化，得到1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-胺(0.035 g，38%產率)。
步驟B：N-(1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例109之方法，用1-苯甲基-5-氯-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=476(M+)。
實例138
N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-氯吡啶甲酸乙酯：向溶於EtOH(100 mL)中之6-氯吡啶甲酸(5.01 g，31.8 mmol)中添加濃HCl(6 mL，78 mmol)。將反應物加熱至回流隔夜，冷卻至環境溫度並減壓濃縮。將殘餘物溶解於DCM(100 mL)中並添加NaOH(2M)水溶液直至pH=8。隨後用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)並減壓濃縮，得到所需產物(85%)。
步驟B：製備6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯：向第一個燒瓶裝入1,4-二噁烷/H2O(50 mL/10 mL)。該燒瓶冷卻至0℃且施加真空20分鐘。向第二個燒瓶裝入6-氯吡啶甲酸乙酯(4.200 g，22.63 mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(4.353 g，29.42 mmol)、K2CO3(4.378 g，31.68 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.1524 g，0.6789 mmol)及2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉(0.6959 g，1.358 mmol)。亦用真空抽空該燒瓶並回填N2 3次。將脫氣之冷二噁烷/H2O溶液添加至該第二個燒瓶，用真空抽空並回填氬氣5次。隨後將反應混合物加熱至80℃，歷時3小時。將反應物冷卻至環境溫度，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc(200 mL)稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到所需產物，其不經進一步純化即使用。
步驟C：製備6-異丙基吡啶甲酸乙酯：向溶於EtOH(50 mL)中之6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(4.63 g，24.2 mmol)中添加Pd/C(0.61 g，0.573 mmol)。用氮氣及氫氣各吹洗反應混合物3次。將氫氣球應用於反應物，歷時3小時。隨後將反應物用氮氣吹洗，經由矽藻土過濾並用EtOH(100 mL)洗滌。減壓移除溶劑，得到所需產物(93%)。
步驟D：製備(6-異丙基吡啶-2-基)甲醇：在0℃下向溶於THF(50 mL)中之6-異丙基吡啶甲酸乙酯(4.63 g，24.0 mmol)添加LAH(0.909 g，24.0 mmol)。移除冷卻浴並將反應混合物攪拌2小時，且用硫酸鈉十水合物小心中止。隨後將反應混合物經由矽藻土過濾並用Et2O(200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到所需產物(86%)。
步驟E：製備2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽：在0℃下向溶於DCM(20 mL)中之(6-異丙基吡啶-2-基)甲醇(3.13 g，20.7 mmol)中添加二氯亞碸(12.3 g，104 mmol)。移除冷卻浴並攪拌反應混合物1小時。減壓移除溶劑，得到所需產物(98%)。
步驟F：製備3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向溶於DMF(50 mL))中之3-溴-4-硝基-1H-吲唑(4.91 g，20.3 mmol)中添加2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽(4.18 g，20.3 mmol)及K2CO3(8.41 g，60.8 mmol)。攪拌反應混合物18小時。減壓移除溶劑。殘餘物用EtOAc(100 mL)稀釋。所得懸浮液用水及鹽水洗滌。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並藉由矽膠急驟層析法(1:2 EtOAc/己烷)純化，得到所需產物(67%)。
步驟G：製備1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：向溶於EtOH(30 mL)中之3-溴-1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(2.10 g，5.60 mmol)中添加Pd(OH)2/C(1.21 g，1.72 mmol)。用N2及H2各吹洗反應混合物3次。隨後向反應物通入H2至45 psi。將反應混合物攪拌4小時並經由矽藻土過濾。用EtOH(200 mL)洗滌矽藻土且減壓濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷，2:1)純化殘餘物，得到所需產物(68%)。
步驟H：製備1 N-(1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(188 mg，0.595 mmol)添加NMP(5 mL，在烘箱乾燥之MgSO4上蒸餾物直接放入裝有鋰鹽之25 mL燒瓶中)。使用加熱槍溶解起始材料。該燒瓶冷卻至0℃並逐滴添加2,4,6-三氯苯甲醯氯(94.2 μL,0.590 mmol)。添加完成後移除冷卻浴且再攪拌反應混合物1小時。反應混合物由澄清溶液變為略帶渾濁。將1-((6-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(120 mg，0.451 mmol)一次性添加至反應混合物中並將反應物加熱至88℃，歷時5小時。藉由真空蒸餾移除NMP(在相同浴溫下)，直至反應混合物變成濃稠油狀物。將溶於H2O(10 mL)中之NaOH(1.8 mmol)添加至該濃稠油狀物中並在80℃下攪拌溶液30分鐘。將溶液冷卻至環境溫度並用飽和NH4Cl將深色溶液之pH值調至pH 12至13。溶液冷卻至0℃並添加H2O(20 mL)。持續攪拌30分鐘，在此期間固體自溶液中沈澱析出。過濾混合物並用飽和NaHCO3及H2O洗滌濾液。將所得固體溶解於DCM中，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。用MTBE濕磨殘餘物，得到最終產物(15%)。MS(ES+APCI) m/z=553.1(M+H)。
實例139
N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：在0℃下向溶於乙酸(100 mL)中之2,4-二側氧基戊酸乙酯(20.1 g，127 mmol)中逐滴添加異丙基肼(9.42 g，127 mmol)。移除冷卻浴並攪拌反應混合物2小時。反應混合物隨後用EtOAc/H2O(300 mL/100 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3水溶液(100 mL)、H2O(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由矽膠急驟層析法(1:2 EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到所需產物(31%)。
步驟B：製備(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：在0℃下向溶於THF(50 mL)中之1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.68 g，39.1 mmol)中添加LAH(1.49 g，39.1 mmol)。移除冷卻浴並將反應混合物攪拌2小時，且小心地用硫酸鈉十水合物中止。反應混合物經由矽藻土過濾並用Et2O(200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到所需產物(88%)。
步驟C：製備3-(氯甲基)-1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽：在0℃下向溶於DCM(20 mL)中之(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(5.3 g，34 mmol)中添加二氯亞碸(20 g，172 mmol)。移除冷卻浴並攪拌反應混合物1小時。減壓移除溶劑，得到所需產物(99%)。
步驟D：製備N-(1-((1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：根據實例66(步驟F至H)之方法，在步驟F中用3-(氯甲基)-1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽代替2-(氯甲基)-6-異丙基吡啶鹽酸鹽，由3-(氯甲基)-1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽進行製備。MS(ES+APCI) m/z=556.1(M+H)。
實例140
N-(1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例139之方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘-4-硝基-1H-吲唑及1-(溴甲基)-3-甲氧基苯進行製備。MS(ES+APCI) m/z=472.3(M+H)。
實例141
N-(1-(3-氯苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例139之方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘-4-硝基-1H-吲唑及1-(溴甲基)-3-氯苯進行製備。MS(ES+APCI) m/z=476.2(M+H)。
實例142
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例139之方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘-4-硝基-1H-吲唑及2-(溴甲基)-6-甲基吡啶進行製備。MS(ES+APCI) m/z=457.2(M+H)。
實例143
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例139之方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘-4-硝基-1H-吲唑及1-(溴甲基)-3-甲基苯進行製備。MS(ES+APCI) m/z=456.3(M+H)。
實例144
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：將5-氟吡啶-2-胺(1 g，8.92 mmol)及2,3-二氯-3-側氧基丙酸乙酯(39.6 g，10.7 mmol，5%之苯溶液)連同75 mL乙醇一起添加至燒瓶中並在環境溫度下攪拌隔夜。在矽膠上使用甲醇及乙酸乙酯(Rf=0.4於5% MeOH/乙酸乙酯中)純化該物質，得到110 mg蠟狀固體狀所需化合物，LC測定純度為95%。MS(ES+APCI) m/z=209.2(M+H)。
步驟B：製備6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.10 g，0.48 mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.020 g，0.48 mmol)添加至水、THF及乙醇(1:2:1)之混合物中，且在密封小瓶中在65℃下加熱6小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到87 mg所需產物。MS(ES+APCI) m/z=181.1(M+H)。
步驟C：製備1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑：將4-硝基-1H-吲唑(1.0 g，6.13 mmol)及碳酸鉀(1.69 g，12.3 mmol)添加至DMF中並在室溫下攪拌隔夜。添加水(50 mL)且用乙酸乙酯萃取產物，並經硫酸鎂乾燥。在矽膠上使用己烷/乙酸乙酯純化粗褐色固體。藉由NMR確定，第一個分離之產物(730 mg)為所需之1-苯甲基區域異構體。
步驟D：製備1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：用氯化銨(0.043 g，0.79 mmol)，隨後用Fe(0)(0.89 g，15.95 mmol)處理溶於4:1乙醇/水(10 mL)中之1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.40 g，1.59 mmol)，並加熱1小時。在HPLC上觀察到單一產物。移除溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯中振盪，並經由GF/F濾紙過濾，並濃縮，得到353橙色粗膠狀物。MS(ES+APCI) m/z=224.3(M+H)。
步驟E：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.083 g，0.46 mmol)之懸浮液添加至二氯甲烷中，且隨後緩慢添加草醯氯(0.28 mL，0.55 mmol)。攪拌混合物10分鐘，隨後添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.10 g，0.46 mmol,上述步驟D)及N-乙基-異丙基丙-2-胺(0.11 mL，0.60 mmol)之溶液並攪拌反應2小時。將溶劑濃縮並在矽膠上使用乙酸乙酯及甲醇(Rf=0.18於5% MeOH之乙酸乙酯溶液中)純化所得粗物質，得到20 mg所需產物。MS(ES+APCI) m/z=386.4(M+H)。
實例145
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
向裝備有回流冷凝器及氮氣管線之乾燥圓底燒瓶中裝入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(16.7 mg，0.057 mmol)、N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(23 mg，0.052 mmol)、Pd(PPh3)4(3.0 mg，0.003 mmol)及碳酸鉀(36 mg，0.26 mmol)。向該燒瓶中添加水/DMF/CH3CN混合物(1:1:4.5；0.1:0.1:0.6 mL)，且使反應混合物在氮氣下脫氣，並在80℃下加熱6小時。用水稀釋冷卻之反應混合物並用EtOAc及DCM萃取所得懸浮液。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。粗產物在二氧化矽上經歷以8% MeOH/DCM作為溶離劑進行之製備型薄層層析法，得到13.9 mg黃色固體狀所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=534(M+H)。
實例146
7-乙醯基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
向用氮氣吹洗之乾燥燒瓶中裝入N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(150 mg，0.34 mmol)、三鄰甲苯基膦(20 mg，0.067 mmol)、參-二亞苄基丙酮二鈀(0)(31 mg，0.033 mmol)、無水DMF(4.5 mL)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.13 mL，0.39 mmol)。在氮氣氛下立即使所得混合物脫氣，添加三乙胺(0.056 mL，0.40 mmol)並在100℃下加熱該燒瓶6小時。向冷卻反應物中添加濃鹽酸水溶液(0.5 mL)且在環境溫度下持續攪拌2小時。用過量飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應，並用EtOAc及DCM萃取所得懸浮液。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。粗產物在二氧化矽上經歷以4% MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到55 mg灰白色固體狀所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=410(M+H)。
實例147
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
在環境溫度下用過量硼氫化鈉(3.7 mL，0.10 mmol)處理7-乙醯基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例146；10 mg，0.024 mmol)於1:1 THF/MeOH混合物(0.2 mL)中之溶液，且持續攪拌隔夜。用過量飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應並用EtOAc及DCM萃取所得懸浮液。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。粗產物在二氧化矽上經歷以MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到8.8 mg白色固體狀所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=412(M+H)。
實例148
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1-(N-嗎啉基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
向7-乙醯基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例146；10.8 mg，0.026 mmol)於DCM(0.6 mL)中之溶液中添加嗎啉(3當量)。所得溶液在環境溫度下攪拌2小時，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28 mg，0.13 mmol，5當量)。所得懸浮液在環境溫度下攪拌100小時。用過量飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應並用EtOAc及DCM萃取所得懸浮液。合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物。粗產物在二氧化矽上經歷以MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到0.3 mg白色固體狀所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=481(M+H)。
實例149
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備5-(溴甲基)-2-甲基噻唑：向(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(335 mg，2.59 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加三苯基膦(1.02 g，3.89 mmol)及四溴化碳(1.29 g，3.89 mmol)。所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜(約18小時)，隨後用水(10 mL)及EtOAc(20 mL)稀釋，並分離各相。用EtOAc(2×25 mL)萃取水相，並將有機萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由以己烷：EtOAc(10:1)作為溶離劑之二氧化矽急驟液相層析法純化粗產物，得到所需產物(0.498 mg)。
步驟B：製備5-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噻唑：在環境溫度及氮氣氛下向3-碘-4-硝基-1H-吲唑(441 mg，1.53 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(422 mg，3.05 mmol)及5-(溴甲基)-2-甲基噻唑(440mg，2.30 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜(約18小時)。用水(10 mL)及EtOAc(20 mL)稀釋反應混合物。分離各相並用EtOAc(2×25 mL)萃取水相。濃縮合併之有機萃取物，並使殘餘物經歷以己烷：EtOAc(10:1)作為溶離劑之二氧化矽急驟液相層析法，得到所需產物(611 mg)。
步驟C：製備3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：向5-((3-碘-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噻唑(332 mg，0.830 mmol)於EtOH/水(4:1,10 mL)中之溶液中添加鐵粉(463 mg，8.30 mmol)及氯化銨(44.4 mg，0.83 mmol)。在用力磁力攪拌下，在85℃下加熱所得混合物3小時。將混合物冷卻至環境溫度，濃縮並添加EtOAc(40 mL)及三乙胺(10 mL)。將所得混合物在85℃下加熱20分鐘，隨後冷卻至45℃，經由矽藻土塞過濾並用MeOH(30 mL)沖洗該塞。濃縮合併之有機濾液，用DCM(3×30 mL)殘餘物萃取殘餘物，合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到所需產物(307 mg)。
步驟D：製備N-(3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下，在氮氣氛下用雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0 M之THF溶液，0.24 mL)處理3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(40 mg，0.11 mmol)於無水THF(3 mL)中之溶液。所得褐色溶液逐滴添加至7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(35.9 mg，0.11 mmol)於無水THF(3 mL)中之冷(冰-水)溶液中。使反應混合物升溫至環境溫度並用水(10 ml)稀釋。用乙酸乙酯及二氯甲烷充分萃取所得混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，藉由過濾移除固體並濃縮濾液，得到油狀物。粗油狀物在二氧化矽上經歷以MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到11.6 mg所需產物.
步驟E：製備7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：用Pd/C(Degussa，潮濕，10重量%，2 mg)處理N-(3-碘-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(11.5 mg，0.018 mmol)於無水EtOH(1 mL)中之溶液，用氮氣吹洗反應燒瓶並在環境溫度下持續攪拌7小時。用DCM稀釋反應物，藉由過濾移除觸媒並濃縮濾液，得到粗產物。粗產物在二氧化矽上經歷以氨/MeOH/DCM作為溶離劑之製備型薄層層析法，得到1.9 mg所需產物。偵測之MS(ES+APCI) m/z=531(M+H)。
實例150
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 胺：將3-碘-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(實例89，步驟A-B；1.00 g，2.54 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加鋅粉(0.829 g，12.7 mmol)並攪拌混合物10分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(25 mL)且在0℃下用力攪拌混合物2小時，且隨後升溫至環境溫度並再攪拌2小時。再添加飽和NH4Cl水溶液(12.5 mL)且在環境溫度下再攪拌混合物2小時。用MeOH稀釋混合物並過濾。向濾液中添加飽和NH4OAc水溶液並濃縮混合物以移除大量MeOH。隨後用EtOAc萃取混合物並將合併之有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(2至20% IPA/CHCl3)純化粗物質，得到0.428 g(70%)橙色固體狀所需產物。
步驟B：製備7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在0℃下將LHMDS(1.595 mL，1.595 mmol，1.0 M THF)逐滴添加至1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.190 g，0.7974 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中，得到深色溶液。在0℃下攪拌混合物10分鐘，隨後一次性添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；0.5566 g，1.674 mmol)並攪拌混合物隔夜。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋並用CH2Cl2萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析法(使用5% NH4OH/MeOH之5至20% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到0.254 g(61%)淺褐色粉末狀所需產物。MS(ES+APCI) m/z=525(M+H)。
實例151
7 -(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-phen乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例109之方法，用1-苯乙基-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺進行製備。MS(APCI) m/z=456(M+H)。
實例152
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向2-胺基異煙腈(4.6 g，38.6 mmol)中添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(184 mL，57.9 mmol)及EtOH(10 mL)，並將反應物加熱至75℃，歷時6小時。將沈澱固體藉由真空過濾移除並在飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取且合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並濃縮，得到1.4 g未反應之胺基-異煙腈(30%)。濃縮濾液，得到米黃色固體，使其在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。水層用EtOAc萃取且合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥並濃縮，得到6.4 g米黃色固體。藉由管柱層析法(30至50% EtOAc/己烷)純化此粗物質，得到2.23 g(26%)標題化合物。
步驟B：製備7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：向7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.23 g，10.4 mmol)於100 mL THF:EtOH：水(1:2:1)中之混合物中添加LiOH(0.248 g，10.4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應物濃縮並用水稀釋，在冰浴中冷卻並用1 M HCl酸化至pH=3，得到白色沈澱物。將沈澱物藉由真空過濾移除並與甲醇共沸混合物一起真空乾燥，得到1.62 g白色固體狀標題化合物。
步驟C：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.0527 g，0.282 mmol)於0.200 mL CH2Cl2中之溶液中添加1滴DMF，隨後添加草醯氯(1.1當量，2 M CH2Cl2溶液)。攪拌反應5分鐘直至停止起泡。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.0629 g，0.282 mmol)於0.600 mL CH2Cl2中之溶液，隨後添加DIEA(1.2當量)。在環境溫度下攪拌反應隔夜。濃縮反應物並用Et2O、水、2M Na2CO3、水且最後再用Et2O洗滌固體，得到米黃色固體狀所需產物0.072 g(65%)。MS(ES+APCI) m/z=393(M+H)。
實例153
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰：向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(製備A；0.239 g，0.719 mmol)於THF(3 mL)中之混合物中添加H2O，隨後添加LiOH(0.0344 g，1.44 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應隔夜。將反應物轉移至密封管中並加熱至100℃，歷時8小時。濃縮反應混合物，得到0.230 g淺黃色泡沫狀粗所需產物，其直接用於後續步驟。
步驟B：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸鋰(0.0585 g，0.189 mmol)於CH2Cl2中之溶液中添加1滴DMF。添加草醯氯(1.1當量,2 M CH2Cl2溶液)且在環境溫度下攪拌反應直至停止起泡(約5分鐘)。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.042 g，0.189 mmol)，隨後添加DIEA(1.2當量)。在環境溫度下攪拌反應物4小時。將反應物濃縮並用Et2O、水且最後再用Et2O洗滌。乾燥淺黃色固體，得到0.027 g粗產物。將粗物質用逆相層析法純化，用0至90% ACN/水梯度溶離，得到0.007 g(7%)所需產物。MS(ES+APCI) m/z=510(M+H)。
實例154
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例152之方法，用6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸代替7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸進行製備。MS(ES+APCI) m/z=393(M+H)。
實例155
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑：將4-硝基-1H-吲唑(1.00 g；6.13 mmol)、苯甲基溴(1.15 g；6.74 mmol)及碳酸鉀(1.69 g；12.3 mmol)與DMF(15 mL)混合，並在環境溫度下在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物添加至水(50 mL)中並萃取至乙酸乙酯中。將合併之萃取物乾燥(硫酸鈉)，過濾並減壓蒸發，得到褐色固體。將該物質藉由矽膠層析法、用己烷/乙酸乙酯(20:1至10:1至5:1)溶離來純化。第一種溶離組分為獲得的呈黃色固體狀之所需區域異構體(730 mg)。另一區域異構體為第二溶離組分(650 mg)。
步驟B：製備1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：在回流下加熱1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(150 mg；0.592 mmol)、鐵粉(331 mg；5.92 mmol)及氯化銨(16 mg；0.296 mmol)於乙醇/水(4:1；5 mL)中之混合物5小時。在真空下移除溶劑且將殘餘物與乙酸乙酯/三乙胺(4:1；5 mL)混合並在回流下加熱1小時。使混合物冷卻且隨後經由二氧化矽墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。在真空下移除溶劑，得到所需產物，其直接用於下一步驟中。
步驟C：製備6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在氮氣下，在乙醇(151 mL，30.2 mmol)中攪拌5-溴吡啶-2-胺(5.22 g，30.2 mmol)及2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(5.00 g，33.2 mmol)(Toronto Research Chemicals；5%苯溶液)之混合物。將混合物加熱至75℃，歷時4小時，且隨後在環境溫度下加熱2天。在真空下移除溶劑，得到固體殘餘物，其藉由矽膠層析法、用己烷/乙酸乙酯(6:4至4:6)溶離來純化，得到固體狀所需產物(2.40 g；30%)。
步驟D：製備6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將氫氧化鋰(0.427 g，17.8 mmol)添加至攪拌之6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.40 g，8.92 mmol)於20 mL 4:1 THF/乙醇混合物之懸浮液中。在環境溫度下，在氮氣下攪拌混合物3天。將混合物之pH值調至中性(藉由添加無機酸水溶液)，以誘導沈澱大量灰白色固體。將固體藉由過濾分離並減壓乾燥，得到所需產物(2.0 g；93%)。
步驟E：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在催化(0.005 mL)量DMF存在下，將6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(200 mg；0.83 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)中。添加草醯氯之溶液(0.913 mmol；2 M二氯甲烷溶液)。在密封小瓶中攪拌混合物(偶爾通風以釋放氣體)直至停止冒氣泡(約30分鐘)。得到白色懸浮液。添加二異丙基乙胺(188 μL；1.08 mmol)。得到澄清溶液。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(185 mg；0.83 mmol)於二氯甲烷中之溶液，隨後再添加二異丙基乙胺(188 μL)。在環境溫度下攪拌混合物24小時。得到懸浮液。用乙醚(10 mL)稀釋混合物且藉由過濾收集固體。用乙醚及水洗滌濾墊且真空乾燥固體，得到白色固體狀所需產物(175 mg)。MS(APCI)正電子掃描,m/z=446,449(M+H)。
實例156
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶：在乾燥氮氣氛下，向燒瓶中裝入2-氯-4-硝基吡啶(100 g，630.7 mmol)及2-甲氧基乙醇(746.8 mL，9461 mmol)。在攪拌下利用冰/水浴將混合物冷卻至0℃。添加2-甲基丙-2-酸鉀(81.95 g，693.8 mmol)並攪拌混合物30分鐘。移除冰/水浴且在環境溫度下再攪拌混合物2小時。真空濃縮混合物。添加水(500 mL)並用二氯甲烷萃取混合物。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到金色油狀2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(115 g)。
步驟B：製備4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺：在乾燥氮氣氛下，將2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(30.0 g；159.9 mmol)、X-PHOS(3.03 g，6.356 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(2.26 g；2.468 mmol)組合於反應燒瓶中。添加無水四氫呋喃(150 mL)。藉由交替抽空該燒瓶，隨後填充乾燥氮氣(3次)使混合物脫氣。使用冰/水浴將混合物冷卻至0-5℃。藉由加料漏斗添加LHMDS(325 mL，325.0 mmol)，同時保持溫度低於5℃。移除冰/水浴且將混合物加熱至回流(60-65℃)，歷時1.5小時。使混合物冷卻後，將冰/水浴放於原位。在攪拌下添加鹽酸(2 N；300 mL)，保持溫度低於30℃。攪拌15分鐘後，將混合物轉移至加有甲基第三丁基醚(300 mL)及水(20 mL)之分液漏斗中。分離各相。將水相藉由添加氫氧化鈉(50%；10 mL)鹼化，且隨後用二氯甲烷萃取。合併之二氯甲烷萃取物經硫酸鈉乾燥並過濾。添加庚烷(300 mL)。真空濃縮溶液至約初始體積之三分之一。添加庚烷(200 mL)。進一步濃縮，引起固體沈澱。將固體藉由過濾收集並用庚烷(100 mL)洗滌。在55℃下真空乾燥固體，得到灰白色固體狀4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(23.62 g)。
步驟C：製備7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反應燒瓶中，在乾燥氮氣氛下將4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.00 g；29.7 mmol)與乙醇(20 mL)混合。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯之溶液(5%之苯溶液；110 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)。在氮氣下，將混合物加熱至60℃，歷時4小時。混合物冷卻後，在真空下移除溶劑，得到褐色固體(9 g)。將該固體與乙酸乙酯(200 mL)及碳酸氫鈉溶液(50 mL)混合並攪拌溶解。分離各相且再用乙酸乙酯(50 mL)萃取碳酸氫鹽溶液。合併之乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到褐色固體(7.0 g)。將該物質溶解於乙酸乙酯中且通過短二氧化矽管柱，用乙酸乙酯溶離。濃縮含有產物之溶離份，得到乳膏色固體狀7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.77 g)。
步驟D：製備7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(6.06 g；22.9 mmol)與四氫呋喃(225 mL)、乙醇(110 mL)與水(55 mL)混合。添加氫氧化鋰單水合物(0.962 g；22.9 mmol)。將混合物在氮氣氛下攪拌且在40℃下加熱22小時。使混合物冷卻，且隨後減壓濃縮，得到黃色膠狀物。添加水(50 mL)並攪拌混合物直至均質。在攪拌下添加鹽酸(2 N)以調至pH 3。用冰/水浴冷卻混合物。將所得沈澱物藉由過濾收集並用少量水(10 mL)洗滌。真空乾燥該物質，得到白色固體狀7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(4.90 g)。
步驟E：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(50 mg；0.21 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之懸浮液中添加催化(0.005 mL)量DMF，隨後添加草醯氯(0.23 mmol；2 M二氯甲烷溶液)。在密封小瓶中攪拌混合物直至停止冒氣泡(約30分鐘)，偶爾通風以釋放氣體。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(實例155，步驟A-B；47 mg；0.21 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液，隨後添加二異丙基乙胺(33 mg；0.25 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物16小時，在此期間形成懸浮液。混合物在水與二氯甲烷之間分配且用二氯甲烷萃取懸浮液多次。減壓濃縮合併之有機相(含有懸浮固體)。所得固體物質用乙醚濕磨且藉由過濾收集。用乙醚、水且隨後再用乙醚洗滌固體。真空乾燥該物質，得到灰白色固體(67 mg)。MS(APCI),m/z=442.2(M+H)。
實例157
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2-二羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反應燒瓶中，在乾燥氮氣氛下將4-溴吡啶-2-胺(10.0 g，0.06 mol)與乙醇(50 mL)混合。添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯之溶液(5%之苯溶液；222 mL；購自Toronto Research Chemicals Inc.之溶液)。在氮氣下，將混合物加熱至60℃，歷時5小時。使混合物冷卻後，在真空下移除溶劑，得到褐色固體。將該固體與乙酸乙酯(500 mL)及碳酸氫鈉溶液(200 mL)混合並攪拌溶解。分離各相且再用乙酸乙酯(100 mL)萃取碳酸氫鹽溶液。合併之乙酸乙酯萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體。將粗物質溶解於乙酸乙酯中且通過短二氧化矽管柱，用乙酸乙酯溶離，得到淺黃色固體狀7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(15 g)。
步驟B：製備7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(15 g，56 mmol)及氫氧化鋰單水合物(3 g，71.4 mmol)添加至四氫呋喃/乙醇/水(1:2:1，總計560 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌隔夜後，在真空下移除溶劑，得到黃色膠狀物。添加水(300 mL)及二氯甲烷並分離各相。在冰水浴中冷卻水層，隨後使用2 N硫酸調節pH值至3。產物沈澱析出且藉由過濾收集，並用少量水(50 mL)洗滌，隨後在真空下乾燥，得到灰白色固體狀7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(8.3 g)。
步驟C：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(42 mg；0.17 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加草醯氯(1.1當量；2 M二氯甲烷溶液)，隨後添加催化量之DMF。在密封容器中攪拌混合物，攪拌直至停止冒氣泡，偶爾通風以釋放氣體。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(實例155，步驟A-B；39 mg；0.17 mmol)，隨後添加二異丙基乙胺(2當量)。在環境溫度下攪拌混合物2天。用甲醇稀釋混合物且藉由過濾收集固體並用2 M碳酸鈉水溶液、水及乙醚洗滌兩次。隨後乾燥固體，得到灰白色固體狀所需產物(53 mg)。
步驟D：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在氮氣下將N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50 mg；0.112 mmol)、三丁基乙烯基錫(43 mg；0.13 mmol)及氟化銫(34 mg；0.22 mmol)之混合物與DMF(1 mL)混合。添加氯化鈀(II)(0.8 mg；0.005 mmol)、三-第三丁基膦(18 mg；0.009 mmol)及碘化銅(I)(1.7 mg；0.009 mmol)且用氮氣吹洗混合物，且隨後在密封容器中在45℃下加熱16小時。將混合物添加至水(30 mL)中且萃取至乙酸乙酯中。合併之萃取液用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)並經由二氧化矽墊過濾。在真空下移除溶劑，得到白色固體，其用乙醚濕磨，得到純度足以用於下一步驟之所需產物(27 mg)。
步驟E：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2-二羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：向N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(27 mg；0.069 mmol)於丙酮/水(3:2；1 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(0.1當量，2%第三丁醇溶液)及N-甲基嗎啉N-氧化物(1.2當量，50%水溶液)。在環境溫度下攪拌混合物若干天。再間隔地添加數等份四氧化鋨及N-甲基嗎啉N-氧化物，直至藉由LC測定反應完成。將混合物添加至水中且萃取至乙酸乙酯中。藉由過濾分離一些不溶物質。將萃取液合併，真空濃縮且與藉由過濾分離之固體合併。將合併之物質藉由製備型二氧化矽薄層層析法、用二氯甲烷/乙醇/氫氧化銨(100:20:0.5)溶離來純化，得到所需產物(2.6 mg)。MS(APCI),m/z=428.2(M+H)。
實例158
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1,2-二羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在氮氣下，在60℃下攪拌N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(實例155；75 mg；0.168 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(59 mg；0.185 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.3 mg；0.0025 mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(2.6 mg；0.0050 mmol)及氟化銫(56 mg；0.37 mmol)於NMP中之混合物5小時。再添加一定量鈀觸媒及三丁基(乙烯基)錫(與初始添加量類似的量)，且再加熱混合物12小時。將混合物添加至水(20 mL)中且萃取至乙酸乙酯中。合併之萃取物用水及鹽水洗滌且乾燥(硫酸鈉)。減壓濃縮過濾之溶液。將該物質藉由矽膠層析法，用乙酸乙酯溶離來純化，得到油狀所需產物(66 mg)，其靜置後固化。
步驟B：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1,2-二羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：在環境溫度下攪拌N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(63 mg；0.16mmol)、四氧化鋨(0.008 mmol；2.5%第三丁醇溶液)及N-甲基嗎啉N-氧化物(21 mg；0.18 mmol)於丙酮/水(3:2；1 mL)中之混合物24小時。再添加四氧化鋨(250　L 2.5%第三丁醇溶液)且再攪拌混合物24小時。用乙酸乙酯稀釋混合物並藉由過濾分離固體。藉由逆相層析法(乙腈/水)純化該物質，得到固體狀所需產物(3.6 mg)。MS(APCI),m/z=428.2(M+H)。
實例159
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟A：製備6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：根據實例152步驟A-B之方法，用5-甲氧基吡啶-2-胺代替2-胺基異煙腈進行製備。
步驟B：製備1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑：向冷卻至0℃之4-硝基-1H-吲唑(0.500 g，3.06 mmol)於丙酮(0.4M，7.5 mL)中之溶液中添加KOH(0.258 g，4.60 mmol)。在0℃下15分鐘後，添加(溴甲基)苯(0.400 mL，3.37 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物並藉由管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到256 mg(33%)標題化合物。
步驟C：製備1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：將1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(672 mg，2.65 mmol)溶解於26 mL EtOH/水(4:1)中且用NH4Cl(0.5當量)及Fe粉(10當量)處理。將反應物加熱至回流，歷時2小時。將反應物減壓濃縮，用EtOAc:Et3N(4:1)稀釋且攪拌2小時。將反應混合物經GF/F濾紙過濾並濃縮，得到褐色黏性油狀物。藉由管柱層析法(30% EtOAc/己烷)純化此粗物質，得到363 mg(61%)標題化合物。
步驟D：製備N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺：將6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(29.5 mg，0.154 mmol)溶解於DCM中。添加草醯氯(1.1當量)，隨後添加1滴DMF。在環境溫度下攪拌反應直至停止起泡，且隨後添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(34.3 mg，0.154 mmol)，隨後添加DIEA(1.2當量)。在環境溫度下攪拌反應隔夜。將反應物濃縮，用乙醚濕磨且藉由製備型TLC(1 mm)，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到15 mg(25%)所需產物。MS(ES+APCI) m/z=398.3(M+H)。
實例160
製備N3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲醯胺
根據實例159之方法，用6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸代替6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸進行製備。MS(ES+APCI) m/z=411.3(M+H)。
實例161
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
根據實例159之方法，用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸代替6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸進行製備。

Claims (29)

  1. 一種具有通式I之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-、hetAr3CH2-、(3-6C環烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；hetAr1為具有1-2個環N原子之6員雜芳基，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、CF3或(3-6C)環烷基之取代基取代；m為0、1或2；hetAr2為具有2-3個獨立選自N及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中該等雜原子中至少一者為N，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr3為具有兩個環氮原子之雙環5,6-稠合雜芳基環；hetCyc1為具有1-2個獨立選自N及O之環雜原子之6員飽和雜環，其視情況經-C(=O)(1-6C烷基)或-C(=O)O(1-6C烷基)取代；Ar1為視情況經一或多個獨立選自鹵素、(1-6C)烷基、CN、CF3、OH、(1-6C)烷氧基、-C(=O)OH,-C(=O)O(1-6C烷基),-C(=O)NRaRb或苯甲氧基之取代基取代之苯基；Ra及Rb獨立地為H或(1-6C)烷基；n為0、1或2；R2為H、F、Cl或CH3；R3為H、F或Cl；R4為H、CN、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-CF3、-CH(OH)CH2OH或-C(=O)NH2；R5選自：H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基、N-(1-3C烷基)吡啶酮、hetAr6、hetCyc6C(=O)-、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-、(1-4C烷基)OC(=O)-或RcRdNC(=O)-；hetAr4為具有1-3個獨立選自N、O及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及[二(1-3C烷基)胺基]CH2-之取代基取代；hetAr5為具有1-2個環N原子之6員雜芳基環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetAr6為具有3個環N原子之9員部分不飽和雙環雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCyc2為具有1-2個選自N及O之環雜原子之5-7員飽和或部分不飽和雜環，其中該環視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、OH及側氧基之取代基取代，其限制條件為該側氧基在碳原子上；hetCyc3為具有1-2個環N原子之4-6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及鹵素之取代基取代；hetCyc4為具有1-2個獨立選自N、O及S之環雜原子之4-7員雜環，其中該等環氮原子中之一者視情況氧化成N(O)且其中該S環原子視情況氧化成SO或SO2，其中hetCyc4視情況經一或多個獨立選自鹵素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(=O)-及(1-6C)烷氧基之取代基取代；hetCyc5為具有2個獨立選自N及O之環雜原子之螺雜環，其中hetCyc5視情況經選自(1-6C)烷基之基團取代；hetCyc6為具有1-2個環N原子之6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；hetCyc7為具有一個或兩個環N原子之4-6員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基及OH之取代基取代；hetCyc8為具有2個選自N及O之環原子之橋接8員雜環，其中該等雜原子中至少一者為N，其中該環視情況經(1-6C)烷基取代；Rc為H或(1-4C)烷基；Rd為(1-4C)烷基、hetCyc10-、胺基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基；hetCyc10為具有一環N原子之5員雜環，其視情況經一或多個獨立選自(1-6C)烷基之取代基取代；且R6為H或Cl。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1為hetAr1(CH2)m-。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中m為1。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1為(3-6C環烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5係選自H、鹵素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基及N-(1-3C烷基)吡啶酮。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5係選自H、鹵素、CN及OH。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5為hetAr4或hetAr5。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5為hetCyc2或hetCyc3(1-4C烷基)-。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基。
  11. 如請求項10之化合物，其中R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基。
  12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5係選自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羥基(2-4C)烷基)胺基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)胺基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(=O)-、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基及[二(1-3C烷基)胺基](1-4C)烷氧基。
  13. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5係選自N-(1-3C烷基)吡啶酮。
  14. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5係選自hetAr6、hetCyc6C(=O)-、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-、(1-4C烷基)OC(=O)-及RcRdNC(=O)-。
  15. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2為H。
  16. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2為F或Cl。
  17. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2為CH3。
  18. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3為H。
  19. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R3為F或Cl。
  20. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4為H。
  21. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4為CN、Br、-OMe、-CH(OH)CH2OH或-C(=O)NH2。
  22. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R6為H。
  23. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R6為Cl。
  24. 一種選自實例1至161中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  26. 一種如請求項1至24中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療哺乳動物之選自骨相關疾病、癌症、自體免疫病症、發炎性疾病、心血管疾病、纖維化、疼痛及燒傷之疾病或病症的藥物。
  27. 如請求項26之用途，其中該疾病或病症為纖維化。
  28. 如請求項1至2中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於療法中。
  29. 一種用於製備如請求項1之化合物之方法，其包含：(a)使相應式II化合物 其中Z1為COOH或其反應性衍生物；與相應式III化合物 在偶合試劑存在下偶合；或(b)使相應式IV化合物 與式III化合物 在鹼存在下偶合；或(c)對於R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二氟胺基(1-4C)烷氧基或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷氧基之式I化合物，使相應式V化合物 其中X1為F或Cl；與具有式R5a-O-之化合物(其中R5a分別地為hetCyc4(1-4C)烷基-OH、hetCyc7-OH、hetCyc8(1-4C)烷基-OH、P1O-(1-6C)烷基-OH、二氟胺基(1-4C)烷基-OH或[(1-4C烷氧基)羰基醯胺]二氟(1-4C)烷基-OH)在鹼存在下反應，其中P1為羥基保護基；或(d)對於R5為hetCyc2(其中hetCyc2為氮基)之式I化合物，使相應式V-a化合物 與具有式hetCyc2-H之化合物反應；或(e)對於R5為hetAr4(其中hetAr4為氮基)之式I化合物，使相應式V-a化合物 與具有式hetAr4-H之化合物在鹼存在下反應；或(f)對於R5為選自hetAr4、hetAr5及N-(1-3C烷基)吡啶酮之碳連接取代基之式I化合物，使相應式V-b化合物 與具有式VI之化合物 其中環E分別地為選自hetAr4、hetAr5及N-(1-3C烷基)吡啶酮基之碳連接基；在鈀觸媒及鹼存在下反應；或(g)對於R5為hetAr4或hetAr6(其中hetAr4及hetAr6為碳基)之式I化合物，使相應式V-b化合物 分別與具有式hetAr4-H或hetAr6-H之化合物在鈀觸媒及鹼存在下且視情況在配體存在下反應；或(h)對於R5為hetCyc6C(=O)-之式I化合物，使具有式VII之相應化合物 與具有式hetCyc6-H之化合物在偶合試劑存在下反應；或(i)對於R5具有以下結構之式I化合物： 使具有式VIII之相應化合物 其中R5b分別地為 與甲醛在還原劑存在下反應；或(j)對於R5為RcRdNC(=O)-之式I化合物，使相應式IX化合物 與具有式RcRdNH之化合物在偶合劑存在下反應；或(k)對於R5為具有下式之噁二唑取代基之式I化合物： 其中Rg為H或Me；使具有式X之相應化合物 分別在三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷存在下環化；或(l)對於R5為1,3,4-噻二唑-2-基之式I化合物，使具有式XI之相應化合物 在P2S5存在下環化；或(m)對於R5為hetCyc3(1-2C烷基)-(其中hetCyc3為氮基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]胺基(1-2C)烷基或[羥基(2-4C)烷基)]胺基-(1-2C)烷基)之式I化合物，使式XII之相應化合物 其中n為0或1且Z為H或Me；分別與hetCyc3-H、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]NH2或[羥基(2-4C)烷基)]NH2在還原劑存在下反應；或(n)對於R1為hetAr2CH2-且hetAr2為環N原子經選自或(1-6C)烷基-之取代基取代之吡唑基環的式I化合物，使具有式XIII之相應化合物 分別地與具有式(1-6C)烷基-X2之化合物(其中X2為離去基團或原子)在鹼存在下反應；或(o)對於R1為N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-之式I化合物，使具有式XIV之相應化合物 與(1-3C烷基)-L1(其中L1為離去基團或原子)在鹼存在下偶合；或(p)對於R5為hetCyc3CH2-(其中hetCyc3為氮基)之式I化合物，使具有式XV之相應化合物 其中L2為離去基團；與具有式hetCyc3-H之化合物在鹼存在下偶合；或(q)對於R5為hetCyc4(1-4C)烷氧基且hetCyc4為N-甲基哌嗪-1-氧化物之式I化合物，使式XVI之相應化合物 其中n為0、1、2或3；與氧化劑反應；或(r)對於R5為hetCyc3(1-4C烷基)-(其中hetCyc3為氮基)之式I化合物，使具有式XVII之相應化合物 其中n為0、1、2或3且L3為離去基團；與具有式hetCyc3之相應化合物在鹼存在下反應；或(s)對於R5為(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷硫基-之式I化合物，使具有式V之相應化合物 其中X1為F或Cl；與具有式(1-4C烷基)C(=O)NH(2-4C)烷基-SH之化合物在鹼存在下偶合；或(t)對於R5為CH3C(=O)-之式I化合物，使具有式V-b之相應化合物 與具有下式之化合物 在鈀觸媒及配體存在下偶合，隨後用酸處理；或(u)對於R5為HO(CH2CH2)-之式I化合物，用還原劑處理具有式XVIII之相應化合物 且必要時移除任何保護基且必要時形成其鹽。
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