CN104496891A - 吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法 - Google Patents

吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，该方法在N2保护、低温的条件下，采用廉价的2-溴-6-叔丁氧基吡啶为原料，依次与正丁基锂、DMF反应制备吡啶醛类化合物；利用硼氢化钠或氢化铝锂为还原剂还原醛得相应结构的醇；再利用氯原子去取代醇中的羟基得到含有活性较高的亚甲基氯、叔丁氧基基团的吡啶衍生物。本方法总体反应步骤少、反应时间短、产率高，制备得到的2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶易于与金属原子或其他原子配位，可作为吡啶衍生物配体与金属配位制备有机金属催化剂或应用于吡啶衍生物类药物的合成。

Description

吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种吡啶衍生物类化合物的合成工艺，具体涉及一种吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法。
背景技术
吡啶及其衍生物的研究涉及到化学的多个领域。在配位化学中，单环吡啶、联吡啶、三联吡啶等易于提供氮原子与金属配位，用以制备高效的有机金属催化剂。吡啶衍生物也被用于功能材料、特性表面的制备及超分子、高分子聚合物的合成等新兴领域。而吡啶及其衍生物的合成被人们所重视的更为重要的是，它是一些具有特定生物活性的天然产物，如维生素B6、尼古丁、辅酶、生物碱等结构中的重要组成部分。尤其在药物化学中占有重要地位，大量具有特殊功效的吡啶衍生物类药物被合成，发挥着消炎平喘、抗抑郁、治疗高血压或低血压、抑制HIV蛋白酶再生、阻止或减少细胞凋亡等药性。在农学方面，吡啶衍生物类化合物也被大量合成用以制备除草剂、杀虫剂和抗菌剂。因此，探究吡啶衍生物类化合物的合成工艺是十分具有应用价值和研究价值的。
在有机合成中，已有大量吡啶衍生物类化合物的合成被报道。传统方法中，利用热缩聚法使含羰基化合物发生加成得到吡啶衍生物。近来，人们尝试着利用过渡金属催化环加成反应来获得期待的产物。但是均存在反应温度过高或催化剂有毒等缺点，即使选用磷化氢、硫醇及胺类等环境友好的催化剂，也存在着催化剂敏感易失效、产率低、不具有区域选择性、产物结构不可控等问题。故人们开始选择以结构较为简单的吡啶环配体为原料，进行逐步可控的反应，以高产率获得反应活性比较高的小分子吡啶衍生物，而后利用吡啶环中易给出电子的氮原子与其他原子配位得到所需的更大分子量的吡啶衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种高反应活性的吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法。本方法总体反应步骤少、反应时间短、产率高，制备得到的2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶易于与金属原子或其他原子配位，可作为吡啶衍生物配体与金属配位制备有机金属催化剂或应用于吡啶衍生物类药物的合成。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，在N2保护、低温的条件下，采用廉价的2-溴-6-叔丁氧基吡啶为原料，依次与正丁基锂、DMF反应制备吡啶醛类化合物；利用硼氢化钠或氢化铝锂为还原剂还原醛得相应结构的醇；再利用氯原子去取代醇中的羟基得到含有活性较高的亚甲基氯、叔丁氧基基团的吡啶衍生物，具体制备步骤如下：
    一、在N2保护下，向三口瓶中加入0.03mol 2-溴-6-叔丁氧基吡啶，加入100～150ml甲苯作为溶剂，-78～-80℃滴加12ml、2.5mol/L正丁基锂，低温搅拌30～45min，体系溶液由淡黄色渐变橙黄色；于上述温度下，加入0.045～0.06mol N,N-二甲基甲酰胺（DMF），0℃反应45～60min，反应溶液体系颜色变淡，呈黄色；反应结束，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取分液，干燥静置后，悬蒸得粗品2-叔丁氧基-6吡啶醛。
二、在N2保护下，称取硼氢化钠或氢化铝锂0.045～0.06mol，加入溶剂四氢呋喃100～150ml，再加入上一步所得全部产品，常温反应2h或0℃反应2h，反应后得深红色溶液；加水除去过量硼氢化钠或氢化铝锂，加入乙酸乙酯或二氯甲烷萃取分液，干燥静置1～3h后，悬干得棕色液体；干法上样过硅胶柱子或氧化铝柱子，以二氯甲烷：乙酸乙酯=100:1（v/v）为洗脱液，最终得2-叔丁氧基-6吡啶醇。
三、取15mmol 2-叔丁氧基-6吡啶醇，以50～100ml二氯甲烷作溶剂，0℃滴加22.5～30mmol二氯亚砜，室温反应45～60min，溶液呈黄色，并渐有不溶物；反应结束后，以饱和碳酸氢钠溶液调反应溶液pH至7～8；以二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取分液，干燥后悬蒸；以石油醚：二氯甲烷=4:1（v/v）为洗脱液，过柱子得纯品2-亚甲基氯-6叔丁氧基吡啶。
本发明具有如下优点：
1、采用廉价易得的2-溴-6-叔丁氧基吡啶为原料；
2、总体反应步骤少，反应时间短，产率高；
3、制备的合成产物具有可控性、选择性，能有效的合成2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶，反应相对专一，副反应少，且为该化合物的具体合成工艺首次报道；
4、反应所得2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶产物，吡啶环2位的亚甲基氯反应活性高，易于与其他原子配位；
5、2-位叔丁氧基可看作吡啶酮的保护基团，相对甲氧基，它更容易脱去，因此更容易形成吡啶酮衍生物；
6、通过本发明的方法制备得到的2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶可用于有机金属催化剂、吡啶衍生物类药物的合成。
附图说明
图1为本发明所得产物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的核磁氢谱共振谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
实施例1：
    本实施例提供了一种吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，具体合成步骤如下：
一、在N2保护下，向三口瓶中加入2-溴-6-叔丁氧基吡啶7.0g（0.03mol），加入甲苯100ml作为溶剂，-78℃滴加正丁基锂12ml（M=2.5mol/L）。低温搅拌30min，体系溶液由淡黄色渐变橙黄色。于上述温度下，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）4.4g（0.06mol），0℃反应45min，反应溶液体系颜色变淡，呈黄色。反应结束，用乙酸乙酯萃取分液，干燥静置后，悬蒸得粗品2-叔丁氧基-6吡啶醛6.0g，直接用于下一步的投料。反应方程式如下：
  二、同样在N2保护下，另取一三口瓶，称取硼氢化钠2.3g（0.06mol），加入溶剂四氢呋喃100ml，再加入上一步所得全部产品，室温反应2h，反应后得深红色溶液。加水除去过量硼氢化钠，加入乙酸乙酯萃取分液，干燥静置一段时间后，悬干得棕色液体。干法上样过硅胶柱子，以二氯甲烷：乙酸乙酯=100:1为洗脱液，最终得2-叔丁氧基-6吡啶醇4.0g，产率：74%（理产：5.4g）。反应方程式如下：
三、取2-叔丁氧基-6吡啶醇2.7g（15mmol），以二氯甲烷50ml作溶剂，0℃滴加二氯亚砜2.7g（22.5mol），室温反应45min，溶液呈黄色，并渐有不溶物。反应结束后，以饱和碳酸氢钠溶液调反应溶液pH至7～8。反应专一，副反应较少。以二氯甲烷进行萃取分液，干燥后悬蒸。以石油醚：二氯甲烷=4:1为洗脱液，过柱子得纯品2-亚甲基氯-6叔丁氧基吡啶1.4g，产率：47%（理产：3.0g）。如图1所示，1H NMR (400 Hz, CDCl3)δ7.49 (t, J = 12 Hz, 1H), δ6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), δ6.59 (d, J = 8Hz, 1H), δ5.29 (s, CH2Cl2), δ4.54 (s, 2H), δ1.60 (s, 9H)。反应方程式如下：
实施例2：
     本实施例提供了一种吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，具体合成步骤如下：
    一、在N2保护下，向三口瓶中加入2-溴-6-叔丁氧基吡啶7.0g（0.03mol），加入甲苯100ml作为溶剂，-78℃滴加正丁基锂12ml（M=2.5mol/L）。低温搅拌30min，体系溶液由淡黄色渐变橙黄色。于上述温度下，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）4.4g（0.06mol），0℃反应45min，反应溶液体系颜色变淡，呈黄色。反应结束，用乙酸乙酯萃取分液，干燥静置后，悬蒸得粗品2-叔丁氧基-6吡啶醛6.0g，直接用于下一步的投料。反应方程式如下：
二、同样在N2保护下，另取一三口瓶，称取氢化铝锂2.3g（0.06mol），加入溶剂四氢呋喃100ml，再加入上一步所得全部产品，0℃反应2h，反应后得红色溶液。加水除去过量氢化铝锂，加入乙酸乙酯萃取分液，干燥静置一段时间后，悬干得棕色液体。干法上样过硅胶柱子，以二氯甲烷：乙酸乙酯=100:1为洗脱液，最终得2-叔丁氧基-6吡啶醇3.8g，产率：70 %（理产：5.4g）。反应方程式如下：
三、取2-叔丁氧基-6吡啶醇2.7g（15mmol），以二氯甲烷50ml作溶剂，0℃滴加二氯亚砜2.7g（22.5mol），室温反应45min，溶液呈黄色，并渐有不溶物。反应结束后，以饱和碳酸氢钠溶液调反应溶液pH至7～8。反应专一，副反应较少。以二氯甲烷进行萃取分液，干燥后悬蒸。以石油醚：二氯甲烷=4:1为洗脱液，过柱子得纯品2-亚甲基氯-6叔丁氧基吡啶1.4g，产率：47%（理产：3.0g）。如图1所示，1H NMR (400 Hz, CDCl3)δ7.49 (t, J = 12 Hz, 1H), δ6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), δ6.59 (d, J = 8Hz, 1H), δ5.29 (s, CH2Cl2), δ4.54 (s, 2H), δ1.60 (s, 9H)。反应方程式如下：

Claims (5)

1.一种吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，其特征在于所述合成方法步骤如下：
一、在N2保护下，向三口瓶中加入0.03mol 2-溴-6-叔丁氧基吡啶，加入100～150ml甲苯作为溶剂，-78～-80℃滴加12ml正丁基锂，低温搅拌30～45min，体系溶液由淡黄色渐变橙黄色；于上述温度下，加入0.045～0.06mol N,N-二甲基甲酰胺，0℃反应45～60min，反应溶液体系颜色变淡，呈黄色；反应结束，用乙酸乙酯萃取分液，干燥静置后，悬蒸得粗品2-叔丁氧基-6吡啶醛；
二、在N2保护下，称取硼氢化钠或氢化铝锂0.045～0.06mol，加入溶剂四氢呋喃100～150ml，再加入上一步所得全部产品，常温反应2h或0℃反应2h，反应后得深红色溶液；加水除去过量硼氢化钠或氢化铝锂，加入乙酸乙酯或二氯甲烷萃取分液，干燥静置1～3h后，悬干得棕色液体；干法上样过硅胶柱子或氧化铝柱子，以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物为洗脱液，最终得2-叔丁氧基-6吡啶醇；
三、取15mmol 2-叔丁氧基-6吡啶醇，以50～100ml二氯甲烷作溶剂，0℃滴加22.5～30mmol二氯亚砜，室温反应45～60min，溶液呈黄色，并渐有不溶物；反应结束后，调反应溶液pH至7～8；以二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取分液，干燥后悬蒸；以石油醚和二氯甲烷的混合物为洗脱液，过柱子得纯品2-亚甲基氯-6叔丁氧基吡啶。
2.根据权利要求1所述的吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，其特征在于所述正丁基锂的摩尔浓度为2.5mol/L。
3.根据权利要求1所述的吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，其特征在于所述二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为100:1。
4.根据权利要求1所述的吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，其特征在于用饱和碳酸氢钠溶液调反应溶液pH至7～8。
5.根据权利要求1所述的吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法，其特征在于所述石油醚和二氯甲烷的体积比为4:1。
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