CN103265541A

CN103265541A - 一种长春西汀中间体的合成方法

Info

Publication number: CN103265541A
Application number: CN201310238450XA
Authority: CN
Inventors: 龚福春; 徐艳; 李�灿
Original assignee: Changsha University of Science and Technology
Current assignee: Changsha University of Science and Technology
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2013-08-28

Abstract

本发明涉及一种长春西汀中间体的合成方法。该方法以Wenkert’s烯胺和2-羧乙酯丙烯酸乙酯为起始物，合成构建长春西汀E环的关键中间体1-(2',2'-二羧乙基酯乙基)-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚(2，3a）喹嗪。本发明方法利用Wenkert’s烯胺与2-羧乙酯丙烯酸乙酯在有机碱催化下反应，然后经过锌/醋酸还原简单步骤，获得了长春西汀中间体。该方法合成路线短，产品得率较高，成本低，所用试剂无毒副作用，对环境有好，符合绿色化学发展趋势，具有较好的工业应用开发前景。

Description

一种长春西汀中间体的合成方法

技术领域

本发明属于有机化学领域,它涉及一种长春西汀中间体——1-(2',2'-二羧乙酯乙基)-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12,12b-八氢吲哚（2,3-a）喹嗪的合成方法。

背景技术

长春胺(Vincamine)是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花(Vinca minor L.)中分离得到的一种生物碱。长春胺属于象牙胺一长春胺类生物碱(Eburnamine-vincamine alkaloids)，在自然界中普遍存在于夹竹桃科植物中。经研究证实，该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性，因而目前已引起了药物化学家的广泛兴趣，近几十年来，相继有许多具有比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的长春胺衍生物被合成出来。该化合物及其半合成衍生物—(-)-象牙胺(长春布宁)、长春西汀和11-溴长春胺已作为治疗脑血管疾病的药物上市，其中最为著名的就是阿朴长春胺酸乙酯，也称为长春西汀(Vinpocetine，图1)。长春西汀已经成为用于缺血性脑血管疾病治疗和预防的重要药物之一，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等。

长春西汀传统方法是由一种从非洲植物马铃果提取物它波宁半合成而得。由于马铃果原料资源很有限，所以长春西汀价格较高。因此化学合成是大量低成本获得长春西汀的有效方法。长春西汀化学的合成中，第5 个环（E环）的简单构建居于非常重要地位，文献关于E环构建方法较多，其中经典方法有Oppoleor’醛法、三甲基氯硅烷法等。但是由于这些方法存在合成步骤长，中间产物手性异构体多，总收率低等问题，至今还无法实现规模化生产。

本发明以化合物Wenkert’s 烯胺为起始物，通过一步反应合成了构筑长春西汀E 环的关键中间体1-(2',2'-二羧乙基酯乙基)-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚(2，3a）喹嗪。该化合物经过了红外光谱、质谱、核磁共振及元素分析确证。本发明报道了该中间体的新合成方法。该合成方法合成路线短，原料易得，合成成本较低，对环境有好，有望实现长春西汀的规模化生产。

发明内容

本发明目的是开发一种以Wenkert’s 烯胺(II)为原料的简便、条件易于控制、产率较高以及安全环保的长春西汀E 环的关键中间体1-(2',2'-二羧乙基酯乙基)-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚(2，3a）喹嗪制备的方法。合成路线见图2，具体合成步骤如下：

2-羧乙酯丙烯酸乙酯（III）的合成。2-羧乙酯丙烯酸乙酯（III）的合成方法为：在四颈瓶中加入27g~54g（0.13~0.26 mol）丙二酸二乙酯、39~78g 多聚甲醛、200~500 mL乙醇和8~15 mL 三乙胺，回流反应6~12 h。反应结束后，降温冷却并滤出固体，滤液减压蒸出乙醇，加入100~200 mL 水，洗涤，用分液漏斗分液，得25~50 g 无色油状液体化合物III，收率94.1~95.6%，纯度为98.2% (HPLC)，

（2'，2'-二羧乙酯乙基）-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚（2，3a）喹嗪季胺碱(IV)的合成。向500~1000 mL 四颈瓶中加入19~40 g 化合物II、11~25 g2-羧乙酯基丙烯酸乙酯（III）、150~300 mL 干燥的叔丁醇和8~15 mL 三乙胺，加热回流5~10 h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得红色油状物，将粗产物用石油醚（50~100 mL×3）洗涤，残余物溶于二氯甲烷，合并有机层，加入适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得16.8~33.0g 产物IV，纯度为97.5%（HPLC），

（2'，2'-二羧乙酯乙基）-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚（2，3a）喹嗪(V)的合成。在500~1000 mL三颈瓶中加入11~23 g化合物（IV）和150~300 mL冰乙酸，搅拌溶解，然后，向溶液中分3~5批次加入20~45 g锌粉，于室温下搅拌反应3~5 h，薄层检验反应完成后，过滤，滤液浓缩至干，得10.9~21.7g 产物V，纯度为97.5%（HPLC），

长春西汀中间体测得的质谱、核磁和红外数据为：m.p.120~121℃； IR（KBr， v／cm-1）： 3 436， 2 941， 1 754，1 729， 1 626， 1 588， 1 460， 1 271， 1 224， 1 025，807； 1H NMR（DMSO-d6， TMS）， δ： 1.01 （3H， t，CH2CH3）， 1.02 （3H， t， OCH2CH3）， 1.12 （3H， t，OCH2CH3）， 1.41 ~1.57 （4H， m， H2 -2， Hx -3，CHxHyCH3）， 1.71（1H， m， Hy-3）， 1.75（1H， dd，CHxHyCH （COOEt）2）， 1.86 （1H，dq，CHxHyCH3），2.28 （1H， m， Hx-4）， 2.34（1H， dd， CHxHyCH（COOEt）2）， 2.41 （1H，td，Hx-6）， 7.51 （1H，m，Hx-7）， 2.73 （1H，m，Hy-7）， 2.91 ~2.98 （2H，m，Hy-6，Hy -4）， 3.24 （1H，t，CHxHyCH（COOEt）2）， 3.28（1H，s，H -12b）， 3.73 （3H，s，OMe）， 3.90 ~4.06（4H，m，2x（OCH2CH3））， 6.67（1H，dd，H-10）， 6.83（1H，d，H -8）， 7.34 （1H，d，H -11）， 9.61 （1H，s，NH）； MS （ESI，CID=19%） m／ Z （rel. int. %）： 457（／M+H／ +，15）， 440（1）， 411（100）， 365（5）， 284（88）， 238（6）， 192（1）。偶合常数为7.8 Hz。分子式： C26H37O5N2；质谱分子量（m／ Z）为： 457.269 61（delta：-0.17）；理论分子量为：457.269 71。

本发明长春西汀中间体合成路线具有以下优点和突出效果：

（1）以烯胺和2-羧乙酯丙烯酸乙酯为起始物制备长春西汀中间体，合成路线简便，得率较高，成本低，克服了传统化学合成长春西汀方法成本较高等问题；

（2）本发明所用试剂无毒副作用，不会对环境产生污染，符合绿色化学发展的趋势，因此该方法有较好的工业应用前景。

附图说明

图1长春西汀的结构，图中显示A、B、C、D和E环的分布。

图2长春西汀中间体的合成路线示意图。图中I、II、III、IV和V分别为长春西汀、Wenkert’s烯胺、1-（2'，2'-二羧乙酯乙基）-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚（2，3a）喹嗪季胺碱(IV)和1-（2'，2'-二羧乙酯乙基）-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚（2，3a）喹嗪（V）。

具体实施方式

在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。

实施例1

化合物（III）的合成。2-羧乙酯丙烯酸乙酯（III）的合成按文献方法进行。在三颈瓶中加入27g（0.13 mol）丙二酸二乙酯、39g多聚甲醛、200 mL乙醇和8 mL 三乙胺，回流反应6 h。反应结束后，降温冷却并滤出固体，滤液减压蒸出乙醇，加入100 mL 水，洗涤，用分液漏斗分液，得25 g 无色油状液体化合物III，收率94.1%，纯度为98.2% (HPLC)。

实施例2

化合物(IV)的合成。向500 mL 四颈瓶中加入33.5 g 化合物II、18 g2-羧乙酯基丙烯酸乙酯（III）、200 mL 干燥的叔丁醇和10 mL 三乙胺，加热回流7 h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得红色油状物，将粗产物用石油醚（80 mL×3）洗涤，残余物溶于二氯甲烷，合并有机层，加入适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得23.0g 产物IV，纯度为99.2%（HPLC）。

实施例3

化合物(V)的合成。于1000 mL三颈瓶中加入23 g化合物（IV）和300 mL冰乙酸，搅拌溶解，然后，向溶液中分5批次加入45 g锌粉，于室温下搅拌反应5 h，薄层检验反应完成后，过滤，滤液浓缩至干，得21.7g 产物V，纯度为98.5%（HPLC）。

Claims

1.本发明旨在开发一种长春西汀中间体——1-(2',2'-二羧乙酯乙基)-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12,12b-八氢吲哚（2,3-a）喹嗪的合成方法，其特征在于：利用Wenkert’s 烯胺与2-羧乙酯丙烯酸乙酯在有机碱催化下进行加成反应，经简单还原步骤和常规处理等步骤获得了长春西汀中间体。

2.根据权利1要求所述方法，Wenkert’s 烯胺与2-羧乙酯丙烯酸乙酯进行加成反应的催化剂为有机胺，如三乙胺、二乙胺等，用量为反应物重量的4~10%；所用的反应介质为甲醇、乙醇或四氢呋喃等极性溶剂。

3.根据权利2要求所述方法，与Wenkert’s 烯胺加成的化合物2-羧乙酯丙烯酸乙酯的制备步骤为：在四颈瓶中加入27g~54g（0.13~0.26 mol）丙二酸二乙酯、39~78g 多聚甲醛、200~500 mL乙醇和8~15 mL 三乙胺，回流反应6~12 h，反应结束后，降温冷却并滤出固体，滤液减压蒸出乙醇，加入100~200 mL 水，洗涤，用分液漏斗分液，得25~50 g 无色油状液体化合物。

4.如权利1要求所述方法，Wenkert’s 烯胺与2-羧乙酯丙烯酸乙酯进行加成反应的具体操作步骤如下：向500~1000 mL 四颈瓶中加入19~40 g 化合物II、11~25 g2-羧乙酯基丙烯酸乙酯（III）、150~300 mL 干燥的叔丁醇和8~15 mL 三乙胺，加热回流5~10 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得红色油状物，将粗产物用石油醚（50~100 mL×3）洗涤，残余物溶于二氯甲烷，合并有机层，加入适量无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得16.8~33.0g 产物IV，纯度为97.5%（HPLC）。