CN105541840B - 关键中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了关键中间体及其合成方法，以及其在制备他达拉非方面的应用。本发明采用D‑色氨酸甲酯盐酸盐、3,4‑二羟基苯甲醛为原料经缩合环合、氯乙酰化、胺解环合反应生成所述制备他达拉非的关键中间体。本发明方法原料易得，突破现有技术因使用公安部门管制的易制毒化学品胡椒醛作为原料所存在的技术缺陷。制备过程中无需催化剂，收率高。所得关键中间体可以应用于制备他达拉非，简单易行，工艺稳定、成本低，适合工业化规模生产，其结构式如式（Ⅲ）所示：（Ⅲ）。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种关键中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE 5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市。由于他达拉非在临床治疗ED 具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特的药理作用，国内外专家对化学合成他达拉非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。
美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以二氯甲烷为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生P-S反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体；最后再与甲胺反应得到他达拉非。
Revell等人报道Two concise synthesis of cialis via the N-acylim-iniumPictet-Spengler reaction一文中提到的路线中将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28%。
由此可见，合成他达拉非的主要合成路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建β-四氢咔啉环是整个合成路线的关键，一方面，Pictet-Spengler（缩合环合）反应是构建β-四氢咔啉环最有效且常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受公安部门管制《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》的化学品，购买以及使用都非常不便。因此，探究高非对映选择性地合成他达拉非的中间体顺式咔啉的制备方法，同时寻找一种替代管制原料药用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有合成他达拉非技术的不足，提供一种新的合成他达拉非的关键中间体。
本发明要解决的另一技术问题是提供所述关键中间体的应用。
本发明要解决的还一技术问题是提供所述关键中间体的合成方法。该方法原料易得，不受管制，基于该原料的合成中间体的反应过程中，工艺条件温和，不需要催化剂，且收率高、后处理简单。
本发明的发明目的通过以下技术方案予以实现：
提供一种关键中间体（化合物Ⅲ），其结构式如式（Ⅲ）所示：
（Ⅲ）。
本发明同时提供所述关键中间体在制备他达拉非方面的应用。
本发明还提供了所述关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
S1.采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet-Spengler 反应制备得到（1R,3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸（化合物Ⅰ）；所述缩合环合Pictet-Spengler 反应采用的溶剂为低级醇、腈和硝基烷烃的任意一种。
S2.将步骤S1所得化合物1与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸（化合物Ⅱ）；
S3.将步骤S2所得（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与甲胺的水溶液或醇溶液发生胺解环合反应生成所述关键中间体。
优选地，步骤S1所述 D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛投料摩尔比为1:1.0～1.5 。
优选地，步骤S1所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和溶剂的质量体积比为1：6.0～15.0g/ml。
优选地，步骤S1所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇。
进一步优选地，步骤S1所述低级醇为异丙醇。
优选地，步骤S1所述腈为乙腈或丙腈。
优选地，步骤S1所述硝基烷烃为硝基甲烷。
优选地，步骤S2所述氯乙酰化反应是以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱，控温-10～30℃，滴加1.0～4.0摩尔当量的氯乙酰氯，蒸干溶剂，用甲醇或乙醇洗涤。
优选地，步骤S3所述甲胺的水溶液或醇溶液的摩尔当量2.0～6.0，低级醇2～20体积倍数做溶剂。加热反应1～6小时，直接过滤，用低级醇洗涤，过滤即可得关键中间体，步骤S3所述的低级醇为,甲醇或乙醇。
优选地，步骤S3所述甲胺的水溶液或醇溶液的摩尔当量2.0～6.0，优选的摩尔当量为2.0~3.0。
优选地，步骤S3所述甲胺水溶液的质量百分比浓度为30～40%。
步骤S1具体包括以下步骤：
S11.向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛，在一定温度下进行反应；
S12. D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛反应完全后所得产物经冷却、过滤和洗涤，烘干即得所述化合物1。
优选地，步骤S11所述反应的温度为60℃～120℃，反应的时间为6～24h。
优选地，步骤S12所述洗涤溶剂采用异丙醇。
步骤S2具体包括以下步骤：
S21.向步骤S12所得（1R，3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸中加入乙酸乙酯，搅拌下加入三乙胺，控温，滴加氯乙酰氯，滴完后室温下继续反应，旋蒸蒸干溶剂；
S22.将步骤S21反应溶剂蒸干，再向所得物质中加入乙醇，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得所述酰化物中间体；
步骤S3具体包括以下步骤：
S31.室温下，向（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸中加入甲醇，搅拌下加入甲胺水溶液或醇溶液，加热反应；
S32.反应后冷却，减压抽滤，洗涤，干燥，得到所述关键中间体。
优选地，S31所述的加热反应是加热至40-65℃回流温度反应6小时。
优选地，S32所述洗涤溶剂采用甲醇或乙醇。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的关键中间体，所得中间体不需要另加纯化处理，可以直接用于合成他达拉非，为他达拉非的生产制备提供新的技术方案。
本发明所述关键中间体经三步反应合成，首先采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料制备（1R,3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸（化合物Ⅰ），再将化合物Ⅰ与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸（化合物Ⅱ），将化合物Ⅱ与甲胺溶液发生胺解环合反应生成所述关键中间体。本发明方法原料易得，突破现有技术使用胡椒醛作为原料所存在的危险化学品、易制毒化学品等公安部门管制等技术缺陷。制备方法无需催化剂，反应结束后经简单过滤即得产物。所得关键中间体可以应用于制备他达拉非，简单易行，工艺稳定、收率高，每一步反应所得产物的纯度均在98%以上。避免了中间产物繁琐处理带来的损失，大大拓宽和提高了原料的使用效率，适合工业化规模生产。
附图说明
图1本发明化合物Ⅰ的合成路线图。
图2本发明化合物Ⅱ的合成路线图。
图3本发明关键中间体的合成路线图。
图4以本发明所述关键中间体合成他达拉非的路线图。
图5化合物Ⅰ的核磁鉴定结果。
图6化合物Ⅱ的核磁鉴定结果。
图7本发明关键中间体的核磁鉴定结果。
图8他达拉非的核磁鉴定结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施例使用的各种原料均可以通过常规市购得到，或根据本领域的常规方法制备得到，所用设备为实验常用设备。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升异丙醇，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，85℃下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.6克化合物Ⅰ，收率92%。合成路线图见附图1所示。
实施例2
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升丙腈，搅拌，加入1.5当量3,4-二羟基苯甲醛，85℃下反应16小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.2克化合物Ⅰ，收率 97%。合成路线图见附图1所示。
实施例3
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入375毫升甲醇，搅拌，加入1.5当量3,4-二羟基苯甲醛，60℃下反应24小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升甲醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到33.8克化合物Ⅰ，收率90%。合成路线图见附图1所示.。
实施例4
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升丁醇，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，120℃下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升丁醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.1克化合物Ⅰ，收率91%。合成路线图见附图1所示。
实施例5
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升乙腈，搅拌，加入1.0当量3,4-二羟基苯甲醛，80℃下反应10小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升乙腈洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.6克化合物Ⅰ，收率96%。合成路线图见附图1所示。
实施例6
在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升硝基甲烷，搅拌，加入1.2当量3,4-二羟基苯甲醛，100℃下反应6小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固体用50毫升硝基甲烷洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.9化合物Ⅰ，收率95 %。合成路线图见附图1所示。
实施例1至6所得化合物Ⅰ纯度均在98%以上，将所得化合物Ⅰ分别进行核磁鉴定，数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.83 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.89 (s, 1H),9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 11.0, 3.9 Hz), 6.84 (q, 3H, J = 8.0Hz), 5.75 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m,1H)。证明实施例1至6所得所得化合物Ⅰ为（1R，3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸，结构式如式（Ⅰ）所示，核磁鉴定结果如附图5所示。
（Ⅰ）。
实施例7
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物化合物Ⅰ为原料，制备合成酰化物中间体（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸。制备路线如图2所示。
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升乙酸乙酯，搅拌下加入2.5当量三乙胺， 冰浴，然后慢慢滴加1.0当量的氯乙酰氯，滴完后继续反应2小时，蒸干溶剂，加入90毫升乙醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升乙醇洗涤，干燥，得28.3克化合物Ⅱ，产率83%，纯度98%以上。
实施例8
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物Ⅰ为原料，制备合成酰化物中间体（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸。制备路线如图2所示。
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.5当量N,N-二异丙基乙胺，控制温度在30℃，然后慢慢滴加4.0当量的氯乙酰氯，滴完后继续反应2小时，旋蒸蒸干溶剂，加入90毫升甲醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升甲醇洗涤，干燥，得27.8克化合物Ⅱ，产率82%，纯度98%以上。
实施例9
本实施例以实施例1至6任一实施例制备得到的化合物Ⅰ为原料，制备合成酰化物中间体（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸。制备路线如图2所示。
在反应瓶中加入30.8克化合物Ⅰ，室温下加入500毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.5当量三乙胺，控制温度在-10℃，然后慢慢滴加2.0当量的氯乙酰氯，滴完后室温继续反应2小时，旋蒸蒸干溶剂，加入90毫升乙醇，搅拌20分钟，过滤，滤饼用30毫升甲醇洗涤，干燥，得29.5克化合物Ⅱ，产率87%，纯度98%以上。
实施例10
其他同实施例7。不同的是三乙胺的加入量为2.0当量。本实施例产率 79%，纯度98%以上。
实施例11
其他同实施例8。不同的是滴完氯乙酰氯后室温继续搅拌1小时。本实施例产率81%，纯度98%以上。
将实施例7至11任一例所得的化合物Ⅱ进行核磁鉴定，数据为：1HNMR(400MHz,DMSO): 10.87 (s, 1H), 8.82 (d, 2H, J = 47.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz),7.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.06 (dt, 2H, J = 28.8, 7.2 Hz), 6.73 (s, 1H),6.69-6.53 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 5.26-5.12 (m, 1H), 4.84 (d, 1H,J = 13.8 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.44 (t, 1H, J = 16.4 Hz), 3.13-2.96(m, 4H)。核磁鉴定结果如附图6所示。化合物Ⅱ的结构式如式（Ⅱ）所示：
（Ⅱ）。
实施例12
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升甲醇，搅拌下加入2.0当量30%的甲胺水溶液，加热到65℃反应6小时，冷却，减压抽滤，用50毫升甲醇洗涤，烘箱干燥，得到22.7克的化合物Ⅲ，产率89%，纯度98%以上。
实施例13
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升甲醇，搅拌下加入3.0当量30%的甲胺醇溶液，加热到50℃反应1小时，冷却，减压抽滤，用50毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到23.0克的化合物Ⅲ，产率90%，纯度98%以上。
实施例14
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升乙醇，搅拌下加入4.0当量40%的甲胺的水溶液，加热到60℃反应6小时，冷却，减压抽滤，用50毫升甲醇洗涤，烘箱干燥，得到23.4克的化合物Ⅲ，产率92%，纯度98%以上。
实施例15
以实施例7至11任一实施例制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备合成关键中间体(6R,12aR)-6-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。制备路线如图3所示。
在反应瓶加入28.0克化合物Ⅱ，室温下加入300毫升乙醇，搅拌下加入6.0当量40%的甲胺的水溶液，加热到40℃反应5小时，冷却，减压抽滤，用50毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到22.9克的化合物Ⅲ，产率90%，纯度98%以上。
实施例12至15任一例所得关键中间体（化合物Ⅲ）的相应的核磁鉴定数据为：1HNMR (400 MHz, DMSO): 11.03 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 7.7, Hz),7.29 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.83 (dd, 1H, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.19 (d, 1H, J =16.2 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 15.7, 4.7 Hz), 3.01-2.89(m, 4H)。核磁鉴定结果如附图7所示。关键中间体的结构式如式（Ⅲ）所示：
（Ⅲ）。
实施例16应用实验
在反应瓶中加入20.0克关键中间体（化合物Ⅲ），室温下加入2.2当量碳酸铯，再加入120毫升N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下加入3.0当量的二溴甲烷，加热到80℃反应8小时，冷却，反应液倒入300毫升水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼先用80毫升水洗涤，再用30毫升乙醇洗涤，烘箱干燥，得到19.2克他达拉非，产率93%，纯度98%以上。
产物的相应的核磁鉴定数据为：1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.10 (s, 1H), 7.55(d, 1H, J = 7.7, Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.11-6.95 (m, 2H), 6.87 (s，1H), 6.79 (d, 2H, J = 0.9 Hz), 6.13 (s, 1H), 5.93 (s,1H), 5.77 (s, 1H), 4.40(dd, 1H, J = 12.0, 4.1 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 17.2Hz), 3.60-3.47 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 3H)。核磁鉴定结果如附图8所示。产物的结构式如式（Ⅳ）所示：
（Ⅳ）。
Claims (11)
1.一种关键中间体，其特征在于，其结构式如式(Ⅲ)所示：
2.权利要求1所述关键中间体在制备他达拉非方面的应用。
3.权利要求1所述关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet-Spengler反应制备得到(1R,3R)-甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸；所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、腈或硝基烷烃的任意一种；
S2.将步骤S1所得(1R，3R)-甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成(1R，3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸；
S3.将步骤S2所得(1R，3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与甲胺水溶液或醇溶液发生胺解环合反应生成所述关键中间体；
步骤S2所述氯乙酰化反应是以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱，控温-10～30℃，滴加1.0～4.0摩尔当量的氯乙酰氯。
4.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1所述腈为乙腈或丙腈。
5.根据权利要求4所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1所述所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为异丙醇。
6.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1所述硝基烷烃为硝基甲烷。
7.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3所述甲胺的水溶液或醇溶液的摩尔当量2.0～6.0。
8.根据权利要求7所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3所述 甲胺的水溶液或醇溶液的摩尔当量为2.0～3.0。
9.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3所述胺解环合反应是以2～20体积倍数的甲醇或乙醇做溶剂；反应的时间为1～6小时。
10.根据权利要求3至9任一项所述关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1具体包括以下步骤：
S11.向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛，在一定温度下进行反应；
S12.D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛反应完全后所得产物经冷却、过滤和洗涤，烘干得到(1R，3R)-甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸；
步骤S2具体包括以下步骤：
S21.向步骤S12所得(1R，3R)-甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸中加入乙酸乙酯，搅拌下加入三乙胺，控温，滴加氯乙酰氯，滴完后继续反应，至反应完全；
S22.将步骤S21反应溶剂蒸干，再向所得物质中加入甲醇或乙醇，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得(1R，3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸；
步骤S3具体包括以下步骤：
S31.向(1R，3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸中加入甲醇，搅拌下加入甲胺水溶液或醇溶液，加热反应；
S32.反应后冷却，减压抽滤，洗涤，干燥，得到所述关键中间体。
11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤S31所述的加热反应是加热至40-65℃温度进行反应；步骤S32所述洗涤溶剂采用甲醇或乙醇。
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