CN104557920B - 一种他达那非中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的制备化合物(II)的方法，其包括：步骤1)D‑色氨酸、甲醇与甲苯混合，滴加氯化亚砜，然后在70‑85℃反应，得到D‑色氨酸甲酯盐酸盐，其结构如式(III)所示：步骤2)D‑色氨酸甲酯盐酸盐、化合物(IV)与腈类溶剂混合，搅拌均匀后升温至75～85℃进行反应，

Description

一种他达那非中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进的他达那非中间体D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
他达那非，也称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮,式(I)所示化合物，商品名“西力士”，是一种口服的PDE5抑制剂，用于勃起功能障碍(ED)。他达那非于2003年12月在美国上市，为一天口服一次剂型。在美国和欧洲还被批准用于良性前列腺增生和肺动脉高压。
美国专利US 5859006首次公开了用如下所示的路线制备他达那非的方法。
其中D-色氨酸甲酯盐酸盐由D-色氨酸和氯化亚砜在甲醇中回流制备得到，该方法反应剧烈，且使用大量的氯化亚砜，腐蚀性强且存在安全隐患，且后处理比较繁琐，会用到MTBE(甲基叔丁基醚)，气味大成本高，收率低。
发明内容
本发明第一个目的是提供一种氯化亚砜用量少，后处理简便的制备D-色氨酸甲酯盐酸盐的方法。
本发明第二个目的是提供一种立体选择性高的制备化合物(II)的方法。
本发明提供一种改进的制备化合物(II)的方法，其包括：
步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合，滴加氯化亚砜，然后在70-85℃反应，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，其结构如式(III)所示：
步骤2)D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物(IV)与腈类溶剂混合，搅拌均匀后升温至75～85℃进行反应，
所述D-色氨酸与甲醇与甲苯的质量体积比(g/ml)为1:10-15:1.5:3，优选1:13:2。
所述D-色氨酸与氯化亚砜的质量比为2:1-1:1，优选1.5:1-1.1:1。
在一些实施例中，步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合后降温至0℃，然后缓慢滴加氯化亚砜。
本发明所述的反应，采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当D-色氨酸(III)所示化合物的HPLC纯度小于或等于0.5％时即视为反应结束，反应时间通常在6小时以下。
步骤1)反应结束后，将反应液冷却至0℃搅拌析晶搅拌约2至3小时，产品析出，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50℃下真空干燥。
步骤2)所述腈类溶剂为乙腈、丙腈或苯丙腈中的一种或几种，在某些实施例中为乙腈，所述腈类溶剂与D-色氨酸甲酯盐酸盐的体积质量比(ml/g)为5ml/g至15ml/g，优选10ml/g。
所述步骤2)包括：D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物(IV)与乙腈混合，搅拌均匀，升温至75～85℃，回流反应16h，HPLC检测反应进行；反应完后，降温至20-30℃，搅拌析晶4h；抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50℃下真空干燥6-8h。
本发明所提供的改进的D-色氨酸甲酯盐酸盐(II)所示化合物的制备方法，获得以下有益效果：1.步骤1)氯化亚砜的用量大大减少，降低了反应的危险性和对设备的腐蚀性，后处理简单，直接冷却析晶即可，收率在90％以上。2.步骤2)采用腈类溶剂提高立体选择性，对映体过剩量(ee％)在99％以上，产率90％以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得，如化合物(IV)购买自成都建中香料香精有限公司。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，mL表示毫升。
实施例1D-色氨酸甲酯盐酸盐的制备
将D-色氨酸(50g)加入到甲苯(650ml)和甲醇(105ml)的混合溶液中搅拌均匀，在0摄氏度下缓慢滴加氯化亚砜(38.6g)，滴加完毕后升温至75～80℃回流反应4小时后，反应结束，将反应液冷却至0摄氏度下搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50℃下真空干燥6h，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，白色粉末固体。收率95％，HPLC纯度99％。
实施例2化合物(II)的制备方法
向反应瓶中，加入定量的D-色氨酸甲酯盐酸盐(50g)、化合物(IV)(32.5g)、乙腈(500ml)，搅拌均匀，升温至75～85℃，回流反应16h，HPLC检测反应进行；反应完后，降温至25±5℃，搅拌析晶4h；抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50℃下真空干燥6-8h，得到白色固体的收率94.2％，化合物(II)的HPLC纯度98.175％，对映体过剩量(ee％)为99.12％。
实施例3HPLC检测条件
1.中控及中间体分析方法如下：
2.化合物(II)手性异构体分析方法：
色谱柱：CHIRAL PAK AS-H(4.6*250mm，5μm)；
流动相：正己烷-乙醇(含0.1％DEA)＝40:60(在线混合)；
流速：0.5ml/min；柱温：30℃；波长：225nm。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备化合物(II)的方法，其包括：
步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合，滴加氯化亚砜，然后在70-85℃反应，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，其结构如式(III)所示：
步骤2)D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物(IV)与腈类溶剂混合，搅拌均匀后升温至75～85℃进行反应，
2.如权利要求1所述的方法，所述D-色氨酸与甲醇与甲苯的质量体积比(g/ml)为1:10-15:1.5-3。
3.如权利要求2所述的方法，所述D-色氨酸与甲醇与甲苯的质量体积比(g/ml)为1:13:2。
4.如权利要求1所述的方法，所述D-色氨酸与氯化亚砜的质量比为2:1-1:1。
5.如权利要求4所述的方法，所述D-色氨酸与氯化亚砜的质量比为1.5:1-1.1:1。
6.如权利要求1所述的方法，所述步骤1)D-色氨酸、甲醇与甲苯混合后降温至0℃，然后缓慢滴加氯化亚砜。
7.如权利要求1所述的方法，步骤1)反应结束后，将反应液冷却至0℃搅拌析晶搅拌2至3小时，产品析出，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50℃下真空干燥。
8.如权利要求1所述的方法，步骤2)所述腈类溶剂为乙腈、丙腈或苯丙腈中的一种或几种，所述腈类溶剂与D-色氨酸甲酯盐酸盐的体积质量比为10ml/g。
9.如权利要求1所述的方法，所述步骤2)包括：D-色氨酸甲酯盐酸盐、化合物(IV)与乙腈混合，搅拌均匀，升温至75～85℃，回流反应16h，HPLC检测反应进行；反应完后，降温至20-30℃，搅拌析晶4h；抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50℃下真空干燥6-8h。
10.如权利要求1所述的方法，其包括：步骤1)将D-色氨酸50g加入到甲苯650ml和甲醇105ml的混合溶液中搅拌均匀，在0摄氏度下缓慢滴加氯化亚砜38.6g，滴加完毕后升温至75～80℃回流反应4小时后，反应结束，将反应液冷却至0摄氏度下搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，在50℃下真空干燥6h，得到D-色氨酸甲酯盐酸盐，白色粉末固体；
步骤2)向反应瓶中，加入定量的D-色氨酸甲酯盐酸盐50g、化合物(IV)32.5g、乙腈500ml，搅拌均匀，升温至75～85℃，回流反应16h，HPLC检测反应进行；反应完后，降温至25±5℃，搅拌析晶4h；抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，50℃下真空干燥6-8h，得到白色固体。
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