CN103347861B - 季铵盐 - Google Patents
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Abstract
式(5)所示的季铵盐可以用作在碱性条件下的稳定性优异的催化剂。(式中，R1表示碳原子数1～4的烷基，R2表示碳原子数1～10的烷基，R3表示可以被一个以上的苯基取代的碳原子数1～10的烷基或具有选自碳原子数1～10的烷基及三氟甲基中的1个以上的基团的苯基，R4表示碳原子数1～4的烷基，R5表示碳原子数1～10的烷基，C*表示不对称碳原子，X-表示卤化物离子)。
Description
技术领域
本发明涉及季铵盐及使用其的环丙烷化合物的制造方法，特别是，涉及作为不对称催化剂有用的光学活性的季铵盐以及将光学活性的季铵盐用作不对称催化剂的光学活性环丙烷化合物的制造方法。
背景技术
对于(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯等的环丙烷化合物，已知的是作为抗C型肝炎药等的医药品的制造中间体是有用的(例如，参照Organic Process Research&Development2010年，第14卷，第692～700页。)
根据上述文献，作为环丙烷化合物的制造方法，已知如下方法：使N-苯基亚甲基甘氨酸酯与(E)-1，4-二溴-2-丁烯，在N-苄基辛可尼定(cinchonidine)化合物及氢氧化钠的存在下反应，获得(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯。该方法中，相对于N-苯基亚甲基甘氨酸酯1摩尔，使用0.03摩尔的N-苄基辛可尼定化合物作为不对称催化剂，进一步在氢氧化钠的存在下进行反应。
上述方法中用作不对称催化剂的N-苄基辛可尼定化合物未必能够充分满足碱性条件下的稳定性。因此，若在氢氧化钠存在下的反应中使用N-苄基辛可尼定化合物，则反应中有时N-苄基辛可尼定化合物分解。在该情况下，存在必须使用大量的N-苄基辛可尼定化合物的问题。
因此，要求开发出在碱性条件下的稳定性优异的新型催化剂。
发明内容
本发明提供能够用作在碱性条件下的稳定性优异的催化剂的式(5)所示的季铵盐。
即，本发明如下所述。
〔1〕式(5)所示的季铵盐。
(式中，R1表示碳原子数1～4的烷基，R2表示碳原子数1～10的烷基，R3表示可以被一个以上的苯基取代的碳原子数1～10的烷基；或可以具有选自碳原子数1～10的烷基及三氟甲基中的一个以上的基团的苯基，R4表示碳原子数1～4的烷基，R5表示碳原子数1～10的烷基，C*表示不对称碳原子，X-表示卤化物离子。)
〔2〕根据前述〔1〕所述的季铵盐，式(5)所示的季铵盐为基于C*的不对称碳原子的光学活性的化合物。
〔3〕根据前述〔1〕或〔2〕所述的季铵盐，式(5)中的R1及R4均为甲基。
〔4〕根据前述〔1〕～〔3〕中任一项所述的季铵盐，式(5)中的R2及R5均为甲基。
〔5〕根据前述〔1〕～〔4〕中任一项所述的季铵盐，式(5)中的R3为乙基、丁基、己基、辛基、2-苯基乙基或对甲苯基。
〔6〕一种式(3)所示的环丙烷化合物的制造方法，其包括在式(5)所示的季铵盐及碱的存在下，使式(1)所示的化合物与式(2)所示的化合物反应的工序。
(式中，R1表示碳原子数1～4的烷基，R2表示碳原子数1～10的烷基，R3表示可以被一个以上的苯基取代的碳原子数1～10的烷基；或可以具有选自碳原子数1～10的烷基及三氟甲基中的一个以上的基团的苯基，R4表示碳原子数1～4的烷基，R5表示碳原子数1～10的烷基，C*表示不对称碳原子，X-表示卤化物离子。)
(式中，Ar1表示可以被取代的苯基或可以被取代的萘基，R表示碳原子数1～12的烷基或碳原子数2～12的烯基。)
(式中，Y1及Y2各自独立地表示卤素原子、碳原子数1～6的烷烃磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷烃磺酰氧基或苯磺酰氧基。这里，该苯磺酰氧基中所含的氢原子可以各自独立地被选自碳原子数1～6的烷基、卤素原子及硝基中的一个以上的基团取代。)
(式中，Ar1及R与上述相同。C*1及C*2表示不对称碳原子，在C*1为R构型的情况下C*2为S构型，在C*1为S构型的情况下C*2为R构型。)
〔7〕根据前述〔6〕所述的制造方法，式(5)所示的季铵盐及式(3)所示的环丙烷化合物均为光学活性。
具体实施方式
式(5)中的R1表示碳原子数1～4的烷基。作为碳原子数1～4的烷基，可列举出例如，碳原子数1～4的直链状的烷基，具体例为甲基、乙基、丙基及丁基。R1优选为甲基。
式(5)中的R2表示碳原子数1～10的烷基。作为碳原子数1～10的烷基，可列举出例如，碳原子数1～10的直链状或分支状的烷基，具体例为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、壬基及癸基。R2优选为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，更优选为甲基。
式(5)中的R3表示可以被一个以上的苯基取代的碳原子数1～10的烷基；或可以具有选自碳原子数1～10的烷基及三氟甲基中的一个以上的基团的苯基。
作为可以被一个以上的苯基取代的碳原子数1～10的烷基，可列举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基及2-苯基乙基。
作为可以具有选自碳原子数1～10的烷基及三氟甲基中的基团的苯基，可列举出例如，苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基及2-甲基-3-三氟甲基苯基。
R3优选为可以被一个以上的苯基取代的碳原子数2～8的烷基、或被一个以上的碳原子数1～10的烷基取代的苯基，更优选为2-苯基乙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，进一步优选为2-苯基乙基。
式(5)中的R4表示碳原子数1～4的烷基。作为碳原子数1～4的烷基，可列举出例如，碳原子数1～4的直链状的烷基，具体例为甲基、乙基、丙基及丁基。R4优选为甲基。
式(5)中的R5表示碳原子数1～10的烷基。作为碳原子数1～10的烷基，可列举出例如，碳原子数1～10的直链状或分支状的烷基，具体例为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基、壬基及癸基。R5优选为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，更优选为甲基。
式(5)中的X-表示卤化物离子。作为卤化物离子，可列举出例如，氯化物离子、溴化物离子及碘化物离子。X-优选为氯化物离子或溴化物离子，更优选为溴化物离子。
作为式(5)所示的季铵盐(化合物(5))，具体来说，可列举出例如，以下的式(5-1)～(5-12)所示的季铵盐、以及它们的镜像异构体。
化合物(5)优选为式(5-1)所示的季铵盐、式(5-5)所示的季铵盐、式(5-6)所示的季铵盐、式(5-7)所示的季铵盐、式(5-8)所示的季铵盐、式(5-9)所示的季铵盐、式(5-10)所示的季铵盐、式(5-11)所示的季铵盐、式(5-12)所示的盐或它们的镜像异构体，更优选为式(5-5)所示的季铵盐、式(5-8)所示的季铵盐、式(5-9)所示的季铵盐、式(5-10)所示的季铵盐、式(5-11)所示的季铵盐、式(5-12)所示的季铵盐或它们的镜像异构体，进一步优选为式(5-5)所示的季铵盐或其镜像异构体。
化合物(5)通过式(6)所示的化合物(化合物(6))与式(7)所示的化合物(化合物(7))反应(铵盐生成反应)而制造。
(式中，R5与上述相同，X表示卤素原子。)
(式中，R3、R4及C*与上述相同。)
式(6)中的X表示卤素原子(例如，氯原子、溴原子及碘原子)，X优选为氯原子或溴原子，更优选为溴原子。
化合物(6)通过例如，Tetra hedron Letters，第44卷，2003年，第5629-5632页中记载的方法制造。
化合物(7)通过例如以下所示的方法制造。
首先，使式(7-1)所示的化合物(化合物(7-1-1))与式(7-1-2)所示的化合物(化合物(7-1-2))或其酸加成盐，在三乙基胺等的叔胺的存在下或非存在下反应，保护所得的式(7-2)所示的化合物(化合物(7-2))中所含的氨基(-NH2)，使所得的式(7-3)所示的化合物(化合物(7-3))、氢化钠等的碱、与烷基化剂反应，对所得的式(7-4)所示的化合物(化合物(7-4))中所含的保护氨基进行脱保护，由此可以获得化合物(7)。
R3——Mg——Br (7-1-1)
(式中，R3与上述相同。)
(式中，R4与上述相同，R6表示例如，甲基、乙基、苄基等的烃基。)
(式中，R3、R4及C*与上述相同。)
(式中，R3、R4及C*与上述相同，P1表示例如苄基、2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等的保护基。)
(式中，R1、R2、R3、R4、P1及C*与上述相同。)
这里，烷基化剂为能够在化合物(7-3)中导入R1所示的碳原子数1～4的烷基及R2所示的碳原子数1～10的烷基的烷基化剂，作为具体例，可列举出碘甲烷、碘乙烷、1-碘丁烷及二甲基硫酸。
铵盐生成反应优选在碱的存在下进行。作为所述碱，可列举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化铯等的碱金属氢氧化物、碳酸钾及碳酸钠等的碱金属碳酸化合物、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的碱金属碳酸氢化合物、以及三乙基胺及二异丙基乙基胺等的叔胺。
碱优选为碱金属碳酸化合物或碱金属碳酸氢化合物，更优选为碳酸氢钠。
铵盐生成反应优选为在溶剂中进行。作为溶剂，可列举出例如，脂肪族烃溶剂、芳香族溶剂、醚溶剂、醇溶剂、腈溶剂、酮溶剂、氯代脂肪族烃溶剂及非质子性极性溶剂。这些溶剂可以单独使用，也可以混合2种以上使用。
作为脂肪族烃溶剂，可列举出例如，戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷及石油醚。
作为芳香族溶剂，可列举出例如，苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α，α，α-三氟甲基苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，2，3-三氯苯及1，2，4-三氯苯。
作为醚溶剂，可列举出例如，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、茴香醚及二苯基醚。
作为醇溶剂，可列举出例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊基醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇单异丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单异丁醚、乙二醇单叔丁醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚、二乙二醇单异丙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单异丁醚及二乙二醇单叔丁醚。
作为腈溶剂，可列举出例如，乙腈、丙腈及苯腈。
作为酮溶剂，可列举出例如，丙酮、甲乙酮及甲基异丁基酮。
作为氯代脂肪族烃溶剂，可列举出例如，二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷。
作为非质子性极性溶剂，可列举出例如，二甲亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮。
铵盐生成反应中的溶剂优选为腈溶剂或酮溶剂，更优选为酮溶剂。
铵盐生成反应例如通过以下方法进行。
(i)通过向化合物(7)与溶剂的混合物中添加化合物(6)及碱，将所得混合物调节到后述的反应温度，使化合物(6)与化合物(7)反应的方法；
(ii)向化合物(6)与溶剂的混合物中添加化合物(7)及碱，将所得混合物调节到后述的反应温度，由此使化合物(6)与化合物(7)反应的方法；
(iii)将化合物(7)与溶剂的混合物调节到后述的反应温度，向其中添加化合物(6)及碱，由此使化合物(6)与化合物(7)反应的方法；
(iv)将化合物(6)与溶剂的混合物调节到后述的反应温度，向其中添加化合物(7)及碱，由此使化合物(6)与化合物(7)反应的方法；
(v)将溶剂及碱调节到后述的反应温度，向其中添加化合物(6)及化合物(7)，由此使化合物(6)与化合物(7)反应的方法。
相对于化合物(6)1摩尔，铵盐生成反应中的化合物(7)的使用量例如为0.8～4摩尔的范围内，优选为1～2摩尔的范围内，更优选为1.0～1.5摩尔的范围内。在化合物(7)的使用量不足0.8摩尔的情况下，化合物(5)的收率处于降低的趋势。
相对于化合物(6)1摩尔，铵盐生成反应中的碱的使用量例如为0.5～2摩尔的范围内，优选为0.8～1.5摩尔的范围内，更优选为1.0～1.3摩尔的范围内。碱的使用量不足a0.8摩尔的情况下，化合物(5)的收率处于降低的趋势。
在溶剂的存在下进行铵盐生成反应的情况下，相对于化合物(6)1g，溶剂的使用量例如为1～50mL的范围内、优选为2～20mL的范围内。
铵盐生成反应中的反应温度为选自例如40℃～100℃的范围的温度，优选为选自45℃～80℃的范围的温度。在反应温度不足45℃的情况下，铵盐生成反应的速度处于变慢的倾向，在反应温度超过100℃的情况下，化合物(5)的收率处于降低的趋势。
铵盐生成反应结束后，所得的化合物(5)可以分离，也可以不分离。对于化合物(5)，将铵盐生成反应结束后的反应混合物根据需要施加例如中和、提取洗涤、水洗等的后处理后，实施例如冷却晶析、浓缩晶析等的晶析处理，回收析出物，由此能够分离。通过将分离后的化合物(5)例如利用再结晶进行精制，从而能够提高化合物(5)的化学纯度，在化合物(5)为光学活性的情况下，能够提高光学纯度。在化合物(5)为光学活性的情况下，其光学纯度没有限定，例如为90％e.e.(以下，e.e表示镜像体过剩率。)以上，优选为95％e.e.以上，进一步优选为98％e.e.以上。
如此获得的化合物(5)可以用作催化剂。在化合物(5)为光学活性的情况下，所述化合物(5)可以用作不对称催化剂。另外，化合物(5)与例如N-苄基辛可尼定化合物等相比，在碱性条件下的稳定性优异。因此，化合物(5)即使是在碱存在下的反应中用作催化剂的情况下，也能够抑制所述反应中的分解，与使用N-苄基辛可尼定化合物的情况相比，能够削减使用量。
以下，详细说明将化合物(5)用作催化剂的光学活性环丙烷化合物的制造方法。
通过在化合物(5)及碱的存在下，使式(1)所示的化合物(化合物(1))与式(2)所示的化合物(化合物(2))反应，能够制造式(3)所示的环丙烷化合物(化合物(3))。将所述反应记为本催化剂反应。
式(1)中的Ar1表示可以被取代的苯基或可以被取代的萘基。这里，萘基可以是1-萘基及2-萘基中的任一个。作为苯基及萘基可以具有的取代基，可列举出例如，碳原子数1～12的烷基、碳原子数1～12的烷氧基、卤素原子(例如，氟原子、氯原子及溴原子)、硝基、氰基及三氟甲基。
这里，作为碳原子数1～12的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十-烷基及十二烷基等的碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基、以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基等的碳原子数3～12的环状的烷基，作为碳原子数1～12的烷氧基，可列举出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基及辛氧基等的碳原子数1～12的直链状或支链状的烷氧基、以及环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基及环辛氧基等的碳原子数3～12的环状的烷氧基。
作为Ar1的具体例，可列举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-(三氟甲基)苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基及3，4，5-三氯苯基。
Ar1优选为可以被取代的苯基、更优选为可以被卤素原子取代的苯基、进一步优选为苯基或4-氯苯基。
式(1)中的R表示碳原子数1～12的烷基或碳原子数2～12的烯基。作为碳原子数1～12的烷基，可列举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基等的碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基、以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基等的碳原子数3～12的环状的烷基。作为R所示的碳原子数2～12的烯基，可列举出例如，乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基及3-甲基-2-丁烯基等的直链状或支链状烯基、以及1-环己烯基等的环状烯基。
R优选为碳原子数1～12的烷基、更优选为乙基或叔丁基、进一步优选为乙基。
作为化合物(1)，可列举出例如，N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-1-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-2-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-甲基苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-甲氧基苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-氟苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基甘氨酸乙酯、N-(3-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯、N-苯基亚甲基甘氨酸叔丁酯、N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸叔丁酯、N-苯基亚甲基甘氨酸甲酯及N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸甲酯。
化合物(1)优选为N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-1-基亚甲基甘氨酸乙酯或N-(4-氯苯基)亚甲基甘氨酸乙酯。
就化合物(1)而言，其可以通过例如将甘氨酸乙酯盐酸盐等的甘氨酸酯作为原料，利用Organic Process Research&Development2010年，第14卷，第692～700页中记载的方法等而制造。另外，还可以使用N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯等的市售品。
式(2)中的Y1及Y2分别独立地表示卤素原子、碳原子数1～6的烷烃磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷烃磺酰氧基或苯磺酰氧基。作为卤素原子，可列举出例如，氯原子、溴原子及碘原子，
作为碳原子数1～6的烷烃磺酰氧基，可列举出例如，甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、丁烷磺酰氧基、戊烷磺酰氧基及己烷磺酰氧基，作为碳原子数1～6的全氟烷烃磺酰氧基，可列举出例如，三氟甲烷磺酰氧基、五氟乙烷磺酰氧基、全氟丙烷磺酰氧基及全氟己烷磺酰氧基。
这里，苯磺酰氧基中所含的氢原子可以各自独立地被选自碳原子数1～6的烷基、卤素原子及硝基中的一个以上的基团取代。作为碳原子数1～6的烷基，可列举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及叔丁基，作为卤素原子，可列举出例如，氟原子、氯原子及溴原子。作为具有所述取代基的苯磺酰氧基，可列举出例如，4-甲基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、2，4-二硝基苯磺酰氧基、4-氟苯磺酰氧基及五氟苯磺酰氧基。
Y1及Y2各自独立地优选为氯原子、溴原子或甲烷磺酰氧基、更优选为溴原子。
作为化合物(2)，可列举出例如，(E)-1，4-二溴-2-丁烯、(E)-1，4-二氯-2-丁烯、(E)-1，4-二甲烷磺酰氧基-2-丁烯及(E)-1-溴-4-氯-2-丁烯。化合物(2)优选为(E)-1，4-二溴-2-丁烯或(E)-1，4-二氯-2-丁烯、更优选为(E)-1，4-二溴-2-丁烯。
化合物(2)可以通过公知的方法制造，另外，还可以直接使用市售品。
式(3)中的Ar1及R与式(1)中的Ar1及R意思相同。
化合物(3)是在相对于环丙烷环平面互相不同的面侧具有-N＝CH-Ar1所示的芳基亚甲基氨基和-CH＝CH2所示的乙烯基的化合物。
化合物(3)中，作为其光学异构体，存在在相对于环丙烷环平面为相同面侧具有芳基亚甲基氨基和乙烯基的式(3c)及式(3d)所示的异构体。以下有时将这些异构体总称为非对映异构体(3c-d)。
(式中，Ar1及R与上述意思相同。)
(式中，Ar1及R与上述意思相同。)
作为化合物(3)，可列举出例如，(1S，2R)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1S，2R)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯、(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯、(1S，2R)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯、(1S，2R)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯、(1S，2R)-1-(N-萘-1-基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1R，2S)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯、(1R，2S)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯、(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯、(1R，2S)-1-[N-(4-氯苯基)亚甲基]氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯及(1R，2S)-1-(N-萘-1-基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。
作为用于本催化剂反应的碱，可列举出例如，氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化铯等的碱金属氢氧化物、碳酸钾及碳酸钠等的碱金属碳酸化合物、以及、三乙基胺及二异丙基乙基胺等的叔胺。该碱优选为碱金属氢氧化物、更优选为氢氧化钾。
本催化剂反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可列举出例如，脂肪族烃溶剂、芳香族溶剂、醚溶剂、醇溶剂、腈溶剂、酯溶剂、氯代脂肪族烃溶剂、非质子性极性溶剂及水。这些溶剂可以单独使用，也可以混合2种以上使用。
作为脂肪族烃溶剂，可列举出例如，戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷及石油醚，作为芳香族溶剂，可列举出例如，苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α，α，α-三氟甲基苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，2，3-三氯苯及1，2，4-三氯苯。作为醚溶剂，可列举出例如，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、茴香醚及二苯基醚。作为醇溶剂，可列举出例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊基醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇单异丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单异丁醚、乙二醇单-叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚、二乙二醇单异丙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单异丁醚及二乙二醇单-叔丁基醚。作为腈溶剂，可列举出例如，乙腈、丙腈及苯腈。作为酯溶剂，可列举出例如，醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸叔丁酯、醋酸戊酯及醋酸异戊酯。作为氯代脂肪族烃溶剂，可列举出例如，二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷。作为非质子性极性溶剂，可列举出例如，二甲亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙二醇酯、碳酸丙二醇酯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮。
本催化剂反应中所用的溶剂优选混合使用水和除水以外的溶剂，更优选混合使用水与芳香族溶剂或醚溶剂，进一步优选混合使用水与甲苯或叔丁基甲基醚。
本催化剂反应中，化合物(2)的使用量相对于化合物(1)1摩尔，优选为0.8～20摩尔的范围内、更优选为0.9～5摩尔的范围内。
本触反应中，化合物(5)的使用量没有限定，相对于化合物(1)1摩尔，优选为0.00001～0.2摩尔的范围内、更优选为0.0005～0.01摩尔的范围内。
本催化剂反应中，碱的使用量相对于化合物(1)1摩尔，优选为2～30摩尔的范围内、更优选为4～15摩尔的范围内。
本催化剂反应在溶剂的存在下进行的情况下，溶剂的使用量没有限定，相对于化合物(1)1g，优选为1～100mL的范围内、更优选为3～30mL的范围内。
本催化剂反应的反应温度优选从-30～70℃的范围内选择、更优选从-10～40℃的范围内选择。
本催化剂反应的反应时间可以根据化合物(5)的使用量、反应温度等进行调节，优选为1～120小时的范围内。
本催化剂反应的进行程度可以通过例如，气相色谱、液相色谱等的分析手段进行确认。
本催化剂反应中的反应试剂的混合方法没有限定，可列举出例如以下方法：将化合物(1)根据需要与溶剂混合，向其中添加化合物(2)及化合物(5)后，将所得的混合物调整到反应温度，向调整到反应温度的混合物中添加碱。
在使用光学活性的化合物(5)的情况下，本催化剂反应结束后，所得的化合物(3)为光学活性、其光学纯度为例如60％e.e.左右～95％e.e.左右的范围。
在作为与非对映异构体(3c-d)的混合物而获得化合物(3)的情况下，从使化合物(3)的精制变得容易的观点出发，优选将非对映异构体(3c-d)转换为式(8)所示的7元环化合物(化合物(8))。由非对映异构体(3c-d)向7元环化合物(7)的转换可以在上述本反应的条件下进行(参照非专利文献1。)，在非对映异构体(3c-d)未被转换为化合物(8)的情况、向化合物(8)的转换不充分的情况下，可以通过例如加热至50℃左右～80℃左右，将非对映异构体(3c-d)转换为化合物(8)。加热时间优选为1分钟左右～10小时左右。
(式中，Ar1及R与上述意思相同。)
在由非对映异构体(3c-d)转换为化合物(8)后，化合物(3)与化合物(8)的比为例如化合物(3)∶化合物(8)＝8∶1左右～40∶1左右的范围内。
所得的化合物(3)可以分离，也可以不分离。在分离的情况下，对本催化剂反应结束后的反应混合物赋予例如，中和、提取洗涤、水洗、浓缩等的后处理，根据需要赋予活性炭处理、二氧化硅处理、氧化铝处理等的吸附处理、再结晶、蒸馏、硅胶柱色谱等的精制处理即可。
通过将由此获得的化合物(3)进行亚胺水解，能够获得式(4)所示的化合物(化合物(4))。这里，亚胺水解是指，将化合物(3)中所含的芳基亚甲基氨基转换为氨基的意思。
(式中，R、C*1及C*2与上述意思相同。)
亚胺水解只要是化合物(3)中所含的酯部位未被水解的方法就没有限定，优选可以通过混合化合物(3)和酸来进行。
作为亚胺水解中所用的酸，可列举出例如，盐酸、硫酸、磷酸、硝酸及高氯酸等的无机酸。
酸可以单独使用、也可以使用与后述溶剂的混合物。
酸优选为无机酸、更优选为盐酸。在作为酸使用盐酸的情况下，通过与水混合等来适当调节其浓度即可。
亚胺水解中，优选与酸混合后而得的混合物按照pH0～pH4的范围的方式调节酸的使用量。为了将pH调节到所述范围，在酸为盐酸的情况下，相对于化合物(3)1摩尔，使用例如0.8～1.5摩尔的酸即可。
亚胺水解优选在溶剂中进行。作为亚胺水解中所用的溶剂，可列举出例如，与上述的本催化剂反应中所用的溶剂相同的溶剂。
溶剂可以单独、也可以为2种以上的混合物。
溶剂优选为水、芳香族溶剂或醚溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物(3)1g，优选为1～100mL的范围、更优选为3～30mL的范围。
进行亚胺水解的温度例如从0～80℃的范围选择、优选从5～60℃的范围选择、更优选从10～40℃的范围选择。
进行亚胺水解的时间可以通过所用的酸的种类和浓度、进行亚胺水解的温度进行调节，优选为1分钟～20小时的范围、更优选为10分钟～10小时的范围。
亚胺水解中的混合方法没有限定，可列举出例如以下方法：将化合物(3)与溶剂混合，向所得的混合物中添加酸。
在对光学活性的化合物(3)进行亚胺水解的情况下，亚胺水解结束后，所得的化合物(4)的光学纯度与赋予亚胺水解后的化合物(3)的光学纯度为相同程度，例如为60％e.e.左右～95％e.e.左右的范围。
在分离所得化合物(4)的情况下，对通过亚胺水解获得的反应混合物赋予例如，中和、提取洗涤、水洗、浓缩等的后处理，根据需要进行活性炭处理、二氧化硅处理、氧化铝处理等的吸附处理、蒸馏、硅胶柱色谱等的精制处理即可。
作为化合物(4)，可列举出例如，(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯、(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯、(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸叔丁酯及(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯。
实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。
化合物(7-2)：(S)-2-氨基-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇的制造
将对甲苯基溴化镁(1.0mol/L-四氢呋喃溶液)35mL(35.0mmol)冷却到5℃，用1.5小时向其中滴加(S)-丙氨酸苄酯-甲苯溶液7.66g(纯(S)-丙氨酸苄酯1.79g，10.0mmol)与甲苯35mL的混合液。滴加结束后，将所得的混合物在5℃下搅拌30分钟，进一步升温至室温搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物冰冷，向其中滴加2mol/L盐酸水17.5mL(HCl35.0mmol)。停止搅拌后进行分液，用20％食盐水20mL对所得的有机层洗涤2次。用硫酸镁对洗涤后的有机层进行干燥后，用硅胶柱色谱进行精制，获得(S)-2-氨基-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇1.61g(6.32mmol)。收率63％。
化合物(7-3)：(S)-2-(苄基氨基)-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇的制造
混合上述获得的(S)-2-氨基-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇1.60g(6.25mmol)与甲苯10mL，在室温下向该混合物中加入苯醛0.66g(6.25mmol)与硫酸镁1.60g，搅拌2小时。过滤所得的混合物，除去硫酸镁，浓缩滤液，获得亚胺化合物。
分取所得的亚胺化合物0.87g(2.5mmol)，混合分取的亚胺化合物与乙腈10mL，在室温下向该混合物中加入硼氢化钠0.19g(5.0mmol)。向该混合物中滴加5重量％小苏打水，流入甲苯10mL与醋酸乙酯10mL。向所得的混合物中加入1mol/L盐酸水，将该水层的pH调整为8～9后，停止搅拌后分液，用20重量％食盐水5mL洗涤所得的有机层。混合分别获得的水层，用醋酸乙酯10mL进行提取。首先将所得的有机层与通过利用醋酸乙酯的提取而获得的有机层混合，用硫酸钠干燥后，用硅胶柱色谱进行精制，获得(S)-2-(苄基氨基)-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇0.84g(2.44mmol)。收率97％。
化合物(7-4)：(S)-N-苄基-N-甲基-1-甲氧基-1，1-二-对甲苯基-2-丙胺的制造
混合上述获得的(S)-2-(苄基氨基)-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇0.84g(2.4mmol)与四氢呋喃10mL，进行冰冷。向其中加入碘甲烷1.04g(7.32mmol)与氢化钠0.22g(含量60％、6.1mmol)。将所得的混合物升温至室温搅拌2小时左右，然后，流入二甲基甲酰胺5mL，进一步搅拌13小时。向所得的混合物中流入甲苯10mL，冰冷后，滴加水10mL。停止搅拌后分液，用甲苯10mL提取水层。混合分别获得的有机层后，用20重量％食盐水5mL进行洗涤，用硫酸钠干燥后，用硅胶柱色谱进行精制，获得(S)-N-苄基-N-甲基-1-甲氧基-1，1-二-对甲苯基-2-丙胺。收率81％。
化合物(7)：(S)-N-甲基-1-甲氧基-1，1-二-对甲苯基-2-丙胺的制造
向高压釜容器中流入上述获得的(S)-N-苄基-N-甲基-1-甲氧基-1，1-二-对甲苯基-2-丙胺0.83g(2.2mmol)与乙醇10mL，在室温下向该溶液中添加10％钯-碳0.80g(Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.，制、NX型、50％wet)。在0.2MPa的氮气压下对该高压釜容器内进行3次氮气置换后，在0.4MPa的氢气压下对该容器内进行3次氢气置换，在0.5MPa的氢气压条件下、在40℃下将所得的混合物搅拌2小时。反应后，在0.2MPa的氮气压下对容器内进行3次氮气置换后，恢复到常压，过滤所得的反应混合物，除去钯-碳。浓缩所得的滤液，获得(S)-N-甲基-1-甲氧基-1，1-二甲苯基-2-丙胺0.62g。收率100％。
<实施例1>
化合物(5)：(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2，2-二-对甲苯基乙基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物(azepinium bromide)的制造
混合上述获得的(S)-N-甲基-1-甲氧基-1，1-二-对甲苯基-2-丙胺0.62g(2.2mmol)与丙酮10mL，向所得的混合物中添加5，5’-二-叔丁基-4，4’-二甲氧基-2，2’-双(二溴甲基)-3，3’-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-联苯基1.73g(1.85mmol)与碳酸氢钠0.17g(2.01mmol)。用57℃的油浴加热所得的混合物，使其反应28小时。反应结束后，将油浴温度冷却到50℃，流入环己烷10mL，用水5mL洗涤2次。浓缩所得的有机层后，向残渣中添加环己烷，边用50℃的油浴加热所得的混合物边搅拌，获得浆料。将该浆料冷却至室温，通过过滤取出结晶粉末，进行减压干燥，获得(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2，2-二-对甲苯基乙基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物1.34g(1.18mmol)。收率64％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.20(1H，s)，8.15(1H，s)，8.10(1H，s)，8.06(1H，s)，7.90(1H，s)，7.74(1H，s)，7.61(1H，s)，7.54(1H，s)，7.14(2H，d，J＝7.8Hz)，6.91(2H，d，J＝7.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，6.73(2H，d，J＝8.3Hz)，5.30(1H，d，J＝15.1Hz)，4.62-4.50(1H，m)，4.20(1H，d，J＝12.7Hz)，4.02-3.90(2H，m)，3.12(3H，s)，3.01(3H，s)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)，2.29(3H，s)，2.23(3H，s)，1.57(9H，s)，1.49(9H，s)，0.58(3H，d，J＝6.8Hz).
<实施例2～6>
将(S)-2-氨基-1，1-二-对甲苯基-1-丙醇的制造中的甲苯基溴化镁变为以下表1所示的有机镁卤化物，制造以下表1所示的化合物(5)。
[表1]
实施例2中获得的化合物(5)：(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2-乙基丁基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.35(1H，s)，8.19(1H，s)，8.01(1H，s)，8.00(1H，s)，7.84(1H，s)，7.71(1H，s)，7.63(1H，s)，7.57(1H，s)，5.41(1H，d，J＝15.1Hz)，4.42(1H，d，J＝13.7Hz)，3.90(1H，d，J＝15.1Hz)，3.82(1H，d，J＝13.7Hz)，3.24(3H，s)，3.03(3H，s)，3.02-2.95(1H，m)，2.90(3H，s)，2.83(3H，s)，1.80-1.20(3H，m)，1.57(9H，s)，1.49(9H，s)，1.02-0.90(1H，m)，0.77-0.68(5H，m)，0.57(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例3中获得的化合物(5)：(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2-丁基己基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.34(1H，s)，8.18(1H，s)，8.01(1H，s)，7.99(1H，s)，7.82(1H，s)，7.70(1H，s)，7.62(1H，s)，7.57(1H，s)，5.45(1H，d，J＝15.1Hz)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，3.89(1H，d，J＝15.1Hz)，3.77(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(3H，s)，3.04(3H，s)，3.09-2.99(1H，m)，2.87(3H，s)，2.76(3H，s)，1.60-0.77(12H，m)，1.53(9H，s)，1.50(9H，s)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.78-0.66(5H，m).
实施例4中获得的化合物(5)：(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2-己基辛基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.36(1H，s)，8.17(1H，s)，8.02(1H，s)，7.98(1H，s)，7.81(1H，s)，7.70(1H，s)，7.62(1H，s)，7.57(1H，s)，5.50(1H，d，J＝15.1Hz)，4.53(1H，d，J＝13.2Hz)，3.87(1H，d，J＝15.1Hz)，3.75(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(3H，s)，3.05(3H，s)，3.08-2.98(1H，m)，2.85(3H，s)，2.74(3H，s)，1.52(9H，s)，1.49(9H，s)，1.40-0.66(20H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，0.72(3H，d，J＝6.8Hz).
实施例5中获得的化合物(5)：(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2-辛基癸基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.36(1H，s)，8.16(1H，s)，8.01(1H，s)，7.97(1H，s)，7.80(1H，s)，7.70(1H，s)，7.62(1H，s)，7.57(1H，s)，5.51(1H，d，J＝15.1Hz)，4.53(1H，d，J＝13.2Hz)，3.86(1H，d，J＝15.1Hz)，3.74(1H，d，J＝13.2Hz)，3.19(3H，s)，3.05(3H，s)，3.08-3.00(1H，m)，2.85(3H，s)，2.74(3H，s)，1.52(9H，s)，1.49(9H，s)，1.40-0.65(28H，m)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.72(3H，d，J＝6.8Hz).
实施例6中获得的化合物(5)：(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-[4-苯基-1-甲基-2-甲氧基-2-(2-苯基乙基)丁基]-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：8.39(1H，s)，8.11(1H，s)，7.99(1H，s)，7.84(1H，s)，7.62(1H，s)，7.60(1H，s)，7.59(1H，s)，7.49(1H，s)，7.40-7.22(6H，m)，7.06-7.00(2H，m)，6.83-6.75(2H，m)，5.64(1H，d，J＝15.1Hz)，4.59(1H，d，J＝13.7Hz)，3.96-83(2H，m)，3.25-3.12(1H，m)，3.11(3H，s)，3.03(3H，s)，2.97(3H，s)，2.92(3H，s)，2.58-2.24(4H，m)，1.80-1.10(4H，m)，1.52(9H，s)，1.50(9H，s)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz).
化合物(1)：(E)-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的制造
混合甘氨酸乙酯盐酸盐13.8g(98.9mmol)与甲苯50g，在室温下向其中流入二甲基亚砜10g。向所得的混合物中流入苯醛10.0g(94.2mmol)。将所得的混合物调整到12℃，用3小时滴加25％氢氧化钠水溶液16.5g(氢氧化钠104mmol)。滴加结束后，将所得的混合物在11℃～13℃的温度范围下搅拌20小时。反应结束后，将反应混合物冷却至5℃，向其中滴加水11.4mL。然后，停止搅拌后进行分液，用20重量％食盐水19g洗涤所得的有机层。用硫酸镁干燥所得的有机层后，减压馏去溶剂，获得(E)-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液43.6g(纯(E)-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯16.5g)。收率92％。
<实施例7>
化合物(3)：(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的制造
混合(E)-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液2.60g(纯(E)-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯：0.98g、5.14mmol)与甲苯10mL，在室温下向其中加入(E)-1，4-二溴-2-丁烯1.00g(4.68mmol)与实施例1中获得的(S)-2，10-二叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2，2-二对甲苯基乙基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物0.027g(0.023mmol)。将所得的混合物冷却到0℃，向其中滴加50％氢氧化钾水溶液5.25g(氢氧化钾46.8mmol)，在0℃下进行搅拌，由此使(E)-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯与(E)-1，4-二溴-2-丁烯反应。反应时间为20小时。反应结束后，向所得的混合物中加入水3mL，停止搅拌后分液，用20％食盐水3mL洗涤所得的有机层。分液后，获得包含上述标题的(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的有机层。
通过下述高效液相色谱分析条件分析所得的有机层中所含的(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯，算出(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯与作为化合物(8)的乙基7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂卓-2-羧酸酯的比。(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯∶乙基7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂卓-2-羧酸酯＝10∶1。
未检测出(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的非对映异构体。
<高效液相色谱分析条件>
柱：YMC Pack ODS-A-302(4.6×150mm，5μm)
移动相：A＝40mMKH2PO4水(pH3.5-H3PO4)、
B＝甲醇
A/B＝10％(0min)→10％(5min)→70％(25min)
→70％(45min)
流量：1.0mL/分钟
检测器：波长220nm
保留时间：
11.7分钟((1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯)
31.2分钟(乙基7-苯基-6，7-二氢-1H-氮杂卓-2-羧酸酯)
<收率和光学纯度的确定>
接着，向所得的有机层中加入1M-盐酸水4.7mL，在室温下搅拌2小时，进行水解反应，反应结束后，向分液后获得的有机层中加入水3mL，进行提取。将所得的水层合一，获得(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐的水溶液7.93g。在上述的分析条件下定量分析所得的水溶液，算出收率。收率59％。另外，光学纯度通过下述光学纯度分析条件进行分析，求出光学纯度。光学纯度81％e.e.。
<光学纯度分析条件>
柱：CHIRALPAK(Daicel Chemical Industries，Ltd.注册商标)AD-RH(4.6×150mm，5μm)
移动相：A＝20mM磷酸氢二钾水溶液(用磷酸调节至pH8.0)、
B＝乙腈
A/B＝80/20
流量：0.5mL/分钟
检测器：波长215nm
保留时间：(1R，2S)体＝14.7分钟、(1S，2R)体＝16.2分钟
<实施例8～12>
除了代替(S)-2，10-二-叔丁基-3，9-二甲氧基-6-甲基-6-(1-甲基-2-甲氧基-2，2-二-对甲苯基乙基)-4，8-双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-二苯并[c，e]-氮杂卓溴化物，使用实施例2～6中获得的化合物(5)以外，按照实施例7的方法，获得(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。化合物(5)的使用量相对于(E)-1，4-二溴-2-丁烯1摩尔为0.005摩尔。结果示于表2。
[表2]
产业上的可利用性
本发明的化合物(5)对于化合物(3)的制造是有用的。(1R，2S)-1-(N-苯基亚甲基)氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯等的化合物(3)作为抗C型肝炎药等的医药品的制造中间体是有用的。
Claims (6)
1.式(5)所示的季铵盐，
式中，R1表示碳原子数1～4的烷基，R2表示碳原子数1～10的烷基，R3表示可以被一个苯基取代的碳原子数1～10的烷基，R4表示碳原子数1～4的烷基，R5表示碳原子数1～10的烷基，C*表示不对称碳原子，X-表示卤离子，
式(5)所示的季铵盐为基于C*的不对称碳原子的光学活性的化合物。
2.根据权利要求1所述的季铵盐，其中，
式(5)中的R1及R4均为甲基。
3.根据权利要求1或2所述的季铵盐，其中，
式(5)中的R2及R5均为甲基。
4.根据权利要求1或2所述的季铵盐，其中，
式(5)中的R3为乙基、丁基、己基、辛基或2-苯基乙基。
5.根据权利要求3所述的季铵盐，其中，
式(5)中的R3为乙基、丁基、己基、辛基或2-苯基乙基。
6.式(3)所示的环丙烷化合物的制造方法，其包括如下工序，即，
在式(5)所示的季铵盐及碱的存在下，使式(1)所示的化合物与式(2)所示的化合物反应，
式中，R1表示碳原子数1～4的烷基，R2表示碳原子数1～10的烷基，R3表示可以被一个苯基取代的碳原子数1～10的烷基，R4表示碳原子数1～4的烷基，R5表示碳原子数1～10的烷基，C*表示不对称碳原子，X-表示卤离子，
式(5)所示的季铵盐为基于C*的不对称碳原子的光学活性的化合物；
式中，Ar1表示可以被取代的苯基或可以被取代的萘基，R表示碳原子数1～12的烷基或碳原子数2～12的烯基；
式中，Y1及Y2各自独立地表示卤素原子、碳原子数1～6的烷烃磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟烷烃磺酰氧基或苯磺酰氧基，这里，该苯磺酰氧基中所含的氢原子可以各自独立地被选自碳原子数1～6的烷基、卤素原子及硝基中的一个以上的基团取代；
式中，Ar1及R与上述相同，C*1及C*2表示不对称碳原子，C*1为R构型的情况下C*2为S构型，C*1为S构型的情况下C*2为R构型。
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