CN103402972A - 光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法 - Google Patents

光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明通过下述的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法，能够得到光学纯度高的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯，所述光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法是使1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸在溶剂中反应，将得到的非对映异构体盐混合物中的一种非对映异构体盐离析，用无机酸或碱对离析出的非对映异构体盐进行处理。

Description

光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法
技术领域
本发明涉及光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法。
背景技术
光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯作为例如抗病毒剂等医药品的合成中间体有用，关于其制造方法，例如，已知有使用二-对甲苯酰基-D-酒石酸对1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的外消旋体进行光学拆分，通过对得到的光学纯度为55%e.e.（以下，e.e.表示对映体过剩率。）的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯进行酯交换反应而转换为甲酯后，进一步通过酶反应进行光学拆分，由此得到光学纯度为97.2%e.e.的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯（Journal ofOrganic Chemistry，第70卷，5869-5879页，2005年（SupportingInformation））。
为了得到光学纯度高的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯，在上述方法中使用底物特异性高的酶，所以必须要将光学纯度为55%e.e.的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯转换为甲酯，存在操作复杂的问题。
发明内容
本发明提供一种能够简单地制造光学纯度高的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的方法。
即，本发明提供：使1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸在溶剂中反应，将得到的非对映异构体盐混合物中的一种非对映异构体盐离析，用无机酸或碱对离析出的非对映异构体盐进行处理，由此制造光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的方法。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。本发明所涉及的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法包括：使1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸（以下，有时记为光学活性有机酸。）在溶剂中反应，将得到的非对映异构体盐混合物中的一种非对映异构体盐离析的工序（第一工序）；和用无机酸或碱对离析出的非对映异构体盐进行处理的工序（第二工序）。
供于本发明的制造方法的1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯通常为1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的（1R，2S）异构体和（1S，2R）异构体的混合物，优选使用大量含有任一种异构体的混合物。其光学纯度例如为40%e.e.以上且小于95%e.e.，优选为55%e.e.以上且小于95%e.e.，更优选为70%e.e.以上且小于90%e.e.，进一步优选为75%e.e.以上且小于85%e.e.。
第一工序中使用的光学活性有机酸为D-酒石酸或L-酒石酸即光学活性的酒石酸，或者为D-10-樟脑磺酸、L-10-樟脑磺酸等光学活性的樟脑磺酸。
第一工序中使用的光学活性有机酸的量相对于1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯1摩尔通常为1摩尔以上的比例，从收率和经济性的观点出发，优选为1摩尔～4摩尔的比例，更优选为1摩尔～2摩尔的比例。
作为1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性有机酸的反应所使用的溶剂，例如可举出戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷和石油醚等脂肪族烃溶剂；苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α,α,α-三氟甲基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,2,3-三氯苯和1,2,4-三氯苯等芳香族溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000377922640000021
烷、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单异丙基醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单异丁基醚和二乙二醇单叔丁基醚等醇溶剂；乙腈、丙腈和苯甲腈等腈溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等氯代脂肪族烃溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯等酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、环戊酮、环己酮等酮溶剂；二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2（1H）-吡啶酮等非质子性极性溶剂；水；以及它们的混合物。
溶剂优选为芳香族溶剂、酮溶剂、酯溶剂、醇溶剂、醚溶剂、或者它们的混合物，更优选为芳香族溶剂、酮溶剂、酯溶剂、醚溶剂中的任一种和醇溶剂的混合溶剂，进一步优选为甲苯和醇溶剂的混合物，特别优选为甲苯和乙醇的混合物或甲苯和2-丙醇的混合物。
溶剂的使用量取决于所使用的溶剂，相对于1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯1g优选为1～50mL的比例，更优选为3～30mL的比例。
1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性有机酸的反应可以通过例如将溶剂和1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯混合，在得到的混合物中加入光学活性有机酸来进行，也可以通过将溶剂和光学活性有机酸混合，在得到的混合物中加入1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯来进行。
1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性有机酸的反应的反应温度没有特别限定，优选为0℃以上且溶剂的沸点以下，更优选为0℃～40℃。
通过利用在溶剂中生成的非对映异构体盐的混合物，将优先析出的一种非对映异构体盐离析，从而能够将一种非对映异构体盐从另一种非对映异构体盐中离析。析出的非对映异构体盐的离析通过例如实施过滤、倾析等固液分离处理来进行。得到的非对映异构体盐为1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性有机酸的盐。
没有观察到一种非对映异构体盐从溶剂中的非对映异构体盐的混合物中析出时，通过在添加预先制备好的一种非对映异构体盐作为晶种后，冷却非对映异构体盐的混合物的溶液，从而能够使一种非对映异构体盐优先析出。
观察到非对映异构体盐的析出时，可以直接冷却溶液，但为了提高析出的非对映异构体盐的光学纯度，优选加热溶液而使析出物溶解后，进行冷却，从而使一种非对映异构体盐优先析出，在上述非对映异构体盐的析出中，可以使用预先制备好的一种非对映异构体盐作为晶种。晶种的光学纯度越高越好，优选为90%e.e.以上，更优选为95%e.e.以上，进一步优选为98%e.e.以上，特别优选为99%e.e.以上。
加热非对映异构体盐的混合物的溶液时，优选加热至30℃以上且溶剂的沸点以下。作为冷却处理，优选冷却到0～25℃，为了提高析出的非对映异构体盐的光学纯度，优选缓慢冷却。
将一种非对映异构体盐离析后，为了提高得到的非对映异构体盐的光学纯度，优选对非对映异构体盐实施洗涤处理。在上述洗涤处理中，可使用例如与1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯和光学活性有机酸的反应所使用的溶剂相同的溶剂。洗涤处理之后，优选进行干燥处理。干燥处理可以在常压或减压条件下进行，优选在选自20～80℃的范围的温度下进行。
上述固液分离处理的结果是液体中含有另一种非对映异构体盐，也能够利用常规方法从液相中获得另一种非对映异构体盐。
也可以通过对非对映异构体盐进行精制处理来进一步提高光学纯度。
作为精制处理，优选重结晶。例如，能够通过以下方法或者它们的组合来进行精制处理，即，将非对映异构体盐溶解于溶剂并冷却，使被精制的非对映异构体盐析出的方法；将非对映异构体盐溶解于溶剂后，滴加不良溶剂，使被精制的非对映异构体盐析出的方法；将非对映异构体盐溶解于溶剂后，蒸馏除去溶剂，使被精制的非对映异构体盐析出的方法。在精制处理中，也可以添加预先制备好的一种非对映异构体盐作为晶种。
在精制处理中，作为溶解非对映异构体盐的溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单异丙基醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单异丁基醚、二乙二醇单叔丁基醚等醇溶剂；水；以及它们的混合物，优选为醇溶剂、水和它们的混合物，更优选为甲醇、乙醇和它们的混合物。
在精制处理中，溶解非对映异构体盐的溶剂的使用量可以根据使用的溶剂适当地调节，相对于非对映异构体盐1g优选为1～10mL的比例。溶解非对映异构体盐的温度优选为0～60℃，更优选为10～40℃。
作为精制处理中的不良溶剂，例如可举出戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷、石油醚等脂肪族烃溶剂；苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α,α,α-三氟甲基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,2,3-三氯苯、1,2,4-三氯苯等芳香族溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000377922640000051
烷等环状的醚溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯等酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、环戊酮、环己酮等酮溶剂，优选为芳香族溶剂，更优选为甲苯。不良溶剂的使用量可以根据精制非对映异构体盐的析出程度进行适当的调节。
将非对映异构体盐溶解于溶剂并冷却，使被精制的非对映异构体盐析出时，优选冷却至选自0～25℃的范围内的温度，每1小时的冷却温度优选为3～10℃。
得到的非对映异构体盐例如为（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯或（1S，2R）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性有机酸的盐，其具体例为（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯与L-酒石酸的盐以及（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯与D-10-樟脑磺酸的盐。
第二工序可以通过将离析出的非对映异构体盐与无机酸或者碱混合来进行，能够得到光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯。
与非对映异构体盐混合的无机酸通常是比光学活性有机酸酸度高的无机酸，具体而言，可举出盐酸、磷酸、硫酸。优选的无机酸为盐酸和硫酸。这些无机酸可以单独使用也可以与后述的溶剂混合使用。
无机酸的使用量相对于非对映异构体盐1摩尔，盐酸通常为1摩尔以上，硫酸通常为0.5摩尔以上。
非对映异构体盐与无机酸的混合优选在溶剂中进行。作为上述溶剂，例如可举出戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷、石油醚等的脂肪族烃溶剂；苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α,α,α-三氟甲基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,2,3-三氯苯、1,2,4-三氯苯等的芳香族溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000377922640000061
烷、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单异丙基醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单异丁基醚、二乙二醇单叔丁基醚等的醇溶剂；乙腈、丙腈和苯甲腈等腈溶剂；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯等酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮等酮溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等氯代脂肪族烃溶剂；甲酸、乙酸、丙酸等羧酸溶剂；水；以及它们的混合物。
非对映异构体盐与无机酸的混合所使用的溶剂优选为芳香族溶剂与酮溶剂或醇溶剂的混合溶剂，更优选为芳香族溶剂与醇溶剂的混合溶剂。溶剂的使用量相对于非对映异构体盐1g，优选为1～50mL的比例，更优选为3～30mL的比例。
非对映异构体盐与无机酸的混合可以通过例如将非对映异构体盐与溶剂混合，向其中添加无机酸来进行。混合优选在0～40℃的范围内进行，更优选在0～30℃的范围内进行。混合时间没有特别限定，优选为1分钟～24小时的范围内。
在由非对映异构体盐与无机酸的混合而得到的混合物中，光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯以酸加成盐的形式析出时，通过对该酸加成盐实施例如过滤、倾析等固液分离处理，从而能够得到该酸加成盐。酸加成盐的析出不充分时或酸加成盐不析出时，通过对得到的混合物实施例如浓缩处理、与难以溶解该盐的溶剂混合的处理、或者冷却处理，从而使酸加成盐析出，通过对析出的酸加成盐实施例如过滤、倾析等固液分离处理，从而能够以酸加成盐的形式得到光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯。得到的酸加成盐例如也可以通过重结晶等来进行精制，与后述的非对映异构体盐的碱处理同样地，还能够以游离碱的形式得到光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯。
作为酸加成盐的具体例，可举出盐酸、磷酸和硫酸的加成盐。
在通过上述固液分离处理而得到的滤液中含有光学活性有机酸，能够利用常规方法从该滤液中提取光学活性有机酸，并在本发明中再次使用。
作为与非对映异构体盐混合的碱，例如可举出氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐。优选的碱为碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。碱可以单独使用也可以与后述的溶剂混合使用。
碱的使用量相对于非对映异构体盐1摩尔优选为1摩尔以上的比例。
非对映异构体盐与碱的混合优选在溶剂中进行。作为所述溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇等醇溶剂；二乙基醚、叔丁基甲基醚、甲基异丁基醚、二异丙基醚、甲基环戊基醚、1,2-二甲氧基甲烷等醚溶剂；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶剂；己烷、环己烷等脂肪族烃溶剂；甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；乙酸乙酯、乙酸叔丁酯等酯溶剂；二氯甲烷等卤代脂肪族烃溶剂；水；以及它们的混合物。溶剂优选为芳香族溶剂、醇溶剂或水、或它们的混合物，更优选为甲苯或水、或它们的混合物。使用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等碱作为碱时，更优选单独使用水，或者将与水的相溶性低的有机溶剂（例如，上述醚溶剂、芳香族溶剂、脂肪族烃溶剂、酮溶剂、酯溶剂、卤代脂肪族烃溶剂）和水混合使用。
非对映异构体盐和碱的混合所使用的溶剂的使用量相对于非对映异构体盐1g，优选为1～50mL的比例，更优选为3～30mL的比例。
非对映异构体盐和碱的混合，例如可以通过将非对映异构体盐和溶剂混合，向其中添加碱来进行。混合优选在0～60℃的范围内进行，更优选在10～30℃的范围内进行。混合时间没有特别限定，优选为1分钟～24小时的范围内。
非对映异构体盐和碱的混合例如可以利用下述方法进行。
在水和非对映异构体盐的混合物中加入碱，使混合物的水层为碱性（优选pH8.5以上），向得到的混合物中加入与水的相溶性低的有机溶剂，实施分液处理，由此能够得到含有光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的有机层。如果根据需要对上述有机层进行水洗后浓缩，则能够以游离碱的形式得到光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯。使用碱金属醇盐作为碱、使用醇溶剂作为溶剂时，能够使光学活性有机酸的碱金属盐析出，滤去该析出物，将得到的滤液浓缩，由此，能够将光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯以游离碱的形式离析。得到的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯也可以通过例如柱色谱离析法等进行精制。
在通过上述分液处理而得到的水层中含有光学活性有机酸，能够利用常规方法从水层中回收光学活性有机酸，并在本发明中再次使用。另外，也能够利用常规方法从上述滤出的光学活性有机酸的碱金属盐中回收光学活性有机酸，并在本发明中再次使用。
通过将混合非对映异构体盐和碱而得到的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯进一步与酸混合，由此也能够获得光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的酸加成盐。
与光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯混合的酸，例如可举出盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸等无机酸；对甲苯磺酸和苯磺酸等芳香族磺酸；甲磺酸等脂肪族磺酸；乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、马来酸和富马酸等脂肪族羧酸；以及邻苯二甲酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸和4-氯苯甲酸等芳香族羧酸。
酸可以单独使用也可以与后述的溶剂混合使用。酸优选为无机酸，更优选为硫酸。
酸的使用量相对于光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯1摩尔，例如盐酸为1摩尔以上，硫酸为0.5摩尔以上。
光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与酸的混合优选在溶剂中进行。作为上述溶剂，例如可举出戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷、石油醚等脂肪族烃溶剂；苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α,α,α-三氟甲基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,2,3-三氯苯、1,2,4-三氯苯等芳香族溶剂；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA0000377922640000091
烷、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、苯甲醚、二苯基醚等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单异丙基醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单异丁基醚、二乙二醇单叔丁基醚等醇溶剂；乙腈、丙腈和苯甲腈等腈溶剂；乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯等酯溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮等酮溶剂；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等氯代脂肪族烃溶剂；水；以及它们的混合物。
光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与酸的混合所使用的溶剂优选为芳香族溶剂与酮溶剂或醇溶剂的混合物，更优选为芳香族溶剂与醇溶剂的混合物。溶剂的使用量相对于光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯1g，优选为1～50mL的比例，更优选为3～30mL的比例。
光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与酸的混合，可以通过例如将光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯和溶剂混合，并向其中添加酸来进行。混合优选在0～40℃的范围内进行，更优选在0～30℃的范围内进行。混合时间没有特别限定，优选为1分钟～24小时的范围内。
在通过光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与酸的混合而得到的混合物中析出光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的酸加成盐时，通过对该酸加成盐实施例如过滤、倾析等固液分离处理，从而能够得到酸加成盐。酸加成盐的析出不充分时或酸加成盐不析出时，通过对得到的混合物实施例如浓缩处理、与难以溶解该盐的溶剂混合的处理、或冷却处理，从而使酸加成盐析出，通过对析出的酸加成盐实施例如过滤、倾析等固液分离处理，从而能够提取酸加成盐。提取的酸加成盐例如也可以通过重结晶等进行精制。
作为酸加成盐的具体例，可举出盐酸、磷酸、以及硫酸的加成盐。
得到的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的光学纯度例如为85%e.e.以上，例如为90%e.e.以上，或者例如为98%e.e.以上。
得到的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的具体例为（1S，2R）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1S，2R）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1S，2R）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1S，2R）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯、（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯和它们的对映异构体。
供于本发明的制造方法的1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯可以根据公知的方法制造，例如，可以利用Journal of Organic Chemistry、第70卷、5869-5879页、2005年记载的方法，如下地进行制造，即，在碱的存在下，对使N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯与1,4-二溴-2-丁烯反应而得到的1-（N-苯基亚甲基氨基）-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯实施酸处理等，利用二-对甲苯酰基-D-酒石酸对得到的1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的外消旋体进行光学拆分等。1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性有机酸以外的酸形成盐时，优选在与光学活性有机酸反应之前对该盐进行碱处理。
供于本发明的制造方法的1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯优选为式（4-2）表示的化合物（化合物（4-2）），化合物（4-2）优选为对使式（1）表示的化合物（化合物（1））与式（2）表示的化合物（化合物（2））在光学活性的季铵盐的存在性反应而得到的式（3）表示的化合物（化合物（3））进行亚胺水解而制造出的化合物。
Figure BDA0000377922640000111
（式中，R1表示碳原子数1～12的烷基或碳原子数2～12的烯基。）
Figure BDA0000377922640000112
（式中，R1与上述意思相同，Ar1表示可被取代的苯基或可被取代的萘基。）
Figure BDA0000377922640000121
（式中，Y1和Y2各自独立地表示卤素原子、碳原子数1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟链烷磺酰氧基或可被取代的苯磺酰氧基。此处，该苯磺酰氧基的取代基为选自碳原子数1～6的烷基、卤素原子和硝基中的1种以上的取代基。）
Figure BDA0000377922640000122
（式中，Ar1和R1与上述意思相同。）
此时，得到的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯为式（4）表示的化合物。
Figure BDA0000377922640000123
（式中，R1与上述意思相同，C*1和C*2表示不对称碳原子，C*1为R构型时C*2为S构型，C*1为S构型时C*2为R构型。）
作为R1表示的碳原子数1～12的烷基，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基，以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数3～12的环状的烷基，作为R1表示的碳原子数2～12的烯基，例如可举出乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等直链状或支链状的烯基，以及1-环己烯基等环状的烯基。
R1优选为碳原子数1～12的烷基，更优选为甲基、乙基或叔丁基，进一步优选为甲基或乙基。
在式（1）和式（3）中，Ar1表示的苯基或萘基可被取代，作为取代基，例如可举出选自下述组P1中的至少1种基团。
＜组P1＞
碳原子数1～12的烷基、碳原子数1～12的烷氧基、卤素原子、硝基、氰基和三氟甲基。
在组P1中，作为碳原子数1～12的烷基，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基，以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数3～12的环状的烷基；作为碳原子数1～12的烷氧基，例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基等碳原子数1～12的直链状或支链状的烷氧基，以及环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基等碳原子数3～12的环状的烷氧基；作为卤素原子，例如可举出氟原子、氯原子和溴原子。
作为Ar1表示的可被取代的苯基和Ar1表示的可被取代的萘基，例如可举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-（三氟甲基）苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-氰基苯基、3-（三氟甲基）苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-（三氟甲基）苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基和3,4,5-三氯苯基。
Ar1优选为可被取代的苯基，更优选为可被卤素取代的苯基，进一步优选为苯基或4-氯苯基。
对于式（2）的Y1和Y2而言，作为卤素原子，例如可举出氯原子、溴原子和碘原子，作为碳原子数1～6的链烷磺酰氧基，例如可举出甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、戊磺酰氧基和己磺酰氧基，作为碳原子数1～6的全氟链烷磺酰氧基，例如可举出三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基、全氟丙磺酰氧基和全氟己磺酰氧基。
对于式（2）的Y1和Y2而言，苯磺酰氧基中的氢原子可以各自独立地被例如选自碳原子数1～6的烷基、卤素原子和硝基中的基团取代。作为碳原子数1～6的烷基，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基，作为卤素原子，例如可举出氟原子、氯原子和溴原子。作为可被取代的苯磺酰氧基，例如可举出4-甲基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、2,4-二硝基苯磺酰氧基、4-氟苯磺酰氧基和五氟苯磺酰氧基。
Y1和Y2优选各自独立为氯原子、溴原子或甲磺酰氧基，更优选均为溴原子。
化合物（1）的具体例为：N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-1-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-2-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-呋喃-2-基亚甲基甘氨酸乙酯、N-（4-甲基苯基）亚甲基甘氨酸乙酯、N-（4-甲氧基苯基）亚甲基甘氨酸乙酯、N-（4-氟苯基）亚甲基甘氨酸乙酯、N-（4-氯苯基）亚甲基甘氨酸乙酯、N-［4-（三氟甲基）苯基］亚甲基甘氨酸乙酯、N-（3-氯苯基）亚甲基甘氨酸乙酯、N-（4-氯苯基）亚甲基甘氨酸乙酯、N-苯基亚甲基甘氨酸叔丁酯、N-（4-氯苯基）亚甲基甘氨酸叔丁酯、N-苯基亚甲基甘氨酸甲酯和N-（4-氯苯基）亚甲基甘氨酸甲酯。
化合物（1）优选为N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯、N-萘-1-基亚甲基甘氨酸乙酯或N-（4-氯苯基）亚甲基甘氨酸乙酯。
化合物（1）可以根据任意的公知方法制造，另外，也可以使用市售品。
化合物（2）的具体例为：（E）-1,4-二溴-2-丁烯、（E）-1,4-二氯-2-丁烯、（E）-1,4-二甲磺酰氧基-2-丁烯和（E）-1-溴-4-氯-2-丁烯。化合物（2）优选为（E）-1,4-二溴-2-丁烯或（E）-1,4-二氯-2-丁烯，更优选为（E）-1,4-二溴-2-丁烯。
化合物（2）可以根据任意的公知方法制造，另外，也可以使用市售品。
化合物（3）的具体例为：（1S，2R）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1S，2R）-1-［N-（4-氯苯基）亚甲基］氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1S，2R）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1S，2R）-1-［N-（4-氯苯基）亚甲基］氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1S，2R）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯、（1S，2R）-1-［N-（4-氯苯基）亚甲基］氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯、（1S，2R）-1-（N-萘-1-基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1R，2S）-1-［N-（4-氯苯基）亚甲基］氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1R，2S）-1-［N-（4-氯苯基）亚甲基］氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸叔丁酯、（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯、（1R，2S）-1-［N-（4-氯苯基）亚甲基］氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯、（1R，2S）-1-（N-萘-1-基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯、以及与它们的对映异构体的光学活性的混合物。
作为化合物（1）与化合物（2）的反应所使用的光学活性的季铵盐，例如可举出金鸡纳生物碱衍生物（例如，参照Tetrahedron Letters，第40卷，8671～8674页，1999年。）、酒石酸衍生物（例如，参照Tetrahedron，第60卷，7743～7754页，2004年。）、轴不对称螺环型季铵盐（例如，参照Joural of American Chemical Society，第122卷，5228～5229页，2000年。）等，作为优选的季铵盐，可举出式（5）表示的化合物（化合物（5））。
Figure BDA0000377922640000161
（式中，Ar2和Ar2’各自独立地表示可被取代的苯基。Ar3表示可被取代的碳原子数6～20的芳香族烃基或可被取代的碳原子数1～20的脂肪族烃基。R2表示可被取代的碳原子数1～12的脂肪族烃基，R3表示碳原子数1～12的直链状的烃基，或者R2与R3一起形成碳原子数2～6的多亚甲基。R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’各自独立地表示氢原子、碳原子数1～12的脂肪族烃基或碳原子数1～12的烷氧基。*表示不对称碳原子。X-表示1价阴离子。）
式（5）中的Ar2和Ar2’表示的苯基可被取代，作为取代基，例如可举出与上述选自组P1中的基团相同的基团。
作为Ar2和Ar2’表示的可被取代的苯基，例如可举出苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,4,5-三甲基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,4,5-三氯苯基、2-（三氟甲基）苯基、3-（三氟甲基）苯基、4-（三氟甲基）苯基、3,5-双（三氟甲基）苯基和3,5-二氟-4-（三氟甲基）苯基。
Ar2和Ar2’优选各自独立为3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基或3,5-双（三氟甲基）苯基，更优选各自独立为3,4,5-三氟苯基或3,5-双（三氟甲基）苯基，进一步优选均为3,5-双（三氟甲基）苯基。
作为Ar3表示的可被取代的碳原子数6～20的芳香族烃基，例如可举出苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、2-甲苯基、1,5-二苯基-3-戊基、双（4-甲苯基）甲基、1,3-二苯基-2-丙基和双（3,4-二甲基苯基）甲基。作为Ar3表示的可被取代的碳原子数1～20的脂肪族烃基，例如可举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数1～20的直链状的烷基，1-甲基乙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、1-丁基戊基、1-戊基己基、1-己基庚基、1-庚基辛基、1-辛基壬基和1-壬基十一烷基等碳原子数3～20的支链状的烷基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数3～20的环状的烷基，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基和1-十一碳烯基等碳原子数2～20的直链状的烯基，以及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基和1-十一碳炔基等碳原子数2～20的直链状的炔基。
作为Ar3表示的可被取代的碳原子数6～20的芳香族烃基中的取代基和Ar3表示的可被取代的碳原子数1～20的脂肪族烃基中的取代基，优选可举出选自下述组P2中的至少1种基团。
＜组P2＞
碳原子数1～12的烷氧基、碳原子数3～12的烯氧基、碳原子数3～12的炔氧基和碳原子数6～12的芳香族基团。
在组P2中，作为碳原子数1～12的烷氧基，例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基和十二烷氧基等直链状或支链状的烷氧基，以及环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基等环状的烷氧基，作为碳原子数3～12的烯氧基，例如可举出2-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基和3-甲基-2-丁烯氧基，作为碳原子数3～12的炔氧基，例如可举出2-丙炔氧基和2-丁炔氧基，作为碳原子数6～12的芳香族基团，例如可举出苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000377922640000172
唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基等。此处，该芳香族基团的芳香环上的1～3个氢原子可以各自独立地被例如选自下述组P3中的取代基取代。
＜组P3＞
碳原子数1～12的饱和烃基、碳原子数6～10的芳香族基团、卤素原子、硝基、三氟甲基、被保护的氨基和被保护的羟基。
在组P3中，作为碳原子数1～12的饱和烃基，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，作为碳原子数6～10的芳香族基团，例如可举出苯基、1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并吡唑基、3-苯并异
Figure BDA0000377922640000181
唑基、3-苯并异噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并唑基、2-苯并噻唑基、2-喹啉基和1-异喹啉基，作为卤素原子，例如可举出氟原子、氯原子和溴原子，作为被保护的氨基，例如可举出苄基氨基、2-甲氧基苄基氨基、2,4-二甲氧基苄基氨基、乙酰氨基、苄氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基和烯丙氧羰基氨基，作为被保护的羟基，例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等碳原子数1～12的直链状或支链状的烷氧基，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等碳原子数3～12的环状的烷氧基，甲氧基甲氧基，苄氧基和乙酰氧基。
Ar3优选为1-萘基、苯基、环己基、叔丁基、1-甲氧基-1,1-二对甲苯基甲基、1-甲氧基-1-乙基丙基、1-甲氧基-1-丁基戊基、1-甲氧基-1-己基庚基、1-甲氧基-1-辛基壬基、3-苯基-1-甲氧基-1-（2-苯基乙基）丙基，更优选为1-甲氧基-1,1-二对甲苯基甲基、1-甲氧基-1-乙基丙基、1-甲氧基-1-丁基戊基、1-甲氧基-1-己基庚基、1-甲氧基-1-辛基壬基、3-苯基-1-甲氧基-1-（2-苯基乙基）丙基。
作为R2表示的可被取代的碳原子数1～12的脂肪族烃基，例如可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基，以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等碳原子数3～12的环状的烷基，2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等碳原子数3～12的烯基，2-丙炔基和2-丁炔基等碳原子数3～12的炔基。
碳原子数1～12的脂肪族烃基的取代基的位置和数量没有特别限定。取代基的数量优选为1～3个，具有多个取代基时，可以是相同的取代基，也可以是不同的2种以上的取代基。作为上述取代基，优选可举出与上述选自组P2的取代基相同的取代基。
R2优选为碳原子数1～12的直链状或支链状的烷基，更优选为碳原子数1～8的直链状的烷基，进一步优选为甲基。
作为R3表示的碳原子数1～12的直链状的脂肪族烃基，例如可举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等碳原子数1～12的直链状的烷基，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基和1-十一碳烯基等碳原子数2～12的直链状的烯基，以及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基和1-十一碳炔基等碳原子数2～12的直链状的炔基。
R3优选为碳原子数1～12的直链状的烷基，更优选为碳原子数1～8的直链状的烷基，进一步优选为甲基。
R2与R3可以一起形成碳原子数2～6的多亚甲基，作为上述碳原子数2～6的多亚甲基，例如可举出三亚甲基和四亚甲基。
作为R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’表示的碳原子数1～12的脂肪族烃基，例如可举出与上述R2表示的可具有取代基的碳原子数1～12的脂肪族烃基中的碳原子数1～12的脂肪族烃基相同的基团。
作为R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’表示的碳原子数1～12的烷氧基，例如可举出与组P2中的碳原子数1～12的烷氧基相同的基团。
R4和R4’优选各自独立为碳原子数1～12的烷氧基，更优选均为甲氧基。
R5和R5’优选各自独立为碳原子数1～12的脂肪族烃基，更优选各自独立为碳原子数1～8的直链状或支链状的烷基，进一步优选均为叔丁基。
R6和R6’优选均为氢原子。
作为X-表示的1价阴离子，例如可举出氢氧离子；氯离子、溴离子、碘离子等卤素离子；甲磺酸根离子、乙磺酸根离子、丙磺酸根离子、丁磺酸根离子、戊磺酸根离子、己磺酸根离子等碳原子数1～6的链烷磺酸根离子；苯磺酸根离子，该苯磺酸中含有的1～3个氢原子可以各自独立地被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子数1～6的烷基，氟原子、氯原子等卤素原子或硝基取代。
X-优选为卤素离子，更优选为溴离子。
作为化合物（5）的具体例，可举出下式（5-1）～（5-7）表示的化合物和它们的对映异构体。
Figure BDA0000377922640000211
化合物（5）可通过使式（6）表示的化合物与式（7）表示的化合物根据需要在碳酸氢钠等碱和丙酮等溶剂的存在下反应来制造，上述式（6）表示的化合物利用Tetrahedron Letters、第44卷、2003年、第5629-5632页记载的方法制造，上述式（7）表示的化合物例如由氨基酸利用任意的公知方法制造。
Figure BDA0000377922640000221
（式中，Ar2、Ar2’、R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’与上述意思相同，X表示氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子。）
Figure BDA0000377922640000222
（式中，R2、R3、Ar3和*与上述意思相同。）
光学活性的季铵盐的光学纯度没有限定，为了得到具有高光学纯度的化合物（3），优选为90%e.e.以上，更优选为95%e.e.以上，进一步优选为98%e.e.以上。
化合物（1）与化合物（2）的反应优选在碱的存在下进行。作为使用的碱，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯等碱金属氢氧化物；碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸化合物；以及三乙胺和二异丙基乙胺等叔胺。碱优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钾。
化合物（1）与化合物（2）的反应优选在溶剂中进行。作为溶剂，例如可举出脂肪族烃溶剂、芳香族溶剂、醚溶剂、醇溶剂、腈溶剂、酯溶剂、氯代脂肪族烃溶剂、非质子性极性溶剂和水。这些溶剂可以单独使用也可以混合2种以上使用。
作为脂肪族烃溶剂，例如可举出戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷和石油醚，作为芳香族溶剂，例如可举出苯、甲苯、乙基苯、异丙基苯、叔丁基苯、二甲苯、均三甲苯、单氯苯、单氟苯、α,α,α-三氟甲基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,2,3-三氯苯和1,2,4-三氯苯，作为醚溶剂，例如可举出四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二戊基醚、二己基醚、二庚基醚、二辛基醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、苯甲醚和二苯基醚，作为醇溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、乙二醇单异丙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单异丁基醚、乙二醇单叔丁基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单异丙基醚、二乙二醇单丁基醚、二乙二醇单异丁基醚和二乙二醇单叔丁基醚，作为腈溶剂，例如可举出乙腈、丙腈和苯甲腈，作为酯溶剂，例如可举出乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯和乙酸异戊酯，作为氯代脂肪族烃溶剂，例如可举出二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷，作为非质子性极性溶剂，例如可举出二甲基亚砜、环丁砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2（1H）-吡啶酮。溶剂优选将水和水以外的溶剂混合使用，更优选将水与芳香族溶剂或醚溶剂混合使用，进一步优选将水与甲苯或叔丁基甲基醚混合使用。
在化合物（1）与化合物（2）的反应中，化合物（2）的使用量相对于化合物（1）1摩尔优选为0.8～20摩尔的比例，更优选为0.9～5摩尔的比例。
在化合物（1）与化合物（2）的反应中，光学活性的季铵盐的使用量没有限定，相对于化合物（1）1摩尔，优选为0.00001～0.5摩尔的比例，更优选为0.001～0.1摩尔的比例。
在化合物（1）与化合物（2）的反应中，碱的使用量相对于化合物（1）1摩尔优选为2～30摩尔的比例，更优选为4～15摩尔的比例。
化合物（1）与化合物（2）的反应在溶剂中进行时，溶剂的使用量没有特别限定，相对于化合物（1）1g，优选为1～100mL的比例，更优选为3～30mL的比例。
反应温度优选为-30～70℃的范围内，更优选为-10～40℃的范围内。反应时间取决于光学活性的季铵盐的使用量、反应温度等，优选为1～120小时的范围内。
反应的进行程度可以通过例如气相色谱法、液相色谱法等分析手段来确认。
对反应试剂的混合方法没有规定，例如可举出下述方法：根据需要将化合物（1）与溶剂混合，向其中添加化合物（2）和光学活性的季铵盐后，将得到的混合物调整到反应温度，向调整到反应温度的混合物中添加碱。
对于利用化合物（1）与化合物（2）的反应而得到的化合物（3）的光学纯度，使用化合物（5）作为光学活性的季铵盐时，例如为40%e.e.以上且小于95%e.e.，例如为55%e.e.以上且小于95%e.e.，例如为70%e.e.以上且小于90%e.e.，另外例如为75%e.e.以上且小于85%e.e.。
得到的化合物（3）可以进行离析也可以在不进行离析的情况下用于后续工序。进行离析时，对反应结束后的反应混合物实施例如中和、萃取洗涤、水洗、浓缩等后处理，根据需要地实施活性炭处理、二氧化硅处理、氧化铝处理等吸附处理、重结晶、蒸馏、硅胶色谱法等精制处理。
通过对化合物（3）进行亚胺水解，从而得到化合物（4-2）。此处，亚胺水解是指将化合物（3）的芳基甲叉基氨基转化成氨基的反应。
亚胺水解只要是不会使化合物（3）所含有的酯部位水解的方法就没有特别限定，优选通过将化合物（3）与酸混合来进行。
作为亚胺水解所使用的酸，例如可举出盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸等无机酸；对甲苯磺酸和苯磺酸等芳香族磺酸；甲磺酸等脂肪族磺酸；乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、马来酸和富马酸等脂肪族羧酸；以及邻苯二甲酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸和4-氯苯甲酸等芳香族羧酸。
酸可以单独使用也可以混合2种以上使用。另外，也可以形成与后述的溶剂的混合物使用。
酸优选为无机酸，更优选为盐酸。使用盐酸时，只要适当调节其浓度来使用即可。
在亚胺水解中，优选以与酸混合后得到的混合物为pH0～pH4的范围的方式调节酸的使用量。为了将pH调节到上述范围，酸为盐酸时，相对于化合物（3）1摩尔，只要使用例如0.8～1.5摩尔的盐酸即可。
亚胺水解优选在溶剂中进行。作为亚胺水解所使用的溶剂，例如可举出与上述化合物（1）和化合物（2）的反应所使用的溶剂相同的溶剂，优选为芳香族溶剂或醚溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物（3）1g，优选为1～100mL的比例，更优选为3～30mL的比例。
进行亚胺水解的温度通常为0～80℃的范围内，优选为5～60℃的范围内，更优选为10～40℃的范围内。
进行亚胺水解的时间取决于使用的酸的种类·浓度、进行亚胺水解的温度，优选为1分钟～20小时的范围内，更优选为10分钟～10小时的范围内。
亚胺水解中的材料的混合方法没有限定，例如可举出将化合物（3）与溶剂混合并在得到的混合物中添加酸的方法。
通过亚胺水解而得到的化合物（4-2）的光学纯度为与实施了亚胺水解的化合物（3）的光学纯度相同的程度。即，使用化合物（5）作为化合物（1）与化合物（2）的反应中的光学活性的季铵盐时，得到的化合物（4-2）的光学纯度例如为40%e.e.以上且小于95%e.e.，例如为55%e.e.以上且小于95%e.e.，例如为70%e.e.以上且小于90%e.e.，另外例如为75%e.e.以上且小于85%e.e.。
得到的化合物（4-2）可以进行离析也可以在不进行离析的情况下用于本发明的制造方法。另外，也可以在对通过亚胺水解而得到的反应混合物实施例如中和、萃取洗涤、水洗、浓缩等后处理后，供于本发明的制造方法。
实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。
＜制造例1＞（（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的制造）
将甘氨酸乙酯盐酸盐13.8g（98.9mmol）与甲苯50g混合，在室温下向其中加入二甲基亚砜10g，然后加入苯甲醛10.0g（94.2mmol）。在12℃下搅拌得到的混合物，用3小时向其中滴加25重量%氢氧化钠水溶液16.5g（氢氧化钠104mmol）。滴加结束后，在11℃～13℃下搅拌得到的混合物20小时。反应结束后，将反应混合物冷却至5℃，向其中滴加水11.4mL。其后，停止搅拌并进行分液，用20重量%食盐水19g洗涤得到的有机层。用硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液43.6g（（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯含量16.5g）（收率92%）。
＜制造例2＞（1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯（简称为乙酯A）的制造）
Figure BDA0000377922640000261
将制造例1中得到的（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液2.60g（（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯含量：0.98g，5.14mmol）与甲苯10mL混合，在室温下向其中加入（E）-1,4-二溴-2-丁烯1.00g（4.68mmol）和式（5-6）表示的化合物0.028g（0.023mmol）。将得到的混合物冷却至0℃，向其中滴加50%氢氧化钾水溶液5.25g（氢氧化钾46.8mmol），在0℃下搅拌20小时。反应结束后，向得到的混合物中加入水3mL，停止搅拌并进行分液，用20重量%食盐水3mL洗涤得到的有机层。分液后，得到含有（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯多于其对映异构体的混合物的有机层。
接着，向得到的有机层中加入1M-盐酸水4.7mL，在室温下搅拌2小时，进行亚胺水解，反应结束后，向分液得到的有机层中加入水3mL，进行萃取。合并得到的水层，得到含有（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐多于其对映异构体的乙酯A的水溶液7.93g。按照下述高效液相色谱法分析条件和光学纯度分析条件分析得到的水溶液，算出乙酯A的收率和光学纯度。收率为66%。光学纯度为79%e.e.。
＜高效液相色谱法分析条件＞
色谱柱：YMC Pack ODS-A-302（4.6×150mm，5μm）
流动相：A=40mMKH2PO4水（pH3.5-H3PO4），B=甲醇
A/B=10%（0min）→10%（5min）→70%（25min）→70%（45min）
流量：1.0mL/分钟
检测器：波长220nm
保留时间：11.7分钟（（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯）
＜光学纯度分析条件＞
色谱柱：CHIRALPAK（DAICEL化学工业注册商标）AD-RH（4.6×150mm，5μm）
流动相：A=20mM磷酸氢二钾水溶液（用磷酸配制成pH8.0），B=乙腈，A/B=80/20
流量：0.5mL/分钟
检测器：波长215nm
保留时间：（1R，2S）体=14.7分钟，（1S，2R）体=16.2分钟
＜实施例1＞
在室温下向制造例2中得到的乙酯A（光学纯度79%e.e.，3.1mmol）的水溶液8.17g中加入甲苯20mL，然后滴加48重量%氢氧化钠水溶液0.39g。滴加后，搅拌10分钟后，停止搅拌并进行分液，提取有机层。向有机层中加入2-丙醇10mL并搅拌，加入L-酒石酸0.46g（3.1mmol）。在室温下整夜搅拌得到的混合物后，过滤得到的浆液。用甲苯2mL与2-丙醇0.5mL的混合溶剂洗涤由过滤获得的结晶，进行减压干燥，得到（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐0.81g（2.6mmol）（收率83%）。按照制造例2中记载的光学纯度分析条件分析得到的结晶，求出光学纯度。光学纯度为90%e.e.。
（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐
1H-NMR（CD3OD，400MHz）δppm：5.78-5.67（1H，m），5.35（1H，dd，J=1.4，17.1Hz），5.16（1H，dd，J=1.4，10.3Hz），4.42（2H，s），4.30-4.22（2H，m），2.34（1H，q，J=8.8Hz），1.73-1.64（2H，m），1.30（3H，t，J=6.8Hz）.
将得到的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐、甲苯和水混合，向其中滴加25重量%氢氧化钠水溶液。搅拌得到的混合物后，提取有机层，由此得到含有（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的甲苯溶液。通过在得到的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的甲苯溶液中混合硫酸等酸，从而得到（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的盐。
＜制造例3＞（乙酯A的制造）
将制造例1中得到的（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液2.60g（（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯含量：0.98g，5.14mmol）和甲苯10mL混合，在室温下向其中加入（E）-1，4-二溴-2-丁烯1.00g（4.68mmol）和式（5-7）表示的化合物0.027g（0.023mmol）。将得到的混合物冷却至0℃，向其中滴加50重量%氢氧化钾水溶液5.25g（氢氧化钾46.8mmol），在0℃下搅拌20小时。反应结束后，向得到的混合物中加入水3mL，用20重量%食盐水3mL洗涤分液得到的有机层，得到含有（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯多于其对映异构体的有机层。
接着，向得到的有机层中加入1M盐酸4.7mL，在室温下搅拌2小时，进行亚胺水解，反应结束后，向分液得到的有机层中加入水3mL，进行萃取。合并得到的水层，得到含有（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐多于其对映异构体的乙酯A的水溶液7.93g。按照制造例2中记载的高效液相色谱法分析条件和光学纯度分析条件分析得到的水溶液，算出乙酯A的收率和光学纯度。收率为67%。光学纯度为84%e.e.。
＜实施例2＞
在室温下向由制造例3得到的乙酯A（光学纯度84%e.e.，3.1mmol）的水溶液8.25g中加入甲苯20mL，向其混合物中滴加48重量%氢氧化钠水溶液0.39g。滴加后，搅拌10分钟，分液提取有机层。向该有机层中加入2-丙醇10mL，向得到的混合物中加入D-10-樟脑磺酸0.73g（3.1mmol），在室温下搅拌整夜后，进行减压浓缩而蒸馏除去2-丙醇，析出结晶。搅拌这样得到的浆液2小时并过滤。用甲苯2mL洗涤得到的结晶，进行减压干燥，得到（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的D-10-樟脑磺酸盐0.95g（2.5mmol）（收率78%）。按照制造例2中记载的光学纯度分析条件分析得到的结晶，求出光学纯度。光学纯度为99%e.e.。
（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的D-10-樟脑磺酸盐
1H-NMR（CD3OD，400MHz）δppm：5.79-5.69（1H，m），5.40（1H，dd，J=1.4，17.1Hz），5.23（1H，dd，J=1.4，10.3Hz），4.35-4.23（2H，m），2.76（1H，d，J=15.1Hz），2.70-2.60（1H，m），2.43-2.28（2H，m），2.08-1.96（2H，m），1.89（1H，d，J=18.6Hz），1.82-1.68（2H，m），1.65-1.56（1H，m），1.45-1.36（1H，m），1.31（3H，t，J=6.8Hz），1.12（3H，s），0.85（3H，s）.
将（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的D-10-樟脑磺酸盐、甲苯和水混合，向其中滴加25重量%氢氧化钠水溶液。搅拌得到的混合物后，提取有机层，由此得到含有（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的甲苯溶液。在得到的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的甲苯溶液中混合硫酸等酸，由此得到（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的盐。
＜制造例4＞（乙酯A的制造）
将制造例1中得到的（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液75.0g（（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯含量：18.8g，98.2mmol）和甲苯84g混合，在室温下向其中加入（E）-1,4-二溴-2-丁烯20.0g（93.5mmol）、甘氨酸乙酯盐酸盐1.31g（9.4mmol）和式（5-1）表示的化合物0.29g（0.28mmol）。将得到的混合物冷却至0℃，向其中用3小时滴加50重量%氢氧化钾水溶液42.0g（氢氧化钾748mmol），在0℃下搅拌16小时。反应结束后，向得到的混合物中加入水60g，停止搅拌并进行分液，用20重量%食盐水60g洗涤得到的有机层。分液后，得到含有（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯多于其对映异构体的有机层。
接着，在室温下向得到的有机层中加入水27.0g后，在室温下用20分钟滴加35重量%盐酸8.77g，在室温下进行2小时亚胺水解。亚胺水解结束后，提取水层后，在室温下向有机层中加入0.5重量%盐酸18.3g，进行萃取。合并得到的水层，得到含有（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐多于其对映异构体的乙酯A的水溶液66.6g。按照制造例2中记载的高效液相色谱法分析条件和光学纯度分析条件分析得到的水溶液，算出乙酯A的收率和光学纯度。收率为65%。光学纯度为78%e.e.。
＜实施例3＞
提取由制造例4得到的乙酯A（光学纯度78%e.e.，9.05mmol）的水溶液10.0g，在室温下向提取的水溶液中流入甲苯12g，向该混合物中滴加48重量%氢氧化钠水溶液1.11g。滴加后，搅拌20分钟，停止搅拌，提取有机层。向得到的水层中加入甲苯3.0g进行萃取。将得到的有机层与事先提取好的有机层合并，用硫酸镁干燥后，向有机层中加入乙醇4.5g，然后加入L-酒石酸1.36g（9.05mmol）。在室温下整夜搅拌得到的混合物后，在冰浴中冷却，搅拌5小时。过滤得到的浆液，提取结晶，用甲苯3.0g与乙醇0.3g的混合溶剂洗涤结晶，进行减压干燥，得到（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐2.09g（6.85mmol）（收率76%）。通过按照制造例2中记载的光学纯度分析条件分析得到的结晶，从而求出光学纯度。光学纯度为97%e.e.。
＜制造例5＞（乙酯A的制造）
将制造例1中得到的（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液141.6g（（E）-N-苯基亚甲基甘氨酸乙酯含量：33.8g，177mmol）和甲苯180g混合，在室温下向其中加入（E）-1,4-二溴-2-丁烯36.0g（168mmol）和式（5-1）表示的化合物0.53g（0.51mmol）。将得到的混合物冷却至0℃，用3小时向其中滴加50重量%氢氧化钾水溶液151g（氢氧化钾1346mmol），在0℃下搅拌24小时。反应结束后，向得到的混合物中加入水108g，停止搅拌并进行分液，用20重量%食盐水108g洗涤得到的有机层。分液后，得到含有（1R，2S）-1-（N-苯基亚甲基）氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯多于其对映异构体的有机层。
接着，在室温下向得到的有机层中加入水48.6g，在室温下用20分钟滴加35重量%盐酸15.8g，在室温下进行2小时亚胺水解。亚胺水解结束后，提取水层后，在室温下向有机层中加入0.5重量%盐酸水溶液32.4g，进行萃取。合并得到的水层，得到含有（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐多于其对映异构体的乙酯A的水溶液118.5g。按照制造例2中记载的高效液相色谱法分析条件和光学纯度分析条件分析得到的水溶液，算出乙酯A的收率和光学纯度。收率为64%。光学纯度为76%e.e.。
＜实施例4＞
提取制造例5中得到的乙酯A（光学纯度76%e.e.，14.9mmol）的水溶液15.6g，在室温下向提取的水溶液中加入乙酸异丙酯15g，然后滴加48重量%氢氧化钠水溶液1.85g。滴加后，搅拌得到的混合物20分钟，提取有机层。向得到的水层中加入乙酸异丙酯5.0g，进行萃取。将由萃取得到的有机层与事先提取好的有机层合并，用硫酸镁干燥，得到乙酯A的乙酸异丙酯溶液。
从得到的溶液中提取5.97g（乙酯A，2.96mmol），向其中加入L-酒石酸0.44g（2.6mmol）并搅拌。向该混合物中加入乙醇2mL，在室温下搅拌整夜后，在冰浴中冷却，搅拌2小时。如果按照制造例2中记载的光学纯度分析条件分析该浆液的上清液，则其光学纯度为19%e.e.。通过过滤该浆液，从而能够得到光学纯度90%e.e.以上的（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐。
＜实施例5＞
提取制造例5中得到的乙酯A（光学纯度76%e.e.，17.8mmol），在室温下向提取的水溶液中加入二异丙基醚18g并搅拌，向该混合物中滴加48重量%氢氧化钠水溶液2.22g。滴加后，搅拌20分钟，提取有机层。向得到的水层中加入二异丙基醚6.0g，进行萃取。将由萃取得到的有机层与事先提取好的有机层合并，用硫酸镁干燥，得到乙酯A的二异丙基醚溶液。
从得到的溶液中提取9.46g（乙酯A，5.66mmol），在室温下将该溶液滴加到乙醇2.0g、2-丙醇2.0g和L-酒石酸0.85g（5.66mmol）的混合物中后，在室温下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却，搅拌2小时。如果按照制造例2记载的光学纯度分析条件分析得到的浆液的上清液，则其光学纯度为41%e.e.。通过过滤该浆液，从而能够得到光学纯度90%e.e.以上的结晶。
＜实施例6＞
提取制造例5中得到的乙酯A的水溶液28.78g，在室温下向提取的水溶液中加入甲苯26.2g并搅拌，向得到的混合物中滴加48重量%氢氧化钠水溶液3.24g。滴加后，搅拌30分钟，停止搅拌，提取有机层。向得到的水层中流入甲苯8.8g，进行萃取。将由萃取得到的有机层与事先提取好的有机层合并，用20重量%食盐水8.8g洗涤，用硫酸镁干燥，得到乙酯A的甲苯溶液。
从得到的甲苯溶液中提取34.5g（乙酯A，20.3mmol），并在30℃下滴加到乙醇10.5g与L-酒石酸3.50g（23.3mmol）的混合物中。在室温下搅拌得到的混合物15小时。过滤这样得到的浆液，提取结晶，用甲苯7.0g与乙醇2.1g的混合溶剂洗涤得到的结晶，进行减压干燥，得到结晶5.49g。通过按照制造例2记载的定量分析条件分析该结晶，从而求出（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐的含量。（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐的含量为5.00g（16.4mmol）（收率81%）。通过按照制造例2记载的光学纯度分析条件分析得到的结晶，从而求出光学纯度。光学纯度为94%e.e.。
从得到的结晶中提取1.50g（（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐，含量1.37g（4.48mmol）），向提取的结晶中加入乙醇6.0g和甲醇6.0g并搅拌，在40℃的浴中加热，使结晶溶解。通过直接在40℃的浴中加热得到的溶液并减压浓缩，从而蒸馏除去溶剂7g，在得到的浓缩物中接种（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐（光学纯度100%e.e.）。将得到的浆液冷却至室温，向该浆液中滴加甲苯6.0g。在室温下搅拌该浆液2小时后，在冰浴中冷却，搅拌2小时。过滤这样得到的浆液，取出结晶，用甲苯1.5g与乙醇0.75g的混合溶剂洗涤得到的结晶，进行减压干燥，得到（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的L-酒石酸盐1.08g（3.54mmol）。收率为79%。通过按照制造例2记载的光学纯度分析条件分析得到的结晶，从而求出其光学纯度。光学纯度为100%e.e.。
工业上的可利用性
光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯作为例如抗病毒剂等医药品的合成中间体有用。
本发明提供光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法，因此是有用的。

Claims (9)

1.一种光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯的制造方法，使1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸在溶剂中反应，将得到的非对映异构体盐混合物中的一种非对映异构体盐离析，用无机酸或碱对离析出的非对映异构体盐进行处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯为式（4-2）表示的化合物，得到的光学活性1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯为式（4）表示的化合物，
Figure FDA0000377922630000011
式（4-2）中，R1表示碳原子数1～12的烷基或碳原子数2～12的烯基，
Figure FDA0000377922630000012
式（4）中，R1与上述意思相同，C*1和C*2表示不对称碳原子，C*1为R构型时C*2为S构型，C*1为S构型时C*2为R构型。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸的反应在芳香族溶剂、酮溶剂、酯溶剂、醇溶剂、醚溶剂、或者它们的混合物中进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸的反应在芳香族溶剂与醇溶剂的混合溶剂中进行。
5.一种式（4）表示的化合物的制造方法，对使式（1）表示的化合物与式（2）表示的化合物在光学活性的季铵盐的存在下反应而得到的式（3）表示的化合物进行亚胺水解，得到式（4-2）表示的化合物，接着，使式（4-2）表示的化合物与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸在溶剂中反应，将得到的非对映异构体盐混合物中的一种非对映异构体盐离析，用无机酸或碱对离析出的非对映异构体盐进行处理，
Figure FDA0000377922630000021
式（1）中，R1表示碳原子数1～12的烷基或碳原子数2～12的烯基，Ar1表示可被取代的苯基或可被取代的萘基，
Figure FDA0000377922630000022
式（2）中，Y1和Y2各自独立地表示卤素原子、碳原子数1～6的链烷磺酰氧基、碳原子数1～6的全氟链烷磺酰氧基或苯磺酰氧基，此处，该苯磺酰氧基所含的氢原子可各自独立地被选自碳原子数1～6的烷基、卤素原子和硝基中的基团取代，
式（3）中，Ar1和R1与上述意思相同，
Figure FDA0000377922630000024
式（4-2）中，R1与上述意思相同，
Figure FDA0000377922630000031
式（4）中，R1与上述意思相同，C*1和C*2表示不对称碳原子，C*1为R构型时C*2为S构型，C*1为S构型时C*2为R构型。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，光学活性的季铵盐是式（5）表示的光学活性的化合物，
式（5）中，Ar2和Ar2’各自独立地表示可被取代的苯基，Ar3表示可被取代的碳原子数6～20的芳香族烃基或可被取代的碳原子数1～20的脂肪族烃基，R2表示可被取代的碳原子数1～12的脂肪族烃基，R3表示碳原子数1～12的直链状的烃基，或者R2与R3一起形成碳原子数2～6的多亚甲基，R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’各自独立地表示氢原子、碳原子数1～12的脂肪族烃基或碳原子数1～12的烷氧基，*表示不对称碳原子，X-表示1价阴离子。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，Ar2和Ar2’均为3,5-双（三氟甲基）苯基，R6和R6’均为氢原子，R2和R3各自独立为碳原子数1～12的烷基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，Ar3是具有碳原子数1～12的烷氧基的碳原子数6～20的芳香族烃基或具有碳原子数1～12的烷氧基的碳原子数1～20的脂肪族烃基。
9.一种（1R，2S）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯或（1S，2R）-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸酯与光学活性的酒石酸或光学活性的樟脑磺酸的盐。
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