CN103619815A - 脯氨酸化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
通过包含下述工序A～工序D的脯氨酸化合物(1)或其盐的制造方法，可以收率良好地制造作为医药农药的制造中间体等有用的脯氨酸化合物(1)。工序A：在碱的存在下，使吡咯烷酮化合物与(Ms+)1/sH4-mAl-(OR3)m所示的还原剂反应的工序；工序B：使吡咯烷醇化合物与氰化剂反应的工序；工序C：使氰基吡咯烷化合物水解或醇解的工序；及工序D：将保护脯氨酸化合物的R2取代成氢原子的工序。
Description
技术领域
本发明涉及脯氨酸化合物的制造方法等。
背景技术
式(1)所示的脯氨酸化合物或其盐作为医药农药的制造中间体等是有用的。
[式中，R1表示可以具有取代基的脂肪族烃基或氢原子。]
例如，对于式(1a)所示的脯氨酸化合物的盐酸盐的制造方法，报道有US2005/0059648、US2009/0240063、US2010/0145069及US2010/0063300。US2005/0059648、US2009/0240063及US2010/0145069中记载的方法是由琥珀酸酐衍生物制造脯氨酸化合物的方法，但存在工序数繁多，收率未必充分的问题。另外，US2010/0063300中记载的方法是使用氧化酶等酶由吡咯烷衍生物制造脯氨酸化合物的盐酸盐的方法。
本发明提供以高收率制造式(1)所示的脯氨酸化合物或其盐的方法。
发明内容
根据本发明，式(1)所示的脯氨酸化合物(脯氨酸化合物(1))或其盐通过下述工序A～工序D制造。
[式中，R1表示可以具有取代基的脂肪族烃基或氢原子。]
〔工序A〕
在碱的存在下，使式(2)所示的吡咯烷酮化合物(吡咯烷酮化合物(2))与式(3)所示的还原剂(还原剂(3))反应，得到下述式(4)所示的吡咯烷醇化合物或其盐的工序；
[式中，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10各自独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基。]
(Ms+)1/sH4-mAl-(OR3)m (3)
[式中，R3表示可以具有取代基的烷基，Ms+表示金属离子，s表示金属离子的价数，m表示1、2或3。]
〔工序B〕
使式(4)所示的吡咯烷醇化合物(吡咯烷醇化合物(4))或其盐与氰化剂反应，得到下述式(5)所示的氰基吡咯烷化合物或其盐的工序；
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
〔工序C〕
使式(5)所示的氰基吡咯烷化合物(氰基吡咯烷化合物(5))或其盐水解或醇解，得到下述式(6)所示的保护脯氨酸化合物或其盐的工序；
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
以及〔工序D〕
将式(6)所示的保护脯氨酸化合物(保护脯氨酸化合物(6))或其盐的R2取代成氢原子的工序。
[式中，R1及R2分别表示与上述相同的含义。]
具体实施方式
以下对本发明进行更详细地说明。
R1的“脂肪族烃基”通常为碳数1～10的脂肪族烃基，可列举出例如，碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基及碳数2～10的炔基、碳数4～10的环烷基，优选列举出甲基及乙基。
此处，作为碳数1～10的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等直链或支链的碳数1～10的烷基，可优选列举出甲基及乙基。
作为碳数2～10的烯基，可列举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等直链或支链的碳数2～10的烯基，可优选列举出烯丙基及2-丁烯基。
作为碳数2～10的炔基，可列举出乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等直链或支链的碳数2～10的炔基，可优选列举出炔丙基及2-丁炔基。
碳作为数4～10的环烷基，可列举出环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
R1所示的脂肪族烃基可以具有一个以上的取代基，作为该取代基，可列举出例如，羟基、卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、硝基、烷氧基、环烷氧基。
作为烷氧基，可列举出例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等直链或支链的碳数1～4的烷氧基。
作为环烷氧基，可列举出例如，环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、环壬氧基、环癸氧基等碳数4～10的环烷氧基。
R2为C(R10)2Ar所示的基团，且该C(碳原子)与吡咯烷酮环的氮原子键合。
作为Ar所示的可以具有取代基的苯基的取代基，可列举出例如，碳数1～10的烷基、羟基、卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、硝基、碳数1～10的卤素取代烷基、烷氧基、环烷氧基、苯基、硝基苯基、烷氧基苯基。此处，碳数1～10的烷基的例子与上述的基团相同，卤素取代烷基是该烷基的1个以上的氢原子被卤素原子取代后的基团。烷氧基的例子与上述的碳数1～4的烷氧基相同，环烷氧基的例子与上述碳数4～10的环烷氧基相同。另外，烷氧基苯基为具有一个以上的上述碳数1～4的烷氧基的苯基，例如为甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙氧基苯基。优选的可以具有取代基的苯基为苯基、烷氧基苯基、甲基苯基。
Ar所示的可以具有取代基的萘基的取代基的例子，与可以具有取代基的苯基的取代基的例子相同。
2个R10分别独立地表示氢原子、可以具有取代基的烷基(例如，可以具有取代基的碳数1～6的烷基)或可以具有取代基的苯基，优选为氢原子、碳数1～6的烷基或苯基。此处，作为可以具有取代基的烷基中的取代基的例子，与R1所示的脂肪族烃基的取代基的例子相同，可列举出羟基、卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、硝基、烷氧基、环烷氧基。另外，作为可以具有取代基的苯基中的取代基的例子，可列举出与Ar所示的可以具有取代基的苯基的取代基相同的取代基。
以上对R2的C(R10)2Ar所示的基团中的Ar及R10进行了说明，但优选的R2为苄基、甲氧基苄基及α-苯乙基，特别优选的是苄基。
根据本发明的制造方法，可以通过经由包括工序A～工序D的4个工序，以出色的收率制造式(1)所示的脯氨酸化合物或其盐。以下对4个工序进行详细说明。
〔工序A〕
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
关于工序A，在碱的存在下，使吡咯烷酮化合物(2)与还原剂(3)反应，制造吡咯烷醇化合物(4)或其盐。
作为工序A中使用的还原剂(3)中的Ms+所示的金属离子，可列举出例如，碱金属(锂、钠、钾等)的离子及碱土金属(镁、钙等)的离子，可优选列举出锂离子、钠离子、钾离子。另外，还原剂(3)中的R3所示的可以具有取代基的烷基的例子，与在R1所示的脂肪族烃基中的上述可以具有取代基的碳数1～10的烷基的例子相同。
吡咯烷酮化合物(2)可以容易地由市售的化合物制备。例如，可按照常规方法，通过N-保护US2009/118519所示的方法得到的内酰胺化合物来制备。或者也可以按照后述的工序E进行制备。另外，吡咯烷酮化合物(2)具有手性碳，能够以基于该手性碳的光学活性体形式，或以外消旋体的形式存在。如果使用光学活性的吡咯烷酮化合物(2)，则通过工序A～工序D，能够维持其光学纯度。
作为吡咯烷酮化合物(2)，可例示以下的式(2-1)～(2-28)所示的化合物等及式(2-1)～(2-28)所示的化合物等光学活性体。需要说明的是，这里示出的吡咯烷酮化合物(2)的具体例中，“Me”是指甲基。
式(2-1)～(2-28)所示的吡咯烷酮化合物(2)中，优选分别以式(2-1)、式(2-2)、式(2-21)、式(2-22)及式(2-23)表示的吡咯烷酮化合物(2)，更优选式(2-1)所示的吡咯烷酮化合物(2)。
工序A中使用的还原剂(3)优选为下式所示的还原剂，
(Ms+)1/sH4-mAl-[O(CH2)nOR4]m
[式中，R4表示烷基或环烷基。n、Ms+、s及m分别表示与上述相同的含义。]
更优选可列举出双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
如果使用二异丁基氢化铝等还原剂还原吡咯烷酮化合物(2)，则大量副生成在吡咯烷醇化合物(4)的阶段还原没有停止而进一步进行还原的过还原体，但如果使用还原剂(3)，则过还原体的副生成减少。
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
R4所示的烷基及环烷基的具体例与涉及R1所示的脂肪族烃基的上述的碳数1～10的烷基及碳数4～10的环烷基相同。
在分子内具有1个氢的还原剂(3)[m为3的还原剂(3)]的情况下，相对于吡咯烷酮化合物(2)1摩尔，还原剂(3)的使用量例如为0.8～10摩尔、优选为1～6摩尔、更优选为1.1～4摩尔、更进一步优选为1.2～3摩尔。在分子内具有2个氢的还原剂(3)[m为2的还原剂(3)]的情况下，相对于吡咯烷酮化合物(2)1摩尔，还原剂(3)的使用量例如为0.4～5摩尔、优选为0.55～2.5摩尔、更优选为0.5～2摩尔、更进一步优选为0.6～1.5摩尔。在分子内具有3个氢的还原剂(3)[m为1的还原剂(3)]的情况下，相对于吡咯烷酮化合物(2)1摩尔，还原剂(3)的使用量例如为0.27～3.3摩尔、优选为0.33～2摩尔、更优选为0.37～1.3摩尔、更进一步优选为0.4～1摩尔。另外，为了抑制过还原体的副生成，添加碱是有效果的。
作为用于工序A的碱，可列举出例如，烷基金属醇盐(叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇锂、甲醇锂等)、碱土金属醇盐(甲醇钙、甲醇镁等)、氢氧化碱金属(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、氢氧化碱土金属(氢氧化钙、氢氧化镁等)、碳酸碱金属(碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碳酸碱土金属(碳酸钙、碳酸镁等)、具有2个以上氮原子或具有1个以上氧原子的胺[N，N’-二甲基乙二胺、N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙三胺、双(2-二甲基氨基乙基)醚、双(2-甲氧基乙基)胺、1-(2-二甲基氨基乙基)-4-甲基哌嗪、双(2-吗啉代乙基)醚]，可优选列举出烷基金属醇盐、具有2个以上的氮原子的胺，进一步优选列举出叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、N，N’-二甲基乙二胺。碱的使用量相对于吡咯烷酮化合物(2)1摩尔，例如为0.01～10摩尔、优选为0.1～3摩尔、更优选为0.1～0.5摩尔。
工序A优选在溶剂中进行。
作为溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)及它们的混合溶剂。另外，也可以在这里示出的脂肪族烃、芳香族烃等中添加少量的醇(甲醇、乙醇、2-丙醇等)。作为优选的溶剂，可列举出芳香族烃及醚，更优选列举出甲苯、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二
烷及二甲氧基乙烷。如果使用醚、尤其是具有2个以上的氧原子的醚等配位性高的溶剂，可抑制过还原体的生成。关于溶剂的使用量，例如相对于吡咯烷酮化合物(2)的重量为1倍～50倍的量、优选为1.5倍～20倍的量、更优选为2倍～10倍的量。
关于反应温度，例如为-80℃～60℃、优选为-40℃～40℃、更优选为-30℃～30℃、更进一步优选为-20℃～20℃。反应温度低，则可抑制过还原体的副生成。反应时间可通过确认反应的进行及副产物的量而适宜选择，例如为30分钟～40小时、优选为1小时～10小时。
工序A的反应结束后，虽然优选将包含吡咯烷醇化合物(4)的反应混合物直接提供到接下来的工序B中，但也可以对反应混合物实施后处理，分离出吡咯烷醇化合物(4)。例如，通过将反应混合物与水混合，从而使还原剂水解，根据需要，加入可与水分液的有机溶剂进行分液，由此可以将还原剂水解后的无机成分分配到水层，将吡咯烷醇化合物(4)分配到有机层。在无机成分析出的情况下，可以通过过滤操作除去无机成分。
与反应混合物混合的水可以是中性的水，也可以是碱性水溶液，还可以是酸性水溶液。优选使用包含如碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱土金属碳酸盐(碳酸镁、碳酸钙等)这样的无机碱的水溶液(碱性水溶液)。
另外，在将反应混合物与水或碱性水溶液混合的情况下，可以进一步与螯合剂混合。作为螯合剂，可列举出例如，葡糖酸钠、酒石酸钠、酒石酸钾钠、乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、次氮基三乙酸等。可优选列举出葡糖酸钠。可以通过与这些螯合剂混合来改善分液性。
作为使用酸性水溶液的情况下的酸，可列举出例如，氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸。
这些水、碱、酸及螯合剂的使用量没有特别限制。可以使用为了使利用还原剂的水解产生的无机物溶解而必要的量，还可以使用仅还原剂的水解需要的量，且通过过滤操作除去产生的无机成分。
作为上述的可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
可以对通过分液得到的有机层进一步赋予水清洗、碱性水溶液清洗或酸性水溶液清洗等。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解适当的无机盐。水清洗、碱性水溶液清洗或酸性水溶液清洗等可以反复进行。
也可以对所得到的包含吡咯烷醇化合物(4)的有机层赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，使吡咯烷醇化合物(4)分离、精制。重结晶中，可以通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等的无机酸；或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，将吡咯烷醇化合物(4)以酸加成盐的形式取出。
作为吡咯烷醇化合物(4)，可例示以下的式(4-1)～(4-28)所示的化合物等及式(4-1)～(4-28)所示的化合物等光学活性体、以及它们的酸加成盐。
(工序B〕
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
工序B是使工序A中得到的吡咯烷醇化合物(4)或其盐与氰化剂反应的工序。通过进行工序B，由此可制造氰基吡咯烷化合物(5)或其盐。
在将工序A中得到的反应混合物直接提供到工序B的情况下，可以边将工序A中得到的反应混合物与氰化剂混合，边进一步与水、酸或醇混合。还可以将水、酸或醇分别混合使用，再与上述的螯合剂混合使用。
与反应混合物混合的水可以是中性的水，另外，也可以是碱性水溶液，还可以是酸性水溶液。
作为碱性水溶液，可使用例如包含如碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱土金属碳酸盐(碳酸镁、碳酸钙等)这样的无机碱的水溶液。
使用酸性水溶液的情况下，作为酸，可列举出例如，无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)及有机酸(乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等)，可优选列举出盐酸及乙酸。
作为混合的醇，可列举出例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，可优选列举出甲醇。
这些水、醇、酸及螯合剂的使用量没有特别限制。
作为氰化剂，可列举出例如，氰化金属(氰化钠、氰化钾等氰化碱金属、氰化钙、氰化镁等氰化碱土金属等)及氰化氢，可优选列举出氰化钠及氰化钾。这些氰化剂可以使用溶解于水或有机溶剂而得到的溶液状态的物质。作为氰化剂的使用量，相对于工序A中得到的反应混合物中的吡咯烷醇化合物(4)的理论量1摩尔，可列举出0.8～30摩尔、优选为1～5摩尔、更优选为1.2～3摩尔。可以用适当的分析手段求出工序A中得到的反应混合物中的吡咯烷醇化合物(4)的量，确定氰化剂的使用量。
还优选添加酸。作为添加的酸，可列举出无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)、有机酸(乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等)等，可优选列举出有机酸，更优选列举出乙酸。酸的使用量相对于吡咯烷醇化合物(4)的理论量1摩尔，为0.01～30摩尔、优选为0.1～10摩尔、更优选为0.2～5摩尔。
作为溶剂，可以直接使用工序A中所用的溶剂，其使用量也优选采用工序A的使用量。
反应温度例如为-80℃～100℃、优选为-20℃～30℃、更优选为0℃～5℃。反应时间可以通过确认反应的进行及副产物的量来适当选择，例如为30分钟～40小时、优选为1小时～20小时。
吡咯烷醇化合物(4)与氰化剂反应结束后，得到包含氰基吡咯烷化合物(5)的反应混合物。该反应混合物可以按照常规方法施加后处理。
例如，根据需要，可以通过加入水或者加入水及可与水分液的有机溶剂进行分液，由此使过剩的氰化剂分配到水层。另外，可以将氰基吡咯烷化合物(5)分配到有机层。进而，后处理时的pH为碱性的情况下，还可以将氰化剂、还原剂及这些水解后的无机成分有效地分配到水层，因此优选在上述后处理时使反应混合物与水混合后，加入碱而成为碱性，或者作为与反应混合物混合的水使用碱性水溶液。后处理操作中的pH的范围例如为8～14的范围，优选为11～13的范围。
作为用于后处理的碱，列举出如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐这样的无机碱。
作为上述的可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
可以对所得到的有机层进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解适当的无机盐。水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等可以反复进行。
为了分解氰化剂，可以使用次氯酸钠或过氧化氢进行后处理。
还可以通过对所得到的包含氰基吡咯烷化合物(5)的有机层赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，对氰基吡咯烷化合物(5)进行分离、精制。重结晶中，还可以通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，使氰基吡咯烷化合物(5)以酸加成盐的形式取出。
作为氰基吡咯烷化合物(5)，可例示以下的式(5-1)～(5-28)所示的化合物及式(5-1)～(5-28)所示的化合物的光学活性体、以及它们的酸加成盐。需要说明的是，本工序A、B中，作为吡咯烷酮化合物(2)使用光学活性的(1R，5S)体的情况下，得到光学活性的(1R，2S，5S)体作为氰基吡咯烷化合物(5)。另一方面，本工序A、B中，作为吡咯烷酮化合物(2)使用光学活性的(1S，5R)体的情况下，得到光学活性的(1S，2R，5R)体作为氰基吡咯烷化合物(5)。这些立体异构在以后的工序C、D中还得以保持。这里所说的由氰基吡咯烷化合物(5)的光学活性的(1R，2S，5S)体衍生的化合物，即下述式(1b)所示的化合物作为医药农药的中间体化合物是特别有用的化合物。
[式中，R1表示与上述相同的含义。]
[式中，R1及R2分别表示与上述相同的含义。]
工序C是将工序B中得到的氰基吡咯烷化合物(5)或其盐进行水解或醇解的工序。通过进行工序C，制造保护脯氨酸化合物(6)或其盐。工序C中的水解或醇解使用下式所示的化合物。
R1-OH
[式中，R1表示与上述相同的含义。]
例如，相对于氰基吡咯烷化合物(5)1摩尔，式R1-OH所示的化合物的使用量为1摩尔以上，其上限没有限制，还可以作为溶剂而过剩地使用。式R1-OH所示的化合物的使用量相对于氰基吡咯烷化合物(5)1摩尔，优选为1.5～50摩尔。
工序C中的氰基吡咯烷化合物(5)与式R1-OH所示的化合物的反应例如在酸的存在下进行。
作为该酸，可列举出例如氯化氢、溴化氢、硫酸、乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸，可优选列举出氯化氢。关于酸的使用量，例如是反应混合物中的浓度为1～60重量％的量，优选反应混合物中的浓度为20～55重量％的量。反应中，为了维持上述的浓度还可以适当追加酸。
还优选工序C中的反应在溶剂中进行。作为该溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚(四氢呋喃、二
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丙酯等)及它们的混合溶剂。例如，相对于氰基吡咯烷化合物(5)的重量，溶剂的使用量为1倍～100倍的量、优选为1.1倍～20倍的量、更优选为1.5倍～10倍的量。
关于反应温度，例如为-80℃～100℃、优选为-40℃～65℃。关于反应时间，可确认反应的进行及副产物的量而适当选择，例如为30分钟～40小时、优选为1小时～20小时。
关于保护脯氨酸化合物(6)，可以在利用氰基吡咯烷化合物(5)与式R1-OH所示的化合物反应得到的反应混合物中，根据需要加入可与水分液的有机溶剂，将保护脯氨酸化合物(6)分配到有机层，由此取出。
作为可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
还可以对得到的有机层进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解适当的无机盐。水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等可以反复进行。
还可以对得到的包含保护脯氨酸化合物(6)的有机层赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，由此使护脯氨酸化合物(6)进行分离、精制。重结晶中，还可以通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，使保护脯氨酸化合物(6)以酸加成盐的形式取出。
也可以经由式(7)所示的亚氨酸酯化合物(亚氨酸酯化合物(7))或其互变体，进行工序C。
[式中，R1及R2分别表示与上述相同的含义。]
即，工序C中，可以由氰基吡咯烷化合物(5)得到亚氨酸酯化合物(7)，由得到的亚氨酸酯化合物(7)制造保护脯氨酸化合物(6)。
通过使酸与氰基脯氨酸化合物(5)作用，作为亚氨酸酯化合物(7)，得到其互变体即式(7a)所示的酰胺化合物(酰胺化合物(7a))或其盐，
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
使得到的酰胺化合物(7a)与下式所示的化合物反应，由此制造保护脯氨酸化合物(6)或其盐。
R1-OH
[式中，R1表示与上述相同的含义。]
作为酸，可列举出例如，氯化氢(氯化氢气体、盐酸)、溴化氢(溴化氢气体、氢溴酸)、硫酸、磷酸、柠檬酸及乙酸，可优选列举出氯化氢气体及盐酸。另外作为酸，可组合使用酰氯与醇。
作为酰氯，可列举出例如，乙酰氯、草酰氯，优选列举出乙酰氯。
酸或者酰氯的使用量，相对于氰基脯氨酸化合物(51)的理论量1摩尔，例如为1～30摩尔、优选为3～20摩尔。
经由亚氨酸酯化合物(7)的工序C的反应也优选在溶剂中进行。作为溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚(四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、水、及它们的混合溶剂。例如，相对于氰基吡咯烷化合物(5)的重量，溶剂的使用量为1倍～100倍的量、优选为1.1倍～20倍的量、更优选为1.5倍～10倍的量。
关于反应温度，例如为-30℃～50℃、优选为-10℃～30℃、更优选为0℃～30℃。
关于反应时间，可通过确认反应的进行及副产物的量而适当选择，例如，为30分钟～40小时、优选为1小时～10小时。
反应途中有时还生成保护脯氨酸化合物(6)，但通过适当选择反应时间可以转换成酰胺化合物(7a)。
上述反应结束后，可以对得到的反应混合物施加后处理，分离出酰胺化合物(7a)，也可以在不使用水作为溶剂的情况下，通过使得到的反应混合物与式R1-OH所示的化合物反应，由此来制造保护脯氨酸化合物(6)。对得到的反应混合物施加后处理的情况下，例如，可以根据需要混合可与水分液的有机溶和反应混合物，将酰胺化合物(7a)分配到有机层，由此取出酰胺化合物(7a)。另外还可以根据需要，通过将后处理时的混合物制成碱性，有效地将酰胺化合物(7a)分配到有机层中。
作为可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
可以对通过分液得到的有机层进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解适当的无机盐。水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等可以反复进行。
还可以通过对得到的包含酰胺化合物(7a)的有机层赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，由此对酰胺化合物(7a)进行分离、精制。还可以在重结晶中，通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，使酰胺化合物(7a)以酸加成盐的形式取出。
作为酰胺化合物(7a)，可例示以下的式(7a-1)～(7a-28)所示的化合物、式(7a-1)～(7a-28)所示的化合物的酸加成盐、及这些的光学活性体。
通过在选自酸及酰氯中的至少一种的存在下使酰胺化合物(7a)与式R1-0H所示的化合物反应，得到保护脯氨酸化合物(6)或其盐。
例如，相对于酰胺化合物(7a)1摩尔，式R1-OH所示的化合物的使用量为1摩尔以上，其上限没有限制，也可以以溶剂的形式使用。相对于酰胺化合物(7a)1摩尔，优选为1～50摩尔、更优选为1～10摩尔。
作为酸，例如可列举出氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、甲烷磺酸，可优选列举出甲烷磺酸及硫酸。
例如，相对于酰胺化合物(7a)1摩尔，酸的使用量为1～20摩尔、优选为5～10摩尔。
作为酰氯，可列举出例如，乙酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯、磷酰氯、五氯化磷、草酰氯，优选列举出亚硫酰氯。
相对于酰胺化合物(7a)1摩尔，酰氯的使用量为1～20摩尔、优选为1～3摩尔。
关于反应温度，例如为0℃～100℃、优选为40℃～80℃、更优选为60℃～70℃。关于反应时间，可通过确认反应的进行及副产物的量而适当选择，例如，为30分钟～40小时、优选为1小时～20小时。
可以对包含由酰胺化合物(7a)与式R1-OH所示的化合物的反应得到的保护脯氨酸(6)的反应混合物施加后处理。例如可以通过根据需要混合可与水分液的有机溶剂和反应混合物，使保护脯氨酸化合物(6)分配到有机层，由此取出保护脯氨酸化合物(6)。另外，还可以根据需要，通过使后处理中的混合物成为碱性而有效地将保护脯氨酸化合物(6)分配到有机层。
作为可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
可以对得到的有机层进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等。另外，还可以在用于水清洗的水中预先溶解适当的无机盐。水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等可以反复进行。
对含有得到的保护脯氨酸化合物(6)的有机层赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，可以对保护脯氨酸化合物(6)进行分离、精制。在重结晶中，还可以通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，使保护脯氨酸化合物(6)以酸加成盐的形式取出。
通过使氰基脯氨酸化合物(5)与式R1-OH所示的化合物在碱的存在下反应，得到亚氨酸酯化合物(7)，并使得到亚氨酸酯化合物(7)与酸性水混合，由此还可以制造保护脯氨酸化合物(6)。
作为碱，可列举出例如，氢氧化碱金属(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、氢氧化碱土金属(氢氧化钙、氢氧化镁等)、碳酸碱金属(碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碳酸碱土金属(碳酸钙、碳酸镁等)。例如，相对于氰基吡咯烷酮化合物(5)1摩尔，碱的使用量为0.1～20摩尔、优选为0.2～10摩尔。
例如，相对于氰基吡咯烷化合物(5)1摩尔，式R1-OH所示的化合物的使用量为1摩尔以上，其上限没有限制，也可以以溶剂的形式使用。相对于氰基吡咯烷化合物(5)1摩尔，优选为2～50摩尔。
如已经说明的那样，经由亚氨酸酯化合物(7)的反应也优选在溶剂中进行。作为该溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚(四氢呋喃、二
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丙酯等)及这些的混合溶剂。例如，相对于氰基吡咯烷化合物(5)的重量，溶剂的使用量为1倍～100倍的量、优选为1.1倍～20倍的量、更优选为1.5倍～10倍的量。
关于反应温度，例如为-50℃～60℃、优选为-30℃～30℃、更优选为-20℃～10℃。关于反应时间，可通过确认反应的进行及副产物的量而适当选择，例如为30分钟～40小时、优选为1小时～20小时。
作为亚氨酸酯化合物(7)，例如，可例示式(7-1)～(7-28)所示的化合物(亚氨基甲基酯)、它们的亚氨基乙基酯、亚氨基丙基酯、亚氨基异丙基酯、亚氨基丁基酯、亚氨基叔丁基酯、亚氨基异丁基酯、亚氨基乙烯基酯及亚氨基烯丙基酯、以及这些的光学活性体。
通过混合亚氨酸酯化合物(7)与酸性水溶液，由此得到保护脯氨酸化合物(6)。
关于亚氨酸酯化合物(7)与酸性水溶液的混合，例如可以向含有亚氨酸酯化合物(7)的反应混合物中加入酸性水溶液，也可以向酸性水溶液中加入含有亚氨酸酯化合物(7)的反应混合物。另外，还可以混合含有亚氨酸酯化合物(7)的反应混合物和水。向得到的混合物中加入酸性水溶液。
作为上述酸性水溶液，可列举出例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的水溶液、乙酸、柠檬酸等有机酸的水溶液。
例如，相对于氰基吡咯烷化合物(5)1摩尔，酸的使用量为1～20摩尔。优选的酸的使用量为在中和得到亚氨酸酯化合物(7)的反应时使用的碱所需要的酸的量中，进一步相对于氰基吡咯烷化合物(5)1摩尔加入0.5～2摩尔的酸的量。
混合亚氨酸酯化合物(7)和酸性水溶液后，可以根据需要混合可与水分液的有机溶剂，通过将保护脯氨酸化合物(6)分配到有机层，由此取出保护脯氨酸化合物(6)。
作为可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
可以对得到的有机层进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解适当的无机盐。水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等可以反复进行。
还可以通过对含有得到的保护脯氨酸化合物(6)的有机层进一步赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，对保护脯氨酸化合物(6)进行分离、精制。在重结晶中，还可以通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，由此使保护脯氨酸化合物(6)以酸加成盐的形式取出。
作为保护脯氨酸化合物(6)，例如，可例示以下式(6-1)～(6-28)所示的化合物(甲酯)、这些的乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、叔丁酯、异丁酯、乙烯基酯及烯丙基酯、这些的光学活性体、以及这些的酸加成盐。
[式中，R1及R2分别表示与上述相同的含义。]
工序D是将工序C中得到的保护脯氨酸化合物(6)或其盐的R2取代为氢原子的工序。通过进行工序D，制造脯氨酸化合物(1)或其盐。
为了将保护脯氨酸化合物(6)的R2取代为氢原子，采用使苄基等的N-保护基脱保护的常规方法。以下，将R2所示的基团取代为氢原子有时记为脱保护或脱保护反应。关于脱保护，可以利用还原处理(基于氢气/还原催化剂的氢解、基于钠金属/液体氨等的还原剂的还原处理、基于电解还原的还原处理等)，对保护脯氨酸化合物(6)进行脱保护，另外，也可以通过对保护脯氨酸化合物(6)进行酸处理来实施脱保护。
例如，进行氢解的情况下，作为还原催化剂，使用钯、钯/碳、铂、阮内镍(Raney nickel)合金等，在氢气气氛下搅拌来进行。作为进行氢解时的溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚(四氢呋喃、二
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、醇(甲醇、乙醇、2-丙醇等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、腈(乙腈等)、水及这些的混合溶剂。例如，相对于保护脯氨酸化合物(6)的重量，溶剂的使用量为1倍～50倍的量、优选为1.5倍～20倍的量、更优选为2倍～10倍的量。
脱保护反应中的反应温度通常为-20℃～100℃、优选为0℃～50℃的范围内。反应时间可以通过确认反应的进行及副产物的量来适当选择。
脱保护反应后，可通过过滤除去还原催化剂等不溶固体。脱保护反应后，可以对包含得到的脯氨酸化合物(1)的反应混合物施加后处理。例如，可以使脱保护反应后得到的反应混合物、根据需要的水或碱性水溶液、及可与水分液的有机溶剂混合，将脯氨酸化合物(1)提取到有机层中，由此取出脯氨酸化合物(1)。
作为分液时使用的可与水分液的有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(甲基叔丁基醚等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酮(甲基异丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯等)。
可以对通过分液得到的有机层进一步赋予水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等。另外，用于水清洗的水中可以预先溶解适当的无机盐。水清洗、利用碱性水溶液或者酸性水溶液进行的清洗等可以反复进行。
还可以通过对含有得到的脯氨酸化合物(1)的有机层赋予浓缩、蒸馏、重结晶、柱色谱精制等，由此对脯氨酸化合物(1)进行分离、精制。在重结晶中，还可以通过使用氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，使脯氨酸化合物(1)以酸加成盐的形式取出。
另外，还可以通过使脱保护反应后得到的反应混合物、和根据需要的酸或者不良溶剂混合，使脯氨酸化合物(1)以结晶的形式取出。作为酸，可列举出例如，氯化氢气体、溴化氢、磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、硼酸等无机酸、或乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，可优选列举出氯化氢气体及盐酸。作为不良溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(甲苯、二甲苯、单氯苯、二氯苯等)、醚(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二
烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯丁烷等)、酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等)等有机溶剂。这些有机溶剂可以使用一种，也可以使用二种以上的混合物。
例如，相对于脯氨酸化合物(1)的重量，上述有机溶剂的使用量为0～200倍、优选为1～50倍的范围内。
得到的脯氨酸化合物(1)可以进一步用重结晶等方法进行精制。
作为脯氨酸化合物(1)，可列举出例如，以下的式(1-1)～(1-10)所示的化合物及式(1-1)～(1-10)所示的化合物的光学活性体、以及这些的酸加成盐。
工序A中使用的吡咯烷酮化合物(2)还可以通过以下的工序E制造。
(工序E〕
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
工序E为使式(8)所示的化合物与下述式(9)所示的化合物反应的工序。通过进行工序E，可制造吡咯烷酮化合物(2)。
H2N-R2
[式中，R2表示与上述相同的含义。]
内酯化合物(8)可以容易地由市售的化合物制备。例如，可以按照US2010/168463中记载的方法进行制备。
工序E中，例如，相对于内酯化合物(8)1摩尔，胺化合物(9)的使用量为0.8～10摩尔、优选为1～6摩尔、更优选为1.1～4摩尔、更进一步优选为1.7～3摩尔的范围内。
内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应可以在不存在溶剂的条件下、或者在水或有机溶剂的存在下进行。作为有机溶剂，可列举出例如，脂肪族烃(己烷、庚烷、环己烷等)、芳香族烃(苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯丁烷等)、醚(四氢呋喃、二
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、甲基叔丁基醚、二乙基醚等)、醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等)、腈(乙腈、丙腈等)。有机溶剂可以是二种以上的混合物，也可以是与水的混合物。以上，对能够用于内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应的溶剂进行说明，但这些当中，内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应优选在水及有机溶剂的混合溶剂中进行。
例如，相对于内酯化合物(8)的重量，水的使用量为0.1～100倍、优选为0.2～30倍的范围内。
例如，相对于内酯化合物(8)的重量，有机溶剂的使用量为0～100倍、优选为0.1～20倍的范围内。
内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应例如可以在选自无机酸(氯化氢、溴化氢、氟氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等)、有机酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等)、酸性离子交换树脂、γ-A12O3、N-羟基苯并三唑、四丁基溴化铵的添加剂的存在下进行。作为优选的添加剂，可列举出甲苯磺酸、γ-Al2O3。
关于内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应温度，例如为100℃～300℃、优选为100℃～200℃、更优选为150℃～200℃、更进一步优选为160℃～180℃的范围内。
内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应可以在加压条件下进行。在加压条件下进行时的压力例如为0.1MPa～5MPa、优选为0.5MPa～2MPa的范围内。
内酯化合物(8)与胺化合物(9)的反应结束后，得到含有吡咯烷酮化合物(2)的反应混合物。通过混合得到的反应混合物和水，并且根据需要进一步混合可与水分液的有机溶剂，进行分液，由此可使未反应的胺化合物(9)、添加剂、及它们分解产生的成分分配到水层，将吡咯烷酮化合物(2)以有机层的形式取出。可以对得到的有机层赋予水清洗、碱性水清洗或酸性水清洗，水清洗、碱性水清洗或酸性水清洗等可以反复进行。
含有吡咯烷酮化合物(2)的有机层可以直接应用于后续工序，也可以通过蒸馏除去溶剂等工序，使吡咯烷酮化合物(2)分离，将分离后的吡咯烷酮化合物(2)用于后续工序中。吡咯烷酮化合物(2)可以在通过柱色谱精制、重结晶等方法精制后，用于后续工序中。
实施例
以下通过实施例对本发明进一步详细说明。
实施例1
〔工序A〕：(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-醇(化合物A)的合成
混合(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(化合物E)64.6g(300mmol)、叔丁醇钾6.70g(59.7mmol)及甲苯129g，冷却至-11℃。在-10℃用1小时20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、240mmol)69.3g，在相同温度下搅拌2小时20分钟。在10℃用20分钟将反应混合物滴加到2％氢氧化钠水溶液195g与葡糖酸钠9.8g的混合液中。然后，静置、分液，将得到的有机层用2％氢氧化钠水溶液130g清洗2次、用2％氢氧化钠水溶液66g清洗1次、用5％食盐水66g清洗1次。将得到的有机层用无水硫酸镁11g干燥，在减压条件下浓缩，蒸馏除去溶剂，得到包含61.2g(282mmol：收率93.9％)*)化合物A的白色结晶62.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33～7.26(5H，m)，4.18(1H，s)，3.87(1H，d)，3.75(1H，d)，3.10(1H，dd)，2.62(1H，d)，1.35～1.28(2H，m)，1.08(3H，s)，0.96(3H，s)
*)使用HPLC在下述条件下进行定量分析。
[HPLC条件]
柱：CAPCELLPAC C18MGIII、4.6mmφ×100mm，3μm(资生堂制)
流速：1.35ml/min
检测波长：UV220nm
流动相：A液(0.1％磷酸)/B液(乙腈)
梯度条件：
| 时间(分钟) | 0 | 45 |
| A液 | 95 | 30 |
| B液 | 5 | 70 |
柱温度：35℃
实施例2
(工序A〕：化合物A的合成
混合10.0g(46.4mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.25mmol)及甲苯20g，冷却至10℃。在10℃用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、30.2mmol)8.72g，在相同温度下搅拌3小时。用HPLC分析该反应混合液。此处，HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
由原料到产物的转化率：99.8％
转化率(％)：(化合物A+过还原体)/(化合物A+过还原体+原料)×100
对于转化率(％)，在其他实施例中也同样计算。
化合物A与(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(过还原体)之比：100.0/0.0
化合物A的HPLC面积百分率：98.9％
实施例3
〔工序A〕：化合物A的合成
化合物E：混合1.00g(4.64mmol)、叔丁醇钾0.10g(0.89mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、4.74mmol)1.37g，在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析反应混合液。用于分析的GC条件如下所述。
由原料到产物的转化率：98.3％
化合物A与过还原体之比：99.4/0.6
化合物A的GC面积百分率：96.6％
[GC条件]
柱：DB-1701，0.25mmφ×30m，0.25μm(J&W Scientific公司制)
检测方法：FID
流速：1ml/min(氦气)
柱温度：
| 时间(分钟) | 0 | 10 | 46 | 55 |
| 温度(℃) | 100 | 100 | 280 | 280 |
进样温度：150℃
检测器温度：280℃
实施例4
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、叔丁醇钾100mg(0.89mmol)及甲基叔丁基醚2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、3.77mmol)1.09g，在相同温度下搅拌22小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：99.2％
化合物A与过还原体之比：99.8/0.2
化合物A的GC面积百分率：97.7％
实施例5
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、叔丁醇钾0.10g(0.89mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、3.77mmol)1.09g，在相同温度下搅拌1小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到化合物A的转化率：98.7％
化合物A与过还原体之比：99.6/0.4
化合物A的GC面积百分率：97.1％
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、叔丁醇钾0.16g(1.40mmol)及四氢呋喃3.0g，加热至20℃。在20℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：98.1％
化合物A与过还原体之比：99.7/0.3
化合物A的GC面积百分率：96.1％
实施例7
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、叔丁醇钾0.16g(1.40mmol)及四氢呋喃3.0g，加热至40℃。在40℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：98.2％
化合物A与过还原体之比：99.0/1.0
化合物A的GC面积百分率：88.8％
实施例8
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、甲醇钠38mg(0.70mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmo1)1.64g，在相同温度下搅拌25小时。用HPLC分析该反应混合液。用于分析的HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
由原料到产物的转化率：99.9％
化合物A与过还原体之比：97.8/2.2
化合物A的HPLC面积百分率：96.7％
实施例9
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、甲醇钠75mg(1.39mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下搅拌1小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到化合物A的转化率：98.4％
化合物A与过还原体之比：99.2/0.8
化合物A的GC面积百分率：92.7％
实施例10
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、甲醇钠151mg(2.79mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.67mmol)1.64g，在相同温度下搅拌25小时。用HPLC分析该反应混合液。用于分析的HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
由原料到产物的转化率：100.0％
化合物A与过还原体之比：99.7/0.3
化合物A的HPLC面积百分率：98.5％
实施例11
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.50g(6.97mmol)化合物E、乙醇钠95mg(1.40mmol)及四氢呋喃3.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、5.68mmol)1.64g，在相同温度下搅拌25小时。用HPLC分析该反应混合液。用于分析的HPLC条件与实施例1的HPLC条件相同。
由原料到产物的转化率：99.8％
化合物A与过还原体之比：99.7/0.3
化合物A的HPLC面积百分率：98.1％
实施例12
〔工序A〕：化合物A的合成
混合0.43g(含量99.3％、1.86mmol)化合物E、N，N’-二甲基乙二胺0.17g(1.93mmol)及四氢呋喃3.7g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、2.98mmol)0.86g，在相同温度下搅拌22小时。然后，在-10℃滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、2.04mmol)0.59g，在相同温度下搅拌3小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到化合物A的转化率：95.3％
化合物A与过还原体之比：100/0
化合物A的GC面积百分率：95.3％
实施例13
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、N，N，N’，N’，N”-五甲基二乙三胺0.40g(2.32mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。然后，在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：98.3％
化合物A与过还原体之比：80/20
化合物A的GC面积百分率：78.3％
实施例14
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、1-(2-二甲基氨基乙基)-4-甲基哌嗪0.40g(2.34mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下搅拌25小时。然后，用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：98.1％
化合物A与过还原体之比：82/18
化合物A的GC面积百分率：79.6％
实施例15
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、双(2-二甲基氨基乙基)醚0.37g(2.31mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，滴加结束后在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：97.9％
化合物A与过还原体之比：85/15
化合物A的GC面积百分率：83.2％
实施例16
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、双(2-吗啉代乙基)醚0.56g(2.29mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：97.8％
化合物A与过还原体之比：81/19
化合物A的GC面积百分率：77.1％
实施例17
〔工序A〕：化合物A的合成
混合1.00g(4.64mmol)化合物E、双(2-甲氧基乙基)胺0.31g(2.32mmol)及四氢呋喃2.0g，冷却至-10℃。在-10℃用20分钟滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、7.58mmol)2.19g，在相同温度下搅拌25小时。用气相色谱法分析该反应混合液。用于分析的GC条件与实施例3的GC条件相同。
由原料到产物的转化率：97.9％
化合物A与过还原体之比：94/6
化合物A的GC面积百分率：89.0％
实施例18
〔工序A+B〕：(1R，2S，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[31.0]己烷-2-腈(化合物B)的合成
混合20.0g(92.9mmol)化合物E、甲醇钠1.00g(18.5mmmol)及四氢呋喃40.0g，冷却至-10℃。在-10℃用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、74.3mmol)21.46g，在相同温度下搅拌21小时。在5℃用30分钟将反应混合物滴加到葡糖酸钠6.35g(29.1mmol)、氰化钠5.46g(111.4mmol)和水40g的混合液中，进而，在5℃滴加乙酸1.67g(27.8mmol)，在相同温度下搅拌12小时后，加入甲苯10g搅拌后，静置、分液。将得到的有机层用氢氧化钠水溶液89g(2.0％重量浓度)清洗4次后，进一步用食盐水42g(4.8％重量浓度)清洗。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂，然后得到含有21.2g(93.5mmol、收率100％)化合物B的溶液27.0g。此处，收率使用HPLC在下述条件下进行定量。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.23(5H，m)，3.83-3.70(3H，m)，2.98(1H，d，J=10Hz)2.82(1H，dd，J=5Hz，10Hz)，1.47(1H，d，J=8Hz)，1.37(1H，dd，J=4Hz，7Hz)，1.29(3H，s)，0.99(3H，s)
[HPLC条件]
柱：ZORBAX CN，4.6mmφ×250mm，5μm(Agilent Techmologies，Inc.制)
流速：1.00ml/min
检测波长：UV220nm
流动相：A液(己烷)/B液(四氢呋喃)
梯度条件：
| 时间(分钟) | 0 | 5 | 30 |
| A液(％) | 95 | 95 | 75 |
| B液(％) | 5 | 5 | 25 |
柱温度：25℃
实施例19
〔工序A+B〕：化合物B的合成
混合10.0g(46.45mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.29mmol)及四氢呋喃20g，冷却至20℃。在20℃用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、37.15mmol)10.73g，在相同温度下搅拌1小时。在此时，在与实施例1相同的HPLC条件下，算出转化率及化合物A与过还原体之比。边将反应混合物保持在4～7℃之间边滴加到葡糖酸钠1.52g、氰化钠2.73g及水20g的混合液，在相同温度下搅拌15小时，进而，在相同温度下滴加次氯酸钠水14.4g(12％重量浓度)，加入甲苯10g。然后，搅拌、静置、分液。将得到的有机层用氯化钠水溶液20g(10％重量浓度)在相同温度下进行清洗1次，然后进一步用水20g清洗2次。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到含有10.3g(收率97.6％)化合物B的溶液。在与实施例18相同的HPLC条件下求出收率。
由原料到产物的转化率：99.8％
化合物A与过还原体之比：99.3/0.7
实施例20
〔工序A+B〕：化合物B的合成
混合10.0g(46.45mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.29mmol)及甲苯20g，冷却至10℃。在10℃用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、37.15mmol)10.73g，在相同温度下搅拌16小时。在此时，在与实施例1相同的HPLC条件下算出转化率及化合物A与过还原体之比。边将反应混合物保持在4～8℃之间边滴加到葡糖酸钠1.52g、氰化钠2.73g、乙酸1.39g、及水20g的混合液中，在相同温度下搅拌24小时，进而，在相同温度下滴加次氯酸钠水14.4g(12％重量浓度)，加入甲苯10g。然后搅拌、静置、分液。将得到的有机层用氯化钠水溶液20g(10％重量浓度)，在相同温度下清洗1次，进而用水20g清洗2次。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到含有9.90g(收率94.3％)化合物B的溶液。在与实施例18相同的HPLC条件下求出收率。
由原料到产物的转化率：99.8％
化合物A与过还原体之比：99.2/0.8
实施例21
〔工序A+B〕：化合物B的合成
混合10.0g(46.45mmol)化合物E、甲醇钠0.50g(9.29mmol)及甲苯20g，冷却至10℃。在10℃用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、37.15mmol)10.73g，在相同温度下搅拌2小时。在此时，用与实施例1相同的HPLC条件，算出转化率及化合物A与过还原体之比。然后，边将该反应混合液保持在5～7℃之间边滴加到葡糖酸钠1.52g、氰化钠2.73g、异丙醇5.0g、及水20g的混合液中，在相同温度下搅拌18小时。在相同温度下向得到的反应混合液中滴加次氯酸钠水14.4g(12％重量浓度)，进而加入甲苯10g进行搅拌。然后，在相同温度下滴加亚硫酸钠水溶液14.6g(10％重量浓度)，搅拌后，静置、分液。将得到的有机层用氯化钠水溶液20g(10％重量浓度)，在相同温度下清洗1次，进而，用水20g清洗2次。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到含有10.00g(收率96.0％)化合物B的溶液。在与实施例l8相同的HPLC条件下求出收率。
由原料到产物的转化率：99.8％
化合物A与过还原体之比：99.3/0.7
实施例22
〔工序A+B〕：化合物B的合成
混合14.0g(65.0mmol)化合物E、叔丁醇钾1.46g(13.0mmol)及四氢呋喃28.0g，冷却至-10℃。在-10℃用2小时滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(70％重量浓度、52.0mmol)15.0g，在相同温度下搅拌20小时。将反应混合物滴加到乙酸的甲醇溶液2.42g(48.3％重量浓度)中。在5℃用35分钟向该反应液中滴加氰化钠水溶液17.8g(21.5％重量浓度、78.2mmol)，在相同温度下搅拌11小时。然后，在5℃用5分钟滴加乙酸0.78g，在相同温度下搅拌15小时。进而，在相同温度下加入氰化钠0.32g(6.52mmol)，搅拌3小时，进而在相同温度下加入氰化钠0.64g(13.1mmol)，搅拌3小时。在10℃将得到的反应混合液滴加到葡糖酸钠4.44g和氢氧化钠水溶液49.0g(2.85％重量浓度)的混合液中，在相同温度下搅拌后，静置、分液。将得到的有机层用氢氧化钠水溶液62.5g(2.0％重量浓度)清洗3次后，进一步用食盐水29.4g(4.8％重量浓度)清洗。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到含有13.44g(59.4mmol、收率91％)化合物B的溶液17.8g。收率使用GC在下述条件下进行定量。
[GC条件]
柱：DB-1，0.25mmφ×30m，0.25μm(J＆W Sciemtific公司制)
检测方法：FID
流速：1ml/min(氦气)
柱温度：
| 时间(分钟) | 0 | 10 | 46 | 55 |
| 温度(℃) | 100 | 100 | 280 | 280 |
进样温度：150℃
检测器温度：280℃
实施例23
〔工序B〕：化合物B的盐酸盐的合成
向含有7.38g(32.6mmol)化合物B的浓缩物8.83g加入乙酸乙酯20ml及甲乙酮20ml，冷却至0℃。然后，滴加4NHCl乙酸乙酯溶液9ml，在0℃搅拌25分钟后，过滤析出后的结晶。将得到的结晶用甲乙酮15ml清洗，进行减压干燥，得到含有化合物B的盐酸盐7.60g(28.9mmol、收率88.7％)的白色结晶7.60g。收率使用HPLC在与实施例18相同的HPLC条件下进行定量。
1H-NMR(D20)δ：8.57(1H，s)，7.55～7.12(5H，m)，5.05(2H，s)，4.24(1H，m)，4.02(1H，d，J=16Hz)，2.73(1H，br.s)，2.49(1H，br.s)，1.27(3H，s)，0.88(3H，s).
实施例24
〔工序C〕：甲基(1R，2S，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(化合物C1)的合成
混合15.0g(66.3mmol)化合物B及甲醇23.8g，冷却至-30℃后，在-10℃以下用2小时30分钟吹入氯化氢气体37.2g(1.02mol)，在-15℃～-10℃之间搅拌2小时。然后，将得到的反应混合液在20℃以下滴加到水300g中。滴加结束后，边在20℃搅拌边用碳酸钾70.4g(0.51mol)调整至pH9，用甲苯100ml提取2次。合并混合得到的有机层，用5％食盐水清洗。用无水硫酸镁干燥得到的有机层，并进行过滤。得到的滤液利用减压浓缩除去溶剂，得到含有14.4g(55.5mmol：收率83.7％)化合物C1的溶液16.0g。收率使用GC在与实施例22相同的GC条件下进行定量。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.19(5H，m)，3.73(2H，d，J=16Hz)，3.70(3H，s)，3.52(1H，s)，3.15(1H，dd，J=9Hz，5Hz)，2.69(1H，d，J=9Hz)，1.37-1.30(2H，m)，1.17(3H，s)，1.00(3H，s)
实施例25
〔工序C〕：化合物C1的合成
混合化合物B的盐酸盐2.63g(10.0mmol)、甲醇0.48g、及甲苯15.8g，冷却至-10℃后，边保持在-10℃以下，边吹入氯化氢气体约2小时。将该混合液在-10℃搅拌18.5小时后，升温至25℃。然后，在25～30℃之间依次滴加亚硫酰氯1.78g(15.0mmol)和甲醇溶液3.20g。滴加结束后，将反应混合物加热至66℃，在相同温度下搅拌9.5小时。然后，进一步加入亚硫酰氯1.19g(10.0mmol)，在66℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，滴加碳酸钠水溶液(7％重量浓度)32g，进行搅拌后，静置、分液。将得到的有机层用氯化钠水(5％重量浓度)清洗，得到含有2.07g(8.0mmol：收率80.0％)化合物C1的有机层。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例26
〔工序C〕：化合物C1的合成
在含有4.32g(19.1mmol)化合物B的甲苯溶液10.2g中混合甲苯21.8g和甲醇0.83g，冷却至-10℃。在-10℃用15分钟向该混合液滴加甲烷磺酸1.92g(20.0mmol)后，边保持在-10℃以下，边吹入氯化氢气体6.5g(178.3mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌1.5小时后，在5℃搅拌20小时。然后，加热至20℃，在20～30℃之间滴加甲醇9.61g后，滴加甲烷磺酸7.69g(80.0mmol)。滴加结束后，将该反应混合液加热至60℃，在相同温度下搅拌23.5小时。然后冷却至25℃，加入水30g，用氨水6.45g(25％重量浓度)调整至pH7.6。过滤该混合溶液后，进行静置、分液。得到的有机层中含有4.05g(15.6mmol：收率81.7％)化合物C1。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例27
〔工序C〕：(1R，2S，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酰胺(化合物C2)的合成
在4～7℃用2小时向盐酸(45％重量浓度)36.8g中滴加含有12.0g(53.0mmol)化合物B的甲苯溶液55.8g，在相同温度下搅拌23小时。向该反应混合液中加入水19.4g后，滴加氢氧化钠水溶液(48％重量浓度)35.8g，将pH调整至10。搅拌该混合液后，进行静置、分液。向得到的水层加入氯化钠水溶液(5％重量浓度)26.6g并清洗。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到含有11.9g(48.7mmol、收率91.9％)化合物C2的溶液。收率使用HPLC在与实施例1相同的条件下进行定量。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(6H，m)，5.58(1H，br.s)、3.79(1H，d，J=13Hz)、3.58(1H，d，J=13Hz)，3.34(1H，dd，J=10Hz，6Hz)，3.19(1H，d，J=2Hz)，2.38(1H，dd，J=10Hz，2Hz)，1.49(1H，dd，J=8Hz，2Hz)，1.34～1.39(1H，m)，1.04(3H，s)，0.96(3H，s).
实施例28
〔工序C〕：化合物C2的合成
在17℃用20分钟向盐酸(35％重量浓度)173.3g滴加含有37.6g(166.2mmol)化合物B的甲苯溶液53.7g，在相同温度下搅拌48小时。向反应混合物中加入76g和甲苯115g后，滴加氢氧化钠水溶液(48％重量浓度)142g，将pH调整至9。进行静置、分液，向得到的水层中加入甲苯78g并搅拌，进行静置、分液。在将得到的有机层完全混合后，加入氯化钠水溶液84g(5％重量浓度)并清洗。将得到的有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到含有34.6g(141.6mmol、收率85.2％)化合物C2的溶液。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例29
〔工序C〕：化合物C2的合成
混合盐酸(35％重量浓度)23.lg、含有5.04g(22.3mmol)化合物B的甲苯溶液5.90g，在15℃搅拌4小时后，在相同温度下吹入氯化氢气体10.9g，进而搅拌2小时。向反应混合物中滴加甲苯16g、氢氧化钠水溶液(30％重量浓度)67g，将pH调整至7。静置、分液后的水层用甲苯10g提取。得到含有混合得到的有机层的4.42g(18.1mmol、收率88.6％)化合物C2的溶液。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例30
〔工序C〕：化合物C2的合成
混合含有10.0g(44.2mmol)化合物B的甲苯溶液81.7g和甲醇2.12g(66.3mmol)，冷却至0℃后，在0～6℃之间吹入氯化氢气体1小时，升温至10℃。在相同温度下搅拌3小时后，在10℃吹入10分钟的氯化氢气体，搅拌1小时。进而，在10℃吹入5分钟的氯化氢气体，搅拌1小时。进而，在10℃吹入5分钟的氯化氢气体，搅拌1小时。进而，在10℃吹入5分钟的氯化氢气体，搅拌15小时。向反应混合物中滴加氢氧化钠水溶液(5％重量浓度)29g及氢氧化钠水溶液(15％重量浓度)35g，调整至pH12。搅拌该混合液后，静置、分液，得到甲苯层。向水层加入甲苯50g，进行提取。合并得到的甲苯层，用硫酸钠干燥，得到含有9.14g(37.4mmol、收率84.6％)化合物C2的溶液。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例31
〔工序C〕：化合物C1的盐酸盐的合成
在5～15℃之间用1.5小时向冷却至5℃的甲醇32g中滴加发烟硫酸21.4g(25％重量浓度，66.9mmol)后，加热至74℃。在相同温度下搅拌0.5小时后，在74℃用0.5小时滴加含有8.0g(32.7mmol)化合物C2的甲苯溶液15.3g，在相同温度下搅拌10小时。将反应混合物冷却至25℃，加入甲苯16g，搅拌。边保持在pH9～11之间边向5℃的水17.6g中同时滴加该甲苯混合液和氨水19.9g(28％重量浓度)。滴加结束后，向该混合液中加入水16g并搅拌后，静置、分液得到甲苯层。将水层用甲苯16g提取。合并得到的甲苯层，用水16g清洗，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到含有8.09g(31.2mmol：收率95.2％)化合物C1的浓缩液9.75g。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
在5℃向该浓缩液中滴加甲苯55g、及氯化氢2-丙醇溶液4.8g(28％重量浓度)，在相同温度下搅拌1小时后，过滤析出的结晶。将得到的结晶用甲苯8g和2-丙醇0.8g的混合溶液清洗后，进而用甲苯16g清洗，进行减压干燥，得到含有化合物C1的盐酸盐8.28g(28.0mmol：收率85.5％)的白色结晶9.02g。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例32
〔工序C〕：化合物C1的盐酸盐的合成
混合含有34.7g(142mmol)化合物C2的甲苯溶液53.1g和甲醇69.5g，在25～45℃之间用30分钟滴加浓硫酸71.2g(98％重量浓度、711mmol)。将反应混合物加热至60～65℃，在相同温度下搅拌40小时后，冷却至室温。然后，加入甲苯70g，搅拌后，边保持在pH9～11之间边将该甲苯混合液与氨水50.2g(28％重量浓度)同时滴加到水76g中。滴加结束后，将该混合液静置、分液，将得到的有机层用水70g清洗。在减压条件下将该有机层蒸馏除去溶剂，得到含有32.6g(125.6mmol：收率88.4％)化合物C1的浓缩液52.7g。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
向该浓缩液中加入甲苯208g，在7～12℃滴加氯化氢2-丙醇溶液23.1g(25％重量浓度)，在相同温度下搅拌1小时后，过滤析出的结晶。将得到的结晶用甲苯35g和2-丙醇4g的混合溶液清洗后，进一步用甲苯70g清洗，进行减压干燥，得到含有化合物C2的盐酸盐35.2g(118.8mmol：收率83.6％)的白色结晶36.6g。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例33
〔工序C〕：化合物C1的合成
混合含有0.37g(1.51mmol)化合物C2的甲苯溶液0.44g、甲苯2.6g及甲醇0.77g，在25～50℃之间用约5分钟滴加甲烷磺酸0.58g(7.49mmol)。将该反应混合液加热至66℃，在相同温度下搅拌24小时后，冷却到室温。该反应混合溶液含有0.38g(1.47mmol：收率97.5％)化合物C1。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例34
〔工序D〕：甲基(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯盐酸盐(化合物D)的合成
混合3.23g(12.5mmol)化合物C1、35％盐酸1.43g(13.7mmol)、10％Pd/C(50％含水型)0.59g及甲醇22.7g。升温至45℃，用氢气置换反应容器，在相同温度下搅拌5小时。打开反应容器后，加入甲苯，在减压条件下，蒸馏除去溶剂，得到含有2.28g(11.1mmol：收率88.8％)化合物D的固体3.23g。收率使用HPLC在下述条件下进行定量。
[HPLC条件]
柱：Waters Xbridge C18，4.6mmφ×150mm，3.5μm(Waters公司制)
流速：1.0ml/min
检测波长：UV210nm
流动相：A液(10mM Na2HPO4水溶液/乙腈=95/5)
B液(乙腈/水=80/20)。
梯度条件：
| 时间(分钟) | 0 | 30 |
| A液 | 100 | 10 |
| B液 | 0 | 90 |
柱温度：40℃
实施例35
〔工序D〕：化合物D的合成
混合化合物C1的盐酸盐12.0g(含量96.1％、39.0mmol)、10％Pd/C(50％含水型)及2-丙醇，将反应容器内进行氮气置换后，用氢气加压至0.40MPa，在25℃搅拌8小时。解压反应容器后，加热至50℃，在玻璃过滤器上预涂过滤助剂0.60g，过滤反应混合液。进而将过滤残渣用50℃的2-丙醇清洗。得到的洗液与滤液混合。该混合物(40.0g)中含有7.85g(38.2mmol：收率97.9％)化合物D。收率使用HPLC在与实施例34相同的HPLC条件下进行定量。
将该混合液40.0g浓缩到22.1g后，加入2-丙醇5.6g，加热至40℃，加入化合物D的晶种0.01g，搅拌1小时。然后，在相同温度下用1.5小时滴加甲基叔丁基醚39.6g后，搅拌1小时，冷却至-5℃。在-5℃搅拌17小时后，过滤析出的结晶。将得到的结晶用-5℃的2-丙醇11.5g和甲基叔丁基醚5.8g的混合液进行清洗，进而，用-5℃的甲基叔丁基醚8.6g清洗，进行减压干燥，得到含有7.1g(含量100％、34.6mmol：收率88.6％)化合物D的白色结晶。收率使用HPLC在与实施例34相同HPLC条件下进行定量。
实施例36
(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(化合物E)的合成
向200mL高压釜中投入含有(1R，5S)-6，6-二甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(化合物F)15.0g(118.6mmol)的甲苯溶液19.3g、苄胺25.7g(239.7mmol)和水64.8g(3.6mol)，混合后，在0.9MPa的压力条件下，加热至180℃。在相同温度下搅拌10小时，冷却至35℃后，向反应混合物中滴加1N盐酸12.2g(117.1mmol)，调整至pH4。用甲基叔丁基醚45g提取该反应混合液2次。定量该反应质量的结果是，含有24.1g(111.8mmol、收率94.3％)化合物E。将得到的有机层混合，用水45g清洗1次，在减压条件下浓缩有机层，蒸馏除去溶剂。向浓缩液中加入庚烷64g，升温至65℃后，加入活性炭1.5g，在相同温度下搅拌0.5小时。过滤该混合物，用庚烷45g清洗过滤残渣。混合得到的滤液与清洗液，在减压条件下进行浓缩，蒸馏除去溶剂。向得到的浓缩液加入庚烷60g，升温至47℃，加入(1R，5S)-3-苄基-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮0.02g，搅拌1小时。然后，冷却至5℃，过滤析出的结晶。将得到的结晶进一步用5℃的庚烷38g清洗后，进行减压干燥，得到含有21.52g(99.9mmol、收率84.3％)化合物E的白色结晶21.57g。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34～7.24(5H，m)，4.50(1H，d，J=14Hz)，4.15(1H，d，J=15Hz)，3.37(1H，dd，J=7Hz，11Hz)，2.99(1H，d，J=11Hz)，1.85(1H，d，J=7Hz)，1.58(1H，dd，J=7Hz，7Hz)，1.09(3H，s)，0.94(3H，s)
实施例37
化合物E的合成
向200mL高压釜中投入含有7.58g(60.1mmol)化合物F的甲苯溶液9.82g、苄胺12.87g(120mmol)和水32.5g(1.80mol)，混合后，在0.7MPa的压力条件下，加热至170℃。在相同温度下搅拌15小时，得到含有12.3g(57.3mmol、收率95.6％)化合物E的反应混合液。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例38～43
化合物E的合成
用表1记载的量代替实施例37中记载的水量，除了水量以外与实施例37同样地进行反应。结果示于表1。
[表1]
实施例44
化合物E的合成
向200mL高压釜中投入含有11.36g(90.1mmol)化合物F的甲苯溶液14.71g、苄胺19.3g(180mmol)、水16.2g(899mmol)和甲醇22.7g，混合后，在1.0MPa的压力条件下，加热至160℃。在相同温度下搅拌21小时，得到含有17.5g(81.3mmol、收率90.3％)化合物E的反应混合物。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例45
化合物E的合成
向200mL高压釜中投入5.05g(39.6mmol、含量99.0％)化合物F、苄胺8.49g(79.3mmol)、水17.96g和甲醇10.03g，混合后，在0.9MPa的压力条件下，加热至165℃。在相同温度下搅拌12小时，得到含有8.39g(39.0mmol、收率98.5％)化合物E的反应混合物。
然后，加入35％盐酸3.99g成为pH5后，用甲苯15g提取2次。合并得到的有机层，在减压条件下浓缩，蒸馏除去溶剂后，流入庚烷23g。冷却至10℃，过滤析出的结晶，用庚烷14g清洗、干燥。得到化合物E的结晶7.05g(32.7mmol、收率82.5％)。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例46
化合物E的合成
向200mL高压釜中投入含有11.34g(90.0mmol)化合物F的甲苯溶液14.69g、苄胺16.39g(153mmol)、水16.2g(900mmol)和甲醇22.78g，混合后，在1.2MPa的压力条件下，加热至170℃。在相同温度下搅拌15小时，得到含有17.96g(83.4mmol、收率92.8％)化合物E的反应混合物。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例47
化合物E的合成
向200mL高压釜中投入含有7.57g(60.0mmol)化合物F的甲苯溶液9.80g、苄胺32.1g(300mmo1)和水10.8g(600mol)，混合后，在0.6MPa的压力条件下，加热至170℃。在相同温度下搅拌15小时，得到含有11.8g(54.9mmol、收率91.5％)化合物E的反应混合液。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例48
化合物E的合成
向200ml高压釜中投入含有11.34g(89.9mmo1)化合物F的甲苯溶液14.69g、苄胺19.26g(179.8mmol)、水16.25g、甲醇22.71g和对甲苯磺酸一水合物3.51g(18.0mmol)，混合后，在1.2MPa的压力条件下，加热至170℃。在相同温度下搅拌15小时，定量得到的反应混合液。化合物E相对于化合物F的收率为95.4％。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
实施例49
化合物E的合成
向100ml高压釜中投入含有3.78g(30.0mmol)化合物F的甲苯溶液4.90g、苄胺3.54g(33.0mmol)、水5.5g(305mmol)和γ氧化铝0.38g(3.00mmol)，进行混合，在高压釜中加热至170℃。在相同温度下搅拌15小时，向得到的反应混合液中加入水并搅拌后，分液，定量有机层和水层。化合物E相对于化合物F的收率为89.9％。收率使用HPLC在与实施例1相同的HPLC条件下进行定量。
产业上的可利用性
根据本发明，可以以高收率制造作为医药农药的制造中间体等的有用的式(1)所示的脯氨酸化合物或其盐。
Claims (14)
1.一种式(1)所示的脯氨酸化合物或其盐的制造方法，其包括下述工序A～工序D，
式(1)中，R1表示可以具有取代基的脂肪族烃基或氢原子，
工序A：在碱的存在下，使式(2)所示的吡咯烷酮化合物与式(3)所示的还原剂反应，得到式(4)所示的吡咯烷醇化合物或其盐的工序；
式(2)中，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10分别独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基，
(Ms+)1/sH4-mAl-(OR3)m (3)
式(3)中，R3表示可以具有取代基的烷基，Ms+表示金属离子，s表示金属离子的价数，m表示1、2或3，
工序B：使式(4)所示的吡咯烷醇化合物或其盐与氰化剂反应，得到式(5)所示的氰基吡咯烷化合物或其盐的工序；
式(4)中，R2表示与上述相同的含义，
工序C：使式(5)所示的氰基吡咯烷化合物或其盐水解或醇解，得到式(6)所示的保护脯氨酸化合物或其盐的工序；
式(5)中，R2表示与上述相同的含义，
以及工序D：将式(6)所示的保护脯氨酸化合物或其盐的R2取代为氢原子的工序，
式(6)中，R1及R2分别表示与上述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
利用下述工序E制造式(2)所示的吡咯烷酮化合物，接着进行工序A～工序D，
工序E：使式(8)所示的化合物与式(9)所示的化合物反应的工序，
H2N-R2 (9)
式(9)中，R2表示与上述相同的含义。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
工序A中的式(3)所示的还原剂为下式所示的化合物，
(Ms+)1/sH4-mAl-[O(CH2)nOR4]m
式中，R4表示烷基或环烷基，n表示1、2、3或4，Ms+、s及m分别表示与上述相同的含义。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其中，
工序A中的式(3)所示的还原剂为双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
工序A中的碱为碱金属醇盐。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
工序A中的碱为N，N′-二甲基乙二胺。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，
工序B中的氰化剂为氰化金属或氰化氢。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，
经由式(7)所示的亚氨酸酯化合物或其互变体进行工序C，
式(7)中，R1及R2分别表示与上述相同的含义。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，
式(1)所示的脯氨酸化合物或其盐为式(1b)所示的脯氨酸化合物或其盐，
式(1b)中，R1表示与上述相同的含义。
10.一种式(2)所示的吡咯烷酮化合物，
式(2)中，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10分别独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基。
11.一种式(4)所示的吡咯烷醇化合物或其盐，
式(4)中，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10分别独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基。
12.一种式(5)所示的氰基吡咯烷化合物或其盐，
式(5)中，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10分别独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基。
13.一种式(7)所示的亚氨酸酯化合物或其互变体，
式(7)中，R1表示可以具有取代基的脂肪族烃基或氢原子，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10分别独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基。
14.一种式(6)所示的保护脯氨酸化合物或其盐，
式(6)中，R1表示可以具有取代基的脂肪族烃基或氢原子，R2表示C(R10)2Ar所示的基团，Ar为可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的萘基，2个R10分别独立地为氢原子、可以具有取代基的烷基或可以具有取代基的苯基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140305 |