CN106632002A - 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺 - Google Patents
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- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Abstract
本发明公开了一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺。以5‑氯‑2‑羟基吡啶为原料，经取代反应得5‑氯‑3‑碘吡啶‑2‑醇；5‑氯‑3‑碘吡啶‑2‑醇经偶联反应得5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶‑2‑醇；5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶‑2‑醇经取代反应得到2‑溴‑5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶；2‑溴‑5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)吡啶经偶联反应得得目标产物依托考昔或其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶，总收率可达18％。此路线是一条新的用于合成依托考昔或其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的工艺,填补了国内依托考昔对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶合成方法的空白。
Description
技术领域
本发明涉及一种依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺。
背景技术
依托考昔是一种高选择性环氧化酶-2的抑制剂，具有抗炎、退热和镇痛作用，对急慢性骨关节炎、急性痛风性关节炎有很好的疗效。于2002年在墨西哥首次上市以来，依托考昔已在70多个国家上市，是一种重要的非甾体抗炎药。5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶即依托考昔杂质I，性质与依托考昔非常接近，为了提高药品质量，需要5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶作为对照品监测药品质量。但国内尚无合成5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的工艺报道。
5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶现有合成路线均先合成4-甲磺酰基苄基-3-吡啶甲酮，再与2,3-二氯丙烯醛、2-氯马来醛或3-氨基-2-氯丙烯醛反应生成目标产物。
其中4-甲磺酰基苄基-3-吡啶甲酮的合成路线有三种： US6127545A报道的路线1步骤多，耗费的时间长，仅其中一步反应就需要5天时间。US6127545A报道的路线2和WO9915503A2报道的路线3，需在-45℃至5℃范围进行反应，操作条件较难控制。
路线1：
路线2：
路线3：
在由中间体4-甲磺酰基苄基-3-吡啶甲酮，制备目标产物时，US6127545A报道的路线1反应温度需控制在-78℃的低温，操作条件苛刻。US6127545A报道的路线2和WO9915503A2报道的路线3其产物与杂质比较难分离，需要经过柱纯化，后处理复杂。
路线1：
路线2：
路线3：
此外，所使用的2-氯丙烯醛、2,3-二氯丙烯醛和3-氨基-2-氯丙烯醛还需由1,1,2,3,3-五氯丙烷制备，此过程增加了产品成本和环境风险。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的合成工艺，以便合成依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶。
本发明的技术方案：一种依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，包含以下步骤：(1)以5-氯-2-羟基吡啶为原料，经取代反应得5-氯-3-碘吡啶-2-醇；(2)5-氯-3-碘吡啶-2-醇经偶联反应得5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇；(3)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇经取代反应得 到2-溴-5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶；(4)2-溴-5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶经偶联反应得目标产物依托考昔或其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶；
所述的(2)步骤偶联反应使用的是：铃木反应；偶联剂为：通式I的化合物；
所述的(3)步骤中偶联反应使用的是：铃木反应；偶联剂为通式II的化合物；
所述的(1)步骤中采用的溶剂卤代剂为：碘单质；缚酸剂为：K2CO3、NaHCO3或Na2CO3；反应温度为：60-90℃；反应时间为：0.5-2h。
所述的(2)步骤中采用的溶剂为：甲苯-水混合溶剂；反应试剂为：K2CO3或Na2CO3；催化剂为：四(三苯基膦)钯；反应温度为：加热至回流；反应时间为：18-28h。
所述的(3)步骤中反应温度为：140-160℃；反应时间为：1-2h。
所述的(4)步骤中采用的溶剂为：二氧六环溶液；反应试剂为：CsF和碘化亚铜；催化剂为：四(三苯基膦)钯；反应温度为：加热至回流；反应时间为：18-28h。
所述的(1)、(2)、(4)步骤均需氮气保护下进行。
本发明的有益效果：本发明通过使用价廉易得的5-氯-2-羟基吡啶为原料，经过四步反应最后得到目标化合物依托考昔或其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶。提出了一条新的用于合成依托考昔或其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的工艺。此路线中的中间体及产品经过萃取、减压蒸干、打浆、抽滤等步骤就可以纯化，整条路线后处理未使用柱层析等不便工业化的方法，简便易行。
具体实施方式
实施例1
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钾(32.0g，0.232mol)和碘单质(58.8g，0.232mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇45.0g，收率为76％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(45.0g，0.176mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次缓慢加入4-(甲基磺酰基)苯硼酸(45.8g，0.229mol)、碳酸钾(73.0g，0.528mol)和四(三苯基膦)钯(2.0g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇30.0g。收率为60％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(30.0g，0.106mol)和三溴氧磷(36.3g，0.127mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无 水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶23.4g，收率为64％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(23.4g，0.068mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(20.5g，0.135mol)、碘化亚铜(1.3g，0.007mol)、吡啶-3-硼酸(24.9g，0.203mol)和四(三苯基膦)钯(0.8g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶38.5g，收率为55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例2
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钾(32.0g，0.232mol)和碘单质(58.8g，0.232mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇46.7 g，收率为79％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(46.7g，0.183mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，350mL)，依次缓慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸频哪醇酯(67.1g，0.238mol)、碳酸钾(75.9g，0.549mol)和四(三苯基膦)钯(2.1g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇32.2g。收率为62％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(32.2g，0.113mol)和三溴氧磷(39.0g，0.136mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶25.6g，收率为65％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(25.6g，0.074mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(22.4g，0.147mol)、碘化亚铜(1.4g，0.007mol)、吡啶-3- 硼酸(27.2g，0.221mol)和四(三苯基膦)钯(0.9g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶40.4g，收率为53％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例3
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(30g，0.232mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钾(32.0g，0.232mol)和碘单质(58.8g，0.232mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇45.5g，收率为77％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(45.5g，0.178mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，350mL)，依次缓慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸频哪醇酯(65.4g，0.232mol)、碳酸钾(73.9g，0.535mol)和四(三苯基膦)钯(2.1g，0.002mol)，在N2保护下回流反 应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇32.9g。收率为65％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(32.9g，0.116mol)和三溴氧磷(39.9g，0.139mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶26.1g，收率为65％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(26.1g，0.075mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(22.9g，0.151mol)、碘化亚铜(1.4g，0.008mol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(46.4g，0.226mol)和四(三苯基膦)钯(0.9g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶42.1g，收率为54％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例4
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钾(32.0g，0.232mol)和碘单质(58.8g，0.232mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇46.1g，收率为78％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(46.1g，0.181mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次缓慢加入4-(甲基磺酰基)苯硼酸(47.0g，0.235mol)、碳酸钾(74.9g，0.542mol)和四(三苯基膦)钯(2.1g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇32.8g。收率为64％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2- 醇(32.8g，0.116mol)和三溴氧磷(39.8g，0.139mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶26.9g，收率为67％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(26.9g，0.077mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(23.5g，0.155mol)、碘化亚铜(1.5g，0.008mol)、3-吡啶硼酸频哪醇酯(47.7g，0.232mol)和四(三苯基膦)钯(0.9g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶43.3g，收率为54％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例5
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(20.0g，0.154mol)溶 于纯化水中(250mL)，加入碳酸钾(21.3g，0.154mol)和碘单质(39.2g，0.154mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇30.8g，收率为78％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(30.8g，0.120mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，150mL)，依次缓慢加入4-(甲基磺酰基)苯硼酸(31.3g，0.157mol)、碳酸钾(49.9g，0.361mol)和四(三苯基膦)钯(1.4g，0.001mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇21.5g。收率为63％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(21.5g，0.076mol)和三溴氧磷(26.1g，0.091mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶17.4g，收率为66％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(17.4g，0.050mol)溶于1,4二氧六环溶液中(100mL)，依次加入氟化铯(15.2g，0.100mol)、碘化亚铜(1.0g，0.005mol)、2-甲基-5-吡啶硼酸(20.6g，0.150mol)和四(三苯基膦)钯(0.6g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶29.7g，收率为55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例6
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(20.0g，0.154mol)溶于纯化水中(250mL)，加入碳酸钾(21.34g，0.154mol)和碘单质(39.2g，0.154mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇30.8g，收率为78％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(30.8g，0.120mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，150mL)，依次缓慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸(31.3g，0.157mol)、碳酸钾(49.9g，0.361mol)和四(三苯基膦)钯(1.4g，0.001mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇22.2g。收率为65％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(22.2g，0.078mol)和三溴氧磷(26.9g，0.094mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶18.2g，收率为67％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(18.2g，0.052mol)溶于1,4二氧六环溶液中(100mL)，依次加入氟化铯(15.9g，0.105mol)、碘化亚铜(1.0g，0.005mol)、2-甲基吡啶-5-硼酸频那醇酯(34.5g，0.157mol)和四(三苯基膦)钯(0.6g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷 却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶29.9g，收率为53％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例7
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(35.0g，0.270mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钾(37.3g，0.270mol)和碘单质(68.6g，0.270mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇53.1g，收率为77％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(53.1g，0.208mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次缓慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸频哪醇酯(76.3g，0.270mol)、碳酸钾(86.3g，0.624mol)和四(三苯基膦)钯(2.40g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠 干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇39.6g。收率为67％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(39.6g，0.139mol)和三溴氧磷(48.0g，0.167mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶31.9g，收率为66％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(31.9g，0.092mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(38.0g，0.184mol)、碘化亚铜(1.8g，0.009mol)、2-甲基-5-吡啶硼酸(37.8g，0.276mol)和四(三苯基膦)钯(1.1g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶53.5g，收率为54％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H), 7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例8
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(35.0g，0.270mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钾(37.3g，0.270mol)和碘单质(68.6g，0.270mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇52.5g，收率为76％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(52.5g，0.205mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次缓慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸频哪醇酯(75.3g，0.267mol)、碳酸钾(85.1g，0.616mol)和四(三苯基膦)钯(2.40g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇39.6g。收率为68％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(39.6g，0.140mol)和三溴氧磷(48.0g，0.168mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷 却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶31.5g，收率为65％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(31.5g，0.091mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(27.6g，0.182mol)、碘化亚铜(1.7g，0.009mol)、2-甲基吡啶-5-硼酸频那醇酯(59.7g，0.272mol)和四(三苯基膦)钯(1.1g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶53.7g，收率为55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例9
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸钠(24.6g，0.232mol)和碘单质(58.8g，0.232mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱 和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇45.3g，收率为76.5％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(45.3g，0.177mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次缓慢加入4-(甲磺酰基)苯硼酸(46.1g，0.230mol)、碳酸钠(56.3g，0.531mol)和四(三苯基膦)钯(2.1g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇30.5g。收率为60.6％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(30.5g，0.107mol)和三溴氧磷(36.9g，0.129mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶23.9g，收率为64.2％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶 (23.9g，0.069mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(20.9g，0.138mol)、碘化亚铜(1.3g，0.007mol)、吡啶-3-硼酸(25.4g，0.207mol)和四(三苯基膦)钯(0.8g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶39.2g，收率为55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
实施例10
A.5-氯-3碘吡啶-2-醇的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氯吡啶-2-醇(30.0g，0.232mol)溶于纯化水中(500mL)，加入碳酸氢钠(19.5g，0.232mol)和碘单质(58.8g，0.232mol)，在N2保护下70℃反应1h。反应完毕，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，冷却，静置1h即有固体析出，过滤，滤饼用少量正己烷打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3碘吡啶-2-醇44.7g，收率为75.6％。
B.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇的制备
在1000mL的三口瓶中，将5-氯-3碘吡啶-2-醇(44.7g，0.175mol)溶于甲苯-水混合溶剂(甲苯:水＝1:1，300mL)，依次缓慢加入4-(甲 磺酰基)苯硼酸(45.5g，0.228mol)、碳酸钠(55.7g，0.525mol)和四(三苯基膦)钯(2.0g，0.002mol)，在N2保护下回流反应24h。反应完毕，用水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过滤，滤饼干燥后得5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇30.0g。收率为60.4％。
C.2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶的制备
在500mL单口瓶中，依次加入5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-醇(30.0g，0.106mol)和三溴氧磷(36.4g，0.127mL)，140℃反应1h。反应完毕，反应液自然冷却至80℃后，慢慢倒入冰水中搅拌冷却，抽滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9.0)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶23.5g，收率为64％。
D.5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶的制备
在500mL的单口瓶中，将2-溴-5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶(23.5g，0.068mol)溶于1,4二氧六环溶液中(200mL)，依次加入氟化铯(20.6g，0.135mol)、碘化亚铜(1.3g，0.007mol)、吡啶-3-硼酸(25.0g，0.203mol)和四(三苯基膦)钯(0.8g，0.001mol)，在N2保护下回流反应20h。反应毕，用水淬灭反应，冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残渣用少量异丙醚打浆，过 滤，滤饼干燥后得目标产物5-氯-6’-甲基-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶38.5g，收率为55％。
MS(ESI)m/z:345[M+H]+；1H NMR(DMSO):δ8.83(d,1H),8.49(dd,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.89(d,2H),7.75-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.34(dd,1H),3.24(s,3H).
Claims (8)
1.一种依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：(1)以5-氯-2-羟基吡啶为原料，经取代反应得5-氯-3-碘吡啶-2-醇；(2)5-氯-3-碘吡啶-2-醇经偶联反应得5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇；(3)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶-2-醇经取代反应得到2-溴-5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶；(4)2-溴-5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡啶经偶联反应得目标产物依托考昔或其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3'-联吡啶；
2.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：其中(2)步骤偶联反应使用的是：铃木反应；偶联剂为：通式I的化合物；
3.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：其中(3)步骤中偶联反应使用的是：铃木反应；偶联剂为通式II的化合物；
4.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：所述的(1)步骤中采用的溶剂卤代剂为：碘单质；缚酸剂为：K2CO3、NaHCO3或Na2CO3；反应温度为：60-90℃；反应时间为：0.5-2h。
5.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：所述的(2)步骤中采用的溶剂为：甲苯-水混合溶剂；反应试剂为：K2CO3或Na2CO3；催化剂为：四(三苯基膦)钯；反应温度为：加热至回流；反应时间为：18-28h。
6.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：所述的(3)步骤中反应温度为：140-160℃；反应时间为：1-2h。
7.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：所述的(4)步骤中采用的溶剂为：二氧六环溶液；反应试剂为：CsF和碘化亚铜；催化剂为：四(三苯基膦)钯；反应温度为：加热至回流；反应时间为：18-28h。
8.根据权利要求1所述的依托考昔及其对照品5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,3-联吡啶的制备工艺，其特征在于：所述的(1)、(2)、(4)步骤均需氮气保护下进行。
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