CN104761489A - 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 - Google Patents
一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104761489A CN104761489A CN201410281882.3A CN201410281882A CN104761489A CN 104761489 A CN104761489 A CN 104761489A CN 201410281882 A CN201410281882 A CN 201410281882A CN 104761489 A CN104761489 A CN 104761489A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- chloropyridine
- etoricoxib
- methylthio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种依托考昔的制备方法，其特征是包括以下步骤：（a）2-氯丙二醛（化合物1）与对甲硫基苯乙酰胺（化合物2）反应制备2-羟基-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物3）；（b）将化合物3与三卤氧磷反应制备2-卤代-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物4）；（c）将化合物4与过氧化氢反应制备2-卤代-3-对甲磺酰基苯基-5-氯吡啶（化合物5）；（d）将化合物5与2-甲基-吡啶-5-硼酸在钯催化下偶联得到依托考昔。所述制备方法具有纯度高、收率高、成本低、操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗炎药依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法。
背景技术
依托考昔（Etoricoxib），化学名称为5-氯-2-(2-甲基-5-吡啶基)-3-对甲磺酰基苯基吡啶，是环加氧酶-2的有效的选择性抑制剂，其具有抗炎、退热和镇痛性质。依托考昔已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药。该药物作为膜包衣片剂上市，商品名为Arcoxia，其结构式如下：
该化合物首次公开在EP0912518B1中，其制备方法通过钯催化的芳基/吡啶基卤化物与芳基/吡啶基硼酸或锡烷的偶联来合成，上述制备方法难以大规模生产且物料成本昂贵。
EP0975596B1描述了用于制备该化合物的方法，其中通过2-氯丙二-醛与甲基磺酰基苄基吡啶基酮的缩合以适度收率形成吡啶部分。
EP1023266B1公开了通过2，3-二取代的丙烯醛与甲基磺酰基苄基吡啶基酮的缩合以适度收率制备所述化合物的方法。EP1023266B1也描述了用于制备中间体化合物甲基磺酰基苄基吡啶基酮的方法，该方法通过将卤化甲硫基苄基镁与吡啶部分的Weinreb酰胺反应以形成甲硫基苄基吡啶基酮，接着进行硫醚的氧化，以提供甲基磺酰基苄基吡啶基酮。
EP1071745B1(也参见US 6,040,319；WO 99/55830)描述了用于制备所述化合物的方法，该方法在碱性的反应条件下，使甲基磺酰基苄基吡啶基酮与2-氯-1，3-双(二甲氨基)三亚甲六氟磷酸盐(2-chloro-1，3-bis(dimethylamino)trimethinium hexafluorophosphate)进行缩合反应。也报告了用于合成5-氯-3-(4-甲硫基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶和5-氯-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶的类似方法(Org.Lett.(2000)，2(15)，2339-2341)，其中2-氯-1，3-双(二甲氨基)三亚甲六氟磷酸盐与甲硫基苄基吡啶基酮或甲基磺酰基苄基吡啶基酮在碱性的反应条件下反应。
2-氯丙二醛的合成在1904被Diekmann back报道(Ber.Deut.Chem.Ges.(1904)37，4638)。2-氯丙二醛的合成和应用于1975被Rechardt和Halbritter广泛地综述(Angew.Chem.Int.Ed(1975)14，86)。因为容易地可获得和在经济上不昂贵，2-氯丙二醛适于所述化合物的合成。
描述于EP1023266B1的丙烯醛衍生物的制备需要制备2-氯丙二醛之后的附加的合成步骤，这增加产生成本和环境风险。
在EP1071745B1中报道的2-氯-1，3-双(二甲氨基)三亚甲六氟磷酸盐的制备涉及使用危险的化学物品例如磷酰氯，其也可以导致对职业健康有害的化学物品，危险的化学物品例如N，N-二甲基甲酰胺。涉及这些危险的化学物品的方法增加方法控制中的风险和导致对操作员和环境的可能的风险。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供了一种新的依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法操作简单，收率较高，且所得产品纯度高，质量好。
本发明技术方案如下：
（a）将化合物1与对甲硫基苯乙酰胺反应制备2-羟基-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物2），化合物1结构如下：
，取代基X1选自OH、卤素和OR，所述R为烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选OH、Cl或Br，对甲硫基苯乙酰胺与化合物1的摩尔比为1:1-2，优选1:1-1.5；
（b）将化合物2与三卤氧磷反应制备2-卤代-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物3），所述三卤氧磷选自三氯氧磷或三溴氧磷；
（c）将化合物3进行氧化反应制备2-卤代-3-对甲磺酰基苯基-5-氯吡啶（化合物4），所述氧化反应采用过氧化氢或过氧乙酸作为氧化剂，任选地，所述氧化反应中加入氧化催化剂，所述氧化催化剂选自钼酸钠、钨酸钠、钼酸铵、钨酸铵、钼酸钾和钨酸钾；
（d）将化合物4与2-甲基-吡啶-5-硼酸在钯催化下偶联得到依托考昔，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或PdCl2；
（e）任选地，将依托考昔与酸反应制备其药学上可接受的盐，所述酸包括：盐酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、磷酸等。
具体实施方式
实施例1
2-羟基-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物2）的制备
将2-氯丙二醛（16.0g，约0.15mol）和对甲硫基苯乙酰胺（18.1g，约0.1mol）加入至乙醇（150ml），室温下搅拌10min，缓慢滴加3ml吡啶，逐渐升温至回流，搅拌反应4小时，反应结束后蒸除溶剂，产物用乙酸乙酯溶解后用碳酸氢钠饱和溶液（3×50ml）和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到残余物在己烷/乙醚中结晶，得到2-羟基-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶24.3g。
实施例2a
将2-羟基-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶（15.1g，约0.06mol）在密封罐中与POCl3（150ml）一起在140℃加热15小时，冷却至室温后，减压蒸除多余POCl3.残余物用乙酸乙酯和水稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和至PH约为7。取出有机相，用盐水洗涤并浓缩，残余固体在己烷/乙醚中重结晶，得到2,5-二氯-3-对甲硫基苯基吡啶13.8g。
实施例2b
将实施例2a中的POCl3替换为POBr3，其余反应条件保持不变，得到2-溴-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶16.5g。
实施例3a
将钼酸钠（1.2g，0.004mol）加入至2,5-二氯-3-对甲硫基苯基吡啶（27.0g，约0.1mol）和硫酸（4.9g，约0.05mol）在甲醇（250ml）中的溶液。将溶液加热至55℃，加入40ml30%的过氧化氢。将反应混合物保持搅拌15min，加入60ml30%的NaHSO3。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下移除有机溶剂，加入100ml水。用乙酸乙酯洗涤（2×50ml）。将溶液用30%的NaOH溶液中和至PH约为7，收集沉淀，用水洗涤。固体用含水乙醇溶液重结晶，真空干燥得2,5-二氯-3-对甲磺酰基苯基吡啶29.4g。
实施例3b
将实施例3a中的2,5-二氯-3-对甲硫基苯基吡啶替换为2-溴-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶，其余反应条件保持不变，得到2-溴-3-对甲磺酰基苯基-5-氯吡啶29.0g。
实施例4a
将2,5-二氯-3-对甲磺酰基苯基吡啶（30.2g，约0.1mol）、2-甲基-吡啶-3-硼酸（13.7g，约0.1mol），120ml碳酸钠水溶液（2M）和1.2g Pd(PPh3)4在乙醇/甲苯（240ml，1:1）中的混合物回流加热15小时，将混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液用水和盐水洗涤（2×100ml），用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到残余物在己烷/乙醚中结晶，得到5-氯-2-(2-甲基-5-吡啶基)-3-对甲磺酰基苯基吡啶，即依托考昔33.4g，产物经HPLC分析，纯度为97.3%。
实施例4b
将实施例4a中的2,5-二氯-3-对甲磺酰基苯基吡啶替换为2-溴-3-对甲磺酰基苯基-5-氯吡啶，其余反应条件保持不变，得到5-氯-2-(2-甲基-5-吡啶基)-3-对甲磺酰基苯基吡啶，即依托考昔35.2g产物经HPLC分析，纯度为98.0%。
Claims (7)
1.一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（a）将化合物1与对甲硫基苯乙酰胺反应制备2-羟基-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶，化合物1结构如下：
，X1选自OH、卤素和OR，所述R为烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基；
（b）将步骤（a）产物与三卤氧磷反应制备2-卤代-3-对甲硫基苯基-5-氯吡啶；（c）将步骤（b）产物进行氧化反应制备2-卤代-3-对甲磺酰基苯基-5-氯吡啶；
（d）将步骤（c）产物与2-甲基-吡啶-5-硼酸在钯催化下偶联得到依托考昔；
（e）任选地，将依托考昔与酸反应制备其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（a）中取代基X1优选OH、Cl或Br。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（b）中三卤氧磷选自三氯氧磷或三溴氧磷。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（c）的氧化反应采用过氧化氢或过氧乙酸作为氧化剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（c）的氧化反应中加入氧化催化剂，所述氧化催化剂选自钼酸钠、钨酸钠、钼酸铵、钨酸铵、钼酸钾和钨酸钾。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（d）中的钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或PdCl2。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：对甲硫基苯乙酰胺与化合物1的摩尔比为1:1-2，优选1:1-1.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410281882.3A CN104761489A (zh) | 2014-06-23 | 2014-06-23 | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410281882.3A CN104761489A (zh) | 2014-06-23 | 2014-06-23 | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104761489A true CN104761489A (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=53643638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410281882.3A Pending CN104761489A (zh) | 2014-06-23 | 2014-06-23 | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104761489A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106632002A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-05-10 | 贵州大学 | 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104788362A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 济南三元化工有限公司 | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 |
-
2014
- 2014-06-23 CN CN201410281882.3A patent/CN104761489A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104788362A (zh) * | 2014-01-21 | 2015-07-22 | 济南三元化工有限公司 | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106632002A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-05-10 | 贵州大学 | 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104610250A (zh) | 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成 | |
| JP6896897B2 (ja) | ｍ−ジアミド化合物の調製方法 | |
| CN105017175B (zh) | 一种沃替西汀的制备方法 | |
| CN104447686B (zh) | 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法 | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CA2894678A1 (en) | Processes for the preparation of 4-amino-3-halo-6- (substituted)picolinates and 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituted)picolinates | |
| CN103435558B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的合成方法 | |
| Koroleva et al. | A practical synthesis of 4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] benzoic acid—the key precursor toward imatinib | |
| CN103483255B (zh) | 氟代异喹啉类化合物及其制备方法 | |
| CN104761489A (zh) | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 | |
| CN104788362A (zh) | 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法 | |
| CN106866707B (zh) | 一种苯并咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法 | |
| CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN106967044B (zh) | 制备r-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法 | |
| CN105330560A (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
| US9024030B2 (en) | Process for the synthesis of etoricoxib | |
| CN104311508A (zh) | 铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法 | |
| CN104557877B (zh) | 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用 | |
| CN107118215A (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CA2586931C (en) | Process for preparation of isonicotinic acid derivatives | |
| TWI621609B (zh) | 製備４－鹵烷基－３－巰基－取代之２－羥基苯甲酸衍生物 | |
| CN104447557B (zh) | 一种n‑芳基吡唑类化合物和n‑芳基咪唑类化合物的制备方法 | |
| CN104136422B (zh) | 化合物、化合物的制造方法、以及化合物的精制方法 | |
| CN103539728A (zh) | 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法 | |
| CN103601671B (zh) | 碘代三氟甲基吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150708 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |