CN105017175B - 一种沃替西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沃替西汀的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物4经重氮化得到化合物5；(2)化合物5和化合物6偶联得到化合物7；(3)化合物7脱去乙酰基得到式8所示的1‑(2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(即沃替西汀)。本发明方法简化了操作，提高了收率，大幅度降低了成本，更适合工业化放大，具有显著的创造性和实际应用价值。

Description

一种沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沃替西汀(化学名：1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪，CASRegistry Number:508233-74-7)的制备方法。
背景技术
丹麦灵北和日本武田制药公司共同研究开发的新兴抗抑郁药沃替西汀于2013年9月30日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成年人重度抑郁症(MDD)。
重度抑郁症(MDD)通常被称为抑郁，是一种精神疾病，其特点是有情绪变化及其他症状，能干扰一个人的工作能力、睡眠、学习、饮食和享受愉快的活动。抑郁症的发作通常伴随人的一生，虽然有些人可能仅经历一次。
MDD的其它体征和症状包括对日常活动失去兴趣、体重或饮食发生明显变化、失眠或嗜睡(睡眠过度)、坐立不安/走来走去(精神运动性激动)、疲劳增加、内疚或卑微感、思维缓慢或注意力不集中及自杀倾向或自杀想法。并不是所有的MDD患者会经历相同的症状。
在6项临床研究中MDD成人患者被随机配给沃替西汀或安慰剂，这6项临床研究证实沃替西汀在治疗抑郁症中是有效的。一项额外的临床研究显示沃替西汀降低了患者MDD发作治疗后再次复发的可能性。
沃替西汀属于新一代抗抑郁药。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂.
关于沃替西汀的制备方法，国内外已经公布如下几种制备方法：
(一)、专利WO2013/102573和CN101472906公开了沃替西汀的一种合成方法，以哌嗪、2,4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，甲苯作为溶剂，叔丁醇钠作碱，用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，在氮气保护下反应得到沃替西汀，收率80.1％；
反应方程式如下：
该文献提供的方法存在如下问题：
1、使用2,4-二甲基碘苯和邻溴苯硫酚作为起始原料，两种物质价格都非常昂贵，采购比较困难，工业化成本太高；
2、使用双(二亚芐基丙酮)钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太高，而且不能回收；
3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作。
(二)、专利WO2013/102573，CN102317272和CN101472906公开了另外一种合成方法，以哌嗪、2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，用甲苯做溶剂，叔丁醇钠做碱，用双(二亚芐基丙酮)钯或醋酸钯和联萘二苯磷作催化剂，加热回流6小时，在氮气保护下反应得到沃替西汀，反应收率81.5％
反应方程式如下：
该文献提供的方法存在如下问题：
1、使用2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，两种物质价格都非常昂贵，采购比较困难，工业化成本太高；
2、使用双(二亚芐基丙酮)钯或者醋酸钯和联萘二苯磷作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太高，而且不能回收；
3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作。
(三)、文献[Journal of Medicinal Chemistry,54(9),3206-3221；2011]和专利WO2007144005还公开了另外一种合成方法，用2,4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪作为起始原料，先合成化合物1，然后脱去叔丁氧羰基、成盐得到目标产物；反应方程式如下：
文献提供的方法存在如下问题：
1、用2,4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪作为起始原料，两种物质价格都比较昂贵，采购比较困难，工业化成本太高；
2、使用钯作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太高，而且不能回收；
3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作；
4、步骤相对路线一和路线二而言，路线更长。
(四)、文献Journal of Medicinal Chemistry,54(9),3206-3221；2011和专利WO2007144005还公开了另外一种合成方法，用2,4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪作为起始原料，先合成化合物1，然后脱去叔丁氧羰基、成盐得到目标产物。
反应方程式如下：
该文献提供的方法存在如下问题：
1、用2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯作为起始原料，两种物质价格都比较昂贵，采购比较困难，工业化成本太高；
2、使用钯作催化剂，价格都比较贵，虽然采购比较方便，但是依旧工业化成本太高，而且不能回收；
3、该反应是无水无氧反应，条件苛刻，不适用于工业化操作；
4、步骤相对路线一和路线二而言，路线更长。
有鉴于此，本申请发明人结合从事化学领域特别是沃替西汀研究工作多年的经验，对上述技术领域的缺陷进行长期研究，本申请技术方案由此产生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀)的制备方法，该制备方法操作简单，产物收率高，生产成本低，适于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物4(1-乙酰基-4-(2-氨基苯基)哌嗪)经重氮化得到化合物5；
(2)化合物5和化合物6(2,4-二甲基苯硫酚)偶联得到化合物7；
(3)化合物7脱去乙酰基得到式8所示的1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪；
反应式如下：
进一步，所述步骤(1)具体按照如下进行：将化合物4用溶剂A溶解，冷却到-15℃～15℃，加入酸，控制温度在5℃以下，滴加碘试剂和重氮化试剂的水溶液，滴加完毕后于室温充分反应，反应混合物经后处理得到化合物5。
更进一步，所述的溶剂A选自下列一种或任意几种的组合：水，乙腈，丙酮，四氢呋喃，二氧六环，优选下列之一：水、乙腈。
更进一步，所述的酸为盐酸、硫酸或对甲苯磺酸，优选对甲苯磺酸。
更进一步，所述的碘试剂为碘化钠、碘化钾或碘化亚铜，优选碘化钾。
更进一步，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。
更进一步，所述化合物4、酸、碘试剂、重氮化试剂的投料摩尔比为1：2.0～5.0：1.0～5.0：2.0～5.0，优选1：2.0～3.0：1.0～2.5：2.0～3.0。
更进一步，化合物4用溶剂A溶解后冷却至-5℃～5℃。
更进一步，室温反应时间优选为0.5～2h。
进一步，所述步骤(2)具体按照如下进行：将化合物6、化合物5、碘化亚铜和碱性化合物用有机溶剂B溶解，升温至80～210℃充分反应，所得反应混合物经后处理得到化合物7。
更进一步，所述的有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲苯，优选N,N-二甲基甲酰胺。
更进一步，所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺，优选碳酸钾。
更进一步，所述化合物5、化合物6、碘化亚铜、碱性化合物的投料摩尔比为1：1.0～3.0：0.01～0.10：1.0～5.0，优选1：1.0～1.5：0.05～0.08：1.0～2.0。
更进一步，反应温度优选120℃～160℃，更优选120℃～140℃。
更进一步，反应时间为1～12h，优选1～3h。
进一步，所述步骤(3)具体按照如下进行：将化合物7用有机溶剂C溶解，加入脱乙酰基试剂，于10～210℃充分反应，反应结束后反应混合物经常规后处理得到沃替西汀。
更进一步，所述的有机溶剂C选自下列一种或任意几种的组合：乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃；优选乙醇。
更进一步，所述的脱乙酰基试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，优选氢氧化钠。
更进一步，化合物7与脱乙酰基试剂的投料摩尔比为1：1.0～10.0，优选1：2.0～5.0。
更进一步，反应温度为60℃～100℃。
更进一步，反应时间为1～5h。
本发明中，所示化合物1-乙酰基-4-(2-氨基苯基)哌嗪(化合物4)是由如下式所示方法合成，用邻氟硝基苯作为起始原料，和哌嗪偶联后，再用乙酰基保护哌嗪的氨基，最后硝基还原得到目标产物，该化合物还可以由其他已公开的专利技术方法得到；
反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明存在如下有益效果：
a)原料便宜，成本低廉，采购非常方便；
b)每步收率都在80％以上，副产物较少，易于控制，适合工业化大生产；
c)纯化方便，杂质易于除去；
综上，本发明方法简化了操作，提高了收率，大幅度降低了成本，更适合工业化放大，具有显著的创造性和实际应用价值。
附图说明
图1为实施例一中制备1-(2-硝基苯基)哌嗪(化合物2)的核磁谱图；
图2为实施例二中制备1-乙酰基-4-(2-硝基苯基)哌嗪(化合物3)的核磁谱图；
图3为实施例三中制备1-乙酰基-4-(2-氨基苯基)哌嗪(化合物4)的核磁谱图；
图4为实施例四中制备1-乙酰基-4-(2-碘苯基)哌嗪(化合物5)的核磁谱图；
图5为实施例五中制备1-乙酰基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(化合物6)的核磁谱图；
图6为实施例六中制备1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀)的核磁谱图；
图7为实施例七中制备1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪氢溴酸盐(沃替西汀氢溴酸盐)的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施进一步详细的描述。
实施例一
1-(2-硝基苯基)哌嗪(化合物2)的制备
将邻氟硝基苯(化合物1)(151.00g，1.07mol，1.0eq)和哌嗪(368.74g，4.28mol，4.0eq)用乙醇(800ml)溶解，室温搅拌2小时，浓缩，加入1000ml水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，盐洗，浓缩，共得到红色液体219g，摩尔收率98.75％。
EI-MS[M+1]＝208.0；
1HNMR(CDCl3),δHppm:2.63(s,1H)，3.05(s,8H),7.03-7.06(td,1H),7.14-7.16(dd,1H),7.46-7.50(td,1H)，7.74-7.76(dd,1H)，见图1。
实施例二
1-乙酰基-4-(2-硝基苯基)哌嗪(化合物3)的制备
将化合物2(153.80g，0.74mol，1.0eq)用二氯甲烷(1000ml)溶解，加入三乙胺(127.43g，1.26mol，1.7eq)，冷却到0℃左右，滴加醋酸酐(113.65g，1.11mol，1.5eq)，控温20度以下，搅拌30min，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩，共得到红色固体179g，收率96.8％，不纯化，直接进入下一步。
EI-MS[M+1]＝250.3；
1HNMR(CDCl3),δHppm:2.09(s,3H)，2.99-3.03(m,4H),3.57-3.59(t,2H),3.71-3.73(t,2H),7.08-7.13(m,2H),7.46-7.50(td,1H)，7.74-7.76(dd,1H)，见图2。
实施例三
1-乙酰基-4-(2-氨基苯基)哌嗪(化合物4)的制备
将化合物3(217.57g，0.87mol，1.0eq)用乙醇(1200ml)溶解，室温5kg压力加氢，反应过夜，浓缩，浓缩出来的固体用乙醇和正己烷重结晶，共得到纯品175.79g，总收率91.85％。
EI-MS[M+1]＝220.3；
1HNMR(CDCl3),δHppm:2.13(s,3H)，2.90-2.93(m,4H),3.62-3.63(m,2H),3.71-3.73(t,2H),6.82-6.83(td,1H),6.88-6.90(dd,1H)，6.99-7.00(m,2H)，见图3。
实施例四
1-乙酰基-4-(2-碘苯基)哌嗪(化合物5)的制备
将化合物4(20.00g,0.09mol,1.0eq)用乙腈(200ml)溶解，冷却到0℃左右，加入对甲苯磺酸(51.99g，0.27mol，3.0eq)，将碘化钾(37.85g，0.23mol，2.5eq)和亚硝酸钠(12.59g，0.18mol，2.0eq)用水(30ml)溶解，滴加到上述反应液中，控温5℃以下，滴加完毕，室温反应1小时，加入5％硫代硫酸钠溶液(100ml)，水相用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐洗，浓缩得到红色固体25.75g，收率85.52％。
EI-MS[M+1]＝331.0；
1HNMR(CDCl3),δHppm:2.051(s,3H),2.856(m,2H),2.917(m,2H),3.605(m,4H),6.865-6.895(t,1H),7.127-7.143(d,1H),7.371-7.401(t,1H),7.860-7.875(d,1H)，见图4。
实施例五
1-乙酰基-4-(2-碘苯基)哌嗪(化合物5)的制备
将化合物4(20.00g,0.09mol,1.0eq)用乙腈(200ml)溶解，冷却到0℃左右，加入对甲苯磺酸(86.65g，0.46mol，5.0eq)，将碘化钾(75.70g，0.46mol，5.0eq)和亚硝酸钠(31.47g，0.46mol，5.0eq)用水(50ml)溶解，滴加到上述反应液中，控温5℃以下，滴加完毕，室温反应1小时，加入5％硫代硫酸钠溶液(100ml)，水相用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐洗，浓缩得到红色固体24.59g，收率81.66％。
实施例六
1-乙酰基-4-(2-碘苯基)哌嗪(化合物5)的制备
将化合物4(20.00g,0.09mol,1.0eq)用乙腈(200ml)溶解，冷却到0℃左右，加入对甲苯磺酸(34.66g，0.18mol，2.0eq)，将碘化钾(15.14g，0.09mol，1.0eq)和亚硝酸钠(12.59g，0.18mol，2.0eq)用水(30ml)溶解，滴加到上述反应液中，控温5℃以下，滴加完毕，室温反应1小时，加入5％硫代硫酸钠溶液(100ml)，水相用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐洗，浓缩得到红色固体22.34g，收率74.19％。
实施例七
1-乙酰基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(化合物7)制备
将化合物6(12.94g，93.6mmol，1.2eq)，化合物5(25.75g，78.0mmol，1.0eq)，碘化亚铜(0.74g，3.89mmol，5％)，碳酸钾(21.53g，0.16mol，2.0eq)用N,N-二甲基甲酰胺(200ml)溶解，升温到140℃，反应3h，加入水(500ml)和乙酸乙酯(300ml)，搅拌5min，过滤，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到红棕色固体23.63g，收率是89.00％。
EI-MS[M+1]＝341.5；
1HNMR(CDCl3),δHppm:2.054(s,3H),2.252(s,3H),2.330(s,3H),2.910-2.929(t,2H),2.974-2.993(t,2H),3.573-3.592(m,4H),6.409-6.425(d,1H),6.913-6.946(m,1H),7.094-7.126(m,3H),7.241(s,1H)，7.336-7.352(d,1H)，见图5。
实施例八
1-乙酰基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(化合物7)制备
将化合物6(25.12g，0.18mol，3.0eq)，化合物5(20.00g，60.6mmol，1.0eq)，碘化亚铜(0.12g，0.6mmol，1％)，碳酸钾(41.80g，0.30mol，5.0eq)用N,N二甲基甲酰胺(200ml)溶解，升温到140℃，反应6h，加入水(500ml)和乙酸乙酯(300ml)，搅拌5min，过滤，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到红棕色固体16.76g，收率是81.24％
实施例九
1-乙酰基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(化合物7)制备
将化合物6(8.37g，60.6mmol，1.0eq)，化合物5(20.00g，60.6mmol，1.0eq)，碘化亚铜(1.16g，6.06mmol，10％)，碳酸钾(8.36g，0.06mol，1.0eq)用N,N二甲基甲酰胺(200ml)溶解，升温到140℃，反应1h，加入水(500ml)和乙酸乙酯(300ml)，搅拌5min，过滤，水相用乙酸乙酯(300*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到红棕色固体17.58g，收率是85.23％
实施例十
1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀)的制备
将化合物7(15g，44.1mmol，1.0eq)用乙醇(100ml)溶解，加入氢氧化钠溶液(8.81g，0.22mol，5.0eq，100ml)，加热到回流，反应2h，直接浓缩，用乙酸乙酯(100*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到灰褐色固体12.17g，收率92.55％。
EI-MS[M+1]＝299.0；
1HNMR(CDCl3),δHppm:2.270(s,3H),2.356(s,3H),2.881-2.925(m,8H),6.415-6.430(d,1H),6.894-6.927(m,1H),7.108(s，1H),7.124-7.132(d,2H),7.257(s,1H)，7.353-7.368(d,1H)，见图6。
实施例十一
1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀)的制备
将化合物7(15g，44.1mmol，1.0eq)用乙醇(100ml)溶解，加入氢氧化钠溶液(1.76g，0.044mol，1.0eq，100ml)，加热到回流，反应8h，直接浓缩，用乙酸乙酯(100*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到灰褐色固体10.54g，收率80.15％。
实施例十二
1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀)的制备
将化合物7(15g，44.1mmol，1.0eq)用乙醇(100ml)溶解，加入氢氧化钠溶液(17.62g，0.44mol，2.0eq，100ml)，加热到回流，反应3h，直接浓缩，用乙酸乙酯(100*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到灰褐色固体12.05g，收率91.63％。
实施例十三
1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀)的制备
将化合物7(15g，44.1mmol，1.0eq)用乙醇(100ml)溶解，加入氢氧化钠溶液(17.62g，0.44mol，10.0eq，100ml)，加热到回流，反应1h，直接浓缩，用乙酸乙酯(100*3)萃取三次，有机相用水洗(50*3)，盐洗(50*3)，浓缩，得到灰褐色固体12.05g，收率91.63％。
实施例十四
1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪氢溴酸盐(沃替西汀氢溴酸盐)的制备
将WT(0.44g，1.47mmol，1.0eq)用乙酸乙酯(6ml)室温下溶解，加入48％氢溴酸(0.25g，1.47mmol，1.0eq)，室温下搅拌过夜，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3ml)洗涤，干燥，得到白色固体0.3g，收率53.57％，见图7。
EI-MS[M+1]＝299.0；
1HNMR(DMSO),δHppm:2.253(s,3H),2.338(s,3H),3.191-3.335(m,8H),6.420-6.438(d,1H),6.964-6.997(td,1H),7.110-7.126(d，1H),7.153-7.184(m,2H),7.262(s,1H)，7.333-7.349(d,1H)。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非对本案设计的限制，凡依本案的设计关键所做的等同变化，均落入本案的保护范围。

Claims (7)

1.一种1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物4用溶剂A溶解，冷却到-15℃～15℃，加入酸，控制温度在5℃以下滴加碘试剂和重氮化试剂的水溶液，滴加完毕后于室温充分反应，反应混合物经后处理得到化合物5；
步骤(1)中，所述的溶剂A为乙腈；所述的酸为对甲苯磺酸；所述的碘试剂为碘化钾；所述的重氮化试剂为亚硝酸钠；
(2)将化合物6、化合物5、碘化亚铜和碱性化合物用有机溶剂B溶解，升温至80～210℃充分反应，所得反应混合物经后处理得到化合物7；
(3)将化合物7用有机溶剂C溶解，加入脱乙酰基试剂，于10～210℃充分反应，反应结束后反应混合物经后处理得到1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪；
反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述的有机溶剂B选自下列一种或任意几种的组合：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲苯；所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺；
步骤(3)中，所述的有机溶剂C选自下列一种或任意几种的组合：乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃；所述的脱乙酰基试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性化合物为碳酸钾。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的有机溶剂C为乙醇；所述的脱乙酰基试剂为氢氧化钠。
5.如权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述化合物4、酸、碘试剂、重氮化试剂的投料摩尔比为1：2.0～5.0：1.0～5.0：2.0～5.0；
步骤(2)中，化合物5、化合物6、碘化亚铜、碱性化合物的投料摩尔比为1：1.0～3.0：0.01～0.10：1.0～5.0；
步骤(3)中，化合物7与脱乙酰基试剂的投料摩尔比为1：1.0～10.0。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述化合物4、酸、碘试剂、重氮化试剂的投料摩尔比为1：2.0～3.0：1.0～2.5：2.0～3.0；
步骤(2)中，化合物5、化合物6、碘化亚铜、碱性化合物的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.05～0.08：1.0～2.0；
步骤(3)中，化合物7与脱乙酰基试剂的投料摩尔比为1：2.0～5.0。
7.如权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，化合物4用溶剂A溶解后冷却至-5℃～5℃；室温反应时间为0.5～2h；
步骤(2)中，反应温度为120℃～160℃，反应时间为1～3h；
步骤(3)中，反应温度为60℃～100℃，反应时间为1～5h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A diaryl sulfide, sulfoxide, and sulfone bearing structural similarities to combretastatin A-4;Euzébio G. B., et al;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20091203;第44卷;第2686-2687页 *
Discovery of 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): A Novel Multimodal Compound for the Treatment of Major Depressive Disorder;Benny, B-A, et al;《J Med Chem》;20110412;第54卷;第3207页 *

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