CN106831652B - 一种沃赛汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沃赛汀的制备方法。该制备方法是在浓硫酸存在下,2‑溴苯胺与亚硝酸钠反应得到活性中间体;然后再与哌嗪反应得到中间体A,中间体A调碱后与2,4‑二甲基苯硫酚合成目标产物沃赛汀。该方法的合成路线短,工艺简单,产品的收率高,适宜于进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种沃赛汀的制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
氢溴酸沃赛汀(Vortioxetine hydrobromide),化学名称为:1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐,分子式:C18H22N2S·HBr;分子量:379.36,结构式如下:
氢溴酸沃赛汀是由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)在美国推出的抑郁症药物。氢溴酸沃赛汀可抑制五羟色胺再摄取,具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。沃赛汀作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用,主要调节五羟色胺,推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃赛汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。氢溴酸沃赛汀于2013年9月获FDA批准,商品名为Brintellix。
目前沃赛汀的主要合成路线是:以2,4-二甲基苯硫酚和2-氟硝基苯为起始原料,缩合得到硫醚芳硝基化合物,再还原为氨基,然后与N-丁氧羰基亚氨基二乙酸进行缩合得到3,5-环缩二氨酸,最后经甲硼烷还原、脱Boc保护基得到沃赛汀。合成路线如下所示:
该路线反应步骤过长,涉及到硝基还原、硼烷还原、脱保护等,工艺较为繁琐,且使用易燃易爆、毒性大的硼烷制备沃赛汀,存在很大的安全隐患,不适合大规模生产。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足,本发明提供了一种沃赛汀的制备方法。该方法利用2-溴苯胺与亚硝酸钠水溶液、浓硫酸反应得到活性中间体,然后将哌嗪的甲醇溶液滴加入其中得到中间体A,中间体A调碱后与2,4-二甲基苯硫酚合成目标产物沃赛汀。该方法的合成路线短,工艺简单,产品的收率高,适宜于进行工业化生产。
本发明的技术方案是:一种沃赛汀的制备方法,其特征是,在浓硫酸存在下,2-溴苯胺与亚硝酸钠反应得到活性中间体;然后再与哌嗪反应得到中间体A,中间体A调碱后与2,4-二甲基苯硫酚合成目标产物沃赛汀。
反应方程式如下所示。
具体步骤如下:
1)将2-溴苯胺溶于乙醇中,加入亚硝酸钠水溶液和浓硫酸,40~50℃下反应1~3h后得到活性中间体(体系1);
2)将哌嗪溶于甲醇中,滴加到体系1中,0~10℃下保温反应2~5小时;经萃取、洗涤、干燥、蒸馏得到中间体A;
3)将中间体A分散于有机溶剂中,用氢氧化钠水溶液调节pH8-9,加入2,4-二甲基苯硫酚,80~90℃下反应3~6个小时,反应完毕后经过萃取、洗涤、干燥、蒸馏得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪。
所述步骤3)的有机溶剂为DMF、甲苯中任意一种;
所述步骤2)的滴加时间控制在2h以内。
所述浓硫酸与化合物1的摩尔比为1.1~1.3:1。所述亚硝酸钠与化合物1的摩尔比为1.1~1.3:1;
所述哌嗪与化合物1的摩尔比为1.1~1.4:1。
所述2,4-二甲基苯硫酚与中间体A的摩尔比为1.1~1.5:1。
本发明的有益效果:
1、本发明的合成路线短,可操作性较强,后处理简单,同时不再使用易燃易爆、毒性大的硼烷,降低了操作的危险性。
2、本发明采用的原料简单易得,制备方法简单,产品收率高(≥85%),质量好(纯度≥96.5%),更易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围并不局限于此:
实施例1:沃赛汀的制备
1)将100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中,加入350ml亚硝酸钠水溶液(浓度2mol/L)、39ml浓硫酸(质量浓度98%),然后升温至40-50℃,保温反应2h后得到活性中间体(体系1);
2)将60.5g哌嗪溶于300ml甲醇中,滴加到体系1中,体系温度控制在0-10℃;保温反应3h,加入100ml二氯甲烷萃取,有机相用30ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥后,抽滤、蒸馏至干,得到中间体A 130.0g;收率为93.0%。
3)将中间体A 100g分散于400mlDMF中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH8-9,加入64.5g 2,4-二甲基苯硫酚,控制温度80-90℃搅拌反应4.5个小时,反应完毕后用200ml二氯甲烷萃取,有机相50ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥后,抽滤、蒸馏至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪116.4g,收率为94.1%;总收率为87.5%,纯度为99.1%,ESI(m/z):298。
实施例2:沃赛汀的制备
1)将100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中,加入330ml亚硝酸钠水溶液(浓度2mol/L)、41ml浓硫酸(质量浓度98%),40-50℃下反应2h后得到活性中间体(体系1);
2)将60.0g哌嗪溶于300ml甲醇溶液中,滴加到体系1中,体系温度控制在0-10℃;保温反应3h,加入100ml二氯甲烷萃取,有机相用30ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥后,抽滤、蒸馏至干,得到中间体A131.5g;收率为93.9%;
3)将中间体A 100g分散于400mlDMF中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH8-9,加入64.0g 2,4-二甲基苯硫酚,控制温度80-90℃反应,搅拌反应4-5个小时,反应完毕后用200ml二氯甲烷萃取,有机相用50ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥后,抽滤、蒸馏至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪115.1g,收率为93.1%,总收率为87.4%;纯度为98.7%,ESI(m/z):298。
实施例3:沃赛汀的制备
1)将100g 2-溴苯胺溶于500ml乙醇中,加入320ml亚硝酸钠水溶液(浓度2mol/L)、40ml浓硫酸(质量浓度98%),控温40-50℃下反应2h后得到活性中间体(体系1);
2)将59g哌嗪溶于300ml甲醇溶液中,滴加到体系1中,体系温度控制在0-10℃;保温反应3h,加入100ml二氯甲烷萃取,有机相用30ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥后,抽滤、蒸馏至干,得到中间体A130.3g;收率为93.2%;
3)将中间体A100g分散于400ml甲苯中,用30%氢氧化钠水溶液调节pH8-9,加入63.0g 2,4-二甲基苯硫酚,控制温度80-90℃反应,搅拌反应4-5个小时反应完毕后用200ml二氯甲烷萃取,有机相用50ml饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸钠干燥后,抽滤、蒸馏至干得到1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪115.9g,收率为93.7%,总收率为87.3%;纯度为99.0%,ESI(m/z):298。
Claims (9)
1.一种沃赛汀的制备方法,其特征是,在浓硫酸存在下,2-溴苯胺与亚硝酸钠反应得到活性中间体;然后再与哌嗪反应得到中间体A,中间体A调碱后与2,4-二甲基苯硫酚合成沃赛汀;
所述活性中间体为所述中间体A为
2.如权利要求1所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,
1)将2-溴苯胺溶于乙醇中,加入亚硝酸钠水溶液和浓硫酸,40~50℃下反应1~3h后得到活性中间体;
2)将哌嗪溶于甲醇中,滴加到步骤1)反应后的体系中,0~10℃下保温反应2~5小时;经后处理得到中间体A;
3)将中间体A分散于有机溶剂中,用氢氧化钠水溶液调节pH8-9,加入2,4-二甲基苯硫酚,80~90℃下反应3~6个小时,反应完毕后经后处理得到沃赛汀。
3.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述步骤3)的有机溶剂为DMF或者甲苯。
4.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述步骤2)的后处理为:萃取、洗涤、干燥、蒸馏。
5.如权利要求2所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述步骤3)的后处理为萃取、洗涤、干燥、蒸馏。
6.如权利要求2-5中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述浓硫酸与2-溴苯胺的摩尔比为1.1~1.3:1。
7.如权利要求2-5中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述亚硝酸钠与2-溴苯胺的摩尔比为1.1~1.3:1。
8.如权利要求2-5中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述哌嗪与2-溴苯胺的摩尔比为1.1~1.4:1。
9.如权利要求2-5中任意一项所述的一种沃赛汀的制备方法,其特征是,所述2,4-二甲基苯硫酚与中间体A的摩尔比为1.1~1.5:1。
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