CN105330615B - 一种沃替西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沃替西汀的制备方法。它是将四氯化钛溶于有机溶剂中，然后在氮气保护下加入碘，再滴加三乙基硅烷，滴加完毕后再滴加1‑[2‑(2,4‑二甲基‑苯硫基)‑苯基]‑哌嗪‑2,6‑二酮溶液；滴加完毕后搅拌反应，反应完成后将反应液滴加入水中淬灭；然后有机相再经过洗涤、干燥、浓缩和烘干得到产物。该方法采用四氯化钛及三乙基硅烷进行还原制备，并采用碘单质进行催化，降低了生产操作的危险性，且后处理步骤简单，产品收率高，更易于工业化生产。

Description

一种沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine hydrobromide)，化学名称为：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，分子式：C18H22N2S·HBr；分子量：379.36，结构式如下：
氢溴酸沃替西汀是由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)在美国推出的治疗抑郁症的药物。氢溴酸沃替西汀可抑制五羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。沃替西汀作用的多样性使其在几个系统中的神经传递中产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。氢溴酸沃替西汀于2013年9月获FDA批准，商品名为Brintellix。
沃替西汀的制备方法之一是由1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮还原制备沃替西汀。具体的合成路线如下：
目前公开的由1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(EXYA中间体)制备沃替西汀的方法较少。中国专利CN104356092A中提到使用易燃易爆的硼烷制备沃替西汀。硼烷毒性很大，且生产时反应温度较高，存在很大的安全隐患，不适合大规模生产。
发明内容
针对以上制备方法中存在的问题，本发明提供了一种新的沃替西汀(1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪)的制备方法。该方法采用四氯化钛及三乙基硅烷进行还原制备，并采用碘单质进行催化，降低了生产操作的危险性，且后处理步骤简单，产品收率高，更易于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种沃替西汀的制备方法，其特征是，
(1)将1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(以下简称化合物1)溶于有机溶剂中，备用；
(2)将四氯化钛溶于与步骤(1)相同的有机溶剂中，然后在氮气保护下加入碘，再滴加三乙基硅烷，滴加完毕后再滴加步骤(1)的料液；整个步骤(2)的体系温度控制在0～10℃；
(3)滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌反应3～6个小时；控制温度0～10℃，将反应液滴加入水中淬灭；然后有机相再经过洗涤、干燥、浓缩和烘干得到沃替西汀(1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪)。
化学反应式如下所示：
所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述四氯化钛与化合物1的摩尔比为1.25～1.5:1。
所述碘单质与化合物1的摩尔比为0.03～0.05:1。
所述三乙基硅烷与化合物1的摩尔比为5.0～5.5：1。
优选的，所述步骤(2)三乙基硅烷的滴加时间为10～30分钟。
优选的，所述步骤(2)中步骤(1)料液的滴加时间为20～60分钟。
优选的，所述步骤(3)的反应时间为4～5小时。
本发明的有益效果：
(1)本发明方法采用四氯化钛及三乙基硅烷还原制备，并采用碘单质进行催化，反应条件温和，反应时间缩短，提高了生产效率。
(2)本发明的可操作性较强，后处理简单，同时还降低了操作的危险性。产品的收率高(≥95％)，质量好(纯度≥99％)，更易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
将100g 1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(化合物1)溶于500ml乙酸乙酯中。将500ml乙酸乙酯加入到2L反应瓶中，降温到0～10℃，加入72.7g四氯化钛、2.5g碘(氮气保护)，缓慢滴加三乙基硅烷178.1g，15分钟滴加完毕。然后缓慢滴加上述配好的化合物1溶液，45分钟滴加完毕，控温0～10℃；滴加完毕后升温至25～30℃，搅拌反应5h。将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0～10℃，滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干后得到白色固体87.8g，收率为96.0％，纯度为99.0％，ESI(m/z)：298。
实施例2
将100g 1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(化合物1)溶于500ml二氯甲烷中。将500ml二氯甲烷加入到2L反应瓶中，降温到0～10℃，加入75.0g四氯化钛、2.8g碘(氮气保护)；缓慢滴加三乙基硅烷180.0g，10分钟滴加完毕。然后缓慢滴加上述配好的化合物1溶液，50分钟滴加完毕，滴加完毕后升温至25～30℃，搅拌反应4.5h。将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0～10℃，滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干后，得到白色固体88.5g，收率为96.8％，纯度为99.3％，ESI(m/z)：298。
实施例3
将100g 1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(化合物1)溶于500ml二氯甲烷中。将500ml二氯甲烷加入到2L反应瓶中，降温到0～10℃，加入85.0g四氯化钛、3.5g碘(氮气保护)；缓慢滴加三乙基硅烷185.0g，15分钟滴加完毕。然后缓慢滴加上述配好的化合物1溶液，50分钟滴加完毕，控温0～10℃；滴加完毕后升温至25～30℃，搅拌反应5h。将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0～10℃，滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干后，得到白色固体88.8g，收率为97.1％，纯度为99.2％，ESI(m/z)：298。
实施例4
将100g 1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(化合物1)溶于500ml二氯甲烷中。将500ml二氯甲烷加入到2L反应瓶中，降温到0～10℃，加入80.0g四氯化钛、3.0g碘单质(氮气保护)；缓慢滴加三乙基硅烷192.0g，20分钟滴加完毕。然后缓慢滴加上述配好的化合物1溶液，40分钟滴加完毕，控温0～10℃；滴加完毕后升温至25～30℃，搅拌反应4.5h；将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0～10℃，滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干后，得到白色固体89.2g，收率为97.6％，纯度为99.4％，ESI(m/z)：298。
对比例：(不加碘)
将100g 1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮(化合物1)溶于500ml乙酸乙酯中。将500ml乙酸乙酯加入到2L反应瓶中，降温到0～10℃，加入72.7g四氯化钛(氮气保护)，缓慢滴加三乙基硅烷178.1g，15分钟滴加完毕。然后缓慢滴加上述配好的化合物1溶液，45分钟滴加完毕，控温0～10℃；滴加完毕后升温至25～30℃，搅拌15h；将反应完后的体系缓慢滴加到200ml水中淬灭，温度控制在0～10℃，滴加完毕后分离有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，再经无水硫酸钠干燥、减压浓缩和烘干后，得到白色固体70.8g，收率为77.4％，纯度为90.5％，ESI(m/z)：298。
从对比例与实施例1的比较可以看出：不采用碘单质催化，反应时间延长，收率下降。

Claims (5)

1.一种沃替西汀的制备方法，其特征是，
（1）将1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮溶于有机溶剂中，备用；
（2）将四氯化钛溶于与步骤（1）相同的有机溶剂中，然后在氮气保护下加入碘，再滴加三乙基硅烷，滴加完毕后再滴加步骤（1）的料液；整个步骤（2）的体系温度控制在0～10℃；
（3）滴加完毕后升温至20～30℃，搅拌反应；反应完成后控制温度0～10℃，将反应液滴加入水中淬灭；然后有机相再经过洗涤、干燥、浓缩和烘干得到产物；
所述四氯化钛与1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮的摩尔比为1.25～1.5:1；
所述碘与1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮的摩尔比为0.03～0.05:1；
所述三乙基硅烷与1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪-2,6-二酮的摩尔比为5.0～5.5：1。
2.如权利要求1所述的一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
3.如权利要求1或2所述的一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述步骤（2）三乙基硅烷的滴加时间为10～30分钟。
4.如权利要求1或2所述的一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中步骤（1）料液的滴加时间为20～60分钟。
5.如权利要求1或2所述的一种沃替西汀的制备方法，其特征是，所述步骤（3）的反应时间为4～5小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104529734A (zh) * 2014-11-29 2015-04-22 湖北金赛药业有限公司 一种盐酸芬戈莫德的制备方法及其制备中间体

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