CN114394983A - 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成 - Google Patents

多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成 Download PDF

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Abstract

本申请涉及多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成，描述了一种制备式I化合物的方法：

Description

多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成
本申请是申请日为2015年6月16日、申请号为201580033052.1、名称为“多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成”的专利申请的分案申请——其申请日为2015年6月16日、申请号为201910271534.0、名称为“多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成”——的分案申请。
背景技术
技术领域
本文公开了新的合成多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法。还公开了多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成路径中的中间体。
相关技术的描述
人类免疫缺陷性病毒感染和相关疾病是全世界的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)编码三种病毒复制所需的酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物广泛使用且已经显示有效，特别是当组合应用时，但是毒性和抗性株的发展限制了它们的有效性(Palel la等人N.Engl.J Med.(1998)338:853-860；Richman,D.D.Nature(2001)410:995-1001)。因此，需要能够抑制HIV的复制和当共同给药其它药物时使PXR的活化最小化的新药剂。
已发现一些多环氨基甲酰基吡啶酮化合物具有抗病毒活性，如PCT/US2013/076367中所公开的。因此，需要这种化合物的合成路线。
发明内容
本发明涉及用于制备式I的多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的新合成方法，其使用本文中描述的合成步骤。本发明还涉及这种方法中的特定单个步骤，以及该方法中使用的特定单个中间体。本发明的一个实施方案提供了制备式I化合物的方法：
Figure BDA0003401491330000021
本发明的另一个方案提供了根据如下总路线I制备式I化合物的方法：
Figure BDA0003401491330000022
其中该方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化的甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应，生成G-1；
使G-1在适于合成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal为卤素，其可以是相同或不同的，
n为1、2、或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
各Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，各Rb独立地为(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，各Ra、R1和R2独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
另一个实施方案提供了根据如下总路线II制备式I化合物的方法：
Figure BDA0003401491330000031
Figure BDA0003401491330000041
其中所述方法包括如下步骤：
使A-1与H-1在催化剂、碱和酰化试剂的存在下反应生成B-1；
使B-1与J-1在酸的存在下反应生成C-1；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，Hal为卤素，其可以是相同的或不同的。
在一些实施方案中，Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，J-1为盐或共晶体的形式。
在一些实施方案中，N-1为盐或共晶体的形式。
另一个实施方案提供了一种制备式I化合物的方法，
Figure BDA0003401491330000051
该方法根据如下总路线III进行：
Figure BDA0003401491330000061
其中所述方法包括如下步骤：
使B-1与Q-1反应生成BB-1；
使BB-1与J-1反应生成C-1；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、Rd、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，Hal为卤素，其可以是相同的或不同的。
在一些实施方案中，Ra、Rb、Rd、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，J-1为盐或共晶体的形式。
另一个实施方案提供了一种制备式I化合物的方法：
Figure BDA0003401491330000071
该方法根据如下总路线IV进行：
Figure BDA0003401491330000072
其中所述方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与M-1反应生成EE-1；
使EE-1与K-1反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，Hal为卤素，其可以是相同的或不同的。
在一些实施方案中，Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，N-1为盐或共晶体的形式。
另一个实施方案提供了一种制备式II化合物的方法：
Figure BDA0003401491330000081
该方法根据如下总路线V进行：
Figure BDA0003401491330000091
其中所述方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与碱反应生成式II化合物；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，Hal为卤素，其可以是相同的或不同的。
在一些实施方案中，Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
另一个实施方案提供了一种制备式I化合物的方法：
Figure BDA0003401491330000101
该方法根据如下总路线VI进行：
Figure BDA0003401491330000102
其中所述方法包括如下步骤：
使B-1·J-1在适于生成C-1的条件下反应；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸反应生成FF-1；
使FF-1与N-1或其盐或共晶体在添加剂的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，其可以相同或不同，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Rb各自独立地为(C1-C4)烷基，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
其他实施方案和特征将在随后对实施方案的详细描述中阐述，并且部分内容将从描述中易于理解，或者可以通过实践来了解所要求保护的发明。前述发明内容应理解为对本文公开的一些实施方案的简述和一般概要，仅为使读者方便而提供，并且不旨在以任何方式限制发明保护范围或等同范围，本文所附的权利要求书依法赋予这些范围。
具体实施方式
说明书的下文阐述了一些具体细节，以提供对各实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，在没有这些细节的情况下仍可以实施本发明。以下对几个实施方案的描述应理解为本公开是所要求保护的主题的示例，并且不旨在使所附权利要求限制于所示的具体实施方案中。本公开中使用的标题仅为了方便而提供，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方案可以与在任何其他标题下示出的实施方案组合。
定义
除非上下文另有说明，否则在整个本说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体，例如“包括”和“包含”应以开放的，包含的意义来解释，即“包括但不限于”。
前缀如“Cu-v”或(Cu-Cv)表示随后的基团具有u至v个碳原子。例如，“(C1-C6)烷基”表示烷基具有1至6个碳原子，并且(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基表示该基团的芳基部分具有6至10个碳原子，且该基团的烷基部分具有1至6个碳原子。
在整个说明书中对“一个实施方案”或“实施方案”的引用意味着针对该实施方案描述的特定特征，结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指代相同的实施方案。此外，特定特征，结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“BzOH”是指苯甲酸或
Figure BDA0003401491330000121
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链饱和烃链基团，具有1-12个碳原子(C1-C12烷基)或1-8个碳原子(C1-C8烷基)，或一至六个碳原子(C1-C6烷基)或1-4个碳原子(C1-C4烷基)，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙1-1烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、等等。除非在说明书中另有明确说明，烷基可以任选被取代。
在一些实施方案中，“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链饱和烃链基团，具有1-12个碳原子(C1-C12烷基)或1-8个碳原子(C1-C8烷基)，或一至六个碳原子(C1-C6烷基)或1-4个碳原子(C1-C4烷基)，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，等等。除非在说明书中另有明确说明，烷基可以任选被取代。
“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的任何基团。烯基包括但不限于乙烯基，丙烯基(烯丙基)，1-丁烯基，1,3-丁二烯基等。除非另有说明，烯基具有2至约10个碳原子，例如2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃的任何基团，包括具有一个三键和一个双键的那些基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，(E)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另有说明，炔基具有2至约10个碳原子，例如2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“烷氧基”是指式-ORA的基团，其中RA是如上定义的含有一至十二个碳原子、或一至八个碳原子、或一至六个碳原子、或一至四个碳原子的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷氧基可以任选被取代。
“烷基氨基”是指式-NHRA或-NRARA的基团，其中每个RA独立地是如上定义的含有一至十二个碳原子、或一至八个碳原子、或一至六个碳原子、或一至四个碳原子的烷基。除非在说明书中另有明确说明，烷基氨基可以任选被取代。
“硫代烷基”是指式-SRA的基团，其中RA是含有一至十二个碳原子、或一至八个碳原子、或一至六个碳原子、或一至四个碳原子的上述定义的烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则硫代烷基可以任选被取代。
“芳基”是指包含氢和6至18个碳原子、或6至10个碳原子或6至8个碳原子的单环烃环体系基团。芳基包括但不限于衍生自苯的芳基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意在包括任选被取代的芳基。
“芳基烷基”(也称为“芳烷基”)是指式-RBRC的基团，其中RB是如上定义的烷基，RC是一个或多个如上定义的芳基，例如苄基。芳基烷基包括但不限于衍生自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基、苯基甲基苄基、1,2,3,4-四氢萘基等的那些基团。芳烷基包含6至约30个碳原子，例如烷基可包含1至约10个碳原子，芳基可包含5至约20个碳原子。除非在说明书中另有具体说明，芳烷基可以任选被取代。
在一些实施方案中，“芳基烷基”(也称为“芳烷基”)是指式-RBRC的基团，其中RB是如上定义的烷基，RC是一个或多个如上定义的芳基，例如苄基。芳基烷基包括但不限于衍生自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基、苯基甲基苄基、1,2,3,4-四氢萘基等的那些基团。芳烷基包含6至约30个碳原子，例如烷基可包含1至约10个碳原子，芳基可包含6至约20个碳原子。除非在说明书中另有具体说明，芳烷基可以任选被取代。
“环烷基”是指环状烷基。环烷基可以具有一个或多个环，并且包括稠合的和桥接的基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环基团可以任选被取代。
“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”是指仅由碳和氢原子组成的具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子的稳定的非芳族单环烃基，并且其是饱和或不饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环基团可以任选被取代。
“环烷基烷基”是指式-RBRD的基团，其中RB是如上定义的烷基，RD是如上定义的碳环基团。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基烷基可以任选被取代。
在一些实施方案中，“环烷基烷基”是指式-RBRD的基团，其中RB是如上定义的烷基，RD是如上定义的碳环基团。除非在说明书中另有具体说明，否则环烷基烷基可以任选被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有明确说明，否则卤代烷基可以任选被取代。
“杂环基”或“杂环”是指由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3至18元非芳族环基团。在一些实施方案中，杂环基是3至12元非芳族环或3至8元非芳族环或3至6元非芳族环。在一些实施方案中，杂环基含有一至四个杂原子、或一至三个杂原子、或一至两个杂原子、或一个杂原子。在本文公开的实施方案中，杂环基是单环环系；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。这种杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基、[1,3]二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，杂环基可以任选被取代。
在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是指由3至17个碳原子和1至6个选自氮，氧和硫的杂原子组成的稳定的4至18元非芳族环基团。在一些实施方案中，杂环基是4至12元非芳香族环或4至8元非芳香族环或4至6元非芳香族环。在一些实施方案中，杂环基含有一至四个杂原子、或一至三个杂原子、或一至两个杂原子、或一个杂原子。除非在说明书中另有具体说明，杂环基可以任选被取代。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基，并且其中杂环基与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。除非在说明书中另有明确说明，N-杂环基可以任选被取代。
“杂环基烷基”是指式-RBRE的基团，其中RB是如上定义的烷基，RE是如上定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可以连接到烷基的氮原子上。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烷基可以任选被取代。
“杂芳基”是指这样的芳基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)各自独立地被选自氮、氧和硫的相同或不同的杂原子替代。除非另有说明，杂芳基具有5至约20个碳原子，例如5至18个碳原子，例如5至14个碳原子，例如5至10个碳原子。杂芳基具有1至6个杂原子，1至4个杂原子，1至3个杂原子，1至2个杂原子或1个杂原子。除非在说明书中另有具体说明，杂芳基可以任选被取代。
在一些实施方案中，“杂芳基”是指这样的芳基，其中一个或多个碳原子(以及任何相连的氢原子)各自独立地被相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子替换。杂芳基包括但不限于衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异恶唑、恶二唑、恶唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑等。除非另有说明，杂芳基具有5至约20个碳原子，例如5至18个碳原子，例如5至14个碳原子，例如5至10个碳原子。杂芳基具有1至6个杂原子，1至4个杂原子，1至3个杂原子，1至2个杂原子或1个杂原子。除非在说明书中另有具体说明，杂芳基可以任选被取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。除非在说明书中另有明确说明，否则N-杂芳基可任选被取代。
“杂芳基烷基”是指式-RBRF的基团，其中RB是如上定义的烷基，RF是如上定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体说明，杂芳基烷基可以任选被取代。
本文所用的术语“取代的”是指任何上述基团(即烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中至少一个氢原子被连接至非氢原子的键替代，例如但不限于：卤素原子如F、Cl、Br和I；氧原子，诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；硫原子，如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基等基团中的硫原子；氮原子，如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺等基团中的氮原子；硅原子，如在三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及多种其它基团中的杂原子。“取代的”还表示任何上述基团，其中一个或多个氢原子被较高级键(例如，双键或三键)替换为杂原子，例如在氧代、羰基、羧基、酯基中的氧；和亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。
例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被替换为-NRGRH、-NRGC(＝O)RH、-NRGC(＝O)NRGRH、-NRGC(＝O)ORH、-NRGC(＝NRg)NRGRH、-NRGSO2RH、-OC(＝O)NRGRH、-ORG、-SRG、-SORG、-SO2RG、-OSO2RG、-SO2ORG、＝NSO2RG和-SO2NRGRH的任何上述基团。“取代的”还指其中一个或多个氢原子被替换为-C(＝O)RG、-C(＝O)ORG、-C(＝O)NRGRH、-CH2SO2RG、-CH2SO2NRGRH的上述基团。前述RG和RH相同或不同并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/杂芳基烷基。“取代的”还表示任何上述基团、其中一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基的键代替。此外、前述取代基中的每一个也可以任选被一个或多个上述取代基取代。
本文中使用的术语“烷基化甲酰胺缩醛”是指如下式的化合物：
Figure BDA0003401491330000171
其中每个Rb独立地为(C1-C4)烷基，Rv1和Rv2独立地为(C1-C6)烷基或Rv1和Rv2与它们连接的原子一起形成5至10元杂环基。
“烷基化甲酰胺缩醛”包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基乙缩醛和N,N-二甲基缩醛。
本文所用的术语“酰基供体”是指将基团-CO-Rx转移到另一分子上的反应性化合物，其中Rx是(C1-C6)烷基-Ry，且Ry选自H、CN、–NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、-SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1。Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。在某些实施方案中、Ry是H。在某些实施方案中、Rz1和Rz2独立地选自H和C1-6烷基。酰基供体包括但不限于酸酐、酯和酰氯、例如琥珀酸酐、戊二酸酐、乙酸酐、乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸4-氯苯酯、甲氧基乙酸乙酯、乙酰氯和苯甲酰氯。
本领域技术人员将理解，在本申请中，更具体地在路线I、II、III、V和VI中，化合物E-1可以E或Z构型存在，或作为E和Z构型的混合物。因此，在某些实施方案中，化合物E-1为E或Z构型，或其混合物。在某些实施方案中，化合物E-1是E构型。在某些实施方案中，化合物E-1是Z构型。在某些实施方案中，化合物E-1是Z和E构型的混合物。
Figure BDA0003401491330000181
本领域技术人员会理解，在本申请中化合物B-1·J-1为盐：
Figure BDA0003401491330000182
本文所用的术语“保护基”是指本领域已知的不稳定化学部分，其用于保护反应性基团(包括但不限于羟基和氨基)在合成过程中以抵抗不期望的反应。用保护基保护的羟基和氨基在本文中分别称为“受保护的羟基”和“受保护的氨基”。保护基团通常选择性地和/或正交地用于在其它反应位点处的反应期间保护位点，然后可以被除去以保留未保护基团或可用于进一步反应。本领域已知的保护基团一般在Greene和Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)中描述。
通常，基团被保护或作为前体存在，其对于改变母体分子的其他区域以在适当时间转化成其最终基团的反应是惰性的。其它代表性的保护基或前体基团在Agrawal等人，Protocols for Oligonucleotide Conjugates，Eds，Humana Press；New Jersey,1994年；Vol.26pp.1-72。“羟基保护基”的实例包括但不限于叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、2,6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苯基甲硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。“氨基保护基”的实例包括但不限于氨基甲酸酯保护基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)，叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基(Alloc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和苄氧羰基(Cbz)；酰胺保护基，例如甲酰基、乙酰基、三卤乙酰基、苯甲酰基和硝基苯基乙酰基；磺酰胺保护基，例如2-硝基苯磺酰基，和亚胺和环状酰亚胺保护基团，例如苯二甲酰亚氨基和二硫代琥珀酰基。
本文公开的本发明还意在包括通过使具有一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换的同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物和式II的化合物。可以并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如通过表征作用的位点或模式或对药理学重要作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式I化合物和式II化合物，例如掺入放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C，鉴于其易于掺入和现成的检测手段，特别可用于此目的。
用较重同位素例如氘(即2H)取代可提供由较大的代谢稳定性引起的某些治疗优点。例如，体内半衰期可增加或剂量要求可降低。因此，在某些情况下，较重的同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)的取代可用于正电子发射断层(PET)研究以检查底物受体占据。同位素标记的式I化合物和式II化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于下文实施例中描述的那些方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记试剂。
本文公开的本发明还意在包括所公开的化合物的体内代谢产物。这样的产物可以由所给药化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等而产生，主要由于酶促过程。因此，本发明包括由包含将本发明化合物给予哺乳动物足以产生其代谢产物的时间段的方法产生的化合物。这样的产物通常通过以对动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的可检测剂量施用本文实施方案中描述的放射性标记的化合物来鉴定，允许足够的时间进行代谢，并从尿、血液或其他生物样品分离其转化产物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够稳定以经受从反应混合物分离至有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
“路易斯酸”是指可以接受非键合电子对的基团，即电子对受体。路易斯酸能够通过共享由路易斯碱提供的电子对与路易斯碱反应以形成路易斯加合物。
“哺乳动物”包括人和家畜，例如实验室动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家畜，例如野生动物等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括了所述事件或情况发生的情形和其不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基。
“药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何已被美国食品和药物管理局(USFDA)批准为人或家养动物可接受的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有(或可以转化为具有)母体化合物的所需药理学活性的形式的化合物的盐。本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”的实例包括衍生自合适的碱例如碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-C4烷基)。氮原子或氨基的药学上可接受的盐包括例如有机羧酸如乙酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、羟乙磺酸、乳糖酸、琥珀酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸和三甲基乙酸；有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和氨基磺酸。羟基化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子例如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)的阴离子。药学上可接受的盐还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位。该定义中还包括铵和取代或季铵化的铵盐。代表性的药学上可接受的盐的非限制性列表可见于S.M.Berge等人，J.PharmaSci.,66(1),1-19(1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，R.Hendrickson，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA，(2005)，第732页，表38-5，它们均通过引用并入本文。
对于治疗用途，本文公开的化合物的活性成分的盐通常是药学上可接受的，即它们是衍生自生理上可接受的酸或碱的盐。然而，不是药学上可接受的酸或碱的盐也可用于例如式I化合物，式II化合物或本文所述的另一种化合物的制备或纯化。所有的盐，无论是否衍生自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
金属盐是指其中阳离子是金属的盐，例如当化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐；或金属离子与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位。
金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。合适金属的非限制性实例包括锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉和锌。
合适的金属盐的非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐和锌盐。
此外，可通过将某些有机和无机酸(例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸)酸加成至碱性中心(通常为胺)形成盐。
最后，应当理解，本文的组合物包含未离子化的本文公开的化合物，以及两性离子形式的本文公开化合物，以及与化学计量量的水的组合的本文公开的化合物，如水合物。
通常的结晶产生本文公开的实施方案中所述化合物的溶剂合物。如本文所用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个本文所述的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本文所述的化合物可以是真正的溶剂合物，而在其它情况下，本文所述的化合物可以仅仅保留外来水，或者是水加上一些不定溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本文所述的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量，当给予有需要的患者时，其在足以治疗那些化合物对其有用的疾病状态、病症或状况。这样的量将足以引起研究者或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学响应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据以下因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重性，与本文所述化合物组合或同时使用的药物、以及年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食患者。这样的治疗有效量可以由本领域普通技术人员考虑到他们自己的知识，现有技术水平和本公开内容来常规地确定。
本文所用的术语“治疗”意指施用本发明的化合物或组合物以减轻或消除HIV感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。术语“治疗”还包括在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前，和/或在检测到血液中的病毒之前给药本发明的化合物或组合物，以防止疾病的症状的出现和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平，以及通过在生育之前给母亲和在生命的第一天内的孩子给药本发明的化合物或组合物以防止HIV从母亲到婴儿的围产期传播。
本文所用的术语“抗病毒剂”意指有效抑制人类中病毒形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰宿主或病毒在人体中形成和/或复制所必需的病毒机制的药剂。
本文使用的术语“HIV复制抑制剂”意指能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的试剂，无论是在体外，离体还是在体内。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体，非对映异构体和其它立体异构形式，根据绝对立体化学，可定义为(R)或(S)或氨基酸的(D)或(L)。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括使用例如手性高压液相色谱(HPLC)，从合适的光学纯前体进行手性合成或拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则该化合物包括E和Z几何异构体。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由相同的原子组成、通过相同键键合但具有不同的三维结构且不可互换的化合物。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子到相同分子的另一个原子的移动。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
“对映异构体富集的”化合物是指含有大于50％的一对对映体之一的化合物。“对映异构体富集的”化合物可以具有超过5％、超过10％、超过20％、超过30％、超过40％、超过50％、超过60％、超过70％、超过80％、超过90％、超过95％、超过99％或超过99.9％的对映异构体过量(％ee)。
本文中对“约”一个值或参数的引用包括(并描述)该值或参数本身的实施例。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。此外，单数形式“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“该化合物”包括多种这样的化合物，提及“该测定”包括一种或多种测定及本领域技术人员已知的其等同物。
总路线
一些实施方案涉及下述一般性多步合成方法，即一般性方案I-VI。下文所描述的步骤中中所有取代下所定义：
Hal为卤素，
n为1、2或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为烷基、芳基或芳烷基。
在一些实施方案中，Hal为卤素，其可以是相同或不同的。
在某些实施方案中，Ra、Rb、Rd、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在一些实施方案中，Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
在某些实施方案中，各Rb独立地为氢、-F、-Cl、羟基或甲基。在某些实施方案中，各Rc独立地为氢、-F或-Cl。在某些实施方案中，各Rc为氢。
在某些实施方案中，Ra、Rb、Rd、R1和R2各处独立地是甲基、乙基、苯基或苄基。在某些实施方案中，每个Ra、Rb、R1和R2是甲基。在具体的实施方案中，Rd是乙基。
在某些实施方案中，各R1是C1-C4烷基，并且每个R1与它们所键合的原子一起形成杂环。在某些实施方案中，各R1是甲基或乙基，并且每个R1与它们所键合的原子一起形成杂环。在某些实施方案中，每个R1是甲基，并且每个R1与它们所键合的原子一起形成杂环
总路线I：
一些实施方案中提供了根据总路线I的方法：
Figure BDA0003401491330000251
其中所述方法包含如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应以生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应，生成G-1；
使G-1在适于合成式I化合物的条件下反应。
在一些实施方案中，N-1为盐或共晶体的形式。
总路线II：
一些实施方案中提供了根据总路线II的方法：
Figure BDA0003401491330000261
其中所述方法包括如下步骤：
使A-1与H-1在催化剂、碱和酰化试剂的存在下反应生成B-1；
使B-1与J-1在酸的存在下反应生成C-1；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应。
在一些实施方案中，J-1为盐或共晶体的形式。
在一些实施方案中，N-1为盐或共晶体的形式。
总路线III：
一些实施方案中提供了根据总路线III的方法：
Figure BDA0003401491330000271
其中所述方法包括如下步骤：
使B-1与Q-1反应生成BB-1；
使BB-1与J-1反应生成C-1；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应。
在一些实施方案中，J-1为盐或共晶体的形式。
总路线IV:
一些实施方案中提供了根据总路线IV的方法：
Figure BDA0003401491330000281
其中所述方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与M-1反应生成EE-1；
使EE-1与K-1反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应。
在一些实施方案中，N-1为盐或共晶体的形式。
总路线V
一些实施方案中提供了根据总路线V的方法：
Figure BDA0003401491330000291
其中所述方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与碱反应生成式II化合物。
总路线VI
一些实施方案中提供了根据总路线VI的方法：
Figure BDA0003401491330000301
其中所述方法包括如下步骤：
使B-1·J-1在适于生成C-1的条件下反应；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸反应生成FF-1；
使FF-1与N-1或其盐或共晶体在添加剂的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应。
在一些实施方案中，使F-1与至少一种酸反应生成如下醛：
Figure BDA0003401491330000311
其水合以生成FF-1。
总路线VII
一些实施方案涉及如下所描述的多步骤合成方法，即总路线VII：
Figure BDA0003401491330000312
其中该方法包括如下步骤：
氢化(-)-Vince内酰胺并保护还原产物，以生成a-1；
使a-1与R3-M反应生成b-1；
使b-1氧化并水解氧化产物生成c-1。
在总路线VII中：
PG为保护基；以及
R3M为正烷基格氏试剂或有机烷基锂试剂。
在某些实施方案中，保护基(PG)选自Boc、邻苯二甲酰亚胺、苄基、FMoc、乙酰基、三苯基甲基、三氟乙酰基、亚苄基、对甲苯磺酰胺、对甲氧基苄基羰基、苯甲酰基、对甲氧基苄基、氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、磺酰胺和苄氧羰基。在具体的实施方案中，保护基团是Boc。
在某些实施方案中，R3M是乙基镁卤化物，正丙基镁卤化物和正丁基镁卤化物、甲基锂、正丁基锂或正己基锂。在具体实施方案中，R3M是甲基溴化镁。
路线VIII
一些实施方案涉及如下描述的多步骤合成方法，即路线VIII：
Figure BDA0003401491330000321
其中所述方法包括如下步骤：
使g-1x在有效条件下反应生成h-1x；以及
使h-1x在有效条件下反应生成N-1x。
在一些实施方案中，该方法还包括如下步骤：
Figure BDA0003401491330000322
使f-1x在有效条件下反应生成g-1x。
在一些实施方案中，g-1x在催化剂和氢源的存在下反应生成h-1x。
在一些实施方案中，催化剂选自基于钯(Pd)的催化剂、PtO2、阮内镍、RhCl(PPh3)3、Nyori催化剂和Crabtree催化剂。示例性的钯催化剂包括Pd/C。在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、PtO2、阮内镍、RhCl(PPh3)3、Nyori催化剂和Crabtree催化剂。在一些实施方案中，催化剂为PtO2。
在某些实施方案中，氢源是甲酸、肼、二氢萘、二氢蒽、H2气体或Hantzch酯和异丙醇。在特定实施例中，氢源是H2气体。在特定实施例中，氢源是在氢气气氛下的H2气体。
在一些实施方案中，h-1x与酸反应生成N-1x。在一些实施方案中，酸为磺酸，包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸；无机酸，包括但不限于磷酸、盐酸和硫酸；羧酸包括但不限于三氟乙酸，草酸和苯甲酸。在某些实施方案中，酸是无机酸。在具体的实施方案中，酸是盐酸。在具体的实施方案中，酸是无水盐酸。
在一些实施方案中，g-1x为
Figure BDA0003401491330000323
N-1x为
Figure BDA0003401491330000324
在一些实施方案中，,f-1x为
Figure BDA0003401491330000325
路线IX
一些实施方案涉及如下描述的多步骤合成方法，即路线IX：
Figure BDA0003401491330000331
其中所述方法包括如下步骤：
使外消旋c-1a(其为cc-1b和cc-1a的混合物)与酰基供体和酶反应，得到cc-1b和e-1；
从cc-1b中分离e-1；和
水解e-1以产生对映异构体富集的cc-1a。
在某些实施例中，Rx为(C1-C6)烷基-Ry，且Ry选自H、CN、–NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、–C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、–SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1。
在某些实施方案中，Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，Rx为(C1-C6)烷基-Ry，且Ry选自H、–C(O)ORz1，且Rz1选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基和3-12元杂环基。
在某些实施方案中，Rx是(C1-C6)烷基-Ry，且Ry选自H，–C(O)ORz1，且Rz1选自H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rx是(C1-C4)烷基-Ry，且Ry选自H和CO2H。
在某些实施方案中，Rx是甲基或(CH2)3-CO2H。在某些实施方案中，Rx是(CH2)3-CO2H。
在某些实施方案中，酰基供体是酸酐或酯。在某些实施方案中，酸酐包括但不限于戊二酸酐和乙酸酐。在某些实施方案中，酯包括但不限于乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸4-氯苯酯和甲氧基乙酸乙酯。在具体的实施方案中，酰基供体是戊二酸酐。
在某些实施方案中，酶是脂肪酶。在某些实施方案中，脂肪酶包括但不限于Novozyme 435、CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在某些实施方案中，脂肪酶包括但不限于CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在某些实施方案中，酶是CAL-B。在某些实施方案中，酶是Novozyme 435。
Novozyme 435是固定在疏水载体(丙烯酸树脂)上的CAL-B脂肪酶。
CAL-B是南极假丝酵母B(Candida antartica B)脂肪酶。
CAL-A是南极假丝酵母A(Candida antartica A)脂肪酶。
PPL是猪胰脂肪酶。
PSL是洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶。
PSL-C是来自洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)的固定化脂肪酶。
CRL是假丝酵母(Candida rugosa)脂肪酶。
MML是毛霉(Mucor miehei)脂肪酶。
路线X
一些实施方案涉及如下描述的多步骤合成方法，即总路线X：
Figure BDA0003401491330000341
其中所述方法包括如下步骤：
使外消旋c-1a(其为cc-1b和cc-1a的混合物)与酰基供体反应，得到外消旋ee-1；
使外消旋ee-1(其为e-1和e-2的混合物)与酶反应，得到e-2和cc-1a；和
分离对映异构体富集的cc-1a。
在一些实施方案中，Rx为(C1-C6)烷基-Ry，并且Ry选自H、CN、–NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、–C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、–SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1。
在某些实施方案中，每个Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基。
在某些实施方案中，Rx为(C1-C6)烷基-Ry，且Ry选自H、–C(O)ORz1，且Rz1选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基和3-12元杂环基。
在某些实施方案中，Rx是(C1-C6)烷基-Ry，且Ry选自H、–C(O)ORz1，且Rz1选自H和C1-6烷基。
在某些实施方案中，Rx是(C1-C4)烷基-Ry，且Ry选自H和CO2H。
在某些实施方案中，Rx是甲基或(CH2)3-CO2H。在某些实施方案中，Rx是(CH2)3-CO2H。
在某些实施方案中，酰基供体包括但不限于酸酐或酰氯。在某些实施方案中，酸酐包括但不限于琥珀酸酐和乙酸酐。在某些实施方案中，酰氯包括但不限于乙酰氯和苯甲酰氯。在具体的实施方案中，酰基供体是戊二酸酐。
在某些实施方案中，酶是脂肪酶，例如但不限于CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在具体的实施方案中，酶是CAL-B。
路线XI
一些实施方案涉及如下描述的多步骤合成方法，即路线XI：
Figure BDA0003401491330000361
其中所述方法包括以下步骤：
使外消旋c-1a(其为cc-1b和cc-1a的混合物)与手性酸反应，得到dd-1和dd-2；和
分离对映异构体富集的dd-1。
在某些实施方案中，手性酸选自：
-羧酸的单一对映异构体，包括但不限于：萘普生、苯基琥珀酸、苹果酸、2-苯基丙酸、α-甲氧基苯基乙酸、苯胺酒石酰胺酸、3-苯基乳酸、α-羟基异戊酸、2’-甲氧基苯胺酒石酰胺酸、(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、2'-氯-苯胺酒石酰胺酸、焦谷氨酸；
-扁桃酸衍生物的单一对映异构体、包括但不限于：扁桃酸、2-氯扁桃酸、4-溴扁桃酸、O-乙酰基扁桃酸、4-甲基-扁桃酸；
-磺酸的单对映异构体，包括但不限于：樟脑磺酸；
-酒石酸衍生物的单一对映异构体，包括但不限于：酒石酸、二苯甲酰基酒石酸水合物、二对甲氧基苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸水合物；
-磷酸衍生物的单一对映异构体，包括但不限于：4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷水合物(phencyphos hydrate)、4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷(chlocyphos)，4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷(anisyphos)、BINAP磷酸盐；和
-氨基酸的单一对映异构体，包括但不限于：N-乙酰基-苯丙氨酸、N-乙酰基-亮氨酸、N-乙酰基-脯氨酸、boc-苯丙氨酸和boc-高苯丙氨酸。
在某些实施方案中，手性酸是羧酸的单一对映异构体。
在具体的实施方案中，所述酸是(R)-萘普生。在具体的实施方案中，酸是R-(+)-扁桃酸。
在具体的实施方案中，所述酸是(S)-萘普生。在具体的实施方案中，酸是S-(+)-扁桃酸。
在某些实施方案中，与手性酸的反应在选自水、乙腈、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、二噁烷、水和水混溶性有机溶剂(如乙醇和异丙醇)的混合物，卤化溶剂如二氯甲烷和氯仿。在具体实施方案中，溶剂是水或异丙醇或其混合物。在具体实施方案中，溶剂是水。在具体实施方案中，溶剂是异丙醇。
在某些实施方案中，与手性酸的反应在0至120℃、20至120℃、50至120℃、80至120℃或约100℃下搅拌。在某些实施方案中，将反应在约20℃下搅拌。
在某些实施方案中，分离dd-1包括选择性重结晶dd-1。在某些实施方案中，重结晶发生在水、乙腈、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、二噁烷、水和水混溶性有机溶剂(如乙醇和异丙醇)的混合物，或卤化溶剂如二氯甲烷或氯仿中。在某些实施方案中，重结晶发生在甲基乙基酮和水的混合物中。
在某些实施方案中，dd-1从溶液中沉淀并过滤。
路线VII-XI公开了可用于本发明的制备N-1和/或式I化合物方法的步骤和中间体。
总路线–单个步骤
另外的实施方案涉及上述多步通用合成方法的各个步骤，即总路线I-V和VI至XI。下面详细描述本发明的这些单独的步骤和中间体。在下述步骤中的所有取代基如上述多步方法中所定义。
梅尔德拉姆(Meldrum’s)酸的酰化和酰胺化以提供C-1：
Figure BDA0003401491330000381
A-1至B-1的转化
在具体的实施方案中，将1当量的梅尔德拉姆酸(A-1)和合适的催化剂悬浮在合适的溶剂中，所得溶液用约1.2当量的H-1处理。将约2当量的合适的碱缓慢加入到所得溶液中，然后加入约1.1当量的合适的酰化试剂。该反应在约20至80℃下进行，并且允许继续直至梅尔德拉姆酸的消耗完全，如通过本领域已知的任何合适的方法监测的。
在某些实施方案中，催化剂是亲核的含胺化合物，例如但不限于4-二甲基氨基吡啶、咪唑、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或吡啶。在另外的实施方案中，催化剂是亲核的含膦化合物，例如但不限于三苯基膦。在一个具体的实施方案中，催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是极性非质子溶剂或芳族溶剂。在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是芳族溶剂。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。用于上述反应的示例性芳族溶剂包括但不限于吡啶、甲苯、二甲苯、苯或氯苯。在另外的实施方案中，溶剂是包含前述溶剂中的至少一种的混合物。例如，在某些实施方案中，溶剂是最多三种或最多两种极性非质子溶剂的混合物，其选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是至多三种或至多两种选自吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯的芳族溶剂的混合物。在一个实施方案中，溶剂是至多三种或至多两种选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯。在另一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是–CH3，即，H-1是甲氧基乙酸。
在某些实施方案中，碱是胺碱、芳族碱、无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐或其混合物。在某些实施方案中，碱是胺碱。在某些实施方案中，碱是芳族碱。在某些实施方案中，碱是无机碳酸盐。在某些实施方案中，碱是金属氢化物。在某些实施方案中，碱是醇盐。示例性的胺碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三丙胺、和三丁胺。示例性芳族胺碱包括但不限于吡啶。示例性的无机碳酸盐包括但不限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。示例性的金属氢化物包括但不限于氢化钠或氢化钾。示例性的醇盐包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇锂。在另外的实施方案中，碱是包含至少一种前述碱的混合物。例如，在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种胺碱的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种芳族碱的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种无机碳酸盐的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种金属氢化物的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种醇盐的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三丙胺、三丁胺、吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇锂。在一个具体的实施方案中，碱是三乙胺。
在某些实施方案中，酰化试剂是羧酸活化剂、碳二亚胺衍生物或其混合物。在某些实施方案中，酰化试剂是羧酸活化剂。在某些实施方案中，酰化试剂是碳二亚胺衍生物。在某些实施方案中，酰化试剂是羧酸活化剂和碳二亚胺衍生物的混合物。示例性的羧酸活化剂包括但不限于新戊酰氯、羰基二咪唑、亚硫酰氯和草酰氯。示例性的碳二亚胺衍生物包括但不限于羰基二咪唑和N,N'-二环己基碳二亚胺。在某些实施方案中，酰化试剂是新戊酰氯、羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或N,N'-二环己基碳二亚胺。在某些实施方案中，酰化试剂是最多三种或最多两种选自新戊酰氯、羰基二咪唑、亚硫酰氯、草酰氯或N,N'-二环己基碳二亚胺的试剂的混合物。在某些实施方案中，酰化试剂是新戊酰氯。在某些实施方案中，反应在约20至70℃、约20至60℃、约20至50℃、约20至40℃、约20至30℃、约30至80℃、约30至70℃、约30至60℃、约30至50℃、约30至40℃、约40至80℃、约40至70℃、约40至60℃、约40至50℃、约50至80℃、约50至70℃、约50至60℃、约60至80℃、约60至70℃、约70至80℃或任何子范围。在具体实施方案中，反应在约35至40℃、约40至45℃、约45至50℃或其间的任何子范围发生。
在具体的实施方案中，催化剂是4-二甲基氨基吡啶，溶剂是乙腈，Ra是–CH3，碱是三乙胺，酰化试剂是新戊酰氯，反应在约45至50℃进行。
B-1至C-1的转化
在单独的容器中，将约1.2当量的J-1悬浮在合适的溶剂中。将所得溶液用约1.5当量的合适的酸处理，然后将该酸性溶液加入到上述进行中的酰化反应中。使反应在约20至80℃下继续进行约12至约24小时，此后除去溶剂，并使用本领域已知的任何合适的技术从残余物中回收并纯化C-1，例如，但不限于溶剂萃取、硅胶色谱和结晶。
在某些实施方案中，J-1悬浮在极性非质子溶剂或芳族溶剂中。在某些实施方案中，J-1悬浮在极性非质子溶剂中。在某些实施方案中，J-1悬浮在芳族溶剂中。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。示例性的芳族溶剂包括但不限于吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯。在另外的实施方案中，J-1悬浮在包含一种或多种极性非质子溶剂和/或一种或多种芳族溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方案中，J-1悬浮在包含至多三种或至多两种极性非质子溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方案中，J-1悬浮在包含至多三种或至多两种芳族溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方案中，J-1悬浮在包含最多三种或最多两种选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯。在另一个实施方案中，J-1悬浮在乙腈中。
在具体的实施方案中，酸是无机酸、有机酸或卤化有机酸。在某些实施方案中，酸是无机酸。在某些实施方案中，酸是有机酸。示例性的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸和氢碘酸。示例性有机酸包括但不限于甲酸和乙酸。在其它实施方案中，有机酸是卤代有机酸。示例性的卤代有机酸包括但不限于三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸。在另外的实施方案中，酸是包含一种或多种有机酸和一种或多种无机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种卤化有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种无机酸的混合物。在某一实施方案中，酸是最多三种或最多两种选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸的酸的混合物。在一个具体的实施方案中，酸是三氟乙酸。
在具体的实施方案中，每个Hal独立地是-F或-Cl。在一个具体实施方案中，Hal是-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。在进一步的实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000411
Figure BDA0003401491330000412
在某些实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000413
在进一步的实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000414
在另外的实施方案中，J-1是盐或共晶体的形式，例如但不限于盐酸或三氟乙酸的盐或共晶体。在某些实施方案中，J-1是甲磺酸的盐或共晶体。
例如，在某些实施方案中，J-1是：
Figure BDA0003401491330000415
在一个具体的实施方案中，J-1是
Figure BDA0003401491330000416
在一个具体的实施方案中，J-1是
Figure BDA0003401491330000421
例如，在某些实施方案中，J-1是：
Figure BDA0003401491330000422
在一个具体的实施方案中，J-1是
Figure BDA0003401491330000423
在一个具体的实施方案中，J-1是
Figure BDA0003401491330000424
在某些实施方案中，反应在约20至70℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至80℃，约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃，约40至70℃，约40至60℃，约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃或任何子范围中发生。在具体实施方案中，反应在约35至40℃，约40至45℃，约45至50℃或其间的任何子范围发生。
在某些实施方案中，在减压下除去溶剂。在具体的实施方案中，通过溶剂萃取从粗残余物中萃取C-1。在具体的实施方案中，将粗残余物溶于有机溶剂如乙酸乙酯中，并将有机层用水洗涤。合并的水层用有机溶剂例如乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并的碳酸氢盐洗涤液用有机溶剂如乙酸乙酯反萃取。将总的合并的有机层用干燥剂例如硫酸镁干燥、过滤、并在减压下浓缩。使用任何合适的技术，例如硅胶色谱法纯化所得粗物质，得到C-1。
在具体的实施方案中，J-1被悬浮于丙酮中，酸为三氟乙酸，J-1为
Figure BDA0003401491330000431
并且所述反应在约45至50℃下发生。
经由B-1·J-1盐形成C-1
或者，在某些实施方案中，C-1根据以下程序经由B-1·J-1盐形成。
通过J-1至B-1的加成形成B-1·J-1盐
Figure BDA0003401491330000432
将B-1的游离酸(约1当量)溶解在溶剂中，然后加入J-1(约1至约5当量)。在某些实施方案中，盐被老化长达12小时，长达10小时，长达8小时，长达6小时，长达4小时或长达3小时。通过本领域已知的任何合适的方法获得盐，包括但不限于溶剂过滤、萃取、结晶和硅胶色谱法。
在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是极性非质子溶剂或芳族溶剂。在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是芳族溶剂。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。用于上述反应的示例性芳族溶剂包括但不限于吡啶、甲苯、二甲苯、苯或氯苯。在另外的实施方案中，溶剂是包含前述溶剂中的至少一种的混合物。例如，在某些实施方案中，溶剂是最多三种或最多两种极性非质子溶剂的混合物，其选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是至多三种或至多两种选自吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯的芳族溶剂的混合物。在一个实施方案中，溶剂是至多三种或至多两种选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯。在另一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，B-1·J-1为
Figure BDA0003401491330000441
在某些实施方案中，将反应物搅拌至约15至30℃，约20至70℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃约30至80℃，约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃，约40至70℃，约40至60℃，约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃，或其间的任何子范围。在另外的实施方案中，反应在约15至约25℃进行。
在某些实施方案中，溶剂是乙腈，并且反应在约18至约25℃下进行。
由B-1·J-1形成C-1
Figure BDA0003401491330000442
将盐B-1·J-1(约1当量)悬浮在合适的溶剂中。所得溶液用约0.1至1当量的合适的酸处理。使反应在约20至80℃下继续进行约12至约24小时，此后除去溶剂，并使用本领域已知的任何合适的技术从残余物中回收并纯化C-1，例如，但不限于溶剂萃取，硅胶色谱，结晶和过滤。
在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是极性非质子溶剂或芳族溶剂。在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方案中，用于上述反应的溶剂是芳族溶剂。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。用于上述反应的示例性芳族溶剂包括但不限于吡啶、甲苯、二甲苯、苯或氯苯。在另外的实施方案中，溶剂是包含前述溶剂中的至少一种的混合物。例如，在某些实施方案中，溶剂是最多三种或最多两种极性非质子溶剂的混合物，其选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。在其它实施方案中，溶剂是至多三种或至多两种选自吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯的芳族溶剂的混合物。在一个实施方案中，溶剂是至多三种或至多两种选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯的混合物。在另一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在具体的实施方案中，酸是无机酸、有机酸或卤化有机酸。在某些实施方案中，酸是无机酸。在某些实施方案中，酸是有机酸。示例性的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸。示例性有机酸包括但不限于甲酸和乙酸。在再其它实施方案中，有机酸是卤代有机酸。示例性的卤代有机酸包括但不限于三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸。在某些实施方案中，酸是三氟乙酸。在另外的实施方案中，酸是包含一种或多种有机酸和一种或多种无机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种，或至多两种有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种卤化有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种无机酸的混合物。在某一实施方案中，酸是最多三种或最多两种选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸的酸的混合物酸。在一个具体的实施方案中，酸是三氟乙酸。
在某些实施方案中，在加入完成后，将反应加热至约20至70℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至80℃，约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃，约40至70℃，约40约60℃，约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃，或其间的任何子范围。在另外的实施方案中，反应在约60℃进行。
在具体实施方案中，溶剂是乙腈，酸是三氟乙酸，反应在约60℃进行。
C-1的烷基化以形成E-1：
Figure BDA0003401491330000461
将约1当量的C-1在合适的溶剂中的溶液用约1至1.5当量的烷基化甲酰胺缩醛处理，并在约0至60℃下搅拌约10小时至约18小时。用约1当量的K-1处理反应，并使其继续约1至约4小时，然后通过加入酸来淬灭反应。然后通过本领域已知的任何合适的方法提取和纯化E-1，包括但不限于溶剂萃取，结晶和硅胶色谱法。
在一个具体的实施方案中，溶剂是非质子极性有机溶剂，例如但不限于2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。在另一个实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方案中，烷基化甲酰胺缩醛选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲基缩醛。在一个具体的实施方案中，烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
在具体的实施方案中，用约1.1当量的烷基化甲酰胺缩醛处理1当量的C-1。
在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基，(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基。在进一步的实施方案中，R1是-CH3，即K-1是氨基乙醛二甲基缩醛。
在某些实施方案中，用无机酸、有机酸或卤化有机酸淬灭反应。在某些实施方案中，酸是无机酸。在某些实施方案中，酸是有机酸。在某些实施方案中，酸是卤代有机酸。示例性的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸。示例性有机酸包括但不限于甲酸和乙酸。示例性的卤代有机酸包括但不限于三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸。在另外的实施方案中，酸是包含一种或多种有机酸、一种或多种无机酸和/或一种或多种卤化有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种，或至多两种有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种卤化有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种无机酸的混合物。在某一实施方案中，酸是最多三种或最多两种选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸的混合物。在一个具体的实施方案中，酸是三氟乙酸。在具体实施方案中，用盐酸淬灭反应。在特定实施方案中，用2N HCl淬灭反应。在某些实施方案中，反应不淬灭。
在某些实施方案中，反应在约10至60℃，约10至50℃，约10至40℃，约10至30℃，约10至20℃，20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至60℃，约40至50℃，约50至60℃或其间的任何子范围。在具体的实施方案中，反应在室温下进行。在另外的实施方案中，反应在约15至约25℃进行。
在具体的实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃，烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，R1是-CH3，并且反应在约18至约23℃下进行。
E-1的环化形成F-1：
Figure BDA0003401491330000471
在特定实施方案中，将在第一合适溶剂中的约1当量E-1和约1至5当量M-1的溶液合并并冷却至约0至5℃。在某些实施方案中，将碱缓慢引入反应混合物中，同时反应的内部温度在整个加入过程中保持冷却(例如，低于室温，或低于约25℃，或低于约20℃，或低于约15℃)。加入完成后，将反应加热至约20至80℃至少约14小时。
在该时间过去之后，可以用酸性水溶液和另外的合适的有机溶剂稀释反应，并且通过本领域已知的任何合适的方法提取和纯化产物，包括但不限于溶剂萃取，结晶和硅胶色谱法。在某些实施方案中，酸性水溶液是盐酸和乙酸。例如，在某些实施方案中，酸性水溶液是冰乙酸。
在具体实施方案中，第一溶剂是一种或多种醇、一种或多种极性有机溶剂，或一种或多种醇与一种或多种极性有机溶剂的混合物。在某些实施方案中，第一溶剂是至多三种醇，至多三种极性有机溶剂或其混合物(即，至多三种或至多两种醇和至多三种或至多两种极性有机溶剂的混合物)。在某些实施方案中，第一溶剂是一种或两种醇，一种或两种极性有机溶剂或其混合物(即，一种或两种醇与一种或两种极性有机溶剂的混合物)。在某些实施方案中，第一溶剂是醇。在某些实施方案中，第一溶剂是极性有机溶剂。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇和叔丁醇。示例性的极性有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。在某些实施方案中，第一溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。在某个实施方案中，第一溶剂是甲醇。
在具体实施方案中，碱是金属氢化物，醇盐或双(三烷基甲硅烷基)酰胺。在某些实施方案中，碱是金属氢化物。在某些实施方案中，碱是醇盐。在某些实施方案中，碱是双(三烷基甲硅烷基)酰胺。示例性的金属氢化物包括但不限于氢化锂，氢化钠和氢化钾。示例性的醇盐包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。示例性的双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱包括但不限于双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。在另外的实施方案中，碱是至少一种前述碱的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种金属氢化物的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种醇盐的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种金属双(三烷基甲硅烷基)酰胺的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种下列碱的混合物：氢化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。在具体的实施方案中，碱是甲醇钠。
在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是–CH3。
在某些实施方案中，在加入完成后，将反应加热至约20至70℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至80℃约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃，约40至70℃，约40至60℃约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃，或其间的任何子范围。
在具体实施方案中，第一溶剂是醇，碱是醇盐，在添加完成后，将反应加热至约40至约50℃，并且R2是(C1-C4)烷基。
在具体实施方案中，第一溶剂是甲醇，碱是甲醇钠，加料完成后，将反应加热至约40至约50℃，并且R2是–CH3。
C-1的烷基化和环化以形成F-1:
1.烷基化的甲酰胺缩醛
Figure BDA0003401491330000491
在某些实施方案中，将约1当量的C-1和约1至约5当量的烷基化甲酰胺缩醛在反应容器中合并，将反应混合物搅拌约30分钟。在某些实施方案中，将约1当量的C-1和约1至约3当量的烷基化甲酰胺缩醛在反应容器中混合。向混合物中加入第一种合适的溶剂和约1当量的K-1，使反应进行几小时，然后用本领域已知的任何合适的方法除去第一种溶剂。
将所得材料溶于第二种合适的溶剂中，加入约1至约5当量的M-1。将反应混合物冷却至约0℃至约5℃，然后向反应混合物中缓慢加入约1.5当量至2当量的碱。反应的内部温度在整个添加过程中保持是冷的(例如，低于室温，或低于约25℃，或低于约20℃，或低于约15℃)。加入完成后，将反应加热至约20至80℃约8至约16小时。
在该时间过去之后，将反应冷却至室温，通过加入酸淬灭，并通过加入有机溶剂稀释。然后可以通过本领域已知的任何合适的方法提取和纯化产物F-1，包括但不限于溶剂萃取，结晶和硅胶色谱法。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是C1-C4烷基。在某些实施方案中，Ra是–CH3。
在具体实施方案中，第一溶剂是非质子极性有机溶剂，例如但不限于2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。在另一个实施方案中，第一溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方案中，烷基化甲酰胺缩醛选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲基缩醛。在一个具体的实施方案中，烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在其他实施方案中，R1是–CH3，也即K-1是氨基乙醛二甲基缩醛。
在具体实施方案中，碱是金属氢化物，双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱或醇盐。在某些实施方案中，碱是金属氢化物。在具体实施方案中，碱是双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱。在具体实施方案中，碱是醇盐。示例性的金属氢化物包括但不限于氢化锂，氢化钠和氢化钾。示例性的双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱包括但不限于双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。示例性的醇盐包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。在另外的实施方案中，碱是至少一种前述碱的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种金属氢化物的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱的混合物。在某些实施方案中，碱是至多三种或至多两种醇盐的混合物。在某些实施方案中，所述碱是至多三种或至多两种选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。在具体实施方案中，碱是甲醇钠。在具体实施方案中，将碱在醇中的溶液加入到反应中。合适的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇或叔丁醇。在某一实施方案中，碱是甲醇钠。在某一实施方案中，碱作为30％甲醇钠的甲醇溶液加入。
在具体实施方案中，第二溶剂是醇或极性溶剂。在某些实施方案中，第二溶剂是醇。在某些实施方案中，第二溶剂是极性溶剂。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇和叔丁醇。示例性的极性有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。在某个实施方案中，第二溶剂是甲醇。
在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是–CH3。
在某些实施方案中，在添加完成后，将反应加热至约20至70℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至80℃，约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃，约40至70℃约40至60℃，约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃，或其间的任何子范围。
在具体实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基，第一溶剂是2-甲基四氢呋喃，烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，R1是(C1-C4)烷基，碱是醇盐，第二溶剂是醇，加入完成后将反应物加热至约40至约50℃，并且R2是(C1-C4)烷基。
在具体实施方案中，Ra是–CH3，第一溶剂为2-甲基四氢呋喃，烷基化甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，R1是–CH3，碱为甲醇钠，第二溶剂为甲醇，加完后反应加热至约40至约50℃，并且R2是-CH3。
由D-1制备EE-1
Figure BDA0003401491330000521
D-1与M-1反应，得到EE-1。例如，D-1溶于合适的溶剂中，加入约1至约5当量的M-1。将反应混合物冷却至约0℃至约5℃，然后向反应混合物中缓慢加入约1.5当量至2当量的碱。反应的内部温度在整个添加过程中(例如，低于室温，或低于约25℃，或低于约20℃，或低于约15℃)保持冷却。加入完成后，将反应加热至约20至80℃约8至约16小时。
在该时间过去之后，将反应冷却至室温，通过加入酸淬灭，并通过加入有机溶剂稀释。然后可以通过本领域已知的任何合适的方法萃取和纯化产物EE-1，包括但不限于溶剂萃取，结晶和硅胶色谱法。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是C1-C4烷基。在具体实施方案中，Ra是–CH3。
在某些实施方案中，Rb是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，在某些实施方案中，Rb各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Rb是C1-C4烷基。在其他实施方案中，Rb是–CH3。在某些实施方案中，在某些实施方案中，各Rb是–CH3。
在具体实施方案中，碱是无机碳酸盐，金属氢化物或醇盐，或其混合物。在具体实施方案中，碱是无机碳酸盐。在具体实施方案中，碱是金属氢化物。在具体实施方案中，碱是醇盐。示例性的无机碳酸盐包括但不限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。示例性的金属氢化物包括但不限于氢化钠和氢化钾。示例性醇盐包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。在某些实施方案中，碱是最多三种，或在其他实施方案中，最多两种无机碳酸盐的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种，或在其它实施方案中，最多两种金属氢化物的混合物。在某些实施方案中，碱是至多三种，或在其它实施方案中，至多两种醇盐的混合物。在某些实施方案中，碱是至多三种，或在其它实施方案中，至多两种选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂的混合物。在具体实施方案中，碱是甲醇钠。
在具体实施方案中，溶剂是醇或极性溶剂。在某些实施方案中，溶剂是醇。在某些实施方案中，溶剂是极性溶剂。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇和叔丁醇。示例性的极性有机溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。在某些实施方案中，溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
在某些实施方案中，用无机酸，有机酸或卤代有机酸淬灭反应。在某些实施方案中，酸是无机酸。在某些实施方案中，酸是有机酸。在某些实施方案中，酸是卤代有机酸。示例性的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸，氢碘酸。示例性有机酸包括但不限于甲酸和乙酸。示例性的卤代有机酸包括但不限于三氟甲磺酸，三氟乙酸，三氯乙酸和全氟丙酸。在另外的实施方案中，酸是包含一种或多种有机酸，一种或多种无机酸和/或一种或多种卤化有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种卤代有机酸的混合物。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种无机酸的混合物。在某一实施方案中，酸是最多三种或最多两种选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸的混合物。在一个具体的实施方案中，酸是三氟乙酸。在具体实施方案中，用盐酸淬灭反应。在具体实施方案中，用2N HCl淬灭反应。在某些实施方案中，反应不被淬灭。
在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C2-C10)芳基，或(C2-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是–CH3。
在某些实施方案中，在添加完成后，将反应加热至约20至80℃，约20至80℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃约20至30℃，约30至80℃，约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃约40至70℃，约40至60℃，约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃或其间的任何子范围。
在具体实施方案中，R2是(C1-C4)烷基，各Rb是(C1-C4)烷基，其可以相同或不同，Ra是(C1-C4)烷基，碱是醇盐，并且溶剂是有机溶剂。
在具体实施方案中，R2是–CH3，各Rb是–CH3，Ra是–CH3，碱是甲醇钠，溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。
F-1与N-1缩合形成G-1:
Figure BDA0003401491330000541
将1当量的F-1和合适的溶剂在反应容器中合并，加入约5至8当量的第一酸和约0.2至约0.5当量的第二酸。反应可以在约20至约100℃之间进行。
使反应继续进行约2至约5小时，然后向反应容器中缓慢加入约1.5当量的N-1和约2至约3当量的碱。在添加完成后，使反应进行至少约1小时。
将水和另外的溶剂加入到反应容器中，并通过本领域已知的任何合适的方法提取和纯化G-1，包括但不限于溶剂萃取，硅胶色谱和结晶。
在具体实施方案中，溶剂是非质子极性有机溶剂，例如但不限于四氢呋喃、乙腈、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮，或其混合物。在某些实施方案中，溶剂是一种，两种或三种的混合物，或在某些实施方案中，是下列溶剂中的一种或两种的混合物：四氢呋喃、乙腈、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，1,4-二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮。在其他实施方案中，溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，第一酸是有机酸，有机羧酸或无机酸。在某些实施方案中，第一酸是有机酸。在某些实施方案中，第一酸是有机羧酸。在某些实施方案中，第一酸是无机酸。示例性的有机酸包括但不限于甲磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸。示例性的有机羧酸包括但不限于乙酸、甲酸、丁酸、丙酸和苯甲酸。示例性的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸或硫酸。在另外的实施方案中，第一酸是乙酸。
在某些实施方案中，第二酸是有机酸，有机羧酸或无机酸。在某些实施方案中，第二酸是有机酸。在某些实施方案中，第二酸是有机羧酸。在某些实施方案中，第一酸是无机酸。示例性的有机酸包括但不限于甲磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸。示例性的无机酸包括但不限于盐酸，氢溴酸和硫酸。示例性的有机羧酸包括但不限于乙酸、甲酸、丁酸、丙酸或苯甲酸。在具体实施方案中，第二种酸是甲磺酸或甲酸。
在某些实施方案中，第一酸是乙酸，第二酸是甲磺酸。
在某些实施方案中，第一酸和第二酸是相同的酸。在其它实施方案中，第一酸和第二酸是甲酸或乙酸。
在某些实施方案中，N-1在添加至反应混合物时在溶液中。
在其他实施方案中，L是–CH2-CH2-，也即N-1是(1R,3S)-3-氨基环戊-1-醇：
Figure BDA0003401491330000551
在一些实施方案中，N-1是
Figure BDA0003401491330000552
(3-氨基环戊醇)。
在具体实施方案中，N-1是盐或共晶体。N-1的合适的盐或共晶体包括但不限于草酸、盐酸、扁桃酸、R-扁桃酸和S-扁桃酸。N-1的合适的盐或共晶体包括但不限于苯甲酸、萘普生、S-萘普生和R-萘普生。
在进一步的实施方案中，N-1为
Figure BDA0003401491330000561
Figure BDA0003401491330000562
在另外的实施方案中，N-1为
Figure BDA0003401491330000563
Figure BDA0003401491330000564
在某些实施方案中，在添加酸之后，将反应保持在约20至约90℃，约20至约80℃，约20至约70℃，约20至约60℃，约20至约约50℃，约20至约40℃，约20至约30℃，约30至约100℃，约30至约90℃，约30至约80℃，约30至约70℃约30至约60℃，约30至约50℃，约30至约40℃，约40至约100℃，约40至约90℃，约40至约80℃，约40至约70℃，约40至约60℃，约40至约50℃，约50至约100℃，约50至约90℃，约50至约80℃，约50约70℃，约50至约60℃，约60至约100℃，约60至约90℃，约60至约80℃，约60至约70℃，约70至约80℃，或其间的任何子范围。在另外的实施方案中，在添加酸之后，将反应保持在约65至约70℃，约70至约75℃，约75至约80℃或其间的任何子范围。
在具体实施方案中，溶剂是乙腈，第一酸是有机羧酸，第二酸是有机羧酸，并且在添加酸之后，反应保持在约70至约75℃。
在具体实施方案中，溶剂为乙腈，第一酸为乙酸，第二酸为甲磺酸，添加酸后，反应保持在约70至约75℃，并且N-1为
Figure BDA0003401491330000571
G-1脱保护以形成式I化合物：
Figure BDA0003401491330000572
向反应容器中加入约1当量的G-1和合适的溶剂。将约2至3当量的金属盐，路易斯酸或其它试剂加入到溶液中。将所得悬浮液在约40至约100℃下搅拌约10分钟至约3小时。通过加入酸淬灭反应，然后通过本领域已知的任何合适的技术，例如但不限于溶剂萃取，制备型HPLC和结晶来提取和纯化式I的化合物。
在一个具体的实施方案中，溶剂是非质子极性有机溶剂，例如但不限于2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。在另一个实施方案中，溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
在其他实施方案中，金属盐选自溴化镁、氯化锂、溴化锂和碘化锂。在另外的实施方案中，金属盐是氯化锂。
在具体实施方案中，路易斯酸选自三氟化硼甲醚合物、三氟化硼二乙醚合物、三氟化硼二丁醚合物、氯化铝、溴化铝、三氯化硼、三溴化硼、氯三甲基硅烷、碘三甲基硅烷、钯和三氟化硼二乙醚合物。在某些实施方案中，路易斯酸选自氯代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
在具体实施方案中，适于促进转化的其它试剂是乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠和三氟乙酸。
在具体实施方案中，G-1的脱保护以形成式I化合物的反应在约2至约3当量的选自下列的试剂存在下进行：溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氟化硼甲基醚合物，三氟化硼二乙醚合物，三氟化硼二丁基醚合物、氯化铝、溴化铝、三氯化硼、三溴化硼、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、钯、三氟化硼二乙醚、三甲基氯硅烷、碘三甲基硅烷、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
在某些实施方案中，反应在约40至约50℃，约40至约60℃，约40至约70℃，约50至约60℃，约50至约70℃，约50至约80℃，约60至约70℃，约60至约80℃或其间的任何子范围。在具体实施方案中，反应在约50℃进行。
在具体实施方案中，溶剂为乙腈，金属盐为溴化镁，反应在约50℃下进行。
F-1的水解以形成式II化合物：
Figure BDA0003401491330000581
向反应容器中加入约1当量的F-1，由约10至15份第一有机溶剂和约3至8份水的制备溶液。将约2当量的碱加入到溶液中。将所得悬浮液在约0至约50℃下搅拌约14至约17小时。转化可以通过本领域已知的任何合适的方法监测，例如但不限于HPLC。
将水和第二有机溶剂加入到悬浮液中，并通过滴加适当的酸将pH调节至约pH 3。然后可以通过本领域已知的任何合适的技术，例如但不限于溶剂萃取，硅胶色谱和结晶，提取并任选纯化产物即式II的化合物。
在某些实施方案中，第一有机溶剂是醇溶剂或极性有机溶剂。在某些实施方案中，第一有机溶剂是醇溶剂。在某些实施方案中，第一有机溶剂是极性有机溶剂。示例性的醇溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇和叔丁醇。示例性的极性有机溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。在具体实施方案中，第一有机溶剂是甲醇。
在其他实施方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。在另外的实施方案中，碱是氢氧化锂一水合物。
在某些实施方案中，反应在约10至约50℃，约10至约40℃，约10至约30℃，约10至约20℃，约20至约50℃，约20至约40℃，约20至约30℃，约30至约50℃，约30至约40℃，约40至约50℃，或其间的任何子范围。在具体实施方案中，反应在室温下进行。在其他实施方案中，反应在约18至约23℃下进行。
在具体实施方案中，碱为氢氧化锂一水合物，反应在约10至约50℃进行，第一有机溶剂为甲醇。
在具体实施方案中，碱为氢氧化锂一水合物，反应在约18至约23℃下进行，第一有机溶剂为甲醇。
由B-1和Q-1制备BB-1：
Figure BDA0003401491330000601
将约1当量的B-1和8至12当量的Q-1加入到反应容器中并溶解在合适的有机溶剂中。然后将溶液加热至约85至约115℃，并使其进行约2-6小时，之后将反应冷却至室温。然后使用本领域已知的技术，例如但不限于硅胶色谱法纯化BB-1。
在某些实施方案中，溶剂是非极性芳族溶剂或极性非质子溶剂。在某些实施方案中，溶剂是非极性芳族溶剂。在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂。示例性的非极性芳族化合物包括但不限于甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，反应可以在没有另外的溶剂的情况下进行。在具体实施方案中，溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，反应在约85至约105℃，约85至约95℃，约95至约105℃，约95至约115℃，约105至约115℃，约100至约105℃，约105至约110℃，约110至约115℃或其间的任何子范围。
在具体实施方案中，反应在约95至约115℃下进行，溶剂为甲苯。
在具体实施方案中，反应在约110至约115℃下进行，溶剂为甲苯。
由BB-1制备C-1：
Figure BDA0003401491330000602
将约1当量的BB-1和约1至约3当量的J-1在反应容器中合并。将化合物溶解在极性非质子溶剂或芳族溶剂中。在某些实施方案中，将化合物溶解于极性非质子溶剂中。在某些实施方案中，将化合物溶解在芳族溶剂中。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。示例性的芳族溶剂包括但不限于吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯。在另外的实施方案中，将化合物溶解在包含一种或多种极性非质子溶剂和/或一种或多种芳族溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方案中，将化合物溶解在包含至多三种或至多两种极性非质子溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方案中，将化合物溶解在包含至多三种或至多两种芳族溶剂的溶剂混合物中。在某些实施方案中，将化合物溶解在包含至多三种或至多两种选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯的溶剂混合物中。在另一个实施方案中，将化合物溶解在甲苯中。
在具体实施方案中，每个Hal独立地是-F或-Cl。在特定实施方案中，Hal是-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。在其他实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000611
在某些实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000612
在其他实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000613
在另外的实施方案中，J-1是盐或共晶体的形式，例如但不限于盐酸或三氟乙酸的盐或共晶体。在某些实施方案中，J-1是甲磺酸的盐或共晶体。
在某些实施方案中，反应在约65至约115℃，约75至约115℃，约85至约115℃，约95至约115℃，约105至约115℃约65至约70℃，约70至约80℃，约80至约90℃，约90至约100℃，约100至约110℃，约110至约115℃或其间的任何子范围下进行。
在某些实施方案中，在减压下除去溶剂。在具体实施方案中，通过溶剂萃取从粗残余物中萃取C-1。使用任何合适的技术，例如硅胶色谱法或结晶纯化所得粗物质，得到C-1。
在具体实施方案中，将化合物溶解在芳香族溶剂中，J-1为
Figure BDA0003401491330000621
并且反应在约65至约115℃下进行。
在具体实施方案中，将化合物溶解在甲苯中，J-1为
Figure BDA0003401491330000622
并且反应在约100至约110℃下进行。
由B-1.J-1制备C-1
Figure BDA0003401491330000623
B-1.J-1、溶剂和酸在有效产生C-1的条件下在反应器中合并。
在某些实施方案中，酸不存在。在某些实施方案中，酸是质子酸或路易斯酸。在某些实施方案中，质子酸包括但不限于三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、乙酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。在某些实施方案中，路易斯酸包括但不限于氯化锌、溴化镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜和三氟甲磺酸钪。在具体实施方案中，酸是三氟乙酸。
在某些实施方案中，在B-1.J-1形成C-1的反应中使用约10当量，约5当量，约1当量或约0.1当量的酸。
在某些实施方案中，溶剂是甲苯、庚烷、水、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、正丁醇、乙腈、丙酮或它们的混合物。在一个具体实施方案中，溶剂是乙腈。
在某些实施方案中，B-1.J-1的浓度范围为约2至40mL/g，约2至20mL/g，约5至15mL/g。在一个具体实施方案中，B-1.J-1的浓度为约10mL/g。
在某些实施方案中，将反应混合物加热至约20至110℃，约30至90℃，约40至80℃，约50至70℃，约55至65℃，或约58和61℃。在一个具体实施方案中，将反应混合物加热至约60℃。
在某些实施方案中，向反应中加入其它添加剂。在某些实施方案中，添加剂包括但不限于氯化锂、氯化钠和氯化钾。
在某些实施方案中，将B-1.J-1在约20℃下一次性加入反应器中，然后加热。在某些实施方案中，B-1.J-1在加热期间在1小时内分批加入反应器中。
在某些实施方案中，将反应加热约1至24小时，约2至12小时，或约3至6小时。在一个具体实施方案中，将反应加热约2.5小时。
在某些实施方案中，提取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取、色谱、结晶或其组合。
在某些实施方案中，将反应冷却并将反应器内容物部分蒸馏。
在某些实施方案中，有机相用水溶液洗涤至少一次。在某些实施方案中，水溶液含有约23％的NaCl，约1.5％的H2SO4和约76％的水。在某些实施方案中，水溶液含有约20％的NaCl。
在某些实施方案中，产物的溶液用预先分离的C-1的种子接种。在某些实施方案中，通过过滤分离固体C-1。
在具体实施方案中，每个Hal独立地是-F或-Cl。在具体实施方案中，每个Hal是-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。在其他实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000631
在某些实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000632
在其他实施方案中，J-1为
Figure BDA0003401491330000633
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基,(C6-C10)芳基,or(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是甲基。
在具体实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基，溶剂是乙腈，反应混合物被加热至约60℃，并且J-1为
Figure BDA0003401491330000641
在具体实施方案中，Ra是甲基，溶剂为乙腈，反应混合物被加热至约60℃，并且J-1为
Figure BDA0003401491330000642
由C-1形成烯胺以提供D-1
Figure BDA0003401491330000643
向C-1和酸在溶剂中的溶液中，在有效产生D-1的条件下加入约0.5至约1.5当量的烷基化甲酰胺缩醛。
在具体实施方案中，将1当量的C-1与约1.1当量的烷基化甲酰胺缩醛合并。
在某些实施方案中，烷基化甲酰胺缩醛选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲基酰胺二异丙基缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲基缩醛。在一个具体的实施方案中，烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
在某些实施方案中，溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一个具体实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方案中，酸是有机酸。在某些实施方案中，有机酸包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸。在某些实施方案中，酸是包含至多三种或至多两种有机酸的混合物。在一个具体的实施方案中，酸是三氟乙酸。
在某些实施方案中，在加入烷基化的甲酰胺缩醛之前将反应混合物加热至约40℃的内部温度。
在某些实施方案中，反应在约0至75℃，约10至60℃，约20至50℃，约40至50℃或约30至40℃下进行。在具体实施方案中，反应在室温下进行。在其他实施方案中，反应在约40℃进行。
在某些实施方案中，反应进行约0.1小时至约12小时，约0.1小时至约6小时，约0.1小时至约3小时，约0.1小时至约1小时或约0.2小时至约0.5小时。
在某些实施方案中，D-1通过本领域已知的任何合适的方法萃取和纯化，包括但不限于溶剂萃取，结晶和色谱法。
在某些实施方案中，加入D-1的晶种并搅拌混合物。在某些实施方案中，将混合物在约40℃下搅拌至少1小时。
在某些实施方案中，加入约0.2至0.6当量的烷基化甲酰胺缩醛，并将反应混合物搅拌至少约25分钟。将反应混合物冷却至室温，搅拌约12小时。
在某些实施方案中，将反应器的内容物过滤，并用溶剂冲洗滤饼并干燥，得到D-1。在某些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃和庚烷的组合。
在具体实施方案中，每个Hal独立地是-F或-Cl。在具体实施方案中，每个Hal是-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基，(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是甲基。
在某些实施方案中，各个Rb独立地是(C1-C4)烷基，(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，各Rb独立地是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Rb是甲基。
在具体实施方案中，Rb是(C1-C4)烷基，Ra是(C1-C4)烷基，烷基化的甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，溶剂是2-甲基四氢呋喃，反应在约10至约60℃下进行，酸为三氟乙酸，各Hal为–F，且n＝3。
在具体实施方案中，Rb是甲基，Ra是甲基，烷基化甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，溶剂是2-甲基四氢呋喃，反应在约40℃下进行，酸为三氟乙酸，Hal为–F，且n＝3。
由D-1经E-1形成F-1
Figure BDA0003401491330000661
向D-1在溶剂中的溶液中，在有效产生E-1的条件下加入约1.1当量的K-1。
在某些实施方案中，溶剂是醇溶剂，例如但不限于乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、甲醇和叔丁醇，或非质子极性有机溶剂，例如但不限于2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷和N-甲基-2-吡咯烷酮。在具体实施方案中，溶剂是甲醇。
在某些实施方案中，K-1是氨基乙醛缩醛，例如但不限于氨基乙醛二乙基缩醛、氨基乙醛二丙基缩醛、氨基乙醛二甲基缩醛和氨基乙醛二丁缩醛。在某些实施方案中，K-1是氨基乙醛二甲基缩醛。
在某些实施方案中，反应在约10至60℃，约10至50℃，约10至40℃，约10至30℃，约10至20℃，20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至60℃，约40至50℃，约50至60℃或其间的任何子范围。在具体实施方案中，反应在室温下进行。在其他实施方案中，反应在约16℃至约23℃下进行。
在某些实施方案中，将反应搅拌约0.1至约12小时，约0.5至约4小时，约1至约2小时。
一旦反应充分进行以产生E-1，将M-1加入到反应混合物中。
在某些实施方案中，加入约1至约10或约1至约5当量的M-1。在一个具体实施方案中，加入约5当量的M-1。
在某些实施方案中，M-1是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯。在一个具体的实施方案中，M-1是草酸二甲酯。
将反应混合物在足以使M-1溶解的温度下搅拌。在某些实施方案中，将反应混合物在约20-80℃，约20-70℃，约20-60℃，约30-60℃，约40-50℃或约45℃下搅拌。
在某些实施方案中，在加入M-1后，向反应混合物中加入碱。
在某些实施方案中，碱是金属氢化物、醇盐、无机碳酸盐或双(三烷基甲硅烷基)酰胺。在某些实施方案中，碱是金属氢化物。在某些实施方案中，碱是醇盐。在某些实施方案中，碱是无机碳酸盐。在某些实施方案中，碱是双(三烷基甲硅烷基)酰胺。示例性的金属氢化物包括但不限于氢化锂，氢化钠和氢化钾。示例性的醇盐包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。示例性的双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱包括但不限于双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。示例性的碳酸盐包括但不限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在另外的实施方案中，碱是至少一种前述碱的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种金属氢化物的混合物。在某些实施方案中，碱是至多三种或至多两种醇盐的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种金属双(三烷基甲硅烷基)酰胺的混合物。在某些实施方案中，碱是最多三种或最多两种以下碱的混合物：氢化锂、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
在具体实施方案中，碱是甲醇钠。在具体实施方案中，碱是在甲醇钠的甲醇溶液。
在某些实施方案中，在加入碱之后，将反应加热至约20至80℃，20至70℃，约20至60℃，约20至50℃，约20至40℃，约20至30℃，约30至80℃，约30至70℃，约30至60℃，约30至50℃，约30至40℃，约40至80℃，约40至70℃，约40至60℃，约40至50℃，约50至80℃，约50至70℃，约50至60℃，约60至80℃，约60至70℃，约70至80℃或其间的任何子范围。在一个具体实施方案中，将反应加热至约42至48℃。在一个具体实施方案中，将反应加热至约45℃。
在某些实施方案中，将反应搅拌约1至约24小时，约6至约24小时，约12至约20小时，约14至约18小时。
在某些实施方案中，用水溶液稀释反应物，并通过本领域已知的任何合适的方法萃取和纯化F-1，包括但不限于溶剂萃取，结晶和硅胶色谱法。
在某些实施方案中，在约1小时内将温度降至约34-37℃，任选地加入F-1晶种，并使其老化约1-2小时。此时，加入水，并在1小时内将温度降至约18-22℃。将所得浆液过滤。
在某些实施方案中，液体被再循环以置换留在反应器中的固体。然后将过滤器上收集的固体用水和甲醇的1:1混合物洗涤，接着用水洗涤。将收集的湿滤饼在约36-42℃的真空烘箱中干燥约16小时，得到F-1。
在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在其他实施方案中，R1是–CH3，也即，K-1是氨基乙醛二甲缩醛。
在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是–CH3。
在具体实施方案中，各Hal独立地是–F或-Cl。在一个具体实施方案中，Hal是-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是甲基。
在某些实施方案中，各Rb独立地是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，各Rb独立地是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Rb是甲基。
在具体实施方案中，Rb是甲基，Ra是(C1-C4)烷基，各Hal是–F，n＝3，R2是(C1-C4)烷基，R1是(C1-C4)烷基，溶剂是醇溶剂，K-1是氨基乙醛二甲缩醛，第一反应在约2至约40℃进行，第二反应加热至约20至约80℃，碱是醇盐，M-1是草酸二甲酯。
在具体实施方案中，Rb是甲基，Ra是甲基，Hal为–F，n＝3，R2是–CH3，R1是–CH3，溶剂是甲醇，K-1是氨基乙醛二甲缩醛，第一反应在约16至约23℃进行，第二反应加热至约45℃，碱是甲醇钠，M-1是草酸二甲酯。
F-1的缩醛水解以形成FF-1
Figure BDA0003401491330000691
在有效产生FF-1的条件下，向F-1在溶剂中的溶液中加入约0.1至1当量的第一酸和约2至20当量的第二酸。
在一些实施方案中，加入约0.1至0.5当量的第一酸。在具体实施方案中，加入约0.1当量的第一酸。
在一些实施方案中，溶剂是极性有机溶剂或弱质子酸。在一些实施方案中，极性有机溶剂包括但不限于丙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈和乙酸乙酯。在一些实施方案中，弱质子酸包括但不限于甲酸，丙酸和丁酸。在一个具体实施方案中，溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，第一酸是强质子酸，包括但不限于甲磺酸、硫酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。
在一个具体的实施方案中，第一酸是对甲苯磺酸。在一个具体实施方案中，第一酸是对甲苯磺酸一水合物。
在一些实施方案中，第二酸是弱质子酸，包括但不限于乙酸、甲酸、丙酸和丁酸。在一个具体实施方案中，第二酸是乙酸。
然后将反应加热至约20至120℃，约40至100℃，约60至80℃或约70至80℃。在一个具体实施方案中，将反应加热至约75℃。
在某些实施方案中，将反应搅拌约1至约24小时，约4至约14小时，约8至约10小时。
在某些实施方案中，向反应混合物中加入水。
在某些实施方案中，萃取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在某些实施方案中，将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。然后将所得浆液在室温下老化约2小时，过滤并用水洗涤。将滤饼在50℃的真空烘箱中干燥至少10小时，得到FF-1。
在某些实施方案中，R1是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在其他实施方案中，R1是–CH3。
在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是–CH3。
在具体实施方案中，各Hal独立地为–F或-Cl。在具体的实施方案中，Hal为-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是甲基。
在具体实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基，各Hal为–F，n＝3，R2是(C1-C4)烷基，R1是(C1-C4)烷基，反应被加热至约20至约120℃，第一酸为对甲苯磺酸，第二酸为乙酸，溶剂为乙腈。
在具体实施方案中，Ra是甲基，Hal为–F，n＝3，R2是–CH3，R1是–CH3，反应被加热至约75℃，第一酸为对甲苯磺酸，第二酸为乙酸，溶剂为乙腈。
FF-1与N-1的环化以形成G-1
Figure BDA0003401491330000701
将起始原料FF-1、N-1或其盐或共晶体和添加剂在有效产生G-1的条件下与溶剂混合。
在某些实施方案中，添加剂是羧酸盐，例如但不限于乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、丙酸钠和丙酸钾。在某些实施方案中，添加剂是碳酸盐，例如但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂和碳酸铯。在某些实施方案中，添加剂是水清除剂，例如但不限于分子筛，原乙酸三甲酯和原甲酸三甲酯。在具体实施方案中，添加剂是乙酸钾。
在某些实施方案中，使用约1至约2或约1至约1.5当量的N-1或其盐或共晶体。
在某些实施方案中，使用约1至约5当量的添加剂。在具体实施方案中，加入约2.5当量的添加剂。
在某些实施方案中，溶剂是乙腈、乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、二氯甲烷或其混合物。在具体实施方案中，溶剂是二氯甲烷。
在某些实施方案中，将反应在约0至约40℃，约10至约30℃，约15至约25℃，约20℃下搅拌。
在某些实施方案中，提取G-1并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在具体实施方案中，将反应混合物用水溶液洗涤并蒸发至干。在具体实施方案中，将残余物溶解在二甲基甲酰胺中，将所得溶液在搅拌下在约2小时内加入水中。将产物浆液在约20℃下老化约12小时并过滤。产物滤饼用水洗涤并干燥，得到G-1。
在某些实施方案中，N-1在加入到反应混合物中时处于溶液中。
在其他实施方案中，L为–CH2-CH2-。
在具体实施方案中，N-1为(1R,3S)-3-氨基环戊-1-醇：
Figure BDA0003401491330000711
在具体实施方案中，N-1为游离碱或是合成的，不经分离直接使用。
在具体实施方案中，N-1是盐或共晶体。N-1的合适的盐或共晶体包括但不限于苯甲酸、乙酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、盐酸、萘普生、S-萘普生、R-萘普生、扁桃酸、R-扁桃酸和S-扁桃酸。
在进一步的实施方案中，N-1为
Figure BDA0003401491330000712
Figure BDA0003401491330000713
Figure BDA0003401491330000721
在具体实施方案中，N-1为与苯甲酸的盐或共晶体。
在具体实施方案中，N-1为
Figure BDA0003401491330000722
在具体实施方案中，各Hal独立地为–F或-Cl。在具体的实施方案中，各Hal为-F。在某些实施方案中，n＝1-3。在某些实施方案中，n＝2。在某些实施方案中，n＝3。
在某些实施方案中，R2是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是–CH3。
在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Ra是甲基。
在具体实施方案中，Ra是(C1-C4)烷基，各Hal为–F，n＝3，R2是–CH3，N-1为
Figure BDA0003401491330000723
溶剂是二氯甲烷，反应在约0至约40℃下搅拌，添加剂为乙酸钾。
在具体实施方案中，Ra是甲基，Hal为–F，n＝3，R2是–CH3，N-1为
Figure BDA0003401491330000724
溶剂为二氯甲烷，反应在约20℃下搅拌，添加剂为乙酸钾。
(-)-Vince内酰胺经由a-1转化成b-1
Figure BDA0003401491330000731
在反应器中搅拌催化剂，溶剂和(-)-Vince内酰胺，其用惰性气体吹扫。加入氢源。
在某些实施方案中，氢源是甲酸、肼、二氢萘、二氢蒽、氢气或Hantzch酯和异丙醇。在具体实施方案中，氢源是氢气。
在某些实施方案中，催化剂是铂催化剂如PtO2，镍催化剂如阮内镍，铑催化剂如RhCl(PPh3)3，钯催化剂，钌催化剂如Nyori催化剂或铱催化剂如Crabtree催化剂。在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、PtO2、阮内镍、RhCl(PPh3)3、Nyori催化剂和Crabtree催化剂。在具体实施方案中，催化剂是Pd/C。
在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂如THF、2-MeTHF、二噁烷、乙醚、二异丙基醚、DME、MTBE、CPME、EtOAc和DCM。在某些实施方案中，溶剂是极性质子溶剂，例如甲醇、乙醇、正丁醇和异丙醇。在具体实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在某些实施方案中，反应在约0至65℃，约10至55℃，约15至45℃，约20至40℃，约25至35℃下搅拌。
在某些实施方案中，反应器保持在约0.30至约0.35MPa。
在某些实施方案中，反应进行约1至约24小时，约1至约12小时，约3至约9小时，约6.5小时。
在某些实施方案中，萃取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取、色谱、结晶或其组合。
在某些实施方案中，通过硅藻土过滤反应，用2-MeTHF洗涤，得到溶液中的氢化产物。
在某些实施方案中，向氢化产物的溶液中加入第二催化剂和以及保护基团的活化源。
在某些实施方案中，第二催化剂是含有亲核胺的化合物，例如咪唑、4-二甲基氨基吡啶的衍生物、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和吡啶，或者含亲核性膦的化合物如三苯基膦。在具体实施方案中，第二催化剂是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
在某些实施方案中，保护基的活化源是Boc2O。在具体实施方案中，Boc2O在2-MeTHF的溶液中制备。
在某些实施方案中，保护基团是Boc。
在某些实施方案中，反应在极性非质子溶剂如THF、EtOAc、DCM、乙腈或2-MeTHF中进行。在具体实施方案中，反应发生在2-MeTHF中。
在某些实施方案中，反应在约20至约80℃，约25至70℃，约35至60℃，约45至50℃的温度范围内发生。
在某些实施方案中，反应进行约0.5至约12小时，约1至约6小时，约1至约3小时，约2小时。
在某些实施方案中，萃取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取、色谱、结晶或其组合。
在某些实施方案中，将溶液浓缩并加入第二溶剂。
在某些实施方案中，第二溶剂是极性非质子溶剂如THF、二噁烷、DME、二异丙基醚、二乙醚、MTBE、CPME、2-MeTHF和甲苯。在具体实施方案中，第二溶剂为2-MeTHF。
在某些实施方案中，将溶液保持在约-50至30℃，约-50至30℃，约-30至20℃，约-20至10℃，约-10至0℃。
在氢化和加入保护基团PG之后，将亲核试剂R3M加入到反应混合物中。
在某些实施方案中，亲核试剂R3M是正烷基格氏试剂如乙基卤化镁，正丙基卤化镁和正丁基卤化镁，或有机锂试剂如甲基锂、正丁基锂和正己基锂。在具体实施方案中，亲核体是甲基溴化镁。
在某些实施方案中，加入亲核试剂R3M，同时将反应保持在所需的温度范围内约1至约12小时，约3至约9小时，约5至约7小时，约6小时。加入完成后，将混合物再搅拌约0.5至约12小时，约0.5至约6小时，约0.5至约4小时，约1至约2小时。
在某些实施方案中，萃取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取、色谱、结晶或其组合。
在某些实施方案中，在加入亲核试剂R3M后，加入15％的AcOH水溶液，同时保持温度在约0至5℃，以将pH调节至约7。分离各层，有机层用水两次。将有机层在约≤45℃下减压浓缩至4至5体积。该溶液与2-MeTHF共沸。将最终溶液在减压下浓缩至约2.5至3体积，并缓慢加入正庚烷，同时保持温度在30至35℃。在某些实施方案中，加入b-1晶种，将混合物在约30至35℃下搅拌约5至10小时。
在某些实施方案中，添加额外的正庚烷，同时将温度在30至35℃下保持约5小时。将内容物冷却至-5至0℃并保持约1至2小时。通过过滤收集产物，在-5至0℃用正庚烷洗涤，并在40-45℃下减压干燥，得到b-1。
在具体实施方案中，氢源为氢气，催化剂为钯催化剂，氢化反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃，氢化反应在约0-约65℃下搅拌，第二催化剂为亲核的含胺化合物，保护基团的活化源是Boc2O，保护反应在2-MeTHF中在约25至70℃进行，第二溶剂是2-MeTHF，亲核试剂是甲基溴化镁。
在具体实施方案中，氢源为氢气，催化剂为Pd/C，氢化反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃，氢化反应在约25～35℃下搅拌，第二催化剂为4-二甲基氨基吡啶，保护基团的活化源是Boc2O，保护反应在2-MeTHF中在约45至50℃发生，第二溶剂是2-MeTHF，亲核试剂是甲基溴化镁。
b-1转化成c-1
Figure BDA0003401491330000751
向b-1在溶剂中的溶液中加入氧化剂并搅拌反应。
在某些实施方案中，PG是保护基。在某些实施方案中，保护基团PG是Boc。
在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂如DCM、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳和DMF，或极性质子溶剂如水、乙酸、甲醇和乙醇。在具体实施方案中，溶剂是甲苯。
在某些实施方案中，氧化剂是过氧化氢、过硫酸氢钾、叔丁基过氧化氢、三氟过乙酸(TFPAA)、硝基过苯甲酸、单过马来酸(MPMA)、单过邻苯二甲酸、单过邻苯二甲酸镁盐、过硫酸、过甲酸、过乙酸、过苯甲酸、甲硅烷基化的过酸、苯过氧化硒酸、过硼酸钠、间氯过氧苯甲酸或树脂结合的过酸。在具体实施方案中，氧化剂是间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
在某些实施方案中，mCPBA分几个部分每隔4至6h添加。
在某些实施方案中，反应在-10至50℃，0至40℃，10至45℃，15至40℃，20至35℃，25至30℃的温度范围内。
在某些实施方案中，将反应搅拌1-48h、6-36h、10-20h。
在某些实施方案中，萃取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在具体实施方案中，加入20％NaHSO3，然后加入10％NaOH。有机层用水洗涤并浓缩，得到溶液中的氧化产物。
向氧化产物的溶液中加入水，溶剂和碱或酸。
在某些实施方案中，溶剂是极性质子溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或水，或至少一种极性质子溶剂与极性非质子溶剂如THF、二噁烷、DME、二丙醚、乙醚、MTBE、CPME或甲苯的组合。在具体实施方案中，溶剂是甲苯、甲醇和水的组合。
在某些实施方案中，碱是氢氧化物碱如氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾，或硅烷醇盐碱如三甲基硅烷醇钠和三甲基硅烷醇钾。在具体实施方案中，碱是氢氧化锂。
在某些实施方案中，酸是浓的强酸，如硫酸和盐酸。
在某些实施方案中，将反应在约0至80℃，约5至70℃，约10至60℃，约15至50℃，约20至40℃，约25至30℃下搅拌。
在某些实施方案中，萃取形成的产物并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在具体实施方案中，加入甲苯和25％NaCl，分离各层。有机层用20％NaCl溶液——其被1N HCl调节至约pH7至约pH8——洗涤。将有机层过滤并浓缩。加入甲苯并继续蒸馏。加入甲苯和活性炭。将混合物温热至约30至约40℃并搅拌约2至6小时。将内容物冷却，通过硅藻土过滤并用甲苯洗涤。浓缩滤液。正庚烷在约1至2小时内加入，并且任选向混合物中加入c-1晶种并再搅拌约2至3小时。加入正庚烷并将混合物搅拌约2至3小时。将混合物冷却至约10至15℃，再搅拌约3至5小时。通过过滤收集产物并在约10至15℃下用正庚烷洗涤。将产物干燥，得到c-1。
在具体实施方案中，保护基团PG为Boc，溶剂为极性非质子溶剂，氧化剂为mCPBA，反应在10至45℃下搅拌，水解在甲苯、甲醇和水的组合在约10至60℃下进行，碱是氢氧化物碱。
在具体实施方案中，保护基团PG为Boc，溶剂为甲苯，氧化剂为mCPBA，反应在25至30℃下搅拌，水解在甲苯、甲醇和水的组合下在约25℃至30℃下进行，碱为氢氧化锂。
c-1a的拆分–选择性酰化
Figure BDA0003401491330000771
c-1a(+/-)：cc-1b和cc-1a的外消旋混合物
在某些实施方案中，通过酶催化的选择性酰化获得对映异构体富集的cc-1a。
在该方法中，外消旋原料c-1a是cc-1b和cc-1a的混合物(即c-1a(+/-))，并溶解在溶剂中。
在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，非极性溶剂，极性质子溶剂，有机溶剂与水性缓冲剂的混合物或其混合物。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿。示例性的非极性溶剂包括但不限于甲苯、己烷和庚烷。示例性的极性质子溶剂包括但不限于叔丁醇。在具体实施方案中，所用溶剂为甲苯。
一旦外消旋起始原料c-1a溶解在溶剂中，加入约1当量的酰基供体。在某些实施方案中，酰基供体是酸酐或酯。在某些实施方案中，酸酐包括但不限于戊二酸酐和乙酸酐。在某些实施方案中，酯包括但不限于乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸4-氯苯酯和甲氧基乙酸乙酯。在具体实施方案中，酰基供体是戊二酸酐。
在某些实施方案中，Rx是(C1-C6)烷基-Ry，并且Ry选自H、CN、–NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、–C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、–SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1。
在某些实施方案中，Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基。
在某些实施方案中，Rx为(C1-C4)烷基-Ry，并且Ry选自H和CO2H。
在某些实施方案中，Rx为甲基或(CH2)3-CO2H。在某些实施方案中，Rx为(CH2)3-CO2H。
加入约15重量％的酶。在某些实施方案中，酶是脂肪酶。在某些实施方案中，脂肪酶包括但不限于Novozyme 435、CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在某些实施方案中，脂肪酶包括但不限于CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在具体实施方案中，所使用的酶是Novozyme435。
在某些实施方案中，将反应物搅拌约1至48小时，约6至48小时，约12至30小时，约20至26小时，约23小时。
在某些实施方案中，使反应在约0至60℃，约5至30℃，约10至15℃下搅拌。
在某些实施方案中，加入另外的酶并使反应在约0至60℃下进行约1至48小时。在某些实施方案中，加入约5重量％的另外的酶，并使反应在约5至30℃下进行约6至24小时。在具体实施方案中，加入另外的酶，并使反应在约10至15℃下进行约12小时。
在某些实施方案中，萃取形成的酯e-1，并任选地通过本领域已知的任何合适的技术，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合来纯化。
在某些实施方案中，通过过滤除去沉淀的酶固体并用溶剂冲洗。将期望的e-1萃取到碱性水层，例如Na2CO3水溶液中。用有机溶剂(例如MTBE)洗涤水溶液以除去不需要的物质。然后将溶剂(例如THF)加入到含有e-1的水层中，接着加入氢氧化物。
在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿。在具体实施方案中，溶剂是THF。
示例性的氢氧化物源包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂。在具体实施方案中，氢氧化物源是氢氧化钠。
在某些实施方案中，将混合物在约0至60℃下搅拌约1至24小时。在某些实施方案中，将混合物在约5至30℃下搅拌约1至12小时。在具体实施方案中，将混合物在约15至20℃下搅拌约4小时。
在某些实施方案中，萃取产物cc-1a，任选地通过本领域已知的任何合适的技术进行，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合来纯化。
在具体实施方案中，层被分离，并且有机层被浓缩。
在某些实施方案中，有机相被浓缩并且cc-1a在添加有cc-1a晶种的溶剂中重结晶。在某些实施方案中，溶剂是THF、二氯甲烷和水的混合物，重结晶在约40至50℃下进行。
在某些实施方案中，产物的对映异构体过量(％ee)为约50至100，约75至100，约90至100，约95至100，约98至100，约98.5至100，约98.5至99，约99至100，约99.5至100，约99.9至100。
在具体实施方案中，c-1a溶解在非极性溶剂中，酰基供体是戊二酸酐，Rx是(CH2)3-CO2H，使用的酶是脂肪酶，反应在约10至15℃搅拌，通过过滤除去cc-1b，水解在THF中在约5至30℃下进行，氢氧化物源是氢氧化钠。
在具体实施方案中，c-1a溶于甲苯，酰基供体是戊二酸酐，Rx是(CH2)3-CO2H，所用的酶是Novozyme 435，反应在约10至15℃下搅拌，cc-1b通过过滤除去，水解在THF中在约15至20℃下进行，氢氧化物源是氢氧化钠。
c-1a的拆分–选择性水解
Figure BDA0003401491330000801
在某些实施方案中，对映异构体富集的cc-1a通过酶催化的选择性水解反应获得。
搅拌原料c-1a、酰基供体、碱和催化剂在溶剂中的混合物。
在某些实施方案中，酰基供体包括但不限于酸酐或酰氯。在某些实施方案中，酸酐包括但不限于琥珀酸酐和乙酸酐。在某些实施方案中，酰氯包括但不限于乙酰氯和苯甲酰氯。在具体实施方案中，酰基供体是戊二酸酐。
在某些实施方案中，Rx是(C1-C6)烷基-Ry，并且Ry选自H、CN、–NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、–C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、–SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1。
在某些实施方案中，Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基。
在某些实施方案中，Rx为(C1-C4)烷基-Ry，并且Ry选自H和CO2H。
在某些实施方案中，Rx为甲基或(CH2)3-CO2H。在某些实施方案中，Rx为(CH2)3-CO2H。
在某些实施方案中，催化剂包括但不限于亲核含胺化合物和亲核含膦化合物。在某些实施方案中，亲核含胺化合物包括但不限于咪唑、4-二甲基氨基吡啶的衍生物、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和吡啶。在某些实施方案中，亲核含膦化合物包括但不限于三苯基膦。在具体实施方案中，催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
在某些实施方案中，碱包括但不限于胺碱、芳族胺碱、无机碳酸盐、金属氢化物和醇盐。在某些实施方案中，胺碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，三丙胺和三丁胺。在某些实施方案中，芳族胺碱包括但不限于吡啶。在某些实施方案中，无机碳酸盐碱包括但不限于碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。在某些实施方案中，金属氢化物碱包括但不限于氢化钠和氢化钾。在某些实施方案中，醇盐碱包括但不限于甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇锂。在具体实施方案中，碱是吡啶。
在某些实施方案中，溶剂是芳族溶剂或极性非质子溶剂。在某些实施方案中，芳香族溶剂包括但不限于吡啶、甲苯、二甲苯、苯和氯苯。在某些实施方案中，极性非质子溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮和二氯甲烷。在具体实施方案中，溶剂是吡啶。
在某些实施方案中，将反应混合物搅拌约1至48小时，约6至24小时，约12小时。
在某些实施方案中，将反应混合物在约0℃至120℃，约20℃至100℃，约40℃至80℃或约60℃下搅拌。
在某些实施方案中，萃取产物ee-1，并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱法，结晶或其组合。
在具体实施方案中，将反应混合物蒸发至干，溶于DCM中并用0.2M HCl水溶液洗涤。将有机层蒸发至干。将残余物与水一起搅拌，并用2M NaOH溶液将pH调节至约7.8。水层用DCM洗涤。然后将水层用3N HCl水溶液酸化至pH 4并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。用戊烷研磨，然后过滤并在真空下干燥，得到ee-1。
ee-1悬浮在溶剂中，加入酶。
在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，非极性溶剂或者为有机溶剂与水性缓冲液的混合物。在某些实施方案中，极性非质子溶剂包括但不限于乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿。在某些实施方案中，非极性溶剂包括但不限于己烷和庚烷。在具体实施方案中，溶剂为1:2的二异丙醚:磷酸盐缓冲液。
在某些实施方案中，所述酶是脂肪酶，例如但不限于CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在具体实施方案中，酶是CAL-B。
在某些实施方案中，将反应在0至60℃，10至50℃，20至40℃，约30℃下搅拌。
在某些实施方案中，将反应物搅拌24～200h，50～150h，约100h。
在某些实施方案中，萃取产物cc-1a，并任选地通过本领域已知的任何合适的技术，例如但不限于溶剂萃取，色谱法，结晶或其组合来纯化。
在某些实施方案中，通过水层的萃取除去e-2。在某些实施方案中，通过在碱性水层中萃取除去产物e-2。
在具体实施方案中，过滤反应混合物并分离滤液层。固体用DCM洗涤，滤液用于萃取水层。合并的有机层用5％Na2CO3、盐水洗涤并干燥。过滤并在减压下蒸发挥发物，得到cc-1a。
在具体实施方案中，酰基供体是酸酐，Rx是(C1-C4)烷基-Ry，Ry选自H和CO2H，催化剂是4-二甲基氨基吡啶，第一步的碱是吡啶，第一步的溶剂是芳族溶剂，第一步中的反应混合物在约0至约60℃下搅拌，水解的溶剂是1:2的二异丙醚:磷酸盐缓冲液，酶是CAL-B，并且水解反应在约0至约30℃下搅拌。
在具体实施方案中，酰基供体是戊二酸酐，Rx是(CH2)3-CO2H，催化剂是4-二甲基氨基吡啶，第一步的碱是吡啶，第一步的溶剂是吡啶，在第一步中的反应混合物在约60℃下搅拌，水解溶剂为1:2二异丙醚:磷酸盐缓冲液，酶为CAL-B，水解反应在约30℃下搅拌，e-2为通过在碱性水层中萃取除去。
在某些实施方案中，产物的对映异构体过量(％ee)为约50至100，约75至100，约90至100，约95至100，约98至100，约98.5至100，约98.5至99，约99至100，约99.5至100，约99.9至100。
c-1a的经典拆分
Figure BDA0003401491330000831
在某些实施方案中，c-1a通过经典拆分方法拆分。在该方法中，将c-1a、酸和溶剂合并。
在某些实施方案中，所述酸选自：
-羧酸的单一对映异构体，包括但不限于：萘普生、苯基琥珀酸、苹果酸、2-苯基丙酸、α-甲氧基-苯基乙酸、苯胺酒石酰胺酸(tartranilic acid)、3-苯基乳酸、α-羟基异戊酸、2’-甲氧基-苯胺酒石酰胺酸、(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸、2'-氯-苯胺酒石酰胺酸、焦谷氨酸；
-扁桃酸衍生物的单一对映异构体，包括但不限于：扁桃酸、2-氯扁桃酸、4-溴扁桃酸、O-乙酰基扁桃酸、4-甲基扁桃酸；
-磺酸的单一对映异构体，包括但不限于：樟脑磺酸；
-酒石酸衍生物的单一对映异构体，包括但不限于：酒石酸、二苯甲酰基酒石酸水合物、二对甲氧基苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸，二苯甲酰酒石酸水合物；
-磷酸衍生物的单一对映异构体，包括但不限于：4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷水合物(phencyphos hydrate)、4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷(chlocyphos)，4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷(anisyphos)、BINAP磷酸盐；和
-氨基酸的单一对映异构体，包括但不限于：N-乙酰基-苯丙氨酸、N-乙酰基-亮氨酸、N-乙酰基-脯氨酸、boc-苯丙氨酸和boc-高苯丙氨酸。
在一些实施方案中，酸是(S)-萘普生或S-(+)-扁桃酸。在具体实施方案中，酸是(S)-萘普生。在具体实施方案中，酸是S-(+)-扁桃酸。
在某些实施方案中，溶剂是水、乙腈、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、二噁烷，水和水混溶性有机溶剂如乙醇和异丙醇的混合物，卤代溶剂如二氯甲烷和氯仿。在具体实施方案中，溶剂为水或异丙醇或其混合物。在具体实施方案中，溶剂是水。在具体实施方案中，溶剂是异丙醇。
在某些实施方案中，将反应在0至120℃，2至120℃，50至120℃，80至120℃，约100℃下搅拌。在某些实施方案中，反应在约20℃下搅拌。
在某些实施方案中，产物被萃取并任选地通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在某些实施方案中，dd-1从溶液中沉淀出来并过滤。固体可以在溶剂如异丙醇中进一步重结晶。
在具体实施方案中，通过蒸发除去溶剂，得到dd-1和dd-2的混合物。将混合物悬浮在溶剂中。
在某些实施方案中，dd-1选择性地重结晶。
在某些实施方案中，溶剂是水、乙腈、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、二噁烷；水和水混溶性有机溶剂如乙醇和异丙醇的混合物，或卤化溶剂如二氯甲烷或氯仿。在具体实施方案中，溶剂是甲基乙基酮和水的混合物。
在某些实施方案中，将混合物在约0至100℃，约20至80℃，约40至60℃下搅拌。
在某些实施方案中，使混合物冷却至室温，并通过过滤分离固体，干燥并用在甲基乙基酮中的10％水进行重结晶，得到对映异构体富集的dd-1。在具体实施方案中，酸是S-(+)-扁桃酸或(S)-萘普生，溶剂是水或异丙醇，反应在约0至约20℃下搅拌，通过溶剂萃取，色谱，结晶或其组合来分离产物dd-1。
在具体实施方案中，酸是S-(+)-扁桃酸，溶剂是异丙醇，反应在约20℃下搅拌，dd-1从溶液中沉淀出来。
在具体实施方案中，酸为(S)-萘普生，溶剂为水，反应在约20℃下搅拌，dd-1在甲基乙基酮和水的混合物中选择性重结晶。
在某些实施方案中，产物的对映体过量(％ee)为约50至100，约75至100，约90至100，约95至100，约98至100，约98.5至100，约98.5至99，约99至100，约99.5至100，约99.9至100。
烯丙基胺化
Figure BDA0003401491330000851
在某些实施方案中，提供了用于获得g-1x的烯丙基胺化方法。在该方法中，将配体和催化剂在脱气的溶剂中混合，随后加入f-1x，碱和亲核试剂。
在某些实施方案中，配体不存在，或为三环己基膦、1,3-双(二苯基膦基)丙烷；1,2-双(二苯基膦基)乙烷、三苯基膦或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁。在具体实施方案中，配体是三苯基膦。
在某些实施方案中，催化剂是钯催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)、Pd(tBu2Ph)2Cl2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和Pd(amphos)2Cl2。在具体实施方案中，催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
在某些实施方案中，溶剂是醚如二甲氧基乙烷、THF或MeTHF、芳族溶剂如甲苯和苯。在具体实施方案中，溶剂是THF。
在某些实施方案中，碱是异丙醇钾、氢氧化铯、Hunig碱或碳酸盐碱，例如碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。在具体实施方案中，碱是碳酸铯。
在某些实施方案中，亲核体是邻苯二甲酰胺例如邻苯二甲酰亚胺钾，叠氮化物例如叠氮化钠或TMS-叠氮化物，胺例如苄胺或二苄胺，羧酸酯例如亚胺二羧酸二-叔丁酯。在具体实施方案中，亲核试剂是亚胺二羧酸二叔丁酯。
在某些实施方案中，加入约1当量的亲核试剂。
在某些实施方案中，将反应在约20至80℃，约30至70℃，约40至60℃，约50℃下搅拌。
在某些实施方案中，将混合物加热至约50℃约18小时。
在某些实施方案中，所形成的产物被提取并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在某些实施方案中，将混合物冷却，加入水和乙酸乙酯。分离各层，有机相用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机物浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法(0至40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。将分离的物质溶于MeTHF中，用5％KOH水溶液洗涤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到g-1x。
在具体实施方案中，配体是三苯基膦，催化剂是钯催化剂，溶剂是醚，碱是碳酸盐碱，亲核体是亚胺二羧酸二叔丁酯，反应在约20℃约80℃。
在具体实施方案中，配体为三苯基膦，催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，溶剂为THF，碱为碳酸铯，亲核体为亚胺二羧酸二叔丁酯，反应混合物在约50℃搅拌。
氢化
Figure BDA0003401491330000861
在某些实施方案中，提供了一种用于获得h-1x的氢化方法。在该方法中，将g-1x和催化剂在溶剂中混合，然后加入氢源。
在某些实施方案中，催化剂是铂催化剂如PtO2、钯催化剂、镍催化剂如阮内镍，铑催化剂如RhCl(PPh3)3，钌催化剂如Nyori催化剂，或铱催化剂如Crabtree催化剂。在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、PtO2、阮内镍、RhCl(PPh3)3、Nyori催化剂和Crabtree催化剂。在具体实施方案中，催化剂是PtO2。
在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂如THF、2-MeTHF、二噁烷、乙醚、二异丙基醚、DME、MTBE、CPME、EtOAc和DCM或极性质子溶剂如甲醇、异丙醇、乙醇和正丁醇。在具体实施方案中，溶剂是异丙醇。
在某些实施方案中，反应在约0至65℃，约5至55℃，约10至45℃，约10至35℃或约15至25℃
在某些实施方案中，氢源是甲酸、肼、二氢萘、二氢蒽、H2气体或Hantzch酯和异丙醇。在具体实施方案中，氢源是H2气体。在具体实施方案中，氢源是氢气气氛。
在某些实施方案中，将反应搅拌1至48小时，6至24小时，10至20小时，16至20小时或约18小时。
在某些实施方案中，对h-1x进行萃取并任选的纯化，纯化通过本领域已知的任何合适的技术，例如但不限于溶剂萃取，色谱，结晶或其组合。
在某些实施方案中，混合物通过硅藻土过滤，并在随后的去保护中不经进一步纯化使用。
在具体实施方案中，催化剂是铂催化剂，溶剂是极性质子溶剂，反应在约5至55℃下搅拌，氢源为H2气体。
在具体实施方案中，催化剂为PtO2，溶剂为异丙醇，反应在约15至25℃下搅拌，氢源为H2气。
脱保护
Figure BDA0003401491330000871
在某些实施方案中，提供了一种获得N-1x的脱保护方法。在该方法中，将h-1x加入到溶剂中的酸中。
在某些实施方案中，酸是磺酸如甲磺酸，对甲苯磺酸和樟脑磺酸，无机酸如磷酸、盐酸和硫酸，羧酸如三氟乙酸、草酸和苯甲酸。在具体实施方案中，酸为无水盐酸。
在某些实施方案中，溶剂是醇溶剂如甲醇，异丙醇和乙醇，或极性非质子溶剂如二噁烷、乙腈和二氯甲烷或水。在某些实施方案中，溶剂是醇溶剂。在某些实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂。在某些实施方案中，溶剂是水。在某些实施方案中，溶剂是甲醇、异丙醇、乙醇、二噁烷、乙腈、二氯甲烷或水。在具体实施方案中，溶剂是异丙醇。
在某些实施方案中，反应在约0至80℃，约0至60℃，约5至45℃，约10至35℃或约15至25℃下搅拌。
在某些实施方案中，使用约1至10当量，约5至10当量或约7当量的酸。
在某些实施方案中，将反应搅拌约1至48小时，约6至24小时，约12至24小时或约18小时。
在某些实施方案中，形成的产物N-1x被萃取并任选通过本领域已知的任何合适的技术纯化，例如但不限于溶剂萃取，色谱法，结晶或其组合。
在具体实施方案中，将反应冷却至约0℃，并通过过滤收集产物N-1x。
在具体实施方案中，酸是无机酸，溶剂是醇溶剂，并将反应在5至45℃下搅拌。
在具体实施方案中，酸为无水盐酸，溶剂为异丙醇，反应在15～25℃下搅拌。
实施例
为了更全面地理解本发明，提出了以下实施例。这些实施例是为了说明实施方案的目的，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。在下面实施例中使用的反应物可以如本文所述获得，或者如果本文未描述，则它们本身可商购获得，或者可以通过本领域已知的方法由市售材料制备。
在一个实施方案中，提供了制备式I化合物的多步合成方法，如下所述。在某些实施方案中，提供了下面阐述的路线的各个步骤。提供了实施例和两个或更多个如下实施例的连续步骤的任何组合。
A.梅尔德拉姆(Meldrum’s)酸的酰化和酰胺化以提供C-1a：
Figure BDA0003401491330000881
在反应容器中，将梅尔德拉姆酸(101g，1.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(1.8g，0.2当量)与乙腈(300mL)合并。将所得溶液用甲氧基乙酸(6.2mL，1.2当量)处理。将三乙胺(19.4mL，2.0当量)缓慢加入到所得溶液中，然后加入新戊酰氯(9.4mL，1.1当量)。然后将反应加热至约45至约50℃，并陈化直至梅尔德拉姆酸的消耗被认为是完全的。
向单独的反应容器中加入乙腈(50mL)和J-1a(13.4g，1.2当量)。将所得溶液用三氟乙酸(8.0mL，1.5当量)处理，然后将该酸性溶液在约45℃至约50℃下加入到进行中的酰化反应中。
使反应在约45至约50℃下老化至少18小时，之后在减压下除去溶剂。将粗残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并将有机层用水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并的碳酸氢盐洗涤液用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱纯化两次，得到C-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(br,1H),6.66(app t,J＝8.1Hz,2H),4.50(app d,J＝5.7Hz,2H),4.08(s,2H),3.44(s,2H),3.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.96,164.90,162.37(ddd,J＝250.0,15.7,15.7Hz),161.71(ddd,J＝250.3,14.9,10.9Hz),110.05(ddd,J＝19.7,19.7,4.7Hz),100.42(m),77.58,59.41,45.71,31.17(t,J＝3.5Hz).LCMS,计算值：275.23,实测值：275.97(M).
C-1a的烷基化以形成E-1a：
Figure BDA0003401491330000891
用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.1mL，1.1当量)处理C-1a(248mg，1.0当量)和2-甲基四氢呋喃(1.3mL)的溶液并在室温下搅拌过夜(～14小时)。将反应物用氨基乙醛二甲基缩醛(0.1mL，1.0当量)处理，并使其老化约2小时，然后通过加入2N HCl(1.5mL)淬灭。
通过加入乙酸乙酯稀释反应，分离各相。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，得到E-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.85(s,1H),9.86(s,1H),8.02(d,J＝13.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,7.7Hz,2H),4.53(d,J＝3.9Hz,2H),4.40(t,J＝5.1Hz,1H),4.18(s,2H),3.42(s,6H),3.39(m,2H),3.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.30,169.15,162.10(ddd,J＝248.9,15.5,15.5Hz),161.7(ddd,J＝250.0,14.9,11.1Hz),161.66,111.08(ddd J＝19.9,19.9,4.7Hz)103.12,100.29(ddd,J＝28.1,17.7,2.3Hz),76.30,58.83,54.98,53.53,51.57,29.89(t,J＝3.3Hz).LCMS,计算值：390.36,实测值：390.92(M).
E-1a的环化形成F-1a：
Figure BDA0003401491330000901
将E-1a(0.2g，1.0当量)、草酸二甲酯(0.1g，2.5当量)和甲醇(1.5mL)合并，冷却至约0至约5℃。将甲醇钠(0.2mL，30％甲醇溶液，1.75当量)缓慢引入反应中，同时保持在整个添加期间反应的内部温度低于约10℃。添加完成后，将反应加热至约40至约50℃至少18小时。
在该时间过去之后，将反应用2N HCl(1.5mL)和乙酸乙酯(2mL)稀释。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。将所得粗油通过硅胶色谱法纯化，得到F-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.28(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(s,1H),6.66–6.53(m,2H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.43(t,J＝4.7Hz,1H),4.00(d,J＝4.7Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.32(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08,163.81,162.17,162.14(ddd,J＝249.2,15.6,15.6Hz),161.72(ddd,J＝250.5,15.0,10.9Hz),149.37,144.64,134.98,119.21,110.53(ddd,J＝19.8,4.7,4.7Hz),102.70,100.22(m),60.68,56.75,55.61,53.35,30.64.LCMS,计算值：458.39,实测值：459.15(M+H).
C-1a的烷基化和环化以形成F-1a：
Figure BDA0003401491330000911
向反应容器中加入C-1a(245mg，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5mL，4.3当量)。将反应混合物搅拌约30分钟。然后将反应用2-甲基四氢呋喃(2.0mL)和氨基乙醛二甲缩醛(0.1mL，1.0当量)处理。将反应物老化数小时，然后减压除去溶剂。
将所得物质溶于甲醇中，加入草酸二甲酯(0.3g，2.5当量)。将反应混合物冷却至约0至约5℃，然后将甲醇钠(0.4mL，30％于甲醇中的溶液，1.75当量)缓慢引入反应中。加完后，将反应加热至约40至约50℃。
在该时间过去之后，将反应冷却至室温，并通过加入2N HCl(1.5mL)淬灭。然后将反应用乙酸乙酯稀释，分离得到的相。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，得到F-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.28(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(s,1H),6.66–6.53(m,2H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.43(t,J＝4.7Hz,1H),4.00(d,J＝4.7Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.32(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08,163.81,162.17,162.14(ddd,J＝249.2,15.6,15.6Hz),161.72(ddd,J＝250.5,15.0,10.9Hz),149.37,144.64,134.98,119.21,110.53(ddd,J＝19.8,4.7,4.7Hz),102.70,100.22(m),60.68,56.75,55.61,53.35,30.64.LCMS,计算值：458.39,实测值：459.15(M+H).
由F-1a与N-1a缩合以形成G-1a：
Figure BDA0003401491330000921
向反应容器中加入F-1a(202mg，1.0当量)和乙腈(1.4mL)。将所得溶液用冰乙酸(0.2mL，6.0当量)和甲磺酸(0.01mL，0.3当量)处理。然后将反应加热至约70至约75℃。
3小时后，在约70至约75℃下将N-1a(0.128g，1.5当量)和碳酸钾(0.2g，2.7当量)的固体混合物引入反应中。添加完成后，使反应进行至少约1小时。
在该时间过去之后，将水(1.4mL)和二氯甲烷(1.4mL)引入反应中。分离各相，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。所得粗物质通过硅胶色谱法纯化，得到G-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(t,J＝5.5Hz,1H),8.39(s,1H),6.60(t,J＝8.1Hz,2H),5.29(dd,J＝9.5,3.7Hz,2H),4.57(d,J＝5.4Hz,3H),4.33(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),4.02–3.87(m,1H),3.94(s,3H),2.06–1.88(m,4H),1.78(dd,J＝17.2,7.5Hz,1H),1.55–1.46(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.53,163.75,162.33(dd,J＝249.4,15.7,15.7Hz),161.86(ddd,J＝250.4,14.9,10.9Hz),154.18,154.15,142.44,129.75,118.88,110.58(ddd,J＝19.8,4.7,4.7Hz),100.42(m),77.64,74.40,61.23,54.79,51.13,38.31,30.73,29.55,28.04.LCMS,计算值：463.14,实测值：464.15(M+H).
G-1a脱保护以形成式Ia化合物：
Figure BDA0003401491330000922
将G-1a(14g)悬浮于乙腈(150mL)和二氯甲烷(150mL)中。加入MgBr2(12g)。将反应加热至40至50℃约10分钟，然后冷却至室温。将反应倒入0.5M HCl(140mL)中，分离各层。将有机层用水(70mL)洗涤，然后将有机层浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(100％二氯甲烷直至6％乙醇/二氯甲烷)纯化，得到Ia。
F-1a水解形成II-a：
Figure BDA0003401491330000931
向反应容器中加入F-1a(480mg，1.0当量)，甲醇(5.8mL)和水(2.4mL)。向所得均匀溶液中加入氢氧化锂一水合物(88mg，2.0当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌约17小时。
加入水(15mL)和乙酸乙酯，然后滴加1N HCl直至pH为约3。将层混合并分离，用乙酸乙酯(15mL)萃取水层，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。通过蒸发除去有机层。然后将水层调至pH<2，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，与来自先前萃取的残余物混合，通过蒸发除去溶剂。将残余物溶于MTBE(2.4mL)中，形成浆液，将其过滤并用MTBE洗涤，得到1002。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.43(t,J＝5.2Hz,1H),9.65(bs,1H),8.52(s,1H),6.67(t,J＝8.0Hz,2H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.58(t,J＝4.8Hz,1H),4.16(d,J＝4.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.37(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.04,164.15,162.10,148.63,145.28,137.25,118.66,102.46,100.35(t,J＝30.7Hz),87.42,61.30,57.09,55.55,30.94.
从B-1a制备BB-1a：
Figure BDA0003401491330000932
向反应容器中加入B-1a(0.2g，1.0当量)和3-戊酮(1.0mL，10.0当量)。然后将这些化合物溶于甲苯(1.0mL)中并加热至约110至约115℃。将反应在该温度下保持约4小时，之后将反应冷却至室温并除去溶剂。将所得粗物质在硅胶上纯化，得到BB-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):5.46(t,J＝1.1Hz,1H),3.97(d,J＝1.0Hz,2H),3.42(s,3H),1.99(m,4H),0.98(t,J＝7.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):167.63,160.94,111.05,93.04,70.07,59.27,28.08,7.40.LCMS,计算值：200.10,实测值：200.79(M+).
从BB-1a制备C-1a：
Figure BDA0003401491330000941
向反应容器中加入BB-1a(0.08g，1.0当量)和N-1a(0.08g，1.1当量)。然后将这些化合物溶于甲苯(1.5mL)中并加热至约115℃。约1小时后，将反应冷却并除去溶剂。所得粗物质经硅胶色谱纯化，得到C-1a。
对C-1a收集的所有光谱数据与上面提供的相匹配。
形成B-1a·J-1a盐：
Figure BDA0003401491330000942
将B-1a的游离酸(4.4g)溶于50mL乙腈中，并加入在30mL乙腈中的J-1a(3.3g，1.0当量)。获得所需的盐，并在室温下老化约1小时。过滤固体，滤饼用2×10mL乙腈冲洗，得到产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(bs,3H),6.11(t,J＝7.7Hz,2H),3.12(s,2H),2.92(s,2H),2.08(s,3H),0.35(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ191.98,164.66,163.06(dt,J＝248.6,16.2Hz),161.82(ddd,J＝250.4,15.8,10.4Hz),107.39(td,J＝20.0,4.7Hz),101.16(m),100.01,87.01,77.71,58.39,30.45,26.37.
形成B-1a·J-1a盐：
Figure BDA0003401491330000951
将梅尔德拉姆酸(10.1g，1.1当量)和DMAP(0.6g，0.08当量)溶解在300mL乙腈中。加入甲氧基乙酸(5.8g，1当量)和17.6g(2.1当量)Hunig碱。将溶液温热至约45℃，在约1小时内加入在30mL乙腈中的8.4g(1.1当量)新戊酰氯。
在约45℃下约2.5小时后，将溶液冷却至室温并真空浓缩。将所得油溶于110mL二氯甲烷中，在冰浴上冷却，并用50mL 1N HCl萃取。分离各层，水层用40mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层浓缩并在乙腈中稀释，再次蒸发。将该物质溶于220mL乙腈中。
在冰浴上冷却后，使三氟苄胺(11.4g，1.1当量)和约9℃的混合物升温至室温，并随着浆料增稠而搅拌。约2小时后，缓慢加入220mL MTBE，并将浆液陈化过夜。将浆液在冰浴上冷却约3小时，过滤，用50mL冷的1:1乙腈/MTBE漂洗，并在真空烘箱中干燥过夜，得到产物。
使用B-1a·J-1a盐酰胺化以形成C-1a
Figure BDA0003401491330000961
将盐B-1a·J-1a(3.7g，1.0当量)悬浮于50mL乙腈中，然后用三氟乙酸(0.1mL，0.1当量)处理。将反应物加热至约40至约50℃约18小时，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，将所得残余物悬浮于5体积的2-甲基四氢呋喃中，并在1小时内滴加5体积的己烷。将所得混合物搅拌至少24小时，然后过滤所得浆液，得到产物。
B-1a.J-1a的酰胺化以形成C-1a：
Figure BDA0003401491330000962
在反应器中将B-1a.J-1a(75.077g，198.97mmol，1.0当量)、乙腈(750mL)和三氟乙酸(1.5mL，20mmol，0.1当量)合并。将反应器加热至内部温度达到约58℃，反应器内容物在约58-61℃之间老化约3.5小时。然后将夹套温度调节至约45℃并施加真空。将反应器内容物蒸馏，直到剩余约150mL。然后将乙酸异丙酯(300mL)装入反应器中，继续蒸馏直到体积达到约150mL。然后将乙酸异丙酯(150mL)装入反应器中，将夹套温度调节至约20℃，并使内容物的内部温度达到<25℃。将洗涤溶液(22.8％NaCl，1.5％H2SO4，75.7％水，300mL)加入反应器中，将内容物搅拌约30分钟。分离底部相，并将第二洗涤溶液(22.8％NaCl，1.5％H2SO4，75.7％水，300mL)加入到反应器中。搅拌约15分钟后，分离底部相，将20％NaCl水溶液(300mL)加入反应器中并搅拌约15分钟。分离底部相。将庚烷(150mL)装入反应器中，随后加入晶种(51mg，0.1重量％)。将混合物老化约30分钟，在此期间形成浆料。然后在不少于30分钟内加入另外的庚烷(450mL)。然后将夹套温度调节至约29℃，并在真空下蒸馏溶剂直至反应器内容物达到约450mL的体积。然后在不少于1小时内将浆料冷却至约5℃的内部温度。排出反应器内容物，通过过滤收集固体。将母液再循环两次以便从反应器中置换固体，每次允许内部温度在排出之前达到约<6℃。然后将庚烷/乙酸异丙酯(75％v/v，225mL)的溶液加入反应器中，当内部温度达到<6℃时，将浆料向前冲洗通过滤饼。然后将湿滤饼在约40℃下真空干燥约18小时，得到C-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(br,1H),6.66(app t,J＝8.1Hz,2H),4.50(app d,J＝5.7Hz,2H),4.08(s,2H),3.44(s,2H),3.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ203.96,164.90,162.37(ddd,J＝250.0,15.7,15.7Hz),161.71(ddd,J＝250.3,14.9,10.9Hz),110.05(ddd,J＝19.7,19.7,4.7Hz),100.42(m),77.58,59.41,45.71,31.17(t,J＝3.5Hz).LCMS,计算值：275.23,实测值：275.97(M).
由C-1a形成烯胺D-1a
Figure BDA0003401491330000971
将C-1a(8.4g，1.0当量)装入反应器中，随后加入2-甲基四氢呋喃(166.7mL，20体积，0.18M)和三氟乙酸(231.9μL，0.1当量)。将反应混合物加热至约40℃的内部温度，并快速加入DMF-DMA(3.0mL，0.75当量)。将反应混合物搅拌几分钟，然后在约40℃下加入D-1a晶种(20mg，0.002当量)。将非均质混合物在40℃下老化约1小时。加入另外部分的DMF-DMA(1.5mL，0.37当量)，将反应混合物搅拌约25分钟。加入最后一份DMF-DMA(1.5mL，0.37当量)，将反应混合物从约40℃冷却至室温，并搅拌过夜。
过滤反应器的内容物，并用2-甲基四氢呋喃和庚烷的溶剂混合物(67.1mL，8体积)冲洗滤饼，得到D-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(br,1H),7.83(s,1H),6.63(m,2H),4.53(s,2H),4.12(s,2H),3.34(s,3H),3.10(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ192.33,165.85,163.03,160.54,158.00,110.89,103.50,100.05,76.11,58.77,44.74,30.61.LCMS,计算值：330.12,实测值：330.91(M).
通过缩合和环化从D-1a经由E-1a形成F-1a
Figure BDA0003401491330000981
将D-1a(70.0g，212mmol，1.0当量)装入惰性1L反应器中。然后向该反应器中加入甲醇(420mL，6体积)和氨基乙醛二甲缩醛(1，28.8mL，233mmol，1.1当量)。反应器夹套温度保持在约16和23℃之间。
使反应老化约1-2小时后，将草酸二甲酯(2，125g，1.06mol，5.0当量)加入反应器中，并将反应器夹套温度升至约42-48℃。当草酸二甲酯完全溶解时，向反应器中加入甲醇钠的甲醇溶液(84.7g，25wt％，197mmol，1.85当量)。反应器夹套温度保持在约42-48℃之间约14-18小时。
在约1小时的过程中将反应器夹套温度降低至约34-37℃。当达到该范围内的稳定温度时，向反应器中加入F-1a晶种(0.350g，约0.5重量％)，并使其老化约1-2小时。此时，在约2-3小时的过程中将水(420mL，6体积)加入反应器中。在约1小时内将反应器夹套温度降低至约18-22℃。
将所得浆料从反应器中排出，并通过过滤收集固体。将液体循环以置换反应器中剩余的固体。然后将过滤器上收集的固体用水和甲醇的1:1混合物(420mL，6体积)洗涤，随后用水(420mL，6V)洗涤。将收集的湿滤饼在约36-42℃的真空烘箱中干燥约16小时，得到F-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.28(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(s,1H),6.66–6.53(m,2H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.43(t,J＝4.7Hz,1H),4.00(d,J＝4.7Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.32(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.08,163.81,162.17,162.14(ddd,J＝249.2,15.6,15.6Hz),161.72(ddd,J＝250.5,15.0,10.9Hz),149.37,144.64,134.98,119.21,110.53(ddd,J＝19.8,4.7,4.7Hz),102.70,100.22(m),60.68,56.75,55.61,53.35,30.64.LCMS,计算值：458.39,实测值：459.15(M+H).
F-1a缩醛水解以形成FF-1a:
Figure BDA0003401491330000991
向F-1a(10.0g，1.0当量)和乙腈(50mL)的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.414g，0.10当量)和乙酸(16.3mL，12当量)。然后将反应加热至约75℃并老化约8-10小时。一旦通过HPLC确认反应完成，将反应冷却至室温，加入水(60mL)。然后将混合物减压浓缩以除去乙腈。然后将所得浆液在室温下老化约2小时，过滤，用水(2×30mL)洗涤。将滤饼在真空烘箱中在约50℃下干燥约10小时，得到FF-1a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(t,J＝8.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.19(m,2H),6.37(m,2H),4.96(m,1H),4.55(d,J＝4.0Hz,2H),3.95(m,2H),3.93(s,3H).3.79(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.32,163.47,162.10,161.93(dt,J＝246,15.0Hz),161.41(ddd,J＝247,15.0,11.0Hz),148.01,145.57,135.84,118.32,111.48(td,J＝20.0,5.0Hz),101.17(m),87.99,60.55,60.50,53.98,30.37.LCMS,计算值：431.1061,实测值：431.1062(M+H).
环化FF-1a和N-1a.BzOH以形成G-1a
Figure BDA0003401491330000992
将FF-1a(90.0g，1.0当量)，N-1a.BzOH(60.7g，1.3当量)和乙酸钾(51.3g，2.5当量)加入反应器中。加入二氯甲烷(DCM，1.1L)，并将混合物在约20℃下搅拌，直到反应完成。将5％NaHCO3水溶液(540mL)装入反应器中，搅拌混合物直至固体完全溶解。分离各相，将底部有机相回填到反应器中。将水(450mL)装入反应器中，将混合物搅拌约15分钟。分离各相，将有机相蒸馏至干。
将粗G-1a溶解在二甲基甲酰胺(DMF，180mL)中，将所得溶液在约2小时内加入到含有水(1.1L)的反应器中，同时搅拌水。将产物浆液在约20℃下老化约12小时，然后过滤。产物滤饼用水(360mL)洗涤并干燥，得到G-1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.23(t,J＝5.5Hz,1H),8.39(s,1H),6.60(t,J＝8.1Hz,2H),5.29(dd,J＝9.5,3.7Hz,2H),4.57(d,J＝5.4Hz,3H),4.33(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),4.02–3.87(m,1H),3.94(s,3H),2.06–1.88(m,4H),1.78(dd,J＝17.2,7.5Hz,1H),1.55–1.46(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ174.53,163.75,162.33(dd,J＝249.4,15.7,15.7Hz),161.86(ddd,J＝250.4,14.9,10.9Hz),154.18,154.15,142.44,129.75,118.88,110.58(ddd,J＝19.8,4.7,4.7Hz),100.42(m),77.64,74.40,61.23,54.79,51.13,38.31,30.73,29.55,28.04.LCMS,计算值：463.14,实测值：464.15(M+H).
将(-)-Vince内酰胺转化成b-1a
Figure BDA0003401491330001001
将湿Pd/C(0.138kg)装入反应器中，然后加入2-MeTHF(421kg)和(-)-Vince内酰胺(55kg)。用氮气，然后用氢气吹扫容器。将内容物调节至约25至35℃，并将氢气保持在约0.30至0.35MPa。约6.5小时后，通过HPLC确认反应完成。将内容物通过硅藻土(11kg)过滤并用2-MeTHF(102kg)洗涤。在溶液中获得产物。
如下制备Boc2O在2-MeTHF中的溶液：将Boc2O(123kg)加入反应器中，然后加入2-MeTHF(60kg)。获得溶液后，将其排入容器中并用2-MeTHF(44.6kg)向前冲洗并保持直至进一步使用。
将氢化产物的溶液装入反应器中并在≤45℃下在减压下浓缩至约5至6V。加入DMAP(0.34kg)，使混合物升温至约45至50℃。在约2小时内加入Boc2O的溶液，并将混合物在目标温度下再搅拌2小时。此后，通过HPLC确认反应完成。加入2-MeTHF(480kg)，并将溶液在约≤45℃下减压浓缩至约4至5V。将该过程重复两次以除去t-BuOH。加入2-MeTHF(278.8kg)，得到溶液中的a-1a。
用2-MeTHF(405.8kg)稀释a-1a的溶液，并冷却至-10至0℃。在约6小时内加入MeMgBr(35％，在2-MeTHF中，201.3kg)以保持温度在约-10至0℃。加入完成后，将混合物再搅拌约1至2小时，此时通过HPLC确定反应完成。保持温度在约0至5℃，加入15％AcOH水溶液(350kg)以将pH调节至约7。分离各层，有机层用水洗涤两次(共使用726kg水)。将有机层在约≤45℃下减压浓缩至约4至5V。将溶液与2-MeTHF共沸三次，每次约4至5V(使用2810kg 2-MeTHF)。将最终溶液在减压下浓缩至约2.5至3V。缓慢加入正庚烷(126kg)，保持温度在30至35℃。加入b-1a种(0.7kg)，将混合物在约30至35℃下搅拌5至10小时。保持温度在约30至35℃，在约5小时内加入另外的正庚烷(200.4kg)。在约≤45℃下减压蒸馏内容物至约6至7V。保持温度在约30至35℃下，在约1至2小时内加入另外的正庚烷(243.2kg)。在约≤45℃减压下蒸馏内容物至约6至7V。保持温度在约30至35℃下，在约1至2小时内加入另外的正庚烷(241.4kg)。在约≤45℃下减压蒸馏内容物至约6至7V。保持温度在约30至35℃下，在约1至2小时内加入另外的正庚烷(253.6kg)。将内容物冷却至约-5至0℃并保持约1至2小时。通过过滤收集产物，在约-5至0℃下用正庚烷(187kg)洗涤，并在约40至45℃下减压干燥，得到单一对映异构体b-1a。
b-1a转化成cc-1a
Figure BDA0003401491330001011
将b-1a(90.9kg)和甲苯(822kg)装入反应器中并在25～30℃下搅拌以获得溶液。将m-CPBA(174kg)分5份(在添加之间4至6小时)装入反应器中。将反应在约25至30℃下搅拌，直到通过HPLC(约10至20小时)确认反应完成。加入20％NaHSO3(428kg)，保持温度约低于30℃，用淀粉碘化钾纸将混合物搅拌至阴性。加入10％NaOH(698kg)，保持温度约低于30℃。将混合物搅拌约30至60分钟。有机层用水(500kg)洗涤，有机层在约≤45℃减压浓缩至5至6V。将温度调节至15至25℃，得到溶液中的氧化产物。
将水(90kg)、甲醇(70kg)和LiOH·H2O(29.5kg)加入到氧化产物的溶液中，将混合物在25至30℃下搅拌3至6小时，此时通过HPLC确认反应完成。将甲苯(390kg)和25％NaCl(278kg)加入到混合物中并搅拌约30至60分钟。分离各层，向有机层中加入20％NaCl(259kg)。用1N HCl(7.6kg)将溶液的pH调节至约7至8，分离各层。有机层用20％NaCl(259.4kg)洗涤。将有机层过滤并在约≤45℃下减压浓缩至约4.5至5.5V。加入甲苯(385.6kg)，并重复蒸馏/甲苯加入直至KF≤0.05％。加入甲苯(385.3kg)，然后加入活性炭(6.5kg)。将混合物升温至约30至40℃并搅拌约2至6小时。将内容物冷却，通过硅藻土(6.3kg)过滤，并用甲苯(146kg)洗涤。滤液在约≤45℃下减压浓缩至约1.5至1.6V。将混合物在约30至35℃下搅拌约30至60分钟。在约1至2小时内加入正庚烷(87kg)，并将混合物用cc-1a(0.516kg)接种，并另外搅拌2至3小时。缓慢加入正庚烷(286.4kg)并搅拌约2至3小时。将混合物冷却至约10至15℃，再搅拌约3至5小时。通过过滤收集产物并在约10至15℃下用正庚烷(40kg)洗涤。将产物在约35至45℃减压干燥，得到单一对映异构体cc-1a。
c-1a的经典解析
Figure BDA0003401491330001021
c-1a(+/-)：cc-1b和cc-1a的外消旋混合物
向容器中加入c-1a(10.0g，1当量)、(S)-奈普生(11.5g，1.03mmol)和水(200mL)。将混合物回流过夜，之后混合物颜色变暗。通过旋转蒸发除去溶剂，得到期望的盐，为棕色固体。将dd-2a和dd-1a(3.0g)的混合物悬浮在MEK(50mL)中，将混合物加热至回流。加入水(4mL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离固体，干燥并从在MEK(30mL)中的10％水重结晶，得到dd-1a，其光学纯度>90％ee。
c-1a的经典解析
Figure BDA0003401491330001031
c-1a(+/-)：cc-1b和cc-1a的外消旋混合物
向c-1a(89.7mg，1.0当量)在IPA(0.9mL)中的溶液中快速加入S-(+)-扁桃酸(134.9mg，1.0当量)在IPA(0.9mL)中的溶液。将混合物在约室温下搅拌，约20分钟后观察到固体沉淀。将浆液再搅拌15分钟，过滤并收集固体。将从最初的盐形成中获得的固体在IPA中重结晶，并从约80℃缓慢冷却至约0℃，以提供对映异构体富集的产物dd-1b。
对c-1a进行酶法拆分——选择性酰化
Figure BDA0003401491330001032
将甲苯(500mL)加入到反应容器中，然后加入c-1a(50g，1当量)。加入戊二酸酐(28.4g，1当量)，然后加入Novozyme 435(7.5g，15wt％)。将反应物在约10至15℃下搅拌约23小时。加入另外的Novozyme(2.5g，5wt％)，并使反应在约10至15℃下进行约12小时。通过过滤除去固体并用甲苯(100mL)漂洗。有机相用10％Na2CO3(250mL)，然后用5％Na2CO3(250mL)洗涤。合并的水相用MTBE(2×500mL)洗涤。将THF(150mL)加入到所得水相中，然后加入氢氧化钠(14.9g，3当量)。将混合物在约15至20℃下搅拌约4小时。分离各层，并浓缩THF层。水层用二氯甲烷(2×250mL)萃取。将来自THF层的残余物溶解在合并的二氯甲烷中，并将混合物用水(250mL)洗涤。将有机相浓缩至约100mL，并加入水(300mL)。将混合物在约55至60℃进一步浓缩至约250mL。将混合物在约1小时内冷却至约47℃，加入产物的晶种(200mg)，将混合物在约45至47℃下老化约1小时。将混合物在约2小时内冷却至约25℃，老化约0.5小时。通过过滤收集固体并用水(50mL)洗涤。将产物在约35至40℃真空下干燥，得到所需产物cc-1a(>95％ee)。
对c-1a的酶法拆分——选择性水解
Figure BDA0003401491330001041
将化合物c-1a(50g，1当量)，戊二酸酐(42.5g，1.5当量)和DMAP(50mg，0.001当量)在300mL吡啶中的混合物在约60℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。随后将残余物溶于DCM(250mL)中，并用3×250mL0.2M HCl(水溶液)洗涤。将有机层蒸发至干。将残余物与300mL水一起搅拌，并用约300mL 2M NaOH溶液将pH调节至7.8。水层用DCM(3×70mL)洗涤。然后将水层用3N HCl(水溶液)酸化至pH 4，并用DCM(4×150mL和2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到无色油状物，其在静置时结晶。用戊烷(～100mL)研磨，随后过滤并在真空下干燥，得到外消旋的ee-1a。
将外消旋ee-1a(1.008g)悬浮于二异丙醚(10mL)中。向悬浮液中加入200mM磷酸钠缓冲液pH7(20mL)和Cal-B(0.2g)。将反应混合物在250rpm，30℃下震荡～100h(91.5小时后观察到>80％ee)。将反应混合物过滤，分离滤液层。将固体用DCM(2×10mL)洗涤。使用滤液萃取水层。水层用DCM(10mL)萃取第二次。合并的有机层用5％Na2CO3(2×20mL)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并在减压下蒸发挥发物，得到所需产物cc-1a。
f-1a的烯丙基胺化以形成g-1a
Figure BDA0003401491330001051
在约室温下将三苯基膦(0.37g，0.02当量)和Pd2(dba)3(0.32g，0.005当量)在脱气的THF(200mL)中混合约20分钟。加入f-1a(10g，1当量，单一对映异构体)，Cs2CO3(46g，2当量)和亚氨基二羧酸二叔丁酯(16.05g，1.05当量)，将混合物加热至50℃约18小时。将混合物冷却，加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层，有机相用2×乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法(0至40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。将分离的物质溶于MeTHF中，用5％的KOH水溶液洗涤，浓缩，并通过硅胶柱色谱(0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到所需产物g-1a。
g-1a的氢化以形成h-1a
Figure BDA0003401491330001052
g-1a(1.0g)和PtO2(0.008g)在异丙醇(10mL)中合并。将容器用H2气冲洗并在氢气气氛下在约室温下搅拌约18小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且不经进一步纯化用于随后的去保护中。
h-1a脱保护以形成N-1a
Figure BDA0003401491330001061
将乙酰氯(1.7mL，7eq)与异丙醇(5mL)合并，并在约室温下搅拌约15分钟，以在异丙醇中产生HCl。加入在异丙醇(2.5mL)中的粗原料h-1a，并用异丙醇(2.5mL)正向冲洗。约18小时后，将浆液冷却至约0℃，并通过过滤收集N-1a。1H NMR(CD3OD)证实所需产物被分离出。
本申请中引用的包括所有专利，专利申请和出版物的参考文献的每一个通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独地并入。此外，应当理解，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行一些改变或修改，并且这些等同物仍然在由本申请的所附权利要求限定的本公开的范围内。

Claims (242)

1.一种制备式I化合物的方法：
Figure FDA0003401491320000011
该方法根据如下总路线I进行：
Figure FDA0003401491320000012
其中所述方法包含如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应以生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应，生成G-1；
使G-1在适于合成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal为卤素，
n为1、2或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
各Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述烷基化甲酰胺缩醛选自N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲缩醛。
3.根据权利要求1的方法，其中所述烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Ra、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R1为-CH3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中E-1与M-1在选自金属氢化物、醇盐、双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱及其混合物的碱的存在下反应。
7.根据权利要求6的方法，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾，及其混合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述碱为甲醇钠。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R2为-CH3。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中F-1与至少一种选自有机酸、无机酸、有机羧酸及其混合物的酸反应。
11.根据权利要求10的方法，其中至少一种酸选自甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、丁酸、丙酸、苯甲酸及其混合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述至少一种酸是甲磺酸或乙酸。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种试剂选自溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚和三氟乙酸。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中L为–CH2-CH2-。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000031
17.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中N-1为盐或共晶体的形式。
18.根据权利要求17的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000041
19.根据权利要求17的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000042
Figure FDA0003401491320000043
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中N-1在溶液中。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中F-1和N-1的反应在碱的存在下发生，所述碱选自无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐及其混合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。
23.根据权利要求22的方法，其中所述碱为碳酸钾。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中各Hal独立地为-F或-Cl。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中n为3。
26.一种制备式I化合物的方法：
Figure FDA0003401491320000044
Figure FDA0003401491320000051
其根据如下的总路线II进行：
Figure FDA0003401491320000052
其中所述方法包括如下步骤：
使A-1与H-1在催化剂、碱和酰化试剂的存在下反应生成B-1；
使B-1与J-1在酸的存在下反应生成C-1；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述催化剂为亲核性含胺催化剂或亲核性含膦催化剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述催化剂为咪唑、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、三苯基膦或其混合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的方法，其中A-1与甲氧基乙酸在碱的存在下反应，所述碱选自胺碱、芳族胺碱、无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐及其混合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述碱为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂或其混合物。
32.根据权利要求26-31中任一项所述的方法，其中所述酰化试剂选自羧酸活化试剂、碳二亚胺衍生物及其混合物。
33.根据权利要求32中任一项所述的方法，其中所述酰化试剂选自特戊酰氯、羰基二咪唑、硫酰氯、草酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺，及其混合物。
34.根据权利要求33的方法，其中所述酰化试剂为特戊酰氯。
35.根据权利要求26-34中任一项所述的方法，其中B-1与J-1在酸的存在下反应，所述酸选自无机酸、有机酸、卤代有机酸及其混合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、全氟丙酸及其混合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
38.根据权利要求26-37中任一项所述的方法，其中J-1为盐或共晶体的形式。
39.根据权利要求26-38中任一项所述的方法，其中Hal为F。
40.根据权利要求26-39中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000071
41.根据权利要求26-39中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000072
42.根据权利要求26-39中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000081
43.根据权利要求26-42中任一项所述的方法，其中G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
44.根据权利要求43的方法，其中所述至少一种试剂选自溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
45.一种制备式I化合物的方法：
Figure FDA0003401491320000082
该方法根据如下总路线III进行：
Figure FDA0003401491320000091
其中所述方法包括如下步骤：
使B-1与Q-1反应生成BB-1；
使BB-1与J-1反应生成C-1；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、Rd、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
46.根据权利要求45的方法，其中Rd为-CH2CH3。
47.根据权利要求45或46的方法，其中J-1为盐或共晶体的形式。
48.根据权利要求45-47中任一项所述的方法，其中Hal为F。
49.根据权利要求45-48中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000101
50.根据权利要求45-48中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000102
51.根据权利要求45-48中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000103
52.根据权利要求45-51中任一项所述的方法，其中G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
53.根据权利要求52的方法，其中所述至少一种试剂选自溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
54.一种制备式I化合物的方法：
Figure FDA0003401491320000111
该方法根据如下总路线IV进行：
Figure FDA0003401491320000112
其中所述方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与M-1反应生成EE-1；
使EE-1与K-1反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸和N-1在碱的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
55.根据权利要求54的方法，其中G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
56.根据权利要求55的方法，其中所述至少一种试剂选自溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
57.一种制备式II化合物的方法：
Figure FDA0003401491320000121
该方法根据如下总路线V进行：
Figure FDA0003401491320000131
其中所述方法包括如下步骤：
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与碱反应生成式II化合物；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
58.根据权利要求57的方法，其中所述烷基化的甲酰胺缩醛选自N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲缩醛。
59.根据权利要求58的方法，其中所述烷基化甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。
60.根据权利要求57-59中任一项所述的方法，其中R1为C1-C4烷基。
61.根据权利要求60的方法，其中R1为-CH3。
62.根据权利要求57-61中任一项所述的方法，其中E-1与M-1在碱的存在下反应，所述碱选自无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐及其混合物。
63.根据权利要求62的方法，其中所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂及其混合物。
64.根据权利要求63的方法，其中所述碱为甲醇钠。
65.根据权利要求57-64中任一项所述的方法，其中R2为C1-C4烷基。
66.根据权利要求65的方法，其中R2为-CH3。
67.根据权利要求57-66中任一项所述的方法，其中F-1与碱反应生成式II化合物，所述碱选自氢氧化物碱、碳酸盐碱和它们的混合物。
68.根据权利要求67的方法，其中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或其混合物。
69.根据权利要求68的方法，其中所述碱为氢氧化锂。
70.一种制备式D-1化合物的方法，其根据如下路线：
Figure FDA0003401491320000151
其中该方法包括使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；以及
其中
Hal为卤素，
n为1、2或3，
Ra和Rb各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
71.根据权利要求70的方法，其中所述烷基化甲酰胺缩醛选自N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲缩醛。
72.根据权利要求71的方法，其中所述烷基化甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。
73.根据权利要求70-72中任一项所述的方法，其中Ra和Rb各自独立地为C1-C4烷基。
74.根据权利要求70-73中任一项所述的方法，其中各Hal独立地为-F或-Cl。
75.根据权利要求70-74中任一项所述的方法，其中n为3。
76.一种制备式E-1化合物的方法，该方法根据如下路线：
Figure FDA0003401491320000161
其中该方法包含使D-1与K-1反应以生成E-1的步骤，并且
其中
Hal为卤素，
n为1、2或3，
Ra、Rb和R1各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
77.根据权利要求76所述的方法，其中Ra、Rb和R1各自独立地为C1-C4烷基。
78.根据权利要求76或77的方法，其中R1为-CH3。
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法，其中各Hal独立地为-F或-Cl。
80.根据权利要求76-79中任一项所述的方法，其中n为3。
81.一种制备式F-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000162
其中所述方法包括使E-1与M-1在碱的存在下生成F-1；并且
其中
Hal为卤素，
n为1、2或3，
Ra、Rb、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
82.根据权利要求81的方法，其中Ra、Rb、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
83.根据权利要求81或82的方法，其中R1为-CH3。
84.根据权利要求81-83中任一项所述的方法，其中E-1与M-1在碱的存在下反应，所述碱选自金属氢化物、醇盐、双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱及其混合物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾，及其混合物。
86.根据权利要求85的方法，其中所述碱为甲醇钠。
87.根据权利要求81-86中任一项所述的方法，其中R2为-CH3。
88.根据权利要求81-87中任一项所述的方法，其中各Hal独立地为-F或-Cl。
89.根据权利要求81-88中任一项所述的方法，其中n为3。
90.一种制备式G-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000181
其中该方法包括使F-1与至少一种酸和N-1或其盐或共晶体在碱的存在下反应以生成G-1；
其中
Hal为卤素，
n为1、2或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
91.根据权利要求90的方法，其中Ra、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
92.根据权利要求90或91的方法，其中R1为-CH3。
93.根据权利要求90-92中任一项所述的方法，其中R2为-CH3。
94.根据权利要求90-93中任一项所述的方法，其中F-1与至少一种酸反应，所述酸选自有机酸、无机酸、有机羧酸及其混合物。
95.根据权利要求94的方法，其中至少一种酸选自甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、丁酸、丙酸、苯甲酸及其混合物。
96.根据权利要求95的方法，其中所述至少一种酸为甲磺酸和乙酸。
97.根据权利要求90-96中任一项所述的方法，其中L为-CH2-CH2-。
98.根据权利要求90-97中任一项所述的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000191
99.根据权利要求90-97中任一项所述的方法，其中N-1为盐或共晶体的形式。
100.根据权利要求99的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000192
101.根据权利要求99的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000193
Figure FDA0003401491320000194
102.根据权利要求90-99中任一项所述的方法，其中N-1在溶液中。
103.根据权利要求90-102中任一项所述的方法，其中F-1和N-1的反应在碱的存在下发生，所述碱选自无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐及其混合物。
104.根据权利要求103的方法，其中所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠和叔丁醇锂。
105.根据权利要求104的方法，其中所述碱为碳酸钾。
106.根据权利要求90-105中任一项所述的方法，其中各Hal独立地为-F或-Cl。
107.根据权利要求90-106中任一项所述的方法，其中n为3。
108.一种制备式I化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000201
其中该方法包括使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应：
其中
Hal为卤素，
n为1、2或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
109.根据权利要求108的方法，其中Ra为C1-C4烷基。
110.根据权利要求108或109的方法，其中G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
111.根据权利要求110的方法，其中所述至少一种试剂选自溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
112.根据权利要求108至111中任一项所述的方法，其中L为-CH2-CH2-。
113.根据权利要求108-112中任一项所述的方法，其中各Hal独立地为-F或-Cl。
114.根据权利要求108-113中任一项所述的方法，其中n为3。
115.制备式B-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000211
其中所述方法包括使A-1与H-1在催化剂、碱、和酰化试剂的存在下反应生成B-1，并且其中Ra为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
116.根据权利要求115的方法，其中所述催化剂为亲核性含胺催化剂或亲核性含膦催化剂。
117.根据权利要求116的方法，其中所述催化剂为咪唑、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、三苯基膦或其混合物。
118.根据权利要求117的方法，其中所述催化剂为4-二甲基氨基吡啶。
119.根据权利要求115-118中任一项所述的方法，其中A-1与甲氧基乙酸在碱的存在下反应，所述碱选自胺碱、芳族胺碱、无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐及其混合物。
120.根据权利要求119的方法，其中所述碱为三乙胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺、奎宁环、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂或其混合物。
121.根据权利要求115-120中任一项所述的方法，其中所述酰化试剂选自羧酸活化试剂、碳二亚胺衍生物及其混合物。
122.根据权利要求121的方法，其中所述酰化试剂选自特戊酰氯、羰基二咪唑、硫酰氯、草酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺，及其混合物。
123.根据权利要求122的方法，其中所述酰化试剂为特戊酰氯。
124.一种制备式C-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000221
其中所述方法包括使B-1的游离酸与一至五当量的J-1反应；并且
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
125.根据权利要求124的方法，其中B-1与J-1在酸的存在下反应，所述酸选自无机酸、有机酸、卤代有机酸及其混合物。
126.根据权利要求125的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、全氟丙酸及其混合物。
127.根据权利要求126的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
128.根据权利要求124-127中任一项所述的方法，其中J-1为盐或共晶体的形式。
129.根据权利要求124-128中任一项所述的方法，其中Hal为F。
130.根据权利要求124-129中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000231
131.根据权利要求124-129中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000232
132.根据权利要求124-129中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000233
133.一种制备式BB-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000234
其中该方法包括使B-1与Q-1反应以生成BB-1，以及
其中Ra和Rb各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
134.根据权利要求133的方法，其中Rd为CH2CH3。
135.一种制备式C-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000241
其中该方法包括使BB-1与J-1反应以生成C-1，以及
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra和Rd各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
136.根据权利要求135的方法，其中Hal为F。
137.根据权利要求135或136的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000242
138.根据权利要求135或136的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000243
139.根据权利要求135或136的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000244
140.一种制备式EE-1化合物的方法，
Figure FDA0003401491320000251
其中该方法包括使D-1与M-1反应以生成EE-1；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra、Rb和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
141.一种制备式F-1化合物的方法，
Figure FDA0003401491320000252
其中该方法包括使EE-1与K-1反应以生成F-1；
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
142.一种制备式II化合物的方法，
Figure FDA0003401491320000261
其中所述方法包括使F-1与碱反应以生成式II化合物，
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
143.根据权利要求142的方法，其中使F-1与碱反应生成式II化合物，所述碱选自羟基碱、碳酸盐碱和它们的混合物。
144.根据权利要求143的方法，其中所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或其混合物。
145.根据权利要求144的方法，其中所述碱为氢氧化锂。
146.一种制备式B-1·J-1的盐的方法：
Figure FDA0003401491320000262
其中所述方法包括将B-1的游离酸溶解，并加入一当量的J-1，
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
147.一种制备式C-1化合物的方法，
Figure FDA0003401491320000271
其中所述方法包括使式B-1·J-1的盐与约0.1至1当量的合适的酸反应，并且
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
Ra为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
148.具有如下结构的化合物：
Figure FDA0003401491320000272
Figure FDA0003401491320000281
Figure FDA0003401491320000282
其盐或其共晶体，
其中
Hal是卤素，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、Rd、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
149.根据权利要求148的化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003401491320000283
150.根据权利要求148的化合物，具有如下结构：
Figure FDA0003401491320000284
151.根据权利要求148的化合物，具有如下结构：
Figure FDA0003401491320000291
152.具有如下结构的化合物：
Figure FDA0003401491320000292
Figure FDA0003401491320000293
或其盐或共晶体。
153.具有如下结构的化合物：
Figure FDA0003401491320000294
154.一种制备式I化合物的方法：
Figure FDA0003401491320000301
该方法根据如下总路线VI进行：
Figure FDA0003401491320000302
其中所述方法包括如下步骤：
使B-1·J-1在适于生成C-1的条件下反应；
使C-1与烷基化甲酰胺缩醛反应生成D-1；
使D-1与K-1反应生成E-1；
使E-1与M-1在碱的存在下反应生成F-1；
使F-1与至少一种酸反应生成FF-1；
使FF-1与N-1或其盐或共晶体在添加剂的存在下反应生成G-1；
使G-1在适合于生成式I化合物的条件下反应；
其中
Hal是卤素，其可以相同或不同，
n是1、2或3，
L是-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
Rc各自独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基，或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，
Rb各自独立地为(C1-C4)烷基。
155.根据权利要求154的方法，其中B-1·J-1在酸的存在下反应。
156.根据权利要求155的方法，其中所述酸选自无机酸、有机酸、卤代有机酸、路易斯酸及其混合物。
157.根据权利要求155-156中任一项所述的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、全氟丙酸、二氯乙酸、氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化锌、溴化镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪，及其混合物。
158.根据权利要求155-157中任一项所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
159.根据权利要求154的方法，其中所述的烷基化甲酰胺缩醛选自选自N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙缩醛、N,N-二乙基甲酰胺二甲缩醛和N,N-二异丙基甲酰胺二甲缩醛。
160.根据权利要求154-159中任一项所述的方法，其中所述烷基化甲酰胺缩醛是N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。
161.根据权利要求154-160中任一项所述的方法，其中C-1与烷基化甲酰胺缩醛在酸的存在下反应。
162.根据权利要求161的方法，其中所述酸选自三氟乙酸、甲酸、乙酸、硫酸三氟乙酸、三氯乙酸和全氟丙酸。
163.根据权利要求161-162中任一项所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。
164.根据权利要求154-163中任一项所述的方法，其中K-1选自氨基乙醛二乙缩醛、氨基乙醛二丙缩醛、氨基乙醛二甲缩醛和氨基乙醛二丁缩醛。
165.根据权利要求154-164中任一项所述的方法，其中K-1为氨基乙醛二甲缩醛。
166.根据权利要求154-165中任一项所述的方法，其中M-1选自草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯和草酸二丁酯。
167.根据权利要求154-166中任一项所述的方法，其中M-1为草酸二甲酯。
168.根据权利要求154-167中任一项所述的方法，其中E-1与M-1在碱的存在下反应，所述碱选自金属氢化物、醇盐、无机碳酸盐、双(三烷基甲硅烷基)氨化物碱及其混合物。
169.根据权利要求168的方法，其中所述碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及其混合物。
170.根据权利要求168至169中任一项所述的方法，其中所述碱是甲醇钠。
171.根据权利要求154至170中任一项所述的方法，其中F-1与至少一种酸反应，所述酸选自有机酸，无机酸，有机羧酸及其混合物。
172.根据权利要求171的方法，其中至少一种酸选自甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、丁酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸及其混合物。
173.根据权利要求171至172中任一项所述的方法，其中所述至少一种酸是对甲苯磺酸。
174.根据权利要求154至173中任一项所述的方法，其中L为-CH2-CH2-。
175.根据权利要求154至174中任一项所述的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000331
176.根据权利要求154至175中任一项所述的方法，其中N-1为盐或共晶体的形式。
177.根据权利要求176的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000332
178.根据权利要求154至177中任一项所述的方法，其中N-1在溶液中。
179.根据权利要求154至178中任一项所述的方法，其中所述添加剂选自羧酸盐、无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐、水清除剂及其混合物。
180.根据权利要求154至179中任一项的方法，其中所述添加剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂、丙酸钠、丙酸钾、分子筛、原乙酸三甲酯、乙酸钾、乙酸钠、乙酸锂和原甲酸三甲酯。
181.根据权利要求154至180中任一项所述的方法，其中所述添加剂是乙酸钾。
182.根据权利要求154至181中任一项所述的方法，其中G-1与至少一种选自金属盐、路易斯酸、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、三氟乙酸及其组合的试剂反应。
183.权利要求182的方法，其中至少一种试剂选自溴化镁、氯化锂、溴化锂、碘化锂、三氯化铝、三溴化铝、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇钠、六甲基二硅氧烷钠、钯、三氟化硼二乙醚合物和三氟乙酸。
184.根据权利要求182至183中任一项所述的方法，其中所述至少一种试剂是溴化镁。
185.根据权利要求154至184中任一项所述的方法，其中Ra、Rb、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
186.根据权利要求154至185中任一项所述的方法，其中R2为-CH3。
187.根据权利要求154至186中任一项所述的方法，其中R1为-CH3。
188.根据权利要求154至187中任一项所述的方法，其中Ra为-CH3。
189.根据权利要求154至188中任一项所述的方法，其中Rb为-CH3。
190.根据权利要求154至189中任一项所述的方法，其中Hal各自独立地为-F或-Cl。
191.根据权利要求154至190中任一项所述的方法，其中Hal为F。
192.根据权利要求154至191中任一项所述的方法，其中n为3。
193.根据权利要求154至192中任一项所述的方法，其中J-1为
Figure FDA0003401491320000351
194.一种制备式C-1化合物的方法，
Figure FDA0003401491320000352
其中该方法包括使式B-1·J-1的化合物与约0.1至1当量的合适的酸反应，并且
其中
Hal为卤素，其可以是相同或不同的，
n为1、2或3，
Ra为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
195.根据权利要求194的方法，其中所述酸选自无机酸、有机酸、卤代有机酸、路易斯酸及其混合物。
196.权利要求194至195中任一项的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、全氟丙酸、二氯乙酸、氯乙酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化锌、溴化镁、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪及其混合物。
197.根据权利要求194至196中任一项所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
198.一种制备式FF-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000361
其中所述方法包括使F-1与至少一种酸反应生成FF-1；
其中
Hal为卤素，其可以是相同或不同的，
n为1、2或3，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
199.权利要求198的方法，其中F-1与至少一种选自有机酸、无机酸、有机羧酸及其混合物的酸反应。
200.根据权利要求198至199中任一项所述的方法，其中所述至少一种酸选自甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、丁酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸及其混合物。
201.根据权利要求198至200中任一项所述的方法，其中所述至少一种酸是对甲苯磺酸。
202.根据权利要求198至201中任一项所述的方法，其中Ra、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
203.根据权利要求198至202中任一项所述的方法，其中R1为-CH3。
204.根据权利要求198至203中任一项所述的方法，其中R2为-CH3。
205.根据权利要求198至204中任一项所述的方法，其中Hal各自独立地为-F或-Cl。
206.根据权利要求198至205中任一项所述的方法，其中n为3。
207.一种制备式G-1化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000371
其中所述方法包括使FF-1与至少一种添加剂和N-1或其盐或共晶体反应，生成G-1；
其中
Hal为卤素，其可以是相同或不同的，
n为1、2或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
208.根据权利要求207的方法，其中L为-CH2-CH2-。
209.根据权利要求207或208的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000381
210.根据权利要求207至209中任一项所述的方法，其中N-1为盐或共晶体。
211.根据权利要求207、208和210中任一项所述的方法，其中N-1为
Figure FDA0003401491320000382
212.根据权利要求207至211中任一项所述的方法，其中N-1在溶液中。
213.根据权利要求207至212中任一项所述的方法，其中所述添加剂选自羧酸盐、无机碳酸盐、金属氢化物、醇盐、水清除剂及其混合物。
214.根据权利要求207至213中任一项的方法，其中所述添加剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇钾、叔戊醇钠、叔丁醇锂、丙酸钠、丙酸钾、分子筛、原乙酸三甲酯、乙酸钾、乙酸钠、乙酸锂和原甲酸三甲酯。
215.根据权利要求207至214中任一项所述的方法，其中所述添加剂为乙酸钾。
216.根据权利要求207至215中任一项所述的方法，其中Ra、R1和R2各自独立地为C1-C4烷基。
217.根据权利要求207至216中任一项所述的方法，其中R1为-CH3。
218.根据权利要求207至217中任一项所述的方法，其中R2为-CH3。
219.根据权利要求207至218中任一项所述的方法，其中Hal各自独立地为-F或-Cl。
220.根据权利要求207至219中任一项所述的方法，其中n为3。
221.一种制备式N-1x化合物的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000391
其中所述方法包括如下步骤：
使g-1x反应生成h-1x；以及
使h-1x反应生成N-1x。
222.根据权利要求221的方法，其中所述方法还包括如下步骤：
Figure FDA0003401491320000392
使f-1x反应生成g-1x。
223.根据权利要求221至222中任一项所述的方法，其中g-1x在催化剂和氢源的存在下氢化，生成h-1x。
224.权利要求223的方法，其中所述催化剂选自Pd/C、PtO2、阮内镍、RhCl(PPh3)3、Nyori催化剂和Crabtree催化剂。
225.根据权利要求223至224中任一项所述的方法，其中所述催化剂是PtO2。
226.根据权利要求223至225中任一项所述的方法，其中所述氢源是氢气。
227.权利要求221至226中任一项所述的方法，其中h-1x与酸反应产生N-1x。
228.权利要求227的方法，其中所述酸是盐酸。
229.一种从外消旋的c-1a制备对映异构体富集的cc-1a的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000401
其中所述方法包括如下步骤：
使外消旋c-1a与酰基供体和酶反应，得到cc-1b和e-1；
从cc-1b中分离e-1；和
水解e-1生成cc-1a；
其中，Rx为(C1-C6)烷基-Ry，Ry选自H、CN、-NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、–C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、–SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1；并且
Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基。
230.根据权利要求229的方法，其中所述酰基供体选自戊二酸酐、乙酸酐、乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸4-氯苯酯和甲氧基乙酸乙酯。
231.权利要求229或230中任一项的方法，其中所述酰基供体是戊二酸酐。
232.权利要求229至231中任一项的方法，其中所述酶是选自CAL-B、CAL-A、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML的脂肪酶。
233.权利要求229至232中任一项的方法，其中所述酶是CAL-B脂肪酶。
234.一种由外消旋c-1a制备对映异构体富集的cc-1a的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000411
其中所述方法包括以下步骤：
使外消旋c-1a与酰基供体反应，生成外消旋的ee-1；
使外消旋ee-1与酶反应生成e-2和cc-1a；和
分离cc-1a；
其中，Rx为(C1-C6)烷基-Ry，Ry选自H、CN、-NRz1Rz2、C(O)Rz1、–C(O)ORz1、–C(O)NRz1Rz2、–OC(O)NRz1Rz2、–NRz1C(O)Rz2、–NRz1C(O)NRz2、–NRz1C(O)ORz2、–SRz1、–S(O)1-2Rz1、–S(O)2NRz1Rz2、–NRz1S(O)2Rz2、NRz1S(O)2Rz2和ORz1；并且
Rz1和Rz2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、3至12元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基。
235.权利要求234的方法，其中所述酰基供体是戊二酸酐。
236.权利要求234至235中任一项的方法，其中所述酶是CAL-B脂肪酶。
237.一种从外消旋的c-1a制备对映异构体富集的dd-1的方法，其根据如下路线进行：
Figure FDA0003401491320000421
其中所述方法包括以下步骤：
使外消旋c-1a与手性酸反应，得到dd-1和dd-2；和
分离对映异构体dd-1。
238.权利要求237的方法，其中所述手性酸选自(S)-萘普生和-(+)-扁桃酸。
239.权利要求237至238中任一项的方法，其中分离dd-1包括从外消旋d-1选择性重结晶dd-1。
240.权利要求239的方法，其中所述重结晶发生在甲基乙基酮和水的混合物中。
241.化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003401491320000431
Figure FDA0003401491320000432
或其盐或共晶体，
其中
Hal为卤素，其可以是相同或不同的，
n为1、2或3，
L为-C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2-、-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-或-C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2C(Rc)2-，
各Rc独立地为氢、卤素、羟基或C1-C4烷基，
Ra、Rb、Rd、R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
242.化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003401491320000441
Figure FDA0003401491320000442
或其盐或共晶体。
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