TW202014400A - 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 - Google Patents

多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 Download PDF

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Abstract

本發明揭示製備式I化合物之方法，

Description

多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
本文揭示多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成方法。亦揭示多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成途徑中的中間物。
人類免疫不全病毒感染和相關疾病是一個全世界重要的公共健康問題。人類免疫不全病毒第1型(HIV-1)編碼有病毒複製所需的3種酶：逆轉錄酶、蛋白酶、和整合酶。雖然靶向逆轉錄酶和蛋白酶的藥物已經在全世界使用且已展現其效力，特別是在組合使用時，但是毒性和抗藥性菌株的發展限制了其實用性(Palella, et al.N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D.Nature (2001) 410:995-1001)。因此，對於可抑制HIV複製及當與其他藥物共同投服時可使PXR活化最小化的新穎藥物仍然有需求。
已經發現一些多環型胺甲醯基吡啶酮化合物具有抗病毒活性，如PCT/US2013/076367所揭示者。因而，對於此類化合物的合成途徑有需求。
發明總論
本發明係有關使用本文揭示的合成步驟之製備式I的多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之新穎合成方法。本發明亦有關此方法之一些特定的個別步驟及此方法中所用之特殊的個別中間物。本發明之一體系提供一種製備式I化合物之方法，
Figure 02_image006
另一體系提供一種製備式I化合物之方法，
Figure 02_image008
該方法係根據下列一般反應流程I：
Figure 02_image010
其中該方法包括下列步驟： 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1，或其鹽或共晶(co-crystal)，在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應； 其中 Hal是鹵素，其可相同或不同， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Ra 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，各個Ra 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
另一體系提供一種製備式I化合物之方法，
Figure 02_image012
該方法係根據下列一般反應流程II：
Figure 02_image014
其中該方法包括下列步驟： 令A-1與H-1在觸媒、鹼、和醯化劑的存在下反應以得B-1； 令B-1與J-1在酸的存在下反應以得C-1； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應； 其中 Hal是鹵素， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，Hal是鹵素，其可相同或不同。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，J-1是呈鹽或共晶形式。
在一些體系中，N-1是呈鹽或共晶形式。
另一體系提供一種製備式I化合物之方法，
Figure 02_image016
該方法係根據下列一般反應流程III：
Figure 02_image018
其中該方法包括下列步驟： 令B-1與Q-1反應以得BB-1 令BB-1與J-1反應以得C-1； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1，或其鹽或共晶，在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應； 其中 Hal是鹵素， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Ra 、Rb 、Rd 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，Hal是鹵素，其可相同或不同。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、Rd 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，J-1是呈鹽或共晶形式。
另一體系提供一種製備式I化合物之方法，
Figure 02_image020
該方法係根據下列一般反應流程IV：
Figure 02_image022
其中該方法包括下列步驟： 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與M-1反應以得EE-1； 令EE-1與K-1反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應； 其中 Hal是鹵素， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，Hal是鹵素，其可相同或不同。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，N-1是呈鹽或共晶形式。
另一體系提供一種製備式II化合物之方法，
Figure 02_image024
該方法係根據下列一般反應流程V：
Figure 02_image026
其中該方法包括下列步驟： 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與鹼反應以得式II化合物， 其中 Hal是鹵素， n是1、2、或3， 各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，Hal是鹵素，其可相同或不同。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
另一體系提供一種製備式I化合物之方法，
Figure 02_image028
該方法係根據下列一般反應流程VI：
Figure 02_image030
其中該方法包括下列步驟： 令B-1●J-1在適合於得到C-1的條件下反應； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸反應以得FF-1； 令FF-1與N-1，或其鹽或共晶，在添加劑的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應； 其中 Hal是鹵素，其可相同或不同， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Rb 獨立地為C1 -C4 烷基， 各個Ra 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
其他體系和特徵將於下文之體系的詳細描述中提出，且其部份將由所請求專利權利的發明之說明而明白或由其實際操作而了解。前述發明總論(發明內容)係為本文揭示的部份體系之簡單和一般概要，僅係用於提供讀者利益和便利，並且不意欲以任何方式限制下文申請專利範圍合法指定之範圍或對等物之範圍。
相關申請案之交叉參照
本發明請求2014年6月20日申請的美國專利臨時申請案No. 62/015,081之優先權和利益，其全部內容以引用方式併入本文。
下列說明中，提供一些特定的細節以使對各種體系有完整的了解。但是，熟悉此項技術之人士將明白即使沒有這些細節仍可進行本發明。須明白的是，以下數個體系之說明係為所請專利範圍的主體之範例，決無意用於將下文之申請專利範圍限制於所描述的特定體系。本文中所用的各個標題均僅是為了便利於說明，決無意於以任何方式限制申請專利範圍。在任一標題內所描述的體系均可與任何其他標題內所描述的體系組合。 定義
除非特別指明，整篇說明書和申請專利範圍中，用語“包括(comprise)”和其各種變體(例如“comprises”和“comprising”)均以開放和涵蓋式觀念解讀，即“包含，但不限於”。
字首例如“Cu-v ”或(Cu -Cv )表示隨後的基團具有u至v個碳原子。例如，“(C1 -C6 )烷基”表示烷基具有1至6個碳原子，(C6 -C10 )芳基(C1 -C6 )烷基表示該基團的芳基部份具有6至10個碳原子且該基團的烷基部份具有1至6個碳原子。
在整篇說明書中，用語“一個體系”或“一體系”意指與該體系有關的特定特徵、結構或特性係包含在本發明之至少一個體系中。因此，當用語“於一個體系中”或“於一體系中”出現整篇說明書的各處時並不表示均涉及相同的體系。此外，所述之特定特徵、結構或特性可於一或多個體系中以任何適合的方式組合。
“胺基”意指-NH2 基團。
“氰基”意指-CN基團。
“羥基”意指-OH基團。
“亞胺基”意指=NH取代基。
“硝基”意指-NO2 基團。
“酮基”意指=O取代基。
“硫酮基”意指=S取代基。
“BzOH”意指苯甲酸或
Figure 02_image032
。
“烷基”意指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈飽和烴鏈基團，具有1至12個碳原子(C1 -C12 烷基)、或1至8個碳原子(C1 -C8 烷基)、或1至6個碳原子(C1 -C6 烷基)、或1至4個碳原子(C1 -C4 烷基)，且其係以單鍵鍵結至分子的其他部位，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本文中特別指明，烷基可任意地經取代。
在一些體系中，“烷基”意指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈飽和烴鏈基團，具有1至12個碳原子(C1 -C12 烷基)、或1至8個碳原子(C1 -C8 烷基)、或1至6個碳原子(C1 -C6 烷基)、或1至4個碳原子(C1 -C4 烷基)，且其係以單鍵鍵結至分子的其他部位，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本文中特別指明，烷基可任意地經取代。
“烯基”意指由具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈衍生的任何基團。烯基基團包括，但不限於，乙烯基(ethenyl，vinyl)、丙烯基(烯丙基(allyl))、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等。除非特別指明，烯基具有2至約10個碳原子，例如2至10個碳原子，例如2至6個碳原子，例如2至4個碳原子。
“炔基”意指由具有至少一個碳-碳參鍵的直鏈或支鏈烴衍生的任何基團，包含具有一個參鍵和一個雙鍵的基團。炔基基團的範例包括，但不限於，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)、(E )-戊-3-烯-1-炔基等。除非特別指明，炔基基團具有2至約10個碳原子，例如2至10個碳原子，例如2至6個碳原子，例如2至4個碳原子。
“烷氧基”意指式-ORA 所示的基團，其中RA 是含有1至12個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子、或1至4個碳原子之如上所定義的烷基基團。除非本文中特別指明，烷氧基可任意地經取代。
“烷基胺基”意指式-NHRA 或-NRA RA 所示的基團，其中各個RA 獨立地為含有1至12個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子、或1至4個碳原子之如上所定義的烷基基團。除非本文中特別指明，烷基胺基可任意地經取代。
“烷硫基”意指式-SRA 所示的基團，其中RA 是含有1至12個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子、或1至4個碳原子之如上所定義的烷基基團。除非本文中特別指明，烷硫基可任意地經取代。
“芳基”意指包括氫和6至18個碳原子、或6至10個碳原子或6至8個碳原子之單環的烴環系統基團。芳基基團包括，但不限於，由苯衍生的芳基基團。除非本文中特別指明，用語“芳基”或字首“芳-”(例如於“芳烷基”中)意指包含任意地經取代的芳基基團。
“芳基烷基”(或為“芳烷基”)意指式-RB -RC 所示的基團，其中RB 是如上所定義的烷基基團，及RC 是一或多種如上所定義的芳基基團，例如， 苄基。芳基烷基基團包括，但不限於，由苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙烷-1-基、2-萘基甲基、苯基甲基苄基、1,2,3,4-四氫萘基等衍生的基團。芳基烷基基團包括6至約30個碳原子，例如烷基基團可包括1至約10個碳原子，及芳基基團可包括5至約20個碳原子。除非本文中特別指明，芳烷基可任意地經取代。
在一些體系中，“芳基烷基”(或為“芳烷基”)意指式-RB -RC 所示的基團，其中RB 是如上所定義的烷基基團，及RC 是一或多種如上所定義的芳基基團，例如， 苄基。芳基烷基基團包括，但不限於，由苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙烷-1-基、2-萘基甲基、苯基甲基苄基、1,2,3,4-四氫萘基等衍生的基團。芳基烷基基團包括6至約30個碳原子，例如烷基基團可包括1至約10個碳原子，及芳基基團可包括6至約20個碳原子。除非本文中特別指明，芳烷基可任意地經取代。
“環烷基”意指環狀烷基基團。環烷基基團可具有一或多個環狀的環，及包含稠合和橋接的基團。其範例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基等。除非本文中特別指明，碳環可任意地經取代。
“碳環狀的環”或“碳環”意指僅由碳和氫原子組成之安定的非芳族單環烴基團，具有3至15個碳原子，較佳具有3至10個碳原子，其為飽和或未飽和，且係以單鍵鍵結至分子的其他部位。單環基團包含，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基。除非本文中特別指明，碳環可任意地經取代。
“環烷基烷基”意指式-RB RD 所示的基團，其中RB 是如上所定義的烷基基團，及RD 是如上所定義的碳環基團。除非本文中特別指明，環烷基烷基可任意地經取代。
在一些體系中，“環烷基烷基”意指式-RB RD 所示的基團，其中RB 是如上所定義的烷基基團和RD 是如上所定義的碳環基團。除非本文中特別指明，環烷基烷基可任意地經取代。
“鹵基”或“鹵素”意指溴、氯、氟或碘。
“鹵烷基”意指經一或多個如上所定義的鹵基基團取代之如上所定義的烷基基團，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非本文中特別指明，鹵烷基可任意地經取代。
“雜環基”或“雜環的環”意指由2至12個碳原子和1至6個選自由氮、氧和硫組成的群組之雜原子組成的安定之3-至18-員非芳族環基團。在一些體系中，雜環基基團是3至12員非芳族環、或3至8員非芳族環、或3至6員非芳族環。在一些體系中，雜環基基團含有1至4個雜原子、或1至3個雜原子、或1至2個雜原子、或1個雜原子。在本文揭示的體系中，雜環基基團是單環的環系統；及雜環基基團可部份或完全飽和。所述雜環基基團的範例包括，但不限於，二氧雜環戊烷(dioxolanyl)、噻吩基、[1,3]二噻烷、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、2-酮基哌嗪基、2-酮基哌啶基、2-酮基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三硫雜環己烷基(trithianyl)、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-酮基-硫代嗎啉基、和1,1-二酮基-硫代嗎啉基。除非本文中特別指明，雜環基可任意地經取代。
在一些體系中，“雜環基”或“雜環的環”意指由3至17個碳原子和1至6個選自由氮、氧和硫組成的群組之雜原子組成的安定之4-至18-員非芳族環基團。在一些體系中，雜環基基團是4至12員非芳族環、或4至8員非芳族環、或4至6員非芳族環。在一些體系中，雜環基基團含有1至4個雜原子、或1至3個雜原子、或1至2個雜原子、或1個雜原子。除非本文中特別指明，雜環基可任意地經取代。
“N -雜環基”意指含有至少一個氮之如上所定義的雜環基基團，且該雜環基基團是經由雜環基基團中的氮原子而連接至分子的其他部位。除非本文中特別指明，N -雜環基可任意地經取代。
“雜環基烷基”意指式-RB RE 所示的基團，其中RB 是如上所定義的烷基基團，及RE 是如上所定義的雜環基基團，及當雜環基是含氮的雜環基，則該雜環基可以氮原子連接至烷基基團。除非本文中特別指明，雜環基烷基可任意地經取代。
“雜芳基”意指一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地經相同或不同之選自由氮、氧和硫組成的群組之雜原子取代的芳基基團。除非特別指明，雜芳基基團具有5至約20個碳原子，例如5至18個碳原子，例如5至14個碳原子，例如5至10個碳原子。雜芳基基團具有1至6個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。除非本文中特別指明，雜芳基可任意地經取代。
在一些體系中，“雜芳基”意指一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地經相同或不同之選自由氮、氧和硫組成的群組之雜原子取代的芳基基團。雜芳基基團包括，但不限於，由下列衍生的基團：呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑等。除非特別指明，雜芳基基團具有5至約20個碳原子，例如5至18個碳原子，例如5至14個碳原子，例如5至10個碳原子。雜芳基基團具有1至6個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。除非本文中特別指明，雜芳基可任意地經取代。
“N -雜芳基”意指含有至少一個氮之如上所定義的雜芳基基團，且該雜芳基基團是經由雜芳基基團中的氮原子而連接至分子的其他部位。除非本文中特別指明，N -雜芳基可任意地經取代。
“雜芳基烷基”意指式-RB RF 所示的基團，其中RB 是如上所定義的烷基基團，及RF 是如上所定義的雜芳基基團。除非本文中特別指明，雜芳基烷基可任意地經取代。
“經取代”乙辭在本文中意指上述基團(即，烷基、伸烷基、烷氧基、烷基胺基、烷硫基、芳基、芳烷基、碳環、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N -雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N -雜芳基和/或雜芳基烷基)中任一者之至少一個氫原子被連結至非氫原子的鍵取代，所述之非氫原子是例如(但不限於)：例如F、Cl、Br、和I的鹵素原子；例如羥基基團、烷氧基基團、和酯基團的基團中之氧原子；例如硫醇基團、烷硫基基團、碸基團、磺醯基基團、和亞碸基團的基團中之硫原子；例如胺、醯胺、烷胺、二烷胺、芳胺、烷芳胺、二芳胺、N-氧化物、醯亞胺、和烯胺的基團中之氮原子；例如三烷基矽基基團、二烷基芳基矽基基團、烷基二芳基矽基基團、和三芳基矽基基團的基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。“經取代”亦意指上述基團中任一者之一或多個氫原子被更高級的鍵(例如雙鍵或參鍵)取代而連結至雜原子，例如酮基、羰基、羧基、和酯的基團中之氧；和例如亞胺、肟、腙、和腈的基團中之氮。例如，“經取代”包含上述基團中任一者之一或多個氫原子被下列取代者：-NRG RH 、-NRG C(=O)RH 、-NRG C(=O)NRG RH 、-NRG C(=O)ORH 、-NRG C(=NRg )NRG RH 、-NRG SO2 RH 、-OC(=O)NRG RH 、-ORG 、-SRG 、-SORG 、-SO2 RG 、-OSO2 RG 、-SO2 ORG 、=NSO2 RG 、和-SO2 NRG RH 。“經取代”亦意指上述基團中任一者之一或多個氫原子被下列取代者：-C(=O)RG 、-C(=O)ORG 、-C(=O)NRG RH 、-CH2 SO2 RG 、-CH2 SO2 NRG RH 。上文中，RG 和RH 是相同或不同且獨立地為氫、烷基、烷氧基、烷基胺基、烷硫基、芳基、芳烷基、碳環、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N -雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N -雜芳基和/或雜芳基烷基。“經取代”進一步意指上述基團中任一者之一或多個氫原子被一鍵取代而連結至胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、酮基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基胺基、烷硫基、芳基、芳烷基、碳環、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N -雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N -雜芳基和/或雜芳基烷基基團。此外，上述取代基中任一者亦可任意地經一或多個上述取代基取代。
“烷基化的甲醯胺縮醛”乙辭在本文中係指下式所示的化合物：
Figure 02_image034
其中各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基，Rv1 和Rv2 獨立地為(C1 -C6 )烷基，或Rv1 和Rv2 和與其相連的原子一起形成5至10員雜環基。
“烷基化的甲醯胺縮醛”包含，但不限於N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N ,N -二乙基甲醯胺二甲基縮醛、和N ,N -二異丙基甲醯胺二甲基縮醛。
“醯基供劑”乙辭在本文中係指將基團-CO-Rx 轉移至另一個分子之反應性化合物，其中Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由下列組成的群組：H、CN、-NRz1 Rz2 、C(O)Rz1 、-C(O)ORz1 、-C(O)NRz1 Rz2 、 -OC(O)NRz1 Rz2 、-NRz1 C(O)Rz2 、-NRz1 C(O)NRz2 、-NRz1 C(O)ORz2 、-SRz1 、-S(O)1-2 Rz1 、-S(O)2 NRz1 Rz2 、-NRz1 S(O)2 Rz2 、NRz1 S(O)2 Rz2 、和ORz1 。Rz1 和Rz2 是獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 雜烷基、C3-10 環烷基、3至12員雜環基、C6-10 芳基和5至10員雜芳基。在一些體系中，Ry 是H。在一些體系中，Rz1 和Rz2 是獨立地選自由H和C1-6 烷基所組成的群組。醯基供劑包含，但不限於，酸酐類、酯類和醯氯類，例如琥珀酸酐、戊二酸酐、乙酸酐、乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸4-氯苯酯、甲氧基乙酸乙酯、乙醯氯和苯甲醯氯。
熟悉此項技術之人士將由此說明書(特別是由反應流程I、II、III、V和VI)明白化合物E-1可以E或Z構型或E和Z構型的混合物之形式存在。因此，在一些體系中，化合物E-1可為E或Z構型、或其混合物。在一些體系中，化合物E-1是呈E構型。在一些體系中，化合物E-1是呈Z構型。在一些體系中，化合物E-1是呈Z和E構型的混合物。
Figure 02_image036
熟悉此項技術之人士將由此說明書明白化合物B-1●J-1是下式所示的鹽：
Figure 02_image038
。
“保護基”乙辭在本文中係指先前技術中已知之在合成步驟中用以保護反應性基團(包含，但不限於，羥基和胺基基團)以對抗非所欲的反應之活性化學基團。經保護基保護的羥基和胺基基團乙辭在本文中係分別稱為“經保護的羥基基團”和“經保護的胺基基團”。保護基通常是選擇性和/或無關地(orthogonally)使用以在其他反應性位置反應時保護所欲的位置，且接著可移除以留下未經保護的基團之形式或是可用於進一步的反應。先前技術中已知之保護基大致揭示於Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)。通常，基團係經保護或以對修飾母體分子的其他部位的反應為惰性之前驅物的形式存在，以供在適當的時機轉換成其最終基團。其他代表性的保護基或前驅物基團揭示於Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72。“羥基保護基”的範例包括，但不限於，三級丁基、三級丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基矽基乙基、對氯苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、2,6-二氯苄基、二苯基-甲基、對硝基苄基、三苯基甲基、三甲基矽基、三乙基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苯基矽基、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、特戊酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、9-茀基甲基碳酸酯、三氟甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。“胺基保護基”的範例包括，但不限於，胺基甲酸酯-保護基，例如2-三甲基矽基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三級丁氧基羰基(BOC)、烯丙氧羰基(Alloc)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)、和苄氧羰基(Cbz)；醯胺保護基，例如甲醯基、乙醯基、三鹵基乙醯基、苯甲醯基、和硝基苯基乙醯基；磺醯胺-保護基，例如2-硝基苯磺醯基；及亞胺和環狀醯亞胺保護基，例如酞醯亞胺基和二硫雜琥珀醯基(dithiasuccinoyl)。
本文中，本發明亦涵蓋其中一或多個原子被具有不同的原子量或質量數的原子所取代之經同位素標記之所有藥學上可接受的式I化合物和式II化合物。可導入本發明化合物的同位素之範例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，例如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I、和125 I。這些放射標記的化合物可藉由描述，例如，作用的位置或模式、或與藥理上重要的作用位置的結合親和力之特徵的方式，而有利於檢測或測量化合物的效力。一些經同位素標記之式I化合物和式II化合物，例如，導入放射活性同位素者，可用於藥物和/或受質組織分佈研究。放射活性同位素氚，即3 H，和碳-14，即14 C，特別可用於此目的，基於其容易導入和現成可用的檢測裝置之觀點。
以較重的同位素(例如氘，即2 H)取代可由其較高的代謝安定性而得到一些治療上的利益。例如，可提高活體內半生期或可降低劑量需求。因此，較重的同位素在一些情況可能是較佳的。
以正子放射性同位素(例如11 C、18 F、15 O和13 N)取代可有利於正子發射斷層掃描術(PET)研究以檢查受質受體佔有率(occupancy)。經同位素標記之式I化合物和式II化合物通常可藉由熟悉此項技術之人士習知的慣用技術或利用與下文實施例揭示內容類似的方法使用適合之經同位素標記的試劑取代先前使用之未經同位素標記的試劑而製備。
本文中，本發明亦涵蓋本發明化合物之活體內代謝產物。這些產物可經由，例如，所投服的化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等作用而形成，主要是由於酶催化過程。因此，本發明包括藉由投服本發明化合物至哺乳動物一段足以得到其代謝產物的時間而得的化合物。所述的產物通常是藉由下列而鑑別：將可偵測劑量之本文體系中所揭示之經放射標記的化合物投服至動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或至人類，經過一段足以產生代謝的時間，及由尿液、血液或其他生物樣品中單離出其轉換產物。
“安定化合物”和“安定結構”意指足夠強健可以存活至由反應混合物單離出有利的純度，且調配成有效的治療劑之化合物。
“路易士酸”意指可接受非鍵結電子對之基團，即，電子對受體。路易士酸可與路易士鹼反應，藉由共用由路易士鹼提供的電子對而以形成路易士加合物。
“哺乳動物”包含人類以及馴養動物(例如實驗室動物和家庭寵物，例如，貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)和非馴養動物(例如野生動物等)。
“任意的”或“任意地”意指接著描述的事件或事情可能發生或不發生，且該用語包括該事件或事情發生的情況或不發生的情況。例如，“任意經取代的芳基”意指芳基基團可經取代或可未經取代，且該用語同時包含經取代的芳基基團和無取代基的芳基基團二種情況。
“藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑”無限制地包含美國食品藥物管理局認可及接受之可用於人類或馴養動物之任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/色料、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“藥學上可接受的鹽”意指藥學上可接受且具有所欲之母體化合物的藥理活性或可轉換成具有該藥理活性的形式之化合物的鹽。本文揭示的化合物之“藥學上可接受的鹽”的範例包含由適合的鹼(例如鹼金屬(例如，鈉)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨和NX4 + (其中X 是C1 -C4 烷基)衍生的鹽。具有氮原子或胺基基團的化合物之藥學上可接受的鹽包含例如下列酸的鹽：有機羧酸，例如乙酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸、琥珀酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、和三甲基乙酸；有機磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸；及無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和胺磺酸。具有羥基基團的化合物之藥學上可接受的鹽包含該化合物的陰離子與適合的陽離子(例如Na+ 和NX4 + (其中X獨立地選自H或C1 -C4 烷基基團)之組合。藥學上可接受的鹽亦包含當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子)取代；或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺等)配位時所形成的鹽。此定義亦包含銨鹽和經取代或四級化的銨鹽。藥學上可接受的鹽之非限定性的代表範例可見於S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy, R.Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), p. 732, Table 38-5，二者內容均以引用方式併入本文。
對於治療用途，本文化合物的活性成份之鹽將通常為藥學上可接受的，即其將為由生理上可接受的酸或鹼衍生的鹽。然而，不是藥學上可接受的酸或鹼所形成的鹽亦可用於，例如，製備或純化式I化合物、式II化合物或任何文中所述的化合物。不論是否由生理上可接受的酸或鹼所衍生得到，所有鹼均是在本發明的範圍內。
金屬鹽意指其中陽離子是金屬的鹽，例如當化合物中存在的酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子)取代；或金屬離子與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺，N-甲基還原葡糖胺等)配位時所形成的鹽。
金屬可為鹼金屬、鹼土金屬、過渡金屬、或主族金屬。適合的金屬之非限定性範例包含鋰、鈉、鉀、銫、鈰、鎂、錳、鐵、鈣、鍶、鈷、鈦、鋁、銅、鎘、和鋅。
適合的金屬鹽之非限定性範例包含鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、鈰鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鈣鹽、鍶鹽、鈷鹽、鈦鹽、鋁鹽、銅鹽、鎘鹽、和鋅鹽。
此外，鹽可由一些有機酸和無機酸(例如HCl、HBr、H2 SO4 、H3 PO4 或有機磺酸)加成至鹼性中心(通常是胺)而形成。
最後，須明白的是，本文中之組成物包括本文揭示的化合物之未離子化的形式、或其兩性離子的形式，以及其與化學計量的水形成的水合物形式。
通常結晶產生本文之體系揭示的化合物之溶劑合物。本文中，“溶劑合物”用語意指包含一或多個本文揭示的化合物與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，此時溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物(包含單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等)以及對應的溶劑合物之形式存在。本文揭示的化合物可為真正的溶劑合物，然而在其他情況中，本文揭示的化合物可只含有不定量的水，或可含有水與一些不定量溶劑之混合物。
“藥學組成物”意指包括本文揭示的化合物和先前技術中一般接受之可將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如，人類)之介質的調合物。所述的介質包含所有藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
“有效量”或“治療有效量”意指本發明化合物，當投服至需要的患者時，足以針對本發明化合物可產生效用的疾病狀態、病況或失調症產生治療效果之化合物的用量。此用量將足以誘發出研究人員或臨床醫師所尋求之組織系統或患者的生物或醫療反應。構成治療有效量之本發明化合物的用量將依據例如下列因素而變化：化合物和其生物活性、投服的組成物、投服時間、投服途徑、化合物代謝速率、治療持續期間、待治療的疾病狀態或失調症之類型和其嚴重程度、與本文揭示的化合物組合使用或恰巧一起使用的藥物、及患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別和飲食。此治療有效量可由熟悉此項技術之人士依據其本身的知識、先前技術、及本文內容依照慣用方法而決定。
本文中，“治療”乙辭意指投服本發明化合物或組成物以減緩或消除HIV感染的症狀和/或減少患者體中的病毒量。“治療”乙辭亦涵蓋在個體暴露於病毒之後但在疾病症狀出現之前和/或在血液中檢測出病毒之前，投服本發明化合物或組成物以防止疾病症狀出現和/或防止血液中的病毒達到可偵測量，及藉由在分娩前投服至母親及在出生後頭幾天內投服至嬰兒之方式，投服本發明化合物或組成物以防止由母親垂直傳染HIV至嬰兒。
本文中，“抗病毒劑”乙辭意指有效抑制人體內病毒的生成和/或複製之試劑(化合物或生物劑)，包含，但不限於，可干擾人體內病毒的生成和/或複製所必須之宿主或病毒的機制之試劑。
本文中，“HIV複製的抑制劑”乙辭意指可於試管內、活體外或活體內減少或消除HIV於宿主細胞內複製的能力之試劑。
本文揭示的化合物、或其藥學上可接受的鹽可含有一或多個不對稱中心，因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構型，可依據絕對立體化學而定義為(R )-或(S )-，或對於胺基酸可定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包含所有此類可能的異構物，以及其外消旋和光學純質形式。光學活性(+)和(-)、(R )-和(S )-、或(D)-和(L)-異構物可使用掌性合成元件(synthons)或掌性試劑而製造，或使用慣用技術(例如層析和分步結晶)而解析。個別鏡像異構物之製備/單離的傳統技術包括由適合的光學純質前驅物起始的掌性合成，或使用例如掌性高壓液相層析(HPLC)進行外消旋物(或是鹽或衍生物的外消旋物)之解析。當本文揭示的化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非特別指明，則該化合物均包括E和Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構物亦涵蓋在本發明內。
“立體異構物”意指由相同鍵結合的相同原子形成但具有不同的三維結構之不可相互轉換的化合物。本發明涵蓋各種不同的立體異構物及其混合物，且包含“鏡像異構物”，意指彼此分子相互為無法重疊的鏡像之二種立體異構物。
“互變異構物”意指質子由分子內的一個原子轉移至相同分子內的另一個原子。本發明包含任何所述化合物的互變異構物。
“鏡像提濃的”(enantioenriched)化合物意指一對鏡像異構物中之一者的含量高於50%之化合物。“鏡像提濃的”化合物之鏡像異過量(%ee)可為超過5%、超過10%、超過20%、超過30%、超過40%、超過50%、超過60%、超過70%、超過80%、超過90%、超過95%、超過99%、或超過99.9%。
關於“約”的數值或參數，在本文中，包含(及描述)針對該數值或參數本身的體系。例如，有關“約X”的描述包含“X”的描述。此外，單數形式的“一”和“該”包含複數形式的範圍，除非特別指明。因此，例如，提及“該化合物”時包含複數個所述化合物，提及“該分析”時包含一或多個分析或其熟悉此項技術之人士已知的等同物。 一般反應流程
一些體系係有關如下文所述之多步驟的一般合成方法，即一般反應流程I至VI。下文各步驟中之所有取代基基團之定義如下： Hal是鹵素， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Ra 、Rb 、Rd 、R1 、和R2 獨立地為烷基、芳基、或芳烷基。 在一些體系中，Hal是鹵素，其可相同或不同。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、Rd 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基。
在一些體系中，各個Rc 獨立地為氫、-F、-Cl、羥基、或甲基。在一些體系中，各個Rc 獨立地為氫、-F、或-Cl。在一些體系中，各個Rc 是氫。
在一些體系中，各個Ra 、Rb 、Rd 、R1 、和R2 獨立地為甲基、乙基、苯基、或苄基。在一些體系中，各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 是甲基。在特定體系中，Rd 是乙基。
在一些體系中，各個R1 是C1 -C4 烷基，及各個R1 和與其相連的原子一起形成雜環。在一些體系中，各個R1 是甲基或乙基，及各個R1 和與其相連的原子一起形成雜環。在一些體系中，各個R1 是甲基，及各個R1 和與其相連的原子一起形成雜環。 一般反應流程I
在一些體系中，提供根據一般反應流程I之方法：
Figure 02_image040
其中該方法包括下列步驟： 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1或其鹽或共晶在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應。
在一些體系中，N-1是呈鹽或共晶形式。 一般反應流程II
在一些體系中，提供根據一般反應流程II之方法：
Figure 02_image042
其中該方法包括下列步驟： 令A-1與H-1在觸媒、鹼、和醯化劑的存在下以得B-1； 令B-1與J-1在酸的存在下反應以得C-1； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應。
在一些體系中，J-1是呈鹽或共晶形式。 在一些體系中，N-1是呈鹽或共晶形式。 一般反應流程III
在一些體系中，提供根據一般反應流程III之方法：
Figure 02_image044
其中該方法包括下列步驟： 令B-1與Q-1反應以得BB-1； 令BB-1與J-1反應以得C-1； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1或其鹽或共晶在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應。
在一些體系中，J-1是呈鹽或共晶形式。 一般反應流程IV
在一些體系中，提供根據一般反應流程IV之方法：
Figure 02_image046
其中該方法包括下列步驟： 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與M-1反應以得EE-1； 令EE-1與K-1反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸和N-1在鹼的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應。 在一些體系中，N-1是呈鹽或共晶形式。 一般反應流程V
在一些體系中，提供根據一般反應流程V之方法：
Figure 02_image048
其中該方法包括下列步驟： 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與鹼反應以得式II化合物。 一般反應流程VI
在一些體系中，提供根據一般反應流程VI之方法：
Figure 02_image050
其中該方法包括下列步驟： 令B-1•J-1在適合於得到C-1的條件下反應； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸反應以得FF-1； 令FF-1與N-1或其鹽或共晶在添加劑的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應。
在一些體系中，F-1與至少一種酸反應得到下式所示之醛：
Figure 02_image052
將該醛水解以得FF-1。 一般反應流程VII
一些體系係有關以下所述之多步驟合成方法，即一般反應流程VII：
Figure 02_image054
其中該方法包括下列步驟： 氫化(-)-Vince內醯胺及保護經還原的產物以得a-1； 令a-1與R3 -M反應以得b-1； 氧化b-1及水解氧化產物以得c-1。
在一般反應流程VII中， PG是保護基；及 R3 M是正烷基Grignard試劑或烷基有機鋰試劑。
在一些體系中，保護基(PG)是選自由下列組成的群組：Boc、酞醯亞胺、苄基、FMoc、乙醯基、三苯基甲基、三氟乙醯基、亞苄基、對甲苯磺醯胺、對甲氧基苄基羰基、苯甲醯基、對甲氧基苄基、胺基甲酸酯類、3,4-二甲氧基苄基、對甲氧基苯基、磺醯胺類和苄氧羰基。在特定體系中，保護基是Boc。
在一些體系中，R3 M是鹵化乙基鎂、鹵化正丙基鎂、和鹵化正丁基鎂、甲基鋰、正丁基鋰、或正己基鋰。在特定體系中，R3 M是溴化甲基鎂。 反應流程VIII
一些體系係有關以下所述之多步驟合成方法，即反應流程VIII：
Figure 02_image056
其中該方法包括下列步驟： 令g-1x在有效得到h-1x的條件下反應；及 令h-1x在有效得到N-1x的條件下反應。
在一些體系中，該方法另外包括下列步驟：
Figure 02_image058
令f-1x在有效得到g-1x的條件下反應。
在一些體系中，g-1x在觸媒和氫源的存在下氫化以得h-1x。
在一些體系中，觸媒是選自由下列組成的群組：以鈀(Pd)為底的觸媒、PtO2 、Raney鎳、RhCl(PPh3 )3 、Nyori氏觸媒、和Crabtree氏觸媒。鈀觸媒的範例包含Pd/C。在一些體系中，觸媒是選自由下列組成的群組：Pd/C、PtO2 、Raney鎳、RhCl(PPh3 )3 、Nyori氏觸媒、和Crabtree氏觸媒。在一些體系中，觸媒是PtO2 。
在一些體系中，氫源是甲酸、聯胺、二氫萘、二氫蒽、H2 氣體或Hantzch酯和異丙醇。在特定體系中，氫源是H2 氣體。在特定體系中，氫源是氫氣氛圍。
在一些體系中，h-1x與酸反應以得N-1x。在一些體系中，酸是磺酸，包含，但不限於，甲磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸；無機酸，包含，但不限於，磷酸、鹽酸和硫酸；羧酸，包含，但不限於，三氟乙酸、草酸和苯甲酸。在一些體系中，酸是無機酸。在特定體系中，酸是鹽酸。在特定體系中，酸是無水鹽酸。
在一些體系中，g-1x是
Figure 02_image060
，及N-1x是
Figure 02_image062
。
在一些體系中，f-1x是
Figure 02_image064
。 反應流程IX
一些體系係有關以下所述之多步驟合成方法，即一般反應流程IX：
Figure 02_image066
其中該方法包括下列步驟： 令外消旋c-1a (為cc-1b和cc-1a之混合物)與醯基供劑和酶反應以得cc-1b和e-1； 分離e-1和cc-1b；及 水解e-1以得鏡像提濃的cc-1a。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，且Ry 是選自由下列組成的群組：H、CN、-NRz1 Rz2 、C(O)Rz1 、-C(O)ORz1 、-C(O)NRz1 Rz2 、-OC(O)NRz1 Rz2 、-NRz1 C(O)Rz2 、-NRz1 C(O)NRz2 、 -NRz1 C(O)ORz2 、-SRz1 、-S(O)1-2 Rz1 、-S(O)2 NRz1 Rz2 、-NRz1 S(O)2 Rz2 、 NRz1 S(O)2 Rz2 、和ORz1 。
在一些體系中，Rz1 和Rz2 是獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 雜烷基、C3-10 環烷基、3至12員雜環基、C6-10 芳基和5至10員雜芳基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，且Ry 是選自由下列組成的群組：H、-C(O)ORz1 ，及Rz1 是選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、和3至12員雜環基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，且Ry 是選自由下列組成的群組：H、-C(O)ORz1 ，及Rz1 是選自由下列組成的群組：H和C1-6 烷基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C4 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由H和CO2 H組成的群組。
在一些體系中，Rx 是甲基或(CH2 )3 -CO2 H。在一些體系中，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H。
在一些體系中，醯基供劑是酸酐或酯。在一些體系中，酸酐包含，但不限於，戊二酸酐和乙酸酐。在一些體系中，酯包含，但不限於，乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸4-氯苯酯和甲氧基乙酸乙酯。在特定體系中，醯基供劑是戊二酸酐。
在一些體系中，酶是脂肪酶。在一些體系中，脂肪酶包含，但不限於，Novozyme 435、CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在一些體系中，脂肪酶包含，但不限於，CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在一些體系中，酶是CAL-B。在一些體系中，酶是Novozyme 435。
Novozyme 435是固定在斥水性載劑(丙烯酸樹脂)上的CAL-B脂肪酶。
CAL-B是南極假絲酵母脂肪酶B (Candida antartica B lipase)。
CAL-A是南極假絲酵母脂肪酶A (Candida antartica A lipase)。
PPL是猪胰脂肪酶(Porcine Pancreas lipase)。
PSL是洋蔥假單胞菌脂肪酶(Pseudomonas cepacia lipase)。
PSL-C是固定化的洋蔥假單胞菌脂肪酶(Pseudomonas cepacia lipase)。
CRL是假絲酵母菌脂肪酶(Candida rugosa lipase)。
MML是米黑毛黴菌脂肪酶(Mucor miehei lipase)。 反應流程X
一些體系係有關以下所述之多步驟合成方法，即一般反應流程X：
Figure 02_image068
其中該方法包括下列步驟： 令外消旋c-1a (為cc-1b和cc-1a之混合物)與醯基供劑反應以得外消旋ee-1； 令外消旋ee-1 (為e-1和e-2之混合物)與酶反應以得e-2和cc-1a；及 單離出鏡像提濃的cc-1a。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由下列組成的群組：H、CN、-NRz1 Rz2 、C(O)Rz1 、-C(O)ORz1 、-C(O)NRz1 Rz2 、-OC(O)NRz1 Rz2 、-NRz1 C(O)Rz2 、-NRz1 C(O)NRz2 、-NRz1 C(O)ORz2 、-SRz1 、-S(O)1-2 Rz1 、-S(O)2 NRz1 Rz2 、-NRz1 S(O)2 Rz2 、NRz1 S(O)2 Rz2 、和ORz1 。
在一些體系中，各個Rz1 和Rz2 獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 雜烷基、C3-10 環烷基、3至12員雜環基、C6-10 芳基和5至10員雜芳基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由下列組成的群組：H、-C(O)ORz1 ，及Rz1 是選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、和3至12員雜環基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由下列組成的群組：H、-C(O)ORz1 ，及Rz1 是選自由下列組成的群組：H和C1-6 烷基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C4 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由H和CO2 H組成的群組。
在一些體系中，Rx 是甲基或(CH2 )3 -CO2 H。在一些體系中，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H。
在一些體系中，醯基供劑包含，但不限於，酸酐或醯氯。在一些體系中，酸酐包含，但不限於，琥珀酸酐和乙酸酐。在一些體系中，醯氯包含，但不限於，乙醯氯和苯甲醯氯。在特定體系中，醯基供劑是戊二酸酐。
在一些體系中，酶是脂肪酶，例如，但不限於，CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL、和MML。在特定體系中，酶是CAL-B。 反應流程XI
一些體系係有關以下所述之多步驟合成方法，即反應流程XI：
Figure 02_image070
其中該方法包括下列步驟： 令外消旋c-1a (為cc-1b和cc-1a之混合物)與掌性酸反應以得dd-1和dd-2；及 單離出鏡像提濃的dd-1。
在一些體系中，掌性酸選自由下列組成的群組： - 羧酸的單一鏡像異構物，包含，但不限於：naproxen (甲氧萘丙酸)、苯基琥珀酸、蘋果酸、2-苯基丙酸、α-甲氧基-苯基乙酸、苯胺酒石醯胺酸(tartranilic acid)、3-苯基乳酸、α-羥基異戊酸、2’-甲氧基-苯胺酒石醯胺酸、(α-甲基苄基)鄰胺甲醯苯甲酸、2’-氯-苯胺酒石醯胺酸、焦穀胺酸； - 苦杏仁酸衍生物的單一鏡像異構物，包含，但不限於：苦杏仁酸、2-氯苦杏仁酸、4-溴-苦杏仁酸、O-乙醯基苦杏仁酸、4-甲基-苦杏仁酸； - 磺酸的單一鏡像異構物，包含，但不限於：樟腦磺酸； - 酒石酸衍生物的單一鏡像異構物，包含，但不限於：酒石酸、二苯甲醯基酒石酸水合物、二-對甲氧苯甲醯基酒石酸、二-甲苯甲醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸水合物； - 磷酸衍生物的單一鏡像異構物，包含，但不限於：phencyphos水合物、chlocyphos、anisyphos、BINAP磷酸酯；及 - 胺基酸的單一鏡像異構物，包含，但不限於：N-乙醯基-苯基丙胺酸、N-乙醯基-白胺酸、N-乙醯基-脯胺酸、boc-苯基丙胺酸、和boc-高苯基丙胺酸。
在一些體系中，掌性酸是羧酸的單一鏡像異構物。
在特定體系中，酸是(R)-Naproxen。在特定體系中，酸是R -(+)-苦杏仁酸。
在特定體系中，酸是(S)-Naproxen。在特定體系中，酸是S -(+)-苦杏仁酸。
在一些體系中，與掌性酸的反應發生於選自由下列組成的群組之溶劑中：水、乙腈、乙醇、異丙醇、甲乙酮、乙酸異丙酯、二噁烷、水和水混溶性有機溶劑(例如乙醇和異丙醇)的混合物、含鹵溶劑(例如二氯甲烷和氯仿)。在特定體系中，溶劑是水或異丙醇或其混合物。在特定體系中，溶劑是水。在特定體系中，溶劑是異丙醇。
在一些體系中，與掌性酸的反應在0至120 ℃、20至120 ℃、50至120 ℃、80至120 ℃、或約100 ℃下攪拌。在一些體系中，反應在約20 ℃下攪拌。
在一些體系中，單離dd-1包括選擇性再結晶dd-1。在一些體系中，再結晶發生於水、乙腈、乙醇、異丙醇、甲乙酮、乙酸異丙酯、二噁烷、水和水混溶性有機溶劑(例如乙醇和異丙醇)的混合物、或含鹵溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)。在一些體系中，再結晶發生於甲乙酮和水的混合物中。
在一些體系中，dd-1自溶液中沉澱出及被過濾出。
反應流程VII至XI揭示可用於製備N-1和/或式I化合物之步驟和中間物。 一般反應流程---個別步驟
額外的體系係針對上述之多步驟一般合成方法(即一般反應流程I至V和VI至XI)的個別步驟。這些個別步驟和本發明之中間物將於下文中詳細說明。下文各步驟中之所有取代基基團係如上述多步驟方法中所定義。A. Meldrum氏酸之醯化和醯胺化以得C-1：
Figure 02_image072
1. A-1轉換成B-1
在特定體系中，1當量的Meldrum氏酸(A-1)和適合的觸媒懸浮於適合的溶劑中，所得的溶液經約1.2當量的H-1處理。將約2當量之適合的鹼緩緩加至所得的溶液中，繼之添加約1.1當量之適合的醯化劑。反應發生在約20至80 ℃，使之繼續反應直到Meldrum氏酸完全耗盡，以先前技術中已知之任何適合的方法監視之。
在一些體系中，觸媒是親核性含胺化合物，例如，但不限於，4-二甲胺基吡啶、咪唑、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、或吡啶。在其他體系中，觸媒是親核性含膦化合物，例如，但不限於，三苯膦。在一特定體系中，觸媒是4-二甲胺基吡啶。
在一些體系中，適合上述反應的溶劑是極性非質子性溶劑或芳族溶劑。在一些體系中，適合上述反應的溶劑是極性非質子性溶劑。在一些體系中，適合上述反應的溶劑是芳族溶劑。例示的極性非質子性溶劑包括，但不限於，乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。適合上述反應的芳族溶劑之範例包含，但不限於，吡啶、甲苯、二甲苯、苯、或氯苯。在又其他體系中，溶劑是包含至少一種上述溶劑的混合物。例如，在一些體系中，溶劑是至多三種、或至多二種之選自由下列組成的群組之極性非質子性溶劑的混合物：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。在其他體系中，溶劑是至多三種、或至多二種之選自由下列組成的群組之芳族溶劑的混合物：吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在一體系中，溶劑是至多三種、或至多二種之選自由下列組成的群組之溶劑的混合物：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在另一體系中，溶劑是乙腈。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是-CH3 ，即H-1是甲氧基乙酸。
在一些體系中，鹼是胺鹼、芳族鹼、無機碳酸鹽、金屬氫化物、烷醇鹽、或其混合物。在一些體系中，鹼是胺鹼。在一些體系中，鹼是芳族鹼。在一些體系中，鹼是無機碳酸鹽。在一些體系中，鹼是金屬氫化物。在一些體系中，鹼是烷醇鹽。例示的胺鹼包括，但不限於，三乙胺、N ,N -二異丙基乙基胺、奎寧環、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三丙胺、和三丁胺。例示的芳族胺鹼包括，但不限於，吡啶。例示的無機碳酸鹽包括，但不限於，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸銫。例示的金屬氫化物包括，但不限於，氫化鈉或氫化鉀。例示的烷醇鹽包括，但不限於，甲醇鈉、三級丁醇鈉或三級丁醇鋰。在又其他體系中，鹼是含有至少一種上述鹼的混合物。例如，在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種胺鹼之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種芳族鹼之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種無機碳酸鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種金屬氫化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種烷醇鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之鹼的混合物：三乙胺、N ,N -二異丙基乙基胺、奎寧環、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三丙胺、三丁胺、吡啶、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、三級丁醇鈉和三級丁醇鋰。在一特定體系中，鹼是三乙胺。
在一些體系中，醯化劑是羧酸活化劑、碳二亞胺衍生物、或其混合物。在一些體系中，醯化劑是羧酸活化劑。在一些體系中，醯化劑是碳二亞胺衍生物。在一些體系中，醯化劑是羧酸活化劑和碳二亞胺衍生物之混合物。例示的羧酸活化劑包含，但不限於，特戊醯氯、羰基二咪唑、亞硫醯氯、和草醯氯。例示的碳二亞胺衍生物包含，但不限於，羰基二咪唑和N,N ’ -二環己基碳二亞胺。在一些體系中，醯化劑是特戊醯氯、羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯、或N ,N' -二環己基碳二亞胺。在一些體系中，醯化劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之試劑的混合物：特戊醯氯、羰基二咪唑、亞硫醯氯、草醯氯、或N ,N' -二環己基碳二亞胺。在一些體系中，醯化劑是特戊醯氯。在一些體系中，反應發生在約20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在特定體系中，反應發生在約35至40 ℃，約40至45 ℃，約45至50 ℃，或其間之任何次溫度範圍。
在特定體系中，觸媒是4-二甲胺基吡啶，溶劑是乙腈，Ra 是-CH3 ，鹼是三乙胺，醯化劑是特戊醯氯，及反應發生在約45至50 ℃。2. B-1轉換成C-1
於另一容器中，約1.2當量的J-1懸浮於適合的溶劑中。所得的溶液經約1.5當量之適合的酸處理，接著將此酸性溶液加至上述進行中的醯化反應中。使反應在約20至80 ℃下繼續進行約12至約24小時，之後除去溶劑，及由殘餘物使用先前技術中已知之任何適合的技術(例如，但不限於，溶劑萃取、矽膠層析和結晶)收集和純化C-1。
在一些體系中，J-1懸浮於極性非質子性溶劑或芳族溶劑。在一些體系中，J-1懸浮於極性非質子性溶劑。在一些體系中，J-1懸浮於芳族溶劑。例示的極性非質子性溶劑包括，但不限於，乙腈，N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。例示的芳族溶劑包括，但不限於，吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在又其他體系中，J-1懸浮於包含一或多種極性非質子性溶劑和/或一或多種芳族溶劑之溶劑混合物中。在一些體系中，J-1懸浮於包含至多三種、或至多二種極性非質子性溶劑之溶劑混合物中。在一些體系中，J-1懸浮於包含至多三種、或至多二種芳族溶劑之溶劑混合物中。在一些體系中，J-1懸浮於包含至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之溶劑的溶劑混合物中：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在另一體系中，J-1懸浮於乙腈中。
在特定體系中，酸是無機酸、有機酸、或含鹵有機酸。在一些體系中，酸是無機酸。在一些體系中，酸是有機酸。例示的無機酸包括，但不限於鹽酸、氫溴酸、和氫碘酸。例示的有機酸包括，但不限於，甲酸和乙酸。在又其他體系中，有機酸是含鹵有機酸。例示的含鹵有機酸包括，但不限於，三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在又其他體系中，酸是包含一或多種有機酸和一或多種無機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種含鹵有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種無機酸之混合物。在一些體系中，酸是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之酸的混合物：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在一特定體系中，酸是三氟乙酸。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。在其他體系中，J-1是
Figure 02_image074
或
Figure 02_image076
。在一些體系中，J-1是
Figure 02_image078
。在其他體系中，J-1是
Figure 02_image080
。
在又其他體系中，J-1是呈鹽或共晶的形式，例如，但不限於，鹽酸或三氟乙酸的鹽或共晶。在一些體系中，J-1是甲磺酸的鹽或共晶。
例如，在一些體系中，J-1是：
Figure 02_image082
。
在一特定體系中，J-1是
Figure 02_image084
。
在一特定體系中，J-1是
Figure 02_image086
。
例如，在一些體系中，J-1是：
Figure 02_image088
。
在一特定體系中，J-1是
Figure 02_image090
。
在一特定體系中，J-1是
Figure 02_image092
。
在一些體系中，反應發生在約20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在特定體系中，反應發生在約35至40 ℃，約40至45 ℃，約45至50 ℃，或其間之任何次溫度範圍。
在一些體系中，在低壓下除去溶劑。在特定體系中，藉由溶劑萃取由粗質殘餘物萃取出C-1。在一特定體系中，粗質殘餘物溶於有機溶劑(例如乙酸乙酯)，及以水沖洗有機層。合併的水層經有機溶劑(例如乙酸乙酯)萃取。合併的有機層經飽和碳酸氫鈉溶液沖洗，合併的碳酸氫鹽洗液經有機溶劑(例如乙酸乙酯)反萃取。全部合併的有機層經乾燥劑(例如硫酸鎂)乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。所得的粗物質經使用任何適合的技術(例如矽膠層析)而純化以得C-1。
在特定體系中，J-1懸浮於乙腈，酸是三氟乙酸，J-1是
Figure 02_image094
和反應發生在約45至50 ℃。3. 經由B-1•J-1鹽而生成C-1
或者，在一些體系中，C-1係根據下列步驟經由B-1•J-1鹽的生成而製備。a. 藉由添加J-1至B-1而生成B-1•J-1鹽
Figure 02_image096
B-1的游離酸(約1當量)溶於溶劑中，繼之添加J-1 (約1至約5當量)。在一些體系中，使鹽放置至多12小時，至多10小時，至多8小時，至多6小時，至多4小時、或至多3小時。利用先前技術中任何適合的方法(包含，但不限於，溶劑過濾、萃取、結晶、和矽膠層析)而得到鹽。
在一些體系中，適合上述反應的溶劑是極性非質子性溶劑或芳族溶劑。在一些體系中，適合上述反應的溶劑是極性非質子性溶劑。在一些體系中，適合上述反應的溶劑是芳族溶劑。例示的極性非質子性溶劑包括，但不限於，乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。適合上述反應之芳族溶劑的例子包含，但不限於，吡啶、甲苯、二甲苯、苯、或氯苯。在又其他體系中，溶劑是包含至少一種上述溶劑之混合物。例如，在一些體系中，溶劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之極性非質子性溶劑的混合物：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。在其他體系中，溶劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之芳族溶劑的混合物：吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在一體系中，溶劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之溶劑的混合物：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在另一體系中，溶劑是乙腈。
在一些體系中，B-1.J-1是：
Figure 02_image098
。
在一些體系中，反應在下列溫度攪拌：約15至30 ℃，約20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在其他體系中，反應在約15至約25 ℃進行。
在一些體系中，溶劑是乙腈，及反應在約18至約25 ℃進行。b. 由鹽B-1•J-1生成C-1
Figure 02_image100
使鹽B-1•J-1 (約1當量)懸浮於適合的溶劑。所得的溶液經約0.1至1當量之適合的酸處理。使反應在約20至80 ℃下繼續進行約12至約24小時，接著除去溶劑，及由殘餘物使用先前技術中已知之任何適合的技術(例如，但不限於，溶劑萃取、矽膠層析、結晶、過濾)收集和純化C-1。
在一些體系中，適合上述反應的溶劑是極性非質子性溶劑或芳族溶劑。在一些體系中，適合上述反應的溶劑是極性非質子性溶劑。在一些體系中，適合上述反應的溶劑是芳族溶劑。例示的極性非質子性溶劑包括，但不限於，乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。適合上述反應之芳族溶劑的例子包含，但不限於，吡啶、甲苯、二甲苯、苯、或氯苯。在又其他體系中，溶劑是包含至少一種上述溶劑之混合物。例如，在一些體系中，溶劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之極性非質子性溶劑的混合物：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。在其他體系中，溶劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之芳族溶劑的混合物：吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在一體系中，溶劑是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之溶劑的混合物：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在另一體系中，溶劑是乙腈。
在特定體系中，酸是無機酸、有機酸、或含鹵有機酸。在一些體系中，酸是無機酸。在一些體系中，酸是有機酸。例示的無機酸包括，但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸。例示的有機酸包括，但不限於，甲酸和乙酸。在又其他體系中，有機酸是含鹵有機酸。例示的含鹵有機酸包括，但不限於，三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在一些體系中，酸是三氟乙酸。在又其他體系中，酸是包含一或多種有機酸和一或多種無機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種含鹵有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種無機酸之混合物。在一些體系中，酸是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之酸的混合物：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在一特定體系中，酸是三氟乙酸。
在一些體系中，在添加完全後，反應加熱至約20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在其他體系中，反應在約60 ℃進行。
在特定體系中，溶劑是乙腈，酸是三氟乙酸，及反應在約60 ℃進行。B. C-1之烷基化以形成E-1：
Figure 02_image102
約1當量的C-1於適合的溶劑中所形成的溶液經約1至1.5當量之烷基化的甲醯胺縮醛處理，並在約0至60 ℃下攪拌約10小時至約18小時。反應經約1當量的K-1處理，使反應繼續進行約1至約4小時，接著經由添加酸而使反應驟停。接著經由先前技術中任何適合的方法(包含，但不限於，溶劑萃取、結晶、和矽膠層析)而萃取和純化E-1。
在一特定體系中，溶劑是非質子性極性有機溶劑，例如，但不限於，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙腈、二異丙醚、甲基三級丁基醚、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、或其混合物。在另一體系中、溶劑是2-甲基四氫呋喃。
在一些體系中，烷基化的甲醯胺縮醛是選自由下列組成的群組：N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N ,N -二乙基甲醯胺二甲基縮醛、和N ,N -二異丙基甲醯胺二甲基縮醛。在一特定體系中，烷基化的甲醯胺縮醛是N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
在特定體系中，1當量的C-1經約1.1當量之烷基化的甲醯胺縮醛處理。
在一些體系中，R1 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R1 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R1 是C1 -C4 烷基。在其他體系中，R1 是-CH3 ，即，K-1是胺基乙醛二甲基縮醛。
在一些體系中，反應經由無機酸、有機酸、或含鹵有機酸而驟停。在一些體系中，酸是無機酸。在一些體系中，酸是有機酸。在一些體系中，酸是含鹵有機酸。例示的無機酸包括，但不限於，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸。例示的有機酸包括，但不限於，甲酸和乙酸。例示的含鹵有機酸包括，但不限於，三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在又其他體系中，酸是包含一或多種有機酸、一或多種無機酸、和/或一或多種含鹵有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種含鹵有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種無機酸之混合物。在一些體系中，酸是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之酸的混合物：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在一特定體系中，酸是三氟乙酸。在特定體系中，反應經由鹽酸而驟停。在特定體系中，反應經由2 N HCl而驟停。在一些體系中，不使反應驟停。
在一些體系中，反應在下列溫度進行：約10至60 ℃，約10至50 ℃，約10至40 ℃，約10至30 ℃，約10至20 ℃，20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至60 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在特定體系中，反應在室溫下進行。在其他體系中，反應在約15至約25 ℃進行。
在特定體系中，溶劑是2-甲基四氫呋喃，烷基化的甲醯胺縮醛是N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛，R1 是-CH3 ，及反應在約18至約23 ℃進行。C. E-1之環化以形成F-1：
Figure 02_image104
在特定體系中，約1當量的E-1和約1至5當量的M-1於第一適合溶劑中混合及冷卻至約0至5 ℃。在一些體系中，將鹼緩緩加至反應混合物中，且同時在整個添加過程中使反應內部溫度維持低溫(例如，低於室溫，或低於約25 ℃，或低於約20 ℃，或低於約15 ℃)。添加完成後，反應在約20至80 ℃加熱至少約14小時。
經歷這段時間後，反應可經酸性水溶液和其他適合的有機溶劑稀釋，產物經先前技術中任何適合的方法萃取和純化，包含，但不限於，溶劑萃取、結晶、和矽膠層析。在一些體系中，酸性水溶液是鹽酸和乙酸。例如，在一些體系中，酸性水溶液是冰醋酸。
在特定體系中，第一溶劑是一或多種醇、一或多種極性有機溶劑、或一或多種醇和一或多種極性有機溶劑之混合物。在一些體系中，第一溶劑是至多三種醇、至多三種極性有機溶劑、或其混合物(即，至多三種、或至多二種醇和至多三種、或至多二種極性有機溶劑之混合物)。在一些體系中，第一溶劑是一或二種醇、一或二種極性有機溶劑、或其混合物(即，一或二種醇和一或二種極性有機溶劑之混合物)。在一些體系中，第一溶劑是醇。在一些體系中，第一溶劑是極性有機溶劑。例示的醇包括，但不限於，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、和三級丁醇。例示的極性有機溶劑包括，但不限於，丙酮、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。在一些體系中，第一溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、三級丁醇、丙酮、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。在一些體系中，第一溶劑是甲醇。
在特定體系中，鹼是金屬氫化物、烷醇鹽、或雙(三烷基矽基)胺化物。在一些體系中，鹼是金屬氫化物。在一些體系中，鹼是烷醇鹽。在一些體系中，鹼是雙(三烷基矽基)胺化物。例示的金屬氫化物包括，但不限於，氫化鋰、氫化鈉、和氫化鉀。例示的烷醇鹽包括，但不限於，甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、和三級丁醇鋰。例示的雙(三烷基矽基)胺化物鹼包括，但不限於，雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、和雙(三甲基矽基)胺化鉀。在又其他體系中，鹼是至少一種上述鹼的混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種金屬氫化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種烷醇鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種金屬雙(三烷基矽基)胺化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種下列鹼之混合物：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、或雙(三甲基矽基)胺化鉀。在特定體系中，鹼是甲醇鈉。
在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，R2 是-CH3 。
在一些體系中，添加完成後，反應加熱至約20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。
在特定體系中，第一溶劑是醇，鹼是烷醇鹽，添加完成後，反應加熱至約40至約50 ℃，及R2 是(C1 -C4 )烷基。
在特定體系中，第一溶劑是甲醇，鹼是甲醇鈉，添加完成後，反應約40至約50 ℃，及R2 是-CH3 。D. C-1的烷基化和環化以形成F-1：
Figure 02_image106
在一些體系中，約1當量的C-1和約1至約5當量之烷基化的甲醯胺縮醛於反應容器中混合，和攪拌反應混合物約30分鐘。在一些體系中，約1當量的C-1和約1至約3當量之烷基化的甲醯胺縮醛於反應容器中混合。第一適合的溶劑和約1當量的K-1加至該混合物中，使反應進行數小時，之後利用先前技術中任何適合的方法除去該第一溶劑。
將所得的物質溶於第二適合的溶劑中及加入約1至約5當量的M-1。反應混合物是冷卻至約0 ℃至約5 ℃，接著將約1.5至2當量的鹼緩緩加至反應混合物。在整個添加過程中使反應內部溫度維持低溫(例如，低於室溫、或低於約25 ℃、或低於約20 ℃、或低於約15 ℃)。添加完成後，反應在約20至80 ℃加熱約8至約16小時。
經歷這段時間後，反應冷卻至室溫，藉由添加酸而使反應驟停，及添加有機溶劑以稀釋反應。產物，F-1，可接著經先前技術中任何適合的方法萃取和純化，包含，但不限於，溶劑萃取、結晶和矽膠層析。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，Ra 是-CH3 。
在一特定體系中，第一溶劑是非質子性極性有機溶劑，例如，但不限於，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙腈、二異丙醚、甲基三級丁基醚、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、或其混合物。在另一體系中，第一溶劑是2-甲基四氫呋喃。
在一些體系中，烷基化的甲醯胺縮醛是選自由下列組成的群組：N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N ,N -二乙基甲醯胺二甲基縮醛、和N ,N -二異丙基甲醯胺二甲基縮醛。在一特定體系中，烷基化的甲醯胺縮醛是N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
在一些體系中，R1 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R1 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R1 是C1 -C4 烷基。在其他體系中，R1 是-CH3 ，即K-1是胺基乙醛二甲基縮醛。
在特定體系中，鹼是金屬氫化物、雙(三烷基矽基)胺化物鹼、或烷醇鹽。在一些體系中，鹼是金屬氫化物。在特定體系中，鹼是雙(三烷基矽基)胺化物鹼。在特定體系中，鹼是烷醇鹽。例示的金屬氫化物包括，但不限於，氫化鋰、氫化鈉、和氫化鉀。例示的雙(三烷基矽基)胺化物鹼包括，但不限於，雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、和雙(三甲基矽基)胺化鉀。例示的烷醇鹽包括，但不限於，甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、和三級丁醇鋰。在又其他體系中，鹼是至少一種上述鹼的混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種金屬氫化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種雙(三烷基矽基)胺化物鹼之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種烷醇鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之鹼的混合物：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鉀、甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、和三級丁醇鋰。在特定體系中，鹼是甲醇鈉。在特定體系中，在反應中加入鹼的醇溶液。適合的醇包含，但不限於，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、或三級丁醇。在一些體系中，鹼是甲醇鈉。在一些體系中，鹼是以30%之甲醇鈉的甲醇溶液之形式添加。
在特定體系中，第二溶劑是醇或極性溶劑。在一些體系中，第二溶劑是醇。在一些體系中，第二溶劑是極性溶劑。例示的醇包括，但不限於，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、和三級丁醇。例示的極性有機溶劑包括，但不限於，丙酮、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。在一些體系中，第二溶劑是甲醇。
在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，R2 是-CH3 。
在一些體系中，添加完成後，反應加熱至約20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。
在特定體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基，第一溶劑是2-甲基四氫呋喃，烷基化的甲醯胺縮醛是N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛，R1 是(C1 -C4 )烷基，鹼是烷醇鹽，第二溶劑是醇，添加完成後，反應在約40至約50 ℃加熱，及R2 是(C1 -C4 )烷基。
在特定體系中，Ra 是-CH3 ，第一溶劑是2-甲基四氫呋喃，烷基化的甲醯胺縮醛是N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛，R1 是-CH3 ，鹼是甲醇鈉，第二溶劑是甲醇，添加完成後，反應加熱至約40至約50 ℃，及R2 是-CH3 。E. 由D-1製備EE-1
Figure 02_image108
D-1與M-1反應以得EE-1。例如，D-1溶於適合的溶劑中，及添加約1至約5當量的M-1。反應混合物冷卻至約0 ℃至約5 ℃，接著將約1.5至2當量的鹼緩緩添加至反應混合物。在整個添加過程中使反應內部溫度維持低溫(例如，低於室溫、或低於約25 ℃、或低於約20 ℃、或低於約15 ℃)。添加完成後，反應在約20至80 ℃加熱約8至約16小時。
經歷這段時間後，反應冷卻至室溫，藉由添加酸而使反應驟停，及添加有機溶劑以稀釋反應。接著可利用先前技術中任何適合的方法(包含，但不限於，溶劑萃取、結晶和矽膠層析)而萃取和純化產物EE-1。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是C1 -C4 烷基。在特定體系中，Ra 是-CH3 。
在一些體系中，Rb 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Rb 是C1 -C4 烷基。在其他體系中，Rb 是-CH3 。在一些體系中，各個Rb 是-CH3 。
在特定體系中，鹼是無機碳酸鹽、金屬氫化物、或烷醇鹽、或其混合物。在特定體系中，鹼是無機碳酸鹽。在特定體系中，鹼是金屬氫化物。在特定體系中，鹼是烷醇鹽。例示的無機碳酸鹽包含，但不限於，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。例示的金屬氫化物包含，但不限於，氫化鈉和氫化鉀。例示的烷醇鹽包含，但不限於，甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、和三級丁醇鋰。在一些體系中，鹼是至多三種，或在其他體系中至多二種，無機碳酸鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種，或在其他體系中至多二種，金屬氫化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種，或在其他體系中至多二種，烷醇鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種，或在其他體系中至多二種，選自由下列組成的群組之鹼的混合物：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、和三級丁醇鋰。在特定體系中，鹼是甲醇鈉。
在特定體系中，溶劑是醇或極性溶劑。在一些體系中，溶劑是醇。在一些體系中，溶劑是極性溶劑。例示的醇包括，但不限於，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、和三級丁醇。例示的極性有機溶劑包括，但不限於，丙酮、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。在一些體系中，溶劑是N -甲基-2-吡咯啶酮。
在一些體系中，反應經由添加無機酸、有機酸、或含鹵有機酸而驟停。在一些體系中，酸是無機酸。在一些體系中，酸是有機酸。在一些體系中，酸是含鹵有機酸。例示的無機酸包括，但不限於，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸。例示的有機酸包括，但不限於，甲酸和乙酸。例示的含鹵有機酸包括，但不限於，三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在又其他體系中，酸是包含一或多種有機酸、一或多種無機酸、和/或一或多種含鹵有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種含鹵有機酸之混合物。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種無機酸之混合物。在一些體系中，酸是至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之酸的混合物：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在一特定體系中，酸是三氟乙酸。在特定體系中，反應經由添加鹽酸而驟停。在特定體系中，反應經由添加2 N HCl而驟停反應。在一些體系中，不使反應驟停。
在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C2 -C10 )芳基、或(C2 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，R2 是-CH3 。
在一些體系中，添加完成後，反應加熱至約20至80 ℃，約20至80 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。
在特定體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基，各個Rb 是相同或不同之(C1 -C4 )烷基，Ra 是(C1 -C4 )烷基，鹼是烷醇鹽，及溶劑是有機溶劑。
在特定體系中，R2 是-CH3 ，各個Rb 是-CH3 ，Ra 是-CH3 ，鹼是甲醇鈉，及溶劑是N -甲基-2-吡咯啶酮。F. F-1與N-1縮合而形成G-1：
Figure 02_image110
1當量的F-1和適合的溶劑於反應容器內混合，加入約5至8當量的第一酸和約0.2至約0.5當量的第二酸。反應可發生於約20至約100 ℃。
使反應繼續進行約2至約5小時，之後，將約1.5當量的N-1和約2至約3當量的鹼緩緩加至反應容器中。添加完成後，使反應進行至少約1小時。
將水和額外的溶劑加至反應容器，利用先前技術中已知之任何適合的方法(包含，但不限於，溶劑萃取、矽膠層析和結晶)而萃取和純化G-1。
在特定體系中，溶劑是非質子性極性有機溶劑，例如，但不限於，四氫呋喃、乙腈、二異丙醚、甲基三級丁基醚、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮、或其混合物。在一些體系中，溶劑是一種、二種或三種(或在一些體系中，為一或二種)下列溶劑之混合物：四氫呋喃、乙腈、二異丙醚、甲基三級丁基醚、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、或N -甲基-2-吡咯啶酮。在其他體系中，溶劑是乙腈。
在一些體系中，第一酸是有機酸、有機羧酸、或無機酸。在一些體系中，第一酸是有機酸。在一些體系中，第一酸是有機羧酸。在一些體系中，第一酸是無機酸。例示的有機酸包括，但不限於，甲磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸。例示的有機羧酸包括，但不限於，乙酸、甲酸、丁酸、丙酸、和苯甲酸。例示的無機酸包括，但不限於，鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、或硫酸。在又其他體系中，第一酸是乙酸。
在一些體系中，第二酸是有機酸、有機羧酸、或無機酸。在一些體系中，第二酸是有機酸。在一些體系中，第二酸是有機羧酸。在一些體系中，第一酸是無機酸。例示的有機酸包括，但不限於，甲磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸。例示的無機酸包括，但不限於，鹽酸、氫溴酸、和硫酸。例示的有機羧酸包括，但不限於，乙酸、甲酸、丁酸、丙酸、或苯甲酸。在特定體系中，第二酸是甲磺酸或甲酸。
在一些體系中，第一酸是乙酸，及第二酸是甲磺酸。
在一些體系中，第一酸和第二酸是相同的酸。在又其他體系中，第一酸和第二酸是甲酸或乙酸。
在一些體系中，當添加至反應混合物時，N-1是於溶液中。
在其他體系中，L是-CH2 -CH2 -，即，N-1是(1R,3S)-3-胺基環戊烷-1-醇：
Figure 02_image112
。在一些體系中，N-1是
Figure 02_image114
(3-胺基環戊醇)。
在特定體系中，N-1是鹽或共晶。N-1之適合的鹽或共晶包括，但不限於，草酸、鹽酸、苦杏仁酸、R-苦杏仁酸、和S-苦杏仁酸。N-1之適合的鹽或共晶包括，但不限於，苯甲酸、naproxen、S-naproxen和R-naproxen。
在又其他體系中，N-1是
Figure 02_image116
Figure 02_image118
Figure 02_image120
Figure 02_image122
Figure 02_image124
Figure 02_image126
Figure 02_image128
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
Figure 02_image136
或
Figure 02_image138
。
在又其他體系中，N-1是
Figure 02_image140
Figure 02_image142
Figure 02_image144
Figure 02_image146
Figure 02_image148
。
在一些體系中，在添加酸後，反應保持在約20至約90 ℃，約20至約80 ℃，約20至約70 ℃，約20至約60 ℃，約20至約50 ℃，約20至約40 ℃，約20至約30 ℃，約30至約100 ℃，約30至約90 ℃，約30至約80 ℃，約30至約70 ℃，約30至約60 ℃，約30至約50 ℃，約30至約40 ℃，約40至約100 ℃，約40至約90 ℃，約40至約80 ℃，約40至約70 ℃，約40至約60 ℃，約40至約50 ℃，約50至約100 ℃，約50至約90 ℃，約50至約80 ℃，約50至約70 ℃，約50至約60 ℃，約60至約100 ℃，約60至約90 ℃，約60至約80 ℃，約60至約70 ℃，約70至約80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在又其他體系中，在添加酸後，反應保持在約65至約70 ℃，約70至約75 ℃，約75至約80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。
在特定體系中，溶劑是乙腈，第一酸是有機羧酸，第二酸是有機羧酸，及在添加酸後，反應保持在約70至約75 ℃。
在特定體系中，溶劑是乙腈，第一酸是乙酸，第二酸是甲磺酸，在添加酸後，反應保持在約70至約75 ℃，及N-1是
Figure 02_image150
。G. G-1之去保護以形成式I化合物：
Figure 02_image152
在反應容器中置入約1當量的G-1和適合的溶劑。將約2至3當量的金屬鹽、路易士酸、或其他試劑加至該溶液中。所得的懸浮液在約40至約100 ℃下攪拌約10分鐘至約3小時。添加酸而使反應驟停，接著利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、製備型HPLC和結晶)以萃取和純化式I化合物。
在一特定體系中，溶劑是非質子性極性有機溶劑，例如，但不限於，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙腈、二異丙醚、甲基三級丁基醚、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、或其混合物。在另一體系中，溶劑是乙腈。
在一些體系中，G-1與至少一種選自由下列組成的群組之試劑反應：金屬鹽、路易士酸、乙硫醇鈉(sodium ethanethiolate)、六甲基二矽氧烷化鈉(sodium hexamethyldisiloxane)、三氟乙酸、及其組合。
在其他體系中，金屬鹽是選自由下列組成的群組：溴化鎂、氯化鋰、溴化鋰、和碘化鋰。在又其他體系中，金屬鹽是氯化鋰。
在特定體系中，路易士酸是選自由下列組成的群組：三氟化硼甲醚化物、三氟化硼二乙醚化物、三氟化硼二丁醚化物、氯化鋁、溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、鈀、和三氟化硼二乙醚化物。在一些體系中，路易士酸是選自由下列組成的群組：氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷化鈉、鈀、三氟化硼二乙醚化物、和三氟乙酸。
在特定體系中，適合於促進轉換的其他試劑是乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷化鈉、和三氟乙酸
在特定體系中，G-1去保護以形成式I化合物之反應發生在約2至約3當量之選自由下列組成的群組之試劑的存在下：溴化鎂、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、三氟化硼甲醚化物、三氟化硼二乙醚化物、三氟化硼二丁醚化物、氯化鋁、溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、鈀、三氟化硼二乙醚化物、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷化鈉、鈀、三氟化硼二乙醚化物、和三氟乙酸。
在一些體系中，反應在約40至約50 ℃，約40至約60 ℃，約40至約70 ℃，約50至約60 ℃，約50至約70 ℃，約50至約80 ℃，約60至約70 ℃，約60至約80 ℃，或其間之任何次溫度範圍進行。在特定體系中，反應在約50 ℃進行。
在特定體系中，溶劑是乙腈，金屬鹽是溴化鎂，及反應在約50 ℃進行。H. F-1之水解以得式II化合物：
Figure 02_image154
在反應容器內置入約1當量的F-1，及製備含約10至15份的第一有機溶劑和約3至8份的水之溶液。將約2當量的鹼加至該溶液。所得的懸浮液在約0至約50 ℃下攪拌約14至約17小時。可利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，HPLC)監視轉換反應。
將水和第二有機溶劑加至該懸浮液中，藉由逐滴添加適合的酸而調整pH值至約pH 3。接著利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、矽膠層析和結晶)而萃取及任意地純化產物式II化合物。
在一些體系中，第一有機溶劑是醇性溶劑或極性有機溶劑。在一些體系中，第一有機溶劑是醇性溶劑。在一些體系中，第一有機溶劑是極性有機溶劑。例示的醇性溶劑包含，但不限於，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、和三級丁醇。例示的極性有機溶劑包括，但不限於，N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。在特定體系中，第一有機溶劑是甲醇。
在其他體系中，鹼是選自由下列組成的群組：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。在又其他體系中，鹼是氫氧化鋰單水合物。
在一些體系中，反應在約10至約50 ℃，約10至約40 ℃，約10至約30 ℃，約10至約20 ℃，約20至約50 ℃，約20至約40 ℃，約20至約30 ℃，約30至約50 ℃，約30至約40 ℃，約40至約50 ℃，或其間之任何次溫度範圍進行。在特定體系中，反應在室溫下進行。在其他體系中，反應在約18至約23 ℃進行。
在特定體系中，鹼是氫氧化鋰單水合物，反應在約10至約50 ℃進行，及第一有機溶劑是甲醇。
在特定體系中，鹼是氫氧化鋰單水合物，反應在約18至約23 ℃進行，及第一有機溶劑是甲醇。I. 由B-1和Q-1製備BB-1：
Figure 02_image156
將約1當量的B-1和8至12當量的Q-1加至反應容器中並溶於適合的有機溶劑中。溶液接著加熱至約85至約115 ℃並使反應進行約2至6小時，之後，反應冷卻至室溫。接著利用先前技術中習知的技術(例如，但不限於，矽膠層析)純化BB-1。
在一些體系中，溶劑是非極性芳族溶劑或極性非質子性溶劑。在一些體系中，溶劑是非極性芳族溶劑。在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑。例示的非極性芳族溶劑包括，但不限於，甲苯、二甲苯、氯苯、和二氯苯。例示的極性非質子性溶劑包括，但不限於，N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基吡咯啶酮。在又其他體系中，反應可在無額外溶劑的情況下進行。在特定體系中，溶劑是甲苯。
在一些體系中，反應在約85至約105 ℃，約85至約95 ℃，約95至約105 ℃，約95至約115 ℃，約105至約115 ℃，約100至約105 ℃，約105至約110 ℃，約110至約115 ℃，或其間之任何次溫度範圍進行。
在特定體系中，反應在約95至約115 ℃進行，及溶劑是甲苯。
在特定體系中，反應在約110至約115 ℃進行，及溶劑是甲苯。J. 由BB-1製備C-1：
Figure 02_image158
約1當量的BB-1和約1至約3當量的J-1於反應容器中混合。化合物溶於極性非質子性溶劑或芳族溶劑。在一些體系中，化合物溶於極性非質子性溶劑。在一些體系中，化合物溶於芳族溶劑。例示的極性非質子性溶劑包括，但不限於，乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。例示的芳族溶劑包括，但不限於，吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在又其他體系中，化合物溶於包含一或多種極性非質子性溶劑和/或一或多種芳族溶劑之溶劑混合物中。在一些體系中，化合物溶於包含至多三種、或至多二種極性非質子性溶劑之溶劑混合物中。在一些體系中，化合物溶於包含至多三種、或至多二種芳族溶劑之溶劑混合物中。在一些體系中，化合物溶於包含至多三種、或至多二種選自由下列組成的群組之溶劑的溶劑混合物中：乙腈、N ,N -二甲基甲醯胺、N ,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N -甲基-2-吡咯啶酮、吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在另一體系中，化合物溶於甲苯。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。在其他體系中，J-1是
Figure 02_image160
或
Figure 02_image162
。在一些體系中，J-1是
Figure 02_image164
。在其他體系中，J-1是
Figure 02_image166
。
在又其他體系中，J-1是呈鹽或共晶的形式，例如，但不限於，鹽酸或三氟乙酸之鹽或共晶。在一些體系中，J-1是甲磺酸之鹽或共晶。
在一些體系中，反應在約65至約115 ℃，約75至約115 ℃，約85至約115 ℃，約95至約115 ℃，約105至約115 ℃，約65至約70 ℃，約70至約80 ℃，約80至約90 ℃，約90至約100 ℃，約100至約110 ℃，約110至約115 ℃，或其間之任何次溫度範圍進行。
在一些體系中，在低壓下除去溶劑。在特定體系中，C-1是藉由溶劑萃取而由粗質殘餘物萃取出。所得的粗物質藉由任何適合的技術而純化，例如矽膠層析或結晶，以得C-1。
在特定體系中，化合物溶於芳族溶劑，J-1是
Figure 02_image168
，及反應在約65至約115 ℃進行。
在特定體系中，化合物溶於甲苯，J-1是
Figure 02_image170
，及反應在約100至約110 ℃進行。K. 由B-1.J-1製備C-1
Figure 02_image172
B-1.J-1、溶劑和酸於反應器中在可有效得到C-1之條件下混合。
在一些體系中，酸是不存在。在一些體系中，酸是質子酸或路易士酸。在一些體系中，質子酸包含，但不限於，三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。在一些體系中，路易士酸包含，但不限於，氯化鋅、溴化鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、和三氟甲磺酸鈧。在特定體系中，酸是三氟乙酸。
在一些體系中，在B-1.J-1形成C-1的反應中使用約10當量、約5當量、約1當量、或約0.1當量的酸。
在一些體系中，溶劑是甲苯、庚烷、水、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、甲基三級丁基醚、二甲亞碸、正丁醇、乙腈、丙酮、或其混合物。在一特定體系中，溶劑是乙腈。
在一些體系中，B-1.J-1的濃度為約2至40 mL/g，約2至20 mL/g，約5至15 mL/g。在一特定體系中，B-1.J-1的濃度為約10 mL/g。
在一些體系中，反應混合物加熱至約20至110 ℃、約30至90 ℃、約40至80 ℃、約50至70 ℃、約55至65 ℃、或約58至61 ℃。在一特定體系中，反應混合物係加熱至約60 ℃。
在一些體系中，將其他添加劑加至反應中。在一些體系中，該添加劑包含，但不限於，氯化鋰、氯化鈉、和氯化鉀。
在一些體系中，B-1.J-1係在約20 ℃以單一批次加至反應器中，及繼之加熱。在一些體系中，B-1.J-1係在加熱的情況下分批加至反應器中歷時1小時。
在一些體系中，反應加熱約1至24小時，約2至12小時，或約3至6小時。在一特定體系中，反應加熱約2.5小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在一些體系中，反應經冷卻，且反應器內容物經部份蒸餾。
在一些體系中，有機層經水溶液沖洗至少一次。在一些體系中，該水溶液含有約23% NaCl、約1.5% H2 SO4 、和約76%水。在一些體系中，該水溶液含有約20% NaCl。
在一些體系中，在產物的溶液中植入先前單離出的C-1之晶種。在一些體系中，利用過濾而單離出固態C-1。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，各個Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。在其他體系中，J-1是
Figure 02_image174
或
Figure 02_image176
。在一些體系中，J-1是
Figure 02_image178
。在其他體系中，J-1是
Figure 02_image180
。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是甲基。
在特定體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基，溶劑是乙腈，反應混合物係在約60℃加熱，及J-1是
Figure 02_image182
。
在特定體系中，Ra 是甲基，溶劑是乙腈，反應混合物係在約60℃加熱，及J-1是
Figure 02_image184
。L. 由C-1之烯胺生成反應而得D-1
Figure 02_image186
在C-1和酸於溶劑所形成的溶液中，在可有效得到D-1的條件下，加入約0.5至約1.5當量之烷基化的甲醯胺縮醛。
在特定體系中，1當量的C-1與約1.1當量之烷基化的甲醯胺縮醛混合。
在一些體系中，烷基化的甲醯胺縮醛是選自由下列組成的群組：N,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,N -二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N,N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N,N -二乙基甲醯胺二甲基縮醛、和N,N -二異丙基甲醯胺二甲基縮醛。在一特定體系中，烷基化的甲醯胺縮醛是N,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
在一些體系中，溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、2-甲基四氫呋喃或N- 甲基-2-吡咯啶酮。在一特定體系中，溶劑是2-甲基四氫呋喃。
在一些體系中，酸是有機酸。在一些體系中，有機酸包含，但不限於，三氟乙酸、甲酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。在一些體系中，酸是包含至多三種、或至多二種有機酸之混合物。在一特定體系中，酸是三氟乙酸。
在一些體系中，在添加烷基化的甲醯胺縮醛之前，反應混合物加熱至內部溫度為約40 ℃。
在一些體系中，反應在約0至75 ℃，約10至60 ℃，約20至50 ℃，約40至50 ℃，或約30至40 ℃進行。在特定體系中，反應條在室溫下進行。在其他體系中，反應在約40 ℃進行。
在一些體系中，反應進行約0.1小時至約12小時，約0.1小時至約6小時，約0.1小時至約3小時，約0.1小時至約1小時，或約0.2小時至約0.5小時。
在一些體系中，利用先前技術中任何適合的方法(包含，但不限於，溶劑萃取、結晶、和層析)而萃取和純化D-1。
在一些體系中，加入D-1的晶種，及攪拌混合物。在一些體系中，混合物在約40℃下攪拌至少1小時。
在一些體系中，加入約0.2至0.6當量之烷基化的甲醯胺縮醛，及攪拌反應混合物至少約25分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且攪拌約12小時。
在一些體系中，過濾反應器的內容物，及濾餅經溶劑沖洗及乾燥以得D-1。在一些體系中，溶劑是2-甲基四氫呋喃和庚烷之組合。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，各個Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是甲基。
在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Rb 是甲基。
在特定體系中，Rb 是(C1 -C4 )烷基，Ra 是(C1 -C4 )烷基，烷基化的甲醯胺縮醛是N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，溶劑是2-甲基四氫呋喃，反應在約10至約60 ℃進行，酸是三氟乙酸，各個Hal是-F，及n = 3。
在特定體系中，Rb 是甲基，Ra 是甲基，烷基化的甲醯胺縮醛是N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，溶劑是2-甲基四氫呋喃，反應在約40 ℃進行，酸是三氟乙酸，Hal是-F，及n = 3。M. 由D-1經由E-1生成F-1
Figure 02_image188
在D-1於溶劑中所形成的溶液中，在可有效得到E-1的條件下，加入約1.1當量的K-1。
在一些體系中，溶劑是醇性溶劑，例如，但不限於，乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇、甲醇和三級丁醇，或非質子性極性有機溶劑，例如，但不限於，2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、丙酮、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、和N -甲基-2-吡咯啶酮。在特殊體系中，溶劑是甲醇。
在一些體系中，K-1是胺基乙醛縮醛，例如，但不限於，胺基乙醛二乙基縮醛、胺基乙醛二丙基縮醛、胺基乙醛二甲基縮醛、和胺基乙醛二丁基縮醛。在一些體系中，K-1是胺基乙醛二甲基縮醛。
在一些體系中，反應在約10至60 ℃，約10至50 ℃，約10至40 ℃，約10至30 ℃，約10至20 ℃，20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至60 ℃，或其間之任何次溫度範圍進行。在特定體系中，反應在室溫下進行。在其他體系中，反應在約16 ℃至約23 ℃進行。
在一些體系中，反應經攪拌約0.1至約12小時，約0.5至約4小時，約1至約2小時。
一旦反應已充份進行至產生E-1時，將M-1加至反應混合物中。
在一些體系中，加入約1至約10或約1至約5當量的M-1。在一特定體系中，加入約5當量的M-1。
在一些體系中，M-1是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、或草酸二丁酯。在一特定體系中，M-1是草酸二甲酯。
反應混合物係在足以溶解M-1的溫度下攪拌。在一些體系中，反應混合物係在約20-80℃、約20-70℃、約20-60℃、約30-60℃、約40-50℃或約45℃之溫度攪拌。
在一些體系中，在添加M-1之後，將鹼加至反應混合物中。
在一些體系中，鹼是金屬氫化物、烷醇鹽、無機碳酸鹽、或雙(三烷基矽基)胺化物。在一些體系中，鹼是金屬氫化物。在一些體系中，鹼是烷醇鹽。在一些體系中，鹼是無機碳酸鹽。在一些體系中，鹼是雙(三烷基矽基)胺化物。例示的金屬氫化物包括，但不限於，氫化鋰、氫化鈉、和氫化鉀。例示的烷醇鹽包括，但不限於，甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、和三級丁醇鋰。例示的雙(三烷基矽基)胺化物鹼包括，但不限於，雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、和雙(三甲基矽基)胺化鉀。例示的碳酸鹽包括，但不限於，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸銫。
在又其他體系中，鹼是至少一種上述鹼的混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種金屬氫化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種烷醇鹽之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種金屬雙(三烷基矽基)胺化物之混合物。在一些體系中，鹼是至多三種、或至多二種下列鹼之混合物：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、和雙(三甲基矽基)胺化鉀。
在特定體系中，鹼是甲醇鈉。在特定體系中，鹼是甲醇鈉之甲醇溶液。
在一些體系中，在添加鹼之後，反應加熱至約20至80 ℃，20至70 ℃，約20至60 ℃，約20至50 ℃，約20至40 ℃，約20至30 ℃，約30至80 ℃，約30至70 ℃，約30至60 ℃，約30至50 ℃，約30至40 ℃，約40至80 ℃，約40至70 ℃，約40至60 ℃，約40至50 ℃，約50至80 ℃，約50至70 ℃，約50至60 ℃，約60至80 ℃，約60至70 ℃，約70至80 ℃，或其間之任何次溫度範圍。在一特定體系中，反應加熱至約42至48 ℃。在一特定體系中，反應在約45 ℃加熱。
在一些體系中，反應經攪拌約1至約24小時，約6至約24小時，約12至約20小時，約14至約18小時。
在一些體系中，反應經水溶液稀釋，利用先前技術中任何適合的方法(包含，但不限於，溶劑萃取、結晶、和矽膠層析)而萃取和純化F-1。
在一些體系中，溫度降低至約34-37 ℃歷時約1小時，任意地置入F-1晶種，放置約1-2小時。此時，加入水，及降低溫度至約18-22 ℃歷時1小時。過濾所得的淤漿。
在一些體系中，回收使用液體以排出反應器中殘留的固體。濾器上收集的固體接著經水和甲醇的1：1混合物沖洗，繼之以水沖洗。收集的濕濾餅於真空烤箱中在約36-42 ℃乾燥約16小時以得F-1。
在一些體系中，R1 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R1 是C1 -C4 烷基。在其他體系中，R1 是-CH3 ，即，K-1是胺基乙醛二甲基縮醛。
在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，R2 是-CH3 。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是甲基。
在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Rb 是甲基。
在特定體系中，Rb 是甲基，Ra 是(C1 -C4 )烷基，各個Hal是-F，n = 3，R2 是(C1 -C4 )烷基，R1 是(C1 -C4 )烷基，溶劑是醇性溶劑，K-1是胺基乙醛二甲基縮醛，第一反應在約2至約40 ℃進行，第二反應在約20至約80℃加熱，鹼是烷醇鹽，及M-1是草酸二甲酯。
在特定體系中，Rb 是甲基，Ra 是甲基，Hal是-F，n = 3，R2 是-CH3 ，R1 是-CH3 ，溶劑是甲醇，K-1是胺基乙醛二甲基縮醛，第一反應在約16至約23 ℃進行，第二反應在約45℃加熱，鹼是甲醇鈉，及M-1是草酸二甲酯。N. F-1之縮醛水解反應以形成FF-1
Figure 02_image190
在F-1於溶劑中所形成的溶液中，在可有效得到FF-1的條件下，加入約0.1至1當量的第一酸和約2至20當量的第二酸。
在一些體系中，加入約0.1至0.5當量的第一酸。在特定體系中，加入約0.1當量的第一酸。
在一些體系中，溶劑是極性有機溶劑或弱質子酸。在一些體系中，極性有機溶劑包含，但不限於，丙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈和乙酸乙酯。在一些體系中，弱質子酸包含，但不限於甲酸、丙酸和丁酸。在一特定體系中，溶劑是乙腈。
在一些體系中，第一酸是強質子酸，包含，但不限於，甲磺酸、硫酸、鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸。
在一特定體系中，第一酸是對甲苯磺酸。在一特定體系中，第一酸是對甲苯磺酸單水合物。
在一些體系中，第二酸是弱質子酸，包含，但不限於乙酸、甲酸、丙酸和丁酸。在一特定體系中，第二酸是乙酸。
反應接著加熱至約20至120 ℃，約40至100 ℃，約60至80 ℃、或約70至80 ℃。在一特定體系中，反應加熱至約75 ℃。
在一些體系中，反應經攪拌約1至約24小時，約4至約14小時，約8至約10小時。
在一些體系中，將水加至反應混合物中。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在一些體系中，混合物是在低壓下濃縮以除去溶劑。所得的淤漿接著在室溫下攪拌約2小時，過濾和以水沖洗。濾餅於真空烤箱中在50o C下乾燥至少10小時以得FF-1。
在一些體系中，R1 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R1 是C1 -C4 烷基。在其他體系中，R1 是-CH3 。
在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，R2 是-CH3 。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是甲基。
在特定體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基，各個Hal是-F，n = 3，R2 是(C1 -C4 )烷基，R1 是(C1 -C4 )烷基，反應在約20至約120 ℃加熱，第一酸是對甲苯磺酸，第二酸是乙酸，及溶劑是乙腈。
在特定體系中，Ra 是甲基，Hal是-F，n = 3，R2 是-CH3 ，R1 是-CH3 ，反應在約75 ℃加熱，第一酸是對甲苯磺酸，第二酸是乙酸，及溶劑是乙腈。O. FF-1和N-1之環化以形成G-1
Figure 02_image192
起始物FF-1、N-1或其鹽或共晶、和添加劑與溶劑在可有效得到G-1的條件下混合。
在一些體系中，添加劑是羧酸鹽，例如，但不限於，乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、丙酸鈉、和丙酸鉀。在一些體系中，添加劑是碳酸鹽，例如，但不限於，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、和碳酸銫。在一些體系中，添加劑是水清除劑，例如，但不限於，分子篩、原乙酸三甲酯、和原甲酸三甲酯。在特定體系中，添加劑是乙酸鉀。
在一些體系中，使用約1至約2或約1至約1.5當量的N-1或其鹽或共晶。
在一些體系中，使用約1至約5當量的添加劑。在一特殊體系中，加入約2.5當量的添加劑。
在一些體系中，溶劑是乙腈、乙酸乙酯、甲苯、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯、二氯甲烷、或其混合物。在一特殊體系中，溶劑是二氯甲烷。
在一些體系中，反應係在約0至約40 ℃、約10至約30 ℃、約15至約25 ℃、約20 ℃攪拌。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化G-1。
在特定體系中，反應混合物經水溶液沖洗及蒸發至乾燥。在特定體系中，殘餘物溶於二甲基甲醯胺，在攪拌的情況下，將所得的溶液加至水中歷時約2小時。產物淤漿在約20 ℃放置約12小時，及過濾。產物濾餅經水沖洗及乾燥以得G-1。
在一些體系中，當加至反應混合物時，N-1是於溶液中。
在其他體系中，L是-CH2 -CH2 -。
在特定體系中，N-1是(1R,3S)-3-胺基環戊烷-1-醇：
Figure 02_image194
。
在特定體系中，N-1是游離鹼或是在無單離的情況下合成及使用。
在特定體系中，N-1是鹽或共晶。N-1之適合的鹽或共晶包括，但不限於，苯甲酸、乙酸、反丁烯二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸、鹽酸、naproxen、S-naproxen、R-naproxen、苦杏仁酸、R-苦杏仁酸、和S-苦杏仁酸。
在又其他體系中，N-1是
Figure 02_image196
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
Figure 02_image204
Figure 02_image206
Figure 02_image208
Figure 02_image210
Figure 02_image212
Figure 02_image214
Figure 02_image216
或
Figure 02_image218
。
在特定體系中，N-1是與苯甲酸形成的鹽或共晶。
在特定體系中，N-1是
Figure 02_image220
。
在特定體系中，各個Hal獨立地為-F或-Cl。在一特定體系中，各個Hal是-F。在一些體系中，n = 1-3。在一些體系中，n = 2。在一些體系中，n = 3。
在一些體系中，R2 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些體系中，R2 是-CH3 。
在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基。在一些體系中，Ra 是甲基。
在特定體系中，Ra 是(C1 -C4 )烷基，各個Hal是-F，n = 3，R2 是-CH3 ，N-1是
Figure 02_image222
，溶劑是二氯甲烷，反應在約0至約40 ℃下攪拌，及添加劑是乙酸鉀。
在特定體系中，Ra 是甲基，Hal是-F，n = 3，R2 是-CH3 ，N-1是
Figure 02_image224
，溶劑是二氯甲烷，反應在約20 ℃下攪拌，及添加劑是乙酸鉀。P. (-)-Vince內醯胺經由a-1而轉換成b-1
Figure 02_image226
觸媒、溶劑和(-)-Vince內醯胺在經惰性氣體沖刷的反應器中攪拌。加入氫源。
在一些體系中，氫源是甲酸、聯胺、二氫萘、二氫蒽、氫氣、或Hantzsch酯和異丙醇。在特定體系中，氫源是氫氣。
在一些體系中，觸媒是鉑觸媒(例如PtO2 )、鎳觸媒(例如Raney鎳)、銠觸媒(例如RhCl(PPh3 )3 )、鈀觸媒、釕觸媒(例如Nyori氏觸媒)、或銥觸媒(例如Crabtree氏觸媒)。在一些體系中，觸媒是選自由Pd/C、PtO2 、Raney鎳、RhCl(PPh3 )3 、Nyori氏觸媒、和Crabtree氏觸媒組成的群組。在特定體系中，觸媒是Pd/C。
在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑，例如THF、2-MeTHF、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、DME、MTBE、CPME、EtOAc、和DCM。在一些體系中，溶劑是極性質子性溶劑，例如甲醇、乙醇、正丁醇、和異丙醇。在特定體系中，溶劑是2-甲基四氫呋喃。
在一些體系中，反應係在約0至65 ℃、約10至55 ℃、約15至45 ℃、約20至40 ℃、約25至35 ℃下攪拌。
在一些體系中，反應器係維持在約0.30至約0.35 MPa。
在一些體系中，反應進行約1至約24小時，約1至約12小時，約3至約9小時，約6.5小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在一些體系中，反應係經寅氏鹽過濾，以2-MeTHF沖洗，得氫化產物的溶液。
在一些體系中，在該氫化產物的溶液中，加入第二觸媒以及經活化的保護基源。
在一些體系中，第二觸媒是親核性含胺化合物，例如咪唑、4-二甲胺基吡啶的衍生物、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、和吡啶，或是親核性含膦化合物，例如三苯膦。在特定體系中，第二觸媒是4-二甲胺基吡啶(DMAP)。
在一些體系中，該經活化的保護基源是Boc2 O。在特定體系中，Boc2 O係製備成2-MeTHF的溶液。
在一些體系中，保護基是Boc。
在一些體系中，反應發生於極性非質子性溶劑，例如THF、EtOAc、DCM、乙腈或2-MeTHF。在特定體系中，反應發生於2-MeTHF中。
在一些體系中，反應發生在約20至80 ℃、約25至70 ℃、約35至60 ℃、約45至50 ℃的溫度範圍內。
在一些體系中，反應發生約0.5至約12小時，約1至約6小時，約1至約3小時，約2小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在一些體系中，濃縮溶液，及加入第二溶劑。
在一些體系中，第二溶劑是極性非質子性溶劑，例如THF、二噁烷、DME、二異丙醚、二乙醚、MTBE、CPME、2-MeTHF和甲苯。在特定體系中，第二溶劑是2-MeTHF。
在一些體系中，溶液維持在約-50至30 ℃，約-50至30 ℃，約-30至20 ℃，約-20至10 ℃，約-10至0 ℃。
在氫化及導入保護基PG後，將親核劑R3 M加至反應混合物中。
在一些體系中，親核劑R3 M是正烷基Grignard試劑，例如鹵化乙基鎂、鹵化正丙基鎂、和鹵化正丁基鎂，或有機鋰試劑，例如甲基鋰、正丁基鋰、和正己基鋰。在特定體系中，親核劑是溴化甲基鎂。
在一些體系中，在維持反應於所欲的溫度範圍內的情況下，加入親核劑R3 M，歷時約1至約12小時，約3至約9小時，約5至約7小時，約6小時。添加完成後，混合物繼續攪拌約0.5至約12小時，約0.5至約6小時，約0.5至約4小時，約1至約2小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在一些體系中，在添加親核劑R3 M後，在維持溫度在約0至5 ℃的情況下，加入15% AcOH水溶液，以調整pH至約7。分層，有機層經水沖洗二次。有機層在低壓和約≤45 ℃濃縮至為原先的1/4至1/5體積。溶液與2-MeTHF共沸蒸餾。最終溶液是在低壓下濃縮至為原先的約1/2.5至1/3體積，在維持溫度在30至35 ℃的情況下，緩緩加入正庚烷。在一些體系中，加入b-1晶種，混合物在約30至35 ℃下攪拌約5至10小時。
在一些體系中，在維持溫度在30至35 ℃的情況下，加入額外的正庚烷，歷時約5小時。將內容物冷卻至-5至0 ℃且維持約1至2小時。過濾以收集產物，在-5至0o C以正庚烷沖洗，及在40至45 ℃低壓和下乾燥，得b-1。
在特定體系中，氫源是氫氣，觸媒是鈀觸媒，氫化反應的溶劑是2-甲基四氫呋喃，氫化反應係在約0至約65 ℃下攪拌，第二觸媒是親核性含胺化合物，經活化的保護基源是Boc2 O，保護反應發生於2-MeTHF中在約25至70 ℃，第二溶劑是2-MeTHF，及親核劑是溴化甲基鎂。
在特定體系中，氫源是氫氣，觸媒是Pd/C，氫化反應的溶劑是2-甲基四氫呋喃，氫化反應係在約25至35 ℃下攪拌，第二觸媒是4-二甲胺基吡啶，經活化的保護基源Boc2 O，保護反應發生於2-MeTHF中在約45至50 ℃，第二溶劑是2-MeTHF，及親核劑是溴化甲基鎂。Q. b-1之轉換成c-1
Figure 02_image228
在b-1於溶劑的溶液中，加入氧化劑，及攪拌反應。
在一些體系中，PG是保護基。在一些體系中，保護基PG是Boc。
在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑，例如DCM、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳和DMF，或是極性質子性溶劑，例如水、乙酸、甲醇、和乙醇。在特定體系中，溶劑是甲苯。
在一些體系中，氧化劑是過氧化氫、oxone (單過氧硫酸鉀複合鹽)、三級丁基過氧化氫、三氟過乙酸(TFPAA)、硝基過氧苯甲酸、單過氧順丁烯二酸(MPMA)、單過氧酞酸、單過氧酞酸鎂、過硫酸、過甲酸、過乙酸、過氧苯甲酸、矽化的過氧酸、苯過氧亞硒酸(benzeneperoxyseleninic acid)、過硼酸鈉、間氯過氧苯甲酸、或樹脂結合的過氧酸。在特定體系中，氧化劑是間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。
在一些體系中，每4至6小時分批加入mCPBA。
在一些體系中，反應在-10至50 ℃，0至40 ℃，10至45 ℃，15至40 ℃，20至35 ℃，25至30 ℃的溫度範圍內攪拌。
在一些體系中，反應經攪拌1至48小時，6至36小時，10至20小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在特定體系中，加入20% NaHSO3 ，接著加入10% NaOH。有機層經水沖洗和濃縮，得經氧化的產物之溶液。
在該產物經氧化的產物之溶液中，加入水、溶劑及鹼或酸。
在一些體系中，溶劑是極性質子性溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇或水，或是至少一種極性質子性溶劑與極性非質子性溶劑(例如THF、二噁烷、DME、二異丙醚、二乙醚、MTBE、CPME、或甲苯)之組合。在特定體系中，溶劑是甲苯、甲醇、和水之組合。
在一些體系中，鹼是氫氧化物鹼，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀，或是矽醇化物(silanolate)鹼例如三甲基矽醇鈉和三甲基矽醇鉀。在特定體系中，鹼是氫氧化鋰。
在一些體系中，酸是濃強酸，例如硫酸和鹽酸。
在一些體系中，反應係在約0至80 ℃，約5至70 ℃，約10至60 ℃，約15至50 ℃，約20至40 ℃，約25至30 ℃下攪拌。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在特定體系中，加入甲苯和25% NaCl及分層。有機層經20% NaCl溶液(已以1 N HCl調整至約pH 7至約pH 8)沖洗。有機層經過濾和濃縮。加入甲苯，繼續蒸餾。加入甲苯和活性炭。混合物升溫至約30至 約40 ℃並攪拌約2至6小時。使內容物冷卻，以寅氏鹽過濾和以甲苯沖洗。濾液經濃縮。加入正庚烷歷時約1至2小時，任意地在混合物中植入c-1晶種，並繼續攪拌約2至3小時。加入正庚烷，攪拌混合物約2至3小時。混合物冷卻至約10至15 ℃，並繼續攪拌約3至5小時。過濾以收集產物，及以正庚烷在約10至15 ℃沖洗。產物經乾燥至得c-1。
在特定體系中，保護基PG是Boc，溶劑是極性非質子性溶劑，氧化劑是mCPBA，反應係在10至45 ℃下攪拌，水解反應發生於甲苯、甲醇和水之組合中在約10至60 ℃，及鹼是氫氧化物鹼。
在特定體系中，保護基PG是Boc，溶劑是甲苯，氧化劑是mCPBA，反應係在25至30 ℃下攪拌，水解反應發生於甲苯、甲醇、和水之組合中在約25至30 ℃，及鹼是氫氧化鋰。R. c-1a之解析 - 選擇性醯化反應
Figure 02_image230
在一些體系中，鏡像提濃的cc-1a係經由酶促催化的選擇性醯化反應而得到。
此方法中，外消旋起始物c-1a是cc-1b和cc-1a之混合物(即，c-1a (+/-))，且是溶於溶劑中。
在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑、非極性溶劑、極性質子性溶劑、有機溶劑與水性緩衝液的混合物、或其混合物。例示的極性非質子性溶劑包含，但不限於，二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二氯甲烷和氯仿。例示的非極性溶劑包含，但不限於，甲苯、己烷和庚烷。例示的極性質子性溶劑包含，但不限於，三級丁醇。在特定體系中，所用的溶劑是甲苯。
一旦外消旋起始物c-1a溶於溶劑中，加入約1當量的醯基供劑。在一些體系中，醯基供劑是酸酐或酯。在一些體系中，酸酐包含，但不限於，戊二酸酐和乙酸酐。在一些體系中，酯包含，但不限於，乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸4-氯苯酯和甲氧基乙酸乙酯。在特定體系中，醯基供劑是戊二酸酐。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由下列組成的群組：H、CN、-NRz1 Rz2 、C(O)Rz1 、-C(O)ORz1 、-C(O)NRz1 Rz2 、-OC(O)NRz1 Rz2 、-NRz1 C(O)Rz2 、-NRz1 C(O)NRz2 、-NRz1 C(O)ORz2 、-SRz1 、-S(O)1-2 Rz1 、-S(O)2 NRz1 Rz2 、-NRz1 S(O)2 Rz2 、NRz1 S(O)2 Rz2 、和ORz1 。
在一些體系中，Rz1 和Rz2 是獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 雜烷基、C3-10 環烷基、3至12員雜環基、C6-10 芳基和5至10員雜芳基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C4 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由H和CO2 H組成的群組。
在一些體系中，Rx 是甲基或(CH2 )3 -CO2 H。在一些體系中，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H。
加入約15重量%的酶。在一些體系中，酶是脂肪酶。在一些體系中，脂肪酶包含，但不限於，Novozyme 435、CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在一些體系中，脂肪酶包含，但不限於，CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL和MML。在特定體系中，所用的酶是Novozyme 435。
在一些體系中，反應經攪拌約1至48小時，約6至48小時，約12至30小時，約20至26小時，約23小時。
在一些體系中，反應是在約0至60 ℃ 在約5至30 ℃，在約10至15 ℃攪拌。
在一些體系中，加入額外的酶，及反應在約0至60 ℃進行約1至48小時。在一些體系中，加入約5重量%之額外的酶，及使反應在約5至30 ℃進行約6至24小時。在特定體系中，加入額外的酶，及反應在約10至15 ℃進行約12小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的酯e-1。
在一些體系中，藉由過濾除去沉澱的酶固體，並以溶劑沖洗。將所欲的e-1萃取至鹼性水層，例如Na2 CO3 水溶液。水層經有機溶劑(例如MTBE)沖洗以移移非所欲的物質。接著將溶劑(例如THF)加至含有e-1的水層中，繼之加入氫氧化物。
在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑。例示的極性非質子性溶劑包含，但不限於，二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二氯甲烷和氯仿。在特定體系中，溶劑是THF。
例示的氫氧化物源包含，但不限於，氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰。在特定體系中，氫氧化物源是氫氧化鈉。
在一些體系中，混合物在約0至60 ℃攪拌約1至24小時。在一些體系中，混合物在約5至30 ℃攪拌約1至12小時。在特定體系中，混合物在約15至20 ℃攪拌約4小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化產物cc-1a。
在特定體系中，分層，及濃縮有機層。
在一些體系中，濃縮有機層，及藉由添加cc-1a晶種而使cc-1a於溶劑中再結晶。在一些體系中，溶劑是THF、二氯甲烷和水之混合物，及再結晶係於約40至50℃進行。
在一些體系中，產物的鏡像過量(%ee)是約50至100，約75至100，約90至100，約95至100，約98至100，約98.5至100，約98.5至99，約99至100，約99.5至100，約99.9至100。
在特定體系中，c-1a溶於非極性溶劑，醯基供劑是戊二酸酐，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H，所用的酶是脂肪酶，反應係在約10至15 ℃下攪拌，過濾以除去cc-1b，水解發生於THF中在約5至30 ℃，及氫氧化物源是氫氧化鈉。
在特定體系中，c-1a溶於甲苯，醯基供劑是戊二酸酐，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H，所用的酶是Novozyme 435，反應係在約10至15 ℃下攪拌，過濾以除去cc-1b，水解發生於THF中在約15至20 ℃，及氫氧化物源是氫氧化鈉。S. c-1a的解析 - 選擇性水解
Figure 02_image232
在一些體系中，鏡像提濃的cc-1a係經由酶促催化的選擇性水解反應而得到。
起始物c-1a、醯基供劑、鹼和觸媒之混合物於溶劑中攪拌。
在一些體系中，醯基供劑包含，但不限於，酸酐或醯氯。在一些體系中，酸酐包含，但不限於，琥珀酸酐和乙酸酐。在一些體系中，醯氯包含，但不限於，乙醯氯和苯甲醯氯。在特定體系中，醯基供劑是戊二酸酐。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C6 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由下列組成的群組：H、CN、-NRz1 Rz2 、C(O)Rz1 、-C(O)ORz1 、-C(O)NRz1 Rz2 、-OC(O)NRz1 Rz2 、-NRz1 C(O)Rz2 、-NRz1 C(O)NRz2 、-NRz1 C(O)ORz2 、-SRz1 、-S(O)1-2 Rz1 、-S(O)2 NRz1 Rz2 、-NRz1 S(O)2 Rz2 、NRz1 S(O)2 Rz2 、和ORz1 。
在一些體系中，Rz1 和Rz2 是獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 雜烷基、C3-10 環烷基、3至12員雜環基、C6-10 芳基和5至10員雜芳基。
在一些體系中，Rx 是(C1 -C4 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由H和CO2 H組成的群組。
在一些體系中，Rx 是甲基或(CH2 )3 -CO2 H。在一些體系中，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H。
在一些體系中，觸媒包含，但不限於，親核性含胺化合物和親核性含膦化合物。在一些體系中，親核性含胺化合物包含，但不限於，咪唑、4-二甲胺基吡啶衍生物、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、和吡啶。在一些體系中，親核性含膦化合物包含，但不限於，三苯膦。在特定體系中，觸媒是4-二甲胺基吡啶。
在一些體系中，鹼包含，但不限於，胺鹼、芳族胺鹼、無機碳酸鹽、金屬氫化物和烷醇鹽。在一些體系中，胺鹼包含，但不限於，N,N-二異丙基乙基胺、奎寧環、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、三丙胺、和三丁胺。在一些體系中，芳族胺鹼包含，但不限於，吡啶。在一些體系中，無機碳酸鹽鹼包含，但不限於，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸銫。在一些體系中，金屬氫化物鹼包含，但不限於，氫化鈉和氫化鉀。在一些體系中，烷醇鹽鹼包含，但不限於，甲醇鈉、三級丁醇鈉和三級丁醇鋰。在特定體系中，鹼是吡啶。
在一些體系中，溶劑是芳族溶劑或極性非質子性溶劑。在一些體系中，芳族溶劑包含，但不限於，吡啶、甲苯、二甲苯、苯、和氯苯。在一些體系中，極性非質子性溶劑包含，但不限於，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯啶酮、和二氯甲烷。在特定體系中，溶劑是吡啶。
在一些體系中，反應混合物經攪拌約1至48小時，約6至24小時，約12小時。
在一些體系中，反應混合物在約0至120 ℃、約20至100 ℃、約40至80 ℃、或約60 ℃下攪拌。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化產物ee-1。
在特定體系中，反應混合物經蒸發至乾燥，溶於DCM中，及以0.2 M HCl水溶液沖洗。有機層經蒸發至乾燥。殘餘物與水一起攪拌，以2 M NaOH溶液調整pH至約7.8。水層經DCM沖洗。接著水層經3 N HCl水溶液酸化至pH 4，及以DCM萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾和蒸發。以戊烷碾製，繼之過濾，及在真空下乾燥，得ee-1。
將ee-1懸浮於溶劑中，及加入酶。
在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑、非極性溶劑、或有機溶劑與緩衝劑水溶液的混合物。在一些體系中，極性非質子性溶劑包含，但不限於，二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二氯甲烷、和氯仿。在一些體系中，非極性溶劑包含，但不限於，己烷和庚烷。在特定體系中，溶劑是二異丙醚：磷酸鹽緩衝劑1：2。
在一些體系中，酶是脂肪酶，例如，但不限於，CAL-A、CAL-B、PPL、PSL-C、PSL、CRL、和MML。在特定體系中，酶是CAL-B。
[0462] 在一些體系中，反應係在0至60 ℃，10至50 ℃，20至40 ℃，約30℃下攪拌。
在一些體系中，反應經攪拌24至200小時、50至150小時、約100小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化產物cc-1a。
在一些體系中，e-2係藉由以水層萃取而移除。在一些體系中，產物e-2係藉由萃取至鹼性水層中而移除。
在特定體系中，過濾反應混合物，及使濾液分層。固體經DCM沖洗，使用濾液以萃取水層。合併的有機層經5% Na2 CO3 和鹽水沖洗，及乾燥。過濾及在低壓下蒸發揮發性物質以得cc-1a。
在特定體系中，醯基供劑是酸酐，Rx 是(C1 -C4 )烷基-Ry ，及Ry 是選自由H和CO2 H組成的群組，觸媒是4-二甲胺基吡啶，第一步驟所用的鹼是吡啶，第一步驟所用的溶劑是芳族溶劑，第一步驟的反應混合物在約0至約60 ℃下攪拌，水解反應所用的溶劑是二異丙醚：磷酸鹽緩衝劑1：2，酶是CAL-B，及水解反應係在約0至約30℃下攪拌。
在特定體系中，醯基供劑是戊二酸酐，Rx 是(CH2 )3 -CO2 H，觸媒是4-二甲胺基吡啶，第一步驟所用的鹼是吡啶，第一步驟所用的溶劑是吡啶，第一步驟的反應混合物在約60 ℃下攪拌，水解反應所用的溶劑是二異丙醚：磷酸鹽緩衝劑1：2，酶是CAL-B，水解反應係在約30℃下攪拌，及e-2係藉由萃取至鹼性水層中而移除。
在一些體系中，產物的鏡像過量(%ee)是約50至100，約75至100，約90至100，約95至100，約98至100，約98.5至100，約98.5至99，約99至100，約99.5至100，約99.9至100。T. c-1a的典型解析
Figure 02_image234
在一些體系中，c-1a係經由典型解析方法而解析。在此方法中，c-1a、酸、和溶劑混合。
在一些體系中，酸係選自由下列組成的群組： - 羧酸的單一鏡像異構物，包含，但不限於：naproxen、苯基琥珀酸、蘋果酸、2-苯基丙酸、α-甲氧基-苯基乙酸、苯胺酒石醯胺酸、3-苯基乳酸、α-羥基異戊酸、2’-甲氧基-苯胺酒石醯胺酸、(α-甲基苄基)鄰胺甲醯苯甲酸、2’-氯-苯胺酒石醯胺酸、焦穀胺酸； - 苦杏仁酸衍生物的單一鏡像異構物，包含，但不限於：苦杏仁酸、2-氯苦杏仁酸、4-溴-苦杏仁酸、O-乙醯基苦杏仁酸、4-甲基-苦杏仁酸； - 磺酸的單一鏡像異構物，包含，但不限於：樟腦磺酸； - 酒石酸衍生物的單一鏡像異構物，包含，但不限於：酒石酸、二苯甲醯基酒石酸水合物、二-對甲氧苯甲醯基酒石酸、二-甲苯甲醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸水合物； - 磷酸衍生物的單一鏡像異構物，包含，但不限於：phencyphos水合物、chlocyphos、anisyphos、BINAP磷酸酯；及 - 胺基酸的單一鏡像異構物，包含，但不限於：N -乙醯基-苯基丙胺酸、N -乙醯基-白胺酸、N -乙醯基-脯胺酸、boc-苯基丙胺酸、和boc-高苯基丙胺酸。
在一些體系中，酸是(S)-Naproxen或S -(+)-苦杏仁酸。在特定體系中，酸是(S)-Naproxen。在特定體系中，酸是S -(+)-苦杏仁酸。
在一些體系中，溶劑是水、乙腈、乙醇、異丙醇、甲乙酮、乙酸異丙酯、二噁烷、水和水混溶性有機溶劑(例如乙醇和異丙醇)的混合物、含鹵溶劑(例如二氯甲烷和氯仿)。在特定體系中，溶劑是水或異丙醇或其混合物。在特定體系中，溶劑是水。在特定體系中，溶劑是異丙醇。
在一些體系中，反應係在0至120 ℃，2至120℃，50至120 ℃，80至120 ℃，約100 ℃下攪拌。在一些體系中，反應係在約20 ℃下攪拌。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化產物。
在一些體系中，dd-1自溶液中沉澱出及過濾。固體可進一步於溶劑(例如異丙醇)中再結晶。
在特定體系中，蒸發以移除溶劑後得到dd-1和dd-2之混合物。混合物懸浮於溶劑中。
在一些體系中，dd-1經選擇性再結晶。
在一些體系中，溶劑是水、乙腈、乙醇、異丙醇、甲乙酮、乙酸異丙酯、二噁烷；水和水混溶性有機溶劑(例如乙醇和異丙醇)的混合物、或含鹵溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)。在特定體系中，溶劑是甲乙酮和水之混合物。
在一些體系中，混合物係在約0至100 ℃，約20至80 ℃，約40至60℃下攪拌。
在一些體系中，使混合物冷卻至室溫，藉由過濾而單離出固體，乾燥，及以10% 水/甲乙酮而再結晶以得鏡像提濃的dd-1。
在特定體系中，酸是S-(+)-苦杏仁酸或(S)-Naproxen，溶劑是水或異丙醇，反應係在約0至約20℃下攪拌，及產物dd-1係藉由溶劑萃取、層析、結晶或其組合而單離。
在特定體系中，酸是S-(+)-苦杏仁酸，溶劑是異丙醇，反應係在約20℃下攪拌，及dd-1自溶液沉澱出。
在特定體系中，酸是(S)-Naproxen，溶劑是水，反應係在約20℃下攪拌，及dd-1係於甲乙酮和水的混合物中選擇性再結晶。
在一些體系中，產物的鏡像過量(%ee)是約50至100，約75至100，約90至100，約95至100，約98至100，約98.5至100，約98.5至99，約99至100，約99.5至100，約99.9至100。U. 烯丙基的胺化反應
Figure 02_image236
在一些體系中，提供可得到g-1x之烯丙基的胺化方法。在此方法中，配位基和觸媒於脫氣的溶劑中混合，繼之加入f-1x、鹼和親核劑。
在一些體系中，配位基不存在，或為三環己膦、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、三苯膦或1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵。在特定體系中，配位基是三苯膦。
在一些體系中，觸媒是鈀觸媒，例如Pd(OAc)2 、PdCl2 (PPh3 )、Pd(tBu2 Ph)2 Cl2 、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)和Pd(amphos)2 Cl2 。在特定體系中，觸媒是三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)。
在一些體系中，溶劑是醚(例如二甲氧基乙烷、THF或MeTHF)、芳族溶劑(例如甲苯和苯)。在特定體系中，溶劑是THF。
在一些體系中，鹼是異丙醇鉀、氫氧化銫、Hunig氏鹼或碳酸鹽鹼(例如碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉)。在特定體系中，鹼是碳酸銫。
在一些體系中，親核劑是酞醯亞胺鹽(例如酞醯亞胺鉀)、疊氮化物(例如疊氮化鈉或TMS-疊氮化物)、胺(例如苄胺或二苄胺)、羧酸酯(例如亞胺二甲酸二-三級丁酯。在特定體系中，親核劑是亞胺二甲酸二-三級丁酯。
在一些體系中，加入約1當量的親核劑。
在一些體系中，反應係在約20至80 ℃，約30至70 ℃，約40至60 ℃，約50 ℃下攪拌。
在一些體系中，混合物在約50 ℃加熱約18小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物。
在一些體系中，冷卻混合物，及加入水和乙酸乙酯。分層，有機層經乙酸乙酯沖洗。合併的有機層經濃縮至乾燥。殘餘物經矽膠管柱層析純化(0至40%乙酸乙酯/己烷)。單離出的物質溶於MeTHF，以5% KOH水溶液沖洗，濃縮，及以矽膠管柱層析純化(0至10%甲醇/二氯甲烷)，得g-1x。
在特定體系中，配位基是三苯膦，觸媒是鈀觸媒，溶劑是醚，鹼是碳酸鹽鹼，親核劑是亞胺二甲酸二-三級丁酯，及反應係在約20至約80 ℃下攪拌。
在特定體系中，配位基是三苯膦，觸媒是三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，溶劑是THF，鹼是碳酸銫，親核劑是亞胺二甲酸二-三級丁酯，及反應係在約50 ℃下攪拌。V. 氫化反應
Figure 02_image238
在一些體系中，提供製備h-1x之氫化方法。在此方法中，g-1x和觸媒於溶劑中混合，繼之加入氫源。
在一些體系中，觸媒是鉑觸媒(例如PtO2 )、鈀觸媒、鎳觸媒(例如Raney鎳)、銠觸媒(例如RhCl(PPh3 )3 )、釕觸媒(例如Nyori氏觸媒)、或銥觸媒(例如Crabtree氏觸媒)。在一些體系中，觸媒是選自由Pd/C、PtO2 、Raney鎳、RhCl(PPh3 )3 、Nyori氏觸媒、和Crabtree氏觸媒組成的群組。在特定體系中，觸媒是PtO2 。
在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑，例如THF、2-MeTHF、二噁烷、二乙醚、二異丙醚、DME、MTBE、CPME、EtOAc和DCM，或是極性質子性溶劑，例如甲醇、異丙醇、乙醇、和正丁醇。在特定體系中，溶劑是異丙醇。
在一些體系中，反應係在約0至65 ℃，約5至55 ℃ ，約10至45 ℃ ，約10至35 ℃、或約15至25 ℃下攪拌。
在一些體系中，氫源是甲酸、聯胺、二氫萘、二氫蒽、H2 氣或Hantzsch酯和異丙醇。在特定體系中，氫源是H2 氣。在特定體系中，氫源是氫氣氛圍。
在一些體系中，反應經攪拌1至48小時，6至24小時，10至20小時，16至20小時、或約18小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化h-1x。
在一些體系中，混合物係經寅氏鹽過濾，且無進一步純化地直接用於後續的去保護反應。
在特定體系中，觸媒是鉑觸媒，溶劑是極性質子性溶劑，反應係在約5至55 ℃下攪拌，及氫源是H2 氣。
在特定體系中，觸媒是PtO2 ，溶劑是異丙醇，反應係在約15至25 ℃下攪拌，及氫源是H2 氣。W. 去保護反應
Figure 02_image240
在一些體系中，提供製備N-1x之去保護方法。在此方法中，h-1x是加至於溶劑中的酸內。
在一些體系中，酸是磺酸(例如甲磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸)、無機酸(例如磷酸、鹽酸和硫酸)、羧酸(例如三氟乙酸、草酸和苯甲酸)。在特定體系中，酸是無水鹽酸。
在一些體系中，溶劑是醇性溶劑(例如甲醇、異丙醇和乙醇)、或極性非質子性溶劑(例如二噁烷、乙腈和二氯甲烷)、或水。在一些體系中，溶劑是醇性溶劑。在一些體系中，溶劑是極性非質子性溶劑。在一些體系中，溶劑是水。在一些體系中，溶劑是甲醇、異丙醇、乙醇、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、或水。在特定體系中，溶劑是異丙醇。
在一些體系中，反應係在約0至80 ℃、約0至60 ℃、約5至45 ℃、約10至35 ℃、或約15至25 ℃下攪拌。
在一些體系中，使用約1至10當量、約5至10當量、或約7當量的酸。
在一些體系中，反應經攪拌約1至48小時、約6至24小時、約12至24小時、或約18小時。
在一些體系中，利用先前技術中已知之任何適合的方法(例如，但不限於，溶劑萃取、層析、結晶或其組合)而萃取和任意地純化所形成的產物N-1x。
在特定體系中，反應冷卻至約0 ℃，及過濾以收集產物N-1x。
在特定體系中，酸是無機酸，溶劑是醇性溶劑，及反應係在5至45 ℃下攪拌。
在特定體系中，酸是無水鹽酸，溶劑是異丙醇，及反應係在15至25 ℃下攪拌。 實施例
為使本發明能被更充份地了解，提供下列實施例。這些實施例係為了說明本發明的體系，絕非用於限制本文的範圍。下列實施例所用的反應物可依據文中所述得到，或者文中未提及時，其本身可由市面購買得到或可依據先前技術已知的方法由市面購得的物質製備得到。
於一體系中，提供製備式I化合物之多步驟合成方法，如下文所述。在一些體系中，分別提供下文所述反應流程之個別步驟的方法。同時並提供實施例和下列實施例的二或多個連續步驟的任意組合。 A. Meldrum氏酸之醯化和胺化以形成C-1a：
Figure 02_image242
於反應容器中，Meldrum氏酸(101 g，1.0當量)和4-二甲胺基吡啶(1.8 g，0.2當量)與乙腈(300 mL)混合。所得的溶液經甲氧基乙酸(6.2 mL，1.2當量)處理。在所得的溶液中緩緩加入三乙胺(19.4 mL，2.0當量)，繼之加入特戊醯氯(9.4 mL，1.1當量)。反應接著加熱至約45至約50 ℃，及繼續直到Meldrum氏酸完全耗盡。
在另一反應容器中置入乙腈(50 mL)和J-1a (13.4 g，1.2當量)。所得的溶液經三氟乙酸(8.0 mL，1.5當量)處理，接著將此酸性溶液於約45至約50 ℃加至進行中的醯化反應內。
使反應在約45至約50 ℃進行至少18小時，之後在低壓下除去溶劑。粗質殘餘物溶於乙酸乙酯(150 mL)，有機層經水沖洗。合併的水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機層經飽和碳酸氫鈉溶液沖洗，合併的碳酸氫鈉洗液經乙酸乙酯反萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。所得的粗物質經由矽膠層析純化二次以得C-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 7.12 (br，1H)，6.66 (app t，J = 8.1 Hz，2H)，4.50 (app d，J = 5.7 Hz，2H)，4.08 (s，2H)，3.44 (s，2H)，3.40 (s，3H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 203.96，164.90，162.37 (ddd，J = 250.0，15.7，15.7 Hz)，161.71 (ddd，J = 250.3，14.9，10.9 Hz)，110.05 (ddd，J = 19.7，19.7，4.7 Hz)，100.42 (m)，77.58，59.41，45.71，31.17 (t，J = 3.5 Hz)。LCMS，計算值：275.23，實驗值：275.97 (M)。 B. C-1a之烷基化以形成E-1a：
Figure 02_image244
C-1a (248 mg，1.0當量)和2-甲基四氫呋喃(1.3 mL)之溶液經N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.1 mL，1.1當量)處理，及在室溫下攪拌一夜(~14小時)。反應經胺基乙醛二甲基縮醛(0.1 mL，1.0當量)處理，及使之持續進行約2小時，接著藉由添加2 N HCl (1.5 mL)而使反應驟停。
藉由添加乙酸乙酯而稀釋反應，及分層。水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機層經鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。粗質殘餘物經矽膠層析純化以得E-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.85 (s，1H)，9.86 (s，1H)，8.02 (d，J = 13.1 Hz，1H)，6.65 (dd，J = 8.7，7.7 Hz，2H)，4.53 (d，J = 3.9 Hz，2H)，4.40 (t，J = 5.1 Hz，1H)，4.18 (s，2H)，3.42 (s，6H)，3.39 (m，2H)，3.37 (s，3H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 193.30，169.15，162.10 (ddd，J = 248.9，15.5，15.5 Hz)，161.7 (ddd，J = 250.0，14.9，11.1 Hz)，161.66，111.08 (dddJ = 19.9，19.9，4.7 Hz)，103.12，100.29 (ddd，J = 28.1，17.7，2.3 Hz)，76.30，58.83，54.98，53.53，51.57，29.89 (t，J = 3.3 Hz)。LCMS，計算值：390.36，實驗值：390.92 (M)。 C. E-1a之環化以形成F-1a：
Figure 02_image246
E-1a (0.2 g，1.0當量)、草酸二甲酯(0.1 g，2.5當量)和甲醇(1.5 mL)混合及冷卻至約0至約5 ℃。將甲醇鈉(0.2 mL，30%甲醇溶液，1.75當量)緩緩加至反應中且同時在整個添加過程中維持反應內部溫度低於約10 ℃。加完後，反應在約40至約50 ℃加熱至少18小時。
之後，反應經2 N HCl (1.5 mL)和乙酸乙酯(2 mL)稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機層經鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下除去溶劑。所得的粗質油狀物經矽膠層析純化以得F-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.28 (t，J = 5.5 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，6.66-6.53 (m，2H)，4.58 (d，J = 5.6 Hz，2H)，4.43 (t，J = 4.7 Hz，1H)，4.00 (d，J = 4.7 Hz，2H)，3.92 (s，3H)，3.88 (s，3H)，3.32 (s，6H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 173.08，163.81，162.17，162.14 (ddd，J = 249.2，15.6，15.6 Hz)，161.72 (ddd，J = 250.5，15.0，10.9 Hz)，149.37，144.64，134.98，119.21，110.53 (ddd，J = 19.8，4.7，4.7 Hz)，102.70，100.22 (m)，60.68，56.75，55.61，53.35，30.64。LCMS，計算值：458.39，實驗值：459.15 (M+H)。 D. C-1a之烷基化和環化以形成F-1a：
Figure 02_image248
在反應容器中加入C-1a (245 mg，1.0當量)和N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.5 mL，4.3當量)。攪拌反應混合物約30分鐘。接著反應經2-甲基四氫呋喃(2.0 mL)和胺基乙醛二甲基縮醛(0.1 mL，1.0當量)處理。使反應繼續數小時，接著在低壓下除去溶劑。
所得的物質溶於甲醇，及加入草酸二甲酯(0.3 g，2.5當量)。反應混合物冷卻至約0至約5 ℃，接著將甲醇鈉(0.4 mL，30%甲醇溶液，1.75當量)緩緩加至反應中。加完後，反應加熱至約40至約50 ℃。
之後，反應冷卻至室溫，藉由添加2 N HCl (1.5 mL)而使反應驟停。接著反應經乙酸乙酯稀釋，分離所形成的層。水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。粗質殘餘物經矽膠層析純化以得F-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.28 (t，J = 5.5 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，6.66-6.53 (m，2H)，4.58 (d，J = 5.6 Hz，2H)，4.43 (t，J = 4.7 Hz，1H)，4.00 (d，J = 4.7 Hz，2H)，3.92 (s，3H)，3.88 (s，3H)，3.32 (s，6H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 173.08，163.81，162.17，162.14 (ddd，J = 249.2，15.6，15.6 Hz)，161.72 (ddd，J = 250.5，15.0，10.9 Hz)，149.37，144.64，134.98，119.21，110.53 (ddd，J = 19.8，4.7，4.7 Hz)，102.70，100.22 (m)，60.68，56.75，55.61，53.35，30.64。LCMS，計算值：458.39，實驗值：459.15 (M+H)。 E. F-1a與N-1a之縮合以形成G-1a：
Figure 02_image250
在反應容器中加入F-1a (202 mg，1.0當量)和乙腈(1.4 mL)。所得的溶液經冰醋酸(0.2 mL，6.0當量)和甲磺酸(0.01 mL，0.3當量)處理。接著反應加熱至約70至約75 ℃。
3小時後，在約70至約75 ℃下，將N-1a (0.128g，1.5當量)和碳酸鉀(0.2 g，2.7當量)的固態混合物加至反應中。加完後，使反應進行至少約1小時。
之後，將水(1.4 mL)和二氯甲烷(1.4 mL)加至反應中。分層，以二氯甲烷萃取水層。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾和在低壓下濃縮。所得的粗物質經矽膠層析純化以得G-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.23 (t，J = 5.5 Hz，1H)，8.39 (s，1H)，6.60 (t，J = 8.1 Hz，2H)，5.29 (dd，J = 9.5，3.7 Hz，2H)，4.57 (d，J = 5.4 Hz，3H)，4.33 (dd，J = 12.8，3.8 Hz，1H)，4.02-3.87 (m，1H)，3.94 (s，3H)，2.06-1.88 (m，4H)，1.78 (dd，J = 17.2，7.5 Hz，1H)，1.55-1.46 (m，1H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 174.53，163.75，162.33 (dd，J = 249.4，15.7，15.7 Hz)，161.86 (ddd，J = 250.4，14.9，10.9 Hz)，154.18，154.15，142.44，129.75，118.88，110.58 (ddd，J = 19.8，4.7，4.7 Hz)，100.42 (m)，77.64，74.40，61.23，54.79，51.13，38.31，30.73，29.55，28.04。LCMS，計算值：463.14，實驗值：464.15 (M+H)。 F. G-1a之去保護以形成式Ia化合物：
Figure 02_image252
G-1a (14 g)懸浮於乙腈(150 mL)和二氯甲烷(150 mL)中。加入MgBr2 (12 g)。反應在40至50o C加熱約10分鐘，接著冷卻至室溫。將反應倒入至0.5M HCl (140 mL)，分層。以水(70 mL)沖洗有機層，接著濃縮有機層。粗產物經矽膠層析純化(100%二氯甲烷至6%乙醇/二氯甲烷)，得Ia。 G. F-1a之水解以形成II-a：
Figure 02_image254
在反應容器中加入F-1a (480 mg，1.0當量)、甲醇(5.8 mL)和水(2.4 mL)。在所得的均質溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(88 mg，2.0當量)。所得的懸浮液在室溫下攪拌約17小時。
加入水(15 mL)和乙酸乙酯，接著逐滴加入1N HCl直到pH為約3。使層混合及分層，以乙酸乙酯(15 mL)萃取水層，合併的有機層經Na2 SO4 乾燥。蒸發有機層。接著使水層成為pH ＜2，及以乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取二次。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，與先前萃取所得的殘餘物混合，及蒸發以除去溶劑。殘餘物置於MTBE (2.4 mL)中以形成淤漿，過濾和以MTBE沖洗，得II-a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.43 (t，J = 5.2 Hz，1H)，9.65 (bs，1H)，8.52 (s，1H)，6.67 (t，J = 8.0 Hz，2H)，4.67 (d，J = 6.0 Hz，2H)，4.58 (t，J = 4.8 Hz，1H)，4.16 (d，J = 4.8 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，3.37 (s，6H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 173.04，164.15，162.10，148.63，145.28，137.25，118.66，102.46，100.35 (t，J = 30.7 Hz)，87.42，61.30，57.09，55.55，30.94。 H. 由B-1a製備BB-1a：
Figure 02_image256
在反應容器中加入B-1a (0.2 g，1.0當量)和3-戊酮(1.0 mL，10.0當量)。接著這些化合物溶於甲苯(1.0 mL)，及加熱至約110至約115 ℃。反應維持在此溫度約4小時，之後，反應冷卻至室溫，及移除溶劑。所得的粗物質經矽膠純化，得BB-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 5.46 (t，J = 1.1 Hz，1H)，3.97 (d，J = 1.0 Hz，2H)，3.42 (s，3H)，1.99 (m，4H)，0.98 (t，J = 7.5 Hz，6H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 167.63，160.94，111.05，93.04，70.07，59.27，28.08，7.40。LCMS，計算值：200.10，實驗值 200.79 (M+ )。 I. 由BB-1a製備C-1a：
Figure 02_image258
在反應容器中加入BB-1a (0.08 g，1.0當量)和N-1a (0.08 g，1.1當量)。接著這些化合物溶於甲苯(1.5 mL)，及加熱至約115 ℃。約1小時後，冷卻反應，及除去溶劑。所得的粗物質經矽膠層析純化，得C-1a。
C-1a之所有收集的光譜資料均與上述相符。 J. B-1a•J-1a鹽之形成：
Figure 02_image260
B-1a的游離酸(4.4 g)溶於50 mL乙腈，加入於30 mL乙腈中之J-1a (3.3 g，1.0當量)。得到所欲的鹽，並在室溫下繼續約1小時。過濾固體，濾餅經2 x 10 mL乙腈沖洗以得產物。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) δ 7.40 (bs，3H)，6.11 (t，J = 7.7 Hz，2H)，3.12 (s，2H)，2.92 (s，2H)，2.08 (s，3H)，0.35 (s，6H)。13 C NMR (101 MHz，DMSO-d 6 ) δ 191.98，164.66，163.06 (dt，J = 248.6，16.2 Hz)，161.82 (ddd，J = 250.4，15.8，10.4 Hz)，107.39 (td，J = 20.0，4.7 Hz)，101.16 (m)，100.01，87.01，77.71，58.39，30.45，26.37。 K. B-1a•J-1a鹽之形成：
Figure 02_image262
Meldrum氏酸(10.1 g，1.1當量)和DMAP (0.6 g，0.08當量)溶於300 mL乙腈。加入甲氧基乙酸(5.8 g，1當量)和17.6 g (2.1當量)的Hunig氏鹼。溶液升溫至約45 ℃，及加入於30 mL乙腈中之8.4 g (1.1當量)特戊醯氯歷時約1小時。
在約45 ℃下約2.5小時之後，溶液冷卻至室溫，及在真空下濃縮。所得的油狀物溶於110 mL二氯甲烷中，於冰浴中冷卻，及以50 mL 1N HCl萃取。分層，水層經40 mL二氯甲烷萃取。合併的有機層經濃縮，於乙腈中稀釋，及再次蒸發。將物質溶於220 mL乙腈。
於冰浴中冷卻，加入三氟苄基胺(11.4 g，1.1當量)，使約9 ℃的混合物升溫至室溫，並在淤漿變濃稠時攪拌。約2小時後，緩緩加入220 mL MTBE，淤漿放置一夜。淤漿於冰浴中冷卻約3小時及過濾，以50 mL冰冷的1：1 乙腈/MTBE沖洗，於真空下乾燥一夜以得產物。 L. B-1a•J-1a鹽之醯胺化以形成C-1a
Figure 02_image264
鹽B-1a•J-1a (3.7 g，1.0當量)懸浮於50 mL乙腈，接著以三氟乙酸(0.1 mL，0.1當量)處理。反應在約40至約50 ℃加熱約18小時，接著冷卻至室溫。在低壓下除去溶劑，所得的殘餘物懸浮於5倍體積的2-甲基四氫呋喃中，及逐滴加入5倍體積的己烷歷時1小時。攪拌所得的混合物至少24小時，接著所得的淤漿經過濾而得產物。 M. B-1a•J-1a之醯胺化以形成C-1a：
Figure 02_image266
B-1a•J-1a (75.077 g，198.97 mmol，1.0當量)、乙腈(750 mL)、和三氟乙酸(1.5 mL，20 mmol，0.1當量)於反應器中混合。加熱反應器直到內部溫度達到約58 ℃，將反應器內容物放置在約58-61 ℃歷時約3.5小時。接著調整護套溫度至約45 ℃，並施以真空。蒸餾反應器內容物直到殘留約150 mL。接著將乙酸異丙酯(300 mL)加至反應器中，繼續蒸餾直到體積達到約150 mL。接著將乙酸異丙酯(150 mL)加至反應器中，調整護套溫度至約20 ℃，使內容物的內部溫度達到＜ 25 ℃。將沖洗溶液(22.8% NaCl，1.5% H2 SO4 ，75.7%水，300 mL)加至反應器中，攪拌內容物約30分鐘。分離出底層，將第二沖洗溶液(22.8% NaCl，1.5% H2 SO4 ，75.7%水，300 mL)加至反應器中。攪拌約15分鐘，分離出底層，將20% NaCl水溶液(300 mL)加至反應器中並攪拌約15分鐘。分離出底層。將庚烷(150 mL)加至反應器中，繼之植入晶種(51 mg，0.1 wt%)。使混合物放置約30分鐘，期間形成淤漿。接著在不少於30分鐘的情況下加入庚烷(450 mL)。接著調整護套溫度至約29 ℃，在真空下蒸餾溶劑直到反應器內容物體積達到約450 mL。接著在不少於1小時的情況下將淤漿冷卻至內部溫度約5 ℃。倒出反應器內容物，過濾以收集固體。重複使用母液二次以將固體移出反應器，在每次移出固體之前，均使內部溫度達到約＜6 ℃。接著將庚烷/乙酸異丙酯溶液(75% v/v，225 mL)加至反應器中，當內部溫度達到＜6 ℃時，使淤漿沖洗通過濾餅。接著濕濾餅在真空和約40 ℃下乾燥約18小時，得C-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 7.12 (br，1H)，6.66 (app t，J = 8.1 Hz，2H)，4.50 (app d，J = 5.7 Hz，2H)，4.08 (s，2H)，3.44 (s，2H)，3.40 (s，3H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 203.96，164.90，162.37 (ddd，J = 250.0，15.7，15.7 Hz)，161.71 (ddd，J = 250.3，14.9，10.9 Hz)，110.05 (ddd，J = 19.7，19.7，4.7 Hz)，100.42 (m)，77.58，59.41，45.71，31.17 (t，J = 3.5 Hz)。LCMS，計算值：275.23，實驗值：275.97 (M)。 N. 起始自C-1a之D-1a的烯胺生成反應
Figure 02_image268
C-1a (8.4 g，1.0當量)加至反應器中，繼之添加2-甲基四氫呋喃(166.7 mL，20倍體積，0.18 M)和三氟乙酸(231.9 μL，0.1當量)。加熱反應混合物至內部溫度為約40 ℃，快速加入DMF-DMA (3.0 mL，0.75當量)。攪拌反應混合物數分鐘，繼之在約40 ℃加入D-1a晶種(20 mgs，0.002當量)。使不均相混合物在40 ℃放置約1小時。加入另一份的DMF-DMA (1.5 mL，0.37當量)，攪拌反應混合物約25分鐘。加入最後一份的DMF-DMA (1.5 mL，0.37當量)，將反應混合物自約40 ℃冷卻至室溫並攪拌一夜。
過濾反應器內容物，濾餅經2-甲基四氫呋喃和庚烷之溶劑組合(67.1 mL，8倍體積)沖洗以得D-1a。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 8.34 (br，1H)，7.83 (s，1H)，6.63 (m，2H)，4.53 (s，2H)，4.12 (s，2H)，3.34 (s，3H)，3.10 (s，6H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 192.33，165.85，163.03，160.54，158.00，110.89，103.50，100.05，76.11，58.77，44.74，30.61。LCMS，計算值：330.12，實驗值：330.91 (M)。 O. D-1a之經由E-1a的縮合和環化反應以形成F-1a
Figure 02_image270
[0557] D-1a (70.0 g，212 mmol，1.0當量)加至1升鈍性反應器中。接著在此反應器中加入甲醇(420 mL，6倍體積)和胺基乙醛二甲基縮醛(1 ，28.8 mL，233 mmol，1.1當量)。維持反應器護套溫度在約16至23 ℃。
反應繼續約1-2小時後，將草酸二甲酯(2 ，125 g，1.06 mol，5.0當量)加至反應器中，將反應器護套溫度提升至約42-48 ℃。草酸二甲酯完全溶解後，在反應器內加入甲醇鈉的甲醇溶液(84.7 g，25 wt%，197 mmol，1.85當量)。維持反應器護套溫度在約42-48 ℃歷時約14-18小時。
降低反應器護套溫度至約34-37 ℃歷時約1小時。當溫度穩定於此範圍內時，在反應器內加入F-1a晶種(0.350 g，約0.5 wt%)，放置約1-2小時。此時，將水(420 mL，6倍體積)加至反應器中歷時約2-3小時。降低反應器護套溫度至約18-22 ℃歷時約1小時。
由反應器取出所得的淤漿，過濾以收集固體。回收使用液體以取出殘留在反應器中固體。接著濾器上所收集的固體經水和甲醇的1：1混合物(420 mL，6倍體積)沖洗，繼之以水(420 mL，6倍體積)沖洗。所收集的濕濾餅於真空烘箱中在約36-42 ℃乾燥約16小時，得F-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.28 (t，J = 5.5 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，6.66-6.53 (m，2H)，4.58 (d，J = 5.6 Hz，2H)，4.43 (t，J = 4.7 Hz，1H)，4.00 (d，J = 4.7 Hz，2H)，3.92 (s，3H)，3.88 (s，3H)，3.32 (s，6H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 173.08，163.81，162.17，162.14 (ddd，J = 249.2，15.6，15.6 Hz)，161.72 (ddd，J = 250.5，15.0，10.9 Hz)，149.37，144.64，134.98，119.21，110.53 (ddd，J = 19.8，4.7，4.7 Hz)，102.70，100.22 (m)，60.68，56.75，55.61，53.35，30.64。LCMS，計算值：458.39，實驗值：459.15 (M+H)。 P. F-1a之縮醛水解以形成FF-1a：
Figure 02_image272
在F-1a (10.0 g，1.0當量)和乙腈(50 mL)的溶液中加入對甲苯磺酸單水合物(0.414 g，0.10當量)和乙酸(16.3 mL，12當量)。接著反應加熱至約75 ℃並繼續約8-10小時。一旦以HPLC確認反應完成，反應冷卻至室溫，及加入水(60 mL)。混合物接著在低壓下濃縮以除去乙腈。所得的淤漿接著放置在室溫約2小時，過濾，以水(2 × 30 mL)沖洗。濾餅於真空烘箱中在約50 ℃乾燥約10小時，得FF-1a。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.34 (t，J = 8.0 Hz，1H)，8.45 (s，1H)，7.19 (m，2H)，6.37 (m，2H)，4.96 (m，1H)，4.55 (d，J = 4.0 Hz，2H)，3.95 (m，2H)，3.93 (s，3H)，3.79 (s，3H)。13 C NMR (100 MHz，DMSO-d6 )：δ 172.32，163.47，162.10，161.93 (dt，J = 246，15.0 Hz)，161.41 (ddd，J = 247，15.0，11.0 Hz)，148.01，145.57，135.84，118.32，111.48 (td，J = 20.0，5.0 Hz)，101.17 (m)，87.99，60.55，60.50，53.98，30.37。LCMS，計算值：431.1061，實驗值：431.1062 (M+H)。 Q. FF-1a和N-1a•BzOH之環化以形成G-1a
Figure 02_image274
FF-1a (90.0 g，1.0當量)、N-1a•BzOH (60.7 g，1.3當量)、和乙酸鉀(51.3 g，2.5當量)加至反應器中。加入二氯甲烷(DCM，1.1 L)，混合物在約20 ℃攪拌直到反應完成。將5% NaHCO3 水溶液(540 mL)加至反應器中，攪拌混合物直到固體完全溶解。分層，將底部的有機層放回反應器中。將水(450 mL)加至反應器中，攪拌混合物約15分鐘。分層，將有機層蒸餾至乾燥。
粗質G-1a溶於二甲基甲醯胺(DMF，180 mL)，將所得的溶液加至內有水(1.1 L)的反應器中歷時約2小時，且同時攪拌反應器中的水。產物淤漿放置在約20 ℃歷時約12小時，接著過濾。產物濾餅經水(360 mL)沖洗及乾燥，得G-1a。
1 H NMR (400 MHz，CDCl3 )：δ 10.23 (t，J = 5.5 Hz，1H)，8.39 (s，1H)，6.60 (t，J = 8.1 Hz，2H)，5.29 (dd，J = 9.5，3.7 Hz，2H)，4.57 (d，J = 5.4 Hz，3H)，4.33 (dd，J = 12.8，3.8 Hz，1H)，4.02-3.87 (m，1H)，3.94 (s，3H)，2.06-1.88 (m，4H)，1.78 (dd，J = 17.2，7.5 Hz，1H)，1.55-1.46 (m，1H)。13 C NMR (100 MHz，CDCl3 )：δ 174.53，163.75，162.33 (dd，J = 249.4，15.7，15.7 Hz)，161.86 (ddd，J = 250.4，14.9，10.9 Hz)，154.18，154.15，142.44，129.75，118.88，110.58 (ddd，J = 19.8，4.7，4.7 Hz)，100.42 (m)，77.64，74.40，61.23，54.79，51.13，38.31，30.73，29.55，28.04。LCMS，計算值：463.14，實驗值：464.15 (M+H)。 R. (-)-Vince內醯胺之轉換成b-1a
Figure 02_image276
濕的Pd/C (0.138 kg)加至反應器中，繼之加入2-MeTHF (421 kg)和(-)-Vince內醯胺(55 kg)。容器經氮氣沖刷，繼之以氫氣沖刷。將內容物調整至約25至35 ℃，且使氫維持在約0.30至0.35 MPa。約6.5小時之後，利用HPLC確認反應完成。內容物經寅氏鹽(11 kg)過濾，及以2-MeTHF (102 kg)沖洗。所得產物係在溶液中。
利用下列方法製備Boc2 O的2-MeTHF溶液：Boc2 O (123 kg)加至反應器中，繼之加入2-MeTHF (60 kg)。得到溶液之後，將其置入容器中，並以2-MeTHF (44.6 kg)沖洗，維持直到進一步使用。
將氫化產物的溶液加至反應器中，並在低壓和≤45 ℃下濃縮至為原先的約1/5至1/6體積。加入DMAP (0.34 kg)，混合物升溫至約45至50 ℃。加入Boc2 O的溶液歷時約2小時，在目標溫度下再繼續攪拌混合物2小時。之後，以HPLC確認反應完全。加入2-MeTHF (480 kg)，溶液在低壓和約≤45 ℃下濃縮至為原先的約1/4至1/5體積。重複此步驟二次以除去t-BuOH。加入2-MeTHF (278.8 kg)，得到a-1a的溶液。
將a-1a溶液以2-MeTHF (405.8 kg)稀釋並冷卻至-10至0 ℃。加入MeMgBr (35%的2-MeTHF溶液，201.3 kg)歷時約6小時且同時維持溫度在約-10至0 ℃。加完後，繼續再攪拌混合物約1至2小時，此時以HPLC測定反應完成。在維持溫度在約0至5 ℃的情況下，加入15% AcOH水溶液(350 kg)，以調整pH至約7。分層，有機層經水沖洗二次(共使用726 kg水)。有機層在低壓和約≤45 ℃下濃縮至為原先的約1/4至1/5體積。溶液與2-MeTHF共沸蒸餾3次，每次蒸餾至為原先的約1/4至1/5體積(使用2810 kg的2-MeTHF)。最終溶液在低壓下濃縮至為原先的約1/2.5至1/3體積。在維持溫度在30至35 ℃的情況下，緩緩加入正庚烷(126 kg)。加入b-1a晶種(0.7 kg)，混合物在約30至35 ℃下攪拌5至10小時。在維持溫度在約30至35 ℃的情況下，加入額外的正庚烷(200.4 kg)，歷時約5小時。內容物在低壓和約≤ 45 ℃下蒸餾至為原先的約1/6至1/7體積。在維持溫度在約30至35 ℃的情況下，加入額外的正庚烷(243.2 kg)，歷時約1至2小時。內容物在低壓和約≤ 45 ℃下蒸餾至為原先的約1/6至1/7體積。在維持溫度在約30至35 ℃的情況下，加入額外的正庚烷(241.4 kg)，歷時約1至2小時。內容物在低壓和約≤ 45 ℃下蒸餾至為原先的約1/6至1/7體積。在維持溫度在約30至35 ℃的情況下，加入額外的正庚烷(253.6 kg)，歷時約1至2小時。內容物冷卻至約-5至0 ℃，及維持約1至2小時。過濾以收集產物，以正庚烷(187 kg)在約-5至0o C沖洗，在低壓和約40至45 ℃下乾燥，得單一種鏡像異構物b-1a。 S. b-1a之轉換成cc-1a
Figure 02_image278
b-1a (90.9 kg)和甲苯(822 kg)加至反應器中，並在25至30 ℃下攪拌以得一溶液。將m -CPBA (174 kg)分5批次加至反應器中(每次添加間隔4至6小時)。反應在約25至30 ℃攪拌直到以HPLC確認反應完全(約10至20小時)。加入20% NaHSO3 (428 kg)且同時維持溫度約低於30 ℃，攪拌混合物直到以澱粉碘化鉀試紙測得陰性為止。加入10% NaOH (698 kg)且同時維持溫度約低於30 ℃。攪拌混合物約30至60分鐘。有機層經水(500 kg)沖洗，有機層在低壓和約≤ 45 ℃下濃縮至為原先的1/5至1/6體積。調節溫度至15至25 ℃，以得氧化產物的溶液。
水(90 kg)、甲醇(70 kg)、和LiOH·H2 O (29.5 kg)加至該氧化產物的溶液中，混合物在25至30℃下攪拌3至6小時，此時以HPLC測定反應完成。將甲苯(390 kg)和25% NaCl (278 kg)加至混合物中並攪拌約30至60分鐘。分層，將20% NaCl (259 kg)加至有機層中。以1 N HCl (7.6 kg)調整溶液的pH至約7至8，及分層。有機層經20% NaCl (259.4 kg)沖洗。有機層經過濾，及在低壓和約≤ 45 ℃下濃縮至為原先的約1/4.5至1/5.5體積。加入甲苯(385.6 kg)，重複蒸餾/添加甲苯的步驟直到KF ≤ 0.05%。加入甲苯(385.3 kg)，繼之加入活性炭(6.5 kg)。混合物升溫至約30至40 ℃，並攪拌約2至6小時。冷卻內容物，以寅氏鹽(6.3 kg)過濾，及以甲苯(146 kg)沖洗。濾液在低壓和約≤ 45 ℃下濃縮至為原先的約1/1.5至1/1.6體積。混合物在約30至35 ℃攪拌約30至60分鐘。加入正庚烷(87 kg)歷時約1至2小時，在混合物中加入晶種cc-1a (0.516 kg)，並繼續再攪拌2至3小時。緩緩加入正庚烷(286.4 kg)，並攪拌約2至3小時。混合物冷卻至約10至15 ℃，並繼續再攪拌約3至5小時。過濾以收集產物，及以正庚烷(40 kg)在約10至15 ℃沖洗。產物在低壓和約35至45 ℃下乾燥，得單一種鏡像異構物cc-1a。 T. c-1a之典型解析
Figure 02_image280
在容器內加入c-1a (10.0 g，1當量)、(S )-Naproxen (11.5 g，1.03 mmol)和水(200 mL)。混合物經回流加熱一夜，之後，混合物變成深色。利用旋轉蒸發器除去溶劑，得到所欲的鹽之棕色固體。dd-2a和dd-1a的混合物(3.0 g)懸浮於MEK (50 mL)，混合物加熱至回流。加入水(4 mL)。冷卻混合物至室溫。固體經過濾而單離出，乾燥和以10% 水/MEK (30 mL)再結晶，得dd-1a，顯示其光學純度為＞90%ee。 U. c-1a之典型解析
Figure 02_image282
在c-1a (89.7 mgs，1.0當量)的IPA (0.9 mL)溶液中快速加入由S -(+)-苦杏仁酸(134.9 mgs，1.0當量)於IPA (0.9 mL)所形成的溶液。混合物在約室溫下攪拌，在約20分鐘後觀察到固體沉澱物。繼續再攪拌淤漿15分鐘，過濾和收集固體。將由起始的鹽生成反應所得的固體於IPA中再結晶，由約80 ℃緩緩冷卻至約0 ℃，得鏡像提濃的產物dd-1b。 V. c-1a之酶促解析 - 選擇性醯化反應
Figure 02_image284
將甲苯(500 mL)加至反應容器內，繼之加入c-1a (50 g，1當量)。加入戊二酸酐(28.4 g，1當量)，繼之加入Novozyme 435 (7.5 g，15 wt%)。反應在約10至15 ℃下攪拌約23小時。加入額外的Novozyme (2.5 g，5 wt%)，使反應在約10至15 ℃下進行約12小時。過濾以移除固體，及以甲苯(100 mL)沖洗。有機層經10% Na2 CO3 (250 mL)沖洗，繼之以5% Na2 CO3 (250 mL)沖洗。合併的水層經MTBE (2 x 500 mL)沖洗。將THF (150 mL)加至所得的水層中，繼之加入氫氧化鈉(14.9 g，3當量)。混合物在約15至20 ℃攪拌約4小時。分層，濃縮THF層。水層經二氯甲烷(2 x 250 mL)萃取。得自THF層的殘餘物溶於合併的二氯甲烷中，混合物經水(250 mL)沖洗。將有機層濃縮至約100 mL，加入水(300 mL)。混合物再次在約55至60 ℃濃縮至約250 mL。混合物冷卻至約47 ℃歷時約1小時，加入產物的晶種(200 mg)，混合物放置在約45至47 ℃約1小時。混合物冷卻至約25 ℃歷時約2小時，及放置約0.5小時。過濾以收集固體，及以水(50 mL)沖洗。產物在約35至40 ℃和真空下乾燥，得所欲的產物cc-1a (＞95%ee)。 W. c-1a之酶促解析 - 選擇性水解
Figure 02_image286
化合物c-1a (50 g，1當量)、戊二酸酐(42.5 g，1.5當量)和DMAP (50 mg，0.001當量)的混合物於300 mL吡啶中在約60 ℃攪拌一夜。使反應混合物蒸發至乾燥。接著將殘餘物溶於DCM (250 mL)，及以3 x 250 mL 0.2 M HCl(aq.)沖洗。有機層蒸發至乾燥。殘餘物與300 mL水一起攪拌，及以約300 mL 2 M NaOH溶液調整pH至7.8。水層經DCM (3 x 70 mL)沖洗。接著水層經3 N HCl(aq)酸化至pH 4，及以DCM (4 x 150 mL和2 x 100 mL)萃取。合併的有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾和蒸發，得無色油狀物，靜置後得到結晶。以戊烷(~100 mL)碾製，繼之過濾和在真空下乾燥，得外消旋ee-1a。
外消旋ee-1a (1.008 g)懸浮於二異丙醚(10 mL)。在懸浮液中加入200 mM磷酸鈉緩衝劑pH 7 (20 mL)和Cal-B (0.2 g)。反應混合物在250 rpm和30o C下振盪~100小時(在91.5小時後觀察到＞80%ee)。過濾反應混合物，使濾液分層。固體經DCM (2 x 10 mL)沖洗。使用濾液萃取水層。水層再次經DCM (10 mL)萃取。合併的有機層經5% Na2 CO3 (2 x 20 mL)沖洗，以鹽水(10 mL)沖洗，及以Na2 SO4 乾燥。過濾和在低壓下蒸發揮發性物質，得所欲的產物cc-1a。 X. f-1a之烯丙基胺化反應以形成g-1a
Figure 02_image288
三苯膦(0.37 g，0.02當量)和Pd2 (dba)3 (0.32 g，0.005當量)於脫氣THF (200 mL)中在約室溫下混合約20分鐘。加入f-1a (10 g，1當量，單一種鏡像異構物)、Cs2 CO3 (46 g，2當量)和亞胺二甲酸二-三級丁酯(16.05 g，1.05當量)，混合物在50 ℃加熱約18小時。冷卻混合物，及加入水(100 mL)和乙酸乙酯(50 mL)。分層，有機層經乙酸乙酯沖洗二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，及濃縮至乾燥。殘餘物經矽膠管柱層析純化(0至40%乙酸乙酯/己烷)。將單離出的物質溶於MeTHF，以5% KOH水溶液沖洗，濃縮，及以矽膠管柱層析純化(0至10%甲醇/二氯甲烷)，得所欲的產物g-1a。 Y. g-1a之氫化以形成h-1a
Figure 02_image290
g-1a (1.0 g)和PtO2 (0.008 g)於異丙醇(10 mL)中混合。容器經H2 氣沖刷及在氫氣氛圍和約室溫下攪拌約18小時。混合物經寅氏鹽過濾，無須進一步純化直接用於後續的去保護步驟。 Z. h-1a之去保護以形成N-1a
Figure 02_image292
乙醯氯(1.7 mL，7當量)與異丙醇(5 mL)混合，及在約室溫下攪拌約15分鐘以產生HCl的異丙醇溶液。加入粗質起始物h-1a於異丙醇(2.5 mL)中的溶液，以異丙醇(2.5 mL)沖洗。約18小時後，冷卻淤漿至約0 ℃，過濾以收集N-1a。1 H NMR (CD3 OD)確認單離出的是所欲的產物。
本文中引述之包含所有專利、專利申請案和公開文獻的參考資料均以引用方式併入本文，如同其個別地併入本文。此外，須指明的是，在上述揭示內容中，熟悉此項技術之人士可對發明作一些變化或改良，且這些等同物將仍落在由以下申請專利範圍所界定的發明之範圍內。
Figure 108142018-A0101-11-0001-1

Claims (40)

  1. 一種製備式I化合物之方法，
    Figure 03_image294
    該方法係根據下列一般反應流程VI：
    Figure 03_image296
    其中該方法包括下列步驟： 令B-1•J-1在適合於得到C-1的條件下反應； 令C-1與烷基化的甲醯胺縮醛反應以得D-1； 令D-1與K-1反應以得E-1； 令E-1與M-1在鹼的存在下反應以得F-1； 令F-1與至少一種酸反應以得FF-1； 令FF-1與N-1或其鹽或共晶在添加劑的存在下反應以得G-1； 令G-1在適合於得到式I化合物的條件下反應； 其中 Hal是鹵素，且其可相同或不同， n是1、2、或3， L是-C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 -、-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -、或-C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 C(Rc )2 -， 各個Rc 獨立地為氫、鹵基、羥基或C1 -C4 烷基， 各個Ra 、R1 、和R2 獨立地為(C1 -C4 )烷基、(C6 -C10 )芳基、或(C6 -C10 )芳基(C1 -C4 )烷基； 各個Rb 獨立地為(C1 -C4 )烷基。
  2. 如請求項1之方法，其中B-1•J-1是在酸的存在下反應。
  3. 如請求項2之方法，其中該酸是選自由下列組成的群組：無機酸、有機酸、含鹵有機酸、路易士酸及其混合物。
  4. 如請求項2至3中任一項之方法，其中該酸是選自由下列組成的群組：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、全氟丙酸、二氯乙酸、氯乙酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、氯化鋅、溴化鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鈧、及其混合物。
  5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該酸是三氟乙酸。
  6. 如請求項1之方法，其中該烷基化的甲醯胺縮醛是選自由下列組成的群組：N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N ,N -二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N ,N -二乙基甲醯胺二甲基縮醛、和N ,N -二異丙基甲醯胺二甲基縮醛。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該烷基化的甲醯胺縮醛是N ,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中C-1與烷基化的甲醯胺縮醛在酸的存在下反應。
  9. 如請求項8之方法，其中該酸是選自由下列組成的群組：三氟乙酸、甲酸、乙酸、硫酸 三氟乙酸、三氯乙酸、和全氟丙酸。
  10. 如請求項8至9中任一項之方法，其中該酸是三氟乙酸。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中K-1是選自由下列組成的群組：胺基乙醛二乙基縮醛、胺基乙醛二丙基縮醛、胺基乙醛二甲基縮醛、和胺基乙醛二丁基縮醛。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中K-1是胺基乙醛二甲基縮醛。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中M-1是選自由下列組成的群組：草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、和草酸二丁酯。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中M-1是草酸二甲酯。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中E-1與M-1在選自由下列組成的群組之鹼的存在下反應：金屬氫化物、烷醇鹽、無機碳酸鹽、雙(三烷基矽基)胺化物鹼、及其混合物。
  16. 如請求項15之方法，其中該鹼是選自由下列組成的群組：氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、雙(三甲基矽基)胺化鋰、雙(三甲基矽基)胺化鈉、雙(三甲基矽基)胺化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、及其混合物。
  17. 如請求項15至16中任一項之方法，其中該鹼是甲醇鈉。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中F-1與至少一種選自由下列組成的群組之酸反應：有機酸、無機酸、有機羧酸、及其混合物。
  19. 如請求項18之方法，其中該至少一種酸是選自由下列組成的群組：甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、丁酸、丙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、及其混合物。
  20. 如請求項18至19中任一項之方法，其中該至少一種酸是對甲苯磺酸。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中L是-CH2 -CH2 -。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中N-1是
    Figure 03_image298
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中N-1是呈鹽或共晶的形式。
  24. 如請求項23之方法，其中N-1是
    Figure 03_image300
    。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中N-1是於溶液中。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該添加劑是選自由下列組成的群組：羧酸鹽、無機碳酸鹽、金屬氫化物、烷醇鹽、水清除劑、及其混合物。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該添加劑是選自由下列組成的群組：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、甲醇鈉、三級丁醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀、乙醇鉀、三級戊醇鈉、三級丁醇鋰、丙酸鈉、丙酸鉀、分子篩、原乙酸三甲酯、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸鋰和原甲酸三甲酯。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該添加劑是乙酸鉀。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中G-1與至少一種選自由下列組成的群組之試劑反應：金屬鹽、路易士酸、乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷化鈉、三氟乙酸、及其組合。
  30. 如請求項29之方法，其中該至少一種試劑是選自由下列組成的群組：溴化鎂、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、三氯化鋁、三溴化鋁、氯三甲基矽烷、碘三甲基矽烷、三氯化硼、三溴化硼、乙硫醇鈉、六甲基二矽氧烷化鈉、鈀、三氟化硼二乙醚化物、和三氟乙酸。
  31. 如請求項29至30中任一項之方法，其中該至少一種試劑是溴化鎂。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中各個Ra 、Rb 、R1 、和R2 獨立地為C1 -C4 烷基。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中R2 是-CH3 。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中R1 是-CH3 。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中Ra 是-CH3 。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中Rb 是-CH3 。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中各個Hal獨立地為-F或-Cl。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中Hal是F。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中n是3。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中J-1是
    Figure 03_image302
    。
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