JP2009525261A - レトロウイルス感染症の治療のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2s)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその塩の使用 - Google Patents
レトロウイルス感染症の治療のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2s)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその塩の使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、レトロウイルス感染症の治療剤、治療用組成物およびキットの製造のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
レトロウイルスはRNAウイルスであって、通常、αレトロウイルス属、βレトロウイルス属、δレトロウイルス属、εレトロウイルス属、γレトロウイルス属、レンチウイルス属およびスプマウイルス属に分類される。レトロウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトT細胞白血球ウイルス(HTLV)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)およびトリ白血病ウイルスが挙げられるが、特に限定されない。
本発明は、患者における、レトロウイルス感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(以下、化合物Iという)またはその塩の使用を提供する。また化合物Iまたはその塩が、少なくとも一種の抗レトロウイルス薬に耐性であるレトロウイルスの複製を阻害するのに有効であることも発見されている。化合物Iまたはその塩は、単独または化合物Iまたはその塩以外の少なくとも一種の抗レトロウイルス薬との併用で投与され得る。
[2]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[1]記載の使用。
[3]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[2]記載の使用。
[4]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[2]記載の使用。
[5]当該剤が、患者に経口投与される、[1]記載の使用。
[6]患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、患者が、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[7]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[6]記載の使用。
[8]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[7]記載の使用。
[9]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[7]記載の使用。
[10]当該剤が、患者に経口投与される、[6]記載の使用。
[12]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[11]記載の使用。
[13]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[11]記載の使用。
[14]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[11]記載の使用。
[15]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[11]記載の使用。
[16]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[14]または[15]記載の使用。
[17]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[14]または[15]記載の使用。
[18](i)および(ii)が患者に経口投与される、[11]記載の使用。
[19](i)および(ii)が患者に同時投与される、[11]記載の使用。
[20](i)および(ii)が患者に連続投与される、[11]記載の使用。
[22]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[21]記載の使用。
[23]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[22]記載の使用。
[24]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[22]記載の使用。
[25]患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
[26]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[25]記載の使用。
[27]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[25]記載の使用。
[28]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[25]記載の使用。
[29]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[25]記載の使用。
[30]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[28]または[29]記載の使用。
[32](i)および(ii)が患者に経口投与される、[25]記載の使用。
[33](i)および(ii)が患者に同時投与される、[25]記載の使用。
[34](i)および(ii)が患者に連続投与される、[25]記載の使用。
[35]HIVインテグラーゼ活性を阻害するための、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、有効量の(i)と、少なくとも一種の抗HIV薬に対するHIV耐性株とを接触させることを含む、使用。
[36]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[35]記載の使用。
[37]患者へのHIV感染の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、使用。
[38](i)および(ii)が患者に経口投与される、[37]記載の使用。
[39](i)および(ii)が患者に同時投与される、[37]記載の使用。
[40](i)および(ii)が患者に連続投与される、[37]記載の使用。
[42](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる、キット。
[43][41]の医薬組成物を含んでなる、キット。
[44](i)および(ii)が患者に同時投与される、[42]記載のキット。
[45](i)および(ii)が患者に連続投与される、[42]記載のキット。
[46](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
[47]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[46]記載の剤。
[48]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[47]記載の剤。
[49]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[47]記載の剤。
[50]患者に経口投与される、[46]記載の剤。
[52]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[51]記載の剤。
[53]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[52]記載の剤。
[54]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[52]記載の剤。
[55]患者に経口投与される、[51]記載の剤。
[56](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
[57]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、[56]記載の剤。
[58]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[56]記載の剤。
[59]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[56]記載の剤。
[60]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[56]記載の剤。
[62]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[59]または[60]に記載の剤。
[63](i)および(ii)が患者に経口投与される、[56]記載の剤。
[64](i)および(ii)が患者に同時投与される、[56]記載の剤。
[65](i)および(ii)が患者に連続投与される、[56]記載の剤。
[66](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる、HIV阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、HIV阻害剤。
[67]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[66]記載の阻害剤。
[68]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[66]記載の阻害剤。
[69]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[67]記載の阻害剤。
[70](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物、を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、阻害剤。
[72]少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、[70]記載の阻害剤。
[73]少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[70]記載の阻害剤。
[74]抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、[70]記載の阻害剤。
[75]プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、[73]または[74]記載の阻害剤。
[76]逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、[73]または[74]記載の阻害剤。
[77](i)および(ii)が患者に経口投与される、[70]記載の阻害剤。
[78](i)および(ii)が患者に同時投与される、[70]記載の阻害剤。
[79](i)および(ii)が患者に連続投与される、[70]記載の阻害剤。
[80]HIV抵抗薬との併用で、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、阻害剤。
[82](i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、抗HIV剤。
[83](i)および(ii)が患者に経口投与される、[82]記載の剤。
[84](i)および(ii)が患者に同時投与される、[82]記載の剤。
[85](i)および(ii)が患者に連続投与される、[82]記載の剤。
様々なpolタンパク質を含む組換えHIV−1分離株のパネルに対する化合物Iの抗ウイルス活性を評価するために、本実験では、PhenoSenseTM HIVアッセイを用いた。
1)プロテアーゼ/逆転写酵素領域、およびエンベローブ領域の欠失領域中に挿入されたルシフェラーゼ標識遺伝子を含んでなるHIV−1ゲノムベクター、ならびに
2)両種性マウス白血病ウイルスエンベローブを発現するプラスミド、
をコトランスフェクションした。薬物感受性の評価のために、NL4−3(HIV−1の実験室株)由来の薬物感知耐性試験ベクターを参照ウイルスとして用いた。プロテアーゼ阻害剤(PI)試験のために、トランスフェクトされた細胞をトランスフェクションの約24時間後トリプシン処理し、段階希釈した薬物を含む96穴プレートに播腫した。トランスフェクトしたHEK293細胞から翌日にウイルスを採取し、追加の薬物の非存在下で新鮮HEK293細胞を感染させるために用いた。逆転写酵素(RT)阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤試験のために、トランスフェクションの約48時間後に、薬物の非存在下でウイルスをトランスフェクトした細胞から採取した。さらに、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)または化合物Iを、ウイルス感染の1日前に新鮮HEK293細胞に加えた。標的細胞を感染させるための偽ウイルスの能力は、感染後約72時間での感染細胞におけるルシフェラーゼの産生によって測定した。結果は、試験クローンにおけるEC50値の、参照クローン、NL4−3のEC50値との割合として表された(「増加倍率」)。
本実験では、化合物Iおよび他の抗レトロウイルス薬の抗ウイルス効果および細胞毒性が、薬物耐性のHIV−1分離株のパネルに対するのと同様に、HIV−1サブタイプのパネルに対する、標準的な末梢血単核球(PBMC)を基準とした抗HIVアッセイで評価した。さらに、当該化合物の、3つのHIV−1マクロファージ指向性ウイルス株に対する、マクロファージ中における抗ウイルス効果を試験した。
新鮮ヒト血液は、Interstate Blood Bank,Inc.(Memphis,TN)から商業的に得た。HIV−1 O群からの1つの分離株と同様に、7つのHIV−1 M群 エンベロープサブタイプA,B,C,D,E,FおよびGからの分離株をそれぞれ表すために、11個のHIV−1臨床分離株を本実験に選択した。3つの追加のサブタイプBウイルスも選択した(表4)。全てのHIV−1およびHIV−2ウイルス分離株は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。新鮮ヒトPMBCを用いて各ウイルスの低継代ストックを調製し、液体窒素中に保存した。
HIVおよびB型肝炎ウイルス(HBV)に対して血清反応陰性である新鮮ヒトPBMCは、選別されたドナーから分離された(Interstate Blood Bank,Inc.Memphis,TN)。細胞をペレットにして洗浄することを低速遠心によって2〜3度行いPBS中に再懸濁することで、夾雑している血小板を除いた。次いで白血球泳道血液をDulbecco’sリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で1:1に希釈し、50mLの遠心チューブ中、14mLのリンパ球分離培地(LSM;Cellgro(登録商標) by Mediatech,Inc.;密度1.078+/−0.002g/ml;Cat.#85−072−CL)上に層化して、次いで600×gで30分間遠心した。結果生じた界面から層状のDBMCを穏やかに吸引し、次いで低速遠心によってPBSで2回洗浄した。最終の洗浄後、細胞をトリパンブルー排除によってカウントし、15%ウシ胎児血清(FBS)、および2mM L−グルタミン、4μg/mLフィトヘムアグルチニン(PHA−P,Sigma)を追加したRPMI1640中、1×107細胞/mLで再懸濁した。細胞を37℃で48−72時間インキュベートした。インキュベーションの後PBMSを遠心し、15%FBS、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、10μg/mLジェンタマイシンおよび20U/mL組換えヒトIL−2(R&D Systems,Inc)を含むRPMI1640中に再懸濁した。PHA分裂刺激によって開始する細胞分裂を維持するため、IL−2を培養液中に加えた。PBMCはこの倍地中、アッセイプロトコールを用いるまで週2回の培地交換をして、1〜2×106細胞/mLの濃度で維持した。細胞は、アッセイに用いるには古すぎるとみなされる前まで最大2週間培養し続け、そして廃棄された。組織培養フラスコに接着した結果として、単球は培地から欠失した。
単球/マクロファージを、37℃、5%CO2で2〜18時間かけて、96ウェル平底プレートの内側の60ウェルに接着させた。培養6〜14日後、単球/マクロファージ培養細胞を3回洗浄し、非接着細胞のいくつかを除去し、段階希釈した試験化合物を添加し、次いで前滴定量のHIVを添加した。培養細胞を感染後24時間の培地除去によって最後に一回洗浄し、未使用の化合物を添加し、そして培養を追加で6日間続けた。当該アッセイは、Infectious Disease Research department of Southern Research Instituteおよび上記によって開発された、標準化したマイクロタイタープレートフォーマットを用いて実施した。市販のp24ELISAアッセイ(Coulter)を用いてHIVp24抗原量を分析されるアッセイの終結点で、細胞フリーの培養上清サンプルを回収することによってウイルス複製を測定した。上清サンプルの除去に次いで、化合物の細胞毒性を、MTSをプレートに添加して細胞生存率を決定することによって測定した。ウェルはまた微視的に観察し、あらゆる異常が記録された。HIV逆転写酵素阻害剤であるAZTを陽性対照として用い、それぞれの決定と平行して実験を行った。
マイクロタイタープレートをベースとした逆転写酵素(RT)反応が利用された(Buckheit et al.,AIDS Research and Human Retrovirus 7:295−302,1991)。トリチウム化したチミジン三リン酸(3H−TTP,80Ci/mmol,NEN)を1mCi/mLで、1:1のdH2O:Ethanol中で受け取った。150μLのpoly rA(20mg/mL)を、0.5mLのoligo dT(20units/mL)および5.35mLの無菌dH2Oと混合し、次いで等分(1.0mL)し、−20℃で保存することで、Poly rA:oligo dTテンプレート:プライマー(Pharmacia)をストック溶液として調製した。RT反応緩衝液を新たに毎日調製した。これは125μLの1.0M EGTA,125μLのdH2O,125μLの20%tritonX 100,50μLの1.0M Tris(pH7.4)、50μLの1.0M DTTおよび40μLの1.0M MgCl2からなる。最終的な反応混合物は、1部の3H−TTP、4部のdH2O、2.5部のpoly rA:oligo dTストックおよび2.5部の反応緩衝液を混合することによって調製した。この反応混合物の10μLを丸底マイクロタイタープレートに配置し、15μLの培養上清を含むウイルスを添加し、混合した。プレートを37℃で60分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、反応体積をDE81 filter−mats(Wallach)上にスポットし、5%リン酸ナトリウム緩衝液または2×SSC(Life Technologies)で5分間、各5回洗浄した。次いでそれぞれ1分間、蒸留水で2回洗浄し、それぞれ1分間、70%エタノールで2回洗浄し、次いで乾燥した。一体となった放射活性(カウンツ・パー・ミニット,CPM)は、標準的液体シンチレーション技術を利用して定量した。
アッセイの終結点において、細胞生存率を決定し、化合物毒性を定量するために、アッセイプレートを、溶解性テトラゾリウムをベースとした色素MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム分子内塩)(CellTiter 96 Reagent,Promega)で染色した。代謝的に活性な細胞のミトコンドリア内酵素はMTSを代謝して、溶解性のホルマザン産物を生じる。これにより、細胞生存率および化合物の細胞毒性に係る迅速な定量分析が可能となる。MTSは、使用前に調合の必要がない安定な溶液である。本アッセイの終点において、20μLのMTS試薬をウェルごとに添加した。次いでマイクロタイタープレートを37℃で4〜6時間インキュベートした。インキュベーションの間隔は、最適な色素減縮のために実験的に決定された時間に基づき選択した。接着プレートシーラーを蓋の代わりに用い、密閉したプレートを数回反転させて溶解性ホルマザン産物を混合した。プレートは、Molecular Devices VmaxまたはSpectraMaxPlusプレートリーダーを用い、490/650nmにおいて分光光度法で読みこんだ。
ELISAキットは、Coulter Electronicsから購入した。該アッセイは製造者の指示書に従って実施した。それぞれのサンプルにおけるp24抗原の量を正確に定量するために、各アッセイにおいて標準曲線を描いた。データは、Molecular Devices Vmaxプレートリーダーを用いた450nmにおける分光光度法的分析によって得られた。終濃度は、Molecular Devices SOFTmax Proソフトウェアパッケージを用いた光学密度値から計算した。
社内のコンピュータプログラムを用いて、各ウイルスおよび化合物に対するIC50(50%のウイルス複製の阻害)、TC50(50%の細胞毒性)および治療指数(TI、TC50/IC50)を決定した。これらを表7−10に示す。
化合物Iと公知の抗HIV剤との併用使用の効果は、以下に記載するように決定されうる。
Claims (52)
- 患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項1記載の使用。
- プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項2記載の使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項2記載の使用。
- 当該剤が患者に経口投与される、請求項1記載の使用。
- 患者における、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、患者が少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項6記載の使用。
- プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)、およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項7記載の使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)、およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項7記載の使用。
- 当該剤が患者に経口投与される、請求項6記載の使用。
- 患者において含むヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、請求項11記載の使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、請求項11記載の使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項11記載の使用。
- 抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項11記載の使用。
- プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項14または15記載の使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項14または15記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に経口投与される、請求項11記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項11記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項11記載の使用。
- 患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項21記載の使用。
- プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項22記載の使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項22記載の使用。
- 患者における、HIVインテグラーゼ活性阻害剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが同じである、請求項25記載の使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬と抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物とが異なる、請求項25記載の使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項25記載の使用。
- 抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項25記載の使用。
- プロテアーゼ阻害剤が、Crixivan(登録商標)(硫酸インジナビルエタノール付加物またはIDV)、サキナビル、Invirase(登録商標)(メシル酸サキナビルまたはSQV)、Norvir(登録商標)(リトナビルまたはRTV)、Viracept(登録商標)(メシル酸ネルフィナビルまたはNFV)、ロピナビル(LPV)、Prozei(登録商標)(アンプレナビルまたはAPV)およびReyataz(登録商標)(アタザナビルまたはATV)から選択される、請求項28または29記載の使用。
- 逆転写酵素阻害剤が、Retrovir(登録商標)(ジドブジンまたはAZT)、Epivir(登録商標)(ラミブジンまたは3TC)、Zerit(登録商標)(サニルブジンまたはd4T)、Videx(登録商標)(ディダノシンまたはddI)、Ziagen(登録商標)(硫酸アバカビルまたはABC)、Viramune(登録商標)(ネビラピンまたはNVP)、Stocrin(登録商標)(エファビレンツまたはEFV)、Rescriptor(登録商標)(メシル酸デラビルジンまたはDLV)およびテノホビル(PMPAまたはTFV)から選択される、請求項28または29記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に経口投与される、請求項25記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項25記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項25記載の使用。
- HIVインテグラーゼ活性を阻害するための、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩の使用であって、有効量の(i)と、少なくとも一種の抗HIV薬に対するHIV耐性株とを接触させることを含む、使用。
- 少なくとも一種の抗HIV薬が、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤から選択される、請求項35記載の使用。
- 患者へのHIV感染の治療剤の製造のための、治療有効量の(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物の使用であって、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物が、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、使用。
- (i)および(ii)が患者に経口投与される、請求項37記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項37記載の使用。
- (i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項37記載の使用。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩、(ii)Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン,GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii) Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン,GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される、抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる、キット。
- 請求項41の医薬組成物を含んでなる、キット。
- (i)および(ii)が患者に同時投与される、請求項42記載のキット。
- (i)および(ii)が患者に連続投与される、請求項42記載のキット。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなる抗HIV剤であって、当該剤を投与される患者が、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性を有することを特徴とする、抗HIV剤。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなる抗HIV剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、抗HIV剤。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、HIVインテグラーゼ阻害剤。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが少なくとも一種の抗HIV薬に耐性である、HIVインテグラーゼ阻害剤。
- HIV抵抗薬との併用で、(i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩を含んでなるHIVインテグラーゼ阻害剤であって、HIVが、少なくとも一種の抗HIV薬に耐性であることを特徴とする、HIVインテグラーゼ阻害剤。
- (i)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸または医薬的に許容されるその塩および(ii)(i)以外の抗HIV活性を有する少なくとも一種の薬物であって、Truvada(登録商標)(テノホビル+エムトリシタビン)、エルブシタビン、GW204937、GW678248、MK−0518、RSC1838、V−165、C−2507、BMS538158およびL−900564から選択される少なくとも一種の薬物;ならびに(iii)医薬的に許容される担体を含んでなる、抗HIV剤。
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