MXPA06010885A - Combinaciones para tratamiento de infeccion de virus de inmunodeficiencia humana (vih) - Google Patents

Combinaciones para tratamiento de infeccion de virus de inmunodeficiencia humana (vih)

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MXPA06010885A
MXPA06010885A MXPA/A/2006/010885A MXPA06010885A MXPA06010885A MX PA06010885 A MXPA06010885 A MX PA06010885A MX PA06010885 A MXPA06010885 A MX PA06010885A MX PA06010885 A MXPA06010885 A MX PA06010885A
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hiv
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MXPA/A/2006/010885A
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Inventor
Lin Pinfang
Nowickasans Beata
Yamanaka Gregory
Original Assignee
Bristolmyers Squibb Company
Lin Pinfang
Nowickasans Beata
Yamanaka Gregory
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Abstract

La invención abarca composiciones farmacéuticas y métodos para usar el Compuesto 1 en combinación con otros agentes para el tratamiento de pacientes con SIDA o infección de VIH. (Ver Compuesto 1).

Description

COMBINACIONES PARA TRATAMIENTO DE INFECCIÓN DE VIRUS DE INMTJNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección de VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana-1) permanece como un problema médico mayor, con un estimado de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo al final del 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En el 2002, aproximadamente 5 millones de nuevas infecciones fueron reportadas y 3.1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos disponibles actualmente para el tratamiento de VIH incluyen diez inhibidores de transcriptasa inversa (RT) (por sus siglas en inglés) del nucleósido o combinaciones de pildoras únicas aprobadas: zidovudina o AZT (o Retrovir®) , didanosina o DDI (o Videx®) , estavudina o D4T (o Zerit®) , lamivudina o 3TC (o Epivir®) , zalcitabina o DDC (o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal de fumarato de disoproxilo tenofovir (o Viread®) , emtricitabina (o Emtriva®) , Combivir®) (contiene 3TC y AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, 3TC y AZT) ; tres inhibidores de transcriptasa inversa diferentes del nucleósido: neviparina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , ocho inhibidores de proteasa peptidomimética o formulaciones: aprobadas: saquinavir (o Invirase® o Fortovase®) , indinavir (o Ref. No. : 175726 Crixivan®) , ritonavir (o Norvir®) , nelfinavir (o Viracept®) , amprenavir (o Agenerase®) , atazanavir (Reyataz®) , fosamprenavir (o Lexiva) , Kaletra®) (contiene lopinavir o ritonavir) , y una enfuvirtida inhibidora de la fusión (o T-20 o Fuzeon®) . Cada uno de estos fármacos solo puede restringir temporalmente la replicación viral si se utilizan solos. Sin embargo, cuando se utilizan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo sobre la viremia y la progresión de la enfermedad. En efecto, reducciones significativas en las tasas de mortalidad entre los pacientes de SIDA han sido documentados recientemente como una consecuencia de la aplicación de uso extendido de la terapia combinada. A pesar de estos resultados impresionantes, al 30% a 50% de los pacientes últimamente les fallaron las terapias de fármacos combinados. La insuficiente potencia del fármaco, el no acatamiento, la penetración restringida del tejido y las limitaciones específicas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo la mayoría de los análogos de nucleósidos no pueden ser fosforilados en las células en reposo) pueden tomarse en cuenta para la supresión incompleta de virus sensibles. Además, la tasa elevada de replicación y el cambio rápido de VIH-1 combinado con la incorporación frecuente de mutaciones, conduce a la apariencia de variantes resistentes a los fármacos y fallas del tratamiento cuando las concentraciones sub-óptimas del fármaco están presentes (Larder y Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y Ren et al; (Ref. 6-14)). Por consiguiente, existe una necesidad continua de nuevos compuestos y métodos de tratamiento para la infección de VIH. La l-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7- (3-metil-lH-l, 2, -triazol- 1-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c] iridin-3-il] -1, 2-dioxoetil] -piperazina (Compuesto 1) es un inhibidor de la fijación de VIH-1 que demuestra la actividad antiviral potente contra una variedad de cepas clínicas y de laboratorio del VIH-1 (véase la solicitud de patente U.S. US 2003 0207910, publicada el 6 de noviembre del 2003) .
El compuesto 1 actúa previniendo selectivamente la fijación de la proteína de envoltura viral exterior gpl20 a su receptor celular CD4. La unión de gpl20 a CD4 es la primera etapa en la entrada viral y es distinta de la interacción consecutiva con un receptor de quimiocina (CCR5 o CXCR4) o el evento de fusión del virus-célula. Por la inhibición de esta interacción, el Compuesto 1 bloquea la entrada viral en las células . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención abarca las composiciones farmacéuticas y los métodos para el tratamiento de la infección de VIH y SIDA. Un aspecto de la invención es un método para el tratamiento de la infección de VIH en un paciente humano que comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de l-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7- (3-metil-lH-1,2, 4-triazol-1-il) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il] -1,2-dioxoetil] -piperazina (Compuesto 1) . O una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente utilizado para el tratamiento del SIDA o VIH seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de fijación de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la maduración o gemación de VIH, e inhibidores de integrasa de VIH. Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, y zidovudina, o una sal o solvato de las mismas farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de delavirdina, efavirenz, y neviparina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de proteasa de VIH. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de proteasa de VIH es seleccionado del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de la fusión de VIH. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de fusión de VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de la fijación de VIH. Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de CCR5. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de CCR5 es seleccionado del grupo que consiste de Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, y UK-427,857, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de CXCR4. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de la gemación o maduración de VIH. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de la gemación o maduración es PA-457, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de integrasa de VIH. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de la integrasa de VIH es el ácido 3-[(4-fluorobencil) metoxicarbamoil] -2-hidroxiacrílico o 2- (2,2)-dimetil-5-oxo- [1,3] -dioxolan-4-ilideno) -N- (4-fluorobencil) -N-metoxiacetamida, o una sal o solvato del mismo.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de l-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7- (3-metil-lH- 1,2, -triazol-1-il) -lH-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] -1,2-dioxoetil] -piperazina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, con al menos otro agente utilizado para el tratamiento de SIDA o infección de VIH seleccionado del grupo que consiste inhibidores de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de fijación de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la maduración o gemación de VIH, e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido es seleccionado de abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, y zidovudina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de delavirdina, efavirenz, y neviparina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de proteasa de VIH. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de proteasa de VIH es seleccionado del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la fusión de VIH. Otro aspecto de la invención es el método de la composición en donde el inhibidor de fusión de VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la fijación de VIH. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de CCR5. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de CCR5 es seleccionado del grupo que consiste de Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, y UK-427,857, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es un método en donde el agente es un inhibidor de CXCR4. Otro aspecto de la invención es un método en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la gemación o maduración de VIH. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de la gemación o maduración es PA-457, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de integrasa de VIH. Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de la integrasa de VIH es el ácido 3~[(4-fluorobencil) metoxicarbamoil] -2-hidroxiacrílico o 2- (2,2)-dimetil-5-oxo- [1,3] -dioxolan-4-ilideno) -N- (4-fluorobencil) -N-metoxiacetamida, o una sal o solvato del mismo. "Combinación", "coadministración", "concurrente", y términos semejantes que se refieren a la administración del compuesto 1 con al menos un agente anti-VIH significa que los componentes son parte de una combinación de terapia anti-retroviral o terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) como es entendida por los practicantes en el campo del SIDA y la infección de VIH. "Terapéuticamente efectivo" significa la cantidad de agente que es requerida para proporcionar un beneficio significativo para el paciente como es entendido por los practicantes en el campo del SIDA y la infección de VIH. En general, las metas de tratamiento son la supresión de la carga viral, el restablecimiento y la preservación de la función inmunológica, la calidad mejorada de vida, y la reducción de la mortalidad y morbididad relacionadas con VIH. "Paciente" significa una persona infectada con el virus de VIH y adecuada para terapia como es entendido por los practicantes en el campo del SIDA y la infección de VIH. "Tratamiento", "terapia", "régimen", infección de VIH", "ARC" , "SIDA" y términos relacionados son utilizados como es entendido por los practicantes en el campo del SIDA y la infección de VIH. La invención incluye todas las formas de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 1. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales los contra iones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tal funciona como equivalentes farmacológicos. En muchos casos, las sales tienen propiedades físicas que las hacen deseables para la formulación, tales como la solubilidad o cristalinidad. Las sales se pueden hacer de acuerdo con las técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles comercialmente . Las formas de sal aniónica adecuada incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato, y xinofoato. La invención también incluye todas las formas solvatadas del Compuesto 1, particularmente los hidratos. Los solvatos no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos . Los solvatos pueden formarse en cantidades estequiométricas o pueden formarse de un solvente fortuito o una combinación de ambos . Un tipo del solvato es el hidrato. Algunas formas hidratadas incluyen monohidrato, semihidrato, y dihidrato. Métodos Biológicos El compuesto 1 demostró la actividad antiviral de VIH sinergística o aditiva-sinergística cuando se utiliza en conjunción con una variedad de otros agentes antivirales, como se describe posteriormente. Virus y líneas celulares . Las líneas de células T, MT-2 y PM-1 fueron obtenidas a través del AIDS Research y Reference Reagent Program, NIAID, y fueron contribuidas por el Dr. D. Richman y Dr. R. Gallo, respectivamente. Ambas líneas celulares fueron cultivadas en el medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de bovino fetal, L-glutamina 2 mM y sub-cultivadas dos veces una semana. La cepa LAl de VIH- 1 fue obtenida del Fred Hutchinson Cáncer Research Center, y la cepa Bal fue de NIH. Ambas cepas del virus fueron amplificadas y concentradas en células MT-2 (LAl) y células PM-1 (Bal) utilizando un ensayo de capacidad de infección por el virus . Substancias Químicas . El compuesto 1, atazanavir, didanosina, estavudina, efavirenz, enfuvirtida (T-20) , T- 1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D y UK-427,857 fueron sintetizados utilizando reacciones publicadas o conocidas. Amprenavir, indinavir, nelfinavir, neviparina, lopinavir, lamivudina, ritonavir, tenofovir, saquinavir, delavirdina y abacavir fueron extraídos de las formulaciones comerciales de los fármacos prescritos y purificados utilizando técnicas publicadas o comunes. Tenofovir fue probado como tenovir disopoxil fumerato. La zalcitabina fue obtenida del Nacional Institutes of Health. La zidovudina fue comprada de Sigma y la emtricitabina de Moravek Biochemicals. El ácido 3-[(4-fluorobencil) metoxicarbamoil] -2-hidroxiacrílico (Compuesto 2) y 2- (2, 2) -dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-ilideno) -N- (4-fluorobencil) -N-metoxiacetamida (Compuesto 3) son descritos en la patente US 6,777,440. Las purezas de los agentes anti-VIH son mayores que 95% excepto para AMD-3100 (> 90%) , Sch-D ( 80%) , y UK-427 , 857 (> 90%) . Ensayos de Susceptibilidad y Ci totoxidad del Fármaco. Para los ensayos de susceptibilidad del fármaco, las células MT-2 fueron infectadas con VIH-1 LAl (o células PM-1 con VHI- 1 Bal) en un MOI de 0 . 005 , y sembradas en placas de microtitulación de 96 cavidades ( 0 .1 x 106 células/ml) que contienen diluciones en serie de los compuestos de prueba . Las combinaciones del fármaco fueron establecidas utilizando relaciones de los dos fármacos de 1 : 1 , 1:2.5 y 2.5 : 1 veces el valor de EC50 determinado para cada fármaco en experimentos múltiples previos. Cada relación del fármaco consistió de un arreglo de diluciones en serie de 3 veces, y se efectuó por cuadruplicado. Las placas fueron incubadas a 37 °C/5% CO2. Las células de MT-2 infectadas con VIH-1 LAI fueron incubadas durante 5 días. En la post -infección de cinco días, 20 µl de cada cavidad fueron colectados y cuantificados por un ensayo de transcriptasa inversa (RT) , o en las muestras que involucran inhibidores de RT diferentes del nucleósido, un ensayo de MTS . Las células de PM-1 infectadas con VIH-1 Bal y utilizadas para estudiar las combinaciones con los inhibidores de CCR5 fueron incubadas durante seis días . En la post-infección de seis días , 20 µl de cada cavidad fueron colectados , se diluyeron 20 y 50 veces y se cuantif icaron por ensayo p24. Los ensayos de citotoxicidad fueron efectuados utilizando células no infectadas, expuestas a las mismas combinaciones del fármaco, y se incubaron durante seis días . La viabilidad celular fue determinada por un ensayo de MTS . Los valores de CC50 fueron calculados utilizando la forma exponencial de la ecuación de efecto promedio como se menciona posteriormente para el cálculo de EC50. Análisis de los efectos de la Combinación de Fármacos . Para la determinación de los valores de Cl , los fármacos fueron diluidos en una relación fij a y las relaciones múltiples fueron analizadas . Las diluciones en serie del fármaco se extendieron sobre una gama de concentraciones cercana al valor de EC50 de cada conpuesto, de modo que las actividades antivirales equivalentes pudieran ser comparadas. Las curvas de concentración-respuesta fueron estimadas para cada fármaco individual y cada combinación utilizando la ecuación del efecto promedio. La ecuación fue ajustada utilizando una rutina de regresión no lineal (Proc Nlin) en la versión 8 . 01 de PC SAS (SAS Institute Inc . , SAS Versión 8 . 01 , Cary, NC : SAS Institute Inc . , 1990) . Los valores de EC50 para cada fármaco fueron determinados de los experimentos de un solo fármaco, utilizando la ecuación de efecto promedio, Fa = 1/ [1+ (ED50/concentración del fármaco) 1"] . En esta ecuación, Fa significa la "fracción afectada" , y representa la fracción de la carga viral que ha sido inactivada . Por ej emplo, Fa de 0 . 75 indica que la replicación viral ha sido inhibida en el 75% , con relación a los controles sin fármaco . ED50 es la concentración del fármaco que se espera para reducir la cantidad del virus en 50%, y m es un parámetro que refleja la pendiente de la curva de respuesta-concentración. Para evaluar los efectos antivirales de diferentes tratamientos combinados de los fármacos, los índices de combinación (Cls) fueron calculados de acuerdo con Chou y Rideout . El índice de combinación fue calculado como Cl = [D] !/ [Dm] i + [D] 2/ [Dm] 2 En esta ecuación [Dm] 1 y [Dm] 2 son las concentraciones de los fármacos que podrían producir individualmente un nivel específico de efecto, mientras que [D] 1 y [D] 2 son las concentraciones de los fármacos en combinación que podrían producir el mismo. nivel de efecto. Teóricamente, la capacidad de adición está implicada si el Cl es igual a uno, la sinergia si el Cl es menor que uno, y antagonismo si el Cl es mayor que uno. Sin embargo, la experiencia extensiva con estudios combinados indica que existen variables, inherentes de laboratorio que deben ser tomadas en cuenta en la interpretación del Cls. En el mejor de los casos, se puede construir un intervalo que contenga los valores probables para el Cl, dada la interferencia en los datos. En este reporte, estos intervalos son reportados entre paréntesis a continuación de cada punto estimado del,CI. Por ejemplo, cuando se reporta un Cl de "0.53 (0.46, 0.60)" esto significa que el mejor estimado de la invención del Cl es 0.53, pero debido a la interferencia en los datos, los valores desde 0.46 hasta 0.60 son también valores razonables para el Cl . Este intervalo, 0 .46 a 0 . 60 cae completamente abajo del valor de 1. 0 , y por consiguiente todos los valores probables para el Cl son menores que 1. 0 . Por lo tanto, se puede inferir el comportamiento sinergístico para este caso . Si el intervalo estuviera completamente arriba de 1. 0 , se podría inferir comportamiento antagonista. Si el intervalo fuera para incluir 1. 0 , se podría inferior capacidad aditiva . Para llevar a cabo los experimentos combinados posteriores, la ECS0 para el Compuesto 1 y cada compuesto comparado fue determinada durante el curso de cada estudio, y utilizado en el análisis de los datos consecutivos. Los valores determinados son consistentes con los datos publicados previamente y son mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1. Actividad anti-VIH de los Compuestos Utilizados en los Estudios Combinados de Dos Fármacos Compuesto ECS0 (µM) Concentración Más Elevada Utilizada (µM) Compuesto 1 0.0001-0.0003 0.15 Abacavir 0.326 90 Tenofovir 0.008 6.0 Zalcitabina 0.034 15 Didanosina 0.652 300 Estavudina 0.072 90 Zidovudina 0.001 0.9 Lamivudina 0.030 12 Emtricitabina 0.025 30 Efaviren?: 0 .001 0 .15 Nevirapina 0. .107 9 .0 Delavirdina 0. .025 0 .5 Indinavir 0 . 003 3 . 0 Tabla 1. Actividad anti-VIH de los Compuestos Utilizados en los Estudios Combinados de Dos Fármacos Compuesto EC50 (µM) Concentración Más Elevada Utilizada (µM) Atazinavir 0, .0007 0.15 Lopinavir 0. .004 3.0 Nelfinavir 0, .003 0.9 A prenavir 0. .011 3.0 Saquinavir 0, .005 3.0 Ritonavir 0. .007 3_L0 Enfuvirtida 0. ,001 0.9 T-1249. AMD-3100 0. ,005 0.8 SchC 0. .0009 0.9 SchD UK-427,857 Compuesto 2 0.079 4.0 Combinaciones de Dos Fármacos del Compuesto 1 con Inhibidores de Transcriptasa Inversa del Nucleósido. Los inhibidores de RT del nucleósido fueron combinados con el Compuesto 1 en una gama de concentraciones cerca del valor EC50 de cada compuesto, de modo que las actividades antivirales equivalente podrían ser comparadas . Todos los estimados fueron calculados utilizando SAS Proc NLIN, y una logística de dos parámetros. Los datos son presentados en la Tabla 2 como los índices de combinación y los intervalos de confianza asintótica para los inhibidores de RT en diferentes relaciones molares (véanse los Materiales y Métodos) . Los inhibidores de RT del nucleósido muestran efectos antivirales sinergísticos hasta aditivos-sinergísticos en combinación con el Compuesto 1. Ningún antagonismo significativo de anti-VIH es observado. Ninguna citotoxicidad mejorada fue encontrada a las concentraciones más elevadas probadas con cualquiera de las combinaciones del fármaco, como se mide por el ensayo de reducción de MTS . Tabla 2. Combinaciones de Dos Fármacos utilizando el Compuesto 1 e Inhibidores de Transcriptasa Inversa del Nucleósido Relación Molar índices de Combinación en % de Inhibición de VIH" Resultados (Relación EC30)" (intervalo de Confianza) Totales 50% 75% 90% Zalcitabina 1:100(1:1) 0.58 (0.46, 0.69) 0.61 (0.43, 0.78) 0.69(0.39,1.00) 1:250(1:2.5) 0.55 (0.47, 0.63) 0.56 (0.44, 0.68) 0.65 (0.43, 0.86) Sinergísticos 1:40(2.5:1) 0.24 (0.22, 0.26), 0.18(0.16,0.20) 0.14(0.12,0.17) Emtricitabina 1:200(1:1) 0.42 (0.35,0.50) 0.49 (0.37, 0.61) 0.60 (0.38, 0.83) 1:500(1:2.5) 0.19(0.15,0.22) 0.35 (0.26, 0.44) 0.67 (0.36, 0.99) Sinergísticos 1:80(2.5:1) 0.11 (0.09,0.12) 0.26(0.21,0.31) 0.67 (0.44, 0.89) Didanosina 1:2000(1:1) 0.31 (0.29,0.32) 0.16(0.15,0.17) 0.08 (0.08, 0.09) 1:5000(1:2.5) 0.27(0.23,0.31) 0.31 (0.24,0.38) 0.35 (0.23, 0.48) Sinergísticos 1:800(2.5:1). 0.15(0.11,0.19) 0.31 (0.22,0.40) 0.65(0.31,0.98) Tenofovir 1:40(1:1) 0.09(0.07,0.11) 0.17(0.12,0.22) 0.34(0.18,0.49) Sinergísticos 1:100(1:2.5) 0.18(0.13,0.22) 0.37 (0.23, 0.50) 0.79(0.30,1.28) Moderados 1:16(2.5:1) 0.37(0.31,0.44) 0.60 (0.46, 0.73) 0.97(0.62,1.33) Estavudina 1:600(1:1) 0.52 (0.40, 0.64) 0.60 (0.41, 0.80) 0.75(0.36,1.14) 1:1500(1:2.5) 0.38(0.31,0.45) 0.37 (0.28, 0.46) 0.40 (0.23, 0.56) Sinergísticos 1:240(2.5:1) 0.69(0.51,0.88) 0.78(0.49,1.07) 0.92(0.36,1.48) Moderados Zidovudina 1:6(1:1) 0.25 (0.17, 0.34) 0.53 (0.29, 0.78) 1.13(0.24,2.02) 1:15(1:2.5) 0.46 (0.36, 0.56) 0.52 (0.36, 0.68) 0.59(0.29,0.89) Aditivos- 1:2.4(2.5:1) 0.37 (0.28, 0.47) 0.49 (0.32, 0.67) 0.66(0.28,1.05) Sinergísticos Lamivudina 1:80(1:1) 0.75(0.45,1.05) 0.79(0.35,1.23) 0.90(0.11,1.69) 1:200(1:2.5) 0.13(010,0.16) 0.21 (0.16,0.27) 0.39(0.21,0.58) Aditivos- 1:32(2.5:1) 0.14(0.10,0.17) 0.26(0.18,0.33) 0.49 (0.22, 0.75) Sinergísticos Abacavir 1:1000(1:1) 0.69 (0.49, 0.89) 0.77(0.46,1.09) 0.87(0.30,1.44) 1:2500(1:2.5) 0.56 (0.45, 0.67) 0.51(0.37,0.65) 0.48 (0.27, 0.68) Aditivos- 1:400(2.5:1) 0.10(0.05,0.14) 0.27(0.16,0.39) 0.76(0.14,1.37) Sinergísticos a relación del compuesto I con respecto al compuesto comparado . b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico mayor que 1 indica antagonismos, un límite superior de menos de 1 indica sinergismo, y un valor de 1 que está contenido en el intervalo indica capacidad aditiva. Los intervalos de confianza del 95% son mostrados entre paréntesis, y representan una medida de la variabilidad de los datos. Combinaciones de Dos Fármacos del Compuesto 1 con Inhibidores de transcriptasa Inversa diferente del nucleósido. Los resultados presentados en la Tabla 3 muestran que el efecto combinado del Compuesto 1 con efavirenz y delavirdina es sinergístico mientras que el efecto con nevapiradina es aditivo-sinergístico. Ninguna citotoxicidad mejorada fue observada a las concentraciones más elevadas probadas con alguna de las combinaciones del fármaco. Tabla 3. Combinaciones de Dos Fármacos que utilizan el Compuesto 1 e Inhibidores de Transcriptasa Inversa diferentes del nucleósido.
Relación Molar índices de Combinación en % de Inhibición de VIH" Resultados (Relación EC5o)" (intervalo de Confianza) Totales 50% 75% 90% Efavirenz 1:2.5(1:1) 0.70 (0.50, 0.89) 0.47 (0.30, 0.64) 0.32(0.13,0.50) 1:6.25(1:2.5) 0.47 (0.28, 0.65) 0.46(0.21,0.70) 0.45 (0.06, 0.83) Sinergísticos 1:1 (2.5:1) 0.52 (0.36, 0.69) 0.39(0.21,0.57) 0.30(0.08,0.51) Delavirdina 1:8.33(1:1) 0.90(0.75,1.06) 0.49(0.38,0.61) 0.28(0.18,0.39) 1:20.8(1:2.5) 0.57(0.42,0.71) 0.55 (0.36, 0.75) 0.57(0.26,0.89) Sinergísticos 1:3.33(2.5:1) 0.64 (0.49, 0.78) 0.46(0.31,0.60) 0.34 (0.17, 0.50) Nevirapina 1:150(1:1) 0.19(0.15,0.23) 0.22 (0.16, 0.28) 0.26(0.15,0.38) 1:375(1:2.5) 0.48 (0.35, 0.62) 0.66(0.40,0.92) 0.92(0.35,1.49) Aditivos- 1:60(2.5:1) 0.58 (0.48.0.67) 0.99(0.76.1.22) 1.71(1.09.2.33) Sinergísticos a Relación del Compuesto 1 con respecto al compuesto comparardor. b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico mayor que 1 indica antagonismos, un límite superior de menos de 1 indica sinergismo, y un valor de 1 que está contenido en el intervalo indica capacidad aditiva. Los intervalos de confianza del 95% son mostrados entre paréntesis, y representan una medida de la variabilidad de los datos . Combinaciones de Dos Fármacos gue Involucran el Compuesto 1 e Inhibidores de Proteasa de VIH. En general, las combinaciones de proteasa con el Compuesto 1 son sinergísticas hasta aditivas-sinergísticas . Ninguna citotoxicidad fue observada a las concentraciones más elevadas utilizadas en cualquiera de estos ensayos antivirales combinados . Los resultados de este estudio combinado de dos fármacos es resumida en la Tabla 4. Tabla 4. Combinación de Dos Fármacos que utiliza el compuesto 1 e Inhibidores de Proteasa.
Relación Molar Índices de Combinación en % de Inhibición de VIHb Resultados (Relación EC0)* (Intervalo de Confianza) Totales 50% 75% 90% Ritonavir 1:33.3(1:1) 0.60 (0.49, 0.72) 0.61 (0.45, 0.77) 0.70 (0.41, 0.99) 1:83.3(1:2.5) 0.54 (0.45, 0.63) 0.58 (0.44, 0.71) 0.73(0.46,1.00) Sinergísticos 1:13.3(2.5:1) 0.23 (0.20, 0.26) 0.20(0.17,0.24) 0.19(0.14,0.24) Saquinavir 1:33.3(1:1) 0.31(0.28,0.33) 0.31(0.28,0.35) 0.32 (0.26, 0.38) 1:83.3(1:2.5) 0.60 (0.52, 0.67) 0.67 (0.56, 0.79) 0.77 (0.56, 0.97) Sinergísticos 1:13.3(2.5:1) 0.39 (0.33, 0.45) 0.59 (0.46, 0.72) 0.90(0.58,1.22) Atazanavir 1:1(1:1) 0.53 (0.46, 0.60) 0.67 (0.54, 0.79) 0.90(0.64,1.17) 1:2.5(1:2.5) 0.23 (0.16, 0.30) 0.49 (0.29, 0.69) 1.17(0.38,1.95) Aditivos- 1:0.4(2.5:1) 0.34 (0.26, 0.42) 0.56 (0.38, 0.74) 0.97(0.46,1.48) Sinergísticos Lopinavir 1:20(1:1) 0.47 (0.38, 0.56) 0.66 (0.48, 0.84) 1.02(0.58,1.46) 1:50(1:2.5) 0.89(0.73,1.05) 0.90(0.67,1.13) 1.00(0.60,1.40) Aditivos- 1:8(2.5:1) 0.29 (0.25, 0.33) 0.37 (0.30, 0.44) 0.51(037,0.65) Sinergísticos Nelfinavir 1:6(1:1) 0.39 (0.34, 0.44) 0.47 (0.39, 0.56) 0.58(0.41,0.74) 1:15(1:2.5) 0.41 (0.32, 0.50) 0.81 (0.57, 1.05) 1.61(0.84,2.37) Aditivos- 1:2.4(2.5:1) 0.12(0.09,0.15) 0.32 (0.22, 0.42) 0.87(0.38,1.35) Sinergísticos Amprenavir 1:33.3(1:1) 0.14(0.11,0.17) 0.35 (0.26, 0.45) 0.87(0.46,1.28) 1:83.3(1:2.5) 0.13(0.09,0.17) 0.27(0.17,0.38) 0.58(0.19,0.97) Aditivos 1:13.3(2.5:1) 0.46 (0.32, 0.60) 0.79(0.46,1.11) 1.33(0.42,2.25) Sinergísticos Indinavir 1:20(1:1) 0.41 (0.26, 0.56) 0.69(0.34,1.04) 1.59(0.29,2.90) 1:50(1:2.5) 0.30(0.18,0.41) 0.62 (0.32, 0.92) 1.96(0.29,3.64) Aditivos- 1:8(2.5:1) 0.05 (0.03.0.06) 0.16(0.13.0.20) 0.68 (0.39.0.98) Sinergísticos a Relación del Compuesto 1 con respecto al compuesto comparardor. b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico mayor que 1 indica antagonismos, un límite superior de menos de 1 indica sinergismo, y un valor de 1 que está contenido en el intervalo indica capacidad aditiva.
Los intervalos de confianza del 95% son mostrados entre paréntesis, y representan una medida de la variabilidad de los datos . Combinación de Dos Fármacos del Compuesto 1 con Inhibidores de Entrada. Los resultados presentados en la Tabla 5 indican que la combinación del Compuesto 1 con AMD-3100 es fuertemente sinergística a los niveles de inhibición del 50 y 75%, con tendencia a la capacidad aditiva al 90%. Por lo tanto, la misma es clasificada como sinergística moderada. Ninguna citotoxicidad significativa fue observada a la concentración más elevada de los fármacos combinados . Tabla 5. Actividad anti-VIH de una Combinación de Dos Fármacos que utilizan el Compuesto 1 y los Inhibidores de Entrada Relación Molar índices de Combinación en % de Inhibición de VIH" Resultados (Relación ECJ0)* (intervalo de Confianza) Totales 50% 75% 90% Enfuvirtida 1:10(1:1) 0.47 (0.40, 0.54) 0.53 (0.42, 0.65) 0.60(0.39,0.81) 1:25(1:2.5) 0.48 (0.37, 0.60) 0.60 (0.40, 0.80) 0.75(0.35, 1.15) Sinergísticos 1:4(2.5:1) 0.35 (0.29, 0.40) 0.47 (0.37, 0.57) 0.63 (0.40, 0.86) T-1249 AMD-3100 1:16(1:1) 0.44 (0.29, 0.60) 0.62(0.31,0.92) 0.98(0.21,1.76) 1:40(1:2.5) 0.56 (0.42, 0.70) 0.54 (0.35, 0.73) 0.66(0.29, 1.02) Sinergísticos- 1:6.4(2.5:1) 0.52 (0.36, 0.68) 0.61 (0.35, 0.88) 0.77(0.24, 1.31) Moderados SchC 1:10(1:1) 0.19(0.14,0.25) 0.46 (0.29, 0.63) 1.12(0.4, 1.83) 1:25(1:2.5) 0.50(0.38,0.61) 0.92(0.64, 1.21) 1.74 (0.83, 2.65) Aditivos- 1:4(2.5:1) 0.08(0.05,0.11) 0.21 (0.14, 0.28) 0.54 (0.21, 0.88) Sinergísticos SchD UK-427,857 a Relación del Compuesto 1 con respecto al compuesto comparardor. b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico mayor que 1 indica antagonismos, un límite superior de menos de 1 indica sinergismo, y un valor de 1 que está contenido en el intervalo indica capacidad aditiva. Los intervalos de confianza del 95% son mostrados entre paréntesis, y representan una medida de la variabilidad de los datos. Combinación de Dos Fármacos del Compuesto 1 con un inhibidor de integrasa de VIH. Los resultados presentados en la Tabla 6 indican que la combinación del Compuesto 1 con el Compuesto 1 es sinergística moderada. Ninguna toxicidad significativa fue observada a la concentración más elevada de los fármacos combinados . Tabla 6. Actividad anti-VIH de una Combinación de Dos Fármacos que utilizan el Compuesto 1 y el Compuesto 2.
Relación Molar índices de Combinación en % de Inhibición de VIH" Resultados (Relación EC50)' (intervalo de Confianza) Totales 50% 75% 90% BMS-538203 1:80 (1 :1) 0.48 (0.39, 0.58) 0.51 (0.37, 0.65) 0.54 (0.31, 0.76) 1:200 (1:2.5) 0.44 (0.36, 0.53) 0.51 (0.37, 0.65) 0.59 (0.34, 0.85) Sinergísticos 1:32 (2.5: 1) 0.50 (0.36. 0.63) 0.70 (0.44. 0.97) 1.00 (0.41. 1.59) Moderados a Relación del Compuesto 1 con respecto al compuesto comparardor. b Un límite inferior del intervalo de confianza asintótico mayor que 1 indica antagonismos, un límite superior de menos de 1 indica sinergismo, y un valor de 1 que está contenido en el intervalo indica capacidad aditiva. Los intervalos de confianza del 95% son mostrados entre paréntesis, y representan una medida de la variabilidad de los datos . Composiciones Farmacéuticas y Métodos de Uso El compuesto 1 inhibe la fijación de VIH, una etapa esencial en la replicación de VIH, y puede ser útil para el tratamiento de la infección de VIH y las condiciones patológicas consecuentes tales como SIDA o ARC. Como se muestra anteriormente, el Compuesto 1 es activo en conjunción con una amplia variedad de otros agentes y pueden ser particularmente benéficos en HAART y otras nuevas composiciones y terapias combinadas . El compuesto 1 será proporcionado generalmente como una composición farmacéutica, y el ingrediente activo de la composición puede estar comprendido del Compuesto 1 solo o el Compuesto 1 y al menos otro agente utilizado para el tratamiento de SIDA o infección de VIH. Las composiciones generalmente se harán con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptado, y pueden contener excipientes convencionales. Las composiciones se hacen utilizando técnicas de formulación comunes. La invención abarca todas las formas convencionales. Se prefieren las composiciones sólidas y líquidas. Algunas formas sólidas incluyen polvos, tabletas, cápsulas, y pastillas. Las tabletas incluyen masticables, amortiguadas, y de liberación prolongada. Las cápsulas incluyen las cápsulas con recubrimiento entérico y las de liberación prolongada. Los polvos son tanto para uso oral como para reconstitución en solución. Los polvos incluyen polvos liofilizados y de fusión instantánea. En una composición sólida, el Compuesto 1 y cualquier agente anti-retroviral están presentes en los intervalos unitarios de la dosificación. En general, el Compuesto 1 estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-1000 mg/unidad. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, y 1000 mg. En general, otros agentes anti-retrovirales estarán presentes en un intervalo unitario semejante a los agentes de esta clase utilizados clínicamente. De manera típica, este es de 0.25-1000 mg/unidad. Los líquidos incluyen soluciones acuosas, jarabes, elíxires, emulsiones, y suspensiones. En una composición líquida, el Compuesto 1 y cualquier agente anti-retroviral están presentes en intervalos unitarios de dosificación. En general, el Compuesto 1 estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, y 100 mg/ml. En general, otros agentes anti-retrovirales estarán presentes en un intervalo unitario semejante a los agentes de esta clase utilizados clínicamente. De manera típica, este es de 1-100 mg/ml. La invención abarca todos los modos convencionales de administración; se prefieren los métodos orales y parenterales (intramuscular inyectado, intravenoso y subcutáneo) . En general, el régimen de dosificación será semejante a otros agentes anti-retrovirales utilizados clínicamente. De manera típica, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal diariamente para el Compuesto 1. En general, más compuesto es requerido oralmente y menos parenteralmente. El régimen de dosificación específica, sin embargo, será determinado por un médico utilizando el juicio médico del sonido. La invención también abarca los métodos en donde el compuesto 1 es provisto en una terapia combinada. Es decir, el Compuesto 1 es provisto en terapia combinada. Es decir, el Compuesto 1 puede ser utilizado en conjunción con, pero separadamente de, otros agentes útiles en el tratamiento del SIDA e infección de VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la fijación de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusión de las células de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del nucleósido de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa diferente del nucleósido de VIH, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la gemación y maduración, inmunomoduladores, y anti-infecciosos. En estos métodos combinados, el Compuesto 1 será provisto generalmente en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal diariamente en conjunción con otros agentes. Los otros agentes generalmente serán proporcionados en las cantidades utilizadas terapéuticamente. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un médico que utiliza el juicio médico del sonido. La Tabla 7 lista algunos agentes útiles en el tratamiento del SIDA y la infección de VIH, los cuales son adecuados para esta invención. La invención, sin embargo, no está limitada a estos agentes . Tabla 7. ANTIVIRALES NOMBRE FÁRMACO FABRICANTE INDICACIÓN AD-519 Tanox Biosystems Infección de VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxilo Gilead Sciences Infección de VIH, AL-721 Ethigen ARC, PGL VIH (Los Angeles, CA) positivo, SIDA Alfa Interferón VIH en combinación Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi c/Retrovir Ansamicina Adria Laboratories LM 427 (Dublin, OH) ARC Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Neutraliza el pH Advanced Biotherapy SIDA, ARC del Interferón Concepts aberrante (Roc ville, MD) alfa lábil Infección de VIH, AR177 Aronex Pharm SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Cáncer Institute Enfermedades asociadas con SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/ Infección de VIH, (CGP-73547) Novartis SIDA, (inhibidor de ARC proteasa) BMS-234475 (CGP-61775) Bristol-Myers Squibb/ Infección de VIH, (inhibidor de Novartis SIDA, ARC proteasa) BMS-234475 (CGP-61775) Bristol-Myers Squibb/ Infección de VIH, (inhibidor de Novartis SIDA, ARC proteasa) CI-1012 Warner-Lambert Infección de VIH Retinitis de CMV, Cidofovir Gilead Science herpes , papilomavirus Sulfato de Curdlan AJÍ Pharma USA Infección de VIH Inmuno globina de citomegalovirus Medlm une Retinitis de CMV Cytovene Syntex Amenazas para la vista Ganciclovir CMV periférica, retinitis de CMV Delaviridina Infección de VIH, (inhibidor de RT) Pharmacia-üpjohn SIDA, ARC INMUNOMODULADORES ANTI - INFECCIOSOS Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de l-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7- (3-metil-lH- 1, 2, 4-triazol-1-il) -IH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il] -1,2-dioxoetil] -piperazina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, con una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otro agente utilizado para el tratamiento del SIDA o VIH seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de fijación de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR , inhibidores de la maduración o gemación de VIH, e inhibidores de integrasa de VIH para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la infección de VIH en un paciente humano. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de
  2. VIH del nucleósido.
  3. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, y zidovudina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable .
  4. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido.
  5. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 4 , en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de delavirdina, efavirenz, y neviparina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable .
  6. 6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de proteasa de VIH.
  7. 7. Uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el inhibidor de proteasa de VIH es seleccionado del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de la fusión de VIH.
  9. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la fusión de VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable .
  10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de la fijación de VIH.
  11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de CCR5.
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el inhibidor de CCR5 es seleccionado del grupo que consiste de Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, y UK-427,857, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de CXCR4.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 13 , en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de la gemación o maduración de VIH.
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el inhibidor de la gemación o maduración es PA-457, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente es un inhibidor de integrasa de VIH.
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el inhibidor de la integrasa de VIH es el ácido 3-[(4-fluorobencil) metoxicarbamoil] -2-hidroxiacrílico o 2- (2,2)-dimetil-5-oxo- [1,3] -dioxolan-4-ilideno) -N- (4-fluorobencil) -N-metoxiacetamida, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de 1-benzoil-4- [2- [4-metoxi-7- (3-metil-lH-1,2, 4-triazol-1-il) -1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-3-il] -1, 2-dioxoetil] -piperazina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, con al menos otro agente utilizado para el tratamiento de SIDA o infección de VIH seleccionado del grupo que consiste inhibidores de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de fijación de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la maduración o gemación de VIH, e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH del nucleósido.
  21. 21. Composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el inhibidor de transcriptasa de VIH del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, y zidovudina, o una sal o solvato de la misma f rmacéuticamente aceptable.
  22. 22. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido.
  23. 23. Composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH diferente del nucleósido es seleccionado del grupo que consiste de delavirdina, efavirenz, y neviparina, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable .
  24. 24. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de proteasa de VIH.
  25. 25. Composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el inhibidor de proteasa de VIH es seleccionado del grupo que consiste de amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable .
  26. 26. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de la fusión de VIH.
  27. 27. Composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el inhibidor de fusión de VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable .
  28. 28. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de la fijación de VIH.
  29. 29. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de CCR5.
  30. 30. Composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el inhibidor de CCR5 es seleccionado del grupo que consiste de Sch-C, Sch-D, TA -220, PRO-140, y UK-427,857, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable .
  31. 31. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de CXCR4.
  32. 32. Composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  33. 33. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de la gemación o maduración de VIH.
  34. 34. Composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el inhibidor de la gemación o maduración es PA-457, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  35. 35. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente es un inhibidor de integrasa de VIH.
  36. 36. Composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el inhibidor de la integrasa de VIH es el ácido 3- [ (4-fluorobencil) metoxicarbamoil] -2-hidroxiacrílico o 2- (2 , 2) -dimetil-5-oxo- [1, 3] -dioxolan-4-ilideno) -N- (4-fluorobencil) -N-metoxiacetamida, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
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