TW201431859A - 經取代之螺吡啶並［１，２－ａ］吡□衍生物及該衍生物作爲ＨＩＶ整合酶抑制劑之醫藥用途 - Google Patents

經取代之螺吡啶並［１，２－ａ］吡□衍生物及該衍生物作爲ＨＩＶ整合酶抑制劑之醫藥用途 Download PDF

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Hirotaka Isoshima
Kengo Oshita
Seiji Kawashita
Noboru Nagahashi
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Abstract

本發明係提供作為抗HIV劑有用的經取代之螺吡啶並[1,2-a]吡□衍生物或其製藥上容許之鹽。本發明係關於下述通式[I]或[II]所示化合物或其製藥上容許之鹽[式中，各符號係與說明書中同義]。□

Description

經取代之螺吡啶並[1,2-a]吡 衍生物及該衍生物作為HIV整合酶抑制劑之醫藥用途
本發明係關於作為抗HIV劑有用的經取代之螺吡啶並[1,2-a]吡衍生物或其製藥上容許之鹽。又，本發明係關於含有該衍生物或其製藥上容許之鹽及製藥上容許之載劑而成之醫藥組成物；含有該衍生物或其製藥上容許之鹽作為有效成分而成之抗HIV劑、HIV整合酶抑制劑等；組合該衍生物或其製藥上容許之鹽以及一種以上之其他抗HIV活性物質而成之抗HIV劑等。
屬於反轉錄病毒之HIV(Human Immunodeficiency Virus：人類免疫不全症病毒)為愛滋病(AIDS：Acquired Immunodeficiency Syndrome：後天性免疫不全症候群)之成因病毒。
HIV係以輔助型T細胞、巨噬細胞、樹狀細胞等CD4陽性細胞群為標的，破壞此等免疫適任細胞，引起免疫不全症。
因此，為了達到愛滋病之治療或預防，根絕活體內的HIV或抑制其增殖之藥劑係屬有效。
HIV係在殼內具有2分子的RNA基因，再進而以外 鞘蛋白質包覆該殼。於RNA係編碼病毒特有的複數種酵素(蛋白酶、反轉錄酶、整合酶)等，在殼內存在有經轉譯之反轉錄酶及整合酶，在殼內外則存在有蛋白酶。
HIV係在接觸/侵入至宿主細胞內後，發生脫殼，將RNA及整合酶等之複合體放出至細胞質內。自該RNA藉由反轉錄酶轉錄出DNA，生成全長的雙股DNA。該DNA移行至宿主細胞核內，藉由整合酶併入至宿主細胞DNA中。所併入之DNA係藉由宿主細胞之聚合酶轉換為mRNA，自該mRNA藉由HIV蛋白酶等，合成病毒形成所必要的各種蛋白質，最終形成病毒粒子，進行出芽/游離。
對於HIV之增殖，此等病毒特異性酵素係屬必要，其係作為抗病毒劑開發的標靶而受到矚目，且已開發有數種抗HIV劑。
舉例而言，作為核酸系反轉錄酶抑制劑，已市售有替諾福韋(Tenofovir)、阿巴卡韋(Abacavir)、恩曲他濱(Emtriva)、拉米呋啶(Lamivudine)等，作為非核酸系反轉錄酶抑制劑，已市售有依法韋侖(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)等，作為蛋白酶抑制劑，已市售有阿扎那韋(Atazanavir)、地瑞那韋(Darunavir)等。
又，併用此等藥劑之多劑併用療法(稱為cART(組合抗反轉錄療法，combination antiretroviral therapy))亦受採用，舉例而言，核酸系反轉錄酶抑制劑(替諾福韋與恩曲他濱、或阿巴卡韋與拉米呋啶)之2劑，與非核酸系反轉錄酶抑制劑(依法韋侖)、或利托那韋(Ritonavir)併用的蛋白酶抑制劑(阿扎那韋、或地瑞那韋)之3劑併用等係在臨床上受到採用，此等多劑併用療法正逐漸成為愛滋病 治療之主流。
但是，此等藥劑亦已知有肝功能障礙、暈眩等中樞神經障礙等副作用，亦有對藥劑獲得耐性之問題。不僅如此，亦已知有對多劑併用療法顯示多劑耐性之HIV出現。
此種狀況下，便期望更進一步的新穎藥劑之開發，尤其是經由全新機制之抗HIV劑之開發，由於屬於反轉錄病毒之特徵的整合酶為HIV之增殖所必需的酵素，遂期待具有整合酶抑制活性之抗HIV劑之開發。
根據由迄今為止的藥理研究及臨床結果所獲得之知識，抗HIV劑對愛滋病之預防及治療係屬有效，尤其是具有整合酶抑制活性之化合物可成為有效的抗HIV劑。
因此，本發明之課題在於提供具有抗HIV活性之化合物，尤其是具有整合酶抑制活性之化合物。
本發明者等人為了尋找具有抗HIV作用，尤其是整合酶抑制作用之化合物而反覆深入研究，結果，完成了本發明。
更詳言之，本發明係如下述所示。
[1]一種通式[I]或[II]所示化合物或其製藥上容許之鹽；
[式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，p為2或3之情況，R3可彼此相同或相異，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、 (7)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、(9)二甲基胺甲醯基、(10)二甲基胺基甲基羰基、(11)反丁烯二醯基、或(12)3-羧基苯甲醯基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]。
[2]如上述[1]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，q為1。
[3]如上述[1]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，q為0。
[4]如上述[1]所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，p為0或1。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，r為1。
[6]如上述[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，r為0。
[7]如上述[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R2為鹵素原子。
[8]如上述[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R4為C1-6烷基。
[9]如上述[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、或(5)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)。
[10]如上述[1]至[4]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、或 (3)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)。
[11]一種通式[I’]或[II’]所示化合物或其製藥上容許之鹽；
[式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3係彼此相同或相異，為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、 (6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(7)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]。
[12]一種醫藥組成物，係含有上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽、及製藥上容許之載劑而成者。
[13]一種抗HIV劑，係含有上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽作為有效成分而成者。
[14]一種HIV整合酶抑制劑，係含有上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽作為有效成分而成者。
[15]一種抗HIV劑，係組合上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽、及一種以上之其他抗HIV活性物質而成者。
[16]一種上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用於製造抗HIV劑。
[17]一種上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之 鹽之用途，係用於製造HIV整合酶抑制劑。
[18]一種哺乳動物之HIV感染症之預防或治療方法，係包含對該哺乳動物投予有效量的上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
[19]如上述[18]所述之方法，係包含進一步對哺乳動物投予有效量的一種以上其他之抗HIV活性物質。
[20]一種哺乳動物之HIV整合酶之抑制方法，係包含對該哺乳動物投予有效量的上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
[13’]一種醫藥組成物，係含有具抗HIV作用之化合物及製藥上容許之載劑的醫藥組成物，其僅含有上述[1]至[11]中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽作為具抗HIV作用之化合物。
[1A]一種通式[I’]或[II’]所示化合物或其醫藥上容許之鹽；
[式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3係彼此相同或相異，為(1)鹵素原子、 (2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(7)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]。
[2A]如上述[1A]所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，q為1。
[3A]如上述[1A]所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，q為0。
[4A]如上述[1A]所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，p為0或1。
[5A]如上述[1A]至[4A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，r為1。
[6A]如上述[1A]至[4A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，r為0。
[7A]如上述[1A]至[4A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R2為鹵素原子。
[8A]如上述[1A]至[4A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R4為C1-6烷基。
[9A]如上述[1A]至[4A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、或(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)。
[10A]如上述[9A]所述之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R5 為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、或(3)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)。
[11A]一種醫藥組成物，係含有上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽、及醫藥上容許之載劑而成者。
[12A]一種抗HIV劑，係含有上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分而成者。
[13A]一種HIV整合酶抑制劑，係含有上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分而成者。
[14A]一種抗HIV劑，係組合上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽、及一種以上之其他抗HIV活性物質而成者。
[15A]一種上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽之用途，係用於製造抗HIV劑。
[16A]一種上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽之用途，係用於製造HIV整合酶抑制劑。
[17A]一種哺乳動物之HIV感染症之預防或治療方法，係包含對該哺乳動物投予有效量的上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽。
[18A]如上述[17A]所述之方法，係包含進一步對哺乳動物投予有 效量的一種以上之其他抗HIV活性物質。
[19A]一種哺乳動物之HIV整合酶之抑制方法，係包含對該哺乳動物投予有效量的上述[1A]至[10A]中任一項所述之化合物或其醫藥上容許之鹽。
本發明化合物係作為具有HIV整合酶抑制活性之抗HIV劑而可成為對HIV感染症/愛滋病之預防或治療有效的藥劑。又，藉由與蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑等其他抗HIV劑之併用，而可成為更加有效的抗HIV劑。又，具有對整合酶特異性高的抑制活性，而可成為對人體安全且副作用少的藥劑。
本說明書中所使用之各取代基及各部位之詞彙的定義，在未特別記載之前提下，係如下述。另外，未賦予特別定義之語句或用語係在熟習該項技術者所通常理解之意義下使用。
「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳態樣為氟原子或氯原子。
「C1-6烷基」係表示碳數1至6之直鏈或分枝鏈烷基，較佳為碳數1至4之直鏈或分枝鏈烷基。具體而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基等，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
「C1-6烷氧基」係表示碳數1至6之直鏈或分枝鏈烷氧基，較佳為碳數1至4之直鏈或分枝鏈烷氧基。具體而言，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁基氧基、第三丁基氧基、戊基氧基、己基氧基等，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁基氧基或第三丁基氧基。
「C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基」係指烷氧基部分為上述定義之「C1-6烷氧基」，伸烷基氧基部分為碳數2至6之直鏈或分枝鏈伸烷基氧基的烷氧基伸烷基氧基。較佳為烷氧基部分為碳數1至4之直鏈或分枝鏈烷氧基，伸烷基氧基部分為碳數2至4之直鏈或分枝鏈伸烷基氧基的烷氧基伸烷基氧基。可列舉例如甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊基氧基、甲氧基己基氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基丁氧基、乙氧基戊基氧基、乙氧基己基氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、丙氧基丁氧基、丙氧基戊基氧基、丙氧基己基氧基、丁氧基乙氧基、丁氧基丙氧基、丁氧基丁氧基、丁氧基戊基氧基、丁氧基己基氧基、戊基氧基乙氧基、戊基氧基丙氧基、戊基氧基丁氧基、戊基氧基戊基氧基、戊基氧基己基氧基、己基氧基乙氧基、己基氧基丙氧基、己基氧基丁氧基、己基氧基戊基氧基、己基氧基己基氧基等，較佳為甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子、氯原子或三氟甲基。R2之更佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣之一為鹵素原子或C1-6烷氧基。
R3之較佳態樣之一為氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或2-側氧基吡咯啶基。R3之更佳態樣為氟原子、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
p之較佳態樣為0或1。p之更佳態樣為0。
作為R2及p之組合，較佳態樣係R2為鹵素原子，p為0。作為R2及p之組合，更佳態樣係R2為氯原子，p為0。
作為R2、R3及p之組合，較佳態樣係R2為氫原子，R3為鹵素原子，p為1。更佳係R2為氫原子，R3為氟原子，p為1。
R4之較佳態樣為甲基、乙基、異丙基或環丙基。R4之更佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基、C1-6烷氧基或-CO-NR6aR6b。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為C1-6烷氧基。R5之更佳態樣為-CO-NR6aR6b。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、2-甲氧基乙氧基、羧基、甲基胺甲醯基、二甲 基胺甲醯基、乙醯基胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基、甲磺醯基或甲磺醯基氧基。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。R5之更佳態樣為甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，更佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
q為1之通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為(1)鹵素原子、或(2)C1-6烷氧基， R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(6)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、或(7)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或 (9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子或甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基、C1-6烷氧基或-CO-NR6aR6b。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為C1-6烷氧基。R5之更佳態樣為-CO-NR6aR6b。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、乙醯基胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基：或甲磺醯基氧基。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。R5之更佳態樣為甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
p之較佳態樣為0。
q為1、r為1之通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為(1)鹵素原子、或 (2)C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、或(3)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子或甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基或C1-6烷氧基。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基或乙醯基胺基。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基或乙氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
p之較佳態樣為0。
q為1、r為0之通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為鹵素原子或C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(6)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為 (i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、或(7)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子或甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基、C1-6烷氧基或-CO-NR6aR6b。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為C1-6烷氧基。R5之更佳態樣為-CO-NR6aR6b。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、N-乙醯基-N-甲基胺基或甲磺醯基氧基。R5之更佳態樣為羥 基。R5之更佳態樣為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。R5之更佳態樣為甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
p之較佳態樣為0。
q為0之通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)羧基、(4)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、或(5)甲磺醯基， R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子、氯原子或三氟甲基。R2之更佳態樣為氫原子。R2之更佳態樣為氯原子。
R3之較佳態樣之一為鹵素原子或C1-6烷氧基。
R3之較佳態樣之一為氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或2-側氧基吡咯啶基。R3之更佳態樣為氟原子。R3之更佳態樣為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基、異丙基或環丙基。R4之更佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基、C1-6烷氧基或-CO-NR6aR6b。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為C1-6烷氧基。R5之更佳態樣為-CO-NR6aR6b。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲基胺 甲醯基、二甲基胺甲醯基或甲磺醯基。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基或乙氧基。R5之更佳態樣為甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
p之較佳態樣為0。
q為0、r為1之通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(1)C1-6烷氧基、或(3)甲磺醯基，R8為(1)氫原子、 (2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子、氯原子或三氟甲基。R2之更佳態樣為氫原子。R2之更佳態樣為氯原子。
R3之較佳態樣之一為鹵素原子或C1-6烷氧基。
R3之較佳態樣之一為氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或2-側氧基吡咯啶基。R3之更佳態樣為氟原子。R3之更佳態樣為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基或C1-6烷氧基。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基或甲磺醯基。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基或乙氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為 氫原子。
p之較佳態樣為0。
q為0、r為0之通式[I]或[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為鹵素原子或C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羧基、或(2)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基， p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子。
R4之較佳態樣為乙基、異丙基或環丙基。R4之更佳態樣為乙基或異丙基。
R5之較佳態樣為羧基、甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
p之較佳態樣為0。
通式[I]或[II]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’]或[II’]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’]或[II’]中之R1、R2、R3、R4、R5、p、q及r之較佳態樣係與通式[I]或[II]中之R1、R2、R3、R4、R5、p、q及r之較佳態樣相同。
通式[I]所示化合物或其製藥上容許之鹽
[式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，p為2或3之情況，R3可彼此相同或相異，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為 (i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(7)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、(9)二甲基胺甲醯基、(10)二甲基胺基甲基羰基、(11)反丁烯二醯基、或(12)3-羧基苯甲醯基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]， 其較佳態樣之一係q為1之化合物。
q為1之通式[I]所示化合物之較佳態樣之一係r為1之化合物。
q為1、r為1之通式[I]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為(1)鹵素原子、或(2)C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、或(3)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、 (6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子或甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣為羥基、甲氧基、乙氧基或乙醯基胺基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
q為1之通式[I]化合物之較佳態樣之一係r為0之化合物。
q為1、r為0之通式[I]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為鹵素原子，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、 (3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(6)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、或(7)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、N-乙醯基-N-甲基胺基或甲磺醯基氧基，R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
通式[I]所示化合物之較佳態樣之一係q為0之化合物。
q為0之通式[I]化合物之較佳態樣之一係r為1之化合物。
q為0、r為1之通式[I]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、或 (3)甲磺醯基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子、氯原子或三氟甲基。
R3之較佳態樣為氟原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或2-側氧基吡咯啶基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣為羥基、甲氧基、乙氧基或甲磺醯基。
q為0之通式[I]化合物之較佳態樣之一係r為0之化 合物。
q為0、r為0之通式[I]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為鹵素原子，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羧基、或(2)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子。
R4之較佳態樣為乙基、異丙基或環丙基。
R5之較佳態樣為羧基、甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基，R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[I]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’]中之R1、R2、R3、R4、R5、p、q及r之較佳態樣係與通式[I]中之R1、R2、R3、R4、R5、p、q及r之較佳態樣相同。
通式[I]所示化合物之較佳態樣之一係p為0或1之化合物。
p為0或1之通式[I]所示化合物之較佳態樣之一係q為1之化合物。
p為0或1、q為1之通式[I]化合物之較佳態樣之一為通式[I-1]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R10為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-1]所示化合物中，較佳態樣之一係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R10為(1)氫原子、(2)鹵素原子、或(3)C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、 (4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(6)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、或(7)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，r為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R10之較佳態樣為氫原子、氟原子或甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基、C1-6烷氧基或-CO-NR6aR6b。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為C1-6烷氧基。R5之更佳態樣為-CO-NR6aR6b。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、乙醯基胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基或甲磺醯基氧基。
R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。R5之更佳態樣為甲基胺甲醯基或二甲基胺甲醯基，R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基。
通式[I-1]所示化合物之較佳態樣之一為通式[I-1a]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R10為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I-1]所定義]。
通式[I-1]所示化合物之較佳態樣之一為通式[I-1b]所 示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R10為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I-1]所定義]。
通式[I-1]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-1]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-1]中之R1、R2、R4、R5、R10及r之較佳態樣係與通式[I-1]中之R1、R2、R4、R5、R10及r之較佳態樣相同。
通式[I-1a]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-1a]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-1a]中之R1、R2、R4、R5、R10及r之較佳態樣係與通式[I-1]中之R1、R2、R4、R5、R10及r之較佳態樣相同。
通式[I-1b]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-1b]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-1b]中之R1、R2、R4、R5、R10及r之較佳態樣係與通式[I-1]中之R1、R2、R4、R5、R10及r之較佳態樣相同。
通式[I-1a]及[I-1b]中之R1、R2、R10、R4、R5及r8之較佳態樣係經列舉為通式[I-1]中之R1、R2、R10、R4、R5及r8之較佳態樣者。
p為0或1之通式[I]所示化合物之較佳態樣之一係q為0之化合物。
p為0或1、q為0之通式[I]化合物之較佳態樣為通式[I-3]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R12為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-3]所示化合物中，較佳態樣之一係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R12為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)羧基、(4)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、或(5)甲磺醯基， R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，r為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子、氯原子或三氟甲基。R2之更佳態樣為氫原子。R2之更佳態樣為氯原子。
R12之較佳態樣為氫原子、氟原子、甲氧基或乙氧基。R12之更佳態樣為氟原子。R12之更佳態樣為甲氧基或乙氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基、異丙基或環丙基。R4之更佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基、C1-6烷氧基或-CO-NR6aR6b。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為C1-6烷氧基。R5之更佳態樣為-CO-NR6aR6b。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基或甲磺醯基。R5之更佳態樣為羥基。R5之更佳態樣為甲氧基或乙氧基。R5之更佳態樣為甲基胺甲醯基或 二甲基胺甲醯基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[I-3]化合物之較佳態樣之一為通式[I-3a]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R12為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-3]化合物之較佳態樣之一為通式[I-3b]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R12為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-3]化合物之較佳態樣之一為通式[I-3c]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R12為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-3]化合物之較佳態樣之一為通式[I-3d]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R12為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-3]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-3]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣係與通式[I-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣相同。
通式[I-3a]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-3a]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣係與通式[I-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣相同。
通式[I-3b]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-3b]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-3b]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣係與通式[I-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣相同。
通式[I-3c]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-3c]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-3c]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣係與通式[I-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣相同。
通式[I-3d]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-3d]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-3d]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣係與通式[I-3]中之R1、R2、R4、R5、R12及r之較佳態樣相同。
通式[I-3a]、[I-3b]、[I-3c]及[I-3d]中之R1、R2、R12、R4及r5之較佳態樣係經列舉為通式[I-3]中之R1、R2、R12、R4及r5之較佳態樣者。
p為0或1、q為0之通式[I]化合物之較佳態樣之一為通式[I-4]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R13為氫原子、C1-6烷氧基或2-側氧基吡咯啶基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-4]所示化合物中，較佳態樣之一係如下。
R1為鹵素原子，R2為鹵素原子，R13為氫原子、C1-6烷氧基或2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基，R5為C1-6烷氧基，R8為(1)氫原子、 (2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，r為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氯原子。
R13之較佳態樣為氫原子、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或2-側氧基吡咯啶基。R13之更佳態樣為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
R4之較佳態樣為甲基。
R5之較佳態樣為甲氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[I-4]所示化合物之較佳態樣之一為通式[I-4a]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R13為氫原子、C1-6烷氧基或2-側氧基吡咯啶基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-4]所示化合物之較佳態樣之一為通式[I-4b]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R13為氫原子、C1-6烷氧基或2-側氧基吡咯啶基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-4]所示化合物之較佳態樣之一為通式[I-4c]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R13為氫原子、C1-6烷氧基或2-側氧基吡咯啶基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-4]所示化合物之較佳態樣之一為通式[I-4d]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R13為氫原子、C1-6烷氧基或2-側氧基吡咯啶基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[I]所定義]。
通式[I-4]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-4]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-4]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣係與通式[I-4]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣相同。
通式[I-4a]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-4a]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-4a]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣係與通式[I-4]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣相同。
通式[I-4b]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-4b]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-4b]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣係與通式[I-4]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣相同。
通式[I-4c]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式 [I’-4c]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-4c]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣係與通式[I-4]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣相同。
通式[I-4d]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[I’-4d]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[I’-4d]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣係與通式[I-4]中之R1、R2、R4、R5、R13及r之較佳態樣相同。
通式[I-4a]、[I-4b]、[I-4c]及[I-4d]中之R1、R2、R4、R5、R8及r13之較佳態樣係經列舉為通式[I-4]中之R1、R2、R4、R5、R8及r13之較佳態樣者。
通式[II]所示化合物或其製藥上容許之鹽
[式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，p為2或3之情況，R3可彼此相同或相異，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(7)-NR7aCOR7b (式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、(9)二甲基胺甲醯基、(10)二甲基胺基甲基羰基、(11)反丁烯二醯基、或(12)3-羧基苯甲醯基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]，其較佳態樣之一係q為1之化合物。
q為1之通式[II]化合物之較佳態樣之一係r為1之化合物。
q為1、r為1之通式[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為鹵素原子，R4為C1-6烷基，R5為羥基或C1-6烷氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氯原子。
R4之較佳態樣為乙基。
R5之較佳態樣為羥基或甲氧基，R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基， 再更佳態樣為氫原子。
q為1之通式[II]化合物之較佳態樣之一係r為0之化合物。
q為1、r為0之通式[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為鹵素原子，R4為C1-6烷基，R5為羥基或C1-6烷氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣為羥基、甲氧基或乙氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[II]所示化合物之更佳態樣之一為q為0之化合物。
q為0之通式[II]所示化合物之更佳態樣之一係r為1之化合物。
q為0、r為1之通式[II]所示化合物中，較佳態樣係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R3為(1)鹵素原子、或(2)C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基，R5為羥基或C1-6烷氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、 (3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，p為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R3之較佳態樣為氟原子或甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣為羥基、甲氧基或乙氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[II]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[II’]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’]中之R1、R2、R3、R4、R5、p、q及r之較佳態樣係與通式[II]中之R1、R2、R3、R4、R5、p、q及r之較佳態樣相同。
通式[II]化合物之較佳態樣之一係p為0或1之化合物。
p為0或1之通式[II]化合物之較佳態樣之一係q為1之化合物。
p為0或1、q為1之通式[II]化合物之較佳態樣之一為通式[II-1]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R14為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[II]所定義]。
R14之較佳態樣為氫原子或鹵素原子。
通式[II-1]所示化合物中，較佳態樣之一係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R14為氫原子或鹵素原子，R4為C1-6烷基，R5為羥基或C1-6烷氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，r為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。
R14之較佳態樣為氫原子或氟原子。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基。R5之較佳態樣之一為C1-6烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或 (2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[II-1]所示化合物之較佳態樣之一為通式[II-1a]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R14為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[II]所定義]。
通式[II-1]所示化合物之較佳態樣之一為通式[II-1b]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R14為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[II]所定義]。
通式[II-1]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式 [II’-1]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’-1]中之R1、R2、R4、R5、R14及r之較佳態樣係與通式[II-1]中之R1、R2、R4、R5、R14及r之較佳態樣相同。
通式[II-1a]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[II’-1a]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’-1a]中之R1、R2、R4、R5、R14及r之較佳態樣係與通式[II-1]中之R1、R2、R4、R5、R14及r之較佳態樣相同。
通式[II-1b]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[II’-1b]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’-1b]中之R1、R2、R4、R5、R14及r之較佳態樣係與通式[II-1]中之R1、R2、R4、R5、R14及r之較佳態樣相同。
通式[II-1a]及[II-1b]中之R1、R2、R14、R4、R5、R8及r之較佳態樣係經列舉為通式[II-1]中之R1、R2、R14、R4、R5、R8及r之較佳態樣者。
通式[II]所示化合物之較佳態樣之一係q為0之化合物。
q為0之通式[II]化合物之較佳態樣之一係p為0或1之化合物。
p為0或1、q為0之通式[II]化合物之較佳態樣之一為通式[II-3]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R16為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[II]所定義]。
通式[II-3]所示化合物中，較佳態樣之一係如下。
R1為鹵素原子，R2為氫原子或鹵素原子，R16為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R4為C1-6烷基，R5為羥基或C1-6烷氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、或(9)二甲基胺甲醯基，r為0或1。
R1之較佳態樣為氟原子。
R2之較佳態樣為氫原子或氯原子。R2之更佳態樣之一為氫原子。R2之更佳態樣之一為氯原子。
R16之較佳態樣為氫原子、氟原子或甲氧基。R16之更佳態樣之一為氟原子。R16之更佳態樣之一為甲氧基。
R4之較佳態樣為甲基、乙基或異丙基。
R5之較佳態樣之一為羥基。R5之較佳態樣之一為C1-6烷氧基， 更佳為甲氧基或乙氧基。
R5之較佳態樣之一為羥基、甲氧基或乙氧基。
R8之較佳態樣為(1)氫原子、或(2)乙醯基，再更佳態樣為氫原子。
通式[II-3]化合物之較佳態樣之一為通式[II-3a]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R16為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[II]所定義]。
通式[II-3]化合物之較佳態樣之一為通式[II-3b]所示化合物或其製藥上容許之鹽。
[式中，R16為氫原子、鹵素原子或C1-6烷氧基，R1、R2、R4、R5、R8及r係如通式[II]所定義]。
通式[II-3]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[II’-3]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’-3]中之R1、R2、R4、R5、R16及r之較佳態樣係與通式[II-3]中之R1、R2、R4、R5、R16及r之較佳態樣相同。
通式[II-3a]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[II’-3a]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’-3a]中之R1、R2、R4、R5、R16及r之較佳態樣係與通式[II-3]中之R1、R2、R4、R5、R16及r之較佳態樣相同。
通式[II-3b]所示化合物中，R8為氫原子之下述通式[II’-3b]所示化合物係較佳態樣。
[式中，各符號係如前述]。
通式[II’-3b]中之R1、R2、R4、R5、R16及r之較佳態樣係與通式[II-3]中之R1、R2、R4、R5、R16及r之較佳態樣相同。
通式[II-3a]及[II-3b]中之R1、R2、R16、R4、R8及r5之較佳態樣係經列舉為通式[II-3]中之R1、R2、R16、R4、R8及r5之較佳態樣者。
上述通式[I-1a]、[I-3b]、[I-3d]、[I-4b]、[I-4d]、[II-1a]、[II-3a]中，r為0之情況，R5之立體配置係意指下述部分結構式所示之立體配置。
上述通式[I-1b]、[I-3a]、[I-3c]、[I-4a]、[I-4c]、[II-1b]、[II-3b]中，r為0之情況，R5之立體配置係意指下述部分結構式所示之立體配置。
作為「上述通式[I]、[II]、[I-1]、[I-1a]、[I-1b]、[I-3]、 [I-3a]、[I-3b]、[I-3c]、[I-3d]、[I-4]、[I-4a]、[I-4b]、[I-4c]、[I-4d]、[II-1]、[II-1a]、[II-1b]、[II-3]、[II-3a]或[II-3b]所示化合物」(以下亦稱為本發明化合物)，下述式所示化合物、或其製藥上容許之鹽係較佳。
下述式所示化合物、或其製藥上容許之鹽係更佳態樣。
下述式所示化合物、或其製藥上容許之鹽係更佳態樣。
本發明化合物之製藥上容許之鹽，係指只要是與本發明化合物形成無毒之鹽者，任何鹽均可，可列舉例如與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與胺基酸之鹽等。
作為與無機酸之鹽，可列舉例如與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等之鹽。
作為與有機酸之鹽，可列舉例如與草酸、丙二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
作為與無機鹼之鹽，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等。
作為與有機鹼之鹽，可列舉例如與甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙基二胺、參(羥甲基)甲基胺、二環己基胺、N,N’-二苯甲基伸乙基二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽鹼、金鷄納鹼(cinchonine)、美洛明(meglumine)等之鹽。
作為與胺基酸之鹽，可列舉例如與離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
可根據公知的方法，藉由使本發明化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基酸進行反應，而獲得該種鹽。
本發明中，作為本發明化合物之製藥上容許之鹽，係以與鹽酸之鹽(例如，1鹽酸鹽、2鹽酸鹽)、與氫溴酸之鹽(例如，1氫溴酸鹽、2氫溴酸鹽)、與硫酸之鹽、與對甲苯磺酸之鹽、鈉 鹽、鉀鹽、鈣鹽為較佳態樣。
本發明化合物或其製藥上容許之鹽亦可為溶媒合物。
「溶媒合物」係指在本發明化合物或其製藥上容許之鹽中配位有溶媒的分子者，亦包含水合物(亦稱為含水物)。關於溶媒合物，製藥上容許之溶媒合物係較佳，可列舉例如本發明化合物之0.4至0.8水合物、1水合物、1/2水合物、2水合物、鈉鹽之0.4至0.8水合物、鈉鹽之1水合物、1甲醇合物、1乙醇合物、1乙腈合物、2鹽酸鹽之2/3乙醇合物等。本發明化合物之溶媒合物之較佳態樣為0.5至0.7水合物、1水合物、1/2水合物、0.6水合物、2水合物、鈉鹽之0.5至0.7水合物、鈉鹽之1水合物、鈉鹽之0.6水合物、鈉鹽之0.5水合物、鈉鹽之2水合物。
可根據公知的方法，而獲得本發明化合物或製藥上容許之該鹽之溶媒合物。
本發明化合物會有呈互變異構體的形式存在之情況。此種情況，本發明化合物可呈個別的互變異構體或互變異構體之混合物的形式存在。
本發明化合物會有具有碳雙鍵之情況。此種情況，本發明化合物可呈E體、Z體、或E體與Z體之混合物的形式存在。
本發明化合物會有存在須以順/反異構體的形式理解之立體異構體之情況。此種情況，本發明化合物可呈順體、反體、或順體與反體之混合物的形式存在。
本發明化合物會有具有1個或1個以上不對稱碳之情況。此種情況，本發明化合物會有呈單一的鏡像異構物、單一的非鏡像 異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物的形式存在之情況。
本發明化合物會有呈阻轉異構體(atropisomer)的形式存在之情況。此種情況，本發明化合物可呈個別的阻轉異構體或阻轉異構體之混合物的形式存在。
本發明化合物有時會同時包含複數種產生上述異構體之結構上的特徵。又，本發明化合物可依任何比率包含上述異構體。
本案說明書中在未限定立體化學之情況下所標記之通式、化學結構或化合物名稱，在未另外提及解釋等之前提下，係包含所有可能存在的上述異構體。
非鏡像異構物混合物可藉由層析、結晶化等慣用的方法，而分離為個別的非鏡像異構物。又，藉由使用立體化學上單一的起始物質，或藉由使用立體選擇性反應之合成方法，亦可製造個別的非鏡像異構物。
自鏡像異構物之混合物分離成為個別單一的鏡像異構物，可依該技術領域中熟知的方法進行。
舉例而言，化合物具有官能基時，非鏡像異構物混合物係可藉由將鏡像異構物之混合物與已知實質上為純粹鏡像異構物且為對掌性輔助劑(chiral auxiliary)之化合物進行反應而予以調整。該非鏡像異構物混合物係可利用裂解而去除所附加之對掌性輔助劑，藉此將如前述般可分離成個別非鏡像異構物的經分離之非鏡像異構物轉換成目標鏡像異構物。
又，藉由該技術領域中熟知的使用對掌性固定相之層析法，亦可直接分離化合物的鏡像異構物之混合物。
或者，藉由使用實質上純粹的光學活性起始原料、或藉由進行對前掌性(prochiral)中間體使用對掌性輔助劑或不對稱觸媒之立體選擇性合成(不對稱誘導)，亦可獲得化合物的其中任一種鏡像異構物。
絕對立體配置係可藉由結晶性生成物或中間體的X射線結晶解析而決定。此時，視需要亦可使用經立體配置既知且具不對稱中心之試劑誘導化之結晶性生成物或中間體。
作為本發明化合物之某些實施態樣，本發明化合物呈結晶或非晶質(非晶形)均可。
作為本發明化合物之某些實施態樣，本發明化合物亦可經同位元素(例如，3H、14C、35S等)標識。
本發明化合物或其製藥上容許之鹽之較佳態樣為實質上經精製之本發明化合物或其製藥上容許之鹽。更佳實施態樣為經精製達80%以上純度之本發明化合物或其製藥上容許之鹽。
本發明中，本發明化合物之前驅藥亦可成為有用的藥劑。
「前驅藥」係指具有化學上或代謝上可分解之基，在投予至活體後，藉由例如水解、溶媒分解、或在生理條件下進行分解而恢復成原本的化合物並顯示本來藥效之本發明化合物之衍生物。
前驅藥係例如為了經口投予時的吸收改善、或為了對於標的部位之靶向性而予以利用。
作為修飾部位，可列舉本發明化合物中之羥基、羧基、胺基等反應性高的官能基等。
作為羥基之修飾基，具體而言，可列舉乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、棕櫚醯基、苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、二甲基胺甲醯基、二甲基胺基甲基羰基、磺酸基、丙胺醯基、反丁烯二醯基等。又，可列舉經鈉鹽化之3-羧基苯甲醯基、2-羧基乙基羰基等。
作為羧基之修飾基，具體而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、三甲基乙醯基氧基甲基、羧基甲基、二甲基胺基甲基、1-(乙醯基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、苯甲基、苯基、鄰甲苯基、N-嗎啉基乙基、N,N-二乙基胺甲醯基甲基、酞基等。
作為胺基之修飾基，具體而言，可列舉己基胺甲醯基、3-甲基硫基-1-(乙醯基胺基)丙基羰基、1-磺酸基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等。
作為「醫藥組成物」，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含片劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑；或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。
本發明醫藥組成物(例如，抗HIV組成物、HIV整合酶抑制用醫藥組成物等)係根據醫藥製劑技術領域中公知的方法，藉由將本發明化合物或其製藥上容許之鹽、與至少1種以上製藥上容許之載劑等進行適宜、適量混合等而製造。該醫藥組成物中之本發明化合物或其製藥上容許之鹽的含量係根據劑型、投予量等而不同，例如為組成物整體的0.1至100重量%。
作為「製藥上容許之載劑」，可列舉作為製劑素材所慣用的各種有機或無機載劑物質，可列舉例如固形製劑中之賦形劑、崩解劑、結合劑、流動化劑、潤滑劑等、或液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等。進一步視需要，可使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
作為「賦形劑」，可列舉例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、阿拉伯膠等。
作為「崩解劑」，可列舉例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。
作為「結合劑」，可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。
作為「流動化劑」，可列舉例如輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。
作為「潤滑劑」，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。
作為「溶劑」，可列舉例如精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
作為「溶解輔助劑」，可列舉例如丙二醇、D-甘露糖醇、安息香酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
作為「懸浮化劑」，可列舉例如氯化苯甲烷銨、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、單硬脂 酸甘油等。
作為「等張化劑」，可列舉例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露糖醇等。
作為「緩衝劑」，可列舉例如磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
作為「無痛化劑」，可列舉例如苯甲醇等。
作為「保存劑」，可列舉例如對羥基安息香酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、去氫乙酸鈉、山梨酸等。
作為「抗氧化劑」，可列舉例如亞硫酸鈉、抗壞血酸等。
作為「著色劑」，可列舉例如食用色素(例如，食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。
作為「甜味劑」，可列舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。
本發明醫藥組成物，對於人類自不用說，對於人類以外的哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)，亦可進行經口或非經口(例如，局部、直腸、靜脈投予等)投予。投予量係根據投予對象、疾患、症狀、劑型、投予途徑等而不同，例如，對成人患者(體重：約60kg)進行經口投予時的投予量，就作為有效成分之本發明化合物而言，係每1日通常約1mg至1g之範圍。可將此等量分成1次至數次進行投予。
上述本發明化合物或其製藥上容許之鹽係對HIV整合酶進行抑制，故可使用作為HIV感染症之治療劑或預防劑的有效成分。
「對HIV整合酶進行抑制」係意指特異性地抑制HIV整合酶之功能而使其活性消失或減弱。在一面向中，上述本發明化合物或其製藥上容許之鹽可在患者於藥物療法中為了對HIV整合酶進行抑制而使用。在另一面向中，上述本發明化合物或其製藥上容許之鹽可在後述之試驗例1之條件下，為了特異性地抑制HIV整合酶之功能而使用。就「對HIV整合酶進行抑制」而言，較佳係「對人類HIV整合酶進行抑制」。就「HIV整合酶抑制劑」而言，較佳係「人類HIV整合酶抑制劑」。
上述本發明化合物或其製藥上容許之鹽可依醫藥領域中所施行的一般方法，與1劑或複數種其他藥劑(以下亦稱為併用藥劑)組合使用(以下亦稱為併用)。
上述本發明化合物或其製藥上容許之鹽、及併用藥劑之投予時期並無限定，可將該等作成調配劑對投予對象進行投予，亦可將兩製劑同時或相距一定的間隔進行投予。又，亦可作成以本發明醫藥組成物及併用藥劑所構成之套組為特徵之醫藥而使用。併用藥劑之投予量只要是依照臨床上所使用之投予量即可，可根據投予對象、疾患、症狀、劑型、投予途徑、投予時間、組合等而適宜選擇。併用藥劑之投予形態並無特別限定，只要是本發明化合物或其鹽與併用藥劑進行組合即可。
一般而言，抗HIV劑不僅須暫時性抑制病毒增殖，為了使病毒不會再度增殖，亦必須使該種效果持續。因此，長期投予係有所必要，又，為了使歷經夜間等長時間之效果持續，亦大多有不得不增加一次投予量之情況。此等長期/大量投予係使副作用產生的危險性增加。
因此，作為本發明化合物之較佳態樣之一，可列舉透過經口投予之吸收性高者，又，可列舉所投予之化合物的血中濃度可長時間維持者。
作為本發明化合物之其他較佳態樣之一，可列舉藥理活性良好的化合物(例如，對HIV整合酶之抑制活性高的化合物、抗HIV活性高的化合物)、生物可利用性良好的化合物(例如，細胞膜穿透性高的化合物、對代謝酵素呈安定的化合物、對蛋白質之結合率低的化合物等)、對具有Q148變異之HIV具有抗HIV活性的化合物等。
作為本發明化合物之其他較佳態樣之一，可列舉藥理活性高的化合物(具體而言，HIV整合酶抑制活性之EC50未達0.1μM，較佳係未達0.01μM)。
作為本發明化合物之其他較佳態樣之一，可列舉經口吸收性提高，且所投予之化合物的血中濃度可長時間維持的化合物。
藉由使用如上述般較佳態樣之化合物，可期待對人類投予時，減少投予量、或/及投予次數。較佳投予次數為1日2次以下，更佳為1日1次以下(例如，1日1次、2日1次等)。
本發明化合物可使用於HIV所造成之病毒血症之改善及/或該改善狀態之維持；病毒感染症，尤其是HIV感染症之預防、治療及/或該改善狀態之維持。
作為「治療」、「改善」或「效果」之指標，可列舉體內，尤其是血中的病毒量之減低，以及HIV RNA量之減低。
「HIV感染症之預防」係可列舉對具有HIV感染疑 慮的人、或具有可能性的人(經由輸血之感染、經由母子感染之感染)投予藥劑等。
「愛滋病之預防」係可列舉例如對於藉由檢查等檢測出HIV而未顯現出愛滋病症狀的人投予藥劑；於愛滋病之治療後，對症狀獲得改善者且HIV未根絕而有愛滋病再發病顧慮的人投予藥劑；恐懼感染之危險性而在HIV感染前投予藥劑等。
作為多劑併用療法中所使用之「其他抗HIV劑」及「其他抗HIV活性物質」，可列舉抗HIV抗體或其他抗體、HIV疫苗或其他疫苗、干擾素、干擾素促效劑等免疫增強劑、HIV核醣酶、HIV反義藥物、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、病毒所辨識之宿主細胞的受體(CD4、CXCR4、CCR5等)與病毒間之結合抑制劑(CCR5拮抗劑等)、DNA聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑、作用於HIVp24之藥劑、HIV融合抑制劑、IL-2促效劑或拮抗劑、TNF-α拮抗劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、細胞凋亡促效劑或抑制劑、膽鹼酯酶抑制劑、免疫調節藥等。
作為HIV反轉錄酶抑制劑，具體而言，可列舉Retrovir[R](齊多呋啶(Zidovudine))、Epivir[R](拉米呋啶)、Zerit[R](司他呋啶(Sanilvudine))、Videx[R](地達諾新(Didanosine))、Hivid[R](扎西他濱(Zalcitabine))、Ziagen[R](阿巴卡韋硫酸鹽)、Viramune[R](奈韋拉平)、Stocrin[R](依法韋侖)、Rescriptor[R](地拉韋啶甲磺酸鹽(Delavirdine mesylate))、Combivir[R](齊多呋啶+拉米呋啶)、Trizivir[R](阿巴卡韋硫酸鹽+拉米呋啶+齊多呋啶)、以及Coactinon[R](依米韋林(Emivirine))、Phosphonovir[R]、Coviracil[R]、阿洛呋啶 (Alovudine)(3’-氟-3’-去氧胸苷)、Thiovir[R](硫代膦醯甲酸)、卡拉韋林(Capravirine)(5-[(3,5-二氯苯基)硫基]-4-異丙基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇胺甲酸)、替諾福韋二吡呋酯反丁烯二酸鹽(Tenofovir disoproxil fumarate)((R)-[[2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙氧基羰基氧基甲基)酯反丁烯二酸鹽)、替諾福韋亞拉芬醯胺反丁烯二酸鹽(Tenofovir alafenamide fumarate)、替諾福韋亞拉芬醯胺半反丁烯二酸鹽(Tenofovir alafenamide hemifumarate)、DPC-083((4S)-6-氯-4-[(1E)-環丙基乙烯基]-3,4-二氫-4-三氟甲基-2(1H)-喹唑啉酮)、DPC-961((4S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-3,4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮)、DAPD((-)-β-D-2,6-二胺基嘌呤二氧雜環戊烷)、Immunocal[R]、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D-A4FC、卡普韋林(Capravirine)、UC-781、恩曲他濱(Emtricitabine)、阿洛呋啶、疊氮膦(Phosphazid)、BCH-10618、DPC-083、依曲韋林(Etravirine)、BCH-13520、MIV-210、阿巴卡韋硫酸鹽/拉米呋啶、GS-7340、GW-5634、GW-695634、TMC-278等。此處，[R]係表示登錄商標，沒有[R]的藥劑名稱係表示通用名稱(例如，INN)或由公司所命名之代碼編號(以下相同)。
又，作為HIV蛋白酶抑制劑，具體而言，可列舉Crixivan[R](茚地那韋硫酸鹽(Indinavir sulfate)乙醇加成物)、沙喹那韋(Saquinavir)、Invirase[R](甲磺酸沙喹那韋)、Novia[R](利托那韋)、Viracept[R](甲磺酸奈非那韋(Nelfinavir mesylate))、洛匹那韋(Lopinavir)、Prose[R](安瑞那韋(Amprenavir))、Kaletra[R](利托那韋+洛匹那韋)、以及莫折那韋二甲磺酸鹽(Mozenavir dimesylate) ([4R-(4α,5α,6β)]-1,3-雙[(3-胺基苯基)甲基]六氫-5,6-二羥基-4,7-雙(苯基甲基)-2H-1,3-二氮雜環庚烯-2-酮二甲磺酸鹽)、替拉那韋(Tipranavir)(3’-[(1R)-1-[(6R)-5,6-二氫-4-羥基-2-側氧基-6-苯基乙基-6-丙基-2H-哌喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酸醯胺)、拉西那韋(Lasinavir)(N-[5(S)-(第三丁氧基羰基胺基)-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)己醯基]-L-纈胺酸2-甲氧基伸乙基醯胺)、KNI-272((R)-N-第三丁基-3-[(2S,3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙醯基)胺基-3-甲基硫基丙醯基]胺基-4-苯基丁醯基]-5,5-二甲基-1,3-噻唑啶-4-甲醯胺)、GW-433908、TMC-126、DPC-681、巴克敏斯特富勒烯(buckminsterfullerene)、MK-944A(MK944(N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-[4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-(第三丁基胺甲醯基)哌-1-基]戊醯胺)+硫酸茚地那韋)、JE-2147([2(S)-側氧基-4-苯基甲基-3(S)-[(2-甲基-3-氧基)苯基羰基胺基]-1-氧雜丁基]-4-[(2-甲基苯基)甲基胺基]羰基-4(R)-5,5-二甲基-1,3-噻唑)、BMS-232632((3S,8S,9S,12S)-3,12-雙(1,1-二甲基乙基)-8-羥基-4,11-二側氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮雜十四烷二羧酸二甲酯)、DMP-850((4R,5S,6S,7R)-1-(3-胺基-1H-吲唑-5-基甲基)-4,7-二苯甲基-3-丁基-5,6-二羥基全氫-1,3-二氮雜環庚烯-2-酮)、DMP-851、RO-0334649、Nar-DG-35、R-944、VX-385、TMC-114、替拉那韋、福沙那韋鈉(Fosamprenavir sodium)、福沙那韋鈣(Fosamprenavir calcium)、地瑞納韋(Darunavir)、GW-0385、R-944、RO-033-4649、AG-1859等。
又，作為HIV整合酶抑制劑，可列舉S-1360、 L-870810、ISENTRESS[R](雷特格韋(Raltegravir))、JTK-303(埃替格韋(Elvitegravir))、S/GSK1349572(德羅格韋(Doltegravir))等，作為DNA聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑，可列舉Foscavir[R]、ACH-126443(L-2’,3’-二去氫-二去氧-5-氟胞苷)、恩替卡韋(Entecavir)((1S,3S,4S)-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]鳥嘌呤)、胡桐素A(calanolide A)([10R-(10α,11β,12α)]-11,12-二氫-12-羥基-6,6,10,11-四甲基-4-丙基-2H,6H,10H-苯并[1,2-b：3,4-b’：5,6-b”]三哌喃-2-酮)、胡桐素B(calanolide B)、NSC-674447(1,1’-偶氮雙甲醯胺)、伊斯卡多(Iscador)(槲寄生(viscum album)萃取物)、魯比替康(Rubitecan)等，作為HIV反義藥物，可列舉HGTV-43、GEM-92等，作為抗HIV抗體或其他抗體，可列舉NM-01、PRO-367、KD-247、Cytolin[R]、TNX-355(CD4抗體)、AGT-1、PRO-140(CCR5抗體)、抗-CTLA-4MAb等，作為HIV疫苗或其他疫苗，可列舉ALVAC[R]、AIDSVAX[R]、Remune[R]、HIV gp41疫苗、HIV gp120疫苗、HIV gp140疫苗、HIV gp160疫苗、HIV p17疫苗、HIV p24疫苗、HIV p55疫苗、AlphaVax載體系統、金絲雀痘(canarypox)gp160疫苗、AntiTat、MVA-F6 Nef疫苗、HIV rev疫苗、C4-V3胜肽、p2249f、VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、PARTICLE-3B、Antiferon(干擾素-α疫苗)等，作為干擾素或干擾素促效劑，可列舉Sumiferon[R]、MultiFeron[R]、干擾素-τ、雷替庫羅(Reticulose)、人類白血球干擾素α等，作為CCR5拮抗劑，可列舉SCH-351125等，作為作用於HIVp24之藥劑，可列舉GPG-NH2(甘胺醯基-脯胺醯基-甘胺醯胺)等，作為HIV融合抑制劑，可列舉FP-21399(1,4-雙[3-[(2,4-二氯苯基)羰基胺基]-2-側氧基-5,8-二鈉磺醯基]萘基-2,5-二甲氧基 苯基-1,4-二腙)、T-1249、合成聚合性構築體3號(Synthetic Polymeric Construction No3)、噴他夫西(Pentafuside)、FP-21399、PRO-542、恩夫韋地(Enfuvirtide)等，作為IL-2促效劑或拮抗劑，可列舉介白素-2、Imunace[R]、Proleukin[R]、Multikine[R]、Ontak[R]等，作為TNF-α拮抗劑，可列舉Thalomid[R](沙利多邁(Thalidomide))、Remicade[R](英夫利昔單抗(Infliximab))、硫酸化卡特蘭多醣(curdlan sulfate)等，作為α-葡萄糖苷酶抑制劑，可列舉Bucast[R]等，作為嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑，可列舉培得星(Peldesine)(2-胺基-4-側氧基-3H,5H-7-[(3-吡啶基)甲基]吡咯并[3,2-d]嘧啶)等，作為細胞凋亡促效劑或抑制劑，可列舉Arkin Z[R]、Panavir[R]、輔酶Q10(2-十(3-甲基-2-伸丁烯基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-對苯醌)等，作為膽鹼酯酶抑制劑，可列舉Cognex[R]等，作為免疫調節藥，可列舉Imunox[R]、Prokine[R]、甲硫腦素(Met-enkephalin)(6-去-L-精胺酸-7-去-L-精胺酸-8-去-L-纈胺酸醯胺-安多諾分肽(6-de-L-arginine-7-de-L-arginine-8-de-L-valinamide-adrenorphin))、WF-10(四氯十氧化物之10倍稀釋液)、Perthon、PRO-542、SCH-D、UK-427857、AMD-070、AK-602等。
其他可列舉Neurotropin[R]、Lidakol[R]、Ancer 20[R]、Ampligen[R]、Anticort[R]、Inactivin[R]、PRO-2000、RevM10基因、HIV特異性細胞障礙性T細胞(CTL免疫治療、ACTG醫療方案080治療、CD4-ζ基因治療)、SCA結合蛋白、RBC-CD4複合體、莫特沙芬釓(Motexafin gadolinium)、GEM-92、CNI-1493、(±)-FTC、Ushercell凝膠、D2S、BufferGel[R]、VivaGel[R]、Glyminox陰道凝膠、月桂基硫酸鈉、2F5、2F5/2G12、VRX-496、Ad5gag2、 BG-777、IGIV-C、BILR-255等。
本發明化合物可組合一種以上(例如，1或2種)其他抗HIV活性物質(亦稱為其他抗HIV劑)而作成抗HIV劑等，且可用於HIV感染症之預防或治療。作為與本發明化合物共同用於多劑併用療法之「其他抗HIV劑」及「其他抗HIV活性物質」，較佳為HIV反轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制劑。可作成併用2劑或3劑、或者更多種藥劑之合劑，此時，作用機制不同的藥劑之組合係較佳態樣之一。又，選擇副作用不重複的藥劑較佳。
作為具體藥劑之組合，可列舉由依法韋侖、替諾福韋、恩曲他濱、茚地那韋、奈非那韋、阿扎那韋、利托那韋+茚地那韋、利托那韋+洛匹那韋、利托那韋+沙喹那韋、地達諾新+拉米呋啶、齊多呋啶+地達諾新、司他呋啶(Stavudine)+地達諾新、齊多呋啶+拉米呋啶、司他呋啶+拉米呋啶、替諾福韋+恩曲他濱所組成之群組與本發明化合物之組合(抗反轉錄病毒藥劑於感染HIV之成人及青少年中之使用導覽(Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents)，8月13日，2001等)。再者，可列舉由阿扎那韋+利托那韋、地瑞那韋、地瑞那韋+利托那韋、馬拉維若(Maraviroc)所組成之群組與本發明化合物之組合。尤佳為與依法韋侖、茚地那韋、奈非那韋、替諾福韋、恩曲他濱、齊多呋啶、拉米呋啶共同組合之2劑併用，以及與齊多呋啶+拉米呋啶、替諾福韋+拉米呋啶、替諾福韋+齊多呋啶、替諾福韋+依法韋侖、替諾福韋+奈非那韋、替諾福韋+茚地那韋、替諾福韋+恩曲他濱、恩曲他濱+拉米呋啶、恩曲他濱+齊多呋啶、恩曲他濱+依法韋侖、恩曲他濱+奈非那韋、恩曲他濱+茚地那韋、奈非 那韋+拉米呋啶、奈非那韋+齊多呋啶、奈非那韋+依法韋侖、奈非那韋+茚地那韋、依法韋侖+拉米呋啶、依法韋侖+齊多呋啶、依法韋侖+茚地那韋、替諾福韋二吡呋酯反丁烯二酸+恩曲他濱、地瑞那韋+恩曲他濱、阿巴卡韋+3TC、CMX157+替諾福韋二吡呋酯反丁烯二酸、CMX157+恩曲他濱、CMX157+替諾福韋亞拉芬醯胺反丁烯二酸鹽、CMX157+替諾福韋亞拉芬醯胺半反丁烯二酸鹽、CMX157+拉米呋啶(3TC)、CMX157+阿巴卡韋硫酸鹽(ABC)、4'-C-乙炔基-2'-去氧-氟腺苷(EFdA)+替諾福韋二吡呋酯反丁烯二酸、4'-C-乙炔基-2'-去氧-氟腺苷(EFdA)+恩曲他濱、4'-C-乙炔基-2'-去氧-氟腺苷(EFdA)+替諾福韋亞拉芬醯胺反丁烯二酸鹽、4'-C-乙炔基-2'-去氧-氟腺苷(EFdA)+替諾福韋亞拉芬醯胺半反丁烯二酸鹽、4'-C-乙炔基-2'-去氧-氟腺苷(EFdA)+拉米呋啶(3TC)、4'-C-乙炔基-2'-去氧-氟腺苷(EFdA)+阿巴卡韋硫酸鹽(ABC)、Festinavir[R](BMS-986001)+替諾福韋二吡呋酯反丁烯二酸、Festinavir[R](BMS-986001)+恩曲他濱、Festinavir[R](BMS-986001)+替諾福韋亞拉芬醯胺反丁烯二酸鹽、Festinavir[R](BMS-986001)+替諾福韋亞拉芬醯胺半反丁烯二酸鹽、Festinavir[R](BMS-986001)+拉米呋啶(3TC)、恩曲他濱+替諾福韋亞拉芬醯胺反丁烯二酸鹽、恩曲他濱+替諾福韋亞拉芬醯胺半反丁烯二酸鹽、Festinavir[R](BMS-986001)+阿巴卡韋硫酸鹽(ABC)共同組合之3劑併用或與3劑合劑共同組合之3劑併用。此等組合中，亦可進一步添加抑制代謝酵素之CYP抑制劑。作為CYP抑制劑，可例示利托那韋或考比泰特(Cobicistat)。利托那韋可用作CYP抑制劑，亦可用作其他抗HIV劑。此處，「+」係意指將記載之藥劑組合使用。
併用投予之情況，可將本發明化合物與所併用之藥劑(以下稱為併用藥)同時進行投予，亦可相距時間間隔進行投予。併用投予之情況，可呈含有本發明化合物及併用藥之醫藥組成物的形式進行投予，或者亦可分別投予含有本發明化合物而成之醫藥組成物、及含有併用藥而成之醫藥組成物。本發明化合物及併用藥之投予途徑可相同，亦可不同。
併用投予之情況，可將本發明化合物依1次0.01mg至1g之範圍的投予量，1日1次至數次進行投予。或者，亦可依更少的投予量進行投予。併用藥可依使用於HIV感染症之預防或治療之情況的通常投予量，例如1次0.01mg至0.3g之範圍的投予量進行投予。或者，亦可依更少的投予量進行投予。
其次，具體說明本發明化合物之製造方法。然而，本發明當然並不限定於此等製造方法。製造本發明化合物時，可適宜變更反應順序。只要經由被認為合理的步驟或取代部位進行反應即可。又，在各步驟間亦可插入適宜的取代基轉換(取代基之轉換或進一步修飾)步驟。具有反應性官能基之情況，只要進行適宜的保護、脫保護即可。又，為了促進反應的進行，可適宜使用所例示試劑以外的試劑。又，製造方法未記載之原料化合物係市售的或可組合既知合成反應而輕易調製的化合物。各步驟所獲得之化合物可依蒸餾、再結晶、管柱層析等慣用的常法進行精製，而視情況，可未經單離精製即進行後續步驟。
於以下之製造方法中，「室溫」為1至40℃。
通式[I]或[II]所示化合物或其製藥上容許之鹽或其溶劑化物可根據以下之製造方法1或製造方法2製造。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法1
(式中，Ra為苯甲基、第三丁基、三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽 基等之羥基保護基，其他符號為如前所述。)
步驟1
通式[C]之化合物係將通式[B]之化合物與可經由將通式[A]之化合物與氯化劑進行反應而製造之醯氯化合物進行反應而製造。
通式[A]之化合物與氯化劑之反應根據情況，在觸媒存在下進行。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、四氫呋喃(THF)等之單獨或混合溶劑。
氯化劑可例示草醯氯、亞硫醯氯、三氯化磷等。
觸媒可例示N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
醯氯化合物與通式[B]之化合物之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
反應溫度較好為從-78℃至室溫。
步驟2
通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，將通式[C]之化合物及與其對應之通式[D-I]或通式[D-II]之化合物進行反應而製造。
通式[C]之化合物及與其對應之通式[D-I]或通式[D-II]之化合物之反應通常在鹼存在下進行。根據情況，亦可加入添加劑。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、 THF、甲苯、水等之單獨或混合溶劑等。
鹼可例示三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜二環十一碳烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。
添加劑可例示乙酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
步驟3
通式[I’]或通式[II’]之化合物可經由在溶劑中，將通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物之羥基保護基Ra進行脫保護而製造。例如，羥基保護基為苯甲基時，脫保護通常在酸性條件下進行。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、1,4-二烷、乙腈、水等之單獨或混合溶劑等。
酸可例示鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟4
通式[I]或通式[II]之化合物可經由在溶劑中，將通式[I’]之化合物或通式[II’]之化合物與醯化劑或胺基甲醯氯進行反應而製造。
通式[I’]或通式[II’]之化合物與醯化劑之反應通常在鹼存在下進行。根據情況，亦可加入觸媒。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)等之單獨或混合溶劑。
醯化劑可例示乙醯氯、反丁烯二醯氯等醯鹵化物、乙酸酐、棕櫚酸酐等酸酐、由乙酸與氯碳酸異丁酯調製之混合酸酐等。
鹼較好為有機鹼，可例示三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
觸媒可例示N,N’-二甲胺基吡啶(DMAP)等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
R8為二甲基胺基甲醯基之通式[I]或通式[II]之化合物可經由在溶劑中，將通式[I’]之化合物或通式[II’]之化合物與三光氣及二甲胺或二甲胺鹽酸鹽進行反應而製造。反應通常在鹼存在下進行。根據情況，亦可加入觸媒。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃(THF)等之單獨或混合溶劑。
鹼較好為有機鹼，可例示三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
觸媒可例示N,N’-二甲胺基吡啶(DMAP)等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
通式[I]之化合物、通式[II]之化合物、通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物為立體異構體之混合物時，該等化合物可使用矽膠管柱層析、高速液體層析(HPLC)等，個別分離為單一之化合物。
製造方法2
通式[I]或[II]所示化合物或其製藥上容許之鹽或其溶劑化物可從在製造方法1之通式[E-I]或[E-II]之化合物中，R5為羥基之通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物，經由通式[I’]或[II’]表示之化合物，根據以下之方法製造。於該製造方法2中，從通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物獲得之化合物為立體異構體之混合物時，該等化合物可使用矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物。
(式中，各符號為如前所述，步驟3及步驟4為製造方法1之步驟3及步驟4。)
製造方法2-1
R5為C1-6烷氧基或苯甲基氧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中。將通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與C1-6烷基化劑或苯甲基溴、苯甲基氯進行反應而製造。通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與C1-6烷基化劑之反應通常在鹼存在下進行。根據情況，亦可追加觸媒。
溶劑可例示甲苯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
C1-6烷基化劑較好為碘甲烷、碘乙烷等鹵化C1-6烷基或硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等硫酸二烷酯。
鹼可例示氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉等。
觸媒可例示四丁基硫酸氫銨等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
製造方法2-2
R5為C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，將通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與C1-6烷氧基C2-6烷基化劑進行反應而製造。通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與C1-6烷氧基C2-6烷基化劑之反應通常在鹼存在下進行。根據情況，亦可追加觸媒。
溶劑可例示甲苯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
C1-6烷氧基C2-6烷基化劑較好為1-溴-2-甲氧基乙烷、1-溴-3-甲氧基丙烷等鹵化C1-6烷氧基C2-6烷基。
鹼可例示氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉等。
觸媒可例示四丁基硫酸氫銨等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
製造方法2-3
製造方法2-3-1
r為0、R5為羧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，將r為1之通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與氧化劑，根據情況，在觸媒存在下進行反應而製造。
溶劑可例示丙酮、四氯化碳、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
氧化劑較好為次氯酸鈉、亞氯酸鈉、過錳酸鉀等之單獨或組 合。
觸媒較好為2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
製造方法2-3-2
r為1、R5為羧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，從r為1之通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物經由R5為甲磺醯基氧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物、氰基中間體而製造。
R5為甲磺醯基氧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，將r為1之通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與甲磺醯氯進行反應而製造。通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與甲磺醯氯之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、吡啶等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
氰基中間體可經由在溶劑中，將R5為甲磺醯基氧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物與KCN或NaCN進行反應而製造。
溶劑可例示1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、DMSO、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
R5為羧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，從氰基中間體進行水解反應而製造。氰基中間 體之水解反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、乙醇、乙二醇、DMF、DMA、DMSO、水等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示氫氧化鉀、氫氧化鈉等。
反應溫度較好為加溫下。
製造方法2-4
R5為-CO-NR6aR6b之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，將製造方法2-3-1或2-3-2獲得之R5為羧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物、HNR6aR6b與縮合劑進行反應而製造。
溶劑可例示DMF、DMA、乙腈等溶劑。
縮合劑可例示N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸(EDC)等。
反應溫度較好為室溫。
製造方法2-5
R5為-NR7aCOR7b之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由從通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物，經由酮中間體1或醛中間體1及胺中間體1製造。
酮中間體1或醛中間體1可經由將通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物與氧化劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿、乙腈等溶劑。
氧化劑可例示1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜環戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮(戴斯-馬丁(Dess-Martin試藥)、過釕酸四丙基銨、氯鉻酸、重鉻酸吡啶鎓等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
胺中間體1可經由將酮中間體1或醛中間體1、R7aNH2及還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿等溶劑。
還原劑可例示三乙醯氧基硼氫化鈉等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
R5為-NR7aCOR7b之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可將胺中間體1與醯化劑進行反應而製造。
胺中間體1與醯化劑之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、吡啶等。
醯化劑可例示R7bCOCl或(R7bCO)2O等。
鹼可例示三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
製造方法2-6
R5為甲磺醯基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由在溶劑中，將R5為甲磺醯基氧基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物與甲亞磺酸鈉進行反應而製造。
溶劑可例示DMF、DMA等。
反應溫度較好為加溫下。
又，R5為甲磺醯基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可從通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化合物，經由鹵化中間體1製造。
鹵化中間體1可經由將通式[E-Ia]之化合物或通式[E-IIa]之化 合物與鹵化劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。
鹵化劑可例示亞硫醯氯、磷醯氯、磷醯溴、草醯氯等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
R5為甲磺醯基之通式[E-I]之化合物或通式[E-II]之化合物可經由將鹵化中間體1與甲亞磺酸鈉進行反應而製造。
溶劑可例示DMF、DMA等。
反應溫度較好為加溫下。
製造方法3
製造方法1中通式[A]之化合物之製造方法
(式中，Rb為甲基、乙基、苯甲基、第三丁基等之羧基保護基，其他符號為如前所述。)
第1步驟
通式[A-2]之化合物可經由在溶劑中，將通式[A-1]之化合物與 通式[A-1-1]之化合物進行反應而製造。
通式[A-1]之化合物與通式[A-1-1]之化合物之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯等。
鹼可例示氫化鈉、二異丙基胺基鋰(LDA)、六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)等。
反應溫度較好為從-78℃至室溫。
第2步驟
通式[A-3]之化合物可經由在溶劑中，將通式[A-2]之化合物與N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛進行反應而製造。
溶劑可例示DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
第3步驟
通式[A-4]之化合物可經由將通式[A-3]之化合物與氯乙醛酸乙酯進行反應而製造。
通式[A-3]之化合物與氯乙醛酸乙酯之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯等。
鹼可例示氫化鈉、LDA、LHMDS等。另，在與化合物進行反應後較好以三乙胺、二異丙基乙胺等處理。
反應溫度較好為從-78℃至室溫。
第4步驟
通式[A]之化合物可經由在溶劑中，將通式[A-4]之化合物之羧 基保護基Rb進行脫保護而製造。羧基保護基Rb之脫保護係根據既知之方法進行。
例如，保護基為第三丁基時，脫保護在酸性條件下進行。
溶劑可例示己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
酸可例示對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
製造方法4
製造方法1中通式[B]之化合物之製造方法
化合物[B]為市售之化合物或從市售之化合物經由既知之方法製造。
(式中，Xa為鹵素原子，其他符號為如前所述。)
步驟1
通式[B-2]之化合物可經由將通式[B-1]之化合物與鹵化劑進行反應而製造。
溶劑可例示己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、濃硫酸、乙酸等。
鹵化劑可例示N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、溴、碘等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
步驟2
通式[B-3]之化合物可經由將通式[B-2]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示己烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF等。
還原劑較好為硼烷-THF錯合物。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
又，通式[B-3]之化合物可經由將通式[B-2]之化合物與氯碳酸乙酯等進行反應，變換為活性酯後與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、水等之溶劑或該等之混合溶劑。
還原劑較好為硼氫化鈉。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟3
通式[B-4]之化合物可經由將通式[B-3]之化合物與通式R3-H表示之化合物進行反應而製造。此處，R3-H之H為結合於R3之雜 原子之氫原子。
通式[B-3]之化合物與通式R3-H表示之化合物之反應通常在鹼存在下，根據情況，添加觸媒及配位體進行。
溶劑可例示甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示甲醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等。
觸媒可例示碘化銅(I)、乙酸鈀(II)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。
配位體可例示1,10-菲繞啉、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫噸等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
R3為C1-6烷氧基時，通式[B-4]之化合物可從通式[B-3]之化合物，經由羥基中間體1製造。
羥基中間體1可經由將水在通式[B-3]之化合物中進行反應而製造。
通式[B-3]之化合物與水之反應通常在鹼存在下，根據情況，添加觸媒及配位體進行。
溶劑可例示1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示氫氧化鉀、氫氧化鈉等。
觸媒較好為碘化銅(I)。
配位體較好為1,10-菲繞啉。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
通式[B-4]之化合物可經由將羥基中間體1與C1-6烷基化劑進行反應而製造。
羥基中間體1與C1-6烷基化劑之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMSO、DMF、DMA、乙腈等之單獨或混合溶劑。
C1-6烷基化劑較好為碘甲烷、碘乙烷等鹵化C1-6烷基或硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等硫酸二烷基酯。
鹼可例示第三丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈀、碳酸氫鈉、磷酸鉀等。
反應溫度較好為從冰冷下至加溫下。
步驟4
通式[B]之化合物可從通式[B-4]之化合物經由酞醯亞胺中間體1製造。
酞醯亞胺中間體1可經由在溶劑中，將通式[B-4]之化合物、酞醯亞胺、偶氮化合物及添加劑進行反應而製造。
溶劑可例示THF、二氯甲烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、甲苯等之單獨或混合溶劑。
偶氮化合物可例示二異丙基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。
添加劑可例示三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三丁基膦、三-第三丁基膦等磷試藥等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
通式[B]之化合物可經由在溶劑中，將酞醯亞胺中間 體1與肼進行反應而製造。
溶劑可例示甲醇、乙醇、甲苯等之單獨或混合溶劑。
反應溫度較好為加溫下。
製造方法5
製造方法1中通式[D-I]之化合物之製造方法
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-1
q為1之通式[D-I]之化合物(以下，稱為通式[D-Ia]之化合物)可經由以下製造方法5-1-1至5-1-3製造。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-1-1
(式中，Rc為甲基、乙基、苯甲基、第三丁基等之羧基保護基，Rd為C1-6烷基或C1-6烷氧基C2-6伸烷基、苯甲基、第三丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基等之羥基保護基，其他符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-Ia-01]之化合物可經由將市售之3-側氧基環丁烷羧酸D-Ia-s1經由既知之方法進行酯化製造。例如，Rc為苯甲基時，通式[D-Ia-01]之化合物可經由在溶劑中，將3-側氧基環丁烷羧酸與苯甲基氯或苯甲基溴進行反應而製造。3-側氧基環丁烷羧酸與苯甲基氯或苯甲基溴之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、乙腈等溶劑。
鹼可例示氫化鈉、碳酸鉀等。
反應溫度較好為室溫。
步驟2
通式[D-Ia-02]之化合物可經由在溶劑中，使用化合物[D-Ia-01]、乙二醇及添加劑，根據既知之方法進行縮酮化而製造。
溶劑可例示甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、氯仿、二 氯甲烷等。
添加劑可例示對-甲苯磺酸吡啶鎓、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
步驟3
化合物D-Ia-03可經由在溶劑中、將通式[D-Ia-02]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示THF、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚系溶劑。
還原劑較好為氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟4
通式[D-Ia-04]之化合物可經由在溶劑中，從化合物D-Ia-03以與製造方法2-1或2-2相同之操作製造，或將化合物D-Ia-03之羥基進行保護而製造。化合物D-Ia-03之羥基之保護可使用既知之方法。例如，Rd為第三丁基二苯基矽基時，通式[D-Ia-04]之化合物可經由在溶劑中，將化合物D-Ia-03與第三丁基二苯基矽烷氯進行反應而製造。
化合物D-Ia-03與第三丁基二苯基矽烷氯之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、乙腈等溶劑。
鹼可例示三乙胺、咪唑等。
反應溫度較好為室溫。
步驟5
通式[D-Ia-05]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-04]之化合物與酸進行反應而製造。
通式[D-Ia-04]之化合物與酸之反應可依照既知之方法。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、水等之單獨或混合溶劑。
酸較好為1N或2N鹽酸水溶液。
步驟6
通式[D-Ia-06]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-05]之化合物、氨水、氰化鉀及添加劑進行斯特雷克胺基酸反應(Strecker reaction)而製造。
溶劑可例示水、甲醇、乙醇、2-丙醇、1,4-二烷、THF等之單獨或混合溶劑。
添加劑可例示氯化銨等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
(式中，Re及Re’可相同或不同，為第三丁氧基羰基或 苯甲基氧基羰基等之胺基保護基，其他符號為如前所述。)
步驟7
通式[D-Ia-07]之化合物可經由將通式[D-Ia-06]之化合物之胺基進行保護而製造。
胺基之保護可根據既知之方法。
例如，Re為第三丁氧基羰基時，通式[D-Ia-07]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-06]之化合物與二-第三丁基二羧酸酯進行反應而製造。
通式[D-Ia-06]之化合物與二-第三丁基二羧酸酯之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示碳酸氫鈉、三乙胺等。
反應溫度較好為室溫。
步驟8
通式[D-Ia-08]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-07]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示甲醇、乙醇等。
還原劑較好為硼氫化鈉與氯化鈷(II)六水合物之錯合物。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟9
通式[D-Ia-09]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-08]之化合物、對應R4之酮化合物或醛化合物及還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等。
對應R4之酮化合物，例如，R4為異丙基時為丙酮，為環丙基時為環丙酮。
對應R4之醛化合物，例如，R4為甲基時為甲醛，R4為乙基時為乙醛。
還原劑可例示硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟10
通式[D-Ia-10]之化合物可經由將通式[D-Ia-09]之化合物之胺基進行保護而製造。
例如，Re’為第三丁氧基羰基時，通式[D-Ia-10]之化合物可與上述步驟7同樣進行製造。
步驟11
通式[D-Ia-11]之化合物可經由將通式[D-Ia-09]之化合物或通式[D-Ia-10]之化合物之胺基保護基進行脫保護而製造。胺基保護基之脫保護可依照既知之方法。
例如，Re及Re’為第三丁氧基羰基時，胺基保護基之脫保護在酸性條件下進行。
溶劑可例示氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、水等之單獨或混合溶劑。
酸可例示三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸等。
步驟12
通式[D-Ia-12]之化合物可經由將通式[D-Ia-11]之化合物之羥基保護基進行脫保護而製造。例如，Rd為苯甲基時，羥基保護基之脫保護在酸性條件下進行。
溶劑可例示甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、DMA、乙腈等溶劑。
酸可例示氫溴酸/乙酸、氫溴酸等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
Rd為第三丁基二苯基矽基時，羥基保護基之脫保護可經由與四丁基氟化銨等氟化劑反應而進行。
通式[D-Ia-06]之化合物、通式[D-Ia-07]之化合物、通式[D-Ia-08]之化合物、通式[D-Ia-09]之化合物、通式[D-Ia-10]之化合物、通式[D-Ia-11]之化合物及通式[D-Ia-12]之化合物可使用矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物(順式體或反式體)。經分離之各化合物可進行與上述步驟7至步驟12相同之反應。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-1-2
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-Ia-21]之化合物可經由在溶劑中，從通式[D-Ia-s2]之化合物進行水解反應製造。
通式[D-Ia-s2]之化合物之水解反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示THF、甲醇、乙醇、水等溶劑或該等之混合溶劑。
鹼可例示氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
反應溫度較好為在加熱回流下。
通式[D-Ia-s2]之化合物可為市售之二乙基-3-苯甲基氧基-1,1-環丁烷二羧酸酯或從市售之二乙基-3-羥基氧基-1,1-環丁烷二羧酸酯以與製造方法5-1-1步驟4相同之操作製造。
步驟2
通式[D-Ia-22]之化合物可從通式[D-Ia-21]之化合物經由醯基疊氮(acid azide)中間體1製造。
醯基疊氮中間體1可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-21]之化合物與疊氮化試藥進行反應而製造。通式[D-Ia-21]之化合物與疊氮化試藥之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示甲苯、第三丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、乙腈等溶劑或該等之混合溶劑。
鹼可例示三乙胺、二異丙基乙胺等。
疊氮化試藥可例示二苯基磷醯基疊氮(DPPA)等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
又，醯基疊氮中間體1可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-21]之化合物在鹼存在下與氯碳酸乙酯等進行反應，轉換為活性酯後與疊氮化試藥進行反應而製造。
溶劑可例示甲苯、第三丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、乙腈、丙酮、水等溶劑或該等之混合溶劑。
疊氮化試藥可例示疊氮化鈉等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
通式[D-Ia-22]之化合物可經由在溶劑中，將醯基疊氮中間體1進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)，作成異氰酸酯後，與第三丁醇、苯甲醇等進行反應而製造。上述反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示甲苯、第三丁醇、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、DMF、乙腈、丙酮等溶劑或該等之混合溶劑。
鹼可例示三乙胺、二異丙基乙胺等。
反應溫度較好為室溫至加溫下。
步驟3
通式[D-Ia-23]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-22]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示THF、1,4-二烷等。
還原劑可例示氫化鋁鋰等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟4
通式[D-Ia-24]之化合物可從通式[D-Ia-23]之化合物經由醛中間體2製造。
醛中間體2可經由在溶劑中，將通式[D-Ia-23]之化合物與氧化劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿、乙腈等溶劑。
氧化劑可例示1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜環戊烷-3(1H)-酮(戴斯-馬丁試藥)、過釕酸四丙基銨、氯鉻酸、重鉻酸吡啶鎓等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
通式[D-Ia-24]之化合物可經由在溶劑中，將醛中間體2、R4NH2及還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿等溶劑。
還原劑可例示三乙醯氧基硼氫化鈉等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟5
通式[D-Ia-25]之化合物可從通式[D-Ia-24]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同，進行反應而製造。
步驟6
通式[D-Ia-26]之化合物可從通式[D-Ia-25]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同，進行反應而製造。
通式[D-Ia-21]之化合物、通式[D-Ia-22]之化合物、通式[D-Ia-23]之化合物、通式[D-Ia-24]之化合物、通式[D-Ia-25]之化合物及通式[D-Ia-26]之化合物可使用再結晶、矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物(順式體或反式體)。經分離之各化合物可以與上述步驟2至步驟6相同方式進行反應。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-1-3
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-Ia-31]之化合物可從通式[D-Ia-12]之化合物或通式[D-Ia-26]之化合物以與製造方法5-1-1步驟7相同，進行反應而製造。
步驟2
通式[D-Ia-32]之化合物可從通式[D-Ia-31]之化合物以與製造方法2-1至2-6相同，進行反應而製造。
步驟3
通式[D-Ia]之化合物可從通式[D-Ia-32]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同，進行反應而製造。
通式[D-Ia-12]、通式[D-Ia-26]、通式[D-Ia-31]、通式[D-Ia-32]及通式[D-Ia]之化合物可使用矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物(順式體或反式體)。經分離之各化合物可與上述步驟1至步驟3相同方式進行反應。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-2
q為0之通式[D-I]之化合物(以下，稱為通式[D-Ib]之化合物)可經由以下製造方法5-2-1至5-2-9製造。
製造方法5-2-1
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-Ib-01]之化合物可從市售之化合物((R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇，東京化成工業(股)公司製造，旋光率[α]D 20-11.0至-15.0deg(neat))經由與製造方法5-1-1步驟4相同方式進行反應而製造。
步驟2
通式[D-Ib-02]之化合物可從通式[D-Ib-01]之化合物以與製造方法5-1-1步驟5相同方式進行反應而製造。
步驟3-6
通式[D-Ib-05]之化合物或通式[D-Ib-06]之化合物可從通式[D-Ib-02]之化合物以Synthesis、1996、1463記載之方法為基準製造。通式[D-Ib-06]之化合物之Re為苯甲基氧基羰基時，可使用苯甲醇替代第三丁醇。
(式中，各符號為如前所述。)
步驟7
通式[D-Ib-07]之化合物可經由將通式[D-Ib-06]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚系溶劑。
還原劑較好為氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟8
通式[D-Ib-08]之化合物可經由將通式[D-Ib-07]之化合物與氧化劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿、乙腈等溶劑。
氧化劑可例示1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜環戊烷-3(1H)-酮(戴斯-馬丁試藥)、過釕酸四丙基銨、氯鉻酸、重鉻酸吡啶鎓等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟9
通式[D-Ib-09]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-Ib-08]之化 合物、R4NH2及還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示二氯甲烷、氯仿等溶劑。
還原劑可例示三乙醯氧基硼氫化鈉等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟10
通式[D-Ib-10]之化合物可從通式[D-Ib-09]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
步驟11
通式[D-Ib-11]之化合物可從通式[D-Ib-10]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同方式進行反應而製造。
製造方法5-2-2
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-Ib-21]之化合物可從通式[D-Ib-05]之化合物及N,O-二 甲基羥基胺鹽酸鹽在鹼存在下，以與製造方法2-4相同方式進行反應而製造。
步驟2
通式[D-Ib-22]之化合物可經由從通式[D-Ib-21]之化合物進行水解反應製造。
通式[D-Ib-21]之化合物之水解反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示THF、甲醇、乙醇、水等溶劑或該等之混合溶劑。
鹼可例示氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
反應溫度較好為室溫。
步驟3
通式[D-Ib-23]之化合物可從通式[D-Ib-22]之化合物以與製造方法5-2-1步驟6相同方式進行反應而製造。
步驟4
通式[D-Ib-24]之化合物可經由將通式[D-Ib-23]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚系溶劑。
還原劑較好為氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰。
反應溫度較好為在冰冷下。
步驟5
通式[D-Ib-25]之化合物可經由將通式[D-Ib-24]之化合物、R4NH2及還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等。
還原劑可例示三乙醯氧基硼氫化鈉等。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟6
通式[D-Ib-26]之化合物可從通式[D-Ib-25]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
步驟7
通式[D-Ib-27]之化合物可從通式[D-Ib-26]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同方式進行反應而製造。
製造方法5-2-3
從市售之化合物((S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇，東京化成工業(股)公司製造，旋光率[α]D 20+13.5至+14.5deg(neat))以與製造方法5-2-1相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-2-4
從以製造方法5-2-3步驟5獲得之通式[D-Ib-35]之化合物進行與製造方法5-2-2相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-2-5
(式中，TBS為第三丁基二甲基矽基，Bn為苯甲基。)
步驟1
化合物D-Ib-61或D-Id-61’可個別從可由1,3：4,6-二-O-苯亞甲基甘露糖醇(D體)合成之化合物D-Ib-s3經由化合物D-Ib-s4，根據Tetrahedron：Asymmetry II(2000)1015-1025中記載之方法製造。
(式中，Bn為苯甲基，其他之符號為如前所述。)
步驟2
化合物D-Ib-62可從化合物D-Ib-61，以與製造方法5-1-1步驟8相同方式進行反應而製造。
步驟3
通式[D-Ib-63]之化合物可從化合物D-Ib-62，以與製造方法5-1-1步驟9相同方式進行反應而製造。
步驟4
通式[D-Ib-64]之化合物可從通式[D-Ib-63]之化合物，經由既知之方法進行甲氧基羰基之脫保護而製造。
甲氧基羰基之脫保護通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、水等之單獨或混合溶劑。
鹼可例示氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉等。
反應溫度較好為從室溫至加溫下。
步驟5
通式[D-Ib-65]之化合物可從通式[D-Ib-64]之化合物，經由既知之方法進行苯甲基之脫保護而製造。
苯甲基之脫保護通常在觸媒存在下，在氫氣大氣下進行。
溶劑可例示乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、水等之單獨或混合溶劑。
觸媒可例示鈀/碳、氫氧化鈀等。
反應溫度較好為室溫。
製造方法5-2-6
通式[D-Ib-65’]之化合物可從以製造方法5-2-5步驟1獲得之化合物D-Ib-61’，以與製造方法5-2-5步驟2至步驟5相同方式進行反應而製造。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法5-2-7
(式中，TBS為第三丁基二甲基矽基，Bn為苯甲基。)
步驟1
化合物D-Ib-71或D-Ib-71’可經由從可由1,3：4,6-二-O-苯亞甲基甘露糖醇(L體)合成之化合物D-Ib-s5經由化合物D-Ib-s6，以與製造方法5-2-5步驟1相同之操作製造。
步驟2-5
通式[D-Ib-75]之化合物可從步驟1獲得之化合物D-Ib-71以與製造方法5-2-5步驟2至步驟5相同方式進行反應而製造。
(式中，Bn為苯甲基，其他之符號為如前所述。)
製造方法5-2-8
通式[D-Ib-75’]之化合物可從製造方法5-2-7步驟1獲得之化合物D-Ib-71’以與製造方法5-2-5步驟2至步驟5相同方式進行反應而製造。
(式中，Bn為苯甲基，其他之符號為如前所述。)
製造方法5-2-9
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-Ib-91]之化合物、通式[D-Ib-92]之化合物、通式[D-Ib-93]之化合物及通式[D-Ib-94]之化合物可從通式[D-Ib-11]之化合物、通式[D-Ib-27]之化合物、通式[D-Ib-41]之化合物、通式[D-Ib-57]之化合物、通式[D-Ib-65]之化合物、通式[D-Ib-65’]之化合物、通式[D-Ib-75]之化合物或通式[D-Ib-75’]之化合物以與製造方法5-1-1步驟10、製造方法2-1至2-6、製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
製造方法6
製造方法1中通式[D-II]之化合物之製造方法
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-1
q為1之通式[D-II]之化合物(以下，稱為通式[D-IIa]之化合物)可經由以下製造方法6-1-1至6-1-3製造。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-1-1
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIa-01]之化合物可經由在溶劑中，將製造方法5-1-1步驟7獲得之通式[D-Ia-07]之化合物與R4-Xb(Xb為氯原子、溴原子或碘原子。)進行反應而製造。
通式[D-Ia-07]之化合物與R4-Xb之反應通常在鹼存在下進行。
溶劑可例示DMF、乙腈、THF、甲苯等。
鹼可例示氫化鈉、碳酸鉀等。
反應溫度較好從冰冷下至室溫。
步驟2
通式[D-IIa-02]之化合物可從通式[D-IIa-01]之化合物以與製造方法5-1-1步驟8相同方式進行反應而製造。
步驟3
通式[D-IIa-03]之化合物可從通式[D-IIa-02]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
步驟4
通式[D-IIa-04]之化合物可從通式[D-IIa-03]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同方式進行反應而製造。
通式[D-IIa-01]之化合物、通式[D-IIa-02]之化合物、通式[D-IIa-03]之化合物及通式[D-IIa-04]之化合物可使用矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物(順式體或反式體)。經分離之各化合物可與上述步驟1至步驟4相同方式進行反應。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-1-2
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIa-21]之化合物可從製造方法5-1-2步驟2獲得之通式[D-Ia-22]之化合物以與製造方法6-1-1步驟1相同方式進行反應而製造。
步驟2
通式[D-IIa-22]之化合物可從通式[D-IIa-21]之化合物以與製造方法5-1-2步驟3相同方式進行反應而製造。
步驟3
通式[D-IIa-23]之化合物可從通式[D-IIa-22]經由酞醯亞胺中間體2製造。
酞醯亞胺中間體2可經由在溶劑中，將通式[D-IIa-22]之化合物、酞醯亞胺、偶氮化合物及添加劑進行反應而製造。
溶劑可例示THF、二氯甲烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、甲苯等之單獨或混合溶劑。
偶氮化合物可例示二異丙基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。
添加劑可例示三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三丁基膦、三-第三丁基膦等磷試藥等。
反應溫度較好為室溫。
通式[D-IIa-23]之化合物可經由在溶劑中，將酞醯亞胺中間體2與肼進行反應而製造。
溶劑可例示甲醇、乙醇等溶劑。
反應溫度較好為在加溫下。
步驟4
通式[D-IIa-24]之化合物可從通式[D-IIa-23]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
步驟5
通式[D-IIa-25]之化合物可從通式[D-IIa-24]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同方式進行反應而製造。
通式[D-Ia-22]之化合物、通式[D-IIa-21]之化合物、通式[D-IIa-22]之化合物、通式[D-IIa-23]之化合物、通式[D-IIa-24]之化合物及通式[D-IIa-25]之化合物可使用再結晶、矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物(順式體或反式體)。經分離之各化合物可與上述步驟1至步驟5相同方式進行反應。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-1-3
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIa-31]之化合物可從通式[D-IIa-04]之化合物或通式[D-IIa-25]之化合物以與製造方法5-1-1步驟7相同方式進行反應而製造。
步驟2
通式[D-IIa-32]之化合物可從通式[D-IIa-31]之化合物以與製造方法2-1至2-6相同方式進行反應而製造。
步驟3
通式[D-IIa]之化合物可從通式[D-IIa-32]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
通式[D-IIa-04]之化合物、通式[D-IIa-25]之化合物、通式[D-IIa-31]之化合物、通式[D-IIa-32]之化合物及通式[D-IIa]之化合物可使用矽膠管柱層析、HPLC等，個別分離為單一之化合物(順式體或反式體)。經分離之各化合物可與上述步驟1至步驟3相同方式進行反應。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-2
q為0之通式[D-II]之化合物(以下，稱為通式[D-IIb]之化合物)可經由以下之製造方法6-2-1至6-2-9製造。
製造方法6-2-1
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIb-01]之化合物可經由在溶劑中，將製造方法5-2-1步驟7獲得之通式[D-Ib-07]之化合物、酞醯亞胺、偶氮化合物及添加劑進行反應而製造。
溶劑可例示THF、二氯甲烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、甲苯等之單獨或混合溶劑。
偶氮化合物可例示二異丙基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。
添加劑可例示三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三丁基膦、三-第三丁基膦等磷試藥等。
反應溫度較好為室溫。
步驟2
通式[D-IIb-02]之化合物可從通式[D-IIb-01]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
步驟3
通式[D-IIb-03]之化合物可從通式[D-IIb-02]之化合物以與製造方法5-1-1步驟9相同方式進行反應而製造。
步驟4
通式[D-IIb-04]之化合物可經由在溶劑中，將通式[D-IIb-03]之化合物與肼進行反應而製造。
溶劑可例示甲醇、乙醇等溶劑。
反應溫度較好為在加溫下。
步驟5
通式[D-IIb-05]之化合物可從通式[D-IIb-04]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同方式進行反應而製造。
製造方法6-2-2
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIb-11]之化合物可從以製造方法5-2-2步驟3獲得之通式[D-Ib-23]之化合物以與製造方法6-1-1步驟1相同之操作製造。
步驟2
通式[D-IIb-12]之化合物可經由將通式[D-IIb-11]之化合物與還原劑進行反應而製造。
溶劑可例示四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷等醚系溶劑。
還原劑可例示氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰。
反應溫度較好為從冰冷下至室溫。
步驟3
通式[D-IIb-13]之化合物可從通式[D-IIb-12]之化合物以與製造方法6-1-2步驟3相同之操作製造。
步驟4
通式[D-IIb-14]之化合物可從通式[D-IIb-13]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同之操作製造。
步驟5
通式[D-IIb-15]之化合物可從通式[D-IIb-14]之化合物以與製造方法5-1-1步驟12相同之操作製造。
製造方法6-2-3
從製造方法5-2-3步驟7獲得之通式[D-Ib-37]之化合物以與製造方法6-2-1相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-2-4
從製造方法5-2-4步驟9獲得之通式[D-Ib-53]之化合物以與製造方法6-2-2相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-2-5
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIb-41]之化合物可經由將製造方法5-2-5步驟2獲得之化合物D-Ib-62以與製造方法5-1-1步驟7相同方式進行反應而製造。
步驟2
通式[D-IIb-42]之化合物可將通式[D-IIb-41]之化合物以與製造方法5-2-5步驟4相同方式進行反應而製造。
步驟3
通式[D-IIb-43]之化合物可將通式[D-IIb-42]之化合物以與製造方法5-1-1步驟9相同方式進行反應而製造。
步驟4
通式[D-IIb-44]之化合物可將通式[D-IIb-43]之化合物以與製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
步驟5
通式[D-IIb-45]之化合物可將通式[D-IIb-44]之化合物以與製造方法5-2-5步驟5相同方式進行反應而製造。
製造方法6-2-6
從製造方法5-2-6步驟2獲得之化合物D-Ib-62’以與製造方法6-2-5相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-2-7
從製造方法5-2-7步驟2獲得之化合物D-Ib-72以與製造方法6-2-5相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-2-8
從製造方法5-2-8步驟2獲得之化合物D-Ib-72’以與製造方法6-2-5相同之操作，可製造以下之化合物。
(式中，各符號為如前所述。)
製造方法6-2-9
(式中，各符號為如前所述。)
步驟1
通式[D-IIb-61]之化合物、通式[D-IIb-62]之化合物、通式[D-IIb-63]之化合物及通式[D-IIb-64]之化合物可從通式[D-IIb-05]之化合物、通式[D-IIb-55]之化合物、通式[D-IIb-15]之化合物、通式[D-IIb-55’]之化合物、通式[D-IIb-25]之化合物、通式[D-IIb-45’]之化合物、通式[D-IIb-35]之化合物或通式[D-IIb-45]之化合物，以與製造方法5-1-1步驟10、製造方法2-1至2-6、製造方法5-1-1步驟11相同方式進行反應而製造。
[實施例]
接著，根據實施例對本發明化合物之製造方法作具體之說明。惟，本發明不只限於該等實施例。
此處，本說明書中使用之略號為如下所示。
Bn：苯甲基
Boc：第三丁氧基羰基
Et：乙基
Me：甲基
TBS：第三丁基二甲基矽基
Z：苯甲基氧基羰基
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DME：1,2-二甲氧基乙烷
TFA：三氟乙酸
DPPA：二苯基磷醯基疊氮
HOBt．H2O：1-羥基苯并三唑水合物
EDC：鹽酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺
DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯
HATU：O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
戴斯-馬丁試藥：1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜環戊烷-3(1H)-酮
DBU：二氮雜二環十一碳烯
又，以下之1H-NMR值以分解能400MHZ測定。
參考例1
步驟R1-1
在氮氣下，將1M雙(三甲基矽基)胺基鋰-THF/乙基苯(100mL)之THF(100mL)溶液冷卻至-70℃，在攪拌下滴下乙酸第三丁酯(13.5mL)。攪拌15分鐘後滴下苯甲基氧基乙醯氯(7.52mL)。攪拌1小時後加入2N鹽酸水溶液至反應液呈pH=3，昇溫至室溫。以乙酸乙酯萃取，有機層以2N鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。再次反覆進行以上之操作，將二者合併，獲得粗生成物之化合物R1-1(40.3g)。
步驟R1-2
在步驟R1-1獲得之化合物R1-1(38g)之甲苯(80mL)溶液中加入二甲基甲醯胺二甲基縮醛(38mL)，於100℃攪拌1小時。放冷後濃縮，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2至乙酸乙酯)精製，獲得化合物R1-2(11.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.66(s,1H),7.40-7.13(m,5H),4.60(s,2H),4.42(s,2H),3.40-2.65(m,6H),1.45(s,9H).
步驟R1-3
在氮氣下，將1M雙(三甲基矽基)胺基鋰-THF/乙基苯(42.5mL)之THF(150ML)溶液冷卻至-70℃，在攪拌下以3分鐘滴下於步驟R1-2獲得之化合物R1-2(11.3g)之THF(50mL)溶液。攪拌20分鐘後一口氣加入氯乙醛酸乙酯(4.75mL)。攪拌25分鐘後加入飽和硫酸氫鉀水溶液及乙酸乙酯，昇溫至室溫。將有機層分離，以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥，濃縮。在殘渣中加入甲苯，進行一次濃縮後加入甲苯(100mL)及三乙胺(10mL)，於室溫攪拌。一小時後進行濃縮，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：6至1：3)精製，獲得化合物R1-3(6.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.39-7.30(m,3H),5.32(s,2H),4.34(q,2H,J=7.2Hz),1.57(s,9H),1.31(t,3H,J=7.2Hz).
步驟R1-4
在於步驟R1-3獲得之化合物R1-3(18.7g)之乙酸乙酯(20mL)溶液中，在攪拌下加入4N HCl/乙酸乙酯(200mL)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入己烷(1L)，短暫攪拌後濾取結晶，乾燥，獲得化合物R1(11.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：13.03(s,1H),8.80(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.41-7.35(m,3H),5.38(s,2H),4.40(q,2H,J=7.2Hz),1.35(t,3H,J=7.2Hz).
實施例1
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-甲氧基-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在市售之3-苯甲基氧基環丁烷-1,1-二羧酸二乙酯(5.00g)之乙醇-水(42mL-10.5mL)混合溶液中加入氫氧化鉀(981mg，85%)，於100℃攪拌16小時。將反應液濃縮，加入水，以乙醚萃取3次，獲得有機層1-1及水層1-1。
將有機層1-1以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得殘渣1-1-1(949mg)。
在水層1-1中加入硫酸氫鉀(7.67g)，以乙酸乙酯萃取3次，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，加入甲苯並濃縮，獲得殘渣1-1-2。
在殘渣1-1-1(949mg)中加入乙醇(8mL)、水(2mL)、氫氧化鉀(194mg、85%)，於100℃攪拌3.5小時，於室溫靜置3日。在反應液中加入硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取2次，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得殘渣1-1-3。
將殘渣1-1-2及殘渣1-1-3合併，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2至乙酸乙酯：丙酮=3：1)精製，獲得化合物1-1(4.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.14(m,5H),4.44(s,2H),4.27-4.14(m,3H),2.87-2.80(m,2H),2.64-2.57(m,2H),1.31-1.27(m,3H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物1-1(104mg)之甲苯(1mL)溶液中，在氬氣大氣下，於室溫加入三乙胺(104μL)、DPPA(113μL)，於室溫攪拌20分鐘。加入第三丁醇(3mL)，於110℃攪拌4小 時。將反應液濃縮後加入甲苯並濃縮，獲得殘渣1-2-1。同樣的，在化合物1-1(3.91g)之甲苯(40mL)溶液中，在氬氣大氣下，於室溫加入三乙胺(4.00mL)、DPPA(4.25mL)，於室溫攪拌20分鐘。加入第三丁醇(120mL)，於110℃攪拌18小時。將反應液濃縮後加入甲苯並濃縮，獲得殘渣1-2-2。
將殘渣1-2-1及殘渣1-2-2合併，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1至5：1)精製，獲得化合物1-2(4.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.28(m,5H),5.16-4.86(br m,1H),4.45-4.44(m,2H),4.28-4.20(m,1H),4.22-4.16(m,2H),2.94-2.89(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.51-2.43(br m,1H),2.33-2.25(br m,1H),1.43(s,9H),1.29-1.25(m,3H).
步驟3
在氫化鋁鋰(1.00g)之THF(30mL)溶液中，在氮氣大氣下，於冰冷下滴下化合物1-2(4.49g)之THF(15mL)溶液。攪拌30分鐘後再於室溫攪拌1小時。將反應液冰冷，依序加入水(1.00mL)、10%氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，攪拌3分鐘。再次加入水(3.01mL)，於室溫攪拌30分鐘。將固體過濾，以THF洗淨。將濾液濃縮，加入甲苯並濃縮。進行經由甲苯之濃縮操作2次，獲得化合物1-3(4.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.27(m,5.00H),4.89-4.87(br m,0.45H),4.83-4.80(br m,0.55H),4.42(s,0.90H),4.41(s,1.10H),4.24(tt,0.55H,J=7.2,5.3Hz),3.91(quint,0.45H,J=7.0Hz),3.76-3.75(m,1.10H),3.64-3.61(m,0.90H),2.67-2.62(m,0.90H),2.47-2.42(m,1.10H),2.20-2.14(m,1.10H),2.05-2.00(m,0.90H),1.44(s,4.95H),1.43(s,4.05H).
步驟4
在於上述步驟獲得之化合物1-3(198mg)之氯仿(3mL)溶液中加入戴斯-馬丁試藥(554mg)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，加入亞硫酸鈉，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得化合物1-4之粗生成物。獲得之化合物1-4之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟5
在甲胺鹽酸鹽(285mg)之氯仿(4mL)溶液中加入三乙胺(577μL)，於室溫攪拌16分鐘。依序加入化合物1-4之粗生成物之氯仿(4mL)溶液、乙酸(212μL)，於室溫攪拌15分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(800mg)，於室溫攪拌3日。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次。有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得化合物1-5之粗生成物。獲得之化合物1-5之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟6
在上述步驟獲得之化合物1-5之粗生成物中加入TFA(2mL)，於室溫靜置20分鐘。將反應液濃縮後加入氯仿，再次濃縮，獲得化合物1-6之粗生成物。獲得之化合物1-6之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟7
在上述步驟獲得之化合物1-6之粗生成物之THF(3mL)溶液中加入三乙胺(1mL)、乙醇(0.5mL)，加入以後述之補助步驟1-1獲得之化合物P1(269mg)之THF(2mL)溶液。於室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮，加入甲苯(15mL)、DBU(1mL)，於80℃攪拌1小時。在反應液中加入乙酸(2mL)，於100℃攪拌1小時。將反應液濃縮後加入乙酸乙酯、10%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1至0：1)，接著以矽膠薄層層析(乙酸乙酯)精製，獲得化合物1-7a(126mg)及化合物1-7b(115mg)。
化合物1-7a
1H-NMR(CDCl3)δ：10.54(t,1H,J=6.0Hz),8.76(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.40-7.27(m,10H),7.06-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.71(d,2H,J=6.0Hz),4.49(s,2H),3.98(quint,1H,J=6.6Hz),3.40(s,2H),3.15(s,3H),2.62-2.59(m,4H).
化合物1-7b
1H-NMR(CDCl3)δ：10.57-10.54(br m,1H),8.65(s,1H),7.61-7.58 (m,2H),7.40-7.27(m,10H),7.06-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.70(d,2H,J=6.2Hz),4.48(s,2H),4.39-4.34(m,1H),3.72(s,2H),3.15(s,3H),2.87-2.82(m,2H),2.35-2.30(m,2H).
步驟8
在以上述步驟獲得之化合物1-7a(126mg)中加入1,4-二烷(3mL)及48%氫溴酸水溶液(4.5mL)，於80℃攪拌3.5小時。將反應液濃縮，加入甲苯並濃縮。進行經由甲苯之濃縮操作3次，獲得化合物1-8之粗生成物。
步驟9
在以上述步驟獲得之化合物1-8之粗生成物中加入碳酸鉀(300mg)、DMF(3mL)、苯甲基溴(80μL)，於室溫攪拌8小時。追加碳酸鉀(100mg)及苯甲基溴(30μL)，於室溫攪拌1小時後靜置3日。在反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，以矽膠薄層層 析(氯仿：丙酮=1：1)精製，獲得化合物1-9(101mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.62-10.59(br m,1H),8.80(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.37-7.27(m,5H),7.06-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.71(d,2H,J=6.2Hz),4.36-4.31(m,1H),3.43(s,2H),3.18(s,3H),2.85(d,1H,J=6.5Hz),2.74-2.69(m,2H),2.66-2.61(m,2H).
步驟10
在以上述步驟獲得之化合物1-9(27mg)之甲苯-二氯甲烷(3mL-3mL)混合溶液中加入四丁基硫酸氫銨(30mg)、硫酸二甲酯(33μL)、50%氫氧化鈉水溶液(48μL)，於室溫攪拌20分鐘。每30分鐘追加硫酸二甲酯(33μL)、50%氫氧化鈉水溶液(48μL)3次，另，於室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入三乙胺(0.5mL)，攪拌50分鐘後加入10%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取3次。有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮。以矽膠薄層層析(氯仿：丙酮=3：2)精製，獲得化合物1-10(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.54(t,1H,J=6.0Hz),8.76(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.37-7.27(m,5H),7.06-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.71(d,2H,J=6.0Hz),3.85(quint,1H,J=6.5Hz),3.43(s,2H),3.29(s,3H),3.18(s,3H),2.67-2.62(m,2H),2.59-2.54(m,2H).
步驟11
在以上述步驟獲得之化合物1-10(24mg)中依序加入4N HCl/1,4-二烷(1mL)、TFA(3mL)，於室溫靜置2小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯，再次濃縮。加入乙酸乙酯(200μL)、己烷(7.5mL)、4N HCl/乙酸乙酯(100μL)，短暫攪拌後經由傾析除去上清液。再次加入乙酸乙酯(400μL)、己烷(11.5mL)、4N HCl/乙酸乙酯(100μL)，短暫攪拌後經由傾析除去上清液。將獲得之殘渣減壓乾燥，獲得標題化合物(8.7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(br s,1H),10.43(t,1H,J=6.0Hz),8.48(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.97(quint,1H,J=6.4Hz),3.79(s,2H),3.20(s,3H),3.12(s,3H),2.70-2.65(m,2H),2.42-2.37(m,2H).
補助步驟1-1
在以參考例1、步驟R1-4獲得之化合物R1(504mg)之氯仿(6mL)溶液中，於冰冷下加入草醯氯(276μL)及觸媒量之DMF，於室溫攪拌30分鐘。濃縮後溶解於氯仿(6mL)，於外溫-50 ℃滴下市售之3-氯-2-氟苯甲基胺(215mg)及三乙胺(441μL)之氯仿(8mL)溶液。滴下完成後於室溫攪拌整晚。在反應液中加入乙酸乙酯及0.5N鹽酸，分液後將有機層以0.5N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1至2：1)精製，獲得化合物P1(581mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62-9.47(m,1H),8.79(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40-7.24(m,5H),7.06(t,1H,J=7.9Hz),5.28(s,2H),4.68(d,2H,J=6.2Hz),4.37(q,2H,J=7.2Hz),1.33(t,3H,J=7.2Hz).
實施例2
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-反式-3-甲氧基-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從實施例1步驟7獲得之化合物1-7b(115mg)經由與實施例1步驟8相同之方法，獲得化合物2-1之粗生成物。獲得之化合物2-1之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟2
從上述步驟獲得之化合物2-1之粗生成物經由與實施例1步驟9相同之方法，獲得化合物2-2(112mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(br s,1H),8.65(s,1H),7.62-7.59(m,2H), 7.37-7.28(m,5H),7.06-7.00(m,1H),5.31(s,2H),4.74-4.70(m,3H),3.79(s,2H),3.20(s,3H),2.95-2.88(m,2H),2.33-2.31(m,1H),2.30-2.28(m,1H),2.17-2.15(m,1H).
步驟3
從上述步驟獲得之化合物2-2(24mg)經由與實施例1步驟10相同之方法，獲得化合物2-3(22mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(t,1H,J=6.2Hz),8.67(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.06-7.02(m,1H),5.31(s,2H),4.71(d,2H,J=6.2Hz),4.18-4.13(m,1H),3.71(s,2H),3.30(s,3H),3.19(s,3H),2.86-2.81(m,2H),2.33-2.30(m,1H),2.29-2.27(m,1H).
步驟4
從上述步驟獲得之化合物2-3(22mg)經由與實施例1步驟11相同之方法，獲得標題化合物(15.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.89(br s,1H),10.45(t,1H,J=6.1Hz),8.48(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.62(d,2H,J=6.1Hz),4.11-4.05(m,1H),3.88(s,2H),3.20(s,3H),3.11(s,3H),2.86-2.81(m,2H),2.35-2.30(m,2H).
實施例3
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在市售之3-側氧基環丁烷羧酸(14.9g)之DMF(210mL)溶液中加入碳酸鉀(27.07g)、苯甲基溴(18.6mL)，於室溫攪拌2小時。在反應液中以12分鐘加入乙酸(22.4mL)，於室溫攪拌10分鐘。加入水(350mL)，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨 4次，以硫酸鎂乾燥後濃縮，加入甲苯並濃縮，獲得化合物3-1之粗生成物。獲得之化合物3-1之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟2
在上述步驟獲得之化合物3-1之粗生成物之甲苯(400mL)溶液中加入對-甲苯磺酸吡啶鎓(4.91g)、乙二醇(8mL)，在加熱回流下攪拌2.5小時。追加乙二醇(1.5mL)，在加熱回流下攪拌1.5小時。再次追加乙二醇(2.3mL)，在加熱回流下另攪拌2小時。使反應液回到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得化合物3-2之粗生成物。獲得之化合物3-2之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟3
在氫化鋁鋰(5.93g)之THF(150mL)溶液中，在氮氣大 氣下，在冰冷下以15分鐘滴下上述步驟獲得之化合物3-2之粗生成物之THF(150mL)溶液。於室溫攪拌40分鐘後再次冰冷，依序加入乙酸乙酯(36mL)、水(18mL)、4.0M氫氧化鈉水溶液(18mL)、水(54mL)，於室溫攪拌1小時。反應液以矽藻土過濾，以乙酸乙酯、水洗淨，將濾液濃縮，獲得殘渣3-3。
在殘渣3-3中加入乙酸乙酯及水，以乙酸乙酯萃取9次。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至0：100)精製，獲得化合物3-3(15.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93-3.86(m,4H),3.68(dd,2H,J=6.7,5.5Hz),2.47-2.40(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.41(t,1H,J=5.5Hz).
步驟4
在上述步驟獲得之化合物3-3(5.00g)之DMF(25mL)溶液中，於冰冷下加入氫化鈉(60%分散，2.77g)、苯甲基溴(6.19mL)，昇溫至室溫，攪拌2小時。在反應液中，於冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至85：15)精製，獲得化合物3-4(7.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(m,5H),4.52(s,2H),3.91-3.84(m,4H),3.50(d,2H,J=6.9Hz),2.46-2.30(m,3H),2.13-2.07(m,2H).
步驟5
在上述步驟獲得之化合物3-4(7.21g)之THF(36mL)溶液中，於室溫加入2N鹽酸(15.4mL)，於室溫攪拌整晚。反應液以乙酸乙酯萃取，有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得化合物3-5(6.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.27(m,5H),4.56(s,2H),3.60(d,2H,J=6.6Hz),3.17-3.08(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.75-2.64(m,1H).
步驟6
在上述步驟獲得之化合物3-5(5.09g)中，於冰冷下加入7N氨/甲醇(25mL)，於同溫度攪拌1小時，獲得溶液3-6。
將氯化銨(3.58g)、氰化鉀(2.27g)溶解於28%氨水(50mL)，滴下溶液3-6，於室溫攪拌3日。反應液以氯仿萃取，有機層以飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至20：80)精製，獲得化合物3-6(主要(major)體：1.89g、次要(minor)體：861mg，63：37之主要/次要混合物：1.68g)。
主要體
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(m,5H),4.52(s,2H),3.47(d,2H,J=5.3Hz),2.76-2.70(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.85(br s,2H).
次要體
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(m,5H),4.53(s,2H),3.49(d,2H,J=6.2Hz),2.92-2.81(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.20-2.15(m,2H),1.82(br s,2H).
步驟7
在上述步驟獲得之化合物3-6(1.0g，63：37之主要/次要混合物)之1,4-二烷(5mL)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)、二-第三丁基二羧酸酯(1.21g)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0至60：40)精製，獲得化合物3-7(1.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(m,5.00H),4.87(br s,1.00H),4.53(s, 0.70H),4.51(s,1.30H),3.51(d,0.70H,J=6.2Hz),3.44(d,1.30H,J=3.5Hz),2.83-2.73(m,2.30H),2.60-2.54(m,0.70H),2.43-2.38(m,0.70H),2.22-2.17(m,1.30H),1.48(s,3.15H),1.47(s,5.85H).
步驟8
在上述步驟獲得之化合物3-7(300mg)之甲醇(9mL)溶液中，於冰冷下加入氯化鈷(II)6水合物(226mg)，接著，每次少量加入硼氫化鈉(179mg)，於同溫度攪拌10分鐘後於室溫攪拌整晚。在反應液中，於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，以矽藻土過濾除去不溶物後，濾液以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得化合物3-8之粗生成物(339mg)。獲得之化合物3-8之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟9
在1,1’-羰基二咪唑(161mg)之THF(3mL)懸濁液中 加入甲酸(37.6μL)，於室溫攪拌10分鐘。加入上述步驟獲得之化合物3-8之粗生成物(339mg)之THF(3mL)溶液，於室溫攪拌3小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得化合物3-9之粗生成物(341mg)。獲得之化合物3-9之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟10
在上述步驟獲得之化合物3-9之粗生成物(341mg)之THF(3mL)溶液中，於冰冷下加入硼烷-THF錯合物/THF溶液(0.9M，1.5mL)，於室溫攪拌4小時。於冰冷下追加硼烷-THF錯合物/THF溶液(0.9M，1.0mL)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0至80：20)精製，獲得化合物3-10(96mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.27(m,5.00H),5.08(br s,1.00H),4.51(s,2.00H),3.52(d,1.30H,J=6.5Hz),3.46(d,0.70H,J=6.2Hz),2.84(s,1.30H),2.80(s,0.70H),2.74-2.72(br m,0.35H),2.49(s,1.95H),2.43(s,1.05H),2.39-2.31(m,1.30H),2.17(s,2.35H),1.94-1.89(m, 1.00H),1.45(s,3.15H),1.43(s,5.85H).
步驟11
在上述步驟獲得之化合物3-10(93mg)中加入TFA(0.9mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮，獲得化合物3-11之粗生成物。獲得之化合物3-11之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟12
在上述步驟獲得之化合物3-11之粗生成物之THF(1.9mL)溶液中，於冰冷下依序加入三乙胺(194μL)、實施例1補助步驟1-1獲得之化合物P1(128mg)，於室溫攪拌2小時後將反應液濃縮，獲得殘渣3-12。
在殘渣3-12之甲苯(1.9mL)溶液中加入DBU(167μL)，於80℃攪拌2小時。加入乙酸(319μL)，於110℃攪拌2小時。使反應液回到室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠薄層層析(乙酸乙酯)精製，獲得化合物3-12a(88mg)及化合物3-12b(50mg)。
化合物3-12a
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(t,1H,J=6.0Hz),8.81(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.37-7.27(m,10H),7.06-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.72(d,2H,J=6.0Hz),4.57(s,2H),3.54(s,2H),3.51(d,2H,J=4.9Hz),3.18(s,3H),2.59-2.53(m,2H),2.52-2.44(m,1H),2.32-2.27(m,2H).
化合物3-12b
1H-NMR(CDCl3)δ：10.61(t,1H,J=6.0Hz),8.80(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.41-7.28(m,10H),7.06-7.01(m,1H),5.30(s,2H),4.71(d,2H,J=6.0Hz),4.56(s,2H),3.60(s,2H),3.55(d,2H,J=3.2Hz),2.95(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.67-2.61(m,2H),2.41-2.36(m,2H).
步驟13
在上述步驟獲得之化合物3-12a(84mg)之1,4-二烷(1.7mL)溶液中加入48%氫溴酸水溶液(1.7mL)，於80℃攪拌3小時。將反應液濃縮，加入甲苯及1,4-二烷，濃縮。進行經由甲苯及1,4-二烷之濃縮操作3次，獲得化合物3-13之粗生成物。獲得之化合物3-13之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟14
在上述步驟獲得之化合物3-13之粗生成物之DMF(1.7mL)溶液中加入碳酸鉀(367mg)、苯甲基溴(0.79mL)，於60℃攪拌2小時。使反應液回到室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠薄層層析(氯仿：甲醇=95：5)精製，獲得化合物3-14(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.61(t,1H,J=6.0Hz),8.84(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.38-7.28(m,5H),7.06-7.01(m,1H),5.30(s,2H),4.71(d,2H,J=6.0Hz),3.74-3.72(m,2H),3.57(s,2H),3.21(s,3H),2.67-2.62(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.31-2.26(m,2H),2.08(br s,1H).
步驟15
在上述步驟獲得之化合物3-14(25mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入四丁基硫酸氫銨(15.7mg)、硫酸二甲酯(8.8μL)、50%氫氧化鈉水溶液(50μL)，於室溫攪拌40分鐘。追加硫酸二甲酯(8.8μL)，於室溫攪拌40分鐘。每30分鐘追加硫酸二甲酯(17.6μL)、50%氫氧化鈉水溶液(50μL)，共4次，於室溫攪拌3日。在反應液中加入三乙胺(0.3mL)，於室溫攪拌30分鐘後加入水，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥，濃縮。以矽膠薄層層析(氯仿：甲醇=95：5)精製，獲得化合物3-15(22mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.58(t,1H,J=6.0Hz),8.82(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.37-7.27(m,5H),7.06-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.72(d,2H,J=6.0Hz),3.55(s,2H),3.43(d,2H,J=4.6Hz),3.41(s,3H),3.19(s,3H),2.61-2.55(m,2H),2.51-2.41(m,1H),2.32-2.26(m,2H).
步驟16
在上述步驟獲得之化合物3-15(21mg)中加入TFA(0.6mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入甲苯並濃縮。進行經由甲苯之濃縮操作3次。加入乙酸乙酯(0.6mL)、4N HCl/乙酸乙酯(63μL)，於室溫攪拌15分鐘後再次濃縮，從乙醚-己烷結晶化，獲得標題化合物(15.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.82(s,1H),10.45(t,1H,J=6.0Hz),8.53(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.90(s,2H),3.39(d,2H,J=5.3Hz),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.61-2.54(m,1H),2.37-2.25(m,4H).
實施例4
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-反式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從實施例3步驟12獲得之化合物3-12b(48mg)經由與實施例3步驟13相同之方法，獲得化合物4-1之粗生成物。獲得之化合物4-1之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟2
從上述步驟獲得之化合物4-1之粗生成物經由與實施例3步驟14相同之方法，獲得化合物4-2(34mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.61(t,1H,J=5.7Hz),8.83(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.06-7.02(m,1H),5.31(s,2H),4.72(d,2H,J=5.7Hz),3.73(t,2H,J=3.5Hz),3.65(s,2H),3.17(s,3H),2.88-2.80(br m,1H),2.65-2.59(m,2H),2.44-2.38(m,2H),1.66(t,1H,J=3.5Hz).
步驟3
從上述步驟獲得之化合物4-2(20mg)經由與實施例3步驟15相同之方法，獲得化合物4-3。獲得之化合物4-3以原狀，全量供下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.62(t,1H,J=5.8Hz),8.81(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.07-7.02(m,1H),5.30(s,2H),4.71(d,2H,J=5.8Hz),3.64(s,2H),3.42(d,2H,J=3.2Hz),3.42(s,3H),3.16(s,3H),2.89-2.78(m,1H),2.64-2.58(m,2H),2.39-2.34(m, 2H).
步驟4
從上述步驟獲得之化合物4-3經由與實施例3步驟16相同之方法，獲得標題化合物(15.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.95(br s,1H),10.46(t,1H,J=6.0Hz),8.58(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.23-7.18(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.82(s,2H),3.42(d,2H,J=6.0Hz),3.28(s,3H),3.10(s,3H),2.73-2.63(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.25-2.20(m,2H).
實施例5
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2’-乙基-9’-羥基-反式-3-甲氧基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丁烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在市售之3-苯甲基氧基環丁烷-1,1-二羧酸二乙酯 (5.00g)之乙醇-水(42mL-10.5mL)混合溶液中加入氫氧化鉀(981mg，85%)，於100℃攪拌16小時。將反應液濃縮，加入水，以乙醚萃取3次，獲得有機層5-1及水層5-1。
有機層5-1以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得殘渣5-1-1(949mg)。
在水層5-1中加入硫酸氫鉀(7.67g)，以乙酸乙酯萃取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，加入甲苯並濃縮，獲得殘渣5-1-2。
在殘渣5-1-1(949mg)中加入乙醇(8mL)、水(2mL)、氫氧化鉀(194mg，85%)，於100℃攪拌3.5小時，於室溫靜置3日。在反應液中加入硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取2次，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得殘渣5-1-3。
將殘渣5-1-2及殘渣5-1-3合併，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2至乙酸乙酯：丙酮=3：1)精製，獲得化合物5-1(4.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.14(m,5H),4.44(s,2H),4.27-4.14(m,3H),2.87-2.80(m,2H),2.64-2.57(m,2H),1.31-1.27(m,3H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物5-1(104mg)之甲苯(1mL)溶液中，在氬氣大氣下，於室溫加入三乙胺(104μL)、DPPA(113μL)，於室溫攪拌20分鐘。加入第三丁醇(3mL)，於110℃攪拌4小時。將反應液濃縮後加入甲苯並濃縮，獲得殘渣5-2-1。進行相同 之操作，在化合物5-1(3.91g)之甲苯(40mL)溶液中，在氬氣大氣下，於室溫加入三乙胺(4.00mL)、PPA(4.25mL)，於室溫攪拌20分鐘。加入第三丁醇(120mL)，於110℃攪拌18小時。將反應液濃縮後加入甲苯並濃縮，獲得殘渣5-2-2。
將殘渣5-2-1及殘渣5-2-2合併，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1至5：1)精製，獲得化合物5-2(4.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.28(m,5H),5.16-5.08(br m,1H),4.96-4.86(br m,1H),4.45-4.44(m,2H),4.28-4.20(m,1H),4.22-4.16(m,2H),2.94-2.89(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.51-2.43(br m,1H),2.33-2.25(br m,1H),1.43(s,9H),1.29-1.25(m,3H).
步驟3
在氫化鋁鋰(1.00g)之THF(30mL)溶液中，在氮氣大氣下，於冰冷下滴下上述步驟獲得之化合物5-2(4.49g)之THF(15mL)溶液。攪拌30分鐘後於室溫攪拌1小時。將反應液冰冷，依序加入水(1.00mL)、10%氫氧化鈉水溶液(1.00mL)，攪拌3分鐘。再次加入水(3.01mL)，於室溫攪拌30分鐘。將固體過濾，以THF洗淨。將濾液濃縮，加入甲苯並濃縮。進行經由甲苯之濃縮操作2次，獲得化合物5-3(4.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.27(m,5.00H),4.89-4.87(br m,0.45H), 4.83-4.80(br m,0.55H),4.42(s,0.90H),4.41(s,1.10H),4.24(tt,0.55H,J=7.2,5.3Hz),3.91(quint,0.45H,J=7.0Hz),3.76-3.75(m,1.10H),3.64-3.61(m,0.90H),2.67-2.62(m,0.90H),2.472.42(m,1.10H),2.20-2.14(m,1.10H),2.05-2.00(m,0.90H),1.44(s,4.95H),1.43(s,4.05H).
步驟4
在上述步驟獲得之化合物5-3(682mg)、三苯基膦(1.76g)、酞醯亞胺(992mg)之甲苯(20mL)溶液中，於室溫滴下DIAD(1.31mL)，於同溫度攪拌1小時。加入乙醇(2mL)、肼水合物(2.5mL)，於80℃攪拌2小時。使反應液回到室溫後過濾除去固體，以乙醇-甲苯(1：10)混合溶液洗淨。將濾液濃縮，加入甲苯並濃縮。進行經由甲苯之濃縮操作3次，獲得化合物5-4。獲得之化合物5-4以原狀於下一個步驟使用。
步驟5
在上述步驟獲得之化合物5-4中加入乙酸乙酯(15mL)、碳酸氫鈉(3.02g)、水(15mL)、氯甲酸苯甲酯(0.75mL)，於室溫攪拌15小時。在反應液中加入異丙胺(1mL)，於室溫攪拌1小時後以乙酸乙酯萃取3次。有機層依序以飽和食鹽水、10%硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得化合物5-5。獲得之化合物5-5以原狀於下一個步驟使用。
步驟6
在上述步驟獲得之化合物5-5中加入4N HCl/乙酸乙酯(15mL)，於室溫攪拌20分鐘。在反應液中加入己烷(10mL)、乙酸乙酯(5mL)，以水萃取4次。合併水層，依序以甲苯、己烷-乙酸乙酯(1：2)洗淨，於冰冷下加入碳酸鉀(10g)，以氯仿萃取4次。有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得化合物5-6(546mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.27(m,10.00H),5.26-5.09(m,3.00H),4.42(s,0.68H),4.39(s,1.32H),4.26-4.20(m,0.66H),3.88-3.80(m,0.34H),3.28(d,1.32H,J=6.2Hz),3.16(d,0.68H,J=5.5Hz),2.57-1.79(m,4.00H).
步驟7
在上述步驟獲得之化合物5-6(252mg)之氯仿(8mL)溶液中，於冰冷下加入乙醛(40μL)、乙酸(51μL)，於室溫攪拌40分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(200mg)，於室溫攪拌1.5小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次。有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得化合物5-7。獲得之化合物5-7以原狀於下一個步驟使用。
步驟8
在上述步驟獲得之化合物5-7中加入48%氫溴酸水溶液(5mL)，於80℃攪拌4小時。使反應液回到室溫後加入甲苯，以水萃取4次。獲得之水層以甲苯洗淨，濃縮，獲得殘渣5-8。
在殘渣5-8中加入甲醇，再次濃縮，獲得化合物5-8(250mg)。獲得之化合物5-8以原狀於下一個步驟使用。
步驟9
在上述步驟獲得之化合物5-8(250mg)之THF(10mL)溶液中加入乙醇(3mL)、甲醇(2mL)、三乙胺(3mL)、實施例1補助步驟1-1獲得之化合物P1(347mg)。於室溫攪拌20分鐘後濃縮，加入甲苯(30mL)、DBU(3mL)，於80℃攪拌6小時。使反應液回到室溫，加入10%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取4次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，以矽膠薄層層析(氯仿：丙酮=1：1)精製，獲得化合物5-9(224mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.60(t,0.68H,J=6.0Hz),10.56(t,0.32H,J=5.6Hz),8.43(s,0.68H),8.34(s,0.32H),7.58-7.54(m,2.00H),7.35-7.28(m,5.00H),7.07-7.02(m,1.00H),5.32(s,0.64H),5.32(s,1.36H),4.71(d,2.00H,J=6.0Hz),4.56-4.52(m,0.68H),4.40(s,1.36H),4.21-4.18(m,0.32H),3.95(s,0.64H),3.69(q,0.64H,J=7.0Hz),3.61(q,1.36H,J=7.0Hz),2.60-2.54(m,1.36H),2.45-2.39(m,0.64H),2.33-2.27(m,0.64H),2.04-2.02(m,0.68H),2.01-1.98(m,0.68H),1.22(t,0.96H,J=7.0Hz),1.21(t,2.04H,J=7.0Hz).
步驟10
在上述步驟獲得之化合物5-9(62mg)之甲苯(1.5mL)溶液中加入四丁基硫酸氫銨(75mg)、硫酸二甲酯(70μL)、50%氫氧化鈉水溶液(103μL)，於室溫攪拌5分鐘。加入硫酸二甲酯(70μL)、50%氫氧化鈉水溶液(103μL)，於室溫攪拌7分鐘。加入硫酸二甲酯(70μL)、50%氫氧化鈉水溶液(103μL)，於室溫攪拌24分鐘。加入硫酸二甲酯(70μL)、50%氫氧化鈉水溶液(103μL)，另於室溫攪拌20分鐘。在反應液中加入三乙胺(1mL)，攪拌15分鐘後加入10%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取4次。有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮，以矽膠薄層層析(氯仿：丙酮=3：1)精製，獲得化合物5-10a(36mg)及化合物5-10b(15mg)。
化合物5-10a
1H-NMR(CDCl3)δ：10.58(t,1H,J=5.8Hz),8.40(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.35-7.27(m,5H),7.07-7.02(m,1H),5.32(s,2H),4.72(d,2H,J=5.8Hz),4.27(s,2H),3.98(tt,1H,J=6.9,1.6Hz),3.63(q,2H,J=7.0Hz),3.24(s,3H),2.52-2.46(m,2H),2.06-2.02(m,2H),1.21(t,3H,J=7.0Hz).
化合物5-10b
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(t,1H,J=5.8Hz),8.35(s,1H),7.56- 7.53(m,2H),7.35-7.28(m,5H),7.07-7.02(m,1H),5.33(s,2H),4.71(d,2H,J=5.8Hz),3.96(s,2H),3.69(quint,1H,J=6.5Hz),3.67(q,2H,J=7.1Hz),3.25(s,3H),2.40-2.35(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.21(t,3H,J=7.1Hz).
步驟11
在上述步驟獲得之化合物5-10a(36mg)中依序加入TFA(1mL)、4N HCl/乙酸乙酯(400μL)，於室溫靜置15分鐘。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯，進行濃縮操作，獲得殘渣5-11。
在殘渣5-11中加入4N HCl/乙酸乙酯(200μL)、己烷(8mL)、乙酸乙酯(1.5mL)，濾取析出之固體，獲得標題化合物(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br s,1H),10.47(t,1H,J=5.9Hz),8.45(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.61(d,2H,J=5.9Hz),4.46(s,2H),4.09-4.04(m,1H),3.65(q,2H,J=6.9Hz),3.18(s,3H),2.70-2.64(m,2H),2.20-2.16(m,2H),1.17(t,3H,J=6.9Hz).
元素分析：理論值(%)：C：52.81,H：4.83,N：8.40、實測值(%)：C：52.57,H：4.81,N：8.23.
實施例6
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2’-乙基-9’-羥基-順式-3-甲氧基-1’,8’- 二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丁烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從實施例5步驟10獲得之化合物5-10b(15mg)經由與實施例5步驟11相同之方法，獲得標題化合物(8.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.46(t,1H,J=6.0Hz),8.46(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.33(t,1H,J=7.4Hz),7.20(t,1H,J=7.9Hz),4.62(d,2H,J=6.0Hz),4.39(s,2H),3.89(quint,1H,J=6.7Hz),3.65(q,2H,J=7.1Hz),3.17(s,3H),2.51-2.48(m,2H),2.30-2.25(m,2H),1.15(t,3H,J=7.1Hz).
實施例7
N-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲基)-9’-羥基-反式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在以與實施例3步驟10相同之操作獲得之化合物3-10(145mg)中加入TFA(3mL)，於室溫靜置15分鐘。將反應液濃縮，加入甲苯並濃縮操作，獲得殘渣7-1-1。
在殘渣7-1-1之乙醇-乙酸(1mL-1mL)混合溶液中加入鈀-鉑/碳(ASCA2、N.E.CHEMCAT公司製造，145mg)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌整晚。反應液以矽藻土過濾、濃縮後加入乙醇，濃縮。加入4N HCl/二烷，濃縮，獲得殘渣7-1-2。
在殘渣7-1-2中加入二異丙醚，經由傾析除去上清液。進行該操作2次，將殘渣減壓乾燥，獲得化合物7-1之粗生成物。獲得之化合物7-1之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟2
從上述步驟獲得之化合物7-1之粗生成物及後述之補助步驟7-9獲得之化合物P7(170mg)，進行與實施例5步驟9相同之操作，獲得化合物7-2(165mg)。
步驟3
從上述步驟獲得之化合物7-2(80mg)進行與實施例5步驟10相同之操作，獲得化合物7-3a(23mg)及7-3b(51mg)。
步驟4
從上述步驟獲得之化合物7-3a(23mg)進行與實施例1步驟11相同之操作，獲得標題化合物(19mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.93(br s,1H),10.39(t,1H,J=5.6Hz), 8.58(s,1H),7.32(t,1H,J=8.9Hz),6.99(dd,1H,J=8.8,1.2Hz),4.54(d,2H,J=5.6Hz),3.87(s,3H),3.82(s,2H),3.43(d,2H,J=6.0Hz),3.28(s,3H),3.10(s,3H),2.73-2.63(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.25-2.20(m,2H).
補助步驟7-1
在市售之3-氯-2,4-二氟苯甲酸(10g)之DMF(30mL)溶液中加入碳酸鈀(17.8g)，昇溫至70℃。在反應液中滴下2-碘丙烷(5.96mL)，於同溫度攪拌3.5小時。將反應液冰冷，加入水(50mL)、乙酸乙酯(200mL)及己烷(20mL)，進行分層。有機層以水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得化合物P7-1(11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86(ddd,1H,J=8.9,7.7,6.4Hz),7.03(ddd,1H,J=8.9,7.7,1.6Hz),5.27(sep,1H,J=6.0Hz),1.39(d,6H,J=6.0Hz).
補助步驟7-2
在上述步驟獲得之化合物P7-1(11g)之DMF(22mL)溶液中加入碳酸銫(33.6g)，昇溫至60℃。以20分鐘滴下2-(甲磺醯 基)乙醇(10.9mL)之DMF(6mL)溶液，於同溫度攪拌6小時。將反應液冰冷，依序加入6N鹽酸(38mL)、水(60mL)，以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥後濃縮。經由己烷-乙酸乙酯(1：3)結晶化，獲得化合物P7-2(2.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.61(br s,1H),7.69(t,1H,J=8.7Hz),6.90(dd,1H,J=8.7,1.2Hz),5.10(sep,1H,J=6.4Hz),1.29(d,6H,J=6.4Hz).
補助步驟7-3
在上述步驟獲得之化合物P7-2(690mg)之DMF(7mL)溶液中加入碳酸鉀(820mg)、碘甲烷(280μL)，於50℃攪拌30分鐘。將反應液冰冷，加入水，以乙酸乙酯-己烷混合溶劑萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得化合物P7-3(840mg)。
補助步驟7-4
在上述步驟獲得之化合物P7-3(840mg)之THF(5mL)溶液中加入甲醇(5mL)及2N氫氧化鈉水溶液(2.3mL)，於55℃攪拌45分鐘。將反應液濃縮，加入水(10mL)及2N鹽酸(2.5mL)，於室溫短暫攪拌。濾取固體，減壓乾燥，獲得化合物P7-4(587mg)。
補助步驟7-5
在上述步驟獲得之化合物P7-4(587mg)之THF(6mL)溶液中，於冰冷下依序加入三乙胺(520μL)、氯甲酸異丁酯(484μL)，於同溫度攪拌30分鐘。將反應液過濾，獲得濾液P7-5。
在硼氫化鈉(326mg)之水(1.3mL)溶液中，於冰冷下滴下濾液P7-5，於同溫度攪拌1.5小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1至2：1)精製，獲得化合物P7-5(500mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.26(t,1H,J=8.5Hz),6.73(dd,1H,J=8.5,1.6Hz),4.71(d,2H,J=6.0Hz),3.92(s,3H),1.77(t,1H,J=6.0Hz).
補助步驟7-6
在上述步驟獲得之化合物P7-5(500mg)之THF(6mL)溶液中，於冰冷下依序加入三乙胺(550μL)、甲磺醯氯(305μL)，於室溫攪拌30分鐘。再次冰冷，加入溴化鋰(2.2g)，於同溫度攪拌30分鐘。在反應液中，於冰冷下加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮，獲得化合物P7-6(690mg)。獲得之化合物P7-6以原狀於下一個步驟使用。
補助步驟7-7
在上述步驟獲得之化合物P7-6(690mg)之DMF(7mL)溶液中加入碳酸銫(1.42g)及亞胺基二羧酸二-第三丁酯(867mg)，於60℃攪拌1小時。使反應液回到室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=8：1至6：1)精製，獲得化合物P7-7(1.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(t,1H,J=8.5Hz),6.69(dd,1H,J=8.5,1.6Hz),4.80(s,2H),3.90(s,3H),1.48-1.46(m,18H).
補助步驟7-8
在上述步驟獲得之化合物P7-7(1.06g)之氯仿(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮，加入4N HCl/二烷(5mL)，再次濃縮後經由二異丙醚結晶化，獲得化合物P7-8(515mg)。
補助步驟7-9
從參考例1步驟R1-4獲得之化合物R1(870mg)及上述步驟獲得之化合物P7-8(515mg)，經由與實施例1補助步驟1-1相同之方法，獲得化合物P7(700mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.49(t,1H,J=5.8Hz),8.78(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.27(t,1H,J=8.5Hz),6.72-6.69(m,1H),5.27(s,2H),4.61(d,2H,J=5.8Hz),4.36(q,2H,J=7.1Hz), 3.90(s,3H),1.33(t,3H,J=7.1Hz).
實施例8
N-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲基)-9’-羥基-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從實施例7步驟3獲得之化合物7-3b(51mg)進行與實施例1步驟11相同之操作，獲得標題化合物(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.81(br s,1H),10.38(t,1H,J=6.0Hz),8.53(s,1H),7.32(t,1H,J=8.5Hz),7.02-6.96(m,1H),4.54(d,2H,J=6.0Hz),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.39(d,2H,J=5.2Hz),3.28(s,3H),3.14(s,3H),2.64-2.47(m,1H),2.40-2.23(m,4H).
實施例9
(1S,2S)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2-(羥基甲基)-2’-異丙基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基)-甲醇 (15.4g)之DMF(850mL)溶液中，於冰冷下加入氫化鈉(60%分散，7g)，於室溫攪拌45分鐘。再次冰冷，加入苯甲基溴(16.6mL)，於室溫攪拌整晚。在反應液中，於冰冷下加入水(150mL)，在減壓下蒸餾除去溶劑，加入水(600mL)，以氯仿(200mL)萃取3次，以飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮，獲得化合物9-1之粗生成物。獲得之化合物9-1之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.26(m,5H),4.60(d,1H,J=12.1Hz),4.55(d,1H,J=12.1Hz),4.34-4.27(m,1H),4.06(dd,1H,J=8.4,6.5Hz),3.75(dd,1H,J=8.4,6.5Hz),3.56(dd,1H,J=9.8,5.8Hz),3.48(dd,1H,J=9.8,5.6Hz),1.42(s,3H),1.36(s,3H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物9-1之粗生成物中加入乙酸-水(400mL-100mL)混合溶液，於55℃攪拌1.5小時。濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1至1：2)精製，獲得化合物9-2(15.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.27(m,5H),4.56(s,2H),3.94-3.86(m,1H),3.76-3.53(m,4H),2.56(d,1H,J=5.1Hz),2.07-2.02(m,1H).
步驟3
在上述步驟獲得之化合物9-2(13.87g)之四氯化碳(76mL)溶液中，於室溫滴下亞硫醯氯(6.7mL)之四氯化碳(10mL)溶液，加熱回流30分鐘後依序加入乙腈(80mL)、氯化釕(III)n水合物(20mg)、高碘酸鈉(24.4g)及水(120mL)，於室溫攪拌1.5小時。加入二異丙醚(600mL)，分液後將有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、乾燥。以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，獲得化合物9-3(14.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.29(m,5H),5.08-5.00(m,1H),4.71(dd,1H,J=8.8,6.5Hz),4.66-4.57(m,3H),3.83-3.67(m,2H).
步驟4
在氫化鈉(60%分散，5.1g)之DME(450mL)懸濁液中滴下丙二酸二乙酯(9.26mL)之DME(25mL)溶液，於室溫攪拌10分鐘後加入上述步驟獲得之化合物9-3(14.9g)之DME(25mL)溶液，攪拌整晚。濃縮後加入水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後乾燥。濃縮後以矽膠管柱 層析(己烷：乙酸乙酯=20：1至10：1)精製，獲得化合物9-4(16.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(m,5H),4.48(s,2H),4.26-4.07(m,4H),3.57-3.46(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.42(dd,1H,J=9.1,4.7Hz),1.31-1.20(m,6H).
步驟5
在上述步驟獲得之化合物9-4(7.59g)之乙醇(24mL)溶液中加入碳酸鈉(5.8g)之水(70mL)溶液，於60℃攪拌整晚後追加乙醇(20mL)，於60℃攪拌9小時。濃縮後加入水，以二異丙醚洗淨2次。水層以5%硫酸氫化鉀水溶液使呈酸性，以乙酸乙酯萃取3次，乾燥後濃縮，獲得化合物9-5(6.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.25(m,5H),4.51(d,1H,J=12.1Hz),4.42(d,1H,J=12.1Hz),4.28-4.18(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.87(dd,1H,J=10.9,5.8Hz),3.50(dd,1H,J=10.7,9.3Hz),2.53-2.42(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.82(dd,1H,J=8.4,4.2Hz),1.21(t,3H,J=7.2Hz).
步驟6
在上述步驟獲得之化合物9-5(6.09g)之第三丁醇(100mL)溶液中依序滴下三乙胺(3.6mL)及DPPA(5.2mL)後加熱回流整晚。濃縮後溶解於乙酸乙酯，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1至5：1)精製，獲得化合物9-6(3.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(m,5H),5.18(br s,1H),4.45(s,2H),4.22-4.07(m,2H),3.79(dd,1H,J=10.2,5.8Hz),3.53(t,1H,J=9.3Hz),1.83-1.73(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.46-1.31(m,1H),1.44(s,9H),1.23(t,3H,J=7.0Hz).
步驟7
在氫化鋁鋰(70mg)之THF(2mL)懸濁液中，於冰冷下滴下上述步驟獲得之化合物9-6(431mg)之THF(2mL)溶液，於室溫攪拌1小時。於冰冷下依序滴下水(70μL)、15%氫氧化鈉水溶液(70μL)、水(210μL)，於室溫攪拌30分後濾出不溶物。乾燥、濃縮，獲得化合物9-7(377mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.26(m,5H),5.22(br s,1H),4.54(dd,2H,J=18.4,11.6Hz),3.98(t,1H,J=11.2Hz),3.85(dd,1H,J=10.7,6.0Hz),3.46-3.28(m,2H),3.16(t,1H,J=10.5Hz),1.43(s,9H),1.28-1.11(m,1H),0.82-0.70(m,1H).
步驟8
在草醯氯(120μL)之氯仿(3mL)溶液中，於內溫-50至-60℃滴下DMSO(191μL)之氯仿(1mL)溶液，於同溫度攪拌2分鐘。滴下上述步驟獲得之化合物9-7(377mg)之氯仿(1mL)溶液，於同溫度攪拌15分鐘後加入三乙胺(850μL)，另於同溫度攪拌5分鐘。昇溫至室溫，加入水，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，乾燥、濃縮，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1至5：1)精製，獲得化合物9-8(293mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(s,1H),7.35-7.25(m,5H),5.18-5.18(m,1H),4.43(s,2H),3.84-3.72(m,1H),3.51-3.37(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.45-1.40(m,10H).
步驟9
在上述步驟獲得之化合物9-8(293mg)之氯仿(10mL)溶液中，於冰冷下依序加入異丙胺(106μL)、乙酸(55μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(204mg)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後將有機層以飽和食鹽水洗淨，乾燥、濃 縮後以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1)精製，獲得化合物9-9(228mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(m,5H),5.41(br s,1H),4.56(d,1H,J=11.9Hz),4.49(d,1H,J=11.9Hz),3.73-3.61(m,1H),3.35-3.24(m,1H),3.10-2.91(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.61-2.45(m,1H),1.43(s,10H),1.19-1.08(m,1H),0.99(t,6H,J=6.3Hz),0.77-0.57(m,1H).
步驟10
在鈀-鉑/碳(ASCA2、N.E.Chemcat公司製造、200mg)之乙醇(6mL)懸濁液中加入乙酸(45μL)及上述步驟獲得之化合物9-9(228mg)之乙醇(1mL)溶液，在氫氣大氣下，於室溫攪拌3小時。濾出觸媒後重新加入相同之觸媒(200mg)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌整晚。濾出不溶物後將濾液濃縮，獲得化合物9-10之粗生成物。獲得之化合物9-10之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.24(br s,1H),4.31-4.21(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.26-3.14(m,1H),3.00(t,1H,J=12.1Hz),2.61(d,1H,J=12.8Hz),1.69-1.58(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.43(s,9H),1.32(t,6H,J=6.7Hz),0.88-0.79(m,1H).
步驟11
在上述步驟獲得之化合物9-10之粗生成物中加入4N HCl/二烷(10mL)，攪拌1小時後濃縮，獲得化合物9-11之粗生成物(125mg)。獲得之化合物9-11之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.41-9.23(m,1H),9.20-9.04(m,1H),3.81(dd,1H,J=12.4,5.5Hz),3.52-3.21(m,4H),1.75-1.64(m,1H),1.32-1.26(m,6H),1.24-1.15(m,2H).
步驟12
在上述步驟獲得之化合物9-11之粗生成物(40mg)之THF(1.5mL)溶液中依序加入乙醇(300μL)、三乙胺(96μL)、後述 之補助步驟9-1獲得之化合物P9(65mg)，於室溫攪拌1小時後加入DBU(104μL)，另攪拌1小時。濃縮後依序加入甲苯(5mL)、乙醇(500μL)、乙酸(80μL)，於100℃攪拌1小時。追加乙酸(120μL)，於100℃攪拌整晚。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次，有機層以飽和食鹽水洗淨，乾燥、濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：4)精製，獲得化合物9-12(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.51(t,1H,J=6.0Hz),8.34(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.40-7.25(m,4H),6.84-6.75(m,2H),5.32(d,1H,J=10.0Hz),5.25(d,1H,J=10.0Hz),4.92-4.82(m,1H),4.61(d,2H,J=6.0Hz),4.11-4.02(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.59(d,1H,J=14.2Hz),3.41(d,1H,J=14.2Hz),2.23-2.13(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.60-1.42(m,1H),1.18-1.13(m,6H).
步驟13
在上述步驟獲得之化合物9-12(20mg)中加入TFA(1.5mL)，攪拌30分鐘。濃縮後以甲醇共沸4次後溶解於甲醇(1mL)， 加入4N HCl/乙酸乙酯，濃縮。加入己烷，經由傾析除去上清液。獲得之殘渣從乙酸乙酯-己烷結晶化，獲得標題化合物(9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.89-12.73(m,1H),10.38(t,1H,J=6.0Hz),8.14(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.53(d,2H,J=6.0Hz),4.42-3.99(m,1H),3.80-3.67(m,3H),3.51(dd,1H,J=12.1,7.7Hz),1.94-1.84(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.19(d,3H,J=7.0Hz),1.17(d,3H,J=7.0Hz),1.03(t,1H,J=7.2Hz).
補助步驟9-1
從參考例1步驟R1-4獲得之化合物R1(12.15g)及市售之2,4-二氟苯甲基胺(3.6mL)經由與實施例1補助步驟1-1相同之方法，獲得化合物P9(11.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.54-9.45(m,1H),8.79(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.30(m,4H),6.89-6.79(m,2H),5.27(s,2H),4.62(d,2H,J=6.3Hz),4.37(q,2H,J=7.2Hz),1.33(t,3H,J=7.2Hz).
實施例10
(1S,2S)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2’-異丙基-2-(甲氧基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在實施例9步驟12獲得之化合物9-12(29mg)之甲苯(1mL)溶液中，於冰冷下依序加入四丁基硫酸氫銨(2mg)、50%氫氧化鈉水溶液(17μL)、硫酸二甲酯(10μL)，於室溫攪拌20分鐘。依序追加50%氫氧化鈉水溶液(8μL)、硫酸二甲酯(5μL)，於室溫另攪拌20分鐘。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次，以飽和食鹽水洗淨，乾燥、濃縮後以矽膠薄層層析(乙酸乙酯：甲醇=100：5)精製，獲得化合物10-1(23mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.51(t,1H,J=6.3Hz),8.34(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.40-7.24(m,4H),6.85-6.77(m,2H),5.34(d,1H,J=9.8Hz),5.27(d,1H,J=9.8Hz),4.92-4.84(m,1H),4.63(d,2H,J=5.8Hz),3.78(dd,1H,J=10.7,3.7Hz),3.58-3.45(m,2H),3.38(d,1H,J=14.0Hz),3.35(s,3H),2.21-2.11(m,1H),1.58-1.44(m,1H),1.18-1.11(m,7H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物10-1(23mg)中加入TFA(1.5mL)，於室溫攪拌30分鐘。濃縮後以乙酸乙酯共沸2次後溶解於乙酸乙酯(1mL)，加入4N HCl/乙酸乙酯。濃縮後加入己烷，經由傾析除去上清液。從乙酸乙酯-己烷結晶化，獲得標題化合物(8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(s,1H),10.36(t,1H,J=6.0Hz),8.10(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.52(d,2H,J=6.0Hz),3.80(d,1H,J=14.2Hz),3.66(d,1H,J=14.2Hz),3.61-3.40(m,2H),3.23(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.17(dd,6H,J=6.5,1.4Hz),1.10-1.06(m,1H).
實施例11
(1R,2R)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2-(羥基甲基)-2’-異丙基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基)-甲醇(15.29g)進行與實施例9-1相同之操作，獲得化合物11-1之粗生成物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.26(m,5H),4.60(d,1H,J=12.1Hz),4.55(d,1H,J=12.1Hz),4.34-4.27(m,1H),4.06(dd,1H,J=8.4,6.5Hz),3.75(dd,1H,J=8.4,6.5Hz),3.56(dd,1H,J=9.8,5.8Hz),3.48(dd,1H,J=9.8,5.6Hz),1.42(s,3H),1.36(s,3H).
步驟2
從上述步驟獲得之化合物11-1之粗生成物經由與實施例9步驟2相同之方法，獲得化合物11-2(21.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.27(m,5H),4.56(s,2H),3.94-3.86(m,1H),3.76-3.53(m,4H),2.56(d,1H,J=5.1Hz),2.07-2.02(m,1H).
步驟3
從上述步驟獲得之化合物11-2(21.42g)經由與實施例9步驟3相同之方法，獲得化合物11-3(26.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.29(m,5H),5.08-5.00(m,1H),4.71(dd, 1H,J=8.8,6.5Hz),4.66-4.57(m,3H),3.83-3.67(m,2H).
步驟4
從上述步驟獲得之化合物11-3(26.2g)經由與實施例9步驟4相同之方法，獲得化合物11-4(31.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(m,5H),4.48(s,2H),4.26-4.07(m,4H),3.57-3.46(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.42(dd,1H,J=9.1,4.7Hz),1.31-1.20(m,6H).
步驟5
從上述步驟獲得之化合物11-4(13.09g)經由與實施例9步驟5相同之方法，獲得化合物11-5(9.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.25(m,5H),4.51(d,1H,J=12.1Hz),4.42(d,1H,J=12.1Hz),4.28-4.18(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.87(dd,1H,J=10.9,5.8Hz),3.50(dd,1H,J=10.7,9.3Hz),2.53-2.42(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.82(dd,1H,J=8.4,4.2Hz),1.21(t,3H,J=7.2Hz).
步驟6
從上述步驟獲得之化合物11-5(9.01g)經由與實施例9步驟6相同之方法，獲得化合物11-6(8.56g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(m,5H),5.18(br s,1H),4.45(s,2H),4.22-4.07(m,2H),3.79(dd,1H,J=10.2,5.8Hz),3.53(t,1H,J=9.3Hz),1.83-1.73(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.46-1.31(m,1H),1.44(s,9H),1.23(t,3H,J=7.0Hz).
步驟7
從上述步驟獲得之化合物11-6(8.56g)經由與實施例9步驟7相同之方法，獲得化合物11-7。獲得之化合物11-7以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.26(m,5H),5.22(br s,1H),4.54(dd,2H,J=18.4,11.6Hz),3.98(t,1H,J=11.2Hz),3.85(dd,1H,J=10.7,6.0Hz),3.46-3.28(m,2H),3.16(t,1H,J=10.5Hz),1.43(s,9H),1.28-1.11(m,1H),0.82-0.70(m,1H).
步驟8
從上述步驟獲得之化合物11-7經由與實施例1步驟4相同之方法，獲得化合物11-8之粗生成物。將化合物11-8之粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，獲得化合物11-8(2.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.44(s,1H),7.35-7.25(m,5H),5.18-5.18(m,1H),4.43(s,2H),3.84-3.72(m,1H),3.51-3.37(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.45-1.40(m,10H).
步驟9
從上述步驟獲得之化合物11-8(950mg)經由與實施例9步驟9相同之方法，獲得化合物11-9(510mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(m,5H),5.41(br s,1H),4.56(d,1H,J=11.9Hz),4.49(d,1H,J=11.9Hz),3.73-3.61(m,1H),3.35-3.24(m,1H),3.10-2.91(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.61-2.45(m,1H),1.43(s,10H),1.19-1.08(m,1H),0.99(t,6H,J=6.3Hz),0.77-0.57(m,1H).
步驟10
從上述步驟獲得之化合物11-9(510mg)經由與實施例9步驟10相同之方法，獲得化合物11-10之粗生成物。獲得之化合物11-10之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.24(br s,1H),4.31-4.21(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.26-3.14(m,1H),3.00(t,1H,J=12.1Hz),2.61(d,1H,J=12.8Hz),1.69-1.58(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.43(s,9H),1.32(t,6H,J=6.7Hz),0.88-0.79(m,1H).
步驟11
從上述步驟獲得之化合物11-10之粗生成物經由與實施例9步驟11相同之方法，獲得化合物11-11之粗生成物(163mg)。獲得之化合物11-11粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.41-9.23(m,1H),9.20-9.04(m,1H),3.81(dd,1H,J=12.4,5.5Hz),3.52-3.21(m,4H),1.75-1.64(m,1H),1.32-1.26(m,6H),1.24-1.15(m,2H).
步驟12
從上述步驟獲得之化合物11-11之粗生成物(140mg)及實施例9補助步驟9-1獲得之化合物P9經由與實施例9步驟12相同之方法，獲得化合物11-12(190mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.51(t,1H,J=6.0Hz),8.34(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.40-7.25(m,4H),6.84-6.75(m,2H),5.32(d,1H,J=10.0Hz),5.25(d,1H,J=10.0Hz),4.92-4.82(m,1H),4.61(d,2H,J=6.0Hz),4.11-4.02(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.59(d,1H,J=14.2Hz),3.41(d,1H,J=14.2Hz),2.23-2.13(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.60-1.42(m,1H),1.18-1.13(m,6H).
步驟13
從上述步驟獲得之化合物11-12(15mg)經由與實施例9步驟13相同之方法，獲得標題化合物(7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.82(s,1H),10.38(t,1H,J=6.0Hz),8.14(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.98-4.80(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.53(d,2H,J=6.0Hz),3.86-3.58(m,3H),3.56-3.47(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.72(dd,1H,J=10.6,6.6Hz),1.19(d,3H,J=6.8Hz),1.17(d,3H,J=6.8Hz),1.03(t,1H,J=7.1Hz).
實施例12
(1R,2R)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2’-異丙基-2-(甲氧基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從實施例11步驟12獲得之化合物11-12(130mg)經由與實施例10步驟1相同之方法，獲得化合物12-1(118mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.51(t,1H,J=6.3Hz),8.34(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.40-7.24(m,4H),6.85-6.77(m,2H),5.34(d,1H,J=9.8Hz),5.27(d,1H,J=9.8Hz),4.92-4.84(m,1H),4.63(d,2H,J=5.8Hz),3.78(dd,1H,J=10.7,3.7Hz),3.58-3.45(m,2H),3.38(d,1H,J=14.0Hz),3.35(s,3H),2.21-2.11(m,1H),1.58-1.44(m,1H),1.18-1.11(m,7H).
步驟2
從上述步驟獲得之化合物12-1(118mg)經由與實施例10步驟2相同之方法，獲得標題化合物(53mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.96-12.71(m,1H),10.36(t,1H,J=6.2Hz),8.10(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.09-7.02(m,1H),4.78-4.68(m,1H),4.52(d,2H,J=6.0Hz),3.80(d,1H,J=14.1Hz),3.67(d,1H,J=14.1Hz),3.61-3.53(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.23(s,3H),1.94-1.84(m,2H),1.17(dd,6H,J=6.6,1.5Hz),1.11-1.05(m,1H).
實施例13
(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2-(羥基甲基)-2’-異丙基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在以與實施例9步驟5相同之操作獲得之化合物9-5(1.5g)之DMF(10mL)溶液中，於冰冷下加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.1g)、三乙胺(1.6mL)、HOBt．H2O(1.1g)、EDC(1.55g)，於室溫攪拌3小時。在反應液中，於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液，有機層以飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，獲得化合物13-1(1.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.22(m,5H),4.51(dd,2H,J=14.1,11.7Hz),4.20-4.05(m,2H),3.72-3.61(m,1H),3.66(s,3H),3.53(dd,1H,J=10.5,8.1Hz),3.24(s,3H),2.38-2.20(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.21(t,3H,J=7.3Hz).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物13-1(1.38g)之甲醇(14mL)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(4.6mL)，攪拌2小時。追加2N氫氧化鈉水溶液(4.6mL)，另攪拌整晚。加入2N鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮，獲得殘渣13-2(1g)。獲得之殘渣13-2以原狀於下一個步驟使用。
步驟3
在以上述步驟獲得之殘渣13-2(1g)之甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(1.43mL)、DPPA(1.84mL)，於90℃攪拌40分鐘。追加第三丁醇(15mL)，於100℃攪拌整晚。將反應液濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液，有機層以飽和食鹽水洗淨。 乾燥、濃縮，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1至1：1)精製，獲得化合物13-3(350mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.24(m,5H),5.52-5.30(m,1H),4.64-4.52(m,1H),4.52-4.41(m,1H),3.85(dd,1H,J=10.9,5.2Hz),3.65(s,3H),3.38(t,1H,J=10.1Hz),3.17(s,3H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.43(s,9H),1.02-0.85(m,1H).
步驟4
在氫化鋁鋰(73mg)之THF(2mL)懸濁液中，於冰冷下滴下上述步驟獲得之化合物13-3(350mg)之THF(3mL)溶液，於同溫度攪拌15分鐘。在反應液中依序加入水(73μL)、4N氫氧化鈉水溶液(73μL)、水(219μL)，攪拌45分鐘。加入無水硫酸鈉、乙酸乙酯，以矽藻土濾出不溶物。將濾液濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1至4：1)精製，獲得化合物13-4(170mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(s,1H),7.39-7.26(m,5H),5.43-5.10(m,1H),4.59-4.44(m,2H),3.83(dd,1H,J=10.9,5.6Hz),3.38(t,1H,J=9.7Hz),2.04-1.92(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.45(s,9H),1.31-1.21(m,1H).
步驟5
在上述步驟獲得之化合物13-4(85mg)之氯仿(1mL)溶液中，於冰冷下依序加入異丙胺(31μL)、乙酸(20μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(71mg)，於室溫攪拌2小時20分鐘。於冰冷下追加異丙胺(31μL)、乙酸(20μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(71mg)，另於室溫攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分液，有機層以飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮後以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=15：1至10：1)精製，獲得化合物13-5(93mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.25(m,5H),5.43-5.24(m,1H),4.56(d,1H,J=12.1Hz),4.49(d,1H,J=12.1Hz),3.67(dd,1H,J=10.5,6.0Hz),3.43-3.30(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.75-2.27(m,1H),1.43(s,9H),1.36-0.99(m,2H),1.08(d,6H,J=6.0Hz),0.84-0.70(m,1H).
步驟6
在上述步驟獲得之化合物13-5(93mg)中加入TFA(1mL)，於室溫攪拌1小時40分鐘。濃縮後以甲醇共沸3次，獲得化合物13-6之粗生成物。獲得之化合物13-6之粗生成物以原狀於 下一個步驟使用。
步驟7
將上述步驟獲得之化合物13-6之粗生成物溶解於乙酸-乙醇(1mL-1mL)之混合溶液，加入鈀-鉑/碳(ASCA2、N.E.Chemcat公司製造，100mg)，在氫氣大氣下，於室溫攪拌整晚。濾出不溶物，將濾液濃縮後以甲醇共沸3次。加入4N HCl/二烷，濃縮，獲得化合物13-7(70mg)之粗生成物。獲得之化合物13-7之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.39-9.04(m,1H),8.92-8.72(m,2H),3.75(dd,1H,J=12.1,4.8Hz),3.64-3.56(m,1H),3.38-3.22(m,3H),1.64-1.54(m,1H),1.33-1.21(m,7H),1.03(t,1H,J=6.9Hz).
步驟8
在上述步驟獲得之化合物13-7之粗生成物(70mg)之THF(1mL)溶液中依序加入氯仿(1mL)、乙醇(500μL)、三乙胺(211μL)、實施例9補助步驟9-1獲得之化合物P9(111mg)，於室溫攪拌25分鐘，濃縮。加入甲苯(2.5mL)、乙醇(250μL)、DBU(250μL)，於80℃攪拌2小時。另，加入甲苯(5mL)、乙酸(1.5mL)，於110℃攪拌整晚。在反應液中加入乙酸乙酯、5%硫酸氫鉀水溶液，分液，有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，乾燥、濃縮，獲得殘渣13-8。
將殘渣13-8溶解於甲醇(3mL)，加入碳酸鉀(160mg)，於室溫攪拌20分鐘後追加乙酸乙酯、飽和食鹽水，分液。將有機層乾燥後濃縮，以矽膠薄層層析(乙酸乙酯：甲醇=15：1)精製，獲得化合物13-8(66mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(t,1H,J=85.8Hz),8.29(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.41-7.24(m,4H),6.86-6.76(m,2H),5.35(d,1H,J=10.1Hz),5.22(d,1H,J=10.1Hz),4.89-4.76(m,1H),4.61(d,2H,J=6.0Hz),3.77(d,1H,J=13.7Hz),3.69(dd,1H,J=12.1,4.8Hz),3.09(dd,1H,J=12.1,8.5Hz),2.60(d,1H,J=13.7Hz),1.94-1.87(m,1H),1.49-1.38(m,1H),1.37-1.29(m,1H),1.15(d,3H,J=6.9Hz),1.08(d,3H,J=6.9Hz).
步驟9
從上述步驟獲得之化合物13-8(33mg)經由與實施例9步驟13相同之方法，獲得標題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.61(s,1H),10.43-10.36(m,1H),8.15(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.57-4.49(m,2H),4.04(d,1H,J=13.6Hz),3.55-3.48(m,1H),3.18(d,1H,J=13.6Hz),2.69-2.51(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.44-1.37(m,2H),1.18(d,3H,J=6.7Hz),1.12(d,3H,J=6.7Hz).
實施例14
(1R,2S)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2’-異丙基-2-(甲氧基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
步驟1
從實施例13步驟8獲得之化合物13-8(34mg)經由與實施例10步驟1相同之方法，獲得化合物14-1。獲得之化合物14-1以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56-10.49(m,1H),8.35(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.41-7.25(m,4H),6.87-6.77(m,2H),5.36(d,1H,J=9.9Hz),5.24(d,1H,J=9.9Hz),4.94-4.85(m,1H),4.69-4.58(m,2H),3.84(d,1H,J=13.6Hz),3.51-3.42(m,1H),3.08(s,3H),2.78(dd,1H,J=10.9,8.6Hz),2.63(d,1H,J=13.6Hz),1.94-1.88(m,1H),1.55-1.36(m,2H),1.18(d,3H,J=6.7Hz),1.10(d,3H,J=6.9Hz).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物14-1中加入TFA(1mL)，攪拌1小時。濃縮後溶解於乙酸乙酯(300μL)中，加入4N HCl/乙酸乙酯(100μL)、己烷(1mL)，濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取2次，乾燥。濃縮後以乙酸乙酯：己烷結晶化，獲得標題化合物(17mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.58(s,1H),10.40-10.30(m,1H),8.18(s,1H),7.47-7.35(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.12-6.99(m,1H),4.80-4.67(m,1H),4.53(d,2H,J=5.6Hz),4.05(d,1H,J=13.7Hz),3.45(d,1H,J=11.3Hz),3.21(d,1H,J=13.7Hz),2.92(s,3H),2.61-2.42(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.58-1.44(m,2H),1.16(d,3H,J=6.4Hz),1.12(d,3H,J=6.9Hz).
實施例15
(1S,2R)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2-(羥基甲基)-2’-異丙基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
在氫化鈉(60%分散，1.2g)之DME(50mL)懸濁液中，於水冷下滴下丙二酸二-第三丁酯(3.1mL)之DME(10mL)溶液，於室溫攪拌10分鐘後加入以與實施例11步驟3相同之操作獲得之化合物11-3(3.4g)之DME(30mL)溶液，於外溫85℃攪拌整晚(反應1)。反應1，係於上述整晚攪拌中，在反應液中追加DME(30mL)，繼續攪拌。與上述相同，以另外方法，在氫化鈉(60%分散，2.86g)之DME(120mL)懸濁液中，於水冷下滴下丙二酸二-第三丁酯(7.7mL)之DME(45mL)溶液，於室溫攪拌10分鐘後加入以與實施例11步驟3相同之操作獲得之化合物11-3(8.37g)之DME(40mL)溶液，於外溫85℃攪拌整晚(反應2)。將反應1之反應液與反應2之反應液合併(反應液3)。在反應液3中加入水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後乾燥。濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1至10：1)精製，獲得化合物15-1(17.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(m,5H),4.53(d,1H,J=11.9Hz),4.48(d,1H,J=11.9Hz),3.54(dd,1H,J=10.6,6.8Hz),3.41(dd,1H,J=10.6,7.1Hz),2.19-2.10(m,1H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),1.37(dd,1H,J=7.3,4.6Hz),1.27(dd,1H,J=9.0,4.6Hz).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物15-1(3.3g)之THF(50mL)溶液中，於冰冷下加入第三丁醇鉀(2.04g)及水(164μL)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入水，以二異丙醚洗淨2次後在水層中加入5%硫酸氫鉀水溶液，使呈酸性，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨後乾燥、濃縮，獲得化合物15-2之粗生成物(2.24g)。獲得之化合物15-2之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟3
從上述步驟獲得之化合物15-2之粗生成物(2.24g)經由與實施例13步驟1相同之方法，獲得化合物15-3(1.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(m,5H),4.54.(d,1H,J=11.8Hz),4.50(d,1H,J=11.8Hz),3.70-3.54(m,2H),3.67(s,3H),3.24(s,3H),2.30-2.14(m,1H),1.53-1.47(m,1H),1.45-1.22(m,1H),1.40(s,9H).
步驟4
在上述步驟獲得之化合物15-3(2.29g)中加入TFA(40mL)，攪拌30分鐘。濃縮後以甲苯共沸6次，獲得化合物15-4之粗生成物(1.71g)。獲得之化合物15-4之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.12(m,5H),4.54(d,1H,J=11.8Hz),4.49(d,1H,J=11.8Hz),3.75(dd,1H,J=10.9,6.2Hz),3.68(s,3H),3.57(dd,1H,J=10.6,8.3Hz),3.26(s,3H),2.37-2.27(m,1H),1.59(dd,1H,J=7.6,4.9Hz),1.45(dd,1H,J=9.2,4.9Hz).
步驟5
從上述步驟獲得之化合物15-4之粗生成物(1.71g)經由與實施例13步驟3相同之方法，獲得化合物15-5(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.24(m,5H),5.52-5.30(m,1H),4.64-4.52(m,1H),4.52-4.41(m,1H),3.85(dd,1H,J=10.9,5.2Hz),3.65(s,3H),3.38(t,1H,J=10.1Hz),3.17(s,3H),1.96-1.86(m,1H), 1.81-1.70(m,1H),1.43(s,9H),1.02-0.85(m,1H).
步驟6
從上述步驟獲得之化合物15-5(1.5g)經由與實施例13步驟4相同之方法，獲得化合物15-6之粗生成物(1.05g)。獲得之化合物15-6之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(s,1H),7.39-7.26(m,5H),5.43-5.10(m,1H),4.59-4.44(m,2H),3.83(dd,1H,J=10.9,5.6Hz),3.38(t,1H,J=9.7Hz),2.04-1.92(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.45(s,9H),1.31-1.21(m,1H).
步驟7
從上述步驟獲得之化合物15-6之粗生成物(510mg)經由與實施例13步驟5相同之方法，獲得化合物15-7(361mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.25(m,5H),5.43-5.24(m,1H),4.56(d,1H,J=12.1Hz),4.49(d,1H,J=12.1Hz),3.67(dd,1H,J=10.5, 6.0Hz),3.43-3.30(m,1H),2.98-2.81(m,2H),2.75-2.27(m,1H),1.43(s,9H),1.36-0.99(m,2H),1.08(d,6H,J=6.0Hz),0.84-0.70(m,1H).
步驟8
從上述步驟獲得之化合物15-7(52mg)經由與實施例13步驟6相同之方法，獲得化合物15-8之粗生成物。獲得之化合物15-8之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟9
從上述步驟獲得之化合物15-8之粗生成物經由與實施例13步驟7相同之方法，獲得化合物15-9之粗生成物(62mg)。獲得之化合物15-9粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.39-9.04(m,1H),8.92-8.72(m,2H),3.75(dd,1H,J=12.1,4.8Hz),3.64-3.56(m,1H),3.38-3.22(m,3H),1.64-1.54(m,1H),1.33-1.21(m,7H),1.03(t,1H,J=6.9Hz).
步驟10
從上述步驟獲得之化合物15-9之粗生成物(62mg)及實施例9補助步驟9-1獲得之化合物P9(66mg)經由與實施例13步驟8相同之方法，獲得化合物15-10(42mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(t,1H,J=85.8Hz),8.29(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.41-7.24(m,4H),6.86-6.76(m,2H),5.35(d,1H,J=10.1Hz),5.22(d,1H,J=10.1Hz),4.89-4.76(m,1H),4.61(d,2H,J=6.0Hz),3.77(d,1H,J=13.7Hz),3.69(dd,1H,J=12.1,4.8Hz),3.09(dd,1H,J=12.1,8.5Hz),2.60(d,1H,J=13.7Hz),1.94-1.87(m,1H),1.49-1.38(m,1H),1.37-1.29(m,1H),1.15(d,3H,J=6.9Hz),1.08(d,3H,J=6.9Hz).
步驟11
從上述步驟獲得之化合物15-10(10mg)經由與實施例9步驟13相同之方法，獲得標題化合物(6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.61(s,1H),10.43-10.36(m,1H),8.15(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.57-4.49(m,2H),4.04(d,1H,J=13.6Hz),3.55-3.48(m,1H),3.18(d,1H,J=13.6Hz),2.69-2.51(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.44-1.37(m,2H),1.18(d,3H,J=6.7Hz),1.12(d,3H,J=6.7Hz).
實施例16
(1S,2R)-N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2’-異丙基-2-(甲氧基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
步驟1
從實施例15步驟10獲得之化合物15-10(30mg)經由與實施例10步驟1相同之方法，獲得化合物16-1(22mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56-10.49(m,1H),8.35(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.41-7.25(m,4H),6.87-6.77(m,2H),5.36(d,1H,J=9.9Hz),5.24(d,1H,J=9.9Hz),4.94-4.85(m,1H),4.69-4.58(m,2H),3.84(d,1H,J=13.6Hz),3.51-3.42(m,1H),3.08(s,3H),2.78(dd,1H,J=10.9,8.6Hz),2.63(d,1H,J=13.6Hz),1.94-1.88(m,1H),1.55-1.36(m,2H),1.18(d,3H,J=6.7Hz),1.10(d,3H,J=6.9Hz).
步驟2
從上述步驟獲得之化合物16-1(22mg)經由與實施例14步驟2相同之方法，獲得標題化合物(9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.58(s,1H),10.36(t,1H,J=5.8Hz),8.18(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.10-7.03(m,1H),4.78-4.69(m,1H),4.53(d,2H,J=5.8Hz),4.05(d,1H,J=13.6Hz),3.45(dd,1H,J=11.1,3.7Hz),3.21(d,1H,J=13.6Hz),2.92(s,3H),2.61-2.42(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.55-1.45(m,2H),1.16(d,3H,J=6.7Hz),1.12(d,3H,J=6.9Hz).
實施例17
(1S,2S)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2’-乙基-9’-羥基-2-(甲氧基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丙烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
步驟1
在以與實施例9步驟7相同操作獲得之化合物9-7(800mg)之THF(20mL)溶液中加入三苯基膦(2.8g)、酞醯亞胺(2g)及DIAD(2.1mL)，於室溫攪拌整晚。濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1至2：1)精製，獲得化合物17-1。獲得之化合物17-1以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.89-7.79(m,2H),7.78-7.65(m,2H),7.37-7.25(m, 5H),4.56(d,1H,J=11.7Hz),4.52(d,1H,J=11.7Hz),4.25(d,1H,J=14.6Hz),3.85-3.71(m,1H),3.67-3.48(m,2H),1.60-1.05(m,12H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物17-1中加入TFA(15mL)，於室溫攪拌1小時。濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次，以飽和食鹽水洗淨。乾燥後濃縮，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯至氯仿：甲醇=10：1)精製，獲得化合物17-2(659mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88-7.82(m,2H),7.75-7.69(m,2H),7.35-7.24(m,5H),4.55(d,1H,J=12.1Hz),4.51(d,1H,J=12.1Hz),4.14-4.07(m,1H),3.83(dd,1H,J=10.7,6.0Hz),3.65(d,1H,J=14.4Hz),3.39(dd,1H,J=10.7,9.8Hz),1.48-1.39(m,1H),0.86-0.80(m,1H),0.72(dd,1H,J=6.0,5.1Hz).
步驟3
在上述步驟獲得之化合物17-2(305mg)之氯仿(10mL) 溶液中，於冰冷下加入乙醛(51μL)、乙酸(52μL)，於室溫攪拌1小時。再次冰冷，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(250mg)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨，乾燥。濃縮後以矽膠管柱層析(氯仿：乙酸乙酯=10：1至乙酸乙酯)精製，獲得化合物17-3(127mg)。
另外，從化合物17-2(396mg)實施與本步驟相同之步驟，獲得化合物17-3(106mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.87-7.81(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.36-7.22(m,5H),4.58(d,1H,J=11.9Hz),4.50(d,1H,J=11.9Hz),4.30(dd,1H,J=14.7,1.4Hz),3.84(dd,1H,J=10.7,6.0Hz),3.49(d,1H,J=14.7Hz),3.40-3.33(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.77-2.65(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.08(t,3H,J=7.2Hz),0.86-0.80(m,1H),0.79-0.73(m,1H).
步驟4
在上述步驟獲得之化合物17-3(233mg)之乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(124μL)，於100℃攪拌1小時。濃縮後加入甲苯(10mL)，濾出不溶物，反覆進行2次濾液濃縮之操作，獲得化合物17-4之粗生成物(136mg)。獲得之化合物17-4之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.25(m,5H),4.55(d,1H,J=11.9Hz), 4.48(d,1H,J=11.9Hz),3.73(dd,1H,J=10.6,5.7Hz),3.14(t,1H,J=10.6Hz),2.95(d,1H,J=13.7Hz),2.79-2.69(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.49(d,1H,J=13.7Hz),1.36-1.22(m,1H),1.07(t,3H,J=7.1Hz),0.83(dd,1H,J=9.5,5.1Hz),0.24(t,1H,J=5.1Hz).
步驟5
在鈀-鉑/碳(ASCA2、N.E.Chemcat公司製造，200mg)之乙酸(4mL)懸濁液中加入上述步驟獲得之化合物17-4之粗生成物(136mg)之乙醇(5mL)溶液，在氫氣大氣下，於室溫攪拌整晚。濾出不溶物，將濾液濃縮後溶解於甲醇(5mL)中，加入4N HCl/乙酸乙酯(5mL)，再次濃縮，獲得化合物17-5之粗生成物(152mg)。獲得之化合物17-5之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟6
從上述步驟獲得之化合物17-5之粗生成物(70mg)及實施例1補助步驟1-1獲得之化合物P1(114mg)經由與實施例13步驟8相同之方法，獲得化合物17-6(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.68-10.60(m,1H),8.29(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.37-7.24(m,5H),7.04(t,1H,J=7.9Hz),5.42(d,1H,J=10.4Hz),5.30(d,1H,J=10.4Hz),4.70(d,2H,J=6.0Hz),4.24(d,1H,J=12.9Hz),4.18-4.09(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.51-3.38(m,1H),3.37-3.23(m,1H),1.94-1.74(m,1H),1.44-1.21(m,2H),1.17(t,3H,J=7.2Hz),1.04(t,1H,J=6.9Hz).
步驟7
從上述步驟獲得之化合物17-6(50mg)經由與實施例10步驟1相同之方法，獲得化合物17-7(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.60(t,1H,J=6.0Hz),8.29(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.36-7.25(m,5H),7.07-6.99(m,1H),5.39(d,1H,J=10.1Hz),5.31(d,1H,J=10.1Hz),4.79-4.64(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.60-3.44(m,2H),3.41-3.28(m,1H),3.21(s,3H),3.16(dd,1H,J= 10.6,7.3Hz),1.60-1.45(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.19-1.13(m,3H),0.99(t,1H,J=7.1Hz).
步驟8
從上述步驟獲得之化合物17-7(40mg)經由與實施例14步驟2相同之方法，獲得標題化合物(6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.97(s,1H),10.49(t,1H,J=6.0Hz),8.41(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(t,1H,J=7.9Hz),4.65-4.58(m,2H),4.49(d,1H,J=13.6Hz),4.41(d,1H,J=13.6Hz),3.63(dd,1H,J=10.9,6.0Hz),3.52-3.40(m,1H),3.39-3.21(m,2H),3.13(s,3H),1.85-1.74(m,1H),1.44(dd,1H,J=10.2,6.7Hz),1.08(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,1H,J=7.2Hz).
實施例18
(1R,2R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2’-乙基-9’-羥基-2-(甲氧基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丙烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
步驟1
在以與實施例11步驟6相同操作獲得之化合物11-6(1.09g)之DMF(20mL)溶液中，於冰冷下加入氫化鈉(60%分散，162mg)。於室溫攪拌30分鐘後加入乙基碘(39μL)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取3次後將有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨2次，乾燥。濃縮後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1至10：1)精製，獲得化合物18-1(399mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(m,5H),4.60-4.40(m,2H),4.21-4.03(m,2H),3.93-3.10(m,4H),2.03-1.85(m,1H),1.80-1.01(m,17H).
步驟2
從上述步驟獲得之化合物18-1(399mg)經由與實施例9步驟7相同之方法，獲得化合物18-2(304mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.24(m,5H),4.59(d,1H,J=12.0Hz), 4.53(d,1H,J=12.0Hz),3.99-3.66(m,3H),3.50-3.20(m,3H),1.75-0.65(m,6H),1.45-1.45(m,9H).
步驟3
從上述步驟獲得之化合物18-2(304mg)經由與實施例17步驟1相同之方法，獲得化合物18-3(243mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88-7.76(m,2H),7.75-7.60(m,2H),7.40-7.25(m,5H),4.65-4.50(m,2H),4.37-2.76(m,6H),1.68-0.90(m,15H).
步驟4
從上述步驟獲得之化合物18-3(243mg)經由與實施例17步驟2相同之方法，獲得化合物18-4之粗生成物(219mg)。獲得之化合物18-4之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.87-7.81(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.36-7.22(m,5H),4.58(d,1H,J=11.9Hz),4.50(d,1H,J=11.9Hz),4.30(dd,1H,J=14.7,1.4Hz),3.84(dd,1H,J=10.7,6.0Hz),3.49(d,1H,J= 14.7Hz),3.40-3.33(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.77-2.65(m,1H),1.47-1.37(m,1H),1.08(t,3H,J=7.2Hz),0.86-0.80(m,1H),0.79-0.73(m,1H).
步驟5
從上述步驟獲得之化合物18-4之粗生成物(219mg)經由與實施例17步驟4相同之方法，獲得化合物18-5之粗生成物(96mg)。獲得之化合物18-5之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.25(m,5H),4.55(d,1H,J=11.9Hz),4.48(d,1H,J=11.9Hz),3.73(dd,1H,J=10.6,5.7Hz),3.14(t,1H,J=10.6Hz),2.95(d,1H,J=13.7Hz),2.79-2.69(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.49(d,1H,J=13.7Hz),1.36-1.22(m,1H),1.07(t,3H,J=7.1Hz),0.83(dd,1H,J=9.5,5.1Hz),0.24(t,1H,J=5.1Hz).
步驟6
從上述步驟獲得之化合物18-5之粗生成物(96mg)經由與實施例17步驟5相同之方法，獲得化合物18-6之粗生成物(97mg)。獲得之化合物18-6之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟7
從上述步驟獲得之化合物18-6之粗生成物(97mg)及實施例1補助步驟1-1獲得之化合物P1(120mg)經由與實施例17步驟6相同之方法，獲得化合物18-7(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.68-10.60(m,1H),8.29(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.37-7.24(m,5H),7.04(t,1H,J=7.9Hz),5.42(d,1H,J=10.4Hz),5.30(d,1H,J=10.4Hz),4.70(d,2H,J=6.0Hz),4.24(d,1H,J=12.9Hz),4.18-4.09(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.51-3.38(m,1H),3.37-3.23(m,1H),1.94-1.74(m,1H),1.44-1.21(m,2H),1.17(t,3H,J=7.2Hz),1.04(t,1H,J=6.9Hz).
步驟8
從上述步驟獲得之化合物18-7(65mg)經由與實施例10步驟1相同之方法，獲得化合物18-8(44mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.60(t,1H,J=6.0Hz),8.29(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.36-7.25(m,5H),7.07-6.99(m,1H),5.39(d,1H,J=10.1Hz),5.31(d,1H,J=10.1Hz),4.79-4.64(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.60-3.44(m,2H),3.41-3.28(m,1H),3.21(s,3H),3.16(dd,1H,J=10.6,7.3Hz),1.60-1.45(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.19-1.13(m,3H),0.99(t,1H,J=7.1Hz).
步驟9
從上述步驟獲得之化合物18-8(44mg)經由與實施例14步驟2相同之方法，獲得標題化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.97(s,1H),10.49(t,1H,J=6.0Hz),8.41(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.20(t,1H,J=7.9Hz),4.65-4.58(m,2H),4.49(d,1H,J=13.6Hz),4.41(d,1H,J=13.6Hz),3.63(dd,1H,J=10.9,6.0Hz),3.52-3.40(m,1H),3.39-3.21(m,2H),3.13(s,3H),1.85-1.74(m,1H),1.44(dd,1H,J=10.2,6.7Hz),1.08(t,3H,J=7.2Hz),0.98(t,1H,J=7.2Hz).
實施例19
(1S,2S)-N7’-(2,4-二氟苯甲基)-2’-乙基-9’-羥基-N2,N2-二甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-2,7’-二甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
使用以與實施例9步驟8相同之操作獲得之化合物9-8(812mg)及乙胺，經由與實施例9步驟9相同之方法，獲得化合物19-1(808mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.26(m,5H),5.87-5.54(m,1H),4.60(d,1H,J=11.6Hz),4.48(d,1H,J=11.6Hz),3.82-3.64(m,1H),3.29(t,1H,J=10.2Hz),3.20-3.01(m,1H),2.77-2.53(m,3H),1.54-1.43(m,1H),1.42(s,9H),1.22-1.07(m,1H),1.04(t,3H,J=7.2Hz),0.74-0.65(m,1H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物19-1(808mg)中加入TFA (20mL)，攪拌1小時。濃縮後獲得化合物19-2之粗生成物。獲得之化合物19-2之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.81-8.18(m,3H),7.40-7.27(m,5H),4.53(d,1H,J=11.7Hz),4.47(d,1H,J=11.7Hz),3.78(dd,1H,J=11.0,5.7Hz),3.49(d,1H,J=14.6Hz),3.32(dd,1H,J=11.0,9.3Hz),3.18-3.09(m,1H),3.08-2.94(m,2H),1.80-1.70(m,1H),1.27(dd,1H,J=9.9,6.6Hz),1.17(t,3H,J=7.1Hz),1.11(t,1H,J=6.8Hz).
步驟3
從上述步驟獲得之化合物19-2之粗生成物經由與實施例13步驟7相同之方法，獲得化合物19-3之粗生成物(447mg)。獲得之化合物19-3之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟4
從上述步驟獲得之化合物19-3之粗生成物(290mg)及實施例9補助步驟9-1獲得之化合物P9(503mg)經由與實施例9步驟12相同之方法，獲得化合物19-4(356mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.51(t,1H,J=5.7Hz),8.32(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.40-7.25(m,4H),6.86-6.76(m,2H),5.34-5.24(m,2H),4.62(d,2H,J=6.2Hz),4.08-4.00(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.76-3.55(m,3H),3.37-3.26(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.72(dd,1H,J=10.4,7.5Hz),1.27-1.15(m,4H).
步驟5
在上述步驟獲得之化合物19-4(156mg)之氯仿(10mL)溶液中，於冰冷下加入戴斯-馬丁試藥(180mg)，於室溫攪拌1小時。加入亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌1小時。分液後將有機層以飽和食鹽水洗淨，乾燥。濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，獲得化合物19-5(156mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.38(t,1H,J=6.0Hz),9.97(s,1H),8.28(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.42-7.27(m,4H),6.86-6.78(m,2H),5.40(d,1H,J=10.2Hz),5.23(d,1H,J=10.2Hz),4.63(d,2H,J=6.0Hz),3.85(d,1H,J=14.1Hz),3.80-3.69(m,1H),3.50(d,1H,J=14.1Hz),3.16-3.05(m,1H),2.57(t,1H,J=8.6Hz),2.43(t,1H,J=8.6Hz),2.07(t,1H,J=7.6Hz),1.11(t,3H,J=7.2Hz).
步驟6
在上述步驟獲得之化合物19-5(156mg)之丙酮(6mL)溶液中依序加入水(2mL)、磷酸二氫鈉(35mg)、2-甲基丙烯(135μL)及亞氯酸鈉(111mg)，於室溫攪拌1小時。加入亞硫酸鈉水溶液，攪拌30分鐘後以5%硫酸氫鉀水溶液使呈酸性，濾取析出之固 體，乾燥，獲得化合物19-6(117mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.02(br s,1H),10.37(t,1H,J=5.8Hz),8.22(s,1H),7.56-7.52(m,2H),7.46-7.29(m,4H),7.27-7.19(m,1H),7.10-7.03(m,1H),5.16(d,1H,J=10.4Hz),5.06(d,1H,J=10.4Hz),4.57-4.52(m,2H),4.10(d,1H,J=14.1Hz),3.61-3.52(m,2H),3.24-3.15(m,1H),2.56-2.30(m,2H),1.73-1.67(m,1H),1.07(t,3H,J=7.2Hz).
步驟7
在上述步驟獲得之化合物19-6(50mg)之乙腈(4mL)溶液中依序加入二甲胺鹽酸鹽(30mg)、二異丙基乙胺(162μL)及HATU(503mg)，於室溫攪拌1小時。濃縮後以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，乾燥。濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=50：1至10：1)精製，獲得化合物19-7(46mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.42(t,1H,J=6.0Hz),8.31(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.41-7.26(m,4H),6.87-6.77(m,2H),5.40(d,1H,J=10.4 Hz),5.28(d,1H,J=10.4Hz),4.69-4.57(m,2H),3.82(d,1H,J=13.9Hz),3.70-3.59(m,1H),3.51(d,1H,J=13.9Hz),3.25-3.15(m,1H),3.03(s,3H),2.99(s,3H),2.29-2.18(m,2H),2.07-2.02(m,1H),1.09(t,3H,J=7.4Hz).
步驟8
從上述步驟獲得之化合物19-7(46mg)經由實施例10步驟2相同之方法，獲得標題化合物(25mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.59(s,1H),10.33(t,1H,J=5.8Hz),8.13(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.08-7.01(m,1H),4.56(dd,1H,J=14.8,6.2Hz),4.47(dd,1H,J=14.8,5.5Hz),4.13(d,1H,J=13.6Hz),3.54-3.43(m,1H),3.36-3.18(m,2H),2.93(s,3H),2.83(s,3H),2.73-2.64(m,1H),2.43-2.35(m,1H),1.71(t,1H,J=7.9Hz),0.98(t,3H,J=7.2Hz).
實施例20
N-(2,4-二氟苯甲基)-9’-羥基-2’-異丙基-3-(N-甲基乙醯胺)- 1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從實施例1步驟3獲得之化合物1-3(399mg)進行與實施例1步驟4相同之操作，獲得殘渣20-1。
在殘渣20-1之氯仿(4mL)溶液中依序加入異丙胺(228μL)、乙酸(228μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(860mg)，於室溫攪拌7分鐘。追加異丙胺(110μL)，於室溫攪拌3小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次。有機層以硫酸鎂乾燥後濃縮，加入甲苯，再次濃縮後減壓乾燥，獲得化合物20-1之粗生成物。獲得之化合物20-1之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟2
在上述步驟獲得之化合物20-1之粗生成物中加入48%氫溴酸水溶液(15mL)，於室溫攪拌10分鐘後於80℃攪拌17.5 小時。在反應液中加入乙醇並進行濃縮，另，依序進行加入乙醇並濃縮之操作，加入甲苯並濃縮之操作，加入乙醇並進行濃縮之操作。減壓乾燥，獲得化合物20-2之粗生成物。獲得之化合物20-2之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟3
在上述步驟獲得之化合物20-2之粗生成物之THF-乙醇(8mL-4mL)混合溶液中加入三乙胺(4mL)、補助步驟9-1獲得之化合物P9(525mg)。於室溫攪拌30分鐘後濃縮，減壓乾燥，加入甲苯(30mL)、DBU(3mL)，於80℃攪拌30分鐘。在反應液中加入乙酸(6mL)及乙醇(5mL)，於100℃攪拌50分鐘後於室溫靜置整晚。在反應液中加入甲苯及10%硫酸氫鉀水溶液，以甲苯萃取，獲得有機層20-3-1及水層20-3-1。水層20-3-1以氯仿萃取2次，獲得有機層20-3-2。
合併有機層20-3-1及有機層20-3-2，以飽和食鹽水洗淨，獲得有機層20-3-3及水層20-3-2。有機層20-3-3以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次，獲得有機層20-3-4及水層20-3-3。水層20-3-3以氯仿萃取2次，獲得有機層20-3-5。合併有機層20-3-4及有機層20-3-5，以硫酸鎂乾燥後濃縮，以矽膠管柱層析(氯仿：丙酮=4：1至2：3)精製，獲得化合物20-3(457mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.58-10.52(m,1.0H),8.80(s,0.5H),8.66(s,0.5H),7.63-7.60(m,2.0H),7.41-7.27(m,4.0H),6.85-6.79(m,2.0H),5.30(s,2.0H),4.97-4.90(m,1.0H),4.77-4.69(m,0.5H),4.66-4.64(m,2.0H),4.34-4.25(m,0.5H),3.66(s,1.0H),3.28(s,1.0H),2.96-2.85(m,1.0H),2.75-2.69(m,1.5H),2.65-2.59(m,1.0H),2.34-2.28(m,1.0H),2.24-2.22(m,0.5H),1.22(d,3.0H,J=6.9Hz),1.19(d,3.0H,J=6.9Hz).
步驟4
在上述步驟獲得之化合物20-3(60mg)之氯仿(1.8mL)溶液中加入戴斯-馬丁試藥(96mg)，於室溫攪拌40分鐘。追加氯仿(1mL)及戴斯-馬丁試藥(47mg)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及亞硫酸鈉，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，減壓乾燥，獲得殘渣20-4-1。
在上述步驟獲得之化合物20-3(180mg)之氯仿(5mL)溶液中加入戴斯-馬丁試藥(444mg)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及亞硫酸鈉，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮，獲得殘渣20-4-2。
合併殘渣20-4-1(從全量扣除19mg)及殘渣20-4-2，溶解於氯 仿，濃縮。加入己烷濃縮後減壓乾燥，獲得化合物20-4(235mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.43(t,1H,J=6.0Hz),8.74(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.40-7.29(m,4H),6.86-6.78(m,2H),5.32(s,2H),4.97(sep,1H,J=6.7Hz),4.64(d,2H,J=6.0Hz),3.81-3.75(m,2H),3.54(s,2H),3.32-3.27(m,2H),1.21(d,6H,J=6.7Hz).
步驟5
從上述步驟獲得之化合物20-4(103mg)進行與實施例1步驟5相同之操作，獲得化合物20-5之粗生成物(97mg)。獲得之化合物20-5之粗生成物以原狀於下一個步驟使用。
步驟6
在上述步驟獲得之化合物20-5之粗生成物(43mg)之重氯仿(600μL)溶液中加入4-二甲胺基吡啶(14.3mg)、三乙胺(60μL)、乙酸酐(25μL)，於室溫攪拌1.5小時。在反應液中加入10%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥後濃縮。以矽膠薄層層析(乙酸乙酯：甲醇=12：1)精製，獲得化合物20-6(36mg)。
步驟7
在上述步驟獲得之化合物20-6(36mg)中加入TFA(1mL)，於室溫靜置20分鐘。將反應液濃縮，加入乙酸乙酯進行濃縮操作，獲得殘渣20-7。
在殘渣20-7中依序加入乙酸乙酯(400μL)、4N HCl/乙酸乙酯(100μL)、乙酸乙酯(4.5mL)，於室溫攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯(5mL)，於室溫再攪拌10分鐘。濾取析出之固體，減壓乾燥，獲得標題化合物(4.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.43-10.39(br m,1H),8.56-8.53(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.09-7.04(m,1H),4.81-4.63(m,1H),4.55(d,2H,J=5.3Hz),3.83-3.76(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.87-2.79(m,3H),2.67-2.60(m,1H),2.50-2.45(m,2H),2.08-1.99(m,3H),1.25-1.19(m,6H).
實施例21
(1R,2R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-2’-異丙基-2-(甲磺醯基甲基)-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丙烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 鹽酸鹽之製造
步驟1
從以與實施例11步驟11相同操作獲得之化合物11-11之粗生成物(122mg)及實施例1補助步驟1-1獲得之化合物P1(206mg)經由與實施例9步驟12相同之方法，獲得化合物21-1(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.66(t,1H,J=6.0Hz),8.38(s,1H),7.67-7.54(m,2H),7.45-7.20(m,5H),7.05-6.99(m,1H),5.33(d,1H,J=10.1Hz),5.25(d,1H,J=10.1Hz),4.92-4.80(m,1H),4.67(d,2H,J=6.0Hz),4.10-4.03(m,1H),3.68(d,1H,J=14.1Hz),3.67-3.60(m,1H),3.34(d,1H,J=14.1Hz),2.37-2.25(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.19-1.13(m,6H),1.10-1.03(m,1H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物21-1(71mg)之氯仿(3mL)溶液中加入亞硫醯氯(19μL)，於室溫攪拌整晚。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分液後以氯仿萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，乾燥。濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，獲得化合物21-2(69mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.49(t,1H,J=6.0Hz),8.34(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.42(s,2H),7.39-7.26(m,3H),7.06-7.00(m,1H),5.35(d,1H,J=9.9Hz),5.28(d,1H,J=9.9Hz),4.96-4.87(m,1H),4.69(d,2H,J=6.0Hz),3.83(dd,1H,J=12.0,6.2Hz),3.60-3.50(m,2H),3.31(d,1H,J=14.1Hz),2.45-2.35(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.19(t,6H,J=6.7Hz),1.10(t,1H,J=7.2Hz).
步驟3
在上述步驟獲得之化合物21-2(69mg)之DMF(3mL)溶液中加入甲亞磺酸鈉(44mg)，於80℃攪拌3小時。加入水，以乙酸乙酯萃取3次後將有機層以飽和食鹽水洗淨4次。乾燥、濃縮後以矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=20：1)、接著以矽膠薄層層析(乙酸乙酯：丙酮=4：1)精製，獲得化合物21-3(18mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.49-10.42(m,1H),8.34(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.39-7.13(m,5H),7.07-6.99(m,1H),5.31(s,2H),4.95-4.87(m,1H),4.69(d,2H,J=6.0Hz),3.52-3.30(m,3H),3.08-2.99(m,1H),3.03(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.32-1.24(m,1H),1.21-1.16(m,6H).
步驟4
從上述步驟獲得之化合物21-3(18mg)經由與實施例10步驟2相同之方法，獲得標題化合物(13mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.90-12.80(m,1H),10.41(t,1H,J=6.0Hz),8.13(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.16(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.64-4.55(m,2H),3.85(d,1H,J=14.3Hz),3.73-3.55(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.01(s,3H),2.15-2.08(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.27-1.15(m,1H),1.18(dd,6H,J=9.2,6.9Hz).
實施例22
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-9’-羥基-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-順式-3-羧酸 鹽酸鹽之製造
步驟1
在以實施例3步驟14操作獲得之化合物3-14(135mg)之乙腈(2mL)懸濁液中，於水冷下，依序加入水(45μL)、N-甲基嗎啉(293mg)及過釕酸四丙基銨(8.8mg)，攪拌2.5小時。依序加入水(1mL)、5%硫酸氫鉀水溶液(4.5mL)，以氯仿萃取2次，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨。乾燥、濃縮後以矽膠薄層層析(氯仿：甲醇：乙酸=100：10：5)精製，獲得化合物22-1(103mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.73-12.40(m,1H),10.49(t,1H,J=6.0Hz),8.64(s,1H),7.57-7.46(m,3H),7.40-7.28(m,4H),7.25-7.15(m,1H),5.11(s,2H),4.63(d,2H,J=6.0Hz),3.83(s,2H),3.23-3.11(m,1H),3.12(s,3H),2.79-2.68(m,2H),2.52-2.48(m,2H).
步驟2
在上述步驟獲得之化合物22-1(50mg)中加入2N鹽酸(100μL)、三氟乙酸(1mL)，攪拌20分鐘。濃縮後加入甲苯並濃縮。在殘渣中加入二烷(5mL)、4N HCl/二烷(2mL)，於室溫攪拌1 小時。加入己烷(3.5mL)，另，於室溫攪拌1小時後濾取固體。以己烷-二烷(1：1)洗淨，乾燥，獲得標題化合物(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.90-12.77(m,1H),10.43(t,1H,J=6.0Hz),8.52(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.92(s,2H),3.23-3.12(m,1H),3.14(s,3H),2.75-2.65(m,2H),2.56-2.45(m,2H).
實施例23
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-甲氧基-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
在以實施例1步驟10操作獲得之化合物1-10(100mg)中依序加入4N HCl/乙酸乙酯(0.5mL)及三氟乙酸(1.5mL)後於室溫靜置45分鐘。濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次。合併有機層，以硫酸鎂乾燥後濃縮。加入乙酸乙酯，濃縮後從乙酸乙酯-己烷結晶化，獲得標題化合物(62mg)。
其他之結晶化條件，係將標題化合物(450mg)溶解於乙腈(10mL)，於室溫靜置而獲得單結晶。化合物23之立體配置經由獲得之單結晶之X線構造解析決定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(s,1H),10.43(t,1H,J=6.0Hz),8.48 (s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),4.01-3.93(m,1H),3.78(s,2H),3.20(s,3H),3.12(s,3H),2.73-2.63(m,2H),2.44-2.34(m,2H).
元素分析：理論值(%)：C：56.07,H：4.71,N：9.34、實測值(%)：C：56.05,H：4.68,N：9.37.
實施例24
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-甲氧基-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇 一鈉之製造
在以實施例23操作獲得之化合物23(0.31g)之甲醇(15mL)懸濁液中滴下1N氫氧化鈉水溶液(0.68mL)。於70℃攪拌3小時後放冷，於室溫攪拌6小時。濾取固體，以甲醇洗淨後於60℃乾燥，獲得標題化合物(0.22g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.81(t,1H,J=6.0Hz),8.02(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.14(m,1H),4.59(d,2H,J=6.0Hz),4.02-3.93(m,1H),3.54(s,2H),3.20(s,3H),3.02(s,3H),2.66-2.54(m,2H),2.28-2.17(m,2H).
實施例25
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-甲氧基-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇 一鉀之製造
在以實施例23操作獲得之化合物23(10g)之甲醇(40mL)懸濁液中滴下1N氫氧化鉀水溶液(22.4mL)。於室溫攪拌67分鐘後濃縮。於60℃乾燥後獲得標題化合物(10.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11-11.04(m,1H),7.92(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.21-7.14(m,1H),4.56(d,2H,J=6.0Hz),4.00-3.91(m,1H),3.46(s,2H),3.20(s,3H),2.98(s,3H),2.63-2.53(m,2H),2.25-2.14(m,2H).
實施例26
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
在以實施例3步驟15操作獲得之化合物3-15(227g)之氯仿(450mL)溶液中，於冰冷下依序加入4N HCl/乙酸乙酯(113mL)及三氟乙酸(225mL)後於室溫攪拌3小時。於冰冷下加入水(500mL)，於室溫攪拌。將有機層與水層分離後，水層以氯仿(400mL)萃取。合併有機層，依序以飽和食鹽水(500mL：2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)與飽和食鹽水(250mL)之混液、飽和食鹽水(300mL)洗淨後以硫酸鎂乾燥。濃縮後在殘渣中加入乙醇(500mL)，濃縮。進行經由乙醇之濃縮操作2次。加入乙醇(1L)，於90℃攪拌1小時後放冷，於室溫攪拌整晚。濾取固體，以乙醇(500mL)洗淨後減壓乾燥，獲得標題化合物(181g)。
作為其他之結晶化條件，將標題化合物(5mg)溶解於乙腈(0.6mL)，於室溫靜置，獲得單結晶。化合物26之立體配置經由獲得之單結晶之X線構造解析決定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.83(s,1H),10.46(t,1H,J=6.0Hz),8.53(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.90(s,2H),3.39(d,2H,J=5.3Hz),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.68-2.47(m,1H),2.40-2.23(m,4H).
元素分析：理論值(%)：C：56.96,H：5.00,N：9.06、實測值(%)：C：57.01,H：4.93,N：9.01.
實施例27
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-反式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
從以實施例4步驟3操作獲得之化合物4-3(13.4g)經由與實施例26相同之方法，獲得標題化合物(10.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.94-12.94(m,1H),10.46(t,1H,J=6.0Hz),8.58(s,1H),7.53-7.46(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.82(s,2H),3.42(d,2H,J=6.0Hz),3.28(s,3H),3.10(s,3H),2.76-2.62(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.27-2.18(m,2H).
實施例28
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇 一鈉之製造
在實施例26獲得之化合物26(180g)中加入乙醇(1980mL)及水(330mL)之混合液，於室溫滴下1N氫氧化鈉水溶液(390 mL)。於70℃攪拌6小時後放冷，於室溫攪拌整晚。於冰冷下攪拌5小時後濾取固體，以乙醇(430mL)與水(160mL)之混合液洗淨。將固體於50℃減壓乾燥後在溫度24.2至26.8℃、濕度58.5至73.9%之環境下靜置3日，獲得標題化合物(170.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.82(t,1H,J=6.0Hz),8.05(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.20-7.14(m,1H),4.59(d,2H,J=6.0Hz),3.65(s,2H),3.38(d,2H,J=5.5Hz),3.27(s,3H),3.05(s,3H),2.61-2.49(m,1H),2.28-2.15(m,4H).
水分(卡爾-費歇(Karl Fischer)法)2.20%
元素分析：以水分量2.20%計算時之理論值(%)：C：53.19,H：4.71,N：8.46、實測值(%)：C：53.40,H：4.68,N：8.31.
實施例29
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇 一鉀之製造
在以實施例26操作獲得之化合物26(8.63g)之乙醇(40mL)懸濁液中，於室溫加入1N氫氧化鉀水溶液(18.5mL)。濃縮，於50℃乾燥，獲得粗生成物29-1(9.27g)。在粗生成物29-1(2.16g) 中加入乙腈(10mL)，於室溫攪拌整晚。濾取固體，於50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(2.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.07(t,1H,J=6.2Hz),7.95(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.19-7.15(m,1H),4.56(d,2H,J=6.2Hz),3.57(s,2H),3.38(d,2H,J=5.5Hz),3.27(s,3H),3.00(s,3H),2.59-2.50(m,1H),2.20-2.16(m,4H).
實施例30
雙[7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇] 一鈣之製造
步驟1
在以實施例26操作獲得之化合物26(22.6g)之甲醇(200mL)懸濁液中，於室溫滴下1N氫氧化鉀水溶液(48.5mL)。於室溫攪拌30分鐘後濃縮。加入乙腈濃縮後，加入乙腈(100mL)。滴下氯化鈣二水合物(4.08g)之水(20mL)溶液，加入水(480mL)。回流13小時，於300hPa減壓下邊蒸餾除去溶劑邊於55℃攪拌3小 時。放冷，於室溫攪拌3小時後濾取固體。以水(800mL)洗淨，減壓乾燥，獲得標題化合物(23.54g)。
1H-NMR(DMSO-d6,120℃)δ：10.43(br s,2H),8.22(s,2H),7.40-7.30(m,2H),7.23-7.13(m,2H),7.05-6.94(m,2H),4.53-4.37(m,4H),3.59(s,4H),3.37(d,4H,J=5.3Hz),3.28(s,6H),2.91(s,6H),2.63-2.43(m,2H),2.20(d,8H,J=8.2Hz).
實施例31
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 氫溴酸鹽之製造
在以實施例26操作獲得之化合物26(331mg)中，於室溫加入乙酸(1mL)、25%氫溴酸乙酸溶液(0.5mL)。將反應液濃縮，加入甲苯並濃縮。從乙酸乙酯(24mL)結晶化，濾取固體後於室溫減壓乾燥，獲得標題化合物(320mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.45(t,1H,J=6.0Hz),8.53(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.90(s,2H),3.39(d,2H,J=5.3Hz),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.37-2.25(m,4H).
實施例32
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 一硫酸鹽之製造
在以實施例26操作獲得之化合物26(90mg)之乙酸乙酯(4mL)懸濁液中，於室溫加入濃硫酸(10.6μL)。加入甲苯、氯仿，濃縮。加入甲醇-氯仿，濃縮。加入乙酸乙酯(2mL)，取實施例31獲得之化合物31，加入乙酸乙酯(2mL)、氯仿(6mL)，於室溫攪拌3日。濾取固體後於50℃減壓乾燥，獲得標題化合物之結晶化合物32-1(34mg)。
在以實施例26操作獲得之化合物26(644mg)之氯仿(4mL)溶液中，於室溫加入濃硫酸(77.7μL)，接種化合物32-1。加入氯仿(4mL)，於60℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫，濾取固體，減壓乾燥，獲得粗生成物32-2(633mg)。在粗生成物32-2(367mg)中加入乙酸乙酯(3.6mL)，於室溫攪拌整晚。濾取固體後於50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(320mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.46(t,1H,J=6.0Hz),8.53(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.62(d,2H, J=6.0Hz),3.90(s,2H),3.39(d,2H,J=5.2Hz),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.37-2.25(m,4H).
元素分析：理論值(%)：C：47.02,H：4.48,N：7.48、實測值(%)：C：46.85,H：4.49,N：7.36.
實施例33
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-9’-羥基-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺 4-甲基苯磺酸鹽之製造
在實施例26獲得之化合物26(63mg)之氯仿(2mL)溶液中，於室溫加入對-甲苯磺酸一水合物(27mg)，濃縮。加入甲苯並濃縮。加入乙酸乙酯(1mL)，於室溫攪拌3日後濃縮。從氯仿-己烷(1：1)結晶化，獲得標題化合物之結晶化合物33-1(74mg)。在以實施例26操作獲得之化合物26(621mg)之氯仿(4mL)溶液中，於室溫加入對-甲苯磺酸一水合物(255mg)之二烷(4mL)溶液，濃縮。加入甲苯並濃縮。加入氯仿(4mL)，濃縮。加入氯仿-己烷(1：1，18mL)，將化合物33-1接種後於室溫攪拌整晚。濾取固體後於50℃減壓乾燥，獲得標題化合物(756mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.46(t,1H,J=6.0Hz),8.53(s,1H),7.52-7.46(m,3H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.11(d,2H,J=7.9Hz),4.62(d,2H,J=6.0Hz),3.90(s,2H),3.39(d,2H,J=5.5Hz),3.27(s,3H),3.14(s,3H),2.62-2.51(m,1H),2.29(s,3H),2.37-2.25(m,4H).
實施例34
N-(3-氯-2-氟苯甲基)-2’-乙基-9’-羥基-反式-3-甲氧基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丁烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-7’-甲醯胺之製造
在以實施例5步驟11操作獲得之化合物5(3.87g)中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿-甲醇萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮。加入甲醇(290mL)，在加熱下攪拌使溶解。在攪拌下冷卻至室溫，濾取獲得之固體，減壓乾燥，獲得標題化合物(2.94g)。
作為其他之結晶化條件，將標題化合物(5mg)溶解於乙腈(0.6mL)，於室溫靜置，獲得單結晶。化合物34之立體配置經由獲得之單結晶之X線構造解析決定。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.39(s,1H),10.47(t,1H,J=6.0Hz),8.45(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),4.61 (d,2H,J=6.0Hz),4.46(s,2H),4.09-4.04(m,1H),3.65(q,2H,J=7.1Hz),3.18(s,3H),2.70-2.64(m,2H),2.20-2.15(m,2H),1.17(t,3H,J=7.1Hz).
實施例35
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-2’-乙基-反式-3-甲氧基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丁烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇 一鈉之製造
在以實施例34操作獲得之化合物34(10.1g)之乙醇(300mL)懸濁液中滴下1N氫氧化鈉水溶液(21.65mL)。於90℃攪拌5小時後放冷，於室溫靜置整晚。濾取固體，以乙醇(150mL)洗淨。於60℃減壓乾燥後獲得標題化合物(10.3g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.08(br s,1H),7.43-7.31(m,2H),7.19-7.12(m,1H),4.68(s,2H),4.35(s,2H),4.17-4.09(m,1H),3.69(q,2H,J=7.1Hz),3.30(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.24-2.16(m,2H),1.22(t,3H,J=7.1Hz).
實施例36
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-2’-乙基-反式-3-甲氧基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,4’,8’-四氫螺[環丁烷-1,3’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-醇 一鉀之製造
在以實施例34操作獲得之化合物34(814mg)之甲醇(8mL)懸濁液中，於室溫加入1N氫氧化鉀水溶液(1.75mL)。加入甲醇(2mL)，於室溫攪拌4日。濾取固體，減壓乾燥，獲得標題化合物(796mg)。
1H-NMR(CD3CO2D)δ：8.71(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.09-7.05(m,1H),4.71(s,2H),4.50(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.72(q,2H,J=7.1Hz),3.27(s,3H),2.76-2.70(m,2H),2.37-2.32(m,2H),1.24(t,3H,J=7.1Hz).
實施例37
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-基 乙酸酯之製造
在以實施例26操作獲得之化合物26(500mg)與二甲 胺基吡啶(50mg)之氯仿(2mL)懸濁液中加入三乙胺(0.3mL)，滴下乙酸酐(0.16mL)。於室溫攪拌1小時後將反應液以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1至乙酸乙酯：丙酮=6：1)精製。從乙酸乙酯-己烷結晶化，獲得標題化合物(451mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.27(t,1H,J=6.0Hz),8.74(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.18(m,1H),4.61(d,2H,J=6.0Hz),3.87(br s,2H),3.43(d,2H,J=4.6Hz),3.30(s,3H),3.10(s,3H),2.66-2.14(m,5H),2.22(s,3H).
實施例38
7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-基 二甲基胺基甲酸酯之製造
在以實施例26操作獲得之化合物26(420mg)之氯仿(4mL)溶液中，於冰冷下依序加入三光氣(94mg)、吡啶(82μL)。於冰冷下攪拌10分鐘，加入2M二甲胺/THF(905μL)。濃縮，加入氯仿(4mL)，於冰冷下依序加入三光氣(94mg)、吡啶(82μL)。於冰冷下攪拌10分鐘，依序加入二甲胺鹽酸鹽(148mg)、吡啶(136μL)。濃縮，依序加入油酸酐(500μL)、三乙胺(200μL)、4-二甲 胺基吡啶(2mg)，於室溫攪拌整晚。在反應液中加入5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後濃縮。以矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯：丙酮=5：1)精製，經由甲基異丁酮結晶化，獲得化合物38(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.32(t,1H,J=6.0Hz),8.71(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.23-7.18(m,1H),4.60(d,2H,J=6.0Hz),3.88-3.82(br m,2H),3.43(d,2H,J=4.8Hz),3.29(s,3H),3.09(s,3H),2.99(s,3H),2.87(s,3H),2.63-2.51(m,2H),2.35-2.21(m,3H).
實施例39
(E)-4-[7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-基氧基]-4-側氧基丁-2-烯酸之製造
在以實施例26操作獲得之化合物26(43.7mg)之氯仿(1mL)溶液中，於冰冷下加入反丁烯二醯氯(54μL)。於室溫攪拌1小時後加入水(500μL)，另攪拌10分鐘。在反應液中加入水、乙酸乙酯，將有機層與水層分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，乾燥，濃縮後以逆相薄層層析(乙腈：水=1：1)精製，獲得標題化合物 (35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.21(t,1H,J=6.0Hz),8.77(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.85(s,2H),4.61(d,2H,J=6.0Hz),4.00-3.78(m,2H),3.43(d,2H,J=4.6Hz),3.30(s,3H),3.09(s,3H),2.71-2.13(m,5H).
實施例40
3-{[7’-(3-氯-2-氟苯甲基胺基甲醯基)-順式-3-(甲氧基甲基)-2’-甲基-1’,8’-二側氧基-1’,2’,3’,8’-四氫螺[環丁烷-1,4’-吡啶並[1,2-a]吡]-9’-基氧基]羰基}苯甲酸鈉之製造
步驟1
在間酞醯氯(4.5g)之氯仿(30mL)溶液中加入以實施例26操作獲得之化合物26(747mg)。滴下三乙胺(230μL)，於室溫攪拌30分鐘。依序滴下苯甲醇(4.5mL)、三.乙胺(6.2mL)，於室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入10%硫酸氫鉀水溶液，將有機層與水層分離。有機層以飽和食鹽水洗淨後以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1至乙酸乙酯)精製，獲得化合物40-1(950mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.21(t,1H,J=6.1Hz),8.80(s,1H),8.58(t, 1H,J=1.7Hz),8.36-8.28(m,2H),7.79(t,1H,J=7.9Hz),7.52-7.46(m,3H),7.44-7.30(m,4H),7.29-7.11(m,2H),5.41(s,2H),4.67-4.54(m,2H),3.96(d,1H,J=13.9Hz),3.85(d,1H,J=13.9Hz),3.44(d,2H,J=5.1Hz),3.31(s,3H),3.06(s,3H),2.73-2.19(m,5H).
步驟2
將上述步驟獲得之化合物40-1(778mg)及鈀-鉑/碳(ASCA2、N.E.Chemcat公司製造，525mg)之四氫呋喃(18mL)懸濁液在氫氣大氣下，於室溫攪拌50分鐘。在反應液中加入氯仿及矽藻土後濾出不溶物，以氯仿洗淨。濃縮後加入甲基異丁酮，再次濃縮。從甲基異丁酮-己烷結晶化，獲得化合物40-2(488mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.39(br s,1H),10.23(t,1H,J=6.0Hz),8.81(s,1H),8.59-8.56(m,1H),8.30-8.23(m,2H),7.74(t,1H,J=7.9Hz),7.52-7.46(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.66-4.55(m,2H),3.97(d,1H,J=13.9Hz),3.86(d,1H,J=13.9Hz),3.45(d,2H,J=4.9Hz),3.31(s,3H),3.07(s,3H),2.73-2.54(m,2H),2.47-2.17(m,3H).
步驟3
在上述步驟獲得之化合物40-2(20mg)之四氫呋喃(0.8mL)溶液中滴下1N氫氧化鈉水溶液(32μL)。加入己烷(0.4mL)，濃縮。從甲基異丁酮-己烷結晶化，獲得標題化合物(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.27(t,1H,J=6.0Hz),8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.18-8.10(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.23-7.16(m,1H),4.68-4.53(m,2H),3.96(d,1H,J=13.9Hz),3.85(d,1H,J=13.9Hz),3.45(d,2H,J=4.9Hz),3.31(s,3H),3.07(s,3H),2.74-2.18(m,5H).
經由與上述實施例1至40相同之方法，必要時經由使用其他之常法，製造以下表中表示之實施例S1至S73及實施例T1至T50之化合物。實施例S1至S73及實施例T1至T50之化合物之構造式及物性值表示於以下之表。實施例S1獲得之化合物亦稱為化合物S1。
試驗例1 抗病毒活性之評估
其次，利用HIV-1 NL4-3株對MT-4細胞所造成之急性感染系統評估本發明化合物之抗病毒活性。
(i)HIV-1 NL4-3株(次選殖AF324493.2)之取得
將經培養基調整之5×105細胞/mL之293T細胞懸浮液(2mL)添加至6孔盤(Corning製)之各孔中，於37℃培養24小時。
培養基之組成：D-MEM、10% FBS(胎牛血清)。
接著，使用Lipofectamine 2000(Invitrogen製)，將質體pNL4-3以2μg/孔進行轉染，於37℃培養4小時。交換為包含100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素之培養基，培養48小時後，回收培養上清液中之病毒。
培養基之組成：D-MEM、10% FBS、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素。
(ii)抗病毒(HIV-1)活性之測定
以培養基(40μL)、經培養基稀釋之被驗物質(10μL)及MOI(多重性感染)0.05使HIV-1 NL4-3株進行感染，將經感染之1×105細胞/mL MT-4細胞懸浮液(50μL)添加至96孔黑盤(Corning製)之各孔中，於37℃培養5日。
培養基之組成：RPMI1640、10% FBS、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素。
接著，將CellTiter-Glo(Promega製，100μL)添加至各孔中，於室溫靜置10分鐘後，測定發光強度。
本發明化合物之抗病毒活性(EC50)係經由以下所示之計算式求得之抑制率而算出。
抑制率(%)=[(對象物-對照組)/(模擬對照組-對照組)]×100對象物：(被驗化合物存在下、感染細胞存在下之孔的發光強度)-[(空白組(被驗化合物未存在下、細胞未存在下)孔的發光強度)]
對照組：(被驗化合物未存在下、感染細胞存在下之孔的發光強度)-(空白組孔的發光強度)
模擬對照組：(被驗化合物未存在下、非感染細胞存在下之孔的發光強度)-(空白組孔的發光強度)
將結果顯示於下表中。
經由整合酶變異導入株(例如，除了Q148變異以外尚具有1種以上整合酶抑制劑耐性變異之株)之藥理評估，可藉由在上述試驗例1中將HIV-1 NL4-3株(野生型)變更為NL4-3株(整合酶變異導入株)而進行抗病毒活性之評估。
試驗例2 抗整合酶活性之評估
其次，針對本發明化合物之HIV整合酶抑制活性之評估方法進行說明。
(i)重組體整合酶基因表現系統之構築
將HIV-1 pNL4-3整合酶之全長基因序列(登錄號：M19921)插入至質體pET21a(+)(Novagen製)之限制酶NdeI及XhoI部位，構築整合酶表現載體pET21a-IN-野生型。
(ii)整合酶蛋白質之生產及精製
將利用(i)所獲得之質體pET21a-IN-野生型進行轉形而得之大腸菌重組體BL21(DE3)於包含胺苯甲青黴素(Ampicillin)之液體培養基於30℃振盪培養，在成為對數增殖期之時間點，藉由添加異丙基-β-D-硫代半乳糖哌喃糖苷(isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside)而促進整合酶基因之表現。繼續培養5小時，促進整合酶蛋白質之蓄積，藉由離心分離使重組體大腸菌成為沉澱顆粒並予以收集，於-80℃進行保存。
將此大腸菌懸浮於Lysis緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.6)、10mM MgCl2、5mM DTT)中，重複進行加壓/減壓處理予以破碎，藉由4℃、18,000rpm、60分鐘之離心分離回收不溶性部分。將其以包含蛋白酶抑制劑之Lysis緩衝液進行懸浮，添加1.25mM氯化鈉、10mM CHAPS，於4℃攪拌30分鐘。藉由4℃、9,000rpm、 30分鐘之離心分離回收水溶性部分。將所獲得之部分利用管柱用緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.6)、1mM DTT、10%甘油、10mM CHAPS)進行5倍稀釋後，供予肝素管柱(HiPrep16/10HeparinFF管柱：GE Healthcare Biosciences製)。使用包含1M NaCl之管柱用緩衝液，以0至1M NaCl之濃度差使蛋白質溶出，回收包含整合酶蛋白質之溶出部分。將所獲得之部分利用管柱用緩衝液(50mM Tris-HCl(pH7.6)、1mM DTT、10%甘油、10mM CHAPS)進行5倍稀釋後，供予陽離子交換管柱(Mono-S管柱：GE Healthcare Biosciences製)。使用包含1M NaCl之管柱用緩衝液，以0至1M NaCl之濃度差使蛋白質溶出，回收包含整合酶蛋白質之溶出部分。收集所獲得之整合酶蛋白質之部分，於-80℃進行保存。
(iii)DNA溶液之調製
將由Fasmac所合成之以下所示之DNA溶解於TE緩衝液(10mM Tris-鹽酸(pH8.0)、1mM EDTA)，以使供體DNA、目標DNA、各自的互補鏈(+及-鏈)成為1μM之方式進行混合，於95℃加溫5分鐘、於80℃加溫10分鐘、於70℃加溫10分鐘、於60℃加溫10分鐘、於50℃加溫10分鐘、於40℃加溫10分鐘後，於25℃進行保溫，藉此作成雙股DNA，並使用該雙股DNA。
供體DNA(+鏈係於5’末端附加生物素)
供體+鏈：5’-生物素-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’(序列編號1)
供體-鏈：5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3’(序列編號2)
目標DNA(+、-鏈同時於3’末端附加毛地黃素(digoxigenin))
目標+鏈：5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’(序列編號3)
目標-鏈：5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’(序列編號4)
(iv)酵素(HIV整合酶)抑制活性之測定
將供體DNA利用TE緩衝液以成為20nM之方式進行稀釋，將50μL添加至塗覆卵白素(streptavidin)而成之黑盤(Pierce製)之各孔中，使其於37℃吸附20分鐘。接著，利用包含0.1% Tween 20之磷酸緩衝液(Dulbecco PBS，Takara)及磷酸緩衝液洗淨後，將酵素反應液(70μL)、經酵素反應液稀釋之被驗物質(10μL)及0.75μM整合酶蛋白質(10μL)添加至各孔中，使其於37℃反應60分鐘。
酵素反應液之組成：30mM MOPS(3-N-嗎啉基丙磺酸)、5mM氯化鎂、3mM DTT(二硫蘇糖醇)、0.1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、5%甘油、10%DMSO(二甲基亞碸)、0.01% Tween 20。
接著，添加25nM目標DNA(10μL)，使其於37℃反應20分鐘後，利用包含0.1% Tween 20之磷酸緩衝液洗淨，使反應停止。
接著，添加100mU/mL過氧化酶標識抗毛地黃素抗體溶液(Roche製，100μL)，使其於37℃反應60分鐘後，利用包含0.1% Tween 20之磷酸緩衝液洗淨。
接著，添加過氧化酶螢光基質溶液(Pierce製，100μL)，使其於室溫反應20分鐘至30分鐘後，添加反應停止液(Pierce製，100μL)使反應停止後，測定在激發波長325nm/螢光波長420nm之螢光強度。
本發明化合物之HIV整合酶抑制活性(IC50)係經由以下所示之計算式求得之抑制率而算出。
抑制率(%)=[1-(對象物-空白組)/(對照組-空白組)]×100
對象物：被驗化合物存在下之孔的螢光強度
對照組：被驗化合物未存在下之孔的螢光強度
空白組：被驗化合物未存在下、整合酶蛋白質未存在下之孔的螢 光強度
試驗例3 活體外併用試驗
本發明化合物與既知抗HIV劑之併用效果可利用以下要領進行測定。
舉例而言，使用感染有HIV-1 IIIB之MT-2細胞，藉由CellTiter-Glo評估既有的核苷系反轉錄酶抑制劑(齊多呋啶、拉米呋啶)、非核苷系反轉錄酶抑制劑(依法韋侖、依曲韋林)或蛋白酶抑制劑(阿扎那韋、地瑞那韋)與被驗物質A之併用效果等。
併用試驗之前，測定各藥劑單獨的EC50及CC50。將由此結果所決定之5濃度的藥劑A與7濃度的藥劑B進行組合，評估併用效果。
藉由Prichard and Shipman MacSynergy II分析被驗物質及併用藥劑的單獨或併用時之實驗成果。經由根據3次實驗所獲得之組合的各藥劑濃度之抑制率以95%信賴界限作成三維圖，根據由此算出之μM2%之數值判斷併用效果。將判斷基準顯示於下。
以下係列舉製劑例，惟並未限定於此。
製劑例
將(a)、(b)、(c)之總量及(d)之30g以水混練，真空乾燥後，進行製粒。於此製粒末中混合14g的(d)及1g的(e)，利用打錠機作成錠劑，藉此製造每1錠含有10mg的(a)之錠劑1000個。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物對HIV整合酶係顯示高抑制活性。
因此，此等化合物係作為具有HIV整合酶抑制活性之整合酶抑制劑、抗病毒劑、抗HIV劑等而可成為例如對愛滋病之預防或治療有效的藥劑。又，藉由與蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑等其他抗HIV劑之併用，而可成為更加有效的抗HIV劑。又，具有對整合酶特異性高的抑制活性，而可成為對人體安全且副作用少的藥劑。
[序列表非相關文字(free text)]
序列編號1：HIV整合酶之活性測定用供體+鏈
序列編號2：HIV整合酶之活性測定用供體-鏈
序列編號3：HIV整合酶之活性測定用目標+鏈
序列編號4：HIV整合酶之活性測定用目標-鏈
<110> 日本煙草產業股份有限公司
<120> 經取代之螺吡啶並[1,2-a]吡衍生物及該衍生物作為HIV整合酶抑制劑之醫 藥用途
<130> 2770
<150> JP 2012-284827
<151> 2012-12-27
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 供體+HIV整合酶活性測定用鏈
<400> 1
<210> 2
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HIV整合酶活性測定用供體+鏈
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> HIV整合酶活性測定用目標+鏈
<400> 3
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HIV整合酶活性測定用目標-鏈
<400> 4

Claims (20)

  1. 一種通式[I]或[II]所示化合物或其製藥上容許之鹽； [式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，p為2或3時，R3可彼此相同或相異，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為 (i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(7)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，R8為(1)氫原子、(2)乙醯基、(3)丙醯基、(4)異丁醯基、(5)三甲基乙醯基、(6)棕櫚醯基、(7)苯甲醯基、(8)4-甲基苯甲醯基、(9)二甲基胺甲醯基、(10)二甲基胺基甲基羰基、(11)反丁烯二醯基、或(12)3-羧基苯甲醯基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，q為1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，q為0。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，p為0或1。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，r為1。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，r為0。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R2為鹵素原子。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R4為C1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、(3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、或(5)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽，其中，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、或(3)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)。
  11. 一種通式[I’]或[II’]所示化合物或其製藥上容許之鹽； [式中，R1為鹵素原子，R2為氫原子、鹵素原子或三氟甲基，R3係彼此相同或相異，為(1)鹵素原子、(2)C1-6烷氧基、或(3)2-側氧基吡咯啶基，R4為C1-6烷基或環丙基，R5為(1)羥基、(2)C1-6烷氧基、 (3)苯甲氧基、(4)C1-6烷氧基C2-6伸烷基氧基、(5)羧基、(6)-CO-NR6aR6b(式中，R6a與R6b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(7)-NR7aCOR7b(式中，R7a與R7b係彼此相同或相異，為(i)氫原子、或(ii)C1-6烷基)、(8)甲磺醯基、或(9)甲磺醯基氧基，p為0至3之整數，q為0或1，r為0或1]。
  12. 一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽、及製藥上容許之載劑而成者。
  13. 一種抗HIV劑，係含有申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽作為有效成分而成者。
  14. 一種HIV整合酶抑制劑，係含有申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽作為有效成分而成者。
  15. 一種抗HIV劑，係組合申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽、及一種以上之其他抗HIV活性物質而成者。
  16. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用於製造抗HIV劑。
  17. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽之用途，係用於製造HIV整合酶抑制劑。
  18. 一種哺乳動物之HIV感染症之預防或治療方法，係包含對該哺乳動物投予申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，係包含進一步對哺乳動物投予有效量的一種以上之其他抗HIV活性物質。
  20. 一種哺乳動物之HIV整合酶之抑制方法，係包含對該哺乳動物投予申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物或其製藥上容許之鹽。
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