KR102587504B1 - 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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질린 후앙
나다니엘 토머스 카던스
샤로크 카제라니
윌라드 류
빈 수안 느고
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트레버 제임스 레이니
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디에트리치 피. 스타인훼벨
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Abstract

본 개시내용은 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00397

또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 2018년 2월 16일자로 출원된 미국 가출원 제62/710,575호의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에(Retroviridae) 바이러스 감염의 치료용 신규 화합물의 합성을 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
배경기술
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스 화합물 및 그의 합성 중간체의 제조를 위한 유기 합성 방법론 분야에 관한 것이다.
레트로비리다에 과를 포함하는 양성-단일 가닥 RNA 바이러스는 많은 인간 및 동물 질환을 유발하는 오르토레트로비리나에(Orthoretrovirinae) 아과, 및 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus), 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 렌티바이러스(Lentivirus) 및 스푸마바이러스(Spumavirus) 속의 것들을 포함한다. 렌티바이러스 중에서, 인간에서의 HIV-1 감염은 T 헬퍼 세포의 고갈 및 면역 기능장애를 유도하여 면역결핍 및 기회 감염에 대한 취약성을 일으킨다. 고도의 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)으로 HIV-1 감염을 치료하는 것은 바이러스 부하를 감소시키고 질환 진행을 유의하게 지연시키는 데 효과적인 것으로 입증되었다 (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). 그러나, 이들 치료는 현행 요법에 내성이 있는 HIV 균주의 출현을 유도할 수 있었다 (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697-701). 따라서, 신생 약물-내성 HIV 변이체에 대해 활성인 신규 항레트로바이러스제를 발견하고 합성할 절실한 필요가 존재한다.
미국 특허 출원 번호 제15/680,041호는 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 신규 화합물을 개시한다. 그 안에 확인되어 있는 하나의 특정 화합물은 하기 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00001
이다.
현재 화학식 I의 화합물 및 그의 공-결정, 용매화물, 염 및 조합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 개선된 합성 방법 및 중간체에 대한 필요성이 존재한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 공-결정, 용매화물, 염 및 그의 조합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 중간체 화합물을 제조하는 개선된 방법에 대한 필요성이 또한 존재한다. 개선된 방법 및 중간체는 화학식 I의 화합물 및 그의 공-결정, 용매화물, 염 및 조합물을 제조하는 기존 방법과 연관된 비용, 시간 및/또는 폐기물의 양을 줄일 수 있다.
개요
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00002
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 또한 하기와 같이 명명되거나 식별된다: N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00003
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00004
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 IX의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00005
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물과 알키닐화 조건 하에 조합하여 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00006
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 아미드 커플링 조건 하에 화학식 VII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00007
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물과 조합하여 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00008
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건 하에 화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00009
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF4K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)과 조합하여 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00010
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(d) 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 메실화 조건 하에 메실화 시약과 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물의 형성을 위한 신규 중간체 (예를 들어, 하기 확인되는 화학식 II, III, IV, VI 및 VIII의 중간체)가 본원에 제공된다.
따라서, 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00011
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00012
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00013
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00014
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00015
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
본원에 개시된 합성 경로 및 중간체는 화학식 I의 화합물 및 그의 공-결정, 용매화물, 염 및 조합물의 제조와 연관된 비용, 시간 및 폐기물의 양을 줄인다. 추가적으로, 본원에 개시된 합성 방법은 이전 합성 방법에서보다 더 적은 단계로 (예를 들어, 아미노 기의 카르바메이트 보호 및 탈보호가 회피됨) 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이전 합성 방법에서보다 회전장애이성질체가 순서상 더 나중에 도입된다.
추가의 신규 합성 중간체 및 이러한 중간체를 제조하는 방법을 포함하는 본 개시내용의 추가의 실시양태가 본원에 제공된다.
상세한 설명
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 편의상 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 상표명이 사용되는 경우에, 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 1종 이상의 검정에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비를 갖는 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 이들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 미지인 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 및/또는 결합 축에 대한 장애 회전을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 비라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
달리 명백하게 정의된 것을 제외하고, 본 개시내용은, 단지 1종의 호변이성질체만이 명백하게 나타나 있는 경우일지라도 본원에 상술된 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다 (예를 들어, 한 쌍의 2종의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에 1종의 호변이성질체 형태의 제공에 의해 호변이성질체 형태 둘 다가 의도되고 기재됨). 예를 들어, 아미드를 함유하는 화합물이 (예를 들어, 구조 또는 화학 명칭에 의해) 언급되는 경우에, 상응하는 이미드산 호변이성질체가 본 개시내용에 포함되고, 아미드가 단독으로 또는 이미드산과 함께 명백하게 열거된 경우와 동일하게 기재된 것으로 이해된다. 2종 초과의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에, 본 개시내용은, 단지 단일 호변이성질체 형태만이 화학 명칭 및/또는 구조에 의해 도시되어 있을지라도 모든 이러한 호변이성질체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있고, 모든 이러한 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체가 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 그의 키랄 형태로 나타내어진 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부화된 형태를 포괄하나 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 구체화되지 않지만, 존재하는 경우, 실시양태는 특정한 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된, "비라세미 혼합물"은 1:1 이외의 비를 갖는 입체이성질체의 혼합물이다.
본원에 사용된 용어 "아민 트랜스아미나제" 및 "ATA"은 공여자 아민의 아미노 기를 수용자 분자의 카르보닐 기와 교환하는 효소적 능력을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 아미노전이 반응은 보조인자의 역할을 하는 피리독살-포스페이트 (PLP)의 존재 하에 수행된다. 트랜스아미나제 효소를 사용하는 아미노전이 반응에서, 아미노 공여자의 아민 기가 조효소로 전달되어 케톤이 부산물로서 생성되면서, 피리독살-5'-포스페이트가 피리독사민 포스페이트로 전환된다. 피리독사민 포스페이트에서 케톤 기질로의 아민 기의 전달은 키랄 아민을 생성하고, 조효소를 재생한다. S-선택적 트랜스아미나제는 ATA-1, ATA-2, ATA-007, ATA-013, ATA-025, ATA-113, ATA-117, ATA-200, ATA-217, ATA-234, ATA-237, ATA-238, ATA-251, ATA-254, ATA-256, ATA-260, ATA-301, ATA-303, ATA-412, ATA-415, ATA-P1-B04, ATA-P1-F03, ATA-P1-G05, ATA-P2-A01, ATA-P2-A07, ATA-P2-B01, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비대칭 촉매"는 비키랄 중심 또는 분자가 키랄 중심 또는 분자로 각각 거울상이성질체선택적 및/또는 부분입체선택적 변환하는 것을 촉진하는 촉매를 지칭한다. 예를 들어, 비대칭 촉매는 거울상이성질체 과량의 생성물을 생성할 수 있다. 예시적인 비대칭 촉매는 전이 금속 및 키랄 리간드를 포함한다. 키랄 리간드의 비제한적 예는 BINAP/SEGPHOS®, 살렌, 비스옥사졸린, 타르트레이트 리간드, 신코나 알칼로이드, DuPhos 포스폴란, BPE 포스폴란, DSM 포스포르아미다이트, 솔비아스(Solvias)® Josiphos 패밀리, 포스핀-옥사졸린, 릿츠(Reetz) 및 트로스트(Trost) 리간드 및 키랄퀘스트(ChiralQuest) 포스핀을 포함한다.
또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 수화물, 용매화물, 공-결정, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다.
용어 "수화물"은 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물과 물을 조합함으로써 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 다른 화학식의 화합물과, 용매 또는 결정 구조 내에 혼입된 소정량의 용매를 함유하는 결정질 고체를 조합함으로써 형성된 복합체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 수화물을 포함한다.
용어 "공-결정"은 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물과 1종 이상의 공-결정 형성제를 조합함으로써 형성된 결정질 물질 (즉, 분자, 이온 또는 원자)을 지칭한다. 특정 경우에, 공-결정은 모 형태 (즉, 유리 분자, 쯔비터이온 등) 또는 모 화합물의 염에 비해 개선된 특성을 가질 수 있다. 개선된 특성은 증가된 용해도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 용량 반응, 감소된 흡습성, 정상적으로 무정형인 화합물의 결정질 형태, 염화시키기 어렵거나 또는 염화불가능한 화합물의 결정질 형태, 감소된 형태 다양성, 보다 바람직한 형태 등일 수 있다. 공-결정을 제조 및 특징화하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식을 포함한, 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소 (여기서 n은 분자 내 수소의 수임)가 중수소에 의해 대체된, 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여 시에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 이용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시켰을 수 있다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정한 양의 측정과 연관된 오차 정도를 포함함).
용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"알킬"은 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6)알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, (C1-C4)알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸레닉 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 할로 치환기로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)할로알킬은 (C1-C6)알킬의 1개 이상의 수소 원자가 할로 치환기로 대체된 (C1-C6)알킬이다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1, 트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일의 전부 탄소 방향족 고리 또는 고리 중 적어도 1개가 방향족인 다중 축합된 전부 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 또한, 아릴은 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 다중 축합된 고리계의 부착점은 고리의 방향족 또는 카르보사이클 부분을 포함한 고리계의 임의의 위치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 아릴 (예를 들어, 6-12원 아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리에서 적어도 1개의 탄소 외의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; "헤테로아릴"은 또한 적어도 1개의 이러한 방향족 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하고, 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, "헤테로아릴"은 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한 고리가 방향족일 것을 단서로, 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리계는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, "헤테로아릴"은 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 (예를 들어, 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 헤테로사이클 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위함), 카르보사이클 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴을 형성하기 위함) 및 아릴 (예를 들어, 인다졸릴을 형성하기 위함)로부터 선택된 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성한다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다중 축합된 고리계의 부착 지점 (헤테로아릴에 대해 상기 정의된 바와 같음)은 다중 축합된 고리계의 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴 또는 카르보사이클 부분을 포함한 다중 축합된 고리계의 임의의 위치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 헤테로아릴 또는 다중 축합된 헤테로아릴 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 헤테로아릴 또는 다중 축합된 헤테로아릴 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 헤테로아릴 (예를 들어, 5-14원 헤테로아릴)이 언급되는 경우, 원자 범위는 헤테로아릴의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴은 티아졸릴을 포함할 것이고, 10-원 헤테로아릴은 퀴놀리닐을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐-4(3H)-온, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸 및 3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리에서 적어도 1개의 탄소 외의 원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭하며, 여기서 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 용어는 또한 적어도 1개의 이러한 포화 또는 부분 불포화 고리를 갖는 다중 축합된 고리계를 포함하며, 상기 다중 축합된 고리계는 하기에 추가로 기재된다. 따라서, 상기 용어는 고리에서 약 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 헤테로원자의 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 상기 고리는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있고, 황 및 질소 원자는 또한 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐 및 피페리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 여기서 단일 헤테로사이클 고리 (상기 정의된 바와 같음)는 헤테로사이클 (예를 들어, 1,8-데카히드로나프티리디닐을 형성하기 위함), 카르보사이클 (예를 들어, 데카히드로퀴놀릴을 형성하기 위함) 및 아릴로부터 선택된 1개 이상의 기와 축합되어 다중 축합된 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로사이클 (단일 포화 또는 단일 부분 불포화 고리 또는 다중 축합된 고리계)은 헤테로사이클 고리 내에 약 2-20개의 탄소 원자 및 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 다중 축합된 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 다중 축합된 고리계의 부착 지점 (헤테로사이클에 대해 상기 정의된 바와 같음)은 고리의 헤테로사이클, 아릴 및 카르보사이클 부분을 포함한 다중 축합된 고리계의 임의의 위치일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 헤테로사이클 또는 다중 축합된 헤테로사이클 고리계에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함한 헤테로사이클 또는 다중 축합된 헤테로사이클 고리계의 임의의 적합한 원자일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 특정 원자-범위 구성원의 헤테로사이클 (예를 들어, 3-14원 헤테로사이클)이 언급되는 경우, 원자 범위는 헤테로사이클의 총 고리 원자에 대한 것이며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 3-원 헤테로사이클은 아지리디닐을 포함할 것이고, 10-원 헤테로사이클은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴을 포함할 것이다. 예시적인 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로옥사졸릴, 크로마닐, 1,2-디히드로피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌리닐]-3'-온, 이소인돌리닐-1-온, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 이미다졸리딘-2-온 및 피롤리딘-2-온을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 시클릭 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 1개 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 완전 포화 또는 부분 불포화된 융합 및 가교된 기를 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 메틸시클로프로필 (시클로프로필메틸), 에틸시클로프로필, 시클로헥세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
용어 "아지도"는 기
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를 지칭한다.
용어 "케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "아민 보호기"는 합성 유기 화학에서의 통상의 기술자에 의해 적합한 아민 관능기 상에 선택적으로 도입되고 그로부터 제거될 수 있고 그의 특성을 차폐하거나 변경하는 모이어티로서 널리 이해된다. 보호기 방법론 분야는 진보되고, 다수의 아민 보호기 및 이들의 사용 방법은, 상기 주제에 있어 권위있는 서적인 문헌 [P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition (Wiley, 2006)]에 기재된 것들 처럼 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
용어 "보릴화제"는 또한 유기 합성 분야에서 광범위한 보로네이트 모이어티 중 임의의 것을 적합한 기질 상에 도입하여 유기붕소 시약을 제공하는 데에 유용한 시약으로서 널리 이해된다. 보릴화제 및 관련된 합성 방법론의 비제한적 예는 문헌 [T. Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510 및 N. Miyaura 및 A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]에 제시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐화 조건"은 말단 알킨이 촉매, 용매, 및 임의로 염기의 존재 하에 또 다른 화합물 (예를 들어, 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 기질)에 커플링되어 알킨 (예를 들어, 내부 알킨)을 형성하는 반응 조건을 지칭한다. "알키닐화 조건"을 위한 촉매의 비제한적 예는, 3급 포스핀 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 조합된, [(π-알릴)PdCl]2, Pd(acac)2, (SIPr)PdCl2, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2, Pd2(dba)3 등과 같은 팔라듐 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II); 구리 촉매 예컨대 아이오딘화구리(I), 브로민화구리(I), 염화구리(I) 등; 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 촉매는 PdCl2(PPh3)2이다.
본원에 개시된 "알키닐화 조건"은 전형적으로 염기를 포함한다. 염기의 비제한적 예는 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 에틸디이소프로필아민, 피롤리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로-4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 피페리딘 등), 카르보네이트 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨 등), 포스페이트 (예를 들어, 인산칼륨 등) 및 테트라 알킬 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
알키닐화 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌 등), 극성 양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등), 물, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 알키닐화 조건은 약 120℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알키닐화 조건은 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도 범위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐화 조건은 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도 범위를 포함한다.
용어 "아미드 커플링 조건"은 아민 및 카르복실산이 염기의 존재 하에, 커플링 시약, 및 임의로 커플링 첨가제를 사용하여 커플링하여 아미드를 형성하는 반응 조건을 지칭한다. 커플링 시약의 비제한적 예는 n-프로필 포스폰산 무수물, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 카르보닐 디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 커플링 시약은 n-프로필 포스폰산 무수물이다. 커플링 첨가제의 비제한적 예는 4-(디메틸아미노)피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등을 포함한다.
"아미드 커플링 조건"에 사용되는 염기의 비제한적 예는 지방족 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 등), 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, N-메틸이미다졸 등) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
아미드 커플링 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 니트릴 (예를 들어, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 아세토니트릴 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드 등), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 아미드 커플링 조건은 약 120℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미드 커플링 조건은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위를 포함한다. 특정 실시양태에서, 아미드 커플링 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건"은 아릴 할라이드 또는 아릴 술포네이트 (예를 들어, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트)가 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 유기붕소 시약과 커플링되어 화합물, 예컨대 비아릴 화합물을 형성하는 반응 조건을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유기붕소 시약은 아릴-R'이며, 여기서 R'은 B(OH)2, B(OR)2이고, 여기서 R은 비치환 또는 치환된 알킬, BF4K 등이다. 유기붕소 시약의 비제한적 예는 아릴 보론산 (아릴-B(OH)2), 아릴보론산 에스테르 (예를 들어, 아릴-B(OR)2, 예를 들어, 아릴-B(OC(Me)2C(Me)2O), 아릴-B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), 아릴-B((1,2-디-O)C6H4), 및 아릴-B(OCH2C(Me)2CH2O)), 및 아릴 트리플루오로보레이트 염 (예를 들어, 아릴-BF3K)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기붕소 시약은 아릴-B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
일부 실시양태에서, "팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건"을 위한 팔라듐 촉매의 비제한적 예는, 포스핀 리간드 예컨대 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀 등과 조합된, 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II), 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II), 팔라듐(II) 전촉매 (염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트) 또는 팔라듐(0) 전촉매 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)이다.
일부 실시양태에서, "팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건"을 위한 염기의 비제한적 예는 카르보네이트 (예를 들어, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 무기 염기 (예를 들어, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 지방족 아민 (예를 들어, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 등) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다.
일부 실시양태에서, "팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건"은 용매를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매의 비제한적 예는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등), 에스테르 (에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등), 알콜 (에탄올, 이소프로판올 등), 극성 비양성자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘 등), 물, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 n-부틸 아세테이트 및 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건은 120℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건은 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도 범위를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "메실화 시약"은 메실 또는 메탄술포닐 (즉, CH3SO2-) 기를 적합한 히드록시 기 또는 적합한 아미노 기 상에 도입하는 데 사용되는 시약을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 메실화 시약의 비제한적 예는, 활성화제 예컨대 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 시아누르산 클로라이드와 조합된, 메탄술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물 및 메탄술폰산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술폰산 무수물이다. 일부 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드이다.
본원에 사용된 용어 "메실화 조건"은 메실 또는 메탄술포닐 (즉, CH3SO2-) 기가 적합한 히드록시 기 또는 적합한 아미노 기 상에 도입되는 반응 조건을 지칭한다. 메탄술포닐 기를 적합한 히드록시 기 상에 도입할 때, 본원에 개시된 메실화 조건은 전형적으로 염기, 촉매 및 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 히드록시 기 상에 도입할 때, 메실화 조건을 위한 염기의 비제한적 예는 지방족 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민 등) 및 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 2,3,5-콜리딘, 2,4,6-콜리딘, N-메틸이미다졸 등)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 히드록시 기 상에 도입할 때, "메실화 조건"을 위한 적합한 촉매의 비제한적 예는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 히드록시 기 상에 도입할 때, 메실화 조건을 위한 용매의 비제한적 예는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리디논 등), 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이고, 촉매는 DMAP이다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 히드록시 기 상에 도입할 때, 메실화 조건은 약 60℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 조건은 약 -80℃ 내지 약 60℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 조건은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위를 포함한다.
메탄술포닐 기를 적합한 아미노 기 상에 도입할 때, 본원에 개시된 메실화 조건은 전형적으로 용매, 및 임의로 염기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 아미노 기 상에 도입할 때, 메실화 조건을 위한 염기의 비제한적 예는 알킬 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민 등), 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘 등), 카르보네이트 (예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 무기 염기 (예를 들어, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨 등) 및 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 tert-아밀레이트, 소듐 tert-부톡시드 등)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 아미노 기 상에 도입할 때, 메실화 조건을 위한 용매의 비제한적 예는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등), 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 메탄술포닐 기를 적합한 아미노 기 상에 도입할 때, 메실화 조건은 약 100℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 조건은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 조건은 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 조건은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메실화 조건은 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도 범위를 포함한다.
용어 "보릴화 조건"은 화합물 예컨대 아릴 할라이드가 유기붕소 시약 (예를 들어, 아릴보론 유도체, 예컨대 화학식 V의 화합물)으로 전환되는 반응 조건을 지칭한다. 본원에 개시된 보릴화 조건은 전형적으로 보릴화제, 및 유기금속 시약 또는 촉매를 포함한다. 보릴화 조건이 보릴화제 및 유기금속 시약을 포함할 때, 보릴화제의 비제한적 예는 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 피나콜보란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, B-카테콜보란, 2-브로모-1,3,2-벤조디옥사보롤 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 또는 이소프로폭시보론산 피나콜 에스테르이다. 유기금속 시약의 비제한적 예는 리튬 금속, 마그네슘 금속, n-부틸리튬, s-부틸마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 및 이소프로필마그네슘 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물이다.
일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌 등), 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 약 40℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 약 -80℃ 내지 약 40℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 약 -40℃ 내지 약 20℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 범위를 포함한다.
일부 실시양태에서, 보릴화 조건이 보릴화제 및 촉매를 포함할 때, 보릴화제의 비제한적 예는 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 테트라히드록시디보론, 비스(헥실렌 글리콜레이토)디보론 및 비스(피나콜레이토)디보론을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화 시약은 비스(피나콜레이토)디보론이다. 촉매의 비제한적 예는 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 포함한다. 한 실시양태에서, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다.
일부 실시양태에서, 보릴화 조건을 위한 용매의 비제한적 실시예는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 등), 극성 비양성자성 용매 (N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 등), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 염소화 용매 (디클로로메탄 등), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등), 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 약 130℃ 이하의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보릴화 조건은 약 10℃ 내지 약 130℃의 온도 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 알키닐화 조건은 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 범위를 포함한다.
또한, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure 112020096556816-pct00017
Figure 112020096556816-pct00018
Figure 112020096556816-pct00019
Figure 112020096556816-pct00021
달리 언급된 것을 제외하고, 본 개시내용의 방법 및 기술은 일반적으로 관련 기술분야에 널리 공지되고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용 및 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 문헌 [Loudon, Organic Chemistry, 5th edition, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013]을 참조한다.
특정 경우에, 본원에 개시된 방법은 본 개시내용의 화합물의 염을 형성하는 단계를 수반한다.
본원에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 수단 중 임의의 것에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder 및 J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
대상 화합물의 제조를 위한 임의의 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같이 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터의 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기의 구체적 실시예를 참고로 하여 이제 기재될 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능기와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 반응식에 도시된 각각의 반응은 약 -80℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실행된다.
본원에 개시된 화합물은 단일 결합 주위에서의 축 회전율에 영향을 미치는 입체 장애로부터 생성되는 회전장애이성질현상을 나타낼 수 있다. 생성된 형태 이성질체는 각각 특징화 기술 예컨대 NMR 및 HPLC에 의해 별개의 물질로서 관찰될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 회전장애이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러나, 회전장애이성질체의 검출은 온도, 용매, 정제 조건, 및 분광학적 기술의 시간척도와 같은 인자에 따라 달라진다. 실온에서의 상호전환율은 수분 내지 수시간, 수시간 내지 수일, 또는 수일 내지 수년의 반감기를 갖는다. 평형에서의 회전장애이성질체의 비는 1이 아닐 수 있다. 본원에 제시된 특징화 데이터는 취급, 사용된 용매 및 온도를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 단리 및 특징화 조건에 따라 평형 상태를 나타내지 않을 수 있다.
본 개시내용은 일부 실시양태에서 화학식 I의 화합물 및 그의 공-결정, 용매화물, 염 및 조합물을 제조하는 방법 및 중간체를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 그의 공-결정, 용매화물, 염 및 조합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00022
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00023
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
화학식 IX의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00024
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물,
염기,
용매, 및
촉매
와 조합하여 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIII-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00025
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물이며, 여기서 HX는 키랄 또는 비키랄 산이다.
특정 실시양태에서, HX는 L-락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루쿠론산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)숙신아미드산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, (-)-N-아세틸-L-류신, (-)-N-아세틸-D-류신, N-Boc-D-류신, N-(+)-BOC-페닐알라닌, (-)-퀸산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-BOC-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, (-)-아세틸 만델산, (R)-(-)-시트라말산, (-)-캄판산 및 (R)-만델산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, HX는 키랄 산이다. 특정 실시양태에서, HX는 L-락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루쿠론산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)숙신아미드산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, (-)-N-아세틸-L-류신, N-Boc-D-류신, N-(+)-BOC-페닐알라닌, (-)-퀸산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-BOC-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, (-)-아세틸 만델산, (R)-(-)-시트라말산, (-)-캄판산 및 (R)-만델산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, HX는 (R)-만델산이다. 일부 실시양태에서, HX는 N-Boc-D-류신이다.
일부 실시양태에서, HX는 (-)-N-아세틸-D-류신이다.
특정 실시양태에서, HX는 비키랄 산이다. 특정 실시양태에서, HX는 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, HX는 메탄술폰산이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매 및 구리 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는, 임의로 3급 포스핀과 조합된, [(π-알릴)PdCl]2, Pd(acac)2, (SIPr)PdCl2, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 3급 포스핀은 트리페닐포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 구리 촉매는 아이오딘화구리(I), 브로민화구리(I), 염화구리(I), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 PdCl2(PPh3)2 및 아이오딘화구리(I)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는, 임의로 3급 포스핀과 조합된, [(π-알릴)PdCl]2, Pd(acac)2, (SIPr)PdCl2, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 3급 포스핀은 트리페닐포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2이다.
특정 실시양태에서, 구리 촉매는 아이오딘화구리(I), 브로민화구리(I), 염화구리(I), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 촉매는 구리 촉매이다. 특정 실시양태에서, 구리 촉매는 아이오딘화구리(I), 브로민화구리(I) 및 염화구리(I)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 에틸디이소프로필아민, 피롤리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로-4.3.0]논-5-엔, 피리딘, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 피페리딘, 인산칼륨 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 물, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00026
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00027
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 VII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00028
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물,
염기,
용매,
임의로 커플링제, 및
임의로 활성화제
와 조합하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00029
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00030
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 VII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00031
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물,
커플링 시약 또는 활성화제,
염기, 및
용매
와 조합하여 화학식 IV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 커플링 시약은 아릴 보론산이다. 아릴 보론산의 비제한적 예는 페닐보론산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산, 3-니트로페닐보론산 및 2-아이오도페닐보론산을 포함한다.
특정 실시양태에서, 커플링 시약은 n-프로필 포스폰산 시클릭 무수물, n-프로필 포스폰산 무수물, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄 클로라이드, 붕산, 테트라메틸 오르토실리케이트, 트리메톡시실란, 디페닐포스핀산 클로라이드, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트, 트리이소프로필 보레이트, 페닐보론산, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산, 3-니트로페닐보론산 및 2-아이오도페닐보론산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 커플링 시약은 n-프로필 포스폰산 무수물, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 커플링 시약은 n-프로필 포스폰산 무수물이다. 특정 실시양태에서, 커플링 시약은 n-프로필 포스폰산 시클릭 무수물이다.
특정 실시양태에서, 활성화제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디페닐포스핀산 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 시아누르산 클로라이드 및 메탄술포닐 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 VII-B의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00032
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 활성화제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 및 디페닐포스핀산 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 화학식 VII-B의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00033
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘 및 N-메틸이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 니트릴 (예를 들어, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 아세토니트릴), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 커플링 첨가제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 커플링 첨가제는 4-(디메틸아미노)피리딘, N-히드록시숙신이미드, 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 및 N-메틸이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 커플링 첨가제는 4-(디메틸아미노)피리딘, N-히드록시숙신이미드, 에틸 시아노히드록시이미노아세테이트, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00034
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00035
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00036
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임),
팔라듐 촉매,
염기, 및
용매
와 조합하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00037
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00038
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00039
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF4K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임),
팔라듐 촉매,
염기, 및
용매
와 조합하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, R1은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II), 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II), 클로로[(트리시클로헥실포스핀)-2-(2'-아미노비페닐)]팔라듐(II), [(트리시클로헥실포스핀)-2-(2'-아미노비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트, PCy3 Pd G4, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐 및 팔라듐 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 포스핀 리간드를 추가로 포함하며, 여기서 팔라듐 촉매는 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 트리플루오로아세테이트, 디클로로(1,5-시클로옥타디엔)팔라듐(II), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 포스핀 리간드는 디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀, 디시클로헥실(4-디메틸아미노페닐)포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 에틸렌비스(디페닐포스핀), 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 트리tert부틸포스핀, 시클로헥실디tert부틸포스핀 및 디시클로헥실tert부틸포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)이다.
특정 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 n-부틸 아세테이트 및 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00040
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법은
하기 단계를 추가로 포함한다:
(a) 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제2 용매 및 산과 조합하여 화학식 III-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00041
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 (여기서 HY는 아세트산, 옥살산, 황산, 염산, 인산, 클로로아세트산, 시트르산, 질산, 포름산, 락트산, 아스코르브산, 벤조산, 프로피온산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 제공하는 단계;
(b) 화학식 III-02의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제2 염기 및 제3 용매와 조합함으로써 화학식 III-02의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 유리-염기화하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, HY는 메탄술폰산이다.
특정 실시양태에서, 제2 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-아밀 알콜), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 케톤 (예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔), 에테르 (예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 비스-메탄술폰산으로서 제조된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 용매화물로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 1-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, tert-아밀 알콜, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 에탄올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 1-프로판올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 이소프로판올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 메탄올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 tert-아밀 알콜 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 아세토니트릴 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 메틸 이소부틸 케톤 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 디클로로메탄 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 2-메틸 테트라히드로푸란 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 에틸 아세테이트 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 이소프로필 아세테이트 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 메틸 tert-부틸 에테르 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 톨루엔 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 약 20℃ 이하의 온도 범위에서 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 제조된다.
특정 실시양태에서, 제2 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 콜린 히드록시드, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 또는 포타슘 에톡시드, 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 수산화암모늄 및 디에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제2 염기는 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 제3 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제3 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 유리-염기화 단계는 약 80℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 유리-염기화 단계는 약 -20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 유리-염기화 단계는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00042
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법은
하기 단계를 추가로 포함한다:
(a) 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제2 용매 및 산과 조합하여 화학식 III-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00043
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 (여기서 HY는 아세트산, 옥살산, 황산, 염산, 인산, 클로로아세트산, 시트르산, 질산, 포름산, 락트산, 아스코르브산, 벤조산, 프로피온산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 제공하는 단계;
(b) 화학식 III-02의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제2 염기 및 제3 용매와 조합함으로써 화학식 III-02의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 유리-염기화하여 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, HY는 메탄술폰산이다.
특정 실시양태에서, 제2 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-아밀 알콜), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 케톤 (예를 들어, 메틸 이소부틸 케톤), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔), 에테르 (예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 용매화물로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 1-프로판올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, tert-아밀 알콜, 아세토니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, 2-메틸 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 톨루엔 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 에탄올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 1-프로판올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 이소프로판올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 메탄올 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 tert-아밀 알콜 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 아세토니트릴 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 메틸 이소부틸 케톤 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 디클로로메탄 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 2-메틸 테트라히드로푸란 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 에틸 아세테이트 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 이소프로필 아세테이트 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 메틸 tert-부틸 에테르 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 톨루엔 용매화물로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 약 20℃ 이하의 온도 범위에서 제조된다. 특정 실시양태에서, 화학식 III-02의 화합물은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 제조된다.
특정 실시양태에서, 제2 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 콜린 히드록시드, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 또는 포타슘 에톡시드, 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 수산화암모늄 및 디에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제2 염기는 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 제3 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제3 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 유리-염기화 단계는 약 80℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 유리-염기화 단계는 약 -20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 유리-염기화 단계는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00044
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00045
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
메실화 시약, 및
용매
와 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드 및 메탄술폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술폰산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 에테르 (예를 들어, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계를 위한 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00046
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00047
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 메실화 시약, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 II의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00048
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 II의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 용매에서 친핵성 시약, 및 임의로 상 이동 촉매를 사용하여 가수분해하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드 및 메탄술폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 상 이동 촉매가 단계 (b)에 사용된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 암모늄 또는 포스포늄 염이다. 특정 실시양태에서, 상 이동 촉매는 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리-n-부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트, 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 테트라-n-부틸포스포늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상 이동 촉매는 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트이다.
특정 실시양태에서, 염기는 N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 소듐 tert-아밀레이트 및 소듐 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 메실화 단계를 위한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계를 위한 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 메실화 단계는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계는 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 가수분해 단계를 위한 친핵성 시약은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트, 콜린, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 히드록실아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 가수분해 단계를 위한 친핵성 시약은 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 가수분해 단계를 위한 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 가수분해 단계를 위한 용매는 물 및 2-메틸테트라히드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 가수분해 단계는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 가수분해 단계는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 가수분해 단계는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00049
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00050
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 IX의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00051
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물과 알키닐화 조건 하에 조합하여 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00052
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 VII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00053
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물과 아미드 커플링 조건 하에 조합하여 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00054
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00055
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)과 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건 하에 조합하여 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00056
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 메실화 조건 하에 메실화 시약과 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00057
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00058
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 IX의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00059
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물과 알키닐화 조건 하에 조합하여 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00060
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 VII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00061
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 아미드 커플링 조건 하에 조합하여 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00062
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00063
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF4K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)과 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건 하에 조합하여 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00064
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 메실화 조건 하에 메실화 시약과 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00065
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물을 나트륨 공급원 및 용매와 조합함으로써 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 형성하여 화학식 I-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00066
을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 I-02의 화합물을 용매에서 산을 사용하여 중화시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00067
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물을 나트륨 공급원 및 용매와 조합함으로써 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 형성하여 화학식 I-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00068
을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 I-02의 화합물을 산을 사용하여 중화시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 나트륨 염 형성 단계 (a)를 위한 나트륨 공급원은 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 소듐 헥사메틸디실라지드 및 나트륨 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알콜은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올 및 sec-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 나트륨 공급원은 소듐 에톡시드이다. 특정 실시양태에서, 나트륨 공급원은 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 나트륨 염 형성 단계 (a)를 위한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헵탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 나트륨 염 형성 단계를 위한 용매는 에탄올 및 n-헵탄이다.
특정 실시양태에서, 나트륨 염 형성 단계 (a)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 나트륨 염 형성 단계는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 나트륨 염 형성 단계는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 중화 단계 (b)를 위한 산은 아세트산, 옥살산, 황산, 염산, 인산, 클로로아세트산, 시트르산, 질산, 포름산, 락트산, 아스코르브산, 벤조산 및 프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 중화 단계를 위한 산은 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 중화 단계 (b)를 위한 용매는 물, 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부틸 알콜), 및 그의 조합으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 중화 단계 (b)를 위한 용매는 물 및 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-부틸 알콜)이다. 특정 실시양태에서, 중화 단계 (b)를 위한 용매는 물 및 에탄올이다. 특정 실시양태에서, 중화 단계 (b)를 위한 용매는 물이다. 특정 실시양태에서, 산 대 물의 비는 2:5 내지 2:30이다. 특정 실시양태에서, 아세트산 대 물의 비는 2:5 내지 2:30이다.
특정 실시양태에서, 중화 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 중화 단계는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 중화 단계는 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00069
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00070
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
염기,
용매,
촉매, 및
화학식 V-04-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00071
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)
과 조합하여 II의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00072
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 II의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 염기, 용매, 및 임의로 상 이동 촉매를 사용하여 가수분해하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, R은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉매는 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉매는 팔라듐(II) 전촉매 (예를 들어, 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트) 또는 팔라듐(0) 전촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0))이고, 단계 (a)에 사용되는 촉매는 포스핀 리간드 (예를 들어, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉매는 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 팔라듐 촉매는 염화팔라듐(II) 및 시클로헥실디페닐포스핀이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 중탄산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 물, 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올), 및 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 물, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물이다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 65℃ 내지 약 75℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 히드록시드 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨), 카르보네이트 염기 (탄산나트륨, 탄산칼륨), 비카르보네이트 염기 (예를 들어, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 테트라알킬암모늄 히드록시드 (예를 들어, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 콜린 히드록시드), 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 또는 포타슘 에톡시드) 및 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 디에틸아민)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 비카르보네이트 염기, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 벤질트리메틸암모늄 히드록시드, 콜린 히드록시드, 소듐 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 또는 포타슘 에톡시드, 트리에틸아민, DABCO, DBU 및 디에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 수산화나트륨이다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 상 이동 촉매가 단계 (b)에 사용된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트) 및 포스포늄 염 (예를 들어, 테트라부틸포스포늄 클로라이드)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트 및 테트라부틸포스포늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00073
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00074
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
염기,
용매,
촉매, 및
화학식 V-03-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00075
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)
과 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, R은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐(II) 전촉매 (예를 들어, 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트) 또는 팔라듐(0) 전촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0))이고, 촉매는 포스핀 리간드 (예를 들어, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 촉매는 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 촉매는 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀 및 디시클로헥실페닐포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스핀 리간드를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 염화팔라듐(II) 및 시클로헥실디페닐포스핀이다.
특정 실시양태에서, 염기는 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 중탄산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 물, 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올), 및 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 물, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 65℃ 내지 약 75℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V-03-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00076
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00077
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)을 메실화 시약, 염기 및 용매와 조합하여 V-04-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00078
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 V-04-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 친핵성 시약, 용매, 및 임의로 상 이동 촉매를 사용하여 가수분해하여 화학식 V-03-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, R은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 메실화 시약은 메탄술폰산 무수물이다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민), 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘), 무기 염기 (예를 들어, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨) 및 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 tert-아밀레이트, 소듐 tert-부톡시드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 소듐 tert-아밀레이트 및 소듐 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 친핵성 시약은 히드록시드 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨), 황 친핵체 (예를 들어, 소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트), 콜린, 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 i-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드) 및 아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 히드록실아민)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 친핵성 시약은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트, 콜린, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 i-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 히드록실아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물이다.
특정 실시양태에서, 상 이동 촉매가 단계 (b)에 사용된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트) 및 포스포늄 염 (예를 들어, 테트라부틸포스포늄 클로라이드)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트 및 테트라부틸포스포늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V-5의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00079
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 V-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00080
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 메실화 시약, 염기 및 용매와 조합하여 V-6의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00081
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 V-6의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 친핵성 시약, 용매, 및 임의로 상 이동 촉매를 사용하여 가수분해하여 화학식 V-5의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 메실화 시약은 메탄술폰산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 메실화 시약은 메탄술폰산 무수물이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 3급 아민 (트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민 등), 방향족 아민 (피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘 등), 무기 염기 (중탄산나트륨, 탄산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨 등) 및 알콕시드 염기 (소듐 tert-아밀레이트, 소듐 tert-부톡시드 등)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 소듐 tert-아밀레이트 및 소듐 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 에테르 (디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 탄화수소 용매 (톨루엔, 크실렌 등), 에스테르 (이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -10℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 친핵성 시약은 히드록시드 염기 (수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 등), 황 친핵체 (소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트 등), 콜린, 알콕시드 염기 (소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 i-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드 등) 및 아민 (메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 히드록실아민 등)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 에테르 (디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 탄화수소 용매 (톨루엔, 크실렌 등), 에스테르 (이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 극성 비양성자성 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 등), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 암모늄 염 (테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트 등) 및 포스포늄 염 (테트라부틸포스포늄 클로라이드 등)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V-04-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00082
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 V-6의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00083
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 붕소 커플링제, 염기 및 용매 및 촉매와 조합하여 V-04-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, R은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
특정 실시양태에서, 붕소 커플링제는 비스(피나콜레이토)디보론, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 비스보론산 및 비스(에틸렌 글리콜레이토 디보론)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 붕소 커플링제는 비스(피나콜레이토)디보론이다.
특정 실시양태에서, 염기는 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 아세트산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올) 및 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II), 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 전촉매 (예를 들어, 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트) 또는 팔라듐(0) 전촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0))이고, 포스핀 리간드 (예를 들어, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀)를 임의로 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 촉매는 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)이고; 촉매는 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀 및 디시클로헥실페닐포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스핀 리간드를 임의로 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 95℃ 내지 약 105℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V-5의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00084
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 V-6의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00085
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 염기, 용매, 및 임의로 상 이동 촉매를 사용하여 가수분해하여 화학식 V5의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 그의 조합을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 염기는 히드록시드 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨), 황 친핵체 (예를 들어, 소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트), 콜린, 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 i-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드) 및 아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 히드록실아민)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트, 콜린, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 i-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 히드록실아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물이다.
일부 실시양태에서, 방법은 상 이동 촉매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상 이동 촉매는 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트) 및 포스포늄 염 (예를 들어, 테트라부틸포스포늄 클로라이드)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 1-메틸이미다졸륨 히드로겐 술페이트, 포스포늄 염 및 테트라부틸포스포늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상 이동 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V-03-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00086
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 V-5의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00087
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 붕소 커플링제, 염기, 용매 및 촉매와 조합하여 V-03-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, R은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
특정 실시양태에서, 붕소 커플링제는 비스(피나콜레이토)디보론, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 비스보론산 및 비스(에틸렌 글리콜레이토 디보론)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 붕소 커플링제는 비스(피나콜레이토)디보론이다.
특정 실시양태에서, 염기는 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 아세트산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올) 및 극성 비양성자성 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘 등), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐(II) 전촉매 (예를 들어, 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트) 또는 팔라듐(0) 전촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0))이고, 포스핀 리간드 (예를 들어, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 촉매는 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 포함하고, 촉매는 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀 및 디시클로헥실페닐포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포스핀 리간드를 임의로 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 95℃ 내지 약 105℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00088
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00089
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 용매에서 키랄 산을 사용하여, 및 임의로 알데히드 촉매 및/또는 임의로 금속 촉매의 존재 하에 분해하여 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00090
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00091
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 용매에서 키랄 산을 사용하여 분해하여 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 그의 조합을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIII-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00092
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 (여기서 HX는 락트산, L-락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루쿠론산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)숙신아미드산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, (-)-N-아세틸-L-류신, (-)-N-아세틸-D-류신, N-Boc-D-류신, N-(+)-BOC-페닐알라닌, (-)-퀸산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-BOC-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, (-)-아세틸 만델산, (R)-(-)-시트라말산, (-)-캄판산 및 (R)-만델산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키랄 산임)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIII-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00093
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 (여기서 HX는 락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루쿠론산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)숙신아미드산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, (-)-N-아세틸-L-류신, N-Boc-D-류신, N-(+)-BOC-페닐알라닌, (-)-퀸산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-BOC-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, (-)-아세틸 만델산, (R)-(-)-시트라말산, (-)-캄판산 및 (R)-만델산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키랄 산임)이다. 일부 실시양태에서, HX는 N-Boc-D-류신 또는 (-)-N-아세틸-D-류신이다. 일부 실시양태에서, HX는 (R)-만델산이다. 일부 실시양태에서, HX는 N-Boc-D-류신이다.
일부 실시양태에서, HX는 (-)-N-아세틸-D-류신이다.
특정 실시양태에서, 용매는 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헵탄), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤), 물, 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 디클로로에탄, 클로로포름, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 용매는 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헵탄), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 및 톨루엔이다.
특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
특정 실시양태에서, 방법은 알데히드 촉매 및/또는 금속 촉매의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 알데히드 촉매는 방향족 알데히드 (예를 들어, 벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 2-메톡시벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 2-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드, 2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드, 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드, 4-히드록시벤즈알데히드, 2-히드록시벤즈알데히드, 3,5-디클로로-2-히드록시벤즈알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 2-히드록시-3-니트로벤즈알데히드), 헤테로방향족 알데히드 (예를 들어, 2-포르밀피리딘, 3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드, 4-클로로피콜린알데히드, 니코틴알데히드, 퀴놀론-4-카르브알데히드, 퀴놀론-2-카르브알데히드 등), 및 지방족 알데히드 (예를 들어, 포름알데히드, 에틸글리옥실레이트, 글리옥실산)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 금속 촉매는 아연 염 (예를 들어, 산화아연(II), 아세트산아연(II), 아연(II) 트리플루오로메탄술포네이트, 아연(II) 트리플루오로아세테이트, 염화아연(II), 스테아르산아연(II), 아연 (II) 네오데카노에이트, 아연 (II) 테트라플루오로보레이트); 니켈 염 (예를 들어, 아세트산니켈(II), 염화니켈(II), 트리플산니켈(II)); 인듐 염 (예를 들어, 아세트산인듐 (III)); 구리 염 (예를 들어, 아세트산구리(II)); 코발트 염 (예를 들어, 아세트산코발트(II)); 및 망가니즈 염 (예를 들어, 아세트산망가니즈(II))으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 방법은 알데히드 촉매 및/또는 금속 촉매의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 알데히드 촉매 및 금속 촉매의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 알데히드 촉매는 2-포르밀피리딘이고, 금속 촉매는 산화아연(II)이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 35℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 35℃의 온도에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 분해 전에 제1 용매에서 염기로 처리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 수산화암모늄, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 이염기성 인산나트륨 및 삼염기성 인산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제1 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 방향족 용매, 디클로로메탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다. 특정 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 제1 용매에서 염기로 처리된다. 특정 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 제1 용매에서 염기로 처리된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00094
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 2,5-디브로모피리딘:
Figure 112020096556816-pct00095
을 친전자체, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 1a의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 친전자체는 포르밀화 아민 (예를 들어, N,N-디에틸포름아미드, 1-포르밀피롤리딘, 4-포르밀모르폴린, N-메틸포름아닐리드); 포르메이트 에스테르 (예를 들어, 시아노메틸 포르메이트, 페닐 포르메이트, 에틸 포르메이트, 트리플루오로에틸 포르메이트); 오르토 에스테르 (예를 들어, 트리에틸 오르토포르메이트, 디에틸 페닐 오르토포르메이트); 포름아미드 아세탈 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈); 및 (클로로메틸렌)디메틸이미늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 친전자체는 N,N-디메틸포름아미드이다.
일부 실시양태에서, 염기는 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, 페닐리튬, 페닐마그네슘 클로라이드, n-부틸리튬 리튬 N,N-디메틸아미노에탄올 착물, 메시틸리튬, 리튬 디-이소프로필아미드, 페닐리튬, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬 디클로로(2,2,6,6-테트라메틸피페리디네이토)아연산염 및 리튬 디-tert-부틸-(2,2,6,6-테트라메틸피페리디노)아연산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물이다.
일부 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌) 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민), 시클릭 아미드 (예를 들어, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-부틸-2-피롤리돈), 우레아 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸프로필렌 우레아), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 50℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -80℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -40℃ 내지 약 0℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00096
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 1a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00097
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 용매에서, 임의로 첨가제의 존재 하에, 적합한 아민 (예를 들어, 아미노디페닐메탄)을 사용하여 축합시켜 화학식 1b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00098
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 페닐, 벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질아민 또는 4-메톡시벤질임)을 제공하는 단계;
(b) 화학식 1b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 1c의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00099
(여기서 Y는 Br, Cl, I, OMs, OTs 또는 OSO2CF3임)을 사용하여 용매에서 염기, 및 임의로 상 이동 촉매의 존재 하에 알킬화하여 화학식 1d의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00100
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(c) 화학식 1d의 화합물을 용매에서 산을 사용하여 탈보호시켜 화학식 X의 화합물
Figure 112020096556816-pct00101
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00102
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 1a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00103
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 용매에서 적합한 아민 (예를 들어, 아미노디페닐메탄)을 사용하여 축합시켜 화학식 1b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00104
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 페닐, 벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질아민 또는 4-메톡시벤질임)을 제공하는 단계;
(b) 화학식 1b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 1c의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00105
(여기서 Y는 Br, Cl, I, OMs, OTs 또는 OSO2CF3임)을 사용하여 용매에서 염기, 및 임의로 상 이동 촉매의 존재 하에 알킬화하여 화학식 1d의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00106
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(c) 화학식 1d의 화합물을 용매에서 산을 사용하여 탈보호시켜 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00107
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 형성하기 위한 적합한 아민은 아미노디페닐아민, 벤질아민, 4-니트로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 4-브로모벤질아민, 4-메톡시벤질아민 또는 α-메틸벤질아민이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 형성하기 위한 적합한 아민은 아미노디페닐아민이다.
일부 실시양태에서, 화학식 1b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물은 화학식 1b-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00108
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 1d의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물은 화학식 1d-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00109
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이다.
특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)를 위한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)를 위한 용매는 톨루엔이다.
일부 실시양태에서, 축합 단계 (a)는 첨가제의 존재 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)에 사용되는 첨가제는 탈수 시약 (예를 들어, 황산마그네슘)이다.
특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)는 약 20℃ 내지 약 90℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 축합 단계 (a)는 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, Y는 Br, Cl 또는 I이다. 특정 실시양태에서, Y는 Br이다.
특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)를 위한 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 염화리튬 착물, n-부틸리튬, 리튬 N,N-디메틸아미노에탄올 착물, 메시틸리튬, 리튬 디-이소프로필아미드 및 페닐리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)를 위한 염기는 수산화칼륨이다.
특정 실시양태에서, 상 이동 촉매가 알킬화 단계 (b)에 사용된다.
특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)를 위한 상 이동 촉매는 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 아이오다이드, 테트라메틸암모늄 히드로겐 술페이트, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸-암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 아이오다이드, 테트라에틸암모늄 히드로겐 술페이트 및 벤질트리메틸암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)를 위한 상 이동 촉매는 테트라-n-부틸-암모늄 브로마이드이다.
특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)를 위한 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 디클로로메탄, 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)를 위한 용매는 톨루엔 및 물의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 1c의 화합물은 3,5-디플루오로벤질 브로마이드, 3,5-디플루오로벤질 클로라이드, 3,5-디플루오로벤질 메실레이트, 3,5-디플루오로벤질 아이오다이드, 3,5-디플루오로벤질 트리플레이트 및 3,5-디플루오로벤질 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 1c의 화합물은 3,5-디플루오로벤질 브로마이드이다.
특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)는 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 알킬화 단계 (b)는 약 10℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)를 위한 산은 염산, 브로민화수소산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 포름산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)를 위한 산은 메탄술폰산이다.
특정 실시양태에서, 산 당량은 1 내지 10이다. 특정 실시양태에서, 산 당량은 1 내지 3이다.
특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)를 위한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)를 위한 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)는 약 -40℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 탈보호 단계 (c)는 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00110
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 형성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 XIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00111
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 메실화 시약, 염기, 용매, 및 임의로 첨가제와 조합하여 화학식 XIII-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00112
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 XIII-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 아미노화 시약, 및 임의로 용매와 조합하여 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00113
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)를 위한 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드 및 메탄술폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 시약은 메탄술포닐 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)를 위한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,3,5-콜리딘, 2,4,6-콜리딘, N,N-디시클로헥실메틸아민 및 N-메틸이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계를 위한 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)는 첨가제를 사용한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 첨가제는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), N-메틸이미다졸, 피리딘 N-옥시드, 디페닐시클로프로페논 및 오염화안티모니로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 첨가제는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)이다.
특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)를 위한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)를 위한 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)는 약 -80℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 메실화 단계 (a)는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)를 위한 아미노화 시약은 암모니아이다.
특정 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)는 용매를 포함한다.
특정 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)를 위한 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)를 위한 용매는 메탄올 및 물이다.
특정 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정한 실시양태에서, 아미노화 단계 (b)는 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 XIII-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00114
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 아민 등가물 (예를 들어, 디-tert-부틸-이미노디카르복실레이트, 프탈이미드, 벤질아민, 디벤질아민, 헥사메틸디실라잔)과 조합한 다음 탈보호 (예를 들어, 염산, 히드라진, 수소, Pd/C를 사용함)하여 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00115
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00116
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 XI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00117
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 비대칭 촉매 및 용매의 존재 하에 수소화하여 화학식 XII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00118
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물의 아지드를 염기 및 용매의 존재 하에 아지드화 시약을 사용하여 형성하여 화학식 XVI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00119
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 단계; 및
(c) 화학식 XVI의 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 수소화 단계 (a)를 위한 비대칭 촉매는 [Rh(cod)((S)-segphos]BF4, IrCl(cod)((S)-segphos), [RuCl(p-시멘)(segphos)]Cl, Ru(OAc)2(segphos), (Me2NH2)[RuCl((S)-segphos)]2(μ-Cl)3 및 (R)-RuCY-XylBINAP로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 비대칭 촉매는 (R)-RuCY-XylBINAP이다.
특정 실시양태에서, 수소화 단계 (a)를 위한 용매는 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 수소화 단계를 위한 용매는 에탄올 및 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 수소화 단계 (a)는 약 150℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 수소화 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 수소화 단계 (a)는 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 아지드화 시약은 메탄술포닐 클로라이드 및 아지드화나트륨 또는 디페닐포스포릴 아지드이다. 특정 실시양태에서, 아지드화 시약은 디페닐포스포릴 아지드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 (c)를 위한 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 (c)를 위한 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 (c)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 (c)는 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 (c)는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 단계 (c)를 위한 환원제는 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 트리부틸포스핀, 트리푸릴포스핀, 트리스(히드록시메틸)포스핀 및 트리페닐포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 환원제는 트리페닐포스핀이다.
특정 실시양태에서, 환원 단계 (c)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 단계 (c)는 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 환원 단계 (c)는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00120
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 XI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00121
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 히드록실아민 공급원, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 1e의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00122
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 1e의 화합물을 환원제, 아실화 시약 및 용매와 조합하여 화학식 1f-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00123
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R6은 아세틸, 벤질, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 및 프로피오닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 제공하는 단계;
(c) 화학식 1f-1의 화합물을 촉매 및 용매를 사용하여 수소화하여 화학식 1g-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00124
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(d) 1g-1의 화합물을 산 및 용매를 사용하여 탈보호시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, R6은 아세틸, 벤질, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 및 프로피오닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 아세틸이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 히드록실아민 공급원은 히드록실아민 히드록시드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 용매는 에스테르 (예를 들어, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 1- 또는 2-프로판올, 에탄올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 용매는 n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 1- 또는 2-프로판올, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 용매는 에탄올이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 염기는 3급 아민 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘), 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘), 카르복실레이트 염기 (예를 들어, 아세트산나트륨, 피발산리튬), 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드), 수소화나트륨, 및 디실라지드 염기 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 피발산리튬, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드 및 포타슘 헥사메틸디실라지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 염기는 피리딘이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 150℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 환원제는 수소화제 (예를 들어, 탄소 상 팔라듐, 수소), 아세트산철(II), 이아이오딘화사마륨, 사염화티타늄(IV)/염화주석(II) 및 금속성 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 환원제는 탄소 상 팔라듐, 수소, 아세트산철(II), 이아이오딘화사마륨, 사염화티타늄(IV)/염화주석(II) 및 금속성 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 환원제는 아세트산철(II)이다. 일부 실시양태에서, 환원제는 계내에서 제조된 아세트산철(II)이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 아실화 시약은 산 클로라이드 (예를 들어, 아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 클로라이드), 무수물 (예를 들어, 아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물) 및 알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 아실화 시약은 아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 벤질 클로라이드 및 벤질 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 아실화 시약은 아세트산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 용매는 아세트산, 에스테르 (예를 들어, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 1-프로판올, 2-프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 용매는 아세트산, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세테이트, 메탄올, 1- 또는 2-프로판올, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 용매는 이소프로필 아세테이트 및 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 150℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 30℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)를 위한 촉매는 IrCl(cod)((S)-segphos), Rh(cod)((S)-segphos]BF4 및 (Me2NH2)[RuCl((S)-segphos)]2(μ-Cl)3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 (IrCl(cod)((S)-segphos)이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c) 및 단계 (d)를 위한 용매는 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c) 및 단계 (d)를 위한 용매는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c) 및 단계 (d)를 위한 용매는 에틸 아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 150℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 80℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)를 위한 산은 염산, 브로민화수소산, 질산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)를 위한 산은 염산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00125
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 XI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00126
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
수소 공급원,
촉매,
아민,
산, 및
용매
를 사용하여 환원적으로 아미노화하여 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 기체, 포름산암모늄 및 포름산 트리에틸아민 착물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 수소 공급원은 수소 기체이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 이소프로판올, tert-아밀 알콜), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
특정 실시양태에서, 물은 pH 6-10이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매 또는 효소적 촉매이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매이다. 일부 실시양태에서, 비대칭 촉매는 키랄 리간드 (예를 들어, SegPhos, DM-SegPhos, tert-부틸-Josiphos, DuPhos, MonoPhos 또는 BINAP)를 갖는 루테늄 또는 이리듐 촉매이다. 특정 실시양태에서, 촉매는 RuCl3, 루테늄(III) 아세틸아세토네이트, 클로로시클로펜타디에닐비스(트리페닐포스핀)루테늄(II), 클로로히드라이도트리스(트리페닐포스핀) 루테늄(II) 톨루엔 부가물, 클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄(II) 아세테이트, [Ru(Cl)H(CO)(PPh3)3], [Ir(COD)Cl]2, (아세틸아세토네이토)(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 및 (아세틸아세토네이토)디카르보닐이리듐(I)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 루테늄 또는 이리듐 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 Ru(OAc)2((R)-SegPhos)이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 효소적 촉매이다. 일부 실시양태에서, 효소적 촉매는 완충제 중의 아민 트랜스아미나제 및 보조인자이다. 특정 실시양태에서, 아민 트랜스아미나제는 ATA-1, ATA-2, ATA-007, ATA-013, ATA-025, ATA-113, ATA-117, ATA-200, ATA-217, ATA-234, ATA-237, ATA-238, ATA-251, ATA-254, ATA-256, ATA-260, ATA-301, ATA-303, ATA-412, ATA-415, ATA-P1-B04, ATA-P1-F03, ATA-P1-G05, ATA-P2-A01, ATA-P2-A07 및 ATA-P2-B01로 이루어진 군으로부터 선택되는 ω-트랜스아미나제이다.
특정 실시양태에서, 완충제는 트리에탄올아민, 트리스, 트리신, BES, MOPS, HEPES, 인산나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 보조인자는 피리독살 포스페이트이다.
특정 실시양태에서, 아민은 암모니아, 아세트산암모늄, 암모늄 살리실레이트, 포름산암모늄, α-메틸벤질아민, 이소프로필아민, 벤즈히드릴아민, DL-알라닌 및 아스파르탐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 아민은 암모니아이다.
특정 실시양태에서, 산은 p-톨루엔술폰산, 염산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 p-톨루엔술폰산이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매이고, 방법은 약 100 내지 약 1000 psi의 압력에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매이고, 방법은 약 200 내지 약 600 psi의 압력에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매이고, 방법은 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매이고, 방법은 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 비대칭 촉매이고, 방법은 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 촉매는 효소적 촉매이고, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 효소적 촉매이고, 방법은 약 5℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00127
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 V-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00128
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
실릴화제,
염기, 및
용매
와 조합하여 화학식 7a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00129
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 각각의 R2는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C6 아릴이며, C1-6 알킬 및 C6 아릴은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 C1-6 알킬 기로 치환됨)을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 7a의 화합물을
유기금속 시약, 및
보릴화 시약
과 조합하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00130
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 V-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00131
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을
실릴화제,
염기, 및
용매
와 조합하여 화학식 7a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00132
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 각각의 R2는 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 C1-6 알킬 기로 치환된 C1-6 알킬임)을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 7a의 화합물을
유기금속 시약, 및
보릴화 시약
과 조합하여 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 메틸마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 브로마이드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 및 리튬 헥사메틸디실라지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 실릴화제는 트리메틸실릴 브로마이드, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴 클로라이드, 클로로(디메틸)페닐실란, 클로로(메틸)디페닐실란 및 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 실릴화제는 트리메틸실릴 브로마이드, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 및 트리메틸실릴 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)를 위한 실릴화제는 트리메틸실릴 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 유기금속 시약은 n-부틸리튬, s-부틸마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물, tert-부틸마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 이소프로필마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 유기금속 시약은 n-부틸리튬, s-부틸마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물, tert-부틸마그네슘 클로라이드 및 이소프로필마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)를 위한 보릴화 시약은 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 피나콜보란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, B-카테콜보란 및 2-브로모-1,3,2-벤조디옥사보롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 보릴화 시약은 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법은 약 40℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -80℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -40℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, R1은 B(OC(Me)2C(Me)2O)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00133
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 VII-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00134
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 염기 및 용매의 존재 하에 가수분해하여 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 및 포타슘 트리메틸실라노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화칼륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 1-프로판올, 2-프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert 부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 용매는 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 에탄올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄, 물 및 에탄올의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 물 및 에탄올의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00135
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 5h-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00136
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 n은 1 또는 2임)을 용매에서 활성화제의 존재 하에 플루오린화 시약을 사용하여 플루오린화하여 화학식 VII-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다.
특정 실시양태에서, 플루오린화 시약은 플루오린화수소 피리딘, 플루오린화칼슘, 플루오린화수소칼륨, 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드, 플루오린 원소, 삼플루오린화브로민, 오플루오린화아이오딘, 테트라-N-부틸암모늄 디히드로겐 트리플루오라이드, 4-아이오도톨루엔 디플루오라이드 및 플루오린화수소 멜라민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 플루오린화 시약은 플루오린화수소 피리딘이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다.
특정 실시양태에서, 활성화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, 니트로소늄 테트라플루오로보레이트, 술푸릴 클로라이드 플루오라이드, 트리플산 및 플루오린화수은으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 활성화제는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -70℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -30℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 5h-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00137
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 n은 1 또는 2임)을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 XIV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00138
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 용매에서 디티올 시약 및 촉진제를 사용하여 조합하여 화학식 5h-1의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다.
특정 실시양태에서, 디티올 시약은 1,2-에탄디티올 또는 1,2-프로판디티올이다. 특정 실시양태에서, 시약은 1,2-에탄디티올이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디클로로메탄이다.
특정 실시양태에서, 촉진제는 삼플루오린화붕소 아세트산 착물, p-톨루엔술폰산, 아이오딘, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 구리(II) 도데실 술페이트, 트리플산이테르븀(III), 트리플산이트륨(III), 트리플산비스무트(III), 염화비스무트(III), 텅스토인산, 과염소산, 트리플산프라세오디뮴, 트리플산하프늄(IV), 염화철(III), 염화수소, p-도데실 벤젠술폰산, BF3·OEt2, BF3·OMe2, BF3·THF, BF3·OBu2, BF3·MeOH, BF3·Me2S 및 BF3·PhOHBF3·2H2O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 프로모터는 삼플루오린화붕소 아세트산 착물이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XIV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00139
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 XIV-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00140
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 염기, 용매, 및 임의로 상 이동 촉매의 존재 하에 알킬화제를 사용하여 알킬화하여 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 알킬화제는 에틸 클로로아세테이트, 에틸 아이오도아세테이트, 에틸 (메탄술포닐옥시)아세테이트, 에틸 (p-토실옥시)아세테이트, 에틸(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)아세테이트 및 에틸 브로모아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알킬화제는 에틸 브로모아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 염기는 에틸 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸실라지드 및 포타슘 헥사메틸디실라지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 에틸 디이소프로필아민이다.
특정 실시양태에서, 방법은 상 이동 촉매를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상 이동 촉매는 테트라-N-부틸암모늄 히드로겐술페이트 및 테트라-N-부틸암모늄 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XIV-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00141
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3c의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00142
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 산화제, 촉진제, 용매 및 촉매를 사용하여 산화시켜 화학식 XIV-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 그의 조합을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 산화제는 tert-부틸 히드로퍼옥시드, 퍼아세트산, 과산화수소, 산소 분자, 공기, 차아염소산나트륨, 아염소산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노술페이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 1,4-벤조퀴논, 과아이오딘산, 브로민산칼륨, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA 또는 m-CPBA) 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산화제는 tert-부틸 히드로퍼옥시드이다.
특정 실시양태에서, 촉진제는 피리딘, 비피리딘, 네오쿠프로인, 1,10-페난트롤린, 2,6-루티딘, 4-피콜린, 2-피콜린, 3-메틸피리딘, 이소니코틴아미드, 니코틴아미드, 피콜린산, (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 및 디데실디메틸암모늄 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉진제는 피리딘이다.
특정 실시양태에서, 용매는 아세트산, 아세토니트릴, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸 카르보네이트, 테트라히드로푸란, 메탄올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 술폴란, 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 물이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 트리플산망가니즈(II), 염화구리(II), (2S,2'S-(-)-[N,N'-비스(2-피리딜메틸)]-2,2'-비피롤리딘비스(아세토니트릴)철(II) 헥사플루오로안티모네이트, 비스무트, 아세트산코발트(II), 아세트산망가니즈(III), 염화루테늄(III), N-히드록시프탈이미드, 비스(시클로펜타디에닐)바나듐(IV) 디클로라이드 및 이산화망가니즈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 염화구리(II)이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -40℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3c의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00143
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 3a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00144
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 용매에서 히드라진 유도체 및 촉진제를 사용하여 고리화하여 화학식 3b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00145
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 3b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 분리하여 화학식 3c의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 히드라진 유도체는 무수 히드라진, 히드라진 1수화물, 수성 히드라진, 히드라진 아세테이트, 히드라진 디히드로클로라이드, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드라진 술페이트, 히드라진 헤미술페이트 및 히드라진 모노히드로브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 히드라진 유도체는 히드라진 수화물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용매는 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부탄산), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 카르복실산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부탄산, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 촉진제는 브뢴스테드 산 (예를 들어, 염화수소, 브로민화수소, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산) 및 루이스 산 (예를 들어, 염화아연, 염화마그네슘, 사염화티타늄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 촉진제는 염화수소, 브로민화수소, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 염화아연, 염화마그네슘 및 사염화티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -40 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 30 내지 약 70℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3c의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00146
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 3a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00147
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 용매에서 히드라진 유도체 및 촉진제를 사용하여 고리화하여 화학식 3b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00148
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 3b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 키랄 고정상 및 용매를 사용하여 크로마토그래피에 의해　분리하여 화학식 3c의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 히드라진 유도체는 무수 히드라진, 히드라진 1수화물, 수성 히드라진, 히드라진 아세테이트, 히드라진 디히드로클로라이드, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드라진 술페이트, 히드라진 헤미술페이트 및 히드라진 모노히드로브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 히드라진 유도체는 히드라진 수화물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용매는 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부탄산), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 카르복실산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 부탄산, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 촉진제는 브뢴스테드 산 (예를 들어, 염화수소, 브로민화수소, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산) 및 루이스 산 (예를 들어, 염화아연, 염화마그네슘, 사염화티타늄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 촉진제는 염화수소, 브로민화수소, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 염화아연, 염화마그네슘 및 사염화티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 단계 (a)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -40 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 30 내지 약 70℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 키랄 고정상은 키랄팩 AD, AS, AY, AZ, T101, OD, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG (키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies)); 룩스 셀룰로스 2, 3, 4 (페노메넥스(Phenomenex)); 및 (R,R) 웰크(Whelk)-O, (R,R) ULMO, (S,S) Dach DNB (레지스 테크놀로지스(Regis Technologies))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 키랄 고정상은 키랄팩 AD, AS, AY, AZ, T101, OD, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG; 룩스 셀룰로스 2, 3, 4; 및 (R,R) 웰크-O, (R,R) ULMO 및 (S,S) Dach DNB로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 키랄 고정상은 키랄팩 IG이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 옥탄), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄), 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 헥산, 헵탄, 옥탄, 에스테르, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 50℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 10 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XIV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00149
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 XVII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00150
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을
촉매,
환원제, 및
용매
를 사용하여 동역학적으로 분해하여 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 분해하기 위한 촉매는 (R)-(+)-o-톨릴-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 트랜스-RuCl2[(R)-xylbinap]-[(R)-디아펜], RuBr2[(R)-BINAP], [RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl, RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuBF4(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(S,S)-Fs-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN] 및 빵 효모로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘이다.
특정 실시양태에서, 환원제는 보란·디메틸술피드 착물, 보란 테트라히드로푸란 착물, 보란 트리메틸아민 착물, 보란 트리에틸아민 착물, 보란 N,N-디에틸아닐린 착물, 카테콜보란, 수소 기체, 포름산/트리에틸아민 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 환원제는 보란·디메틸술피드 착물이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XIV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00151
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 XVII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00152
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을
촉매,
환원제, 및
용매
를 사용하여 동역학적으로 분해하여 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 및 화학식 XVIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00153
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 포함하는 제1 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 제1 혼합물을 알콜 유도체화제 (예를 들어, 숙신산 무수물), 촉매 (예를 들어, DMAP) 및 용매와 조합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 제2 혼합물을 염기 및 용매를 사용하여 추출하여 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
일부 실시양태에서, 단계 (c)는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물이 실질적으로 없는 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물의 99-95%를 제거한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물의 95-85%를 제거한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물의 85-75%를 제거한다.
특정 실시양태에서, 분해 단계 (a)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 케톤 (예를 들어, 아세톤), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 분해 단계 (a)를 위한 촉매는 (R)-(+)-o-톨릴-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-(+)-2-부틸-CBS-옥사자보롤리딘, (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 트랜스-RuCl2[(R)-xylbinap]-[(R)-디아펜], RuBr2[(R)-BINAP], [RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl, RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(메시틸렌)[(S,S)-Ts-DPEN], RuBF4(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-시멘)[(S,S)-Fs-DPEN], RuCl(p-시멘)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN] 및 빵 효모로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 (R)-(-)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘이다.
특정 실시양태에서, 분해 단계 (a)를 위한 환원제는 보란·디메틸술피드 착물, 보란 테트라히드로푸란 착물, 보란 트리메틸아민 착물, 보란 트리에틸아민 착물, 보란 N,N-디에틸아닐린 착물, 카테콜보란, 수소 기체, 포름산/트리에틸아민 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 환원제는 보란·디메틸술피드 착물이다.
일부 실시양태에서, 분해 단계 (a)의 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 방법은 약 -40℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 방법은 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)의 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)의 방법은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 알콜 유도체화제는 숙신산 무수물, 말레산 무수물, 프탈산 무수물, 글루타르산 무수물 및 디글리콜산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알콜 유도체화제는 숙신산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 촉매는 4-(디메틸아미노)피리딘, 디에틸아닐린, 트리플산스칸듐, 실리카 황산 및 N-메틸이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 추출 염기는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 수산화암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 추출 염기는 탄산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)의 추출 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 추출 용매는 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 및 물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 단계 (c)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 단계 (c)는 약 -40℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 단계 (c)는 약 -10℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XIV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00154
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 5a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00155
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 산화제, 염기 및 용매를 사용하여 산화시켜 화학식 5b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00156
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 (여기서 각각의 R3은 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 C1-6 알킬 기로 치환된 C1-6 알킬임)을 제공하는 단계;
(b) 화학식 5c의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 산화제, 염기 및 용매를 사용하여 추가로 산화시켜 화학식 5b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00157
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 5c의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 용매에서 트리플루오로아세틸화제 및 리튬 염기와 조합하여 화학식 3d의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00158
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 3d의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 에틸 히드라지노아세테이트 히드로클로라이드, 산, 및 임의로 첨가제와 조합하여　화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 아이오딘, 티안트레늄 테트라플루오로보레이트, 디아세톡시아이오도벤젠 및 아이오딘화칼륨/백금 전극으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 디아세톡시아이오도벤젠이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 수산화칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 에틸렌 글리콜)이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 메탄올이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -15℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 산화제는 디메틸 술폭시드 및 시아누르산 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-클로로숙신이미드, 벤조산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 토스산 무수물, 트리플산 무수물, 메틸 클로로글리옥실레이트, 티오닐 클로라이드, 디포스겐, 트리포스겐, 메탄술포닐 클로라이드, 토실 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 트리클로로아세토니트릴, 2-클로로-1,2-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 폴리인산, PCl3, 트리페닐포스핀 디클로라이드, 트리페닐포스핀 디브로마이드, POCl3, 오산화인, 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 페닐 디클로로포스페이트, 디페닐 클로로포스페이트, 디에틸 클로로포스페이트 및 에톡시아세틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성화제, TEMPO 및 표백제, 삼산화크로뮴, 데스-마르틴 퍼아이오디난, 2-아이오독시벤조산, 및 삼산화황 피리딘 착물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 산화제는 디메틸 술폭시드 및 옥살릴 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 2,6-루티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 디클로로메탄이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 50℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -80℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -60℃ 내지 약 -10℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 트리플루오로아세틸화제는 트리플루오로아세트산 무수물, 페닐트리플루오로아세테이트, 메틸 트리플루오로아세테이트, 에틸 트리플루오로아세테이트 및 트리플루오로에틸 트리플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 트리플루오로아세틸화제는 에틸 트리플루오로아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 리튬 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 테트라메틸피페리디드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드 및 리튬 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 리튬 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 30℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -30℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -80℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -80℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -30℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 산은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 브로민화수소, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 염화마그네슘, 염화아연, 트리플산스칸듐 및 염화비스무트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 황산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 첨가제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 첨가제는 에틸 오르토아세테이트, 에틸 오르토포르메이트, 분자체 및 딘-스타크(Dean-Stark) 증류물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 에틸 오르토포르메이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 케톤 (예를 들어, 아세톤), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 에탄올이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 -20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00159
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3d-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00160
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 히드라진 공급원 및 용매와 조합하여 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 히드라진 공급원은 히드라진 술페이트, 히드라진 헤미술페이트, 히드라진 히드로클로라이드, 히드라진 디히드로클로라이드, 히드라진 아세테이트, 히드라진 히드로브로마이드, 히드라진 수화물 및 무수 히드라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 히드라진 공급원은 히드라진 술페이트이다.
특정 실시양태에서, 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 에틸렌 글리콜이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 80℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 40℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 XV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00161
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3k의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00162
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 시약과 조합하여 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 시약은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 질산세륨암모늄, 염화수소, 브로민화수소, 메탄술폰산 (MsOH), 트리플산 (TfOH), 트리플루오로아세트산 (TFA), Pd/C (H2, NH4HCO2 또는 Et3SiH와 함께), BCl3, BBr3 및 리튬 나프탈레니드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 시약은 트리플루오로아세트산이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3k의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00163
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3j의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00164
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 염기 및 용매와 조합하여 화학식 3k의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 염기는 리튬 디이소프로필아미드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, n-부틸리튬, 페닐리튬, 페닐마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물, n-부틸리튬 리튬 N,N-디메틸아미노에탄올 착물 및 메시틸리튬 디실라지드 염기 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 리튬 디이소프로필아미드이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 50℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -80℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -80℃ 내지 약 -20℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3j의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00165
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3f의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00166
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 화학식 3i의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00167
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물, 염기, 용매 및 촉매와 조합하여 화학식 3j의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 염기는 플루오린화세슘, 중탄산나트륨, 이염기성 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 플루오린화세슘이다.
특정 실시양태에서, 용매는 물 및 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄)의 조합, 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 디메틸포름아미드, 에스테르 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐(II)/트리페닐포스핀, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐) 포스핀) 디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐) 포스핀] 팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 아세트산팔라듐(II)/트리페닐포스핀이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3i-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00168
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00169
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 보릴화 시약, 용매 및 촉매와 조합하여 화학식 3i-1의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함하며,
여기서 각각의 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 5-6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 5-6원 헤테로시클릴은 1-5개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 임의로 1-5개의 C1-3 알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 1-4개의 C1-3 알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 4개의 메틸 기로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 피나콜보라닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 3i-1의 화합물은 화학식 3i의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00170
이다.
특정 실시양태에서, 보릴화 시약은 비스(피나콜레이토)디보론, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 테트라히드록시디보론, 비스(헥실렌 글리콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 보릴화 시약은 비스(피나콜레이토)디보론이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매 (예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐) 포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II))으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 130℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 10℃ 내지 약 130℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3i-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00171
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00172
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 보릴화 시약, 유기금속 시약 및 용매와 조합하여 화학식 3i-1의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함하며,
여기서 각각의 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 5-6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 5-6원 헤테로시클릴은 1-5개의 C1-3 알킬로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 임의로 1-5개의 C1-3 알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 1-4개의 C1-3 알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 4개의 메틸 기로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 둘 다의 R7과 이들이 부착되어 있는 원자는 피나콜보라닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 3i-1의 화합물은 화학식 3i의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00173
이다.
특정 실시양태에서, 보릴화 시약은 트리알킬 보레이트 (예를 들어, 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트), 피나콜보란, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, B-카테콜보란 및 2-브로모-1,3,2-벤조디옥사보롤로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 보릴화 시약은 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다.
특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 리튬 금속, 마그네슘 금속, 이소프로필마그네슘 클로라이드, n-부틸리튬, s-부틸마그네슘 클로라이드·염화리튬 착물, tert-부틸마그네슘 클로라이드 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 유기금속 시약은 이소프로필마그네슘 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 톨루엔, 크실렌), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 40℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -80℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00174
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00175
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 알킬화제, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 3h의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 알킬화제는 4-메톡시벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질-2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 및 (4-메톡시벤질옥시)-4-메틸퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알킬화제는 4-메톡시벤질 클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 염기는 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘), 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘), 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드), 수소화나트륨 및 디실라지드 염기 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3f의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00176
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 3e의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00177
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 커플링제 및 용매를 사용하여 아미드화하여 화학식 3f의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 커플링제는 카르보닐 디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 이소부틸 클로로포르메이트, 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄 (HATU), 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 트리-n-프로필포스폰산 무수물 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 커플링제는 카르보닐 디이미다졸이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 디클로로메탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 3n-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00178
을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 3a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00179
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 산과 조합하여 화학식 3l의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00180
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 3l의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 키랄 아민 및 용매와 조합하여 화학식 3n-1의 화합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산은 염산, 황산, 브로민화수소산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산은 염산 또는 황산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산은 염산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산은 황산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 키랄 아민은 퀴닌, (S)-(-)-α-메틸벤질아민, (R)-(+)-α-메틸벤질아민, (S)-(+)-2-페닐글리신올, (R)-(-)-2-페닐글리신올, (S)-발린올, (R)-발린올, 퀴니딘, 퀴닌, 브루신, 신코닌, 신코니딘, (+)-데히드로아비에틸아민, (1R,2S)-(-)-에페드린, (1S,2R)-(+)-에페드린 반수화물, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (S)-(+)-1-시클로헥실에틸아민, (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민, (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올, (S)-2-아미노헥산, (R)-2-아미노헥산, (R)-페닐글리신, 및 (R)-(1-나프틸)에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 키랄 아민은 퀴닌이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 단계 (b)에 사용되는 용매는 아세톤이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 80℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -30℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 5h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00181
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 5b-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00182
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 1,2-에탄디티올, 용매 및 촉진제와 조합하여 화학식 5d-01의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00183
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 5d-01의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 산화제, 염기 및 용매를 사용하여 산화시켜 화학식 5e의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00184
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 5e의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 트리플루오로아세틸화제, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 5f-1의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00185
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계 (여기서 M은 알칼리 금속 (예를 들어, Li, Na, K, Mg, Ca), 전이 금속 (예를 들어, Zn, Sr), 지방족 암모늄 (예를 들어, 디이소프로필암모늄, 디시클로헥실암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄) 및 방향족 암모늄 (예를 들어, 피리디늄)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(d) 화학식 5f-1의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 에틸 히드라지노아세테이트 히드로클로라이드 및 산과 조합하여 화학식 5h의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉진제는 p-톨루엔술폰산, 구리(II) 도데실 술페이트, 트리플산이테르븀(III), 트리플산이트륨(III), 트리플산비스무트(III), 염화비스무트(III), 텅스토인산, 과염소산, 트리플산프라세오디뮴, 트리플산하프늄(IV), 염화철(III), 염화수소, p-도데실 벤젠술폰산, BiCl3, BF3·HOAc, BF3·OEt2, BF3·OMe2, BF3·THF, BF3·OBu2, BF3·MeOH, BF3·Me2S, BF3·PhOH 및 BF3·2H2O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉진제는 BiCl3이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), 및 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 산화제는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 활성화제 (예를 들어, SO3·피리딘 착물, 옥살릴 클로라이드, 시아누르산 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), N-클로로숙신이미드 (NCS), 벤조산 무수물, 메탄술폰산 무수물, 토스산 무수물, 트리플산 무수물, 메틸 클로로글리옥실레이트, 티오닐 클로라이드, 디포스겐, 트리포스겐, 메탄술포닐 클로라이드, 토실 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 트리클로로아세토니트릴, 2-클로로-1,2-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, 폴리인산 (PPA), PCl3, P2O5, 트리페닐포스핀 디클로라이드 (TPP·Cl2), 트리페닐포스핀 디브로마이드 (TPP·Br2), POCl3, 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 페닐 디클로로포스페이트, 디페닐 클로로포스페이트, 디에틸 클로로포스페이트 및 에톡시아세틸렌), (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실/표백제 (TEMPO/표백제), 삼산화크로뮴, 데스-마르틴 퍼아이오디난 및 2-아이오독시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 산화제는 DMSO 및 SO3·피리딘 착물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 지방족 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민) 및 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 2,6-루티딘)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 트리에틸아민이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, DMSO, 에틸 아세테이트, 및 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 디클로로메탄이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 80℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -80℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -60℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, M은 알칼리 금속 (예를 들어, Li, Na, K, Mg, Ca), 전이 금속 (예를 들어, Zn), 지방족 암모늄 (예를 들어, 디이소프로필암모늄, 디시클로헥실암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄), 방향족 암모늄 (예를 들어, 피리디늄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, M은 지방족 암모늄이다. 특정 실시양태에서, M은 디이소프로필암모늄이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 트리플루오로아세틸화제는 에틸 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세트산 무수물, 페닐트리플루오로아세테이트, 알킬 트리플루오로아세테이트 및 1-(트리플루오로아세틸)이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 트리플루오로아세틸화제는 에틸 트리플루오로아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드, 리튬 디이소프로필아민, 리튬 테트라메틸피페리디드, 리튬 메톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 알칼리 금속 알콕시드 및 알칼리 금속 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 리튬 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 염은 알칼리 금속 (예를 들어, Na, K, Mg, Ca), 전이 금속 (예를 들어, Zn), 지방족 암모늄 (예를 들어, 디이소프로필암모늄, 디시클로헥실암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄), 및 방향족 암모늄 (예를 들어, 피리디늄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염은 디이소프로필암모늄이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, n-헵탄, 톨루엔, 크실렌), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 산은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 브로민화수소, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 BF3·2HOAc로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 황산이다. 특정 실시양태에서, 산은 염산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 에탄올, 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 에탄올이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 5h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00186
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 5f-1a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00187
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물 (여기서 M1은 알칼리 금속 (예를 들어, Li, Na, K, Mg, Ca), 전이 금속 (예를 들어, Zn, Sr), 지방족 암모늄 (예를 들어, 디이소프로필암모늄, 디시클로헥실암모늄, 디에틸암모늄, 트리에틸암모늄), 방향족 암모늄 (예를 들어, 피리디늄)으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 히드라진 유도체, 용매 및 촉진제를 사용하여 축합시켜 화학식 5g의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00188
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 5g의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 알킬화제, 염기, 용매, 및 임의로 상 이동 촉매를 사용하여 알킬화하여 화학식 5h의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, M1은 알칼리 금속 (예를 들어, Li, Na, K, Mg, Ca), 전이 금속 (예를 들어, Zn, Sr), 지방족 아민 (예를 들어, 디이소프로필암모늄, 디시클로헥실아민, 디에틸아민, 트리에틸아민) 및 방향족 암모늄 (예를 들어, 피리디늄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, M1은 알칼리 금속이다. 특정 실시양태에서, M1은 리튬이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 히드라진 유도체는 무수 히드라진, 히드라진 1수화물, 히드라진 아세테이트, 히드라진 디히드로클로라이드, 히드라진 수화물 (예를 들어, 히드라진 모노히드로클로라이드), 히드라진 술페이트, 히드라진 헤미술페이트 및 히드라진 모노히드로브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 히드라진 유도체는 히드라진 수화물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉진제는 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 프로피온산, 부탄산, 아세트산), 브뢴스테드 산 (예를 들어, 염화수소, 브로민화수소, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산) 및 루이스 산 (예를 들어, 염화아연, 염화마그네슘, 사염화티타늄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉진제는 카르복실산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉진제는 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 알킬 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로판산, 부탄산), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 알킬화제는 에틸 브로모아세테이트, 에틸 클로로아세테이트, 에틸 아이오도아세테이트, 에틸 (메탄술포닐옥시)아세테이트, 에틸 (p-토실옥시)아세테이트 및 에틸 (((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 알킬화제는 에틸 브로모아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘), 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘), 알콕시드 염기 (예를 들어, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드), 수소화나트륨, 디실라지드 염기 (예를 들어, 소듐 헥사메틸디실라지드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 상 이동 촉매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 상 이동 촉매는 테트라-알킬암모늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 테트라-알킬암모늄 염은 테트라-N-부틸암모늄 히드로겐술페이트 및/또는 테트라-N-부틸암모늄 아이오다이드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 5e의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00189
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 5a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00190
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 산화제, 염기 및 용매를 사용하여 산화시켜 화학식 4a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00191
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 4a의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 1,2-에탄디티올, 용매 및 촉매와 조합하여 화학식 5i의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00192
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(c) 화학식 5i의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 산, 용매 및 촉진제를 사용하여 가수분해하여 화학식 5e의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 알킬 니트라이트 (예를 들어, 이소펜틸 니트라이트, n-부틸 니트라이트, tert-부틸 니트라이트, 에틸 니트라이트), 니트라이트 염 (예를 들어, 아질산나트륨, 아질산칼륨), 니트로실 클로라이드, 니트로실 술페이트 및 니트로소늄 염 (예를 들어, 테트라플루오로보레이트, 히드로겐 술페이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 이소펜틸 니트라이트, n-부틸 니트라이트, tert-부틸 니트라이트, 에틸 니트라이트, 아질산나트륨, 아질산칼륨, 니트로실 클로라이드, 니트로실 술페이트, 테트라플루오로보레이트 및 히드로겐 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 tert-부틸 니트라이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 에톡시드, 소듐 메톡시드), 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨), 아미드 염기 (예를 들어, 리튬 테트라메틸피페리디드, 리튬 헥사메틸디실라지드) 및 포스파젠으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 에톡시드, 소듐 메톡시드, 수소화나트륨, 리튬 테트라메틸피페리디드, 리튬 헥사메틸디실라지드 및 포스파젠으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 포타슘 tert-부톡시드다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 술폴란, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 술폴란, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 70℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -78℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 촉매는 무기 산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산), 술폰산 (예를 들어, 파라-톨루엔술폰산 1수화물, 메탄술폰산, 벤젠술폰산), 트리플루오로아세트산, 인산, 아이오딘, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 구리(II) 도데실 술페이트, 트리플산이테르븀(III), 트리플산이트륨(III), 트리플산비스무트(III), 염화비스무트(III), 텅스토인산, 과염소산, 트리플산프라세오디뮴, 트리플산하프늄(IV), 염화철(III), 염화수소, p-도데실 벤젠술폰산, BF3·OEt2, BF3·OMe2, BF3·THF, BF3·OBu2, BF3·MeOH, BF3·Me2S, BF3·PhOH 및 BF3·2H2O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 촉매는 염산, 브로민화수소산, 황산, 파라-톨루엔술폰산 1수화물, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 인산, 아이오딘, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 구리(II) 도데실 술페이트, 트리플산이테르븀(III), 트리플산이트륨(III), 트리플산비스무트(III), 염화비스무트(III), 텅스토인산, 과염소산, 트리플산프라세오디뮴, 트리플산하프늄(IV), 염화철(III), 염화수소, p-도데실 벤젠술폰산, BF3·OEt2, BF3·OMe2, BF3·THF, BF3·OBu2, BF3·MeOH, BF3·Me2S, BF3·PhOH 및 BF3·2H2O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 촉매는 파라-톨루엔술폰산 1수화물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 아세토니트릴, 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산), 술폴란, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 카르복실산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세트산, 프로피온산, 술폴란, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 80℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 산은 무기 산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산), 술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산 1수화물), 트리플루오로아세트산, 인산, 레불린산, 글리옥실산, 알칼리 금속 비술파이트 (예를 들어, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산칼륨), 및 아디티온산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산 1수화물, 트리플루오로아세트산, 인산, 레불린산, 글리옥실산, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산칼륨 및 아디티온산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 산은 술폰산이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 산은 파라-톨루엔술폰산 1수화물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 아세토니트릴, 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 케톤 (예를 들어, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤), 알데히드 (예를 들어, 포름알데히드/포르말린, 아세트알데히드, 이소부티르알데히드), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 포름알데히드/포르말린, 아세트알데히드, 이소부티르알데히드, 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 메틸 에틸 케톤 및 물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 5a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00193
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 4e의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00194
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 X1은 토실옥시, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐옥시, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐옥시, 아세톡시, 트리클로로아세톡시 및 트리플루오로아세톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 촉매, 산, 염기, 용매, 및 임의로 첨가제와 조합하여 화학식 5a의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, X1은 토실옥시이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 (8α,9S)-6'-메톡시신코난-9-아민 트리히드로클로라이드, 신코나 알칼로이드 유도체, 아미노산 (예를 들어 D- 또는 L-페닐글리신, D- 또는 L-시클로펜틸글리신, D- 또는 L-프롤린), 1급 아민 (예를 들어, 1-페닐에틸아민), 2급 아민 (예를 들어, 2-메틸피롤리딘, 2,5-디메틸피롤리딘) 및 알돌라제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 (8α,9S)-6'-메톡시신코난-9-아민 트리히드로클로라이드, 신코나 알칼로이드 유도체, D- 또는 L-페닐글리신, D- 또는 L-시클로펜틸글리신, D- 또는 L-프롤린, 1-페닐에틸아민, 2-메틸피롤리딘, 2,5-디메틸피롤리딘 및 알돌라제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 (8α,9S)-6'-메톡시신코난-9-아민 트리히드로클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 산은 카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 타르타르산), 술폰산 (예를 들어, 캄포르술폰산), 황산, 포스폰산, 인산, 및 트리플산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 타르타르산, 캄포르술폰산, 황산, 포스폰산, 인산 및 트리플산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이다.
특정 실시양태에서, 염기는 카르복실레이트 (예를 들어, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 벤조산리튬, 벤조산나트륨), 카르보네이트 (예를 들어, 중탄산리튬, 탄산리튬, 중탄산나트륨, 탄산나트륨), 술페이트 (예를 들어, 황산리튬, 황산나트륨), 포스페이트 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨) 및 유기 아민 (예를 들어, 이미다졸, 트리에틸아민, DABCO)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 벤조산리튬, 벤조산나트륨, 중탄산리튬, 탄산리튬, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 이미다졸, 트리에틸아민 및 DABCO로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기는 아세트산리튬이다.
특정 실시양태에서, 용매는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란 및 물이다. 특정 실시양태에서, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 방법은 첨가제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 알콜이다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 첨가제는 물이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -40℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00195
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 6d의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00196
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 포르밀 공급원, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 6a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00197
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 6a의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 시약, 탈수 시약 및 용매와 조합하여 화학식 6b의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00198
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 6b의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 히드라진 공급원 및 용매와 조합하여 화학식 6c의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00199
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(d) 화학식 6c의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 알킬화 시약, 염기, 용매, 및 임의로 알킬화 첨가제와 조합하여 화학식 V-A의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00200
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계; 및
(e) 화학식 V-A의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 붕소 커플링제, 염기, 팔라듐 촉매 및 용매와 조합하여 화학식 V-02의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 포르밀 공급원은 일산화탄소 및 염화수소; 시안화수소 및 염화수소; 금속 시안화물 및 염화수소; 옥시염화인; N,N-디메틸포름아미드; 헥사민 아세트산; 디클로로메틸 메틸 에테르; 및 포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 포르밀 공급원은 N,N-디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 소듐, 리튬 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 또는 포타슘 디이소프로필아미드, 리튬 테트라메틸피페리디드 및 리튬 또는 소듐 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 디이소프로필아민 및 n-부틸 리튬으로부터 계내에서 제조된 리튬 디이소프로필 아미드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 비-극성 용매 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 시클로헥산), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -80℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -30℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 시약은 히드록실아민 히드로클로라이드, 히드록실아민-O-술폰산, 아지드화나트륨, 트리플루오로메탄술폰산 및 프로필포스폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 시약은 히드록실아민 히드로클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 탈수 시약은 아세트산 무수물, 산 (예를 들어, 포름산, 염산, 황산, 시트르산, 인산), 아세트산구리(II) 및 시아누르산 클로라이드/디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 염기는 아세트산 무수물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 산 (예를 들어, 아세트산, 포름산), 극성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 물, tert-부틸 알콜), 비-극성 용매 (예를 들어, 톨루엔), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 아세트산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 95℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 20℃ 내지 약 95℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 40℃ 내지 약 70℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 히드라진 공급원은 히드라진, 히드라진 히드로클로라이드, 히드라진 히드로브로마이드, 히드라진 술페이트 및 히드라진 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 히드라진 공급원은 히드라진 수화물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 알콜 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 물 및 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 85℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 알킬화 시약은 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄술포네이트, 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄, 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄, 1,1,1-트리플루오로-2-클로로에탄, 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트 및 2,2,2-트리플루오로에틸 p-톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 시약은 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 알킬화 첨가제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 알킬화 첨가제는 대칭 4급 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트), 비대칭 4급 암모늄 염 (예를 들어, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 아이오다이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 아이오다이드, 벤질트리부틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리부틸암모늄 아이오다이드, 페닐트리메틸암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸암모늄 브로마이드, 페닐트리메틸암모늄 아이오다이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드), 염화리튬 및 포스포늄 염 (예를 들어, 메틸트리페녹시포스포늄 아이오다이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 염기는 탄산세슘, 리튬 염기 (예를 들어, 수산화리튬, 인산리튬, 탄산리튬, 리튬 에톡시드, 리튬 메톡시드, 리튬 트리플루오로메탄술포네이트), 나트륨 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 피발산나트륨, 프로피온산나트륨, 수소화나트륨), 칼륨 염기 (예를 들어, 인산칼륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 포타슘 tert-부톡시드, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 아세트산칼륨, 피발산칼륨), 칼슘 염기 (예를 들어, 수산화칼슘, 탄산칼슘), 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 피리딘, 1-메틸이미다졸, 이미다졸, 2,6-루티딘, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디tert부틸피리딘) 및 바륨 염기 (예를 들어, 수산화바륨, 탄산바륨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 염기는 칼륨 염기다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 염기는 인산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 술폴란), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤), 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 헵탄, 헥산), 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, tert-아밀 알콜, tert-부틸 알콜, 1-부탄올, n-부탄올), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르), 아세테이트 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 -20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 20℃에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 붕소 커플링제는 비스(피나콜레이토)디보론, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 비스보론산 및 비스(에틸렌 글리콜레이토 디보론)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 붕소 커플링제는 비스(피나콜레이토)디보론이다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 염기는 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산세슘, 프로피온산칼륨, 프로피온산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 플루오린화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 디시클로헥실아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 염기는 아세트산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 팔라듐 촉매는 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스[(디시클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로[9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐]팔라듐(II)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 전촉매 (예를 들어, 염화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트) 또는 팔라듐(0) 전촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0))이고, 포스핀 리간드 (예를 들어, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀)를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 팔라듐 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 알콜 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올) 및 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)에 사용되는 용매는 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (e)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)는 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (e)는 약 95℃ 내지 약 105℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1b-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00201
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 1j의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00202
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 산화제, 염기, 용매, 및 임의로 촉매 또는 임의로 첨가제와 조합하여 화학식 1h의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00203
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 1h의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 시약 및 용매를 사용하여 가수분해하여 화학식 1a의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00204
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 1a의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 비술파이트 공급원 및 용매와 조합하여 화학식 1i의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00205
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물 (여기서 M2는 K+ 또는 Na+임)을 제공하는 단계; 및
(d) 화학식 1i의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 벤즈히드릴아민, 염기 및 용매와 조합하여 화학식 1b-02의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 알킬 니트라이트 (예를 들어 이소-아밀 니트라이트, n-부틸 니트라이트, n-프로필 니트라이트, tert-부틸 니트라이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 산화제는 tert-부틸 니트라이트이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 금속 알콕시드 (예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 이소-프로폭시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 이소-프로폭시드, 소듐 에톡시드) 및 금속 아미드 (예를 들어, 포타슘 아미드, 소듐 아미드, LDA)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 염기는 포타슘 tert-부톡시드이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 에테르 (예를 들어, MTBE, 디에틸 에테르, CPME), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴), DMSO, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 용매는 테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 촉매 또는 첨가제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)에 사용되는 촉매 또는 첨가제는 벤조산 및 구리 염 (예를 들어 구리 디아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 촉매 또는 첨가제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 40℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (a)는 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 시약은 글리옥실산, 피루브산, 아디티온산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 3-메톡시프로피온산, 아질산나트륨, 니트로실 클로라이드, tert-부틸 니트라이트 및 과황산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 시약은 글리옥실산이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 케톤 (예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK)), 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올), THF, 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)에 사용되는 용매는 물이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 비술파이트 공급원은 메타중아황산칼륨 및 중아황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 비술파이트 공급원은 메타중아황산칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, t-부탄올), 에테르 (예를 들어 MTBE, THF, 2-메틸테트라히드로푸란, CPME, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)에 사용되는 용매는 물 및 이소프로판올이다.
특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 60℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도 범위에서 수행된다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 염기는 히드록시드 (예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨), 비카르보네이트 (예를 들어, 칼륨 또는 중탄산나트륨), 카르보네이트 (예를 들어 칼륨 또는 탄산나트륨) 및 포스페이트 (예를 들어 일염기-, 이염기-, 또는 삼염기성 인산칼륨 또는 인산나트륨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 염기는 수산화칼륨이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)에 사용되는 용매는 물 및 2-메틸테트라히드로푸란이다.
특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (d)는 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00206
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (3-CMB):
Figure 112020096556816-pct00207
을 시약, 리간드, 용매, 산 및 촉매와 조합하여 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 시약은 소듐 메탄술피네이트, 리튬 메탄술피네이트 및 포타슘 메탄술피네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 시약은 소듐 메탄술피네이트이다.
특정 실시양태에서, 리간드는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), L-프롤린, DMAP, 2,2'-비피리딘, TEA, DIPEA, 피리딘, 에틸렌디아민, 1,2-디아미노시클로헥산 및 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 리간드는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이다.
특정 실시양태에서, 촉매는 CuCl, CuCl2, CuBr, CuI, CuSO4, CuO, Cu2O, Cu(OAc), Cu(OAc)2, FeCl2, FeBr3, CuBr2, Cu(NO3)2, FeCl3, 및 Fe(NO3)3·9H2O로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 촉매는 아세트산구리(II)이다.
특정 실시양태에서, 용매는 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드), 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, sec-부틸 알콜, t-아밀 알콜), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 니트릴 (예를 들어, 프로피오니트릴, 부티로니트릴), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
특정 실시양태에서, 산은 황산, 염산, 염화암모늄, 수산화암모늄, 인산, 아세트산 및 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 수성 산이다. 특정 실시양태에서, 산은 5% 수성 황산, 5% 수성 염산, 10% 수성 염화암모늄, 10% 수성 수산화암모늄, 5% 수성 인산, 5% 수성 아세트산 및 5% 수성 시트르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 산은 5% 수성 황산이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 120℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 40℃에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 화학식 X의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00208
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00209
,
화학식 VIII의 화합물의 거울상이성질체, 또는 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 또는 임의의 상기한 것의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 알데히드, 용매 및 금속 촉매 및 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 시약과 접촉시켜 화학식 X의 화합물, 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 화학식 VIII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물의 거울상이성질체, 또는 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 또는 임의의 상기한 것의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 알데히드, 용매 및 금속 촉매와 접촉시켜 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 화학식 VIII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물의 거울상이성질체, 또는 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 또는 임의의 상기한 것의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물을 알데히드, 용매 및 염기와 접촉시켜 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 알데히드는 방향족 알데히드 (예를 들어, 벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 2-메톡시벤즈알데히드, 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 2-(디메틸아미노)벤즈알데히드, 2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드, 2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드, 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드, 4-히드록시벤즈알데히드, 2-히드록시벤즈알데히드, 3,5-디클로로-2-히드록시벤즈알데히드, 3-히드록시벤즈알데히드, 2-히드록시-3-니트로벤즈알데히드); 헤테로방향족 알데히드 (예를 들어, 2-포르밀피리딘, 3-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드, 4-클로로피콜린알데히드, 니코틴알데히드, 퀴놀론-4-카르브알데히드, 퀴놀론-2-카르브알데히드); 및 지방족 알데히드 (예를 들어, 포름알데히드, 에틸 글리옥실레이트, 글리옥실산)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 알데히드는 2-포르밀피리딘이다.
특정 실시양태에서, 금속 촉매는 아연 염 (예를 들어, 산화아연(II), 아세트산아연(II), 아연(II) 트리플루오로메탄술포네이트, 아연(II) 트리플루오로아세테이트, 염화아연(II), 스테아르산아연(II), 아연 (II) 네오데카노에이트, 아연 (II) 테트라플루오로보레이트); 니켈 염 (예를 들어, 아세트산니켈(II), 염화니켈(II), 트리플산니켈(II)); 인듐 염 (예를 들어, 아세트산인듐 (III)); 구리 염 (예를 들어, 아세트산구리(II)); 코발트 염 (예를 들어, 아세트산코발트(II)); 및 망가니즈 염 (예를 들어, 아세트산망가니즈(II))으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 금속 촉매는 아세트산아연(II)이다.
특정 실시양태에서, 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, DBU, DBN, DABCO, 테트라메틸구아니딘, BEMP 및 1-tert-부틸-4,4,4-트리스(디메틸아미노)-2,2-비스[트리스(디메틸아미노)-포스포라닐리덴아미노]-2λ5,4λ5-카테나디(포스파젠) (t-Bu-P4)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 용매는 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산), 비양성자성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
특정 실시양태에서, 방법은 약 100℃ 이하의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 방법은 약 60℃에서 수행된다.
상기 개시된 것들에 대한 대안적 시약 및 반응 조건이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 대안적 용매는 예컨대 다른 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄), 방향족 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 크실렌), 니트릴 (예를 들어, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 아세토니트릴), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 프로필 아세테이트), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-아밀 알콜, n-부탄올, sec-부탄올), 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 탄화수소 용매 (예를 들어, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤) 및 물이 사용될 수 있다. 반응은 또한 상기 언급된 용매의 조합을 사용하여 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 추가로, 약 -80℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도가 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00210
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00211
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VIII-02의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00212
또는 그의 공-결정, 용매화물 또는 조합물이며, 여기서 HX는 키랄 또는 비키랄 산이다.
특정 실시양태에서, HX는 키랄 산이다. 특정 실시양태에서, HX는 L-락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루쿠론산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)숙신아미드산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, (-)-n-아세틸-L-류신, N-Boc-D-류신, N-(+)-BOC-페닐알라닌, (-)-퀸산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-BOC-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, (-)-아세틸 만델산, (R)-(-)-시트라말산, (-)-캄판산 및 (R)-만델산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, HX는 (R)-만델산이다. 일부 실시양태에서, HX는 N-Boc-D-류신이다.
특정 실시양태에서, HX는 비키랄 산 (즉, 화학식 VIII-04의 화합물)이다. 특정 실시양태에서, HX는 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, HX는 메탄술폰산이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00213
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00214
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화합물:
Figure 112020096556816-pct00215
또는 그의 공-결정 또는 용매화물 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화합물:
Figure 112020096556816-pct00216
또는 그의 공-결정이다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화합물:
Figure 112020096556816-pct00217
또는 그의 공-결정이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물:
Figure 112020096556816-pct00218
또는 그의 공-결정, 용매화물, 염 또는 조합물이 제공된다.
실시예
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식 및 하기의 특정한 예에 기재된다. 하기 실시예는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 개별 배치는 합해지고 후속 합성 단계에 전달될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
I. 출발 물질 및 중간체의 합성
실시예 1a: (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VIII-02), 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염, 또는 조합물, 및 그 중의 출발 물질 및/또는 중간체의 제조
Figure 112020096556816-pct00219
3,6-디브로모피콜린알데히드 (1a)의 합성
Figure 112020096556816-pct00220
자기 교반-막대가 구비된 건조 반응 플라스크에 2,5-디브로모피리딘 (1.0 g)을 채웠다. 플라스크를 질소 하에 불활성화시키고, THF (4.2 mL)를 첨가하고, 묽은 슬러리를 교반하였다. 별개로, 건조 유리 반응기에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드, 염화리튬 착물 (TMPMgCl·LiCl) (5.8 mL, 6.3 mmol)을 채웠다. TMPMgCl·LiCl 용액을 교반하고, 약 -20℃로 냉각시켰다. 2,5-디브로모피리딘 용액을 TMPMgCl·LiCl 용액에 약 30 분에 걸쳐, 온도를 약 -18℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 첨가 완료 시에, 플라스크를 3개 추가량의 THF (1 mL x 2)로 헹궈 반응기로 보내고 약 -20에서 약 1시간 동안 숙성시켰다. THF (1.6 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL, 20 mmol)의 용액을 반응기에 약 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15 분 동안 숙성시키고 약 0℃ 이하의 온도를 유지하면서 약 20 분에 걸쳐 물 (10 mL) 중 아세트산 (1.9 mL, 34 mmol)의 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응기에 이소프로필 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20℃로 가온하였다. 30 분 동안 숙성 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 반응기를 이소프로필 아세테이트 (10 mL), 포화 수성 염화암모늄 (10 mL) 및 0.2 M 수성 염산 (10 mL)의 혼합물로 헹구었다. 반응기 헹군 액을 여과하고, 합한 반응 혼합물의 pH을 10% 수성 수산화나트륨 용액 (약 6 mL)을 첨가하여 약 8-9로 조정하였다. 혼합물을 재차 여과하여 마그네슘 염을 제거하고 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50% 포화 수성 염화나트륨 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 회전 증발에 의해 농축 건조시키고, 크로마토그래피 (헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 3,6-디브로모피콜린알데히드 (1a)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (q, J = 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dq, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 189.33, 148.59, 145.66, 140.17, 133.19, 120.27.
3,6-디브로모피콜린알데히드 (1a)의 합성
Figure 112020096556816-pct00221
THF (81 mL) 중 2,5-디브로모-6-메틸피리딘 (8.03 g)의 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 tert-부틸 니트라이트 (4.33 g)를 채운 다음, 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (28 mL, 1.5 당량, THF 중 20 wt% 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (24 mL)로 희석하고, 물 (43 mL) 중 염화암모늄 (6.38 g, 119 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 대략 55 mL로 증류시켜 슬러리를 수득하였으며, 이를 여과하고, 물 (2x 24 mL)로 2회 세척하여 1h를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
글리옥실산의 용액 (407 L, 물 중 50 wt%)을 약 80℃로 가열하고 여러 부분으로 1h (40.69 kg, 145.4 mol)를 채웠다. 반응 혼합물을 이 온도에서 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 여과물이 pH ≥ 5를 가질 때까지 물로 세척하여 1a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
(E)-N-벤즈히드릴-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)메탄이민 (1b-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00222
톨루엔 (20 mL) 중 화합물 1a (5.0 g, 18.0 mmol)를 약 50℃로 가열하고, 벤즈히드릴아민 (3.47 g, 18.9 mmol)을 1 부분으로 채우고 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 이 온도에서 교반하였다. 메탄올 (61 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 대략 25 mL의 부피로 증류하였다. 메탄올 (40 mL)를 채우고, 반응 혼합물을 대략 30 mL의 부피로 증류하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 메탄올 2 부분 (각각 15 mL)으로 헹구고 진공 하에 건조하여 1b-02를 수득하였다.
대안적으로, 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL) 중 화합물 1a (10.0 g, 37.8 mmol)를 약 50℃로 가열하고, 벤즈히드릴아민 (7.28 g, 39.7 mmol)을 적가하여 채웠다. 반응물을 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 30 mL의 부피로 증류하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (100 mL) 및 1b-02 시드 (59.3 mg, 0.138 mmol)를 채웠다. 생성된 슬러리를 여과하고, 2 부분의 헵탄 (2x 20 mL)으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 1b-02를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H).
(E)-N-벤즈히드릴-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)메탄이민 (1b-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00223
1a (2.00 g)를 이소프로판올 (7.6 mL)과 합하고, 주위 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 물 (3.8 mL) 중 메타중아황산칼륨 (0.96 g)을 적가하였다. 이 혼합물을 적어도 90 분 동안 교반하고 생성된 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올로 2회 (6 mL에 이어서 12 mL) 헹구어 1i-1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 2H).
1i-1 (1.00 g)을 2-메틸테트라히드로푸란 (3.5 mL)과 합하고, 주위 온도에서 교반하였다. 이 슬러리에 물 (4 mL) 중 수산화칼륨 (443.8 mg, 7.91 mmol)을 채우고 2상 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 부분의 2-메틸테트라히드로푸란 (3.5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부에 벤즈히드릴아민 (0.47 mL, 2.7 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 진공 (~300 mbar, 45℃ 조) 하에 대략 3 mL의 부피로 농축시켰다. 헵탄 (7 mL)을 채우고, 혼합물을 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 1b-02를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H).
(E)-N-벤즈히드릴-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)메탄이민 (1b-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00224
화합물 1a (1.0 g)를 반응기에 첨가하고, 톨루엔 (6.0 mL)을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 아미노디페닐메탄 (0.73 g, 1.05 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 재킷을 약 60℃로 가열하고, 혼합물을 약 1시간 동안 숙성되도록 하였다. 약 1시간 후, 혼합물을 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 7H), 7.29 (td, J = 6.9, 6.5, 1.7 Hz, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 5.81 (s, 1H).
N-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-1,1-디페닐메탄이민 (1d-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00225
톨루엔 중 1b-02의 용액 (3.8 mL 중 1.0 g)을 반응기 중에서 약 60℃에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.08 g, 0.10 당량)를 첨가하고, 3,5-디플루오로벤질브로마이드 (0.60 g, 1.20 당량)을 첨가하고, 수산화칼륨 (물 중 50%, 1.3 g, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 약 4 시간 동안 숙성시키고 전환에 대해 샘플링하였다. 반응이 완료되었을 때, 수성 상을 제거하고, 물 (3.1 mL)을 반응기에 첨가하였다. 내용물을 교반하고, 상을 침강되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 1d-02의 톨루엔 용액을 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 0H), 7.45 (s, 0H), 7.43 (d, J = 0.7 Hz, 0H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 0H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.55 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 3H), 5.26 (s, 0H), 5.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H).
N-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-1,1-디페닐메탄이민 (1d-02)으로부터의 1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (X)의 합성
Figure 112020096556816-pct00226
톨루엔 중 1d-02의 용액 (3.0 mL 중 1.0 g)을 반응기 중에서 약 60℃에서 교반하였다. 황산 (0.93 g, 5 당량)을 물 (3.5 mL)로 희석하고, 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 약 4 시간 동안 숙성시켰다. 반응이 완료되었을 때, 수성 상을 제거하였다. 수성 상을 반응기에 다시 채우고, 헵탄 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 교반을 정지하고, 층을 침강되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 헵탄을 폐기물로 배출하였다. 톨루엔 (5.0 mL) 및 수산화칼륨 (물 중 50%, 2.1 g, 10 당량)을 반응기에 첨가하였다. 수성 산성 용액을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 약 10 분 동안 교반하고, 교반을 정지하고, 상을 침강되도록 하였다. 수성 상을 폐기물로 배출하였다. 물 (2.5 mL)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 약 5 분 동안 교반하고, 교반을 멈추고, 상을 침강되도록 하였다. 수성 상을 폐기물로 배출하였다. 1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (X)의 톨루엔 용액을 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.5, 8.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H).
(S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (R)-2-히드록시-2-페닐아세테이트 (VIII-03)의 합성
Figure 112020096556816-pct00227
톨루엔 중 X의 용액 (7.1 mL 중 1.0 g)을 반응기 중에서 약 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 최소 부피 (2.9 mL)로 증류하고, 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다 (7.1 mL). (R)-(-)-만델산 (0.41 g, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 새로이 형성된 슬러리를 여과하여 (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (R)-2-히드록시-2-페닐아세테이트 (VIII-03)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.01 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H).
(S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 N-아세틸-D-류신 (VIII-04)의 합성
Figure 112020096556816-pct00228
반응기에 X (15.0 g), N-아세틸-D-류신 (8.28 g) 및 산화아연 (0.311 g)을 채웠다. 톨루엔 (375 mL)을 반응기에 채운 다음, 이어서 2-피리딘카르복스알데히드 (183 μL)를 채웠다. 혼합물을 약 55℃에서 약 6 시간 동안 숙성시킨 다음, 이어서 약 35℃에서 약 4 일 동안 유지시켰다. 혼합물을 약 0℃로 냉각하고 약 17 시간 동안 유지시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 필터 케이크를 차가운 톨루엔 (2 x 75 mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 반응기에 다시 채웠다. 에탄올 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 증류하여 잔류 톨루엔을 제거하였다. 톨루엔을 제거한 후, 반응기 부피를 에탄올로 약 90 mL로 조정하고 혼합물을 약 25℃로 냉각시켰다. 물 (210 mL)을 대략 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 대략 12 시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 건조시켜 VIII-04를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dtd, J = 8.4, 6.2, 2.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.72, 169.03, 162.07 (dd, J = 245.5, 13.3 Hz), 161.79, 143.51, 142.82 (t, J = 9.4 Hz), 139.72, 128.39, 119.30, 113.36 - 111.39 (m), 101.73 (t, J = 25.7 Hz), 55.19, 50.69, 41.74 (d, J = 2.3 Hz), 40.51, 24.36, 22.91, 22.44, 21.46.
실시예 1b: (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VIII), 또는 그의 공-결정, 용매화물, 염, 또는 조합물의 형성에 사용되는 대안적 출발 물질 및 중간체의 제조
(R)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-올 (XII)의 합성
Figure 112020096556816-pct00229
유리 내부 튜브가 구비된 스테인레스강 오토클레이브에 화합물 XI (1.00 g) 및 (R)-RuCY-XylBINAP (16 mg, 0.05 당량)을 채웠다. EtOH (1.0 mL) 및 IPA (1.0 mL)에 이어서 tert-BuOK (THF 중 1.0 M 용액, 0.51 mL, 0.2 당량)을 오토클레이브에 첨가하였다. H2로 퍼징한 후, 오토클레이브에 3 MPa (약 435 psi)의 H2를 채웠다. 혼합물을 약 20℃에서 약 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 진한 HCl 수용액을 첨가하고, pH을 2로 조정하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 -6.72 (m, 2H), 6.68 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.8 (dd, J = 246.4, 12.9 Hz), 160.1, 143.0, 141.3 (t, J = 9.1 Hz), 139.8, 128.7 (t, J = 35.7 Hz), 117.9, 112.3 (m), 102.1 (t, J = 25.0 Hz), 72.0, 43.0. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.1 (m).
N-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-l5-클로란이민 (X-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00230
화합물 XIII (.0 g)을 THF (4.2 mL) 중에 용해시키고 빙조 상에서 냉각시켰다. 디페닐포스포릴 아지드 (0.66 mL, 1.2 당량)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.46 mL, 1.2 당량)를 약 25 분에 걸쳐 약 4℃ 미만에서 첨가하였다. 암색 혼합물을 약 1시간 숙성시키고, 냉각 조를 제거하였다. 실온에서 약 2.5 시간 숙성 후, 일부 출발 물질이 여전히 존재하여 추가의 디페닐포스포릴 아지드 (0.15 당량) 및 DBU (0.15 당량)를 빙조 상에서 냉각 후에 첨가하였다. 약 2 시간 후, 추가의 디페닐포스포릴 아지드 (0.08 당량) 및 DBU (0.08 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 약 16 시간 동안 아지드 중간체로의 전환이 완료되도록 숙성하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고 트리페닐포스핀 (1.0 g, 1.5 당량)을 약 15 분에 걸쳐 약 6℃에서 첨가하였다. 냉각 조를 약 10 분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 추가의 약 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물 (0.18 mL, 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 15 시간 동안 실온에서 숙성시켰다. 혼합물을 EtOAc (5.0 mL)로 희석하고, 물 (4.2 mL + 2.0 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (4.0 mL)로 역추출하고, EtOAc 층을 물 (1.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 회전 증발에 의해 농축하고 EtOAc (4 x 4.0 mL)로 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 중 50 ml 용액에 용해시키고 빙조 상에서 냉각시켜 슬러리를 만들었다. 차가운 슬러리에 4N HCl/디옥산 (0.76 mL, 1.2 당량)을 첨가하고, 슬러리를 약 2 시간 실온에서 숙성하였다. 고체 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 진공 하에 약 35 내지 50℃에서 건조시켜 X-02를 수득하였다.
재결정화: 상기의 수득된 X-02 (1.0 g) 일부를 EtOAc (10 mL)와 혼합하고 65℃로 가열하여 농후한 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 약 65℃에서 약 2 시간 동안, 그리고 밤새 실온에서 숙성시켰다. 고체 이동을 돕기 위해 모액을 재순환시키면서 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 밤새 약 50℃ 진공에서 건조하여 X-02를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.78 (br s, 3 H), 8.06-8.02 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.83-6.78 (m, 2 H), 4.87-4.82 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.17-3.05 (m, 1 H). 19F NMR (282.2 MHz, 클로로포름-d) δ -109.9-110.1 (m).
1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (XIII-A)의 합성
Figure 112020096556816-pct00231
화합물 XIII (1.0 g) 및 DMAP (0.1 당량)를 THF (4.5 mL) 중에 용해시키고 빙조 상에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (Et3N) (0.39 mL, 1.1 당량)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (218 μL, 1.1 당량)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 약 1.5 시간 동안 실온에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, EtOAc를 사용하여 실리카 겔에 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 메실레이트 (XIII-A)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 6.78-6.63 (m, 3 H), 6.17-6.13 (m, 1 H), 3.40-3.25 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H). 19F NMR (282.2 MHz, 클로로포름-d) δ -109.3-109.5 (m).
1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (XIII-A)로부터의 1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (X)의 합성
Figure 112020096556816-pct00232
유리 압력 병에 메실레이트 (XIII-A) (1.0 g), 28-30% 수산화암모늄 (19 mL) 및 MeOH (4.7 mL)를 채웠다. 혼합물을 밀봉하고, 약 70℃에서 약 16 시간 동안 가열하고, 2-MeTHF/ EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (10-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 라세미 아민 X을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 6.78-6.60 (m, 3 H), 4.46-4.58 (m, 1 H), 3.00-3.16 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 H). 19F NMR (282.2 MHz, 클로로포름-d) δ -110.3-110.4 (m).
(Z)-N-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)비닐)아세트아미드 (1f)의 합성
Figure 112020096556816-pct00233
유리 반응기에 XI (1.0 g)을 채웠다. 에탄올 (5.0 mL)을 첨가하고, 슬러리를 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.88 g)을 채우면서 교반하였다. 피리딘 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 55-65℃에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 플라스크로 옮기고 대략 75 mL로 회전 증발에 의해 농축시켰다. 농축물을 이소프로필 아세테이트 (5.0 mL)로 헹구어 반응기로 반환하였다. 플라스크에 남은 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (5.0 mL)으로 조심스럽게 (기체 발생) 헹구어 반응기로 보냈다. 2상 혼합물을 교반하였다, 상을 분리하고, 유기 추출물을 물 (3.2 mL) 및 포화 염화나트륨 (3.2 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켜 1e를 수득하고, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
유리 반응기에 철 분말 (<10 마이크로미터, 0.30 g mmol)에 이어서 아세트산 (1.6 mL) 및 아세트산 무수물 (0.72 mL)을 채웠다. 슬러리를 버블링이 관찰될 때까지 진공 하에 반응기 내용물을 유지하면서 탈기시키고, 질소를 다시 채웠다 (3 주기). 혼합물을 115-120℃에서 2 시간 동안 가열하고, 40℃로 냉각시켰다. 이소프로필 아세테이트 (2.0 mL) 중 이전 단계로부터의 화합물 1e를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 시에, 온도를 45-65℃로 올리고, 혼합물을 약 2 시간 동안 숙성시켰다. 이소프로필 아세테이트 (2.0 mL) 중 규조토 (1.0 g)의 슬러리를 첨가하고, 이어서 톨루엔 (2.0 mL)을 첨가하였다. 부흐너 깔때기 및 반응기를 통해 슬러리를 고온 여과하고 필터 케이크를 따뜻한 이소프로필 아세테이트 (3 x 1.8 mL)로 세척하였다. 여과물을 반응기로 옮기고, 용액을 0.5% 수성 염화나트륨 (4.2 mL)으로 세척하였다. 물 (3.1 mL)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. pH를 50 wt% 수성 수산화나트륨의 첨가에 의해 7-9로 조정하고; 분리 후, 유기 추출물을 실온으로 가온하고, 수성 1% (w/w) 염화나트륨 NaCl (3.6 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 플라스크로 배출하고 무수 황산나트륨 (약 0.8 g) 상에서 건조시키고, 규조토를 통해 여과하고 100 mmHg 및 45℃ 수조에서 대략 4 mL로 농축시켰다. 따뜻한 용액을 이소프로필 아세테이트로 헹궈 대략 5.2 mL의 총 부피를 생성하여 반응기로 반환하였다. 이 용액을 교반하면서 50℃로 추가 가열하고 약 35℃로 냉각하고 순수한 1f (0.006 g)를 시딩하였다. 헵탄 (9.6 mL)을 약 4 시간의 기간에 걸쳐 첨가하고, 용액을 약 10℃로 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 헵탄 (4.0 mL) 중 33.3% iPAc로 세척하고, 대략 24 시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 질소 스위프하면서 건조시켰다. 화합물 1f, 기하 이성질체의 혼합물 (대략 94:6 비율)이 단리되었다. 주요 이성질체:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (tt, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 1.97 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.37, 162.04 (dd, J = 245.1, 13.9 Hz), 154.47, 143.63, 139.45, 139.40 - 139.18 (m), 135.99, 129.44, 120.66, 113.80, 111.23 - 109.68 (m), 101.77 (t, J = 26.0 Hz), 23.49.
(S)-N-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아세트아미드 (1g)의 합성
Figure 112020096556816-pct00234
촉매 용액의 제조: 플라스크에 [IrCl(cod)((S)-segphos)] (110 mg)을 채우고, 내부 분위기를 N2로 대체하였다. EtOAc (200 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 촉매 고체가 용해될 때까지 교반하였다.
스테인레스강 오토클레이브에 화합물 1f (1.0 mg)을 채웠다. EtOAc (16 mL)에 이어서 상기 제조된 촉매 용액 (4.0 mL, 0.001 당량)을 오토클레이브에 첨가하였다. H2로 퍼징한 후, 오토클레이브에 3 MPa (약 435 psi)의 H2를 채웠다. 혼합물을 약 130℃에서 약 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2를 배기시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 = 1/4에서 1/1)에 의해 정제하여 1g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.70 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.64 -6.58 (m, 2H), 6.49 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (ddt, J = 8.0, 7.2, 6.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz), 1.95 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ 169.5, 163.3 (dd, J = 246.0, 12.9 Hz), 159.1, 143.6, 141.4 (t, J = 9.1 Hz), 140.7, 129.1, 119.9, 112.9 (m), 102.6 (t, J = 25.1 Hz), 53.0, 41.3, 23.6. 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ -111.3 (m).
1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-온 (XI)으로부터의 (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VIII)의 합성, 방법 1
Figure 112020096556816-pct00235
유리로 라이닝된 반응기에 이소프로필아민 (약 18 g) 및 트리에탄올아민 (3.8 g)을 채웠다. 물 (231 mL)을 첨가하고, pH을 진한 염산을 첨가하여 약 7.5로 조정하였다. 완충제 용액 (23 mL)의 부분을 제거하였다. 트랜스아미나제 효소 (2.5 g)를 반응기에 완충제 용액 (12 mL) 중 현탁액으로서 첨가하고, 이어서 완충제 용액 (12 mL) 중 용액으로서의 피리독살 포스페이트 1수화물 (50 mg)을 첨가하였다. 디메틸술폭시드 (23 mL) 중 XI (1.0 g)의 용액을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 약 35℃에서 약 48 시간 동안 용액을 일정한 질소 스파징하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고 비정제된 아민을 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 7.7 mL)로 세척하고, 생성물을 진공 하에 질소 스위프하면서 약 60℃에서 건조시켜 VIII을 수득하였다.
1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-온 (XI)으로부터의 (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VIII)의 합성, 방법 2
Figure 112020096556816-pct00236
스테인레스강 반응기에 XI (1.0 g) 및 p-톨루엔술폰산 (0.49 g)을 채웠다. 암모니아 (메탄올 중 7 M, 3.7 mL)를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 약 60℃에서 약 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고 약 30 분 동안 스파징하여 과량의 암모니아를 제거하였다. 메탄올 (0.5 mL) 중 디아세테이토[(R)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔]루테늄(II) (0.10 g)의 용액을 반응기에 첨가하였으며, 이를 밀봉하고, 추가의 약 6-10 시간 동안 수소 분위기 (400 psi) 하에 약 60℃에서 가열하였다. 약 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카의 플러그를 통해 추가의 메탄올 (5.0 mL)로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 회전 증발에 의해 농축시켜 VIII을 수득하였다.
실시예 1c: (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VIII)의 라세미화에 의한 1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (X)의 제조
Figure 112020096556816-pct00237
바이알에 아세트산아연 (25 mol %), 거울상이성질체 풍부화된 VIII (1.0 g, 92:8 거울상이성질체 비율), 톨루엔 (10 mL), 및 2-포르밀피리딘 (5 mol %)을 채웠다. 바이알을 약 60℃로 가온하고, 약 4 시간 동안 교반하였다.
실시예 2: (S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VI)의 제조
Figure 112020096556816-pct00238
유리로 라이닝된 반응기에 (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (R)-만델산 염 (VIII-03) (1.0 g), 3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인 (IX) (약 0.3 g), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (약 0.39 g)을 채웠다. 반응기를 배기시키고 질소 퍼징하여 불활성화시켰다. 이 반응기에 2-메틸테트라히드로푸란 (6.4 kg) 및 트리에틸아민 (0.92 kg 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 65-75℃에서 HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 교반하였다. 약 30-40℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 또 다른 반응기로 배출하고 모 반응기를 2-메틸테트라히드로푸란 (4.6 g)으로 헹구고, 생성된 용액을 수용 반응기로 옮겼다. 반응기에 물 (5.0 g)을 첨가하고, 2상 혼합물을 약 30-40℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고 혼합물을 30 분 동안 층화되도록 하였다. 하부 수성 층을 배출하고 나머지 유기 용액을 약 15 시간 동안 유지하였다. 물 (11.8 g) 중 N-아세틸-L-시스테인 (196 g) 및 수산화나트륨 (0.80 g)의 용액을 제조하였다. 반응기에 대략 절반의 N-아세틸-L-시스테인 용액 (6.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 55-65℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 온도를 약 30-40℃로 조정하고, 교반을 멈추었다. 약 30 분 경과 후, 하부 수성 상을 배출하였다. 나머지 알칼리 N-아세틸-L-시스테인 용액 (5.4 kg)을 첨가하고, 혼합물을 약 55-65℃로 교반하면서 가열하고, 약 30 분 동안 유지하였다. 온도를 약 30-40℃로 조정하고, 교반을 멈추었다. 약 30 분 경과 후, 하부 수성 상을 배출하였다. 반응기에 물 (4.9 g) 중 염화나트륨 (0.26 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 30-40℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고 2상 혼합물을 약 30 분 동안 층화되도록 하였다. 하부 수성 층을 배출하고 내용물을 약 15-25℃로 냉각하고 약 16 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 약 55-65℃에서 농축시켰다. 농축된 용액을 약 30-40℃로 냉각시키고, 헵탄 (3.4 kg)을 약 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 20℃로 냉각시키고, 약 20 시간 동안 숙성시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란/헵탄 (1:1 v/v,2 mL)로 세척하고, 고체를 진공 오븐 중에서 약 40℃에서 건조시켜 (S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VI))을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.3, 8.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.68 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.25, 162.00 (dd, J = 245.2, 13.4 Hz), 143.88 (t, J = 9.4 Hz), 141.09, 139.72, 127.51, 120.08, 112.58 - 112.12 (m), 101.45 (t, J = 25.7 Hz), 87.94, 84.25, 57.24, 55.90, 42.57, 34.99, 22.19.
실시예 2a: 3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인 (IX)의 제조
Figure 112020096556816-pct00239
소듐 메탄술피네이트 (418.1 g), 아세트산구리 (II) (26.6 g), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA, 34.0 g), 및 이소프로필 아세테이트 (2100 mL)를 반응기에 첨가하고, 현탁액을 20 - 25℃에서 교반하였다. 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (3-CMB, 300 g)을 약 20 - 25℃의 일정한 온도를 유지하도록 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 30℃로 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 5% 수성 황산 (600 mL)으로 2회 세척하였다. 이어서, 합한 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (600 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 (600 mL)로 세척하였다. 이어서, 생성물을 이소프로필 아세테이트 (900 mL) 및 n-헵탄 (1.8 kg)로부터 약 0℃에서 결정화에 의해 단리시켰다. 이어서, 습윤 케이크를 차가운 n-헵탄으로 세척하여 IX를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.55 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 82.59, 77.76, 56.95, 34.95, 22.77.
실시예 3a: 리튬 (Z)-2,2,2-트리플루오로-1-(3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2-일리덴)에탄-1-올레이트 (3a)로부터의 (3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (XV)의 제조
Figure 112020096556816-pct00240
3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸 (3b)의 합성
반응기에 3a (1.0 g) 및 AcOH (4.2 ml)를 채우고, 생성된 용액을 약 20℃로 조정하였다. 히드라진 수화물 (0.29 g, 1.4 당량)을 약 60 분에 걸쳐 약 17-25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 약 20-25℃에서 교반하고, 약 45 내지 50℃로 약 30 분에 걸쳐 가온하고, 약 50℃에서 밤새 숙성시켰다. 물을 천천히 (5 mL) 약 50℃에서 첨가하고, 생성물은 물 5 mL의 첨가 후에 결정화하기 시작했다. 추가의 물 5 mL를 약 50℃에서 첨가하고, 슬러리를 약 20℃로 약 1시간에 냉각시키고 밤새 약 20℃에서 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물 (4X 3 mL)로 세척하고, 진공 하에 약 30℃에서 건조시켜 3b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.99 (dd, J = 17.0, 6.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.14 (dddd, J = 9.1, 7.9, 3.6, 2.5 Hz, 2H), 1.13 (td, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.36 - 0.26 (m, 1H).
(3bS,4aS)-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸 (3c)의 단리
Figure 112020096556816-pct00241
3b (1.0 g)의 키랄 정제를 8x50 mm 모의 이동층 (SMB) 크로마토그래피 시스템 및 키랄팩 IG (20 μ 입자 크기) 고정상을 사용하고 아세토니트릴을 이동상으로 사용하여 달성함으로써 3c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.00 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.13 (td, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.35 - 0.27 (m, 1H).
(3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (XV)의 합성
Figure 112020096556816-pct00242
반응기에 물 (7 mL) 및 CuCl2·2H2O (0.09 g, 0.1 당량)을 채웠다. 반응기에 피리딘 (0.42 g, 1 당량) 및 3c를 첨가하였다. tert-부틸히드로퍼옥시드 (물 중 70%, 5.5 g, 8 당량)를 약 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 2.5 일 동안 교반하고, 수성 메타중아황산나트륨 용액 (2.5 mL 물 중 0.73 g)으로 켄칭하였다. 켄칭한 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (2.0 ml)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 용액 (10 ml 물 중 0.16 g EDTA)로 세척하고, 수성 층을 적하하고, 유기 층을 수성 EDTA 용액 (20 ml 물 중 0.015 g EDTA)으로 추가로 세척하였다. 세척한 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물에 이소프로필 아세테이트 (2.0 ml) 및 헵탄 (2.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 시딩하고 밤새 약 20℃에서 교반하고, 헵탄 (2.0 mL)으로 추가 희석하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 (4.0 mL) 중에 약 40℃에서 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (1.0 mL)으로 세척하고, 약 40℃에서 건조시켜 XV를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.84 (dt, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
실시예 3b: 리튬 (Z)-1-((1S,5R)-4,4-디메톡시-3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2-일리덴)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올레이트 (3d-02)로부터의 (3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (XV)의 제조
Figure 112020096556816-pct00243
히드라진 술페이트 (0.45 g, 0.95 당량) 및 케탈 리튬 염 3d-02 (1.0 g)를 에틸렌 글리콜 (9.5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 약 40℃로 약 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (9.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 폴리시 여과하고 여과물을 수집하고, 이 수용 플라스크에 물 (10 mL, 2x)을 첨가하였다. 슬러리를 빙수조에서 약 5 시간 동안 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 빙수 (10 mL, 2x)로 세척하고, 탈액시키고, 건조시켜 XV를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.83 (bs, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.69. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 188.56, 144.08, 142.92, 121.82, 119.15, 36.28, 31.87, 14.15.
실시예 3c: (1S,2S)-2-아이오도-N-메톡시-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (3f) 및 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (3i)로부터의 (3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (XV)의 제조 및 그 중의 출발 물질 및/또는 중간체의 제조
Figure 112020096556816-pct00244
(1S,2S)-2-아이오도-N-메톡시-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (3f)의 합성
Figure 112020096556816-pct00245
출발 물질 아이오도산 3e는 NMR에 의한 3e 대 데스-아이오도 3e의 몰비가 2:1인 3e와 시클로프로판 카르복실산 (데스-아이오도 3e)의 혼합물이다. THF 중 3e (1.0 g), N,O-디메틸 히드록실아민-HCl (0.46 g) 및 카르보닐 디이미다졸 (1.72 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고 농축시켜 비정제된 3f (1.8 g)를 수득하였다. 비정제된 3f를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3f를 수득하고, 이는 웨인렙 아미드 3f 및 데스-아이오도-3f (약 80:20, HPLC에 의함)의 혼합물이었다.
1-(4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (3i)의 합성
Figure 112020096556816-pct00246
DMF (7.5 mL) 중 NaH (60%, 0.31 g, 1.1 당량)의 현탁액에, DMF (7.5 mL) 중 3g (1.0 g)의 용액을 약 3 내지 7℃에서 약 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하고, DMF (4.2 mL) 중 PMBCl (1.2 g, 1.05 당량)의 용액을 약 25 분에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (17 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3x17 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 물 (2 x 17 mL) 및 염수 (17 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 비정제된 3h를 수득하였다. 비정제된 3h를 실리카 겔 (4.3 g)에 흡수시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5-25% EtOAc을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 3h (1.5 g)를 수득하였다.
THF (8 mL) 중 아이오도피라졸 3h (1.0 g)의 용액에, i-PrMgCl (에테르 중 2M, 1.8 mL, 1.1 당량)을 약 5℃ 미만에서 약 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 약 0℃에서 약 70 분 동안 교반하고, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (970 mg, 1.81 당량)을 약 6℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NH4Cl (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NH4Cl (10 mL)로 세척하고, 비정제된 오일로 농축시키고, 이를 이전 배치로부터의 비정제된 오일 (1.1 g의 3h를 사용하여 제조됨)과 합하고, 실리카 겔 (6 g) 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-40% EtOAc/헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하였다. 보로네이트 3i를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (s, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2 H), 6.90-6.85 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 3.81 (m, 3 H), 1.29 (s, 12 H).
(1R,2S)-N-메톡시-2-(1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (3j)의 합성
Figure 112020096556816-pct00247
DMF (58 mL) 중 비정제된 아이오다이드 3f (1.0 g), 보로네이트 3i (약 2.2 g), CsF (4.5 당량), Pd(OAc)2 (0.1 당량), 및 PPh3 (0.5 당량)의 혼합물을 N2 버블링에 의해 탈기하고, 약 87℃에서 약 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, MTBE로 추출하고, 농축시키고, 비정제된 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3j를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.18-7.14 (m, 3 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 5.24-5.08 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.37-2.32 (m, 1 H), 1.50-1.42 (m, 1 H), 1.32-1.21 (m, 2 H).
(3bS,4aR)-1-(4-메톡시벤질)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (3k)의 합성
Figure 112020096556816-pct00248
화합물 3j (1.0 g)를 새로이 제조된 LDA (3.3 당량에 이어서 0.7 당량)로 약 -67℃에서 약 2.5 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (12.5 mL)로 켄칭하고, MTBE (63 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3k를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.36-7.33 (m, 2 H), 6.86-6.83 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.73-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.53 (1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H).
Figure 112020096556816-pct00249
(3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (XV)의 합성
3k (1.0 g) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 약 75℃에서 약 3 시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 XV를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 2.86-2.80 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 1.77-1.65 (m, 2 H).
실시예 3d: 퀴닌에 의한 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)비시클로[3.1.0]헥산-3-온의 분해 (3l)
Figure 112020096556816-pct00250
플라스크에 3l (1.0 g), 아세톤 (2.5 ml), 및 퀴닌 (1.7 g, 0.65 당량)을 채웠다. 혼합물을 약 15 내지 25℃에서 약 18 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 아세톤으로 세척하여 퀴닌 염 3n을 수득하였다.
실시예 4a: (3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로-5H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5-온 (XV)으로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XIV)의 제조
Figure 112020096556816-pct00251
아세토니트릴 (5 부피)을 XV (1.0 g)를 함유하는 반응기에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 g, 1.25 당량)을 약 0℃에서 첨가하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.91 g, 1.1 당량)를 약 0℃에서 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 약 5℃에서 약 30 분 동안 교반하고, 약 10℃로 가온하였다. 반응물을 HPLC에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하고, 약 20℃로 가온하고 MTBE (2 부피) 및 포화 NaCl (6 부피)로 추출하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 상을 농축시키고, EtOH (3 부피)로 희석하였다. 반응물을 약 20℃에서 H2O (7.8 부피)의 첨가에 의해 결정화시켰다. 혼합물을 약 2 시간에 걸쳐 약 5℃로 냉각시키고, 약 5℃에서 약 0.5 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 약 5℃에서 여과하고, 냉수 (4 부피)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 XIV를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.97 (s, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 2.77 (dddd, J = 6.4, 5.2, 2.9, 2.3Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 5H), 0.94 - 0.84 (m, 1H).
실시예 4b: (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (4a)로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XIV)의 제조
Figure 112020096556816-pct00252
(1R,5R)-2,2-디메톡시비시클로[3.1.0]헥산-3-올 (4b-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00253
수산화칼륨 (KOH) (2.2 g, 3.50 당량) 및 무수 메탄올 (13 mL)을 반응기에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 55℃로 가온하고 KOH 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 약 0 내지 6℃로 조정하고, 화합물 4a (1.0 g)를 내부 온도를 NMT 6℃에서 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0 내지 6℃에서 약 45 분 동안 교반하였다. 디아세톡시 아이오도벤젠 (PhI(OAc)2, 5.0 g, 1.5 당량)을 약 2 시간에 걸쳐 내부 온도를 NMT 6℃에서 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 NLT 1시간 동안 약 0 내지 6℃에서 교반하였다. 물 (10 g) 및 헵탄 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2상을 NLT 30 분 동안 약 19 내지 25℃에서 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 헵탄 (10 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 메탄올 (MeOH, 10 mL) 및 물 (5 g)의 수용액으로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 진공 하에 농축시켰다. 수성 층을 DCM (15 mL 및 5 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 비정제된 화합물 4b-02를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 3.98 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.83 (q, 1H), 0.58 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 110.91, 72.19, 51.18, 49.02, 34.08, 21.66, 14.75, 8.37.
(1R,5R)-2,2-디메톡시비시클로[3.1.0]헥산-3-온 (4c-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00254
옥살릴 클로라이드 (0.96 g, 1.20 당량) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸 술폭시드 (DMSO, 1.2 g, 2.4 당량)을 약 30 분에 걸쳐 내부 온도를 약 -60℃ 미만에서 유지하면서 첨가하였다. 약 5 분 동안 교반 후, 디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 4b-02 (1.0 g)의 용액을 약 30 분에 걸쳐 내부 온도를 약 -60℃ 미만에서 유지하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -60℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (TEA, 3.1 g, 4.8 당량)을 약 40 분에 걸쳐 약 -60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10 내지 20℃로 가온하였다. 물 (15 g)을 첨가하고, 2상을 약 10 내지 20℃에서 약 30 분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성 층을 디클로로메탄 (10 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 증류물이 관찰되지 않을 때까지 농축시켰다. 잔류물에 MTBE (1 mL)를 첨가하고, 여과하고 증발시켜 비정제된 화합물 4c-02를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (ddd, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.73 (td, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.25 (td, 1H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 207.75, 102.13, 50.93, 50.50, 38.87, 19.15, 9.30, 8.56.
리튬 (Z)-1-((1S,5R)-4,4-디메톡시-3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2-일리덴)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올레이트 (3d-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00255
반응기에 화합물 4c-02 (1.0 g), 에틸 트리플루오로아세테이트 (CF3COOEt, 0.91 g, 1.0 당량) 및 테트라히드로푸란 (THF, 0.5 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 약 -10 내지 0℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 (LiHMDS, 7.0 mL, 1.10 당량)을 약 40 분에 걸쳐 내부 온도를 약 0℃ 미만에서 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 약 -10 내지 0℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 약 20℃로 가온하고, 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE, 10 mL) 및 물 (10 g)을 채웠다. 약 30 분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (6 mL) 및 THF (4 mL)의 혼합물로 2회 역추출하였다. 합한 유기 층을 증류물이 관찰되지 않을 때까지 농축시켰다. 비정제된 고체에, THF (3 mL) 및 헵탄 (15 mL)을 약 20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 헵탄 (7 g)으로 세척하고, 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 화합물 3d-02를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H) 2.01 (m, 1H), 1.42 (td, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.08 (q, 1H). (600 MHz, CDCl3, THF 포함) δ 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.04 (q, 1H), 0.25 (m, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): 193.20, 120.78, 118.86, 105.53, 104.04, 50.66, 49.86, 17.34, 16.20, 13.78.
에틸 2-((3bS,4aR)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XIV)의 합성
Figure 112020096556816-pct00256
화합물 3d-02 (1.0 g), 에틸 히드라지노아세테이트 히드로클로라이드 (EHA·HCl, 0.60 g, 1.0 당량) 및 무수 에탄올 (EtOH, 15 mL)을 반응기에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0 - 5℃로 냉각시켰다. 황산 (H2SO4, 0.19 g, 0.50 당량)을 내부 온도를 약 5℃ 미만에서 유지하면서 첨가하였다. 트리에틸 오르토포르메이트 (0.86 g, 1.50 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0 내지 5℃에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20 내지 25℃로 가온하고, 물 (30 g)을 약 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 약 0 내지 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 물 (5 g)로 세척하고, 진공 하에 약 45℃에서 건조시켜 XIV를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.97 (s, 1H), 4.23 (qd, 2H), 2.77 (quint, 1H), 2.60 (quint, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.28 (t, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 187.14, 165.98, 143.35, 143.12, 121.37, 119.59, 62.34, 51.83, 35.35, 31.72, 14.00, 13.73.
실시예 4c: 에틸 2-(5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XVII)의 동역학적 분해에 의한 2-((3bS,4aR)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XIV)의 형성
Figure 112020096556816-pct00257
화합물 XVII (1.0 g), (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (0.0.05 g, 0.05 당량), 및 테트라히드로푸란 (11.9 g)을 합하고, 약 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (0.67 g) 중 보란 디메틸 술피드 착물 (0.14 g, 0.55 당량)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 약 0 내지 5℃에서 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 교반하였다. 메탄올 (1 mL)을 혼합물에 약 0 내지 5℃에서 약 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 약 15 내지 25℃로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 테트라히드로푸란 (2.7 g)과 합하였다. 혼합물을 4-디메틸아미노피리딘 (0.18, 0.44 당량) 및 숙신산 무수물 (0.30 g, 0.87 당량)과 합하고 약 15 내지 25℃에서 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 교반하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (5.2 g)와 합하고, 1 M 수성 HCl (6.7 g)으로, 5 wt% 수성 탄산칼륨 (각각 6.7 g)으로 2회, 및 5 wt% 수성 염화나트륨 (6.7 g)으로 세척하였다. 유기부를 감압 하에 오일로 농축시키고, 이를 디클로로메탄 (0.1 g) 중에 용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2.0 g 실리카 겔, 20:80에서 80:20 구배의 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 XIV를 수득하였다.
실시예 4d: (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (4a)의 제조
Figure 112020096556816-pct00258
4-토실옥시시클로헥사논 (50 mg), (8α,9S)-6'-메톡시신코난-9-아민 트리히드로클로라이드 (16 mg), 트리플루오로아세트산 (28 μL), 아세트산리튬 (49 mg), 물 (3.4 μL), 및 2-메틸테트라히드로푸란 (0.75 mL)을 바이알 중에서 합하였다. 혼합물을 약 20℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 4a를 진공 증류에 의해 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.05 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.91 (m, 1H).
실시예 5: (1R,5R)-2,2-디메톡시비시클로[3.1.0]헥산-3-올 (4b-02)로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세테이트 (5h)의 합성
Figure 112020096556816-pct00259
(1R,5R)-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-올 (5d)의 합성
Figure 112020096556816-pct00260
케탈 알콜 4b-02 (1.0 g), 에탄디티올 (0.91 g), MeCN (7.5 ml) 및 BiCl3(0.30 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 추가로 플래쉬 실리카 겔 상 칼럼에 의해 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다. 주요 생성물:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.82 (ddt, J = 6.1, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.31 -3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.33 (dddd, J = 14.0, 6.2, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.04 (dt, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H). 부차 생성물:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.83 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 12.7, 6.7, 0.4 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 8.1, 6.3, 3.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.65 (tdt, J = 8.1, 5.9, 0.8 Hz, 1H), 0.57 (dddd, J = 5.9, 4.2, 3.7, 0.6 Hz, 1H).
(1R,5R)-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-온 (5e)의 합성
Figure 112020096556816-pct00261
건조 플라스크에 디티올란 알콜 5d (1.0 g), CH2Cl2 (25 ml), 무수 DMSO (8.5 ml), 및 트리에틸아민 (3.5 ml)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 21 시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, CH2Cl2 (30 ml)로 희석하고, 1 M HCl (25 ml), 및 물 (25 ml)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 고체로 농축하고 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 EtOAc/n-헵탄 (0-20%)로 용리하면서 추가로 정제하여 5e를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.57 (dddd, J = 10.5, 5.6, 4.3, 0.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 18.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 8.0, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.63 (tdd, J = 7.3, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.05 (tdd, J = 8.0, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 0.21 (dt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H).
리튬 (Z)-2,2,2-트리플루오로-1-((1R,5S)-3-옥소스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-4-일리덴)에탄-1-올레이트 (5f)의 합성
Figure 112020096556816-pct00262
N2 하에 디티올란 케톤 5e (1.0 g)를 함유하는 플라스크에 무수 THF (8.8 ml)를 첨가하고, 혼합물을 약 -78℃로 냉각시키고, 이어서 LiHMDS (THF 중 1 M, 7.4 ml)를 약 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 -78℃에서 약 0.5 시간 동안 교반하고, 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.88 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 -78℃에서 약 10 분 동안, 약 0℃에서 약 1시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 n-헵탄 (약 18 ml)로 결정화하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (4.1 ml)으로 헹구고, 진공 하에 약 50℃에서 건조시켜 5f를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 6.98 (s, 0H), 5.20 (s, 0H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 8.3, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.03 (ddd, J = 8.3, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 0.17 (ddd, J = 4.7, 4.2, 3.6 Hz, 1H).
(3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란] (5g)의 합성
Figure 112020096556816-pct00263
디티올란 리튬 염 5f (1.0 g)를 함유하는 플라스크에 물 (10 ml), 히드라진 수화물 (0.88 ml) 및 아세트산 (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 35℃에서 약 2 시간 동안, 그리고 약 55℃에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 (20 ml)으로 희석하고, 약 55℃에서 약 0.5 시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 추가로 약 65℃에서 약 20 시간 동안 가열하고 냉각하고 회전증발기에 의해 농축시켜 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ml)로 약 0℃에서 연화처리하고, 고체 잔류물을 빙냉수 (2x10 ml)로 추가로 세척하였다. 고체를 추가로 건조하여 비정제된 5g를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.60 (dddd, J = 8.3, 5.6, 4.2, 0.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.33 (dddd, J = 8.2, 7.4, 5.7, 0.7 Hz, 1H), 0.66 (dddd, J = 5.7, 4.3, 3.6, 0.7 Hz, 1H).
(3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-1,3b,4,4a-테트라히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란] (5g)으로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세테이트 (5h)의 합성
Figure 112020096556816-pct00264
반응기에 디티올란 피라졸 5g (1.0 g) 및 THF (15 ml)를 채웠다. 내용물을 약 0 내지 -5℃로 조정하고, 이어서 에틸 브로모아세테이트 (0.44 ml, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 NaHMDS (2 M, 2.0 ml, 1.1 당량)를 약 10 분에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 약 -2.5 내지 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 3 시간 동안 유지하고, 에틸 브로모아세테이트 (0.050 ml, 0.12 당량)의 제2 부분을 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 과량의 물 (2 ml)에 의해 켄칭하여 5h를 형성하였다.
리튬 (Z)-2,2,2-트리플루오로-1-((1R,5S)-3-옥소스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-4-일리덴)에탄-1-올레이트 (5f)로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세테이트 (5h)의 합성
Figure 112020096556816-pct00265
100 ml 플라스크에 에탄올 (5 ml)을 채웠다. 내용물을 약 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (1.1 g, 4.0 당량)을 약 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 약 20 분 동안 및 실온에서 약 20 분 동안 교반하였다. 새로이 제조된 HCl 에탄올 용액에 EHA.HCl (0.68 g, 1.2 당량) 및 디티올란 리튬 염 5f (1.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 40℃에서 약 22 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 ml)와 물 (5 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 순차적으로 수성 NaHCO3 (5%, 5 ml) 및 염수 (5%, 5 ml)로 세척하고, EtOAc 층 중 5h를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 - 4.97 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 2.69 (ddd, J = 8.2, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 3H), 0.44 (ddd, J = 5.3, 4.2, 3.6 Hz, 1H).
(1R,5R)-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-온 (5e)으로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세테이트 (5h)의 합성
Figure 112020096556816-pct00266
5e (756 mg)를 용기에 채우고 2-메틸테트라히드로푸란 (7.6 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.57 g)를 채우고 생성된 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1.0 M 용액, 4.5 g)를 약 60 분에 걸쳐 채우고, 완료될 때까지 반응물을 교반하였다. 물 (5.6 mL) 중 황산 (2.0 g)의 용액을 채운 다음, 반응물을 약 20℃로 가온하고, 약 20 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (5.3 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 약 0.4 mL로 농축시키고, N,N-디이소프로필아민 (0.5 g)을 채웠다. 생성물을 헵탄 (11 ml)의 첨가에 의해 결정화하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄으로 세척한 다음 완전히 탈액시키고 건조시켜 5f-01를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 7.84 (m, 2H), 3.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.5, 0.6 Hz, 12H), 0.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.13 (s, 1H).
아세틸 클로라이드 (1.02 g)를 에탄올 (5.0 mL)을 함유하는 냉각된 반응 용기에 약 0℃에서 채운 다음, 이어서 약 20℃로 가온하고 약 30 분 동안 교반하였다. 별개의 용기에서, 5f-01 (1.00 g), 에틸 히드라지노아세테이트 히드로클로라이드 (0.48 g), 및 염화리튬 (0.39 g)을 합하고, 아세틸 클로라이드/에탄올 용액을 이 혼합물에 채우고, 이어서 트리에틸오르토포르메이트 (1.16 g)를 채웠다. 혼합물을 약 45℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 2 부피로 농축시키고, 디클로로메탄 (5.0 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (5.0 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 5 wt% 수성 중탄산나트륨에 이어서 10 wt% 수성 염화나트륨으로 세척하여 디클로로메탄 중 5h의 용액을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 - 4.79 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 2.68 (dtd, J = 8.0, 6.4, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 8.2, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.14, 148.36, 133.80 (q, J = 38.3 Hz), 128.77 (m), 121.54 (q, J = 268.4 Hz), 65.33, 61.79, 51.14, 41.30, 40.98, 40.49, 23.57, 15.52, 14.33; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.31.
(1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-2-온 (4a)으로부터의 (1R,5R)-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-온 (5e)으로부터의 (1R,5R)-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,2'-[1,3]디티올란]-3-온 (5e)의 합성
Figure 112020096556816-pct00267
tert-부틸 니트라이트 (1.31 g)를 4a (1.00 g, 1.0 당량) 및 테트라히드로푸란 (5.0 mL)을 함유하는 용기에 약 20℃에서 채웠다. 포타슘 tert-부톡시드 (6.1 g, 테트라히드로푸란 중 1.7M)를 30 분 이상에 걸쳐 채웠다. 이어서, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 수성 시트르산 (10.00 g 물 중 2.00 g)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10.0 mL, 3x)으로 추출하였다. 이 용액을 부분적으로 농축시키고, 생성물을 헵탄 (6.0 mL)의 첨가에 의해 단리시켰다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (2.0 mL)으로 세척한 다음 완전히 탈액시켜 4d를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 2.73 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.6, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.34 (dddd, J = 9.2, 7.1, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 0.77 (td, J = 4.6, 3.4 Hz, 1H).
1,2-에탄디티올 (0.41 g)을 빙초산 (2.5 mL) 중 4d (0.50 g, 4.0 mmol)의 용액을 함유하는 용기에 약 20℃에서 채웠다. 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (0.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성물을 물 (2 mL)의 첨가에 의해 단리시켰다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척한 다음 완전히 탈액시켜 5i를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.83 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 8.0, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.65 (dddd, J = 7.7, 6.2, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (tdd, J = 7.6, 5.5, 1.7 Hz, 1H), 0.02 (dt, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H).
파라-톨루엔술폰산 (0.90 g)을 메틸 에틸 케톤 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중5i (0.50 g, 2.5 mmol)의 현탁액을 함유하는 용기에 채웠다. 혼합물을 약 85℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 약 20℃로 냉각하고, 물 (2.50 mL)을 첨가하고, 약 0℃로 냉각하여 단리시켰다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척한 다음 완전히 탈액시켜 5e를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 - 3.37 (m, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 18.5, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 8.0, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (tdd, J = 7.2, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.03 (tdd, J = 7.9, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 0.06 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H).
실시예 6: 에틸 2-((3bS,4aR)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XIV)로부터의 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (VII)의 제조
Figure 112020096556816-pct00268
에틸 2-((3bS,4aR)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (XIV)로부터의 에틸 2-((3bS,4aR)-3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세테이트 (5h)의 합성
Figure 112020096556816-pct00269
디클로로메탄 (27 g)을 XIV (1.0 g)를 함유하는 반응기에 첨가하고, 약 10℃로 냉각시켰다. 여기에 1,2-에탄디티올 (0.18 g, 1.2 당량)을 첨가하였다. 여기에 삼플루오린화붕소 아세트산 착물 (3.3 g, 2.5 당량)을 약 25 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 0.10 N 염산 (16 g) 중 염화칼슘 2수화물 (0.80g, 0.78 당량)의 용액을 약 1시간에 걸쳐 약 10℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 20℃에서 약 90 분 동안 교반하였다. 유기 층을 물 (8 g) 및 중탄산나트륨 용액 (5 wt/wt%)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 5h를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 - 4.79 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 2.68 (dtd, J = 8.0, 6.4, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 8.2, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.14, 148.36, 133.80 (q, J = 38.3 Hz), 128.77 (m), 121.54 (q, J = 268.4 Hz), 65.33, 61.79, 51.14, 41.30, 40.98, 40.49, 23.57, 15.52, 14.33. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.31.
에틸 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (VII-A)의 합성
Figure 112020096556816-pct00270
디클로로메탄 (26 g)을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH, 2.4 g, 3.1 당량)을 함유하는 반응기에 첨가하고, 약 -10℃로 냉각시켰다. 여기에 70% 플루오린화수소산/피리딘 착물 (1.3 g, 17 당량)에 이어서 디클로로메탄 (3 g) 중 5h (1.0 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 약 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 물 (24 g) 중 수산화칼륨 (3.7 g, 25 당량) 및 아황산칼륨 (1.9 g, 4 당량)의 용액을 내부 온도를 약 5℃에서 유지하면서 첨가하고 약 30 분 동안 약 20℃에서 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 (9.6 g) 중 염산 (1.1 g, 4 당량)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 VII-A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 - 5.04 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 1.47 (dddd, J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (tdt, J = 5.3, 4.0, 1.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.79, 143.15 (t, J = 29.4 Hz), 134.65 (q, J = 39.0 Hz), 132.99, 121.05 (q, J = 268.4 Hz), 120.52 (t, J = 243.3 Hz), 62.09, 52.49, 27.95 (dd, J = 34.7, 29.0 Hz), 23.82 (d, J = 2.6 Hz), 14.25, 12.14 (t, J = 3.1 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.47, -79.68 (dd, J = 253.5, 13.2 Hz), -103.09 (dd, J = 253.3, 9.8 Hz).
2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (VII)의 합성
Figure 112020096556816-pct00271
반응기에 디클로로메탄 (18 g) 중 VII-A (1.0 g)의 용액을 채우고, 약 5℃로 냉각시켰다. 여기에 에탄올 (1.5 g)에 이어서 수산화칼륨 (45 wt/wt%, 0.74 g, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 물 (3.7 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 반응물을 약 10℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (18 g)을 첨가하고, 이어서 2N 염산 (3.3 g, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 약 20℃로 가온하고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (18 g)으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 회전 증발기로 농축시켜 VII을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 5.14 - 4.81 (m, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 2H), 1.46 (dddd, J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.16, 143.05 (t, J = 29.4 Hz), 134.40 (q, J = 38.9 Hz), 132.80, 121.11 (q, J = 268.4 Hz), 120.55 (t, J = 243.3 Hz), 52.54, 27.97 (dd, J = 34.7, 29.0 Hz), 23.81 (d, J = 2.5 Hz), 12.13 (t, J = 3.1 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.39 (d, J = 1.4 Hz), -79.83 (dd, J = 253.2, 13.1 Hz), -102.97 (dd, J = 253.2, 9.8 Hz).
실시예 7: 4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (V-02) 및 그의 메실화 유도체의 제조
4-클로로-7-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (V-A)의 합성
Figure 112020096556816-pct00272
Figure 112020096556816-pct00273
반응기에 테트라히드로푸란 (THF, 275 kg) 및 디이소프로필아민 (DIPA, 30 kg)을 첨가하고, 혼합물을 약 -35℃로 냉각시켰다. n부틸 리튬 (헥산 중 2.5 mol/L, 74 kg)을 반응 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 천천히 채웠다. 혼합물을 -35℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 (52 kg)을 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 채우고 혼합물을 -35℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 36 kg)를 반응 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 채우고 혼합물을 약 -35℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 염산 (HCl, 물 중 18 질량%, 147 kg)을 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 채웠다. 반응물을 약 0℃로 가온하고, 물 (312 kg)을 첨가하고, 반응물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 770 kg)로 추출하였다. 유기부를 약 20℃로 가온하고, 염수 (NaCl, 물 중 23.5 질량%, 1404 kg)로 세척하였다. 혼합물을 증류하여 약 3-4 부피로 만들고 헵탄 (354 kg)을 채웠다. 생성물을 3-4 부피까지 증류하여 단리시켰다. 슬러리를 여과하고, 헵탄 (141 kg)으로 세척하고, 건조시켜 6a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H).
6a (98.5 kg)를 20℃에서 아세트산 무수물 (105 kg) 및 아세트산 (621 kg)을 함유하는 반응기에 채웠다. 혼합물을 약 45℃로 가열하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (31.5 kg)를 채웠다. 반응물을 약 75℃로 가열하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성물을 약 45℃에서 물 (788 kg)을 첨가하여 반응 혼합물로부터 단리시켰다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨 다음, 슬러리를 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (197 kg,)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 6b를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H).
반응기에 6b (84 kg), 이소프로판올 (318 kg), 및 물 (285 kg)을 채웠다. 히드라진 수화물 (물 중 20 wt%, 178 kg)을 채우고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 약 80℃로 가열하였다. 반응물을 약 25℃로 냉각하여 생성물을 단리시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과된 케이크를 이소프로판올 (127 kg) 및 물 (168 kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 고체를 반응기에 다시 채우고 물 (838 g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 25℃에서 교반한 다음, 여과하고, 물 (168 g, 2 rel)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 6c를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
6c (75 kg)를 N,N-디메틸포름아미드 (75 kg)를 함유하는 반응기에 채웠다. 인산칼륨 (99.8 kg)을 반응기에 약 25℃에서 채우고 혼합물을 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (74.3 kg)를 약 25℃에서 채우고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물 (375 kg)을 채우고, 혼합물을 약 20℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물 (150 kg)로 세척하였다. N,N-디메틸포름아미드 (424 kg) 및 습윤 고체를 약 20℃에서 반응기에 채웠다. 혼합물을 약 45℃에서 교반하였다. 5% 염산 (450 kg)을 혼합물에 약 45℃에서 적가하여 채웠다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 물 (375 g)로 세척하였다. 물 (375 kg) 및 여과된 고체를 약 20℃에서 반응기에 채웠다. 혼합물을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물 (375 kg)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 V-A를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.32 (q, J = 8.6 Hz, 2H).
4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (V-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00274
테트라히드로푸란 (27 g) 및 V-A (1.0 g)를 함유하는 반응기를 약 0℃로 냉각시켰다. 클로로트리메틸실란 (7.6 g, 2.3 당량)을 첨가하고, 이어서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.7 g, THF 중 1 M, 2.1 당량)를 느린 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 비스트리메틸실란 보호가 완료될 때까지 교반하였다. 용액을 물 중 염화암모늄 (10 wt%, 52 g)으로 세척하고, 톨루엔 (44 g)을 첨가하고, 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 (44 g)으로 세척하였다. 유기부를 합하고, 염수 (58 g)로 세척하고, 공비 증류하였다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (2.7 g, THF 중 1.3 M, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 약 0℃에서 리튬 할로겐 교환이 완료될 때까지 교반하였다. 이소프로폭시보론산 피나콜 에스테르 (6.8 g, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 약 0℃에서 보릴화가 완료될 때까지 교반하였다. 약 0℃에서, 반응물을 수성 염산 (52 g, 1 M)으로 켄칭하고, 아세토니트릴 (16 g)을 첨가하고, 혼합물을 트리메틸실란 탈보호가 완료될 때까지 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (45 g)로 추출하고, 유기부를 염수 (2 x 58 g)로 2회 세척하였다. 용액을 농축시켜 적은 부피 (26 g)로 만들고, 디메틸포름아미드 (47 g)를 첨가하고, 용액을 다시 농축시켰다 (51 g). 생성물을 물 (50 g)의 첨가에 의해 결정화하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 헵탄 (14 g)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 V-02를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1Hz, 2H), 1.32 (s, 12H).
4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (V-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00275
반응기에 V-A (30 kg), 비스(피나콜레이토)디보론 (27.9 kg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.9 kg, 1.5 mol%), N,N-디메틸포름아미드 (56 kg, 2 rel. vol.) 및 톨루엔 (157 kg, 6 rel vol.)을 채웠다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 약 105℃로 가열하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 (15 kg, 0.5 rel. wt.)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (270 kg, 10 rel vol.)로 헹구었다. PSA-17 팔라듐 스캐빈저 (3 kg, 10 wt%)을 첨가하고, 혼합물을 약 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (54 kg, 2 rel. vol.)로 세척하였다. 혼합물을 염화리튬 (180 kg, 6 rel. vol.)으로 2회 세척하고 염수 (NaCl, 물 중 23.5 질량%, 180 kg, 6 rel. vol.)로 1회 세척하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 약 5-6 rel. vol.로 농축시키고, 약 45℃로 가열한 다음, 약 25℃로 냉각시켰다. 헵탄 (102 kg, 5 rel. vol.)을 채우고, 혼합물을 약 4-5 rel. vol.로 농축시켰다. 헵탄 (41 kg, 2 rel. vol.)을 채우고 혼합물을 약 0℃로 냉각하여 생성물을 단리시켰다. 슬러리를 여과하고, 헵탄 (41 kg, 2 rel. vol.)으로 세척하였다. 습윤 고체를 에틸 아세테이트 (27 kg, 1 rel. vol.) 및 헵탄 (82 kg, 4 rel. vol.)과 함께 반응기에 다시 채우고, 약 65℃로 가열한 다음, 약 5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 헵탄 (41 kg, 2 rel. vol.)으로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 V-02를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1Hz, 2H), 1.32 (s, 12h).
N-(4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (V-04)의 합성
Figure 112020096556816-pct00276
100 mL 반응기에 V-02 (5.00 g), 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL), 및 트리에틸아민 (11.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.58 mL, 33.3 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 V-04를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 1.37 (s, 12H).
N-(4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메탄술폰아미드 (V-03)의 합성
Figure 112020096556816-pct00277
100 mL 반응기에 V-02 (5.00 g), 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL), 및 트리에틸아민 (11.1 mL, 79.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (2.58 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 혼합물에 2-메틸테트라히드로푸란 (21.5 g) 및 수산화나트륨 (0.43 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 25℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성된 용액에 2-메틸테트라히드로푸란 (21.5 g), 물 (25 g) 및 아세트산을 7 미만의 pH가 달성될 때까지 첨가하였다. 이어서, 하부 수성 층을 제거하고, 유기 층을 염수 (5 wt%, 7.8g)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 V-03을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
N-(7-브로모-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (V-06)의 합성
Figure 112020096556816-pct00278
반응기에 V-A (3 g), 2-메틸테트라히드로푸란 (25.8 g), 및 트리에틸아민 (7.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, 유기 층을 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 V-06을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 6H).
N-(7-브로모-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메탄술폰아미드 (V-05)의 합성
Figure 112020096556816-pct00279
반응기에 V-02 (3 g), 2-메틸테트라히드로푸란 (30 mL), 및 트리에틸아민 (7.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하고, 유기부를 농축 건조시켰다.
생성된 혼합물 (2.7g)에 2-메틸테트라히드로푸란 (15 mL) 및 수산화나트륨 (물 중 1M, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 수성 층을 제거하고, 유기부를 아세트산 (물 중 0.7M, 10 mL) 및 염화나트륨 (물 중 5 wt%, 10 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 V-05를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 8.7 Hz, 3H), 3.19 (2, 3H).
N-(4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (V-04)의 합성
Figure 112020096556816-pct00280
반응기에 V-06 (148 mg), 비스(피나콜레이토)디보론 (93 mg), 아세트산칼륨 (90 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (4.3 mg, 1.5 mol%)를 채웠다. N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL) 및 톨루엔 (0.6 mL)을 첨가하고, 반응물을 약 105℃로 완료될 때까지 가열하였다. V-04가 형성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 1.37 (s, 12H).
N-(4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)메탄술폰아미드 (V-03)의 합성
Figure 112020096556816-pct00281
반응기에 V-05 (124 mg), 비스(피나콜레이토)디보론 (93 mg), 아세트산칼륨 (90 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (4.3 mg, 1.5 mol%)를 채웠다. N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL.) 및 톨루엔 (0.6 mL, 6 rel. vol.)을 첨가하고, 반응물을 약 105℃로 완료될 때까지 가열하였다. V-03이 형성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
II. 화학식 I의 화합물의 합성
Figure 112020096556816-pct00282
실시예 8
N-((S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (IV)의 제조
(S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VI)으로부터의 N-((S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (IV)의 합성 방법 1
Figure 112020096556816-pct00283
n-프로필포스폰산 무수물 (T3P, 3.1 g, 1.5 당량)을 아민 VI (1.5 g), 산 VII (1.0 g, 1.1 당량), 트리에틸아민 (Et3N, 0.5 g, 1.5 당량), 및 아세토니트릴 (MeCN, 8.0 g)을 함유하는 반응기에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성물을 DMF (0.63 g), 및 물 (15 g)을 사용하여 반응 혼합물로부터 결정화하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (2 x 2.5 g)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 IV를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.52 (td), J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 - 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79.
(S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (VI)으로부터의 N-((S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (IV)의 합성 방법 2
Figure 112020096556816-pct00284
N-메틸모르폴린 (NMM, 0.51 g, 2.3 당량)을 아민 VI (1.0 g), 산 VII (1.0 g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBt·H2O, 0.17 g, 0.5 당량), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDCI·HCl, 0.52 g, 1.25 당량), 및 아세토니트릴 (MeCN, 7.8 g)을 함유하는 용기에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 생성물을 DMF (2.8 g), 및 물 (10 g)을 사용하여 반응 혼합물로부터 결정화하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 IV를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.52 (td), J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 - 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79.
실시예 9: N-((S)-1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (III)의 제조
화합물 III-03의 합성
Figure 112020096556816-pct00285
반응기에 IV (1.0 g), 중탄산칼륨 (0.43 g, 1.3 당량), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) (28 mg, 2.5mol%), V-02 (0.67 g), 부틸 아세테이트 (7.3 g) 및 물 (2.1 g)을 첨가하였다. 반응기를 불활성화시키고 혼합물을 약 85℃에서 (75-90℃)에서 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고, 셀라이트 (0.52 g)에 통과시켰다. 셀라이트 케이크를 부틸 아세테이트 (1.8 g)로 헹구었다. 여과물 및 헹군 액을 합하고, 이 용액을 물 (5.2 g) 중에 용해된 N-아세틸-L-시스테인 (0.31 g) 및 물 중 수산화나트륨 (5 wt%, 5.4 g)의 혼합물로 2회 세척하였다. 유기부를 물 중 염화나트륨 (5 wt%, 11 g)으로 2회 세척하였다. 용액을 1-프로판올 (3.3 g)로 공비 증류하였다. 약 50℃에서 프로판올 용액에 메탄술폰산 (0.31 g, 2.25 당량)을 첨가하고, 생성물을 디부틸 에테르 (5.1 g)를 사용하여 결정화하였다. 슬러리를 약 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디부틸 에테르 (1.6 g) 중 프로판올의 5:1 혼합물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 III-03을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.54 - 6.40 (m, 4H), 4.90 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 4H), 4.15 (dq, J = 16.6, 8.4 Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.99 - 2.86 (m, 4H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 14H), 1.73 (d, J = 2.1 Hz, 13H), 0.93 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H).
N-((S)-1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (III)의 합성
Figure 112020096556816-pct00286
수성 수산화나트륨 (0.2 M; 2.2 당량; 9.2 g)을 약 20℃에서 MeTHF (8.3 g) 중 III-03 (1.0 g)을 함유하는 반응기에 첨가하였다. 2상 혼합물을 약 15 분 동안 교반하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 2.0 wt% 수성 염화나트륨 (9.8 g)으로 4회 세척하고 증류시켰다. III을 함유하는 용액을 직접 하기 II 과정에 사용하였다. 샘플을 분석을 위해 농축 건조시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 ( m, 1H), 7.39 (br, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.65 (m 1H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.78 (m 2H), 2.56 (br, 4H), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 176.88, 158.95, 141,06, 129.55, 112.79, 109.56, 106.83, 66.66, 65.73, 57.45, 54.12, 39.53, 27.63.
실시예 10: N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (II)의 제조
Figure 112020096556816-pct00287
메탄술포닐 클로라이드 (0.32 g, 2.5 당량)를 III (1.0 g), 트리에틸아민 (0.69 g, 6.0 당량), 및 MeTHF (11 g)을 함유하는 반응기에 약 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (6.4 g)로 약 15 분 동안 세척하고, 약 20℃로 가온하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 약 15 분 동안 10 wt% 수성 염화나트륨 (6.9 g)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 직접 후속 단계에 사용하였다. 분취물을 분석을 위해 농축 건조시켰다.
1H NMR (400 MHz, δ6-DMSO; 회전장애이성질체의 9:1 혼합물): δ 9.20 (d, J = 7.9 Hz 1 H), 8.99* (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96* (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80* (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41* (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31* (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 (tt, J = 9.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.92* (s, 1 H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 4.92* (s, 1 H), 4.88 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.79* (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.73* (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.71* (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.62* (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.38* (dq, J = 16.4, 8.2 Hz, 1 H), 4.12 (dq, J = 16.7, 8.4 Hz, 1 H), 3.68* (s, 3 H), 3.66* (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12* (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1 H), 2.78* (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.75 (s), 1.75 (s, 6 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, 회전장애이성질체의 9:1 혼합물): δ 164.5, 163.6*, 162.1 (dd, J = 246.3, 13.4 Hz), 162.0* (dd, J = 246.1, 13.3 Hz), 158.7, 158.4*, 142.7 (t, J = 29.3 Hz), 142.3, 142.0*, 141.8 (t, J = 9.4 Hz), 140.6*, 139.9, 139.7*, 139.3, 135.8*, 135.0, 133.8 (q, J = 39.0 Hz), 132.2*, 132.1 (m), 131.6, 129.6, 129.4*, 126.7, 125.3, 125.2*, 124.1*, 123.4, 122.8*, 122.7 (q, J = 280.9 Hz), 120.7 (q, J = 268.3 Hz), 119.9 (t, J = 243.7 Hz), 119.8, 119.5*, 119.0*, 118.9, 112.0, 102.2 (t, J = 225.7 Hz), 101.8*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.93, 52.86, 52.7, 52.5*, 50.7 (q, J = 33.8 Hz), 50.3*, 42.6*, 42.4, 42.3*, 42.2, 39.51, 39.5, 38.9*, 35.1, 27.5 (dd, J = 35.0, 28.6 Hz), 23.1, 22.4, 22.3, 11.5. (*부차적 회전장애이성질체로부터 발생한 신호)
실시예 11: N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (I)의 제조
소듐 (4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)(메틸술포닐)아미드 (I-02)의 합성
Figure 112020096556816-pct00288
약 35℃에서 수산화나트륨 (1 M, 2.9 g, 3.0 당량)을 II (1.0 g) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (8.4 g)을 함유하는 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료된 것으로 여겨질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20 내지 40℃로 조정하고, 하부 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (2.9 g)로 약 15 분 동안 세척하고, 하부 층을 제거하였다. 유기 용매를 에탄올로 바꾸고 용액을 약 5 부피로 농축시키고, 온도를 약 35℃로 조정하였다. n-헵탄 (3.4 g)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 약 12 시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 에탄올/n-헵탄 (1:1)로 세척하였다. 생성된 습윤 케이크를 진공 하에 건조시켜 I-02를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93* (d, J = 8.5 Hz), 7.80 - 7.72* (m), 7.71 (s, 2H), 6.99 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90* (d, J = 6.3 Hz), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.51* (m), 6.48 - 6.40 (m, 2H), 4.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.63* (d, J = 16.5 Hz), 4.22 (dq, J = 16.7, 8.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (td, J = 13.8, 8.5 Hz, 2H), 2.83* (s), 2.80 (s, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.74 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 0.94 (dq, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso) δ 164.39, 163.43, 163.39, 163.25, 160.94, 160.91, 160.81, 158.93, 158.22, 152.64, 151.94, 142.92, 142.72, 142.63, 142.43, 142.34, 142.19, 142.10, 142.00, 141.43, 141.14, 139.55, 139.36, 133.95, 133.56, 133.17, 132.12, 131.93, 131.68, 129.66, 129.56, 128.17, 127.91, 126.86, 126.76, 125.02, 122.35, 122.21, 122.08, 122.05, 119.93, 119.88, 119.38, 118.88, 118.18, 117.54, 117.21, 117.04, 112.18, 112.02, 111.95, 111.84, 111.78, 102.28, 102.03, 101.81, 88.14, 88.00, 84.69, 84.65, 57.33, 53.22, 52.96, 52.76, 52.44, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.97, 38.89, 38.65, 35.10, 35.08, 27.86, 27.56, 27.52, 27.23, 23.19, 22.42, 22.41, 22.30, 22.28, 11.63. * 부차적 회전장애이성질체로부터 발생한 신호. 회전장애이성질체의 혼합물의 경우 13C NMR 데이터가 보고된다.
소듐 (4-클로로-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미도)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)(메틸술포닐)아미드 (I-02)로부터의 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (I)의 합성
Figure 112020096556816-pct00289
화합물 I-02 (1.0 g) 및 빙초산 (2.1 g)을 약 20℃에서 합하고 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 약 1시간에 걸쳐 물 (15 g)을 함유하는 반응기로 옮겼다. 생성된 슬러리를 약 1시간 동안 추가로 교반하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 물 (2 x 5 g)로 세척하고, 탈액시키고 약 60℃에서 진공 하에 건조시켜 I을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, δ6-DMSO; 회전장애이성질체의 5:1 혼합물) δ 10.11* (s), 10.00 (s, 1 H), 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.92* (d, J = 8.4 Hz), 7.90* (d, J = 7.6 Hz), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23* (d, J = 8.0 Hz), 7.19* (d, J = 8.0 Hz), 7.02 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94* (m), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.54* (m), 6.48 (m, 2 H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.77* (d, J = 16.4 Hz), 4.71 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.68* (m), 4.51 (dq, J = 16.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.19* (dq, J = 16.4, 8.2 Hz), 3.96 (dq, J = 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.24* (s), 3.17 (s, 3 H), 3.11* (dd, J = 13.0, 3.4 Hz), 3.02 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 1 H), 2.92* (m), 2.60 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.74 (s, 6 H), 1.40 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, δ6-DMSO; 회전장애이성질체의 5:1 혼합물) δ 164.5, 163.4*, 162.1 (dd, J = 246.0, 13.4 Hz), 162.0* (dd, J = 246.1, 13.4 Hz), 158.8, 158.1*, 142.7 (t, J = 29.3 Hz), 142.3, 142.1* (m), 141.9 (t, J = 9.5 Hz), 141.7*, 140.2*, 140.0*, 139.8*, 139.5, 139.3, 139.2, 133.8 (q, J = 38.7 Hz), 132.0 (m), 131.7*, 131.1, 130.3*, 130.0, 126.8, 126.4, 126.2*, 123.0* (m), 122.9 (q, J = 281.7 Hz), 122.7*, 122.1, 120.7 (q, J = 268.3 Hz), 119.9 (t, J = 243.4 Hz), 119.0, 118.7*, 117.5*, 117.4, 112.0 (m), 102.1 (t, J = 25.6 Hz), 101.9* (m), 88.5*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.8, 52.7, 52.4*, 50.2 (q, J = 33.3 Hz), 50.0 (m), 41.4*, 41.2, 39.8, 38.7, 35.1, 27.5 (dd, J = 35.1, 29.0 Hz), 23.2, 22.4, 22.3, 22.2*, 11.6. * 부차적 회전장애이성질체로부터 발생한 신호.
대안적으로, 아세트산 (1.5 g), 에탄올 (12 g), 및 물 (0.3 g)의 예비혼합된 용액을 화합물 I-02와 20℃에서 합하고 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 g)을 함유하는 반응기로 약 30 분에 걸쳐 옮겼다. 생성된 슬러리를 약 1시간 동안 추가로 교반하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 물 (2 x 25 g)로 세척하고, 탈액시키고 약 60℃에서 진공 하에 건조시켜 I을 수득하였다.
N-((S)-1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (III)로부터의 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (I)의 합성
Figure 112020096556816-pct00290
반응기에 III (1.0 g)에 이어서 시클로펜틸 메틸 에테르 (2.0 mL)를 채웠다. 내용물을 약 80℃로 조정하였다. 별개의 반응기에서, 메탄술폰산 무수물 (0.3g, 1.5 당량)을 시클로펜틸 메틸 에테르 (6 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 제1 반응기에 시린지 펌프를 통해 5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 유기 상의 UPLC 분석은 94.8% 순도로 I을 나타내었다.
N-((S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (IV)로부터의 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (I)의 합성
Figure 112020096556816-pct00291
40 mL 바이알에 IV (1.00 g), 중탄산칼륨 (420 mg), 염화팔라듐 (II) (4.9 mg, 2.0 mol%), 시클로헥실디페닐포스핀(13.4 mg, 3.6 mol%), V-03 (849 mg), 2-메틸테트라히드로푸란 (8.0 mL) 및 물 (2.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 불활성화시키고 혼합물을 약 68℃ (65-73℃)에서 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 수성 아세트산 (5% w/v, 5.1 g)으로 세척하였다. 이어서, 유기부를 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 0.2H), 10.00 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 0.1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 0.1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 9.6 Hz, 0.4H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 0.2H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m, 1.5H), 4.64-4.45 (m, 2.4H), 4.28-4.13 (m, 0.2H), 4.08-3.92 (m, 1.6H), 3.32 (s, 0.7H), 3.30-3.22 (m, 4.4H), 3.17 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2.2H), 2.69 - 2.53 (m, 2.2H), 2.12 (s, 0.2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 0.3H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1.2H), 1.23 - 1.12 (m, 1.3H), 0.96 (s, 1.2H).
N-((S)-1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (IV)로부터의 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (I)의 합성
Figure 112020096556816-pct00292
40 mL 바이알에 IV (1.00 g), 중탄산칼륨 (420 mg), 염화팔라듐 (II) (4.9 mg, 2.0 mol%), 시클로헥실디페닐포스핀(13.4 mg, 3.6 mol%), V-04 (923 mg), 2-메틸테트라히드로푸란 (8.0 mL) 및 물 (2.0 mL)을 첨가하였다. 바이알을 불활성화시키고 혼합물을 약 68℃ (65-73℃)에서 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고, 수성 층을 제거하였다. 유기부를 수성 수산화나트륨 (5% w/w, 6.3 g)과 함께 40℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 유기부를 수성 아세트산 (5% w/v, 5.1 g)로 세척하였다. 이어서, 유기부를 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 I을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 0.2H), 10.00 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 0.1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 0.1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 9.6 Hz, 0.4H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 0.2H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m, 1.5H), 4.64-4.45 (m, 2.4H), 4.28-4.13 (m, 0.2H), 4.08-3.92 (m, 1.6H), 3.32 (s, 0.7H), 3.30-3.22 (m, 4.4H), 3.17 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2.2H), 2.69 - 2.53 (m, 2.2H), 2.12 (s, 0.2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 0.3H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1.2H), 1.23 - 1.12 (m, 1.3H), 0.96 (s, 1.2H).
공개, 특허 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은, 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용은 다양한 실시양태 및 기술에 대한 참고문헌을 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 유지되면서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (447)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00306

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제조하는 방법이며, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화학식 III의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00307

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을, 메탄술포닐 클로라이드 및 메탄술폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 메실화 시약; N-메틸모르폴린, 트리-n-프로필아민, 에틸 디이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 소듐 tert-아밀레이트 및 소듐 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 염기; 및 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 조합하여, 화학식 II의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00308

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 화학식 II의 화합물 또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올, s-부탄올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서; 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 소듐 에탄티올레이트, N-아세틸시스테인, 소듐 티오페놀레이트, 콜린, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 이소프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 히드록실아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 친핵성 시약을 사용하여 가수분해하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제공하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 메실화 시약이 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기가 트리에틸아민인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 메실화 단계를 위한 용매가 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 메실화 단계가 -10℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 수행되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 친핵성 시약이 수산화나트륨인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 가수분해 단계를 위한 용매가 물 및 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 가수분해 단계가 10℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 수행되는 것인 방법.
  9. 화학식 I의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00309

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제조하는 방법이며, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화학식 VIII의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00310

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을, 화학식 IX의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00311

    또는 그의 용매화물과 알키닐화 조건 하에 조합하여 화학식 VI의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00312

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을, 화학식 VII의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00313

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물과 아미드 커플링 조건 하에 조합하여 화학식 IV의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00314

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제공하는 단계;
    (c) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을, 화학식 V의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00315

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물 (여기서 R1은 B(OH)2, B(OCH(Me)CH2C(Me)2O), B((1,2-디-O)C6H4), B(OCH2C(Me)2CH2O), BF3K, B(O2CCH2N(Me)CH2CO2) 또는 B(OC(Me)2C(Me)2O)임)과 팔라듐-촉매된 교차-커플링 조건 하에 조합하여 화학식 III의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00316

    또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제공하는 단계; 및
    (d) 화학식 III의 화합물 또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을, 메실화 조건 하에 메실화 시약과 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 조합물을 제공하는 단계.
  10. 제9항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (e) 화학식 I의 화합물을 나트륨 공급원 및 용매와 조합함으로써 화학식 I의 화합물의 나트륨 염을 형성하여 화학식 I-02의 화합물:
    Figure 112020096676235-pct00317

    을 제공하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 나트륨 공급원이 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 n-프로폭시드, 소듐 t-부톡시드, 소듐 헥사메틸디실라지드 및 나트륨 금속으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 나트륨 금속은 알콜과 조합하는데, 알콜이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올 및 sec-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 나트륨 공급원이 수산화나트륨인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 염 형성 단계를 위한 용매가 물, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, n-헵탄, 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염 형성 단계를 위한 용매가 물 및 2-메틸테트라히드로푸란인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물이 화학식 VIII-02의 화합물:
    Figure 112022096908673-pct00339

    또는 그의 용매화물이며, 여기서 HX는 키랄 산 또는 비키랄 산인 방법.
  16. 제15항에 있어서, HX는 키랄 산인 방법.
  17. 제15항에 있어서, HX가 L-락트산, L-(+)-타르타르산, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-(-)-말산, D-글루쿠론산, (1R,3S)-(+)-캄포르산, (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (R)-(+)-N-(1-페닐에틸)숙신아미드산, 카르보벤질옥시-L-프롤린, 디벤조일-L-타르타르산, (R)-(+)-3-메틸아디프산, (+)-멘틸옥시아세트산, (-)-피로글루탐산, (-)-n-아세틸-L-류신, (-)-N-아세틸-D-류신, N-Boc-D-류신, N-(+)-BOC-페닐알라닌, (-)-퀸산, (+)-n-아세틸-L-페닐알라닌, (+)-N-BOC-이소류신, L-(-)-아세틸 글루탐산, (-)-아세틸 만델산, (R)-(-)-시트라말산, (-)-캄판산 및 (R)-만델산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, HX가 N-Boc-D-류신 또는 (-)-N-아세틸-D-류신인 방법.
  19. 제10항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (f) 화학식 I-02의 화합물을 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 산 및 용매를 사용하여 중화시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계.
  20. 제19항에 있어서, 중화 단계를 위한 산이 아세트산, 옥살산, 황산, 염산, 인산, 클로로아세트산, 시트르산, 질산, 포름산, 락트산, 아스코르브산, 벤조산 및 프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 중화 단계를 위한 산이 아세트산인 방법.
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