KR102216479B1 - 바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체 - Google Patents

바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체 Download PDF

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얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 알킬피리미딘 유도체, 그 제조방법, 약제학적 조성물 및 바이러스 감염 치료 요법에서의 사용에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체{ALKYLPYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS AND FURTHER DISEASES}
본 발명은 알킬피리미딘 유도체, 그 제조방법, 그 약제학적 조성물, 및 질병의 치료 및/또는 처치에서의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 바이러스 감염, 면역 또는 염증성 장애의 치료에서의 알킬피리미딘 유도체의 사용에 관한 것으로, 톨-유사 수용체(toll-like-receptor; TLR)의 조절 또는 작용을 수반한다.
톨-유사 수용체는 세포외 루이신 풍부 도메인 및 보존 영역을 포함하는 세포질 확장을 특징으로 하는 1차 경막 단백질이다. 선천성 면역시스템은 특정 타입의 면역 세포의 세포 표면상에 발현된 이들 톨-유사 수용체들을 통해 병원체-관련 분자 패턴을 인식할 수 있다. 외래 병원체의 인식은 사이토킨의 생성 및 식세포상의 공-자극 분자의 상향 조절을 활성화한다. 이는 T 세포 행동의 조절을 이끈다.
대부분의 포유류 종은 10 내지 15개 타입의 톨-유사 수용체를 갖는다. 13개의 TLR들(간단히, TLR1 내지 TLR13로 명명)이 인간 및 마우스에서 확인되었으며, 이들 다수의 등가 형태가 다른 포유류 종에서 발견되었다. 그러나 인간에서 발견된 특정 TLR의 등가물들이 모든 포유류에 존재하는 것은 아니다. 예를 들면, 인간에서 TLR10에 유사한 단백질을 코딩 하는 유전자는 마우스에 존재하지만, 레트로바이러스에 의해 과거 어떤 시점에서 손상된 것으로 보인다. 한편, 마우스는 TLR 11, 12, 및 13을 발현하나, 이들 중 어떤 것도 인간에서는 나타나지 않는다. 다른 포유류는 인간에서 발견되지 않는 TLR들을 발현할 수 있다. 다른 비-포유류 종은, 예컨대 타키푸구 복어에서 발견되는 TLR14에 의해 입증되는 바와 같이, 포유류와 다른 TLR들을 가질 수 있다. 이는 인간의 선천성 면역의 모델로서 실험 동물을 사용하는 과정을 복잡하게 할 수 있다.
톨-유사 수용체에 관한 자세한 리뷰는 하기 학술지 논문을 참조. Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004.
WO 2000006577에서의 헤테로사이클 유도체, WO 98/01448 및 WO 99/28321에서의 아데닌 유도체 및 WO 2009/067081에서 피리미딘들과 같은 톨-유사 수용체에 활성을 나타내는 화합물이 이전에 기술된 바 있다.
C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 경우(Fried et. al. Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection, N Engl J Med 2002; 347: 975-82)와 같이, 특정 바이러스 감염의 치료에 있어서, 인터페론(IFNalfa) 주사를 정기적으로 투여할 수 있다. 경구 투여 가능한 소분자 IFN 유도제는 감소된 면역원성 및 투여 편리성의 잠재적 이점을 제공한다. 따라서, 신규한 IFN 유도제는 바이러스 감염 치료를 위한 잠재적으로 효과적인 새로운 클래스의 약물이다. 항바이러스 효과를 갖는 소분자 IFN 유도제의 문헌상 예는 De Clercq, E.; Descamps, J.; De Somer, P. Science 1978, 200, 563-565 참조.
인터페론α는 또한 특정 타입의 암 치료에서 다른 약물과 조합하여 투여된다 (Eur. J. Cancer 46, 2849-57, and Cancer Res. 1992, 52, 1056). TLR 7/8 작용제는 또한 현저한 Th1 반응을 유도하는 능력 때문에 백신 애쥬번트로서 관심의 대상이다(Hum. Vaccines 2010, 6, 322-335; 및 Hum. Vaccines 2009, 5, 381-394).
그러나, 선행기술의 화합물에 비해 바람직한 선택성 및 개선된 안전성 프로파일을 갖는 신규한 톨-유사 수용체 조절제에 대한 강한 요구가 존재한다.
본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물, 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형이 제공된다:
Figure 112015012152865-pct00001
식에서, R1 은 수소, 불소, 하이드록실, 아민, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C3-7 사이클로알킬, C4-7 헤테로사이클, 아릴, 바이사이클릭 헤테로사이클, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카복실산, 카복실에스테르 또는 카복실아미드이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, 디-(C1-6)알킬아미노, (C1-4)알콕시-(C1-4)알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 카복실산, 카복실에스테르, 카복실아미드, 헤테로사이클, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
R2 는 C1-6 알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트릴, 카복실산, 카복실에스테르, 카복실아미드, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬, 설폰, 설폭사이드, 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
단, N-(2-아미노-5-페네틸피리미딘-4-일)-N-펜틸아민은 제외된다.
제1 실시형태에서, 본 발명은 R1 이 헤테로사이클이고, R2 가 예컨대 하이드록실기로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
제2 실시형태에서, 본 발명은 R1 이 수소이고 R2 가 각각 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트릴, 카복실산, 카복실에스테르, 카복실아미드, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬, 설폰, 설폭사이드, 또는 니트릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 C1-6 알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I) 화합물 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형은 약제로서 특히 톨-유사 수용체(특히 TLR7 및/또는 TLR8) 활성 조절제로서의 활성을 갖는다.
추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형과 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
나아가 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형, 또는 상기 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물은 의약품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형, 또는 상기 화학식 (I) 화합물 또는 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형을 포함하는 약제학적 조성물이 따라서 TLR7 및/또는 TLR8의 조절이 관련되는 장애의 치료에 사용될 수 있다는 것이다.
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다.
용어 "할로겐" 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 두 개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 알킬을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 두 개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 수의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 고리를 지칭한다.
용어 "알콕시" 는 메톡시기 또는 에톡시기와 같이 산소에 단일결합된 알킬(탄소 및 수소쇄) 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 임의로 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 방향족 고리 구조는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. 특히, 상기 방향족 고리 구조는 5 또는 6개의 고리 원자를 가질 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 방향족 고리구조를 지칭한다. 방향족기는 예컨대 페놀과 같이, 산소에 단일결합된다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 N, O 및 S에서 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 방향족기는 5 내지 7개의 고리원자를 포함하고, 이중 하나가 산소와 단일결합하며, 예를 들면, 하이드록시피리딘이다.
용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은 두개의 융합된 방향족 고리로 구성된 용어 "아릴"에 대해 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다. 각 고리는 임의로 N, O 및 S, 특히 N 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 임의로 알킬기로 치환된 용어 "아릴"에 대해 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 임의로 알킬기로 치환된 용어 "헤테로아릴"에 대해 정의된 바와 같은 방향족 고리 구조를 의미한다.
헤테로사이클은 포화 또는 부분 포화된 분자를 지칭하며, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 다른 사이클릭 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은 예를 들면 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘 등을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 예를 들면, 티오모르폴린, 모르폴린 및 사이클릭 설폰을 포함한다.
헤테로아릴기는 성질상 방향족인 헤테로사이클릭기이다. 이들은 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭이다. 헤테로아릴기는 예를 들면, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리도닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티오펜, 또는 퀴놀린일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 이들의 산부가염 및 염기염을 포함한다. 적당한 산부가염은 비-독성염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적당한 염기염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다.
용어 "다형"은 둘 이상의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 산물로 투여될 수 있다. 이들은 예를 들면 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예컨대 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본 발명에서 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 기술하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 주로 특정 투여 모드, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 제형의 성질과 같은 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 임의의 하위그룹은 투여 목적에 대한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로서 전신 투여 약물에 통상적으로 채용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 활성성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 합하고, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게 예를 들면, 경구, 직장 또는 경피 투여에 적합한 단일 제형으로 존재한다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조하는데 임의의 통상적인 약제학적 매질이 채용될 수 있으며, 현탁액, 시럽, 엘릭실, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 분말, 필, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 채용할 수 있다. 투여의 편의성 때문에, 정제 및 캡슐제는 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 대표하며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 채용된다. 또한 사용 직전 액체 형태로 전환될 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 투과 증강제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하며, 임의로 피부에 유의한 유해효과를 일으키지 않는 적합한 임의의 성질의 첨가제를 부차적 비율로 조합할 수 있다. 상기 첨가제는 피부 투여를 촉진하며/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예컨대 경피 패치, 스폿-온, 연고로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 또는 통기를 통해 이러한 방식으로 투여하기 위해 당업계에 사용되는 방법 및 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다.
투여 편의성 및 용량 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화 하는 것이 특히 유리하다. 본 발명에서 단위 제형은 요구되는 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료학적 효과를 산출하도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 단위를 포함하는, 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위들을 지칭한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제(분할선이 있는 정제 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 필, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등 및 이들의 분리된 배수들이다.
감염 질환의 치료분야의 당업자는 후술하는 검사 결과로부터 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로 유효 일일량은 0.01 mg/체중 kg 내지 50　mg/체중 kg, 더 바람직하게 0.1 mg/체중 kg 내지 10 mg/체중 kg으로 사료된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적합한 간격으로 둘, 셋, 넷 이상의 하위-용량으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 상기 하위-용량은 예컨대 단위 제형당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200　mg의 활성성분을 포함하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
정확한 용량과 투여빈도는 당업자에 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 심각도, 특정 환자의 나이, 체중 및 일반적인 신체적 상태 및 각자가 복용하고 있는 다른 약물에 좌우된다. 나아가, 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 의존하여 유효량이 감소되거나 증가될 수 있음은 명백하다. 전술한 유효량 범위는 단지 가이드라인이며 본 발명의 범위나 사용을 임의의 범위로 제한하지 않는다.
화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조된다.
실시예 1의 제조
반응식 1:
Figure 112015012152865-pct00002
A-1의 합성
Figure 112015012152865-pct00003
CH3PPh3Br(27.91 g, 78.1 mmol, 1.5 eq.)을 THF (70 mL)내에 현탁하고, -78℃, N2 대기하에서 교반하였다. n -부틸리튬(30 mL, 75 mmol, 1.44 eq., 헥산내 2.5 M)을 20분에 걸쳐 적가하고, 추가적으로 0.5시간 더 교반한 후, 2-아미노-4,6-디클로로-5-포밀피리미딘[5604-46-6](10.0g, 52 mmol, 1.0 eq.)을 THF(180 mL)내 현탁액으로 가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각한 후, NH4Cl(sat., aq.)을 천천히 가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고, 고체를 여과로 제거하고, 여액의 용매를 감압 하에 제거하였다. 조산물을 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르에 에틸 아세테이트 구배 사용), 무색 오일 A-1(1.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 5.30 (br. s., 2 H), 5.65 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H),6.58 (q, 1H)
B-1 의 합성
Figure 112015012152865-pct00004
A-1(1.0 g, 5.26 mmol), n -부틸아민(0.39 g, 5.26 mmol) 및 Et3N(0.53 g, 5.26 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올(10 mL)에 넣고 12 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조산물을 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하였다(석유 에테르에 에틸 아세테이트 구배 사용). 최상 분획들을 풀링하고 감압하에 농축하여 B-1(300 mg)를 얻었다.
LC-MS m/z = 227 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.38 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.55 (quin, J=7.4 Hz, 2 H), 3.38 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 4.75 (br. s., 2H), 5.39 (br. s., 1 H), 5.5 (m, 2H), 6.55 (m, 1H)
실시예 1의 제조
Figure 112015012152865-pct00005
B-1(200 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq.) 메탄올(5 mL) 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 가하고, H2 가스(50 Psi)를 50℃에서 17 시간 동안 혼합하였다. 조산물을 제조 고성능액체크로마토그래피(C18 column, 용출액: CH3CN/H2O 10/90 내지 95/5, 0.05% HCl)로 정제하였다. 원하는 분획을 모아 감압하에 농축하여 1(74 mg)을 수득하였다.
LC-MS m/z = 195 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.38 (dq, J=14.9, 7.4 Hz, 2 H), 1.62 (quin, J=7.4 Hz, 2 H), 1.93 (br. s., 1 H), 2.37 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.40 - 3.63 (m, 2 H), 6.18 (br. s., 1 H), 7.24 (br. s., 1 H), 13.43 (br. s., 1 H)
모든 화학식 (I)의 화합물을 실시예 1을 제조하는 방법에 따라 합성하여 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112015012152865-pct00006
Figure 112015012152865-pct00007
분석방법. 모든 화합물은 하기 방법을 사용하여 LC-MS로 특성화하였다.
방법 1. Agilent 1100 LC-MS 는 포지티브이온 모드이며, YMC-PACK ODS-AQ(50 x 2.0 mm, 5 μm 컬럼, 50℃ 로 유지)이 장착되었다. 하기 이동상 및 구배가 10분의 전체 런 타임에 걸쳐 0.8 mL/min의 속도로 사용되었으며, 220 nm에서 모니터링하였다:
이동상
 A: H2O（0.1%TFA）
B: CH3CN（0.05%TFA）
구배 시간 (min) % A % B
0 100 0
1 100 0
5 40 60
7.5 40 60
8 100 0
방법 2. Agilent 1100 LC-MS는 포지티브이온 모드이며, YMC-PACK ODS-AQ(50 x 2.0 mm, 5 μm 컬럼, 50℃로 유지)이 장착되었다. 하기 이동상 및 구배가 10분의 전체 런 타임에 걸쳐 0.8 mL/min의 속도로 사용되었으며, 220 nm에서 모니터링하였다:
이동상
 A: H2O（0.1%TFA）
B: CH3CN（0.05% TFA）
시간 (min) % A % B
0 90 10
0.8 90 10
4.5 20 80
7.5 20 80
8 90 10
화학식 (I) 화합물의 생물학적 활성
생물학적 어세이의 기술
TLR7 및 TLR8 활성 평가
화합물의 인간 TLR7(hTLR7) 및/또는 TLR8(hTLR8)을 활성화시키는 능력을 TLR7 또는 TLR8 발현 벡터 및 NFκВ-luc 리포터 구축체로 일시적으로 트랜스펙션한 HEK293 세포를 사용하여 세포 리포터 어세이에서 평가하였다. 일 예로 TLR 발현 구축체는 각 야생형 서열 또는 TLR의 두번째 루이신-풍부 반복체에서 결실을 포함하는 돌연변이 서열을 발현한다. 이러한 돌연변이 TLR 단백질은 작용제 활성화에 더 높은 감수성을 보인다(US 7498409).
간략하게, HEK293 세포를 배양 매질(10% FCS 및 2 mM 글루타민으로 보충한 DMEM)에서 성장시켰다. 10 cm 접시에서 세포를 트랜스펙션하기 위해, 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, CMV-TLR7 또는 TLR8 플라즈미드(750 ng), NFκВ-luc 플라즈미드(375 ng) 및 트랜스펙션 시약의 혼합물로 트랜스펙션하고 습윤한 5% CO2 대기에서 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 이후 트랜스펙션된 세포를 트립신-EDTA로 분리시키고, PBS에서 세척하고 매질 내 1.67 x 105 세포 /mL의 밀도로 재현탁하였다. 이후 4% DMSO 내 화합물 10 μL가 이미 존재하는 384-웰 플레이트의 각 웰에 30 마이크로리터의 세포를 분배하였다. 그 후 37℃, 5% CO2에서 48 시간 인큐베이션하고, 15 μL의 스테디 라이트 플러스 기질(Perkin Elmer)을 각 웰에 가하고 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이매저(Perkin Elmer) 상에서 판독하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 사중으로 수행된 측정으로부터 용량 반응 곡선을 생성하였다. 각 화합물에 대해 최저효과농도(LEC)값을 결정하였으며, LEC는 어세이의 표준편차 위로 적어도 두 배의 효과를 유발하는 농도로 정의된다.
병행하여, 유사한 화합물의 계대 희석액(4% DMSO 내 10μL의 화합물)을 웰당 30 μL의 NFκＢ-luc 리포터 구조체 단독(1.67 x 105 cells/mL)으로 트랜스팩션된 세포와 함께 사용하였다. 37℃, 5% CO2에서 6시간 인큐베이션후, 15μl의 Steady Lite Plus 기질(Perkin Elmer)을 각 웰에 가하여 루시퍼라제 활성을 측정하고, 판독은 ViewLux ultraHTS 마이크로플레이트 이매저(Perkin Elmer)상에서 수행하였다. 카운터스크린 데이타를 LEC로서 보고하였다.
모든 화합물들은 전술한 HEK 293 TOX 어세이에서 24μM 초과의 CC50를 나타내었다.
Figure 112015012152865-pct00008

Claims (6)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112020073513195-pct00011

    R1은 수소이거나; 또는 C4-7 헤테로사이클, 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 이들 각각은 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되며,
    R2는 C1-6 알킬이고,
    단, N-(2-아미노-5-페네틸피리미딘-4-일)-N-펜틸아민은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 C1-6　알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, TLR7 조절 및/또는 TLR8 조절이 관련되는 장애로서, 바이러스 감염증, 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, TLR7 조절 및/또는 TLR8 조절이 관련되는 장애로서, 바이러스 감염증, 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료용 약제.
  5. 삭제
  6. 삭제
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