TW202216211A - 抗asgr1抗體共軛物及其用途 - Google Patents

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羅伯特 杜博斯
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彼特 Ａ 湯姆森
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Abstract

本揭示提供抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與骨髓細胞促效劑的共軛物、包含共軛物的組合物、以及以共軛物治療肝病毒感染的方法。本揭示也提供抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，以及使用抗體或其抗原結合片段治療肝病毒感染的方法。

Description

抗ASGR1抗體共軛物及其用途
本揭示提供抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與骨髓細胞促效劑的共軛物、包含共軛物的組合物、以及以共軛物治療肝病毒感染的方法。本揭示也提供抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，以及使用抗體或其抗原結合片段治療肝病毒感染的方法。
全世界數百萬人受到肝病毒感染的影響，諸如B型肝炎（HBV）或C型肝炎（HCV）。這些感染可能是慢性的，導致肝硬化及重大肝損傷。2015年，130萬個體死於HBV及HCV感染。雖然抗病毒藥物可用於治療這些感染，然而治療並非總是有效。這部分是因為諸如HBV的病毒可實現免疫忽略或耐受性，並避免被先天免疫系統檢測到。因此，需要治療肝病毒感染的替代策略。
本文揭示提供一種骨髓細胞促效劑共軛物，其包含：（a）抗去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），其中：（i）VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；（ii）VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；（iii）VH包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；（iv）VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NOS:6-8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NOS:23-25的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；（v）VH包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；（vi）VH包括包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:17的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:22的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:32的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR3；（vii）VH包括包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:15的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:20的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NOS:28-30中任一者的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VL-CDR3；或（viii）VH包括包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:16的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:21的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:31的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的VL-CDR3；（b）骨髓細胞促效劑；及（c）共價連接到骨髓細胞促效劑及抗體的連接子。
在一些具體實施例中，共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中：A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，L為連接子；D x為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；n選自1到20；及z選自1到20。在一些具體實施例中，n為1到約10、或1到約5的整數、或1或2、或1。在一些具體實施例中，n為1到10、或1到5的整數、或1或2、或1。在一些具體實施例中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些具體實施例中，z為1到約10、或1到約9、或1到約8、或2到約6、或約3到約5、或約4。在一些具體實施例中，z為1到10、或1到9、或1到8、或2到6、或約3到5、或4。在一些具體實施例中，z為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20。
本揭示提供一種由下式表示之骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽：
Figure 02_image003
， 其中抗體為抗ASGR1抗體、抗體構築體、或靶向部分，其包含描述在選自SEQ ID NOS:131-133及244-249中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:43-88及238-243中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；描述在選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；描述在選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；描述在選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；或描述在SEQ ID NO:142中的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；如由Kabat指數測定的，且L 3‑D為連接子-TLR8促效劑且具有以下結構：
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
或
Figure 02_image008
， 其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX *上的
Figure 02_image010
表示與抗體、抗體構築體或靶向部分的半胱胺酸殘基的連接點。
本揭示提供一種醫藥組合物，其包含本揭示的骨髓細胞促效劑共軛物及醫藥上可接受的賦形劑。
本揭示提供一種治療肝病毒感染（例如B型肝炎、C型肝炎）的方法，其包含向有需要其的個體施打有效量的本揭示的骨髓細胞促效劑共軛物或醫藥組合物。
本揭示提供一種特異性結合ASGR1之分離的單株抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），其中：（i）VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NOS:6-8中任一者的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NOS:23-25中任一者的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；（ii）VH包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；（iii）VH包括包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:17的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:22的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:32的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR3；（iv）VH包括包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:15的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:20的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NOS:28-30中任一者的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VL-CDR3；或（v）VH包括包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:16的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:21的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:31的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的VL-CDR3。本揭示提供一種共軛物，其包含本揭示的抗ASGR1抗體及諸如TLR8促效劑、TLR7促效劑、或兩者的小分子藥物。
本揭示提供一種醫藥組合物，其包含本揭示的抗ASGR1抗體或包含這種抗體及小分子藥物的共軛物以及醫藥上可接受的載體。在一些具體實施例中，共軛物的平均骨髓細胞促效劑對抗體的比率範圍為約2到約8、約3到約8、約3到約7、或約3到約5。在一些具體實施例中，共軛物的平均骨髓細胞促效劑對抗體的比率範圍為2到8、3到8、3到7、或3到5。在一些具體實施例中，共軛物的平均骨髓細胞促效劑對抗體的比率為至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、或至少8。如整個揭示所使用的，「骨髓細胞促效劑對抗體的比率」乙詞也可被稱作「藥物對抗體的比率（DAR）」。在一些具體實施例中，共軛物的DAR為至少2。在一些具體實施例中，共軛物的DAR在2和2.5之間。在一些具體實施例中，共軛物的DAR為2。在一些具體實施例中，共軛物的DAR為至少4。在一些具體實施例中，共軛物的DAR在4和4.5之間。在一些具體實施例中，共軛物的DAR為4。
本揭示提供一種分離的核酸，其編碼抗ASGR1抗體或抗ASGR1抗體的重鏈、輕鏈、重鏈可變區、或輕鏈可變區。本揭示也提供一種包含分離的核酸、一種包含分離的核酸或載體的分離的宿主細胞、以及一種表現本揭示的抗ASGR1抗體的分離的宿主細胞。
本揭示提供一種治療肝病毒感染（例如B型肝炎、C型肝炎）的方法，其包含向個體施打有效量的抗ASGR1抗體、包含抗ASGR1抗體及小分子藥物的共軛物、或包含本揭示的抗體或共軛物的醫藥組合物。
在本揭示的方法的一些具體實施例中，個體為囓齒動物（例如小鼠、大鼠、沙鼠、或豚鼠）。在一些具體實施例中，個體為非人類靈長類動物（NHP）。在一些具體實施例中，個體為人類。在一些具體實施例中，個體為男性。在一些具體實施例中，個體為女性。在一些具體實施例中，個體為兒童、成人或老人。在一些具體實施例中，個體處於發展本揭示的病狀的風險中。在一些具體實施例中，個體處於發展癌症，包括肝癌的風險中。在一些具體實施例中，個體處於發生感染，包括肝臟感染的風險中。
本揭示提供抗ASGR1抗體、包含抗ASGR1抗體的骨髓細胞促效劑共軛物，以及包含此類抗體及共軛物的醫藥組合物。本揭示的抗體、共軛物及醫藥組合物可單獨或與其他抗病毒治療劑組合用於治療肝病毒感染。
如本揭示中提供的抗ASGR1抗體及包含此類抗體的骨髓細胞促效劑共軛物能夠特異性結合ASGR1表現細胞。在ASGR1表現腫瘤細胞的存在下，骨髓細胞促效劑共軛物也能夠誘導從人類周邊血單核細胞（PBMC）製造TNF-α，其表明骨髓細胞被本揭示的共軛物活化。
出乎意料的是，在某些示例性人源化抗ASGR1抗體的VH區中添加G27Y突變能穩定抗體結構，導致更均一的恢復。
令人驚異的是，本揭示的某些示例性抗ASGR1抗體（例如H8K及L4L）被確定為與參考抗ASGR1抗體相比屬於獨特的抗原決定基倉（epitope bin），且以ASGR1配體（GalNAc）阻斷與ASGR1的結合。雖然某些示例性抗ASGR1抗體（例如G2D、J4F及K2E）屬於與參考抗ASGR1抗體相同的抗原決定基倉，然而G2D及K2E抗體與參考抗ASGR1抗體的出乎意料的不同在於：其不顯示與大鼠CLEC10A的脫靶結合，而參考抗體顯示結合；且G2D抗體不與ASGR1配體（GalNAc）競爭結合，K2E抗體僅最低限度地阻斷GalNAc結合，而參考抗體與GalNAc競爭結合。此外，某些示例性抗ASGR1抗體在與ASGR1結合中（例如在與ASGR1締合及/或解離期間）顯示鈣敏感性。
此外，如實例中所示，以抗ASGR1骨髓細胞促效劑替代物治療慢性HBV感染的小鼠模型誘導抗病毒T細胞及B細胞反應，顯著降低病毒DNA及HBsAg抗原，並在感染小鼠中導致抗HBsAg血清轉化，而對體重或肝損傷徵象沒有有害作用。共同培養實驗也說明，抗ASGR1-TLR8促效劑對骨髓細胞的活化引發顯著的抗病毒細胞激素反應及活化的B細胞。這些結果說明以骨髓細胞促效劑靶向ASGR1表現細胞用於治療肝病毒感染的治療效用。
在更詳細地闡述本揭示之前，提供將在整個揭示中使用的某些用語的定義可能有助於理解本揭示。在本揭示中闡述其他定義。
如在整個揭示中使用的，除非上下文另外清楚地規定，否則單數形式「一（a）」、「一（an）」及「該（the）」包括複數指示物。應當理解到，在整個揭示中使用的「一（a）」及「一（an）」等詞涉及所列舉組分中的「一或多個（one or more）」。
替代方案（例如「或（or）」）的使用應理解為意指替代方案中的一者、兩者或其任何組合。如在整個揭示中使用的，「包括」及「包含」等詞同義使用。
當接續項目或元素的列表時，「至少一個」乙詞涉及該列表中一或多個元素的開放式集合，其可以但不一定包括多於一個元素。
在數字的上下文中貫穿本揭示的「約」乙詞，涉及以該數字為中心並跨越較該數字小15%及較該數字大15%的範圍。在範圍的上下文中使用的「約」乙詞，涉及延伸範圍，其跨越較範圍中列出的最小數值小15%且較範圍中列出的最大數值大15%的數值。
在整個揭示中，除非另外指明，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應解為包括所述範圍內的任何值（包括整數或分數）或子範圍。
如在整個揭示中使用的，「抗體」乙詞涉及特異性結合特定抗原或對特定抗原具有免疫反應性的免疫球蛋白分子。抗體可包括例如多株抗體、單株抗體、及基因工程化抗體、及其抗原結合片段。抗體可為例如鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體、異共軛抗體、雙特異性抗體、雙鏈抗體、三鏈抗體、或四鏈抗體。
如在整個揭示中使用的，「抗原結合結構域」或「抗原結合片段」涉及特異性結合抗原的分子區。抗原結合結構域可為抗體或抗體片段的抗原結合部分。抗原結合片段可包括例如Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rIgG、scFv、hcAbs（重鏈抗體）、單結構域抗體、VHH、VNAR、sdAbs、或奈米抗體。
如在整個揭示中使用的，「Fc結構域」涉及來自抗體的Fc部分的結構域，其可特異性結合Fc受體，諸如Fcγ受體或FcRn受體。
如在整個揭示中使用的，「抗體構築體」涉及含有抗原結合結構域及Fc區（例如來自Fc區內的Fc結構域）的分子，例如蛋白、肽或其部分。
如在整個揭示中使用的，「靶向部分」涉及相對於其他非靶分子對靶分子具有選擇性親和力或選擇性結合靶分子的結構。靶向部分可包括例如抗體、抗體構築體、肽、多肽、配體、碳水化合物、多核苷酸、寡核苷酸、或受體或其結合部分。靶生物分子可為生物受體或細胞的其他結構，諸如腫瘤抗原。
如在整個揭示中使用的，「相同的」或「相同性」涉及DNA、RNA、核苷酸、胺基酸或蛋白序列和另一DNA、RNA、核苷酸、胺基酸或蛋白序列之間的相似性。相同性可用第一序列與第二序列的序列相同性的百分比表示。相對於參考DNA序列的百分比（%）序列相同性可為在比對序列之後候選序列中與參考DNA序列中的DNA核苷酸相同的DNA核苷酸的百分比。在比對序列並引入間隔（若有需要）以實現最大百分比序列相同性之後，且不考慮任何保守取代作為序列相同性的一部分之下，相對於參考胺基酸序列的百分比（%）序列相同性可為候選序列中與參考胺基酸序列中的胺基酸殘基相同的胺基酸殘基的百分比。如在整個揭示中使用的，序列相同性百分比值使用如Altschul等人定義的NCBI BLAST 2.0軟體所產生：「Gapped BLAST及PSI-BLAST：新一代蛋白數據庫搜尋程式」，Nucleic Acids Res. 2007，25，3389-3402，其中參數被設置為內定值。
「小分子」為分子量小於1500、或100、或900、或750、或600、或500道耳頓的有機化合物。「小分子藥物」為具有諸如治療疾病或病症的治療作用的小分子。在一些具體實施例中，小分子藥物為辛醇-水分配係數（logP）在3到6、或4到5、或2到4範圍內的小分子促效劑。在一些具體實施例中，小分子促效劑具有小於200或小於150 Å2的極性表面積。在一些具體實施例中，小分子促效劑具有不超過5個或不超過3個的氫鍵供體，且不超過10個或不超過3個的氫鍵受體。小分子並非蛋白、多醣或核酸。
如在整個揭示中使用的，「特異性結合」等涉及與抗原結合結構域及不同抗原的相互作用（及非特異性結合）相比，抗原結合結構域和抗原之間的特異性締合或特異性結合。在一些具體實施例中，識別或特異性結合抗原的抗原結合結構域具有＜100 nM、＜10 nM、＜1 nM、＜0.1 nM、＜0.01 nM或＜0.001 nM（例如10 -8M或更低，例如10 -8M到10 -13M，例如10 -9M到10- 13M）的解離常數（K D）。特異性結合不需要抗原結合結構域不與任何其他抗原締合或結合，而是和與不相關抗原締合或結合相比，其較佳與抗原締合或結合。
如在整個揭示中使用的，「ASGR1」，也稱作去唾液酸糖蛋白受體1，為去唾液酸糖蛋白受體的主要次單元。去唾液酸糖蛋白受體為由主要及次要次單元組成的異寡聚蛋白，且在肝細胞、若干人類癌細胞株及肝癌表面上高度表現。去唾液酸糖蛋白受體媒介血漿醣蛋白的胞吞作用，其中血漿醣蛋白的複合碳水化合物部分上的末端唾液酸殘基已被除去。受體識別末端半乳糖及N-乙醯半乳糖胺單元。在配體與受體結合之後，所得的複合物被內化並運輸到分選細胞器，在此受體及配體分離。接著受體返回細胞膜表面。去唾液酸糖蛋白受體可促進包括B型肝炎在內的多種病毒的肝感染。ASGR1包括哺乳動物ASGR1蛋白，例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、豬、綿羊、狗、非人類靈長類動物、及人類。在一些具體實施例中，ASGR1涉及選擇性剪接變體。在一些具體實施例中，ASGR1為具有登錄號NP_001184145.1或NP_001662.1中所示的胺基酸序列的人類ASGR1。
如在整個揭示中使用的，「免疫細胞」涉及T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、或抗原呈現細胞。在一些具體實施例中，免疫細胞為T細胞、B細胞、NK細胞、或NKT細胞。在一些具體實施例中，免疫細胞為抗原呈現細胞。在一些具體實施例中，免疫細胞並非抗原呈現細胞。
如在整個揭示中使用的，「免疫刺激化合物」為活化或刺激免疫細胞，諸如骨髓細胞或APC的化合物。
如在整個揭示中使用的，「骨髓細胞」涉及樹突細胞、巨噬細胞、單核球、骨髓衍生的抑制細胞（MDSC）。
如在整個揭示中使用的，「骨髓細胞促效劑」涉及活化或刺激骨髓細胞的免疫反應的化合物。
如在整個揭示中使用的，「苯并氮呯化合物」涉及包含苯并氮呯部分的小分子化學化合物，其中苯并氮呯部分為稠合到包含一或兩個氮環成員的7員環的苯環。除了環與苯環稠合的鍵之外，7員環包括兩個雙鍵（例如氮雜或二氮雜環）、一個雙鍵（例如二氫氮雜或二氫-二氮雜環）、或無雙鍵（例如四氫氮雜、氮雜環庚烷、四氫二氮雜或二氮雜環庚烷環）。苯并氮呯部分任選地被取代。在一些具體實施例中，苯并氮呯部分為任選取代的4,5-二氫-3H-苯并[b]氮雜。在一些具體實施例中，苯并氮呯部分具有以下結構：
Figure 02_image012
其中
Figure 02_image014
為雙鍵或單鍵； L 2選自-X 2-、-X 2-C 1-6伸烷基-X 2-、-X 2-C 2-6伸烯基-X 2-、及-X 2‑C 2-6伸炔基-X 2-，其各自在伸烷基、伸烯基或伸炔基上任選地被一或多個R 12取代； X 2在每次出現時獨立地選自鍵、-O-、‑S‑、‑N(R 10)‑、‑C(O)‑、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O‑、‑C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)、-N(R 10)C(O)‑、‑N(R 10)C(O)N(R 10)‑、‑N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)-、-C(NR 10)‑、 -N(R 10)C(NR 10)-、-C(NR 10)N(R 10)-、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、‑S(O)O-、‑S(O)、‑OS(O) 2-、-S(O) 2O、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、-S(O)N(R 10)‑、-N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10 )2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基的取代基取代； R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代；及 R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代；及該部分任選地在任何位置被取代。
「鹽」或「醫藥上可接受的鹽」涉及衍生自本領域周知的各種有機及無機相對離子的鹽。醫藥上可接受的酸加成鹽可與無機酸及有機酸形成。可衍生鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、三氟乙酸等。醫藥上可接受的鹼加成鹽可與無機及有機鹼形成。可衍生鹽的無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等。可衍生出鹽的有機鹼包括例如一級、二級、及三級胺、取代胺（包括天然存在的取代胺）、環胺、鹼性離子交換樹脂等，特定地為諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺。在一些具體實施例中，醫藥上可接受的鹼加成鹽選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、及鎂鹽。
「C x-y」乙詞當與化學部分，諸如烷基、烯基或炔基結合使用時，意指包括在鏈中含有x到y個碳的基團。舉例來說，「C 1-6烷基」乙詞涉及取代或未取代的飽和烴基，其包括含有1到6個碳的直鏈烷基及支鏈烷基。–C x-y伸烷基- 乙詞涉及在伸烷基鏈中具有x到y個碳的取代或未取代的伸烷基鏈。舉例來說，–C x-y伸烷基-可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中任何一個任選地被取代。
「C x-y烯基」及「C x-y炔基」等詞涉及在長度及可能的取代上與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵的取代或未取代的不飽和脂肪族基團。–C x-y伸烯基-乙詞涉及在伸烯基鏈中具有x到y個碳的取代或未取代的伸烯基鏈。舉例來說，–C 2-6伸烯基-可選自伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基，其中任何一個任選地被取代。伸烯基鏈可在伸烯基鏈中具有一個雙鍵或多於一個雙鍵。–C x-y伸炔基-乙詞涉及在伸炔基鏈中具有x到y個碳的取代或未取代的伸炔基鏈。舉例來說，–C 2-6伸炔基-可選自伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基，其中任何一個任選地被取代。伸炔基鏈可在伸炔基鏈中具有一個三鍵或多於一個三鍵。
「伸烷基」涉及使分子的其餘部分連接到基團上的二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，不含不飽和度，且較佳具有1到12個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基等。伸烷基鏈藉由單鍵連接到分子的其餘部分，並藉由單鍵連接到基團。伸烷基鏈與分子的其餘部分及與基團的連接點分別是藉由末端碳。在一些具體實施例中，伸烷基包含1到5個碳原子（即C 1-C 5伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含1到4個碳原子（即C 1-C 4伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含1到3個碳原子（即C 1-C 3伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含1到2個碳原子（即C 1-C 2伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含1個碳原子（即C 1伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含5到8個碳原子（即C 5-C 8伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含2到5個碳原子（即C 2-C 5伸烷基）。在一些具體實施例中，伸烷基包含3到5個碳原子（即C 3-C 5伸烷基）。除非在說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈任選地被一或多個取代基，諸如本揭示的那些取代基取代。
「伸烯基」涉及使分子的其餘部分連接到基團上的二價烴鏈，該基團僅由碳及氫組成，含有至少一個碳-碳雙鍵，且較佳具有2到12個碳原子。伸烯基鏈藉由單鍵連接到分子的其餘部分，並藉由單鍵連接到基團。伸烯基鏈與分子的其餘部分及與基團的連接點分別是藉由末端碳。在一些具體實施例中，伸烯基包含2到5個碳原子（即C 2-C 5伸烯基）。在一些具體實施例中，伸烯基包含2到4個碳原子（即C 2-C 4伸烯基）。在一些具體實施例中，伸烯基包含2到3個碳原子（即C 2-C 3伸烯基）。在一些具體實施例中，伸烯基包含2個碳原子（即C 2伸烯基）。在一些具體實施例中，伸烯基包含5到8個碳原子（即C 5-C 8伸烯基）。在一些具體實施例中，伸烯基包含3到5個碳原子（即C 3-C 5伸烯基）。除非在說明書中另有明確說明，否則伸烯基鏈任選地被一或多個取代基，諸如整個揭示的那些取代基取代。
「伸炔基」涉及使分子的其餘部分連接到基團上的二價烴鏈，該基團僅由碳及氫組成，含有至少一個碳-碳三鍵，且較佳具有2到12個碳原子。伸炔基鏈藉由單鍵連接到分子的其餘部分，並藉由單鍵連接到基團。伸炔基鏈與分子的其餘部分及與基團的連接點分別是藉由末端碳。在一些具體實施例中，伸炔基包含2到5個碳原子（即C 2-C 5伸炔基）。在一些具體實施例中，伸炔基包含2到4個碳原子（即C 2-C 4伸炔基）。在一些具體實施例中，伸炔基包含2到3個碳原子（即C 2-C 3伸炔基）。在一些具體實施例中，伸炔基包含2個碳原子（即C 2伸炔基）。在一些具體實施例中，伸炔基包含5到8個碳原子（即C 5-C 8伸炔基）。在一些具體實施例中，伸炔基包含3到5個碳原子（即C 3-C 5伸炔基）。除非在說明書中另有明確說明，否則伸炔基鏈任選地被一或多個取代基，諸如整個揭示所述的那些取代基取代。
「伸雜烷基」涉及在鏈中包括至少一個雜原子的二價烴鏈，其不含不飽和度，且較佳具有1到12個碳原子以及1到6個雜原子，例如‑O‑、‑NH‑、‑S‑。伸雜烷基鏈藉由單鍵連接到分子的其餘部分，並藉由單鍵連接到基團。伸雜烷基鏈與分子的其餘部分及與基團的連接點是藉由鏈的末端原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含1到5個碳原子及1到3個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含1到4個碳原子及1到3個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含1到3個碳原子及1到2個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含1到2個碳原子及1到2個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含1個碳原子及1到2個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含5到8個碳原子及1到4個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含2到5個碳原子及1到3個雜原子。在一些具體實施例中，伸雜烷基包含3到5個碳原子及1到3個雜原子。除非在說明書中另有明確說明，否則伸雜烷基鏈任選地被一或多個取代基，諸如整個揭示所述的那些取代基取代。
如在整個揭示中使用的「碳環」乙詞，涉及飽和、不飽和或芳香族環，其中環的每個原子為碳。碳環包括3-到10-員單環、6-到12-員雙環、及6-到12-員橋聯環。雙環碳環的每個環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在示例性具體實施例中，芳香族環，例如苯基，可稠合到飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯上。化合價允許下，雙環碳環包括飽和、不飽和及芳香雙環的任何組合。雙環碳環包括環大小的任合組合，諸如4-5稠合環系統、5-5稠合環系統、5-6稠合環系統、6-6稠合環系統、5-7稠合環系統、6-7稠合環系統、5-8稠合環系統、及6-8稠合環系統。示例性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基、及萘基。「不飽和碳環」乙詞涉及具有至少一個不飽和度且不包括芳香族碳環的碳環。不飽和碳環的實例包括環己二烯、環己烯及環戊烯。
如在整個揭示中使用的「雜環」乙詞，涉及包含一或多個雜原子的飽和、不飽和或芳香族環。示例性雜原子包括N、O、Si、P、B、及S原子。雜環包括3-到10-員單環、6-到12-員雙環、及6-到12-員橋聯環。化合價允許下，雙環雜環包括飽和、不飽和及芳香雙環的任何組合。在示例性具體實施例中，芳香族環，例如吡啶基，可稠合到飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷、𠰌啉、哌啶、或環己烯上。雙環雜環包括環大小的任合組合，諸如4-5稠合環系統、5-5稠合環系統、5-6稠合環系統、6-6稠合環系統、5-7稠合環系統、6-7稠合環系統、5-8稠合環系統、及6-8稠合環系統。「不飽和雜環」乙詞涉及具有至少一個不飽和度且不包括芳香雜環的雜環。不飽和雜環的實例包括二氫吡咯、二氫呋喃、㗁唑啉、吡唑啉、及二氫吡啶。
「雜芳基」乙詞包括芳香單環結構，較佳為5-到7-員環，更佳為5-到6-員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳1到4個雜原子，更佳1或2個雜原子。「雜芳基」乙詞也包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個環為兩個相鄰環所共有，其中至少一個環為雜芳香族，例如其他環可為芳香族或非芳香族碳環或雜環。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、及嘧啶等。
「取代」乙詞涉及具有取代基的部分，該等取代基取代結構中一或多個碳原子上的氫或可取代雜原子，例如-NH-。應理解到，「取代」或「被…取代」包括隱含的條件，即這種取代與取代的原子及取代基的允許化合價一致，且取代產生穩定的化合物，即不自發地經歷轉化，諸如重排、環化、消去等的化合物。在一些具體實施例中，取代涉及具有取代基的部分，該等取代基取代相同碳原子上的兩個氫原子，諸如以側氧基、亞胺基或硫基取代單個碳原子上的兩個氫原子。如在整個揭示中使用的，「取代」乙詞預期包括有機化合物的所有容許的取代基。在一些具體實施例中，容許的取代基包括有機化合物的無環及環狀、支鏈及非支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。對於合適的有機化合物來說，容許的取代基可為一或多個且相同或不同的取代基。為了本揭示的目的，雜原子，諸如氮，可具有氫取代基及/或滿足雜原子的化合價的本揭示的有機化合物的任何容許的取代基。
在一些具體實施例中，取代基可包括本揭示的任何取代基，例如鹵素、羥基、側氧基（=O）、硫基（=S）、氰基（-CN）、硝基（-NO 2）、亞胺基（=N-H）、肟基（=N-OH）、肼基（=N-NH 2）、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(Ra)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t為1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t為1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t為1或2）、及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t為1或2）；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、及雜芳基烷基，其任何一個均可任選地被以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基（=O）、硫基（=S）、氰基（-CN）、硝基（-NO 2）、亞胺基（=N-H）、肟基（=N-OH）、肼基（=N-NH 2）、-R b-OR a、-Rb-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t為1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t為1或2）、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)、及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t為1或2）；其中每個R a獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、或雜芳基烷基，其中每個R a，在化合價允許下，可任選地被以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基（=O）、硫基（=S）、氰基（-CN）、硝基（-NO 2）、亞胺基（=N-H）、肟基（=N-OH）、肼基（=N-NH 2）、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a（其中t為1或2）、-R b-S(O) tR a（其中t為1或2）、-R b-S(O) tOR a（其中t為1或2）、及-R b-S(O) tN(R a) 2（其中t為1或2）；且其中每個R b獨立地選自直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，且每個R c為直鏈或支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。
本領域熟練人員應理解到，若合適，則取代基本身可被取代。除非特定說明為「未取代」，否則提及本揭示的化學部分應理解為包括取代變體。舉例來說，提及「雜芳基」基團或部分隱含地包括取代及未取代變體兩者。
此外，應理解到，源自本揭示的結構及取代基（例如結構域、區或肽組分）的各種組合的單個化合物（例如蛋白）或化合物組，在本揭示中被揭示的程度彷若每個化合物或化合物組被單獨闡述。因此，具體結構或具體取代基的選擇在本揭示的範圍內。
具有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的化學個體可用 Z-或 E-形式（或 順-或 反-形式）存在。此外，一些化學個體可用各種互變異構形式存在。除非另有說明，否則本揭示的化學實體意欲包括所有 Z-、 E-及互變異構形式。
「互變異構物」涉及其中質子可從分子的一個原子移動到相同個分子的另一個原子的分子。在一些具體實施例中，本揭示中提供的化合物作為互變異構物存在。在互變異構化可能發生的情況下，互變異構物的化學平衡將存在。互變異構物的精確比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑、及pH。互變異構平衡的一些實例包括：
Figure 02_image016
。
如在整個揭示中使用的，「共軛物」涉及任選地透過連接子連接到至少一個免疫刺激化合物的抗體或其抗原結合片段。
如在整個揭示中使用的「靜脈內施打（intravenous administration）」及「靜脈內施打（administered intravenously）」等用語涉及使共軛物注射或輸注到個體的靜脈中。
如在整個揭示中使用的「靜脈內緩慢輸注」及「IV緩慢輸注」等用語涉及導致約4小時或更長的Tmax的靜脈內輸注。
「皮下施打（subcutaneous administration）」、「皮下施打（subcutaneously administering）」等用語涉及使共軛物施打到個體的皮下組織中。為了清楚起見，皮下施打不同於腫瘤內注射到位於皮下的腫瘤或癌性病變中。
「醫藥上可接受的」用語涉及在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物的組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比率相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。 抗ASGR1抗體
本揭示提供特異性結合ASGR1的抗體（例如分離的單株抗體），也稱作抗ASGR1抗體，或其抗原結合片段。
在本揭示的一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含藉由二硫鍵聯共價地保持在一起的兩個輕鏈多肽（輕鏈）及兩個重鏈多肽（重鏈）。
在一些具體實施例中，重鏈一般包含重鏈可變區（VH）及重鏈恆定區。在一些具體實施例中，重鏈恆定區一般包含三個結構域：CH1、CH2及CH3。非限制性示例性重鏈恆定區包括人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3及人類IgG4恆定區。在一些具體實施例中，本揭示的抗體包含IgG1恆定區。示例性重鏈恆定區包括人類IgG1重鏈恆定區（SEQ ID NO:230）、人類IgG1無效重鏈恆定區（SEQ ID NO:231）、小鼠IgG2a重鏈恆定區（SEQ ID NO:233）、及大鼠IgG2b重鏈恆定區（SEQ ID NO:235）。
在一些具體實施例中，輕鏈包含輕鏈可變區（VL）及輕鏈恆定區。非限制性示例性輕鏈恆定區包括κ及λ恆定區。非限制性示例性人類κ恆定區顯示在SEQ ID NO:232中。另一個示例性輕鏈恆定區為SEQ ID NO:234中所示的小鼠κ恆定區。另一個示例性輕鏈恆定區為SEQ ID NO:236中所示的大鼠κ恆定區。
恆定結構域提供抗體的一般架構且可能不直接參與抗體與抗原的結合，但可能參與各種效應子功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、ADCP（抗體依賴性細胞吞噬作用）、CDC（補體依賴性細胞毒性）及補體固定、與Fc受體的結合（例如CD16、CD32、FcRn）、相對於缺乏Fc區的多肽更長的體內半衰期、蛋白A結合、且可能甚至是胎盤轉移（請參見Capon等人，Nature 337:525，1989）。如在整個揭示中使用的，「Fc區恆定結構域部分」或「Fc區部分」涉及來自抗體的Fc片段的重鏈恆定區區段（「片段可結晶」區或Fc區），其可包括一或多個恆定結構域，諸如CH2、CH3、CH4、或其任何組合。在一些具體實施例中，Fc區部分包括IgG、IgA或IgD抗體的CH2及CH3結構域及其任何組合，或IgM或IgE抗體的CH3及CH4結構域及其任何組合。
Fc區或結構域可與不同類型的FcRs相互作用。不同類型的FcRs可包括例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcαRI、FcµR、FcεRI、FcεRII、及FcRn。FcR可位於某些免疫細胞的膜上，包括例如B淋巴細胞、自然殺手細胞、巨噬細胞、嗜中性球、濾泡樹突狀細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、血小板、及肥大細胞。一旦FcR與Fc結構域結合，FcR就可啟動功能，包括例如透過受體媒介的胞吞作用清除抗原-抗體複合物、抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用（ADCP）、胞啃作用（trogocytosis）、胞啃作用（trogoptosis）、及配體觸發的訊號跨質膜傳遞，其可導致分泌、胞吐作用及細胞代謝的改變。當FcRs被抗體及多價抗原聚集在細胞表面時，FcRs可傳遞訊號。FcRs與基於免疫受體酪胺酸的活化模體（ITAMs）的聚集可依序活化SRC家族酪胺酸激酶及SYK家族酪胺酸激酶。ITAM包含側接7個可變殘基的重複兩次的YxxL序列。SRC及SYK激酶可使轉導訊號與共同活化途徑連接。
在一些具體實施例中，Fc區或結構域可表現出對一或多種Fc受體的降低的結合親和力。在一些具體實施例中，Fc區或結構域可表現出對一或多種Fcγ受體的降低的結合親和力。在一些具體實施例中，Fc區或結構域可表現出對FcRn受體的降低的結合親和力。在一些具體實施例中，Fc區或結構域可表現出對Fcγ及FcRn受體的降低的結合親和力。在一些具體實施例中，Fc結構域為Fc無效結構域或區。如在整個揭示中使用的，「Fc無效」涉及表現出與任何Fcγ受體弱結合到不結合的結構域。在一些具體實施例中，Fc無效結構域或區表現出對Fcγ受體的結合親和力降低（例如Kd增加）至少約1000倍。
Fc區或結構域可具有一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、或四個或更多個、或最多五個胺基酸取代，其降低Fc區或結構域與Fc受體的結合。在一些具體實施例中，Fc區或結構域表現出與FcγRI（CD64）、FcγRIIA（CD32）、FcγRIIIA（CD16a）、FcγRIIIB（CD16b）、或其任何組合的結合降低。為了降低Fc區或結構域對Fc受體的結合親和力，Fc區或結構域可包含一或多個胺基酸取代，其具有降低Fc結構域或區對Fc受體的親和力的作用。在一些具體實施例中，Fc區或結構域為IgG1，且Fc區或結構域中的一或多個取代包含以下對應於根據Kabat編號的EU索引的IgG1重鏈突變的任何一個或多個：E233P、L234V、L234A、L235A、L235E、ΔG236、G237A、E318A、K320A、K322A、A327G、A330S、或P331S。
在一些具體實施例中，Fc區或結構域可包含已從野生型IgG1序列修飾的IgG1同功型的序列。修飾可包含根據Kabat編號的EU索引在一個以上胺基酸殘基處的取代，諸如在包括L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L（IgG1VLPLL）的5個不同胺基酸殘基處的取代。修飾可包含根據Kabat編號的EU索引在一個以上胺基酸殘基處的取代，諸如在包括S239D/I332E（IgG1DE）的2個不同胺基酸殘基處的取代。修飾可包含根據Kabat編號的EU索引在一個以上胺基酸殘基處的取代，諸如在包括S298A/E333A/K334A（IgG1AAA）的3個不同胺基酸殘基處的取代。非限制性示例性人類IgG1重鏈恆定區顯示在SEQ ID NOS:230及231中。在一些具體實施例中，本揭示的抗體包含SEQ ID NO:233中所示的小鼠IgG2a重鏈恆定區。在一些具體實施例中，本揭示的抗體包含SEQ ID NO:235中所示的大鼠IgG2b重鏈恆定區。
抗體或Fc結構域可被修飾以獲得或改善相對於未修飾的抗體或Fc結構域的至少一個恆定區媒介的生物效應子功能，例如以增強FcγR相互作用。在一些具體實施例中，修飾可增加CD32結合（並支持PBMC檢定中的轉送），並包含根據Kabat編號的EU索引在S267L及E329F（IgG1LF，也稱作SELF雙體突變）處的取代。舉例來說，具有較相應的野生型恆定區以更大的親和力結合FcγRIIA、FcγRIIB及/或FcγRIIIA的恆定區的抗體，可根據本揭示所述方法製造。較相應的野生型Fc結構域以更大的親和力結合FcγRIIA、FcγRIIB及/或FcγRIIIA的Fc結構域，可根據本揭示的方法製造。
在一些具體實施例中，在本揭示的抗ASGR1抗體中發現的Fc區或結構域與未修飾的Fc區或結構域相比，能夠媒介這些效應子功能中的一或多個、或缺乏這些活性中的一或多個或全部、或具有藉由例如一或多個突變而增加的效應子活性中的一或多個。
在一些具體實施例中，抗體可變結構域的抗原識別區包含6個互補決定區（CDR）或高度變異區，其位於兩個重鏈及兩個輕鏈的N末端處的重鏈可變區及輕鏈可變區的架構內。
在一些具體實施例中，抗原結合結構域包含輕鏈互補決定區1（LCDR1）、輕鏈互補決定區2（LCDR2）、輕鏈互補決定區3（LCDR3）、重鏈互補決定區1（HCDR1）、重鏈互補決定區2（HCDR2）、及重鏈互補決定區3（HCDR3）。在一些具體實施例中，抗體可為僅有重鏈的抗體，在這種情況下抗原結合結構域包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，且抗體缺少輕鏈。
在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的重鏈CDR1（VH-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:6-8中任何一個的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的輕鏈CDR1（VL-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:23-25中任何一個的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3； 包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的VL-CDR1、包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3； 包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:17的胺基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:22的胺基酸序列的VL-CDR1、包含SEQ ID NO:32的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR3； 包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:15的胺基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:20的胺基酸序列的VL-CDR1、包含選自SEQ ID NOS:28-30中任何一個的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VL-CDR3；或 包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:16的胺基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:21的胺基酸序列的VL-CDR1、包含SEQ ID NO:31的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:24的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:24的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:27的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:38的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:126的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDR（即SEQ ID NOS:1、6及13）及VL-CDR（即SEQ ID NOS:18、23及33）的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:43-88及238-243中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:131-133及244-249中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:240的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:247的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:239的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:247的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:39的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO:127的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs（即SEQ ID NOS:2、9及14）及VL-CDRs（即SEQ ID NOS:19、26及34）的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:89的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:134的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:89的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:136的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:42的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:130的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs（即SEQ ID NOS:5、12及17）及VL-CDRs（即SEQ ID NOS:22、32及37）的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，輕鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:40的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:128的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs（即SEQ ID NOS:3、10及15）及VL-CDRs（即SEQ ID NOS:20、28及35）的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:41的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:129的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs（即SEQ ID NOS:4、11及16）及VL-CDRs（即SEQ ID NOS:21、31及36）的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段可使用以下方法中的任一種藉由其重鏈及/或輕鏈CDRs來鑑定：Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT、及/或Aho。在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段可藉由表B1到B5中提供的CDRs來鑑定。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由表B1到B5中提供的CDRs來鑑定。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由表B1中提供的CDRs來鑑定。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由表B2中提供的CDRs來鑑定。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由表B3中提供的CDRs來鑑定。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由表B4中提供的CDR來鑑定。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由表B5中提供的CDRs來鑑定。
表 1 ： hzG2D 抗 ASGR1 CDRs
抗體 CDR 鑑定 Kabat Chothia AbM Contact IMGT
VH CDR1 GYYMH (SEQ ID NO:1) GYSFTGY (SEQ ID NO:252) GYSFTGYYMH (SEQ ID NO:253) TGYYMH (SEQ ID NO:254) GYSFTGYY (SEQ ID NO:255)
VH CDR2 RINPNNGATNYNQNFKD (SEQ ID NO:6；G2D)            
RINPNQGATNYNQNFKD (SEQ ID NO:7；G2.1D)            
RINPNNAATNYNQNFKD (SEQ ID NO:8；G2.2D) NPNNAA (SEQ ID NO:256) RINPNNAATN (SEQ ID NO:257) WMGRINPNNAATN (SEQ ID NO:258) INPNNAAT (SEQ ID NO:259)
VH CDR3 VNFYY (SEQ ID NO:13) VNFYY (SEQ ID NO:13) VNFYY (SEQ ID NO:13) TSVNFY (SEQ ID NO:260) TSVNFYY (SEQ ID NO:261)
VL CDR1 KASQVINSYLS (SEQ ID NO:18) KASQVINSYLS (SEQ ID NO:18) KASQVINSYLS (SEQ ID NO:18) NSYLSWF (SEQ ID NO:262) QVINSY (SEQ ID NO:263)
VL CDR2 RANTLVD (SEQ ID NO:23；G2D) RANTLVD (SEQ ID NO:23) RANTLVD (SEQ ID NO:23) SLIYRANTLV (SEQ ID NO:264) RA
RANTLVS (SEQ ID NO:24；G2.1D)            
RANTLVE (SEQ ID NO:25；G2.2D)            
VL CDR3 LQYAEFPYT (SEQ ID NO:33) LQYAEFPYT (SEQ ID NO:33) LQYAEFPYT (SEQ ID NO:33) LQYAEFPY (SEQ ID NO:265) LQYAEFPYT (SEQ ID NO:33)
表 2 ： hzK2E 抗 ASGR1 CDRs
抗體 CDR 鑑定 Kabat Chothia AbM Contact IMGT
VH CDR1 SYTMH (SEQ ID NO:2) GYTFTSY (SEQ ID NO:266) GYTFTSYTMH (SEQ ID NO:267) TSYTMH (SEQ ID NO:268) GYTFTSYT (SEQ ID NO:269)
VH CDR2 YISPSSGYTEYNQKFKD (SEQ ID NO:9) SPSSGY (SEQ ID NO:270) YISPSSGYTE (SEQ ID NO:271) WMGYISPSSGYTE (SEQ ID NO:272) ISPSSGYT (SEQ ID NO:273)
VH CDR3 KFDY (SEQ ID NO:14) KFDY (SEQ ID NO:14) KFDY (SEQ ID NO:14) ARKFD (SEQ ID NO:274) ARKFDY (SEQ ID NO:275)
VL CDR1 KASQDINSYLS (SEQ ID NO:19) KASQDINSYLS (SEQ ID NO:19) KASQDINSYLS (SEQ ID NO:19) NSYLSWF (SEQ ID NO:262) QDINSY (SEQ ID NO:276)
VL CDR2 RANRLVD (SEQ ID NO:26) RANRLVD (SEQ ID NO:26) RANRLVD (SEQ ID NO:26) SLIYRANRLV (SEQ ID NO:277) RA
VL CDR3 LQYDEFPFT (SEQ ID NO:34) LQYDEFPFT (SEQ ID NO:34) FGQGTKLEIKRTV (SEQ ID NO:278) LQYDEFPF (SEQ ID NO:279) LQYDEFPFT (SEQ ID NO:34)
表 3 ： hzL4L 抗 ASGR1 CDRs
抗體 CDR 鑑定 Kabat Chothia AbM Contact IMGT
VH CDR1 SDYAWN (SEQ ID NO:3) GGSISSDY (SEQ ID NO:280) GGSISSDYAWN (SEQ ID NO:281) SSDYAWN (SEQ ID NO:282) GGSISSDYA (SEQ ID NO:283)
VH CDR2 YISYSGSTRYNPSLKS (SEQ ID NO:10) SYSGS (SEQ ID NO:284) YISYSGSTR (SEQ ID NO:285) WIGYISYSGSTR (SEQ ID NO:286) ISYSGST (SEQ ID NO:287)
VH CDR3 RYRYDEGYGMDY (SEQ ID NO:15) RYRYDEGYGMDY (SEQ ID NO:15) RYRYDEGYGMDY (SEQ ID NO:15) ARRYRYDEGYGMD (SEQ ID NO:288) ARRYRYDEGYGMDY (SEQ ID NO:289)
VL CDR1 RASENIYSNLA (SEQ ID NO:20) RASENIYSNLA (SEQ ID NO:20) RASENIYSNLA (SEQ ID NO:20) YSNLAWY (SEQ ID NO:290) ENIYSN (SEQ ID NO:291)
VL CDR2 AATNLAD (SEQ ID NO:28) AATNLAD (SEQ ID NO:28) AATNLAD (SEQ ID NO:28) LLIYAATNLA (SEQ ID NO:292) AA
VL CDR3 QHFWGTPPWT (SEQ ID NO:35) QHFWGTPPWT (SEQ ID NO:35) QHFWGTPPWT (SEQ ID NO:35) QHFWGTPPW (SEQ ID NO:293) QHFWGTPPWT (SEQ ID NO:35)
表 4 ： hzJ4F 抗 ASGR1 CDRs
抗體 CDR 鑑定 Kabat Chothia AbM Contact IMGT
VH CDR1 SYWIN (SEQ ID NO:5) GYTFTSY (SEQ ID NO:266) GYTFTSYWIN (SEQ ID NO:294) TSYWIN (SEQ ID NO:295) GYTFTSYW (SEQ ID NO:296)
VH CDR2 RIVPGSGSTYYNEMFKD (SEQ ID NO:12) VPGSGS (SEQ ID NO:297) RIVPGSGSTY (SEQ ID NO:298) WMGRIVPGSGSTY (SEQ ID NO:299) IVPGSGST (SEQ ID NO:300)
VH CDR3 KPNFDV (SEQ ID NO:17) KPNFDV (SEQ ID NO:17) KPNFDV (SEQ ID NO:17) ARKPNFD (SEQ ID NO:301) ARKPNFDV (SEQ ID NO:302)
VL CDR1 KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:22) KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:22) KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:22) GTNVAWY (SEQ ID NO:303) QNVGTN (SEQ ID NO:304)
VL CDR2 SASYRFS (SEQ ID NO:32) SASYRFS (SEQ ID NO:32) SASYRFS (SEQ ID NO:32) AVIYSASYRF (SEQ ID NO:305) SA
VL CDR3 QQYNSYPLT (SEQ ID NO:37) QQYNSYPLT (SEQ ID NO:37) QQYNSYPLT (SEQ ID NO:37) QQYNSYPL (SEQ ID NO:306) QQYNSYPLT (SEQ ID NO:37)
表 5 ： hzH8K 抗 ASGR1 CDRs
抗體 CDR 鑑定 Kabat Chothia AbM Contact IMGT
VH CDR1 SDYAWN (SEQ ID NO:4) GGSISSDY (SEQ ID NO:280) GGSISSDYAWN (SEQ ID NO:281) SSDYAWN (SEQ ID NO:282) GGSISSDYA (SEQ ID NO:283)
VH CDR2 YRSYRGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO:11) SYRGS (SEQ ID NO:307) YRSYRGSTS (SEQ ID NO:308) WIGYRSYRGSTS (SEQ ID NO:309) RSYRGST (SEQ ID NO:310)
VH CDR3 RGYYGSSSHWYFDV (SEQ ID NO:16) RGYYGSSSHWYFDV (SEQ ID NO:16) RGYYGSSSHWYFDV (SEQ ID NO:16) ARRGYYGSSSHWYFD (SEQ ID NO:311) ARRGYYGSSSHWYFDV (SEQ ID NO:312)
VL CDR1 RASENIYSYLA (SEQ ID NO:21) RASENIYSYLA (SEQ ID NO:21) RASENIYSYLA (SEQ ID NO:21) YSYLAWY (SEQ ID NO:313) ENIYSY (SEQ ID NO:314)
VL CDR2 NAKTLAE (SEQ ID NO:31) NAKTLAE (SEQ ID NO:31) NAKTLAE (SEQ ID NO:31) LLIYNAKTLA (SEQ ID NO:315) NA
VL CDR3 QHHYGTPLT (SEQ ID NO:36) QHHYGTPLT (SEQ ID NO:36) QHHYGTPLT (SEQ ID NO:36) QHHYGTPL (SEQ ID NO:316) QHHYGTPLT (SEQ ID NO:36)
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），該重鏈可變區包含與選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:142的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:38的胺基酸序列的重鏈可變區（VH），及包含SEQ ID NO:126的胺基酸序列的輕鏈可變區（VL）。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:43-88及238-243中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:131-133及244-249中任何一個的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:43的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:44的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:45的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:46的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:47的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:48的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:49的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:50的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:51的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:52的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:53的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:54的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:55的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:56的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:57的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:58的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:59的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:60的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:61的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:62的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:63的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:64的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:65的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:66的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:67的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:68的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:69的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:70的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:71的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:72的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:73的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:74的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:75的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:76的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:77的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:78的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:79的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:80的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:81的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:82的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:83的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:84的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:85的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:86的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:87的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:88的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:238的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:241的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:242的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:243的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:131的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:43的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:44的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:45的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:46的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:47的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:48的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:49的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:50的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:51的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:52的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:53的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:54的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:55的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:56的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:57的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:58的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:59的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:60的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:61的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:62的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:63的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:64的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:65的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:66的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:67的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:68的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:69的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:132的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:242的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:244的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:66的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:245的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:68的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:248的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:69的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:248的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:70的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:248的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:71的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:248的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:83的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:84的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:86的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:238的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:241的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:242的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:243的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:249的胺基酸序列的VL。
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在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:90的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:91的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:92的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:93的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:135的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:90的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:135的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:91的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:135的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:92的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:135的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:93的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:135的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:136的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:90的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:136的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:91的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:136的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:92的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:136的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:93的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:136的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:137的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:90的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:137的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:91的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:137的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:92的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:137的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:93的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:137的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:42的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:130的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:146的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:113的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:118的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:114的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:115的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:116的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:117的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:119的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:120的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:121的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:122的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:147的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:148的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:123的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:149的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:124的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:143的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:144的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:125的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:145的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:40的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:128的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:95的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:96的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:97的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:98的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:99的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:100的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:101的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:102的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:96的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:96的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:96的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:98的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:100的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:94的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:95的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:95的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:95的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:97的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:97的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:97的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:97的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:98的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:98的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:98的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:99的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:99的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:99的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:99的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:100的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:100的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:100的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:101的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:101的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:101的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:101的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:102的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:138的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:102的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:139的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:102的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:140的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:102的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:141的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:41的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:129的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:103的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:104的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:105的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:106的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:107的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:108的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:109的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:110的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:111的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:112的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
在本揭示的一些具體實施例中，包括任何前述具體實施例，VH可與重鏈恆定區連接，諸如SEQ ID NO:230或231的人類IgG1恆定區。
在本揭示的一些具體實施例中，包括任何前述具體實施例，VL可與輕鏈恆定區連接，諸如SEQ ID NO:232的人類κ恆定區。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:150的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO:206的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與選自SEQ ID NOS:155-200中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈包含與選自SEQ ID NOS:211-213中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:151的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，輕鏈包含與SEQ ID NO:207的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與選自SEQ ID NOS:201-205中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈包含與選自SEQ ID NOS:214-217中任何一個的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:154的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO:210的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:152的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，該輕鏈包含與SEQ ID NO:208的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:153的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，輕鏈包含與SEQ ID NO:209的胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同的胺基酸序列，條件是VH-CDRs及VL-CDRs的胺基酸序列不變。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:150的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:206的胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:155-200中任何一個的胺基酸序列的重鏈，以及包含選自SEQ ID NOS:211-213中任何一個的胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:151的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:207的胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含選自SEQ ID NOS:201-205中任何一個的胺基酸序列的重鏈，以及包含選自SEQ ID NOS:214-217中任何一個的胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:154的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:210的胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:152的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:208的胺基酸序列的輕鏈。
在一些具體實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO:153的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:209的胺基酸序列的輕鏈。
在本揭示的一些具體實施例中，包括任何前述具體實施例，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段共軛到小分子藥物以形成抗體藥物共軛物。在一些具體實施例中，小分子藥物為本揭示的骨髓細胞促效劑（例如TLR8促效劑、TLR7促效劑、或兩者），從而形成骨髓細胞促效劑共軛物。
在本揭示的一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可為嵌合或人源化的。非人類（例如鼠）抗體的嵌合及人源化形式可為完整的（全長）嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其抗原結合片段（諸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、或抗體的其他靶結合次結構域），其可含有源自非人類免疫球蛋白的序列。在一些具體實施例中，人源化抗體或其抗原結合片段可包含至少一個，且一般兩個可變結構域的基本上全部，其中CDR區的全部或基本上全部對應於非人類免疫球蛋白的CDR區，且架構（FR）區的全部或基本上全部為人類免疫球蛋白序列的架構區（FR）。人源化抗體也可包含免疫球蛋白恆定區（Fc）的至少一部分，即Fc結構域。在一些具體實施例中，包括其中人源化抗體也可包含Fc結構域的至少一部分的那些具體實施例中，Fc結構域包含人類免疫球蛋白序列。
在本揭示的一些具體實施例中，本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含人類抗體。如在整個揭示中使用的，「人類抗體」可包括具有例如人類免疫球蛋白的胺基酸序列的抗體，並包括從人類免疫球蛋白基因庫或從對一或多種人類免疫球蛋白轉殖基因的動物中分離的抗體，且其一般不表現內生免疫球蛋白。人類抗體可使用不能表現功能性內生免疫球蛋白，但能夠表現人類免疫球蛋白基因的轉殖基因小鼠製造。識別所選抗原決定基的完全人類抗體可使用導向選擇來產生。在此方法中，可使用所選的非人類單株抗體，例如小鼠抗體，來引導識別相同抗原決定基的完全人類抗體的選擇。
在本揭示的一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含雙特異性抗體或雙可變結構域抗體（DVD）。雙特異性或DVD抗體為單株，通常為人類或人源化抗體，其對至少兩個不同抗原（其中一個為ASGR1）具有結合特異性。
在本揭示的一些具體實施例中，抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含衍生或以其他方式修飾的序列。在本揭示的一些具體實施例中，抗ASGR1抗體為衍生抗體。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體包含衍生抗體或其抗原結合片段。在本揭示的一些具體實施例中，抗ASGR1抗體為修飾抗體。在一些具體實施例中，抗ASGR1抗體包含修飾抗體或其抗原結合片段。舉例來說，衍生抗體可藉由醣苷化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知的保護/阻隔基衍生化、蛋白酶切割等進行修飾。 核酸、載體及宿主細胞
本揭示提供編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的分離的核酸。在一些具體實施例中，編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸包含編碼本揭示的ASGR1抗體或抗體結合片段的CDR序列、架構序列、可變區序列、恆定區序列、重鏈序列及輕鏈序列中的一或多個的序列。在一些具體實施例中，編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸被密碼子優化以增強或最大化在某些類型的細胞中的表現（例如Scholten等人，Clin. Immunol. 119: 135-145，2006）。如在整個揭示中使用的，「密碼子優化的（codon optimized）」多核苷酸為具有以對應於宿主細胞tRNA濃度的豐度的沉默突變修飾的密碼子的異源多肽。
在一些具體實施例中，核酸分子編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段（例如抗體重鏈及輕鏈，或包含VH及VL結合區的抗體結合結構域），其中兩個或更多個鏈或區域被裂解位點分開。在一些具體實施例中，編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸包含編碼本揭示的ASGR1抗體或抗體結合片段的CDR序列、架構序列、可變區序列、恆定區序列、重鏈序列及輕鏈序列中的一或多個的序列。在一些具體實施例中，裂解位點為自切割胺基酸序列，其包含來自豬鐵士古病毒-1（P2A）、馬鼻炎A病毒（E2A）、明脈扁刺蛾病毒（T2A）、口蹄疫病毒（F2A）、或其任何組合的2A肽（請參見例如Kim等人，PLOS One 6:e18556，2011，其2A核酸及胺基酸序列藉由引用整體併入本文）。
本揭示提供包含編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸的表現構築體。在一些具體實施例中，包含編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸的表現構築體包含編碼本揭示的ASGR1抗體或抗體結合片段的CDR序列、架構序列、可變區序列、恆定區序列、重鏈序列及輕鏈序列中的一或多個的序列。在一些具體實施例中，核酸可以可操作地連接到表現控制序列。如在整個揭示中使用的，「表現構築體」涉及含有核酸分子的DNA構築體，該核酸分子可操作地連接到能夠影響核酸分子在合適宿主中表現的合適控制序列。表現構築體可存在於載體（例如細菌載體、病毒載體）中或可整合到基因體中。「可操作地連接」乙詞涉及兩個或更多個核酸在單個多核苷酸片段上的締合，使得其中一個功能受到另一個影響。舉例來說，當啟動子能夠影響編碼序列的表現時（即編碼序列在啟動子的轉錄控制下），啟動子與編碼序列可操作地連接。「表現控制序列」乙詞（也稱作調節序列）涉及實現與其可操作地連接的編碼序列的表現及加工的核酸序列。舉例來說，表現控制序列可包括轉錄起始、終止、啟動子及增強子序列；有效的RNA加工訊號，諸如剪接及聚腺苷酸化訊號；穩定細胞質mRNA的序列；增強轉譯效率的序列（即Kozak共有序列）；增強蛋白穩定性的序列；以及可能增強蛋白分泌的序列。
在一些具體實施例中，編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸或表現構築體存在於載體中。「載體」為能夠運輸另一個核酸的核酸分子。載體可為例如質體、黏接質體、病毒、RNA載體、或線性或環狀DNA或RNA分子，其可包括染色體、非染色體、半合成或合成的核酸。示例性載體為能夠自主複製（附加型載體）或表現與其連接的核酸（表現載體）的那些。示例性病毒載體包括反轉錄病毒、腺病毒、小病毒（例如腺相關病毒）、冠狀病毒、負股RNA病毒諸如正黏液病毒（例如流感病毒）、棒狀病毒（例如狂犬病及水泡性口炎病毒）、副黏液病毒（例如麻疹及仙台）、正股RNA病毒諸如小核糖核酸病毒及α病毒、以及雙股DNA病毒包括腺病毒、疱疹病毒（例如第1型及第2型單純疱疹病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus）、巨細胞病毒）、及痘病毒（例如牛痘、禽痘及金絲雀痘）。其他病毒包括例如諾羅病毒、披衣病毒、黃病毒、里奧病毒（reovirus）、乳多泡病毒（papovavirus）、嗜肝DNA病毒（hepadnavirus）、及肝炎病毒。反轉錄病毒的實例包括禽白血病-肉瘤、哺乳動物C型、B型病毒、D型病毒、HTLV-BLV組、慢病毒、泡沫病毒（spumavirus）（Coffin，J. M.， Retroviridae: The viruses and their replication，In Fundamental Virology，Third Edition，B. N. Fields等人，Eds.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，1996）。在一些具體實施例中，載體為質體。在一些具體實施例中，載體為病毒載體。在一些具體實施例中，病毒載體為慢病毒載體或γ-反轉錄病毒載體。
本揭示提供分離的宿主細胞，其包含編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸、表現構築體或載體。如在整個揭示中使用的，「宿主」乙詞涉及被以異源或外源核酸分子靶向進行基因修飾以製造目的多肽（例如抗ASGR1抗體或其抗原結合片段）的細胞或微生物體。在一些具體實施例中，宿主細胞可任選地已具有或被修飾以包括其他基因修飾，該等修飾賦予與異源或外源蛋白的生物合成相關或不相關的所需性質（例如包括可檢測標記）。可使一個以上的異源或外源核酸分子作為單獨的核酸分子、作為多個單獨控制的基因、作為多順反子核酸分子、作為編碼融合蛋白的單個核酸分子、或其任何組合引入宿主細胞。當使兩個或更多個外源核酸分子引入宿主細胞時，應理解到，兩個或更多個外源核酸分子可作為單個核酸分子（例如在單個載體上）、在單獨的載體上、在單個位點或多個位點整合到宿主染色體中而引入。所提及的異源核酸分子或蛋白活性的數目涉及編碼核酸分子的數目或蛋白活性的數目，而非引入宿主細胞的單獨核酸分子的數目。 製造抗ASGR1抗體的方法
本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可藉由本領域已知的用於抗體製造的任何方法製造。作為一個實例，抗ASGR1抗體或抗原結合片段可藉由使用編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的分離的核酸序列、包含核酸序列的載體及宿主細胞、以及用於製造抗體或其抗原結合片段的重組技術的方法來製造。編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的核酸序列可分離到可複製的DNA載體中，以便進一步選殖或表現。編碼抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的DNA可使用常規步驟（例如藉由使用能夠特異性結合編碼抗體的重鏈及輕鏈的基因的寡核苷酸探針）容易地分離並定序。可使用本領域已知的許多載體。載體組分可包括但不限於以下一或多個：訊號序列、複製起點、一或多個標記基因、強化子元件、啟動子、及轉錄終止序列。
用於選殖或表現本揭示的DNA載體的合適的宿主細胞可為原核細胞、酵母、或本揭示的高等真核細胞。用於表現醣苷化抗體或抗原結合片段的合適的宿主細胞可源自多細胞生物體。無脊椎動物細胞的實例可包括但不限於植物及昆蟲細胞。用於製造抗體或抗原結合片段的宿主細胞可在多種商業化培養基中培養。當使用重組技術時，抗體或抗原結合片段可例如在細胞內、在周質空間中製造，或直接分泌到培養基中。若抗體或抗原結合片段在細胞內製造，則可藉由例如離心或超濾去除宿主細胞或裂解片段的顆粒碎片。當抗體或抗原結合片段分泌到培養基中時，來自這種表現系統的上清液可使用商業上可獲得的蛋白濃縮過濾器來濃縮。蛋白酶抑制劑，諸如苯甲基磺醯氟化物可包括在任何上述步驟中以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來汙染物的生長。
從細胞製備的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可使用例如羥磷灰石層析法、凝膠電泳、透析、及親和性層析法來純化。蛋白A作為親和性配體的合適性可取決於可能存在於抗體或抗原結合片段中的任何免疫球蛋白Fc結構域的種類及同型。也可使用其他蛋白純化技術，諸如離子交換管柱分離、乙醇沉澱、反相HPLC、矽膠層析法、肝素SEPHAROSE TM層析法、陰離子或陽離子交換樹脂（諸如天門冬胺酸管柱）層析法、層析聚焦、SDS-PAGE、及硫酸銨沉澱來回收抗體或抗原結合片段。在任何初步純化步驟之後，包含抗體或抗原結合片段及汙染物的混合物可進行低pH疏水相互作用層析法。人源化抗體的方法可包括例如人源化使用CDR移植（Jones等人， Nature15 321:522（1986））及其變體，包括「改形（reshaping）」（Verhoeyen等人，1988 Science239:1534-1536；Riechmann等人，1988 Nature332:323-337；Tempest等人， Bio/Technol1991 9:266-271）、「超嵌合（hyperchimerization）」（Queen等人，1989 Proc Natl Acad Sci USA86:10029-10033；Co等人，1991 Proc Natl Acad Sci USA88:2869-2873；Co等人，1992 J Immunol 148:1149-1154）、及「鑲飾（veneering）」（Mark等人，BW Metcalf，BJ Dalton（Eds.））Cellular adhesion: molecular definition to therapeutic potential. Plenum Press，New York；1994:291–312）。超人源化（superhumanization）（Tan等人，2002 J Immunol169: 1119-25）為另一個變體人源化方法，其可用於使非人類CDR移植到具有相似CDR正則結構的人類生殖細胞系抗體序列中。
在一些具體實施例中，本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段或其具有骨髓細胞促效劑的共軛物為人源化的。 免疫刺激化合物
本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段大體上透過連接子與免疫刺激化合物（例如TLR8促效劑）連接，以形成免疫刺激共軛物。本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段可連接到一或多個免疫刺激化合物，一般來說每個抗體或其抗原結合片段約1到約10個化合物，且較佳抗體或其抗原結合片段約2到約4個化合物。
在一些具體實施例中，免疫刺激化合物活化人類免疫細胞，諸如樹突細胞、巨噬細胞、單核球、骨髓衍生的抑制細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、或其組合。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為骨髓細胞促效劑。骨髓細胞促效劑為活化或刺激骨髓細胞免疫反應的化合物。舉例來說，骨髓細胞促效劑可藉由引起骨髓細胞釋放細胞激素來刺激免疫反應，其導致免疫細胞的活化。骨髓細胞促效劑對免疫反應的刺激可在體外藉由使免疫細胞（例如周邊血單核細胞（PBMC））與共軛物靶向的細胞共同培養，並測量細胞激素釋放、趨化激素釋放、免疫細胞的增殖、免疫細胞活化標記的上調、ADCP、及/或ADCC來測量。示例性檢定描述於實例中。ADCC可藉由測定在施打共軛物與靶細胞及PBMC之後共培養物中的剩餘靶細胞的百分比來測量。
舉例來說，免疫刺激化合物可作用於類鐸受體（TLR）、類核苷酸寡聚化受體（NOD）、類RIG-I受體（RLR）、c型凝集素受體（CLR）、或細胞質DNA感測器（CDS）、或其組合。
在一些具體實施例中，免疫刺激化合物包含選自一或多個由以下組成的群組的TLR的配體：TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR7/TLR8、TLR9、及TLR 10。
在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為骨髓細胞促效劑。在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由以下組成的群組的TLR2的配體：（a）熱殺滅的細菌產物，較佳為HKAL、HKEB、HKHP、HKLM、HKLP、HKLR、HKMF、HKPA、HKPG、或HKSA、HKSP，及（b）細胞壁組分產物，較佳為LAM、LM、LPS、LIA、LIA、PGN、FSL、Pam2CSK4、Pam3CSK4、或酵母聚糖。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由以下組成的群組的TLR3的配體：瑞他立德（rintatolimod）、聚-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由LPS、MPLA或嘧啶并[5,4-b]吲哚組成的群組的TLR4的配體，諸如國際公開號WO 2014/052828（加州大學董事會董事）中所述的那些。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由以下組成的群組的TLR5的配體：FLA及鞭毛蛋白。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR6的配體。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR7促效劑及/或TLR8促效劑。在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR7促效劑。在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑。在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑選擇性地促使TLR7活化而非TLR8。在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑選擇性地促使TLR8活化而非TLR7。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR7促效劑。在一些具體實施例中，TLR7促效劑選自咪唑并喹啉、咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉、胺基喹啉、胺基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-胺基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氫吡啶并嘧啶、雜芳硫二疊氮化物-2,2-二氧化物、苯并萘啶、噻吩并[3,2-d]嘧啶、4-胺基-咪唑并喹啉、咪唑-吡啶酮、咪唑-嘧啶酮、嘌呤、稠合嘧啶-內醯胺、咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、咪唑并[4,5-c]喹啉、嘧啶、苯并氮呯、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、2-胺基-喹唑啉、鳥苷類似物、腺苷類似物、胸苷均聚物、ssRNA、CpG-A、PolyG10、及PolyG3。在一些具體實施例中，TLR7促效劑選自咪唑并喹啉、咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉、胺基喹啉、胺基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-胺基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氫吡啶并嘧啶、雜芳硫二疊氮化物-2,2-二氧化物、苯并萘啶、噻吩并[3,2-d]嘧啶、4-胺基-咪唑并喹啉、咪唑-吡啶酮、咪唑-嘧啶酮、嘌呤、稠合嘧啶-內醯胺、咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、咪唑并[4,5-c]喹啉、嘧啶、苯并氮呯、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、及2-胺基-喹唑啉，但不是鳥苷類似物、腺苷類似物、胸苷均聚物、ssRNA、CpG-A、PolyG10、及PolyG3。在一些具體實施例中，TLR7促效劑為非天然存在的化合物。TLR7調節劑的實例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫特（imiquimod）、瑞喹莫特（resiquimod）、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、以及在美國專利申請公開號US 2016/0168164（Janssen，噻吩并[3,2-d ]嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號US 2015/0299194（Roche，4-胺基-咪唑并喹啉衍生物）、美國專利申請公開號US 2011/0098248（Gilead Sciences，咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶酮、及嘌呤衍生物）、美國專利申請公開號US 2010/0143301（Gilead Sciences，稠合嘧啶-內醯胺衍生物）、及美國專利申請公開號20090047249（Gilead Sciences，嘌呤衍生物）中揭示的化合物，且這些出版物藉由引用併入本文。TLR7調節劑的其它實例包括在國際公開號WO 2018/009916（Stanford University/Bolt Biotherapeutics，咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺衍生物）、國際公開號WO 2018/112108（Bolt Biotherapeutics，咪唑并[4,5-c]喹啉、嘧啶、苯并氮呯、咪唑并吡啶，吡咯并嘧啶、及嘌呤衍生物）、美國專利申請公開號US 2019/0055247（Bristol-Myers Squibb，嘌呤衍生物）、國際公開號WO 2018/198091（Novartis，吡咯并-嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號US 2017/0121421（Novartis，吡咯并-嘧啶衍生物）、美國專利號10,253,003（Janssen，2-胺基-喹唑啉衍生物）、以及美國專利號10,233,184（Roche，咪唑并嘧啶酮衍生物）中揭示的化合物，且這些出版物藉由引用併入本文。在一些具體實施例中，TLR7促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα或IFNα製造而具有500 nM或更小的EC50值。在一些具體實施例中，TLR7促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα或IFNα製造而具有100 nM或更小的EC50值。在一些具體實施例中，TLR7促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα或IFNα製造而具有50 nM或更小的EC50值。在一些具體實施例中，TLR7促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα或IFNα製造而具有10 nM或更小的EC50值。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑。在一些具體實施例中，TLR8促效劑選自由以下組成的群：苯并氮呯、咪唑并喹啉、噻唑并喹啉、胺基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-胺基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氫吡啶并嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、二氫嘧啶基苯并氮呯甲醯胺、苯并[b]氮呯、具有三級醯胺的苯并氮呯甲醯胺衍生物、具有三級醯胺的苯并氮呯甲醯胺衍生物、喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、二胺基嘧啶、胺基-喹唑啉、雜環取代的2-胺基-喹唑啉、二胺基-嘧啶、呱啶并-嘧啶、烷基胺基-嘧啶、8-取代的苯并氮呯、胺基-二氮呯、胺基-苯并-二氮呯、醯胺基-吲哚、醯胺基-苯并咪唑、苯基磺醯胺、二氫喋啶酮、稠合的胺基-嘧啶、喹唑啉、吡啶并-嘧啶、胺基-取代的苯并氮呯、吡咯并-吡啶、咪唑并-吡啶衍生物、及胺基-苯并氮呯，且不是ssRNA。在一些具體實施例中，TLR8促效劑為非天然存在的化合物。TLR8促效劑劑的實例包括莫托莫特（motolimod）、瑞喹莫特（resiquimod）、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、以及在美國專利申請公開號US 2018/0086755（Gilead、吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物）、國際公開號WO 2017216054（Roche，二氫嘧啶基苯并氮呯甲醯胺衍生物）、國際公開號WO 2017/190669（Shanghai De Novo Pharmatech，苯并[b]氮呯衍生物）、國際公開號WO 2016/142250（Roche，苯并氮呯二甲醯胺衍生物）、國際公開號WO 2017/202704（Roche，具有三級醯胺的苯并氮呯二甲醯胺衍生物）、國際公開號WO2 017/202703（Roche，帶有二級醯胺的苯并氮呯二甲醯胺衍生物）、美國專利申請公開號US 2017/0071944（Gilead、喹唑啉及吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號US 2014/0045849（Janssen，二胺基嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號US 2014/0073642（Janssen，胺基喹唑啉衍生物）、國際公開號WO 2014/056953（Janssen，吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物）、國際公開號WO 2014/076221（Janssen，雜環取代的2-胺基-喹唑啉衍生物）、國際公開號WO 2014/128189（Janssen，二胺基-嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號2014/0350031（Janssen，呱啶并-嘧啶衍生物）、國際公開號WO2014/023813（Janssen，烷基-胺基嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號US 2008/0234251（Array Biopharma，8-取代的苯并氮呯衍生物）、美國專利申請公開號US 2008/0306050（Array Biopharma，胺基-二氮呯衍生物）、美國專利申請公開號US 2010/0029585（VentiRx Pharma，胺基-苯并氮呯衍生物）、美國專利申請公開號US 2011/0092485（VentiRx Pharma，胺基-苯并氮呯衍生物）、美國專利申請公開號US 2011/0118235（VentiRx Pharma，胺基-苯并氮呯衍生物）、美國專利申請公開號US 2012/0082658（VentiRx Pharma，胺基-苯并氮呯VTX-378）、美國專利申請公開號US 2012/0219615（VentiRx Pharma）、美國專利申請公開號US 2014/0066432（VentiRx Pharma，胺基-苯并氮呯VTX-2337）、美國專利申請公開號US 2014/0088085（VentiRx Pharma，胺基-苯并氮呯及胺基-苯并-二氮呯衍生物）、美國專利申請公開號US 2014/0275167（Novira Therapeutics，醯胺基-吲哚及醯胺基-苯并咪唑衍生物）、及美國專利申請公開號US 2013/0251673（Novira Therapeutics，苯基磺醯胺衍生物）中揭示的TLR8調節劑化合物，且這些出版物藉由引用併入本文。TLR8調節劑的其他實例包括在美國專利申請公開號US 2016/0108045（Giled，二氫喋啶酮衍生物）、美國專利申請公開號US 2018/0065938（Giled，稠合的胺基-嘧啶衍生物）、美國專利申請公開號US 2018/0263985（Giled，喹唑啉及吡啶并-嘧啶衍生物）、國際公開號WO 2017/046112（Roche，胺基取代的苯并氮呯衍生物）、國際公開號WO 2016/096778（Roche，胺基取代的苯并氮呯衍生物）、美國專利申請公開號22019/0016808（Bibilie Biopharmaceuticals，吡咯并-或咪唑并-吡啶衍生物或胺基-苯并氮呯衍生物）中揭示的化合物，且這些出版物藉由引用併入本文。在一些具體實施例中，TLR8促效劑包含結構：
Figure 02_image018
，其中結構選地在除了-NH 2位置以外的任何位置被取代。在一些具體實施例中，TLR8促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα製造而具有500 nM或更小的EC50值。在一些具體實施例中，TLR8促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα製造而具有100 nM或更小的EC50值。在一些具體實施例中，TLR8促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα製造而具有50 nM或更小的EC50值。在一些具體實施例中，TLR8促效劑藉由PBMC檢定測量TNFα製造而具有10 nM或更小的EC50值。
在一些具體實施例中，TLR8促效劑為選自本揭示通篇提供的化合物的苯并氮呯。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由以下組成的群的TLR9的配體：ODN1585、ODN1668、ODN1826、PF-3512676（ODN2006）、ODN2007、ODN2216、ODN2336、ODN2395、BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2005、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特（agatolimod）、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特（leftolimod））（MGN-1703）、利騰莫特（litenimod）、及CYT-003-QbGl0。
在一些具體實施例中，骨髓促效劑選擇性地使TLR9、TLR3、TLR4、TLR2、TLR5、RIG-I、STING、cGAS、NOD1、NOD2、NOD1/NOD2、NRLP3、ALPK1、MDA5 AIM2、IRE1、及PERK活化。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為TLR10的配體。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由以下組成的群的類核苷酸寡聚化結構域（NOD）配體的配體：NOD1促效劑（C12-iE-DAP、iE-DAP、Tri-DAP）、NOD2促效劑（L18-MDP、MDP、M-TriLYS、M-TriLYS-D-ASN、莫拉布胺（Murabutide）、N-Glycolyl-MDP）、及NOD1/NOD2促效劑（M-TriDAP、PGN）。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為一或多個選自由以下組成的群的類RIG-I受體（RLR）的配體：S’ppp-dsRNA、Poly（dA:dT）、Poly（dG:dC）、及Poly（I:C）。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為一或多個選自由以下組成的群的c型凝集素受體（CLR）的配體：Cnrdlan AL、HKCA、HKSC、WGP、酵母聚糖、及海藻糖-6,6-二山嵛酸酯。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為一或多個選自由以下組成的群的細胞質DNA感測器（CDS）的配體：ADU-S100、c-GMP、c-G­AMP、c-G-GMP、c-A-AMP、c-di-AMP、c-di-IMP、c-di-GMP、c-di-UMP、HSV-60、ISD、pCpG、Poly（dA:dT）、Poly（dG:dC）、Poly（dA）、VACV-70、α-楝子素、以及在國際公開號WO 2018/156625（Texas大學）、國際公開號WO 2018/152453（Eisai）、國際公開號WO 2018/138685（Janssen）、國際公開號WO 2018/100558（Takeda）、國際公開號WO 2018/098203（Janssen）、國際公開號WO 2018/065360（Biolog Life Sciences）、國際公開號WO 2018/060323（Boehringer Ingelheim）、國際公開號WO 2018/045204（IFM Therapeutics）、國際公開號WO 2018/009466（Aduro）、國際公開號WO 2017/161349（Immune Sensor）、國際公開號WO 2017/123669、國際公開號WO 2017/123657、國際公開號WO 2017/027646（Merck）、國際公開號WO 2017/027645（Merck）、國際公開號WO2016/120305（GSK）、國際公開號WO 2016/096174（InvivoGen）、及美國專利申請公開號US 2014/0341976（Aduro）中揭示的化合物。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為選自由以下組成的群的炎性體誘導物的配體：（a）NLRP3炎性體蛋白複合物，較佳明礬晶體、ATP、CPPD晶體、Hennozoin、MSU晶體、Nano-Si 02、奈及利亞菌素，以及（b）AIM2炎性體蛋白複合物，諸如Poly（dA:dT）。
在本揭示的一些具體實施例中，TLR8促效劑選自A類或C類，或TLR7促效劑選自B類。A類化合物（TLR8促效劑）的變量及式描述於標題為A類化合物的部分；B類化合物（TLR7促效劑）的變量及式描述於標題為B類化合物的部分；且C類化合物（TLR8促效劑）的變量及式描述於標題為C類化合物的部分。A類化合物、B類化合物及C類化合物的通式及變量在命名上可重疊，例如A類、B類及C類中的每一個化合物的式IA；然而，變量及式描述並不打算在類別之間互換。 A類化合物，TLR8促效劑
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為苯并氮呯-4-甲醯胺化合物。在一些具體實施例中，苯并氮呯-4-甲醯胺化合物具有式X-1的結構：
Figure 02_image020
X-1 其中： R 1為C 3-7烷基； R 2為C 3-7烷基或C 3-7環烷基-C 1-7烷基； R 3為氫； R 4選自由以下組成的群組 C 1-7烷基，該C 1-7烷基為未取代的或被一或兩個選自由苯基及雜芳基組成的群組的基團取代，該雜芳基為包含一個、兩個或三個選自氮、氧及/或硫的原子的芳香族5-或6-員環； C 3-7環烷基，該C 3-7環烷基未被取代或被苯基或苯基胺基-C 1-4烷基取代，以及 雜環基，該雜環基為含有一個選自N及O的雜原子且未被取代或被苯基取代的飽和3-到7-員環。 式X-1的結構描述例如在國際公開號WO 2017/202703中。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為苯并氮呯-二甲醯胺化合物。在一些具體實施例中，苯并氮呯-二甲醯胺化合物具有式X-2的結構：
Figure 02_image022
X-2 其中： R 1為C 3-7烷基； R 2為C 3-7烷基或C 3-7環烷基-C 1-7烷基； R 3為選自以下的雜環
Figure 02_image024
（a） 其中 X 1為(CH 2) m，其中m為1或2； X 2為(CH 2) n，其中n為1或2； X 3為(CH 2) o，其中o為1或2； X 4為(CH 2) p，其中p為1或2；及 Z 1為苯基，其中苯基未被取代或被一或兩個選自由C 1-7烷基、鹵素、鹵素-C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、羥基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、及二-C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基組成的群組的基團取代；或
Figure 02_image026
（b） 其中 X 5為(CH 2) q，其中q為1或2； X 6為(CH 2) r，其中r為1或2； Y 1為碳或氮原子； Z 2為氫；及 Z 3選自由氫、C 1-7烷氧基、C 2-7烯氧基、苯基、苯基-C 1-7烷基、苯基-C 1-7烷氧基、苯基-C 1-7烷基胺基、苯基胺基-C 1-7烷基、苯基胺基組成的群組，其中苯基未被取代或被一或兩個選自由C 1-7烷基、鹵素、鹵素-C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、羥基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基胺基-C 1-7烷基、及二-C 1-7烷基胺基-C 1-7烷基組成的群組的基團取代；或
Figure 02_image028
（c） 其中 X 7為(CH 2) s，其中s為1或2；及 Z 4為苯基，其中苯基未被取代或被一或兩個選自由C 1-7烷基、鹵素、鹵素-C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、羥基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、及二-C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基組成的群組的基團取代；或
Figure 02_image030
（d） 其中 X 8為(CH 2) t，其中t為1或2；及 Z 5為苯基，其中苯基未被取代或被一或兩個選自由C 1-7烷基、鹵素、鹵素-C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、羥基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、及二-C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基組成的群組的基團取代。
式X-2的化合物描述例如在國際公開號WO 2017/202704中。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為苯并氮呯磺醯胺化合物。在一些具體實施例中，苯并氮呯磺醯胺化合物具有式X-3的結構：
Figure 02_image032
X-3 其中 R 1及R 2相同或不同，且選自由C 1-7烷基、羥基-C 2-7烷基、胺基-C 2-7烷基、C 2-7烯基、及C 3-7炔基組成的群組； R 3為氫或C 1-7烷基； R 6為氫或C 1-7烷基； R 4及R 5中的其中一個選自由氫、C 1-7烷基、鹵素-C 1-7烷基、及C 1-7烷氧基組成的群組， 且R 4及R 5中的另一個為
Figure 02_image034
， 其中R 7及R 8相同或不同，且選自由氫、C 1-7烷基、鹵素-C 1-7烷基、羥基-C 1-7烷基、羥基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基-羰基、及C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基-羰基組成的群組；或 R 7及R 8與其連接的氮原子一起形成4-到6-員雜環，該雜環未被取代或被選自由胺基、C 1-7烷基-胺基、羥基及羥基-C 1-7烷基組成的群組的基團取代，且其可含有額外的N-R 10基團，其中R 10選自由氫、胺基-C 1-7烷基及C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基組成的群組；及 Y為N或CR 9； 其中R 9選自由氫、C 1-7烷基及鹵素-C 1-7烷基組成的群組。
式X-3的化合物描述例如在國際公開號WO 2016/096778中。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為二氫嘧啶基苯并氮呯甲醯胺化合物。在一些具體實施例中，二氫嘧啶基苯并氮呯甲醯胺化合物具有式X-4的結構：
Figure 02_image036
X-4 其中 R 1為C 3-7烷基； R 2為C 3-7烷基或C 3-7環烷基-C 1-7烷基； R 3為氫或C 1-7烷基； R 4為氫或C 1-7烷基； 其中R 5選自由氫、鹵素、C 1-7烷基、及C 1-7烷氧基組成的群組； 其中R 6選自由氫、鹵素、C 1-7烷基、及C 1-7烷氧基組成的群組；及 X為N或CR 7，其中R 7選自由氫、鹵素、C 1-7烷基、及C 1-7烷氧基組成的群組。
式X-4的化合物描述例如在國際公開號WO2017/216054中。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為亞磺醯基苯基或磺醯亞胺基苯基苯并氮呯化合物。在一些具體實施例中，亞磺醯基苯基或磺醯亞胺基苯基苯并氮呯化合物具有式X-5的結構：
Figure 02_image038
X-5 其中 X為CR 7或N； R 1為C 3-7烷基或C 3-7環烷基； R 2選自由C 3-7烷基、羥基-C 1-7烷基、C 3-7-炔基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、鹵素-C 1-7烷基、及C 3-7環烷基-C 1-7烷基組成的群組； R 3及R 4中的其中一個為
Figure 02_image040
，且R 3及R 4中的另一個選自由氫、C 1-7烷基及鹵素組成的群組； R 5、R 6及R 7彼此獨立地選自氫、C 1-7烷基及鹵素； R 8為C 1-7烷基；及 R 9不存在或為=N-R 10，其中R 10選自由氫、C 1-7烷基、鹵素-C 1-7烷基、羥基-C 1-7烷基、及羥基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基組成的群組。
式X-5的化合物描述例如在國際公開號WO 2017/046112中。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為具有式X-6結構的TLR調節劑化合物：
Figure 02_image042
X-6 其中
Figure 02_image014
（1）為雙鍵或單鍵；
Figure 02_image014
（2）為單鍵或雙鍵，且R 1不存在； R 2及R 3獨立地選自H及低級烷基，或R 2及R 3連接形成具有3到7個環成員的飽和碳環； R 7及R 8中的其中一個為-NR fR g、
Figure 02_image045
或
Figure 02_image047
，且另一個為氫； 其中R f及R g為低級烷基，或R f及R g與其連接的氮一同形成具有4到6個環成員的飽和雜環； R 4為-NR cR d或-OR 10； R c及R d為低級烷基，其中烷基任選地被一或多個-OH取代； R 10為烷基，其中烷基任選地被一或多個-OH取代； Z為C且
Figure 02_image014
（1）為雙鍵，或Z為N且
Figure 02_image014
（1）為單鍵； R a及R b獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、及R e，其中烷基任選地被一或多個-OR 10或R e取代； R e選自-NH 2、-NH(烷基)、及-N(烷基) 2； 當
Figure 02_image014
（2）為雙鍵時，R 1不存在，或當
Figure 02_image014
（2）為單鍵時，R 1及R a或R b中的其中一個與其連接的原子一同形成具有5到7個環成員的飽和、部分不飽和或不飽和雜環，且R a或R b中的另一個為氫或根據需要不存在以適應環不飽和。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為具有式X-7結構的TLR調節劑化合物：
Figure 02_image050
X-7 其中 Y為CF 2CF 3、CF 2CF 7R 6、或芳環或雜芳環，其中該等芳環或雜芳環被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烯基、炔基、Br、CN、OH、NR 6R 7、C(═O)R 8、NR 6SO 2R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、R 6OC(═O)CH═CH 2—、SR 6、及SO 2R 6，且其中該等芳環或雜芳環任選地進一步被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自F、Cl、CF 3、CF 3O-、HCF 2O-、烷基、雜烷基、及ArO-； R 1、R 3及R 4獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6， 或R 3及R 4與其連接的原子一同形成飽和或部分不飽和的碳環，其中碳環任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O—、R 6OC(═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6； R 2及R 8獨立地選自H、OR 6、NR 6R 7、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6； R 5a、R 5b及R 5c獨立地為H、F、Cl、Br、I、OMe、CH 3、CH 2F、CHF 2、或CF 3；及 R 6及R 7獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6， 或R 6及R 7與其連接的原子一同形成飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為具有式X-8結構的TLR調節劑化合物：
Figure 02_image052
X-8 其中 W為-C(O)-； Z為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、OR 6、或NR 6R 7，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選地被一或多個獨立地選自烷基、烯基、炔基的基團取代。F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OCC═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6； R 1、R 2、R 3及R 4獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(C═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6， 或R 1及R 2與其連接的原子一同形成飽和或部分不飽和的碳環，其中該碳環任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O—、R 6OC(═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6， 或R 3及R 4一同為側氧基； R 5為H、F、Cl、Br、I、OMe、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、或CF 2CF 3； R 6及R 7獨立地選自H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基，其中該等烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6； 或R 6及R 7與其連接的原子一同形成飽和或部分不飽和雜環，其中該雜環任選地被一或多個基團取代，該等基團獨立地選自烷基、烯基、炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR 6、NR 6R 7、C(═O)R 6、C(═O)OR 6、OC(═O)R 6、C(═O)NR 6R 7、(C 1-C 6烷基)胺基、CH 3OCH 2O-、R 6OC(═O)CH═CH 2-、NR 6SO 2R 7、SR 6、及SO 2R 6；及 n為0、1、2、3或4。
式X-6、X-7及X-8的化合物描述於例如美國公開號US 2019/0016808及US 2014/0088085中。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為具有式X-9結構的TLR調節劑化合物：
Figure 02_image054
X-9 其中 R 1為C 3-7烷基或C 3-7環烷基； R 2選自由C 1-7烷基、羥基-C 1-7烷基、C 2-7烯基、C 3-7炔基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、鹵素-C 1-7烷基、C 3-7環烷基-C 1-7烷基、及苯基-C 1-7烷基組成的群組，其中苯基未被取代或被胺基-C 1-7-烷基取代； R 3為氫； R 4選自由以下組成的群組： 苯基，該苯基未被取代或被一或兩個選自由以下組成的群組的基團取代：C 1-7烷基、鹵素、鹵素-C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、羥基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、二-C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、胺基-C 2-7烯基、C 1-7烷基-胺基-C 2-7烯基、二-C 1-7烷基-胺基-C 2-7烯基、胺基-C 2-7炔基、C 1-7烷基-胺基-C 2-7炔基、二-C 1-7烷基-胺基-C 2-7炔基、苄氧羰基胺基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷氧基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷氧基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、C 1-7烷基磺醯基、雜環基羰基、及苯基-C 1-7烷基，其中苯基未被取代或被C 1-7烷氧基或胺基-C 1-7烷基取代；或 雜芳基，該雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、O或S的雜原子的5-或6-員芳香環，且未被取代或被一或兩個選自由以下組成的群組的基團取代：C 1-7烷基、鹵素、鹵素-C 1-7烷基、C 1-7烷氧基、羥基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷基、C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、二-C 1-7烷基-胺基-C 1-7烷基、胺基-C 2-7烯基、C 1-7烷基-胺基-C 2-7烯基、二-C 1-7烷基-胺基-C 2-7烯基、胺基-C 2-7炔基、C 1-7烷基-胺基-C 2-7炔基、二-C 1-7烷基-胺基-C 2-7炔基、苄氧羰基胺基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷氧基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷氧基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、胺基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基、C 1-7烷基磺醯基、雜環基羰基、及苯基-C 1-7烷基，其中苯基未被取代或被C 1-7烷氧基或胺基-C 1-7烷基取代。
式X-9的化合物描述例如在國際公開號WO 2016/142250中。
在一些具體實施例中，本揭示提供由式（IIA）結構表示的TLR8促效劑：
Figure 02_image056
或其醫藥上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image058
表示任選的雙鍵； L 10為-X 10-； L 2選自-X 2-、-X 2-C 1-6伸烷基-X 2-、-X 2-C 2-6伸烯基-X 2-、及-X 2‑C 2-6伸炔基-X 2-，其各自在伸烷基、伸烯基或伸炔基上任選地被一或多個R 12取代； X 10選自‑C(O)‑及‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示X 10與R 5結合位置； X 2在每次出現時獨立地選自鍵、-O-、-S‑、‑N(R 10)‑、‑C(O)‑、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O‑、‑C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)、-N(R 10)C(O)‑、‑N(R 10)C(O)N(R 10)‑、‑N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)-、-C(NR 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)‑、-C(NR 10)N(R 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、‑S(O)O-、‑S(O)、‑OS(O) 2-、-S(O) 2O、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、-S(O)N(R 10)‑、-N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 1及R 2獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN的取代基取代； R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 5選自不飽和C 4-8碳環；雙環碳環；及稠合的5-5、稠合的5-6、及稠合的6-6雙環雜環，其中R 5任選被取代，且其中取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 5中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代；及 R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基的取代基取代； 其中該苯并氮呯核上的任何可取代的碳任選地被獨立地選自R 12的取代基取代，或在單個碳原子上的兩個取代基結合形成3-到7-員碳環。
在一些具體實施例中，式（IIA）的化合物由式（IIB）表示：
Figure 02_image060
或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、‑OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基；及 R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基；或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。
在一些具體實施例中，R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、-OH、-OR 10、-NO 2、‑CN、及C 1-10烷基。R 20、R 21、R 22及R 23可各自為氫。在一些具體實施例中，R 21為鹵素。在一些具體實施例中，R 21為氫。在一些具體實施例中，R 21為-OR 10。舉例來說，R 21可為–OCH 3。
在一些具體實施例中，R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OH、-NO 2、‑CN、及C 1-10烷基，或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。在一些具體實施例中，R 24及R 25各自為氫。在一些具體實施例中，R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-5碳環，其中取代基選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自獨立地任選被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，R 1為氫。在一些具體實施例中，R 2為氫。在一些具體實施例中，R 2為–C(O)-。
在一些具體實施例中，L 10選自-C(O)N(R 10)-*。在一些具體實施例中，-C(O)N(R 10)-*的R 10選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 10可為-C(O)NH-*。
在一些具體實施例中，R 5為任選取代的雙環碳環。在一些具體實施例中，R 5為任選取代的8-到12-員雙環碳環。R 5可為被一或多個取代基取代的任選取代的8-到12-員雙環碳環，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基。在一些具體實施例中，可為被一或多個取代基取代的任選取代的8-到12-員雙環碳環，該等取代基獨立地選自-OR 10、-N(R 10) 2及=O。在一些具體實施例中，R 5為任選取代的二氫茚及任選取代的四氫萘。R 5可選自：
Figure 02_image062
及
Figure 02_image064
，其中的任何一個任選地被取代。舉例來說，R 5選自：
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、及
Figure 02_image078
。
在一些具體實施例中，R 5為任選取代的不飽和C 4-8碳環。在一些具體實施例中，R 5為任選取代的不飽和C 4-6碳環。在一些具體實施例中，R 5為任選取代的不飽和C 4-6碳環，其具有一或多個獨立地選自任選取代的C 3-12碳環及任選取代的3-到12-員雜環的取代基。R 5可為任選取代的不飽和C 4-6碳環，其具有一或多個獨立地選自任選取代的苯基、任選取代的3-到12-員雜環、任選取代的C 1-10烷基、任選取代的C 2-10烯基、及鹵素的取代基。
在一些具體實施例中，R 5選自任選取代的稠合5-5、稠合5-6及稠合6-6雙環雜環。在一些具體實施例中，R 5為任選取代的稠合5-5、稠合5-6及稠合6-6雙環雜環，其具有一或多個獨立地選自‑C(O)OR 10、-N(R 10) 2、-OR 10、及任選取代的C 1-10烷基的取代基。在一些具體實施例中，R 5為被‑C(O)OR 10取代的任選取代的稠合5-5、稠合5-6及稠合6-6雙環雜環。在一些具體實施例中，R 5為任選取代的稠合6-6雙環雜環。舉例來說，稠合6-6雙環雜環可為任選取代的吡啶-哌啶。在一些具體實施例中，L 10結合到稠合吡啶-哌啶的吡啶的碳原子。在一些具體實施例中，R 5選自四氫喹啉、四氫異喹啉、四氫萘啶、環戊吡啶、及二氫苯并氧雜硼雜環戊烯，其中的任何一個任選地被取代。R 5可為任選取代的四氫萘啶。在一些具體實施例中，R 5選自：
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、及
Figure 02_image118
。
在一些具體實施例中，當R 5被取代時，R 5上的取代基每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 5上的取代基每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。在一些具體實施例中，R 5上的取代基每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、及‑CN；及C 1-10烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-NO 2、=O、及–CN的取代基取代。在一些具體實施例中，R 5為被取代的。
在一些具體實施例中，L 2選自-C(O)-及-C(O)NR 10-。在一些具體實施例中，L 2為-C(O)-。在一些具體實施例中，L 2為-C(O)NR 10-。-C(O)NR 10-的R 10可選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 2可為-C(O)NH-。
在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10及-N(R 10) 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 4為-N(R 10) 2。-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自任選取代的C 1-6烷基。在一些具體實施例中，-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自甲基、乙基、丙基及丁基，其中的任何一個任選地被取代。舉例來說，R 4可為
Figure 02_image120
。在一些具體實施例中，-L 2-R 4為
Figure 02_image122
。
在一些具體實施例中，R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，式（IIB）的化合物為式（IIC）的化合物：
Figure 02_image124
或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1及R 2為氫； L 2為-C(O)-； R 4為-N(R 10) 2； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C6H 5、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代； L 10為‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示L 10與R 5結合位置；及 R 5為稠合的5-5、稠合的5-6或稠合的6-6雙環雜環，其中R 5任選地被取代，且其中取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN； C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及 C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。
在一些具體實施例中，-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自甲基、乙基、丙基及丁基，其中的任何一個任選地被取代；及/或‑C(O)N(R 10)‑*的R 10為氫。
在一些具體實施例中，R 4為
Figure 02_image120
；及/或‑C(O)N(R 10)‑*的R 10為氫。
在一些具體實施例中，化合物選自：
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、及
Figure 02_image182
， 及其任何一個的鹽。
在一些具體實施例中，本揭示提供由式（IIIA）結構表示的化合物：
Figure 02_image184
或其醫藥上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image058
表示任選的雙鍵； L 11為-X 11-； L 2選自-X 2-、-X 2-C 1-6伸烷基-X 2-、-X 2-C 2-6伸烯基-X 2-、及-X 2‑C 2-6伸炔基-X 2-，其各自在伸烷基、伸烯基或伸炔基上任選地被一或多個R 12取代； X 11選自‑C(O)‑及‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示X 11與R 6結合位置； X 2在每次出現時獨立地選自鍵、-O-、-S‑、-N(R 10)‑、-C(O)‑、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O‑、-C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)‑、-N(R 10)C(O)N(R 10)‑、-N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)-、-C(NR 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)‑、-C(NR 10)N(R 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)-、-S(O) 2‑、-OS(O)‑、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O) 2-、-S(O) 2O-、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、-S(O)N(R 10)‑、-N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及-N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 1及R 2獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN的取代基取代； R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 6選自苯基及5-或6-員雜芳基，其中的任何一個任選地被一或多個選自R 7的取代基取代，且R 6進一步任選地被一或多個獨立地選自R 12的額外取代基取代； R 7選自-C(O)NHNH 2、-C(O)NH-C 1-3伸烷基-NH(R 10)、-C(O)CH 3、-C 1‑3伸烷基-NHC(O)OR 11、-C 1-3伸烷基-NHC(O)R 10、-C 1-3伸烷基-NHC(O)NHR 10、-C 1‑3伸烷基-NHC(O)-C 1-3伸烷基-R 10、及任選地被一或多個獨立地選自R 12的取代基取代的3-到12-員雜環； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、-C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； R 11選自C 3-12碳環及3-到12-員雜環，其中的任何一個任選地被一或多個獨立地選自R 12的取代基取代；及 R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、‑P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代；及 其中該苯并氮呯核上的任何可取代的碳任選地被獨立地選自R 12的取代基取代，或在單個碳原子上的兩個取代基結合形成3-到7-員碳環。
在一些具體實施例中，式（IIIA）的化合物由式（IIIB）表示：
Figure 02_image187
或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、‑OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基；及 R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基；或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。 在一些具體實施例中，R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、-OH、-NO 2、‑CN、及C 1-10烷基。在一些具體實施例中，R 20、R 21、R 22及R 23各自為氫。在一些具體實施例中，R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OH、-NO 2、‑CN、及C 1-10烷基，或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。在一些具體實施例中，R 24及R 25各自為氫。在一些具體實施例中，R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-5碳環。
在一些具體實施例中，R 1為氫。在一些具體實施例中，R 2為氫。
在一些具體實施例中，L 11選自–C(O)N(R 10)-*。在一些具體實施例中，-C(O)N(R 10)-*的R 10選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 11可為–C(O)NH-*。
在一些具體實施例中，R 6為被R 7取代的苯基，且R 6進一步任選地被一或多個獨立地選自R 12的額外取代基取代。在一些具體實施例中，R 6選自被一或多個取代基取代的苯基，該等取代基獨立地選自-C(O)NHNH 2、-C(O)NH-C 1-3伸烷基-NH(R 10)、-C 1-3伸烷基-NHC(O)R 10、及-C(O)CH 3；及3-到12-員雜環，其任選地被一或多個選自–OH、-N(R 10) 2、-NHC(O)(R 10)、-NHC(O)O(R 10)、-NHC(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-C(O) 2R 10、及-C 1-3伸烷基-(R 10)的取代基取代，且R 6進一步被一或多個獨立地選自R 12的額外取代基取代。舉例來說，R 6可選自：
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、及
Figure 02_image209
。
在一些具體實施例中，R 6選自被一或多個獨立地選自R 7的取代基取代的5-及6-員雜芳基，且R 6進一步任選地被一或多個選自R 12的額外取代基取代。在一些具體實施例中，R 6選自被一或多個取代基取代的5-及6-員雜芳基，該等取代基獨立地選自-C(O)CH 3、-C 1-3伸烷基-NHC(O)OR 10、-C 1-3伸烷基-NHC(O)R 10、-C 1-3伸烷基-NHC(O)NHR 10、及-C 1-3伸烷基-NHC(O)-C 1-3伸烷基-(R 10)；及3-到12-員雜環，其任選地被一或多個選自–OH、-N(R 10) 2、-NHC(O)(R 10)、-NHC(O)O(R 10)、-NHC(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-C(O) 2R 10、及-C 1-3伸烷基-(R 10)的取代基取代，且R 6任選地進一步被一或多個獨立地選自R 12的額外取代基取代。R 6可選自取代的吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、呋喃、哌喃、㗁唑、噻唑、咪唑、吡唑、㗁二唑、㗁噻唑、及三唑，且R 6任選地進一步被一或多個獨立地選自R 12的額外取代基取代。在一些具體實施例中，R 6為取代的吡啶，且R 6任選地進一步被一或多個獨立地選自R 12的額外取代基取代。R 6可表示如下：
Figure 02_image211
或
Figure 02_image213
。在一些具體實施例中，R 6為取代的吡啶，且其中R 7為-C 1-3伸烷基-NHC(O)-C 1-3伸烷基-R 10。在一些具體實施例中，R 7為-C 1伸烷基-NHC(O)-C 1伸烷基-R 10。在一些具體實施例中，R 7為-C 1伸烷基-NHC(O)-C 1伸烷基-NH 2。在一些具體實施例中，R 6選自：
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、及
Figure 02_image253
。在一些具體實施例中，R 6為
Figure 02_image253
。
在一些具體實施例中，L 2選自-C(O)-及-C(O)NR 10-。在一些具體實施例中，L 2選自-C(O)NR 10-。-C(O)NR 10-的R 10可選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 2可為-C(O)NH-。在一些具體實施例中，L 2為-C(O)-。
在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10及-N(R 10) 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其在每次出現時獨立地任選被一或多個選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 4為-N(R 10) 2。-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自任選取代的C 1-6烷基。在一些具體實施例中，-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自甲基、乙基、丙基及丁基，其中的任何一個任選地被取代。舉例來說，R 4可為
Figure 02_image120
。在一些具體實施例中，-L 2-R 4為
Figure 02_image122
。
在一些具體實施例中，R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自在每次出現時獨立地任選被一或多個選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其各自在每次出現時獨立地任選被一或多個選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、‑P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自在每次出現時獨立地任選被一或多個選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，化合物選自：
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、及
Figure 02_image318
、及其任何一個的鹽。
在一些具體實施例中，本揭示提供由式（IA）結構表示的化合物：
Figure 02_image320
或其醫藥上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image058
表示任選的雙鍵； L 1選自-X 1-、-X 2-C 1-6伸烷基-X 2-C 1-6伸烷基-、‑X 2‑C 2-6伸烯基-X 2‑、及-X 2‑C 2-6伸炔基‑X 2‑，其各自在伸烷基、伸烯基或伸炔基上任選地被一或多個R 12取代； L 2選自-X 2-、‑X 2‑C 1-6伸烷基‑X 2‑、‑X 2‑C 2-6伸烯基-X 2‑、及-X 2‑C 2-6伸炔基‑X 2‑，其各自在伸烷基、伸烯基或伸炔基上任選地被一或多個R 12取代； X 1選自‑S‑*、‑N(R 10)‑*、‑C(O)O‑*、‑OC(O)‑*、‑OC(O)O‑*、-C(O)N(R 10)C(O)-*、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)*、‑N(R 10)C(O)‑*、‑CR 10 2N(R 10)C(O)‑*、-N(R 10)C(O)N(R 10)‑*、-N(R 10)C(O)O‑*、-OC(O)N(R 10)‑*、-C(NR 10)‑*、-N(R 10)C(NR 10)‑*、-C(NR 10)N(R 10)‑*、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)‑*、-S(O) 2‑*、‑OS(O)‑*、‑S(O)O-*、‑S(O)、OS(O) 2-*、‑S(O) 2O*、-N(R 10)S(O) 2‑*、-S(O) 2N(R 10)‑*、-N(R 10)S(O)‑*、-S(O)N(R 10)‑*、-N(R 10)S(O) 2N(R 10)-*、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑*，其中*表示X 1與R 3結合位置； X 2在每次出現時獨立地選自-O-、-S‑、‑N(R 10)‑、-C(O)‑、‑C(O)O‑、-OC(O)‑、-OC(O)O‑、‑C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)、-N(R 10)C(O)‑、-N(R 10)C(O)N(R 10)‑、-N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)‑、-C(NR 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)-、-C(NR 10)N(R 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)‑、-S(O) 2‑、‑OS(O)‑、‑S(O)O-、-S(O)、‑OS(O) 2-、-S(O) 2O、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、‑S(O)N(R 10)‑、‑N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 1及R 2獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN的取代基取代； R 3選自任選取代的C 3-12碳環及任選取代的3-到12-員雜環，其中R 3上的取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 3中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 10在每次出現時獨立地選自：氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代；及 R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代；及 其中該苯并氮呯核上的任何可取代的碳任選地被獨立地選自R 12的取代基取代，或在單個碳原子上的兩個取代基結合形成3-到7-員碳環。
在一些具體實施例中，式（IA）的化合物由式（IB）表示：
Figure 02_image322
或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、‑OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、‑NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基；及 R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基；或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。
在一些具體實施例中，R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、-OH、-NO 2、‑CN、及C 1-10烷基。在一些具體實施例中，R 20、R 21、R 22及R 23各自為氫。
在一些具體實施例中，R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OH、-NO 2、‑CN、及C 1-10烷基，或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。在一些具體實施例中，R 24及R 25各自為氫。在一些具體實施例中，R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-5碳環。
在一些具體實施例中，R 1為氫。在一些具體實施例中，R 2為氫。
在一些具體實施例中，L 1選自-N(R 10)C(O)-*、-S(O) 2N(R 10)-*、-CR 10 2N(R 10)C(O)‑*、及-X 2-C 1-6伸烷基-X 2-C 1-6伸烷基-。在一些具體實施例中，L 1選自-N(R 10)C(O)-*。在一些具體實施例中，-N(R 10)C(O)-*的R 10選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 1可為-NHC(O)-*。在一些具體實施例中，L 1選自-S(O) 2N(R 10)-*。在一些具體實施例中，-S(O) 2N(R 10)-*的R 10選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 1為-S(O) 2NH-*。在一些具體實施例中，L 1為‑CR 10 2N(R 10)C(O)‑*。在一些具體實施例中，L 1選自‑CH 2N(H)C(O)‑*及-CH(CH 3)N(H)C(O)‑*。
在一些具體實施例中，R 3選自任選取代的C 3-12碳環及任選取代的3-到12-員雜環，其中R 3上的取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 3選自任選取代的C 3-12碳環及任選取代的3-到12-員雜環，其中R 3上的取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，R 3選自任選取代的芳基及任選取代的雜芳基。在一些具體實施例中，R 3為任選取代的雜芳基。R 3可為被一或多個取代基取代的任選取代的雜芳基，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基。在一些具體實施例中，R 3選自任選取代的6-員雜芳基。舉例來說，R 3可為任選取代的吡啶。在一些具體實施例中，R 3為任選取代的芳基。在一些具體實施例中，R 3為被一或多個取代基取代的任選取代的芳基，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基。R 3可為任選取代的苯基。在一些具體實施例中，R 3選自吡啶、苯基、四氫萘、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫茚、環丙苯、環戊吡啶、及二氫苯并氧雜硼雜環戊烯，其中的任何一個任選地被取代。R 3可選自：
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、及
Figure 02_image348
，其中的任何一個任選地被取代。舉例來說，R 3可選自：
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image372
。
Figure 02_image080
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image412
、及
Figure 02_image118
。
在一些具體實施例中，L 2選自-C(O)-及-C(O)NR 10-。在一些具體實施例中，L 2為-C(O)-。在一些具體實施例中，L 2選自-C(O)NR 10-。-C(O)NR 10-的R 10可選自氫及C 1-6烷基。舉例來說，L 2可為-C(O)NH-。
在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。
在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10及-N(R 10) 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 4為-N(R 10) 2。-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自任選取代的C 1-6烷基。在一些具體實施例中，-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地選自甲基、乙基、丙基及丁基，其中的任何一個任選地被取代。舉例來說，R 4可為
Figure 02_image120
。在一些具體實施例中，L 2-R 4為
Figure 02_image122
。
在一些具體實施例中，R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、‑P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。在一些具體實施例中，R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、‑P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，化合物選自：
Figure 02_image417
、
Figure 02_image417
、及其任何一個的鹽。
在一些具體實施例中，本揭示提供由式（IVA）結構表示的化合物：
Figure 02_image419
或其醫藥上可接受的鹽，其中：
Figure 02_image058
表示任選的雙鍵； L 12選自-X 3-、‑X 3‑C 1-6伸烷基‑X 3‑、‑X 3‑C 2-6伸烯基-X 3‑、及-X 3‑C 2-6伸炔基‑X 3‑，其各自任選地在伸烷基、伸烯基或伸炔基上被取代，其中一或多個取代基獨立地選自R 12； L 22獨立地選自-X 4-、‑X 4‑C 1-6伸烷基‑X 4‑、‑X 4‑C 2-6伸烯基-X 4‑、及-X 4‑C 2-6伸炔基‑X 4‑，其各自任選地在伸烷基、伸烯基或伸炔基上被取代，其中一或多個取代基獨立地選自R 10； X 3及X 4在每次出現時獨立地選自鍵、-O-、-S‑、‑N(R 10)‑、-C(O)‑、‑C(O)O‑、-OC(O)‑、-OC(O)O‑、‑C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)‑、-N(R 10)C(O)N(R 10)‑、-N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)‑、-C(NR 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)‑、-C(NR 10)N(R 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)‑、‑S(O) 2‑、-OS(O)‑、-S(O)O-、-S(O)-、‑OS(O) 2-、-S(O) 2O-、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、‑S(O)N(R 10)‑、‑N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 1及R 2獨立地選自L 3及氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地結合到L 3且其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN的取代基取代； R 4及R 8獨立地選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地結合到L 3且其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4及R 8中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地結合到L 3，且其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 10在每次出現時獨立地選自L 3、氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代； L 3為連接子部分，其中至少有一次L 3出現；及 R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、‑P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、‑P(O)(OR 10) 2、‑OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； 其中該苯并氮呯核上的任何可取代的碳任選地被獨立地選自R 12的取代基取代，或在單個碳原子上的兩個取代基結合形成3-到7-員碳環。
在一些具體實施例中，式（IVA）的化合物由式（IVB）表示：
Figure 02_image422
或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基；及 R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基；或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。
在一些具體實施例中，R 1為L 3。在一些具體實施例中，R 2為L 3。
在一些具體實施例中，L 12為–C(O)N(R 10)-。在一些具體實施例中，-C(O)N(R 10)-的R 10選自氫、C 1-6烷基及L 3。舉例來說，L 12可為-C(O)NH-。
在一些具體實施例中，R 8為任選取代的5-或6-員雜芳基。R 8可為與L 3結合的任選取代的5-或6-員雜芳基。在一些具體實施例中，R 8為與L 3結合的任選取代的吡啶。
在一些具體實施例中，L 22選自-C(O)-及-C(O)NR 10-。在一些具體實施例中，L 22為-C(O)-。在一些具體實施例中，L 22為-C(O)NR 10-。-C(O)NR 10-的R 10可選自氫、C 1-6烷基及–L 3。舉例來說，L 22可為-C(O)NH-。
在一些具體實施例中，R 4選自：-OR 10及-N(R 10) 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、芳基、及雜芳基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基的取代基取代，且其各自進一步任選地結合到L 3。在一些具體實施例中，R 4為-N(R 10) 2，且-N(R 10) 2的R 10選自L 3及氫，且其中-N(R 10) 2的至少一個R 10為L 3。
在一些具體實施例中，式（IVB）的化合物為式（IVC）的化合物：
Figure 02_image424
或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1及R 2為氫； L 22為-C(O)-； R 4-N(R 10) 2； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代； L 12為-‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示L 12與R 8結合位置； R 8為結合到連接子部分L 3的任選取代的稠合的5-5、稠合的5-6或稠合的6-6雙環雜環，且其中任選的取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN； C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及 C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。
在一些具體實施例中：-N(R 10) 2的R 10在每次出現時可獨立地甲基、乙基、丙基及丁基，其中的任何一個任選地被取代。在一些具體實施例中，‑C(O)N(R 10)‑*的R 10為氫。
在一些具體實施例中，化合物進一步共價結合到連接子L 3。在一些具體實施例中，L 3為不可裂解的連接子。在一些具體實施例中，L 3為可裂解的連接子。L 3可被溶酶體酶裂解。在一些具體實施例中，化合物共價連接到抗體或其抗原結合片段。
在一些具體實施例中，L 3由下式表示：
Figure 02_image426
， 其中： L 4代表肽的C-末端，且L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代；且RX為反應性部分；及 R 32在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2的取代基取代。
在一些具體實施例中，RX包含離去基。在一些具體實施例中，RX包含順丁烯二醯亞胺。在一些具體實施例中，L 3進一步共價結合到抗體或其抗原結合片段。
在一些具體實施例中，L 3由下式表示：
Figure 02_image427
， 其中 L 4代表肽的C-末端，及 L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基， 其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代； RX*包含結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分， 其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的殘基的連接點；及 R 32在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2的取代基取代。在一些具體實施例中，L 3的肽包含Val—Cit或Val—Ala。
在一些具體實施例中，本揭示提供選自以下的化合物或鹽：
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、及其任何一個的鹽。
在一些具體實施例中，本揭示提供選自以下的化合物或鹽：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、及其任何一個的鹽， 其中該RX*為結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分， 其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的殘基的連接點。
在一些具體實施例中，L 3由下式表示：
Figure 02_image491
，其中RX包含反應性部分，且n = 0-9。在一些具體實施例中，RX包含離去基。在一些具體實施例中，RX包含順丁烯二醯亞胺。在一些具體實施例中，L 3由下式表示：
Figure 02_image493
，其中RX*包含結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的殘基的連接點，且n = 0-9。
在一些具體實施例中，本揭示提供選自以下的化合物或鹽：
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、及其任何一個的鹽。
在一些具體實施例中，本揭示提供選自以下的化合物或鹽：
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、 及其任何一個的鹽，其中RX*包含結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的殘基的連接點。
在一些具體實施例中，RX *包含琥珀醯亞胺部分，且結合到抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基。在一些具體實施例中，RX *包含水解的琥珀醯胺部分，且結合到抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基。
在一些具體實施例中，本揭示提供一種由下式表示的共軛物：
Figure 02_image512
，其中抗體為本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，D為本揭示的A類化合物或鹽，且L 3為連接子部分。
在一些具體實施例中，本揭示提一種由下式表示的共軛物：
Figure 02_image512
，其中抗體為本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，且D-L 3為本揭示的A類化合物或鹽。
在一些具體實施例中，本揭示提供一種醫藥組合物，其包含本揭示的共軛物及至少一個醫藥上可接受的賦形劑。
在一些具體實施例中，共軛物的平均DAR為約2到約8，或約1到約3，或約3到約5。
表1a中提供根據A類的TLR8促效劑化合物及其立體異構物的實例。應理解到，表1a中提供化合物，表1a中預見該化合物的鹽。
表 1a ：化合物 1.1-1.69
化合物 結構及 IUPAC
1.1
Figure 02_image513
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N8-(1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.2
Figure 02_image514
N 8-(3-乙醯苯基)-2-胺基-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.3
Figure 02_image516
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.4
Figure 02_image517
2-胺基-N 8-(8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.5
Figure 02_image518
2-胺基-N 8-(5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.6
Figure 02_image519
2-胺基-N 8-(3-(肼羰基)苯基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.7
Figure 02_image520
2-胺基-N 8-(8-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.8
Figure 02_image521
2-胺基-N 8-(5-羥基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.9
Figure 02_image522
2-胺基-N 8-(4-(3-羥基哌啶-1-基)苯基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.10
Figure 02_image523
2-胺基-N 8-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.11
Figure 02_image524
N 8-(4-(4-乙醯哌啶-1-基)苯基)-2-胺基-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.12
Figure 02_image526
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N8-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.13
Figure 02_image527
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N8-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.14
Figure 02_image528
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N8-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺三氟乙酸鹽
1.15
Figure 02_image529
(S)-(1-(((5-(2-胺基-4-(二丙基-胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-3-甲基-1-側氧丁-2-基)胺甲酸苄酯
1.16
Figure 02_image530
(S)-(1-(((5-(2-胺基-4-(二丙基-胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲酸苄酯
1.17
Figure 02_image531
(S)-2-(((5-(2-胺基-4-(二丙基-胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
1.18
Figure 02_image532
(3R,4S)-4-(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)苯基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯
1.19
Figure 02_image533
(3R,4S)-4-(4-(2-胺基-4-(二丙基-胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)苯基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯
1.20
Figure 02_image534
((6-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-3-基)甲基)胺甲酸苄酯
1.21
Figure 02_image535
(S)-2-胺基-N 8-(1-苯基乙基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.22
Figure 02_image536
(R)-2-胺基-N 8-(1-苯基乙基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.23
Figure 02_image537
2-胺基-N 8-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.24
Figure 02_image538
2-胺基-N,N-二丙基-8-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-3H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺
1.25
Figure 02_image539
N 8-(4-乙醯苯基)-2-胺基-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.26
Figure 02_image540
(2-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)乙基)胺甲酸苄酯
1.27
Figure 02_image541
(2-(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)苯甲醯胺基)乙基)胺甲酸苄酯
1.28
Figure 02_image542
2-胺基-N 8-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.29
Figure 02_image543
6-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
1.30
Figure 02_image544
7-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
1.31
Figure 02_image545
2-胺基-N 8-(3-((3-苯基丙醯胺基)甲基)苯基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.32
Figure 02_image546
2-胺基-N 8-(5-((3-苄基脲基)甲基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.33
Figure 02_image547
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(5-((1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.34
Figure 02_image549
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-甲基)吡啶-3-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.35
Figure 02_image551
(S)-2-胺基-N 8-(5-((2-胺基-3-苯基丙醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.36
Figure 02_image553
(R)-2-胺基-N 8-(5-((2-胺基-3-苯基-丙醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.37
Figure 02_image555
((5-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸苯酯
1.38
Figure 02_image557
2-胺基-N 8-(5-((3-胺基-3-苯基-丙醯胺基)甲基)-吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.39
Figure 02_image559
2-胺基-N 8-(5-胺基-5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并-[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.40
Figure 02_image561
(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)胺甲酸苄酯
1.41
Figure 02_image563
2-胺基-N 8-(5-胺基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.42
Figure 02_image565
(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-5-基)胺甲酸苄酯
1.43
Figure 02_image567
N 8-(6-乙醯吡啶-3-基)-2-胺基-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.44
Figure 02_image569
2-胺基-N 8-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.45
Figure 02_image571
(6-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺甲酸苄酯
1.46
Figure 02_image573
2-胺基-N 8-(5-((4-苯基丁醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.47
Figure 02_image574
2-胺基-N 8-((1-羥基-1,3-二氫-苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-3-基)甲基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.48
Figure 02_image576
2-胺基-N 8-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.49
Figure 02_image578
(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)甲基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼雜環戊烯-6-基)胺甲酸苄酯
1.50
Figure 02_image579
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.51
Figure 02_image581
(S)-2-胺基-N 8-(5-((2-胺基-3-甲基丁醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.52
Figure 02_image583
(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-5,6,7,8-四氫喹啉-7-基)胺甲酸苄酯
1.53
Figure 02_image585
(3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-6-基)胺甲酸苄酯
1.54
Figure 02_image172
3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸苄酯
1.55
Figure 02_image588
(1-(5-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸苄酯
1.56
Figure 02_image590
2-胺基-N 8-(6-(3-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.57
Figure 02_image592
2-胺基-N 8-(6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.58
Figure 02_image593
2-胺基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(5-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.59
Figure 02_image174
(2-(4-((3-(2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲醯胺基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)甲基)苯甲醯胺基)乙基)甲酸苄酯
1.60
Figure 02_image176
2-胺基-N 8-(6-(4-((2-胺乙基)胺甲醯基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.61
Figure 02_image596
2-胺基-N 8-(6-(4-((2-胺乙基)胺甲醯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.62
Figure 02_image597
2-胺基-8-(菸鹼醯胺基)-N,N-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺
1.63
Figure 02_image598
2-胺基-N,N-二丙基-8-(N-(吡啶-3-基)胺磺醯基)-3H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺
1.64
Figure 02_image600
2-胺基-N 8-(5-((2-胺基乙醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.65
Figure 02_image602
2-胺基-7-甲氧基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.66
Figure 02_image603
2-胺基-7-氟基-N 4,N 4-二丙基-N 8-(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.67
Figure 02_image604
2-胺基-N 8-(6-(4-((3-胺基-2,2-二氟丙基)胺甲醯基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-N 4,N 4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺
1.68
Figure 02_image278
1.69
Figure 02_image298
B類化合物，TLR7促效劑
在一些具體實施例中，本揭示提供由式（IIA）結構表示的化合物：
Figure 02_image607
（IA）， 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 1、R 2、R 3、R 4、及R 5獨立地選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及‑CN的取代基取代；或R 3及R 11一同形成5-到10-員雜環，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN的取代基取代； R 6選自鹵素、-OR 20、-N(R 20) 2、‑C(O)N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-S(O)R 20、及-S(O) 2R 20；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及-CN的取代基取代； R 7、R 8、R 9、及R 10在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代； R 11及R 12獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、及–CN；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；或R 11及R 12一同形成C 3-6碳環，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及-CN的取代基取代； R 13及R 14在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、及–CN；C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 15在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； R 16選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； R 20在每次出現時獨立地選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； X 1為O、S或NR 16； X 2為C(O)或S(O) 2； n為1、2或3； x為1、2或3； w為0、1、2、3或4；及 z為0、1或2。
在一些具體實施例中，對於式（IA）的化合物，其中X 1為O。在一些具體實施例中，對於式（IA）的化合物，其中n為2。在一些具體實施例中，對於式（IA）的化合物，其中x為2。在一些具體實施例中，對於式（IA）的化合物，其中z為0。在一些具體實施例中，對於式（IA）的化合物，其中z為1。
在一些具體實施例中，式（IA）的化合物由式（IB）表示：
Figure 02_image609
（IB）， 或其醫藥上可接受的鹽，其中R 7’、R 7’’、R 8’、R 8’’、R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代。
在一些具體實施例中，式（IA）的化合物由式（IC）表示：
Figure 02_image611
（IC）， 或其醫藥上可接受的鹽，其中R 7’、R 7’’、R 8’、R 8’’、R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 1、R 2、R 3、R 4、及R 5獨立地選自氫及任選地被一或多個取代基取代的C 1-6烷基，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 1及R 2獨立地選自氫及C 1-6烷基。在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 1及R 2各自為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 3選自氫及任選地被一或多個鹵素取代的C 1-6烷基。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 3為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 4選自氫及任選地被一或多個鹵素取代的C 1-6烷基。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 4為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 5選自氫及任選地被一或多個取代基取代的C 1-6烷基，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN。在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 5為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 6選自氫、OR 20及-N(R 20) 2；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、-C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN的取代基取代；及 R 20在每次出現時獨立地選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽， R 6為任選地被一或多個取代基取代的C 1-6烷基，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20；及 R 20在每次出現時獨立地選自氫；C 1-6烷基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 6為被-OR 20取代的C 1-6烷基，且R 20選自氫及任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH及-NH 2的取代基取代的C 1-6烷基。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 7’、R 7’’、R 8’、R 8’’、R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，其中R 7’及R 8’各自為氫。在一些具體實施例中，對於式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，其中R 7’’及R 8’’各自為C 1-6烷基。在一些具體實施例中，對於式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，其中R 7’’及R 8’’各自為甲基。
在一些具體實施例中，對於式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基。
在一些具體實施例中，對於式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’各自為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 11及R 12獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20；及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IA）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 13及R 14獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20；及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 3及R 11一同形成任選取代的5-到6-員雜環。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，R 11及R 12一同形成任選取代的C 3-6碳環。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，X 2為C(O)。
在一些具體實施例化合物由以下表示：
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、或
Figure 02_image625
、或其任何一個醫藥上可接受的鹽。
在某些方面，本揭示提供式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）或式（IC）中任何一個的化合物或鹽，該化合物或鹽進一步共價結合到連接子L 3。
在某些方面，本揭示提供由式（IIA）表式的化合物：
Figure 02_image627
（IIA）， 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R 2及R 4獨立地選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、-C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及-CN的取代基取代； R 21、R 23及R 25獨立地選自氫；C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、-C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及‑CN的取代基取代；及R 3、或R 23及R 11一同形成5-到10-員雜環，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN的取代基取代；且其中R 21、R 23及R 25中的其中一個為L 3； R 6選自鹵素、-OR 20、-N(R 20) 2、‑C(O)N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-S(O)R 20、及-S(O) 2R 20；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及-CN的取代基取代； R 7、R 8、R 9、及R 10在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代； R 11及R 12獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、及–CN；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；或R 11及R 12一同形成C 3-6碳環，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及-CN的取代基取代； R 13及R 14在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、–CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 15在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； R 16選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； R 20在每次出現時獨立地選自氫；C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代； L 3為連接子； X 1為O、S或NR 16； X 2為C(O)或S(O) 2； n為1、2或3； x為1、2或3； w為0、1、2、3或4；及 z為0、1或2。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）的化合物或鹽，X 1為O。在一些具體實施例中，對於式（IIA）的化合物或鹽，n為2。在一些具體實施例中，對於式（IIA）的化合物或鹽，x為2。在一些具體實施例中，對於式（IIA）的化合物或鹽，z為0。在一些具體實施例中，對於式（IIA）的化合物或鹽，z為1。
在一些具體實施例中，式（IIA）的化合物由式（IIB）或（IIC）表示：
Figure 02_image629
（IIB）、
Figure 02_image631
（IIC）、 或其醫藥上可接受的鹽，其中R 7’、R 7’’、R 8’、R 8’’、R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 2及R 4獨立地選自氫及任選地被一或多個取代基取代的C 1-6烷基，該等取代基獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 2及R 4獨立地選自氫及C 1-6烷基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 2及R 4各自為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 23選自氫及任選地被一或多個鹵素取代的C 1-6烷基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 23為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 21選自氫及任選地被一或多個鹵素取代的C 1-6烷基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 21為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 21為L 3。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 25選自氫及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN的取代基取代。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 25為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 25為L 3。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 6選自鹵素、-OR 20及-N（R 20） 2；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其各自任選地被一或多個獨立的選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、-C(O)OR 20、-OC(O)R 20、-NO 2、=O、=S、=N(R 20)、及–CN的取代基取代；且R 20在每次出現時獨立地選自氫；及C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 6為C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、‑SR 20、‑C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20的取代基取代；且R 20在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；C 1-6烷基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-6烷基、-C 1-6鹵烷基、-O-C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 6為被-OR 20取代的C 1-6烷基，且R 20選自氫及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH及-NH 2的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 7’、R 7’’、R 8’、R 8’’、R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及鹵素；及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 7’及R 8’為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，其中R 7’’及R 8’’為C 1-6烷基。
在一些具體實施例中，對於式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 7’’及R 8’’為甲基。
在一些具體實施例中，對於式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’在每次出現時獨立地選自氫及C 1-6烷基。
在一些具體實施例中，對於式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 9’、R 9’’、R 10’、及R 10’’各自為氫。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 11及R 12獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、及-OC(O)R 20；及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 13及R 14獨立地選自氫、鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、及-OC(O)R 20；及C 1-6烷基，其任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 20、-SR 20、-C(O)N(R 20) 2、-N(R 20) 2、-C(O)R 20、‑C(O)OR 20、-OC(O)R 20、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 23及R 11一同形成任選取代的5-到6-員雜環。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，R 11及R 12一同形成任選取代的C 3-6碳環。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，X 2為C(O)。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，L 3為可裂解的連接子。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，L 3可被溶酶體酶裂解。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，L 3由下式表示：
Figure 02_image633
其中： L 4代表肽的C-末端，且L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代；且RX為反應性部分；及 R 30在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；及C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立地任選被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，RX包含離去基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，RX為順丁烯二醯亞胺或α-鹵羰基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，L 3的肽包含Val-Cit或Val-Ala。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，L 3由下式表示：
Figure 02_image634
其中： RX包含反應性部分；且 n為0-9。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，RX包含離去基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，RX為順丁烯二醯亞胺或α-鹵羰基。在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，L 3進一步共價結合到抗體或其抗原結合片段以形成共軛物。
在一些具體實施例中，本揭示提供由下式表示的共軛物：
Figure 02_image636
其中： 抗體為本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n為1到20； D為式（IA）、式（IB）或式（IC）的B類化合物中任何一個的化合物或鹽；且L 3為連接子部分；或 D-L 3為式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）的B類化合物中任何一個的化合物或鹽。
在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）、式（IC）、式（IIA）、式（IIB）、及式（IIC）中任何一個的化合物或鹽的共軛物，n選自1到8。在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）、式（IC）、式（IIA）、式（IIB）、及式（IIC）中任何一個的化合物或鹽的共軛物，n選自2到5。在一些具體實施例中，對於式（IA）、式（IB）、式（IC）、式（IIA）、式（IIB）、及式（IIC）中任何一個的化合物或鹽的共軛物，n為2。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）及式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，-L 3由下式表示：
Figure 02_image637
其中： L 4代表肽的C-末端，且L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代； RX *為結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX *上的
Figure 02_image638
表示與該抗體或其抗原結合片段的殘基的連接點；及 R 30在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；及C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立地任選被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）或式（IIC）中任何一個的化合物或鹽，RX *為琥珀醯胺部分、水解的琥珀醯胺部分、或其混合物，且結合到抗體的半胱胺酸殘基。
在一些具體實施例中，對於式（IIA）、式（IIB）及式（IIC）的化合物，-L 3由下式表示：
Figure 02_image640
其中： RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX *上的
Figure 02_image638
表示與該抗體的殘基的連接點；及 n為0-9。 表3中提供根據B類的TLR7促效劑化合物及其立體異構物的實例。應理解到，表3中提供化合物的鹽也在表3中預見。
表 3 ：化合物 3.1-3.14
化合物 結構
3.1
Figure 02_image643
(1-((2-((4-胺基-2-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基) -2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸苄酯
3.2
Figure 02_image644
2-胺基-N-(2-((1-(4-胺基-2-)乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)-2-甲基丙醯胺
3.3
Figure 02_image645
(S)-(1-((2-((1-(4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙醯胺基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸苄酯
3.4
Figure 02_image646
(2-((1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
3.5
Figure 02_image647
(2-((1-(4-((S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
3.6
Figure 02_image648
(S)-(1-((2-((1-(4-(2-胺基丙醯胺基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸苄酯
3.7
Figure 02_image649
2-(((S)-1- ((2-(乙氧基甲基)-1-(5,5,11,11-四甲基-3,6-二氧-1-苯基-2,10-二氧雜-4,7-二氮雜環庚烷-12-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯
3.8
Figure 02_image650
((S)-1-(((S)-1-((1-(2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙氧基)2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-1-側氧基-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
3.9
Figure 02_image613
3.10
Figure 02_image615
3.11
Figure 02_image619
3.12
Figure 02_image621
3.13
Figure 02_image623
3.14
Figure 02_image625
在一些具體實施例中，本揭示提供由以下結構表示的共軛物：
Figure 02_image657
或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，D為式（IID）的B類化合物的化合物或鹽：
Figure 02_image659
（IID） 其中R 4為包含1到8個碳的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基，每個J為氫，每個U為N，每個t為2，Q不存在，虛線表示佐劑與G 1的連接點，且G 1為鍵；下標a為1到40的整數；且下標r為1到10的整數。
在一些具體實施例中，D具有以下結構：
Figure 02_image661
。
在一些具體實施例中，共軛物具有以下結構：
Figure 02_image662
在具有以下共軛物結構的上述具體實施例的任何一個中：
Figure 02_image664
， 其中D為式（IID）的B類化合物的化合物或鹽：
Figure 02_image665
（IID） 其中R 4為包含1到8個碳的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基，每個J為氫，每個U為N，每個t為2，Q不存在，虛線表示佐劑與G 1的連接點，且G 1為鍵；下標a為1到40的整數；且下標r為1到10的整數；或
Figure 02_image666
； 共軛物的抗體包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL）， （1）其中VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含選自SEQ ID NOS:4-6中任何一個的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:7的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VL-CDR3； （2）其中VH包括包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:38的胺基酸序列的VL-CDR3； （3）其中VH包括包含SEQ ID NO:39的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:40的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:41的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:42的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:43的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:44的胺基酸序列的VL-CDR3； （4）其中VH包括包含SEQ ID NO:45的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:46的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:47的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:48的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:49的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:50的胺基酸序列的VL-CDR3； （5）其中VH包括包含SEQ ID NO:51的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:52的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:53的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:54的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:55的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:56的胺基酸序列的VL-CDR3； （6）其中VH包括包含SEQ ID NO:57的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:58的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:59的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:60的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:61的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:62的胺基酸序列的VL-CDR3； （7）其中VH包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列，且VL包含選自SEQ ID NOS:12-17中任何一個的胺基酸序列；或 （8）其中VH包含SEQ ID NO:24的胺基酸序列，且VL包含選自SEQ ID NOS:26-31中任何一個的胺基酸序列。
在另一方面，本揭示提供由以下結構表示的共軛物：
Figure 02_image667
、 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；Z為連接部分；R 1選自H及C 1-4烷基；或Z、R 1及其連接的氮原子形成包含5-到8-員雜環的連接部分；每個Y獨立地為CHR 2，其中R 2選自H、OH及NH 2，R 3選自C 1-6烷基及2-到6-員雜烷基，其各自任選地被一或多個選自由鹵素、羥基、胺基、側氧基（═O）、烷基胺、醯胺基、醯基、硝基、氰基、及烷氧基組成的群組的成員取代；X選自O及CH 2；下標n為1到12的整數；且下標r為1到10的整數。
在一些具體實施例中，共軛物由以下結構表示：
Figure 02_image669
、 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；Z為連接部分；R 1選自H及C 1-4烷基；或Z、R 1及其連接的氮原子形成包含5-到8-員雜環的連接部分；每個Y獨立地為CHR 2，其中R 2選自H、OH及NH 2；X選自O及CH 2；下標n為1到12的整數；且W選自由O及CH 2組成的群組。
在一些具體實施例中，共軛物由以下結構表示：
Figure 02_image671
、 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；下標r為1到10的整數；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；Z為連接部分；且R 1選自H及C 1-4烷基；或Z、R 1及其連接的氮原子形成包含5-到8-員雜環的連接部分；且R 2選自H、OH及NH 2。
在一些具體實施例中，共軛物由以下結構表示：
Figure 02_image672
或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；R 2選自H、OH及NH 2；且下標r為1到10的整數。
在具有以下共軛物結構的上述具體實施例的任何一個中：
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
、或
Figure 02_image672
， 共軛物的抗體包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL）， （1）其中VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含選自SEQ ID NOS:4-6中任何一個的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:7的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VL-CDR3； （2）其中VH包括包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:38的胺基酸序列的VL-CDR3； （3）其中VH包括包含SEQ ID NO:39的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:40的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:41的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:42的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:43的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:44的胺基酸序列的VL-CDR3； （4）其中VH包括包含SEQ ID NO:45的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:46的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:47的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:48的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:49的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:50的胺基酸序列的VL-CDR3； （5）其中VH包括包含SEQ ID NO:51的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:52的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:53的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:54的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:55的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:56的胺基酸序列的VL-CDR3； （6）其中VH包括包含SEQ ID NO:57的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:58的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:59的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:60的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:61的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:62的胺基酸序列的VL-CDR3； （7）其中VH包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列，且VL包含選自SEQ ID NOS:12-17中任何一個的胺基酸序列；或 （8）其中VH包含SEQ ID NO:24的胺基酸序列，且VL包含選自SEQ ID NOS:26-31中任何一個的胺基酸序列。 C類化合物，TLR8促效劑
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑為苯并氮呯化合物（Bza）。在一些具體實施例中，本揭示提供由式I表示的共軛物：
Figure 02_image001
（I）； 其中：A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，L為連接子；D x為免疫刺激化合物；n選自1到20；及z選自1到20。
在本揭示的共軛物的一些具體實施例中，D x選自本揭示的化合物或化合物的鹽，其包括但不限於C類（例如式（Ia）、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）、式（Ie）、式（If）、式（Ig）、及式（Ih））。
在一些具體實施例中，L由下式表示：
Figure 02_image676
、 其中 L 4代表肽的C-末端，及 L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基， 其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代； RX *包含結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分， 其中RX *上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的殘基的連接點；及 R 32在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2的取代基取代。在一些具體實施例中，L的肽包含Val—Cit或Val—Ala。
在本揭示的C類化合物的一些具體實施例中，D x包含具有下式的胺基苯并氮呯部分：
Figure 02_image678
R 1、R 2、R 3、及R 4獨立地選自由H、C 1-C 12烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12碳環基、C 6-C 20芳基、C 2-C 9雜環基、及C 1-C 20雜芳基組成的群，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜環基、及雜芳基獨立地且任選地被一或多個選自以下的基團取代：-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 3-C 12碳環基)；-(C 3-C 12碳環基)-*；-(C 3-C 12碳環基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-*；-(C 3-C 12碳環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 3-C 12碳環基)-NR 5-C(=NR 5)NR 5-*；-(C 6-C 20芳基)；-(C 6-C 20芳基)-*；-(C 6-C 20芳二基)-N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-C(=NR 5a)N(R 5)-*；-(C 2-C 20雜環基)；-(C 2-C 20雜環基)-*；-(C 2-C 9雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-*；-(C 2-C 9雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 2-C 9雜環基)-NR 5-C(=NR 5a)NR 5-*；-(C 1-C 20雜環基)；-(C 1-C 20雜環基)-*；-(C 1-C 20雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 20雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 1-C 20雜環基)-NR 5-C(=NR 5a)N(R 5)-*；-C(=O)-*；-C(=O)-(C 2-C 20雜環二基)-*；-C(=O)N(R 5) 2；-C(=O)N(R 5)-*；-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)R 5；-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)N(R 5) 2；-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)CO 2R 5；-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=NR 5a)N(R 5) 2；-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5C(=NR 5a)R 5；-C(=O)NR 5-(C 1-C 5烷二基)-NR 5(C 2-C 5雜芳基)；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-N(R 5)-*；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-*；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-C(=O)NR 5-(C 1-C20雜芳基二基)-(C 2-C 20雜環二基)-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5*；-N(R 5) 2；-N(R 5)-*；-N(R 5)C(=O)R 5；-N(R 5)C(=O)-*；-N(R 5)C(=O)N(R 5) 2；-N(R 5)C(=O)N(R 5)-*；-N(R 5)CO 2R 5；-NR 5C(=NR 5a)N(R 5) 2；-NR 5C(=NR 5a)N(R 5)-*；-NR 5C(=NR 5a)R 5；-N(R 5)-(C 2-C 5雜芳基)；-O-(C 1-C 12芳基)；-O-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-O-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-*；-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5*；及-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-OH；或R 2及R 3一同形成5-或6-員雜環基環； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地選自由鍵、C(=O)、C(=O)N(R 5)、O、N(R 5)、S、S(O) 2、及S(O) 2N(R 5)組成的群； R 5選自由H、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳二基、C 1-C 12烷基、及C 1-C 12烷二基組成的群，或兩個R基團一同形成5-或6-環雜環基環； R 5a選自由C 6-C 20芳基及C 1-C 20雜芳基組成的群； 其中*表示連接位點，且其中R 1、R 2、R 3及R 4中的其中一個連接到L； L為選自由以下組成的群的連接子：-C(=O)-(PEG)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-；-C(=O)-(PEG)-O-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)N(R 5)-(C1-C12烷二基)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-(MCgluc)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(MCgluc)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-；-C(=O)-(PEG)-N(R 5)-；-C(=O)-(PEG)-N(R 5)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；-C(=O)-(PEG)-N+(R 5) 2-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-N(R 5)CH(AA 1)C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；-C(=O)-(PEG)-C(=O)-N(R 5)CH(AA 1)C(=O)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；-C(=O)-(PEG)-SS-(C 1-C 12烷二基)-OC(=O)-；-C(=O)-(PEG)-SS-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-；-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-；-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-C(=O)；-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-；-C(=O)-CH 2CH 2OCH 2CH 2-(C 1-C 20雜芳基二基)-CH 2O-(PEG)-C(=O)(MCgluc)-；-C(=O)-CH 2CH 2OCH 2CH 2-(C 1-C 20雜芳基二基)-CH 2O-(PEG)-C(=O)(MCgluc)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-；及-(琥珀醯亞胺基)-(CH 2) m-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-； PEG具有下式：-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) m-；m為1到5的整數；且n為2到50的整數； PEP具有下式：
Figure 02_image680
其中AA 1及AA 2獨立地選自胺基酸側鏈，或AA 1及AA 2與相鄰氮原子形成5-員環形成脯胺酸胺基酸，且波浪線表示連接點； R 6選自由C 6-C 20芳二基及C 1-C 20雜芳基二基組成的群，其被-CH 2O-C(=O)-取代及任選被以下取代：
Figure 02_image682
；及 MCgluc選自以下的群：
Figure 02_image684
；
Figure 02_image686
；及
Figure 02_image688
其中q為1到8，且AA為胺基酸側鏈；及 烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳環基、碳環二基、雜環基、雜環二基、雜芳基、及雜芳基二基獨立地及任選地被一或多個獨立地選自以下的基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH=CH 2、-C=CH、-C=CCH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2OH、-CH(OH)CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CH 2OH、-CH 2CH 2SO 2CH 3、-CH 2OP(O)(OH) 2、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH(CH 3)CN、-C(CH 3) 2CN、-CH 2CN、-CH 2NH 2、-CH 2NHSO 2CH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CO 2H、-COCH 3、-CO 2CH 3、-CO 2C(CH 3) 3、-COCH(OH)CH 3、-CONH 2、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CONH 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCOCH 3、-N(CH 3)COCH 3、-NHS(O) 2CH 3、-N(CH 3)C(CH 3) 2CONH 2、-N(CH 3)CH 2CH 2S(O) 2CH 3、-NHC(=NH)H、-NHC(=NH)CH 3、-NHC(=NH)NH 2、-NHC(=O)NH 2、-NO 2、=O、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2OCH 3、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-O(CH 2CH 2O) n-(CH 2) mCO 2H、-O(CH 2CH 2O) nH、-OP(O)(OH) 2、-S(O) 2N(CH 3) 2、-SCH 3、-S(O) 2CH 3、及-S(O) 3H。
在一些具體實施例中，PEP選自以下的群：
Figure 02_image690
；
Figure 02_image692
；
Figure 02_image694
；及
Figure 02_image696
， 其中n為1或更大，且AA為胺基酸側鏈。在式I的一些具體實施例中，AA 1及AA 2各自獨立地選自天然存在的胺基酸的側鏈。在式I的一些具體實施例中，AA 1及AA 2各自獨立地選自H、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2(C 6H 5)、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NHC(NH)NH 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2SO 3H、及-CH 2CH 2CH 2NHC(O)NH 2。在式I的一些具體實施例中，AA 1為-CH(CH 3) 2且AA 2為-CH 2CH 2CH 2NHC(O)NH 2。在式I的一些具體實施例中，AA 1及AA 2各自獨立地選自GlcNAc、天門冬胺酸、-CH 2SO 3H、及-CH 2OPO 3H。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，L-D x選自以下式Ia到Id：
Figure 02_image698
；
Figure 02_image700
；
Figure 02_image702
；
Figure 02_image704
。 在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，L為-C(=O)-(PEG)-或-C(=O)-(PEG)-C(=O)-。在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，L-D x選自以下式Ie及If：
Figure 02_image706
；
Figure 02_image708
， 其中式If的R 5a為苯基，其任選地被一或多個選自F、Cl、Br、I、-CN、及-NO 2的基團取代。在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，L-D x選自以下式Ig及Ih：
Figure 02_image710
；
Figure 02_image712
。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，L為-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，R 2及R 3各自為C 1-C 5烷基。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，R 2及R 3各自為-CH 2CH 2CH 3。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，X 2及X 3各自為鍵，且R 2或R 3為-O-(C 1-C 12烷基)。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，X 2及X 3各自為鍵，且R 2或R 3為-OCH 2CH 3。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，R 1及R 4中的其中一個選自：-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=NR 5)N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-*；-(C 6-C 20芳二基)-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-C(=O)-*；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-C(=O)-(C 2-C 20雜環二基)-*；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-*；及-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-(C 2-C 20雜環二基)-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-*。
在本揭示的式(包括C類的式I)的一些具體實施例中，R 2及R 3中的其中一個選自：-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-O-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=NR 5)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-C(=NR 5)N(R 5)-*；-(C 2-C 6炔二基)-N(R 5)-*；及-(C 2-C 6炔二基)-N(R 5)C(=NR 5)N(R 5)-*；X 2及X 3為鍵，且其中星號*表示L的連接位點。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，R 1及R 4中的其中一個選自-(C 6-C 20芳二基)-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2及-(C 6-C 20芳二基)-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-OH。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，C 6-C 20芳二基為苯二基，且C 2-C 20雜環二基為吖呾二基。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，R 1及R 4中的其中一個選自以下式：
Figure 02_image714
；
Figure 02_image716
；
Figure 02_image717
；及
Figure 02_image719
。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，R 1及R 4中的其中一個為-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-(C 2-C 20雜環二基)-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-L。
在本揭示的式（包括C類的式I）的一些具體實施例中，C 1-C 20雜芳基二基為吡啶基，且C 2-C 20雜環二基為哌啶基。
在一些具體實施例中，本揭示提供一種共軛物，其包含根據以下式（II）的苯并氮呯：
Figure 02_image721
（II）， 其中 Z選自H、-O(C 1-C 8烷基)、及N(X 2R 2)(X 3R 3)； R 1、R 2、R 3、及R 4獨立地選自由H、C 1-C 12烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12碳環基、C 6-C 20芳基、C 2-C 9雜環基、及C 1-C 20雜芳基組成的群，其中烷基、烯基、炔基、碳環基、芳基、雜環基、及雜芳基獨立地且任選地被一或多個選自以下的基團取代：-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 3-C 12碳環基)；-(C 3-C 12碳環基)-*；-(C 3-C 12碳環基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-*；-(C 3-C 12碳環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 3-C 12碳環基)-NR 5-C(=NR 5)NR 5-*；-(C 6-C 20芳基)；-(C 6-C 20芳基)-*；-(C 6-C 20芳二基)-N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 6-C 20芳二基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-C(=NR 5a)N(R 5)-*；-(C 2-C 20雜環基)；-(C 2-C 20雜環基)-*；-(C 2-C 9雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-*；-(C 2-C 9雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 2-C 9雜環基)-NR 5-C(=NR 5a)NR 5-*；-(C 1-C 20雜環基)；-(C 1-C 20雜環基)-*；-(C 1-C 20雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-(C 1-C 20雜環基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-(C 1-C 20雜環基)-NR 5-C(=NR 5a)N(R 5)-*；-C(=O)-*；-C(=O)-(C 2-C 20雜環二基)-*；-C(=O)N(R 5) 2；-C(=O)N(R 5)-*；-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)R 5；-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)N(R 5) 2；-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)CO 2R 5；-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=NR 5a)N(R 5) 2；-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5C(=NR 5aa)R 5；-C(=O)NR 5-(C 1-C 8烷二基)-NR 5(C 2-C 8雜芳基)；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-N(R 5)-*；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-*；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-(C 2-C 20雜環二基)-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5*；-N(R 5) 2；-N(R 5)-*；-N(R 5)C(=O)R 5；-N(R 5)C(=O)-*；-N(R 5)C(=O)N(R 5) 2；-N(R 5)C(=O)N(R 5)-*；-N(R 5)CO 2R 5；-NR 5C(=NR 5a)N(R 5) 2；-NR 5C(=NR 5a)N(R 5)-*；-NR 5C(=NR 5a)R 5；-N(R 5)-(C 2-C 8雜芳基)；-O-(C 1-C 12芳基)；-O-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-O-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-*；-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-*；-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2；-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-NR 5*；及-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-OH；或R 2及R 3一同形成5-或6-員雜環基環； X 1、X 2、X 3及X 4獨立地選自由鍵、C(=O)、C(=O)N(R 5)、O、N(R 5)、S、S(O) 2、及S(O) 2N(R 5)組成的群； R 5選自由H、C 6-C 20芳基、C 6-C 20芳二基、C 1-C 12烷基、及C 1-C 12烷二基組成的群，或兩個R 5基團一同形成5-或6-環雜環基環； R 5a選自由C 6-C 20芳基及C 1-C 20雜芳基組成的群； 其中*表示連接位點，且其中R 1、R 2、R 3及R 4中的其中一個連接到L； L為選自由以下組成的群的連接子：Q-C(=O)-(PEG)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-；Q-C(=O)-(PEG)-O-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 8單雜環二基)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-(MCgluc)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(MCgluc)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 8單雜環二基)-；Q-C(=O)-(PEG)-N(R 5)-；Q-C(=O)-(PEG)-N(R 5)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；Q-C(=O)-(PEG)-N+(R 5) 2-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-N(R 5)CH(AA 1)C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-；Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-N(R 5)CH(AA 1)C(=O)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；Q-C(=O)-(PEG)-SS-(C 1-C 12烷二基)-OC(=O)-；Q-C(=O)-(PEG)-SS-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-；Q-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-；Q-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-；Q-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)-C(=O)；Q-C(=O)-(C 1-C 12烷二基)-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)(C 2-C 5單雜環二基)-；Q-C(=O)-CH 2CH 2OCH 2CH 2-(C 1-C 20雜芳基二基)-CH 2O-(PEG)-C(=O)(MCgluc)-；Q-C(=O)-CH 2CH 2OCH 2CH 2-(C 1-C 20雜芳基二基)-CH 2O-(PEG)-C(=O)(MCgluc)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-；及Q-(CH 2) m-C(=O)-(PEP)-N(R 5)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5)C(=O)-(C 2-C 5單雜環二基)-； 其中PEG具有下式：-(CH 2CH 2O) n-(CH 2) m-；m為1到5的整數；且n為2到50的整數； PEP具有下式：
Figure 02_image722
其中AA 1及AA 2獨立地選自胺基酸側鏈，或AA 1及AA 2與相鄰氮原子形成5-員環形成脯胺酸胺基酸，且波浪線表示連接點，及； R 6選自由C 6-C 20芳二基及C 1-C 20雜芳基二基組成的群，其被-CH 2O-C(=O)-取代及任選被以下取代：
Figure 02_image724
；及 MCgluc選自以下的群：
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
；及
Figure 02_image730
其中q為1到8，且AA為胺基酸側鏈；及 Q選自由以下組成的群：N-羥基琥珀醯亞胺基、N-羥基磺基琥珀醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺、及被一或多個獨立地選自F、Cl、NO 2、及SO 3 -的基團取代的苯氧基； 其中烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳環基、碳環二基、雜環基、雜環二基、雜芳基、及雜芳基二基任選地被一或多個獨立地選自以下的基團取代：F；Cl；Br；I；-CN；-CH 3；-CH 2CH 3；-CH=CH 2；-C=CH；-C=CCH 3；-CH 2CH 2CH 3；-CH(CH 3) 2；-CH 2CH(CH 3) 2；-CH 2OH；-CH 2OCH 3；-CH 2CH 2OH；-C(CH 3) 2OH；-CH(OH)CH(CH 3) 2；-C(CH 3) 2CH 2OH；-CH 2CH 2SO 2CH 3；-CH 2OP(O)(OH) 2；-CH 2F；-CHF 2；-CF 3；-CH 2CF 3；-CH 2CHF 2；-CH(CH 3)CN；-C(CH 3) 2CN；-CH 2CN；-CH 2NH 2；-CH 2NHSO 2CH 3；-CH 2NHCH 3；-CH 2N(CH 3) 2；-CO 2H；-COCH 3；-CO 2CH 3；-CO 2C(CH 3) 3；-COCH(OH)CH 3；-CONH 2；-CONHCH 3；-CON(CH 3) 2；-C(CH 3) 2CONH 2；-NH 2；-NHCH 3；-N(CH 3) 2；-NHCOCH 3；-N(CH 3)COCH 3；-NHS(O) 2CH 3；-N(CH 3)C(CH 3) 2CONH 2；-N(CH 3)CH 2CH 2S(O) 2CH 3；-NHC(=NH)H；-NHC(=NH)CH 3；-NHC(=NH)NH 2；-NHC(=O)NH 2；-NO 2；=O；-OH；-OCH 3；-OCH 2CH 3；-OCH 2CH 2OCH 3；-OCH 2CH 2OH；-OCH 2CH 2N(CH 3) 2；-O(CH 2CH 2O) n-(CH 2) mCO 2H；-O(CH 2CH 2O) nH；-OP(O)(OH) 2；-S(O) 2N(CH 3) 2；-SCH 3；-S(O) 2CH 3；及-S(O) 3H。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，PEP選自以下式的群：
Figure 02_image732
；
Figure 02_image734
。
Figure 02_image736
；及
Figure 02_image738
， 其中n為1或更大，且AA為胺基酸側鏈。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，AA 1及AA 2各自獨立地選自天然存在的胺基酸的側鏈
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，AA 1及AA 2各自獨立地選自H、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2(C 6H 5)、-CH 2CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NHC(NH)NH 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2SO 3H、及-CH 2CH 2CH 2NHC(O)NH 2。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，每個AA 1為-CH(CH 3) 2，且AA 2為-CH 2CH 2CH 2NHC(O)NH 2。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，AA 1及AA 2各自獨立地選自GlcNAc天門冬胺酸、-CH 2SO 3H、及-CH 2OPO 3H。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，式（II）的胺基苯并氮呯-連接子化合物選自以下式 IIa到 IId：
Figure 02_image740
；
Figure 02_image742
；
Figure 02_image744
；及
Figure 02_image746
。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，式（II）的胺基苯并氮呯-連接子化合物選自以下式 IIe及 IIf：
Figure 02_image748
；及
Figure 02_image750
； 其中式IIf的R 5a為苯基，其任選地被一或多個選自F、Cl、Br、I、-CN、及-NO 2的基團取代。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，L為Q-C(=O)-(PEG)-或Q-C(=O)-(PEG)-C(=O)-。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，式II的胺基苯并氮呯-連接子化合物選自以下式 IIg及 IIh：
Figure 02_image752
Figure 02_image754
。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，L為-C(=O)-(PEG)-C(=O)-(PEP)-。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，R 2及R 3各自為C 1-C 8烷基。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，R 2及R 3各自為-CH 2CH 2CH 3。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，X 2及X 3各自為鍵，且R 2及R 3為-O-(C 1-C 12烷基)。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，X 2及X 3各自為鍵，且R 2及R 3為-OCH 2CH 3。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，R 1及R 4中的其中一個選自-(C 6-C 20芳二基)-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-N(R 5) 2及-(C 6-C 20芳二基)-S(=O) 2-(C 2-C 20雜環二基)-(C 1-C 12烷二基)-OH。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，C 6-C 20芳二基為苯二基，且C 2-C 20雜環二基為吖呾二基。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，式II的胺基苯并氮呯-連接子化合物選自以下式：
Figure 02_image756
；
Figure 02_image758
；
Figure 02_image760
；及
Figure 02_image762
。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，R 1及R 4中的其中一個為-C(=O)NR 5-(C 1-C 20雜芳基二基)-(C 2-C 20雜環二基)-C(=O)NR 5-(C 1-C 12烷二基)-NR 5-L。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，C 1-C 20雜芳基二基為吡啶基，且C 2-C 20雜環二基為哌啶基。
在本揭示的式（包括C類的式II）的一些具體實施例中，Q選自以下：
Figure 02_image764
。
在一些具體實施例中，本揭示提供一種共軛物，其包含根據以下式 III的苯并氮呯：
Figure 02_image765
、其醫藥上可接受的鹽或其四級銨鹽，其中 R 1、R 2、R 3、及R 4獨立地為Y或Z，其中R 1、R 2、R 3、及R 4中的其中一個為Y，其具有下式：
Figure 02_image767
每個Z獨立地為氫或選自下式：
Figure 02_image768
U任選地存在且為CH 2、C(=O)、CH 2C(=O)、或C(=O)CH 2， A任選地存在且為NR 10或選自下式：
Figure 02_image769
R 10及W獨立地為H、Ar 1，或具有下式：
Figure 02_image771
V任選地存在且具有下式：
Figure 02_image773
J 1及J 2獨立地為CH或N， m 1、m 2、及m 3獨立地為0到25的整數，但m 1、m 2、及m 3中的至少一個為非0整數， n 1、n 2、n 3、n 4、n 5、及n 6獨立地為0到10的整數， t 1及t 2獨立地為1到3的整數， G 1、G 2、G 3、及G 4獨立地為CH 2、C(=O)、CH 2C(=O)、C(=O)CH 2、或鍵， X 1、X 2、X 3、及X 4各自任選地存在且獨立地為O、NR 7、CHR 7、SO 2、S、或一或兩個環烷基二基、雜環烷基二基、芳二基、或雜芳基二基，且當存在一個以上環烷基二基、雜環烷基二基、芳二基、或雜芳基二基時，該一個以上的環烷基二基、雜環烷基二基、芳二基、或雜芳基二基連接或稠合，其中連接的環烷基二基、雜環烷基二基、芳二基、或雜芳基二基藉由鍵或-CO-連接， R 9為氫、C 1-C 4烷基、或選自下式：
Figure 02_image774
， R 8獨立地為氫或C 1-C 4烷基， Ar 1及Ar 2獨立地為芳基或雜芳基，其任選地被一或多個鹵素（例如氟、氯、溴或碘）、腈、羥基、C 1-C 4烷基、或其組合取代， L M為連接部分，其包含選自醯胺、胺、酯、胺甲酸酯、脲、硫醚、硫胺甲酸酯、硫碳酸酯、及硫脲的官能基， r為1到50的整數， 「Ms」為大分子載體，及 每個波浪線（~）代表連接點。
C類TLR8促效劑化合物的非限制性實例提供於表1b。
表 1b ：化合物 1.70-1.74
化合物 結構
1.70
Figure 02_image776
1.71
Figure 02_image778
1.72
Figure 02_image780
1.73
Figure 02_image782
1.74
Figure 02_image784
連接子
共軛物包括使抗ASGR1抗體或其抗原結合片段連接到至少一個免疫刺激化合物（諸如骨髓細胞促效劑）的連接子。連接子可為例如可裂解的或不可裂解的連接子。共軛物可包含多個連接子。共軛物中的連接子可為相同的連接子或不同的連接子。
如本領域技術人員所理解的，連接子藉由在一個位置形成與化合物的共價鍵聯及在另一個位置形成與抗體或其抗原結合片段的共價鍵聯，而使免疫刺激化合物（諸如骨髓細胞促效劑）連接到抗體或其抗原結合片段。共價鍵聯可藉由連接子上的官能基和免疫刺激化合物與抗體或其抗原結合片段上的官能基之間的反應形成。如在整個揭示中使用的，「連接子」乙詞可包括（i）連接子的未連接形式，其可以包括能夠使連接子共價連接到免疫刺激化合物的官能基及能夠使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的官能基；（ii）連接子的部分連接形式，其可包括能夠使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的官能基，且其可共價連接到免疫刺激化合物，或反之亦然；以及（iii）連接子的完全連接形式，其可共價連接到免疫刺激化合物及抗體或其抗原結合片段兩者。在一些特定具體實施例中，連接子上的官能基及連接子和抗體或其抗原結合片段之間形成的共價鍵聯，可分別特定表示為 Rx及Rx’。
連接子可為短的、長的、柔性的、剛性的、可裂解的、不可裂解的、親水的、疏水的、無分支的（例如其中z為1）、或分支的（例如其中z大於1）。連接子可含有具有不同特性的片段，諸如柔性片段或剛性片段、親水片段及/或疏水片段。連接子可對細胞外環境為化學穩定的，例如在血流中為化學穩定的，及/或可包括不穩定或選擇性穩定的鍵聯。連接子可包括被設計成在細胞內特異性或非特異性裂解及/或毀滅或以其他方式分解的鍵聯。可裂解的連接子可對特定位點的酶敏感，諸如溶酶體或鄰近靶細胞的細胞外空間。可裂解的連接子可被酶（諸如蛋白酶）裂解。
可裂解的連接子可包括纈胺酸-瓜胺酸（Val-Cit）肽、纈胺酸-丙胺酸肽（Val-Ala）、苯丙胺酸-離胺酸（Phe-Lys）或其他肽，諸如形成蛋白酶識別及裂解位點的肽。這種含肽連接子含有五氟苯基。含肽連接子可包括琥珀醯亞胺或順丁烯二醯亞胺基。含肽連接子可包括對胺基苯甲酸（PABA）基。含肽連接子可包括胺芐氧羰基（PABC）基。含肽連接子可包括PABA或PABC基及五氟苯基。含肽連接子可包括PABA或PABC基及琥珀醯亞胺基。含肽連接子可包括PABA或PABC基及順丁烯二醯亞胺基。
不可裂解的連接子大體上為蛋白酶不敏感的，且對細胞內過程不敏感。不可裂解的連接子可包括順丁烯二醯亞胺基。不可裂解的連接子可包括琥珀醯亞胺基。不可裂解的連接子可為順丁烯二醯亞胺-烷基-C(O)-連接子。不可裂解的連接子可為順丁烯二醯亞胺己醯基連接子。順丁烯二醯亞胺己醯基連接子可為N-順丁烯二醯亞胺甲基環己烷-1-羧酸酯。順丁烯二醯亞胺己醯基連接子可包括琥珀醯亞胺基。順丁烯二醯亞胺己醯基連接子可包括五氟苯基。
連接子可為順丁烯二醯亞胺己醯基及一或多個聚乙二醇分子的組合。連接子可為順丁烯二醯亞胺-PEG4連接子。連接子可為含有琥珀醯亞胺基的順丁烯二醯亞胺己醯基連接子及一或多個聚乙二醇分子的組合。連接子可為含有五氟苯基的順丁烯二醯亞胺己醯基連接子及一或多個聚乙二醇分子的組合。連接子可含有連接到聚乙二醇分子的順丁烯二醯亞胺，其中聚乙二醇可允許更大的連接子柔性或可用於加長連接子。
連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(纈胺酸-丙胺酸)-(對胺芐氧羰基)連接子。連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(纈胺酸-瓜胺酸)-(對胺芐氧羰基)連接子。連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(苯丙胺酸-離胺酸)-(對胺芐氧羰基)連接子。連接子可為適於與工程改造的半胱胺酸（THIOMAB）連接的連接子。THIOMAB連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(纈胺酸-瓜胺酸)-(對胺芐氧羰基)-連接子。
連接子也可含有伸烷基、伸烯基、伸炔基、聚醚、聚酯、聚醯胺、聚胺基酸、肽、多肽、可裂解的肽、及/或胺苄胺甲酸酯的片段。連接子可在一端含有順丁烯二醯亞胺，且在另一端含有N-羥基琥珀醯亞胺酯。連接子可含有N-末端胺乙醯化的離胺酸，以及纈胺酸-瓜胺酸、纈胺酸-丙胺酸或苯丙胺酸-離胺酸裂解位點。連接子可由微生物轉麩醯胺酸酶產生的連接，其中該連接可在含胺的部分和經工程改造而含有麩醯胺酸的部分之間產生，這是由於酶催化麩醯胺酸的醯基和離胺酸的一級胺之間的鍵形成的結果。連接子可含有反應性一級胺。連接子可為分選酶A連接子。分選酶A連接子可藉由分選酶A酶使LPXTG識別模體（SEQ ID NO:237）與N-末端GGG模體融合以再生天然醯胺鍵來產生。因此，所產生的連接子可與連接到LPXTG識別模體（SEQ ID NO:237）的部分及連接到 N-末端GGG模體的部分連接。連接子可為一個部分（moiety）上非天然胺基酸與肟鍵反應形成的連接，該肟鍵是藉由以另一部分上的烷氧基胺修飾酮基形成的。部分可為共軛物的一部分。部分可為抗體的一部分。部分可為免疫刺激化合物的一部分，諸如骨髓細胞促效劑。部分可為結合結構域的一部分。連接子可為未取代的或例如被取代基取代的。取代基可包括例如羥基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、羧基、羧醛基、亞胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯氧基、醯胺基、及酯基。
連接子可為多價的，使得其使多於一個免疫刺激化合物共價連接到抗體或其抗原結合片段上的單個位點，或者連接子可為單價的，使得其使單個免疫刺激化合物共價連接到抗體或其抗原結合片段上的單個位點。
描述可用於使許多免疫刺激化合物連接到共軛物的抗體或其抗原結合片段的示例性多價連接子。舉例來說，Fleximer®連接子技術具有使高-DAR共軛物具有良好物理化學性質的潛力。如下所示，Fleximer®連接子技術基於經由一系列酯鍵使分子摻入到增溶的聚縮醛主鏈中。此方法提供高負載的共軛物（DAR高達20），同時保持良好的物理化學性質。此方法可與免疫刺激化合物一同使用，如下圖所示，其中藥物涉及免疫刺激化合物。
Figure 02_image786
為了利用上述圖式中描述的Fleximer®連接子技術，可使脂肪醇存在或引入免疫刺激化合物中。接著使醇部分連接到丙胺酸部分，接著使丙胺酸部分合成地併入Fleximer®連接子中。共軛物的脂質體體外處理釋放母體含醇藥物。
在一些具體實施例中，本揭示的部分、構築體或共軛物包括符號
Figure 02_image787
，其指示連接點，例如化學或功能部分連接到化合物的連接點、連接子連接到本揭示的化合物的連接點、或連接子連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的連接點。
作為實例而非限制，本揭示中提供可包括在本揭示的共軛物中的一些可裂解的及不可裂解的連接子。
磺醯胺連接子可用於使本揭示的許多化合物連接到抗體、抗體構築體或靶向部分。磺醯胺連接子如本揭示及例如美國專利公開號2019/0038765中所述，其連接子藉由引用併入本文。
可裂解的連接子可為體外可裂解的、體內可裂解的、或兩者。可裂解的連接子可包括化學或酶不穩定或可降解的鍵聯。可裂解的連接子可依賴於細胞內釋放免疫刺激化合物的過程，諸如細胞質內的減少、暴露於溶酶體中的酸性條件、或被細胞內的特異性蛋白酶或其他酶裂解。可裂解的連接子可併入一或多個可化學或酶裂解的化學鍵，而連接子的其餘部分可為不可裂解的。
連接子可含有化學不穩定基團，諸如腙及/或二硫化物基團。包含化學不穩定基團的連接子可利用血漿和一些細胞質區室之間的不同性質。可促進含肼連接子的免疫刺激化合物釋放的細胞內條件可為胞內體及溶酶體的酸性環境，而含二硫化物的連接子可在含有高硫醇濃度（例如麩胺基硫）的細胞溶質中被還原。含有化學不穩定基團的連接子的血漿穩定性可藉由使用化學不穩定基團附近的取代基引入位阻來增加。
酸不穩定基團，諸如腙，在血液中性pH環境（pH 7.3-7.5）中的體循環期間可保持完整，且一旦共軛物被內化到細胞的弱酸性胞內體（pH 5.0-6.5）及溶酶體（pH 4.5-5.0）區室中，可經歷水解並可釋放免疫刺激化合物。此pH依賴性釋放機制可能與免疫刺激化合物的非特異性釋放有關。為了增加連接子腙基的穩定性，可藉由化學修飾，例如取代，來改變連接子，這允許調整以實現溶酶體中更有效的釋放，同時循環損失最小化。
含腙的連接子可含有額外的裂解位點，諸如額外的酸不穩定裂解位點及/或酶不穩定裂解位點。包括示例性含腙的連接子的共軛物可包括例如以下結構：
Figure 02_image789
Figure 02_image791
Figure 02_image793
其中D為免疫刺激化合物，且Ab分別為抗體或其抗原結合片段，且n表示與抗體或其抗原結合片段結合的化合物結合連接子（LP）的數目。在某些連接子中，諸如連接子（Ia），連接子可包含兩個可裂解基團，二硫化物及腙部分。對於這樣的連接子，未修飾的游離免疫刺激化合物的有效釋放可能需要酸性pH或二硫化物還原及酸性pH。諸如（Ib）及（Ic）的連接子可對單個腙裂解位點有效。
可包括在連接子中的其他酸不穩定基團包括含順烏頭基連接子。順烏頭基化學可使用與醯胺鍵並列的羧酸來加速酸性條件下的醯胺水解。
可裂解的連接子也可包括二硫化物基。二硫化物在生理pH下可為熱力學穩定的，且可被設計成在細胞內內化後釋放免疫刺激化合物，其中與細胞外環境相比，細胞溶質可提供顯著更多的還原環境。二硫化物鍵的斷裂可能需要細胞質硫醇輔因子，諸如（還原的）麩胺基硫（GSH）的存在，使得含二硫化物的連接子在循環中可為相當穩定的，從而在細胞溶質中選擇性地釋放免疫刺激化合物。細胞內酶蛋白二硫鍵異構酶或能夠裂解二硫化物鍵的類似酶，也可有助於細胞內二硫化物鍵的優先裂解。與循環中GSH或半胱胺酸（最豐富的低分子量硫醇）的濃度顯著較低相比（約5 µM），GSH可以0.5-10 mM的濃度範圍存在於細胞中。不規則血流可導致缺氧狀態的腫瘤細胞可導致還原酶活性增強，且因此甚至導致更高的麩胺基硫濃度。藉由連接子的化學修飾，例如使用鄰近二硫化物鍵的位阻，可增強含二硫化物的連接子的體內穩定性。
包括含二硫化物的連接子的免疫刺激共軛物可包括以下結構：
Figure 02_image795
Figure 02_image797
Figure 02_image799
其中D為免疫刺激化合物，且Ab為抗體或其抗原結合片段，n表示與結合到抗體或其抗原結合片段的連接子結合的化合物的數目，且R在每次出現時獨立地選自例如氫或烷基。增加鄰近二硫化物鍵的位阻可增加連接子的穩定性。當一或多個R基團選自低級烷基（諸如甲基）時，諸如（IIa）及（IIc）的結構可顯示增加的體內穩定性。
可使用的另一個類型的連接子為被酶特異性裂解的連接子。舉例來說，連接子可被溶酶體裂解。這樣的連接子可為基於肽的，或可包括可充當酶受質的肽區。基於肽的連接子在血漿及細胞外環境中可較化學上不穩定的連接子更為穩定。
肽鍵可具有良好的血清穩定性，這是因為溶酶體蛋白水解酶由於內生抑制劑及與溶酶體相比不利的血液pH值而在血液中可具有非常低的活性。由於溶酶體蛋白酶（例如組織蛋白酶及血纖維蛋白溶解酶）的作用，可發生免疫刺激化合物從抗體或其抗原結合片段的釋放。這些蛋白酶可在某些腫瘤組織中以較高的濃度存在。連接子可被溶酶體酶裂解。溶酶體酶可為例如組織蛋白酶B、組織蛋白酶S、β-葡萄糖醛酸酶或β-半乳糖苷酶。
可裂解的肽可選自四肽，諸如Gly-Phe-Leu-Gly、Ala-Leu-Ala-Leu；二肽，諸如Val-Cit、Val-Ala及Phe-Lys；或其他肽。二肽與較長的肽相比可具有較低的疏水性，這取決於肽的組成。多種基於二肽的可裂解的連接子可用於本揭示的免疫刺激共軛物中。
在一些具體實施例中，可裂解的連接子包含可裂解的肽。在一些具體實施例中，可選擇含有天然胺基酸、非天然胺基酸或其任何組合的肽。在一些具體實施例中，可分解的肽為二肽、三肽或四肽。在一些具體實施例中，可分解的肽為Val-Cit；Cit-Val；Ala-Ala；Ala-Cit；Cit-Ala；Asn-Cit；Cit-Asn；Cit-Cit；Val-Glu；Glu-Val；Ser-Cit；Cit-Ser；Lys-Cit；Cit-Lys；Asp-Cit；Cit-Asp；Ala-Val；Val-Ala；Phe-Lys；Lys-Phe；Val-Lys；Lys-Val；Ala-Lys；Lys-Ala；Phe-Cit；Cit-Phe；Leu-Cit；Cit-Leu；Ile-Cit；Cit-Ile；Phe-Arg；Arg-Phe；Cit-Trp；Trp-Cit；Ala-Ala-Asn；Gly-Phe-Leu-Gly；Gly-Gly-Phe-Gly；或Ala-Leu-Ala-Leu。
在一些具體實施例中，可裂解的連接子包含下式的結構：
Figure 02_image801
其中-AA 1-AA 2-為可分解的二肽，且AA 1及AA 2各自為胺基酸。
在一些具體實施例中，可裂解的二肽為Val-Cit。
酶可裂解的連接子可包括自毀滅性間隔基以在空間上使免疫刺激化合物與酶裂解位點分開。免疫刺激化合物與肽連接子的直接連接可導致免疫刺激化合物或免疫刺激化合物的胺基酸加成物的蛋白水解釋放，從而損害其活性。自毀滅性間隔基的使用可允許在醯胺鍵水解時消去完全活性的、化學上未修飾的免疫刺激化合物。
一個自毀滅性間隔基可為雙官能對胺基苯甲醇基團（PABA），其可藉由胺基連接到肽，形成醯胺鍵，而含胺的免疫刺激化合物可藉由胺甲酸酯官能基連接到連接子的苄基羥基（以得到對胺基苄基胺甲酸酯，PABC）。所得到的促免疫刺激化合物可在蛋白酶媒介的裂解後被活化，導致1,6-消去反應，釋放未修飾的免疫刺激化合物、二氧化碳及連接子的殘留物。以下圖式描述對胺基苄基胺甲酸酯的片段化及免疫刺激化合物的釋放：
Figure 02_image803
其中X-D代表未修飾的免疫刺激化合物，且鄰近「肽」的羰基為肽的一部分。此自毀滅性基的雜環變體也已被描述。
可酶裂解的連接子可為基於ß-葡萄糖醛酸的連接子。藉由溶酶體酶ß-葡萄糖醛酸糖苷酶裂解ß-葡萄糖醛酸糖苷鍵，可實現免疫刺激化合物的快速釋放。此酶可大量存在於溶酶體內，且可在一些腫瘤類型中過度表現，而細胞外的酶活性可能很低。基於ß-葡萄糖醛酸的連接子可用於避免免疫刺激共軛物由於ß-葡萄糖醛酸苷的親水性而發生聚集的趨勢。在一些具體實施例中，基於ß-葡萄糖醛酸的連接子可使抗體或其抗原結合片段連接到疏水性免疫刺激化合物。下列圖式描述從含有如下所示的基於ß-葡萄糖醛酸的連接子的免疫刺激共軛物中釋放免疫刺激化合物（D），其中Ab表示抗體或其抗原結合片段。
Figure 02_image804
已描述各種可裂解的基於ß-葡萄糖醛酸的連接子，這些連接子可用於使藥物，諸如奧瑞他汀（auristatin）、喜樹鹼（camptothecin）及多柔比星（doxorubicin）類似物、CBI小溝結合物及菲門貝林（psymberin）連接到抗體。這些基於ß-葡萄糖醛酸的連接子可用於本揭示的共軛物中。在一些具體實施例中，酶可裂解的連接子為基於ß-半乳糖苷的連接子。ß-半乳糖苷大量存在於溶酶體中，而細胞外的酶活性很低。
此外，含有酚基的免疫刺激化合物可藉由酚氧共價鍵結到連接子。一個這樣的連接子依賴於這樣的方法，其中二胺基-乙烷「空間連接」與傳統的基於「PABO」的自毀滅性基團結合使用以傳遞酚。
可裂解的連接子可包括不可裂解的部分或片段，及/或可裂解的片段或部分可包括在另外不可裂解的連接子中以使其可裂解。僅舉例來說，聚乙二醇（PEG）及相關聚合物可在聚合物主鏈中包括可裂解的基團。舉例來說，聚乙二醇或聚合物連接子可包括一或多個可裂解的基團，諸如二硫化物、腙或二肽。
可包括在連接子的其他可降解的鍵聯可包括藉由PEG羧酸或活化的PEG羧酸與免疫刺激化合物上的醇基反應形成的酯鍵聯，其中這樣的酯基可在生理條件下水解以釋放免疫刺激化合物。可水解降解的鍵聯可包括但不限於碳酸酯鍵聯；由胺及醛的反應產生的亞胺鍵聯；藉由醇與磷酸基團反應形成的磷酸酯鍵聯；縮醛鍵聯，其為醛級醇的反應產物；原酸酯鍵聯，其為甲酸酯及醇的反應產物；以及由亞磷醯胺基團形成的寡核苷酸鍵聯，其包括但不限於在聚合物末端、及寡核苷酸的5’羥基。
連接子可含有酶可裂解的肽，例如包含結構式（CIIIa）、（CIIIb）、（CIIIc）或（CIIId）的連接子：
Figure 02_image805
（CIIIa）
Figure 02_image806
（CIIIb）
Figure 02_image807
（CIIIc）
Figure 02_image808
（CIIId） 或其鹽，其中：「肽」表示可被溶酶體酶裂解的肽（以N→C方向示出，其中肽包括胺基及羧基「末端」）；T表示包含一或多個乙二醇單元或伸烷基鏈或其組合的聚合物；R a選自氫、烷基、磺酸鹽及甲基磺酸鹽；R y為氫或C 1-4烷基-(O) r-(C 1-4伸烷基) s-G 1或C 1-4烷基-(N)-[(C 1-4伸烷基)-G 1] 2；R z為C 1-4烷基-(O) r-(C 1-4伸烷基) s-G 2；G 1為-SO 3H、-CO 2H、PEG 4-32或糖部分；G 2為-SO 3H、-CO 2H或PEG 4-32部分；r為0或1；s為0或1；p為0到5的整數；q為0或1；x為0或1；y為0或1；
Figure 02_image809
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點；且*表示與連接子的剩餘部分的連接點。
根據結構式（CIIIa）的連接子的示例性具體實施例如下所示（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的反應性基團）：
Figure 02_image810
（CIIIa.1）
Figure 02_image811
（CIIIa.2）
Figure 02_image812
（CIIIa.3）
Figure 02_image813
（CIIIa.4）
Figure 02_image814
（CIIIa.5）
Figure 02_image815
（CIIIa.6）
Figure 02_image816
（CIIIa.7）
Figure 02_image817
（CIIIa.8）
Figure 02_image818
（CIIIa.9）
Figure 02_image819
（CIIIa.10） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與免疫刺激化合物的連接位點。
根據結構式（CIIIb）、（CIIIc）或（CIIId）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例可包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的反應性基團）：
Figure 02_image822
（CIIIb.1）
Figure 02_image823
（CIIIb.2）
Figure 02_image824
（CIIIb.3）
Figure 02_image825
（CIIIb.4）
Figure 02_image826
（CIIIb.5）
Figure 02_image827
（CIIIb.6）
Figure 02_image828
（CIIIb.7）
Figure 02_image829
（CIIIb.8）
Figure 02_image830
（CIIIb.9）
Figure 02_image831
（CIIIb.10）
Figure 02_image832
（CIIIb.11）
Figure 02_image833
（CIIIb.12）
Figure 02_image834
（CIIIb.13）
Figure 02_image835
（CIIIb.14）
Figure 02_image836
（CIIIb.15）
Figure 02_image837
（CIIIb.16）
Figure 02_image838
（CIIIb.17）
Figure 02_image839
（CIIIb.18）
Figure 02_image840
（CIIIb.19）
Figure 02_image841
（CIIIb.20）
Figure 02_image843
（CIIIb.21）
Figure 02_image845
（CIIIb.22）
Figure 02_image847
（CIIIc.1）
Figure 02_image848
（CIIIc.2）
Figure 02_image849
（CIIIc.3）
Figure 02_image850
（CIIIc.4）
Figure 02_image851
（CIIIc.5）
Figure 02_image852
（CIIIc.6）
Figure 02_image853
（CIIIc.7）
Figure 02_image854
（CIIIc.8）
Figure 02_image856
（CIIIc.9）
Figure 02_image858
（CIIIc.10）
Figure 02_image860
（CIIIc.11）
Figure 02_image862
（CIIIc.12）
Figure 02_image864
（CIIId.1）
Figure 02_image865
（CIIId.2）
Figure 02_image866
（CIIId.3）
Figure 02_image867
（CIIId.4） 其中
Figure 02_image820
表示與免疫刺激化合物的連接位點。
連接子可含有酶可裂解的糖部分，例如包含結構式（IVa）、（IVb）、（IVc）、（IVd）、或（IVe）的連接子：
Figure 02_image868
Figure 02_image870
Figure 02_image872
Figure 02_image874
Figure 02_image876
或其醫藥上可接受的鹽，其中：q為0或1；r為0或1；X 1為CH 2、O或NH；
Figure 02_image878
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點；且*表示與連接子的剩餘部分的連接點。
根據結構式（IVa）可包括在本揭示的免疫刺激共軛物中的連接子的示例性具體實施例可包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image880
Figure 02_image882
Figure 02_image884
Figure 02_image886
Figure 02_image888
Figure 02_image890
Figure 02_image892
Figure 02_image894
Figure 02_image896
Figure 02_image898
Figure 02_image900
Figure 02_image902
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激物的連接點。
根據結構式（IVb）可包括在本揭示的共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image905
Figure 02_image907
Figure 02_image909
Figure 02_image911
Figure 02_image913
Figure 02_image915
Figure 02_image917
Figure 02_image919
Figure 02_image921
Figure 02_image923
Figure 02_image925
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
根據結構式（IVc）可包括在本揭示的共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image928
Figure 02_image930
Figure 02_image932
Figure 02_image934
Figure 02_image936
Figure 02_image938
Figure 02_image940
Figure 02_image942
Figure 02_image944
Figure 02_image946
Figure 02_image948
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
根據結構式（IVd）可包括在本揭示的共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image950
Figure 02_image952
Figure 02_image954
Figure 02_image956
Figure 02_image958
Figure 02_image960
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
根據結構式（IVe）可包括在本揭示的共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image963
Figure 02_image965
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
儘管可裂解的連接子可提供某些優點，然而包含本揭示的共軛物的連接子不必為可裂解的。對於不可裂解的連接子來說，免疫刺激化合物的釋放可能不依賴於血漿及一些細胞質區室之間的差異性質。免疫刺激化合物的釋放可在免疫刺激共軛物透過抗原媒介的胞吞作用內化並傳送到溶酶體區室之後發生，其中抗體或其抗原結合片段可經由細胞內蛋白水解降解而降解到胺基酸的濃度。此過程可釋放免疫刺激化合物衍生物，其由免疫刺激化合物、連接子、及與連接子共價連接的一或多個胺基酸殘基形成。來自具有不可裂解的連接子的免疫刺激共軛物的免疫刺激化合物衍生物可以更親水且更少膜滲透性，其可導致與具有可裂解的連接子的免疫刺激共軛物相比更少的旁觀者效應及更少的非特異性毒性。具有不可裂解的連接子的免疫刺激共軛物在循環中可比具有可裂解的連接子的免疫刺激共軛物具有更大的穩定性。不可裂解的連接子可包括伸烷基鏈，或可為聚合的，例如諸如基於聚伸烷基二醇聚合物、醯胺聚合物，或可包括伸烷基鏈、聚伸烷基二醇及/或醯胺聚合物的片段。連接子可含有具有1到6個乙二醇單元的聚乙二醇片段。
連接子在體內可為不可裂解的，例如根據以下調配物的連接子：
Figure 02_image967
Figure 02_image969
Figure 02_image971
Figure 02_image973
Figure 02_image975
（Vf）
Figure 02_image491
或其鹽，其中：R a選自氫、烷基、磺酸鹽、及甲基磺酸鹽；R x為反應性部分，其包括能夠使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的官能基；且
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
在一些具體實施例中，連接子由式（v）表示：
Figure 02_image978
、 其中： L 4代表肽的C-末端； L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代； RX*包含與多肽（諸如抗體）的殘基結合的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與多肽的殘基的連接點，且另一個
Figure 02_image010
表示與骨髓細胞促效劑（諸如TLR8或TLR7促效劑）的連接點；及 R 32在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、‑OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。
根據結構式（Va）到（Vf）可包括在本揭示的共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團，且
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點）：
Figure 02_image981
Figure 02_image983
Figure 02_image985
Figure 02_image987
Figure 02_image989
Figure 02_image991
Figure 02_image993
Figure 02_image995
。
用於使連接子連接到抗體或其抗原結合片段的連接基團可為親電子的，且包括例如順丁烯二醯亞胺基、炔烴、炔酸酯、丙二烯及丙二烯酯、活化的二硫化物、活性酯，諸如NHS酯及HOBt酯、鹵甲酸酯、醯鹵、烷基鹵及芐基鹵，諸如鹵乙醯胺。也存在與「自穩定」順丁烯二醯亞胺及「橋聯二硫化物」相關的新興技術，其可根據本揭示使用。
順丁烯二醯亞胺基經常用於製備共軛物，這是因為其對例如共軛物的抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸基團的硫醇基反應具有特異性。抗體或其抗原結合片段的硫醇基與包括順丁烯二醯亞胺基的連接子的藥物之間的反應根據以下方案進行：
Figure 02_image997
導致順丁烯二醯亞胺從硫取代的琥珀醯亞胺消去的逆反應也可發生。此逆反應是不受歡迎的，這是因為順丁烯二醯亞胺基團隨後可能與另一個可用的硫醇基反應，諸如體內具有可用的半胱胺酸的其他蛋白。因此，逆反應會破壞共軛物的特異性。防止逆反應的一個方法為使鹼性基團引入到以上方案中所示的連接基團中。不想受到理論束縛的情況下，鹼性基團的存在可增加附近水分子的親核性以促進琥珀醯亞胺基團的開環水解。連接基團的水解形式在血漿蛋白存在下能抵抗去共軛。所謂的「自穩定」連接子提供具有改善的穩定性的共軛物。代表性的示意圖如下所示：
Figure 02_image998
。
以上示意性表示的水解反應可在琥珀醯亞胺基團的任一羰基處發生。因此，如下所示，可得到兩個可能的異構物：
Figure 02_image999
鹼基的相同性以及鹼和順丁烯二醯亞胺基團之間的距離可被修改以調節硫取代的琥珀醯亞胺的水解速率，並藉由例如改善共軛物的特異性及穩定性來使共軛物向標靶的傳遞最佳化。
適於包含在本揭示的連接子中的鹼基，例如在共軛到抗體或其抗原結合片段之前具有順丁烯二醯亞胺基團的本揭示的任何連接子，可促進在抗體或其抗原結合片段共軛到連接子之後形成的附近琥珀醯亞胺基團的水解。鹼基可包括例如胺（例如-N(R 26)(R 27)，其中R 26及R 27獨立地選自H及C 1-6烷基）、含氮雜環（例如包括一或多個氮原子及任選一或多個雙鍵的3-到12-員雜環）、脒、胍及被一或多個胺基取代的碳環或雜環（例如任選地包括雜原子，諸如氮原子，並被一或多個-N(R 26)(R 27)類型的胺取代的3-到12-員芳族或非芳族環，其中R 26及R 27獨立地選自H或C 1-6烷基）。鹼性單元可藉由例如–(CH 2) m-形式的順丁烯二醯亞胺基團分開，其中m為0到10的整數。伸烷基鏈可任選地被本揭示中所述的其他官能基取代。
本揭示的具有順丁烯二醯亞胺基團的連接子可包括拉電子基團，諸如但不限於-C(O)R、=O、-CN、-NO 2、-CX 3、-X、-COOR、-CONR 2、-COR、-COX、-SO 2R、-SO 2OR、-SO 2NHR、-SO 2NR 2、PO 3R 2、-P(O)(CH 3)NHR、-NO、-NR 3 +、-CR=CR 2、及-C≡CR，其中每個R獨立地選自H及C 1-6烷基，且每個X獨立地選自F、Br、Cl及I。自穩定連接子也可包括芳基，例如苯基或雜芳基，例如吡啶、任選地被拉電子基團取代的基團，諸如本揭示的那些。
自穩定的連接子的實例提供於例如美國專利公開號US 2013/0309256中，其連接子藉由引用併入本文。應理解到，與免疫刺激化合物結合使用的自穩定連接子可等同地描述為未取代的包括順丁烯二醯亞胺的連接子、硫取代的包括順丁烯二醯亞胺的連接子、或水解、開環的硫取代的包括順丁烯二醯亞胺的連接子。
在一些具體實施例中，連接子包含選自以下的穩定連接子部分：
Figure 02_image1000
。
在上述方案中，底部結構可稱作(順丁烯二醯亞胺基)-DPR-Val-Cit-PAB，其中DPR涉及二胺基丙酸、Val涉及纈胺酸、Cit涉及瓜胺酸、且PAB涉及對胺基芐基羰基。
Figure 02_image820
表示與免疫刺激化合物的連接點。
已揭示一種橋聯一對硫醇基的方法，該硫醇基源於天然鉸鏈二硫鍵的還原，且描述於下面的示意圖中。此方法的優點為能夠藉由完全還原IgG（從鏈間二硫化物得到4對硫醇基）接著與4當量的烷化劑反應合成均一的DAR4共軛物。含有「橋聯二硫化物」的共軛物也聲稱具有增加的穩定性。
Figure 02_image1002
類似地，如下所述，已開發能夠橋聯一對硫醇基的順丁烯二醯亞胺衍生物。
Figure 02_image1003
連接子可含有以下結構式（VIa）、（VIb）或（VIc）：
Figure 02_image1005
Figure 02_image1007
Figure 02_image1009
或其鹽，其中：R q為H或–O-(CH 2CH 2O) 11-CH 3；x為0或1；y為0或1；G 2為-CH 2CH 2CH 2SO 3H或–CH 2CH 2O-(CH 2CH 2O) 11-CH 3；R w為–O-CH 2CH 2SO 3H或-NH(CO)-CH 2CH 2O-(CH 2CH 2O) 12-CH 3；且*表示與連接子的剩餘部分的連接點。
根據結構式（Via）及（VIb）可包括在本揭示的共軛物中的連接子的示例性具體實施例可包括以下所示的連接子（如所示，連接子可包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image1011
Figure 02_image1013
Figure 02_image1015
Figure 02_image1017
Figure 02_image1019
Figure 02_image1021
Figure 02_image1023
Figure 02_image1025
Figure 02_image1027
Figure 02_image1029
Figure 02_image1031
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
根據結構式（VIc）可包括在本揭示的免疫刺激共軛物中的連接子的示例性具體實施例可包括以下所示的連接子（如所示，連接子可包括適於使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的基團）：
Figure 02_image1033
Figure 02_image1035
Figure 02_image1037
Figure 02_image1039
Figure 02_image1041
Figure 02_image1043
， 其中
Figure 02_image820
表示連接子與免疫刺激化合物的連接點。
連接子可在任何合適的位置與抗體或其抗原結合片段連接。在選擇連接位點中要考慮的因素包括連接子是可裂解的還是不可裂解的、用於連接到抗體或其抗原結合片段的連接子的反應性基團、免疫刺激化合物的化學性質及與連接子和抗體或其抗原結合片段上的反應性位點的相容性、以及連接位點對Fc結構域的功能活性的影響。連接子可與抗體或其抗原結合片段的胺基酸序列的末端連接，或可與抗體或其抗原結合片段的胺基酸的側鏈連接，諸如離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸、麩醯胺、非天然胺基酸殘基、或麩胺酸殘基的側鏈。連接子可與抗體或其抗原結合片段Fc結構域或Fc區的胺基酸序列的末端結合，或可與抗體或其抗原結合片段的Fc結構域的胺基酸的側鏈結合，諸如離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸、麩醯胺、非天然胺基酸殘基、或麩醯胺殘基的側鏈。
在一些具體實施例中，連接子抗體Fc結構域的鉸鏈半胱胺酸連接。連接子可在輕鏈恆定結構域離胺酸處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在輕鏈中的經工程改造的半胱胺酸處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在輕鏈中的經工程改造的輕鏈麩醯胺處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在經工程改造到輕鏈中的非天然胺基酸處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在重鏈恆定結構域離胺酸處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在重鏈中的經工程改造的半胱胺酸處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在重鏈中的經工程改造的重鏈麩醯胺處與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可在經工程改造到重鏈中的非天然胺基酸處與抗體或其抗原結合片段連接。胺基酸可如本揭示中所述或如技術人員已知的那樣經工程改造到抗體或其抗原結合片段的胺基酸序列中，且可連接到共軛物的連接子。經工程改造的胺基酸可被添加到現有的胺基酸序列中。經工程改造的胺基酸可取代胺基酸序列中的一或多個現有的胺基酸。
連接子可透過硫醇基與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可透過一級胺與抗體或其抗原結合片段連接。連接子可為藉由與肟鍵反應在抗體上的非天然胺基酸之間產生的連接，該肟鍵是藉由免疫刺激化合物上的烷氧基胺修飾酮基形成的。
如技術人員已知的，為特定共軛物選擇的連接子可受多種因素影響，包括但不限於與抗體或其抗原結合片段（例如Lys、Cys或其它胺基酸殘基）的連接位點、藥物藥效基團的結構限制及藥物的親脂性。為共軛物選擇的特定連接子應設法平衡用於特定抗體/藥物組合的這些不同因素。
舉例來說，已觀察到共軛物對存在於抗原陽性腫瘤細胞附近的旁觀者抗原陰性細胞有殺傷作用。共軛物殺死旁觀者細胞的機制已表明，在共軛物的細胞內加工期間形成的代謝產物可能起作用。藉由共軛物在抗原陽性細胞中的代謝產生的中性細胞毒性代謝物似乎在旁觀者細胞殺傷中起作用，而帶電代謝物可被阻止跨膜擴散到介質中，或從介質跨膜擴散，且因此不能影響旁觀者的殺傷。在一些具體實施例中，選擇連接子已減弱由共軛物的細胞代謝引起的旁觀者效應。在一些具體實施例中，選擇連接子以增加旁觀者效應。
連接子或連接子-化合物的性質也可影響共軛物在使用及/或儲存條件下的聚集。通常，文獻中報導的共軛物每個抗體分子含有不超過3到4個藥物分子。由於共軛物的聚集，因此獲得更高藥物對抗體比率（「DAR」）的常識通常會失敗，特別是若藥物及連接子皆為疏水的。在許多情況下，高於3到4的DAR作為增加效力的手段可能是有益的。在免疫刺激化合物在本質上更疏水的情況下，選擇相對親水的連接子作為減少共軛物聚集的手段可能是理想的，特別是在需要DAR大於3到4的情況下。因此，在一些具體實施例中，連接子包含在儲存及/或使用期間減少共軛物聚集的化學部分。連接子可包含極性或親水性基團，諸如帶電基團或在生理pH下變的帶電的基團，以減少共軛物的聚集。舉例來說，連接子可包含帶電基團，諸如鹽或在生理pH下去質子化的基團，例如羧酸鹽，或質子化的基團，例如胺。
在特定具體實施例中，在儲存或使用過程中，藉由粒徑篩析層析法（SEC）測定的共軛物的聚集小於約40%。在特定具體實施例中，在儲存或使用過程中，如藉由粒徑篩析層析法（SEC）測定的，共軛物的聚集小於35%，諸如小於約30%，諸如小於約25%，諸如小於約20%，諸如小於約15%，諸如小於約10%，諸如小於約5%，諸如小於約4%，或甚至更小。
本揭示的化合物及鹽可與連接子，例如肽連接子結合。在一些具體實施例中，連接子也結合到抗體、抗體構築體或靶向部分，且可分別稱作抗體共軛物、抗體構築體共軛物或靶向部分共軛物，或可簡單地稱作共軛物。共軛物的連接子可不影響共軛物的活性部分，例如抗原結合結構域、Fc區或結構域、靶結合結構域、抗體、靶向部分等與靶的結合，該靶可為同源結合配偶體，諸如抗原。共軛物可包含多個連接子，每個連接子均有一或多個連接的化合物。多個連接子可為包含在單個共軛物上或單獨共軛物上的相同連接子或不同連接子。
如本領域技術人員所理解的，連接子藉由在一個位置形成與化合物的共價鍵及在另一個位置形成與抗體或其抗原結合片段的共價鍵聯，而使一或多個免疫刺激化合物連接到抗體或其抗原結合片段。共價鍵聯可藉由連接子上的官能基和免疫刺激化合物與抗體或其抗原結合片段上的官能基之間的反應形成。如在整個揭示中使用的，「連接子」乙詞可包括（i）連接子的未連接形式，其可以包括能夠使連接子共價連接到免疫刺激化合物的官能基及能夠使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的官能基；（ii）連接子的部分連接形式，其可包括能夠使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的官能基，且其可共價連接到免疫刺激化合物，或反之亦然；以及（iii）連接子的完全連接形式，其可共價連接到免疫刺激化合物及抗體或其抗原結合片段兩者。在一些特定具體實施例中，連接子上的官能基及連接子和抗體或其抗原結合片段之間形成的共價鍵聯，可分別特定表示為Rx及Rx’。
連接子可為短的、柔性的、剛性的、可裂解的、不可裂解的、親水的、或疏水的。連接子可含有具有不同特性的片段，諸如柔性片段或剛性片段。連接子可對細胞外環境為化學穩定的，例如在血流中為化學穩定的，或可包括不穩定或選擇性穩定的鍵聯。連接子可包括被設計成在細胞內特異性或非特異性裂解及/或毀滅或以其他方式分解的鍵聯。可裂解的連接子可對酶敏感。可裂解的連接子可被酶（諸如蛋白酶）裂解。
可裂解的連接子可包括纈胺酸-瓜胺酸（Val-Cit）肽、纈胺酸-丙胺酸（Val-Ala）肽、苯丙胺酸-離胺酸（Phe-Lys）或其他肽，諸如形成蛋白酶識別及裂解位點的肽。這種含肽連接子含有五氟苯基。含肽連接子可包括琥珀醯亞胺或順丁烯二醯亞胺基。含肽連接子可包括對胺基苯甲酸（PABA）基。含肽連接子可包括胺芐氧羰基（PABC）基。含肽連接子可包括PABA或PABC基及五氟苯基。含肽連接子可包括PABA或PABC基及琥珀醯亞胺基。含肽連接子可包括PABA或PABC基及順丁烯二醯亞胺基。
不可裂解的連接子大體上為蛋白酶不敏感的，且對細胞內過程不敏感。不可裂解的連接子可包括順丁烯二醯亞胺基。不可裂解的連接子可包括琥珀醯亞胺基。不可裂解的連接子可為順丁烯二醯亞胺-烷基-C（O）-連接子。不可裂解的連接子可為順丁烯二醯亞胺己醯基連接子。順丁烯二醯亞胺己醯基連接子可為N-順丁烯二醯亞胺甲基環己烷-1-羧酸酯。順丁烯二醯亞胺己醯基連接子可包括琥珀醯亞胺基。順丁烯二醯亞胺己醯基連接子可包括五氟苯基。
連接子可為順丁烯二醯亞胺己醯基及一或多個聚乙二醇分子的組合。連接子可為順丁烯二醯亞胺-PEG4連接子。連接子可為含有琥珀醯亞胺基的順丁烯二醯亞胺己醯基連接子及一或多個聚乙二醇分子的組合。連接子可為含有五氟苯基的順丁烯二醯亞胺己醯基連接子及一或多個聚乙二醇分子的組合。連接子可含有連接到聚乙二醇分子的順丁烯二醯亞胺，其中聚乙二醇可允許更大的連接子柔性或可用於加長連接子。
連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(纈胺酸-丙胺酸)-(對胺芐氧羰基)連接子。連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(纈胺酸-瓜胺酸)-(對胺芐氧羰基)連接子。連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(苯丙胺酸-離胺酸)-(對胺芐氧羰基)連接子。連接子可為適於與工程改造的半胱胺酸（THIOMAB）連接的連接子。THIOMAB連接子可為(順丁烯二醯亞胺己醯基)-(纈胺酸-瓜胺酸)-(對胺芐氧羰基)-連接子。
連接子也可含有伸烷基、伸烯基、伸炔基、聚醚、聚酯、聚醯胺、聚胺基酸、肽、多肽、可裂解的肽、及/或胺苄胺甲酸酯的片段。連接子可在一段含有順丁烯二醯亞胺，且在另一端含有N-羥基琥珀醯亞胺酯。連接子可含有N-末端胺乙醯化的離胺酸，以及纈胺酸-瓜胺酸、纈胺酸-丙胺酸或苯丙胺酸-離胺酸裂解位點。連接子可由微生物轉麩醯胺酸酶產生的連接，其中該連接可在含胺的部分和經工程改造而含有麩醯胺酸的部分之間產生，這是由於酶催化麩醯胺酸的醯基和離胺酸的一級胺之間的鍵形成的結果。連接子可含有反應性一級胺。連接子可為分選酶A連接子。分選酶A連接子可藉由分選酶A酶使LPXTG識別模體（SEQ ID NO:237）與N-末端GGG模體融合以再生天然醯胺鍵來產生。因此，所產生的連接子可與連接到LPXTG識別模體（SEQ ID NO:237）的部分及連接到N-末端GGG模體的部分連接。連接子可為一個部分上非天然胺基酸與肟鍵反應形成的連接，該肟鍵是藉由以另一部分上的烷氧基胺修飾酮基形成的。部分可為共軛物的一部分。部分可為抗體的一部分。部分可為免疫刺激化合物的一部分。部分可為結合結構域的一部分。連接子可為未取代的或例如被取代基取代的。取代基可包括例如羥基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、羧基、羧醛基、亞胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、醯氧基、醯胺基、及酯基。
在共軛物中，A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物或鹽藉由連接子（在本揭示中稱作L）連接到抗體。如在整個揭示中使用的，L可選自本揭示中所討論的任何連接子部分。使化合物或鹽與共軛物的抗體、抗體構築體或靶向部分連接的連接子可為短的、長的、疏水的、親水的、柔性的、或剛性的，或可由各自獨立地具有一或多個上述性質的片段組成，使得連接子可包括具有不同性質的片段。連接子可為多價的，使得其使多於一個化合物或鹽共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分上的單一位點，或連接子可為單價的，使得其使單一化合物或鹽共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分上的單一位點。
連接子可為多價的，使得其使多於一個免疫刺激化合物共價連接到抗體或其抗原結合片段上的單個位點，或者連接子可為單價的，使得其使單個免疫刺激化合物共價連接到抗體或其抗原結合片段上的單個位點。
在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的化合物的一些具體實施例中，化合物可進一步包含連接子（L），其產生連接子-有效負載。在化合價允許下，連接子可共價結合到A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽上的任何位置。舉例來說，連接子可結合到R 7或R 8。在一些具體實施例中，連接子結合到R 7。在一些具體實施例中，連接子與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個化合物或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的氮原子，例如胺或氧原子，例如羥基，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽結合。連接子可包含反應性部分，例如可與抗體、抗體構築體或靶向部分的反應性部分反應形成共價鍵的親電子劑，例如離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸、麩醯胺、非天然胺基酸殘基、或麩胺酸殘基。在一些具體實施例中，在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，可藉由連接子共價結合到抗體、抗體構築體或靶向部分。
在共軛物中，A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，藉由一或多個連接子（在本揭示中稱作L）連接到抗體、抗體構築體或靶向部分。如在整個揭示中使用的，L可選自本揭示中的任何連接子部分。使化合物或鹽與共軛物的抗體、抗體構築體或靶向部分連接的連接子可為短的、長的、疏水的、親水的、柔性的、或剛性的，或可由各自獨立地具有一或多個上述性質的片段組成，使得連接子可包括具有不同性質的片段。連接子可為多價的，使得其使多於一個化合物或鹽共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分上的單一位點，或連接子可為單價的，使得其使單一化合物或鹽共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分上的單一位點。
本揭示的連接子（L）可在連接子中具有約10到約500個原子，諸如在連接子中具有約10到約400個原子，諸如約10到約300個原子。在一些具體實施例中，本揭示的連接子在連接子中具有約30到約400個原子，諸如約30到約300個原子。
如本領域技術人員將理解的，連接子可以藉由連接子與抗體、抗體構築體或靶向部分及化合物之間的共價鍵聯，使A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，或A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個連接到抗體、抗體構築體或靶向部分，以形成共軛物。如在整個揭示中使用的，「連接子」乙詞旨在包括（i）連接子的非共軛形式，其包括能夠使連接子共價連接到A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的官能基，本揭示及能夠使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的官能基；（ii）連接子的部分共軛形式，其包括能夠使連接子與抗體、抗體構築體或靶向部分共價連接的官能基，且其與A類化學式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類化學式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的至少一個化合物，或A類化學式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類化學式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽共價連接，或反之亦然；及（iii）完全共軛形式的連接體，其共價連接到A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）和（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，以及抗體、抗體構築體或靶向部分。一個具體實施例涉及一種共軛物，其藉由使結合在腫瘤細胞上表現的細胞表面受體或腫瘤相關抗原的抗體、抗體構築體或靶向部分與本揭示的連接子-化合物在該連接子-化合物與抗體、抗體構築體或靶向部分共價連接的條件下接觸而形成。進一步的具體實施例涉及表現構築體。一個具體實施例涉及一種製備共軛物的方法，其藉由在連接子-化合物與抗體、抗體構築體或靶向部分共價連接的條件下使連接子-化合物接觸而形成。
在一些具體實施例中，A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，在標題為「化合物」的部分中描述的鹽共價結合到連接子（L）以形成連接子-有效負載（L-P）。在化合價允許下，連接子可共價結合到化合物的任何位置。連接子可包含反應性部分，例如可與抗體、抗體構築體或靶向部分的部分反應形成共價鍵的親電子劑，諸如例如離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸、麩醯胺、非天然胺基酸殘基、或麩胺酸殘基。在一些具體實施例中，包含本揭示的標題為「化合物」的部分中的化合物或化合物的鹽及連接子L的連接子-有效負載，藉由連接子L與抗體、抗體構築體或靶向部分共價結合。在一些具體實施例中，標題為「化合物」的部分中所述的化合物或鹽中的任何一個共價結合到連接子（L）。在化合價允許下，連接子可共價結合到任何位置。連接子可包含反應性部分，例如可與抗體、抗體構築體或靶向部分的部分反應形成共價鍵的親電子劑，諸如例如離胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸、麩醯胺、非天然胺基酸殘基、或麩胺酸殘基。在一些具體實施例中，本揭示的標題為「化合物」的部分中的化合物或化合物的鹽藉由連接子與抗體、抗體構築體或靶向部分共價結合。
在一些具體實施例中，包含本揭示的免疫刺激化合物或其鹽與連接子L的連接子-有效負載藉由L共價結合到抗體。在一些具體實施例中，包含本揭示的免疫刺激化合物或其鹽與連接子L的連接子-有效負載藉由L共價結合到抗體構築體。在一些具體實施例中，包含本揭示的免疫刺激化合物或其鹽與連接子L的連接子-有效負載藉由L共價結合到靶向部分。在上述任一具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，L為不可裂解的連接子。或者，在上述任一具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，L為可裂解的連接子，諸如可藉由溶酶體酶裂解的連接子。在上述任一具體實施例中，抗體、抗體構築體或靶向部分可進一步包含第二抗原或靶結合結構域。
在一些具體實施例中，本揭示的免疫刺激化合物共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分。在特定具體實施例中，本揭示的免疫刺激化合物共價連接到抗體。在一些具體實施例中，本揭示的免疫刺激化合物共價連接到抗體構築體。在一些具體實施例中，化合物共價連接到靶向部分。在上述任一具體實施例中，抗體、抗體構築體或靶向部分可進一步包含第二抗原或靶結合結構域。
本揭示提供可用於使本揭示的化合物連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的示例性多價連接子。舉例來說，Fleximer®連接子技術具有使高-DAR共軛物具有良好物理化學性質的潛力。如下所示，Fleximer®連接子技術基於經由一系列酯鍵使藥物分子摻入到增溶的聚縮醛主鏈中。
Figure 02_image1045
此方法提供高負載的共軛物（DAR高達20），同時保持良好的物理化學性質。此方法可與免疫刺激化合物一同使用，如下圖所示，其中藥物’係指免疫刺激化合物。
為了利用上述圖式中描述的Fleximer®連接子技術，可使脂肪醇存在或引入免疫刺激化合物中。接著使醇部分連接到丙胺酸部分，接著使丙胺酸部分合成地併入Fleximer®連接子中。共軛物的脂質體體外處理釋放母體含醇藥物。
在一些具體實施例中，本揭示的部分、構築體或共軛物包括符號
Figure 02_image787
，其指示連接點，例如化學或功能部分連接到化合物的連接點、連接子連接到本揭示的化合物的連接點、或連接子連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的連接點。
作為實例而非限制，除了任何其他揭示以外，下文描述可包括在共軛物中的一些可裂解的及不可裂解的連接子。
磺醯胺連接子可用於使本揭示的許多化合物連接到抗體、抗體構築體或靶向部分。磺醯胺連接子為本揭示的內容，且例如美國專利公開號2019/0038765，其連接子藉由引用併入本文。
可裂解的連接子可為體外可裂解的、體內可裂解的、或兩者。可裂解的連接子可包括化學或酶不穩定或可降解的鍵聯。可裂解的連接子可依賴於細胞內釋放式（I）的化合物的過程，諸如細胞質內的減少、暴露於溶酶體中的酸性條件、或被細胞內的特異性蛋白酶或其他酶裂解。可裂解的連接子可併入一或多個可化學或酶裂解化學鍵，而連接子的其餘部分可為不可裂解的。
在一些具體實施例中，L為包含反應性部分的連接子。在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image1047
。
在一些具體實施例中，-L由下式表示：
Figure 02_image1048
、 其中R 30獨立地選自任選取代的C 1-C 6烷基及任選取代的苯基，且RX為反應性部分。RX可包含離去基。RX可為順丁烯二醯亞胺。L可進一步共價結合到抗體、抗體構築體或靶向部分。在一些具體實施例中，-L-由下式表示：
Figure 02_image1049
、 其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX *上的
Figure 02_image010
表示與抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的連接點；且每個R 30獨立地選自任選取代的C 1-C 6烷基及任選取代的苯基。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L的連接子-有效負載來說，L包含亞甲基胺甲酸酯單元。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L-RX *的連接子-有效負載（L-P）來說；L-P為共軛物的一部分，且RX *包含水解的琥珀醯胺部分，並結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的半胱胺酸殘基。在上述任一具體實施例中，抗體、抗體構築體或靶向部分包含特異性結合到ASGR1的抗原結合結構域。
作為實例而非限制，除了任何其他揭示以外，下文描述可包括在共軛物中的一些可裂解的及不可裂解的連接子。
連接子可含有化學不穩定基團，諸如腙及/或二硫化物基團。包含化學不穩定基團的連接子可利用血漿和一些細胞質區室之間的不同性質。可促進A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其藥學上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的釋放用於含腙的連接子的細胞內條件可為胞內體及溶酶體的酸性環境，而含二硫化物的連接子可在可含有高硫醇濃度（例如麩胺基硫）的細胞溶質中被還原。含有化學不穩定基團的連接子的血漿穩定性可藉由使用化學不穩定基團附近的取代基引入位阻來增加。
酸不穩定基團，諸如腙，在血液中性pH環境（pH 7.3-7.5）中的體循環期間可保持完整，且一旦共軛物被內化到細胞的弱酸性胞內體（pH 5.0-6.5）及溶酶體（pH 4.5-5.0）區室中，可經歷水解並可釋放本揭示的化合物。此pH依賴性釋放機制可能與免疫刺激化合物的非特異性釋放有關。為了增加連接子腙基的穩定性，可藉由化學修飾，例如取代，來改變連接子，這允許調整以實現溶酶體中更有效的釋放，同時循環損失最小化。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L的連接子-有效負載來說，-L包含腙部分。舉例來說，L可選自：
Figure 02_image1051
及
Figure 02_image1053
， 其中M選自C 1-C 6烷基、芳基及-O-C 1-C 6烷基。
含腙的連接子可含有額外的裂解位點，諸如額外的酸不穩定裂解位點及/或酶不穩定裂解位點。包括示例性含腙的連接子的共軛物可包括例如以下結構：
Figure 02_image1055
（CIa）
Figure 02_image1056
（CIb）
Figure 02_image1057
（CIc） 其中D為A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物或鹽，且Ab分別為抗體、抗體構築體或靶向部分，且n表示結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的結合化合物的連接子（LP）的數目。在某些連接子中，諸如連接子（Ia），連接子可包含兩個可裂解基團，二硫化物及腙部分。對於這樣的連接子，未修飾的游離化合物的有效釋放可能需要酸性pH或二硫化物還原及酸性pH。諸如（Ib）及（Ic）的連接子可對單個腙裂解位點有效。
可包括在連接子中的其他酸不穩定基團包括含順烏頭基連接子。順烏頭基化學可使用與醯胺鍵並列的羧酸來加速酸性條件下的醯胺水解。
可裂解的連接子也可包括二硫化物基。二硫化物在生理pH下可為熱力學穩定的，且可設計為釋放A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽；在細胞內內化後，其中細胞溶質可提供與細胞外環境相比顯著更還原的環境。二硫鍵的斷裂可能需要細胞質硫醇基輔因子，諸如（還原的）麩胺基硫（GSH）的存在，使得含二硫化物的連接子在循環中可為相當穩定的，從而在細胞溶質中選擇性地釋放A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）和（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。細胞內酶蛋白二硫鍵異構酶或能夠裂解二硫化物鍵的類似酶，也可有助於細胞內二硫化物鍵的優先裂解。與循環中GSH或半胱胺酸（最豐富的低分子量硫醇）的濃度顯著較低相比（約5 µM），GSH可以0.5-10 mM的濃度範圍存在於細胞中。不規則血流可導致缺氧狀態的腫瘤細胞可導致還原酶活性增強，且因此甚至導致更高的麩胺基硫濃度。藉由連接子的化學修飾，例如使用鄰近二硫化物鍵的位阻，可增強含二硫化物的連接子的體內穩定性。
包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，且包括示例性含二硫化物的連接子的共軛物，可包括以下結構：
Figure 02_image1058
（CIIa）
Figure 02_image1059
（CIIb）
Figure 02_image1060
（CIIc） 其中D是A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中的任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中的任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，且Ab為抗ASGR1抗體、抗ASGR1抗體構築體、或ASGR1靶向部分，n表示結合到與抗體、抗體構築體、或靶向部分結合的連接子（L）的化合物的數目，且R在每次出現時獨立地選自例如氫或烷基。增加鄰近二硫化物鍵的位阻可增加連接子的穩定性。當一或多個R基團選自低級烷基（諸如甲基）時，諸如（CIIa）及（CIIc）的結構可顯示增加的體內穩定性。
可使用的另一個類型的連接子為被酶特異性裂解的連接子。舉例來說，連接子可被溶酶體裂解。這樣的連接子可為基於肽的，或可包括可充當酶受質的肽區。基於肽的連接子在血漿及細胞外環境中可較化學上不穩定的連接子更為穩定。
肽鍵可具有良好的血清穩定性，這是因為溶酶體蛋白水解酶由於內生抑制劑及與溶酶體相比不利的血液高pH值而在血液中可具有非常低的活性。A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，從抗體、抗體構築體或靶向部分共軛物的釋放可由於溶酶體蛋白酶（例如組織蛋白酶及血纖維蛋白溶解酶）的作用而發生。這些蛋白酶可在某些腫瘤組織中以較高的濃度存在。連接子可被溶酶體酶裂解。溶酶體酶可為例如組織蛋白酶B、β-葡萄糖醛酸酶或β‑半乳糖苷酶。
可裂解的肽可選自四肽，諸如Gly-Phe-Leu-Gly（SEQ ID NO:250）、Ala-Leu-Ala-Leu（SEQ ID NO:251）、或二肽，諸如Val-Cit、Val-Ala及Phe-Lys。二肽與較長的肽相比可具有較低的疏水性。
多種基於二肽的可裂解的連接子可與抗體、抗體構築體或靶向部分構築體一同使用，以形成本揭示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）和（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的共軛物。
酶可裂解的連接子可包括自毀滅性的間隔基，以使A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任一的，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽與酶裂解位點空間分離。A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，與肽連接子的直接連接，可導致A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，或A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的胺基酸加成物的蛋白水解釋放，從而損害其活性。使用自毀滅性的間隔基可允許在醯胺鍵水解時消去A類化學式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類化學式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的完全活性的、化學未修飾的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。
一個自毀滅性的間隔基可為雙官能對胺基苯甲醇基團（PABA），其可以藉由胺基連接到肽，形成醯胺鍵，而A類化學式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類化學式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的含胺化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽可藉由胺甲酸酯官能基連接到連接子的苄基羥基（以得到對胺基苄基胺甲酸酯，PABC）。所得的前化合物可在蛋白酶媒介的裂解後被活化，這導致1,6-消去反應，釋放A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的未修飾化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽、二氧化碳及連接子基團的殘留物。
以下流程圖描述對胺基苄基胺甲酸酯的片段化及A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的釋放：
Figure 02_image1061
其中D表示具有式（I）到（IX）或表1中任何一個的化合物結構的未修飾的藥物或有效負載，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image1062
， 其中肽包含1到10個胺基酸，且
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image1064
， 其中肽包含1到10個胺基酸且RX為反應性部分，且
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image1065
、 其中肽包含1到10個胺基酸，L 4為肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代，RX為反應性部分；且R 32每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。反應性部分可選自親電子劑，例如αβ-不飽和羰基，諸如順丁烯二醯亞胺及離去基。在一些具體實施例中，RX包含離去基。在一些具體實施例中，RX為順丁烯二醯亞胺。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的有效負載來說，L-P為共軛物的一部分且-L由下式表示：
Figure 02_image1066
、 其中抗體為抗ASGR1抗體、RX *抗體構築體，或靶向部分包含一到10個胺基酸，RX *為已與抗體、抗體共築體或靶向部分上的部分反應以形成共軛物的反應性部分，且
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點。
在一些具體實施例中，L-P為共軛物的一部分且-L-由下式表示：
Figure 02_image1068
、 其中肽包含1到10個胺基酸，L 4為肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基，其各自任選地被一或多個獨立地選自R 12的基團取代；左邊的
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點，RX *為連接到抗體、抗體構築體或靶向部分右側的
Figure 02_image787
上的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分。
在一些具體實施例中，L-P為共軛物的一部分且-L-由下式表示：
Figure 02_image1069
、 其中肽包含1到10個胺基酸，L 4表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代；RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX *上的
Figure 02_image010
表示與抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的連接點；且R 32每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。在一些具體實施例中，L的肽包含Val-Cit或Val-Ala。
在上述任一具體實施例中，-L為：
Figure 02_image1071
、
Figure 02_image1073
、
Figure 02_image1075
、或
Figure 02_image1077
。
此自毀滅性基的雜環變體也可被使用。
可酶裂解的連接子可為基於ß-葡萄糖醛酸的連接子。A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的快速釋放，可藉由溶酶體酶ß-葡萄糖醛酸糖苷酶裂解ß-葡萄糖醛酸糖苷鍵來實現。此酶可大量存在於溶酶體內，且可在一些腫瘤類型中過表現，而細胞外的酶活性可能很低。基於ß-葡萄糖醛酸的連接子可用於避免A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）和（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的抗體、抗體構築體或靶向部分共軛物由於ß-葡萄糖醛酸苷的親水性而發生聚集的趨勢。在一些具體實施例中，基於ß-葡萄糖醛酸的連接子可使抗體、抗體構築體或靶向部分構築體連接到A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）和（IIC）中任何一個的疏水性化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。
以下方案描述A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，（D）來自A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的共軛物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的共軛物的釋放，該共軛物含有基於ß-葡萄糖醛酸的連接子：
Figure 02_image1079
其中Ab表示抗體、抗體構築體或靶向部分。
已描述各種可裂解的基於ß-葡萄糖醛酸的連接子，這些連接子可用於使藥物，諸如奧瑞他汀（auristatin）、喜樹鹼（camptothecin）類似物、多柔比星（doxorubicin）類似物、CBI小溝結合物及菲門貝林（psymberin）連接到抗體。這些基於ß-葡萄糖醛酸的連接子可用於共軛物中。在一些具體實施例中，酶可裂解的連接子為基於ß-半乳糖苷的連接子。ß-半乳糖苷大量存在於溶酶體中，而細胞外的酶活性很低。
此外，含有酚基團的A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，可藉由酚氧共價結合到連接子。一個這樣的連接子依賴於這樣的方法，其中二胺基-乙烷「空間連接」與傳統的基於「PABO」的自毀滅性基團結合使用以傳遞酚。
可裂解的連接子可包括不可裂解的部分或片段，及/或可裂解的片段或部分可包括在另外不可裂解的連接子中以使其可裂解。僅舉例來說，聚乙二醇（PEG）及相關聚合物可在聚合物主鏈中包括可裂解的基團。舉例來說，聚乙二醇或聚合物連接子可包括一或多個可裂解的基團，諸如二硫化物、腙或二肽。
可包含在連接子中的其它可降解的鍵聯可包括藉由PEG羧酸或活化的PEG羧酸與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽上的醇基反應形成的酯鍵聯，其中這些酯基可在生理條件下水解以釋放A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽。可水解降解的鍵聯可包括碳酸酯鍵聯；由胺及醛的反應產生的亞胺鍵聯；藉由醇與磷酸基團反應形成的磷酸酯鍵聯；縮醛鍵聯，其為醛級醇的反應產物；原酸酯鍵聯，其為甲酸酯及醇的反應產物；以及由亞磷醯胺基團形成的寡核苷酸鍵聯，其包括在聚合物末端、及寡核苷酸的5’羥基。
連接子可含有酶可裂解的肽，例如包含結構式（CIIIa）、（CIIIb）、（CIIIc）或（CIIId）的連接子：
Figure 02_image1080
（CIIIa）
Figure 02_image1081
（CIIIb）
Figure 02_image1082
（CIIIc）
Figure 02_image1083
（CIIId） 或其鹽，其中：「肽」表示可被溶酶體酶裂解的肽（以N→C方向示出，其中肽包括胺基及羧基「末端」）；T表示包含一或多個乙二醇單元或伸烷基鏈或其組合的聚合物；R a選自氫、烷基、磺酸鹽及甲基酸鹽；R y為氫或C 1-4烷基-(O) r-(C 1-4伸烷基) s-G 1或C 1-4烷基-(N)-[(C 1-4伸烷基)-G 1] 2；R z為C 1-4烷基-(O) r-(C 1-4伸烷基) s-G 2；G 1為-SO 3H、-CO 2H、PEG 4-32或糖部分；G 2為-SO 3H、-CO 2H或PEG 4-32部分；r為0或1；s為0或1；p為0到5的整數；q為0或1；x為0或1；y為0或1；
Figure 02_image1084
表示連接子與式（I）到（IX）或表1中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點；且*表示與連接子的剩餘部分的連接點。
在一些具體實施例中，可選擇含有天然胺基酸、非天然胺基酸或其任何組合的肽。在一些具體實施例中，肽可為三肽或二肽。在特定具體實施例中，二肽包含L-胺基酸，諸如Val-Cit；Cit-Val；Ala-Ala；Ala-Cit；Cit-Ala；Asn-Cit；Cit-Asn；Cit-Cit；Val-Glu；Glu-Val；Ser-Cit；Cit-Ser；Lys-Cit；Cit-Lys；Asp-Cit；Cit-Asp；Ala-Val；Val-Ala；Phe-Lys；Lys-Phe；Val-Lys；Lys-Val；Ala-Lys；Lys-Ala；Phe-Cit；Cit-Phe；Leu-Cit；Cit-Leu；Ile-Cit；Cit-Ile；Phe-Arg；Arg-Phe；Cit-Trp；及Trp-Cit，或其鹽。
根據結構式（CIIIa）的連接子的示例性具體實施例如下所示（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的反應性基團）：
Figure 02_image810
（CIIIa.1）
Figure 02_image811
（CIIIa.2）
Figure 02_image812
（CIIIa.3）
Figure 02_image813
（CIIIa.4）
Figure 02_image814
（CIIIa.5）
Figure 02_image815
（CIIIa.6）
Figure 02_image816
（CIIIa.7）
Figure 02_image817
（CIIIa.8）
Figure 02_image1086
（CIIIa.9）
Figure 02_image1088
（CIIIa.10） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
根據結構式（CIIIb）、（CIIIc）或（CIIId）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例可包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的反應性基團）：
Figure 02_image822
（CIIIb.1）
Figure 02_image823
（CIIIb.2）
Figure 02_image824
（CIIIb.3）
Figure 02_image825
（CIIIb.4）
Figure 02_image826
（CIIIb.5）
Figure 02_image827
（CIIIb.6）
Figure 02_image828
（CIIIb.7）
Figure 02_image829
（CIIIb.8）
Figure 02_image830
（CIIIb.9）
Figure 02_image831
（CIIIb.10）
Figure 02_image832
（CIIIb.11）
Figure 02_image833
（CIIIb.12）
Figure 02_image834
（CIIIb.13）
Figure 02_image835
（CIIIb.14）
Figure 02_image836
（CIIIb.15）
Figure 02_image837
（CIIIb.16）
Figure 02_image838
（CIIIb.17）
Figure 02_image839
（CIIIb.18）
Figure 02_image840
（CIIIb.19）
Figure 02_image841
（CIIIb.20）
Figure 02_image843
（CIIIb.21）
Figure 02_image845
（CIIIb.22）
Figure 02_image847
（CIIIc.1）
Figure 02_image848
（CIIIc.2）
Figure 02_image849
（CIIIc.3）
Figure 02_image850
（CIIIc.4）
Figure 02_image851
（CIIIc.5）
Figure 02_image852
（CIIIc.6）
Figure 02_image853
（CIIIc.7）
Figure 02_image854
（CIIIc.8）
Figure 02_image856
（CIIIc.9）
Figure 02_image858
（CIIIc.10）
Figure 02_image860
（CIIIc.11）
Figure 02_image862
（CIIIc.12）
Figure 02_image864
（CIIId.1）
Figure 02_image865
（CIIId.2）
Figure 02_image866
（CIIId.3）
Figure 02_image867
（CIIId.4） 其中
Figure 02_image820
表示與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
連接子可含有酶可裂解的糖部分，例如包含結構式（CIVa）、（CIVb）、（CIVc）、（CIVd）、或（CIVe）的連接子：
Figure 02_image1100
（CIVa）
Figure 02_image1101
（CIVb）
Figure 02_image1103
（CIVc）
Figure 02_image1104
（CIVd）
Figure 02_image1105
（CIVe） 或其鹽，其中：q為0或1；r為0或1；X 1為CH 2、O或NH；
Figure 02_image878
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點；且*表示與連接子的剩餘部分的連接點。
根據結構式（CIVa）的連接子的示例性具體實施例可包括在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的抗體、抗體構築體或靶向部分共軛物中，在整個揭示中描述的連接子可包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1107
（CIVa.1）
Figure 02_image1108
（CIVa.2）
Figure 02_image1109
（CIVa.3）
Figure 02_image1110
（CIVa.4）
Figure 02_image1111
（CIVa.5）
Figure 02_image1112
（CIVa.6）
Figure 02_image1113
（CIVa.7）
Figure 02_image1114
（CIVa.8）
Figure 02_image1115
（CIVa.9）
Figure 02_image1116
（CIVa.10）
Figure 02_image1117
（CIVa.11）
Figure 02_image1118
（CIVa.12） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
根據結構式（CIVb）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1120
（CIVb.1）
Figure 02_image1121
（CIVb.2）
Figure 02_image1122
（CIVb.3）
Figure 02_image1123
（CIVb.4）
Figure 02_image1124
（CIVb.5）
Figure 02_image1125
（CIVb.6）
Figure 02_image1126
（CIVb.7）
Figure 02_image1127
（CIVb.8）
Figure 02_image1128
（CIVb.9）
Figure 02_image1129
（CIVb.10） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
根據結構式（CIVc）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1131
（CIVc.1）
Figure 02_image1132
（CIVc.2）
Figure 02_image1133
（CIVc.3）
Figure 02_image1134
（CIVc.4）
Figure 02_image1135
（CIVc.5）
Figure 02_image1136
（CIVc.6）
Figure 02_image1137
（CIVc.7）
Figure 02_image1138
（CIVc.8）
Figure 02_image1139
（CIVc.9）
Figure 02_image1140
（CIVc.10）
Figure 02_image1141
（CIVc.11） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
根據結構式（CIVd）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1142
（CIVd.1）
Figure 02_image1143
（CIVd.2）
Figure 02_image1144
（CIVd.3）
Figure 02_image1145
（CIVd.4）
Figure 02_image1146
（CIVd.5）
Figure 02_image1147
（CIVd.6） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
根據結構式（CIVe）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1149
（CIVe.1）
Figure 02_image1150
（CIVe.2） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
儘管可裂解的連接子可提供某些優點，然而包含共軛物的連接子不必為可裂解的。對於不可裂解的連接子來說，有效負載化合物的釋放可能不依賴於血漿及一些細胞質區室之間的差異性質。有效負載化合物的釋放可在共軛物透過抗原媒介的胞吞作用內化並傳送到溶酶體區室之後發生，其中抗體、抗體構築體或靶向部分可經由細胞內蛋白水解降解而降解到胺基酸的濃度。此過程可釋放有效負載化合物衍生物（含有不可裂解的連接子-雜環化合物的共軛物的代謝物），其由有效負載化合物、連接子及與連接子共價連接的胺基酸殘基形成。來自具有不可裂解的連接子的有效負載共軛物的有效負載化合物衍生物可以更親水且更少膜滲透性，其可導致與具有可裂解的連接子的共軛物相比更少的旁觀者效應及更少的非特異性毒性。具有不可裂解的連接子的共軛物在循環中可比具有可裂解的連接子的共軛物具有更大的穩定性。不可裂解的連接子可包括伸烷基鏈，或可為聚合的，例如諸如基於聚伸烷基二醇、醯胺聚合物，或可包括伸烷基鏈、聚伸烷基二醇及/或醯胺聚合物的片段。連接子可含有具有1到6個乙二醇單元的聚乙二醇片段。
連接子在體內可為不可裂解的，例如，包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image1151
（CVa）
Figure 02_image1152
（CVb）
Figure 02_image1153
（CVc）
Figure 02_image1154
（CVd）
Figure 02_image1155
（CVe） 或其鹽，其中：R a選自氫、烷基、磺酸鹽、及甲基磺酸鹽；R x為反應性部分，其包括能夠使連接子共價連接到抗體或其抗原結合片段的官能基；且表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image1156
、 其中n = 0–9且
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L的有效負載來說，-L由下式表示：
Figure 02_image491
、 其中RX包含反應性部分，例如順丁烯二醯亞胺或離去基，n = 0–9，且
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，連接子L，及抗體、抗體構築體或靶向部分的共軛物來說，-L-由下式表示：
Figure 02_image493
、 RX *為連接到抗體、抗體構築體或靶向部分右側的
Figure 02_image787
上的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，左邊的
Figure 02_image787
表示與化合物（有效負載）的連接點，且n = 0-9。
根據結構式（CVa）到（Ve）可包括在共軛物中的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團），且
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點：
Figure 02_image1162
（CVa.1）
Figure 02_image1163
（CVc.1）
Figure 02_image1164
（CVc.2）
Figure 02_image1165
（CVd.1）
Figure 02_image1166
（CVd.2）
Figure 02_image1167
（CVd.3）
Figure 02_image1168
（CVd.4）
Figure 02_image1169
（CVe.1）
用於使連接子連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的連接基團可為親電子的，且包括例如順丁烯二醯亞胺基、活化的二硫化物、活性酯，諸如NHS酯及HOBt酯、鹵甲酸酯、醯鹵、烷基鹵及芐基鹵，諸如鹵乙醯胺。也存在與「自穩定」順丁烯二醯亞胺及「橋聯二硫化物」相關的新興技術，其可與本揭示的免疫刺激化合物一同使用。PCT專利申請公開號WO 2020/092385中提供基於半胱胺酸的連接子的實例，其連接子藉由引用併入本文。
順丁烯二醯亞胺基經常用於製備共軛物，這是因為其對例如抗體、抗體構築體或靶向部分的半胱胺酸基團的硫醇基反應具有特異性。抗體、抗體構築體或靶向部分的硫醇基與包括順丁烯二醯亞胺基的連接子（連接子-有效負載）的藥物之間的反應根據以下方案進行：
Figure 02_image1170
導致順丁烯二醯亞胺從硫取代的琥珀醯亞胺消去的逆反應也可發生。此逆反應是不受歡迎的，這是因為順丁烯二醯亞胺基團隨後可能與另一個可用的硫醇基反應，諸如體內具有可用的半胱胺酸的其他蛋白。因此，逆反應會破壞共軛物的特異性。防止逆反應的一個方法為使鹼性基團引入到以上方案中所示的連接基團中。不想受到理論束縛的情況下，鹼性基團的存在可增加附近水分子的親核性以促進琥珀醯亞胺基團的開環水解。連接基團的水解形式在血漿蛋白存在下能抵抗去共軛。所謂的「自穩定」連接子提供具有改善的穩定性的共軛物。代表性的示意圖如下所示：
Figure 02_image1171
以上示意性表示的水解反應可在琥珀醯亞胺基團的任一羰基處發生。因此，如下所示，可得到兩個可能的異構物：
Figure 02_image1172
鹼基的相同性以及鹼和順丁烯二醯亞胺基團之間的距離可被修改以調節硫取代的琥珀醯亞胺的水解速率，並藉由例如改善共軛物的特異性及穩定性來使共軛物向標靶的傳遞最佳化。
適於包含在連接子中的鹼基，例如在與抗體、抗體構築體或靶向部分共軛之前具有順丁烯二醯亞胺基團的任何L，可促進在抗體、抗體構築體或靶向部分與連接子共軛之後形成的附近琥珀醯亞胺基團的水解。鹼基可包括例如胺（例如-N(R 26)(R 27)，其中R 26及R 27獨立地選自H及C 1-6烷基）、含氮雜環（例如包括一或多個氮原子及任選一或多個雙鍵的3-到12-員雜環）、脒、胍及被一或多個胺基取代的碳環或雜環（例如任選地包括雜原子，諸如氮原子，並被一或多個-N(R 26)(R 27)類型的胺取代的3-到12-員芳族或非芳族環，其中R 26及R 27獨立地選自H或C 1-6烷基）。鹼性單元可藉由例如-(CH 2) m-形式的順丁烯二醯亞胺基團分開，其中m為0到10的整數。伸烷基鏈可任選地被本揭示的其他官能基取代。
具有順丁烯二醯亞胺基團的連接子（L）可包括拉電子基團，諸如-C(O)R、=O、-CN、-NO 2、-CX 3、-X、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)X、-SO 2R、-SO 2OR、-SO 2NHR、-SO 2NR 2、-PO 3R 2、-P(O)(CH 3)NHR、-NO、-NR 3 +、-CR=CR 2、及-C≡CR，其中每個R獨立地選自H及C 1-6烷基，且每個X獨立地選自F、Br、Cl及I。自穩定連接子也可包括芳基，例如苯基或雜芳基，例如吡啶、任選地被拉電子基團取代的基團，諸如本揭示的那些。
自穩定的連接子的實例提供於例如美國專申請利公開號US 2013/0309256中，其連接子藉由引用併入本文。應理解到，與本揭示的化合物結合使用的自穩定連接子可等同地描述為未取代的包括順丁烯二醯亞胺的連接子、硫取代的包括順丁烯二醯亞胺的連接子、或水解、開環的硫取代的包括順丁烯二醯亞胺的連接子。
在一些具體實施例中，對於包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）及、（IIC）中任何一個的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽，及連接子L的連接子-有效負載來說，-L包含自穩定部分。舉例來說，L可選自：
Figure 02_image1173
、
Figure 02_image1175
、
Figure 02_image1177
、及
Figure 02_image1179
。
在上述方案中，底部結構可稱作（順丁烯二醯亞胺基）-DPR-Val-Cit-PAB，其中DPR涉及二胺基丙酸、Val涉及纈胺酸、Cit涉及瓜胺酸、且PAB涉及對胺基芐基羰基。
Figure 02_image820
表示與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
已揭示一種橋聯一對硫醇基的方法，該硫醇基源於天然鉸鏈二硫鍵的還原，且描述於下面的示意圖中。此方法的優點為能夠藉由完全還原IgG（從鏈間二硫化物得到4對硫醇基，其中DAR可在1到8的範圍）接著與4當量的烷化劑反應合成均一的共軛物。含有「橋聯二硫化物」的共軛物也聲稱具有增加的穩定性。
Figure 02_image1182
類似地，如下所述，已開發能夠橋聯一對硫醇基的順丁烯二醯亞胺衍生物。
Figure 02_image1003
本揭示的連接子L可含有以下結構式（CVIa）、（CVIb）或（CVIc）：
Figure 02_image1184
（CVIa）
Figure 02_image1185
（CVIb）
Figure 02_image1186
（CVIc） 或其鹽，其中：R q為H或-O-(CH 2CH 2O) 11-CH 3；x為0或1；y為0或1；G 2為-CH 2CH 2CH 2SO 3H或-CH 2CH 2O-(CH 2CH 2O) 11-CH 3；R w為-O-CH 2CH 2SO 3H或-NH(CO)-CH 2CH 2O-(CH 2CH 2O) 12-CH 3；且*表示與連接子的剩餘部分的連接點。
根據結構式（CVIa）及（CVIb）可包括在本揭示的連接子-有效負載及共軛物結構的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1187
（CVIa.1）
Figure 02_image1188
（CVIa.2）
Figure 02_image1189
（CVIa.3）
Figure 02_image1190
（CVIa.4）
Figure 02_image1191
（CVIb.1）
Figure 02_image1192
（CVIb.2）
Figure 02_image1193
（CVIb.3）
Figure 02_image1194
（CVIb.4）
Figure 02_image1195
（CVIb.5）
Figure 02_image1196
（CVIb.6）
Figure 02_image1197
（CVIb.7） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
根據結構式（CVIc）可包括在本揭示的連接子-有效負載及共軛物結構的連接子的示例性具體實施例包括以下所示的連接子（如所示，連接子包括適於使連接子共價連接到抗體、抗體構築體或靶向部分的基團）：
Figure 02_image1198
（CVIc.1）
Figure 02_image1199
（CVIc.2）
Figure 02_image1200
（CVIc.3）
Figure 02_image1201
（CVIc.4）
Figure 02_image1202
（CVIc.5）
Figure 02_image1203
（CVIc.6） 其中
Figure 02_image820
表示連接子（L）與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的連接點。
一些示例性連接子（L）描述在以下段落中。在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的一些具體實施例中，其中連接子的連接是與化合物的氮連接，且共軛是與抗體或靶向部分的半胱胺酸殘基連接，–L由下表A1中所列的式表示：
表 A1
化合物名稱 結構式
L1
Figure 02_image1204
L2
Figure 02_image1206
L3
Figure 02_image1208
L4
Figure 02_image1210
L5
Figure 02_image1212
L6
Figure 02_image1214
L7
Figure 02_image1216
L8
Figure 02_image1218
L9
Figure 02_image1220
L10
Figure 02_image1222
L11
Figure 02_image1224
其中
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽與氮的連接；L 4表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代，且R 30在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；且C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2；且RX表示反應性部分。反應性部分可選自例如親電子劑，例如α,β-不飽和羰基，諸如順丁烯二醯亞胺及離去基。舉例來說，–L可由下表A2列出的化學式表示：
表 A2
化合物名稱 結構式
L12
Figure 02_image1227
L13
Figure 02_image1229
L14
Figure 02_image1231
L15
Figure 02_image1233
L16
Figure 02_image1235
L17
Figure 02_image1237
L18
Figure 02_image1239
L19
Figure 02_image1241
L20
Figure 02_image1243
L21
Figure 02_image1245
L22
Figure 02_image1247
L23
Figure 02_image1249
L24
Figure 02_image1251
L25
Figure 02_image1241
L26
Figure 02_image1254
其中
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽與氮的連接，且L 4表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代，且R 30在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；且C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、及-NO 2。
當共軛到抗體或靶向部分的半胱胺酸殘基時，這樣的連接子可例如由下表A3中列出的式表示：
表 A3
化合物名稱 結構式
L27
Figure 02_image1256
L28
Figure 02_image1258
L29
Figure 02_image1260
L30
Figure 02_image1262
L31
Figure 02_image1264
L32
Figure 02_image1266
L33
Figure 02_image1268
L34
Figure 02_image1270
L35
Figure 02_image1272
L36
Figure 02_image1274
L37
Figure 02_image1276
其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的半胱胺酸殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image638
表示與這種殘基的連接點；L 4當存在時表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代；且R 30當存在時在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；及C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。特別較佳的肽為Val-Ala或Val-Cit。
在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的一些具體實施例中，其中連接子連接到A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽的氮，且共軛是與抗體或其他靶向部分的離胺酸共軛，–L是由下表A4中所列的式表示：
表 A4
化合物名稱 結構式
L38
Figure 02_image1278
L39
Figure 02_image1280
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽與氮的連接，且RX表示反應性部分。
反應性部分可選自例如離去基。舉例來說，–L可由下表A5列出的化學式表示：
表 A5
化合物名稱 結構式
L40
Figure 02_image1283
L41
Figure 02_image1285
當與抗體或其他靶向部分的離胺酸殘基共軛時，此類連接子可例如由下表A6所闡述的式表示，其中RX *為與抗體、抗體構築體或靶向部分的離胺酸殘基的氮的鍵，其中RX*上的
Figure 02_image638
表示與此類殘基的連接點：
表 A6
化合物名稱 結構式
L42
Figure 02_image1288
L43
Figure 02_image1290
如上所述，
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物，或其醫藥上可接受的異構物、互變異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽與氮的連接。
如技術人員已知的，為特定共軛物選擇的連接子可受多種因素影響，包括與抗體、抗體構築體或靶向部分（例如離胺酸、半胱胺酸或其它胺基酸殘基）的連接位點、藥物藥效基團的結構限制、及藥物的親脂性。為共軛物選擇的特定連接子應設法平衡用於特定抗體、抗體構築體或靶向部分/藥物組合的這些不同因素。
舉例來說，已觀察到細胞毒性共軛物對存在於抗原陽性腫瘤細胞附近的旁觀者抗原陰性細胞有殺傷作用。細胞毒性共軛物的旁觀者效應的機制已表明，在共軛物的細胞內處理期間形成的代謝產物可能起作用。藉由共軛物在抗原陽性細胞中的代謝產生的中性細胞毒性代謝物似乎在旁觀者細胞殺傷中起作用，而帶電代謝物可被阻止跨膜擴散到介質中，或從介質跨膜擴散，且因此不能透過旁觀者效應實現細胞殺傷。在一些具體實施例中，選擇連接子已減弱由共軛物的細胞代謝引起的旁觀者效應。在一些具體實施例中，選擇連接子以增加旁觀者效應。
連接子或連接子-有效負載的性質也可影響共軛物在使用及/或儲存條件下的聚集。文獻中報導的共軛物每個抗體分子含有約3到4個藥物分子。由於共軛物的聚集，因此獲得更高藥物對抗體比率（「DAR」）的常識通常會失敗，特別是若藥物及連接子皆為疏水的。在許多情況下，高於3到4的DAR作為增加效力的手段可能是有益的。在有效負載化合物在本質上更疏水的情況下，選擇相對親水的連接子作為減少共軛物聚集的手段可能是理想的，特別是在需要DAR大於3到4的情況下。因此，在一些具體實施例中，連接子包含在儲存及/或使用期間減少共軛物聚集的化學部分。連接子可包含極性或親水性基團，諸如帶電基團或在生理pH下變成帶電的基團，以減少共軛物的聚集。舉例來說，連接子可包含帶電基團，諸如鹽或在生理pH下去質子化的基團，例如羧酸鹽，或質子化的基團，例如胺。
在較佳的具體實施例中，在儲存或使用過程中，藉由粒徑篩析層析法（SEC）測定的共軛物的聚集小於約40%。在特定具體實施例中，在儲存或使用過程中，如藉由粒徑篩析層析法（SEC）測定的，共軛物的聚集小於約35%，諸如小於約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%、約4%、或甚至更小。
一些示例性連接子（L）描述在以下段落中。在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽的一些具體實施例中，其中連接子的連接是與化合物的氮連接，且共軛是與抗體或靶向部分的半胱胺酸殘基連接，–L由下表A7中所列的式表示：
表 A7
Figure 02_image1204
L44
Figure 02_image1206
L45
Figure 02_image1208
L46
Figure 02_image1210
L47
Figure 02_image1212
L48
Figure 02_image1214
L49
Figure 02_image1216
L50
Figure 02_image1218
L51
Figure 02_image1220
L52
Figure 02_image1222
L53
Figure 02_image1302
L54
其中
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽與氮的連接；L 4表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代，且R 30在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；且C 1‑C 10烷基、C 2-C 10烯基、及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2的取代基取代；且RX表示反應性部分。反應性部分可選自例如親電子劑，例如 α,β-不飽和羰基，諸如順丁烯二醯亞胺及離去基。舉例來說，–L 3可由下表A8列出的化學式表示：
表 A8
Figure 02_image1227
L55
Figure 02_image1229
L56
Figure 02_image1231
L57
Figure 02_image1233
L58
Figure 02_image1235
L59
Figure 02_image1237
L60
Figure 02_image1239
L61
Figure 02_image1241
L62
Figure 02_image1243
L63
Figure 02_image1245
L64
Figure 02_image1247
L65
Figure 02_image1249
L66
Figure 02_image1251
L67
Figure 02_image1241
L68
Figure 02_image1315
L69
其中
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽與氮的連接，且L 4表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代，且R 30在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；且C 1‑C 10烷基、C 2-C 10烯基、及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。
當共軛到抗體或靶向部分的半胱胺酸殘基時，這樣的連接子可例如由下表A9中列出的式表示：
表 A9
化合物名稱 結構式
L70
Figure 02_image1256
L71
Figure 02_image1258
L72
Figure 02_image1260
L73
Figure 02_image1262
L74
Figure 02_image1264
L75
Figure 02_image1266
L76
Figure 02_image1268
L77
Figure 02_image1270
L78
Figure 02_image1272
L79
Figure 02_image1324
L80
Figure 02_image1274
L81
Figure 02_image1327
其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的半胱胺酸殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image638
表示與這種殘基的連接點；L 4當存在時表示肽的C-末端且L 5選自鍵、伸烷基及伸雜烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 30的基團取代；且R 30當存在時在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、-NO 2；及C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、及C 2-C 10炔基，其各自在每次出現時獨立任選地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、-O-烷基、-SH、=O、=S、-S(O) 2OH、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。特別較佳的肽為val-ala或val-cit。
在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽的一些具體實施例中，其中連接子連接到A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽的氮，且共軛是與抗體或其他靶向部分的離胺酸共軛，–L 3是由下表A10中所列的式表示：
表 A10
化合物名稱 結構式
L82
Figure 02_image1278
L83
Figure 02_image1280
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽與氮的連接，且RX表示反應性部分。
反應性部分可選自例如離去基。舉例來說，–L 3可由下表A11列出的化學式表示：
表 A11
化合物名稱 結構式
L84
Figure 02_image1283
L85
Figure 02_image1285
當與抗體或其他靶向部分的離胺酸殘基共軛時，此類連接子可例如由下表A12所闡述的式表示，其中RX *為與抗體、抗體構築體或靶向部分的離胺酸殘基的氮的鍵，其中RX*上的
Figure 02_image638
表示與此類殘基的連接點： 表 A12
Figure 02_image1288
L86
Figure 02_image1290
L87
如上所述，
Figure 02_image1225
表示A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或鹽與氮的連接。在示例性具體實施例中，本揭示的連接子，包括在前述段落中的那些，皆由在A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個的結構中描述的二級非環胺的氮連接到本揭示的化合物。在示例性具體實施例中，本揭示的連接子，包括在前述段落中的那些，在氮原子處與本揭示的化合物連接。
如技術人員已知的，為特定共軛物選擇的連接子可受多種因素影響，包括但不限於與抗體、抗體構築體或靶向部分（例如lys、cys或其它胺基酸殘基）的連接位點、藥物藥效基團的結構限制及藥物的親脂性。為共軛物選擇的特定連接子應設法平衡用於特定抗體、抗體構築體或靶向部分/藥物組合的這些不同因素。
連接子或連接子-化合物的性質也可影響共軛物在使用及/或儲存條件下的聚集。通常，文獻中報導的共軛物每個抗體分子含有不超過3到4個藥物分子。由於共軛物的聚集，因此獲得更高藥物對抗體比率（「DAR」）的常識通常會失敗，特別是若藥物及連接子皆為疏水的。在許多情況下，高於3到4的DAR作為增加效力的手段可能是有益的。在有效負載化合物在本質上更疏水的情況下，選擇相對親水的連接子作為減少共軛物聚集的手段可能是理想的，特別是在需要DARs大於3到4的情況下。因此，在一些具體實施例中，連接子包含在儲存及/或使用期間減少共軛物聚集的化學部分。連接子可包含極性或親水性基團，諸如帶電基團或在生理pH下變成帶電的基團，以減少共軛物的聚集。舉例來說，連接子可包含帶電基團，諸如鹽或在生理pH下去質子化的基團，例如羧酸鹽，或質子化的基團，例如胺。
在特定具體實施例中，在儲存或使用過程中，藉由粒徑篩析層析法（SEC）測定的共軛物的聚集小於約40%。在特定具體實施例中，在儲存或使用過程中，如藉由粒徑篩析層析法（SEC）測定的，共軛物的聚集小於35%，諸如小於約30%，諸如小於約25%，諸如小於約20%，諸如小於約15%，諸如小於約10%，諸如小於約5%，諸如小於約4%，或甚至更小。 共軛物
本揭示的共軛物包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段及至少一個連接子，該連接子連接到至少一個免疫刺激化合物，諸如骨髓細胞促效劑或其他促效劑（例如TLR8促效劑、TLR7促效劑、其他TLR促效劑、STING促效劑、類RIG-I受體促效劑、c型凝集素受體促效劑、或細胞質DNA感測器促效劑）。在一些具體實施例中，本揭示提供由式I表示的共軛物：
Figure 02_image001
（I）； 其中：A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，L為連接子；D x為免疫刺激化合物；n選自1到20，或2到約10，或3到約8；及z選自1到20。
在進一步方面，本揭示提供由下式表示的抗體共軛物：
Figure 02_image1334
其中： n選自1到約20，或2到約10，或約3到約8； L 3為連接子；且 D選自A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，或B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物或化合物的鹽。
在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為骨髓細胞促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為TLR8促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為TLR7促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為TLR3促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為TLR4促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為TLR5促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為TLR9促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為STING促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為類RIG-I受體促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為c型凝集素受體促效劑。在一些具體實施例中，免疫刺激化合物為細胞質DNA感測器促效劑。
本揭示提供一個共軛物，其包含至少一個免疫刺激化合物（例如化合物或其鹽）、抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、及至少一個連接子，其中每個免疫刺激化合物藉由連接子與抗ASGR1抗體或其抗原結合片段連接，即共價結合。連接子可選自可裂解的或不可裂解的連接子。在一些具體實施例中，連接子為可裂解的。在一些具體實施例中，連接子為不可裂解的。連接子進一步描述在本揭示中，其中的任何一個可用於使抗體或其抗原結合片段連接到免疫刺激化合物。
在本揭示的共軛物的一些具體實施例中，藥物負載由Z、每個抗體的免疫刺激化合物-連接子分子的數目；或每個抗體的免疫刺激化合物的數目表示，這取決於特定共軛物。取決於上下文，z可表示每個抗體的免疫刺激化合物（-連接子）分子的平均數目，也稱作平均藥物負載。z可在1到20、1到50或1到100的範圍。在一些共軛物中，z較佳為1到8。在一些較佳的具體實施例中，當z表示平均藥物負載時，z在約2到約5的範圍。在一些具體實施例中，z為約2、約3、約4或約5。共軛物製劑中每個抗體的免疫刺激化合物的平均數可藉由傳統手段，諸如質譜儀、液相層析法/質譜測定法（LC/MS）、HIC、ELISA檢定、及HPLC來特性化。
許多共軛物與本揭示一致。共軛物大體上包含共價結合到抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的免疫刺激化合物，其使共軛物定位到靶組織、細胞群或細胞。抗ASGR1抗體或其抗原結合片段直接或藉由使免疫刺激化合物束縛於抗ASGR1抗體或其抗原結合片段的連接子共價連接到各個免疫刺激化合物。本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與本揭示的共軛物一致。
一些示例性共軛物如下。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個免疫刺激化合物、及任選地至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個TLR7促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個TLR8促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個化合物A的TLR8促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個化合物B的TLR7促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個TLR3促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個TLR4促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個TLR5促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個TLR9促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個STING促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個RIG-I促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個c型凝集素受體促效劑、及至少一個連接子。共軛物可包含抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、至少一個細胞質DNA感測器促效劑、及至少一個連接子。 A類及B類共軛物
在一些具體實施例中，本揭示提供抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個化合物的免疫刺激共軛物（或共軛物），每個化合物任選地透過連接子連接到抗原或抗原結合片段。在一些具體實施例中，本揭示提供抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物的免疫刺激共軛物，每個化合物任選地透過連接子連接到抗原或抗原結合片段。在一些具體實施例中，醫藥組合物的平均藥物對抗體比率（DAR）選自1到約8、2到約6、約3到約5、或約4。
在一些具體實施例中，本揭示提供適於靜脈內或皮下施打的醫藥組合物，其包含A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個化合物的免疫刺激共軛物及醫藥上可接受的賦形劑。在一些具體實施例中，本揭示提供適於靜脈內或皮下施打的醫藥組合物，其包含B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物的免疫刺激共軛物及醫藥上可接受的賦形劑。在一些具體實施例中，醫藥組合物的平均藥物對抗體比率（DAR）選自1到約8、2到約6、約3到約5、或約4。
在一些具體實施例中，本揭示提供治療可由TLR促效劑治療的疾病（例如乾病毒感染），其包含皮下施打有效量的A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個化合物的共軛物或其醫藥組合物，該醫藥組合物適於靜脈內或皮下施打到有需要其的個體。在一些具體實施例中，本揭示提供治療肝病毒感染（例如B型肝炎或C型肝炎）的方法，其包含靜脈內或皮下施打有效量的B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）中任何一個化合物的共軛物或其醫藥組合物，該醫藥組合物適於皮下施打到有需要其的個體。在一些具體實施例中，共軛物可藉由緩慢輸注來施打。
本揭示提供製備下式的抗體共軛物的方法：
Figure 02_image1335
其中： n選自1到20； L 3為連接子；且 D選自A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，以及B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）的化合物或化合物的鹽， 其包含使D-L 3與抗ASGR1抗體或其抗原結合片段接觸。
本揭示提供製備下式的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段共軛物的方法：
Figure 02_image1336
其中：n選自1到20；L 3為連接子；且D選自A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）中任何一個，以及B類式（IA）、（IB）、（IC）、（IIA）、（IIB）、及（IIC）的化合物，其包含使L 3與抗ASGR1抗體或其抗原結合片段接觸以形成L 3-抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，並使L 3-抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與D接觸以形成共軛物。在一些具體實施例中，本揭示提供一種由下式表示之骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽：
Figure 02_image1337
、 其中抗體為抗ASGR1抗體，其包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3，或 （b）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區； n為2到8；及 L 3‑D為連接子-TLR8促效劑且具有以下結構：
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、或
Figure 02_image008
， 其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基的連接點。
在一些具體實施例中，本揭示提供一種由下式表示之骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽：
Figure 02_image1337
， 其中抗體為抗ASGR1抗體，其包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3，或 （b）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區； n為2到8；及 L 3‑D為連接子-TLR8促效劑且具有以下結構：
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、或
Figure 02_image008
， 其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基的連接點。
在一些具體實施例中，本揭示提供一種由下式表示之骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽：
Figure 02_image1346
、 其中抗體為抗ASGR1抗體，其包含： （a）包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區； n為2到8；及 L 3‑D為連接子-TLR8促效劑且具有以下結構：
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、或
Figure 02_image008
， 其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基的連接點。
在上述任一具體實施例中，L 3‑D具有以下結構：
Figure 02_image004
。
在上述任一具體實施例中，L 3‑D具有以下結構：
Figure 02_image006
。
在上述任一具體實施例中，L 3‑D具有以下結構：
Figure 02_image008
。
在某些此類具體實施例中，RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯胺部分或水解的琥珀醯胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基的連接點。
在一些具體實施例中，本揭示的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如富集 2H、 3H、 11C、 13C、及/或 14C的含量。在特定具體實施例中，化合物在至少一個位置被氘化。此類氘化形式可藉由美國專利號5,846,514及6,334,997中所述的程序來製備。如美國專利號5,846,514及6,334,997中所述，氘化可改善代謝穩定性及/或功效，從而增加藥物作用的持續時間。
除非另有說明，否則本揭示中描述的結構旨在包括僅在一或多個同位素富集原子的存在方面不同的化合物。舉例來說，除了氫被氘或氚替代，或碳被 13C-或 14C-富集的碳替代以外，具有本揭示結構的化合物均在本揭示的範圍內。
本揭示的化合物任選地在構成此類化合物的一或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。舉例來說，化合物可用同位素進行標記，諸如例如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125( 125I)、或碳‑14( 14C)。以 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I的同位素取代均為預期的。本揭示的化合物的所有同位素變體，無論是否具放射性，均包含在本揭示的範圍內。
在一些具體實施例中，本揭示的化合物的1H原子中的一些或全部被2H原子替代。含氘化合物的合成方法為本領域已知的，且僅藉由非限制性實例的方法包括以下合成方法。
氘取代的化合物使用諸如描述在以下的各種方法合成：Dean，Dennis C.；Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In: Curr. Pharm. Des.，2000；6(10)] 2000，110 pp；George W.；Varma，Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates，Tetrahedron, 1989，45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds，J. Radioanal. Chem.，1981，64(1-2)，9-32。
氘化起始材料容易獲得，且經受本揭示的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘試劑及建構單元體可從化學供應商，諸如Aldrich Chemical公司商購獲得。
本揭示的化合物也包括那些化合物的結晶及非晶形形式、醫藥上可接受的鹽、及這些化合物的具有相同類型活性的活性代謝物，包括例如化合物的同質多形體、假同質多形體、溶劑合物、水合物、非溶劑化同質多形體（包括無水物）、構形同質多形體、及非晶形形式、以及其混合物。
本揭示包括本揭示的鹽，特別是醫藥上可接受的鹽。具有足夠酸性、足夠鹼性或這兩種官能基的本揭示的化合物，可與許多無機鹼、及無機酸與有機酸中的任何一個反應以形成鹽。或者，固有帶電荷的化合物，諸如具有四級氮的那些，可與合適的相對離子，例如鹵化物，諸如溴化物、氯化物或氟化物形成鹽。
本揭示的化合物在一些情況下可以非鏡像異構物、鏡相異構物或其他立體異構形式存在。本揭示的化合物包括所有非鏡像異構、鏡相異構及差向異構形式、及其適當混合物。立體異構物的分離可藉由層析法或藉由形成非鏡像異構物並藉由結晶層析法或其任意組合進行分離。（Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，「Enantiomers，Racemates and Resolutions」，John Wiley and Sons，Inc.，1981，在此引入作為本揭示的參考）。立體異構物也可藉由立體選擇合成而獲得。
本揭示的方法及組合物包括使用非晶形形式及結晶形式（也稱作同質多形體）。本揭示的化合物可為醫藥上可接受的鹽的形式。同樣地，這些化合物的具有相同類型活性的活性代謝物也包括在本揭示的範圍內。此外，本揭示的化合物可以以與醫藥上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等的非溶劑化及溶劑化形式存在。本揭示中所呈現的化合物的溶劑化形式也被認為是揭示在本揭示中。
在一些具體實施例中，本揭示的化合物或化合物的鹽可為連接到抗ASGR1抗體以形成共軛物的前驅藥。「前驅藥」乙詞旨在包含在生理條件下轉化為活性化合物的化合物，例如TLR8促效劑、TLR7促效劑、其他TLR促效劑、STING促效劑、類RIG-I受體促效劑、c型凝集素受體促效劑、或細胞質DNA感測器促效劑。一個製備前驅藥的方法為包括一或多個選擇的部分，其在生理條件下被水解或以其他方式裂解以揭示所需分子。在一些具體實施例中，前驅藥藉由宿主動物，諸如宿主動物中特定靶細胞的酶活性來轉化。
本揭示的化合物的前驅藥形式包括在申請專利範圍的範圍內，其中前驅藥在體內代謝以產生本揭示的化合物。在一些情況下，本揭示的一些化合物可為另一個衍生物或活性化合物的前驅藥。
在一些具體實施例中，免疫刺激化合物，諸如TLR8促效劑或TLR7促效劑，被修飾為具有遮蔽基團的前驅藥，使得TLR8促效劑、TLR7促效劑或其他促效劑具有有限的活性或無活性，直到其到達其中去除遮蔽基團以揭示活性化合物的環境為止。舉例來說，TLR8促效劑或TLR7促效劑可在參與結合到TLR8受體的活性位點的胺上共價修飾，使得化合物無法以其修飾（前驅藥）形式結合到受體的活性位點。在這樣的實例中，在生理條件，例如酶或酸性條件下，特定於傳送位點，例如鄰近靶細胞的細胞內或細胞外，去除遮蔽基團。由於溶酶體蛋白酶，例如組織蛋白酶及血纖維蛋白溶解酶的作用，遮蔽基團可從本揭示的化合物或鹽的胺中去除。這些蛋白酶可在某些腫瘤組織中以較高的濃度存在。遮蔽基團可藉由溶酶體酶去除。溶酶體酶可為例如組織蛋白酶B、組織蛋白酶S、β-葡萄糖醛酸酶或β-半乳糖苷酶。
在一些具體實施例中，胺遮蔽基團抑制化合物的胺基團與TLR8受體殘基的結合。胺遮蔽基團在細胞內的生理條件下可被去除，但在細胞外保持與胺的共價結合。可用於抑制或減弱化合物的胺基與TLR8受體殘基結合的遮蔽基團包括例如肽及胺甲酸酯。
用於合成本揭示的化合物的合成化學轉化及方法為本領域已知的，且包括例如以下中描述的那些：R. Larock，Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.(1991)；L. Fieser and M. Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (1994)；及L. Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)。
本揭示提供示例性TLR8及TLR7促效劑。在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑-連接子化合物（連接子-有效負載）選自本揭示中提供的任何連接子-有效負載。表2提供TLR8促效劑連接子-化合物及其立體異構物的實例。表4提供TLR7促效劑連接子-化合物及其立體異構物的實例。應理解到，對於表2、表4中提供的化合物，也考慮化合物的鹽。
表 2 ： TLR8 促效劑連接子 - 化合物 2.1-2.22
連接子 – 化合物 結構
2.1
Figure 02_image431
2.2
Figure 02_image1354
2.3
Figure 02_image1355
2.4
Figure 02_image1356
2.5
Figure 02_image1358
2.6
Figure 02_image1360
2.7
Figure 02_image439
2.8
Figure 02_image447
2.9
Figure 02_image451
2.10
Figure 02_image443
2.11
Figure 02_image502
2.12
Figure 02_image1367
2.14
Figure 02_image1369
2.15
Figure 02_image1371
2.16
Figure 02_image1373
2.17
Figure 02_image459
2.20
Figure 02_image1376
2.21
Figure 02_image500
2.22
Figure 02_image1379
表 4 ： TLR7 促效劑連接子 - 化合物 4.1-4.20
連接子 – 化合物 結構
4.1
Figure 02_image1381
4-((S)-2-((S)-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺)苄基(1-((2-((1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸酯
4.2
Figure 02_image1382
(2-((2-(((S)-1-((2-((1-(1-(4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苯基)-5,5,11,11-四甲基-3,6-二氧-2,10-二氧雜-4,7-二氮雜環庚烷-12-基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯
4.3
Figure 02_image1383
N-(1-((2-((1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)-6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺
4.4
Figure 02_image1384
N-(2-((1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)-2-(3-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙醯胺基)-2-甲基丙醯胺
4.5
Figure 02_image1385
N-(2-((1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)-3-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙烯醯胺
4.6
Figure 02_image1386
N-(2-((1-4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)-6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺
4.7
Figure 02_image1387
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺)苄基(2-((1-4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸酯
4.8
Figure 02_image1388
(9H-芴-9-基)甲基((S)-1-(((S)-1-((1-(2-(2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-1-側氧基-5-脲基戊-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸酯
4.9
Figure 02_image1389
(S)-(1-((1-(2-(2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
4.10
Figure 02_image1390
((S)-1-((1-(2-(2-(((4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基)氧基)羰基胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
4.11
Figure 02_image1391
(S)-2-((1-(2-(2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯
4.12
Figure 02_image1392
(S)-2-((1-(2-(2-(((4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺)苄基)氧基)羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯
4.13
Figure 02_image1393
4-((S)-2-((S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丙醯胺基)苄基(1-(2-(2-(((4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基)氧基)羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基甲酸酯
4.14
Figure 02_image1394
(S)-(2-((2-((1-((2-((1-(2-(2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-2-甲基丙醯胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯
4.15
Figure 02_image1395
(2-((1-(2-(2-(2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-2-甲基丙醯胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯
4.16
Figure 02_image1396
4-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺)苄基(1-((2-((1-(4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙醯胺基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯
4.17
Figure 02_image1397
(S)-N-(2-((1-(4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙烷-2-基]氧基)乙基)-6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺
4.18
Figure 02_image1398
((S)-1-(((S)-1-((1-(2-(2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
4.19
Figure 02_image1399
((S)-1-(((S)-1-((1-(2(2-((((4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基)氧基)羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
4.20
Figure 02_image1400
4-((S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-5-脲基戊醯胺基)苄基(2-((2-((1-(4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸酯
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： n選自1到20； z選自1到20； L為連接子； 抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3，或 （b）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區；及 Dx為具有以下結構的骨髓細胞促效劑：
Figure 02_image1402
。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： n選自1到20； z選自1到20； L為連接子； 抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區；及 Dx為具有以下結構的骨髓細胞促效劑：
Figure 02_image1402
。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： n選自1到20； z選自1到20； L為連接子； 抗ASGR1抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區；及 Dx為具有以下結構的骨髓細胞促效劑：
Figure 02_image1402
。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物化合物選自：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image004
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、 及其當中任何一個的鹽，其中RX *為結合到抗ASGR1抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗ASGR1抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的連接點。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image004
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image004
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image004
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image484
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image484
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image484
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image464
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image464
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image464
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image466
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image466
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image466
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image008
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image008
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image008
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image469
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image469
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image469
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image471
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image471
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image471
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image473
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image473
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image473
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image475
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image475
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image475
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image477
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image477
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image477
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image479
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image479
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image479
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image481
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image481
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image481
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image004
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image004
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image004
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image484
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image484
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image484
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image486
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image486
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image486
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image488
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image488
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些具體實施例中，骨髓細胞促效劑共軛物由式（I）表示：
Figure 02_image001
（I）； 其中： A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段； n選自1到20； z選自1到20； L為連接子；且 Dx為骨髓細胞促效劑，其中骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑；及 L及D x具有以下結構：
Figure 02_image488
、 或其鹽，其中RX *為結合到抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體的殘基的連接點，其中抗體結合到ASGR1； 其中共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或抗體包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
免疫刺激共軛物，諸如骨髓細胞促效劑對免疫反應的活化、刺激或增強，可藉由使免疫細胞（例如骨髓細胞）與共軛物靶向的細胞共培養，並測量細胞激素釋放、趨化激素釋放、免疫細胞增殖、免疫細胞活化標記的上調及/或ADCC，來在體外測量。ADCC可藉由測定在施打共軛物與靶細胞、骨髓細胞及其他免疫細胞之後共培養物中的剩餘靶細胞的百分比來測量。在一些具體實施例中，如藉由體外檢定所測定的，諸如細胞激素釋放檢定、藉由檢測活化標記（例如MHC II類標記）、或本領域已知的其他檢定，免疫刺激共軛物可活化或刺激免疫細胞活性。在一些具體實施例中，如藉由細胞激素釋放檢定所測定的，免疫刺激共軛物具有100 nM或更小的EC50。在一些具體實施例中，如藉由細胞激素釋放檢定所測定的，免疫刺激共軛物具有50 nM或更小的EC50。在一些具體實施例中，如藉由細胞激素釋放檢定所測定的，免疫刺激共軛物具有10 nM或更小的EC50。在一些具體實施例中，免疫刺激共軛物具有1 mM或更低的EC50。
在一些具體實施例中，本揭示提供由以下結構表示的共軛物：
Figure 02_image1473
或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，D為式（IID）的B類化合物的化合物或鹽：
Figure 02_image659
（IID） 其中R 4為包含1到8個碳的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基，每個J為氫，每個U為N，每個t為2，Q不存在，虛線表示佐劑與G 1的連接點，且G 1為鍵；下標a為1到40的整數；且下標r為1到10的整數。
在一些具體實施例中，D具有以下結構：
Figure 02_image1476
。
在一些具體實施例中，共軛物具有以下結構：
Figure 02_image662
在具有以下共軛物結構的上述具體實施例的任何一個中：
Figure 02_image1478
、 其中D為式（IID）的B類化合物的化合物或鹽：
Figure 02_image665
（IID） 其中R 4為包含1到8個碳的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基，每個J為氫，每個U為N，每個t為2，Q不存在，虛線表示佐劑與G 1的連接點，且G 1為鍵；下標a為1到40的整數；且下標r為1到10的整數；或
Figure 02_image666
； 共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在具有以下共軛物結構的上述具體實施例的任何一個中：
Figure 02_image1479
、 其中D為式（IID）的B類化合物的化合物或鹽：
Figure 02_image665
（IID） 其中R 4為包含1到8個碳的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基，每個J為氫，每個U為N，每個t為2，Q不存在，虛線表示佐劑與G 1的連接點，且G 1為鍵；下標a為1到40的整數；且下標r為1到10的整數；或
Figure 02_image666
； 共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在具有以下共軛物結構的上述具體實施例的任何一個中：
Figure 02_image1480
、 其中D為式（IID）的B類化合物的化合物或鹽：
Figure 02_image665
（IID） 其中R 4為包含1到8個碳的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、或雜芳基烷基，每個J為氫，每個U為N，每個t為2，Q不存在，虛線表示佐劑與G 1的連接點，且G 1為鍵；下標a為1到40的整數；且下標r為1到10的整數；或
Figure 02_image666
； 共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在另一方面，本揭示提供由以下結構表示的共軛物：
Figure 02_image667
、 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；Z為連接部分；R 1選自H及C 1-4烷基；或Z、R 1及其連接的氮原子形成包含5-到8-員雜環的連接部分；每個Y獨立地為CHR 2，其中R 2選自H、OH及NH 2，R 3選自C 1-6烷基及2-到6-員雜烷基，其各自任選地被一或多個選自由鹵素、羥基、胺基、側氧基（═O）、烷基胺、醯胺基、醯基、硝基、氰基、及烷氧基組成的群的成員取代；X選自O及CH 2；下標n為1到12的整數；且下標r為1到10的整數。
在一些具體實施例中，共軛物由以下結構表示：
Figure 02_image669
、 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；Z為連接部分；R 1選自H及C 1-4烷基；或Z、R 1及其連接的氮原子形成包含5-到8-員雜環的連接部分；每個Y獨立地為CHR 2，其中R 2選自H、OH及NH 2；X選自O及CH 2；下標n為1到12的整數；且W選自由O及CH 2組成的群。
在一些具體實施例中，共軛物由以下結構表示：
Figure 02_image671
、 或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；下標r為1到10的整數；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；Z為連接部分；且R 1選自H及C 1-4烷基；或Z、R 1及其連接的氮原子形成包含5-到8-員雜環的連接部分；且R 2選自H、OH及NH 2。
在一些具體實施例中，共軛物由以下結構表示：
Figure 02_image672
或其醫藥上可接受的鹽，其中Ab包含本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段；A為抗體中未修飾的胺基酸側鏈或抗體中修飾的胺基酸側鏈；R 2選自H、OH及NH 2；且下標r為1到10的整數。
在具有以下共軛物的具體實施例中：
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
、或
Figure 02_image672
， 共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或包括包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在具有以下共軛物的具體實施例中：
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
、或
Figure 02_image672
， 共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或包括包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
在具有以下共軛物的具體實施例中：
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
、或
Figure 02_image672
， 共軛物的抗體包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或包括包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。 醫藥調配物
本揭示的共軛物可用作向有需要其的個體施打的醫藥組合物。醫藥組合物可包含本揭示的共軛物及一或多個醫藥上可接受的賦形劑，其適於藉由選擇的途徑施打。醫藥組合物可包含本揭示的任何共軛物。醫藥組合物可視情況進一步包含緩衝劑、碳水化合物及/或防腐劑，包含共軛物的醫藥組合物可藉由凍乾共軛物、混合、溶解、乳化、包覆或包埋共軛物來製造。醫藥組合物也可包括游離鹼形式或醫藥上可接受的鹽形式的本揭示的共軛物。
調配醫藥組合物的方法可包括使本揭示的任何共軛物與一或多個惰性、醫藥上可接受的賦形劑或載體進行調配，以形成可用於靜脈內或皮下施打的固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如粉末，且在一些具體實施例中，固體組合物進一步含有無毒的輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、及其他醫藥上可接受的添加劑。或者，本揭示的組合物可為凍乾或粉末形式，以在使用前以合適的載體（例如無菌無熱原水）回溶（re-constitution）。
醫藥組合物及調配物可為無菌的。滅菌可藉由無菌過濾來完成。
本揭示的醫藥組合物可調配用於作為注射劑使用，例如靜脈內或皮下注射劑。用於注射的調配物的非限制性實例包括在油性或水性載體中的無菌懸浮液、溶液或乳液。合適的油性載體可包括但不限於親脂性溶劑或載體，諸如脂肪油或合成脂肪酸酯，或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質。懸浮液也可含有合適的穩定劑。或者，本揭示的醫藥組合物可為凍乾或粉末形式，以在使用前以合適的載體（例如無菌無熱原水）回溶（re-constitution）。
共軛物可與醫藥上可接受的載體一同調配，用於以單位劑型施打。這樣的載體可為固有無毒的，且為非治療性的。載體可為水、鹽水、林格氏液、葡萄糖溶液、及5%的人類血清白蛋白。也可使用非水載體，諸如不揮發油及油酸乙酯。載體可含有少量添加劑，諸如增強等滲性及化學穩定性的物質（例如緩衝劑及防腐劑）。
在一些具體實施例中，本揭示中提供的共軛物的水性調配物，諸如皮下施打，具有4到5.2的pH。水性調配物可包含一或多個賦形劑，諸如例如一或多個緩衝劑、一或多個凍乾保護劑等。在一些具體實施例中，調配物的pH為4到5.1、4.1到5.1、4.2到5.1、4.3到5.1、4.4到5.1、4.5到5.1、4到5、4.1到5、4.2到5、4.3到5、4.4到5、或4.5到5。在一些具體實施例中，調配物包含至少一個緩衝劑。在各種具體實施例中，緩衝劑可選自組胺酸、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、醋酸監、磷酸鹽、乳酸鹽、三羥甲基胺基甲烷、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、羥基丁二酸、反丁烯二酸鹽、α-酮戊二酸、及其組合。在一些具體實施例中，緩衝劑選自組胺酸、檸檬酸鹽、天門冬胺酸鹽、醋酸監、及其組合的至少一個緩衝液。在一些具體實施例中，緩衝劑為組胺酸及天門冬胺酸的組合。在一些具體實施例中，水性調配物中緩衝液的總濃度為10 mM到40 mM、15 mM到30 mM、15 mM到25 mM、或20 mM。
在一些具體實施例中，水性調配物包含至少一個凍乾保護劑。在一些具體實施例中，至少一個凍乾保護劑選自蔗糖、精胺酸、甘胺酸、山梨醇、甘油、海藻糖、葡萄糖、α-環糊精、羥丙基β-環糊精、羥丙基γ-環糊精、脯胺酸、甲硫胺酸、白蛋白、甘露醇、麥芽糖、及其組合。在一些具體實施例中，凍乾保護劑為蔗糖。在一些具體實施例中，水性調配物中凍乾保護劑的總濃度為3到12%，諸如5到12%、6到10%、5到9%、7到9%、或8%。
在一些具體實施例中，水性調配物包含至少一個界面活性劑。示例性界面活性劑包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆（poloxamer）88、及其組合。在一些具體實施例中，水性調配物包含聚山梨醇酯80。在一些具體實施例中，至少一個界面活性劑的總濃度為0.01%到0.1%，諸如0.01%到0.05%、0.01%到0.08%、或0.01%到0.06%、0.01%到0.04%、0.01%到0.03%、或0.02%。
在一些具體實施例中，水性調配物中共軛物的濃度為1 mg/mL到200 mg/mL，諸如10 mg/mL到160 mg/mL、10 mg/mL到140 mg/mL、10 mg/mL到120 mg/mL、20 mg/mL到120 mg/mL、或30 mg/mL到120 mg/mL、或40 mg/mL到120 mg/mL、或40 mg/mL到100 mg/mL。在一些具體實施例中，水性調配物中共軛物的濃度為10 mg/mL到140 mg/mL，或40 mg/mL到140 mg/mL。 治療應用
本揭示中提供的共軛物、醫藥組合物及方法可用於治療多種疾病、病況，預防個體的疾病或病況，或用於有需要其的個體的其他治療應用。通常，本揭示中提供的共軛物、抗體、抗體構築體、靶向部分、醫藥組合物、及方法可用於治療肝病毒疾病，諸如B型肝炎感染及C型肝炎感染。
本揭示提供用於藉由療法治療人類或動物體的方法中的共軛物。治療可藉由本揭示的任何機制，諸如藉由調節（例如刺激）免疫系統來進行。本揭示提供用於刺激免疫系統或免疫療法，包括例如增強免疫反應的共軛物。本揭示提供用於或治療本揭示的任何病況（例如病毒感染）的共軛物。本揭示也提供用於獲得本揭示的任何病況的任何臨床結果的共軛物，諸如減少體內B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染。本揭示也提供本揭示的任何共軛物在製備用於預防或治療本揭示的任何病況的藥物中的用途。
本揭示的抗體或其抗原結合片段、共軛物及組合物（例如醫藥組合物可用於多個不同的個體，其包括但不限於哺乳動物、人類、非人類哺乳動物、馴化動物（例如實驗室動物、家庭寵物或家畜）、非馴化動物（例如野生動物）、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊、兔、及其任何組合。在一些具體實施例中，個體為人類。
本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、其共軛物及組合物可用作治療劑，例如可施打到有需要其的個體的治療。本揭示的抗體、共軛物及組合物的治療效果可藉由減輕、抑制、緩解或根除疾病狀態，其包括但不限於其症狀，而在個體中獲得。在患有疾病或病症（例如肝病毒感染）、或易患或正開始患有該疾病或病症的個體中的治療效果可藉由減輕、抑制、預防、緩解或根除該病症或疾病或病症前期或疾病前期狀態來獲得。
「有需要其的個體」涉及處於疾病、病症或狀況（諸如肝病毒感染）的風險中或患有疾病、病症或狀況的個體，所述疾病、病症或狀況可藉由本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與骨髓細胞促效劑（例如TLR7促效劑、TLR8促效劑）的共軛物或其組合物來治療或改善。在一些具體實施例中，向有需要其的個體施打本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、抗ASGR1抗體或其抗原結合片段與骨髓細胞促效劑（例如TLR8促效劑）的共軛物或其組合物來治療肝病毒感染。在一些具體實施例中，個體未患有癌症。
「治療（treatment）」、「治療（treat）」及/或「治療（treating）」涉及導致治療的任何可觀察到的有益效果或在疾病或病症的治療或改善中統計學上顯著成功的任何標記的干預，諸如改善疾病或病理病症的徵象、症狀或進展。有益效果可藉由例如以下來證明：個體者中疾病的臨床症狀的嚴重性的降低、延遲發作或減輕、個體經歷疾病症狀的頻率的降低、疾病的較慢進展、疾病復發次數的減少、個體的總體健康或幸福感的改善或藉由特定於特定疾病的其他參數。
「預防」疾病或病症的預防性治療是指為了降低發展病理或早期疾病進一步發展的風險，對未顯示疾病徵象或僅顯示早期徵象的個體進行的治療。舉例來說，若處於患有肝病毒感染風險中的個體以本揭示的方法治療且日後無患有肝病毒感染，則至少在一段時間內在該個體中疾病已被預防。預防性治療可指預防先前已治療過疾病或病症的患者中疾病或病症的復發。
如在整個揭示中使用的，「有效量」或「有效劑量」等詞涉及足以在以該化合物、共軛物或其組合物治療的個體中實現期望（例如有益）效果的特定抗體、共軛物或其組合物的量，諸如足以導致以統計學顯著方式治療的疾病的一種或多種症狀改善、以統計學顯著方式延緩進行性疾病惡化、或以統計學顯著方式預防其他相關症狀或疾病發作、或其任何組合的量。在一些具體實施例中，抗體、其共軛物或組合物的有效量為足以在個體中抑制或治療疾病而具有最小毒性至無毒性、排除一種或多種不良副作用的存在的量。在給定的時間段內，可一或多次施打有效量或劑量。有效量或劑量可取決治療目的，且可由本領域技術人員基於個體的需要來決定。當提及單獨施打的單個活性成分時，有效量或劑量涉及單獨的成分。當提及組合時，無論是連續施打或同時施打有效量或劑量涉及產生治療效果的活性成分的組合量。
考慮到待治療的疾病或病症、個體患者的病症、組合物的遞送部位、施打方法、及從業人員已知的其它因素，可用於治療的本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、共軛物及醫藥組合物可被調配且劑量以符合良好醫療實踐的方式建立。
可藉由一或多個途徑給予個體有效量或劑量的本揭示的抗體、其共軛物或組合物，並可在給定的時間段內發生一或多次。本領域普通技術人員將理解到，本揭示的化合物、其共軛物或組合物向有需要其的個體的施打量、持續時間及頻率取決於若干因素，其包括例如個體的健康、患者的具體疾病或病症的等級或程度、個體正在接受或已接受的額外治療等。示例性施打途徑包括全身、皮膚、皮下、靜脈內、動脈內、硬膜下、肌內、顱內、胸骨內、腫瘤內、腹膜內。此外，本揭示的化合物、其共軛物或組合物可藉由其他施打途徑施打到個體，例如藉由吸入或口服、皮膚、鼻內或鞘内施打。在一些具體實施例中，本揭示的化合物、其共軛物或組合物在肝病毒感染的部位施打。
本揭示的抗ASGR1抗體或其抗原結合片段、其共軛物及組合物可在第一次施打中，隨後在一或多次額外施打中，施打到有需要其的個體。一或多個額外施打可在第一次施打之後的幾分鐘、幾小時、幾天、幾周或幾個月施打到有需要其的個體。任何一個額外施打可在第一次施打後少於21天、或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天施打到有需要其的個體。一或多個施打可每天多於一次、每周多於一次、或每月多於一次。施打可為每周一次、每兩周一次（每兩個星期）、每三周一次、每月一次、或每兩個月一次。
在實施本揭示的方法的一些具體實施例中，以至少兩個或至少三個周期的有效方案施打共軛物。每個周期可任選地包括周期之間的休息階段。施打周期可為任何合適的長度。在一些具體實施例中，每個周期為一周（7天）、10天、每兩個星期（14天或每兩周）、每三周（21天）、或每四周（28天）。在一些具體實施例中，每個周期為一個月。在一些具體實施例中，至少兩劑的免疫刺激共軛物相隔多於7天或相隔多於10天施打。在一些具體實施例中，在共軛物的初始劑量後超過7天或超過10天施打至少一劑共軛物。
在一些具體實施例中，在一個周期內共軛物的總劑量為約0.1到約10 mg/kg。在一些具體實施例中，總劑量為約0.5到約7.5 mg/kg。在一些具體實施例中，總劑量為約0.5到約5 mg/kg。在一些具體實施例中，總劑量為約0.5到約4 mg/kg。在一些具體實施例中，總劑量為約0.5到約3.5 mg/kg。在一些具體實施例中，總劑量為約0.5到約2 mg/kg。
在一些具體實施例中，使用本揭示的共軛物可允許以比單獨的骨髓細胞促效劑的濃度更高的共軛物形式的骨髓細胞促效劑的濃度施打共軛物。舉例來說，共軛物可用高於在共軛物中不存在與抗體、抗體構築體或靶向部分共軛的情況下施打的骨髓細胞促效劑的最大耐受劑量的濃度施打。在一些具體實施例中，共軛物的施打可與比當作為單獨的骨髓細胞促效劑施打時伴隨較少的副作用。
在各種具體實施例中，方法包含施打有效的方案，該方案導致在每次共軛物的施打後共軛物的Tmax大於4小時。在一些具體實施例中，有效的方案導致在每次共軛物的施打後Tmax大於6小時、大於8小時、大於10小時、大於12小時、或大於15小時。
在一些具體實施例中，本揭示提供治療肝病毒感染的方法。在一些具體實施例中，本揭示提供治療肝病毒感染的方法，其包含向有需要其的個體施打有效量的：（a）抗ASGR1抗體共軛物，其包含式（X-1）到（X-9）、A類式（IA）、（IB）、（IIA）、（IIB）、（IIC）、（IIIA）、（IIIB）、（IVA）、（IVB）、及（IVC）的化合物，或其醫藥上可接受的異構物、消旋物、水合物、溶劑合物、同位素或鹽；或（b）（a）的組合物。
在一些具體實施例中，用於治療疾病（諸如肝病毒感染）的方法中的抗體共軛物組合物具有約2到約8、約1到約3、或約3到約5範圍內的共軛物的平均DAR。在一些具體實施例中，組合物中的抗體共軛物的平均DAR將在1到約10、1到約9、1到約8、1到約6、1到約3、約2到約8、約2到約6、約2.5到約5.5、約2.5到約4.5、約2到約4、約3.5到約5.5、約3到約5、約3.5到約4.5、約3.5到約4、或約3到約4。在一些具體實施例中，用於治療方法的組合物的共軛物的平均DAR將為約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、或約8。在一些具體實施例中，本揭示的抗ASGR1抗體共軛物包含每個抗體1到20個骨髓細胞促效劑化合物（例如TLR8促效劑），較佳每個抗體1到約8個、約3到約5個、約1到約3個骨髓細胞促效劑化合物（例如TLR8促效劑）。
在一些具體實施例中，治療肝病毒感染的方法進一步包含向個體施打額外治療劑，諸如抗病毒藥物、免疫調節劑、疫苗、或其組合。
抗病毒藥物包括反轉錄酶抑制劑（例如核苷類似物反轉錄酶抑制劑、核苷酸類似物反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、及核苷酸反轉錄酶易位抑制劑、進入抑制劑（例如bulevirtide）、殼體抑制劑（例如莫非賽定（morphothiadin）、JNJ 56136379、ABI-H0731、ABI-H2158、RG7907（RO7049389）、QL-007、EPD-514、AK0605、JNJ-6379（JNJ-56136379）、AB-506、ABI-H3733、ZM-H1505R、ALG-000184）、siRNA（例如VIR-2218、RG6346（DCR HBVS）、ARO-HBV、BB-103、Lunar-HBV、JNJ-3989、ALN-HBV02、RG6004、AB-729）、反義寡核苷酸（例如GSK 3228836（ISIS-GSK3Rx或IONIS-HBVRx）、GSK3389404（IONIS-HBV-LRx）、ALG-ASO）、核酸聚合物、B型肝炎表面抗原（HBsAg）抑制劑（例如REP 2139、REP2165、GC1102、AK-074、AK0706、ALG-10133）、細胞凋亡抑制劑（APG-1387）、親環蛋白抑制劑例如CRV 431）、及基因編輯療法（例如EBT-106、EBT-107、HBV ARCUS）。
可與本揭示的抗ASGR1抗體-骨髓細胞促效劑共軛物一同使用的示例性抗病毒核苷或核苷酸類似物包括恩替卡韋（entecavir；Baraclude）、富馬酸泰諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate；Viread）、泰諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide；Vemlidy）、拉米夫定（lamivudine；Epivir）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil；Hepsera）、替比夫定（telbivudine；Tyzeka）、克列夫定（Clevudine；Levovir）、貝西福韋（besifovir；Besivo）。
在一些具體實施例中，恩替卡韋與本揭示的抗ASGR1抗體-骨髓細胞促效劑共軛物組合使用。在一些具體實施例中，本揭示提供恩替卡韋與式I所示的共軛物的組合的用途：
Figure 02_image001
（I）； 其中：A為抗ASGR1抗體或其抗原結合片段，L為連接子；D x為免疫刺激化合物；n選自1到20；及z選自1到20，其中連接子及骨髓細胞促效劑一同具有選自以下任何一個的結構：
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image486
、 及其當中任何一個的鹽，其中RX *為結合到抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，且其中RX*上的
Figure 02_image010
表示與抗體、抗體構築體或靶向部分的殘基的連接點。
示例性疫苗（例如B型肝炎疫苗）包括AIC 649、INO-1800、HB-110、TG1050、HepTcell、JNJ 64300535、VBI-2601、Chimigen HBV、及CARG-201。
示例性免疫調節劑藥物包括TLR促效劑（例如TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR7/TLR8、TLR8、TLR9、或TLR 10促效劑）、STING促效劑（例如ADU-S100、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、GSK3745417、SB-11285、IMSA-101）、RIG-I促效劑、干擾素療法、抗PD1療法、抗PD-L1療法、及PD-L1抑制劑（例如aurigene1、BMSpep-57、BMS-103、BMS-142、BMS-1166、ASC22）。可與本揭示的抗ASGR1抗體-骨髓細胞促效劑共軛物一同使用的示例性免疫調節劑包括但不限於干擾素α-2b（Intron A）、聚乙二醇干擾素α-2a（Pegasys）、胸腺法新（thymalfasin；Zadaxin）、伊那格韋（Inarigivir）、尼沃魯單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、皮立珠單抗（pidilizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、賽咪單抗（cemiplimab）、多斯利單抗（dostarlimab）、斯帕塔利單抗（spartalizumab）、坎立珠單抗（camrelizumab）、信迪利單抗（sintilimab）、緹勒珠單抗（tislelizumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、GS-4224，RG6084（RO7191863）、阿維魯單抗（avelumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）、維沙莫德（vesatolimod）、AZD8848、MEDI9197、ISA204、RG7854（RO7020531）、JNJ-4964（AL-034）、aurigene1、BMSpep-57、BMS-103、BMS-142、BMS-1166、ASC22、司甘莫德（selgantolimod）、莫托莫德（motolimod）、GS9688、RG7854、ADU-S100、MK-1454、MK-2118、BMS-986301、GSK3745417、SB-11285、IMSA-101、本揭示的TLR7促效劑、及本揭示的TLR8促效劑。在一些具體實施例中，TLR7促效劑與本揭示的抗ASGR1抗體-TLR8促效劑共軛物組合使用。在一些具體實施例中，TLR7促效劑包含本揭示B類化合物。在一些具體實施例中，TLR8促效劑與本揭示的抗ASGR1抗體-TLR7促效劑共軛物組合使用。在一些具體實施例中，TLR8促效劑包含本揭示A類化合物。額外治療劑可在施打抗ASGR1抗體-骨髓細胞促效劑共軛物的同時、之前或之後施打，並可用與施打抗ASGR1抗體-骨髓細胞促效劑共軛物相同的方式或不同的途徑施打。
本揭示的免疫刺激共軛物的應用顯示在使個體自身的免疫反應引導到疾病或病症的特定部位的細胞，諸如與疾病或病症相關的細胞中的實質性益處。活化或刺激針對靶細胞的免疫反應促進減少、抑制增殖、抑制生長、抑制進展或以其他方式抑制直到且在一些情況下包括靶細胞的清除為止。因此在一些情況下，靶向免疫反應活化或刺激導致抑制疾病進展、或減輕患者中表現疾病的至少一個症狀，直到且在一些情況下包括完全消去個體中的一個症狀到全部疾病狀態為止。
具體來說，本揭示的方法非常適合與免疫刺激共軛物一同使用，諸如在個體中引導免疫反應到特定病症或疾病位置、細胞類型或細胞的免疫刺激共軛物。因此，本揭示的一些方法的實踐包含選擇一個合適的個體，諸如待接受或正接受共軛物治療的個體，該共軛物使共軛物的苯并氮呯或類苯并氮呯化合物引導到特定病症或疾病位點、細胞類型或細胞。通常，個體由於具有疾病或病症的至少一個症狀，或預計出現疾病或病症的至少一個症狀（諸如處於緩解中且處於復發風險中的個體），而被選擇用於實施方法，其適合藉由本揭示的共軛物治療。 實例 實施例1 抗ASGR1單株抗體的產生及人源化
在服務提供者處，使用其適當的方案，從以ASGR1-AviHis免疫的Balb/C小鼠中製備產生對人類ASGR1特異的單株抗體（mAb）的融合瘤。獲得抗體重鏈及輕鏈序列，並進行擴增及選殖。篩選含有表現mAb的殖株上清液與人類ASGR1-IgG1Fc融合蛋白結合，且藉由酵素連結免疫吸附檢定（ELISA）測量具有陽性訊號的那些被篩選在HepG2細胞（其表現ASGR1）上細胞結合。根據最初的選擇標準，表現並分離16個mAb。進一步分析分離的mAb的其他特徵，包括例如效價、蛋白A純化後的低聚集體含量、高效價、缺乏配體GalNAc的交叉阻斷、鈣敏感性、及與大鼠ASGR1蛋白的交叉反應性。與已知的抗ASGR mAbs 4A2、72G9及4F3（其在本揭示中分別稱作ASGR1 mAb-A、ASGR1 mAb-B、ASGR1 mAb-C；請參見例如PCT公開號WO 2017/058944及WO 2014/023709）相比，在這些檢定中總共5個表現出強訊號的殖株（G2D、K2E、J4F、L4L及H8K）被人源化且進行抗原決定基結合（請參見實施例2）。 mAb G2D人源化
為了使G2D VH區（SEQ ID NO:38）人源化，以JH6使Kabat定義的3個CDR環移植到人類生殖細胞系序列VH1-03中，以產生hzG2D VH（SEQ ID NO:43）。此外，構築若干hzG2D VH的變體，以在框架區1（FR1）、在CDR2、在框架區3（FR3）與CDR2的連接處、或其任何組合中，含有一或多個小鼠回復突變（請參見SEQ ID NO:44-51及82-88）。藉由在CDR2（即N54Q或G55A）中添加突變以除去潛在脫醯胺位點，進一步改變若干人源化重鏈（請參見SEQ ID NO:52-81）。
為了使殖株1到16、19到21、26到29、31、及33的G2D VL區（SEQ ID NO:126）人源化，以JK4使Kabat定義的3個CDR環移植到人類生殖細胞系序列VKI-L1中，以產生hzG2D VL a（SEQ ID NO:131）。此外，在CDR2/FR3連接處，即D56S或D56E，使突變引入人源化輕鏈，以除去潛在的異構化位點（請參見EQ ID NO:132-133）。
為了使殖株22、23、30、32、及34到37的G2D VL區（SEQ ID NO:126）人源化，以JK4使Kabat定義的3個CDR環移植到人類生殖細胞系序列VKI-O2中，以產生hzG2D VL b（SEQ ID NO:247）。此外，在CDR2/FR3連接處，即D56S，使突變引入人源化輕鏈，以除去潛在的異構化位點（請參見EQ ID NO:248）。
為了使殖株24及25的G2D VL區（SEQ ID NO:126）人源化，以JK4使Kabat定義的3個CDR環移植到人類生殖細胞系序列VKI-A20中，以產生hzG2D VL c（SEQ ID NO:249）。
使可變重鏈區序列選殖到含有訊號肽序列及人類IgG1恆定區（SEQ ID NO:230）的載體中，而使可變輕鏈區選殖到含有訊號肽序列及人類κ輕鏈恆定區（SEQ ID NO:232）的載體中。總共22個人源化重鏈與6個人源化輕鏈配對以產生分析上述所需特徵的mAb（請參見 表 5）。
表 5 ：人源化 G2D 殖株的特性化
名稱 VH(IgG1) VL(κ) 效價 mg/L %POI Guava HepG2 篩選 HepG2 EC 50
G2D-C G2D VH (SEQ ID NO:38) G2D VL (SEQ ID NO:126) 250 98 187/145 0.4
hzG2D-1 hzG2D VH V109L (SEQ ID NO:43) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 9    32/19   
hzG2D-2 hzG2.1D VH T28S，V109L (SEQ ID NO:44) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 19    38/20   
hzG2D-3 hzG2.45D VH A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:88) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 59    131/95   
hzG2D-4 hzG2.39D VH R66K，V67A，V109L (SEQ ID NO:82) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 12    55/22   
hzG2D-5 hzG2.8D VH T28S，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:51) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 75    91/55   
hzG2D-6 hzG2.43D VH T68S，I69L，R71V，V109L (SEQ ID NO:86) hzG2D VLa (SEQ ID NO:131) 24    39/23   
hzG2D-7 hzG2.2D VH T28S，R66K，V67A，V109L (SEQ ID NO:45) hzG2D VLa (SEQ ID NO:131) 12    46/22   
hzG2D-8 hzG2.6D VH T28S，T68S，I69L，R71V，V109L (SEQ ID NO:49) hzG2D VLa (SEQ ID NO:131) 23    31/21   
hzG2D-9 hzG2.40D VH R66K，V67A，A93T，R94S, V109L (SEQ ID NO:83) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 23 81 155/117   
hzG2D-10 hzG2.44D VH T68S，I69L，R71V，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:87) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 102 30 149/63   
hzG2D-11 hzG2.41D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，V109L (SEQ ID NO:84) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 10 68 非常低   
hzG2D-12 hzG2.3D VH T28S，R66K，V67A，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:46) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 19 67 158/113   
hzG2D-13 hzG2.7D VH T28S，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:50) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 54 46 140/83   
hzG2D-14 hzG2.4D VH T28S，R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，V109L (SEQ ID NO:47) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 10    37/16   
hzG2D-15 hzG2.42D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:85) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 45 45 172/119   
hzG2D-16 hzG2.5D VH T28S，R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:48) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 39 40 165/108   
hzG2D-17 hzG2.41D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，V109L (SEQ ID NO:84) G2D VL (SEQ ID NO:126) 80    非常低   
hzG2D-18 hzG2.42D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S，V109L (SEQ ID NO:85) G2D VL (SEQ ID NO:126) 206 76 ND   
hzG2D-19 G2D VH (SEQ ID NO:38) hzG2D VLa (SEQ ID NO:131) 33 90 ND   
hzG2D-20 hzG2.46D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V (SEQ ID NO:238) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 30    非常低   
hzG2D-21 hzG2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 40    199/127   
hzG2D-22 hzG2.46D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V (SEQ ID NO:238) hzG2D VL b (SEQ ID NO:247) 115    無   
hzG2D-23 hzG2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2D VL b (SEQ ID NO:247) 215 98 198/131 0.3
hzG2D-24 hzG2.46D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V (SEQ ID NO:238) hzG2D VL c (SEQ ID NO:249) 3    無   
hzG2D-25 hzG2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2D VL c (SEQ ID NO:249) 58    無   
hzG2D-26 hzG2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2.3D VL aK45E，S46T (SEQ ID NO:244) 72 93 185/114   
hzG2D-27 hzG2D2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2.4D VL aQ79E，P80Y (SEQ ID NO:245) 165 98 191/116   
hzG2D-28 hzG2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2.5D VL aF71Y，T72S (SEQ ID NO:246) 72 66 145/92   
hzG2D-29 hzG2.49D VH R38K，R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:241) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 57 72 189/108   
hzG2D-30 hzG2.49D VH R38K，R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:241) hzG2D VL b (SEQ ID NO:247) 189 96 198/115   
hzG2D-31 hzG2.50D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，L82F，S82aH，A93T，R94S (SEQ ID NO:242) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 41 73 168/95   
hzG2D-32 hzG2.50D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，L82F，S82aH，A93T，R94S (SEQ ID NO:242) hzG2D VL b (SEQ ID NO:247) 153 94 167/103   
hzG2D-33 hzG2.51D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，R84T，A93T，R94S (SEQ ID NO:243) hzG2D VL a (SEQ ID NO:131) 60 61 164/85   
hzG2D-34 hzG2.51D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，R84T，A93T，R94S (SEQ ID NO:243) hzG2D VL b (SEQ ID NO:247) 198 86 194/109   
hzG2D-35 hzG2.47D VH R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:239) hzG2.6D VL bD56S (SEQ ID NO:248) 262 99 ND 0.3
hzG2D-36 hzG2.48D VH G55A，R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:240) hzG2D VL b (SEQ ID NO:247) 94 82 ND 0.3
hzG2D-37 hzG2.48D VH G55A，R66K，V67A，T68S，I69L，R71V，A93T，R94S (SEQ ID NO:240) hzG2.6D VL bD56S (SEQ ID NO:248) 403 98 ND 0.3
mAb K2E人源化
生殖細胞系VH1-46與JH6被用於CDR移植可變重鏈（SEQ ID NO:39），且生殖細胞系VKI‑L1與JK2被用於CDR移植可變輕鏈（SEQ ID NO:127）。使用Kabat定義的CDR進行CDR移植以產生hzK2E VH（SEQ ID NO:89）及hzK2E VL（SEQ ID NO:134）。產生含有小鼠框架回復突變的hzK2E VH（SEQ ID NOS:90-93）及hzK2E VL（SEQ ID NO:135）的若干變體，並使用殘基對CDR結構潛在影響的3D結構模型判定序列。此外，在CDR2/FR3連接處，即D56E，使突變引入人源化輕鏈，以除去潛在的異構化位點（請參見EQ ID NO:136-137）。使可變重鏈區序列選殖到含有訊號肽序列及IgG1恆定區的載體中。使可變輕鏈區選殖到含有訊號肽序列及κ恆定區的載體中。
使5個人源化重鏈分別與4個不同的人源化輕鏈配對，以產生分析上述所需特徵的mAbs（請參見 表 6）。藉由在輕鏈CDR2/FR3連接處添加額外突變，即D56E，進一步修飾人源化序列，以除去潛在的異構化位點。
表 6 ：人源化 K2E 殖株的特性化
名稱 VH(IgG1) VL(κ) 效價 mg/L %POI HepG2 EC 50
K2E-C K2E VH (SEQ ID NO:39) K2E VL (SEQ ID NO:127) 512 99 0.50
hzK2E-1 hzK2E VH (SEQ ID NO:89) hzK2E VL (SEQ ID NO:134) 479 100 0.53
hzK2E-2 hzK2.1E VH R66K，V67T (SEQ ID NO:90) hzK2E VL (SEQ ID NO:134) 445 99 0.41
hzK2E-3 hzK2.4E VH M69L，R71A (SEQ ID NO:93) hzK2E VL (SEQ ID NO:134) 455 99 0.68
hzK2E-4 hzK2.2E VH V67T，M69L, R71A (SEQ ID NO:91) hzK2E VL (SEQ ID NO:134) 401 100 0.90
hzK2E-5 hzK2.3E VH R66K，V67T，M69L，R71A，T73K (SEQ ID NO:92) hzK2E VL (SEQ ID NO:134) 386 100 0.54
hzK2E-6 hzK2E VH (SEQ ID NO:89) hzK2.1E VL S46T (SEQ ID NO:135) 435 99   
hzK2E-7 hzK2.1E VH R66K，V67T (SEQ ID NO:90) hzK2.1E VL S46T (SEQ ID NO:135) 440 100   
hzK2E-8 hzK2.4E VH M69L，R71A (SEQ ID NO:93) hzK2.1E VL S46T (SEQ ID NO:135) 440 99   
hzK2E-9 hzK2.2E VH V67T，M69L, R71A (SEQ ID NO:91) hzK2.1E VL S46T (SEQ ID NO:135) 422 99   
hzK2E-10 hzK2.3E VH R66K，V67T，M69L，R71A，T73K (SEQ ID NO:92) hzK2.1E VL S46T (SEQ ID NO:135) 451 100 0.50
hzK2E-11 hzK2E VH (SEQ ID NO:89) hzK2.2E VL D56E (SEQ ID NO:136) 479 99 0.46
hzK2E-12 hzK2.1E VH R66K，V67T (SEQ ID NO:90) hzK2.2E VL D56E (SEQ ID NO:136) 393 393 0.45
hzK2E-13 hzK2.4E VH M69L，R71A (SEQ ID NO:93) hzK2.2E VL D56E (SEQ ID NO:136) 389 389 0.92
hzK2E-14 hzK2.2E VH V67T，M69L, R71A (SEQ ID NO:91) hzK2.2E VL D56E (SEQ ID NO:136) 411 411 0.77
hzK2E-15 hzK2.3E VH R66K，V67T，M69L，R71A，T73K (SEQ ID NO:92) hzK2.2E VL D56E (SEQ ID NO:136) 427 427   
hzK2E-16 hzK2E VH (SEQ ID NO:89) hzK2.3E VL S46T D56E (SEQ ID NO:137) 432 432   
hzK2E-17 hzK2.1E VH R66K，V67T (SEQ ID NO:90) hzK2.3E VL S46T D56E (SEQ ID NO:137) 384 384   
hzK2E-18 hzK2.4E VH M69L，R71A (SEQ ID NO:93) hzK2.3E VL S46T D56E (SEQ ID NO:137) 380 380   
hzK2E-19 hzK2.2E VH V67T，M69L, R71A (SEQ ID NO:91) hzK2.3E VL S46T D56E (SEQ ID NO:137) 361 361   
hzK2E-20 hzK2.3E VH R66K，V67T，M69L，R71A，T73K (SEQ ID NO:92) hzK2.3E VL S46T D56E (SEQ ID NO:137) 363 363   
mAb L4L人源化
生殖細胞系VH4-31與JH6被用於CDR移植可變重鏈（SEQ ID NO:40），且生殖細胞系VKI‑O2與JK4被用於CDR移植可變輕鏈（SEQ ID NO:128）。使用Kabat定義的CDR進行CDR移植以產生hzL4L VH（SEQ ID NO:94）及hzL4L VL（SEQ ID NO:138）。產生含有小鼠框架回復突變的hzL4L VH（SEQ ID NO:95-102）的若干變體，並使用殘基對CDR結構潛在影響的3D結構模型判定序列。使可變重鏈區序列選殖到含有訊號肽序列及IgG1恆定區的載體中。使可變輕鏈區選殖到含有訊號肽序列及κ恆定區的載體中。
使用親代嵌合抗體L4L作為基準，在30 mL培養物中以4個不同的人源化輕鏈（請參見 表 7）個別地與9個人源化重鏈共轉染到ExpiCHO™表現系統中。純化含有抗體的上清液，並進一步特性化。藉由在輕鏈CDR2/FR3連接處添加額外突變，即D56S（SEQ ID NO:139）、D56E（SEQ ID NO:140）或G57A（SEQ ID NO:141），進一步修飾人源化序列hzL4L-10到hzL4L-14，以除去潛在的異構化位點。如藉由分析性粒徑篩析層析法（SEC）（感興趣的蛋白（POI）%）測定的，在嵌合體與hzL4L‑1、-2及-6觀察到百分比純度的降低。令人驚訝的是，G27Y突變似乎有助於穩定結構，導致更均一的恢復（請參見 表 7）。
表 7 ：人源化 L4L 殖株的特性化
名稱 VH(IgG1) VL(κ) 效價 mg/L %POI Guava HepG2 篩選 流式 HepG2 EC 50
L4L L4L VH (SEQ ID NO:40) L4L VL (SEQ ID NO:128) 327 65 良好 1.9
hzL4L-1 hzL4L VH (SEQ ID NO:94) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 462 72 差   
hzL4L-2 hzL4L VH S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.1L(SEQ ID NO:95) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 495 71 良好   
hzL4L-3 hzL4L VH G27Y，S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.2L VH(SEQ ID NO:96) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 289 98 良好 1.5
hzL4L-4 hzL4L VH G27Y，S30T hzL4.3L VH(SEQ ID NO:97) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 337 91 差 1.8
hzL4L-5 hzL4L VH G27Y，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.4L VH(SEQ ID NO:98) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 237 99 良好   
hzL4L-6 hzL4L VH G27Y，S30T，S70T，V71R hzL4.5L VH(SEQ ID NO:99) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 620 82 良好   
hzL4L-7 hzL4L VH G27Y，S70T，V71R hzL4.6L VH(SEQ ID NO:100) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 407 97 良好 2.1
hzL4L-8 hzL4L VH G27Y，S30T，V67I，T68S hzL4.7L VH(SEQ ID NO:101) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 316 99 差   
hzL4L-9 hzL4L VH G27Y，V67I，T68S hzL4.8L VH(SEQ ID NO:102) hzL4L VL (SEQ ID NO:138) 291 98 差   
hzL4L-10 hzL4L VH G27Y，S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.2L VH(SEQ ID NO:96) hzL4L VL D56S hzL4.1L VL (SEQ ID NO:139) 158 91 良好   
hzL4L-11 hzL4L VH G27Y，S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.2L VH(SEQ ID NO:96) hzL4L VL D56E hzL4.2L VL (SEQ ID NO:140) 282 96 良好 2.0
hzL4L-12 hzL4L VH G27Y，S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.2L VH(SEQ ID NO:96) hzL4L VL G57A hzL4.3L VL (SEQ ID NO:141) ND ND ND ND
hzL4L-13 hzL4L VH G27Y，V67I，T68S，S70T，V71R hzL4.4L VH(SEQ ID NO:98) hzL4L VL D56E hzL4.2L VL (SEQ ID NO:140) 429 99 ND 1.3
hzL4L-14 hzL4L VH G27Y，S70T，V71R hzL4.6L VH(SEQ ID NO:100) hzL4L VL D56E hzL4.2L VL (SEQ ID NO:140) 659 97 ND 1.4
mAb H8K人源化
生殖細胞系VH與JH6被用於CDR移植可變重鏈（SEQ ID NO:41），且生殖細胞系VL與JK4被用於CDR移植可變輕鏈（SEQ ID NO:129）。使用Kabat定義的CDR進行CDR移植以產生hzH8K VH（SEQ ID NO:103）及hzH8K VL（SEQ ID NO:142）。產生含有小鼠框架回復突變的若干變體（SEQ ID NO:104-112），並使用殘基對CDR結構潛在影響的3D結構模型判定序列。使可變重鏈區序列選殖到含有訊號肽序列及IgG1恆定區的載體中。使可變輕鏈區選殖到含有訊號肽序列及κ恆定區的載體中。
使用親代嵌合抗體H8K作為基準，在30 mL培養物中以1個人源化輕鏈與10個人源化重鏈個別地共轉染到ExpiCHO™表現系統中。純化上清液並進一步特性化，如 表 8所示。
表 8 ：人源化 H8K 殖株
名稱 VH(IgG1) VL(κ) 效價 mg/L %POI HepG2 EC 50
H8K-C H8K VH (SEQ ID NO:41) H8K VL (SEQ ID NO:129) 364 99 3.1
hzH8K-1 hzH8K VH (SEQ ID NO:103) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 435 99 3.4
hzH8K-2 hzH8K VH S30T hzH8.1K VH(SEQ ID NO:104) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 438 99 2.5
hzH8K-3 hzH8K VH G27F，S30T hzH8.2K VH(SEQ ID NO:105) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 442 99 3.2
hzH8K-4 hzH8K VH V67I，T68S，S70T，V71R hzH8.3K VH(SEQ ID NO:106) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 373 96 2.2
hzH8K-5 hzH8K VH S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzH8.4K(SEQ ID NO:107) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 421 94 3.6
hzH8K-6 hzH8K VH G27F，S30T，V67I，T68S，S70T，V71R hzH8.5K(SEQ ID NO:108) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 318 94 4.9
hzH8K-7 hzH8K VH S30T，V67I，T68S hzH8.6K(SEQ ID NO:109) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 617 98 3.1
hzH8K-8 hzH8K VH S30T，S70T，V71R hzH8.7K(SEQ ID NO:110) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 587 92 3.5
hzH8K-9 hzH8K VH V67I，T68S hzH8.8K(SEQ ID NO:111) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 440 97 2.1
hzH8K-10 hzH8K VH S70T，V71R hzH8.9K(SEQ ID NO:112) hzH8K VL (SEQ ID NO:142) 744 96 2.2
J4F人源化
生殖細胞系VH1-46與JH6被用於CDR移植可變重鏈（SEQ ID NO:42），且生殖細胞系VL與JK4被用於CDR移植可變輕鏈（SEQ ID NO:130）。使用Kabat定義的CDR進行CDR移植以產生hzJ4F VH（SEQ ID NO:113）及hzJ4F VL（SEQ ID NO:143）。產生含有小鼠框架回復突變的若干變體（對於VH為SEQ ID NO:114-125，對於VL為SEQ ID NO:144-149），並使用殘基對CDR結構潛在影響的3D結構模型判定序列。使可變重鏈區序列選殖到含有訊號肽序列及IgG1恆定區的載體中。使可變輕鏈區選殖到含有訊號肽序列及κ恆定區的載體中。
使用親代嵌合抗體J4F作為基準，在30 mL培養物中以7個不同的人源化輕鏈的每一個與13個人源化重鏈各自單獨地共轉染到ExpiCHO™表現系統中。人源化變體hzJ4F-1到hzJ4F-20顯示與親代嵌合mAb J4F相比降低的結合（請參見 表 9）。因此，設計額外的人源化可變區序列以篩選具有類似於或優於嵌合親代mAb J4F結合的hzJ4F重鏈及輕鏈組合（hzJ4F‑21到hzJ4F-58）。
表 9 ：人源化 J4F 殖株
名稱 VH(IgG1) VL(κ) 結合
J4F J4F VH (SEQ ID NO:42) J4F VL (SEQ ID NO:130) ++++
hzJ4F-1 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL (SEQ ID NO:143) ++++
hzJ4F-2 hzJ4F VH R66K，V67A，M69L，R71V hzJ4.8F VH(SEQ ID NO:121) hzJ4F VL (SEQ ID NO:143) ++
hzJ4F-3 hzJ4F VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL (SEQ ID NO:143) ++
hzJ4F-4 hzJ4F VH M69L，R71V hzJ4.9F VH(SEQ ID NO:122) hzJ4F VL (SEQ ID NO:143) +
hzJ4F-5 hzJ4F VH R71V hzJ4.10F VH(SEQ ID NO:123) hzJ4F VL (SEQ ID NO:143) - / +
hzJ4F-6 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL Q3V hzJ4.1F VL (SEQ ID NO:144) ++
hzJ4F-7 hzJ4F VH R66K，V67A，M69L，R71V hzJ4.8F VH(SEQ ID NO:121) hzJ4F VL Q3V hzJ4.1F VL (SEQ ID NO:144) ++
hzJ4F-8 hzJ4F VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL Q3V hzJ4.1F VL (SEQ ID NO:144) ++
hzJ4F-9 hzJ4F VH M69L，R71V hzJ4.9F VH(SEQ ID NO:122) hzJ4F VL Q3V hzJ4.1F VL (SEQ ID NO:144) +
hzJ4F-10 hzJ4F VH R71V hzJ4.10F VH(SEQ ID NO:123) hzJ4F VL Q3V hzJ4.1F VL (SEQ ID NO:144) ++
hzJ4F-11 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146) ++
hzJ4F-12 hzJ4F VH R66K，V67A，M69L，R71V hzJ4.8F VH(SEQ ID NO:121) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146) ++
hzJ4F-13 hzJ4F VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146) ++
hzJ4F-14 hzJ4F VH M69L，R71V hzJ4.9F VH(SEQ ID NO:122) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146) ++
hzJ4F-15 hzJ4F VH R71V hzJ4.10F VH(SEQ ID NO:123) hzJ4F VKL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146) ++
hzJ4F-16 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL Q3V L46A hzJ4.2F VL(SEQ ID NO:145) ++
hzJ4F-17 hzJ4F VH R66K，V67A，M69L，R71V hzJ4.8F VH(SEQ ID NO:121) hzJ4F VL Q3V L46A hzJ4.2F VL(SEQ ID NO:145) ++
hzJ4F-18 hzJ4F VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL Q3V L46A hzJ4.2F VL(SEQ ID NO:145) ++
hzJ4F-19 hzJ4F VH M69L，R71V hzJ4.9F VH(SEQ ID NO:122) hzJ4F VL Q3V L46A hzJ4.2F VL(SEQ ID NO:145) ++
hzJ4F-20 hzJ4F VH R71V hzJ4.10F VH(SEQ ID NO:123) hzJ4F VL Q3V L46A hzJ4.2F VL(SEQ ID NO:145) ++
hzJ4F-21 hzJ4F VH V37I hzJ4.1F VH(SEQ ID NO:114) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-22 hzJF4 VH V37I，R38K，M48I hzJ4.2F VH(SEQ ID NO:115) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-23 hzJ4F VH V37I，R66K，V67A hzJ4.3F VH(SEQ ID NO:116) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-24 hzJ4F VH V37I，R38K，M48I，R66K，V67A hzJ4.4F VH(SEQ ID NO:117) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-25 hzJ4F VH V78A hzJ4.11F VH(SEQ ID NO:124) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-26 hzJ4F VH V78A，M80I，E81Q hzJ4.12F VH(SEQ ID NO:125) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-27 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A hzJ4.6F VH(SEQ ID NO:119) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-28 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A，M80I，E81Q hzJ4.7F VH(SEQ ID NO:120) hzJ4F VL L46A hzJ4.3F VL (SEQ ID NO:146)   
hzJ4F-29 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-30 hz9C5.1 VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-31 hzJ4F VH V37I hzJ4.1F VH(SEQ ID NO:114) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-32 hzJF4 VH V37I，R38K，M48I hzJ4.2F VH(SEQ ID NO:115) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-33 hzJ4F VH V37I，R66K，V67A hzJ4.3F VH(SEQ ID NO:116) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-34 hzJ4F VH V37I，R38K，M48I，R66K，V67A hzJ4.4F VH(SEQ ID NO:117) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-35 hzJ4F VH V78A hzJ4.11F VH(SEQ ID NO:124) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-36 hzJ4F VH V78A，M80I，E81Q hzJ4.12F VH(SEQ ID NO:125) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-37 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A hzJ4.6F VH(SEQ ID NO:119) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-38 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A，M80I，E81Q hzJ4.7F VH(SEQ ID NO:120) hzJ4F VL L46A，L47V hzJ4.4F VL(SEQ ID NO:147)   
hzJ4F-39 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-40 hz9C5.1 VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-41 hzJ4F VH V37I hzJ4.1F VH(SEQ ID NO:114) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-42 hzJF4 VH V37I，R38K，M48I hzJ4.2F VH(SEQ ID NO:115) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-43 hzJ4F VH V37I，R66K，V67A hzJ4.3F VH(SEQ ID NO:116) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-44 hzJ4F VH V37I，R38K，M48I，R66K，V67A hzJ4.4F VH(SEQ ID NO:117) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-45 hzJ4F VH V78A hzJ4.11F VH(SEQ ID NO:124) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-46 hzJ4F VH V78A，M80I，E81Q hzJ4.12F VH(SEQ ID NO:125) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-47 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A hzJ4.6F VH(SEQ ID NO:119) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-48 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A，M80I，E81Q hzJ4.7F VH(SEQ ID NO:120) hzJ4F VL L46A，L47V，F62L hzJ4.5F VL (SEQ ID NO:148)   
hzJ4F-49 hzJ4F VH (SEQ ID NO:113) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-50 hzJ4F VH R66K，V67A hzJ4.5F VH(SEQ ID NO:118) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-51 hzJ4F VH V37I hzJ4.1F VH(SEQ ID NO:114) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-52 hzJF4 VH V37I，R38K，M48I hzJ4.2F VH(SEQ ID NO:115) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-53 hzJ4F VH V37I，R66K，V67A hzJ4.3F VH(SEQ ID NO:116) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-54 hzJ4F VH V37I，R38K，M48I，R66K，V67A hzJ4.4F VH(SEQ ID NO:117) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-55 hzJ4F VH V78A hzJ4.11F VH(SEQ ID NO:124) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-56 hzJ4F VH V78A，M80I，E81Q hzJ4.12F VH(SEQ ID NO:125) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-57 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A hzJ4.6F VH(SEQ ID NO:119) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
hzJ4F-58 hzJ4F VH R66K，V67A，V78A，M80I，E81Q hzJ4.7F VH(SEQ ID NO:120) hzJ4F VL L46A，L47V，S60D，F62L，S63T hzJ4.6F VL (SEQ ID NO:149)   
實施例2 抗ASGR1抗體與人類ASGR1細胞外結構域的抗原決定基結合
本實施例顯示本揭示的針對人類ASGR1細胞外結構域（ECD）產生的抗體與若干不同的抗原決定基結合，如藉由與對照抗ASGR1抗體ASGR1 mAb-A、ASGR1 mAb-B及ASGR1 mAb-C同時結合所測試的。分析嵌合抗體為chG2D（重鏈SEQ ID NO:150；輕鏈SEQ ID NO:206）、chH8K（重鏈SEQ ID NO:153；輕鏈SEQ ID NO:209）、chJ4F（重鏈SEQ ID NO:154；輕鏈SEQ ID NO:210）、chK2E（重鏈SEQ ID NO:151；輕鏈SEQ ID NO:207）、chL4L（重鏈SEQ ID NO:152；輕鏈SEQ ID NO:208），且其相應的親代抗體為G2D、H8K、J4F、K2E、及L4L。
利用OCTET®（ForteBio公司）動力學分析（觀察與人類ASGR1 ECD的競爭性結合與同時結合）的抗體抗原決定基結合實驗揭示4個不同抗原決定倉（epitope bins）的競爭性阻斷譜，稱作倉A、B、C、及D（請參見表10）。簡而言之，使人類Fc融合的ASGR1 ECD固定在抗人類IgG Fc捕獲（AHC）生物感測器上，並與小鼠IgG2a同型對照抗體ASGR1 mAb-A、ASGR1 mAb-B及ASGR1 mAb-C一同培養，直到在動力學緩衝液（PBS + 1% BSA + 0.2% Tween20 + 0.9 mM CaCl 2，pH 7.4）中達到飽和為止，接著結合本揭示的抗ASGR1抗體G2D、H8K、J4F、K2E、L4L。使用固定在抗小鼠IgG Fc捕獲（AMC）生物感測器上的小鼠Fc融合的ASGR1 ECD，並與對照的人類IgG1同型抗體ASGR1 mAb-A、ASGR1 mAb-C、ASGR1 mAb-C一同培養，測試重組chG2D、chH8K、chJ4F、chK2E、chL4L抗體。使用OCTET®數據分析軟體9.0（ForteBio）分析本揭示的抗ASGR1抗體及對照mAb與人類ASGR1 ECD的相互作用。
出乎意料地，觀察到本揭示的抗ASGR1抗體H8K及L4L在所有3個對照mAb存在下結合，因此被判定屬於獨特的抗原決定倉。抗體H8K及L4L屬於相同的倉，這是因為發現其阻斷彼此的結合，在下方的 表 10中表示為倉D。本揭示的其他三種抗體（G2D、J4F及K2E）與對照抗體ASGR1 mAb-B結合。
表 10 ：抗 ASGR1 抗體對人類 ASGR1 ECD* 的抗原決定倉
抗體 mAb-A mAb-B mAb-C L4L 倉
ASGR1 mAb-A - + + + A
ASGR1 mAb-B + - + + B
G2D + - + + B
K2E + - + + B
J4F + - + + B
ASGR1 mAb-C + + - + C
H8K + + + - D
L4L + + + - D
*若抗體的結合被對照抗體阻斷，則指定測試抗體（-）。若測試抗體在對照抗體存在下結合，則指定測試抗體（+）。
使用嵌合抗體chG2D、chJ4F、及chL4L進行額外抗原決定基結合。基本上重複上述程序，但有以下例外：OCTET®生物感測器為AMC，所用的抗原試劑為小鼠Fc-融合的人類ASGR1，且對照抗體含有人類IgG1主鏈。數據與上 表 10中的數據一致。 實例3 抗ASGR1抗體與ASGR1表現腫瘤細胞株的結合
圖 1A 到 1D顯示各種抗ASGR1抗體對ASGR1表現腫瘤細胞株HepG2的結合。簡而言之，使5 x 10 4HepG2細胞/孔與在FACS緩衝液（FB：PBS +2% FBS +1mM CaCl 2）中滴定濃度的抗ASGR1抗體在4℃下接觸30分鐘。細胞在FB中洗滌兩次，接著在抗人類IgG PE中在4℃下二次培養30分鐘。細胞在FB中洗滌兩次，接著藉由流式細胞儀分析。 圖 1A 到 1C顯示小鼠抗ASGR1抗體L4L、H8K、J4F、K2E、或G2D的結合，且與對照抗體ASGR1‑mAb-A、ASGR1-mAb-B、及ASGR1-mAb-C（ 圖 1A）、或ASGR1‑mAb-A及ASGR1-mAb-B（ 圖 1B 及 1C）相比檢查結合。每個測試小鼠抗ASGR1抗體的結合程度與對照抗ASGR1抗體類似。 圖 1D顯示與親代小鼠抗ASGR1抗體L4L相比人源化抗ASGR1抗體hzL4L-7及hzL4L-14的結合，以及與親代小鼠抗ASGR1抗體H8K相比人源化抗ASGR1抗體hzH8K-1及hzH8K-10的結合。每個人源化抗ASGR1抗體與ASGR1表現細胞株HepG2的結合均與親代小鼠抗體一樣好或更好。在ASGR1陰性細胞株HEK293中並未檢測到結合（數據未顯示）。 實例4 抗人類ASGR1 mAb與馬來猴ASGR1及大鼠ASGR1的交叉反應性
檢查本揭示的抗人類ASGR1抗體與馬來猴及大鼠ASGR1的交叉反應性。簡而言之，使編碼馬來猴或大鼠ASGR1的序列瞬時轉染到CHO-S細胞中。轉染的細胞在進行細胞結合檢定之前。使總共約1.5 x 10 4個轉染細胞/孔添加到96孔的V型底檢定板中，在37℃、5% CO 2下培養48到72小時，然後以培養基洗滌，接著從100 nM及3倍稀釋開始使100 μl不同濃度的各ASGR1抗體添加到總共八個孔中。使具有抗體的細胞在4℃下培養40分鐘，接著以200 μl新鮮培養基洗滌三次。使50 μl在培養基中1:200稀釋的PE共軛的山羊抗人類Fc（SouthernBiotech）添加到每個孔中，接著在4℃培養20分鐘。平板洗滌一次後，使處理的細胞重新懸浮在200 μl的培養基中，接著使用Incyte軟體在GUAVA®上分析染色的細胞。 表 11（也請參見 圖 2B）顯示本揭示的所有抗ASGR1抗體與馬來猴ASGR1交叉反應，而 表 12（也請參見 圖 2A）顯示僅抗體G2D、K2E及J4F能夠結合大鼠ASGR1（mAbs H8K-1及L4L-7無大鼠交叉反應（數據未顯示））。
表 11 ：結合細胞表面表現的馬來猴 ASGR1
樣品編號 EC 50(nM)
ASGR1 mAb-A 1.07
ASGR1 mAb-B 0.36
G2D 0.47
K2E 0.68
J4F 0.67
ASGR1 mAb-C 2.35
H8K-1 0.66
L4L-7 0.39
表 12 ：結合細胞表面表現的大鼠 ASGR1
抗 ASGR1 mAb EC 50(nM)
對照mAb-A 3.22
對照mAb-B 0.38
G2D 0.37
K2E 0.52
J4F 0.62
實例5 抗ASGR1抗體對大鼠CLEC10A的交叉反應性
檢查本揭示的抗人類ASGR1抗體與大鼠C型凝集素結構域家族10成員A（CLEC10A）的脫靶結合。已報導ASGR1 mAb-B（72G9）結合大鼠CLEC10A（請參見例如PC公開號WO 2017/058944），並在這些實驗中用作陽性對照。所測試的本揭示的嵌合抗體包括chG2D、chH8K、chJ4F、chK2E、及chL4L。此外，測次的人源化抗體為hzH8K-1及hzL4L-7。最後，對照抗體包括ASGR1 mAb-A（4A2）、ASGR1 mAb-B（72G9）、及ASGR1 mAb-C（4F3）。
使用OCTET® Red 96儀器（ForteBio）進行與大鼠CLEC10A ECD的結合分析。His-標記的大鼠CLEC10A ECD（R&D Systems）固定到OCTET® Penta-His生物感測器，並在動力學緩衝液（PBS + 1% BSA + 0.2% Tween20 + 0.9 mM CaCl 2，pH 7.4）中按以下步驟進行測試抗體的親合力結合：（1）Penta-His生物感測器在動力學緩衝液中的水合（10分鐘）；（2）Penta-His生物感測器在10 mM甘胺酸-HCl（pH 1.5）及動力學緩衝液中的再生及中和，分別為一式三份；（3）基線採集（30s）；（4）使大鼠CLEC10A ECD以10 μg/mL的濃度（180s）固定到Penta-His生物感測器；（5）第二次基線採集（60s）；（6）測試抗體在25 μg/mL（60s）時的結合；（7）在動力學緩衝液中解離（60s）。
使用OCTET®數據分析軟體9.0（ForteBio）分析測試mAb與大鼠CLEC10A ECD的相互作用。以chG2D、chH8K、chJ4F、chL4L、hzL4L-7、ASGR1 mAb-A、及ASGR1 mAb-C未達到可觀察到的結合訊號（請參見 表 13）。如所預期的，ASGR1 mAb-B對大鼠CLEC10A ECD給出最強的訊號，如 表 13所示。以chK2E觀察到高於背景的微小訊號，甚至比觀察到的hzH8K-1的背景結合還低（請參見 表 13）。
表 13 ：抗 ASGR1 抗體與大鼠 CLEC10A ECD 的結合
抗體 反應 (nm)
chG2D --*
chH8K --
hzH8K-1 0.0495
chJ4F --
chK2E 0.0984
chL4L --
hzL4L-7 --
ASGR1 mAb-A --
ASGR1 mAb-B 0.5979
ASGR1 mAb-C --
*反應＜ 0.02 nm的檢測的抗體低於檢測極限（--）
藉由OCTET® Red 96儀器（ForteBio）研究chK2E及ASGR1 mAb-B的進一步分析，以測定對大鼠CLEC10A ECD的平衡解離常數。在捕獲到鏈黴親和素（SA）生物感測器之前，使用EZ‑LINK™ NHS-PEG4-生物素、NO-WEIGH™規格（Thermo Scientific），以三個生物素對一個mAb的計算比例，使抗體chK2E及ASGR1 mAb-B最低程度地生物素化。藉由ZEBA™旋轉脫鹽管柱（Thermo Scientific）純化生物素化的蛋白，以去除游離的生物素。相互作用的單體大鼠CLEC10 ECD（R&D Systems）以3倍濃度系列的5到6個濃度使用，使用以下步驟決定動力學緩衝液中的平衡常數：（1）SA生物感測器在動力學緩衝液中的水合（10分鐘）；（2）基線採集（30s）；（3）以5 μg/mL的濃度（180s或直到所有感測器達到1 nm位移為止）固定生物素化的chK2E或ASGR1 mAb-B；（4）第二次基線採集（60s）；（5）從200 nM開始的大鼠CLEC10A ECD與3x稀釋物的結合（300s）；（7）在動力學緩衝液中解離（600s）。
使用OCTET®數據分析軟體9.0（ForteBio）分析數據，並擬合二價結合模型。藉由k off對k on的比率計算平衡解離常數（K D）。ASGR1 mAb-B經測定具有28.1 nM的K D，而在此檢定方向上未觀察到chK2E結合大鼠CLEC10A ECD。這證實本揭示的抗體G2D及K2E出乎意料地不同於其抗原決定基結合的抗體ASGR1 mAb-B，這是因為G2D及K2E未表現出如ASGR1 mAb-B般對CLEC10A的脫靶結合。 實例6 某些抗人類ASGR1抗體與ASGR1配體（GalNAc）結合競爭
使用競爭細胞結合人類ASGR1全長DNA瞬時轉染的CHO-S細胞，測試ASGR1抗體的F（ab’）2片段的GalNAc配體阻斷。GalNAc配體與人類IgG1 Fc尾部連接（在整個揭示中稱作GalNAc-hFc）。競爭性細胞結合方法以如下進行：（1）使200 μl表現人類ASGR1的CHO-S細胞（100 k/孔）轉移到V型底96孔檢定板中，洗滌細胞一次、收集、並重新懸浮在細胞培養基中；（2）使重新懸浮的細胞與100 μl GalNAc-hFc一同孵育，開始時為900 nM，在含有200 nM的ASGR1抗體F(ab’)2片段的培養基中以1:2稀釋成總共8個濃度，並在4℃培養40分鐘；（3）使處理的細胞洗滌三次，以50 μl含有市售PE共軛的抗人類Fc（SouthernBiotech）作為二級抗體（1:200稀釋）的培養基重新懸浮，並在4℃培養20分鐘；以及（4）最後使板洗滌兩次，並在GUAVA® EASYCYTE™ 8HT流式細胞儀上分析樣品。測量由於存在抗ASGR1抗體而阻斷結合ASGR1的GalNAc-hFc（在33 nM濃度）的百分比。
表 14（如下）顯示，即使抗體G2D及K2E以對照ASGR1 mAb-B（具有來自抗ASGR1抗體72G9的CDR）抗原決定基結合，其仍與ASGR1 mAb-B不同，這是因為G2D不與ASGR1配體（GalNAc）結合競爭，而K2E僅最低程度地阻斷GalNAc結合。就這點來說，G2D及K2E更類似於對照ASGR1 mAb-C（具有來自抗ASGR1抗體4F3的CDR）。相比之下，顯示獨特抗原決定倉H8K及L4L的抗體強烈阻斷GalNAc與ASGR1的結合。
表 14 ：抗 ASGR1 mAb 與 ASGR1 配體（ GalNAc ）結合的競爭
抗體 阻斷 GalNAc 結合的 %
ASGR1 mAb-A 97.6
ASGR1 mAb-B 42.8
G2D -0.3
K2E 10.0
J4F -32.1
ASGR1 mAb-C -5.4
hzH8K-1 81.3
hzL4L-14 90.7
實例7 鈣對抗ASGR1與ASGR1結合的影響
檢測本揭示的抗人類ASGR1抗體在結合緩衝液中存在或不存在鈣的情況下結合人類ASGR1的能力。簡而言之，ASGR1抗體以飽和程度與固定的人類ASGR1細胞外結構域（ECD）結合，隨後在如下三個不同條件下解離：（a）以含鈣緩衝液（PBS + 1% BSA + 0.2% Tween20 + 0.9 mM CaCl 2，pH 7.4）結合及解離；（b）與含鈣緩衝液結合，並與缺鈣緩衝液解離；以及（c）以缺乏鈣的緩衝液結合及解離。ASGR1抗體與人類ASGR1 ECD的結合的分析使用OCTET® Red 96儀器進行，並使用OCTET®數據分析軟體9.0（ForteBio）進行分析。His-標記的人類ASGR1 ECD被固定到OCTET® Penta-His生物感測器，且ASGR1抗體在上述條件下進行親和力結合。藉由在給定抗體濃度下訊號反應的速率及幅度的增加來測量與ASGR1 ECD的結合。ASGR1 ECD的解離測量為在除去抗體及進一步與Ca 2+或不與Ca2+培養後訊號損失的速率。在這些檢定中測試本揭示的嵌合抗ASGR1抗體chG2D、chJ4F、chK2E、及chL4L（各自分別包含融合到人類IgG1 Fc結構域的本揭示的抗ASGR1抗體G2D、J4F、K2E、及L4L的可變區）。也測試人源化抗體hzH8K-1及hzL4L-7。對照抗體為ASGR1 mAb-A、ASGR1 mAb-B、及ASGR1 mAb-C。
當在鈣存在下ASGR1 mAb與人類ASGR1 ECD的飽和結合與在鈣不存在下解離後的結合訊號相比，在鈣存在下解離後的結合訊號差異＞±10%（即鈣敏感性涉及似乎需要Ca 2+保持與ASGR1 ECD結合的抗體）。缺乏鈣敏感性的抗體包括chG2D、chH8、8K、chK2E、hzL4L-7，以及對照抗體ASGR1 mAb-A及ASGR1 mAb-B。相比之下，chJ4F顯示鈣敏感性，這是因為當在沒有鈣的情況下進行解離時，此抗體表現出從飽和降低67%的結合訊號，而當在鈣的存在下進行解離步驟時，僅觀察到10%的結合訊號損失。當在解離步驟中在鈣存在（73%損失）或不存在（93%損失）的情況下進行解離時，對照抗體ASGR1 mAb-C顯示出結合訊號的顯著損失。對照抗體ASGR1 mAb-C的結合解離似乎受鈣的影響，但其結合譜對鈣有獨特的反應，這是因為其與配體的結合不受鈣的影響。
本揭示的抗體的進一步分析為判定抗體與人類ASGR1 ECD的結合（即在締合期間）是否需要鈣的存在。在這些條件下，若干抗體顯示完全不能與人類ASGR1 ECD結合（即鈣依賴性結合）。 表 15提供鈣敏感性結果的總結。
表 15 ： ASGR1 抗體的鈣敏感性
mAb 以下期間 Ca 2+ 敏感性： Ca 2+ 敏感性
締合 解離
ASGR1 mAb-A N N N
ASGR1 mAb-B Y N Y
chG2D Y N Y
chK2E Y N Y
chJ4F Y Y Y
ASGR1 mAb-C N Y N
hzH8K-1 N N N
hzL4L-7 N N N
N=否；Y=是 實例8 藉由與抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物接觸的腫瘤細胞產生TNF-α
檢測在抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物存在下，藉由與表現ASGR1的HepG2腫瘤細胞共培養的人類PBMC對人TNF-α產生的影響。藉由人類PBMC的TNF-α產生的增加將表明骨髓細胞被活化。簡而言之，按照製造商的說明書，使用SEPMATE™-50 PBMC分離管（STEMCELL Technologies）從正常的人類供體血液分離周邊血單核細胞（PBMC）。在滴定濃度的抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物（G2D-化合物2.14、J4F-化合物2.14、K2E-化合物2.14、L4L-化合物2.14、hzL4L‑7-化合物2.14、hzL4L-14-化合物2.14、H8K-化合物2.14、hzH8K-1-化合物2.14、及hzH8K-10-化合物2.14，以及由ASGR1-mAb-A-化合物2.14、ASGR1-mAb-B-化合物2.14、ASGR1-mAb-C-化合物2.14、抗-地谷新mAb-化合物2.14、及未共軛抗體對照組成的對照共軛物）存在下，以5:1的比率用ASGR1表現的腫瘤細胞株HepG2或ASGR1-陰性細胞株HEK 293培養分離的PBMC。24小時候，收集無細胞的上清液，且在分析前儲存在-80°C。根據製造商的說明書，使用TNF-α（人類）檢測試劑盒（Perkin Elmer）對無細胞的上清液中的TNF-α濃度進行定量。
如 圖 3A 到 3C所示，在存在ASGR1表現HepG2腫瘤細胞株的情況下，抗ASGR1-化合物2.14共軛物以劑量依賴性方式誘導人類PBMC產生TNF-α，但在存在ASGR1陰性細胞HEK 293的情況下並非如此（數據未顯示）。 圖 3B顯示一些人源化抗ASGR1共軛物（諸如hzL4L-7及hzH8K-1）與親代抗體共軛物相比在誘導TNF-α產生方面更有效。在ASGR1表現腫瘤細胞株與未共軛抗體或抗地谷新共軛物對照（對照-mAb-化合物2.14）存在下，PBMC沒有誘導TNF-α產生，這表明ASGR1結合及化合物2.14 TLR8促效作用的組合促進TNF-α釋放。此外，在ASGR1表現腫瘤細胞不存在時，共軛或未共軛的抗體均未刺激從PBMC來產生TNF-α（數據未顯示），這表明活性依賴於ASGR1表現。 實例9 抗ASGR-TLR8促效劑共軛物活化骨髓細胞，引起直接或間接藉由其它免疫細胞促進抗病毒反應的細胞激素
如下所述，使用與融合到人類IgG1 Fc區的小鼠A6A2結合結構域共軛的抗ASGR1-TLR8來證明，在人類PBMC及ASGR1 pos細胞共培養中藉由抗ASGR1-TLR8促效作用產生的抗病毒細胞激素。藉由密度梯度離心從正常人類供體的血液中分離PBMC，重新懸浮於完全RPMI中，並接種在96孔平底微量滴定板（125,000/孔）中。接著加入ASGR1 pos細胞（用ASGR1基因轉染HepG2細胞以使ASGR1表現提高到更生理程度）以及各種濃度的抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物、未共軛的抗ASGR1抗體、或作為非ASGR1-TLR8共軛物對照的抗地谷新配質-TLR8促效劑共軛物（25,000/孔）。在5% CO 2組織培養箱中，在37℃培養24小時後，從孔中去除上清液並進行多重電化學發光檢定（Meso Scale Discovery公司），以判定TNF-α、IL-12p40、IL-18、及IFNγ濃度。如 圖 7所示，抗AGSR1-TLR8共軛物誘導抗病毒細胞激素的大量增加，而對照組則不誘導。 實施例10 在慢性HBV的小鼠AAV-HBV模型中以抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物治療
一種慢性HBV的體內小鼠模型，其用於檢查本揭示的ASGR1-TLR8促效劑的治療效果。然而，齧齒類動物不表現TLR8的功能同源物，並且藉由多個群體產生相關人類TLR8轉基因小鼠的嘗試未獲成功（Wang， J. Biol. Chem.281:37427，2006；Guiducci， J. Exp. Med.210:2903，2013）。與人類的TLR8類似，而與人的TLR7相反的是，小鼠的TLR7在骨髓細胞，如同巨噬細胞中表現。因此，對於體內鼠實驗來說，產生抗ASGR1-TLR7促效劑共軛物作為人類抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物的替代物。此外，抗人類ASGR1抗體4F3為「鼠源化的」，以便結合到小鼠ASGR1。替代物（即與TLR7促效劑化合物4.1共軛的鼠源化ASGR1 mAb-C（具有4F3 CDR)-IgG2a）在整個揭示中稱作「ASGR1-TLR8-S」。mzASGR1 mAb-C的重鏈及輕鏈序列分別在在SEQ ID NO:228及SEQ ID NO:229中列出。 HBV DNA及HBsAg抗原
在第28天向雄性C57BL/6小鼠靜脈內注射AAV-HBV1.8 DNA，每周監測病毒DNA及病毒抗原HBsAg與HBsAg的濃度，以證實慢性病毒表現。在第0天，使動物分到病毒負載平衡的治療組，每組10個。以0.5 mg ASGR1-TLR8-S、0.5 mg未共軛的抗mASGR1單株抗體或單獨的載體對動物皮下注射，每周一次，為期5周。實驗在第35天結束。每周評估血漿樣品中的病毒DNA及抗原，包括來自轉導後（即感染）但預處理的樣品。按照手冊以QIAAMP® 96 DNA血液試劑盒分離小鼠血漿中的HBV DNA，並藉由qPCR定量。藉由使5 ng/μL pAAV2-HBV1.3質體DNA稀釋60倍，接著以AE緩衝液使其從10 7到10拷貝/μL連續稀釋10倍，來製備10 7拷貝/μL的標準曲線DNA。使2 μl體積的樣品添加到標準qPCR檢定混合物中。使PCR混合物及樣品或質體DNA標準品添加到384孔的光學反應板中。PCR在95ºC進行10分鐘1個循環，在95ºC進行15秒，在60ºC進行1分鐘40個循環。根據手冊，使用HBsAg ELISA試劑盒（Autobio）藉由ELISA檢定判定HBsAg血漿濃度。如 圖 4A 及圖 4B所示，ASGR1-TLR8-S處理分別顯著降低病毒DNA及HBsAg抗原，這是藉由使用GraphPad Prism軟件的Mann-Whitney測試所判定的。 對動物的治療效果
在整個實驗過程中，對每隻動物獲得每周體重。此外，監測動物ALT酶活性增加作為乾損傷的徵象。以ALT活性檢定試劑盒（Sigma Chemical公司，MAK052）對d0、d7、d21、及d35的血漿樣品的ALT濃度進行檢定。
圖 6A顯示每組的平均體重，且在實驗期間平均體重無差異。ASGR1-TLR8-S共軛物處理的動物的體重增加類似於對照動物。類似地，與對照動物相比，在以ASGR1-TLR8-S共軛物處理地任何動物中並無觀察到ALT酶活性的增加（ 圖 6B）。總而言之，這些數據表明ASGR1-TLR8-S共軛物處理對總體健康並無有害影響，且無任何顯著的肝損傷。
圖 13為說明在AAV-HBV小鼠模型中ASGR1-替代物（ASGR1-S）治療後，肝PK可用於界定在非人類靈長類動物中的靶暴露的表。所評估的SC劑量與圖6A及6B中的那些類似。肝有效負載PK用作共軛物吸收的度量。此表中提供的結果確定目標有效負載肝濃度為約100 ng/g。在一些5 mg/kg及10 mg/kg的動物中觀察到AAV-HBV模型中的血清轉化。 抗HBV T及B細胞
在研究結束時（第35天），從動物中收集脾臟，並使用無菌技術藉由在RPMI培養基中浸漬來分離脾細胞的單細胞懸浮液。簡而言之，使2 x 10 5脾細胞接種在膜上，並在單獨存在2 μg/ml HBsAg或HBcAg肽混合物或培養基作為對照的情況下培養22小時。以生物素標記的抗IFNγ抗體及鏈黴親和素-HRP二級試劑來鑑定T細胞分泌的IFNγ，並與HRP受質BCIP/NBT一同培養。使用AID iSpot讀數器（Autoimmun Diagnostika）對特異性IFNγ分泌細胞進行計數。為了檢測在沒有刺激的情況下分泌抗HBsAg抗體的B細胞，使2 x 10 5個脾細胞接種在以抗小鼠IgG捕獲抗體浸漬的膜上，培養18小時，並用HBsAg-過氧化物酶共軛物及應用過氧化物酶受質以抗HBsAg觀察斑點形成細胞。使用AID iSpot讀數器（Autoimmun Diagnostika）對未刺激的HBsAg特異性B細胞進行計數。對於刺激後的抗HBsAg B細胞來說，在R848及IL-2存在下，在6孔的板中培養脾細胞4天，接著藉由針對未刺激的脾細胞所述的ELISpot程序對病毒特異性B細胞進行計數。IFNγ+ T細胞及抗HBsAg抗體B細胞分別藉由使用小鼠IFN-γ ELISpot PRO（ALP）條帶及小鼠IgG ELISpot BASIC（ALP）（MabTech公司）來定量。使用Mann-Whitney檢驗及Prism 8.4.2軟體（Graphpad公司）判定統計學顯著性。
圖 5A 及圖 5B顯示以ASGR1-TLR8-S共軛物處理在AAV-HBV轉導的小鼠中產生IFNγ+ T細胞及B細胞抗病毒抗原反應的顯著增加。 抗HBV抗體效價（血清轉化）
為了評估ASGR1-TLR8-S處理對抗HBsAg抗體效價的作用，從第14天開始每周採集AAV-HBV1.8轉導動物的血樣直至實驗結束為止。使用HBsAg抗原捕獲ELISA形式對血漿的抗體效價進行檢定。根據手冊，使用抗HBs ELISA試劑盒（Autobio）檢測抗HBs。從第21天開始，以ASGR1-TLR8-S共軛物處理的動物令人驚訝地實現血清轉化（ 圖 4C），這與對照組中的動物不同。這藉由Mann-Whitney檢驗使用GraphPad Prism軟體判定為非常顯著。一般來說，血清轉化在此HBV模型中是罕見的，且TLR7促效劑已顯示對病毒具有適度作用且不導致血清轉化（請參見例如Zhu等人，Roche Innovations，HBV Cure Workshop，2018 Toronto，Canada）。這些結果證明，以ASGR1-TLR8-S共軛物處理導致在處理開始時表現高濃度HBsAg抗原的AAV-HBV轉導的小鼠中的抗HBsAg血清轉化。
抗ASGR1-TLR8-S共軛物的測試在小鼠AAV-HBV模型中的處理如上所述重複。與前面的實驗類似，ASGR1-TLR8-S共軛物處理對整體健康並無有害影響，且無任何顯著的肝損傷（數據未顯示）。以ASGR1-TLR8-S共軛物處理在AAV-HBV轉導的小鼠中產生IFNγ +T細胞及B細胞抗病毒抗原反應的顯著增加，這與第一個實驗中觀察到的結果類似（數據未顯示）。
ASGR1-TLR8-S處理顯著降低病毒DNA（數據未顯示）及HBsAg抗原（ 圖 8A）。
如 圖 8B所示，與前面的實驗類似，以ASGR1-TLR8-S共軛物處理導致在處理開始時表現高濃度HBsAg抗原的AAV-HBV轉導的小鼠中的抗HBsAg血清轉化。 實施例11 抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物骨髓活化導致人類PBMC及ASGR1 pos靶細胞共培養中B細胞上的CD86細胞表面增加，這為IgG分泌及抗原呈現能力增加的標誌
在10 nM抗ASGR1-TLR8共軛物、未共軛的抗體、抗地谷新配質-TLR8共軛物存在或無處理的情況下，使正常人類供體PBMC與表現ASGR1（ASGR1 pos）或不表現（ASGR1 neg）的細胞系共培養。培養24或48小時後，收集細胞，並藉由標準程序進行FACS分析（BD FACSCelesta™流式細胞儀），用於洗滌及培養免疫細胞譜系抗體，其包括用於鑑定B細胞的抗CD19抗體，以及用於檢測細胞活化分子程度的抗體，包括抗CD86抗體。
MFI顯示在CD19 pos細胞上發現的CD86濃度，其證明B細胞在共培養實驗中藉由ASGR1-TLR8促效作用而被活化（ 圖 9及 圖 11）。 實施例12 抗ASGR1-TLR8促效劑共軛物的骨髓活化導致在人類PBMC及ASGR1 pos靶細胞共培養中NK細胞及T細胞IFNγ反應
在10 nM抗ASGR1-TLR8共軛物、未共軛的抗體、抗地谷新配質-TLR8共軛物存在或無處理的情況下，使正常人類供體PBMC與表現ASGR1（ASGR1 pos）或不表現（ASGR1 neg）的細胞系共培養。培養24或48小時後，收集細胞，並藉由標準程序進行FACS分析（BD FACSCelesta™流式細胞儀），用於洗滌及培養免疫細胞譜系抗體，其包括用於檢測細胞活化分子程度的抗體，包括抗IFNγ抗體。
MFI顯示在NK細胞、CD8 +T細胞及CD4 +T細胞上發現的IFNγ的濃度，其證明在共培養實驗中，ASGR1-TLR8促效作用在體外驅動IFNγ反應（請參見 圖 10）。 實施例13 非人類靈長類（NHP）中的安全性研究表明ASGR1-TLR8具有良好的耐受性及有效的肝靶向
在非人類靈長類（NHP）中進行兩次探索性安全性研究，以判定抗ASGR-TLR8的安全性及耐受性（請參見 圖 14 及圖 15）。簡而言之，在第0天及/或第14天，藉由皮下途徑使藥物對抗體的比率為2（DAR2）或4（DAR4）的抗ASGR1-TLR8共軛物施打到NHP個體（馬來猴（ Macaca fascicularis））。在最初施打前，接著在施打後第1、2及4天獲得肝活組織檢驗用於PKPD分析。在21天研究結束時獲得最終的活組織檢驗（最終樣品）。
血清PK的結果表明非常低的共軛物濃度（DAR2對DAR4結果類似）及短半衰期，與有效肝靶向一致。血清PD的結果表明，在低劑量（0.5 mg/kg）下，DAR2對DAR4的細胞激素及趨化激素增加類似，這證明0.5 mg/kg的劑量在肝中是有活性的。對於以2 mg/kg及6 mg/kg劑量（DAR4）重複給藥來說，在劑量2之前形成抗藥物抗體（ADA）導致血清中的藥物濃度降低或不可計量，但維持肝吸收及血清PD分布。
圖 16提供皮下（SC）劑量DAR2及DAR4 ASGR1-TLR8共軛物後的肝臟有效負載暴露數據。DAR2對DAR4 ASGR1-TLR8共軛物的肝更新效率類似。對於DAR2及DAR4來說，肝暴露量隨著劑量增加，且在肝中的預估%劑量大體上在約30%和約70%之間。舉例來說，2 mg/kg DAR2導致與目標暴露相比類似或約2倍的有效負載濃度。
對活組織檢驗樣品進行肝臟RNaseq，以評估骨髓細胞活化的一系列生物標記的表現，包括CCL2（MCP-1）、CXCL10（IP-10）、IL-6、及CRP。數據顯示低劑量0.5 mg/kg DAR2對DAR4導致多個標記間相當的增加，其證明0.5 mg/kg劑量程度活化肝中的骨髓細胞。在0.5 mg/kg到6 mg/kg DAR2的劑量濃度範圍內的肝PD反應是相當的，其表明較低劑量濃度是有活性的（請參見 圖 17）。數據支持0.5 mg/kg到2 mg/kg DAR2為生物有效劑量（BED）。未觀察到IFNγ增加（數據未顯示）。
為了證實活化的骨髓細胞的位置，進行血液RNaseq以評估骨髓細胞活化的這一系列生物標記的豐度，包括在此研究中從NHP獲得的血清中的CCL2（MCP-1）、CXCL10（IP-10）、IL-6、及CRP。數據表明，在任何劑量下，血液中MCP-1、IP-10及IL-6的RNA均無增加（ 圖 18）。此結果與顯示在ASGR1-TLR8共軛物媒介的骨髓細胞活化之後，肝中的MCP-1、IP-10及IL-6的顯著增加的數據形成對比（請參見 圖 17）。說明血清中MCP-1、IP-10及IL-6濃度增加的數據表明，這些趨化激素及細胞激素可能在SC施打ASGR1-TLR8共軛物之後，源自肝及/或淋巴結常駐骨髓細胞。血液中無變化與CRP主要由肝細胞製造的事實一致。
綜合來看，NHP中ASGR1-TLR8共軛物的安全性及PD特徵顯示在人體中DAR2的良好安全界限及治療指數（請參見 圖 19）。小鼠肝PK數據（請參見 圖 13）提供從AAV-HBL模型中的有效劑量到NHP的橋樑。
可組合上述各種具體實施例以提供其他具體實施例。本說明書中提及及/或在申請數據表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利申請及非專利公開，包括在2020年7月1日申請的美國專利申請號63/047,221、在2020年10月9日申請的美國專利申請號63/090,158、在2021年2月19日申請的美國專利申請號63/151,561、及在2021年6月21日申請的美國專利申請號63/213,155，藉由引用整體併入本文。若有需要，可修改具體實施例的各方面以採用各個專利、申請及出版物的概念來提供其他具體實施例。
可根據以上詳細描述對具體實施例進行此等及其他改變。一般來說，在以下申請專利範圍中，所使用的詞語不應解釋為使申請專利範圍限制為說明書及申請專利範圍中揭示的特定具體實施例，而應解釋為包括所有可能的具體實施例以及此等申請專利範圍所授權的同等物的全部範圍。因此，申請專利範圍不受本揭示的限制。
無
圖 1A 到 1D為顯示各種小鼠及人源化抗ASGR1抗體與ASGR1表現細胞株HepG2的結合的系列圖。
圖 2A 到 2B為顯示當藉由CHO-S細胞瞬時表現時，抗人類ASGR1 mAb與（A）大鼠ASGR1或（B）馬來猴ASGR1的結合的系列圖。
圖 3A 到 3C為顯示當在抗ASGR1-化合物2.14共軛物、匹配的未共軛mAb對照或對照mAb-化合物2.14共軛物的存在下，與ASGR1表現細胞株HepG2一同培養24小時時，來自3個單獨供體的人類PBMC中TNF-α的誘導的系列圖。
圖 4A 到 4C為顯示當以本揭示的ASGR1-TLR8促效劑共軛物的替代物治療時，在慢性HBV感染的體內AAV-HBV小鼠模型中（A）病毒DNA、（B）HBsAg效價及（C）抗HBsAg抗體效價（血清轉化）的血清濃度的系列圖。
圖 5A 到 5B為顯示當以本揭示的ASGR1-TLR8促效劑共軛物的替代物治療時，在慢性HBV感染的體內AAV-HBV小鼠模型中由動物製造的（A）IFNγ+ T細胞及（B）抗HBsAg抗體B細胞的系列圖。
圖 6A 到 6B為顯示當以本揭示的ASGR1-TLR8促效劑共軛物的替代物治療時，在慢性HBV感染的體內AAV-HBV小鼠模型中的（A）體重及（B）ALT酶濃度的系列圖。
圖 7為顯示ASGR1-TLR8共軛物有效活化人類骨髓細胞，以引發直接或間接藉由其他免疫細胞促進抗病毒反應的細胞激素製造的系列圖。在所示共軛物或對照抗體存在下，使PBMC與ASGR1 pos細胞共同培養24小時。藉由MSD檢定或ELISA測試上清液的細胞激素濃度。
圖 8A 到圖 8B為顯示在AAV-HBV小鼠模型中ASGR1-TLR8-S降低HBsAg並驅動血清轉化的一對圖。以AAV8-HBV1.2載體轉導C57BL/6小鼠並分類到治療組（n=10）。從d0開始，動物接受0.5 mg/劑量的ASGR1-TLR8-S、0.5 mg未共軛的mASGR1 mAb、或載體，sc QWx5（黑色箭頭）。在圖8A中，虛線為用於HBsAg ELISA的LLOQ。在圖8B中，藉由ELISA測定平均血漿抗HBsAg IgG。藉由與載體組比較的T-檢驗測定的p值。
圖 9為顯示ASGR1-TLR8增加CD86的B細胞表現的一對圖，該CD86為指示增加抗原呈現及IgG分泌增加的活化標記。在PBMC與ASGR1 pos或ASGR1 neg細胞在10 nM的測試物存在下，在24小時（左）及48小時（右）共同培養後，藉由流式細胞儀測定CD19 posB細胞上的CD86濃度。此ASGR1-TLR8含有小鼠-人類嵌合抗ASGR1抗體。
圖 10為說明ASGR1-TLR8共軛物依賴性骨髓活化促進NK細胞（左）及T細胞（CD8 +，中；及CD4 +，右）干擾素γ（IFNγ）體外反應的系列圖。最右側的示意圖描述骨髓活化的實驗範例，藉由此範例使ASGR1-TLR8共軛物引入PBMC及靶細胞共同培養。在骨髓細胞分化一段時間後，對所得NK細胞、CD8 +T細胞及CD4 +T細胞進行FACS分析。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體並具有DAR4。
圖 11為說明ASGR1-TLR8共軛物依賴性骨髓活化促進B細胞活化的一對圖。ASGR1-TLR8共軛物活化增加CD86的B細胞表現，CD86為指示抗原呈現及IgG分泌增加的活化標記。縮寫：單株抗體（mAb），陽性（pos），陰性（neg），平均螢光強度（MFI），小時（hr）。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體並具有DAR4。
圖 12為描述「ASGR1-替代物（ASGR1-S）」的示意圖，其為旨在用於人類的治療用途的ASGR1-TLR8共軛物的小鼠共軛替代物。ASGR1-S也可稱作「ASGR1-TLR8-S」或「ASGR1-TLR8共軛替代物」。
圖 13為說明在AAV-HBV小鼠模型中ASGR1-S治療後，肝PK可用於界定在非人類靈長類動物（NHP）中的靶暴露的表。所評估的皮下（SC）劑量與圖6A及6B中的那些類似。肝有效負載PK用作共軛物吸收的度量。此表中提供的結果確定目標有效負載肝濃度為約100 ng/g。在一些5 mg/kg及10 mg/kg的動物中觀察到AAV-HBV模型中的血清轉化。
圖 14為描述在非人類靈長類動物（NHP；馬來猴（ Macaca fascicularis））中的兩個探索性安全性研究的示意圖，該等研究表明ASGR1-TLR8共軛物具有良好耐受性及有效肝靶向。在一些具體實施例中，良好耐受性特徵包括在研究期間任何劑量下均無不良事件，其表明未觀察到不良效應濃度（NOAEL）＞ 6 mg/kg（可能≧ 12 mg/kg）；在肝或其他組織中無臨床症狀或顯著的組織病理學發現；及/或暫時、輕度的臨床病理變化，但在任何劑量濃度下丙胺酸轉胺酶（ALT）/天門冬胺酸轉胺酶（AST）並無增加。在一些具體實施例中，有效肝靶向包括細胞激素/趨化激素血清濃度中劑量相關增加，肝中mRNA≧0.5 mg/kg，及/或2 mg/kg ASGR1-TLR8共軛物的肝有效負載濃度超過在有效AAV-HBV劑量下替代物的濃度。
圖 15為描述 圖 14中所述研究的劑量及活體組織切片的時間表的示意圖。獲得肝活體組織切片，並評估全身性及肝藥物動力學（PK）/藥效動力學（PD）模型。血清PK的結果表明非常低的共軛物濃度（DAR2對DAR4結果類似）及短半衰期，與有效肝靶向一致。血清PD的結果表明，在低劑量（0.5 mg/kg）下，DAR2對DAR4的細胞激素及趨化激素增加類似，這證明0.5 mg/kg的劑量在肝中是有活性的。對於以2 mg/kg及6 mg/kg劑量（DAR4）重複給藥來說，在劑量2之前形成抗藥物抗體（ADA）導致血清中的藥物濃度降低或不可計量，但維持肝吸收及血清PD分布。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體。
圖 16為提供在皮下（SC）劑量的DAR2及DAR4 ASGR1-TLR8共軛物之後，來自 圖 14中NHP研究的肝有效負載暴露數據的表。DAR2對DAR4 ASGR1-TLR8共軛物的肝更新效率類似。對於DAR2及DAR4來說，肝暴露量隨著劑量增加，且在肝中的預估%劑量大體上在約30%和約70%之間。舉例來說，2 mg/kg DAR2導致與目標暴露相比類似或約2倍的有效負載濃度。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體。
圖 17為顯示在低劑量（0.5 mg/kg）下ASGR1-TLR8共軛物媒介的骨髓細胞活化以及DAR2對DAR4的相當效果的系列圖。使用肝RNAseq（從左到右：CCL2（MCP-1），CXCL10（IP-10），IL-6及CRP），低劑量的0.5 mg/kg DAR2對DAR4導致多種標記間相當的增加，其證明0.5 mg/kg劑量濃度活化肝中的骨髓細胞。在0.5 mg/kg到6 mg/kg DAR2的劑量濃度範圍內的肝PD反應是相當的，其表明較低劑量濃度是有活性的。數據支持0.5 mg/kg到2 mg/kg DAR2為生物有效劑量（BED）。並未觀察到IFNγ增加。藉由使用log2（FPKM+1）使生物標記表現濃度轉換到對數空間。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體。
圖 18為說明在ASGR1-TLR8共軛物媒介的骨髓細胞活化之後，血清細胞激素的增加非源自血球的系列圖。從左到右（CCL2（MCP-1），CXCL10（IP-10），IL-6及CRP）評估表現濃度的血液RNAseq及血清數據說明在任何劑量下，血液中MCP-1、IP-10及IL-6的RNA均無增加。此結果與顯示在ASGR1-TLR8共軛物媒介的骨髓細胞活化之後，肝中的MCP-1、IP-10及IL-6的顯著增加的數據形成對比（請參見 圖 17）。說明血清中MCP-1、IP-10及IL-6濃度增加的數據表明，這些趨化激素及細胞激素可能在SC施打ASGR1-TLR8共軛物之後，源自肝及/或淋巴結常駐骨髓細胞。血液中無變化與CRP主要由肝細胞製造的事實一致。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體。
圖 19為說明在NHP中ASGR1-TLR8共軛物的安全性及PD特徵的圖表，其表明人類DAR2的良好安全界限及治療指數。此ASGR1-TLR8共軛物含有人源化抗ASGR1抗體。小鼠肝PK數據（請參見 圖 13）提供從AAV-HBL模型中的有效劑量到NHP的橋樑。
無
 
                         序列表
          <![CDATA[<110>  美商希沃爾拜克治療公司]]>
          <![CDATA[<120>  抗ASGR1 抗體共軛物及其用途]]>
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          Arg Tyr Arg Tyr Asp Glu Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence H8K VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence J4F VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Lys Pro Asn Phe Asp Val 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence G2D VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence K2E VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence L4L VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence H8K VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence J4F VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence G2D VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Arg Ala Asn Thr Leu Val Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence G2.1D VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Arg Ala Asn Thr Leu Val Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence G2.2D VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Arg Ala Asn Thr Leu Val Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence K2E VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence K2.1E VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Arg Ala Asn Arg Leu Val Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence L4L VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence L4.1L VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Ala Ala Thr Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence L4.2L VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Ala Ala Thr Asn Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence H8K VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence J4F VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence G2D VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence K2E VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence L4L VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro Trp Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence H8K VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence J4F VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence G2D VH]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Phe His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence K2E VH]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence L4L VH]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Arg Tyr Asp Glu Gly Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence H8K VH]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gln Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence J4F VH]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Asp Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gln Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2D VH V109L]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.1D VH T28S, V109L]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.2D VH T28S, R66K, V67A, V109L]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.3D VH T28S, R66K, V67A, A93T, R94S, V109L]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.4D VH T28S, R66K, V67A, T68S, I69L, R71V,]]>
                 V109L
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.5D VH T28S, R66K, V67A, T68S, I69L, R71V,]]>
                 A93T, R94S, V109L
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.6D VH T28S, T68S, I69L, R71V, V109L]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
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          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                          85                  90                  95      
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
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                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
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          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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                 R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400>  79]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  80]]>
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          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.37D VH G55A, T68S, I69L, R71V, A93T, R94S]]>
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          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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          <![CDATA[<211>  114]]>
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
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          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  85]]>
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                      20                  25                  30          
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          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<400>  86]]>
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                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
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          Ser Ser 
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                 V109L
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
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          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
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          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  89]]>
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          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Ser 
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  90]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Ser 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
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          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzK2.2E VH R66K, V67T, M69L, R71A]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ser 
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          Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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                          85                  90                  95      
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          Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Arg Tyr Asp Glu Gly Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
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                      100                 105                 110         
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          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
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                      100                 105                 110         
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                      100                 105                 110         
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          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  109]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  109]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          <![CDATA[<400>  110]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
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          Ile Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          <![CDATA[<400>  111]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  112]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  112]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  113]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzJ4F VH]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzJ4.1F VH V37I]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  115]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  115]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzJ4.3F VH V37I, R66K, V67A]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
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          Val Ser Ser 
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          Val Ser Ser 
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          Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<210>  119]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Ile Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
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          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Glu Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  127]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 
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          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Phe Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ile Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
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                      100                 105             
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          <![CDATA[<400>  129]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
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          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
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          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Leu Thr Gly 
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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
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          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
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          Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
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          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr 
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
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                      100                 105         
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          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
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                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  147]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
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          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Leu Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ala Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Leu Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chG2D Heavy Chain]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Phe His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chK2E Heavy Chain]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  451]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chL4L Heavy Chain]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Tyr Arg Tyr Asp Glu Gly Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  453]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chH8K Heavy Chain]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Gln Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys 
              450             
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  445]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chJ4F Heavy Chain]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Asp Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Glu Met Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Gln Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2D Heavy Chain V109L]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  156]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  158]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                 R94S, V109L
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  159]]>
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                 I69L, R71V, V109L
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 I69L, R71V, A93T, R94S, V109L
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 V109L
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
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          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
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          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
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          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
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          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
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          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          <![CDATA[<210>  162]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                 A93T, R94S, V109L
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
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          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
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          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
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          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
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          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
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          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
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          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.8D Heavy Chain T28S, A93T, R94S, V109L]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
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          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
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          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
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          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
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          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  164]]>
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          <![CDATA[<400>  164]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  165]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  166]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                 A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  167]]>
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                 T68S, I69L, R71V
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  168]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.13D Heavy Chain T28S, N54Q, R66K, V67A, ]]>
                 T68S, I69L, R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
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          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  169]]>
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                 R71V
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  170]]>
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                 R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  174]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
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          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
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          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
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          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
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          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
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          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
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                 T68S, I69L, R71V
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
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          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
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                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
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          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
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          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.21D Heavy Chain T28S, G55A, R66K, V67A, ]]>
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          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
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          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
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          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
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          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.22D Heavy Chain T28S, G55A, T68S, I69L, ]]>
                 R71V
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  178]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                 R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  179]]>
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          <![CDATA[<400>  179]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  180]]>
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          <![CDATA[<400>  180]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  181]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                 R94S
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
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          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  182]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
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          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 I69L, R71V, A93T, R94S
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
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          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Gln Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.32D Heavy Chain G55A, R66K, V67A]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
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          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
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          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
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          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
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          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                 R94S
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
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          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
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          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
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          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
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                          165                 170                 175     
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          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
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          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
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          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.34D Heavy Chain G55A, R66K, V67A, T68S, ]]>
                 I69L, R71V
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
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          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
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          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
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          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 I69L, R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  193]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400>  194]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 V109L
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
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          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 R71V, V109L
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
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          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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                 R71V, A93T, R94S, V109L
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  198]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  198]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.44D Heavy Chain T68S, I69L, R71V, A93T, ]]>
                 R94S, V109L
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  200]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                      180                 185                 190         
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  202]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzK2.1E Heavy Chain R66K, V67T]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  203]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  203]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                 T73K
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  205]]>
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          <![CDATA[<400>  205]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chG2D Light Chain]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Glu Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chK2E Light Chain]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Gln Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chL4L Light Chain]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Phe Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ile Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence chH8K Light Chain]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
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                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
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          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Leu Thr Gly 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
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          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
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          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
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                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
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          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
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          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
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                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  215]]>
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          <![CDATA[<400>  215]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  216]]>
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          <![CDATA[<400>  216]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  217]]>
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          <![CDATA[<400>  217]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
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          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
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          <![CDATA[<400>  218]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser 
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          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          Asp Phe Ser Ser Arg Arg Trp Tyr Leu Glu Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          Asn Ser Leu Glu Arg Ile Gly Tyr Leu Ser Tyr Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VH]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Phe Ser Ser Arg Arg Trp Tyr Leu Glu Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  225]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence ASGR1 mAb-C VL]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Glu Arg Ile Gly Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence mzASGR1 mAb-C VH]]>
          <![CDATA[<400>  226]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Phe Ser Ser Arg Arg Trp Tyr Leu Glu Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  109]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence mzASGR1 mAb-C VL]]>
          <![CDATA[<400>  227]]>
          Gln Ala Val Leu Thr Gln Glu Pro Ala Leu Ser Val Ser Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Glu Arg Ile Gly Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210>  228]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence mzASGR1 mAb-C Heavy Chain (VH-IgG2a)]]>
          <![CDATA[<400>  228]]>
          Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Phe Ser Ser Arg Arg Trp Tyr Leu Glu Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
                      420                 425                 430         
          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210>  229]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence mzASGR1 mAb-C Light Chain (VL-kappa)]]>
          <![CDATA[<400>  229]]>
          Gln Ala Val Leu Thr Gln Glu Pro Ala Leu Ser Val Ser Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Asn Ser Leu Glu Arg Ile Gly Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Arg Ala Asp 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys 
              130                 135                 140                 
          Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  230]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence Human IgG1 Heavy Chain Constant Region]]>
          <![CDATA[<400>  230]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
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          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  231]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  232]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence Human Kappa Light Chain Constant Region]]>
          <![CDATA[<400>  232]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  233]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence Mouse IgG2a Heavy Chain Constant Region]]>
          <![CDATA[<400>  233]]>
          Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe 
                  275                 280                 285             
          Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  234]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence Mouse Kappa Light Chain Constant Region]]>
          <![CDATA[<400>  234]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  235]]>
          <![CDATA[<211>  331]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence Rat IgG2b Heavy Chain Constant Region]]>
          <![CDATA[<400>  235]]>
          Ala Gln Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Thr Ser Ser Thr Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Asp Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Ser Ser Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Asn Gly Gly Ile Gly His Lys Cys Pro Thr Cys Pro Thr Cys 
                      100                 105                 110         
          His Lys Cys Pro Val Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Ile Leu Leu Ile Ser Gln Asn Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Glu Glu Pro Asp Val Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Ala Leu 
                      180                 185                 190         
          Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Lys Gly Leu Val Arg Lys Pro Gln Val Tyr Val Met Gly Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Glu Gln Leu Thr Glu Gln Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Thr Ser 
                          245                 250                 255     
          Gly Phe Leu Pro Asn Asp Ile Gly Val Glu Trp Thr Ser Asn Gly His 
                      260                 265                 270         
          Ile Glu Lys Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Met Asp Ser Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Ser Phe Phe Met Tyr Ser Lys Leu Asn Val Glu Arg Ser Arg Trp Asp 
              290                 295                 300                 
          Ser Arg Ala Pro Phe Val Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
          305                 310                 315                 320 
          His His Val Glu Lys Ser Ile Ser Arg Pro Pro 
                          325                 330     
          <![CDATA[<210>  236]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence Rat kappa Light Chain Constant Region]]>
          <![CDATA[<400>  236]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Ala Thr Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Asp Ile Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Arg Asp Gly Val Leu Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Asn Leu Tyr Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  237]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence LPXTG recognition motif]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  VARIANT]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = Any Amino Acid]]>
          <![CDATA[<400>  237]]>
          Leu Pro Xaa Thr Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  238]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.46D VH R66K, V67A, T68S, I69L, R71V]]>
          <![CDATA[<400>  238]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  239]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.47D VH R66K, V67A, T68S, I69L, R71V, ]]>
                 A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  239]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  240]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.48D VH G55A, R66K, V67A, T68S, I69L, ]]>
                 R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  240]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  241]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.49D VH R38K, R66K, V67A, T68S, I69L, ]]>
                 R71V, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  241]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  242]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence hzG2.50D VH R66K, V67A, T68S, I69L, R71V, ]]>
                 L82F, S82aH, A93T, R94S
          <![CDATA[<400>  242]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Phe His Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 
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              50                  55                  60                  
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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                      100                 105         
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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                      100                 105         
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          <![CDATA[<223>  Synthetic sequence cleavable peptide linker]]>
          <![CDATA[<400>  251]]>
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          <![CDATA[<210>  252]]>
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          Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 
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          <![CDATA[<210>  253]]>
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          <![CDATA[<400>  253]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His 
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          <![CDATA[<210>  254]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  254]]>
          Thr Gly Tyr Tyr Met His 
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          <![CDATA[<210>  255]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
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          Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Tyr 
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          <![CDATA[<210>  256]]>
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          <![CDATA[<400>  256]]>
          Asn Pro Asn Asn Ala Ala 
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          Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  258]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  258]]>
          Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr Asn 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  259]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzG2D Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  259]]>
          Ile Asn Pro Asn Asn Ala Ala Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  260]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  260]]>
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  261]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzG2D Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  261]]>
          Thr Ser Val Asn Phe Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  262]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  262]]>
          Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  263]]>
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          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  263]]>
          Gln Val Ile Asn Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  264]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzG2D Anti-ASGR1 - VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  264]]>
          Ser Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Thr Leu Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  265]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzG2D Anti-ASGR1 - VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  265]]>
          Leu Gln Tyr Ala Glu Phe Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  266]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  267]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  267]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  268]]>
          Thr Ser Tyr Thr Met His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  269]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  270]]>
          Ser Pro Ser Ser Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  271]]>
          Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  272]]>
          Trp Met Gly Tyr Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  273]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  273]]>
          Ile Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  274]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  274]]>
          Ala Arg Lys Phe Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  275]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  275]]>
          Ala Arg Lys Phe Asp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  276]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  276]]>
          Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  277]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  277]]>
          Ser Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  278]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  278]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  279]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzK2E Anti-ASGR1 - VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  279]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  280]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  280]]>
          Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  281]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  281]]>
          Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp Tyr Ala Trp Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  282]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  282]]>
          Ser Ser Asp Tyr Ala Trp Asn 
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          <![CDATA[<210>  283]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  283]]>
          Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp Tyr Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  284]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  284]]>
          Ser Tyr Ser Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  285]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  285]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  286]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  286]]>
          Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  287]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  287]]>
          Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  288]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  288]]>
          Ala Arg Arg Tyr Arg Tyr Asp Glu Gly Tyr Gly Met Asp 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  289]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  289]]>
          Ala Arg Arg Tyr Arg Tyr Asp Glu Gly Tyr Gly Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  290]]>
          Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  291]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  291]]>
          Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzL4L Anti-ASGR1 - VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  292]]>
          Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  293]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  293]]>
          Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Pro Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  294]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  294]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  295]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  295]]>
          Thr Ser Tyr Trp Ile Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  296]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  296]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  297]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  297]]>
          Val Pro Gly Ser Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  298]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  298]]>
          Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  299]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  299]]>
          Trp Met Gly Arg Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  300]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  300]]>
          Ile Val Pro Gly Ser Gly Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  301]]>
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  302]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VH CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          Ala Arg Lys Pro Asn Phe Asp Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  303]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  304]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VL CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  304]]>
          Gln Asn Val Gly Thr Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  305]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VL CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  305]]>
          Ala Val Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  306]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzJ4F Anti-ASGR1 - VL CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  306]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  307]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzH8K Anti-ASGR1 - VH - CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  307]]>
          Ser Tyr Arg Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  308]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzH8K Anti-ASGR1 - VH - CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  308]]>
          Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  309]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzH8K Anti-ASGR1 - VH - CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  309]]>
          Trp Ile Gly Tyr Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr Ser 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  310]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzH8K Anti-ASGR1 - VH - CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  310]]>
          Arg Ser Tyr Arg Gly Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  311]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzH8K Anti-ASGR1 - VH - CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  311]]>
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  312]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  hzH8K Anti-ASGR1 - VH - CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  312]]>
          Ala Arg Arg Gly Tyr Tyr Gly Ser Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  313]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  313]]>
          Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  314]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  314]]>
          Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  315]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  316]]>
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          <![CDATA[<400>  316]]>
          Gln His His Tyr Gly Thr Pro Leu 
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Claims (77)

  1. 一種骨髓細胞促效劑共軛物，其包含： （a）抗去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），其中： （i）該VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3； （ii）該VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3； （iii）該VH包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3； （iv）該VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:6-8中任何一個的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:23-25中任何一個的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3； （v）該VH包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3； （vi）該VH包括包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:17的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:22的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:32的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR3； （vii）該VH包括包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:15的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:20的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:28-30中任何一個的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （viii）該VH包括包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:16的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:21的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:31的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的VL-CDR3； （b）骨髓細胞促效劑；及 （c）共價連接到該骨髓細胞促效劑及該抗體的連接子。
  2. 如請求項1之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該共軛物由式（I）表示：
    Figure 03_image001
    （I）； 其中： A為該抗ASGR1抗體或其抗原結合片段， L為連接子； D x為該骨髓細胞促效劑，其中該骨髓細胞促效劑為TLR8促效劑； n選自1到20；及 z選自1到20。
  3. 如請求項1或2之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗ASGR1抗體或其抗原結合片段為人源化抗體。
  4. 如請求項1至3中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:240、239、43-88、238及241-243中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:247、131-133、244-246、248及249中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （b）包含與SEQ ID NO:240的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:247的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （c）包含與SEQ ID NO:239的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:247的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （d）包含與SEQ ID NO:240的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:248的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （e）包含與SEQ ID NO:239的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:248的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （f）包含選自SEQ ID NOS:240、239、43-88、238及241-243中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:247、131-133、244-246、248及249中任何一個的胺基酸序列的VL；或 （g）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的VL；或 （h）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的VL；或 （i）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:248的胺基酸序列的VL；或 （j）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:248的胺基酸序列的VL。
  5. 如請求項1至3中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （b）包含與SEQ ID NO:89的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:134的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （c）包含與SEQ ID NO:89的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:136的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL，條件是該等VH-CDR及VL-CDR的胺基酸序列不變；或 （d）包含選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的胺基酸序列的VL；或 （e）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的VL；或 （f）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:136的胺基酸序列的VL。
  6. 如請求項1至3中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL；或 （b）包含選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的胺基酸序列的VL。
  7. 如請求項1至3中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL；或 （b）包含選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的胺基酸序列的VL。
  8. 如請求項1至3中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體或其抗原結合片段包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:142的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL；或 （b）包含選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
  9. 如請求項1至8中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體包含人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3、或人類IgG4恆定區。
  10. 如請求項1至4中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:155-200中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與選自SEQ ID NOS:211-213中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈；或 （b）包含選自SEQ ID NOS:155-200中任何一個的胺基酸序列的重鏈，以及包含選自SEQ ID NOS:211-213中任何一個的胺基酸序列的輕鏈。
  11. 如請求項1至3及5中任一項之骨髓細胞促效劑，其中該抗體包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:201-205中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與選自SEQ ID NOS:214-217中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈；或 （b）包含選自SEQ ID NOS:201-205中任何一個的胺基酸序列的重鏈，以及包含選自SEQ ID NOS:214-217中任何一個的胺基酸序列的輕鏈。
  12. 如請求項1至11中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該骨髓細胞促效劑為A類、式（IIB）的TLR8促效劑化合物：
    Figure 03_image060
    或其醫藥上可接受的鹽， 其中： L 10為-X 10-； L 2選自-X 2-、‑X 2‑C 1-6伸烷基‑X 2‑、‑X 2‑C 2-6伸烯基-X 2‑、及-X 2‑C 2-6伸炔基‑X 2‑，其各自在伸烷基、伸烯基或伸炔基上任選地被一或多個R 12取代； X 10選自‑C(O)‑及‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示X 10與R 5結合位置； X 2在每次出現時獨立地選自鍵、-O-、‑S‑、‑N(R 10)‑、‑C(O)‑、-C(O)O-、 -OC(O)-、-OC(O)O‑、‑C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)、-N(R 10)C(O)‑、‑N(R 10)C(O)N(R 10)‑、‑N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)-、-C(NR 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)‑、-C(NR 10)N(R 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、‑S(O)O-、‑S(O)、‑OS(O) 2-、-S(O) 2O、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、-S(O)N(R 10)‑、-N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 1及R 2獨立地選自氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN的取代基取代； R 4選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 5選自不飽和C 4-8碳環；雙環碳環；及稠合的5-5、稠合的5-6、及稠合的6-6雙環雜環，其中R 5任選被取代，且其中取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN； C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及 C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 5中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代；及 R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基的取代基取代； 其中該苯并氮呯核上的任何可取代的碳任選地被獨立地選自R 12的取代基取代，或在單個碳原子上的兩個取代基結合形成3-到7-員碳環； R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基；及 R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基；或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。
  13. 如請求項1至12中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該骨髓細胞促效劑為A類、式（IIC）的TLR8促效劑化合物：
    Figure 03_image1500
    或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1及R 2為氫； L 2為-C(O)-； R 4為-N(R 10) 2； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、-C 1-10鹵烷基、-O-C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代； L 10為‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示L 10與R 5結合位置；及 R 5為稠合的5-5、稠合的5-6或稠合的6-6雙環雜環，其中R 5任選地被取代，且其中取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN； C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及 C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。
  14. 如請求項12或13之骨髓細胞促效劑共軛物，其中R 4為-N(C 1-4烷基) 2且L 10為‑C(O)N(H)‑*。
  15. 如請求項12至14中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中： R 4為
    Figure 03_image120
    。
  16. 如請求項1至15中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該骨髓細胞促效劑為選自表1的化合物1.1-1.69或其鹽的TLR8促效劑。
  17. 如請求項16之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該TLR8促效劑為表1的化合物1.36、1.50、1.57、1.60或1.64或其鹽。
  18. 如請求項1至17中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該骨髓細胞促效劑為
    Figure 03_image1503
    。
  19. 如請求項18之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  20. 如請求項18之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  21. 如請求項18之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  22. 如請求項1至21中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子為可裂解的連接子。
  23. 如請求項22之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子可被溶酶體酶裂解。
  24. 如請求項1至23中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子由式（V）表示：
    Figure 03_image1505
    ， 其中L 4代表肽的C-末端，L 5選自鍵、伸烷基及雜伸烷基，其中L 5任選地被一或多個獨立地選自R 32的基團取代；RX*包含結合到該抗體的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
    Figure 03_image010
    表示與該抗體的該殘基的連接點，另一個
    Figure 03_image010
    表示與該骨髓細胞促效劑的連接點；且R 32在每次出現時獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-C 1-10烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、-NO 2；C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-O-C 1-10烷基、-SH、=O、=S、-NH 2、及-NO 2的取代基取代。
  25. 如請求項24之共軛物，其中該連接子的該肽選自由Val-Cit、Val-Ala及式CIIIa.1到CIIIa.10、CIIIb.1到CIIIb.22、CIIIc.1到CIIIc.12、及CIIId.1到CIIId.4的連接子中的肽組成的群組。
  26. 如請求項25之共軛物，其中該連接子由選自由以下組成的群組的式表示：式（VI）、式（VII）、式CIIIa.1到式CIIIa.10、式CIIIb.1到式CIIIb.22、式CIIIc.1到式CIIIc.12、及式CIIId.1到式CIIId.4：
    Figure 03_image1508
    （VI）；
    Figure 03_image1510
    （VII）；
    Figure 03_image1512
    （CIIIa.1）；
    Figure 03_image1514
    （CIIIa.2）；
    Figure 03_image1516
    （CIIIa.3）；
    Figure 03_image1518
    （CIIIa.4）；
    Figure 03_image1520
    （CIIIa.5）；
    Figure 03_image1522
    （CIIIa.6）；
    Figure 03_image1524
    （CIIIa.7）；
    Figure 03_image1526
    （CIIIa.8）；
    Figure 03_image1528
    （CIIIa.9）；
    Figure 03_image1530
    （CIIIa.10）；
    Figure 03_image1532
    （CIIIb.1）；
    Figure 03_image1534
    （CIIIb.2）；
    Figure 03_image1536
    （CIIIb.3）；
    Figure 03_image1538
    （CIIIb.4）；
    Figure 03_image1540
    （CIIIb.5）；
    Figure 03_image1542
    （CIIIb.6）；
    Figure 03_image1544
    （CIIIb.7）；
    Figure 03_image1546
    （CIIIb.8）；
    Figure 03_image1548
    （CIIIb.9）；
    Figure 03_image1550
    （CIIIb.10）；
    Figure 03_image1552
    （CIIIb.11）；
    Figure 03_image1554
    （CIIIb.12）；
    Figure 03_image1556
    （CIIIb.13）；
    Figure 03_image1558
    （CIIIb.14）；
    Figure 03_image1560
    （CIIIb.15）；
    Figure 03_image1562
    （CIIIb.16）；
    Figure 03_image1564
    （CIIIb.17）；
    Figure 03_image1566
    （CIIIb.18）；
    Figure 03_image1568
    （CIIIb.19）；
    Figure 03_image1570
    （CIIIb.20）
    Figure 03_image1572
    （CIIIb.21）；
    Figure 03_image1574
    （CIIIb.22）；
    Figure 03_image1576
    （CIIIc.1）；
    Figure 03_image1578
    （CIIIc.2）；
    Figure 03_image1580
    （CIIIc.3）；
    Figure 03_image1582
    （CIIIc.4）；
    Figure 03_image1584
    （CIIIc.5）；
    Figure 03_image1586
    （CIIIc.6）；
    Figure 03_image1588
    （CIIIc.7）；
    Figure 03_image1590
    （CIIIc.8）；
    Figure 03_image1592
    （CIIIc.9）；
    Figure 03_image1594
    （CIIIc.10）；
    Figure 03_image1596
    （CIIIc.11）；
    Figure 03_image1598
    （CIIIc.12）；
    Figure 03_image1600
    （CIIId.1）；
    Figure 03_image1602
    （CIIId.2）；
    Figure 03_image1604
    （CIIId.3）；及
    Figure 03_image1606
    （CIIId.4）。
  27. 如請求項1至26中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該骨髓細胞促效劑為式（IVB）的化合物：
    Figure 03_image422
    或其醫藥上可接受的鹽，其中： L 12選自-X 3-、‑X 3‑C 1-6伸烷基‑X 3‑、‑X 3‑C 2-6伸烯基-X 3‑、及-X 3‑C 2-6伸炔基‑X 3‑，其各自任選地在伸烷基、伸烯基或伸炔基上被取代，其中一或多個取代基獨立地選自R 12； L 22獨立地選自-X 4-、‑X 4‑C 1-6伸烷基‑X 4‑、‑X 4‑C 2-6伸烯基-X 4‑、及-X 4‑C 2-6伸炔基‑X 4‑，其各自任選地在伸烷基、伸烯基或伸炔基上被取代，其中一或多個取代基獨立地選自R 10； X 3及X 4在每次出現時獨立地選自鍵、-O-、‑S‑、‑N(R 10)‑、‑C(O)‑、-C(O)O-、 -OC(O)-、-OC(O)O‑、‑C(O)N(R 10)‑、-C(O)N(R 10)C(O)-、-C(O)N(R 10)C(O)N(R 10)‑、-N(R 10)C(O)‑、‑N(R 10)C(O)N(R 10)‑、‑N(R 10)C(O)O‑、-OC(O)N(R 10)-、-C(NR 10)‑、 -N(R 10)C(NR 10)‑、-C(NR 10)N(R 10)‑、-N(R 10)C(NR 10)N(R 10)-、-S(O) 2-、-OS(O)-、‑S(O)O-、‑S(O)、‑OS(O) 2-、-S(O) 2O-、-N(R 10)S(O) 2‑、-S(O) 2N(R 10)‑、-N(R 10)S(O)‑、-S(O)N(R 10)‑、-N(R 10)S(O) 2N(R 10)-、及‑N(R 10)S(O)N(R 10)‑； R 1及R 2獨立地選自L 3及氫；及C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基，其各自任選地結合到L 3且其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、‑SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN的取代基取代； R 4及R 8獨立地選自：-OR 10、-N(R 10) 2、-C(O)N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-S(O)R 10、及-S(O) 2R 10；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地結合到L 3且其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其中R 4及R 8中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地結合到L 3，且R 4及R 8中的每個C 3-12碳環及3-到12-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代； R 10在每次出現時獨立地選自L 3、氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代； L 3為連接子部分，其中至少有一次L 3出現；及 R 12在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及-CN；C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、‑C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-C(O)OR 10，-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 3-10碳環、及3-到10-員雜環的取代基取代；及C 3-10碳環、及3-到10-員雜環，其中R 12中的每個C 3-10碳環及3-到10-員雜環任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-P(O)(OR 10) 2、-OP(O)(OR 10) 2、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基的取代基取代；及 其中該苯并氮呯核上的任何可取代的碳任選地被獨立地選自R 12的取代基取代，或在單個碳原子上的兩個取代基結合形成3-到7-員碳環。 R 20、R 21、R 22及R 23獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基、及C 2-10炔基；及 R 24及R 25獨立地選自氫、鹵素、-OR 10、‑SR 10、-N(R 10) 2、-S(O)R 10、-S(O) 2R 10、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 1-10烷基、C 2-10烯基及C 2-10炔基；或R 24及R 25一同形成任選取代的飽和C 3-7碳環。
  28. 如請求項1至27中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該骨髓細胞促效劑為式（IVC）的化合物：
    Figure 03_image1609
    或其醫藥上可接受的鹽， 其中： R 1及R 2為氫； L 22為-C(O)-； R 4為-N(R 10) 2； R 10在每次出現時獨立地選自氫、-NH 2、-C(O)OCH 2C 6H 5；及C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-NH 2、=O、=S、-C(O)OCH 2C 6H 5、-NHC(O)OCH 2C 6H 5、C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 3-12碳環、3-到12-員雜環、及鹵烷基的取代基取代； L 12為‑C(O)N(R 10)‑*，其中*表示L 12與R 8結合位置； R 8為結合到連接子部分L 3的任選取代的稠合的5-5、稠合的5-6或稠合的6-6雙環雜環， 且其中任選的取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、及‑CN； C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、‑C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、‑C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、‑CN、C 3-12碳環、及3-到12-員雜環的取代基取代；及 C 3-12碳環、及3-到12-員雜環，其各自任選地被一或多個獨立地選自鹵素、-OR 10、-SR 10、-C(O)N(R 10) 2、-N(R 10)C(O)R 10、-N(R 10)C(O)N(R 10) 2、-N(R 10) 2、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NO 2、=O、=S、=N(R 10)、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、及C 2-6炔基的取代基取代。
  29. 如請求項28之骨髓細胞促效劑共軛物，其中R 4為-N(C 1-4烷基) 2且L 12為‑C(O)N(H)‑*。
  30. 如請求項28或29之骨髓細胞促效劑共軛物，其中： R 4為
    Figure 03_image120
    。
  31. 如請求項1至30中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有選自以下任何一個的結構：
    Figure 03_image006
    Figure 03_image462
    、
    Figure 03_image464
    、
    Figure 03_image466
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image469
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image477
    、
    Figure 03_image479
    、
    Figure 03_image481
    、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、 及其任何一個的鹽， 其中該RX *為結合到抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，及 其中RX*上的
    Figure 03_image010
    表示與該抗體或其抗原結合片段的該殘基的連接點；任選地其中該抗體或其抗原結合片段的該殘基為半胱胺酸。
  32. 如請求項31之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image004
    、或
    Figure 03_image484
    。
  33. 如請求項32之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image004
    ， 且該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  34. 如請求項32之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image004
    ， 且該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  35. 如請求項32之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image004
    ， 且該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  36. 如請求項32之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image484
    ， 且該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:8的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:240的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  37. 如請求項32之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image484
    ， 且該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:23的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:239的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:247的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  38. 如請求項32之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子及該骨髓細胞促效劑一同具有以下結構：
    Figure 03_image484
    ， 且該抗體包含： （a）包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （b）包含SEQ ID NO:89的胺基酸序列的重鏈可變區，以及包含SEQ ID NO:134的胺基酸序列的輕鏈可變區。
  39. 如請求項2至38中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中n為1到約10、或1到約5的整數、或為1或2、或為1。
  40. 如請求項2至39中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中z為1到約10、或1到約9、或1到約8、或2到約6、或約3到約5、或約4。
  41. 如請求項1至40中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該共軛物是為抗體及選自表2的連接子-化合物2.1-2.22的化合物-連接子的加合物。
  42. 如請求項1至41中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物，其中該連接子-化合物是表2的連接子-化合物2.14
    Figure 03_image1637
    。
  43. 一種由下式表示之骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽：
    Figure 03_image1639
    ， 其中抗體為抗ASGR1抗體，其包含： 描述在選自SEQ ID NOS:247、131-133、244-246、248及249中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:240、239、43-88、238及241-243中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3； 描述在選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3； 描述在選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3； 描述在選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；或 描述在SEQ ID NO:142中的輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，以及描述在選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的重鏈可變區胺基酸序列的重鏈CDR1、CDR2及CDR3；及 L 3‑D為連接子-TLR8促效劑且具有以下結構：
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、或
    Figure 03_image008
    ， 其中RX *為結合到該抗體或其抗原結合片段的殘基的鍵、琥珀醯亞胺部分或水解的琥珀醯亞胺部分，其中RX*上的
    Figure 03_image010
    表示與該抗體或其抗原結合片段的半胱胺酸殘基的連接點。
  44. 如請求項43之骨髓細胞促效劑共軛物或其鹽，其中RX *為琥珀醯胺部分或水解的琥珀醯胺部分。
  45. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至44中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物及醫藥上可接受的賦形劑。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其中該共軛物的平均骨髓細胞促效劑對抗體的比率範圍為約2到約8、約3到約8、約3到約7、或約3到約5。
  47. 一種治療患有肝病毒感染的個體之方法，其包含向有需要其的個體施打有效量的如請求項1至44中任一項之骨髓細胞促效劑共軛物或如請求項45或46之醫藥組合物。
  48. 如請求項47之方法，其中該肝病毒感染為B型肝炎或C型肝炎。
  49. 如請求項47或48之方法，其中該個體未患有癌症。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其中該骨髓細胞促效劑共軛物為全身性施打。
  51. 如請求項47至50中任一項之方法，其中該共軛物為靜脈內、皮膚、皮下施打、或在該肝病毒感染的位點注射。
  52. 如請求項47至51中任一項之方法，其中該方法包含施打額外的治療劑。
  53. 如請求項52之方法，其中該額外的治療劑包含抗病毒藥物、疫苗、免疫調節劑藥物、或其任何組合。
  54. 如請求項53之方法，其中該抗病毒藥物包含反轉錄酶抑制劑、進入抑制劑、殼體抑制劑、siRNA、反義寡核苷酸、核酸聚合物、B型肝炎表面抗原（HBsAg）抑制劑、細胞凋亡抑制劑、親環蛋白抑制劑、基因編輯療法、或其任何組合。
  55. 如請求項53或54之方法，其中該抗病毒藥物包含核苷或核苷類似物反轉錄酶抑制劑，該核苷或核苷類似物反轉錄酶抑制劑選自恩替卡韋（entecavir；Baraclude）、富馬酸泰諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate；Viread）、泰諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide；Vemlidy）、拉米夫定（lamivudine；Epivir）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil；Hepsera）、替比夫定（telbivudine；Tyzeka）、克列夫定（Clevudine；Levovir）、貝西福韋（besifovir；Besivo）、或其任何組合。
  56. 如請求項53之方法，其中該免疫調節藥物包含TLR促效劑、RIG-1促效劑、干擾素療法、抗PD1療法、抗PD-L1療法、PD-L1抑制劑、或其任意組合。
  57. 如請求項53或56之方法，其中該免疫調節藥物包含干擾素α-2b（Intron A）、聚乙二醇干擾素α-2a（Pegasys）、胸腺法新（thymalfasin；Zadaxin）、伊那格韋（Inarigivir）、尼沃魯單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、皮立珠單抗（pidilizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、賽咪單抗（cemiplimab）、多斯利單抗（dostarlimab）、斯帕塔利單抗（spartalizumab）、坎立珠單抗（camrelizumab）、信迪利單抗（sintilimab）、緹勒珠單抗（tislelizumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、GS-4224，RG6084（RO7191863）、阿維魯單抗（avelumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）、維沙莫德（vesatolimod）、AZD8848、MEDI9197、ISA204、RG7854（RO7020531）、JNJ-4964（AL-034）、aurigene1、BMSpep-57、BMS-103、BMS-142、BMS-1166、ASC22、司甘莫德（selgantolimod）、莫托莫德（motolimod）、TLR7促效劑、TLR8促效劑、或其任意組合。
  58. 一種特異性結合ASGR1之分離的單株抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（VH）及輕鏈可變區（VL），其中： （a）該VH包括包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:6-8中任何一個的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:13的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:18的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含選自SEQ ID NOS:23-25中任何一個的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:33的胺基酸序列的VL-CDR3； （b）該VH包括包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:9的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:14的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:19的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:27的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:34的胺基酸序列的VL-CDR3； （c）該VH包括包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:12的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:17的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:22的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:32的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:37的胺基酸序列的VL-CDR3； （d）該VH包括包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:10的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:15的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:20的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NOS:28-30的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:35的胺基酸序列的VL-CDR3；或 （e）該VH包括包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列的CDR1（VH-CDR1）、包含SEQ ID NO:11的胺基酸序列的VH-CDR2、包含SEQ ID NO:16的胺基酸序列的VH-CDR3；且該VL包括包含SEQ ID NO:21的胺基酸序列的CDR1（VL-CDR1）、包含SEQ ID NO:31的胺基酸序列的VL-CDR2、及包含SEQ ID NO:36的胺基酸序列的VL-CDR3。
  59. 如請求項58之抗體，其中該抗體包含： （a）包含與SEQ ID NO:38的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:126的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （b）包含SEQ ID NO:38的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:126的胺基酸序列的VL； （c）包含與SEQ ID NO:39的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:127的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （d）包含SEQ ID NO:39的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:127的胺基酸序列的VL； （e）包含與SEQ ID NO:42的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:130的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （f）包含SEQ ID NO:42的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:130的胺基酸序列的VL； （g）包含與SEQ ID NO:40的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:128的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （h）包含SEQ ID NO:40的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:128的胺基酸序列的VL； （i）包含與SEQ ID NO:41的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:129的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL；或 （j）包含SEQ ID NO:41的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:129的胺基酸序列的VL。
  60. 如請求項58之抗體，其中該抗體為人源化抗體。
  61. 如請求項58或60之抗體，其中該抗體包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:240、239、43-88、238及241-243中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:247、131-133、244-246、248及249中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （b）包含選自SEQ ID NOS:240、239、43-88、238及241-243中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:247、131-133、244-246、248及249中任何一個的胺基酸序列的VL； （c）包含與選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （d）包含選自SEQ ID NOS:89-93中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:134-137中任何一個的胺基酸序列的VL； （e）包含與選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （f）包含選自SEQ ID NOS:113-125中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:143-149中任何一個的胺基酸序列的VL； （g）包含與選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL； （h）包含選自SEQ ID NOS:94-102中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含選自SEQ ID NOS:138-141中任何一個的胺基酸序列的VL； （i）包含與選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VH，以及包含與SEQ ID NO:142的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的VL；或 （j）包含選自SEQ ID NOS:103-112中任何一個的胺基酸序列的VH，以及包含SEQ ID NO:142的胺基酸序列的VL。
  62. 如請求項58至61中任一項之抗體，其中該抗體包含人類IgG1、人類IgG2、人類IgG3、或人類IgG4恆定區。
  63. 如請求項58或59之抗體，其中該抗體包含： （a）包含與SEQ ID NO:150的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與SEQ ID NO:206的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈； （b）包含SEQ ID NO:150的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:206的胺基酸序列的輕鏈； （c）包含與SEQ ID NO:151的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與SEQ ID NO:207的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈； （d）包含SEQ ID NO:151的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:207的胺基酸序列的輕鏈； （e）包含與SEQ ID NO:154的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與SEQ ID NO:210的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈； （f）包含SEQ ID NO:154的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:210的胺基酸序列的輕鏈； （g）包含與SEQ ID NO:152的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與SEQ ID NO:208的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈； （h）包含SEQ ID NO:152的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:208的胺基酸序列的輕鏈； （i）包含與SEQ ID NO:153的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與SEQ ID NO:209的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈；或 （j）包含SEQ ID NO:153的胺基酸序列的重鏈，以及包含SEQ ID NO:209的胺基酸序列的輕鏈。
  64. 如請求項58、60或61之抗體，其中該抗體包含： （a）包含與選自SEQ ID NOS:155-200中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與選自SEQ ID NOS:211-213中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈； （b）包含選自SEQ ID NOS:155-200中任何一個的胺基酸序列的重鏈，以及包含選自SEQ ID NOS:211-213中任何一個的胺基酸序列的輕鏈； （c）包含與選自SEQ ID NOS:201-205中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的重鏈，以及包含與選自SEQ ID NOS:214-217中任何一個的胺基酸序列具有至少90%相同性的胺基酸序列的輕鏈；或 （d）包含選自SEQ ID NOS:201-205中任何一個的胺基酸序列的重鏈，以及包含選自SEQ ID NOS:214-217中任何一個的胺基酸序列的輕鏈。
  65. 一種共軛物，其包含如請求項58至64中任一項之抗體及小分子藥物。
  66. 如請求項65之共軛物，其中該小分子藥物為TLR8促效劑、TLR7促效劑、或兩者。
  67. 一種醫藥組合物，其包含如請求項58至64中任一項之抗體或如請求項65或66之共軛物及醫藥上可接受的載體。
  68. 一種分離的核酸，其編碼如請求項58至64中任一項之抗體。
  69. 一種載體，其包含如請求項68之核酸。
  70. 一種分離的宿主細胞，其包含如請求項68之核酸或如請求項69之載體。
  71. 一種分離的宿主細胞，其表現如請求項58至64中任一項之抗體。
  72. 一種治療患有肝病毒感染的個體之方法，其包含向該個體施打有效量的如請求項58至64中任一項之抗體、如請求項65或66之共軛物、或如請求項67之醫藥組合物。
  73. 如請求項72之方法，其中該肝病毒感染為B型肝炎病毒（HBV）感染。
  74. 如請求項72或73之方法，其中該方法包含施打額外的治療劑。
  75. 如請求項74之方法，其中該額外的治療劑包含抗病毒藥物、疫苗、免疫調節劑藥物、或其任何組合。
  76. 如請求項75之方法，其中該抗病毒藥物包含反轉錄酶抑制劑、進入抑制劑、殼體抑制劑、siRNA、反義寡核苷酸、核酸聚合物、B型肝炎表面抗原（HBsAg）抑制劑、細胞凋亡抑制劑、親環蛋白抑制劑、基因編輯療法、或其任何組合。
  77. 如請求項75或76之方法，其中該抗病毒藥物包含核苷或核苷類似物反轉錄酶抑制劑，該核苷或核苷類似物反轉錄酶抑制劑選自恩替卡韋、富馬酸泰諾福韋酯、泰諾福韋艾拉酚胺、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、克列夫定、貝西福韋、或其任何組合。
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