BR112012003757A2 - benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor tipo dobre de sino - Google Patents

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James Jeffry Howbert
Gregory Dietsch
Robert Hershberg
Laurence E. Burgess
Joseph P. Lyssikatos
Brad Newhouse
Hong Woon Yang
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Array Biopharma , Inc
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Abstract

BENZOAZEPINAS SUBSTÍTUIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR TIPO DOBRE DE SINO. São fornecidos composições e métodos úteis para a modulação de sinalização através des receptores tipo dobre de sino TLR7 e/ou TLR8. As composições e métodos têm uso no tratamento ou prevenção de doença, incluindo câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição a enxerto, e doença de enxerto versus hospedeiro.

Description

ae Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZOAZE- PINAS SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR TIPO DO- BRE DE SINO".
PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica a prioridade para o Pedido de Patente dos Estados Unidos nº 61/234.969 depositado em 18 de Agosto de 2009 e o Pe- dido de Patente dos Estados Unidos nº 61/235.586 depositado em 20 de Agosto de 2009. Os teores dos pedidos anteriormente mencionados são pe- lo presente incorporados por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção " Esta invenção se refere a métodos e composições para modula- & ção de função imune. Mais especificamente, esta invenção refere-se às . composições e métodos para modulação de sinalização mediada por TLR7- me. 15 eouTLR8. & Descrição do Estado da Técnica A estimulação do sistema imune, que inclui a estimulação de qualquer das duas ou tanto a imunidade inata quanto imunidade adaptativa, é um fenômeno complexo que pode resultar em resultados fisiológicos prote- tores ou adverso para o hospedeiro. Nos últimos anos houve um interesse aumentado nos mecanismos que embasam a imunidade inata, que é acredi- tada iniciar e suportar a imunidade adaptativa. Este interesse foi abastecido em parte pela recente descoberta de uma família de proteínas receptoras de reconhecimento padrão altamente conservadas conhecidas como receptores semelhantes a dobre de sino (TLRs) acreditados estar envolvidos em imuni- dade inata como receptores para padrões moleculares associados com pa- tógeno (PAMPs). Composições e métodos úteis para modulação de imuni- dade inata são, portanto, de grande interesse, visto que elas podem produzir métodos terapêuticos para condições envolvendo autoimunidade, inflama- ção, alergia, asma, rejeição a enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro GvHD), infecção, câncer, e imunodeficiência. Receptores semelhantes a dobre de sino (TLRs) são proteínas
CRM de transmembrana tipo | que permitem os organismos (incluindo mamíferos) detectar os micróbios e iniciar uma resposta imune inata (Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263). Elas contêm dompinios citoplásmicos homólogos e do- mínios extracelulares ricos em leucina e tipicamente formam homodímeros que percebem sinais extracelures (ou internalizados) e subsequentemente iniciam uma cascata de transdução de sinal por meio moléculas adaptadoras tal como MyD88 (fator de diferenciação mileloide 88). Existe tal homologia elevada nos domínios citoplásmicos dos TLRs que, inicialmente, foi sugerido que as séries de reações de sinalização similares existem para todos os TL- Rs(Re,F., Strominger, J.
L., Immunobiology 2004, 209:191-198). De fato, todos os TLRs podem ativar as NF-KkKB e MAP cinases; entretanto, os perfis Pr de liberação de citocina/quimocina derivados de ativação de TLR parecem E únicos para cada TLR.
Adicionalmente, a série de reação de sinalização que : as TLRs estimulam é muito similar à série de reação que o receptor de cito- .. 15 cina Il-1R induz.
Isto pode ser devido à homologia que estes receptores . compartilham, isto é, domínios de TIR (homologia de dobre de sino/IL-1R). Visto que o domínio de TIR é ativado em TLRs e MyD88 é recrutado, a ati- vação da família de IRAK de resultados de serina/tronina cinases que even- tualmente promovem a degradação de Ik-B e ativação de NF-kB (Means T.
Ke outro, Life Sci. 2000, 68:2417258). Ao mesmo tempo que parece que esta cascata é designada permitir estímulos extracelulares para promover eventos intracelulares, existe evidência de que alguns TLRs migram para os endossomas onde a sinalização pode também ser iniciada.
Este processo pode prover contato íntimo com micróbios engolidos e ajusta-se com o papel que estes receptors desempenham na resposta immune inata (Underhill, D.
M., e outro, Nature 1999, 401:811-815). Este processo pode também permitir que os ácidos nucléicos hospedeiros, liberados por tecidos lesionados (por exemplo, em doença inflamatória) ou apoptose liberarem uma resposta por meio de apresentação endossômica.
Entre os mamíferos, existem 11 TLRs que coordenam esta rápida resposta.
Uma hipótese adiada anos atrás (Ja- neway, C.
A., Jr., Cold Spring Harb.
Syrup.
Quant.
Biol. 1989, 54:1-13) que a resposta imuna inata inicia a resposta immune adaptativa através do padrão
Par de ativação de TLR causada por micróbios foi atualmente comprovada.
Des- se modo, os padrões moleculares associados com o patógeno (PAMP's) a- presentados por um grupo diverso de organismos infecciosos resultam em uma resposta imune inata envolvendo certas citocinas, quimiocias e fatores de crescimento seguidos por uma resposta imune adaptativa precisa adap- tada para o patógeno infeccioso por meio de apresentação de antígeno re- sultando em produção de anticorpo e geração de célula T citotóxica.
Lipopolissacarídeo bacteriano gram-negativo (LPS) a muito tem- po apreciado como um adjuvante e imuno-estimulante como uma ferramenta farmacológica para indução de uma reação inflamatória em mamíferos simi- lar a choque séptico.
Usando um método genético, TLRA4 foi identificado co- ã mo o receptor para LPS.
A descoberta que LPS é um agonista de TLRA4 ilus- N tra a utilidade de modulação de TLR para vacina e terapia de doença huma- ' na (Aderem, A.; Ulevitch, R.
J., Nature 2000, 406:782-787). Aprecia-se atu- —almente que vários agonistas de TLR possam ativar as células B, neutrófilos, % mastócitos, eosinófilos, células endoteliais e diversos tipos de epitélios além da regulação de proliferação e apoptose de certos tipos de célula.
Até esta data, TLR7 e TLR8, que são um pouco similares, foram caracterizados como receptores para RNA de filamento simples encontrado em compartimentos endossômicos e, desse modo, acreditados ser importan- tes para a resposta imune ao desafio viral.
Imiquimod, um fármaco antivi- ral/anticancer tópico aprovado, foi recentemente descrito como um agonista de TLR7 que demonstrou eficácia clínica em certos distúrbios de pele (Miller R.
L., e outro, Int.
J.
Imnunopharm. 1999, 21:1-14). Este fármaco de molécu- la pequena foi descrito como um mimético estrutural de ssSRNA.
TLR8 foi primeiro descrito em 2000 (Du, X,, e outro, European Cytokine Network 2000 (Set.), 11(3):362-371) e foi rapidamente designado estar envolvido com a resposta imune inata à infecção viral (Miettinen, M., e outro, Genes e Immu- nity 2001 (Outubro), 2(6):349-355). Recentemente foi reportado que certos compostos de imidazo- quinolina tendo atividade antiviral são ligantes de TLR7 e TLR8 (Hemmi H., e outro, (2002) Nat.
Immunol. 3:196-200; Jurk M., e outro, (2002) Nat.
Immu-
- nol. 3:499). Imidazoquinolinas são ativadores sintéticos potentes de células imunes com propriedades antivirais e antitumor. Usando macrófagos de ca- mundongos do tipo selvagem e deficientes de MyD88, Hemmi e outro, re- centemente reportaram que duas imidazoquinolinas, imiquimod e resiquimod — (R848), induzem o fator de necrose de tumor (TNF) e interleucin-12 (11-12) e ativam NF-icB apenas em células do tipo selvagem, consistente com ativa- ção através de um TLR (Hemmi H., e outro, (2002) Nat. Immunol. 3:196- 200). Os macrófagos de camundongos deficientes em TLR7, porém não ou- tros TLRs não produziram nenhuma citocina detectável em resposta a estas imidazoquinolinas. Além disso, as imidazoquinolinas induziram à proliferação dependente de dose de células B esplênicas e à ativação de cascatas de ' sinalização intracelular em células do tipo selvagem, porém não de camun- . dongos TLR7-/-. A análise de luciferase estabeleceu que a expressão de TLR7 humano, porém não TLR2 ou TLRA, em células de rim embriônicas - 15 resulta em ativação de NF-KB em resposta a resiquimod. As descobertas de « Hemmi e outro, desse modo, sugerem que estes compostos de imidazoqui- nolina são ligantes não naturais de TLR7 que podem induzir à sinalização através de TLR7. Recentemente reportou-se que R848 é também um ligante para TLR8 humano (Jurk M., e outro, (2002) Nat. Immunol. 3:499). Em vista do grande potencial terapêutico para compostos que modulam os receptores semelhantes a dobre de sino, e a despeido do traba- lho que já foi feito, existe uma necessidade contínua de expandir seu uso e benefícios terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO As composições descritas aqui são úteis para a modulação de respostas imunes in vitro e in vivo. Tais composições encontrarão uso em diversas aplicações clínicas, tal como em métodos para o tratamento ou pre- venção de condições que envolvem atividade imune indesejada, incluindo distúrbios inflamatórios e autoimunes. Especificamente, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula |:
: o = Rs Fes Y N NH> (O) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que:
Y é (O) MCH),R"';
x é selecionado de O e 1;
y é selecionado de 0, 1,2,e 3;
R''! é selecionado de arila, heteroarila, e heterociclo saturado ou parcialmente saturado, em que quando x é O, a referida arila ou heteroarila é substituída com -C(O)NR'R? ou T;
“ R' e R? são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, em que a referida alguila é opcionalmente substituída com - o C(O)O(CHa)R'? ou R* e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual É eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado; e t é selecionado de 0, 1,2,e 3; R'? é selecionado de cicloalquila e arila; T é selecionado de heterociclo, -(CHR”),ORº, -(O).(CH2).C(O)Rº, -OSOR”?, e -CH(OH)CH2OH; R” é selecionado de H ou -OH; Rº é selecionado de -OR** e alquila; Rº é selecionado de alquila e H; R*º é selecionado de alquila, -(CH2)R"?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina; R** é selecionado de -OH, alquita, CF3, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; u é selecionado de O e 1; z é selecionado de 1,2,e3; s é selecionado de 1 e 2; Rº é selecionado de -NRºRº e -OR"º; Rº e Rº são independentemente selecionados de H, alquila, -
- (O)(CH2),P; em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH; q é selecionado de O e 1; r é selecionado de 0, 1,2,e 3; P é selecionado de arila, -SO2Rº, -C(O)NH>, e heterociclo; e Rº é selecionado de -NH>, -NH(alquil), -N(alquil)o, contanto que quando R* for arila ou heteroarila, então a x+y>1; ou b) —R"” seja substituíidacomT; ou í c) Rº seja NRºRº e pelo menos um de Rº ou Rº seja É [(O)(CH2)P] e q + r > 1; ou S 15 d) pelo menos um de R* ou R? seja alquila substituída com - . C(O0)O(CHa)R"?. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula Il:
O = Rs | 1-f * Nº NH> w (11) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo em que: W é selecionado de N, C-T e CH; e T e Rº são como definidos nafórmulal. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula Il: o = Rs o OS NH2 (1) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que x, y, R e Rº são como definidos na fórmula |; contanto que
: quando R** for arila ou heteroarila, então x + y > 1. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula IV: So = Ra | = Y " NH, (IV) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que Yv, R$, q, re P são como definidos na fórmula |, eq+r>1. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula V: o = Rs Rº CI = : 10º : o V) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que : Ri, R? e Rº são como definidos na fórmula |; e pelo menos um de R' ou R? é alquila substituída com -C(O)O(CH2)R'?. A invenção também se refere a um composto tendo a fórmula VI:
O == NRºRº
2. RU Nº NH (VI) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que: R*' é selecionado de arila e heterociclo saturado ou parcialmen- te saturado, em que a referida arila é substituída com T; T é selecionado de heterociclo, -(O)L(CH2).C(O)Rº, e.- CH(OH)CH2OH; Rº é selecionado de -OR*º e alquila; R*º é selecionado de alquila, -(CH2)R"?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina;
. R*? é selecionado de cicloalquila e arila; u é selecionado de O e 1; s é selecionado de 1e2;e R? e Rº são independentemente alquila; em que a referida alqui- laé opcionalmente substituída com um ou mais -OH, Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Consequentemente, esta in- venção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou umsaldomesmo, em combinação com um segundo agente terapêutico.
Esta invenção também fornece métodos de modulação de sinali- À zação mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo contatar uma célula : expressando TLR7 e/ou TLR8 com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal do mesmo. Em um aspecto, o método inibe a sinali- á 15 zação imunoestimulatória mediada por TLR7 e/ou TRL8.
- Esta invenção também fornece métodos de modulação de imu- noestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um indivíduo, compreen- dendo administrar a um paciente tendo ou em risco de desenvolver imunoes- timulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 um composto da invenção, ou um saldo mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a imunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 no indivíduo.
Esta invenção também fornece métodos de modulação de imu- noestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um indivíduo, compreen- dendo administrar a um paciente tendo ou em risco de desenvolver imunoes- timulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 um composto da invenção, ou um sal do mesmo, em uma quantidade eficaz para promover imunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 no indivíduo.
Esta invenção também fornece métodos de tratamento ou pre- venção de uma doença ou condição por modulação de atividades celulares —mediadas por TLR7- e/ou TLR8, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, tal como um mamífero, por exemplo, um humano, tendo ou em risco de desenvolver a referida doença ou condição, um composto da
. invenção, ou um sal do mesmo.
Esta invenção também fornece métodos de modulação do sis- tema imune de um mamífero, compreendendo administrar a um mamífero um composto da invenção, ou um sal do mesmo, em uma quantidade eficaz paramodularo referido sistema imune.
Também é fornecido um composto da invenção, ou um sal do mesmo para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas aqui (por exemplo, câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição a enxerto, e doença de exerto ver- sus hospedeiro) em um mamífero, por exemplo, um humano, que está so- frendo de tal doença ou condição. Também é fornecido o uso de um com- . posto da invenção, um sal do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas aqui (por exemplo, ' câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição “15 aenxerto,e doença de exerto versus hospedeiro) em um mamífero, por e- : xemplo, um humano, que está sofrendo de tal doença ou condição.
Também é fornecido um composto da invenção, ou um sal do mesmo para uso como um medicamento na prevenção das doenças ou con- dições descritas aqui (por exemplo, câncer, doença autoimune, doença in- fecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição a enxerto, e doença de exerto ver- sus hospedeiro) em um mamífero, por exemplo, um humano, exposto à ou predisposto à doença ou condição, porém o mamífero ainda não experimen- ta ou exibe os sintomas de tal doença ou condição. Também é fornecido o uso de um composto da invenção, um sal do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas aqui (por exemplo, câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamató- rio, rejeição a enxerto, e doença de exerto versus hospedeiro) em um mamí- fero, por exemplo, um humano, que está sofrendo de tal doença ou condi- ção.
A doença ou condição é selecionada de, por exemplo, câncer, doença autoimune, doença infecciosa, distúrbio inflamatório, rejeição a en- xerto, e doença de exerto versus hospedeiro.
. Esta invenção também fornece kits compreendendo um ou mais compostos da invenção, ou um sal do mesmo. O Kkit pode também compre- ender um segundo composto ou formulação compreendendo um segundo agente farmacêutico.
Vantagens adicionais e novas características desta invenção devem ser mencionadas em parte na descrição que segue, e em parte se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica no exame da seguinte especificação ou podem ser instruídas pela prática da invenção. As vanta- gens da invenção podem ser realizadas e obtidas meio de instrumentalida- des, combinações, composições, e métodos particularmente salientados nas reivindicações anexas. . DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Em certos aspectos, a invenção fornece composições e métodos í úteis para a modulação de sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8. Mais “5 especificamente, um aspecto desta invenção fornece um composto tendo a - fórmula |: o = R5 eus Y by NH, O) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que: Y é (O) (CHa),R"'; x é selecionado de O e 1; y é selecionado de 0, 1,2,e3; R'' é selecionado de arila, heteroarila, e heterociclo saturado ou parcialmente saturado, em que quando x é O, a referida arila ou heteroarila é substituída com -C(O)NR'R? ou T; R' e R? são independentemente selecionados de hidrogênio e alqguila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com - C(O)O(CHa);R'? ou R' e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado; t é selecionado de 0, 1,2,e 3;
. R*? é selecionado de cicloalquila e arila;
T é selecionado de heterociclo, -(CHR”)-OR?, -(O)u(CH2).C(O)Rº, -OSO2R"?, e -CH(OH)CH2OH;
R” é selecionado de H ou -OH;
Rº é selecionado de -OR"º e alquila;
Rº é selecionado de alquila e H;
R*º é selecionado de alquila, -(CH2)R”?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina;
R'? é selecionado de -OH, alquila, CF3, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; " u é selecionado de O e 1; z é selecionado de 1,2,e 3; s é selecionado de 1 e 2; “5 R$ é selecionado de -NRºRº e -OR"º;
. R? e Rº são independentemente selecionados de H, alquila, - (O0)a(CH2).P; em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH;
BR q é selecionado de 0 e 1; r é selecionado de 0, 1,2,e 3;
P é selecionado de arila, -SO2Rº, -C(O)NH,, e heterociclo; e
R$ é selecionado de -NH>, -NH(alquil), -N(alquil)2, contanto que quando R** for arila ou heteroarila, então a)Xx+y>1;
ou b) R** seja substituída com T ; ou oc) Rº seja NR'Rº e pelo menos um de Rº ou Rº seja [(O)(CH2).P] e q + r > 1;
ou d) pelo menos um de R' ou R? seja alquila substituída com -
C(O)O(CHa)R?.
y Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula | onde R* é arila ou heteroarila, e x+y>1. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula | onde R* é arila ou heteroarila, e R* é substituída com T.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula | onde R** é arila ou heteroarila, e Rº é NRºRº onde pelo menos um de Rº ou Rº é [(O)(CH2).P] e q +r>1.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula | onde R'' é arila ou heteroarila, e pelo menos um de R' ou Ré alquila substituida com -C(O0)O(CH2)R"?. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto : tendo a fórmula | onde R'* é arila ou heteroarila, R'* é substituída com T, T é : (O)U(CHo).;C(O)Rº eu +s>2. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto “15 tendo afórmulal onde R"' é arila ou heteroarila, R** é substituída com T, e T . é selecionado de heterociclo, -(CHR”),ORº?, -(O)(CH2).C(O)Rº, e -OSO2R'?. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula | onde R** é selecionado de Cg-C1o arila, heteroarila com- : preendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, e heterociclo sa- turado ou parcialmente saturado compreendendo 1-4 heteroátomos selecio- nados de N O e S, em que quando x é 0, said CgÊ-C10 arila ou heteroarila compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S é substituída com -C(O)NR'R? ou T. Um aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fór- muall: o == Rs | 1-f * n= NH, wW (1) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo em que: W é selecionado de N, C-T e CH e T e Rº são como definidos
- acima na fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula lla: o = Rs T | SS | Nn= 2 NH? W (Ila) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo.
Em uma outra modalidade, ainvenção refere-se a um composto tendo a fórmula llb: o . == Rs | . | e N= NH> ! TOW (1lb) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo em que ' W é selecionado de N, C-T e CH e T e Rº são como definidos acima na fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de ' 10 fórmulall, lla, ou llb ou um sal do mesmo, em que W é CH.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula |, Il, Ila, ou llb ou um sal do mesmo, em que T é -(O)J(CH2);C (O)Rº.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que u é 1 esé 1. Em uma modalidade, a invenção refere-se aum composto ou um sal do mesmo, em que ué 0 es é 1. Em uma modali- dade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que u é Oesé2 Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que R$ é -O-alquila.
Em uma modalidade, a invenção re- fere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que Rº é -O-alquila e alqui- laé selecionado de metila, etila, isopropila, e isobutila.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula |, Il, Ila, ou Ilb ou um sal do mesmo, em que T é heterociclo.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo,
- em que the heterociclo é selecionado de diidrofuranona e dioxolanona.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto, em que heterociclo é selecionado de 8 e - Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto defórmulal, Il, Ila, ou !lbou um sal do mesmo, em que T é -(CHR”),ORº?. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula |, II, lla, ou 1lb ou um sal do mesmo, em que T é -OSO.R"?. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que R"* é -CF3. 210 Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula Il, Ila, ou Ilb ou um sal do mesmo, em que W é N.
Em uma moda- ? lidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que T . é -(CHR”);OR?. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que z é 1 e R' e Rº são ambos hidrogênio.
Em “ 15 uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que zé 2, Ré OH ou He Rº é H.
Outro aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a ' fórmula Ill: o = Rs R!(CH2),(O). | N= NH2 (ql) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que Ró, R, xe y são como definidos acima na fórmula |; contanto que quando R* for arila ou he- teroarila, então x + y > 1. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Illa: o = Rs Pa | = Rr NH (Illa) V————— pn
« - ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Illb: o | R!(CH2); N NH (Illb) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que y é 1,2, ou 3. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula lllc: o i os” | . 1" E É NH (Wc) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que R*' é heterociclo ' saturado ou parcialmente saturado. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou umsaldomesmo, tendo a fórmula |, III, Illa, ou lllb, em que x= 0 ey=3. ] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, tendo a fórmula |, III, Illa, ou Illb, em que R** é fenila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, tendo a fórmula |, III, Illa, ou Illh, em que R*' é heteroci- clo Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que o referido heterociclo é heterociclo parcialmente satura- do.Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que o referido heterociclo é morfoline. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que o referido heterociclo é isobenzofuranone. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que a referida isobenzofuranona é o
DOLO selecionada de e” .
« . Outro aspecto da invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo tendo a fórmula |, II, Ila, Ilb, II, llla, ou Illb, em que Rº é -OR"º. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que R"º* é alquila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um saldo mesmo, em que R'º é etila.
Outro aspecto da invenção refere-se a um composto ou sal do mesmo tendo a fórmula |, II, Ila, 1lb, III, Illa, ou Illb, em que Rº é -NRºRº. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que, R? e Rº são ambos alquila. Em uma modalidade, a invenção refere- seaum composto ou um sal do mesmo, em que Rº e Rº são ambos propila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do " mesmo, em que pelo menos um de Rº ou Rº é alquila substituída com um - . OH. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do Do H D mesmo, em que pelo menos um de R? ou Rº é FODA . Em uma outramodalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mes- “. oH á mo, em que um de Rº ou Rº é FO e o R? ou Rº restante é pro- pila.
Outro aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a " fórmula IV: ese = Re | == tá " NH? (VM) ouum tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que Y, R$, P, ue t são como definidos acima na fórmula |; contanto que q + ré > 1. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula IVa: E e | > ' Su (IVa)
«
N . ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que r é selecionado de 1,2,0u3.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula IVb: o o x M Hz (IVb) ouum|tautômero, enantiômero ou sal do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula | ou IV ou um sal do mesmo, em que t =3. ' Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de - fórmula |, IV, IVa, ou IVb, ou um sal do mesmo, em que P é selecionado de — 10 arila,heterociclo e -SO2Rº. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de . fórmula |, IV, IVa, ou IVb, ou um sal do mesmo, em que P é heterociclo. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou sal do mesmo, em que P é selecionado de piperidina e pirrolidina. - 15 Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula |, IV, IVa, ou IVb, ou um sal do mesmo, em que P é arila.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula |, IV, IVa, ou IVb, ou um sal do mesmo, em que P é -SORg. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em queoreferido Rº é -NH7.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula |, IV, IVa, ou IVb, ou um sal do mesmo, em que x= 0 ey =0. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que R" é aril. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ouum;saldo mesmo, em que a referida arila é substituída com -C(O)NR'R?. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que o referido R' e R? juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico saturado. Em uma mo-
dalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que o referido anel heterocíciclo é um anel pirrolidina. Outro aspecto da invenção refere-se a um composto tendo a fórmula V: o = Rs * AU
10. o V) ouum tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que R', R? e Rº são E: como definidos acima na fórmula |, e também em que pelo menos um de R' ou R? é alquila substituída com -C(0)O(CH2):R"?. E Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de p fórmula V ou um sal do mesmo, em que pelo menos um de R' ou R? é alqui- la substituída com -C(O0)O(CH2),R'?. Em uma modalidade, a invenção refere- " se a um composto ou um sal do mesmo, em que o referido R"? é arila. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, em que R' ou Ré H. ' Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VI: o = "NRºRº R N NH, VI) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que: R*' é selecionado de arila e heterociclo saturado ou parcialmen- te saturado, em que a referida arila é substituída com T; T é selecionado de heterociclo, -(O)I(CH»).C(O)Rº, e - CH(OH)CHOH; Rº é selecionado de -OR"* e alquila; R'º é selecionado de alquila, -(CH2)R'?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina; R'? é selecionado de cicloalquila e arila; u é selecionado de 0 e 1; s é selecionado de 1 e 2; e R? e Rº são independentemente alquila; em que a referida alqui- la é opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula VI ou um sal do mesmo, em que R'* é arila substituída com -(O), (CH).C(O)RÉ.
Em uma outra modalidade, o referido Rº é -OR"º.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto f tendo a fórmula VI, em que: : R** é selecionado de arila e heterociclo saturado ou parcialmen- te saturado, em que a referida arila é substituída com T; “5 T é selecionado de heterociclo e -(O)I(CH2);C(O)Rº; ; Rº é selecionado de -OR"º e alquila; R'º é selecionado de alquila, -(CHa)R”?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- ; mina, ou dialquilamina; R"? é selecionado de cicloalquila e arila; u é selecionado de 0 e 1; s é selecionado de 1e 2; e R? e R* são independentemente alquila; em que a referida alqui- la é opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VI, em que: R"' é arila substituída com T; T é selecionado de -(O)u(CH2).C(O)Rº, e -CH(OH)CH2OH; Rº é selecionado de -OR"º e alquila; R'º é selecionado de alquila, -(CH2)R"?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina;
R*? é selecionado de cicloalquila e arila; u é selecionado de O e 1; s é selecionado de 1e 2; e R? e Rº são independentemente alquila; em que a referida alqui- laé opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VI, em que R? e Rº são independentemente alquila; e tam- bém em que um de R? e Rº é substituído com um ou mais -OH ao mesmo tempo que o outo é não substituído. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VI, em que R? e Rº são indepen- dentemente alquila não substituída. Em uma outra modalidade, a invenção ' refere-se a um composto tendo a fórmula VI, em que R"* é aril. Em uma ou- : tra modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VI, em que R''! é fenila. Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um com- “15 postotendo a fórmula VI, em que R'' é heterociclo saturado ou parcialmente . saturado.
Outro aspecto da invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de um composto na tabela 1. Em uma modalidade, . a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de composto 196, 197, 183, 191, 192, 193, 199, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 223, 224, 226, e 225. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de composto 113, 175, 116, 118, e 177. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de composto 148, 185, 184, 200, 198, 221,e
222. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de composto 198, 225, 191, 192, 193, 196, 197, 221, 205, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 222, 223 e 224. Em uma modalida- de, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de composto 198, 225, 191, 192, 193, 197, 221, 205, 213, 214, 215, 216, 217,218,219,222 e 223. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ou um sal do mesmo, selecionado de composto 191, 196, e 224.
Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula |. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Il. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto ten- do a fórmula lla. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Ilb. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um com- posto tendo a fórmula Ill. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Illa. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula Illb. Em uma modalidade, a invenção refere- se a um composto tendo a fórmula Illc. Em uma modalidade, a invenção re- fere-se a um composto tendo a fórmula IV. Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula IVa. Em uma modalidade, a inven- ção refere-se a um composto tendo a fórmula IVb. Em uma modalidade, a : invenção refere-se a um composto tendo a fórmula V. Em uma modalidade, . a invenção refere-se a um composto tendo a fórmula VI. Outro aspecto da invenção refere-se a um composto da inven- “15 çãoousaldomesmo, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
' Outro aspecto da invenção refere-se a um Kkit para o tratamento de uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo: 1 (a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um ' composto da invenção ou sal do mesmo; e (b) opcionalmente instruções pa- rauso.
Em uma modalidade, o kit também compreende (c) a second pharmaceutical composition, em que the second pharmaceutical composition compreende um segundo composto para o tratamento de a condição media- da por TLR7 e/ou TLR8.
Em uma modalidade, o kit também compreende instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das referidas composi- ções farmacêuticas a um paciente em necessidade das mesmas.
Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farma- cêutica, que compreende um composto da invenção ou sal do mesmo, jun- tamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção refere-se a um composto da inven- ção, ou sal do mesmo, para uso como um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um humano ou animal. Em uma modalidade, a invenção refere-se a o uso de um composto da in- venção ou sal do mesmo, na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma condição de crescimento de célula anormal em um humano ouanimal. Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de a condição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da invenção ou sal do mesmo. Outro aspecto da invenção refere-se a un método de modulação de sistema imune do paciente, compreendendo administrar a um paciente : em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da invenção ou sal do mesmo. A invenção inclui um composto selecionado dos compostos lis- “15 tadosnatabelaf. y Tabela 1. [é — [estutraquimca — lg | Estrutura química n o 113 E CO 116 9 "= . = = H OQ O "a O ” o [e O nã o o 148 Re 118 o 25
N o Nn= NH O O NE o Q f o Ro lar q 175 o Y C& : < Te (> — ” NÔ NH Nº NH; Go | |
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Em um aspecto, a invenção não inclui um composto ou sal do mesmo, com um MCs, >25,000 para TLR7. Em um aspecto, a invenção não inclui um composto ou sal do mesmo, com um MCs, >25,000 para TLR8. Em um aspecto, a invenção não inclui um composto ou sal do mesmo, com MCro values >25,000 tanto para TLR7 quanto para TLR8.
Outro aspecto da invenção refere-se a fármacos leves (também conhecidos como "antefármacos"). "Fármacos leves" podem ser definidos podem ser definidos como compostos químicos biologicamente ativos (fár- macos) que são metabolicamente desativados após eles obterem seu papel terapêutico em seu sítio designado de ação. O uso de fármacos leves, em vez de seus análogos não desativáveis, pode evitar efeitos colaterais indese- jados. Em um aspecto, a disposição metabólica dos fármacos leves ocorre com uma taxa controlável de uma maneira previsível. Uma modalidade da invenção refere-se a compostos que são fármacos leves. Especificamente, a invenção refere-se a compostos que são designados para clivagem in vivo, após obter seu efeito terapêutico, a uma porção menos ativa. A invenção ' refere-se a compostos que são designados para clivagem in vivo, após obter . seu efeito terapêutico, em uma porção não tóxica. Fármacos leves da inven- ção incluem compostos tais como os compostos 225, 192, 193, 197, 198, “15 205,213,214,215,216,217,218,219,221,222 e 223. . O termo "composto da invenção" refere-se a compostos exempli- ficados e compostos abrangidos sob as fórmulas descritas aqui. : O termo "substituído," como usado aqui, significa que qualquer : um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. As ligações duplas de anel, como usadas aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
A estrutura química mostrando uma representação de linha pon- tilhada para uma ligação química indica que a ligação é opcionalmente re- presentada. Por exemplo, uma linha pontilhada traçada próxima a uma liga- ção simples indica que a ligação pode ser uma ligação simples ou uma liga- çcãodupla.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada atravessar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel.
O termo "alquila" como usado aqui se refere a um radical hidro- carboneto de cadeia linear ou ramificada saturada tendo um a doze, incluindo um a dez átomos de carbono (C1-C10), um a seis átomos de carbono (C1-C;s) e uma quatro átomos de carbono (C1-C4), em que o radical alquila pode ser op- cionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de radicais alquila incluem porções hidrocarbo- neto tais como, porém não limitados à: metila (Me, -CH;z), etila (Et, -CHCH;), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CHCH2>CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CHXCHCH2CH3), 2-metil- 1-propila (i-Bu, i-butila, - CH;CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila Í (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CHXCH2CH2CH2C0H3), 2-pentila ' (-CH(CH3)CH.CH2CH3), 3- pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila -C(CH3), CH;CH;3), 3-metil-2-butila -CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butitla -CH2CH2CH “5 (CH3)2), 2-metil- 1 -butila CCHXCH(CH3)CH2CH3), 1-hexila -CHXCHCH2CH, r CH3CH3), 2-hexila -CH(CH3)CHCH2CH2C Hs), 3-hexila CCH(CH2CH3)(CH2 CHCH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)ºCH2CH2C0H3), 3-metil-2-pentila (-CH ] (CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila -CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3- ' pentila -C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila -CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butila “C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)s, 1-heptila, e 1-octila.
O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto mono- valente de cadeia linear ou ramificada tendo dois a 10 átomos de carbono (C2-C10), incluindo dois a seis átomos de carbono (C72-Cs) e dois a quatro átomos de carbono (C2-C4), e pelo menos uma ligação dupla, e inclui, porém não está limitada à etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5- enila e similares, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substi- tuído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orienta- ções"E'e"Z'. O termo "alquenila" inclui alila.
O termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto mono- valente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono (C2-C12), in-
cluindo dois a 10 átomos de carbono (C2-C109), dois a seis átomos de carbo- no (C2-Cs) e dois a quatro átomos de carbono (C2-C4), contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, porém não estão limitados à etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similares, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
Os termos "carbociclo," "carbociclila," ou "cicloalquila" são usa- dos alternadamente aqui e se referem a radical hidrocarboneto cíclico satu- rado ou parcialmente insaturado tendo de três a doze átomos de carbono (C3-Ci2), incluindo de três a dez átomos de carbono (C3-C10) e de três a seis átomos de carbono (C3-Cs). O termo "cicloalquila" inclui estruturas de ciclo- í alquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em ' que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila satu- rada ou parcialmente nsaturada fundida a um anel arila ou heteroarila ou um “15 anel cicloalquila ou heterocicloalquila saturado ou parcialmente insaturado.
. Exemplos de grupos cicloalquila icluem, porém não estão limitados à ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e similares. Carbociclos ' bicíclicos têm de 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um . sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou como sistemas em ponte tal como biciclo[2.2.1]Jheptano, biciclo[2.2.2]Joctano, e biciclo[3.2.2]nonano. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente em uma ou mais posi- ções substituíveis com um ou mais substituintes descritos aqui. Tais grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C; alquila, C1-Cg alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C; Cs)alquilamino, di(C;-Cs) alquilamino, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, C1-Cg haloalquila, C;-Csg haloal- cóxi, amino(C1-Cs)alquila, mono (C1-Cs)alquilamino (C;-Ce)alquil e di(C; Ce) alquilamino(C1-Cçs)alquila.
O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado tendo de três a dez átomos de carbono (C3-C10), incluindo de três a seis átomos de carbono (C3-Cs) e tendo pelo menos uma ligação dupla dentro do carbociclo.
O termo "heteroalquila" refere-se um radical hidrocarboneto de ca- deia linear ou ramificada saturada of um a doze átomos de carbono (C1-C12), incluindo de um a seis átomos de carbono(C;-Cs) e de um a quatro átomos de carbono (C;-Cs), em que pelo menos um dos átomos de carbono é substitu- ido com um heteroátomo selecionado de N, 0, ou S, e em que o radical pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio meio ou no final do radical). O radical heteroalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substitu- intes descritos aqui. O termo "heteroalquila" abrange radicais alcóxi e hete- roalcóxi.
, Os termos "heterocicloalquila," "heterociclo" e "hetercíclila" são R usados alternadamente aqui e se referem a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um “15 átomo de anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e en- : xofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou Y mais substituintes descritos abaixo. O radical pode ser um radical carbono : ou radical heteroátomo. O termo "heterociclo" inclui heterocicloalcóxi. O ter- mo também inclui sistemas de anel fundido que incluem um heterociclo fun- dido a um grupo aromático. "Heterocicloalquila" também inclui radicais onde radicais heterociclos são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáti- cos. Exemplos de anéis heterocicloalquila incluem, porém não estão limita- dos à pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropi- ranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, ho- mopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranita, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico [3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H- indolil quinolizinila e N-piridil ureias. Porções espiro são também incluídas no escopo desta definição. Os grupos anteriores, quando derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados por C ou ligados por N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado por N) ou pirrol-3-ila (ligado por C). Além disso, um grupo derivado de imidazol po- de ser imidazol-1-ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um e- xemplo de um grupos heterocíclico em que 2 átomos de carbono de anel são substituídos com porções oxo (=O) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos he- terociclo aqui são não substituídos ou, quando especificado, substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C; alquila, C1-C6 : alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-Cs)alquilamino, di(C1-Cs) : alquilamino, C2-Cg alquenila, C27-Cs alquinila, C1-Cs haloalquila, C1-Ck haloal- cóxi, amino (C;-Cs)alquita, mono (C;-Cs)alquilamino(C1-Ce)alquila ou di(C1-Cs) “15 alqguilamino(Ci-Cs)alquila.
. O termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico aromático monovalente tendo um anel simples (por exemplo, fenila), múltiplos anéis ' (por exemplo, bifenila), ou múltiplos anéis condensados em que pelo menos : um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila, etc.), que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, tri- fluorometila, arila, heteroarila e hidróxi. Em uma modalidade, a arila é uma arila de 6 membros. Por exemplo, arila é fenila. O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monova- lente de anéis de 5-, 6-, ou 7- membros e inclui sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de heteroarila grupos são piridinila, imidazolila, pirimidini- la, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, — oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimida- zolila, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila,
tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, ben- zoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, isobenzofuran-1(3H)-ona, e furopiridinila. Porções espiro são também incluídas no escopo desta defini- ção. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila, arila, heteroarila, e hidróxi.
O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro, e iodo.
O termo "oxo" representa =O.
. Em geral, as várias porções ou grupos funcionais dos compostos dainvenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substitu- intes. Exemplos de substituintes adequados para os propósitos desta inven- ' ção incluem, porém não estão limitados à oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluo- - rometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -NR"SO2R', -SONR'R", -C(O) R',-C(O0)OR', -OC(OJR, -NR"C(O)JOR', -NR"C(OJ)R', -C(O)JNR'R",-NRC(O) “15 NR", -NRC(NCN)NRR", -OR;, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, . heterociclila, e heterociclilalquila, onde R', R" e R"" são independentemente H, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquenila, alquinila, ' arila ou heteroarila.
' Um grupo "(alquil)arila", como usado aqui, é um substituinte de arila que é ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de um a doze átomos de carbono. Em um aspecto, o subs- tituinte de arila é ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia linear ou ramiíficada tendo 1 a 6 átomos de carbono. A porção alquila do grupo (al- quiljarila é opcionalmente substituída. Em uma modalidade, a arila é uma arilade6 membros. Por exemplo, arila é fenila.
Um grupo "(alquil)heterocicloalquila", como usado aqui, é um substituinte de heterociclo que é ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de um a doze átomos de carbono. Em um aspecto, o substituinte de heterociclo é ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. A porção alquila do grupo (alquil)heterociclo é opcionalmente substituída. Um grupo "(alquil)cicloalquila", como usado aqui, é um substitu-
inte de cicloalquila que é ligado a um composto por um grupo alquila de ca- deia linear ou ramíficada tendo de um a doze átomos de carbono. Em um aspecto, o substituinte do substituinte de cicloalquila é ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. A porção alquila do grupo (alquil)cicloalquila é opcionalmente subs- tituída.
Um grupo "(alquil)cicloalquenila", como usado aqui, é um substi- tuinte de cicloalquenila que é ligado a um composto por um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de um a doze átomos de carbono. Em um aspecto, o substituinte de cicloalquenila é ligado a um composto por um gru- po alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. A ' porção alquila do grupo (alquil)cicloalquenila é opcionalmente substituída. : Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais cen- tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como es- “15 tereoisômeros (R)- ou (S) individuais ou como misturas dos mesmos. A me- p nos que de outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto particular na especificação e reivindicações destina-se a incluir ambos os Á enantiômeros individuais, misturas de diastereômeros, racêmicas ou de ou- . tro modo, dos mesmos. Consequentemente, esta invenção também inclui todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereiméricas, diastereômeros puros, e enantiômero puros dos compostos e fórmulas descritos aqui.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em diastereô- meros individuais na base de suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados conver- tendo a mistura de enantiômero em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo aopropriado (por exemplo, álcool), sepa- rando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os dias- tereômeros individuais nos enantiômero puros correspondentes. Os enanti- ômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral. Métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (Veja a descrição no capí-
tulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4º edição, J.March, John Wiley e Sons, Nova lorque, 1992). Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qual- quer átomo quiral particular não é especificado, então todos os estereoisô- meros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção.
Onde a estereoquímica é especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, então aquele estereoisômero é desse modo especificado e definido.
Um estereoisômero simples, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereôme- , ros usando agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S.
Ste- . reochemistly of Organic Compostos, John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque, 1994; Lochmuller, C.
H., (1975) J.
Chromatogr., 113(3):283-302). As mistu- “415 ras racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e . isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais di- astereoméricos, iônicos com compostos quirais e separação por cristaliza- ' ção fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméri- . cos com agentes de derivação quiral, separação dos diastereômeros, e con- versão nos estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros enriquecidos ou substancialmente puros diretamente sob condições quirais.
Veja: Drug Estereoquímica, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W.
Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova lorque (1993). No método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quini- na, efedrina, estricnina, a-metil-13-feniletilamina (anfetamina), e similares com compostos assimétricos que transportam funcionalidade acídica, tal como ácido carboxílico e ácido sulfônico.
Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a se separarem por cristalização fracional ou cromatografia iônica.
For separação dos isômeros óticos de compostos de amino, a adição de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido láctico pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a sr resolvido é reagido com um enantiômero de um compost quiral para formar um par dias- tereomérico (E. e Wilen, S."Stereochemistry of Organic Compostos", John Wiey& Sons, Inc., 1994, página 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com agentes de deriva- ção quiral enantiomericamente puros, tal como derivados de metiça, seguido por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinação de ureza ótica envolve produzir ésteres quirais, por exemplo, um metil éster tal como cloroformiato de (-) metila, na presença de base, ou Mosher éster, acetato de a-metóxi-a- É (trifluorometil)fenila (Jacob III, (1982) J. Org. Chem. 47:4165), da mistura B racêmica, e analisar o espectro de RMN para a presença dos dois enantiô- mero oudiastereômeros atropisoméricos. Diastereômeros estáveis de com- 5 postos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia . de fase reversa ou normal seguindo métodos para a separação de naftil- isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura ' racêmica de dois dos enantiômeros pode ser separada por cromatografia . usando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W.J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova lorque; Okamoto, (1990) J. of C- hromatogr. 513:375-378). Enantiômeros puros ou enriquecidos podem ser distinguidos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tal como rotação ótica e dicroísmo circular.
"Tautômero" refere-se a um composto cujas estruturas diferem acentuadamente na disposição de átomos, porém que exiate equilíbrio rápi- do e fácil. Deve-se entender que os compostos da invenção podem ser des- critos como tautômero diferentes. Deve-se entender também que quando os compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas são des- tinadas a estar no escopo da invenção, e a nomeação dos compostos não exclui qualquer forma de tautômero.
A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém números de massa diferen- te. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio inclu- em trício e deutério, e isótopos de carbono incluem C-13 e C-14. Além dos compostos da invenção, a invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" a menos que de outro modo indicado, inclui sais que retêm a eficácia biológica das bases e ácidos livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Um composto da invenção pode possuir um suficiente- mente acídico, um suficientemente básico, ou ambos os grupos funcionais, e y consequentemente reagir com qualquer uma das diversas bases inorgânicas ) ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farma- ceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in- “15 cluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente in- b venção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfetos, bissulfetos, fosfatos, Í monoirogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, . bromos, iodos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, for- matos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malona- tos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4- dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, chlorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lac- tatos, i-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanos- sulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos. Visto que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri-sais em um único composto. Se o composto inventivo é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado dis- ponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido suc- cínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido ivúrico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidila tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido de alfa hidróxi tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático tal como ácido benzoico ou ácido cinâ- mico, um ácido sulfônico tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido eta- —nossulfônico, ou similares.
Se o composto inventivo é um ácido, o sal farmaceuticamente n aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por . exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica.
Exemplos de sais de base inorgânica adequados incluem aqueles formados "15 commetaisde álcalie alcalino terroso tais como lítio, sódio, potássio, bário e pH cálcio.
Exemplos de sais de base orgânica adequados incluem, por exemplo, sais de amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2- á hidroxietil)>amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e similares. : Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
A presente invenção também fornece sais de compostos da in- venção que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, porém que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou pu- rificação de compostos da invenção e/ou para separação dos enantiômero de compostos da invenção.
Os compostos inventivos podem ser preparados usando as roti- nas de reação e esquemas de síntese como descrito no Esquema |, empre- gando as técnicas disponíveis na técnica usando materiais de partida que são facilmente disponíveis.
(Ph)SP: COoFEt R R ia —o o x o en 1 AX —.s= —.
2. NalO, Y NO? Y NO? TI " R o R (| A Ss E Rs fui Y NO; en Y nº Ho m Ww : Esquema E No esquema |, os compostos de fórmula Il podem ser prepara- U dos a partir de um alquil areno de fórmula | por tratamento com dimetilfor- mamida dimetil acetal com ou sem o uso de pirrolidina (J. Org. Chem, À 5 (1986), 51(26), 5106-5110) em DMF a 70 a 90ºC. O intermediário cru (não mostrado) pode ser clivado no aldeído de fórmula 1l com NalO4 em tampão de fosfato de THF/pH 7.2 a ou em torno da temperatura ambiente. O aldeído É de fórmula Il pode ser olefinado com ilida de fosfônio em tolueno em tempe- raturas variando de 70 a 110ºC (1 a 16 horas) para fomecer compostos de fórmula Ill. Compostos de fórmula IV podem ser preparados de um compos- to de fórmula Ill usando pó de ferro em ácido acético. A reação pode ser conduzida em temperatura de cerca de 90ºC durante cerca de 3 - 14 horas. Observa-se que algumas das preparações de compostos da in- venção descritos aqui podem requerer proteção de funcionalidades remotas. A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funciona- lidade e das condições usadas nos métodos de preparação e pode ser fa- cilmente determinada por aquels versados na técnica. Tais métodos de pro- teção/desproteção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os compostos da invenção encontram uso em uma variedade de aplicações. Por exemplo, em certos aspectos a invenção fornece métodos para modular a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8. Os métodos da invenção são úteis, por exemplo, quando é desejável alterar a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8 em resposta a um ligante de TLR7 e/ou TLR8 adequado ou um agonista de sinalização de TLR7 e/ou TLR8. Como usado aqui, os termos "ligante de TLR7 e/ou TLR8," "li- gante para TLR7 e/ou TLR8," e "agonista de sinalização de TLR7 e/ou TLR8 " referem-se a uma molécula, em vez de um composto da invenção, que in- terage direta ou indiretamente com TLR7 e/ou TLR8 e induz à sinalização mediada por TLR7- e/ou TLR8. Em certas modalidades, um ligante de TLR7 e/ou TLR8 é um ligante natural, isto é, um ligante de TLR7 e/ou TLR8 que é encontrado na natureza. Em certas modalidades, um ligante de TLR7 e/ou TLR8 refere-se a uma molécula diferente de um ligante natural de TLR7 e/ou ' TLR8, por exemplo, uma molécula preparada por atividade humana. : O termo "modular" como usado aqui com respito aos receptores de TLR7 e/ou TLR8 significa a mediação de uma resposta farmacodinâmica emumindivíduo por (i) inibição ou ativação do receptor, ou (ii) direta ou indi- . retamente afetando a regulação normal da atividade receptora. Compostos que modulam a atividade receptora incluem agonistas, antagonistas, agonis- : tas/antagonistas mistos e compostos que direta ou indiretamente afetam a . regulação da atividade receptora.
O termo "agonista" refere-se a um composto que, em combina- ção com um receptor (por exemplo, um TLR), pode produzir uma resposta celular. Um agonista pode ser um ligante que diretamente liga-se ao recep- tor. Alternativamente, um agonista pode combinar-se com um receptor indi- retamente, por exemplo, (a) formando um complexo com outra molécula que diretamente se liga ao receptor, ou (b) de outro modo resultando na modifi- cação de outro composto de modo que o outro composto diretamente ligue- se ao receptor. Um agonista pode ser referido como um agonista de um TLR particular (por exemplo, um agonista de TLR7 e/ou TLR8). O termo "agonista parcial" refere-se a um composto que produz uma resposta celular parcial, porém não completa. Ensaios relacionados com TLR7 e TLR8 são conheci- dos na técnica (por exemplo, Gorden e outro, Journal of Immunology 177, páginas 8164 a 8170 (2006) e Zhu e outro, Molecular Immunology, volume
45 (11), páginas 3238 a 3242 (2008)).
O termo "antagonista" como usado aqui se refere a um compos- to que compete com um agonista ou agonista parcial para ligação a um re- ceptor, desse modo, bloqueando a ação de um agonista ou agonista parcial noreceptor. Mais especificamente, um antagonista é um composto que inibe a atividade de um agonista de TRL7 ou TLR8 no receptor de TLR7 ou TLR8, respectivamentey.
"Inibir" refere-se a qualquer redução mensurável de atividade biológica. Desse modo, como usado aqui, "inibir" ou "inibição" pode ser refe- —rido como uma porcentagem de um nível normal de atividade. Em um aspecto desta invenção, um método de tratamento ou f prevenção de uma condição ou distúrbio tratável por modulação de ativida- é des celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8 em um indivíduo compreende administrar ao referido indivíduo uma composição compreendendo um com- “5 posto da invenção em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a con- k dição ou distúrbio. O termo "mediado por TLR7- e/ou TLR8 " refere-se a uma atividade biológica ou bioquímica que resulta da função de TLR7- e/ou É TLR8. i Condições e distúrbios que podem ser tratados pelos métodos desta invenção incluem, porém não estão limitados a câncer, doenças asso- ciada com o complexo imune, doenças ou distúrbios autoimunes, distúrbio inflamatórios, imunodeficiência, rejeição a enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro, alergias, doenças cardiovasculares, doença fibrótica, asma, in- fecção e sepse. Mais especificamente, métodos úteis no tratamento de condi- ções envolvendo câncer (terapêutico ou vacina de câncer), doença alérgica (por exemplo, dermatite atópica, rinite alérgica, asma), doença infecciosa (profilaxia com vacina e antiviral), e imunodeficiência empregarão compostos da invenção que inibem a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8. Alternativamente, métodos úteis no tratamento de condições en- volvendo doença autoimune, CF, sepse, rejeição a enxerto, e GVHD geral- mente empregarão compostos da invenção que aumentam a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8.
Em alguns casos as composições podem ser usadas para inibir ou promover a sinalização mediada por TLR7 e/ou TLR8 em resposta a um ligante de TLR7 e/ou TLR8 ou agonista de sinalização. Em outros casos as composições podem ser usadas para inibir ou promover a imunoestimulação mediada por TLR7 e/ou TLR8 em um indivíduo.
O termo "tratando" como usado aqui, a menos que de outro mo- do indicado, significa pelo menos a mitigação de uma doença ou condição e inclui, porém não está limitado à modulação e/ou inibição de uma doença ou condição existente, e/ou alívio de uma doença ou condição a qual tais ter- Mos se aplicam, ou um ou mais sintomas de tal doença ou condição. O ter- , mo "tratamento," como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, . refere-se à ação de tratar como "tratando" é definido imediatamente acima. Tratamento terapêutico refere-se um tratamento iniciado após a observação “15 desintomas e/ou uma exposição suspeita a um agente causador da doença . ou condição. Geralmente, o tratamento terapêutico pode reduzir a gravidade e/ou duração de sintomas associados com a doença ou condição.
À Como usado aqui, "prevenindo" significa fazer com que os sin- ' tomas clínicos de uma doença ou condição não se desenvolvam isto é, inibir oiníciodeuma doença ou condição em um indivíduo que pode estar expos- to à ou predisposto à doença ou condição, porém ainda não experimenta ou exibe os sintomas da doença ou condição. Tratamento profilático significa que um composto da invenção é administrado a um indivíduo antes da ob- servação de sintomas e/ou uma exposição suspeita a um agente causador da condição (por exemplo, um patógeno ou carcinógeno). Geralmente, o tratamento profilático pode reduzir (a) probabilidade de que um indivíduo que recebe o tratamento desenvolva a condição e/ou (b) a duração e/ou gravida- de de sintomas no evento em que o indivíduo desenvolve a condição.
Como usado aqui, os termos "doença autoimune," "distúrbio au- toimune" e "autoimunidade" referem-se a lesão crônica ou aguda imunologi- camente mediada a um tecido ou órgão derivado do hospedeiro. Os termos abrangem tanto fenômenos autoimines mediados por células quanto anticor-
po, bem como autoimunidade específica de órgão ou não específica de ór- gão. Doenças autoimunes incluem diabetes melito dependente de insulina, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, ateroscle- rose, e doença inflamatória do intestino. Doenças autoimunes também inclu- em, sem limitação, espondilite ancilosante, anemia hemolítica autoimune, síndrome de Bechet, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndro- me Guillain Barre, tireoidite de Hashimoto, trombocitopenia idiopática, mias- tenia grave, anemia perniciosa, poliarterite nodosa, polimiosite/dermatomi- osite, esclerose biliar primária, psoríase, sarcoidose, colangite esclerosante, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica (escleroderma e síndrome CREST), arterite de Takayasu, arterite temporal, e granulomatose de Wege- " ner. Doenças autoimunes também incluem certas doenças associadas com & o complexo imune. Como usado aqui, o termo "doença fibrótica" refere-se às doen- “15 çasoudistúrbios envolvendo formação excessiva e persistente de tecido de : cicatriz associada com insuficiência de órgão em uma variedade de doenças crônicas afetando os pulmões, rins, olhos, coração, fígado e pele. Embora a : remodelagem e cicatrização de tecido seja parte do processo de cicatrização H de ferida normal, lesão ou insulto repetido pode induzir à cicatrização persis- tentee excessiva e, finalmente falência do órgão.
Condições fibróticas incluem doença pulmonar fibrótica difusa, doença renal crônica, incluindo doença renal diabética; fibrose hepatica (por exemplo, doença hepatica crônica (CLD) causada por insultos contínuos e repetidos ao fígado de causas tais como são hepatite B e C viral, cirrose al- —cóolica ou doença hepatica graxa não alcóolica (NAFLD), ou colangite escle- rosante primária (PSC), uma rara doença caracterizada por destruição infla- matória fibrosante dos ductos de bílis dentro e fora do fígado, induzindo à estase biliar, fibrose hepática, e finalmente à cirrose, e doença hepática de estágio terminal); fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF)); e esclerose sistêmica (um distúrbio degenerativo em que a fibrose excessiva ocorre em múltiplos sistemas de órgão, incluindo a pele, vasos sanguíneos, coração, pulmões, e rins).
Outros exemplos incluem fibrose cística do pâncreas e pulmões; fibrose de injeção, que pode ocorrer como uma complicação de injeções in- tramusculares, especialmente em crianças; fibrose endomiocardial; fibrose mediastinal, mielofibrose; fibrose retroperitoneal; fibrose massiva progressi- vas, uma complicação de pneumoconiose de trabalhadores de carvão; fibro- se sistêmica nefrogênica; e complicação de certos tipos de implantes cirúrgi- cos (por exemplo, ocorrência em tentativas em criar um pâncreas artificial para o tratamento de diabetes melito.
Como usado aqui, o termo "doença cardiovascular" refere-se a doenças ou distúrbios do sistema cardiovascular envolvendo um componen- te inflamatório, e/ou o acúmulo de plaqueta, incluindo sem limitação doença ' da artéria coronária, doença cerebrovascular, doença arterial periférica, ate- . rosclerose, e arteriosclerose. Como usado aqui, os termos "câncer" e, "tumor" referem-se a uma condição em que as células se replicam anormalmente de origem de g hospedeiro são presentes em uma quantidade detectável em um indivíduo. O câncer pode ser um câncer maligno ou não maligno. Cânceres ou tumores ' incluem, porém não estão limitados a câncer de trato biliar; câncer cerebral, . câncer; coriocarcinoma; câncer de cólom; câncer endometrial; câncer esofá- gico; câncer gástrico (estômago); neoplasmas intraepiteliais; leucemias; lin- fomas; câncer hepático; câncer pulmonar (por exemplo, célula pequena ou célula não pequena); melanoma; neuroblastomas; câncer oral; câncer ovari- ano; câncer pancreático, câncer de próstata; câncer retal; câncer renal (rim); sarcomas; câncer de pele; câncer testicular; câncer de tiroide; bem como —outroas carcinomas e sarcomas. Os cânceres podem ser primários ou me- tastáticos.
Como usado aqui, os termos "doença inflamatória" e distúrbio inflamatório" referem-se a uma condição caracterizada por inflamação, por exemplo, uma reação protetora localizada de tecido à irritação, lesão, ou infecção, caracterizada por dor, vermelhidão, tumefação, e algumas vezes perda de função. Doenças ou distúrbios inflamatórios incluem, por exemplo, alergia, asma, e brotoeja alérgica.
Como usado aqui, o termo "doença associada com o complexo imune" refere-se a qualquer doença caracterizada pela produção e/ou depo- sição de tecido de complexos imunes (isto é, qualquer comjugado incluindo um anticorpo e um antígeno especificamente ligado pelo anticorpo), incluin- do, porém não limitada a lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e doenças de tecido conectivo relacionadas, artrite reumatoide, doença de complexo imu- ne relacionada com a hepatite C- e hepatite B (por exemplo, crioglobulinemi- a), síndrome de Bechet, glomerulonefritidas autoimunes, e vasculopatia as- sociada com a presença de complexos imunes de LDL/anti-LDL.
Como usado aqui, "imunodeficiência" refere-se a uma doença ou distúrbio em que o sistema imune do indivíduo não está funcionando em ca- É pacidade normal ou em que seria útil para formentar uma resposta imune do À indivíduo, por exemplo, para eliminar um tumor ou câncer (por exemplo, tu- mores do cérebro, pulmão (por exemplo, célula pequena e célula não pe- “5 quena), ovário, mama, próstata, cólon bem como outros carcinomas e sar- . comas) ou uma infecção em um indivíduo.
A imunodeficiência pode ser ad- quirida ou ela pode ser congênita. 1 Como usado aqui, "rejeição a enxerto" refere-se à lesão imuno- ' logicamente mediada hiperaguda, aguda ou crônica a um tecido ou órgão derivado de uma fonte em vez do hospedeiro.
O termo desse modo abrange tanto a rejeição mediada por célula quanto anticorpo, bem como rejeição tanto de aloenxertos quanto xenoenxertos. "Doença de enxerto-versus-hospedeiro" (GVHD) é uma reação de medula óssea doada em comparação com o próprio tecido do paciente.
GVHDé observada mais frequentemente em casos onde o doador de medu- la óssea não está relacionado com o paciente ou quando o doador está rela- cionado ao paciente, porém não uma comparação perfeita.
Existem duas formas de GVHD: uma forma precoce chamada GVHD aguda que ocorre logo após o transplante quando tas células brancas estão em aumento e uma forma tardia chamada GVHD crônica.
Doenças atópicas mediadas por Tn2 incluem, porém não estão limitadas à dermatite atópica ou eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinite a-
lérgica, e síndrome de Ommen.
Como usado aqui, "alergia" refere-se à hipersensibilidade adqui- rida a uma substância (alérgeno). Condições alérgicas incluem eczema, rini- te alérgica ou coriza, febre do feno, asma, urticária (pápula) e alergias ali- mentares,e outras condições atópicas.
Como usado aqui, "asma" refere-se a um distúrbio do sistema respiratório caracterizados por inflamação, estreitamento das vias aéreas e reatividade aumentada das vias aéreas a agentes inalados. Asma é frequen- temente, embora não exclusivamente associada com sintomas alérgicos ou —atópicos. Por exemplo, asma pode ser precipitada por exposição a um alér- geno, exposição ao ar frio, infecção respiratória, e esforço. : Como usado aqui, os termos "infecção" e, equivalentemente, BR "doença infecciosa" referem-se a uma condição em que um agente ou orga- nismo infeccioso está presente em uma quantidade detectável no sangue ou . 15 em tecido normalmente estéril ou compartimento normalmente estéril do in- - divíduo. Agentes ou organismos infecciosos incluem viroses, bactérias, fun- gos, e parasitas. Os termos abrangem tanto infecções agudas quanto crôni- Ç cas, bem como sepse. : Como usado aqui, o termo "sepse" refere-se à presença de bac- térias (bacteremia) ou outros organismos infecciosos ou suas toxinas no sangue (septicemia) ou em outro tecido do corpo.
Também é fornecido um composto da invenção, ou um sal do mesmo, para uso como um medicamento no tratamento das doenças ou condições descritas acima em um mamífero, por exemplo, um humano, que está sofrendo de tal doença ou condição. Também é fornecido o uso de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, na preparação de um medica- mento para o tratamento das doenças e condições descritas acima em um mamífero, por exemplo, um humano, que está sofrendo de tal distúrbio.
Esta invenção também abrange composições farmacêuticas — contendo um composto da invenção e métodos de tratamento ou prevenção de condições e distúrbios por modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8 administrando uma composição farmacêutica compre-
endendo um composto da invenção, ou um sal do mesmo, a um paciente em necessidade da mesma.
A fim de usar um composto da invenção ou um sal do mesmo para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
De acordo com este aspecto da invenção é fornecida uma com- posição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal do mesmo, como definido aqui anteriormente em associação com um diluen- teou veículo farmaceuticamente aceitável. Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com : esta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz ' de um composto da invenção ou um sal do mesmo (sozinha ou juntamente com um agente terapêutico adicional como descrito aqui) é intimamente mis- r 15 turada, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo D com as técnicas de composição farmacêutica convencionais para produzir uma dose. Um veículo pode adotar uma variedade de formas dependendo " da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou ' parenteral. Exemplos de veículos adequados incluem qualquer um ou todos os solventes, meios de dispersão, adjuvants, revestimentos, aagentes anti- bacterianos, e antifúngicos, agentes de retardaemento de absorção e isotô- nicos, adoçantes, estabilizantes (para promover uma armazenagem de longo prazo), emulsificantes, agentes de ligação, agentes de espessamento, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes anti- — bacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento de absorção e isotôni- cos, agentes aromatizantes, materiais heterogêneos tais como tampões e absorventes que podem ser necessários a fim de preparar uma composição terapêutica particular. O uso de tais meios e agentes com substâncias far- maceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios ou agentes convencionais sejam incompatíveis com um composto da invenção, seu uso nas preparações e composições tera- pêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições e preparações como descrito aqui.
As composições da invenção podem ser emu ma forma adequa- da para uso oral (por exemplo, como comprimidos, lozangos, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dis- persíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para ad- ministração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
à Por exemplo, composições destinadas para uso oral podem conter, por e- : xemplo, um ou mais agentes de coloração, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
5 Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma : formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agen- ft tes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algê- . nico; agentes de ligação tal como amido; agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimido podem ser não revestidas ou re- vestidas para modificar sua desintegração e subsequente absorção do in- grediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabi- lidade e/ou aparência, em qualquer caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
Composições para uso oral podem ser na froam de cápsulas de gelatin duras em que o ingredient ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, ou caulim, ou co- mo cápsulas de gelatina molde em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
As suspensões aquosas geralmente contêm o ingredient ativo em forma finamente em pó junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelutose, hidroxipropilmetilcelu- lose, alginate de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxetileno), ou produtos de condesação de etileno óxido com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetano|, ou produtos de condensação de etileno óxido com ésteres parciais derivados deácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbito|, ou produtos de condensação de etileno óxido com ésteres parciais derivados : de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooelato de polieti- : leno sorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tal como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes NT) (tal como ácido ascórbico), agentes de coloração, agentes aromatizantes, Ss e/ou agentes adoçantes (tal como sacarose, sacarina ou aspartame). Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o in- . grediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, azeite de : oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou cetil álcool. A- gentes adoçantes tais como aqueles mencionados acima, e agentes aroma- tizantes podem ser adcionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante talcomo ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingredient ativo juntamente com um agente de dispersão ou umectante, agente de sus- pensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles anterior- mente mencionados acima. Excipientes adicionais tais como agentes ado- çantes, aromatizantes e de coloração, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vege- tal, tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, goma de ocor- rência natural tal como goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural tais como feijão de soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, mo- nooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com etileno óxido tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes, aromatizantes e ' conservantes. . Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e “A5 podem também conter um agente demulcente, conservante, aromatizante . e/ou coloração.
As composições farmacêuticas podem também ser na forma de ' uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem ser formula- . das de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos a- gentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão apropriados, que foram mencionados acima. Para formulações parenterais, o veículo ge- ralmente compreenderá água estéril, solução de cloreto de sódio aquoso, 1,3-butanediol, ou qualquer outro solvente ou diluente parenteralmente acei- tável não tóxico. Outros ingredientes incluindo aqueles que auxiliam a dis- — persão podem ser incluídos. Certamente, onde água estéril deve ser usada e mantida como estéril, as composições e veículos devem também ser esterili- zadas. Suspensões injetáveis podem também ser peraparadas, em cujo ca- so, veículos líquidos, agentes de suspensão apropriados e similares podem ser empregados. Formulações de supositório podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas usuais, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derrete-
rá no reto para liberar o fármaco. Excipientes adequados incluem, por exem- plo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Formulações tópicas, tais como cremes, unguentos, géis e solu- ções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidos formulando um ingrediente ativo com um veículo ou diluente topicamente aceitável usando procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica.
Composições para administração por insuflação podem ser na forma de um pó finamente dividida contendo partículas de diâmetro médio de, por exemplo, 30 mícrons ou muito menor, o próprio pó compreendendo o ingrediente ativo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamen- te aceitáveis tal como lactose. O pó para insuflação é em seguida conveni- ] entemente retida em uma cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg de in- . grediente ativo para uso com um dispositivo de turbo-inalador, tal como é usado para insuflação do agente de cromoglicato de sódio conhecido.
“A5 Composições para administração por inalação podem ser na i forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para distribuir o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas líquidas ou sólido ' finamente dividido. Propelentes de aerossol convencionais tais como hidro- : carbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dis- positivo de aerosol é convenientemente disposto para distribuir uma quanti- dade dosada de ingrediente ativo.
Composições para administração transdérmica podem ser na forma daqueles emplastros de pele transdérmicos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Outros sistemas de liberação podem incluir sistemas de liberação liberadas com o tempo, liberação retardada ou libera- ção prolongada. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas dos compostos, aumentando conveniência para o indivíduo e para o médico. Muitos tipos de sistemas de liberação são disponíveis e conhecidos por a- queles versados na técnica. Eles incluem sistemas de base polímera tais como poli(lactideo-glicolídeo), copolioxalatos, policaprolactonas, poliestera- midas, poliortoésteres, ácido poliidroxibutírico, e polianidridos. Microcápsulas dos fármacos contendo polímeros anteriores são descritas na, por exemplo,
Patente dos Estados Unidos nº 5.075.109. Sistemas de liberação também incluem sistemas não polímeros que são: lipídios incluindo esteróis tais co- mo colesterol, ácidos graxos e ésteres de colesterol ou gorduras neutras tal como mono-di-e tri-glicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas — silásticos; sistemas com base em peptídeo; revestimentos de cera; compri- midos prensados usando aglutinantes e excipientes; implantes parcialmente fundidos; e similares. Exemplos específicos incluem, porém não estão limi- tados a: (a) sistemas erosionais em que um agente da invenção é contido em uma forma dentro da matriz tais como aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nº* 4.452.775, 4.675.189, e 5.736,152, e (b) sistemas difusionais em que um componete ativo permeia em uma taxa controlada de : um polímero tal como descrito nas Patentes dos Estados Unidos nºº . 3.854.480, 5.133.974 e 5.407.686. Além disso, sistemas de liberação de hardware com base em bomba podem ser usados, alguns dos quais são “ 15 adaptados para implante.
. Composições podem ser administradas na forma de uma solu- ção, por exemplo, água ou salina isotônica, tamponada ou não tamponada, É ou como uma suspensão, para administração intranasal como gotas ou co- J mo um spray. Preferivelmente, tais soluções ou suspensões são isotônicas relativas às secreções nasais e de cerca do mesmo pH, variando por exem- plo, de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 7,4 ou, de pH 6,0 a pH 7,0. Os tam- pões devem ser fisiologicamente compatíveis e incluem, simplesmente por meio de exemplo, tampões de fosfato. Por exemplo, um descongestionante nasal representativo é descrito como sendo tamponado em um pH de cerca de6,2(Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. By Arthur Osol, p. 1445 (1980)). De fato, o técnico usual pode prontamente determinar um conteúdo de salina adequado e pH para um veículo aquoso inócuo para administração nasal. Outros, exemplos não limitantes de formas de dosagem intrana- sal contendo a composição incluem géis, cremes, pastas ou unguentos na- sais com uma viscosidade de, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 3000 cps, ou de cerca de 2500 a 6500 cps, ou maior, que podem fornecer mais um contato sustentado com as superfícies mucosais nasais. Tais formula- ções viscosas de veículo podem ser baseadas em, simplesmente por meio de exemplo, veículos poliméricos tais como alquilceluloses e/ou outros veí- culos biocompatíveis de alta viscosidade bem conhecidos na técnica (veja, porexemplo, Remington's, supra citado). O veículo contendo uma composi- ção pode também ser encharcado em um material de tecido, tal como gaze, que pode ser aplicado às superfícies mucosais nasais para permitir para substâncias ativas na fração isolada penetrar a mucosa.
Outros ingredientes, tal como preservativos, colorantes, lubrifi- cantes ou óleos vegetais ou minerais viscosos, perfumes, extratos de planta naturais ou sintéticos conhecidos na técnica tais como óleos aromáticos, e ' umectantes e realçadores de viscosidade tal como, por exemplo, glicerol, . podem também ser incluídos para fornecer mais viscosidade, retenção de umidade e uma textura e odor agradáveis para a formulação.
“5 Além disso, para administração nasal de soluções ou suspen- p sões de uma composição, vários dispositivos estão disponíveis na técnica para a geração de gotas, gotículas e sprays. Por exemplo, soluções com- preendendo a fração isolada podem ser administradas nas passagens na- . sais por meio de um conta-gotas simples (ou pipeta) que inclui um tubo de distribuição de vidro, plástico ou metal do qual os conteúdos são expelidos gota a gota por meio de pressão a ar fornecida por uma bomba manualmen- te acionada, por exemplo, uma ampola de borracha flexível, ligada ao final.
Gotículas finas e sprays podem ser fornecidos por um distribuidor de bomba intranasal manual ou eletricamente acionado ou frasco pressionável como bem conhecido na técnica, por exemplo, que é designado para explodir uma mistura de ar e gotículas finas nas passagens nasais.
Uma quantidade de um composto desta invenção que é combi- nada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem úni- ca necessariamente variará dependendo do indivíduo tratado, a severidade —dodistúrbio ou condição, a taxa de administração, a disposição do composto e a discrição do médico que prescreve. Entretanto, uma dosagem eficaz na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia,
por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Por exemplo, uma dosagem é cerca de 0,0005 a cerca de 2,5 gfídia. Por exemplo, uma dosagem é cerca de 0,0005 a cerca de 1 gídia em dosagens únicas ou divididas. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo dolimite inferior da faixa citada podem ser mais do que adequados, enquan- to em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididas em diversas pequenas doses para administração por todo o dia. Para outras informações sobre rotinas de administração e regi- mes de dosagem, veja Chapter 25.3 em Volume 5 of Comprehensive Medi- : cinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon . Press 1990, que é especificamente incorporado aqui por referência. O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profilácticos “15 deum composto da invenção naturalmente variará de acordo com a nature- . za e severidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a rotina de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medi- ' cina. Será entendido que o nível de dosagem específico e frequência de : dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e depende- rãode uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específi- co da invenção, as espécies, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combina- ção de fármaco, e severidade da condição particular, porém podem não obs- tante ser rotineiramente determinados por alguém versado na técnica.
Um composto da invenção ou sal do mesmo, é em alguns as- pectos administrado a um indivíduo em combinação (por exemplo, na mes- ma formulação ou em formulações separadas) com outro agente terapêutico ("terapia de combinação"). O composto da invenção é administrado em mis- tura com outro agente terapêutico ou é administrado em uma formulação separada. Quando administrados em formulações separadas, um composto da invenção e outro agente terapêutico são administrados substancialmente, simultaneamente ou sequencialmente. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um indivíduo em combinação com outro agente terapêutico para o tratamento de uma condição ou doença. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um indivíduo em combinação com outro agente terapêutico para prevenção de uma condição ou doença. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um indivíduo em combinação com uma vacina para prevenção de uma condição ou doen- ça. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um indiví- duo em combinação com uma vacina de doença infecciosa. Em um aspecto, um composto da invenção é administrado a um indivíduo em combinação com uma vacina de câncer.
Um composto da invenção pode ser útil como uma vacina adju- ] vante para uso em conjunção com qualquer material que levante a resposta . imune mediada por humor e/ou célula, tais como, por exemplo, imunógenos virais, bacterianos, ou parasíticos vivos; imunógenos virais desativados, de- “15 rivadosde tumor, protozoários, derivados de organismo, fúngicos, ou bacte- À rianos, toxoides, toxinas; auto-antígenos; polissacarídeos; proteínas; glico- proteínas; peptídeos; vacinas celulares; vacinas de DNA; proteínas recombi- ' nantes; glicoproteínas; peptídeos; e similares, para uso em conexão com, : por exemplo, BCG, cólera, praga, tifoide, hepate A, hepatite B, hepate C, influenza A, influenza B, parainfluenza, pólio, raiva, sarampo, cachumba, rubeóla, febre amarela, tétano, difteria, hemófilo influenza b, tuberculose, vacinas meningocócicas e pneumocócicas, adenovírus, HIV, varicela, cito- megalovírus, dengue, leucemia felina, praga de ave doméstica, HSV-1 e HSV-2, cólera suína, encefalite japonesa, vírus sincicial respiratório, rotavíi- rus, papiloma vírus, febre amarela, e doença de Alzheimer.
Um composto da invenção pode também ser útil em indivíduos tendo função imune compromissada. Por exemplo, um composto da inven- ção pode ser usado para o tratamento de ou prevenção das infecções opor- tunistas e tumores que ocorrem após supressão de imunidade mediada por célulaem, por exemplo, pacientes de transplante, pacientes de câncer e pa- cientes de HIV.
Tal tratamento de combinação pode envolver, além de um com-
posto da invenção, quimioterapia ou radioterapia ou cirurgia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de a- gentes antitumores: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combi- nações destes; (ii) agentes citostático; (iii) agentes que inibem invasão de —célulade câncer; (iv) inibidores de função de fator de crescimento; (v) agen- tes antiangiogênicos; (vi) agentes de dano vascular; (vii) terapias antissenti- do; (viii) métodos de terapia de gene; (ix) interferona; e (x) métodos de imu- noterapia.
Agentes terapêuticos para o tratamento de ou prevenção de do- enças respiratórias que podem ser administrados em combinação com um composto da invenção em um método individual incluem, porém não são ] limitados a beta adrenérgicos que incluem broncodilatores incluindo albute- . rol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, acetato de pirbuterol e formotorol de salmeterol; esteroides incluindo dipropi- “15 onatode becometasona, flunisolide, fluticasona, budesonide e acetonida de . triancinolona. Fármacos anti-inflamatórios usados em conexão com o trata- mento ou prevenção de doenças respiratórias incluem esteroides tais como : dipropionato de becometasona, acetonida de triancinolona, flunisolide e fluti- casona. Outros fármacos anti-inflamatórios incluem cromoglicatos tal como cromolina sódica. Outros fármacos respiratórios que se qualificariam como broncodilatadores incluem anticolenérgicos incluindo bromo de ipratrópio. Anti-histaminas incluem, porém não estão limitadas à difenidramina, carbi- noxamina, clemastina, dimenidrinato, priilamina, tripelenamina, clorfenirami- na, bromfeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorciclizina, prometazi- na, doxilamina, loratadina, e terfenadina. Anti-histaminas particulares inclu- em rinolast (Astelin&), claratina (Claritin&), claratina D (Claritin DO), teifast (AllegraO), ZyrtecO, e beconase. Em algumas modalidades, um composto da invenção é adminis- trado como uma terapia de combinação com interferon-gama (IFN-gama), um corticosteroide tais como prednisona, prednisolona, metil prednisolona, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, betametasona, etc., ou uma com- binação destes, para o tratamento ou prevenção de doença de pulmão in-
tersticial, por exemplo, fibrose pulmonar idiofática.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é adminis- trado em terapia de combinação com um agente terapêutico conhecido usa- do no tratamento de fibrose cística ("CF"). Agentes terapêuticos usados no tratamento de CF incluem, porém não estão limitados a antibióticos; agentes anti-inflamatórios; DNAse (por exemplo, DNAse humano recombinante; pul- mozima; dornase alfa); agentes mucolíticos (por exemplo, N-acetilcisteína; MucomistTM; MucosilTM); descongestionantes; broncodilatadores (por e- xemplo, teofilina; bromo de ipatrópio); e similares.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é adminis- trado profilaticamente para a prevenção de doença cardiovascular, por e- f xemplo, ateroesclerose. : : Em uma outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, Ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento ou prevenção das doen- “15 çasdescritas acima é fornecido. : Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compre- endendo uma composição da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável à da mesma. Em uma modalidade, a invenção fornece um Kit para o tratamen- ; to de ou prevenção de um distúrbio mediado por TLR7- e/ou TLR8. Em uma outramodalidade, a invenção fornece um Kit para uma condição ou distúrbio tratável por modulação seletiva do sistema imune em um indivíduo. O Kit pode também compreender um rótulo ou suplemento de embalagem nele ou associado com o recipiente.
Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frasco- —netes, seringas, embalagem de bolhas, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipien- te mantém um composto da invenção ou uma formulação farmacêutica do mesmo, em uma quantidade eficaz para o tratamento de ou prevenção da condição, e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasconete tendo um tampão perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). O rótulo ou in- serção do pacote indica que a composição é usada para o tratamento de ou prevenção da condição de seleção. Em uma modalidade, o rótulo ou inser- ção do pacote indica que a composição compreendendo um composto da invenção pode ser usada, por exemplo, para tratar ou prevenir um distúrbio tratável por modulação de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8.O rótulo ou inserção do pacote pode também indicar que a composi- ção pode ser usada para tratar ou prevenir outros distúrbios. Alternativamen- te, ou adicionalmente, o kit pode também compreender um segundo recipi- ente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como á- gua bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada por fosfato, solu- çãode Ringere solução de dextrose. Pode também incluir outros materiais desejados de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros ] tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas. . O Kkit pode também compreender direções para a administração do composto da invenção e, se presente, a segunda formulação farmacêuti- “15 ca Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição contendo | um composto da invenção e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode também compreender direções para a administração simultânea, se- ' quencial ou separada das primeiras e segundas composições farmacêuticas : a um paciente em necessidade das mesmas.
Em uma outra modalidade, os kits são adequados para a libera- ção de formas orais de um composto da invenção, tal como comprimidos ou cápsulas. Tal Kit inclui, por exemplo, diversas dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é uma "embalagem de bolhas". Embala- gens de bolhas são bem conhecidas na indústria de empacotamento e são amplamente usadas para empacotar formas de dosagens unitárias farma- cêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por e- xemplo, na forma de números, letras, ou outros marcadores ou com um in- serção de calendário, designando os dias na escala de tratamento em que asdosagens podem ser administradas.
De acordo com uma modalidade, o kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto da invenção contido nele; e opcional-
mente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêuti- ca contida nele, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto que pode ser eficaz no tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio por modulação seletiva de atividades celulares mediadas por TLR7- e/ou TLR8. Alternativamente, ou adicionalmente, o Kit pode também compreender um terceiro recipiente contendo um tampão far- maceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BW- FI), salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose.
Ele pode incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
Em certas outras modalidades em que o Kkit compreende uma , formulação farmacêutica de um composto da invenção e uma segunda for- ' mulação compreendendo um segundo agente terapêutico, o kit pode com- preender um recipiente para conter as formulações separadas, tal como um “15 frasco dividido ou um pacote de folha fina de metal dividido; entretanto, as . composições separadas podem também ser contidas dentro de um recipien- te único, não dividido.
Tipicamente, o kit compreende direções para a admi- ' nistração dos componentes separados.
A forma do Kit é particularmente van- : tajosa quando os componentes separados são administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando titulação dos componentes in- dividuais da combinação é desejada pelo médico prescrevente.
Atividade dos compostos pode ser avaliada de acordo com pro- cedimentos descritos em, por exemplo, Gorden e outro, Joumal of Immuno- logy177, páginas 8164-8170 (2006) e Zhu e outro, Molecular Immunology, volume 45 (11), páginas 3238-3242 (2008). Valores de MCs, para atividade de TLR8 são, por exemplo, como mostrado abaixo:
TLRB (MCs; 183 o. -
NR NÔ NH HO N Z
N o 214 ANITA 54 nM
O NO o JS NH Eto' O
Q 222 nO TOH 33 nM
A WS : o ” ” NO NH
DO Oo : 223 nO 195 nM
O A WS - NNH, 2 O ' : O o 224 y B Ss Ho du Valores MCs, para atividade de TLR7 são, por exemplo, como mostrado abaixo: TLR7 (MCs o nMNOoH 358 nM (CJ) E WS o = NO NH, So
EXEMPLOS A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluí-
dos.
Entretanto, deve-se entender que estes exemplos não limitam a inven- ção e destinam-se apenas a sugerir um método de prática da invenção.
Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descri- tas podem facilmente adaptadas para preparar diversos compostos da in- venção, e métodos alternativos para a preparação dos compostos desta in- venção são também julgados estarem no escopo desta invenção.
Por exem- plo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada de forma bem sucedida por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, por grupos que apropriadamente interferem com a proteção, utilizando outros reagentes adequados conheci- dos na técnica em vez daqueles descritos, e/ou fazendo modificações de - rotina de condições de reação.
Alternativamente, outras reações descritas . aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilida- de para a preparação de outros compostos da invenção. “A5 Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo in- Yu dicado todas as temperatura são estabelecidas em graus Celsius.
Os rea- gentes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais tais como Aldri- ' ch Chemical Company, Lancaster, Acros, TCI, Alfa Aesar ou Maybridge, e : foram usados sem outra purificação a menos que de outro modo indicado.
Nos exemplos descritos abaixo, o termo "Exemplo tHHt" refere-se a "Composto ttf". Por exemplo, Exemplo 113 é direcionado ao composto 113 e/ou procedimentos sintéticos relacionando o composto 113. As reações estabelecidas abaixo foram feitas de um modo geral sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de seca- gem (a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidrosos, e os frascos de reação forma tipicamente ajustados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa.
Os utensí- lios foram secados por forno e/ou secados por aquecimento.
As reações por micro-ondas foram realizadas no sistema inicia- dorBiotage.
A cromatografia de coluna foi feita em um sistema Biotage ou coluna Isolute Flash Si SPE (fabricante: Biotage AB) tendo uma coluna de sílica gel ou em uma coluna de sílica SepPak (Waters). Os espectros de 'H e "*F RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz e 376 MHz, respectivamente. Os espectros *H-RMN foram obtidos co- mo soluções de CDCI3 ou ds-DMSO (reportados em ppm), usando clorofór- mio(7,26ppm) ou tetrametilsilano (O ppm) como os padrões de referência. Quando as multiplicidades máximas são relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de trpletos), m (multipletos). Exemplo 1 Procedimento Sintético Esquema |l. Rotina Sintética Geral No, No, No, NANA - os EN LO taco, LS" N Br Br Br Refluxo de tolueno f SM 15 COOEt COOEt . COLE Las i : Br NOZCN Aco LÃ. ".o. 16 17 17B - COCEt CODE COOEt Boro RB(OH)2 Br DOM. E, R H> HBoc HBoc 17 18 20 CoDEt
TFA DCM, rt R Ha 2
1. Composto sintético 15 NO? NO, NO, Bram Gene, E Br Br Br SM 15 Em um frasco de três gargalos fornecido com um agitador me-
cânico, funil de gotejamento, e termômetro, circundado por um banho de gelo-sal, são colocados 400 mL de anidrido acético e 50 g (0,23 mole) de 4- bromo-1-metil-2-nitrobenzeno. A esta solução são adicionados lentamente com agitação 54 mL de ácido sulfúrico concentrado. Quando a mistura res- friouOºC, uma solução de 64 g de trióxido de amônio em 360 mL de anidrido acético são adicionados lentamente com agitação; em tal taxa que a tempe- ratura não exceda 10 e a agitação é continuada durante 2 horas a 5-10ºC em um banho de água gelada após a adição ser completa. Os teores do frasco são despejados na mistura de gelo e água. O sólido foi filtrado e lava- do com água até os lavagens são incolores. O produto é suspenso em 300 mL de 2% carbonato de sódio aquoso e agitado. After thorough mixing, o f sólido foi filtrado e lavado com água e secado. : Uma suspensão do diacetato em uma mistura de 272 mL de áci- do hidroclórico concentrado, 250 mL de água, e 80 mL de etanol! foi agitada “15 erefluxada durante 45 minutos. A mistura foi em seguida resfriada para RT e . o sólido foi filtrado e lavado com água. O produto cru é purificado por coluna (22 g, 42%).
2. Composto sintético 16 Ph3P: 26 : ” A eos Dr tolueno, refluxo Lo, Uma mistura do aldeído (0,73g, 3,17mmol) e o ilídio (1,429, 3,65 mmol) em tolueno (8mL) foi gentilmente refluxado durante 2,5 horas. A mis- tura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi usado diretamente sem outra purificação.
3. Composto sintético 17 e 17B COOEt COOEt
AOC E AOC OR Noz “N AcoH Br N= NÃo Br pn 16 17 17B
A uma solução da nitrila crua em AcCOH (25 ml) foi adicionado ferro (1,15 g, 20,61 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 85ºC durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para tem- peratura ambiente e diluída com CH2Clz (8mL). A mistura resultante foi filtra- da, os sólidos foram lavados com CH2Ch7. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer óleo viscoso. Ao material cru foi adicionado CH2Cl2 (8 mL). Na2CO3 aquoso seguido por água foi lentamente adicionado com agitação até seu pH = 9-10. A mistura foi filtrada e lavada com CHz2Cl>. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cb. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2CL. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas n sobre Na>SO;,, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer S o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel para fornecer 0,329 g (33% para duas etapas) do produto desejado que “15 foiobtidocom base em *H-RMN. ; 4. Composto sintético 18 L COooEt COODEt
CA f No NHz f- AN xHBOc 7 18 À benzazepina (2,34 g, 7,57 mmol) em DCM (25 mL) foi adicio- nado Boc2O (2,06 g, 9,46 mmol) em temperatura ambiente. A mistura rea- cional foi agitada durante 20 horas. A mistura resultante foi consecutivamen- telavadacom NaHCO; aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada e secada sobre NazSO,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que foi purificado por cromato- grafia de coluna flash de sílica gel (10% EtOAc em hexanos) para fornecer 1,64 g (52,9%) do produto desejado.
5. Síntese de espécies Exemplo 113
OM “q AD e w“ o (1E 4E)-2-amino-N-(piperidin-4-ilmetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação de 4-((benziloxicarbonilamino)metil)metil) piperidina-1-carboxilaato de terc-butila: 4-(aminometil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (0,611 g, 2,851 mmol) e diisopropiletilamina (0,479 9, 3,706 mmol) foram dissolvidos em 30 mls de diclorometano seco. A esta - mistura foi adicionado cloroformiato de benzila (0,552 g, 3,136 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida diluída com 50 mis de diclorometano, lavada uma vez com HCI - aquoso a 1N, uma com solução de bicarbonato de sódio saturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida a 950 mgs (96%) À do composto do título e usada diretamente sem outra purificação.
, 15 Etapa B: Preparação de 4-(((benziloxicarbonil)(propil)amino)me- tipiperidina-1-carboxilato de terc-butila: 4-((benziloxicarbonilamino)metil) metil)piperidina-1-carboxilaato de terc-butila (0,950 g, 2,726 mmol) foi dissol- vido em DMF seco (25 mls). A este foi adicionado hidreto de sódio (0,164 9, 4,090 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. lodeto de propila (0,695 g, 4,090 mmole) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida diluída com salmoura (200 mis), extraída duas vezes com EtOAc, os extratos lavados duas vezes com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (100 g Bio- tage Snap cartridge, 30% EtOAc/Hexanes) para fornecer 0,280 g (26%) do composto do título.
Etapa C: Preparação de 4-((propilamino)metil)piperidina-1-car-
boxilato de terc-butila: A uma solução de 4-(((benziloxicarbonil)(propil)amino) metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,280 g, 0,717 mmol) em 7 mls de metanol foi adicionado hidróxido de paládio(ll) (0,200g, 20 % em peso de Pd(OH), em carbono, tipo Degussa). Esta mistura foi hidrogenada sob um balãode hidrogênio durante 1,5 horas, em seguida filtrada através de papel de filtro GF/F e o filtrado concentrado. obtido 0,169 g (92%) do composto do título e usado diretamente sem outra purificação.
Etapa D: Preparação de (1E,4E)-2-amino-N-(piperidin-4-ilmetil)- N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxami- da: O composto do título foi preparado por estes procedimentos usando áci- do (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- f benzo[b]azepina-4-carboxílico e 4-((propilamino)metil)piperidina-1-carboxi- D lato de terc-butila. Preparação de (1E,4E)-4-(propilcarbamoi!)-8-(4-(pirrolidina -1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila: Uma mistu- “15 rade ácido (11E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil) . fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante f 1 hora em temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado trietilamina y (0,12 mL, 0,84 mmol) e propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) em tempera- tura ambiente. A solução resultante foi agitada durante mais 2 horas. A mis- tura reacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com NH,CI aquoso sa- turado. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaH- CO; aquoso saturado (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi se- cada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer o (16E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo [b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila cru que foi usado diretamente sem ou- tra purificação. Preparação de (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: A uma solução de (1E,4E)4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] a- zepin-2-ilcarbonato de terc-butila (450 mg, 0,87 mmol) em CH2Ch7 (5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0ºC. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi diluído com CH2Cl2 (10 mL) e NaHCO; aquoso saturado (15 mL) novamente.
A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente.
A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2 (1 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secadas so- bre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru novamente que foi purificado por cromatografia de coluna flash desílicagel(1a5% de MeOH em CH>2Cb, gradiente). m/z (APCI-pos) M+1 = 514,3. ' O exemplo seguinte, 116, foi preparado por estes procedimentos . usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbo- niDYfenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico e as aminas apropriadas (2-metil- “15 1-(propilamino)propan-2-ol foi preparadas pelo procedimento relatado em J. ' Am.
Chem.
Soc. 1939, 671, 3562) ou o hidroxilamina.
Preparação de (1E,4E)- 4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- " ilcarbonato de terc-butila: Uma mistura de ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbo- nilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
A esta mistura foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) e propan-1- amina (0,043 mL, 0,53 mmol) em temperatura ambiente.
A solução resultan- te foi agitada durante mais 2 horas.
A mistura reacional foi diluída com EtO- Ac(5mL)e lavada com NH,CI aquoso saturado.
A camada aquosa foi sepa- rada e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaHCO; aquoso saturado (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o (116,4E)-4-(propilcarba- —moil)-B-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato — de terc-butila cru que foi usado diretamente sem outra purificação.
Preparação de —(1E,4E)-2-amino-N-propil-8B-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-SH-benzo[b]
azepina-4-carboxamida: A uma solução de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila (450 mg, 0,87 mmol) em CH2Cl> (5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoro- acético (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0ºC. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi diluí- do com CHzClz (10 mL) e NaHCO; aquoso saturado (15 mL) novamente. À mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Chb (1 x 10 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aquoso saturado (2x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secada sobre MgSO;, filtrada, e concen- 1 trada sob pressão reduzida para fornecer o material cru novamente que foi i purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (1 a 5% de MeOH em CHzCL, gradiente). “15 Exemplo116 , O ss : O É o (1E,4E)-2-amino-N-(benzilóxi)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxamida TH-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 11,59 (br s, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,33-7,53 (m, 8H), 4,91 (s, 2H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,03 (s, 2H), 1,80-1,92(m, 4H); m/z (APCI-pos) M+1 = 481,2. Exemplo 118
QO O o
ADA O o (1E,4E)-2-amino-N-(benzilóxi)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbo-
nil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação de O-benzil-N-propilidroxilamina: A uma solução de propan-1-ol (6,25 mL, 83,2 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (11,6 mL, 99,8 mmol) em CH2Cl> (500 mL) sob uma atmosfera nitrogênio a -78 ºC foi adicionado em porção anidrido trifluorometanossulfônico (14,0 mL, 83,2 mmol). Após agitação durante 30 minutos a -78 ºC, uma solução de O- benzilidroxilamina (10,7 ml, 91,5 mmol) em CH2Cl (10 mL) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada a -78 ºC durante 1 hora, em se- guida aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante mias 2 horas.
A mistura reacional foi diluída com água gelada (250 mL) e a camada orgâ- nica foi separada, lavada com NaHCO; aquoso saturado (100 mL) e salmou- , ra (100 mL). As camadas aquosas foram extraídas novamente com EtOAc (1 . x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO., filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru * 15 quefoipurificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (CH2Cl2). À . fração contendo produto e 2,6-dimetilpiridina foi adicionado KOH aquoso a 2 M (100 mL), que foi em seguida lavado com MTBE. A camada aquosa foi ' conduzida para um pH de -5 com HCI aquoso a 1 M e em seguida extraída : com MTBE (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 11,2 g (75%) de O-benzil-N-propilidroxilamina.
Etapa B: Preparação de (11 ,4E)-4-(benziloxi(propil)carbamoil)-8- (4-(pirrolidina-1-carbonil)feni!)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato — de terc- butila: O composto do título foi preparado por estes procedimentos usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]lazepina-4-carboxílico e O-benzil-N-propilidroxilamina. Prepara- ção de (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-ben- zo[b]Jazepin-2-ilcarbonato de terc-butila: Uma mistura de ácido (1E,4E)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] aze- pina4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora em tempera- tura ambiente. A esta mistura foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) e propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) em temperatura ambiente.
A solução resultante foi agitada durante mais 2 horas.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com NH,CI aquoso saturado.
A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgâni- cascombinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaHCO3 aquoso satu- rado (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre Mg- SO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o (11,4E)-4-
(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 8H-benzo[b]azepin-2- ilcarbonato de terc-butila cru que foi usado diretamente sem outra purifica- ção Preparação de (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil) fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: A uma solução de (1E,4E)-4-(pro-
' pilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbo- . nato de terc-butila (450 mg, 0,87 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado á- cido 2,2,2-trifluoroacético (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0ºC.
A mistura reacional foi “15 aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas.
A mistura . reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi diluído com CH2Clz (10 mL) e NaHCO; aquoso saturado (15 mL) no- ' vamente.
A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatu- : ra ambiente.
A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl (1 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aquo- so saturado (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 mL), secada sobre MgSO,, filtra- da, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru nova- mente que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (1 a 5% de MeOH em CH>Cl>, gradiente). *H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,67-7,71 (m,2H),7,60-7,63 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 8H), 4,84 (s, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,62-3,71 (m, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,87-2,01 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 2H), 0,96-1,02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 523,2.
Exemplo 148 o
EO > Hz 2-amino-8-(benzilóxi)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila O composto do título foi preparado por estes procedimentos u- sando 4-(benzilóxi)-1-metil-2-nitrobenzeno. Preparação de (E)-1-(4-bromo-2- nitroestiri)pirrolidina: Uma solução de 4-bromo-2-nitrotolueno (100 g, 463 mmol), pirrolidina (46,2 mL, 565 mmol), e dimetilacetall de NN- . dimetilformamida (75,6 mL, 565 mmol) foi refluxada durante 4 horas a 110ºC. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e con- e centrada sob pressão reduzida para fornecer o (E)1-(4-bromo-2- .- 10 nitroestiripirrolidina cru que foi usado diretamente sem outra purificação. Preparação de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído: A uma solução de periodato de x sódio (298 g, 1,40 mol) em THF-H2O (4 L, 1:1) a 0ºC foi adicionado (E)-1-(4- Y bromo-2-nitroestiril)pirrolidina (138 g, 464 mmol). A mistura foi agitada duran- te 15 horas e em seguida filtrada para remover precipitados sólidos. A ca- *« 15 madaaquosa do filtrado foi separada e extraída com EtOAc (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HO (2 x 200 mL), se- cadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (5% EtOAc em hexanos). Preparação de 2-(cianometil)-3-(3-nitro- 4-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4il)acrilato de (E)-etila: Uma mistura de 3- nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeído (20,0 g, 61,7 mmol) e a- trifenilfosforano de cianometilcarboetoxietilideno (26,3 g, 67,8 mmol) em to- lueno (200 mL) foi gentilmente refluxado durante 2,5 horas. A mistura rea- cional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 2-(cianometil)-3-(3-nitro-4'-(pirrolidina-1- carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etila cru que foi usado diretamente sem outra purificação. Preparação de 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)feni!)- 3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila: A uma solução do 2-
(cianometil)-3-(3-nitro-4"-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-il)acrilato de (E)-etila cru em AcOH (650 mL) foi adicionado ferro (29,1 g, 521 mmol) em tempera- tura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 85ºC durante 4 horas. À mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com CHCl)(250 mL). Os sólidos foram filtrados e lavados com CH72Cl> (200 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi diluído com CH2Cl> (250 mL) novamente. A esta mistura foi lenta- mente adicionado Na2CO;3 aquoso saturado (-330 mL) com agitação vigoro- sa até ele se tornar básico (pH —-9-10). A mistura resultante foi filtrada e la- vadacom CH2Cl; (-250 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com CHCk (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Á salmoura, secadas sobre MgSO:,, e filtradas para fornecer o material cru que : foi diluído com EtOAc (70 mL). A mistura foi foi mantida durante 16 horas em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada. Os sólidos filtrados foram “15 lavadoscom EtOAc (100 mL) para fornecer o produto cru que foi lavado com ' uma quantidade pequena de CH2CL,. Exemplo 175 t H
N
RE CG (O " NH? o (1E,4E)-2-amino-N-propil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil) fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: Preparação de pirrolidin-2-ilmetanol: A uma solução de DL-prolina (100g, 8689 mmol) em MeOH (1500 mL) foi lentamente adicionada SOCbk a 0ºC. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi dissolvido em THF (1700 mL) novamente. À esta mistura foi adicionado em porções LiAlH, (132 g, 3,47 mol) a 0ºC. À mistura resultante foi aquecida a 60ºC durante a noite. O LiAlH, excesso foi saciado com KOH. A mistura reacional foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtra- das, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificado por destilação para fornecer 15,8 g (18%) de pirrolidin-2- ilmetanol.
Etapa B: Preparação de 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de pirrolidin-2-ilmetano! (505 mg, 4,99 mmol) e TEA (1,0 g, 9,9 mmol) em CH2Cl7 (5 mL) foi adicionada uma solução de Boc2O (1,31 g, 6 mmol) em CH2Cl> (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com água (100 mL) e extraída com CH2Chl, a camada orgânica foi lavada ' com salmoura, secada sobre Na7zSO;, filtrada, e concentrada sob pressão . reduzida para fornecer o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (MeOH:CH2Cl, = 1:100) para fornecer 14,2 g (48%) “15 de 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. LCMS ESI (+) m/z ! 202 (M+1) detectado.
Etapa C: Preparação de 2-((metilsulfonilóxi)metil)pirrolidina-1- í carboxilato de terc-butila: A uma solução de 2-(hidroximetil)pirrolidina-1- . carboxilato de terc-butila (1.0 g, 5,0 mmol) e TEA (1,0 g, 9,9 mmol) em CHCb (40 mL) foilentamente adicionado MsC!I (0,63 g, 5,5 mmol). A mistu- ra reacional foi agitada durante 30 minutos a -20ºC e em seguida água (60 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi separada e extraída com CH2Cb. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so- bre Na>SO;, filtradas, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 2- ((metilsulfonilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila cru que foi usa- do diretamente sem outra purificação.
Etapa D: Preparação de 2-((propilamino)metil)pirrolidina-1-car- boxilato de terc-butila: uma solução de 2-((metilsulfonilóxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (5,0 g, 18 mmol) e propan-1-amina (20,0 g, 339 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida a 100ºC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 2-((propilamino)metil)pirrolidina-1-carboxilato terc-
butila cru que foi usado diretamente sem outra purificação.
LCMS ESI (+) m/z 243 (M+1) detectado.
Etapa E: Preparação de (1E,4E)-2-amino-N-propil-N-(pirrolidin-2- ilmetil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: O composto do título foi preparado por estes procedimentos usando ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzol[b]azepina-4-carboxílico e 2-((propilamino)metil)pirrolidina-1-carboxi- lato de terc-butila.
Preparação de (1E,4E)-4-(propilcarbamoi!l)-8-(4-(pirrolidina -1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila: Uma mistu- frade ácido (16E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil) fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, ] 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante ' 1 hora em temperatura ambiente.
A esta mistura foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) e propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) em tempera- “15 turaambiente.
A solução resultante foi agitada durante mais 2 horas.
A mis- , tura reacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com NH,CI aquoso sa- turado.
A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As ' camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaH- CO; aquoso saturado (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi se- i 20 cada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer o (1E,4E)-4-(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo [b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila cru que foi usado diretamente sem ou- tra purificação.
Preparação de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-ox0etil)-N- propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida: uma solução do (1E,4E)-4-((2-amino-2-ox0etil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirroli- dina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila cru em CH2Ckb anidroso (15 mL) foi borbulhada com HCI (gás) durante 4 horas a 0ºC.
A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada até a reação ser concluída.
A esta mistura foi adicionado NaHCO; saturado ab0ºC.
Acamada aquosa foi separada e extraída com CH2CLI.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre NazSO;,, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (MeOH:CH2CI = 1:50). Neste caso, o produto foi obtido como sal de HCl. MS APCI (+) m/z 536 (M+1) detectado; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (s, 1H), 7,62- 7,66 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,08 (br s 1H) 3,86(brs, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,48 (br s, 5H), 3,32 (m, 3H), 2,17 (br s, 2H), 1,92-1,99 (m, 8H), 0,87 (t, 3H). Exemplo 177 o A. 9 = s=O
O NR NH a ' o - (1E,4E)-2-amino-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-N-(3-sulfamoilpro- pil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida “10 MSAPCI(+)m/z538(M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,65 (d, . 2H), 7,59 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,14 (br s, 2H), 2,80 (s, 2H), Á 2,14 (br s, 2H), 1,87-1,99 (m, 4H), 1,59-1,64 (m, 2H), 0,87 (t, 3H). - Exemplo 183 os no > NE 2 NH?
N (1E,4E)-2-amino-8-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)-N N-dipropil-3H-benzo[b]aze- pina-4-carboxamida O composto do título foi preparado por estes procedimentos u- sando —(1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbo- nato de terc-butila e ácido 3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)fenilborônico. Pre- paração de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeído, exceto nes- te caso, Cs.CO; como uma base foi usado: A uma solução de 4-bromo-2- nitrobenzaldeído (20,2 g, 87,9 mmol), ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil) fenilbo-
rônico (21,2 g, 96,7 mmol), e PAd(PPh3) 4 (508 mg, 0,440 mmol) em tolueno (200 mL) foram adicionados EtoH (40 mL) seguidos por Na2CO; (70,0 mL, 140 mmol, solução aquosa a 2M aquoso) em temperatura ambiente.
A mis- tura resultante foi aquecida a 100ºC durante 2 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada.
À camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas sobre MgSO,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi combinado com outra batelada do material cru obtido a partir de uma execução adicional na mesma escala de reação.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (CH2Cl a 1% de ] MeOH em CH2Clz) para fornecer 51 g (90%) de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1- .: carbonil)bifenil-4-carbaldeído.
Preparação de terc-butila (1E,4E)-4-(dipropil-
carbamoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin- “15 2lcarbonato: A uma solução de (1E,4E)-8-(4-((R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)
. pirrolidina-1-carbonil)fenil)-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcar- bonato de terc-butila (225 mg, 0,327 mmol) em THF (4 mL) a 0ºC foi adicio- Ô nado uma solução de TBAF (0,34 mL, 0,34 mmol, 1M de solução em THF). A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada du- rante 1,5 horas.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO;, filtrada, e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer o (1E,4E)-4-(dipropilcarbamoil)- 8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboniNfenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbo-
nato de terc-butila cru que foi usado diretamente sem outra purificação.
Pre- paração de (16,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-ox0etil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: uma solução do (1E, 4E)-4-((2-amino-2-0ox0etil) (propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]lazepin-2-ilcarbonato de terc-butila cru em CH2CI2 anidroso (15 mL) foi borbulhada com HCI (gás) durante 4 horas a 0ºC.
A mistura resultan- tefoiaquecida para temperatura ambiente e agitada até a reação ser conclu- ída.
A esta mistura foi adicionado NaHCO; saturado a 0ºC.
A camada aquo- sa foi separada e extraída com CH2Cb.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzi- da para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia de co- luna flash de sílica gel (MeEOH:CH2CI, = 1:50). MS APCI (+) m/z 393 (M+1) detectado; 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,77 (d, 1H) 8,55(d, 1H) 7,95 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,47 (br s, 4H), 2,80 (s, 2H), 1,63-1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H). Exemplo 184
SO Ao LO O. E NH, & (1E,4E)-2-amino-8-(3-morfolinopropil)-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4- carboxamida Etapa A: Preparação de 4-(3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)pro- . pil)morfolina: A uma solução de 4-alilmorfolina (2,54 g, 20 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado 9-BBN (2,44 g, 10 mmol). A mistura reacional foi refluxa- É da até a reação ser concluída. Após resfriamento para temperatura ambien- 2 15 te amisturafoi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 4-(3-(9- borabiciclo[3,3,1]Jnonan-9-il)propil)morfolina cru que foi usado diretamente sem outra purificação. LCMS ESI (+) m/z 250 (M+1) detectado. Etapa B: Preparação de (1E,4E)-2-amino-8-(3-morfolinopropil)- N,N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: O composto do título foi preparado por estes procedimentos usando (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcar- bamoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato de terc-butila e 4-(3-(9-borabici- clo([3,3,1)Jnonan-g-iNpropil)morfolina. Preparação de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1- carbonil)bifenil-4-carbaldeído, exceto neste caso, um co-solvente de EtoH/ tolueno/água (2:1:1) e Cs>CO3 como uma base foram usados: A uma solu- çãode4-bromo-2-nitrobenzaldeído (20,2 g, 87,9 mmol), ácido 4-(pirrolidina- 1-carbonil)fenilborônico (21,2 g, 96,7 mmol), e Pd(PPh3)a (508 mg, 0,440 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionado EtoOH (40 mL) seguido por Na>sCO; (70,0 mL, 140 mmol, solução aquosa a 2M aquoso) em temperatura ambiente.
A mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante 2 horas.
A mis- tura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi combinado com outra batelada do material cru obtido a partir de uma execução adicional na mesma escala de reação.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (CH2Cl; para 1% de MeOH em CH2Cb). Preparação de (11E,4E)-2-amino-N- (2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxamida: uma solução do (1E,4E)A4-((2-amino-2-0x0etil) á (propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2- . ilcarbonato de terc-butila cru em CH2Cl> anidroso (15 mL) foi borbulhada com HCl (gás) durante 4 horas a 0ºC.
A mistura resultante foi aquecida para “15 temperatura ambiente e agitada até a reação ser concluída.
A esta mistura . foi adicionado NaHCO; saturado a 0ºC.
A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Ckb.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas f sobre Na->SO:, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica “20 gel(MeOH:CH2Cb=1:50). MS APCI (+) m/z 413 (M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 7,20 (d, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,72 (t, 4H), 345 (br s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,43 (br s, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 4H), 0,92 (t, 6H). Exemplo185 o as 2 X» Nut
(1E,4E)-2-amino-8-(benzilóxi)-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida O composto do título foi preparado por estes procedimentos u- sando 2-amino-8-(benzilóxi)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (16,4E)-
etila e dipropilamina.
Preparação de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirro- lidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de (16 ,4E)-etila: À uma mistura de 2-amino-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- SH-benzo[b]azepi- na-4-carboxilato de (1E,4E)-etila (9,60 g, 23,8 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado Boc2O (5,97 mg, 27,4 mmol) em temperatura ambiente.
A mistu- ra reacional foi agitada durante 3 dias.
A mistura resultante foi lavada com NaHCO; aquoso saturado e salmoura.
A camada orgânica foi separada e secada e secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 12,7 g do cru 2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-38H-benzo[b]lazepina-4-carboxilato de (1E,4E)-etila que foi u- sado diretamente sem outra purificação.
Preparação de ácido (112,4E)-2- ] (terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-38H-benzo[b] aze- . pina-4-carboxílico: A uma solução de (2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4- (pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato de 1E 4E)-etila “15 (12,09,23,8mmoi) em THF-EtoH (60 mL/60 mL) foi adicionado LIOH aquo- V so a 4 N (23,8 mL, 95,3 mmol) a 0ºC.
A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 21 horas.
Mais 6 mL de LiOH aquo- ' so a 4N foi adicionado duas vezes após 21 horas e 24 horas.
Após agitação durante mais 6 horas, a mistura resultante foi concentrada sob pressão re- i 20 duzida para fornecer o material cru que foi diluído com água (50 mL) e acidi- ficado para um pH de —-3,5 com ácido fosfórico aquoso a IN (-450 mL). —-250 mL de CH2Cl foi adicionado durante a acidificação para extrair o pro- duto cru da suspensão pegajosa.
Os sólidos formados durante a acidificação foram filtrados usando um filtro de vidro embalado com Celite.
A camada —aquosafoiseparada e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentrados sob pressão reduzidas para fornecer o ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbo-
nilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico cru que foi usado diretamente sem outra purificação.
Preparação de (11E,4E)-
4(propilcarbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-
ilcarbonato de terc-butila: Uma mistura de ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbo-
nilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxílico
(200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) e propan-1- amina (0,043 mL, 0,53 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultan- tefoi agitada durante mais 2 horas. A mistura reacional foi diluída com Eto- Ac (5 mL) e lavada com NH,CI aquoso saturado. A camada aquosa foi sepa- rada e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaHCO; aquoso saturado (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o (1E,4E)-4-(propilcar- bamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbonato de ' terc-butila cru que foi usado diretamente sem outra purificação. Preparação : de (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2-ox0etil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbo- nil)Yfenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: uma solução do (112,4E)-4-((2- “15 amino-2-oxoetil)(propil)carbamoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-ben- : zo[bJazepin-2-ilcarbonato de terc-butila cru em CH2CI2 anidroso (15 mL) foi borbulhada com HCI (gás) durante 4 horas a 0ºC. A mistura resultante foi . aquecida para temperatura ambiente e agitada até a reação ser concluída. A esta mistura foi adicionado NaHCO; saturado a 0ºC. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Ck. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na7sSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (MeOH:CH2CI, = 1:50). MS APCI (+) m/z 392 (M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,44- 7,46 (m,2H),7,37-7,41 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73-6,76 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,45 (br s, 4H), 2,77 (s, 2H), 1,60-1,70 (m, 4H), 0,92 (t, 6H). Exemplo 191 e
E o Ho
Ácido — 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b] azepin-8-il)fenil) acético Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ace- tato de benzila (41%) foi preparado de acordo com o exemplo 192, Etapa A descrito abaixo, álcool benzílico para etanol.
Etapa B: 2-(4-((11E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo blazepin-8-il)fenil)acetato de Benzila (33%) foi preparado como segue, substituindo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de benzila por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo- NN-dipropil-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(tri- Ú fenilfosfina)paládio(0) (23,8 mas, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquo- ' so a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrila em um frasconete de reação de microondas. Esta mistura foi aquecida em “15 um microondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida V diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de í estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em se- guida usada. m/z (APCI-pos) M+1 = 510,3. Etapa C: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo b]lazepin-8-il)fenil)acético ácido (28%) foi preparado como segue, substituin- do 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acetato de benzila por 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b] azepin-8-il)benzoato de benzila. 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)- 3H-benzo[bjlazepin-8-il)benzoato de benzila (0,025 g, 0,0504 mmol) foi sus- penso em 1 ml de metanol, e 25 mgs de 10% de Pd/C (tipo Degussa) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante uma hora. Esta mistura foi em seguida filtrada através de papel de filtro de GFTF, e o filtrado foi concentrado. m/z (APCI-pos) M+1 = 420,2.
Exemplo 192
Q
SE C A À O NHa o 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) a- cetato de etila Etapa A: Ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenilacético (0,18 mgs, 0,67 mmol) foi dissolvido em THF seco (7 mls). À esta solução foi adicionado etanol (0,037 mis, 0,81 mmol) e trifenilfosfina . ligada ligação à resina (0,93 g, 2,014 mmol, 2,16 mmol/g). Esta mistura foi gentilmente agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Diisopro- ' pilazidodicarboxilato (0,34 mis, 1,68 mmol) foi em seguida adicionado e a - 10 mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida filtrada, e a resina enxaguada várias vezes com EtOAc. O filtrado foi concen- Ã trado e o material resultante foi purificado por Flash 40 Biotage (40M cartrid- - ge, 30% EtOAc/Hexanos) para fornecer 137 mgs (70%) de 2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de etila como um óleo laranja.
* A5 Etapa B: 2-(4-((11E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbamoil)-3H-benzo blazepin-8-il)fenil) acetato de etila (20%) foi preparado como segue, substitu- indo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etila por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil- 3H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(meto- xicarbonilfenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina) palá- dio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrila em um frasco- nete de reação de microondas. Esta mistura foi aquecida em um microondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtO- Ac, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e con- centrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho prepa- rativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. *H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 7,59-7,65 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,30-7,39
(m, 4H), 6,84 (s, 1H), 5,50 (muito amplo s, 1H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,38 -3,52 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 1,59-1,72 (m, 4H), 1,22-1,32 (m, 3H), 0,88-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 448,2. Exemplo 193 q
N Nes = e SO. NH> o 3-(4-((1E,4E)-2-amino4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)pro- é panoato de etila Etapa A: 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)fenil)pro- . panoato de etila (24%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A : descrita acima, substituindo ácido 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2Dfenil)propanoico por ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil) acético.
Etapa B: 3-(4-((11E 4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo blazepin-8-il)fenil)propanoato de etila (27%) foi preparado como segue, + substituindo — 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de etila por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo- N N-dipropil-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis (trifenil- fosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluí- da com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em se- —guida usada. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,57-7,60 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 5,22 (singleto muito amplo, 1H), 4,11- 4,17 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 4H), 2,95-3,04 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,64-2,69
(m, 2H), 1,58-1,72 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 3H), 0,88-0,99 (m, 6H); m/z (APCI- pos) M+1 = 462,3. Exemplo 196
JA o o Ácido — 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b] azepin-8-ifenóxi)acético Etapa A: (11E,4E)-2-amino-8-(4-(benzilóxi)fenil)-N, N-dipropil-3H-benzo[b] a- Í zepina-4-carboxamida (36%) foi preparado como segue, substituindo ácido . 4-(benzilóxi)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (116,4E)- 2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 . mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mis É de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi o aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de Me- OH/DCM) foi em seguida usada. m/z (APCI-pos) M+1 = 468,2. Etapa B: (115E,4E)-2-amino-8-(4-(benzilóxi)fenil)-N, N-dipropil-3H- benzolbjazepina-4-carboxamida (0,100 g, 0,214 mmol), di-terc-butil-dicarbo- nato (0,117 g, 0,535 mmol), e dimetilaminopiridina (0,026 g, 0,214 mmol) foram combinados em 3 mls de diclorometano seco e agitados em tempera- tura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida colocada direta- mente em uma coluna Flash 40 Biotage (40M, 3:1 Hexano:EtOAc) para for- necer0,056g (40%) de produto. m/z (APCI-pos) M+1 = 667,9. Etapa C: O produto de etapa B (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissol- vido em 1 ml de RtOAc, e 0,050 g de Pd/C a 10% foi dissolvido. A mistura foi hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante 1 hora. Mais 0,050 g de catalisador foi adicionado e a mistura hidrogenado durante mais 1,5 hora, em seguida filtrada através de papel GF/F. O filtro foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer 37 mas (87%) de produto. m/z (APCI-pos) M+1 =
5779.
Etapa D: O produto de etapa C (0,030 g, 0,519 mmol) foi dissol- vido em 1 ml de DMF seco. A este foram adicionados carbonato de césio (0,051 g, 0,156 mmol) e benzil-2-bromoacetato (0,012 mis, 0,078 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc, lavada várias vezes com sal- moura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. ' O resíduo resultante foi em seguida dissolvido em 1 ml de diclorometano, e 1 . ml de TFA foi em seguida adicionado. Após 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante neutralizado com hidróxido de “15 amônio concentrado e água, extraída com diclorometano, os extratos seca- , dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de Me- , OH/DCM) forneceu 0,015 g (55%) de 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenóxi)acetato de benzila. m/z (APCI-pos) M+1 “20 =5262.
Etapa E: ácido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)fenóxi)acético (46%) foi preparado como segue, substitu- indo 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) fe- nóxi)acetato de benzila por 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H- benzo[blazepin-8-il)benzoato de benzila. 4-((11E,4E)-2-amino-4-(dipropilcar- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de benzila (0,025 g, 0,0504 mmol) foi suspenso em 1 ml de metanol, e 25 mgs de Pd/C a 10% (tipo Degussa) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante uma hora. Esta mistura foi em seguida filtrada através de papel de filtto GF/F, e o filtro foi concentrado. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,48- 7,56 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 6,93-7,00 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,45-1,61 (m, 4H), 0,74-0,92 (m, 6H); m/z
(APCI-neg) M-1 = 434,0. Exemplo 197
E Cs
OO A IV o 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenóxi) acetato de etila Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo Iblazepin-8-ifenóxi)acetato de etila (21%) foi preparado como segue, substi- tuindo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)fenóxi)acetato de etila . por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N, N- i dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfos- - fina)paládio(0) (23,8 mas, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um mi- . cro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de só- dio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de es- tanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em segui- da usada. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,58-7,63 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,15- 4,22 (m, 2H), 3,25-3,34 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 1,50-1,61 (m, 4H), 1,19-1,26 (m, 3H), 0,73-0,90 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,3. Exemplo 198 q = N so O, (O N NH2 o
(1E,4E)-2-amino-8-(1-0x0-1,3-diidroisobenzofuran-S-il)-N,N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida Etapa A: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzo- furan-1-(3H)-ona (57%) foi preparado de acordo com o Exemplo 224/225, EtapaC descrita abaixo. Etapa B: (11E,4E)-2-amino-8-(1-0x0-1,3-diidroisobenzofuran-5S-il)- N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida foi preparado como segue, substituindo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzofuran-1- (3H)-ona por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8- bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetra- ' cis(trifeniltfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio . aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mis de aceto- nitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aqueci- "15 daemum micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em se- | guida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de ca- ' mada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,96-8,00 (m, 1H), 7,78- ' 20 7,82(m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,30- 7,35 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,39-3,53 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,59-1,75 (m, 4H), 0,90-0,99 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 418,2. Exemplo 199 o —/ OEt EA ,
N 2-amino-8-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato — de (1E 4E)-etila O composto do título foi preparado por estes procedimentos u- sando (1E,4E)-etila 8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b] aze-
pina-4-carboxilato e ácido 3-((terc-butildimetilsililóxi)metilfenilborônico.
Pre- paração de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeído, exceto nes- te caso CsxCO; foi usado: A uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (20,2 g, 87,9 mmol), ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborônico (21,2 9, 96,7 mmol),ePd(PPhz3)s (508 mg, 0,440 mmol) em tolueno (200 mL) foi adiciona- do EtOH (40 mL) seguido por Na2CO; (70,0 mL, 140 mmol, solução aquosa a 2M) em temperatura ambiente.
A mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante 18 horas.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambien- te e a camada orgânica separada.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão re- ' duzida para fornecer o material cru que foi combinado com outra batelada do . material cru obtida a partir de uma execução adicional na mesma escala de reação.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash "15 desílica gel (CHXCl; para MeOH a 1% em CH2Ch2). Preparação de (1E,4E)- . 4-(dipropilcarbomoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzol[b]azepin-2-ilcarbamato de ter-butila: A uma solução de (1E,4E)-8-(4- f ((R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)pirrolidina-1-carbonil)fenil)-4-
(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (225 mg, 0,327 mmol) em THF (4 mL) a 0ºC foi adicionado uma solução de TBAF (0,34 mL, 0,34 mmo! solução a 1 M em THF). A mistura resultante foi aque- cida para temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora.
A mistura rea- cional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (2x). A camada orgâni- ca foi secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o (1E,4E)-4-(dipropilcarbomoil)-8-(4-((R)-3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila cru que foi u- sado diretamente sem outra purificação.
Preparação de (1E,4E)-2-amino-N-
(2-amino-2-oxoetil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzol[b]azepina-4-carboxamida: uma solução do (1E,4E)-4-((2-amino-2-
— oxoetil(propil)carbomoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-
benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila cru em CH2Clz anidroso (15 mL) foi borbulhada com HCI (gás) durante 4 horas a 0ºC.
A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada até a reação ser concluída.
A esta mistura foi adicionado NaHCO; saturado a 0ºC.
A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre NazSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (MeOH:CH2Ckb = 1:50). MS APCI (+) m/z 338 (M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,78 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,40 (t, 3H). Exemplo200 o - / OEt | AA NH, ' 2-amino-8-(3-morfolinopropil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxilato (1E,4E)-etila . O composto do título foi preparado por estes procedimentos u- sando 8-bromo-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxi- Á lato de (11E,4E)-etila e 4-(3-(9-borabiciclo[3,3,1]nonan-9-il)propil)]morfolina. .— 15 Preparação de 3-nitro-4'-(pirrolidina-1-carbonil)bifenil-4-carbaldeído, exceto neste caso um co-solvente de EtoH/tolueno/água (2:1:1) e CsxCO;3 foram usados: A uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (20,2 g, 87,9 mmol), ácido 4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborônico (21,2 g, 96,7 mmol), e PAd(PPh3)a (508 mg, 0,440 mmol) em tolueno (200 mL) foi adicionado EtOH (40 mL) se- —guidoporNa;CO; (70,0 mL, 140 mmol, solução aquosa a 2 M) em tempera- tura ambiente.
A mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante 18 horas.
À mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e a camada orgâ- nica separada.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), seca- das sobre MgSO,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para for- necer o material cru que foi combinado com outra batelada do material cru obtida a partir de uma execução adicional na mesma escala de reação.
O material cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (CH2Cl; para MeOH a 1% em CH2Cl2). Preparação de (11E,4E)-2-amino- N-(2-amino-2-ox0etil)-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonilN)fenil)-3H-benzo[b] azepina-4-carboxamida: uma solução do (1E,4E)-4-((2-amino-2-oxoetil)(pro- pil)carbomoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepin-2-ilcarba- matodeterc-butila cru em CH>Cl; anidroso (15 mL) foi borbulhada com HCI (gás) durante 4 horas a 0ºC. A mistura resultante foi aquecida para tempera- tura ambiente e agitada até a reação ser concluída. A esta mistura foi adi- cionado NaHCO; saturado a 0ºC. A camada aquosa foi separada e extraída com CH;Cl. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na-SO,, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica i gel (MeOH:CH2Ck = 1:50). D MS APCI (+) m/z 358 (M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCIz) 5 7,78 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,30 (q, 2H), 3,72 (t, 4H), 2,94 “15 (s,2H) 2,67 (t 2H), 2,43 (brs, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,37 (t, . 3H). Exemplo 201 os
A AÇO A o 4-(4-((1E,4E)-2-amino4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) benza- mido)butanoato de benzila Etapa A: Preparação de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)benzamido)butanoato de benzila: O composto do título foi preparado por estes procedimentos usando ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)benzóico e 4-metilbenzenossulfonato de 4-aminobutanoato de benzi- la. Preparação de (1E,4E)4-(propilcarbomoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil) fenil)-3H-benzo[b]lazepin-2-ilcarbamato de terc-butila: Uma mistura de ácido (1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H- benzo[b]azepina-4-carboxílico (200 mg, 0,42 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (161 mg, 0,84 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
A esta mistura foi adicionado trietilamina (0,12 mL, 0,84 mmol) e propan-1-amina (0,043 mL, 0,53 mmol) em tempera- tura ambiente.
A solução resultante foi agitada durante mais 2 horas.
A mis- turareacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e lavada com NH,CI aquoso sa- turado.
A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaH- CO; aquoso saturado (5 mL), e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi se- cada sobre MgSOA4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para forne- cero (1E,4E)4-(propilcarbomoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo [b]Jazepin-2-ilcarbamato de terc-butila cru que foi usado diretamente sem ou-
' tra purificação.
MS APCI (+) m/z 424 (M+1) detectado. . Etapa B: Preparação de 4-(4-((11E,4E)-2-aminoH4-(dipropilcar- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzamido)butanoato de benzila: O compos- “15 todo título foi preparado por estes procedimentos usando (1E,4E)-8-bromo- ) 4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila e 4-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamido)butanoato de benzila. " Preparação de terc-butila (1E,4E)-8-(4-(dimetilcarbomoil)fenil)-4-(dipropilcar- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato, exceto neste caso um co-solvente de MeCN-água (1.5:1) foi usado: Ao NazCO;z (129 mg, 1,214 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado água (3,7 mL) foi borbu- lhada com N> durante 10 minutos.
A esta mistura foi adicionado (11E,4E)-8- bromo-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,40 mmol) em EtOH (4,9 mL) em temperatura ambiente.
A mistura resultante foi borbulhada com N> durante 10 minutos.
Pd(OAc)> (9,3 mg, 0,040 mmol) e hidrato de dipotássio de ácido 4,4'-(fenilfosfinideno) bisben- zenossulfônico (45 mg, 0,081 mmol) foram adicionados.
A mistura resultante foi aquecida para 65ºC com borbulhamento de N,. A esta mistura foi adicio- nada uma solução de ácido 4-(dimetilcarbomoil)fenilborônico (97 mg, 0,49 mmol) em EtOH (0,6 mL). A mistura resultante foi agitada a 65ºC durante 1 hora.
A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi diluído com água (5 mL) e EtOAc (10 mL). A mistura foi filtrada através de filtro GF/F. À camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre MgSO:, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o pro- duto cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (CH2Cl, para MeOH a 2% em CHz2Cl2). Preparação de (11,4E)-2-amino-N- propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida: À uma solução de (1E,4E)-4-(propilcarbomoil)-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)- 3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (450 mg, 0,87 mmol) em CH2Cl (5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,368 mL, 17,4 mmol) a 0 ºC. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e ' agitada durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzi- . da para fornecer o material cru que foi diluído com CH2Ch (10 mL) e NaH- CO3 aquoso saturado (15 mL) novamente. A mistura resultante foi agitada "15 durante30 minutos em temperatura ambiente. A camada aquosa foi separa- ' da e extraída com CH2Chl2 (1 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura (1 x 10 ç mL), secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru novamente que foi purificado por cromatografia de coluna flashde sílica gel (1 a 5% de MeOH em CH72CL, gradiente). MS APCI (+) m/z 581 (M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCI;) õ 7,82- 7,84 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 7H), 6,83 (s, 1H), 6,53 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,47 (br s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 0,93 (t, 6H). Exemplo205 q A
N
COS o. —= Ds o O N NH2 2-(3-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) a- cetato de etila Etapa A: Ao ácido 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
iNfenil)acético (0,509, 1,91 mmol) em 20 mls de DMF seco foi adicionado carbonato de césio (1,24 g, 3,82 mmol) e iodoetano (0,20 mis, 2,48 mmol). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em se- guida diluída com salmoura, extraída duas vezes com EtOAc, os extratos lavados com salmoura (2X), secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 360 mgs (65%) de 2-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de etila como um óleo claro. Etapa B: 2-(3-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-38H-benzo blazepin-8-il)fenil)acetato de etila foi preparado como segue, substituindo 2- (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etila por ácido 4- (metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H- " benzolb]azepina-4-carboxamida (75,0 mas, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicar- . bonil)fenilborônico (55,6 mas, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, “15 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete y de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtO- 7 Ac, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e con- centrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho prepa- “20 rativa (2x0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,49-7,60 (m, 3H), 7,26-7,42 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,12-4,21 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,42-3,52 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,56-1,74 (m, 4H), 1,23-1,30 (m, 3H), 0,90-0,97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 448,3. Exemplo213
OH o É O Ds SO Pe NH2 o 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-ilfenil) acetato de metila
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de metila foi preparado como se- gue, substituindo ácido 4-(2-metóxi-2-oxoetil)fenilborônico por ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico. — 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3- (terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) ben- zoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8- bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] a- zepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico por ácido4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil- 3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(meto- " xicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)palá- . dio(0) (23,8 mas, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasco- “15 nete de reação de micro-ondas.
Esta mistura foi aquecida em um micro- . ondas para 100ºC durante 30 minutos.
A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e í concentrada sob pressão reduzida.
Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usa- da 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)pro- pil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (0,050 9, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hi- — dróxidode amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agita- da durante 15 minutos.
Esta mistura foi em seguida diluída com água, extra- ída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. 'H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 7,59-7,66 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,70 (m, 6H), 3,45-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 0,90-0,96 (m,
3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450,2. Exemplo 214 Q /ToH
N 1 É q...
NH? o 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-il)fenil) acetato de etila Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de etila (40%) foi preparado como Li segue, substituindo ácido 4-(2-etóxi-2-oxoetil)fenilborônico por ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico. — 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3- (terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)ben- * 10 zoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8- bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] a- zepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil- - 3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil- * 15 3H-benzo[blazepina4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(meto- xicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina) palá- dio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mis de acetonitrilo em um frasco- nete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro- ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usa- da. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi) pro- pil(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (0,050 9, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mis de diclorometano e 0,5 ml! de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí-
duo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hi- dróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agita- da durante 15 minutos.
Esta mistura foi em seguida diluída com água, extra- ída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,60-7,68 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 5H), 6,73-6,85 (m, 3H), 4,42-4,52 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24-3,52 (m, 6H, parcialmente obscurecido por pico de água), 2,75 (s, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 3H), 0,75-0,92 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,2. f Exemplo 215 oH ' q Vad : SA À o NH, ' o . 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-il)fenil)acetato de isopropila Na E) Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)a- cetato de Isopropila (59%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, E- tapa A descrita acima, substituindo 2-propanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-i)fenil) acetato de isopropila (42%) foi prepara- do como segue, substituindo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)acetato de isopropila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4-((1E, 4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil) carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)pro- — pill(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico.
(1E,4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mas, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mas, 0,021 mmol), carbo- nato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2mlsde acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mis- tura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mis- tura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Croma- tografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8- ' i)benzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mis de dicloro- . metano e 0,5 ml! de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em “15 diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a EF mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em se- guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- ' dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,58- 7,64 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 5,00-5,08 (m, 1H), 3,58-3,69 (m 6H), 3,44-3,51 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,23-1,28 (m, 6H), 0,90-0,97 (m, 3H); m/z (APCI- pos) M+1 = 478,3. Exemplo216 oH Q Y /”
COS VASO Au o 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-i)fenil)acetato de isobutila
Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ace- tato de isobutila (54%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A descrita acima, substituindo 2-metilpropan-1-ol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[blazepin-8-il)fenil)acetato de isobutila (40%) foi preparado como segue, substituindo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fe- nil)acetato de isobutila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4-((11E,4E)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(pro- pil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (11,4E)-2- À amino-8-bromo-N N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4- F (etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E, 4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 “15 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 i mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mis h de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas.
Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos.
A mistura foi Ê 20 em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de Me- OH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- ((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) —benzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mis de dicloro- metano e 0,5 ml de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos.
Esta mistura foi em se- guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de
MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,59- 7,65 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 5,08 (br s, 1H), 3,87-3,92 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 6H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,78-1,99 (m, 3H), 1,64-1,77 (m, 2H), 0,87-0,97 (m, 9H); m/z (APCI-pos) M+1=4922. Exemplo 217 Q 2 /7ToH
N . o N So GO NH, 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-iDfenil) acetato de ciclopropilmetila . Etapa A: Ciclopropilmetila 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- . 10 rolan-2ilfeni)acetato (47%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A descrita acima, substituindo ciclopropilmetano! por etanol. ã Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil) carbo- : moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ciclopropilmetila (31%) foi pre- parado como segue, substituindo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- * 15 2DfeniDacetato de ciclopropilmetila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi prepa- rado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi) propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonilNfenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbo- —natode potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mis- tura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mis- tura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura,
secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
Croma- tografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-
ilbenzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mls de dicloro- metano e 0,5 ml de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos.
Esta mistura foi em se-
guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de : MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 7,59- 7,65 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 5,18 (br s, "15 1H) 3,92-3,99 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 6H), 3,43-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), . 1,79-1,88 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 1H), 0,90-0,98 (m, 3H), 0,53-0,60 (m, 2H), 0,24-0,31 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 490,2. f Exemplo 218 q OH | já PROTO À O "e 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-i)fenil)acetato de benzila Etapa A: 2-(4-((11,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de benzila (31%) foi preparado como segue, substituindo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fe- nil)acetato de benzila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4-((11,4E)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsilitóxi)propil)(pro- pil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (115,4E)-2-
amino-8-bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E, 4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol tetracis(trifenilfosfina)paládio(O0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de Me- OH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- ((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8- i)benzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mls de dicloro- “15 metanoe0,5mldeTFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada i sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a " mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em se- guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,59- 7,64 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 9H), 6,88 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,58-3,69 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,79-1,88 (m,2H),1,66-1,77(m, 2H), 0,90-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 526,2.
Exemplo 219 o o
N
CO AÀv-o O il NH2 o 3-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)-3H-
benzolb]azepin-8-il)fenil)propanoato de isobutila Etapa A: 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de isobutila (67%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A descri- ta acima, substituindo ácido 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ilfenilpropanoico por ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil)acético e 2-metilpropan-1-ol por etanol.
Etapa B 3-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)fenil)propanoato de isobutila (31%) foi preparado como segue, substituindo isobutil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ilfeni)propanoato por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4-((1E,4E)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)- 3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil) car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino- “15 8bromo-N,N-dipropil-3SH-benzo[b]lazepina4-carboxamida e ácido 4-(etoxi- : carbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (11,4E)-2- amino-8-bromo-N N-dipropil-3?H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, É 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, : tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de po- tássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mis de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas.
Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos.
A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de Me- OH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- ((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) benzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mis de dicloro- metano e 0,5 ml! de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml! de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos.
Esta mistura foi em se-
guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 7,56- 7,60 (m,2H),7,47-7,50 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 5,08 (br s, 2H), 3,85-3,89 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 5H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,97-3,03 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,65-2,71 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 3H), 1,66-1,76 (m, 2H), 0,88-0,97 (m, 9H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,3.
Exemplo 221 oH O NE NH? o . o (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(1-0x0-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)-N- , propil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida v Etapa A: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isobenzo- furan-1-(38H)-ona (57%) foi preparado de acordo com o Exemplo 224/225, " Etapa C descrita abaixo, substituindo 5-bromoisobenzofuran-1-(3H)-ona por 4(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-ona.
Etapa B: (11E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(1-0x0-1,3-diidro- isobenzofuran-5-il)-N-propil-3H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida (33%) foi preparado como segue, substituindo 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-iisobenzofuran-1-(3H)-ona por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4-((1E, 4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil) carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi preparado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi) pro- pil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mas,
0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbo- nato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas.
Esta mis- tura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos.
A mis- turafoi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida.
Croma- tografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8- ilbenzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mls de dicloro- metano e 0,5 ml de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos.
Esta mistura foi em se- 5 guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- - dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromato- grafia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de i MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,95- . 8,00 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,37- 7,42(m,1H) 7,28-7,33 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,12 (br s, 1H), 3,58-3,71 (m, 4H), 3,43-3,55 (m, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,64- 1,77 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434,2. Exemplo 222 oH Q “x OO o O Am O, O n NH, (1E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(3-0x0-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)-N- propil-3H-benzo[blazepina-4-carboxamida Etapa A: 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoben- zofuran-1-(3H)-ona (67%) foi preparado de acordo com o Exemplo 224/225, Etapa C descrita abaixo, substituindo 6-bromoisobenzofuran-1-(3H)-ona por
4-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-ona.
Etapa B: (11E,4E)-2-amino-N-(3-hidroxipropil)-8-(3-0x0-1,3-diidro- isobenzofuran-5-il)- N-propil-38H-benzo[b]lazepina-4-carboxamida (36%) foi preparado como segue, substituindo 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2ilisobenzofuran-1-(3H)-ona por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico. 4- ((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila (44%) foi prepa- rado como segue, substituindo (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi) propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida - (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,8 mas, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbo- “15 natode potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em . 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mis- tura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mis- ' tura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, . secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Croma- tografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8- i)benzoato de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mis de dicloro- metano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em se- guida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos seca- dos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromato- grafiade camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) foi usada. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 8,08-8,13 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H),
7,32-7,36 (m, 2H), 6,91 (br s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,45-4,50 (m, 1H), 53,37-3,48 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 4H, obscurecido por pico de água), 2,75 (s, 2H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 0,72-0,91 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434,2. Exemplo223 e a Os LI Eu, o (1E,4E)-2-amino-8-(4-(2-oxotetraidrofuran-3-iN)fenil)-N N-dipropil-3H-benzo [b]Jazepina4-carboxamida Etapa A: ácido 4-bromofenilacético (1,00 g, 4,65 mmol) foi dis- solvido em 45 mls de THF seco e resfriado para -78ºC. A este foi adicionado Õ 10 LDA (9,30 mis, 18,8 mmol, 2M em THF/heptano), resultando em uma cor - escura, e esta mistura foi agitada a -78ºC durante 20 minutos. (2-bromo- etóxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,20 mls, 5,58 mmol) foi em seguida adiciona- do por meio de seringa, e em seguida o banho de resfriamento foi removido í para deixar a reação aquecer para temperatura ambiente. Sob aquecimento, amistura tornou-se uma cor âmbar. Logo que em temperatura ambiente, 50 mils de HCI aquoso a 1N foram em seguida adicionados e a mistura foi vigo- rosamente agitada durante 16 horas, em seguida extraída com EtOAc (2X), os extratos lavados com carbonato de sódio aquoso a 2M, secados sobre sulfato de sódio e concentrados a um óleo laranja. Flash 40 Biotage (cartu- chode40M, 3:1Hexano:EtOAc) forneceu 211 mgs (19%) de 3-(4-bromo- fenil)diidrofuran-2(3H)-ona como um óleo laranja.
Etapa B: 3-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) diidrofuran-2(3H)-ona (40%) foi preparado de acordo com o Exemplo 224/225, Etapa C descrita abaixo.
Etapa C: (1E,4E)-2-amino-8-(4-(2-oxotetraidrofuran-3-il)fenil)- N N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (9%) foi preparado como segue, substituindo 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) dii-
drofuran-2(3H)-ona por ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico. (1E,4E)-2- amino-8-bromo-N, N-dipropil-3H-benzo[b]azepina-4-carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mas, 0,021 mmol), carbonato de po- tássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrio em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de placas, 7% de Me- OH/DCM) foi em seguida usada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,64-7,68 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 4H), 6,84 (s, 1H), 4,48-4,55 (m, 1H), 4,33-4,42 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,70- 2,81 (m, 1H), 2,44-2,56 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 4H), 0,88-0,98 (m, 6H); m/z “15 (APCI-pos) M+1=446,2. - Exemplo 224 o PSA es 5 - O O Ns NH,
HO Ho (1E,4E)-2-amino-8-(4-(1,2-diidroxietil)fenil)-N N-dipropil-8H-benzo[b]azepina- 4-carboxamida Exemplo 225 oO A As
ÇX NH, o o o (1E,4E)-2-amino-8-(4-(2-0x0-1,3-dioxolan-4-il)fenil)-N N-dipropil-3H-benzo[b] azepina-4-carboxamida
(1E,4E)-2-amino-8-(4-(1,2-diidroxietil)fenil)-N, N-dipropil-8H-benzo[b]azepina- 4-carboxamida Etapa A: 4-bromoestireno (1,00 g, 5,46 mmol) foi dissolvido em 25 mls de 2:1 de água:acetona. A isto foi adicionado N-óxido de 4- metilmorfolina (0,704 g, 6,01 mmol) e tetróxido de ósmio (0,167 g, 0,061 mmol, 2,5% em t-BuOH). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida diluída com EtOAc, lavada uma vez com HCI aquoso a IN, uma vez com solução de bicarbonato de sódio saturado, seca- do sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por Flash 40 Biotage (cartucho de 40 M, 100% EtOAc como o eluente) para fornecer 335 mgs (28%) de 1-(4-bromofenil) etano-1,2-diol como um sólido branco. Etapa B: 1-(4-bromofenil)etano-1,2-diol (0,15 g, 0,689 mmol) foi dissolvido em 7 mls de acetonitrilo seci, seguido pela adição de carbonildii- “15 midazol (0,179, 1,04 mmol). Esta mistura foi aquecida para 40ºC durante 1,5 - horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com solução de cloreto de amônio saturado, f água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. y Purificação de Sep Pak de 10 g (1:1 EtOAc:Hexanos) forneceu 0,095 g de 4- (4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-ona (57%) como um sólido branco. Etapa C: 4-(4-bromofenil)-1,3-dioxolan-2-ona (0,093 g, 0,383 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.117 g,
0.459 mmol), acetato de potássio (0,113 g, 1,45 mmol) e aduzido de dicloro 1,1"-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (II) diclorometano (0,0094 9, 0,012 mmol) foram combinados em dioxano e aquecidos para 100ºC durante 3 horas. A mistura foi em seguida diluída com água, extraída duas vezes com EtOAc; os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pres- são reduzida. Purificação de Sep Pak de 10 g (100% DCM como o eluente) forneceu 0,070 g de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3- dioxolan-2-ona (63%) como um sólido branco. Etapa D: Reação de (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N N-dipropil-3H- benzo[b]azepina-4-carboxamida e 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-
lan-2-iN)Yfenil)-1,3-dioxolan-2-o0na como segue forneceu (1E,4E)-2-amino-8-(4- (2-0x0-1,3-dioxolan-4-il)fenil)-N N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-carboxa- mida (9%). (1E,4E)-2-amino-8-bromo-N, N-dipropil-3SH-benzo[b]azepina-4- carboxamida (75,0 mgs, 0,206 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (55,6 mgs, 0,309 mmol, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23,8 mgs, 0,021 mmol), carbonato de potássio aquoso a 2M (0,309 ml, 0,618 mmol) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro- ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) foi em seguida usada. *H RMN (400 MHz, DM- SO-ds) 5 7,74-7,80 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 5,89-5,96 (m, 1H), 4,88-4,95 (m, 1H), 4,45-4,52 (m, 1H), 2,78 (s, 2H), 1,50-1,63 (m, 4H), 0,71-0,93 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 448,2. (1E,4E)- . 2-amino-8-(4-(1,2-diidroxietil)fenil)-N, N-dipropil-38H-benzo[b]azepina-4-car- boxamida (19%) foi obtido como o produto mais polar. (19%). *H RMN (400 " MHz, DMSO-ds) 5 7,59-7,64 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), : 7,26-7,28 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23-5,27 (m,1H),4,71-4,75 (m, 1H), 4,54-4,62 (m, 1H), 3,44-3,50 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 1,51-1,61 (m, 4H), 0,73-0,90 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 422,2. Exemplo 226
O
XX não O ' ne 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenila trifluo- —rometanossulfonato Etapa A: Preparação de (1E,4E)-4-(dipropilcarbomoil)-8-(4-hidro- xifenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila: O composto do título foi preparado por estes procedimentos usando (1E,4E)-8-bromo-4-(dipro-
pilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila e ácido 4- hidroxifenilborônico. Preparação de (1E,4E)-8-(4-(dimetilcarbomoil)fenil)-4- (dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato = de terc-butilaiá Ao NasCO; (129 mg, 1,214 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionada água (3,7 mL), foi borbulhada com N, durante 10 minutos. A esta mistura foi adicionado (1E,4E)-8-bromo-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b] azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,40 mmol) em EtOH (4.9 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi borbulhada com N, duran- te 10 minutos. Pd(OAc)2 (9,3 mg, 0,040 mmol) e hidrato de dipotássio de ácido 4/4'(fenilfosfinideno)bisbenzenossulfônico (45 mg, 0,081 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida para 65ºC com borbulhamen- to de N2. A esta mistura foi adicionada uma solução de ácido 4-(dimetil- carbomoil)fenilborônico (97 mg, 0,49 mmol) em EtOH (0,6 mL). A mistura resultante foi agitada a 65ºC durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada 5 para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para forne- x cer o material cru que foi diluído com água (5 mL) e EtOAc (10 mL). A mistu- ra foi filtrada através de filtro GF/F. A camada aquosa foi separada e extraí- i da com EtOAc (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas E com salmoura (10 mL), secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que foi purificado por cromato- grafia de coluna flash de sílica gel (CH2Clz para MeOH a 2% em CH2Cb). MS APCI (+) m/z 478 (M+1) detectado.
Etapa B: Preparação de trifluorometanossulfonato de 4-((11E,4E)- 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) fenila: A uma solução de (1E,4E)-4-(dipropilcarbomoil)-8-(4-hidroxifenil)-3H- benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (6899 mg, 1,30 mmol) e 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (698 mg, 1,95 mmol) em CH2Cl2 (7 mL) foi adicionado TEA (0,27 ml, 1,95 mmol) em tempe- ratura ambiente. Após agitação durante 23 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com CH2Cl; (25 mL) e lavada com NaHCO; aquoso saturado (15 mL) seguido por salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel (10 a 30% EtOAc em hexanos, gradiente) para fornecer 526 mg (66%) de trifluorometanossulfonato de 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonila- mino)-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)Yfenila. MS APCI (+) m/z 610(M+1) detectado.
Etapa C: Preparação de trifluorometanossulfonato de 4-((1E,4E)- 2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-i)fenila: O composto do título foi preparado por estes procedimentos. Preparação de (115,4E)-2- amino-N-propil-8-(4-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepina4-car- boxamida: A uma solução de (1E,4E)-4-(propilcarbomoil)-8-(4-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila (450 mg, 0,87 mmol) em CH2Clk (5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,36 mL, 17,4 mmol) a 0ºC. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambi- ente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada sob 5 pressão reduzida para fornecer o material cru que foi diluído com CH2CI2 (10 . mL) e NaHCO; aquoso saturado (15 mL) novamente. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A camada aquosa foi : separada e extraída com CH2Cl2 (1 x 10 mL). As camadas orgânicas combi- ' nadas foram lavadas com NaHCO; aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura (1x10 mL), secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o material cru novamente que foi purificado por cro- matografia de coluna flash de sílica gel (1 a 5% de MeOH em CH2CL, gradi- ente). MS APCI (+) m/z 510 (M+1) detectado; *H-RMN (400 MHz, CDCI3) 7,69-7,72 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,24-7,26 (m, 1H), 6,83 (s 1H),3,47(brs, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,62-1,72 (m, 4H), 0,94 (t, 6H); *F-RMN (376 MHz, CDCI3) d-73,2.
Exemplo 227 Q —/7ToH
N Ro NON O (O Nn= NH>2 o
| 110/134 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] a- zepin-8-il)fenil)acetato de propila Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) a- cetato de propila (43%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A, substituindo propanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((11E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)feni)acetato de propila (10%) foi preparado como segue: Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3SH-benzo[b]lazepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 2-(4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de propila (1,5 equivalen- tes), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combinados em 2 mis de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas 5 para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtO- " Ac, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e con- centrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho prepa- ã rativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2-(4-((1E,4E)-2- ' (terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil) carbo- moil)-3H-benzo[b]lazepin-8-il)fenil)acetato de propila.
Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) aceta- to de propila foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hi- dróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agita- da durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída com água, extra- ída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH.OH) forneceu 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H- benzol[b]azepin-8-il)fenil) acetato de propila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à
7,60-7,68 (m, 2H), 7,20-7,41 (m, 5H), 6,73-6,85 (m, 3H), 4,42-4,52 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24-3,52 (m, 6H, parcialmente obscurecido por pico de água), 2,75 (s, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,15- 1,23 (m, 3H), 0,75-0,92 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464,2. Exemplo228
OH ” rea a o, - NH? o 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] aze- pin-8-il)fenil) acetato de butila Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ace- tato de butila (40%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A, * 10 substituindo 1-butanol por etanol. Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbo- Í moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acetato de butila (8%) foi preparado como - segue: Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) ] 15 (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 2-(4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de butila (1,5 equivalen- tes), tetracis(trifenilfosfina)paládio(O0), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtO- Ac, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e con- centrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho prepa- rativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2-(4-((1E,4E)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil) carbo- —moil)-3BH-benzo[blazepin-8-il)fenil)acetato de butila. Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]Jazepin-8-il)fenil)ace-
tato de butila foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml! de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hi- dróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agita- da durante 15 minutos.
Esta mistura foi em seguida diluída com água, extra- ida com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) forneceu 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)-3H- benzol[bjazepin-8-il)fenil)acetato de butila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) à 7,59-7,63 (m, 2H), 7,50-7,51 (m, 1H), 7,34-7,38 (m 2H), 7,32-7,34 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 6H), 3,45-3,51 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 492,2. “15 Exemplo229 : x Q “ OO oH . o GO Sm DO. 2-(2-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-ilfenil) acetato de isobutila Etapa A: ácido 2-(2-bromofenil)acético (1,00 g, 4,65 mmol) foi dissolvido em 45 mls de diclorometano seco.
A esta solução foi adicionado cloreto de oxalila (0,609 ml, 6,98 mmol), seguido por uma gota de DMF.
Esta mistura foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente, em segui- da concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano seco (45 mis), e 2 mls de 2-metilpropan-1-ol foram em seguida adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, em seguida concentrada a 2-(2-bromofenil)acetato de isobutila (100%). Etapa B: 2-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ace- tato de isobutila (49%) foi preparado de acordo com o Exemplo 224/225, E-
tapa C, substituindo 2-(2-bromofenil)acetato de isobutila por 4-(4-bromofe- nil)-1,3-dioxolan-2-ona.
Etapa C: 2-(2-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de isobutila (30%) foi preparado como segue: Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 2-(2-bro- mofenil)acetato de isobutila (1,5 equivalentes), tetracis(trifenilfosfina) palá- dio(O0), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combina- dosem?2mls de acetonitrio em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minu- tos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzi- da. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- . ((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) fenil)acetato de isobutila. ' Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- . butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) aceta- to) de isobutila foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agi- tada durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída com água, ex- traída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH.OH) forneceu isobutila 2-(4-((15,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-iNfenil)acetato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) à 7,27-7,39 (m, 5H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,80- 3,85 (m, 2H), 3,58-3,69 (m, 6H), 3,46-3,53 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,80-1,89 (m, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 3H), 0,81-0,87 (m, 6H); m/z (APCI-
pos) M+1 = 492,3. Exemplo 230 oH o “x O Ss
O PO NH, To. 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-il)fenil) acetato de ciclobutilmetila Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) a- cetato de ciclobutilmetila (100%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Etapa A, substituindo ciclobutilmetano! por etanol. Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil) car- : bomoi!l)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acetato de ciclobutilmetila (10%) foi pre- paradocomo segue: - Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 2-(4-(4,4, É 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de ciclobutilmetila (1,5 e- quivalentes), tetracis(trifeniltfosfina)paládio(0), carbonato de potássio aquoso a2M(3 equivalentes) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um mi- cro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de só- dio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de es- tanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2-(4- ((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de ciclobutilmetila. Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butil- dimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de ciclobutilmetila foi dissolvido em 2 mis de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agi- tada durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída com água, ex- traída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) forneceu ciclobutilmetila 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil) carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,59-7,64 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,06- 4,12 (m, 2H), 3,57-3,70 (m, 6H), 3,44-3,53 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,56-2,67 (m,1H),1,96-2,07 (m, 2H), 1,66-1,92 (m, 8H), 0,91-0,97 (m, 3H); m/z (APCI- pos) M+1 = 504,2. Exemplo 231
O OH
O o O CO NE y Fo NH? - 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-il)fenil) acetato de 2-fluoroetila ' 15 Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ace- tato de 2-fluoroetila (35%) foi preparado de acordo com o Exemplo 192, Eta- pa A, substituindo 2-fluoroetano! por etanol.
Etapa B: 2-(4((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-fluoroetila (25%) foi prepa- —radode acordo como segue: Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 2-(4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-fluoroetila (1,5 equi- valentes), tetracis(trifenilfosfina)paládio(O0), carbonato de potássio aquoso a 2M(3 equivalentes) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um fras- conete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro- ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluída com
EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2-(4- ((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]lazepin-8-il)fenil) acetato de 2-fluoroetila.
Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)ace- tato de 2-fluoroetila foi dissolvido em 2 mis de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão redu- zidaeo resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamen- te agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída com á- gua, extraída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de “15 estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de : NH,OH) forneceu 0,012 g (35%) de 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipro- pil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-fluoroetila. 1H ' RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7.60-7,65 (m, 2H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,29-7,39 ' (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,66-4,69 (m, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 4,39-4,43 (m, 1H),4,32-4,36 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,58-3,68 (m, 4H), 3,43-3,52 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 482,2. Exemplo 232 o JU TOH
N CO 5 ! À O nã NH: AND 2 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-Bi)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etila Etapa A: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iN)fenil) a- cetato de 2-(dimetilamino)etila (60%) foi preparado de acordo com o Exem-
plo 192, Etapa A, substituindo 2-(dimetilamino)etanol por etanol.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (propil)carbo- moil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etila (5%) foi preparado de acordo como segue: Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 2-(4-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etila (1,5 equivalentes), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combinados em 2 mis de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluí- da com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2- (dimetilamino)etil-2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butil- - dimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acetato. Etapa 2: 2-(dimetilamino)etil-2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3- Ú (terc-butildimetilsilitóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) — fe- : nil)acetato foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cercade uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíi- duo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometano e 1 ml de hi- dróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigorosamente agita- da durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída com água, extra- ída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) forneceu —2-(dimetilamino)etil-2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(pro- pil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato. 1H RMN (400 MHz, CD- CI3) 5 7,59-7,64 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,194,24 (m, 2H), 3,58-3,74 (m, 6H), 3,44-3,52 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,54- 2,61 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 2H), 0,89-0,97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 507,2.
Exemplo 233
O OH Vad O CC.
WOo Nha 3-(dimetilamino)2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)- 3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acetato de propila Etapa A: 3-(dimetilamino)2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- 5 rolan-2ilfenil)acetato de propila (45%) foi preparado de acordo com o E- xemplo 192, Etapa A, substituindo 3-(dimetilamino)propan-1-ol por etanol. Etapa B: 3-(dimetilamino)2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil) (pro- pil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propila (6%) foi prepa- . rado como segue: Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) . (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, 3-(dimeti- lamino)2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de propila i (1,5 equivalentes), tetracis(trifenilfosfina)paládio(O0), carbonato de potássio - aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combinados em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi em seguida diluí- da com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 2- (4 ((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]jazepin-&8-il)fenil)acetato de 3-(dimetilamino) propila. Etapa 2: 2-(4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) aceta- tode 3-(dimetilamino)propila foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometa-
no e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigo- rosamente agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sul- fato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de cama- dade estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% de NH,OH) forneceu 3-(dimetilamino)2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3- hidroxipropil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de propi- la. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,57-7,65 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,28- 7,40 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 4,07-4,21 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 6H), 3,40-3,54 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,59-1,87 (m, 6H), 0,86-0,99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 521,3. Exemplo 234 NH,
E ' o NH? : 2-(4-((1E,4E)-2-amino4-((2-amino-2-oxoetil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] - azepin-8-il)fenil) acetato de isobutila Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-ox0etil) (propil)car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)Yfenil) acetato de isopropila (23%) foi prepara- do como descrito abaixo nas etapas 1 e 2, exceto para substituição de 2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de isobutila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico e (1E,4E)-4-((2-amino-2-ox0oetil)(propil) carbo- —moil)-8-bromo-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila por (1E,4E)-8- bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] a- zepin-2-ilcarbamato de terc-butila. Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico (1,5 equivalentes), tetracis(trifenilfosfina) palá- dio(O0), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combina- dos em 2 mis de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas.
Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minu- tos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzi- da. Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de pla- cas,7%deMeOH/DCM) forneceu 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- ((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]Jazepin-8-il) benzoato de etila. Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butil- dimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]Jazepin-8-il)benzoato — de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometa- no e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigo- rosamente agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída
415. com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sul- . fato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de cama- da de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% ' de NH,OH) forneceu 0,012 g (35%) de 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipro- ' pil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,59-7,66 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,22- 7,30 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 3,92-4,00 (m, 2H), 3,83-3,87 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 9H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491,2. Exemplo 235 Oo NH2 e LAST Sum o 2-(((1E,4E)-2-amino4-((2-amino-2-0x0etil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] azepin-8-il)fenil) acetato de terc-butila Etapa A: ácido 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)
fenil)acético (0,250 g, 0,954 mmol) foi dissolvido em 10 mls de THF seco.
A esta solução foi adicionado N,N'-diisopropilcarbamimidato de (Z)-terc-butila (3,82 g, 19,08 mmol) e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas.
A mistura foi em seguida filtrada, o filtrado concentrado sob pressão reduzida e purificado por um cartucho de Snap de 50 g (Biota- ge, 10% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 280 mgs (92%) de 2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de terc-butila como um óleo grosso.
Etapa B: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de terc-butila (32%) foi prepara- do como descrito abaixo nas etapas 1 e 2, exceto para substituição de 2-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isobutil terc-butila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico e (1E,4E)-2-amino-N-(2-amino-2- oxoetil)-8-bromo-N-propil-3H-benzo[b]Jazepina-4-carboxamida por (11E,4E)-8- A5 bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]aze- . pin-2-ilcarbamato de terc-butila.
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) Ú (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, ácido 4- ' (etoxicarbonil)fenilborônico (1,5 equivalentes), tetracis(trifenilfosfina)palá- dio(O), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combina- dos em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas.
Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minu- tos.
A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzi- da.
Cromatografia de camada de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 7% de MeOH/DCM) forneceu 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3- (terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)ben- zoato de etila.
Etapa 2: 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butil- dimetilsillóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-i)benzoato — de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mis de diclorometano e 0,5 ml de TFA.
Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometa- no e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigo- rosamente agitada durante 15 minutos.
Esta mistura foi em seguida diluída com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sul- fatode sódio e concentrados sob pressão reduzida.
Cromatografia de cama- da de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeO0H/DCM/0,5% de NH.OH) forneceu 0,012 g (35%) de 4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipro- pil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50-7,65 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 5H), 7,09- 7,14(brs, 1H), 6,84-6,91 (br s, 1H), 3,92-4,00 (br s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,77 (br s, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,73-0,91 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491,2. Exemplo 236 NH>2 J A v O R NH? 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-ox0etil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b] 5 azepin-8-il)fenil) acetato de 2-(dimetilamino)etila Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etila (19%) foi preparado de acordo como descrito abaixo nas etapas 1 e 2, exceto para substituição de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de 2-(dimetilamino)etila por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico e (11E,4E)-2- amino-N-(2-amino-2-oxoetil)-8-bromo-N-propil-38H-benzo[b]azepina-4-carbo- xamida por (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil) car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila.
Etapa 1: (1E,4E)-8-bromo-4-((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil) (propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-2-ilcarbamato de terc-butila, ácido 4- (etoxicarbonil)fenilborônico (1,5 equivalentes), tetracis(trifenilfosfina)palá- dio(O), carbonato de potássio aquoso a 2M (3 equivalentes) foram combina-
dos em 2 mls de acetonitrilo em um frasconete de reação de micro-ondas. Esta mistura foi aquecida em um micro-ondas para 100ºC durante 30 minu- tos. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada duas vezes com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzi- da Cromatografia de camada de estanho preparativa ( 2 x 0,5 mm de pla- cas, 7% de MeO0H/DCM) forneceu 4-((1E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- ((3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il) benzoato de etila. Etapa 2: 4-((11E,4E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-((3-(terc-butil- dimetilsillóxi)propil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato — de etila (0,050 g, 0,075 mmol) foi dissolvido em 2 mls de diclorometano e 0,5 ml de TFA. Após cerca de uma hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi em seguida redissolvido em diclorometa- no e 1 ml de hidróxido de amônio concentrado adicionado e a mistura vigo- rosamente agitada durante 15 minutos. Esta mistura foi em seguida diluída - . com água, extraída com diclorometano (2X), os extratos secados sobre sul- fato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia de cama- ' da de estanho preparativa (2 x 0,5 mm de placas, 10% de MeOH/DCM/0,5% : de NH.OH) forneceu 0,012 g (35%) de 4-((11E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipro- pil(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)benzoato de etila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,60-7,64 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,26- 7,28 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,11 (br s, 1H), 6,75-6,90 (br m, 3H), 4,11- 4,16 (m, 2H), 3,96 (br s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,50-1,62 (m, 2H), 0,75-0,91 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,2. Exemplo237 NH> O v NS
CO 1 O Nº NH, HCl
HO Cloridrato de ácido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-0x0- etil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil)acético
Etapa A: 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-oxoetil)(propil)car- bomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acetato de terc-butila (0,037 g, 0,0754 mmol) foi dissolvido em 1 ml! de dioxano e resfriado para O ºC. Gás de HCI foi borbulhado em mais 15 minutos, o vaso de reação selado apertadamente eamistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A pressão de gás foi cuidadosamente liberada e a mistura foi concentrada ao cloridrato de ácido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((2-amino-2-0xo0etil)(propil) carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-i)fenil)acético (100%). m/z (APCI-pos) M+1 = 435,1. Exemplo238 o Z//ToH
CO o - HO Ácido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(propil) carbomo- i)-3H-benzo[b]Jazepin-8-ilfenil)acético - Etapa A: ácido 2-(4-((1E,4E)-2-amino-4-((3-hidroxipropil)(pro- pil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) acético (8%) foi preparado como ] 15 descrito abaixo na Etapa 1, exceto para substituição de 2-(4-((1E,4E)-2- amino-4-((3-hidroxipropil)(propil)carbomoil)-3H-benzo[b]azepin-8-il)fenil) ace- tato de benzila por 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b]aze- pin-8-il)benzoato de benzila. Etapa 1: 4-((11E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H-benzo[b] azepin-8il)benzoato de benzila (0,025 g, 0,0504 mmol) foi suspenso em 1 ml de metanol, e 25 mgs de Pd/C a 10% (tipo Degussa) foi adicionado e a mis- tura foi hidrogenada sob um balão de hidrogênio durante uma hora. Esta mistura foi em seguida filtrada através de papel de filtro GF/F, e o filtro foi concentrado a 16 mgs de ácido 4-((1E,4E)-2-amino-4-(dipropilcarbomoil)-3H- benzol[bjazepin-8-il)benzóico (78%). m/z (APCI-pos) M+1 = 436,2.
Exemplo 2 Ensaios de HEK/TLR A atividade dos compostos desta invenção pode ser determina- da pelos seguintes ensaios.
O ensaio transfectante de HEK-293 hTLR emprega células HEK293 estavelmente transfectadas com vários hTLRs e transientemente cotransfectadas com um plasmídeo contendo um gene repórter de fosfato alcalino embriônico secretado (SEAP) direcionado a NF-kB. A estimulação de TLRs ativa suas series de reações de sinalização a jusante e induz à translocação nuclear do fator de transcrição NF-«B. A atividade de gene re- pórter é então medida usando im ensaio espectrofotomérico.
Para avaliar a atividade agonista, células de rim embriônicas humanas (HEK) que estavelmente expressam vários genes de TLR humano, incluindo TLR7 e TLR8, e um gene repórter de NFKB-luciferase (por exem- 5 plo, células 293XL-hTLR8 disponíveis de InvivoGen, San Diego, CA) são . preparadas de acordo com as instruções dos fornecedores e incubadas com várias concentrações de composto teste durante a noite. A quantidade de É luciferase induzida é medida lendo-se a absorção em 650 mu. Compostos ' agonistas da invenção têm um MCrs9 de 25 UM ou menos, em que MCs, é definido como a concentração em que 50% de indução máxima são obser- vados. Exemplo 3 Ensaios de PBMC para TLR7 e TLR8. Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de san- gue humano foram isoladas usando tubos de preparação celular BD Vacu- tainer com citrato de sódio. As células foram incubadas com o composto du- rante a noite. A atividade de TLR8 foi ensaiada medindo-se a quantidade de TNFa em sobrenadantes por ELISA. A atividade de TLR7 foi ensaiada me- dindo a quantidade de IFNa em sobrenadantes por ELISA (R&D Systems). Os compostos desta invenção tinham um MCrs,9 de 25,000 (nM) ou menos, em que MCs, é a concentração em que 50% da indução máxima são obser- vados. Os resultados deste ensaio são mostrados abaixo nas tabelas 2 e 3.
Os números de MCs, são representados como fatores de deze- nas, por exemplo, + indica um valor MCs9 de X 10º , ou um valor em deze- nas de milhares de nanomolar (faixa de nM); ++ indica um valor MCs59 de X 10º , ou um valor em milhares; +++ indica um valor MCso de X 10º , ou um —valorem centenas; e ++++ indica um valor MCso de X 10º ou 10º, ou um va- lor em dezenas ou unidades. Tabela 2. E . MCs5o o 113 oO CO +++ Q O s NÃ o 175 N ++ o . (D NÔ NH AS? : o | 116 o RS +”
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MCs5o 225 b EA :
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O NH do o A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e mudanças serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não é desejado limitar a invenção à construção e processo exatos mostrados como descrito acima. Consequentemente, todas as modificações e equiva- lentes adequados podem ser reclassificadas para incluírem-se no escopo da ' invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
. As palavras "compreender," "compreendendo," "incluir," "incluin- do," e "inclui" quando usadas nesta especificação e nas seguintes reivindi- * 10 cações destinam-se a especificar a presença de características estabeleci- das, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não excluem a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos dos mesmos. A menos que de outro modo observado, todas as referências listadas aqui são especificamente incorporadas por referência.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto tendo a fórmula |: o = Rs en i N NH>2 0) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que: Y é (O) CH2),R"'; x é selecionado de 0 e 1; y é selecionado de 0, 1,2,e 3; R*' é selecionado de arila, heteroarila, e heterociclo saturado ou parcialmente saturado, em que quando x é O, a referida arila ou heteroarila é substituída com -C(O)NR'R? ou T; R' e R? são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com -C(O0)O : (CHo).R? ou R' e Rjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado; | t é selecionado de 0, 1,2,e 3; - As R'? é selecionado de cicloalquila e arila; T é selecionado de heterociclo, -(CHR”)-ORº, -(O)u(CH2):-C(O)R, -OSO2R"?, e -CH(OH)CH2OH; R” é selecionado de H ou -OH; R$ é selecionado de -OR"º e alquila; Rº é selecionado de alquila e H; R'º é selecionado de alquila,-(CH2)R"?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina; R*? é selecionado de -OH, alquila, CF3, cicloalquila, heterociclo, arila,eheteroarila; u é selecionado de 0 e 1; z é selecionado de 1,2,e 3; s é selecionado de 1 e 2;
Rº é selecionado de -NRºRº e -OR"º; R? e Rº são independentemente selecionados de H, alquila, - (O)(CH2).P; em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH; q é selecionado de 0 e 1; r é selecionado de 0, 1,2,e 3; P é selecionado de arila, -SO-Rº, -C(O)NH,, e heterociclo; e R$ é selecionado de -NH>2, -NH(alquil), -N(alquil)2, contanto que quando R'' for arila ou heteroarila, então a)Kx+y>1; ou b) R** será substituída com T; ou co) Rºserá NRºRº e pelo menos um de Rº? ou Rº é [(O) (CH>2),P] e q+r>1;ou . d) pelo menos um de R' ou R? é alquila substituída com -C(O) O(CHa)R?. h 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula |l: y o = Rs | 1TÊ > Nº NHo w (1) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo em que: W é selecionado de N, C-T e CH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, tendo a fórmula lla:
O = Rs " Í wW (Ila) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, tendo a fórmula Ilb: oO = Rs | y = [ NO NHZ TOW (Ilb) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula 1 o = Rs | RICH), (O), N= NH (al) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, contanto que quando ; R'for arila ou heteroarila, então x + y > 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula a Wv: o " nOMICHIIP
E Y N= NH, (IV) —ouumtautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que q + r>1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula v: o = Rs EA.
SAS
RÓ D V) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que pelo menos um de R' ou R? é alquila substituída com -C(O)O(CH2)R'?.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula
VIE
O = NRºRº NH, VI) ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo, em que: R'' é selecionado de arila e heterociclo saturado ou parcialmen- tesaturado, em que a referida arila é substituída com T; T é selecionado de heterociclo, -(O)U(CH2);C(O)R?, e -CH(OH) CH2OH; R$ é selecionado de -OR"º e alquila; R'º é selecionado de alquila,-(CHo)R'?, e hidrogênic,em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina; ' R*? é selecionado de cicloalquila e arila; . u é selecionado de 0 e 1; s é selecionado de 1e 2; e - 15 R? e Rºsão independentemente alquila; em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R*'! é selecionado de arila e heterociclo saturado ou parcialmen- te saturado, em que a referida arila é substituída com T; T é selecionado de heterociclo e -(O)L(CH2);C(O)Rº; R$ é selecionado de -OR"* e alquila; R'º é selecionado de alquila,-(CH2a)R”?, e hidrogênic,vem que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina; R"? é selecionado de cicloalquila e arila; u é selecionado de 0 e 1; s é selecionado de 1e 2; e Rº? e Rsão independentemente alquila; em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R"' é arila substituída com T; T é selecionado de -(O)(CH2).C(O)Rº, e -CH(OH)CH;OH; R$ é selecionado de -OR** e alquila; R'º é selecionado de alquila,-(CH2a)R"?, e hidrogênio, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com halogênio, amina, alquila- mina, ou dialquilamina; R*? é selecionado de cicloalquila e arila; u é selecionado de O e 1; s é selecionado de 1e 2; e R? e Risão independentemente alquila; em que a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais -OH.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: 113 & o CO 116 o O : a ' o. OQ O NO ANH o 148 os” 118 3 O nº CS” No Ss [8 O NH? o 175 o Ps 177 Q tn N = - 9 () ” E FO
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CS CS ”. O NH, HC! P O Nu e tautômeros, enantiômeros e sais do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado do grupo que consiste em: r o 198 Q C 225 ia. ro : SA AA,
O NÔ NH OG À o o v 191 % O 192 RS C =“ =< o N NHa (o NÔ NH o (O o (SD no eo 193 o C 196 F = 4 dn O NÔ NH) ͺ NÔ NH, so Ho: <S O
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TO e tautômeros, enantiômeros e sais do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado do grupo que consiste em: o o = 225 NO NR Te sá
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O TO e tautômeros, enantiômeros e sais do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, selecionado do grupo que consiste em:
191 o A 196 o. >” = NR e NR ” N NH (> NÔ NH o (DD O Ho ox o 224 s NO O ) NO NH>
HO OH e tautômeros, enantiômeros e sais do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um sal farmaceuticamente aceitável.
16. Kit para o tratamento de uma condição mediada por TLR7 el/ouTLR8, compreendendo: a) uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, ou um tautômero, enantiômero ou sal do + mesmo; e , b) opcionalmente instruções para uso.
- 10 17. Composição farmacêutica, que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Método de tratamento de uma condição mediada por TLR7 e/ou TLR8, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto como definido na reivindicação 1, ou um tautômero, enantiômero ou sal do mesmo.
19. Método de modulação de sistema imune do paciente, com- preendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto como definido na reivindicação 1 ou um tautô- mero, enantiômero ou sal do mesmo.
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