JP2023509881A - ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物 - Google Patents

ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、固形腫瘍を含むがん、及び、ＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染などのウイルス感染症を治療するための、ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物、及びその医薬組成物を提供する。化合物は、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。TIFF2023509881001359.tif33128

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１２月２４日出願の特願２０１９－２３２９３８号、及び２０２０年８月１１日出願の同２０２０－１３５８１０号に対する優先権の利益を主張し、その各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。
ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）は、シグナル伝達分子の二次メッセンジャーとして知られており、細胞増殖、分化及び／又は代謝における重要な役割を担う（Ｃａｒｒａｓｃｏ，Ｓ．，Ｍｅｒｉｄａ，Ｉ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２００７，３２，２７－３６）。ＤＡＧの細胞内濃度及び局在は厳密に制御されており、ジアシルグリセロールキナーゼ（ＤＧＫ）は、それらを制御する酵素のうちの１つである。ＤＧＫは、ホスホリル基をＤＡＧに移動させることによってホスファチジン酸（ＰＡ）を合成する酵素である。１０種類のヒトアイソザイム（α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ）が既知である（Ｊｏｓｈｉ，Ｒ．Ｐ．，Ｋｏｒｅｔｚｋｙ，Ｇ．Ａ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１３，１４，６６４９－６６７３）。各アイソザイムは局在しており、異なるタンパク質及び／又は異なる細胞型と関連すると考えられている。ＤＧＫは、がん、免疫疾患、神経変性疾患、及び糖尿病を含む複数の疾患の病因に関与することが報告されている（Ｓａｋａｎｅ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２０１６，４，８２）。
ＤＧＫαは、がん治療の可能性に関する研究を含む研究の対象となっている。例えば、神経膠芽腫細胞の増殖に対する阻害活性が、ＤＧＫαを標的とするＲＮＡ干渉によって引き起こされるノックダウンの結果として報告された（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１３，７８２－７９７）。また、三次元細胞培養のヒト結腸がん細胞株における阻害効果も報告され、ＤＧＫαのノックダウンが、マウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害することが更に報告された（Ｔｏｒｒｅｓ－Ａｙｕｓｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，５，９７１０－９７２６）。ＤＧＫαの阻害は、国際公開第２００７／１１４２３９号に開示されている。したがって、ＤＧＫαに対する阻害活性を有する化合物は、ＤＧＫαがその増殖に関与するがんの治療などの治療薬に有用であり得る。
近年、がん免疫療法はがん治療の候補として注目されている。抗ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）抗体、抗ＰＤ－１（プログラム死受容体１）抗体、抗ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を投与することができ、患者において抗腫瘍免疫応答を増強することができる。いくつかの免疫チェックポイント阻害剤は、抗腫瘍療法のための医薬品として既に承認されている。しかしながら、抗腫瘍効果は、多くの場合、少数の患者に限定される。更に、一部の患者は、阻害剤に抵抗性を持つようになる（Ｓｐｒａｎｇｅｒ，Ｓ．，Ｇａｊｅｗｓｋｉ，Ｔ．Ｆ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１８，１８，１３９－１４７）。
ＤＧＫαは、Ｔ細胞で発現し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）のシグナル伝達を媒介し、Ｔ細胞活性化において役割を果たすと考えられている（Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．（上記）及びＭｅｒｉｄａ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．，２０１７，６３，２２－３１）。Ｔ細胞がアネルギーなどの免疫学的不応答性の状態下であるとき、ＤＧＫαの発現が増加する場合があり、ＤＧＫαの過剰発現は、アネルギー状態を誘導することが報告されている（Ｚｈａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，７，１１６６－１１７３）。更に、ＲＮＡ干渉によるＴ細胞中ＤＧＫαのノックダウンの結果として、Ｔ細胞の活性化が報告されている（Ａｖｉｌａ－Ｆｌｏｒｅｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１７，９５，５４９－５６３）。したがって、ＤＧＫαを制御する活性を有する化合物は、免疫疾患又は炎症性疾患などのＴ細胞に関連する疾患を予防及び／又は治療するのに有用であり得る。
最近、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞療法は、有望な免疫がん療法として注目されている。ＤＧＫα欠損ＣＡＲ Ｔ細胞は、固形がんに対して高いエフェクター機能と抗腫瘍効果を有することが報告されている（Ｒｉｅｓｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３５６６－３５７７、Ｊｕｎｇ，Ｉ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１８，７８，４６９２－４７０３）。したがって、ＤＧＫαに対する阻害効果を有する化合物の使用は、ＣＡＲＴ細胞療法を補完し得る。
しかしながら、例えば、望ましい薬学的かつ治療的特性を有するＤＧＫα阻害剤が依然として必要とされている。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ－１）の化合物、
Figure 2023509881000002
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アルコキシカルボニル基、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルコキシ基、任意選択的に置換されたアルキルアミノ基、任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたアシル基、任意選択的に置換されたカルバモイル基、任意選択的に置換されたアシルアミノ基、任意選択的に置換された飽和ヘテロシクロ基、又は任意選択的に置換されたアルキルスルホニルアミノ基であり、
Ｒ５は、水素原子、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、又は任意選択的に置換されたアリール基であり、
Ｒ６は、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アリール環が縮合している窒素含有飽和ヘテロシクロ環を形成してもよく、縮合環は置換されていてもよく、
ただし、化合物は、
Figure 2023509881000003
 ではない。
別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509881000004
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ２ｂ）（ＯＲ２ｃ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｓ（ＮＲ２ａ）（ＮＲ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルキル、アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｊで任意選択的に置換されており、
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ２ｄは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ２、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、＝Ｏ、－ＯＲ２ｄ１、－ＳＲ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
各Ｒ２ｊは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ｂ）（ＯＲ３ｃ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｓ（ＮＲ３ａ）（ＮＲ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（ＮＲ６ｂ）（ＮＲ６ｃ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（ＯＲ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、アルキニルは、１～４個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｋによって任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｋは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（ＮＲ６ｅ１）（ＮＲ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（ＯＲ６ｅ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－ヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、１～３個のＲ６ｍで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｎ１）Ｎ（Ｒ６ｎ２）（Ｒ６ｎ３）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｓ（ＮＲ６ｎ１）（ＮＲ６ｎ２）Ｒ６ｎ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｎ２）であり、
各Ｒ６ｎ１、Ｒ６ｎ２及びＲ６ｎ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（ＮＲ６ｈ１）（ＮＲ６ｈ２）Ｒ６ｈ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（ＮＲ６ｍ１）（ＮＲ６ｍ２）Ｒ６ｍ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｍ２）であり、
各Ｒ６ｍ１、Ｒ６ｍ２、及びＲ６ｍ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｊ３）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－ＳＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）Ｒ６ｊ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｊ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、
各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～２０員環であり、
各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１８員環であり、
ただし、Ｒ５及びＲ６は、両方ともＣ１～４アルキルではなく、Ｒ５が水素であるとき、Ｒ６は、２－Ｍｅで置換されたイソプロピル又はフェニルではない。
別の実施形態では、本開示は医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、薬学的有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と、を含む。
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509881000005
 又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ２ｂ）（ＯＲ２ｃ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｓ（ＮＲ２ａ）（ＮＲ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルキル、アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｊで任意選択的に置換されており、
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ２ｄは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ２、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、＝Ｏ、－ＯＲ２ｄ１、－ＳＲ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
各Ｒ２ｊは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ｂ）（ＯＲ３ｃ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｓ（ＮＲ３ａ）（ＮＲ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（ＮＲ６ｂ）（ＮＲ６ｃ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（ＯＲ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、アルキニルは、１～４個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｋによって任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｋは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（ＮＲ６ｅ１）（ＮＲ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（ＯＲ６ｅ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－ヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、１～３個のＲ６ｍで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｎ１）Ｎ（Ｒ６ｎ２）（Ｒ６ｎ３）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｓ（ＮＲ６ｎ１）（ＮＲ６ｎ２）Ｒ６ｎ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｎ２）であり、
各Ｒ６ｎ１、Ｒ６ｎ２及びＲ６ｎ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（ＮＲ６ｈ１）（ＮＲ６ｈ２）Ｒ６ｈ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（ＮＲ６ｍ１）（ＮＲ６ｍ２）Ｒ６ｍ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｍ２）であり、
各Ｒ６ｍ１、Ｒ６ｍ２、及びＲ６ｍ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｊ３）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－ＳＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）Ｒ６ｊ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｊ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、
各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～２０員環であり、
各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１８員環である。
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染を治療する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。
Ｉ． 定義
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１～１８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～１８アルキル）、又は１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、又は１～６個の炭素（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有することができる。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及び３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。他のアルキル基として、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ペンタデシル（pentadcyl）、ヘキサデシル、ヘプタデシル、及びオクタデシルが挙げられる。
「アルキレン」は、示される炭素原子数を有し、少なくとも２つの他の基を連結している、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ラジカル、すなわち、二価炭化水素ラジカルを指す。アルキレンに連結した２つの部分は、アルキレン基の同じ原子又は異なる原子に連結され得る。例えば、直鎖アルキレンは、－（ＣＨ２）ｎ－の二価ラジカルであってよく、式中、ｎは、１、２、３、４、５、又は６である。代表的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換又は非置換であり得る。
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６、及びＣ６を含み得る。アルケニル基は、１、２、３、４、５個以上を含むがこれらに限定されない、任意の好適な数の二重結合を有し得る。アルケニル基の例として、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、又は１，３，５－ヘキサトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換又は非置換であり得る。
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素のいずれかを指す。アルキニルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ２、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ２～７、Ｃ２～８、Ｃ２～９、Ｃ２～１０、Ｃ３、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４、Ｃ４～５、Ｃ４～６、Ｃ５、Ｃ５～６、及びＣ６を含み得る。アルキニル基の例として、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、ブタジニイル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジイニル、１，４－ヘキサジイニル、１，５－ヘキサジイニル、２，４－ヘキサジイニル、又は１，３，５－ヘキサトリイニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換又は非置換であり得る。
「アルコキシ」とは、アルキル基を結合点に連結する酸素原子を有するアルキル基：アルキル－Ｏ－を指す。アルキル基に関して、アルコキシ基は、Ｃ１～６などの任意の好適な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、ここに記載される様々な置換基で更に置換することができる。アルコキシ基は、置換又は非置換であり得る。
「アルコキシアルキル」は、化合物の残りに連結されたアルキル基に連結されたアルコキシ基を指し、アルキル基が二価となる。アルコキシアルキルは、２～６個（Ｃ２～６アルコキシアルキル）、２～５個（Ｃ２～５アルコキシアルキル）、２～４個（Ｃ２～４アルコキシアルキル）、又は２～３個（Ｃ２～３アルコキシアルキル）などの、任意の好適な数の炭素を有し得る。炭素の数は、アルコキシ及びアルキル基中の炭素の総数を指す。例えば、Ｃ６アルコキシアルキルは、ブチル（Ｃ４アルキル）に連結したエトキシ（Ｃ２アルコキシ）、及びイソプロピル（Ｃ３アルキル）に連結したｎ－プロポキシ（Ｃ３アルコキシ）を指す。アルコキシ及びアルキルは、上記で定義されたとおりであり、このときアルキルは二価であり、メトキシメチル（ＣＨ）３ＯＣＨ２－）、メトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－）及び他のものを挙げることができるが、これらに限定されない。
「アミノアルキル」は、化合物の残りに連結されたアルキル基に連結されたアミノ基を指し、アルキル基が二価となる。アミノ基は、非置換アミノ（－ＮＨ２）又はアルキル基で置換されていてよく、例えば、一置換アミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３）、又は二置換アミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）であってよい。アミノアルキルは、１～８個（Ｃ１～８アミノアルキル）、１～６個（Ｃ１～６アミノアルキル）、２～６個（Ｃ２～６アミノアルキル）、２～４個（Ｃ２～４アミノアルキル）、又は２～３個（Ｃ２～３アミノアルキル）などの、任意の好適な数の炭素を有し得る。炭素の数は、アミノ及びアルキル基中の炭素の総数を指す。例えば、Ｃ６アミノアルキルは、ブチル（Ｃ４アルキル）に連結した－Ｎ（ＣＨ３）２（Ｃ２アミノ）、及びイソプロピル（Ｃ３アルキル）に連結した－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（Ｃ３アミノ）を指す。アルキルは、上で定義されたとおりであり、このときアルキルは二価である。アミノアルキルとして、アミノメチル（Ｈ２ＮＣＨ２－）、メチルアミノメチル（ＣＨ３ＮＨＣＨ２－）、ジメチルアミノメチル（（ＣＨ３）２ＮＣＨ２－）、ジメチルアミノエチル（（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２－）、及び他のものを挙げることができるが、これらに限定されない。
「アルコキシ－アルコキシ」は、化合物の残りに連結された第２のアルコキシ基に連結されたアルコキシ基を指す。アルコキシは、上記で定義されたとおりであり、メトキシ－メトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ－）、メトキシ－エトキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）及び他のものを挙げることができるが、これらに限定されない。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルを指し、アルキルの１つ以上の水素原子が、独立して、同じであっても異なっていてもよいハロ置換基で置き換えられている。例えば、Ｃ１～４ハロアルキルはＣ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルの水素原子のうちの１つ以上が、ハロ置換基によって置き換えられている。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、Ｃ１～６などの任意の好適な数の炭素原子を有することができる。アルコキシ基は、１、２、３個以上のハロゲンで置換され得る。全ての水素がハロゲンで、例えばフッ素によって置き換えられる場合、化合物は、ペル－置換化、例えば、ペルフルオロ化される。ハロアルコキシとしては、トリフルオロメトキシ、２，２，２，－トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、例えば３～１２個の環状原子、例えば３～１０個の環状原子、又は３～８個の環状原子、又は３～６個の環状原子、又は３～５個の環状原子、又は３～４個の環状原子を有する単一の飽和又は部分不飽和全炭素環を指す。「シクロアルキル」という用語はまた、複数の縮合、飽和、及び部分不飽和全炭素環系（例えば、２、３、又は４個の炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの６～１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環）、及び多環式炭素環（例えば、最大２０個の環状炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環を含む。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、及び１－シクロヘキサ－３－エニルが挙げられる。
「アルキル－シクロアルキル」は、アルキル成分及びシクロアルキル成分を有するラジカルを指し、アルキル成分は、シクロアルキル成分を結合点に連結する。アルキル成分は上記で定義されたとおりであるが、アルキル成分が、シクロアルキル成分及び結合点に結合するために、少なくとも二価のアルキレンであることを除く。いくつかの場合では、アルキル成分は、存在しなくてもよい。アルキル成分は、任意の数の炭素、例えば、Ｃ１～６、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６及びＣ５～６を含み得る。シクロアルキル成分は、ここで定義されるとおりである。例示的なアルキル－シクロアルキル基としては、メチル－シクロプロピル、メチル－シクロブチル、メチル－シクロペンチル、及びメチル－シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子）を有する、単一の飽和又は部分不飽和非芳香族環又は複数の環系を指し、複数の環系は少なくとも１つのヘテロ原子を含有する少なくとも非芳香族環を含む。複数の環系はまた、他の芳香環及び非芳香族環を含み得る。別段特定されない限り、ヘテロシクリル基は、３～２０個の環状原子、例えば３～１２個の環状原子、例えば３～１０個の環状原子、又は３～８個の環状原子、又は３～６個の環状原子、又は３～５個の環状原子、又は４～６個の環状原子、又は４～５個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環内に１～６個の環状炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個の環状ヘテロ原子とを有する、単一の飽和又は部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され、－Ｎ（－ＯＨ）－、＝Ｎ（－Ｏ－）－、－Ｓ（＝Ｏ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）２－を形成できる。複数の縮合環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キナクリジン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル、２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２イル、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクロアルキル環は、２、３、又はそれ以上の環を有する９～１５員縮合環ヘテロシクロアルキルも含み、このとき、少なくとも１つの環はアリール環であり、少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香環である。代表的な縮合二環式ヘテロシクロアルキルとして、インドリン（ジヒドロインドール）、イソインドリン（ジヒドロイソインドール）、インダゾリン（ジヒドロインダゾール）、ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ジヒドロベンゾ［ｂ］ジオキシン、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、ジヒドロイソベンゾ［ｃ］チオフェン、ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール、及びベンゾ［ｂ］［１，４］チアジンが挙げられるが、これらに限定されず、以下の構造に示すとおりである：
Figure 2023509881000006
 縮合二環式ヘテロシクロアルキルはまた、以下の構造によって表すことができ、
Figure 2023509881000007
 式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々独立して、存在しない、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち少なくとも１つは、－ＮＨ－、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、破線の円は、飽和又は部分不飽和非芳香環を表す。縮合二環式ヘテロシクロアルキルは、任意選択的に置換されている。
「アルキル－ヘテロシクロアルキル」は、アルキル成分及びヘテロシクロアルキル成分を有するラジカルを指し、アルキル成分は、ヘテロシクロアルキル成分を結合点に連結する。アルキル成分は上記で定義されたとおりであるが、アルキル成分が、ヘテロシクロアルキル成分及び結合点に結合するために、少なくとも二価のアルキレンであることを除く。アルキル成分は、任意の数の炭素、例えば、Ｃ０～６、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６及びＣ５～６を含み得る。いくつかの場合では、アルキル成分は、存在しなくてもよい。ヘテロシクロアルキル成分は、上記で定義されるとおりである。アルキル－ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される「アリール」は、単一の全炭素芳香環又は複数の縮合全炭素環系を指し、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、いくつかの実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、又は６～１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、９～２０個の炭素原子、例えば、９～１６個の炭素原子を有する複数の縮合環系（例えば、２、３、又は４個の環を含む環系）を含み、少なくとも１つの環は芳香族であり、他方の環は芳香族であっても芳香族でなくても（すなわち、炭素環）よい。そのような複数の縮合環系は、複数の縮合環系の任意の炭素環部分上の１つ以上（例えば、１、２、又は３個）のオキソ基で任意選択的に置換されている。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。特定の原子範囲員アリール（例えば、６～１０員アリール）について参照する場合、原子範囲は、アリールの総環原子に対するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールは、フェニルを含み、１０員アリールは、ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含む。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル－アリール」は、アルキル成分及びアリール成分を有するラジカルを指し、アルキル成分は、アリール成分を結合点に連結する。アルキル成分は上記で定義されたとおりであるが、アルキル成分が、アリール成分及び結合点に結合するために、少なくとも二価のアルキレンであることを除く。アルキル成分は、任意の数の炭素、例えば、Ｃ０～６、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６及びＣ５～６を含み得る。いくつかの場合では、アルキル成分は、存在しなくてもよい。アリール成分は、上記で定義されるとおりである。アルキル－アリール基の例としては、ベンジル及びエチルベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル－アリール基は、置換又は非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環内に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのそのような芳香環を有する複数の縮合環系を含み、この複数の縮合環系は、以下に更に記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、１～６個の炭素原子、並びに、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子の単一の芳香環を含む。環が芳香族の場合、硫黄原子及び窒素原子はまた酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、又は４つの環を含む環系）も含み、上記に定義されるようなヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１～２０個の炭素原子及び１～６個のヘテロ原子を有する。そのような複数の縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環部分上の１つ以上（例えば、１、２、３、又は４個）のオキソ基で任意選択的に置換され得る。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複数の縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。ヘテロアリール又はヘテロアリールの複数の縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリールの複数の縮合環系の任意の好適な原子であり得ることを理解されたい。特定の原子範囲員ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）について参照する場合、原子範囲は、ヘテロアリールの総環原子に対するものであり、炭素原子及びヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールは、チアゾリルを含み、１０員ヘテロアリールは、キノリニルを含むであろう。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル－４（３Ｈ）－オン、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル－ヘテロアリール」は、アルキル成分及びヘテロアリール成分を有するラジカルを指し、アルキル成分は、ヘテロアリール成分を結合点に連結する。アルキル成分は上記で定義されたとおりであるが、アルキル成分が、ヘテロアリール成分及び結合点に結合するために、少なくとも二価のアルキレンであることを除く。アルキル成分は、任意の数の炭素、例えば、Ｃ０～６、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６及びＣ５～６を含み得る。いくつかの場合では、アルキル成分は、存在しなくてもよい。ヘテロアリール成分は、ここで定義されるとおりである。アルキル－ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば、本開示の化合物は、実施例の化合物などの、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、及び（ＩＩｃ－８）の化合物を含む。
本明細書で使用するとき、「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
「薬学的有効量」とは、所望の治療的又は薬学的結果を提供する、製剤中の本開示の化合物又はその組み合わせの量を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」としては、米国食品医薬品局によって、ヒト又は家畜での使用が許容されるものとして承認されている、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療する」又は「治療すること」とは、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。本開示の目的のために、有益な又は所望の結果としては、症状の緩和及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療する」は、以下のａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること（例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること）、及びｃ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」又は「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を行うのみ十分な量の化合物を含む、所望の生物学的又は医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変化し得る。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされてもよい。有効量は、１つ以上の治療薬を投与する文脈において考慮することができ、１つ以上の他の薬剤と併用することで、望ましい又は有益な結果が達成されてもよいか、又は達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられる。任意の同時投与される化合物の適切な用量は、化合物の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）のために低下されてもよい。
「投与」とは、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、又は皮下投与、髄腔内投与、又は－徐放デバイス、例えばミニ－浸透圧ポンプの移植を指す。投与は、投与頻度を指定するスケジュール、投与用量、及び他の因子に従って行うことができる。
本明細書で使用される場合、「同時投与」は、１つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後の本明細書に開示される化合物の単位用量の投与、例えば、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内の、本明細書に開示される化合物の投与を指す。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本開示の化合物の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を投与する。他の実施形態では、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本開示の化合物の単位用量を投与する。本明細書に開示される化合物と１つ又は複数の追加の治療薬との同時投与は、概して、本明細書に開示される化合物と１つ又は複数の追加の治療薬との、治療有効量の各剤が患者の体内に存在するような、同時投与又は連続投与を指す。
「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが挙げられるが、これらに限定されない、哺乳動物などの動物を指す。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
「疾患」又は「状態」とは、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、又は方法で治療することができる患者又は対象の状態又は健康状態を指す。疾患は、自己免疫、炎症性、がん、感染性（例えば、ウイルス感染）、代謝、発達、心血管、肝臓、腸、内分泌、神経、又は他の疾患であり得る。いくつかの実施形態では、疾患は、がん（例えば、肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫）である。
「がん」は、白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、細胞腫、及び肉腫を含む、哺乳動物に見られる全てのタイプのがん、新生物、又は悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、又は方法で治療され得る例示的ながんとしては、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ、ＥＲポジティブ、ＥＲネガティブ、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２ポジティブ、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、乳管がん、小葉がん、原発、転移）、卵巣がん、膵臓がん、肺がん（例えば、肝細胞がん）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、扁平上皮型肺がん、腺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、カルチノイド、肉腫）、多形神経膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮がん（例えば、頭部、頸部、又は食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫が挙げられる。
更なる例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、食道、肺、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮のがん、又は、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖器管がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質性がん、膵内分泌部又は外分泌部の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、肝細胞がん、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉がん、乳管がん、膵臓星細胞のがん、肝星細胞のがん、又は前立腺がんが挙げられる。
「白血病」は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びそれらの前駆体の異常な増殖及び発生を特徴とする。白血病は、一般に、以下に基づいて臨床的に分類される。（１）疾患の持続期間及び特徴、急性又は慢性、（２）関与する細胞の種類、骨髄（骨髄性）、リンパ球（リンパ性）、又は単球、及び、（３）血液における異常細胞数の増加又は非増加、白血病性又は無白血病性（亜白血病性）。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、又は方法で治療され得る例示的な白血病として、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞白血病、組織球白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性（lymphatic）白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性（lymphogenous）白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球白血病、症骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、又は未分化細胞白血病が挙げられる。
「肉腫」は、一般に、胚生結合組織のような物質で構成され、一般に、線維性又は均質な物質に埋め込まれた密に充填された細胞から構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、又は方法で治療され得る肉腫として、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、Ａｂｅｍｅｔｈｙ肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状横紋筋肉腫、緑色腫肉腫、絨毛がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液瘤嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、又は血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」は、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると考えられる。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、又は方法で治療され得る黒色腫は、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、Ｃｌｏｕｄｍａｎ黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、メラノーマ、若年性黒色腫、悪性黒子由来黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「がん腫」は、周囲の組織に浸潤し、転移を生じさせる傾向がある上皮細胞からなる悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物、医薬組成物、又は方法で治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様がん、家族性甲状腺髄様がん、腺房癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞がん、腺腫性がん、副腎皮質のがん、肺胞がん、肺胞上皮がん、基底細胞がん、基底細胞のがん腫、類基底細胞がん、基底有棘細胞がん、気管支肺胞上皮がん、細気管支がん、気管支原性肺がん、大脳様がん、胆管細胞がん、絨毛がん（chorionic carcinoma）、粘液がん（colloid carcinoma）、面皰がん、体部がん、篩状がん、鎧状がん、皮膚がん、円柱状がん、円柱細胞がん、腺管がん、乳管がん、ｄｕｒｕｍがん、胚性がん腫、髄様がん、類表皮がん、上皮咽頭扁桃がん、外向発育がん、潰瘍がん、線維性がん、ゼラチン状がん、コロイド腺がん、巨細胞がん（carcinoma gigantocellulare）、巨細胞がん（giant cell carcinoma）、腺性がん、顆粒膜細胞癌、毛母がん、血液様がん、肝細胞がん、ハースル細胞がん、硝子質がん、副腎様がん、小児性胚性がん腫、上皮内がん（carcinoma in situ）、表皮内がん、上皮内がん（intraepithelial carcinoma）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒがん腫、クルチツキー細胞がん、大細胞がん、レンズ状がん（lenticular carcinoma）、レンズ状がん（carcinoma lenticulare）、脂肪腫性がん、小葉がん、リンパ上皮がん、髄様がん（carcinoma medullare）、髄様がん（medullary carcinoma）、黒色がん、軟性がん腫、粘液性がん（mucinous carcinoma）、粘液性がん腫、粘細胞性がん、粘表皮がん、粘液がん（carcinoma mucosum）、粘液性がん（mucous carcinoma）、粘液腫様がん、上咽頭がん、燕麦細胞がん、骨化性がん、骨様がん、乳頭がん、門脈周囲がん、前浸潤がん、有棘細胞がん、髄質様がん、腎細胞がん、予備細胞がん、肉腫様がん、シュナイダーがん腫、硬性がん、陰嚢がん、印環細胞がん、単純がん、小細胞がん、ソラノイドがん腫、回転楕円面細胞がん腫、紡錘細胞がん、海綿様がん、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、紐様がん、血管拡張性がん腫、毛細血管拡張性がん腫、移行上皮がん、結節がん（carcinoma tuberosum）、管状がん、結節がん（tuberous carcinoma）、疣状がん、又は絨毛がん（carcinoma villosum）が挙げられる。
「転移」、「転移性」、及び「転移性がん」は、互換的に使用することができ、増殖性疾患又は障害、例えばがんが、１つの器官から別の非隣接器官又は身体部分に拡散することを指す。がんは、発生部位、例えば乳房で発生し、その部位は、原発腫瘍、例えば原発性乳がんと呼ばれる。原発腫瘍、つまり発生部位中の一部のがん細胞は、局所領域において周囲の正常組織に侵入し、浸潤する能力、及び／又は、リンパ系又は血管系の壁に侵入し、その系を通って体内の他の部位及び組織へと循環する能力を獲得する。原発腫瘍のがん細胞から形成された第２の臨床的に検出可能な腫瘍は、転移性又は二次腫瘍と呼ばれる。がん細胞が転移するとき、転移性腫瘍及びその細胞は、元の腫瘍のものと同様であると推定される。したがって、肺がんが乳房に転移する場合、乳房部位の二次腫瘍は異常な肺細胞からなり、異常な乳房細胞ではない。乳房における二次腫瘍は、転移性肺がんと呼ばれる。したがって、転移性がんという語句は、対象が原発腫瘍を有し、又は過去に有しており、かつ１つ以上の二次腫瘍を有する疾患を指す。非転移性がん、又は転移していないがんを有する対象という語句は、対象が原発腫瘍を有するが１つ以上の二次腫瘍を有しない疾患を指す。例えば、転移性肺がんは、原発性肺腫瘍を有する、又はその病歴を有し、第２の場所又は複数の場所、例えば乳房において１つ以上の二次腫瘍を有する対象における疾患を指す。
疾患（例えば、糖尿病、がん（例えば、前立腺がん、腎がん、転移性がん、黒色腫、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮がん（例えば、頭部、頸部、又は食道）、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫））に関連する物質又は物質の活性若しくは機能の文脈において、「関連する」又は「～と関連する」は、疾患（例えば、肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱癌、子宮頸がん、肝がん、腎がん、皮膚がん（例えば、メルケル細胞がん）、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫）が、物質又は物質の活性若しくは機能によって（全体的又は部分的に）引き起こされるか、又は、疾患の症状が（全体的又は部分的に）引き起こされることを意味する。
本明細書に説明する化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学上の使用又はヒトの医薬の使用に適している医薬組成物を調製する上で有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料を指す。
本明細書に記載の本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として、又は適切な場合遊離塩基として、調製及び／又は製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基に由来し得る。本開示の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の例として、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、及びリン酸塩などの無機酸塩、並びにフマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。更に、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、マグネシウム若しくはカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩、低級アルキルアミン若しくは低級アルコールアミンなどの有機アミンとの塩、リシン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩、又は、アンモニウム塩も挙げられる。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物を無機酸又は有機酸と接触させることによって、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見られる。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例はまた、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、及びＮＸ４ ＋（式中、ＸはＣ１Ｃ４アルキルである）などの好適な塩基に由来する塩も含む。ナトリウム塩又はカリウム塩などの塩基付加塩も含まれる。
炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子が、重水素原子又はＤで置き換えられていてもよく、ここで、ｎは分子中の水素原子の数である、本明細書に説明する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物もまた提供される。当技術分野で知られているように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めることができ、したがって、哺乳動物に投与される場合、本明細書に説明する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって合成される。
また、開示される化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉも挙げられる。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィ（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の同位体標識化合物は、一般に、これまでに用いていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知である従来の技術によって、又は以下に記載の実施例で説明されるものと類似するプロセスによって調製することができる。
本明細書に開示される実施例の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については、（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分割され得る。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的な不斉中心を含有するとき、かつ他に特定しない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物（複数可）のラセミ若しくはスカレミック混合物のいずれかを対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スケールミック混合物」は、１：１以外の比の立体異性体の混合物である。
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。混合物は、等しい量又は等しくない量の各エナンチオマーを含み得る。
「立体異性体」は、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。化合物は、１つ以上の不斉中心又は非対称置換を有する二重結合を有し、したがって、個々の立体異性体として、又は混合物として生成され得る場合、立体異性体形態で存在し得る。別段の指示がない限り、説明は、個々の立体異性体並びに混合物を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２参照）。
「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態、例えば、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体、又は、環－ＮＨ－及び環＝Ｎ－の両方に結合した環原子を含有するヘテロアリール基、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾールの互変異性体を指す。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュの有無にかかわらず図示されることができる。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。破線は、任意の結合を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書き込まれる順序又は分子の残りの部分に結合している点によって指向性は示されていないか、暗示されない。例えば、基「－ＳＯ２ＣＨ２－」は、「－ＣＨ２ＳＯ２－」と同等であり、両方がいずれの方向に連結し得る。同様に、例えば、「アリールアルキル」基は、基のアリール部分又はアルキル部分のいずれかにおいて分子の残りの部分に結合し得る。「Ｃｕ～ｖ」又は（Ｃｕ～Ｃｖ）という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の両方は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書で使用される「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用の結果を指す。本明細書に説明する化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に説明する化合物の水和物も提供される。
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、ヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に従って親薬物に変換される、薬物の誘導体を指す。
ＩＩ． 化合物
本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、及び（ＩＩｃ－８）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－１）の構造
Figure 2023509881000008
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホルミル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アルコキシカルボニル基、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたアルケニル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基、任意選択的に置換されたアルコキシ基、任意選択的に置換されたアルキルアミノ基、任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換されたアシル基、任意選択的に置換されたカルバモイル基、任意選択的に置換されたアシルアミノ基、任意選択的に置換された飽和ヘテロシクロ基、又は任意選択的に置換されたアルキルスルホニルアミノ基であり、
Ｒ５は、水素原子、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたアルキニル基、又は任意選択的に置換されたアリール基であり、
Ｒ６は、任意選択的に置換されたアルキル基、任意選択的に置換されたアリール基、任意選択的に置換されたヘテロアリール基であり、又は、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アリール環が縮合している窒素含有飽和ヘテロシクロ環を形成してもよく、縮合環は置換されていてもよく、
ただし、化合物は、
Figure 2023509881000009
 ではない。
式（Ｉ－１）の化合物中のＲ１～Ｒ４の置換基の例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子などのハロゲン原子を含み；ヒドロキシ基；カルボキシ基；ホルミル基；シアノ基；アミノ基；ニトロ基；ニトロソ基；任意選択的に置換されたアルキル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル基、又は任意選択的に置換されたアラルキル基が例示される。更に、置換アルキルの置換基として、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基、及びピペリジン－１－イル基。）が含まれ；任意選択的に置換されたアルケニル（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などの任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニル）、任意選択的に置換されたアルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、及びプロパルギル基などの任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニル基が例示され、アミノ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、フェニル基などが置換アルキニル基の置換基に含まれる。更に、アミノ基は、アミノ保護基、任意選択的に置換されたシクロアルキル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ３～７シクロアルキル基が例示される）、任意選択的に置換されたアルコキシ基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～６アルコキシ基）、任意選択的に置換されたアルキルアミノ基（例えば、モノ－Ｃ１～６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１～６アルキルアミノ基が例示され、ヒドロキシ基、メトキシ基などが、置換アルキルアミノ基の置換基に含まれる）、任意選択的に置換されたアシルアミノ基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４脂肪族アシルアミノ基、又はアリールアシルアミノ基が例示され、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、又はピリジルカルボニルアミノ基が含まれる）、アルコキシカルボニル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４アルコキシカルボニル基）、任意選択的に置換されたアシル基（アルキル－又はアリール置換されたカルボニル基が例示され、例えば、アセチル基、又はベンゾイル基が含まれる）、任意選択的に置換されたカルバモイル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルカルバモイル基）、任意選択的に置換されたウレイド基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルウレイド基）、任意選択的に置換されたアリール基（例えば、任意選択的に置換されたフェニル基）、任意選択的に置換された飽和ヘテロシクロ基（例えば、任意選択的に置換されたモルホリニル基、４－メチルピペラジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、又はピロリジニル基）、任意選択的に置換されたヘテロアリール基（例えば、任意選択的に置換されたピリジル基、チエニル基、又はフラニル基）、任意選択的に置換されたチオアルキル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４チオアルキル基）、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルスルホニル基）、任意選択的に置換されたアルキルスルホニルアミノ基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～４アルキルスルホニルアミノ基）などによって保護され得る。
式（Ｉ－１）の化合物中のＲ５の例として、水素原子、任意選択的に置換されたアルキル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル基が例示され、Ｃ３～６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、フェニル基などが、置換アルキル基の置換基として含まれる。加えて、ヒドロキシ基は、後述するＯＨ保護基）、任意選択的に置換されたアルキニル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニル基が例示される）、任意選択的に置換されたアリール基（任意選択的に置換されたフェニル基が例示される）などによって保護され得る。
式（Ｉ－１）の化合物中のＲ６の例として、任意選択的に置換されたアルキル基（例えば、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル基が例示され、Ｃ３～６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ基などが、置換アルキル基の置換基として含まれる。更に、ヒドロキシ基は、後述するＯＨ保護基）によって保護され得、任意選択的に置換されたアルキニル基、任意選択的に置換されたアリール基（例えば、フェニル基及びビフェニル基などが例示され、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～４アルキル基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、メトキシカルボニル基、シクロプロピル基、ホルミル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アセチルアミノ基、フェニル基、５又は６員飽和又は不飽和ヘテロシクロ基などが、これらの基の置換基として含まれる。更に、ヒドロキシ基は、後述するＯＨ保護基）、任意選択的に置換されたヘテロアリール基（例えば、ピリジル基又はチエニル基が含まれる）などによって保護され得る。
式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、又は（ＩＩｃ－１）の化合物は、Ｒ５及びＲ６ａが窒素原子と一緒になって形成され、アリール環（例えば、フェニル基）が縮合した窒素含有５～８員飽和ヘテロシクロ環であり、この例として、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン及びヘキサヒドロベンゾアゾシンなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509881000010
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ２ｂ）（ＯＲ２ｃ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｓ（ＮＲ２ａ）（ＮＲ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルキル、アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｊで任意選択的に置換されており、
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ２ｄは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ２、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、＝Ｏ、－ＯＲ２ｄ１、－ＳＲ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
各Ｒ２ｊは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ｂ）（ＯＲ３ｃ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｓ（ＮＲ３ａ）（ＮＲ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（ＮＲ６ｂ）（ＮＲ６ｃ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（ＯＲ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、アルキニルは、１～４個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｋによって任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｋは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（ＮＲ６ｅ１）（ＮＲ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（ＯＲ６ｅ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－ヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、１～３個のＲ６ｍで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｎ１）Ｎ（Ｒ６ｎ２）（Ｒ６ｎ３）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｓ（ＮＲ６ｎ１）（ＮＲ６ｎ２）Ｒ６ｎ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｎ２）であり、
各Ｒ６ｎ１、Ｒ６ｎ２及びＲ６ｎ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（ＮＲ６ｈ１）（ＮＲ６ｈ２）Ｒ６ｈ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（ＮＲ６ｍ１）（ＮＲ６ｍ２）Ｒ６ｍ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｍ２）であり、
各Ｒ６ｍ１、Ｒ６ｍ２、及びＲ６ｍ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｊ３）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－ＳＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）Ｒ６ｊ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｊ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、
各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～２０員環であり、
各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１８員環であり、
ただし、Ｒ５及びＲ６は、両方ともＣ１～４アルキルではなく、Ｒ５が水素であるとき、Ｒ６は、２－Ｍｅで置換されたイソプロピル又はフェニルではない。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509881000011
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、
又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、
－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、
－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）であり、
各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員環であり、
各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員環であり、ただし、Ｒ５及びＲ６は、両方ともＣ１～４アルキルではなく、Ｒ５が水素であるとき、Ｒ６は、２－Ｍｅで置換されたイソプロピル又はフェニルではない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ６は、Ｃ６～１２アリール又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、又は、Ｒ５及びＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素、Ｍｅ、－ＯＭｅ、Ｆ、又はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素、又はＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１はＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、
－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各フェニルは、１個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、又はＣ２～３アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素又はＭｅである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～８シクロアルキル、又はフェニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、若しくは（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～３アルコキシ又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ２ｆは、独立して、－ＯＭｅ又はＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクロアルキル環、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリールであり、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、各Ｒ２ｆは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員ヘテロシクロアルキル環、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルであり、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）であり、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクロアルキル環、又は各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各フェニルは、１個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、又はＣ２～３アルコキシアルキルであり、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～８シクロアルキル、又はフェニルであり、各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）であり、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～３アルコキシ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＭｅ、－Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２、－ＣＭｅ＝ＣＨＭｅ、－ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）２、－ＣＨ＝ＣＨＥｔ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ、－Ｃ≡Ｃ－Ｅｔ、－Ｃ≡Ｃ－ｔＢｕ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＭｅ２（ＯＨ）、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＭｅ２（ＳＯ２Ｍｅ）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＮＨＭｅ、－ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＮＨＣＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＯＨ、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－ＯＥｔ、－ＮＨ２－ＮＨ２、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、シクロプロピル、
Figure 2023509881000012
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２、－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ、－Ｃ≡Ｃ－ｔＢｕ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＯＨ、
－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、
－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＮＨＣＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＯＨ、シクロプロピル、
Figure 2023509881000013
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、
－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、
－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクロアルキル環、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルであり、各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）であり、各Ｒ３ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は各々Ｎである１又は２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、又は
Figure 2023509881000014
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は各々Ｎである１又は２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、又は
Figure 2023509881000015
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルであり、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンであり、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、
－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、
－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、
－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各フェニルは、１個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、又はＣ２～３アルコキシアルキルであり、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～８シクロアルキル、又はフェニルであり、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～３アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又はヘテロアリールであり、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ又はＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環であり、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は水素、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２はＣｌである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２、－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ、－Ｃ≡Ｃ－ｔＢｕ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＮＨＣＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＯＨ、シクロプロピル、
Figure 2023509881000016
 であり、
Ｒ３は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、
－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、又は
Figure 2023509881000017
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は水素、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３はＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素、Ｃ１～６アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４はＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１及びＲ２は各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１及びＲ３は各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１及びＲ４は各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２及びＲ３は各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２及びＲ４は各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ４は各々水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、各々水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、
－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、Ｒ４は、水素又はハロゲンであり、Ｒ７は、水素又はＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、
－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルであり、各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンであり、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員環であり、Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はＦであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、Ｒ４は、水素、Ｆ、又はＣｌである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、
－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、Ｒ４は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、
－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、又はヘテロアリールであり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素であり、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環であり、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、式中、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ又はＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～３アルキル－フェニル、又はＣ１～３アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｍｅ又はｔＢｕであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ又はＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、－ＣＨ２ＣＭｅ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（Ｍｅ）２（ｔＢｕ）、ＣＦ３、
－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2023509881000018
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環であり、ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ又はＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～３アルキル－フェニル、又はＣ１～３アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｍｅ又はｔＢｕであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ又はＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、－ＣＨ２ＣＭｅ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（Ｍｅ）２（ｔＢｕ）、
Figure 2023509881000019
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、若しくは（Ｉｂ）、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は、各々Ｍｅ又はｔＢｕである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はジベンゾフリルであり、１又は２個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、フェニル又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１又は２個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、フェニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、１又は２個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、１又は２個のＲ６ａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、
Figure 2023509881000020
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、
Figure 2023509881000021
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、
Figure 2023509881000022
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ７は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＭｅ、又は
Figure 2023509881000023
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ７は、水素、Ｍｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨＦ２、又はＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ７は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、－ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＭｅ、又は
Figure 2023509881000024
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ７は、水素又はＭｅである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、若しくは（ＩＩｃ－２）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ７は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ７はＭｅである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－１）の構造
Figure 2023509881000025
 又はその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ）の構造を有し
Figure 2023509881000026
 式中、ｎが、０、１、２、又は３である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが０である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが１である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが２である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが３である化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の構造を有し
Figure 2023509881000027
 式中、ｎが、０、１、２、又は３である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが０である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが１である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが２である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが３である化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩａ－１）の構造を有する化合物である
Figure 2023509881000028
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ－１）の構造を有する化合物である
Figure 2023509881000029
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、若しくは（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基及びエチル基）、任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル基、任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルキニル基（例えば、１－プロピニル基であり、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びメトキシ基などがこれらのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基の置換基として例示される）、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子が置換基として例示される）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基及びシクロヘキシル基）、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アセチルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ホルミル基、５若しくは６員飽和環状アミノ基（モルホリノ基、ピロリジル基、ピペリジル基が例示される）、５若しくは６員ヘテロアリール基（フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリゾリル基、メチルピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基などが例示される）、フェニル基、置換フェニル基（置換基の例としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、アセチルアミノ基などが挙げられる）などである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）であり、各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクロアルキル環、又は各々独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、このとき、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～２個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＲ６ｅ１であり、各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｍｅ又はｔＢｕである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＭｅである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素又はＭｅである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基（メチル基、エチル基、及びｔｅｒｔ－ブチル基が例示される）、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基（例えばメトキシ基）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、ホルミル基、アセチルアミノ基などである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）であり、各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＲ６ｅ１であり、各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、又は－ＯＲ６ｅ１であり、各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、＝Ｏ、又は－ＯＨであり、このとき、各Ｒ６ｎ１及びＲ６ｎ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、又は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、＝Ｏ、又は－ＯＨであり、このとき、各Ｒ６ｎ１及びＲ６ｎ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｎは、独立して、Ｍｅ又はＣＯ２ｔＢｕである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、各Ｒ６ｈ１及びＲ６ｈ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、各Ｒ６ｈ１及びＲ６ｈ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｈは、独立して、Ｍｅ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、－（ＣＯ）Ｍｅ、－（ＣＯ）ｔＢｕ、－（ＣＯ）－ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、＝Ｏ、又は
Figure 2023509881000030
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）であり、このとき、各Ｒ６ｍ１及びＲ６ｍ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｍは、独立して、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１であり、このとき、各Ｒ６ｍ１及びＲ６ｍ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｍは、独立して、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、又は
Figure 2023509881000031
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２（ｉＰｒ）、ＳＯ２（ｉＢｕ）、ＳＯ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＦ５、－ＰＯＭｅ２、
Figure 2023509881000032
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２（ｉＰｒ）、ＳＯ２（ｉＢｕ）、ＳＯ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＦ５、－ＰＯＭｅ２、
Figure 2023509881000033
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、－ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、このとき、各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＣＦ３、ＮＨ（ＣＯ）ＯｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｓｉ（ｉＰｒ）３、
Figure 2023509881000034
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＯｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｓｉ（ｉＰｒ）３、
Figure 2023509881000035
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、このとき、各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、このとき、各Ｒ６ｐ１及びＲ６ｐ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、＝Ｏ、又はＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｍｅ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、又はＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、
Figure 2023509881000036
Figure 2023509881000037
Figure 2023509881000038
Figure 2023509881000039
Figure 2023509881000040
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、
Figure 2023509881000041
Figure 2023509881000042
Figure 2023509881000043
Figure 2023509881000044
Figure 2023509881000045
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、－Ｃ≡ＣＭｅ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＳｉ（Ｍｅ）２（ｔＢｕ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、
Figure 2023509881000046
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～６アルキル－フェニル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、Ｒ６は、フェニルであり、１又は２個のＲ６ａで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、又はフェニルであり、このとき、フェニルは、１又は２個のＲ６ｅで任意選択的に置換されており、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、各々独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、又は－ＯＲ６ｅ１であり、各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ又はＯである１個のヘテロ原子を有する５又は６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩａ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～３アルキル－フェニル、又はＣ１～３アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、Ｒ６はフェニルであり、Ｒ６ａで任意選択的に置換されており、Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＨ、又はフェニルであり、このとき、フェニルは、Ｒ６ｅで任意選択的に置換されており、Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、Ｒ６ｅは、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、又は－ＯＲ６ｅ１であり、Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ又はＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の構造を有し
Figure 2023509881000047
 式中、ｍが、０、１、２、又は３である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｍが０である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｍが１である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｍが２である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｍが３である化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、
Figure 2023509881000048
Figure 2023509881000049
Figure 2023509881000050
Figure 2023509881000051
Figure 2023509881000052
Figure 2023509881000053
Figure 2023509881000054
Figure 2023509881000055
Figure 2023509881000056
Figure 2023509881000057
Figure 2023509881000058
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、
Figure 2023509881000059
Figure 2023509881000060
Figure 2023509881000061
Figure 2023509881000062
Figure 2023509881000063
Figure 2023509881000064
Figure 2023509881000065
Figure 2023509881000066
Figure 2023509881000067
Figure 2023509881000068
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ６は、
Figure 2023509881000069
Figure 2023509881000070
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって以下の構造を有する：
Figure 2023509881000071
Figure 2023509881000072
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｃ）の構造を有し
Figure 2023509881000073
 式中、環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に、式中、環Ａは、１又は２個のＲ６ｇで置換されており、ｎは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、ｎが、０、１、又は２である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが０である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが１である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが２である化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが５～８員ヘテロシクロアルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが、１個の追加のヘテロ原子Ｏを有する６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｃ）の構造を有し
Figure 2023509881000074
 式中、環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に、式中、環Ａは、１又は２個のＲ６ｇで置換されており、ｎは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、ｎが、０、１、又は２である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが０である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが１である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが２である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが５～８員ヘテロシクロアルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが、１個の追加のヘテロ原子Ｏを有する６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は、水素又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は、水素又はＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ４は、水素、Ｍｅ、又はＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｃ－１）の構造を有し
Figure 2023509881000075
 式中、環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に、式中、環Ａは、１又は２個のＲ６ｇで置換されており、ｎは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、ｎが、０、１、又は２である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが０である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが１である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、ｎが２である化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが５～８員ヘテロシクロアルキルである化合物である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、環Ａが、１個の追加のヘテロ原子Ｏを有する６員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000076
 が、
Figure 2023509881000077
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、各Ｒ６ｇが、独立して、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又は－ＣＮである、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、各Ｒ６ｇが、独立して、Ｃ１～６アルキル又はハロゲンである、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）若しくは（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、各Ｒ６ｇが、独立してメチルである、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000078
 が、
Figure 2023509881000079
Figure 2023509881000080
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000081
 が、
Figure 2023509881000082
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000083
 が、
Figure 2023509881000084
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000085
 が、
Figure 2023509881000086
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000087
 が、
Figure 2023509881000088
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000089
 が、
Figure 2023509881000090
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩｃ－２）の構造を有し
Figure 2023509881000091
 式中、ｎが、０、１、又は２である、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000092
 が、
Figure 2023509881000093
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、若しくは（ＩＩｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する化合物である：
Figure 2023509881000094
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｃ－３）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｃ－４）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｃ－５）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｃ－６）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｃ－７）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、又は－ＣＮであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、又はＣ２～３アルキニルであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、又は－ＣＮ；及びＲ７は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、又は－ＣＮであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、又はＣ２～３アルキニルであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、Ｒ７は、水素又はＣ１～３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ１は、水素又はＦであり、Ｒ２は、水素、Ｆ又はＣｌであり、Ｒ３は、水素又はＦであり、Ｒ４は、水素又はＦであり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、又はＣ２～３アルキニルであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、Ｒ７は、水素又はＭｅである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、又は－ＣＮであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、又はＣ２～３アルキニルであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、Ｒ７は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
Figure 2023509881000095
 は、
Figure 2023509881000096
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｒ２が、水素、ハロゲン、又は－ＣＮである、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｒ２が、水素、Ｆ、又はＣｌである、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、Ｒ３が、水素、Ｆ、又はＣｌである、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ２～３アルキニル又はハロゲンであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ａは、
Figure 2023509881000097
 １個のＲ６ｊで置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する３～６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～２個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する３～６員環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、このとき、シクロアルキルは、１個のＲ６ｐで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、又はシクロプロピルであり、このとき、シクロプロピルは、１個のＲ６ｐで任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、化合物であり、式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、又は－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）、若しくは（ＩＩｃ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Figure 2023509881000098
 が、
Figure 2023509881000099
 の構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、ヘテロシクロアルキルが、各々独立してＮ、Ｏ又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、ヘテロシクロアルキルが、各々独立してＮ又はＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ又はＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、ヘテロアリールが、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、ヘテロアリールが、各々Ｎである１～２個のヘテロ原子を有する６員環である、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式中、ヘテロシクロアルキルが、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環であり、ヘテロアリールが、各々独立してＮ、Ｏ若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、化合物である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｉ、表１Ｊ、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、表２Ｄ、表２Ｅ、表２Ｆ、表２Ｇ、表２Ｈ、表２Ｉ、表２Ｊ、表２Ｋ、表２Ｌ、表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、表３Ｄ、表３Ｅ、表３Ｆ、表３Ｇ、表３Ｈ、表３Ｉ、表３Ｊ、又は表３Ｋ中の化合物の構造を有する、化合物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、表３Ｆ、表３Ｈ、表３Ｉ、表３Ｊ、又は表３Ｋ中の化合物の構造を有する、化合物である。
Figure 2023509881000100
Figure 2023509881000101
Figure 2023509881000102
Figure 2023509881000103
Figure 2023509881000104
Figure 2023509881000105
Figure 2023509881000106
Figure 2023509881000107
Figure 2023509881000108
Figure 2023509881000109
Figure 2023509881000110
Figure 2023509881000111
Figure 2023509881000112
Figure 2023509881000113
Figure 2023509881000114
Figure 2023509881000115
Figure 2023509881000116
Figure 2023509881000117
Figure 2023509881000118
Figure 2023509881000119
Figure 2023509881000120
Figure 2023509881000121
Figure 2023509881000122
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Figure 2023509881000124
Figure 2023509881000125
Figure 2023509881000126
Figure 2023509881000127
Figure 2023509881000128
Figure 2023509881000129
Figure 2023509881000130
Figure 2023509881000131
Figure 2023509881000132
Figure 2023509881000133
Figure 2023509881000134
Figure 2023509881000135
Figure 2023509881000136
Figure 2023509881000137
Figure 2023509881000138
Figure 2023509881000139
Figure 2023509881000140
Figure 2023509881000141
Figure 2023509881000142
Figure 2023509881000143
Figure 2023509881000144
Figure 2023509881000145
Figure 2023509881000146
Figure 2023509881000147
Figure 2023509881000148
Figure 2023509881000149
Figure 2023509881000150
Figure 2023509881000151
Figure 2023509881000152
Figure 2023509881000153
Figure 2023509881000154
Figure 2023509881000155
Figure 2023509881000156
Figure 2023509881000157
Figure 2023509881000158
Figure 2023509881000159
Figure 2023509881000160
Figure 2023509881000161
Figure 2023509881000162
Figure 2023509881000163
Figure 2023509881000164
Figure 2023509881000165
Figure 2023509881000166
Figure 2023509881000167
Figure 2023509881000168
Figure 2023509881000169
Figure 2023509881000170
Figure 2023509881000171
Figure 2023509881000172
Figure 2023509881000173
Figure 2023509881000174
Figure 2023509881000175
Figure 2023509881000176
Figure 2023509881000177
Figure 2023509881000178
Figure 2023509881000179
Figure 2023509881000180
Figure 2023509881000181
Figure 2023509881000182
Figure 2023509881000183
Figure 2023509881000184
Figure 2023509881000185
また、本明細書に記載の化合物のインビボ代謝産物は、そのような産物が新規であり、先行技術に基づいて自明でない範囲で、本明細書の範囲内である。そのような産物は、例えば、主に酵素プロセスによる投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによってもたらされ得る。したがって、化合物を、その代謝産物を得るのに十分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成された、新規かつ非自明の化合物が含まれる。そのような産物は、典型的には、放射性標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）化合物を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口的に投与し、代謝が起きるのに十分な時間（典型的には約３０秒～約３０時間）放置し、尿、血液、又は他の生体サンプルからその変換産物を単離することによって特定される。これらの産物は標識されているため、容易に単離される（他のものは、代謝物に残るエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のＤＧＫアイソフォーム、例えば、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、及び／又はκのうちの１つ以上よりも、ＤＧＫαに対する選択性を有する。選択性は、対応する生化学アッセイにおける相対値、例えば、ＤＧＫアイソフォームの阻害活性によって測定することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫβ、ＤＧＫγ、ＤＧＫδ、ＤＧＫε、ＤＧＫζ、ＤＧＫη、ＤＧＫθ、ＤＧＫι、及び／又はＤＧＫκに対する活性を含み、ＩＣ５０は、生化学アッセイにおいて約３０μＭ超である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上、例えば、２、３、４、５、６、７、８、又は９つ以上の、ＤＧＫβ、ＤＧＫγ、ＤＧＫδ、ＤＧＫε、ＤＧＫζ、ＤＧＫη、ＤＧＫθ、ＤＧＫι、及び／又はＤＧＫκを含む、他のＤＧＫアイソフォームよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫαに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫβ及び／又はＤＧＫγよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫαに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫβよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫαに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫγよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫαに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫαに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫεに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫζに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫηに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫθに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫιに対する選択性を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＤＧＫδよりも、少なくとも約１．２、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、又は約１００００倍以上のＤＧＫκに対する選択性を有する。
ＩＩＩ． 医薬製剤
いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と、を含む、医薬製剤を提供する。また、本明細書には、薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／若しくはエステルと、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬製剤も提供される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。任意の好適な追加の治療薬又は併用療法は、ここに記載される薬剤及び療法などの、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と共に使用することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物と、追加の治療薬と、を含み、追加の治療薬は抗がん剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬が独立して、抗新生物剤、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、又は切除療法である、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬が独立して、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はイピリムマブである、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬がＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬がワクチンである、医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、Ｔ細胞、サイトカイン誘導キラー（ＣＩＫ）細胞、マクロファージ（ＭＡＣ）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び樹状細胞（ＤＣ）などの免疫細胞の１つ以上の集団を含む、医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬が１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の治療薬が、免疫療法、免疫賦活療法、サイトカイン療法、ケモカイン療法、細胞療法、遺伝子療法、及びこれらの組み合わせを含む、医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物と、追加の治療薬と、を含み、追加の治療薬はウイルス感染症に対して有効な剤である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はＨＩＶである。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はＢ型肝炎ウイルスである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物と、追加の治療薬と、を含み、追加の治療薬はワクチンを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、がんの治療に使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＨＩＶ又はＢ型肝炎感染症の治療に使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、通常の慣例に従って選択され得る従来の担体及び賦形剤と共に製剤化される。錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有してもよい。水性製剤は、滅菌形態で調製することができ、例えば、経口投与以外の送達を意図する場合、等張であり得る。いくつかの実施形態では、製剤は、任意選択的に、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載されているものなどの賦形剤を含有することができる。賦形剤としては、例えば、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物を挙げることができる。製剤のｐＨは、約３～約１１、例えば約７～約１０の範囲である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、単独で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、医薬製剤中で投与される。いくつかの実施形態では、動物用及び／又はヒト用の製剤は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／若しくはエステルのうち少なくとも１つの化合物を、１つ以上の許容可能な担体と、任意選択的に、本明細書で論じられる追加の治療用成分などの他の治療用成分と共に、含む。いくつかの実施形態では、担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに生理学的に無害であるという意味で「許容可能」である。
いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。いくつかの実施形態では、製剤は単位剤形で存在する。製剤は、薬剤学における当該技術分野で既知の方法によって調製され得る。手法及び製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ））に見出すことができる。そのような方法は、例えば、有効成分を、１つ以上の副成分を含む担体と関連させる工程を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、有効成分を、液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方と関連させ、次いで、いくつかの実施形態では、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な製剤は、それぞれが、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／若しくはエステルなどの所定量の有効成分を含有する、カプセル、カシェー、若しくは錠剤などの個別の単位として、粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は、水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションとして存在し得る。いくつかの実施形態では、有効成分は、巨丸剤、舐剤、又はペーストとして投与される。
錠剤は、例えば、任意選択的に１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性形態である有効成分を好適な機械中で圧縮し、任意選択的に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合することによって調製され得る。成形錠剤は、例えば、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の有効成分の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意選択的にコーティング又は割線付けされ得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、そこから有効成分の持続放出又は制御放出を提供するように製剤化される。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の感染用では、製剤は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物を、例えば、約０．０７５～約２０％ｗ／ｗ（約０．１％～約２０％の範囲の約０．１％ｗ／ｗ単位の有効成分、例えば、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗなどを含む）の量、例えば、約０．２～約１５％ｗ／ｗ、及び例えば、約０．５～約１０％ｗ／ｗの量で含有する、局所軟膏又はクリームとして適用することができる。軟膏として製剤化される場合、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム中に製剤化され得る。
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、いくつかの実施形態では、皮膚又は他の影響を受ける領域を通して有効成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
エマルションの油性相は、既知の様式で既知の成分から構成され得る。相は、乳化剤（あるいは乳化剤（emulgent）として知られる）のみを含み得るが、例えば、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物、又は脂肪及び油の両方との混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、親水性乳化剤は、安定剤として機能する親油性乳化剤と共に含まれる。いくつかの実施形態では、エマルションは、油及び脂肪の両方を含む。安定剤を含む又は含まない乳化剤は、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
製剤での使用に好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
製剤に対する好適な油又は脂肪の選択は、所望の特性を達成することに基づく。クリームは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するための適度な稠度を有する、非油性、非染色性で洗浄可能な製品であり得る。直鎖又は分岐鎖モノ又はジ塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２－エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、必要な特性に応じて、単独又は組み合わせて使用され得る。あるいは、白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書の医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤、及び任意選択的に他の治療薬と一緒の組み合わせを含む。有効成分を含有する医薬製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であってもよい。例えば、経口使用に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、溶液、シロップ、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の剤を含有してもよい。錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又はワックスと共に使用してもよい。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が、例えば炭酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセルとして、あるいは、有効成分が、水又は、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などの油性媒質と混合されたソフトゼラチンカプセルとして存在し得る。
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有する。そのような賦形剤として、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁剤、並びに、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカチエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び、スクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含むことができる。
油性懸濁液は、有効成分を、アラキス油、オリーブ油、ごま油若しくはココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することによって配合することができる。経口懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種類以上の防腐剤と混合された有効成分が得られる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上で開示されたものに例示される。例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤などの更なる賦形剤が存在してもよい。
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態とすることもできる。油相は、オリーブ油又はアラキス油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然ガム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、並びに、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と配合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、又は着色剤を含有し得る。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油脂性懸濁液などの滅菌注射用又は静脈内調製物の形態であり得る。そのような懸濁液は、上記に述べたような適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用又は静脈内調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３－ブタン－ジオール溶液、又は凍結乾燥粉末として調製されたものも含み得る。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒質として便宜よく使用され得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むいずれの無菌性不揮発性油も用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も、同様に注射剤の調製に使用することができる。
単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わされてもよい有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化し得る。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ便利な量の担体材料と配合された、約１～約１０００ｍｇの活性材料を含み得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とした水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積の注入が起こり得るために、溶液１ミリリットル当たり約３～約５００μｇの有効成分を含有し得る。
眼への局所投与に好適な製剤はまた、有効成分が、適切な担体、特に有効成分の水性溶媒中に溶解又は懸濁される点眼薬を含む。有効成分は、約０．５～約２０％、例えば約０．５～約１０％、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で、そのような製剤中に存在し得る。
口内での局所投与に好適な製剤としては、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの香味基剤中に有効成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアクシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ、並びに、好適な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を有する坐剤として存在し得る。
肺内又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば、約０．１～約５００マイクロメートルの範囲、例えば、約０．５、約１、約３０、又は約３５などの粒径を有し、鼻腔を通る急速吸入によって、又は肺胞嚢に到達するように口を通る吸入によって投与される。好適な製剤としては、有効成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されるようにがんの治療でこれまで使用された化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
いくつかの実施形態では、吸入可能な組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、吸入可能な組成物は、がんを治療するのに好適である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩を含む無機酸塩である。例えば、そのような塩は、他の塩と比較して肺炎症を起こす可能性が低い場合がある。いくつかの実施形態では、吸入可能な組成物は、約１～約５μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアロゾル中で、気管支内空間に送達される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、ネブライザー、加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）、又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用するエアロゾル送達用に製剤化される。
ネブライザーの非限定的な例としては、霧化、ジェット、超音波、加圧、振動多孔質プレート、又は適応エアロゾル送達技術を利用するそれらのネブライザーを含む同等のネブライザーが挙げられる（Ｄｅｎｙｅｒ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０，２３ Ｓｕｐｐ １，Ｓ１－Ｓ１０）。ジェット式ネブライザーは、空気圧を利用して液体溶液をエアロゾル液滴に分割する。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液を圧力下で小さな細孔を通して押し出してエアロゾル液滴を生成する。振動多孔質プレートデバイスは、急速な振動を利用して、液体の流れを適切な液滴サイズに剪断する。
いくつかの実施形態では、噴霧用の製剤は、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物の製剤を必要なＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化することができるネブライザーを使用して、主に約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアロゾルとして気管支内空間に送達される。最適に治療的に有効であり、上気道及び全身的な副作用を回避するために、エアロゾル化された粒子の大部分は、約５μｍ超のＭＭＡＤを有してはならない。エアロゾルが、約５μｍより大きいＭＭＡＤを有する多くの粒子を含有する場合、粒子は、上気道内に堆積され、下気道内の炎症及び気管支狭窄部位に送達される薬物の量を減少させる。エアロゾルのＭＭＡＤが約１μｍよりも小さい場合、粒子は、場合によっては吸入空気中に懸濁されたままであり得、その後、呼気中に吐き出され得る。
本明細書の方法に従って配合及び送達される場合、噴霧用エアロゾル製剤は、治療有効用量の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物を、がんの部位などの治療標的に到達する。投与される薬物の量は、治療有効用量の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物の送達の効率を反映するように調整することができる。いくつかの実施形態では、水性エアロゾル製剤と、噴霧、ジェット、加圧、振動多孔質プレート、又は超音波ネブライザーとの組み合わせは、そのネブライザーに応じて、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物の投与用量のうち約２０～約９０％、例えば７０％の気道内への送達を可能にする。いくつかの実施形態では、活性化合物の約３０～約５０％が送達される。例えば、活性化合物の約７０～約９０％が送達され得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、乾燥吸入可能粉末として送達される。化合物は乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、乾燥粉末吸入器又は定量吸入器を使用して、化合物の微粒子を気管支内空間に有効に送達する。ＤＰＩによる送達には、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、粉砕、噴霧乾燥、臨界流体加工、又は溶液からの沈殿によって、主に、約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤの粒子に加工される。約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤの粒径を生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕、及び噴霧乾燥装置及び手順は、当該技術分野において周知である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、所望のサイズの粒子に加工される前に、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物に添加される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、所望のサイズの粒子とブレンドされ、例えば、賦形剤としてラクトースを使用することによって、薬物粒子の分散を助ける。
粒径測定は、当該技術分野で周知の装置を使用して行われる。例えば、多段階アンダーセンカスケードインパクター又は米国薬局方第６０１章で具体的に引用されるものなどの他の適切な方法は、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器内のエアロゾルについて特徴を確認するデバイスである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物は、乾燥粉末吸入器又は他の乾燥粉末分散装置などのデバイスを使用して、乾燥粉末として送達することができる。乾燥粉末吸入器及びデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，４５８，１３５号、同第５，７４０，７９４号、同第５７７５３２０号、同第５，７８５，０４９号、同第３，９０６，９５０号、同第４，０１３，０７５号、同第４，０６９，８１９号、同第４，９９５，３８５号、同第５，５２２，３８５号、同第４，６６８，２１８号、同第４，６６７，６６８号、同第４，８０５，８１１号、及び同第５，３８８，５７２号に開示されているものが挙げられる。乾燥粉末吸入器には２つの主要な設計がある。１つ目の設計は、薬物のためのリザーバがデバイス内に配置され、患者が吸入チャンバ内に薬物の用量を追加する計量装置である。第２の設計は、個々の用量が別個の容器内に製造されている、工場で計量された装置である。両方のシステムは、約１μｍ～約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子への薬物の配合に依存し、しばしば、限定されないが、ラクトースなどのより大きな賦形剤粒子との共配合を含む。薬物粉末を吸入チャンバに入れ（デバイスによる計量又は工場で計量された投与量の分割によって）、患者の吸気流が、デバイスから口腔内へと粉末を加速させる。粉末経路の非層流特性は、賦形剤－薬物凝集体を分解させ、大きな賦形剤粒子の塊により、喉の背部でそれらの衝突を引き起こす一方で、より小さい薬物粒子は、肺の深部に堆積される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載されるいずれかのタイプの乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末として送達され、全ての賦形剤を除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に約１μｍ～約５μｍの範囲である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器及びデバイスの非限定的な例としては、米国特許第５，２６１，５３８号、同第５，５４４，６４７号、同第５，６２２，１６３号、同第４，９５５，３７１号、同第３，５６５，０７０号、同第３，３６１，３０６号、及び同第６，１１６，２３４号に開示されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、定量吸入器を用いて乾燥粉末として送達され、全ての賦形剤を除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に約１～約５μｍの範囲である。
膣内投与に好適な製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で知られているような適切な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又は噴霧製剤として提示され得る。
非経口投与に好適な製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の滅菌注射剤、並びに、懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。
製剤は、一回用量又は複数回用量容器、例えば、封止されたアンプル及びバイアル製剤であり、使用直前に滅菌液体キャリア、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保管することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。単位用量製剤としては、有効成分の、本明細書で上記に列挙されたような１日用量又は単位一日用量以下、又はそれらの適切な部分を含有するものが挙げられる。
これまで具体的に説明した成分に加えて、製剤は、問題となる製剤の種類に関して当該技術分野において従来の他の薬剤を含み得る、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
上で定義された少なくとも１つの有効成分を、その獣医学的担体と共に含む獣医学的組成物が更に提供される。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な物質であり、獣医学的技術分野において不活性であるか又は許容可能であり、有効成分と適合性がある固体、液体、又はガス状の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、又は任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書の化合物は、有効成分として１つ以上を含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、このとき、有効成分の放出を制御かつ調節して、より少ない頻度の投与を可能にするか、又は所与の有効成分の薬物動態若しくは毒性プロファイルを改善する。
有効な用量の有効成分は、治療される状態、毒性、送達方法、及び医薬製剤の性質に少なくとも依存し、従来の用量漸増試験を使用して臨床医によって決定され得る。それは、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日当たり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日当たり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日当たり約０．０５～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であると予想され得る。例えば、体重約７０ｋｇの成人の１日用量候補は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲であり得、単回用量又は複数回用量の形態をとり得る。
ＩＶ． 投与経路
式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物のうちの１つ以上（本明細書では有効成分と称される）は、治療されるべき状態に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外）などが挙げられる。経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書の化合物の利点は、それらが経口的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物（本明細書では有効成分とも称される）は、治療されるべき状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外）などが挙げられる。経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示される特定の化合物の利点は、それらが経口的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物は、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、又は少なくとも約１２か月以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
本開示の化合物の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
化合物は、有効量で個体（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、１日１回投与される。
化合物Ｉは、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与することができる。化合物の治療有効量として、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約０．３ｍｇ～約３００ｍｇを挙げることができる。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投与量（例えば、約１ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物）で、１つ以上の追加の治療薬と組み合わされ得る。治療有効量として、１用量当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、１用量当たり約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、又は例えば１用量当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は例えば１用量当たり約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、又は例えば１用量当たり約２００ｍｇ～約３００ｍｇを挙げることができる。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、又は約５００ｍｇである。本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約１００、又は１用量当たり約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、又は約５００ｍｇである。単回投与は、毎時間、毎日、又は毎週投与することができる。例えば、単回投与は、約１、約２、約３、約４、約６、約８、約１２、約１６時間毎に１回、又は約２４時間毎に１回投与することができる。単回投与はまた、約１、約２、約３、約４、約５、約６日毎に１回、又は約７日毎に１回投与することもできる。単回投与はまた、約１、約２、約３週間毎に１回、又は約４週間毎に１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、単回用量は、ほぼ毎週に１回投与され得る。単回投与は、ほぼ毎月に１回投与することもできる。
本開示の化合物の他の治療有効量は、１用量当たり約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、又は約１００ｍｇである。
本開示の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日当たり１回、又は１日に２回、又はそれ以上の回数であり得る。疾患又は病態を治療するために必要である限り、化合物の投与は継続する。例えば、化合物は、がんを有するヒトに、約２０日～約１８０日の期間、又は例えば約２０日～約９０日の期間、又は例えば約３０日～約６０日間の期間にわたって投与することができる。
投与は断続的であり得、患者は１日用量の本開示の化合物を数日以上の期間投与され、続いて患者は１日用量の化合物を数日以上の期間投与されない。例えば、患者は１日おき、又は１週間に３回の化合物の投与を受けることができる。更なる例として、患者は、約１～約１４日間の期間にわたって毎日化合物の投与を受け、続いて患者は約７～約２１日の期間化合物Ｉの投与を受けず、続いてその後の期間（例えば、約１～約１４日）の間、患者は再び化合物の１日用量を投与され得る。化合物の投与、それに続く化合物の非投与の交互の期間は、患者を治療するのに臨床的に必要とされるだけ繰り返し得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上（例えば、１、２、３、４、１若しくは２、１～３、又は１～４つ）の追加の治療薬と組み合わせた本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つ若しくは２つ、１～３つ、又は１～４つ）の追加の治療薬と組み合わせた本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療薬と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療薬と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬は、同じ部類の治療薬から選択される異なる治療薬であってもよく、及び／又は異なる部類の治療薬から選択されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物が１つ以上の本明細書に記載の追加の治療薬と組み合わされる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、患者への同時投与のための単位剤形において１つ又は複数の追加の治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療薬と同時投与される。
本開示の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルション製剤中に化合物を封入することによっても調製される。
Ｖ． 併用療法
本開示の化合物及び本明細書で提供される組成物はまた、他の活性治療薬と組み合わせて使用される。他の活性治療薬は、適切な場合、抗がん剤又は抗ウイルス剤、例えば、抗ＨＩＶ又は抗肝炎Ｂウイルス剤であり得る。
Ａ． 併用療法
１． がん
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ４７剤又は抗ＳＩＲＰα剤は、１つ以上の追加の治療薬、例えば、阻害性免疫チェックポイント遮断薬若しくは阻害剤、刺激性免疫チェックポイント刺激因子、アゴニスト、若しくは活性化因子、化学療法剤、抗がん剤、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫療法剤、治療用抗原結合分子（任意のフォーマットの単一及び多重特異性抗体及びその断片（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＢｉＴＥｓ（登録商標）、ＢｉＫＥｓ、ＴｒｉＫＥｓ、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、ｓｃＦｖｓ、Ｆａｂｓ、Ｆａｂ誘導体を含むが、これらに限定されない）、二重特異性抗体、非免疫グロブリン抗体ミメティック（例えば、アドネクチン、アフィボディ分子、アフィリン、アフィマー、アフィチン、アルファボディ、アンチカリン、ペプチドアプタマー、アルマジロ反復タンパク質（armadillo repeat protein、ＡＲＭ）、アトリマー、アビマー、設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ（登録商標））、フィノマー、ノッチン、クニッツドメインペプチド、モノボディ、及びナノＣＬＡＭＰを含むが、これらに限定されない）、抗体薬物コンジュゲート（antibody-drug conjugate、ＡＤＣ）、抗体－ペプチドコンジュゲート）、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾剤若しくはエディタ、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）を含む細胞（例えば、Ｔ－細胞免疫療法剤、ＮＫ細胞免疫療法剤、若しくはマクロファージ免疫療法剤、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ－Ｔ）を含む細胞を含む）、又はこれらの任意の組み合わせと組み合わされる。
例示的標的
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加治療薬には、限定されないが、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、調節剤、刺激剤、遮断薬剤、対象の活性剤又は抑制剤（例えば、ポリペプチド又はポリヌクレオチド）が含まれ、これらの治療薬として、限定されないが、アベルソンマウス白血病ウイルス性がん遺伝子ホモログ１遺伝子（ＡＢＬ１などのＡＢＬ）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１／２など）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ１などのＡＣＫ）、アデノシンデアミラーゼ、アデノシン受容体（Ａ２ＢＲ、Ａ２ａＲ、Ａ３ａＲなど）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１、副腎皮質ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、アエロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ－５プロテインキナーゼ、アルカリホスファターゼ、α１アドレナリン受容体、α２アドレナリン受容体、α－ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ１などのＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン（リガンド－１、リガンド－２など）、アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス性がん遺伝子ホモログ１（ＡＫＴ）プロテインキナーゼ（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３など）、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（１、２など）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１などのＡＳＫ）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイドホモログ１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症及びＲａｄ３関連（ＡＴＲ）セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、オーロラプロテインキナーゼ（１、２など）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、４－１ＢＢリガンド（ＣＤ１３７Ｌ）、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、バシギン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（ブレークポイントクラスター領域）タンパク質及び遺伝子、βアドレナリン受容体、βカテニン、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質－１０リガンド、骨形成タンパク質－９リガンド修飾因子、ブラキュリタンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ－Ｒａｆがん原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ－Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメイン及び外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＡＭＫＩＩなどのＣａＭＫ）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２など）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫＩ、ＣＫＩＩなどのＣＫ）、カスパーゼ（カスパーゼ－３、カスパーゼ－７、カスパーゼ－９など）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８－ＦＡＤＤ様調節因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質－１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８など）、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）受容体（ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、及びＣＸＣＲ４など）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ｃ－Ｋｉｔ（チロシン－プロテインキナーゼＫｉｔ又はＣＤ１１７）、ＣＩＳＨ（サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質）、クローディン（６、１８など）、ＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ（ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原などの分化抗原群（ＣＤ）；クラスタリン（clusterin、ＣＬＵ）遺伝子、クラスタリン、ｃ－Ｍｅｔ（肝細胞成長因子受容体（hepatocyte growth factor receptor、ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織成長因子、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ－１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、Ｃ型レクチンドメインタンパク質９ Ａ（C-type lectin domain protein 9A、ＣＬＥＣ９ Ａ）、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase、ＣＤＫ、例えば、ＣＯＸ１、ＣＯＸ２）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼポーキュパイン、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２、シトクロムＰ４５０ １７、シトクロムＰ４５０ １７Ａ１、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４、シトクロムＰ４５０レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達１、サイトカインシグナル伝達３，細胞質イソクエン酸脱水素酵素、シトシンデアミナーゼ、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４、ＤＤＲ２遺伝子、ＤＥＡＤ－ｂｏｘ型ヘリカーゼ（DEAD-box helicase 6、ＤＤＸ６）、細胞死受容体５（Death receptor 5、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、細胞死受容体４（Death receptor 4、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、デルタ様タンパク質リガンド（３、４など）、デオキシリボヌクレアーゼ、脱ユビキチン化酵素（Deubiquitinating enzyme、ＤＵＢ）、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ジスコイジンドメイン受容体（ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＤＤＲ、例えばＤＤＲ１など）、Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ ｋｉｎａｓｅ ｚｅｔａ（ＤＧＫＺ）、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＵ－βなど）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ、ＤＮＡギラーゼ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（αなど）、ＤＮＡプリマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ－ドパクロムタウトメラーゼ、Ｅ３ユビキチン・タンパク質リガーゼ（ＲＮＦ１２８、ＣＢＬ－Ｂなど）、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子１α２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、小胞体アミノペプチダーゼ（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ、ＥＲＡＰ、例えば、ＥＲＡＰ１、ＥＲＡＰ２など）、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（ＥＴ－Ａ、ＥＴ－Ｂなど）、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（Enhancer of zeste homolog 2、ＥＺＨ２）、エプリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４など）、エプリンＢ２リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptors、ＥＧＦＲ））、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子（Epithelial cell adhesion molecule、ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ－ｂ２（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルスがんホモログ２）、チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ－ｂ３チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ－ｂ４チロシンキナーゼ受容体、Ｅ－セレクチン、エストラジオール１７βデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（α、βなど）、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（１、２など）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、低酸素誘導因子プロリルヒドロキシラーゼ（Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ、ＨＩＦ－ＰＨ又はＥＧＬＮ）、因子（Ｘａ、ＶＩＩａなど）、ファルネソイドｘ受容体（farnesoid x receptor、ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸シンターゼ（Fatty acid synthase、ＦＡＳＮ）、フェリチン、ＦＧＦ－２リガンド、ＦＧＦ－５リガンド、線維芽細胞成長因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、ＦＧＦ、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４など）、フィブロネクチン、焦点接着キナーゼ（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ、ＦＡＫ、例えばＦＡＫ２など）、葉酸加水分解酵素前立腺特異的膜抗原１（folate hydrolase prostate-specific membrane antigen 1、ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（αなど）、葉酸、葉酸トランスポーター１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、塩基対性アミノ酸開裂酵素（ＦＵＲＩＮ）、β－グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン－３、ガングリオシドＧＤ２、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼＰ、グリコーゲン合成酵素（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ、ＧＳＫ、例えば３－βなど）、グリピカン３（Ｇｌｙｐｉｃａｎ ３、ＧＰＣ３）、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone、ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Granulocyte macrophage colony stimulating factor、ＧＭ－ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte-colony stimulating factor、ＧＣＳＦ）リガンド、成長因子受容体結合タンパク質２（growth factor receptor-bound protein 2、ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａのグルコース調節タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ１（Heme oxygenase 1、ＨＯ１）、ヘムオキシゲナーゼ２（Heme oxygenase 2、ＨＯ２）、熱ショックタンパク質（２７、７０、９０α、βなど）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞成長因子、ＨＥＲＶ－ＨＬＴＲ会合タンパク質２、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチル転移酵素（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ、例えば１、２、３、６、１０、１１など）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ－２α）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ＨＬＡクラスＩ抗原αＧ（HLA class I antigen alpha G、ＨＬＡ－Ｇ）、非古典的ＨＬＡ、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen、ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（Ｅ６、Ｅ７など）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子－１α（Hypoxia inducible factor-1 alpha、ＨＩＦ１α）、刷り込み母性発現転写産物（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化タンパク質リン酸化酵素キナーゼキナーゼキナーゼ１（mitogen-activated protein kinase 1、ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシンタンパク質キナーゼＨＣＫ、Ｉ－κ－Ｂキナーゼ（Ｉ－Ｋａｐｐａ－Ｂ ｋｉｎａｓｅ、ＩＫＫ、例えばＩＫＫｂｅなど）、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２遺伝子、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２遺伝子、ＩＬ－２受容体αサブユニット、ＩＬ－２、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、免疫グロブリン（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍなど）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンγＦｃ受容体（Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡなど）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ＩＤＯ、例えばＩＤＯ１、ＩＤＯ２など）、インドールアミンピロール２，３－ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体
、インスリン様成長因子（例えば、１、２）、インテグリンα－４／β－１、インテグリンα－４／β－７、インテグリンα－５／β－１、インテグリンα－Ｖ／β－３、インテグリンα－Ｖ／β－５、インテグリンα－Ｖ／β－６、細胞間接着分子１（Intercellular adhesion molecule 1、ＩＣＡＭ－１）、インターフェロン（α、α２、β、γなど）、メラノーマ２には存在しないインターフェロン誘導タンパク質（ＡＩＭ２）、Ｉ型インターフェロン受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体α２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（interleukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）、インターロイキン－２、インターロイキン－２９リガンド、インターロイキン３５（Interleukin 35、ＩＬ－３５）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１、ＩＤＨ２など）、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、ＪＡＫ、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２など）、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（kallikrein-related peptidase 3、ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（Kinase insert domain receptor、ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、キルステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog、ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ－１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ－ｋｉｔハーディー－ザッカーマン４ネコ肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール－１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質－１、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー１（ＩＬＴ２）、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＢメンバー２（ＩＬＴ４）、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、リステリオリシン、Ｌ－セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（lymphocyte activation gene 3、ＬＡＧ－３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原３受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Lck/Yes novel）チロシンキナーゼ、リジンデメチラーゼ（ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄなど）、リゾホスファチジン酸－１受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー（lysosomal-associated membrane protein family、ＬＡＭＰ）遺伝子、リジルオキシダーゼホモログ２、リシルオキシダーゼ（lysyl oxidase protein、ＬＯＸ）タンパク質、リポキシゲナーゼ（５－ＬＯＸ）、造血前駆体キナーゼ１（Hematopoietic Progenitor Kinase 1、ＨＰＫ１）、肝細胞成長因子受容体（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子（macrophage colony-stimulating factor、ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻止因子、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、メジャーボールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＫ２など）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役型受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ、ＭＭＰ、例えばＭＭＰ２、ＭＭＰ９など）、ＭＣＬ１分化タンパク質、Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、Ｍｅｌａｎ－Ａ（ＭＡＲＴ－１）メラノーマ抗原、メラノサイトタンパク質Ｐｍｅｌ１７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、メラノーマ抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、メラノーマ関連抗原（１、２、３、６など）、銅膜アミンオキシダーゼ、メソセリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ－２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（mitogen-activate protein kinase、ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ、ＭＥＫ、例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２など）、ｍＴＯＲ（ラパマイシン（セリン／スレオニンキナーゼ）の機械論的な標的）、ｍＴＯＲ複合体（１、２など）、ムチン（１、５Ａ、１６など）、ｍｕｔＴホモログ（ｍｕｔ Ｔ ｈｏｍｏｌｏｇ、ＭＴＨ、例えばＭＴＨ１など）、Ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、骨髄性細胞白血病１（myeloid cell leukemia 1、ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチ富化タンパク質キナーゼＣ基質（myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate、ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（Neurokinin 1、ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２、ＮＦκＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（NIMA-related kinase 9、ＮＥＫ９）、一酸化窒素シンターゼ、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２ＡＢ活性化ＮＫ受容体、ＮＬＲＰ３（ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３）調節剤、ノルアドレナリントランスポーター、Ｎｏｔｃｈ（Ｎｏｔｃｈ－２受容体、Ｎｏｔｃｈ－３受容体、Ｎｏｔｃｈ－４受容体など）、核赤血球２関連因子２、核因子（Nuclear Factor、ＮＦ）κＢ、ヌクレオリン、ヌクレオホスミン、ヌクレオホスミンアナプラストリンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ－ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、２，５－オリゴアデニラートシンテターゼ、Ｏ－メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（δなど）、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、オステオクラスト分化因子、オステオポンチン、ＯＸ－４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４ ＴＮＦＲＳＦ４、又はＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム成長因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＰＡＲ、例えば、α、β、γなど）、Ｐ－糖タンパク質（１など）、ホスファターゼ及びテンシン（phosphatase and tensin、ＰＴＥＮ）ホモログ、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase、ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド－３キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３ ｋｉｎａｓｅ、ＰＩ３Ｋ、例えばα、β、γなど）、ホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase、ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来増殖因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、ＰＤＧＦ、例えばα、βなど）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、α、βなど）、多面的薬剤耐性トランスポーター、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ポロ様キナーゼ（polo-like kinase、ＰＬＫ）、ポロ様キナーゼ１、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ＰＡＲＰ、例えばＰＡＲＰ１、２及び３など）、メラノーマで優先的に発現する抗原（Preferentially expressed antigen in melanoma、ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結合タンパク質（Prenyl-binding protein、ＰｒＰＢ）、転写促進因子ＰＭＬ、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（Programmed cell death 1、ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド１（Programmed cell death ligand 1、ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、プロサポシン（Prosaposin、ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、プロスタグランジンＥ２シンターゼ、前立腺特異抗原、プロスタチン酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質Ｅ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ、ＰＫ、例えばＡ、Ｂ、Ｃなど）、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼβ、プロトオンコジーンセリン／トレオニン－タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ－１、ＰＩＭ－２、ＰＩＭ－３などＰＩＭ）、Ｐ－セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンドゲートイオンチャンネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（Pyruvate dehydrogenase、ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（Pyruvate kinase、ＰＹＫ）、５αレダクターゼ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ（１、Ｂなど）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、ＲａｓＧＴＰアーゼ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体（γなど）、レチノイドＸ受容体、Ｒｈｅｂ（脳内に豊富なＲａｓホモログ）ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ（Ｒａｓホモログ）関連タンパク質キナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（Ｍ２サブユニットなど）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉ、ＩＩなど）、Ｒｏｎ（Recepteur d'Origine Nantais）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳがん原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、γセクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、サルコ小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ、第２ミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（Second mitochondria-derived activator of caspases、ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌型フリズルド関連タンパク質－２、分泌型ホスホリパーゼＡ２、セマフォリン－４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ（serine/threonine kinase、ＳＴＫ）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ（ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ、ＴＢＫ、例えばＴＢＫ１など）、シグナル伝達及びシグナル転写（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、ＳＴＡＴ、例えばＳＴＡＴ－１、ＳＴＡＴ－３、ＳＴＡＴ－５など）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（Signaling lymphocytic activation molecule、ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、ｓｉｘ－ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、平滑化（ＳＭＯ）受容体、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（１、２、３、４、５など）、ソニックヘッジホッグタンパク質、Ｓｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ（ＳＯＳ）、特異的タンパク質１（Specific protein 1、Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（１、２など）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１、脾臓チロシンキナーゼ（spleen tyrosine kinase、ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、Ｓｔａｂｉｌｉｎ－１（ＳＴＡＢ１）、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子刺激剤（Stimulator of interferon genes、ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子刺激剤タンパク質、ストローマ細胞由来第１因子リガンド、ＳＵＭＯ（小型ユビキチン様修飾子）、超酸化ジスムターゼ、サイトカインシグナル伝達調節剤の抑制剤（Suppressor of cytokine signaling modulators、ＳＯＣＳ）、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン－１、シヌクレインα、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、タンク結合キナーゼ（tank-binding kinase、ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ζ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（Telomerase reverse transcriptase、ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、スリープライムリペアエキソヌク
レアーゼ１（Three prime repair exonuclease 1、ＴＲＥＸ１）、スリープライムリペアエキソヌクレアーゼ２（Three prime repair exonuclease 2、ＴＲＥＸ２）、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン（α１など）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連死滅ドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（TNF-related apoptosis-inducing ligand、ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＬＲ、例えば１～１３など）、トポイソメラーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン（transferrin、ＴＦ）、転換成長因子α（transforming growth factor alpha、ＴＧＦα）、転換成長因子β（transforming growth factor beta、ＴＧＦＢ）及びそのアイソフォーム、ＴＧＦβ２リガンド、転換成長因子ＴＧＦ－β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ－２カルシウムシグナルトランスデューサー、栄養膜糖タンパク質（trophoblast glycoprotein、ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Tropomyosin receptor kinase、Ｔｒｋ）受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなど）、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、トリプトファン５－ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ、ＴＮＦ、例えばα、βなど）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（tumor progression locus 2、ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（Tumor protein 53、ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制候補２（Tumor suppressor candidate 2、ＴＵＳＣ２）遺伝子、腫瘍特異的ネオアンチゲン、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシナーゼ、チロシンキナーゼ（tyrosine kinase、ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ａｎｄ ＥＧＦ－ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ（ＴＩＥ）受容体、チロシンタンパク質キナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシラーゼ加水分解酵素アイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ－１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ユビキチン特異的処理プロテアーゼ７（Ubiquitin-specific-processing protease 7、ＵＳＰ７）、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性因子、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮成長因子受容体（vascular endothelial growth factor receptor、ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（V-domain Ig suppressor of T-cell activation、ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ－１受容体、ＶＥＧＦ－２受容体、ＶＥＧＦ－３受容体、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、がん原遺伝子チロシン－タンパク質キナーゼ、Ｍｅｒ（チロシンキナーゼ受容体調節剤）、ＹＡＰ（Ｙｅｓ関連タンパク質調節剤）、Ｗｅｅ－１タンパク質キナーゼ、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ様ヘリカーゼ（Werner Syndrome RecQ Like Helicase、ＷＲＮ）、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、ＷＷドメイン含有転写調節タンパク質１（ＴＡＺ）、Ｘ結合型アポトーシス抑制タンパク質、亜鉛フィンガータンパク質転写因子、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
例示的作用機序
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類され得る：
ピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ－３５１（リポソーマルシタラビン、ダウノルビシン）、及びＴＡＳ－１１８などの抗代謝物／抗がん剤；
フェノキシベンズアミン塩酸塩などのアルファ１アドレナリン受容体／アルファ２アドレナリン受容体アンタゴニスト（注射剤、褐色細胞腫）；
ニルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト；
ＨＫＴ－２８８などの抗カドヘリン抗体；
ＡＢＢＶ－０８５．ＡＲＧＸ－１１０などの抗ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５）抗体；
アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素ドナー；
ＡＥＧ３５１５６、ＩＯＮＩＳ－ＫＲＡＳ－２．５Ｒｘ、ＥＺＮ－３０４２、ＲＸ－０２０１、ＩＯＮＩＳ－ＡＲ－２．５Ｒｘ、ＢＰ－１００（プレキシゲベルセン）、ＩＯＮＩＳ－ＳＴＡＴ３－２．５Ｒｘなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド；
ＭＥＤＩ３６１７及びＬＹ３１２７８０４などの、抗アンジオポエチン（ＡＮＧ）－２抗体；
ＡＭＧ－７８０などの抗ＡＮＧ－１／ＡＮＧ－２抗体；
エマクツマブ、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ－８２０、ＦＰＡ－００８（カビラリズマブ）などの抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；
ＴＲＣ１０５（カロツキシマブ）などの抗エンドグリン抗体；
ＣＤＸ－３３７９、ＨＬＸ－０２、セリバンツマブなどの抗ＥＲＢＢ抗体；
ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、トラスツズマブバイオシミラー、マルゲツキシマブ、ＭＥＤＩ４２７６、ＢＡＴ－８００１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、ＲＧ６２６４、ＺＷ２５（細胞外ドメイン２及び４を標的とする二重特異性ＨＥＲ２指向抗体；Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ｊａｎ；９（１）：８；ＰＭＩＤ：３０５０４２３９）などの抗ＨＥＲ２抗体；
ＩＭＭＵ－１１４などの抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体；
ＪＮＪ－５６０２２４７３などの抗ＩＬ－３抗体；
抗ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１８（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＧＩＴＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）抗体（ＭＫ－４１６６、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３など）；並びに、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号、国際公開第２０１７／０９６２７６号、国際公開第２０１７／０９６１８９号、及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載されるもの；
ＫＢ－００４などの抗ＥｐｈＡ３抗体；
オトレルツズマブ（ＴＲＵ－０１６）などの抗ＣＤ３７抗体；
ＬＹ３０７６２２６、Ｂ－７０１などの抗ＦＧＦＲ－３抗体；
ＧＡＬ－Ｆ２などの抗ＦＧＦＲ－２抗体；
ＡＬＸＮ－１２１０などの抗Ｃ５抗体；
ＶＢ４－８４５などの抗ＥｐＣＡＭ抗体；
ＲＧ－７８１３などの抗ＣＥＡ抗体；
ＢＡＹ－１８３４９４２、ＮＥＯ－２０１（ＣＥＡＣＡＭ５／６）などのＣＤ６６Ｃ）抗体；
ＡＰＮ－３０１などの抗ＧＤ２抗体；
ＣＪＭ－１１２などの抗インターロイキン１７（ＩＬ－１７）抗体；
カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５）、ＶＰＭ０８７などの抗インターロイキン－１ベータ抗体；
ＴＸ－２５０などの抗炭酸脱水酵素９（ＣＡ９、ＣＡＩＸ）抗体；
イサツキシマブ、ＭＯＲ－２０２、ＴＡＫ－０７９などの抗ＣＤ３８抗体；
ＴＡＫ５７３などの抗ＣＤ３８－ａｔｔｅｎｕｋｉｎｅ；
ガチポツズマブ、Ｍａｂ－ＡＲ－２０．５などの抗ムチン１（ＭＵＣ１）抗体；
ＩＭＧＮ－７７９などの抗ＣＤ３３抗体；
ＭＤＸ－１０９７などの抗ＫＭＡ抗体；
ＰＡＴ－ＳＣ１などの抗ＣＤ５５抗体；
ＡＢＢＶ－３９９などの抗ｃ－Ｍｅｔ抗体；
ＡＴＬ－１０１などの抗ＰＳＭＡ抗体；
ＶＸ－１５などの抗ＣＤ１００抗体；
フィバツズマブなどの抗ＥＰＨＡ３抗体；
ＢＩＯＮ－１３０１などの抗ＡＰＲＩＬ抗体；
ＲＧ７４６１などの抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＩＬ－２Ｒ抗体；
ＲＧ７３８６などの抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体；
ＢＭＳ－９８６０１２などの抗フコシル－ＧＭ１抗体；
ＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍなどの抗ＩＬ－８（インターロイキン－８）抗体；
ランドグロズマブなどの抗ミオスタチン阻害剤；
ロバルピツズマブテシリンなどの抗デルタ様タンパク質リガンド３（ＤＤＬ３）抗体；
デムシズマブなどの抗ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）抗体；
ＡＢ－１６Ｂ５などの抗クラステリン抗体；
ＰＦ－０６６４７２６３などの抗エフリン－Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗体；
デノスマブなどの抗ＲＡＮＫＬ抗体；
ＢＭＳ－９８６１４８、抗ＭＳＬＮ－ＭＭＡＥなどの抗メソセリン抗体；
リファスツズマブなどの抗リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ（ＮａＰ２Ｂ）抗体；
ＳＡＲ４３９４５９などの抗ＴＧＦｂ抗体；
ＡＢＢＶ－１５１、ＬＹ３０２２８５９、ＮＩＳ７９３、ＸＯＭＡ０８９などの抗トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータ）抗体；
プリン類似体、葉酸アンタゴニスト（プララトレキサートなど）、クラドリビン、ペントスタチン、フルダラビン、及び関連阻害剤；
ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）及びタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）などの微小管阻害剤、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、及びエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）などの天然産物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤；
アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ＤＥＢＤＯＸ、エピルビシン、イフォスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、及びトリエチレンチオホスホラミドなどのＤＮＡ損傷剤；
グアデシタビン（ＳＧＩ－１１０）、ＡＳＴＸ７２７などのＤＮＡ低メチル化剤；
ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリマイシン（ミトラマイシン）などの抗生物質；
Ｌ－アスパラギンを全身に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を除去する、Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；
ＰＮＴ２２５８などのＢｃｌ－２を標的化するＤＮＡｉオリゴヌクレオチド；パノビノスタット及びロミデプシンなどの潜伏ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化又は再活性化する薬剤；
クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））及びＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ－００１、ＥＲＹ－ＡＳＰ）、カラスパルガーゼペゴル、ペグアスパルガーゼなどのアスパラギナーゼ刺激因子；
エヌトレクチニブ、ＴＰＸ－０００５などのｐａｎ－Ｔｒｋ、ＲＯＳ１及びＡＬＫ阻害剤；
アレクチニブ、セリチニブ、アレセンサ（ＲＧ７８５３）、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標）（ブリガチニブ）などの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；
ナイトロジェンマスタードシクロホスファミド及び類似体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（例えば、カルムスチン）及び類似体、ストレプトゾシン、及びトリアジン（例えば、ダカルバジン）などの抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；
葉酸類似体（メトトレキサート）などの抗増殖／抗有糸分裂性代謝拮抗物質；
白金配位錯体（例えば、シスプラチン、オキシロプラチニム、及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、及びアミノグルテチミド；
ホルモン、ホルモン類似体（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、及びニルタミド）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール及びアナストロゾール）；
抗血小板剤；ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びトロンビンの他の阻害剤などの抗凝固剤；
組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモル、チクロピジン、及びクロピドグレルなどの線維素溶解剤；
抗移動剤；抗分泌剤（例えば、ブレベルジン（breveldin））；
タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノレートなどの免疫抑制剤；
成長因子阻害剤及び血管内皮成長因子阻害剤；
ＦＰＡ１４などの線維芽細胞成長因子阻害剤；
メトホルミン塩酸塩などのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子；
ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））などのＡＤＰリボシルサイクラーゼ－１阻害剤；
ミファムルチド（リポソーム）などのカスパーゼ動員ドメインタンパク質－１５刺激因子；
ＭＫ－７６９０（ビクリビロック）などのＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；
ＴＡＫ－９３１などのＣＤＣ７プロテインキナーゼ阻害剤；
ＯＤＭ－２０９などのコレステロール側鎖切断酵素阻害剤；
セフェゾン（テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム）などのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ／オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤；
クロファラビンなどのＤＮＡポリメラーゼ／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
ＰＮＴ２２５８、ＡＺＤ－９１５０などのＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド；
バゼドキシフェンなどのエストロゲン受容体調節剤；
ＴＲＩ－ＣＹＣＬＥＮ ＬＯ（ノルエチンドロン＋エチニルエストラジオール）などのエストロゲン受容体アゴニスト／プロゲステロン受容体アンタゴニスト；
ＦＨ－ＭＣＶＡ２ＴＣＲなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ調節剤；
ＭＡＲＴ－１ Ｆ５ ＴＣＲ操作されたＰＢＭＣなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ／ＭＡＲＴ－１黒色腫抗原調節剤；
ＰＦ－０６８８１８９４などのヒト顆粒球コロニー刺激因子；
リュープロレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩持続放出デポー（ＡＴＲＩＧＥＬ）、トリプトレリンパモ酸塩、ゴセレリン酢酸塩などのＧＮＲＨ受容体アゴニスト；
エラゴリクス、レルゴリクス、デガレリクスなどのＧＮＲＨ受容体アンタゴニスト；
アナロチニブなどのエンドプラスミン調節剤；
オメプラゾール、エソメプラゾールなどのＨ＋Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤；
ｃａｖａｔａｋ（Ｖ－９３７）などのＩＣＡＭ－１／ＣＤ５５調節剤；
ＳＡＲ４４１０００などのＩＬ－１５／ＩＬ－１２調節剤；
グセルクマブなどのインターロイキン２３Ａ阻害剤；
ＣＣ－９００１１などのリジン特異的ヒストンデメチラーゼ１阻害剤；
ＭＥＤＩ １１９１などのＩＬ－１２ Ｍｒｎａ；
ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉ調節剤；
ＳＢ－９２００及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２調節剤。
レボノルゲストレルなどのプロゲステロン受容体アゴニスト；
ＣＣ－９２４８０、ＣＣ－９０００９などのタンパク質セレブロン調節剤；
イベルドミドなどのタンパク質セレブロン調節剤／ＤＮＡ結合タンパク質Ｉｋａｒｏｓ阻害剤／ジンクフィンガー結合タンパク質Ａｉｏｌｏｓ阻害剤；
アリトレチノイン、ベキサロテン（経口製剤）などのレチノイドＸ受容体調節剤；
ＧＳＫ－３１４５０９５などのＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤；
ＡＺＤ９８３３などの選択的エストロゲン受容体分解剤；
ＴＡＫ－９８１などのＳＵＭＯ阻害剤；
エルトロンボパグなどのトロンボポエチン受容体アゴニスト；
レボチロキシンナトリウムなどの甲状腺ホルモン受容体アゴニスト；
タソネルミンなどのＴＮＦアゴニスト；
ＣＣ－９５２５１などのチロシンホスファターゼ基質１阻害剤；
ネラチニブ、ツカチニブ（ＯＮＴ－３８０）などのＨＥＲ２阻害剤；
テセバチニブなどのＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２／Ｅｐｈｂ４阻害剤；
ＴＡＫ－７８８などのＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤；
ＤＺＤ－９００８などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
バリチニブなどのＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２阻害剤；
ＰＦ－０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ－００１０、ＢＩ－１４８２６９４などの変異選択的ＥＧＦＲ阻害剤；
ＭＭ－３１０などのｅｐｈａ２阻害剤；
ＭＡＫ６８３などのポリコームタンパク質（ＥＥＤ）阻害剤；
プララトレキサートなどのＤＨＦＲ阻害剤／葉酸輸送体１調節剤／葉酸受容体アンタゴニスト；
ペメトレキセドニナトリウムなどのＤＨＦＲ／ＧＡＲトランスホルミラーゼ／チミミジル酸シンターゼ／トランスフェラーゼ阻害剤；
ラリメチニブなどのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
ＭＳ２０３、ＰＦ－０６９３９９９９、ＧＳＫ３３６８７１５、ＧＳＫ３３２６５９５などのＰＲＭＴ阻害剤；
オパガニブなどのスフィンゴシンキナーゼ２（ＳＫ２）阻害剤；
オマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）などの核赤血球２関連因子２刺激因子；
ＬＯＸＯ－１９５、ＯＮＯ－７５７９などのトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）阻害剤；
ＧＯ－２０３－２Ｃなどのムチン１阻害剤；
ＢＩＯ－１１００６などのＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤；
アルフォリチキソリンなどの葉酸アンタゴニスト；
ＧＲ－ＭＤ－０２などのガレクチン－３阻害剤；
ＲＸ－５９０２などのリン酸化Ｐ６８阻害剤；
ｏｆｒａｎｅｒｇｅｎｅ ｏｂａｄｅｎｏｖｅｃなどのＣＤ９５／ＴＮＦ調節剤；
ＩＮＣＢ－０５３９１４などのｐａｎ－ＰＩＭキナーゼ阻害剤；
ＥＧＥＮ－００１、タボキノゲンテルセプラスミドなどのＩＬ－１２遺伝子刺激因子；
ＴＡＳ－１１６、ＰＥＮ－８６６などの熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤；
ＭＰ－０２５０などのＶＥＧＦ／ＨＧＦアンタゴニスト；
ベバシズマブバイオシミラーなどのＶＥＧＦリガンド阻害剤；
ラムシルマブなどのＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト／ＶＥＧＦリガンド阻害剤；
フルキンチニブなどのＶＥＧＦ－１／ＶＥＧＦ－２／ＶＥＧＦ－３受容体アンタゴニスト；
ＨＬＡ－Ａ２４０２／ＨＬＡ－Ａ０２０１制限エピトープペプチドワクチンなどのＶＥＧＦ－１／ＶＥＧＦ－２受容体調節剤；
アフリベルセプトなどの胎盤成長因子リガンド阻害剤／ＶＥＧＦ－Ａリガンド阻害剤；
ＡＳＮ－００２などのＳＹＫチロシンキナーゼ／ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤；
ラロトレクチニブ硫酸塩などのＴｒｋチロシンキナーゼ受容体阻害剤；
ＣＳ－１２９１２などのＪＡＫ３／ＪＡＫ１／ＴＢＫ１キナーゼ阻害剤；
ＡＤ－ＩＬ２４などのＩＬ－２４アンタゴニスト；
ＢＭＳ－９８６２９９などのＮＬＲＰ３（ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３）調節剤；
ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉアゴニスト；
トプサリシンなどのエロリジン刺激因子；
ＨＭ－３０１８１ＡなどのＰ糖タンパク質１阻害剤；
ＡＲＲＹ－３８２、ＢＬＺ－９４５などのＣＳＦ－１アンタゴニスト；
Ｉ－３０９、ＳＢ－６４９７０１、ＨＧ－１０１３、ＲＡＰ－３１０などのＣＣＲ８阻害剤；
ＳＥＬ－４０３などの抗メソセリン抗体；
アグラチマゲンベサデノベクなどのチミジンキナーゼ刺激因子；
ＰＣＭ－０７５、オンバンセルチブなどのＰｏｌｏ様キナーゼ１阻害剤；
ペボネジスタット（ＭＬＮ－４９２４）、ＴＡＳ－４４６４などのＮＡＥ阻害剤；
アバドミド（ＣＣ－１２２）などの多経路調節剤；
ペボネジスタットなどのアミロイドタンパク質結合タンパク質－１阻害剤／ユビキチンリガーゼ調節剤；
チオストレプトプトンなどのＦｏｘＭ１阻害剤；
ＴＡＫ－２４３などのＵＢＡ１阻害剤；
ＶＡＬ－２０１などのＳｒｃチロシンキナーゼ阻害剤；
ＶＤＡ－１１０２などのＶＤＡＣ／ＨＫ阻害剤；
ロヒニチブ、ｅＦＴ２２６などのＥｌｆ４ａ阻害剤；
ａｄ－ｐ５３などのＴＰ５３遺伝子刺激因子；
トレチノインなどのレチノイン酸受容体アゴニスト；
ＳＹ－１４２５などのレチノイン酸受容体アルファ（ＲＡＲα）阻害剤；
ＹＣ８－０２などのＳＩＲＴ３阻害剤；
オラプテストペゴル（ＮＯＸ－Ａ１２）などの間質細胞由来因子１リガンド阻害剤；
ＭＤＮＡ－５５などのＩＬ－４受容体調節剤；
ペグジラリギナーゼなどのアルギナーゼＩ刺激因子；
イリノテカン塩酸塩、オニバイドなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
ＰＥＧ－ＳＮ３８（フィルテカンペゴル）などのトポイソメラーゼＩ阻害剤／低酸素誘導因子－１アルファ阻害剤；
ＰＴ－２９７７、ＰＴ－２３８５などの低酸素誘導性因子－１アルファ阻害剤；
プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＣＤ１２２（ＩＬ－２受容体）アゴニスト；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）；
ＮＫＴＲ－２６２などのＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニスト；
ＤＳ－０５０９、ＧＳ－９６２０、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）などのＴＬＲ７アゴニスト；
ケベトリンなどのｐ５３腫瘍抑制タンパク質刺激因子；
ＡＬＲＮ－６９２４などのＭｄｍ４／Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤；
フィラネシブ（ＡＲＲＹ－５２０）などのキネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤；
ＦＰＴ－１５５などのＣＤ８０－ｆｃ融合タンパク質阻害剤；
ＫＯ－５３９などのメニン及び混合形質型白血病（ＭＬＬ）阻害剤；
ＲＧＸ－１０４などの肝臓ｘ受容体アゴニスト；
ペグイロデカキン（ＡＭ－００１０）などのＩＬ－１０アゴニスト；
ボロラニブなどのＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤；
ＣＡ－４９４８などのＩＲＡＫ４阻害剤；
ＯＰＮ－３０５などの抗ＴＬＲ－２抗体；
ＣＢＰ－５０１などのカルモジュリン調節剤；
レラコリラント（ＣＯＲＴ－１２５１３４）などのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
ＢＩ－８９１０６５などのカスパーゼの第２のミトコンドリア由来活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質阻害剤；
ＬＴＸ－３１５などのラクトフェリン調節剤；
ＰＬＸ－９４８６などのＫＩＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ）阻害剤；
ＢＬＵ－２８５、ＤＣＣ－２６１８などの、血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲＡ）／ＫＩＴがん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ（ＫＩＴ）変異体特異的アンタゴニスト／阻害剤；
エルタネクソルなどのエクスポーチン１阻害剤；
ＳＴＮＭ－０１などのＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤；
ＯＰＳ－２０１などのソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ＭＴＬ－５０１などのＣＥＢＰＡ遺伝子刺激因子；
ＭＴＧ－２０１などのＤＫＫ３遺伝子調節剤；
ＳＸ－６８２などのケモカイン（ＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２）阻害剤；
ＭＳＣ２３６３３１８Ａなどのｐ７０ｓ６ｋ阻害剤；
Ｍ８８９１、ＡＰＬ－１２０２などのメチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤；
ＧＳＫ－３３２６５９５などのアルギニンＮ－メチルトランスフェラーゼ５阻害剤；
ＣＸ－２０２９－ＡＢＢＶ－２０２９などのＣＤ７１調節剤；
ＡＺＤ０１５６、ＡＺＤ１３９０などのＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症）阻害剤；
ＧＤＣ－０５７５、ＬＹ２６０６３６８（プレキサセルチブ）、ＳＲＡ７３７、ＲＧ７７４１（ＣＨＫ１／２）などのＣＨＫ１阻害剤；
ＢＬ－８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサホル（ＴＧ－００５４）、Ｘ４Ｐ－００２、Ｘ４Ｐ－００１－ＩＯ、プレリキサホルなどのＣＸＣＲ４アンタゴニスト；
ＧＳＫ２８１６１２６などのＥＸＨ２阻害剤；
ＯＲＹ－１００１、ＩＭＧ－７２８９、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＧＳＫ－２８７９５５２などのＫＤＭ１阻害剤；
ＡＺＤ－５０６９などのＣＸＣＲ２アンタゴニスト；
レンジルマブなどのＧＭ－ＣＳＦ抗体；
ＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ネディセルチブ）、ＶＸ－９８４、ＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ－０１）などのＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ＬＸＳ－１９６、ソトラスタウリンなどのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；
フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７、ＲＧ６１７１、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１）、ＳＡＲ４３９８５９、及びＡＺＤ９４９６などの選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）；
Ｈ３Ｂ－６５４５などの選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡｓ）；
ＧＴＸ－０２４、ダロルタミドなどの選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）；
ガルニセルチブ、ＬＹ３２００８８２などのトランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータ）キナーゼアンタゴニスト；国際公開第２０１９／１０３２０３号に記載のＴＧＦ－ベータ阻害剤；
ＰＦ－０６９５２２２９などのＴＧＦベータ受容体１阻害剤；
ＡＢＴ－１６５（ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ）、ＭＭ－１４１（ＩＧＦ－１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ－１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ－６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＪＮＪ－６１１８６３７２（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、バンシズマブ（アンジオポエチン／ＶＥＧＦ）、ＰＦ－０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＭＣＬＡ－１２８（ＨＥＲ２／ＨＥＲ３）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３－ＣＤ３）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１）、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＢＩ－８３６８８０（ＶＥＦＧ／ＡＮＧ２）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、ＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）、ＡＧＥＮ１２２３、ＩＭＣｇｐ１００（ＣＤ３／ｇｐ１００）、ＡＧＥＮ－１４２３、ＡＴＯＲ－１０１５（ＣＴＬＡ－４／ＯＸ４０）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ－３／ＰＤＬ１）、ＩＮＨＩＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ファリシマブ（ＶＥＧＦ－Ａ／ＡＮＧ－２）、ＦＡＰ－４－ＩＢＢＬ（４－１ＢＢ／ＦＡＰ）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＴＡＫ－２５２（ＰＤ－１／ＯＸ４０Ｌ）、ＴＧ－１８０１（ＣＤ１９／ＣＤ４７）、ＸｍＡｂ－１８０８７（ＳＳＴＲ２／ＣＤ３）、カツマキソマブ（ＣＤ３／ＥｐＣＡＭ）、ＳＡＲ－１５６５９７（ＩＬ４／ＩＬ１３）、ＥＭＢ－０１（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＲＥＧＮ－４０１８（ＭＵＣ１６／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ナビシキズマブ（ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ）、ＧＲＢ－１３０２（ＣＤ３／Ｅｒｂｂ２）、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－Ａ／ＡＮＧ－２）、ＧＲＢ－１３４２（ＣＤ３８／ＣＤ３）、ＧＥＭ－３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＲＧ６０７６、ＭＥＤＩ５７５２（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４）、ＬＹ３１６４５３０（ＭＥＴ／ＥＧＦＲ）などの二重特異的抗体；
ＣＰＩ－６１３などのアルファ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）阻害剤；
セリネクソル（ＫＰＴ－３３０）などのＸＰＯ１阻害剤；
エナシデニブ（ＡＧ－２２１）などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤；
ＡＧ－１２０、及びＡＧ－８８１（ＩＤＨ１及びＩＤＨ２）、ＩＤＨ－３０５、ＢＡＹ－１４３６０３２などのＩＤＨ１阻害剤；
イボシデニブなどのＩＤＨ１遺伝子阻害剤；
ＳＬ－４０１などのインターロイキン－３受容体（ＩＬ－３Ｒ）修飾因子；
ペガルギミナーゼ（ＡＤＩ－ＰＥＧ－２０）などのアルギニンデイミナーゼ刺激因子；
クラウジキシマブなどのクローディン－１８阻害剤；
ＣＷＰ－２９１などのβ－カテニン阻害剤；
ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ－８７２、ＢＭＳ－８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）などのケモカイン受容体２（ＣＣＲ）阻害剤；
ＯＮＸ－０８０１などのチミミジル酸シンターゼ阻害剤；
ロルラチニブなどのＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤；
Ｇ００７－ＬＫなどのタンキラーゼ阻害剤；
ＣＭＧ－０９７、ＨＤＭ－２０１などのＭｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤；ＰＩＭ４４７などのｃ－ＰＩＭ阻害剤；
Ｙｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）などのスフィンゴシンキナーゼ－２（ＳＫ２）阻害剤；
サパシタビンなどのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
エリブリンメシル酸塩などの細胞周期／微小管阻害剤；
ＡＭＧ－３３７、サボリチニブ、チバンチニブ（ＡＲＱ－１９７）、カプマチニブ、及びテポチニブ、ＡＢＴ－７００、ＡＧ２１３、ＡＭＧ－２０８、ＪＮＪ－３８８７７６１８（ＯＭＯ－１）、メリスチニブ、ＨＱＰ－８３６１などのｃ－ＭＥＴ阻害剤；
ＢＭＳ－８１７３７８、ＴＡＳ－１１５などのｃ－Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；
ＢＭＳ－７７７６０７などのｃ－Ｍｅｔ／ＲＯＮ阻害剤；
レバスチニブ、アシミニブ、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））などのＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤；
ｅＦＴ－５０８などのＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤；
ＬＡＥ－２０１などのシトクロムＰ４５０ １１Ｂ２／シトクロムＰ４５０ １７／ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤；
ミトタンなどのシトクロムＰ４５０ ３Ａ４刺激因子；
ＣＣ－９００１１などのリジン特異的デメチラーゼ－１（ＬＳＤ１）阻害剤；
ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）などのＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴ及びＦＬＴ３阻害剤；
キザルチニブ塩酸塩などのＦｌｔ３チロシンキナーゼ／Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、及びＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト；
バンデタニブなどのキナーゼ阻害剤；
ＧＭＩ－１２７１などのＥセレクチンアンタゴニスト；
トレチノインなどの分化誘導因子；
オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、セツキシマブなどの上皮増殖成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤；
アドリアマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ、Ｃａｅｌｙｘ、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ－３９８（リポソームイリノテカン）、ボサロキシン及びＧＰＸ－１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ－６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ－２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ－００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ－１１４）などのトポイソメラーゼ阻害剤；
コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロンなどのコルチコイド；
成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
ＤＦＰ－１０９１７などのヌクレオシド類似体；
ＢＧＢ－３２４（ベムセンチニブ）、ＳＬＣ－０２１１などのＡｘｌ阻害剤；
ギルテリチニブなどのＡｘｌ／Ｆｌｔ３阻害剤；
ブロモドメイン及び末端外モチーフ（ＢＥＴ）タンパク質の阻害剤（ＡＢＢＶ－７４４、ＢＲＤ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０４６）、ＢＲＤ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８０１９）、ＢＲＤ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４７６）、及びブロモドメイン精巣特異的タンパク質（ＢＲＤＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６７６）を含む）、例えば、ＩＮＣＢ－０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＴＥＮ－０１０、ＡＺＤ－５１５３、ＡＢＴ－７６７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＣ－９００１０、ＧＳＫ５２５７６２（モリブレシブ）、ＮＨＷＤ－８７０、ＯＤＭ－２０７、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－１２１０１５１Ａ、ＺＢＣ２４６、ＺＢＣ２６０、ＺＥＮ３６９４、ＦＴ－１１０１、ＲＧ－６１４６、ＣＣ－９００１０、ＣＣ－９５７７５、ミベブレシブ、ＢＩ－８９４９９９、ＰＬＸ－２８５３、ＰＬＸ－５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、ＧＳ－５８２９；
オラパリブ（ＭＫ７３３９）、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ＡＢＴ－７６７、ＢＧＢ－２９０、フルゾレパリ（ＳＨＲ－３１６２）、ニラパリブ（ＪＮＪ－６４０９１７４２）、ベンダムスチン塩酸塩などのＰＡＲＰ阻害剤；
２Ｘ－１２１（ｅ－７４９９）などのＰＡＲＰ／タンキラーゼ阻害剤；
ＩＭＰ－４２９７、ＳＣ－１０９１４、ＩＤＸ－１１９７、ＨＷＨ－３４０、ＣＫ－１０２、シムミパリブ；
イキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；
ＣＢ－８３９（テラグレナスト）、ビス－２－（５－フェニルアセトアミド－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）エチル硫化物（ＢＰＴＥＳ）などのグルタミナーゼ阻害剤；
メトホルミン、フェネフォーミンなどのミトコンドリア複合体Ｉ阻害剤；
ペプチドワクチンＴＧ－０１（ＲＡＳ）、ＧＡＬＥ－３０１、ＧＡＬＥ－３０２、ネリペピムト－ｓ、ＳｕｒＶａｘＭ、ＤＳＰ－７８８８、ＴＰＩＶ－２００、ＰＶＸ－４１０、ＶＸＬ－１００、ＤＰＸ－Ｅ７、ＩＳＡ－１０１、６ＭＨＰ、ＯＳＥ－２１０１、ガリンペピムト－Ｓ、ＳＶＮ５３－６７／Ｍ５７－ＫＬＨ、ＩＭＵ－１３１、ペプチドサブユニットワクチン（急性リンパ芽球性白血病、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）などのワクチン；ＣＲＳ－２０７／ＧＶＡＸ、アクサリモジン・フィロリスバック（ＡＤＸＳ１１－００１）などの細菌性ベクターワクチン；ｎａｄｏｆａｒａｇｅｎｅ ｆｉｒａｄｅｎｏｖｅｃなどのアデノウイルスベクターワクチン；自己Ｇｐ９６ワクチン；ＣＶａｃｔｍ、ｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ＳＬ－７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ｒｏｃａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ（ＡＧＳ－００３）、ＤＣＶＡＣ、ＣＶａｃｔｍ、ｓｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ－Ｔ、ＳＬ－７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ＡＤＸＳ３１－１４２、自家樹状細胞ワクチン（転移性悪性黒色腫、皮内／静脈内、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｓｋｌｉｎｉｋｕｍ Ｅｒｌａｎｇｅｎ）などの樹状細胞ワクチン；タリモジンラヘルパレプベク、ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ、ＧＬ－ＯＮＣ１、ＭＧ１－ＭＡ３、パルボウイルスＨ－１、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、エナデノチュシレブ、ＭＧ１ＭＡ３、ＡＳＮ－００２（ＴＧ－１０４２）などの腫瘍溶解性ワクチン；ＣＶＡＣ－３０１、ＣＭＰ－００１、ＣｒｅａＶａｘ－ＢＣ、ＰＦ－０６７５３５１２、ＶＢＩ－１９０１、ＴＧ－４０１０、ＰｒｏｓｃａＶａｘ（商標）などの治療ワクチン；Ｖｉｇｉｌ（登録商標）（ＩＮＤ－１４２０５）、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ－Ｌワクチンなどの腫瘍細胞ワクチン；ＰＶＳ－ＲＩＰＯなどの弱毒性組換え血清型１ポリオウイルスワクチン；Ａｄａｇｌｏｘａｄ ｓｉｍｏｌｅｎｉｎ；ＭＥＤＩ－０４５７；ＤＰＶ－００１腫瘍由来オートファゴソームリッチがんワクチン；ＣＶ－９２０９、ＬＶ－３０５などのＲＮＡワクチン；ＭＥＤＩ－０４５７、ＭＶＩ－８１６、ＩＮＯ－５４０１などのＤＮＡワクチン；ＭＶＡ－ｐ５３などのｐ５３を発現する修飾されたワクシニアウイルスＡｎｋａｒａワクチン；ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ；ＢｒｉａＶａｘ（商標）；ＧＩ－６３０１；ＧＩ－６２０７；ＧＩ－４０００；ＩＯ－１０３；ＡＧＥＮ－２０１７、ＧＥＮ－０１０、ＮｅｏＶａｘ、ＲＧ－６１８０、ＧＥＮ－００９、ＰＧＶ－００１（ＴＬＲ－３アゴニスト）、ＧＲＡＮＩＴＥ－００１、ＮＥＯ－ＰＶ－０１などのネオ抗原ペプチドワクチン；ＰｈｏｓｐｈｏＳｙｎＶａｘ（商標）などの熱ショックタンパク質を標的とするペプチドワクチン；Ｖｉｔｅｓｐｅｎ（ＨＳＰＰＣ－９６－Ｃ）、アルドキソルビシンを含有するＮＡＮＴ結腸直腸がんワクチン、自家腫瘍細胞ワクチン＋全身性ＣｐＧ－Ｂ＋ＩＦＮ－アルファ（がん）、ＩＯ－１２０＋ＩＯ－１０３（ＰＤ－Ｌ １／ＰＤ－Ｌ２ワクチン）、ＨＢ－２０１、ＨＢ－２０２、ＨＢ－３０１、ＴｈｅｒａＴ（登録商標）＊ベースのワクチン；
ポリＩＣＬＣ（ＮＳＣ－３０１４６３）などのＴＬＲ－３アゴニスト／インターフェロン誘導因子；
ナパブバカシン（ＢＢＩ－６０８）などのＳＴＡＴ－３阻害剤；
ＣＢ－５０８３などのＡＴＰａｓｅ ｐ９７阻害剤；
Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、旧ＬＤＥ－２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ－０４４９）、ＢＭＳ－８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ－０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０、及びイトラコナゾールなどのスムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；
インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ｒｏｐｅｇインターフェロンアルファ－２ｂ（ＡＯＰ－２０１４、Ｐ－１１０１、ＰＥＧ ＩＦＮアルファ－２ｂ）、マルチフェロン（アルファナチベ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンアルファ１ｂ、ロフェロン－Ａ（カンフェロン、Ｒｏ－２５－３０３６）、インターフェロンアルファ－２ａバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）、Ｉｎｔｅｒ ２Ａ）、インターフェロンアルファ－２ｂバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ－ビオフェロン、シトフェロン、ガナパー（Ｇａｎａｐａｒ）、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋａｗｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－カフェロン）、アルファフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－１ｂ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂバイオ後続品（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンアルファ－１ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ－２ａ、組換えヒトインターフェロンアルファ－２ｂ、ベルツズマブ－ＩＦＮアルファ２ｂ ｃｏｎｎｊｙｕｇｅ－ｔｏ、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ－１０１）、及びインターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ－１０５００、スミフェロン）などのインターフェロンアルファリガンド調節剤；
インターフェロンガンマ（ＯＨ－６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）などのインターフェロンガンマリガンド調節剤；
トシリズマブ、ＡＳ－１０１（ＣＢ－０６－０２、ＩＶＸ－Ｑ－１０１）などのＩＬ－６受容体調節剤；
シルツキシマブなどの熱ショックタンパク質阻害剤／ＩＬ－６受容体アンタゴニスト；
テルトモチド（ＧＶ－１００１、ＨＲ－２８０２、Ｒｉａｖａｘ）及びイメテルスタット（ＧＲＮ－１６３、ＪＮＪ－６３９３５９３７）などのテロメラーゼ調節剤；
テモゾロミド（ＣＣＲＧ－８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ－１１０、ＳＧＩ－１１０）、ＫＲＸ－０４０２、ＲＸ－３１１７、ＲＲｘ－００１、及びアザシチジン（ＣＣ－４８６）などのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
ピキサントロン及びソブゾキサンなどのＤＮＡジャイレース阻害剤；
アムルビシンなどのＤＮＡジャイレース阻害剤／トポイシメラーゼＩＩ阻害剤；
ＡＢＴ－２６３、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ＡＢＴ－７３７、ＲＧ７６０１、及びＡＴ－１０１などのＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤；
ノビトクラックスなどのＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬ阻害剤；
ＬＹ３０３９４７８（クレニガアセタット）、タレクスツマブ（抗Ｎｏｔｃｈ２／３）、ＢＭＳ－９０６０２４などのＮｏｔｃｈ阻害剤；
ＰＥＧＰＨ－２０などのヒアルロニダーゼ刺激因子；
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ ＨｙｌｅｃｔａなどのＥｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤／ヒアルロニダーゼ刺激因子；
ＳＭ－０４７５５、ＰＲＩ－７２４、ＷＮＴ－９７４などのＷｎｔ経路阻害剤；
ＰＦ－０３０８４０１４、ＭＫ－０７５２、ＲＯ－４９２９０９７などのガンマ－セクレターゼ阻害剤；
ＢＰ１００１などのＧｒｂ－２（成長因子受容体結合タンパク質－２）阻害剤；
ＯＮＣ２０１、ＡＢＢＶ－６２１などのＴＲＡＩＬ経路誘導化合物；
ＳＣＢ－３１３などのＴＲＡＩＬ調節剤；
ＶＳ－４７１８、デファクチニブ、ＧＳＫ２２５６０９８などの接着斑キナーゼ阻害剤；
サリデギブ、ソノデギブ（ＬＤＥ２２５）、グラスデギブなどのヘッジホッグ阻害剤；
アリセルチブ（ＭＬＮ－８２３７）、及びＡＺＤ－２８１１、ＡＭＧ－９００、バラセルチブ、ＥＮＭＤ－２０７６などのオーロラキナーゼ阻害剤；
ブリブジン、アパトルセンなどのＨＳＰＢ１調節剤（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）；
ＢＡＹ－９３７、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ－８０３、ＶＸ－９７０（ベルゾセルチブ）及びＶＸ－９７０などのＡＴＲ阻害剤；
ＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ５４２２などのＨｓｐ９０阻害剤；
ＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ－２３２、ＨＤＭ２０１、及びイダザヌツリン（ＲＧ７３８８）などのマウス二重微小染色体（ｍｄｍ２）がん遺伝子阻害剤；
ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、ＡＤＧ－１０６、ＢＴ－７４８０などのＣＤ１３７アゴニスト；
ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、ＧＳＫ３７４５４１７などのＳＴＩＮＧアゴニスト；
ＦＧＦ－４０１、ＩＮＣＢ－０５４８２８、ＢＡＹ－１１６３８７７、ＡＺＤ４５４７、ＪＮＪ－４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５、Ｄｅｂｉｏ－１３４７などのＦＧＦＲ阻害剤；
ＴＶＢ－２６４０などの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）阻害剤；
ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、ＡＦＭ－１１、イネビリズマブなどの抗原ＣＤ１９阻害剤；
Ａ６などのＣＤ４４結合剤；
ＬＢ－１００などのタンパク質ホスファテアーゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤；
セビテロンネル（ＶＴ－４６４）、ＡＳＮ－００１、ＯＤＭ－２０４、ＣＦＧ９２０、酢酸アビラテロンなどのＣＹＰ１７阻害剤；
ＩＲＸ４２０４などのＲＸＲアゴニスト；
タラデギブ、パチデギブ、ビスモデギブなどのヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト；
Ｉｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧなどの補体Ｃ３調節剤；
ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、及びｈｅｔＩＬ－１５などのＩＬ－１５アゴニスト；
タゼメトスタット、ＣＰＩ－１２０５、ＧＳＫ－２８１６１２６、ＰＦ－０６８２１４９７などのＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）阻害剤；
ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ、ＣＧ－００７０、ＭＶ－ＮＩＳ療法、ＨＳＶ－１７１６、ＤＳ－１６４７、ＶＣＮ－０１、ＯＮＣＯＳ－１０２、ＴＢＩ－１４０１、ｔａｓａｄｅｎｏｔｕｒｅｖ（ＤＮＸ－２４０１）、ｖｏｃｉｍａｇｅｎｅ ａｍｉｒｅｔｒｏｒｅｐｖｅｃ、ＲＰ－１、ＣＶＡ２１、Ｃｅｌｙｖｉｒ、ＬＯＡｄ－７０３、ＯＢＰ－３０１、ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）などの腫瘍溶解性ウイルス；
プラノメトスタット（ＥＰＺ－５６７６）などのＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤；
Ｃｈｏｌｅｒａ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、及びカスパーゼ活性化因子などの毒素；
ＢＣ－８１９などのＤＮＡプラスミド；
ボラセルチブ（ＰＬＫ１）などのＰＬＫ１、２、及び３のＰＬＫ阻害剤；
ＡＺＤ－１７７５（アダボセルチブ）などのＷＥＥ１阻害剤；ＡＴ１３１４８、ＫＤ０２５などのＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；
ＡＳＴＸ６６０、ｄｅｂｉｏ－１１４３、ビリナパント、ＡＰＧ－１３８７、ＬＣＬ－１６１などのアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）阻害剤；
ルルビネクテジン（ＰＭ－１１８３）、ＣＸ－５４６１などのＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
ＰＭ－１８４、ＢＡＬ－１０１５５３（リサバンブリン）、及びＯＸＩ－４５０３、フルオラパシン（ＡＣ－０００１）、プリナブリン、ビンフルニンなどのチューブリン阻害剤；
Ｇ１００、ＧＳＫ１７９５０９１、及びＰＥＰＡ－１０などのＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ－４）アゴニスト；
プリチデプシンなどの伸長因子１アルファ２阻害剤；
デニロイキン ジフチトクスなどの伸長因子２阻害剤／インターロイキン－２リガンド／ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激因子；
ＡＰＧ－１０１、ＡＰＯ－０１０、アスネルセプトなどのＣＤ９５阻害剤；
ＤＳＰ－７８８８などのＷＴ１阻害剤；
Ｈ３Ｂ－８８００などのスプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）阻害剤；
ＬＹＣ－５５７１６などのレチノイドＺ受容体γ（ＲＯＲγ）アゴニスト；並びに
ＳＥＲ－４０１、ＥＤＰ－１５０３、ＭＲｘ－０５１８などのマイクロバイオーム修飾因子。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の阻害剤又はアンタゴニストを含む１つ以上の追加の治療薬と同時投与される：骨髄系細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも呼ばれる、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４））；ジアシルグリセロールキナーゼアルファ（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１、又はＤＧＫ－アルファ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６０６）；５’－ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５Ｅ又はＣＤ７３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９０７）；エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホ加水分解酵素１（ＥＮＴＰＤ１又はＣＤ３９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５９３）；トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦＢ１又はＴＧＦβ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０４０）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ－１、又はＨＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６２）；ヘムオキシゲナーゼ２（ＨＭＯＸ２、ＨＯ－２、又はＨＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３１６３）；血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ又はＶＥＧＦ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７４２２）；ｅｒｂ－ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、又はＣＤ３４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０６４）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、又はＨＥＲ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１９５６）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３８）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４２）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ２（ＰＡＲＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１００３８）；ＴＣＤＤ誘導性ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＴＩＰＡＲＰ、ＰＡＲＰ７；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２５９７６）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７６４）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０１６３３）；Ｘ結合アポトーシス阻害剤（ＸＩＡＰ、ＢＩＲＣ４、ＩＡＰ－３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３１）；バキュロウイルスＩＡＰリピート含有２（ＢＩＲＣ２、ｃＩＡＰ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２９）；バキュロウイルスＩＡＰリピート含有３（ＢＩＲＣ３、ｃＩＡＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３０）；バキュロウイルスＩＡＰ反復含有５（ＢＩＲＣ５、生存；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３３２）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＣＲ２、ＣＤ１９２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９２３０）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体５（ＣＣＲ５、ＣＤ１９５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３４）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗ１９８；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１２３７）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体２（ＣＸＣＲ２、ＣＤ１８２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５７９）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＸＣＲ３、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８３３）；Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４、ＣＤ１８４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８５２）；アルギナーゼ（ＡＲＧ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３）、ＡＲＧ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４））、炭酸脱水酵素（ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２））、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）、分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）及び／又は可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）；分泌型ホスホリパーゼＡ２（例えば、ＰＬＡ２Ｇ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３１９）；ＰＬＡ２Ｇ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９４１）、ＰＬＡ２Ｇ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５０４８７）、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２０）；ＰＬＡ２Ｇ４Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２１）；ＰＬＡ２Ｇ１２Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１５７９）；ＰＬＡ２Ｇ１２Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４６４７）；ＰＬＡ２Ｇ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８３９９）；ＰＬＡ２Ｇ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５３２２）；ＰＬＡ２Ｇ２Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２６２７９）；ＰＬＡ２Ｇ１５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６５９））；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）；インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ２（ＩＤＯ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１６９３５５）；低酸素誘導因子１サブユニットα（ＨＩＦ１Ａ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３０９１）；アンジオポエチン１（ＡＮＧＰＴ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２８４）；内皮ＴＥＫチロシンキナーゼ（ＴＩＥ－２、ＴＥＫ、ＣＤ２０２Ｂ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０１０）；ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６）；カテニンβ１（ＣＴＮＮＢ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４９９）；ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９７３４）、及び／又は５’－３’エキソリボヌクレアーゼ１（ＸＲＮ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４４６４）。
ＴＣＲシグナル伝達調節剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達調節剤の１つ以上のアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わされる。ＴＣＲを介したＴ細胞の活性化は、胸腺細胞発生及びエフェクターＴ細胞機能に不可欠である。ＴＣＲ活性化は、サイトカイン産生、細胞生存、増殖、及び分化を調節することによって細胞運命を最終的に決定するシグナル伝達カスケードを促進する。ＴＣＲシグナル伝達調節剤の例としては、ＣＤ２（表面抗原分類２、ＬＦＡ－２、Ｔ１１、ＬＦＡ－３受容体）、ＣＤ３（表面抗原分類３）、ＣＤ４（表面抗原分類４）、ＣＤ８（表面抗原分類８）、ＣＤ２８（表面抗原分類２８）、ＣＤ４５（ＰＴＰＲＣ、Ｂ２２０、ＧＰ１８０）、ＬＡＴ（Ｔ細胞の活性かのためのリンカー、ＬＡＴ１）、Ｌｃｋ、ＬＦＡ－１（ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＡＤ、ＬＣＡＭＢ）、Ｓｒｃ、Ｚａｐ－７０、ＳＬＰ－７６、ＤＧＫアルファ、ＣＢＬ－ｂ、ＣＩＳＨ、ＨＰＫ１が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る表面抗原分類３（ＣＤ３）のアゴニストの例としては、ＭＧＤ０１５が挙げられるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞活性化を積極的に調節し、腫瘍環境内のがん細胞の免疫逃避を防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８） ３７：１１０に概説されている）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８） １８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ－１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ－３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ－３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ－３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるまれるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８） ３７：１１０を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；及びキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８） １８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＤ４７（ＩＡＰ、ＭＥＲ６、ＯＡ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１；ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０８７２２）の阻害剤と組み合わされる。ＣＤ４７阻害剤の例として、抗ＣＤ４７ ｍＡｂｓ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂｓ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、ＡＬＸ－１４８、ＴＴＩ－６２１、ＲＲｘ－００１、ＤＳＰ－１０７、ＶＴ－１０２１、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、及びＩＭＭ－０２、ＳＧＮ－ＣＤ４７Ｍが挙げられるが、これらに限定されない。抗ＣＤ４７抗体の例として、ＩＢＩ－１８８、ＴＪＣ－４、ＳＨＲ－１６０３、ＨＬＸ－２４、ＬＱ－００１、ＩＭＣ－００２、ＺＬ－１２０１、ＩＭＭ－０１、Ｂ６Ｈ１２、ＧｅｎＳｃｉ－０５９、ＴＡＹ－０１８、ＰＴ－２４０、１Ｆ８－ＧＭＣＳＦ、ＳＹ－１０２、ＫＤ－０１５が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、ＣＤ４７を標的とする二重特異性抗体である。ＣＤ４７を標的とする二重特異性抗体の例としては、ＩＢＩ－３２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＴＪ－Ｌ１Ｃ４（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＸ－００９（ＣＤ４７／ＰＤ－１）、ＰＭＣ－１２２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＰＴ－２１７（ＣＤ４７／ＤＬＬ３）、ＩＭＭ－２６０１１（ＣＤ４７／ＦＬＴ３）、ＩＭＭ－０２０７（ＣＤ４７／ＶＥＧＦ）、ＩＭＭ－２９０２（ＣＤ４７／ＨＥＲ２）、ＢＨ２９ｘｘ（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＩＭＭ－０３（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＩＭＭ－２５０２（ＣＤ４７／ＰＤ－Ｌ１）、ＨＭＢＤ－００４Ｂ（ＣＤ４７／ＢＣＭＡ）、及びＨＭＢＤ－００４Ａ（ＣＤ４７／ＣＤ３３）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７標的化剤は、国際公開第１９９７２７８７３号、同第１９９９４０９４０号、同第２００２０９２７８４号、同第２００５０４４８５７号、同第２００９０４６５４１号、同第２０１００７００４７号、同第２０１１１４３６２４号、同第２０１２１７０２５０号、同第２０１３１０９７５２号、同第２０１３１１９７１４号、同第２０１４０８７２４８号、同第２０１５１９１８６１号、同第２０１６０２２９７１号、同第２０１６０２３０４０号、同第２０１６０２４０２１号、同第２０１６０８１４２３号、同第２０１６１０９４１５号、同第２０１６１４１３２８号、同第２０１６１８８４４９号、同第２０１７０２７４２２号、同第２０１７０４９２５１号、同第２０１７０５３４２３号、同第２０１７１２１７７１号、同第２０１７１９４６３４号、同第２０１７１９６７９３号、同第２０１７２１５５８５号、同第２０１８０７５８５７号、同第２０１８０７５９６０号、同第２０１８０８９５０８号、同第２０１８０９５４２８号、同第２０１８１３７７０５号、同第２０１８２３３５７５号、同第２０１９０２７９０３号、同第２０１９０３４８９５号、同第２０１９０４２１１９号、同第２０１９０４２２８５号、同第２０１９０４２４７０号、同第２０１９０８６５７３号、同第２０１９１０８７３３号、同第２０１９１３８３６７号、同第２０１９１４４８９５号、同第２０１９１５７８４３号、同第２０１９１７９３６６号、同第２０１９１８４９１２号、同第２０１９１８５７１７号、同第２０１９２０１２３６号、同第２０１９２３８０１２号、同第２０１９２４１７３２号、同第２０２００１９１３５号、同第２０２００３６９７７号、同第２０２００４３１８８号、又は同２０２０００９７２５号に記載されるものである。
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の小有機分子阻害剤を含む。
同時投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、ＨＢＭ－４００３、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤／抗体の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＧ－４０４、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＥＮ－１０４６（ＰＤ－Ｌ１／４－１ＢＢ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに、多特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＲＯ－７２４７６６９（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ－３／ＰＤＬ１）、ＲＧ７７６９（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＧＮＳ－１４８０（ＰＤ－Ｌ１／ＥＧＦＲ）、ＲＧ－７４４６（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、アテゾリズマブ）、ＡＢＢＶ－１８１、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７７、ＳＣＨ－９００４７５、ランブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）、ピディリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＲＥＧＮ－２８１０（セミプリマブ）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＡＫ－１０５、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ－４７３６）、アベルマブ、ＣＫ－３０１、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）、ＰＤＲ００１＋Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）＋Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、及びＭＤＸ１１０５－０１、並びに、例えば、国際公開第２０１８／１９５３２１号、同第２０２０／０１４６４３号、同第２０１９／１６０８８２号、及び同第２０１８／１９５３２１号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＰＶＲＩＧの阻害剤の例としては、ＣＯＭ－７０１が挙げられるが、これに限定されない。
同時投与され得るＴＩＧＩＴの阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、ＡＧＥＮ－１３０７、ＣＯＭ－９０２が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＴＩＭ－３の阻害剤の例としては、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ－３／ＰＤＬ１）、ＲＧ７７６９（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＬＡＧ－３の阻害剤の例としては、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、ＴＳＲ－０３３、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
リリルマブ（ＩＰＨ－２１０２）、ＩＰＨ－４１０２などの、抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１；ＫＩＲ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１１）モノクローナル抗体の例。
同時投与され得る抗ＮＫＧ２ａ抗体の例としては、モナリズマブが挙げられるが、これに限定されない。
同時投与され得る抗ＶＩＳＴＡ抗体の例としては、ＨＭＢＤ－００２、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る抗ＣＤ７０抗体の例としては、ＡＭＧ－１７２が挙げられるが、これに限定されない。
同時投与され得る抗ＣＤ２０抗体の例としては、オビヌツズマブ、ＩＧＮ－００２、ＰＦ－０５２８０５８６が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る抗ＩＣＯＳ抗体の例としては、ＪＴＸ－２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＩＣＯＳアゴニストの例としては、ＩＣＯＳ－Ｌ．ＣＯＭＰ（Ｇａｒｉｅｐｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．１０６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＡＩ）（Ｍａｙ ９－１３，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）２０１９，Ａｂｓｔ ７１．５）が挙げられるが、これに限定されない。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバー、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの、１つ以上のアゴニストと組み合わされる。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１０ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）抗体としては、ＤＳ－８２７３、ＣＴＢ－００６、ＩＮＢＲＸ－１０９、ＧＥＮ－１０２９などが挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、ＡＢＢＶ－４２８、ＡＢＢＶ－９２７、ＪＮＪ－６４４５７１０７が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、同時投与される。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）抗体ＧＳＫ－２８５７９１６は、同時投与される。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６２７６号、国際公開第２０１７０９６１８９号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片、共標的化ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）は、同時投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７０９６１７９号及び同第２０１８０８９６２８号に記載されている。
同時投与され得る例示的な抗ＴＲＡＩＬＲ１、抗ＴＲＡＩＬＲ２、抗ＴＲＡＩＬＲ３、抗ＴＲＡＩＬＲ４抗体としては、ＡＢＢＶ－６２１が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＴＮＦＲＳＦファミリーメンバーを標的とする二重特異性抗体としては、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＩＮＨＩＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）、ＦＡＰ－４－ＩＢＢＬ（４－１ＢＢ／ＦＡＰ）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、及びＩＭＭ－０３０６（ＣＤ４７／ＣＤ２０）、ＡＭＧ－４２４（ＣＤ３８．ＣＤ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
アデノシン生成及びシグナル伝達
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ａ１Ｒ、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、Ａ３Ｒ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＣＤ２６のアゴニスト又はアンタゴニストと組み合わされる。
ナモデノソン（ＣＦ１０２）などのアデノシンＡ３受容体（Ａ３Ｒ）アゴニストの例。
ＡＢ９２８などのＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲアンタゴニストの例。
ＭＥＤＩ－９４４７（オレクルマブ）、ＣＰＸ－００６、ＩＰＨ－５３、ＢＭＳ－９８６１７９、ＮＺＶ－９３０、ＣＰＩ－００６などの抗ＣＤ７３抗体の例。
ＡＢ－６８０、ＰＳＢ－１２３７９、ＰＳＢ－１２４４１、ＰＳＢ－１２４２５、ＣＢ－７０８、及び国際公開第１９１７３６９２号に記載のものなどのＣＤ７３阻害剤の例。
ＰＢＦ－１６６２などのＣＤ３９／ＣＤ７３阻害剤の例。
ＴＴＸ－０３０などの抗ＣＤ３９抗体の例。
ＣＰＩ－４４４、ＡＺＤ－４６３５、プレラデナント、ＰＢＦ－５０９などのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの例。
ペントスタチン、クラドリビンなどのアデノシンデアミナーゼ阻害剤の例。
ｃ－ｋｉｔ標的化剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｃ－ｋｉｔ（ＰＢＴ、ＳＣＦＲ、ＣＤ１１７、ＭＡＳＴＣ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８１５；ＵｎｉＰｒｏｔ－Ｐ１０７２１）の阻害剤と組み合わされる。
ｃ－ｋｉｔ阻害剤の例として、イマチニブメシル酸塩、ＪＳＰ－１９１、ＢＬＵ－２６３、ＣＤ１１７－ＡＤＣ、ＡＺＤ３２２９（ｃ－ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲ阻害剤）、テラチニブ（ｃ－ｋｉｔ／ＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ２阻害剤）、キザルチニブ二塩酸塩（ＦＬＴ３／ｃ－ｋｉｔ）、ペキシダルチニブ塩酸塩（ＣＳＦ１Ｒ／ＦＬＴ３／ｃ－ｋｉｔ）、アバプリチニブ（ＰＤＧＦＲ／ｃ－Ｋｉｔ阻害剤）、ボロラニブ（多種キナーゼＶＥＧＦ／ＰＤＧＦＲ／ｃ－ｋｉｔ阻害剤）、及びリプレチニブ（ｃ－ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲα阻害剤）が挙げられる。
ｃ－ｋｉｔ多種キナーゼ阻害剤の例として、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブメシル酸塩、カボザンチニブリンゴ酸塩、ＡＬ－８３２６、ＺＬＪ－３３、ＫＢＰ－７０１８、スニチニブリンゴ酸塩、ペゾアニブ誘導体、ＡＧＸ－７３、レバスチニブ、ＮＭＳ－０８８、ルシタニブ塩酸塩、ミドスタウリン、セディラニブ、ドビチニブ、シトラバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、レゴラフェニブ、ＨＱＰ－１３５１、カボザンチニブ、ポナチニブ、ファミチニブＬ－リンゴ酸塩が挙げられる。抗ｃ－ｋｉｔ抗体の例として、ＣＤＸ－１０５８、ＣＤＸ－０１５９、及びＦＳＩ－１７４が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗ｃ－ｋｉｔ標的化剤は、国際公開第１９９２０３４５９号、同第１９９２２１７６６号、同第２００４０８０４６２号、同第２００５０２０９２１号、同第２００６００９７５５号、同第２００７０７８０３４号、同第２００７０９２４０３号、同第２００７１２７３１７号、同第２００８００５８７７号、同第２０１２１５４４８０号、同第２０１４１００６２０号、同第２０１４０３９７１４号、同第２０１５１３４５３６号、同第２０１７１６７１８２号、同第２０１８１１２１３６号、同第２０１８１１２１４０号、同第２０１９１５５０６７号、同第２０２００７６１０５号、及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６３０９１号に記載されるものである。
ＳＩＲＰα標的化剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＳＩＲＰα（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１４０８８５；ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ７８３２４）の阻害剤と組み合わされる。
ＡＬ－００８、ＲＲｘ－００１、及びＣＴＸ－５８６１などのＳＩＲＰα阻害剤の例。
ＦＳＩ－１８９、ＥＳ－００４、ＢＩ７６５０６３、ＡＤＵ１８０５、及びＣＣ－９５２５１などの抗ＳＩＲＰα抗体の例。
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰα標的化剤は、国際公開第２００１４０３０７号、同第２００２０９２７８４号、同第２００７１３３８１１号、同第２００９０４６５４１号、同第２０１００８３２５３号、同第２０１１０７６７８１号、同第２０１３０５６３５２号、同第２０１５１３８６００号、同第２０１６１７９３９９号、同第２０１６２０５０４２号、同第２０１７１７８６５３号、同第２０１８０２６６００号、同第２０１８０５７６６９号、同第２０１８１０７０５８号、同第２０１８１９０７１９号、同第２０１８２１０７９３号、同第２０１９０２３３４７号、同第２０１９０４２４７０号、同第２０１９１７５２１８号、同第２０１９１８３２６６号、同第２０２００１３１７０号、又は同第ＷＯ２０２００６８７５２号に記載されるものである。
二重特異性Ｔ細胞誘導因子（Bi-Specific T-Cell Engager）
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物は、二重特異性Ｔ細胞誘導因子（bi-specific T-cell engager）（例えば、Ｆｃを有さない）又は抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされる。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ３二重特異性抗体、又はＢｉＴＥとしては、ＡＭＧ－１６０（ＰＳＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１２（ＰＳＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２７（ＦＬＴ３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－５６２（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＡＭＧ－５９６（ＥＧＦＲｖＩＩＩ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－６７３（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－７０１（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３／ＣＤ３）、ＪＮＪ－６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、ｈｕＧＤ２－ＢｓＡｂ（ＣＤ３／ＧＤ２）、ＰＦ－０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＥＲＹ９７４、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＧＥＭ３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＧＥＭｏａｂ（ＣＤ３／ＰＳＣＡ）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－５６７８（ＰＳＭＡ／ＣＤ２８）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）、ＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＣｇｐ１００（ＣＤ３／ｇｐ１００）、ＸｍＡｂ－１４０４５（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＸｍＡｂ－１３６７６（ＣＤ３／ＣＤ２０）、ＸｍＡｂ－１８０８７（ＳＳＴＲ２／ＣＤ３）、カツマキソマブ（ＣＤ３／ＥｐＣＡＭ）、ＲＥＧＮ－４０１８（ＭＵＣ１６／ＣＤ３）、ＲＧ６０２６、ＲＧ６０７６、ＲＧ６１９４、ＲＧ－７８２８（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＣＣ－９３２６９（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＲＥＧＮ－５４５８（ＣＤ３／ＢＣＭＡ）、ＧＲＢ－１３０２（ＣＤ３／Ｅｒｂｂ２）、ＧＲＢ－１３４２（ＣＤ３８／ＣＤ３）、ＧＥＭ－３３３（ＣＤ３／ＣＤ３３）、ＰＦ－０６８６３１３５（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＳＡＲ４４０２３４（ＣＤ３／ＣＤｗ１２３）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ３結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性Ｔ細胞誘導因子は、ＣＤ３、並びに、例えば、ＣＤ１９（例えば、ブリナツモマブ）；ＣＤ３３（例えば、ＡＭＧ３３０）；ＣＥＡ（例えば、ＭＥＤＩ－５６５）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）（Ｇｏｈｉｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．（２０１７） Ｍａｙ １７；６（７）：ｅ１３２６４３７）；ＰＤ－Ｌ１（Ｈｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ａｕｇ ３；８（３５）：５７９６４－５７９８０）；及び、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｓｅｐ １０；４０３：２２４－２３０）を含む、本明細書に記載の腫瘍関連抗原を標的とする。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞誘導因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、二重特異性ＮＫ細胞誘導因子（ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（tri-specific NK-cell engager：ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、又はＮＫ細胞活性化受容体に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、自然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、並びにＣＤ１３７（４１ＢＢ）と組み合わされる。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥ、又はＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）及びＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、ＣＤ１６及び本明細書に記載の１つ以上の腫瘍関連抗原（例えば、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ガングリオシドＧＤ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＬＡクラスＩＩ、及びＦＯＬＲ１が含まれる）を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。
ＭＣＬ１アポトーシス調節物質、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１、ＴＭ；ＥＡＴ；ＭＣＬ１Ｌ；ＭＣＬ１Ｓ；Ｍｃｌ－１；ＢＣＬ２Ｌ３；ＭＣＬ１－ＥＳ；ｂｃｌ２－Ｌ－３；ｍｃｌ１／ＥＡＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）の阻害剤と組み合わされる。ＭＣＬ１阻害剤の例としては、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、及びＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、ＪＫＹ－５－０３７、並びに国際公開第２０１８／１８３４１８号、国際公開第２０１６／０３３４８６号、国際公開第２０１７／１４７４１０号に記載されたものが挙げられる。
造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１、ＨＰＫ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４）の阻害剤と組み合わされる。造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）の阻害剤の例としては、国際公開第２０１８／１８３９５６号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１８／１６７１４７号、国際公開第２０１８／１８３９６４号、国際公開第２０１６／２０５９４２号、国際公開第２０１８／０４９２１４号、国際公開第２０１８／０４９２００号、国際公開第２０１８／０４９１９１号、国際公開第２０１８／１０２３６６号、国際公開第２０１８／０４９１５２号、国際公開第２０２０／０９２５２８号、国際公開第２０２０／０９２６２１号、及び国際公開第２０１６／０９０３００号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＡＳＫ阻害剤、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰ３Ｋ５；ＡＳＫ１、ＭＡＰＫＫＫ５、ＭＥＫＫ５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４２１７）の阻害剤と組み合わされる。ＡＳＫ１阻害剤の例としては、国際公開第２０１１／００８７０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及び同第２０１３／１１２７４１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、ＢＰＫ、ＩＧＨＤ３、ＩＭＤ１、ＰＳＣＴＫ１、ＸＬＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６９５）の阻害剤と組み合わされる。ＢＴＫ阻害剤の例としては、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ）、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、ＴＡＳ－５３１５、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ＋ＡＺＤ６７３８、Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ＋ｄａｎｖａｔｉｒｓｅｎが挙げられるが、これらに限定されない。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１、ＣＤＣ２；ＣＤＣ２８Ａ；Ｐ３４ＣＤＣ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９８３）；サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２、ＣＤＫＮ２；ｐ３３（ＣＤＫ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１７）；サイクリン依存性キナーゼ３（ＣＤＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１８）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４、ＣＭＭ３；ＰＳＫ－Ｊ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６、ＭＣＰＨ１２；ＰＬＳＴＩＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）；サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７、ＣＡＫ；ＣＡＫ１；ＨＣＡＫ；ＭＯ１５；ＳＴＫ１；ＣＤＫＮ７；ｐ３９ＭＯ１５；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２２）；サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９、ＴＡＫ；Ｃ－２ｋ；ＣＴＫ１；ＣＤＣ２Ｌ４；ＰＩＴＡＬＲＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２５）の阻害剤と組み合わされる。ＣＤＫ１、２、３、４、６、７、及び／又は９の阻害剤としては、アベマシクリブ、アルボシジブ（ＨＭＲ－１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ－７５１９、ジナシクリブ、イブランセ、ＦＬＸ－９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクソル、ＵＣＮ－０１、ＳＹ１３６５、ＣＴ－７００１、ＳＹ－１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ、トリラシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００、ＡＺＤ４５７３、及びＴＧ－０２が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ１（ＤＤＲ１、ＣＡＫ、ＣＤ１６７、ＤＤＲ、ＥＤＤＲ１、ＨＧＫ２、ＭＣＫ１０、ＮＥＰ、ＮＴＲＫ４、ＰＴＫ３、ＰＴＫ３Ａ、ＲＴＫ６、ＴＲＫＥ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７８０）；及び／又はジスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ２（ＤＤＲ２、ＭＩＧ２０ａ、ＮＴＲＫＲ３、ＴＫＴ、ＴＹＲＯ１０、ＷＲＣＮ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９２１）の阻害剤と組み合わされる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、ダサチニブ、並びに国際公開第２０１４／０４７６２４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９－０１４２３４５号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１１－０２８７０１１号（Ｏｎｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１３／０２７８０２号（Ｃｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び同第２０１３／０３４９３３号（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ、例えば、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）の阻害剤と組み合わされる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ツシジノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１、ＪＡＫ１Ａ、ＪＡＫ１Ｂ、ＪＴＫ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１６）；ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２、ＪＴＫ１０、ＴＨＣＹＴ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１７）；及び／又は、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３、ＪＡＫ－３、ＪＡＫ３＿ＨＵＭＡＮ、ＪＡＫＬ、Ｌ－ＪＡＫ、ＬＪＡＫ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７１８）の阻害剤と組み合わされる。ＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（旧タソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３、及びＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない。
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、マトリックスメタロペプチダーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、例えば、ＭＭＰ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１２）、ＭＭＰ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１３）、ＭＭＰ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１４）、ＭＭＰ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１６）、ＭＭＰ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１７）、ＭＭＰ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１８）；ＭＭＰ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３１９）；ＭＭＰ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２０）；ＭＭＰ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２１）、ＭＭＰ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２２）、ＭＭＰ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２３）、ＭＭＰ１５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２４）、ＭＭＰ１６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２５）、ＭＭＰ１７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２６）、ＭＭＰ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４３２７）、ＭＭＰ２０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３１３）、ＭＭＰ２１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１８８５６）、ＭＭＰ２４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０８９３）、ＭＭＰ２５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４３８６）、ＭＭＰ２６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６５４７）、ＭＭＰ２７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６４０６６）、及び／又はＭＭＰ２８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７９１４８）の阻害剤と組み合わされる。ＭＭＰ９阻害剤の例としては、マリマスタット（ＢＢ－２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ ３２－３５５５）、ＧＳ－５７４５（アンデカリキシマブ）、及び国際公開第２０１２／０２７７２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＡＳ及びＲＡＳ経路阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＫＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰａｓｅ（ＫＲＡＳ；別名、ＮＳ；ＮＳ３；ＣＦＣ２；ＲＡＬＤ；Ｋ－Ｒａｓ；ＫＲＡＳ１；ＫＲＡＳ２；ＲＡＳＫ２；ＫＩ－ＲＡＳ；Ｃ－Ｋ－ＲＡＳ；Ｋ－ＲＡＳ２Ａ；Ｋ－ＲＡＳ２Ｂ；Ｋ－ＲＡＳ４Ａ；Ｋ－ＲＡＳ４Ｂ；ｃ－Ｋｉ－ｒａｓ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４５）；ＮＲＡＳがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＮＲＡＳ；別名、ＮＳ６；ＣＭＮＳ；ＮＣＭＳ；ＡＬＰＳ４；Ｎ－ｒａｓ；ＮＲＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８９３）；ＨＲａｓがん原遺伝子、ＧＴＰアーゼ（ＨＲＡＳ；別名、ＣＴＬＯ；ＫＲＡＳ；ＨＡＭＳＶ；ＨＲＡＳ１；ＫＲＡＳ２；ＲＡＳＨ１；ＲＡＳＫ２；Ｋｉ－Ｒａｓ；ｐ２１ｒａｓ；Ｃ－Ｈ－ＲＡＳ；ｃ－Ｋ－ｒａｓ；Ｈ－ＲＡＳＩＤＸ；ｃ－Ｋｉ－ｒａｓ；Ｃ－ＢＡＳ／ＨＡＳ；Ｃ－ＨＡ－ＲＡＳ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３２６５）の阻害剤と組み合わされる。Ｒａｓ阻害剤は、ポリヌクレオチド（例えば、転写阻害剤）レベル又はポリペプチド（例えば、ＧＴＰアーゼ酵素阻害剤）レベルのいずれかで、Ｒａｓを阻害することができる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、Ｒａｓ経路における１つ以上のタンパク質を標的とし、例えば、ＥＧＦＲ、Ｒａｓ、Ｒａｆ（Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ）、ＭＥＫ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２）、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのうちの１つ以上を阻害する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＫＲＡＳの阻害剤と組み合わされる。ＫＲＡＳ阻害剤の例としては、ＡＭＧ－５１０、ＣＯＴＩ－２１９、ＭＲＴＸ－１２５７、ＡＲＳ－３２４８、ＡＲＳ－８５３、ＷＤＢ－１７８、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、ＡＲＳ－１６２０（Ｇ１２Ｃ）、ＳＭＬ－８－７３－１（Ｇ１２Ｃ）、化合物３１４４（Ｇ１２Ｄ）、Ｋｏｂｅ００６５／２６０２（Ｒａｓ ＧＴＰ）、ＲＴ１１、ＭＲＴＸ－８４９（Ｇ１２Ｃ）、及びＫ－Ｒａｓ（Ｇ１２Ｄ）選択的阻害性ペプチド（ＫＲｐｅｐ－２（Ａｃ－ＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲ－ＮＨ２）（配列番号１０８）及びＫＲｐｅｐ－２ｄ（Ａｃ－ＲＲＲＲＣＰＬＹＩＳＹＤＰＶＣＲＲＲＲ－ＮＨ２）（配列番号１０９）を含む）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＫＲＡＳ ｍＲＮＡの阻害剤と組み合わされる。例示的なＫＲＡＳｍＲＮＡ阻害剤としては、抗ＫＲＡＳ Ｕ１アダプタ、ＡＺＤ－４７８５、ｓｉＧ１２Ｄ－ＬＯＤＥＲ（商標）、及びｓｉＧ１２Ｄエキソソームが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＥＫの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＭＥＫ阻害剤としては、ビニメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＲＧ－７３０４、セルメチニブ、トラメチニブ、セルメチニブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＡＫＴの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＡＫＴ阻害剤としては、ＲＧ７４４０、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、アフレセルチブ、ＡＺＤ５３６３、及びＡＲＱ－０９２、カピバセルチブ、トリシリビン、ＡＢＴＬ－０８１２（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒａｆの阻害剤と組み合わされる。ＢＧＢ－２８３（Ｒａｆ／ＥＧＦＲ）、ＨＭ－９５５７３、ＬＸＨ－２５４、ＬＹ－３００９１２０、ＲＧ７３０４、ＴＡＫ－５８０、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＰＬＸ８３９４を同時投与することができる例示的なＲａｆ阻害剤。ＲＡＦ－２６５（Ｒａｆ／ＶＥＧＦＲ）、ＡＳＮ－００３（Ｒａｆ／ＰＩ３Ｋ）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＥＲＫの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＥＲＫ阻害剤としては、ＬＴＴ－４６２、ＬＹ－３２１４９９６、ＭＫ－８３５３、ラボキセルチニブ、ＧＤＣ－０９９４、及びウリキセルチニブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、アルペリシブ、ブパルリシブ、ピチリシブが挙げられる。同時投与され得る例示的なＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としては、ダクトリシブ、オミパリシブ、ボクスタリシブ、ゲダトリシブ、ＧＳＫ２１４１７９５、ＲＧ６１１４が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、サポアニセルチブ、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ＭＥ－３４４、シロリムス（経口ナノ非晶質製剤、がん）、ＴＹＭＥ－８８（ｍＴＯＲ／シトクロムＰ４５０ ３Ａ４）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫＮ２Ａ変異を有するＲａｓ駆動がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）は、ＭＥＫ阻害剤セルメチニブとＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブとの同時投与によって阻害され得る。例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１７ Ｎｏｖ １；４０８：１３０－１３７を参照されたい。また、Ｋ－ＲＡＳ及び変異体Ｎ－ＲＡＳは、不可逆性ＥＲＢＢ１／２／４阻害剤ネラチニブによって減少させることができる。，例えば、Ｂｏｏｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１８ Ｆｅｂ １；１９（２）：１３２－１３７を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳの阻害剤と組み合わされる。ＲＡＳ阻害剤の例としては、ＮＥＯ－１００、リゴセルチブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＡＭＧ－５９５、ネシツムマブ、ＡＢＢＶ－２２１、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ－４１４）、トムゾツキシマブ、ＡＢＴ－８０６、ベクティビックス、モドツキシマブ、ＲＭ－１９２９などのＥＧＦＲのアンタゴニストと組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体１１型（ＰＴＰＮ１１；ＢＰＴＰ３、ＣＦＣ、ＪＭＭＬ、ＭＥＴＣＤＳ、ＮＳ１、ＰＴＰ－１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、ＳＨＰ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７８１）の阻害剤と組み合わされる。ＳＨＰ２阻害剤の例としては、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ－０９９）、ＲＭＣ－４５５０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＭＣ－４６３０、ＳＡＲ４４２７２０、並びに国際公開第２０１８／１７２９８４号及び国際公開第２０１７／２１１３０３号に記載されているものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ７（ＭＡＰ２Ｋ７、ＪＮＫＫ２、ＭＡＰＫＫ７、ＭＥＫ、ＭＥＫ７、ＭＫＫ７、ＰＲＫＭＫ７、ＳＡＰＫＫ－４、ＳＡＰＫＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６０９）の阻害剤と組み合わされる。ＭＥＫ阻害剤の例としては、アントロキノノール、ビニメチニブ、ＣＫ－１２７、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－５１８）、ＭＴ－１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセルチブ＋トラメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ－９０００３、レファメチニブ、ＴＡＫ－７３３、ＣＩ－１０４０、ＲＧ７４２１が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニット、例えば、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットα（ＰＩＫ３ＣＡ、ＣＬＡＰＯ、ＣＬＯＶＥ、ＣＷＳ５、ＭＣＡＰ、ＭＣＭ、ＭＣＭＴＣ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ－α、ｐ１１０－α；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９０）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットβ（ＰＩＫ３ＣＢ、Ｐ１１０ＢＥＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３ＫＢＥＴＡ、ＰＩＫ３Ｃ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９１）；ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットγ（ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩ３ＣＧ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩＫ３、ｐ１１０γ、ｐ１２０－ＰＩ３Ｋ；遺伝子ＩＤ：５４９４）；及び／又は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ触媒サブユニットδ（ＰＩＫ３ＣＤ、ＡＰＤＳ、ＩＭＤ１４、Ｐ１１０ＤＥＬＴＡ、ＰＩ３Ｋ、ｐ１１０Ｄ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５２９３）の阻害剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐａｎ－ＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺＡ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００７７、ＧＤＣ－０９４１、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ－８６６、ＲＧ７６０４、リゴセルチブ、ＲＰ５０９０、ＲＰ６５３０、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ－１２０２（ウムブラリシブ）、ＴＧＸ２２１、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ウォルトマンニン、ＺＳＴＫ４７４、並びに国際公開第２００５／１１３５５６号（ＩＣＯＳ）、同第２０１３／０５２６９９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１３／１１６５６２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１４／１００７６５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、同第２０１４／１００７６７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、及び同第２０１４／２０１４０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ７（ＭＡＰ２Ｋ７、ＪＮＫＫ２、ＭＡＰＫＫ７、ＭＥＫ、ＭＥＫ７、ＭＫＫ７、ＰＲＫＭＫ７、ＳＡＰＫＫ－４、ＳＡＰＫＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６０９）の阻害剤と組み合わされる。ＭＥＫ阻害剤の例としては、アントロキノノール、ビニメチニブ、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－５１８）、ＭＴ－１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセチブ＋トラメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ－９０００３、レファメチニブが挙げられる。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、脾臓関連チロシンキナーゼ（ＳＹＫ、ｐ７２－Ｓｙｋ、遺伝子ＩＤ：６８５０）の阻害剤と組み合わされる。ＳＹＫ阻害剤の例としては、６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、ＢＡＹ－６１－３６０６、セルドゥラチニブ（ＰＲＴ－０６２６０７）、エンストプレチニブ、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ－５２３、ＮＶＰ－ＱＡＢ ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（Ｒ４０６）、及び米国特許第８４５０３２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているもの、及び米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストと組み合わされる。同時投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストとしては、ＤＳ－０５０９、ＧＳ－９６２０、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２である。同時投与され得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフトリモド（ｌｅｆｔｏｌｉｍｏｄ）（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。
ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、及びＶＴＸ－７６３が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＬＲ８アゴニストの例としては、ＭＣＴ－４６５、モトリモド、ＧＳ－９６８８、及びＶＴＸ－１４６３が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＡＳＴ－００８、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＫＴＲ－２６２、ＩＭＯ－４２００、ＭＥＤＩ－９１９７（テルラトリモド）、レシキモドなどのＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストの例。
ＴＬＲアゴニストの例としては、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療薬は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化因子は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリック－ジ－ＡＭＰからなる群から選択される。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療薬は、小有機化合物である。いくつかの実施形態では、治療薬は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト若しくは活性化因子、又はインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）である。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化因子は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリック－ジ－ＡＭＰからなる群から選択される。
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と組み合わされる。ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）並びに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体を標的にし得る。ＴＫＩの例としては、アキシチニブ、アファチニブ、ＡＲＱ－０８７（デラザンチニブ）、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ブスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ－６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ－２２１５）、ＦＰ－１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ－２０３、オルムチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、パゾパニブ、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ－０１２）、スニチニブ、ファミチニブ、Ｌ－リンゴ酸、（ＭＡＣ－４）、ティボアニブ、ＴＨ－４０００、ティボアニブ、及びＭＥＤＩ－５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）、ＴＡＫ－６５９、カボザンチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤（標準治療）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学療法剤又は抗新生物剤と組み合わされる。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」又は「化学療法薬」（又は化学療法剤で治療する場合の「化学療法」）という用語は、がんの治療において有用な任意の非タンパク質性（例えば、非ペプチド性）化学化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾデパ、カルボクオン、メチュレデパ、及びウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメミロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン、例えばブラタシン及びブラタシノン；合成類似体トポテカンを含むカンプトテシン；ブリオスタチン、カリスタチン；アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含むＣＣ－１０６５；クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含むデュオカルマイシン；エリュテロビン；５－アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルホスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロルエタミンオキサイド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カルシフェマイシン、特にカリケアマイシンγＩＩ及びカリケアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモタンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、及びゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；クラドリビン、ペントスタチン、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、及びチオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、及びフロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、及びテストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリン酸などの葉酸補充剤；ラジウム－２２３などの放射線療法剤；トリコテセン、特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン；パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ－０１４、テセタキセルなどのタキソイド；シスプラチン及びカルボプラチン、ＮＣ－６００４ナノプラチンなどのプラチナ類似体；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖－Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエミルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（thiopeta）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ＮＵＣ－１０３１；ＦＯＬＦＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン）；ＦＯＬＦＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン）；ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（フォリン酸、５－フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）、及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬剤を抗体又は本明細書に記載の任意の標的薬剤にコンジュゲート化して、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）又は標的化薬物コンジュゲートを作製することができる。
抗ホルモン剤
また、「化学療法剤」の定義には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、並びに腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。
抗エストロゲン及びＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎でのエストロゲン産生を調節する。例としては、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
抗アンドロゲンの例としては、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ－２０１、ＡＰＣ－１００、ＯＤＭ－２０４が挙げられる。
プロゲステロン受容体アンタゴニストの例には、オナプリストンが含まれる。
抗血管新生剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗血管新生剤と組み合わされる。同時投与され得る抗血管新生剤としては、レチノイド酸及びその誘導体、２－メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ－１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ－２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイ蟹の殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ－ｐｇ）、スタウロスポリン、ｌ－アゼチジン－２－カルボン酸（ＬＡＣＡ）などのプロリン類似体を含むマトリックス代謝の調節剤、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ－３，４－デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’－ジピリジル、β－アミノプロピオニトリルフマル酸塩、４－プロピル－５－（４－ピリジニル）－２（３ｈ）－オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン－血清、メタロプロテイナーゼ－３のニワトリ阻害剤（ＣｈＩＭＰ－３）、キモスタチン、β－シクロデキストリンテトラデカ硫酸、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ－ペニシラミン、β－１－抗コラゲナーゼ血清、アルファ－２－抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリットジナトリウム、ｎ－２－カルボキシフェニル－４－クロロアントニル酸二ナトリウム又は「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ－９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、タスキニモドなどのＳ１００Ａ９阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤には、抗体、例えば、β－ＦＧＦ、α－ＦＧＦ、ＦＧＦ－５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２というこれらの血管新生成長因子に対するモノクローナル抗体が含まれる。
抗線維化剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗線維化剤と組み合わされる。同時投与され得る抗線維化剤には、β－アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物だけでなく、リシルオキシダーゼの阻害剤及びコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患及び状態の治療におけるそれらの使用に関する米国特許第４９６５２８８号、様々な病理学的線維性状態の治療のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する米国特許第４９９７８５４号に開示された化合物が含まれるがこれらに限定されず、これらは参照により本明細書に組み込まれる。更なる例示的な阻害剤は、２－イソブチル－３－フルオロ－、クロロ－、又はブロモ－アリルアミンなどの化合物に関する米国特許第４９４３５９３号、米国特許第５０２１４５６号、米国特許第５０５９７１４号、米国特許第５１２０７６４号、米国特許第５１８２２９７号、２－（１－ナフチルオキシメミル）－３－フルオロアリルアミンに関する米国特許第５２５２６０８号、及び米国特許出願第２００４－０２４８８７１号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する一級アミン、より具体的には、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化された生成物を生成するもの、例えば、エミレンマミン、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、及びそれらの誘導体；セミカルバジド及び尿素誘導体；ＢＡＰＮ又は２－ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル、２－ブロモ－エチルアミン、２－クロロエチルアミン、２－トリフルオロエチルアミン、３－ブロモプロピルアミン及びｐ－ハロベンジルアミンなどの不飽和又は飽和ハロアミン、並びにセレノホモシステインラクトンという一級アミンを含む。
他の抗線維化剤は、細胞に浸透する又は浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによるリシル及びヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体をブロックする間接的阻害剤が含まれる。例としては、チオラミン、特にＤ－ペニシラミン、及びその類似体、例えば、２－アミノ－５－メルカプト－５－メチルヘキサン酸、Ｄ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム－４－（（（ｐ－１－ジメチル－２－アミノ－２－カルボキシエチル）ジチオ）ブタン硫酸塩、２－アセトアミドエチル－２－アセトアミドエタンチオールスルファネート、及びナトリウム－４－メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。
抗炎症剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗炎症剤と組み合わされる。抗炎症剤の例としては、アルギナーゼ（ＡＲＧ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８３）、ＡＲＧ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３８４））、炭酸脱水酵素（ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２））、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）、分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）、可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）及び／又はマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８（ＭＡＰ３Ｋ８、ＴＰＬ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３２６）のうちの１つ以上の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、二重阻害剤、例えば、ＣＯＸ－２／ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２／ＳＥＨ、ＣＯＸ－２／ＣＡ、ＣＯＸ－２／５－ＬＯＸの二重阻害剤である。
同時投与され得るプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ１（ＰＴＧＳ１、ＣＯＸ－１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４２）の阻害剤の例としては、モフェゾラク、ＧＬＹ－２３０、及びＴＲＫ－７００が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ２（ＰＴＧＳ２、ＣＯＸ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５７４３）の阻害剤の例としては、ジクロフェナク、メロキシカム、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＡＰ－１０１、セレコキシブ、ＡＸＳ－０６、ジクロフェナクカリウム、ＤＲＧＴ－４６、ＡＡＴ－０７６、メイスオシュリ、ルミラコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、ザルトプロフェン、ニメスリド、アニトラザフェン、アプリコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、フルミゾール、フィロコキシブ、マコキシブ、ＮＳ－３９８、パミコグレル、パレコキシブ、ロベナコキシブ、ロフェコキシブ、ルテカルピン、チルマコキシブ、及びザルトプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る二重ＣＯＸ１／ＣＯＸ２阻害剤の例としては、ＨＰ－５０００、ロルノキシカム、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナクナトリウム、ＡＴＢ－３４６、ＨＰ－５０００が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る二重ＣＯＸ－２／炭酸脱水酵素（ＣＡ）阻害剤の例としては、ポルマコキシブ及びイムレコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る分泌型ホスホリパーゼＡ２、プロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＴＧＥＳ、ＰＧＥＳ；遺伝子ＩＤ：９５３６）の阻害剤の例としては、ＬＹ３０２３７０３、ＧＲＣ２７８６４、並びに国際公開第２０１５／１５８２０４号、同第２０１３／０２４８９８号、同第２００６／０６３４６６号、同第２００７／０５９６１０号、同第２００７／１２４５８９号、同第２０１０／１００２４９号、同第２０１０／０３４７９６号、同第２０１０／０３４７９７号、同第２０１２／０２２７９３号、同第２０１２／０７６６７３号、同第２０１２／０７６６７２号、同第２０１０／０３４７９８号、同第２０１０／０３４７９９号、同第２０１２／０２２７９２号、同第２００９／１０３７７８号、同第２０１１／０４８００４号、同第２０１２／０８７７７１号、同第２０１２／１６１９６５号、同第２０１３／１１８０７１号、同第２０１３／０７２８２５号、同第２０１４／１６７４４４号、同第２００９／１３８３７６号、同第２０１１／０２３８１２号、同第２０１２／１１０８６０号、同第２０１３／１５３５３５号、同第２００９／１３０２４２号、同第２００９／１４６６９６号、同第２０１３／１８６６９２号、同第２０１５／０５９６１８号、同第２０１６／０６９３７６号、同第２０１６／０６９３７４号、同第２００９／１１７９８５号、同第２００９／０６４２５０号、同第２００９／０６４２５１号、同第２００９／０８２３４７号、同第２００９／１１７９８７号、及び同第２００８／０７１１７３号に記載される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。メトホルミンは、ＣＯＸ２／ＰＧＥ２／ＳＴＡＴ３軸を抑制することが更に見出されており、同時投与することができる。例えば、Ｔｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．（２０１７）３８９：２３－３２、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．（２０１６） ７（１９）：２８２３５－４６を参照されたい。
同時投与され得る炭酸脱水酵素（例えば、ＣＡ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７５９）、ＣＡ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６０）、ＣＡ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６１）、ＣＡ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６２）、ＣＡ５Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６３）、ＣＡ５Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１２３８）、ＣＡ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６５）、ＣＡ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６６）、ＣＡ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６７）、ＣＡ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７６８）、ＣＡ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５６９３４）、ＣＡ１１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７０）、ＣＡ１２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７７１）、ＣＡ１３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３７７６７７）、ＣＡ１４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３６３２）のうち１つ以上）の阻害剤の例としては、アセタゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、ゾニサミド、ブリンゾラミド、及びジクロフェナミドが挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る二重ＣＯＸ－２／ＣＡ１／ＣＡ２阻害剤には、ＣＧ１００６４９が含まれる。
同時投与され得るアラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５、５－ＬＯＸ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２４０）の阻害剤の例としては、メクロフェナム酸ナトリウム、ジロートンが挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る可溶性エポキシド加水分解酵素２（ＥＰＨＸ２、ＳＥＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２０５３）の阻害剤の例としては、国際公開第ＷＯ２０１５１４８９５４号に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＣＯＸ－２／ＳＥＨの二重阻害剤としては、国際公開第２０１２／０８２６４７号に記載されている化合物が挙げられる。同時投与され得るＳＥＨ及び脂肪酸アミド加水分解酵素の二重阻害剤（ＦＡＡＨ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２１６６）としては、国際公開第２０１７／１６０８６１号に記載されている化合物が挙げられる。
同時投与され得るマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８の阻害剤の例（ＭＡＰ３Ｋ８、腫瘍進行遺伝子座２、ＴＰＬ２）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１３２６）としては、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－５２９０、ＢＨＭ－０７８、並びに例えば、国際公開第２００６／１２４９４４号、同第２００６／１２４６９２号、同第２０１４／０６４２１５号、同第２０１８／００５４３５号、Ｔｅｌｉｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１２） ２７（４）：５５８－７０、Ｇａｎｇｗａｌｌｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２０１３） １３（９）：１０１５－３５、Ｗｕｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００９） １９（１３）：３４８５－８、Ｋａｉｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７） １５（１９）：６４２５－４２、及びＨｕ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２０１１） ２１（１６）：４７５８－６１に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍酸素化剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、腫瘍酸素化若しくは再酸素化を促進若しくは増加させるか、又は腫瘍低酸素を防止若しくは低減する薬剤と組み合わされる。同時投与され得る例示的な薬剤には、例えば、ＰＴ－２９７７、ＰＴ－２３８５などの低酸素誘導性因子１α（ＨＩＦ－１α）阻害剤；ベバシズマブ、ＩＭＣ－３Ｃ５、ＧＮＲ－０１１、タニビルマブ、ＬＹＮ－００１０１、ＡＢＴ－１６５などのＶＥＧＦ阻害剤；並びに／又は、例えば国際公開第２００７／１３７７６７号、同第２００７／１３９７９１号、同第２０１４／１０７１７１号、及び同第２０１６／１４９５６２号に記載されているＯＭＸ－３０２及びＨＮＯＸタンパク質などの、酸素キャリアタンパク質（例えば、ヘム一酸化窒素及び／又は酸素結合タンパク質（ＨＮＯＸ））が含まれる。
免疫療法剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、免疫療法剤と組み合わされる。同時投与され得る免疫療法剤の例としては、アバゴボマブ、ＡＢＰ－９８０、アデカツムマブ、アフツムマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツノマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツズマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、ドゥシギツマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エミベツズマブ、エンシツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツモマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６、及びＭＤＸ－１０１）、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツズマブ、ミツモマブ、モガムリツマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、ＯＢＩ－８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パスドトクス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウビリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、及び３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ、及び小リンパ球性リンパ腫を含む、緩慢性Ｂ細胞がんを治療するために使用することができる。リツキシマブ及び化学療法剤の組み合わせは、特に有効である。
例示された治療用抗体は、インジウム－１１１、イットリウム－９０（９０Ｙクリバツズマブ）、又はヨウ素１３１などの放射性同位体粒子で更に標識されてもよく、又は組み合わされてもよい。
いくつかの実施形態では、免疫療法剤は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。同時投与され得る例示的なＡＤＣとしては、薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は上記及び本明細書に列挙されるタンパク質若しくは抗原を標的とする抗体ミメティックが挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＡＤＣの例としては、ゲムツズマブ、ブレンツキシマブ、トラスツズマブ、イノツズマブ、グレンバツムマブ、アネツズマブ、ミルベツキシマブ、デパツキシズマブ、ロバルピツズマブ、バダツキシマブ、ラベツズマブ、サシツズマブ、リファスツズマブ、インドサツズマブ、ポラツズマブ、ピナツズマブ、コルツキシマブ、インダツキシマブ、ミラツズマブ、ロバルブツズマブ、ＡＢＢＶ－３９９、ＡＧＳ－１６Ｃ３Ｆ、ＡＳＧ－２２ＭＥ、ＡＧＳ６７Ｅ、ＡＭＧ１７２、ＡＭＧ５７５、ＢＡＹ１１２９９８０、ＢＡＹ１１８７９８２、ＢＡＹ９４－９３４３、ＧＳＫ２８５７９１６、Ｈｕｍａｘ－ＴＦ－ＡＤＣ、ＩＭＧＮ２８９、ＩＭＧＮ５２９、ＩＭＧＮ８５３、ＬＯＰ６２８、ＰＣＡ０６２、ＭＤＸ－１２０３（ＢＭＳ９３６５６１）、ＭＥＤＩ－５４７、ＰＦ－０６２６３５０７、ＰＦ－０６６４７０２０、ＰＦ－０６６４７２６３、ＰＦ－０６６６４１７８、ＲＧ７４５０、ＲＧ７４５８、ＲＧ７５９８、ＳＡＲ５６６６５８、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ－ＬＩＶ１Ａ、及びＳＹＤ９８５が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＡＤＣは、ｅ．ｇ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｔｈｅｒ（２０１７）３４：１０１５－１０３５及びｄｅ Ｇｏｅｉｊ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１６）４０：１４－２３に記載されている。
薬物コンジュゲート化抗体、その断片、又は抗体ミメティックにコンジュゲート化することができる、例示的な治療薬（例えば、抗がん剤又は抗新生物剤）としては、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、カリチアマイシン、アンサミトシン、メイタンシン又はその類似体（例えば、メルタンシン／エムタンシン（ＤＭ１）、ラブタンシン／ソラブタンシン（ＤＭ４））、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）ＤＮＡ架橋剤ＳＣ－ＤＲ００２（Ｄ６．５）、デュオカルマイシン、微小管阻害剤（ＭＴＩ）（例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、エポチロン）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はその二量体、及びデュオカルマイシン（Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ、ＳＡ、ＣＣ－１０６５）、並びに本明細書に記載の他の抗がん剤又は抗新生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
がん遺伝子療法及び細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、がん遺伝子療法及び細胞療法と組み合わされる。がん遺伝子療法及び細胞療法は、変異又は改変された遺伝子を置換するための正常遺伝子のがん細胞への挿入；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子修飾；がん細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；例えば、がん細胞に対する免疫応答を増強するために、患者自身の免疫系の大部分を置き換える、又はがん細胞を死滅させるために、若しくはがん細胞を発見及び死滅させるために、患者自身の免疫系（Ｔ細胞若しくはナチュラルキラー細胞）を活性化するように、設計された免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、がんに対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチを含む。
細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の細胞療法と組み合わされる。例示的な細胞療法としては、免疫細胞の集団の１つ以上の同時投与が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、Ｂ細胞、サイトカイン誘導性キラー（ＣＩＫ）細胞、マクロファージ（ＭＡＣ）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、顆粒球、自然リンパ細胞、巨核球、単球、マクロファージ、血小板、胸腺細胞、骨髄細胞、及び／又は樹状細胞（ＤＣ）である。いくつかの実施形態では、細胞療法は、Ｔ細胞療法、例えば、α／βＴＣＲ Ｔ細胞、γ／δＴＣＲ Ｔ細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、及び／又はＴＲｕＣ（商標）Ｔ細胞の集団を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、細胞療法は、ＮＫ細胞療法、例えばＮＫ－９２細胞の同時投与を伴う。必要に応じて、細胞療法は、対象に対する自家、同系、又は同種の細胞の同時投与を伴い得る。
一部の実施形態では、細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞の同時投与を伴う。特定の実施形態では、免疫細胞の集団は、ＣＡＲを発現するように操作され、ＣＡＲは、がん抗原結合ドメインを含む。他の実施形態では、免疫細胞の集団は、腫瘍細胞の表面に提示された腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作される。一実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞は、Ｔ細胞である。別の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ＴＣＲを発現するように操作された免疫細胞は、ＮＫ細胞である。
ＣＡＲの構造に関して、いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、又は一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激ドメインの両方を含む。ある特定の実施形態では、主要シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３エプシロン、一般的なＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲベータ（Ｆｃエプシロン、Ｒｌｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、Ｌｙ１０８）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１；ＣＤ１－１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラス１分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死－１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又は断片、切断、若しくはそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＭＹＤ８８、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９０９）、ＣＤ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１０）、ＣＤ１Ｃ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１１）、ＣＤ１Ｄ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１２）、ＣＤ１Ｅ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９１３）、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８、ＬＦＡ－１）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６及びＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される１つ以上のタンパク質の機能ドメインを含む。
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータ、又はゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１Ａ、ＣＤ１Ｂ、ＣＤ１Ｃ、ＣＤ１Ｄ、ＣＤ１Ｅ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ１、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２（ＬＦＡ－１、ＣＤ１８）、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（ＴＡＣＴＩＬＥ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ活性化ＮＫ細胞受容体、免疫グロブリンタンパク質、ＢＴＬＡ、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３０、ＣＤ８４、ＣＤＳ、サイトカイン受容体、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、インテグリン、ＬＡＴ、ＣＤ８３と結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＭＨＣクラス１分子、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＴＮＦＳＦ１４、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、又はそれらの断片、切断若しくは組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に由来する膜貫通ドメインを含む。
一部の実施形態では、ＣＡＲはヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、ＣＤ２、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ１１ａ（ＩＴＧＡＬ）、ＣＤ１１ｂ（ＩＴＧＡＭ）、ＣＤ１１ｃ（ＩＴＧＡＸ）、ＣＤ１１ｄ（ＩＴＧＡＤ）、ＣＤ１８（ＩＴＧＢ２）、ＣＤ１９（Ｂ４）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＣＤ２９（ＩＴＧＢ１）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、ＣＤ４９ａ（ＩＴＧＡ１）、ＣＤ４９ｄ（ＩＴＧＡ４）、ＣＤ４９ｆ（ＩＴＧＡ６）、ＣＤ６６ａ（ＣＥＡＣＡＭ１）、ＣＤ６６ｂ（ＣＥＡＣＡＭ８）、ＣＤ６６ｃ（ＣＥＡＣＡＭ６）、ＣＤ６６ｄ（ＣＥＡＣＡＭ３）、ＣＤ６６ｅ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＤ６９（ＣＬＥＣ２）、ＣＤ７９Ａ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連アルファ鎖）、ＣＤ７９Ｂ（Ｂ細胞抗原受容体複合体関連ベータ鎖）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３（ＩＴＧＡＥ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５８Ａ（ＫＩＲ２ＤＬ１）、ＣＤ１５８Ｂ１（ＫＩＲ２ＤＬ２）、ＣＤ１５８Ｂ２（ＫＩＲ２ＤＬ３）、ＣＤ１５８Ｃ（ＫＩＲ３ＤＰ１）、ＣＤ１５８Ｄ（ＫＩＲＤＬ４）、ＣＤ１５８Ｆ１（ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ）、ＣＤ１５８Ｆ２（ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ）、ＣＤ１５８Ｋ（ＫＩＲ３ＤＬ２）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１６２（ＳＥＬＰＬＧ）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ１）、ＣＤ２２９（ＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ２４７（ＣＤ３－ゼータ）、ＣＤ２５８（ＬＩＧＨＴ）、ＣＤ２６８（ＢＡＦＦＲ）、ＣＤ２７０（ＴＮＦＳＦ１４）、ＣＤ２７２（ＢＴＬＡ）、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ３１４（ＮＫＧ２Ｄ）、ＣＤ３１９（ＳＬＡＭＦ７）、ＣＤ３３５（ＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ３３６（ＮＫ－ｐ４４）、ＣＤ３３７（ＮＫ－ｐ３０）、ＣＤ３５２（ＳＬＡＭＦ６）、ＣＤ３５３（ＳＬＡＭＦ８）、ＣＤ３５５（ＣＲＴＡＭ）、ＣＤ３５７（ＴＮＦＲＳＦ１８）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＮＫＧ２Ｃ，ＤＡＰ－１０、ＩＣＡＭ－１、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＩＬ－２Ｒベータ、ＩＬ－２Ｒガンマ、ＩＬ－７Ｒアルファ、ＬＦＡ－１、ＳＬＡＭＦ９、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ（ＧｒｐＬ）、ＳＬＰ－７６（ＬＣＰ２）、ＰＡＧ１／ＣＢＰ、ＣＤ８３リガンド、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラス１分子、ＭＨＣクラス２分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、活性化ＮＫ細胞受容体、又はＴｏｌｌリガンド受容体、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、又はそれらの断片若しくは組み合わせからなる群から選択されるタンパク質に由来し得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、免疫療法、免疫賦活療法、サイトカイン療法、ケモカイン療法、細胞療法、遺伝子療法、及びこれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の標的又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を標的とした、１つ以上の抗体若しくはその抗原結合抗体断片、又はその抗体薬物コンジュゲート、ＣＤ３標的化多重特異性分子、ＣＤ１６標的化多重特異性分子、又は非免疫グロブリン抗原結合ドメイン若しくは抗体ミメティックタンパク質の同時投与を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＴＣＲ若しくはＣＡＲ抗原結合ドメイン又は免疫療法剤（例えば、単一特異性若しくは多重特異性抗体又はその抗原結合断片、又は抗体ミメティック（antibody mimetic））は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する。いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４とも称される）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体多様体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－８）αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｉｐ（１－４）ｂＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ガングリオシドＧＭ３（αＮｅｕＳＡｃ（２－３）βＤＧａｌｐ（１－４）βＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＧＭ－ＣＳＦ受容体；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）；Ｂリンパ球細胞接着分子；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａＩＮＡｃｕ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；がん胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ；ＨＬＡ抗原；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）；ステージ特異的胎児性抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；デルタ様３（ＤＬＬ３）；葉酸受容体α；葉酸受容体ベータ、ＧＤＮＦアルファ４受容体、受容体チロシンキナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）；ＡＰＲＩＬ受容体；ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１；Ｅｐｈｂ４チロシンキナーゼ受容体、ＤＣＡＭＫＬ１セリンスレオニンキナーゼ、アスパラギン酸ベータ－ヒドロキシラーゼ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２変異（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、カルボニックアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロペイン）サブユニット、β型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びアベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）（ｂｃｒ－ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；エフリンＡ型受容体３（ＥｐｈＡ３）、フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量－黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺Ｉの６つの膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；ＩＬ－１５受容体（ＩＬ－１５）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１型（ＰＬＡＣ１）；ｇｌｏｂｏＨグリコセラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖部分；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体β３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲＳ ＩＥ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウイルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－ｌａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；黒色腫関連抗原３（ＭＡＧＥ－Ａ３）；黒色腫関連抗原４（ＭＡＧＥ－Ａ４）；Ｔ細胞受容体ベータ２鎖Ｃ；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座多様体遺伝子６（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロスタイン；スルビビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞１によって認識される黒色腫抗原（ＭｅｌａｎＡ又はＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；黒色腫アポトーシス阻害剤（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニル転移酵素Ｖ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリン－Ａ１；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄腫ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ結合因子（亜鉛フィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮がん抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；キナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；ペプチドグリカン認識タンパク質、滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）、終末糖化産物用受容体（ＲＡＧＥ－Ｉ）；腎ユビキタス１（ＲＵＩ）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒト乳頭腫ウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒト乳頭腫ウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸内カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２変異（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）を含むＥＧＦ様モジュールリンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－２（ＧＰＣ２）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、標的は、ＭＨＣに提示される腫瘍関連抗原のエピトープである。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）、ＣＡ－１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ－ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ－Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ－４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＨＥＲ１－ＨＥＲ２の組み合わせ、ＨＥＲ２－ＨＥＲ３の組み合わせ、ＨＥＲＶ－Ｋ、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＬＡクラスＩ抗原アルファＧ、ＨＭ１．２４、Ｋ－Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ、ＨＭＷ－ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＬ－１１アルファ、ＩＬ－１３Ｒ－アルファ２、ＩＬ－２、ＩＬ－２２Ｒ－アルファ、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１－ＣＡＭ、Ｌ１－細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌｌ－ＣＡＭ、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ－１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ－３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ－Ｉ、Ｇタンパク質共役受容体、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同族結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子産物、抗葉酸受容体、ｃ－Ｍｅｔ、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ １）、エフリンＢ２、上皮性腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児アセチルコリンｅ受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、エプスタインバー核抗原１、潜在膜タンパク質１、分泌タンパク質ＢＡＲＦ１、Ｐ２Ｘ７プリン受容体、シンデカン－１、カッパ鎖、カッパ軽鎖、ｋｄｒ、ラムダ鎖、リビン、黒色腫関連抗原、メソテリン、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異ｐ５３、変異ｒａｓ、壊死抗原、がん胎児性抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２－ミクロギオブイイン、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。
細胞療法の例としては、ＡＭＧ－１１９、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ－Ｌ、ＡＬＯＦＩＳＥＬ（登録商標）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、（ＢＰＸ－５０１）ｒｉｖｏｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ米国特許出願公開第９０８９５２０号、国際公開第２０１６／１００２３６号、ＡＵ－１０５、ＡＣＴＲ－０８７、活性化同種ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ－１０９－ＡＡＮＫ、ＭＧ－４１０１、ＡＵ－１０１、ＢＰＸ－６０１、ＦＡＴＥ－ＮＫ１００、ＬＦＵ－８３５造血幹細胞、Ｉｍｉｌｅｃｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ｂａｌｔａｌｅｕｃｅｌ－Ｔ、ＰＮＫ－００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ－１５０４、ＥＴ－１５０１、ＥＴ－１５０２、ＥＴ－１９０、ＣＤ１９－ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ－１０５０治療による骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ－９２細胞、ＳＮＫ－０１、ＮＥＸＩ－００１、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質導入ｈｕＣＡＲＴ－ｍｅｓｏ細胞、ＣＡＲＴ－２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９－２８ｚ／４－１ＢＢＬ ＣＡＲ Ｔ細胞、自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞、ＣＣＲ５－ＳＢＣ－７２８－ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４－１ＢＢＺ、ＣＨ－２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ－ＮＹ－ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２、ＩＭＡ－１０１、ＩＭＡ－２０１、ＣＡＲＭＡ－０５０８、ＴＴ－１８、ＣＭＤ－５０１、ＣＭＤ－５０３、ＣＭＤ－５０４、ＣＭＤ－５０２、ＣＭＤ－６０１、ＣＭＤ－６０２、ＣＳＧ－００５、ＬＡＡＰ Ｔ細胞療法、ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＭＵＣ１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＭＵＣ１ ＣＡＲ Ｔ細胞療法＋ＰＤ－１ノックアウトＴ細胞療法（食道がん／ＮＳＣＬＣ）、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ｍＴＣＲ ＰＢＬ、抗ＣＤ１２３ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、抗変異新抗原ＴＣＲ Ｔ細胞療法、腫瘍ライセート／ＭＵＣ１／スルビビンＰｅｐＴｉｖａｔｏｒ負荷樹状細胞ワクチン、自家樹状細胞ワクチン（転移性悪性黒色腫、皮内／静脈内）、抗ＬｅＹ－ｓｃＦｖ－ＣＤ２８－ゼータ ＣＡＲ Ｔ細胞、ＰＲＧＮ－３００５、ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＡＲ－ＩＬ－１５ Ｔ－細胞、ＨＳＣ－１００、ＡＴＬ－ＤＣ－１０１、ＭＩＤＲＩＸ４－ＬＵＮＧ、ＭＩＤＲＩＸＮＥＯ、ＦＣＲ－００１、ＰＬＸ幹細胞療法、ＭＤＲ－１０１、ＧｅｎｉｕｓＶａｃ－Ｍｅｌ４、ｉｌｉｘａｄｅｎｃｅｌ、同種間葉系幹細胞療法、ｒｏｍｙｅｌｏｃｅｌ Ｌ、ＣＹＮＫ－００１、ＰｒｏＴｒａｎｓ、ＥＣＴ－１００、ＭＳＣＴＲＡＩＬ、ｄｉｌａｎｕｂｉｃｅｌ、ＦＴ－５１６、ＡＳＴＶＡＣ－２、Ｅ－ＣＥＬ ＵＶＥＣ、ＣＫ－０８０１、同種アルファ／ベータＣＤ３＋Ｔ細胞及びＣＤ１９＋Ｂ細胞枯渇幹細胞（血液疾患、ＴＢＸ－１４００、ＨＬＣＮ－０６１、臍帯由来Ｈｕ－ＰＨＥＣ細胞（血液悪性腫瘍／再生不良性貧血）、ＡＰ－０１１、ａｐｃｅｔｈ－２０１、ａｐｃｅｔｈ－３０１、ＳＥＮＴＩ－１０１、幹細胞療法（膵臓がん）、ＩＣＯＶＩＲ１５－ｃＢｉＴＥ、ＣＤ３３ＨＳＣ／ＣＤ３３ ＣＡＲ－Ｔ、ＰＬＸ－Ｉｍｍｕｎｅ、ＳＵＢＣＵＶＡＸ、ＣＲＩＳＰＲ同種ガンマ－デルタＴ細胞ベースの遺伝子療法（がん）、エクスビボＣＲＩＳＰＲ同種健康ドナーＮＫ細胞ベースの遺伝子療法（がん）、エクスビボ同種人工多能性幹細胞由来ＮＫ細胞ベースの遺伝子療法（固形腫瘍）、及び抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（非ホジキンリンパ腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍を標的化するための追加の薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ＥＴ－１４０２及びＡＦＰ－ＴＣＲなどのαフェトプロテイン；
抗ＴＥＭ８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などのアントラックス毒素受容体１；
ｂｂ－２１２１（ｉｄｅ－ｃｅｌ）、ｂｂ－２１２１７、ＪＣＡＲＨ１２５、ＵＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＥＴ－１４０、ＫＩＴＥ－５８５、ＭＣＭ－９９８、ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＳＥＡ－ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＥＴ－１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１、ＡＵＴＯ－２（ＡＰＲＩＬ－ＣＡＲ）、ＪＮＪ－６８２８４５２８などのＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭＡ）；
ＫＩＴＥ－７９６などの抗ＣＬＬ－１抗体。例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２５５７３号参照；
ＫＤ－０４５などの抗ＰＤ－Ｌ１－ＣＡＲタンク細胞療法；
ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈａＮＫなどの抗ＰＤ－Ｌ１ ｔ－ｈａＮＫ；
１３１Ｉ－ＢＣ８（ｌｏｍａｂ－Ｂ）などの抗ＣＤ４５抗体；
ＬＪＭ７１６、ＧＳＫ２８４９３３０などの抗ＨＥＲ３抗体；
アレムツズマブなどの抗ＣＤ５２抗体；
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０１１などのＡＰＲＩＬ受容体調節剤；
二重抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法などのＡＤＰリボシルシクラーゼ－１／ＡＰＲＩＬ受容体調節剤；ＣＡＲＴ－ｄｄＢＣＭＡ；
ＣＡＲ－ＮＫｐ３０及びＣＡＲ－Ｂ７Ｈ６などのＢ７ホモログ６；
ＴＢＩ－１５０１、ＣＴＬ－１１９ ｈｕＣＡＲＴ－１９ Ｔ細胞、ｉｓｏ－ｃｅｌ、ＪＣＡＲ－０１５米国特許第７４４６１９０号、ＪＣＡＲ－０１４、ＪＣＡＲ－０１７（国際公開第２０１６／１９６３８８号、国際公開第２０１６／０３３５７０号、国際公開第２０１５／１５７３８６号）、アキシカブタゲンシロルユーセル（ＫＴＥ－Ｃ１９、Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標））、ＫＴＥ－Ｘ１９、米国特許第７７４１４６５号、米国特許第６３１９４９４号、ＵＣＡＲＴ－１９、ＥＢＶ－ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクルユーセル－Ｔ（ＣＴＬ０１９）、国際公開第２０１２／０７９０００号、国際公開第２０１７／０４９１６６号、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４－１ＢＢＬ武装化ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｃ－ＣＡＲ－０１１、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ－２８－ゼータ Ｔ細胞、ＰＣＡＲ－０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ－０１、ＩＭ１９ ＣＡＲ－Ｔ、ＴＣ－１１０などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９；抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、マレーシア国民大学）；抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（急性リンパ芽球性白血病／非ホジキンリンパ腫、ハイデルベルク大学病院）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ＩＬ－６発現抑制、がん、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｃａｒ－Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｉｏ－ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＢ－ＣＡＲＴ２０１９．１（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＧＣ－１９７（ＣＤ１９／ＣＤ７）、ＣＬＩＣ－１９０１、ＥＴ－０１９００３、抗ＣＤ１９－ＳＴＡＲ－Ｔ細胞、ＡＶＡ－００１、ＢＣＭＡ－ＣＤ１９ ｃＣＡＲ（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＩＣＧ－１３４、ＩＣＧ－１３２（ＣＤ１９／ＣＤ２０）、ＣＴＡ－１０１、ＷＺＴＬ－００２、二重抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２０ ＣＡＲ Ｔ細胞（慢性リンパ性白血病／Ｂ細胞リンパ腫）、ＨＹ－００１、ＥＴ－０１９００２、ＹＴＢ－３２３、ＧＣ－０１２（ＣＤ１９／ＡＰＲＩＬ）、ＧＣ－０２２（ＣＤ１９／ＣＤ２２）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ｚｅｔａ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ；ＵＣＡＲ－０１１、ＩＣＴＣＡＲ－０１４、ＧＣ－００７Ｆ、ＰＴＧ－０１、ＣＣ－９７５４０；
ＧＣ－００７Ｇなどの同種抗ＣＤ１９ ＣＡＲＴ細胞；
ＬＢ－１９０５などのＣＤ２０ ＣＡＲを発現する同種Ｔ細胞；
ＡＰＲＩＬ受容体調節剤；ＳＬＡＭファミリーメンバー７調節剤、ＢＣＭＡ－ＣＳ１ ｃＣＡＲ；
ＡＤＣＴＡ－ＳＳＩ－Ｇなどの自家樹状細胞腫瘍抗原（ＡＤＣＴＡ）；
ＡＣＴＲ７０７ ＡＴＴＣＫ－２０、ＰＢＣＡＲ－２０ＡなどのＢリンパ球抗原ＣＤ２０；
ＴＣ－３１０などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９／Ｂリンパ球抗原２２；
ＵＣＡＲＴ－２２、ＪＣＡＲ－０１８ 国際公開第２０１６／０９０１９０号などのＢリンパ球抗原２２細胞接着；
ＧＳＫ－３３７７７９４、ＴＢＩ－１３０１、ＧＳＫ３５３７１４２などのＮＹ－ＥＳＯ－１調節剤；
ＤＣ－Ａｄ－ＧＭＣＡＩＸなどのカルボニックアンヒドラーゼ；
ＣａｓｐａＣＩＤｅ ＤＬＩ、ＢＰＸ－５０１などのカスパーゼ９自殺遺伝子；
ＳＢ－７２８などのＣＣＲ５；
レンチウイルスベクターＣＣＲ５ ｓｈＲＮＡ／ＴＲＩＭ５ａｌｐｈａ／ＴＡＲデコイ形質導入自家ＣＤ３４陽性造血前駆細胞などのＣＣＲ５遺伝子阻害剤／ＴＡＴ遺伝子／ＴＲＩＭ ５遺伝子刺激因子；
ＭＢ－１０２、ＩＭ－２３、ＪＥＺ－５６７、ＵＣＡＲＴ－１２３などのＣＤｗ１２３；
ＩＣＧ－１２２などのＣＤ４；
ＣＤ５．２８ｚ ＣＡＲＴ細胞などのＣＤ５調節剤；
抗ＣＤ２２ ＣＡＲＴなどの抗ＣＤ２２；
ＴＴ－１１などの抗ＣＤ３０；
ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ３３、ＣＤ３３ＣＡＲＴなどのＣＤ３３；
ＬＢ－１９１０などの二重抗ＣＤ３３／抗ＣＬＬ １；
Ｔ－００７、ＵＣＡＲＴ－３８などのＣＤ３８；
ＢＰＸ－２０１、ＭＥＤＩ５０８３などのＣＤ４０リガンド；
同種ＣＤ５６陽性ＣＤ３陰性ナチュラルキラー細胞（骨髄性悪性腫瘍）などのＣＤ５６；
ＧＣ－１９７などのＣＤ１９／ＣＤ７調節剤；
抗ＣＤ７ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ＣＤ７陽性血液悪性腫瘍）などのＴ細胞抗原ＣＤ７調節剤；
ＵｎｉＣＡＲ０２－Ｔ－ＣＤ１２３などのＣＤ１２３調節剤；
抗ＣＤ２７６ ＣＡＲＴなどの抗ＣＤ２７６；
ＭＧ７－ＣＡＲＴなどのＣＥＡＣＡＭタンパク質５調節剤；
ＣＳＧ－００２などのクローディン６；
ＬＢ－１９０４などのクローディン１８．２；
ＣＬＴＸ－ＣＡＲＴなどのクロロトキシン；
ＣＭＤ－００３などのＥＢＶ標的；
自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞などのＭＵＣ１６ＥＧＦＲ；
ＰＧＮ－５１４，ＰＧＮ－２０１などのエンドヌクレアーゼ；
ＴＴ－１０などのエプスタインバーウイルス特異的Ｔリンパ球；
ＴＴ－１０Ｘなどのエプスタインバー核抗原１／潜在膜タンパク質１／分泌タンパク質ＢＡＲＦ１調節剤；
ＣＳＴ－１０２、ＣＩＤｅＣＡＲなどのＥｒｂｂ２；
４ＳＣＡＲ－ＧＤ２などのガングリオシド（ＧＤ２）；
ＩＣＳ－２００などのガンマデルタＴ細胞；
葉酸加水分解酵素１（ＦＯＬＨ１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、ＰＳＭＡ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４６）、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ－ＰＳＭＡ－ＴＧＦβＲＤＮ、Ｐ－ＰＳＭＡ－１０１など；
ＴＴ－１６、ＧＬＹＣＡＲなどのグリピカン－３（ＧＰＣ３）；
ＰＧＮ－２３６などのヘモグロビン；
抗ｃＭｅｔ ＲＮＡ ＣＡＲ Ｔなどの肝細胞増殖因子受容体；
ＦＨ－ＭＣＶＡ２ＴＣＲなどのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ調節剤；
ＡＤＰ－Ａ２Ｍ４ＣＤ８などのＨＬＡクラスＩ抗原Ａ－２アルファ／黒色腫関連抗原４調節剤；
ＦＩＴ－００１、ＮｅｏＴＣＲ－Ｐ１などのＨＬＡ抗原調節剤；
ＫＩＴＥ－４３９などのトパピローマウイルスＥ７タンパク質。例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３１２９号参照；
ＡＩＣ－１００などのＩＣＡＭ－１調節剤；
ＡＣＴＲ０８７などの免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＩ；
ＤＣ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２などのＩＬ－１２；
ＪＣＡＲ－０２０などのＩＬ－１２アゴニスト／ムチン１６；
ＭＢ－１０１などのＩＬ－１３アルファ２；
ＰＲＧＮ－３００６、ＡＬＴ－８０３などのＩＬ－１５受容体アゴニスト；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）；組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）；ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５）；
ＣＳＴ－１０１などのＩＬ－２；
自家腫瘍細胞ワクチン＋全身ＣｐＧ－Ｂ＋ＩＦＮ－アルファ（がん）などのインターフェロンアルファリガンド；
抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ｍＴＣＲ細胞療法などのＫ－Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ；
ＪＣＡＲ－０２３などの神経細胞接着分子Ｌ１ Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）；
Ａｄ５ｆ３５－ＬＭＰｄ１－２－形質導入自家樹状細胞などの潜在膜タンパク質１／潜在膜タンパク質２；
ＭＡＲＴ－１ Ｆ５ ＴＣＲ操作ＰＢＭＣなどのＭＡＲＴ－１黒色腫抗原調節剤；
ＭＡＧＥ－Ａ１０Ｃ７９６Ｔ ＭＡＧＥ－Ａ１０ ＴＣＲなどの黒色腫関連抗原１０；
ＫＩＴＥ－７１８などの黒色腫関連抗原３／黒色腫関連抗原６（ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６）（例えば、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１３／０５９６０８号を参照されたい）；
ＣＳＧ－ＭＥＳＯ、ＴＣ－２１０などのメソテリン；
ＩＣＴＣＡＲ－０５２、Ｔｎ ＭＵＣ－１ ＣＡＲ－Ｔ、ＩＣＴＣＡＲ－０５３などのムチン１調節剤；
ＣＹＡＤ－０２などの抗ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ；
ＮＫＲ－２などのＮＫＧ２Ｄ；
ＪＣＡＲ－０２４などのＮｔｒｋｒ１チロシンキナーゼ受容体；
ＢＰＸ－７０１などのＰＲＡＭＥＴ細胞受容体；
ＭＢ－１０５などの前立腺幹細胞抗原調節剤；
ＡＴＣＧ－４２７などのラウンドアバウトホモログ１調節剤；
Ｔａｇ－７遺伝子改変自家腫瘍細胞ワクチンなどのペプチドグリカン認識タンパク質調節剤；
ＰＳＭＡ－ＣＡＲ Ｔ細胞療法（（レンチウイルスベクター、去勢抵抗性前立腺がん）などのＰＳＭＡ；
ＩＣ９－Ｌｕｃ９０－ＣＤ８２８ＺなどのＳＬＡＭファミリーメンバー７調節剤；
ＤＮＲ．ＮＰＣ Ｔ細胞などのＴＧＦベータ受容体調節剤；
ＴＴ－１２などのＴリンパ球；
ＡＴＬ－００１などのＴリンパ球刺激因子；
ＩＣＴＣＡＲ－０５１などのＴＳＨ受容体調節剤；
ＬＮ－１４４、ＬＮ－１４５などの腫瘍浸潤リンパ球；及び／又は
ＪＴＣＲ－０１６、ＷＴ１－ＣＴＬなどのウィルムス腫瘍タンパク質。
ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）のアゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ｆｍｓ関連受容体チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；ＦＬＫ２；ＳＴＫ１；ＣＤ１３５；ＦＬＫ－２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３２２）のアゴニストと組み合わされる。ＦＬＴ３アゴニストの例としては、ＣＤＸ－３０１及びＧＳ－３５８３が挙げられる。
ＭＣＬ１アポトーシス調節物質、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＣＬ１アポトーシス調節因子、ＢＣＬ２ファミリーメンバー（ＭＣＬ１、ＴＭ；ＥＡＴ；ＭＣＬ１Ｌ；ＭＣＬ１Ｓ；Ｍｃｌ－１；ＢＣＬ２Ｌ３；ＭＣＬ１－ＥＳ；ｂｃｌ２－Ｌ－３；ｍｃｌ１／ＥＡＴ；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４１７０）の阻害剤と組み合わされる。ＭＣＬ１阻害剤の例としては、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、及びＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、ＪＫＹ－５－０３７、並びに国際公開第２０１８／１８３４１８号、国際公開第２０１６／０３３４８６号、国際公開第２０１９／２２２１１２号、及び国際公開第２０１７／１４７４１０号に記載されたものが挙げられる。
サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質（ＣＩＳＨ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、サイトカイン誘導性ＳＨ２含有タンパク質の阻害剤（ＣＩＳＨ；ＣＩＳ；Ｇ１８；ＳＯＣＳ；ＣＩＳ－１；ＢＡＣＴＳ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５４）の阻害剤と組み合わされる。ＣＩＳＨ阻害剤の例としては、国際公開第２０１７／１００８６１号、国際公開第２０１８／０７５６６４号及び国際公開第２０１９／２１３６１０号に記載されているものが挙げられる。
遺伝子エディタ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、遺伝子エディタと組み合わされる。同時投与され得る例示的な遺伝子編集系には、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系（例えば、ＡＲＣＵＳ）、及びホーミングメガヌクレアーゼ系が含まれるが、これらに限定されない。
不特定の標的を有する他の薬物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ヒト免疫グロブリン（１０％液体製剤）、Ｃｕｖｉｔｒｕ（ヒト免疫グロブリン（２０％溶液）、レボホリナート二ナトリウム、ＩＭＳＡ－１０１、ＢＭＳ－９８６２８８、ＩＭＵＮＯ ＢＧＣ Ｍｏｒｅａｕ ＲＪ、Ｒ－ＯＫＹ－０３４Ｆ、ＧＰ－２２５０、ＡＲ－２３、カルシウムレボホリナート、ポルフィマーナトリウム、ＲＧ６１６０、ＡＢＢＶ－１５５、ＣＣ－９９２８２、カルムスチンを有するポリフェプロザン２０、Ｖｅｒｅｇｅｎ、ガドキセト酸二ナトリウム、ガドブトロール、ガドテル酸メグルミン、ガドテリドール、９９ｍＴｃ－セスタミビ、ポマリドミド、ｐａｃｉｂａｎｉｌ、又はバルルビシンと組み合わされる。
２． ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は抗ＨＩＶ剤であってもよい。場合によっては、追加の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体－薬物複合体、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ等）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び遺伝子操作Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、遺伝子操作Ｂ細胞等）、潜伏感染再活性化剤、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサ、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、並びにこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶの複合薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、カプシド阻害剤、免疫に基づく療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
３． Ｂ型肝炎ウイルス
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）修飾因子、インターフェロンα受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ修飾因子、リボヌセロチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、抗ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質修飾因子、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、ＮＯＤ２刺激物質、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドレアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンα－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、遺伝子療法及び細胞療法、遺伝子エディタ、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、ＴＣＲ－Ｔ細胞療法、及び他のＨＢＶ薬物から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化学療法薬、免疫調節剤、免疫療法薬、治療抗体、治療ワクチン、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＰｉｎｓ（登録商標）、抗ｐＭＨＣ ＴＣＲ様抗体、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、遺伝子改変剤又は遺伝子エディタ（例えば、ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ホーミングメガヌクレアーゼ（例えば、ＡＲＣＵＳ）、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、ＣＡＲーＴ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）、及びＴＣＲーＴ（遺伝子操作Ｔ細胞受容体）剤などの細胞療法、又はこれらの任意の組み合わせの１つ又は複数と共に使用するか、又は組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される剤は、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の治療薬、例えば、３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１モジュレーター、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ及びＴリンパ球減衰阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニスト及びモジュレーター、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレーター、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、エピジェネティックモジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質モジュレーター、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質刺激因子、Ｂ型肝炎構造タンパク質モジュレーター、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌又はアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質性阻害剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）阻害剤、ＩＬ－２アゴニスト、ＩＬ－７アゴニスト、免疫調節剤、インドレアミン－２阻害剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、インターロイキン－２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンβ受容体活性化因子、Ａｘｌのモジュレーター、Ｂ７－Ｈ３のモジュレーター、Ｂ７－Ｈ４のモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＩＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＳＩＲＰａｌｐｈａのモジュレーター、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、Ｔｉｍ－４のモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、Ｎａ＋－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激因子、ヌクレオタンパク質性阻害剤、ヌクレオタンパク質モジュレーター、ＯＸ－４０受容体アゴニスト、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激因子、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣薬、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストの刺激因子、ＮＯＤ１の刺激因子、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８モジュレーター、チモシンアゴニスト、チモシンα１リガンド、Ｔｉｍ－３阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト又は遺伝子刺激因子、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ウイルス性リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、並びにこれらの組み合わせと組み合わされる。
Ｂ． 例示的な併用療法
１． がん
リンパ腫又は白血病併用療法
一部の化学療法剤は、リンパ腫又は白血病の治療に適する。これらの薬剤には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ベータアレチン、ＢＭＳ－３４５５４１ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ－３４１）、ブリオスタチン１、ブルスルファン、カンパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（超分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート及びシタラビン）、ＩＣＥ（イフォスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、インターフェロンアルファ－２ｂ、イキサベピロン、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、ポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）／ＩＭＮＯＶＩＤ（登録商標））リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、及びプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ３脂肪酸、Ｏｍｒ－ＩｇＧ－ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ－ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、Ｒ ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ－７７９）、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）が含まれる。
１つの修正アプローチは、モノクローナル抗体が、インジウム－１１１、イットリウム－９０、及びヨウ素－１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。併用療法の例には、ヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、及びＣＨＯＰを伴うＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されない。
上記の療法は、幹細胞移植又は治療を補充又は組み合わせてもよい。治療処置としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞支持を伴う骨髄切除、インビトロで治療された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト－６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法、及び非骨髄切除性同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫の併用療法
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のリンパ腫の治療には、モノクローナル抗体の使用、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、及びミトキサントロン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロランブシル、プレドニゾン）、いずれも任意選択でリツキシマブ（Ｒ）などを含む）、放射線免疫療法、及びそれらの組み合わせ、特に抗体療法と化学療法との統合が含まれる。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療用の非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒト又はヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ－４０、及び抗ＣＤ７４が含まれる。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの治療に使用される実験的な抗体薬剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ－４０、ＣＨＩＲ－１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが含まれる。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準レジメンの例には、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、Ｒ－ＦＣＭ、Ｒ－ＣＶＰ、及びＲ－ＭＣＰが含まれる。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射線免疫療法の例には、イットリウム９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が含まれる。
マントル細胞リンパ腫の併用療法
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の治療には、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ、ＦＣＭなどの併用化学療法が含まれる。これらのレジメンにモノクローナル抗体リツキシマブを補充して、Ｒ－ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ－Ｒ及びＲ－ＦＣＭの併用療法を形成することもできる。ＭＣＬを治療するために、上記の治療法のいずれかを幹細胞移植又はＩＣＥと組み合わせることができる。
ＭＣＬを治療する代替アプローチは免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブなどのモノクローナル抗体を使用する。もう１つは、個々の患者の腫瘍の遺伝的構造に基づくＧＴＯＰ－９９などのがんワクチンを使用する。
ＭＣＬを治療するための修正アプローチは、モノクローナル抗体がヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射線免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）はＣＨＯＰによる連続治療で使用される。
ＭＣＬを治療する他のアプローチには、自家幹細胞移植と高用量化学療法の併用、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）又はＰＳ－３４１）などのプロテアソーム阻害剤の投与、又は特にリツキシマブと組み合わせたサリドマイドなどの抗血管新生剤の投与が含まれる。
別の治療アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ－２タンパク質の分解を引き起こし、オブリメルセンなどの化学療法に対するがん細胞の感受性を高める薬物を投与することである。
更なる治療アプローチは、ｍＴＯＲ阻害剤の投与を含み、これは、細胞増殖の阻害、更に細胞死につながり得る。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ－７７９）、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＳＦ－１１２６、ＰＱＲ－３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ、ＧＳＫ－２１２６４５８、及びテムシロリムスとＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、又は他の化学療法剤との併用である。
ＭＣＬに対する他の最近の療法が開示されている。そのような例には、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬデスレセプターＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ－３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、及びゲルダナマイシン（１７ ＡＡＧ）が含まれる。
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症の併用療法
ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）の治療に使用される治療薬には、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ－９６、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、βアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カムパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンα、エプラツズマブ（ｈＬＬ２－抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イブルチニブ、イホスファミド、インジウム－１１１モノクローナル抗体ＭＮ－１４、ヨウ素－１３１トシツモマブ、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モノクローナル抗体ＣＤ１９（チサゲンレクロイセル－Ｔ、ＣＡＲＴ－１９、ＣＴＬ－０１９など）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、ティピファルニブ、トシツモマブ、ウロクプルマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム－９０ヒト化エプラツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
ＷＭの治療に使用される治療処置の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートによる骨髄切除、インビトロ治療による末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法及び骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫併用療法
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に使用される治療薬には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、並びにＩＣＥ及びＲ ＩＣＥなどのそれらの任意の組み合わせが含まれる。
慢性リンパ球白血病併用療法
慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）の治療に使用される治療薬の例には、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭのために列挙された多くの薬剤、ＣＶＰ、Ｒ－ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、ＦＣＲ、ＦＲという一般的な併用レジメンを含む併用化学療法及び化学免疫療法が含まれる。
骨髄線維症の併用療法
骨髄線維症阻害剤には、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブ及びビスモデギブである。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、プラシノスタット及びパノビノスタットが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ラドチニブ、及びカボザンチニブである。
過剰増殖性障害併用療法
過剰増殖性障害を治療するために、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、及びゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセルをＪＡＫ阻害薬及び／又はＰＩ３Ｋδ阻害薬と併用することができる。
膀胱癌の併用療法
膀胱がんの治療に使用される治療薬には、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、イドスファミド、インターフェロンα－２ｂ、メトトレキサート、マイトマイシン、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、チオテパ、ビンブラスチン、及びそれらの任意の組合せが含まれる。
乳癌の併用療法
乳がんの治療に使用される治療薬には、アルブミン結合パクリタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
トリプルネガティブ乳癌の併用療法
トリプルネガティブ乳がんの治療に使用される治療薬には、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセル、及びそれらの組み合わせが含まれる。
大腸直腸癌併用療法
大腸がんの治療に使用される治療薬には、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
去勢抵抗性前立腺癌併用療法
去勢抵抗性前立腺がんの治療に使用される治療薬には、アビラテロン、カバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、シプリューセル－Ｔ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
食道及び食道胃接合部癌併用療法
食道及び食道胃接合部がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
胃癌の併用療法
胃がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
頭頸部がん併用療法
頭頸部がんの治療に使用される治療薬には、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セテュキマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
肝胆道癌併用療法
肝胆道がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、５－フルオロウラシル、ゲメシタビン（gemecitabine）、オキサリプラチン、ソラフェニブ、及びそれらの任意の組合せが含まれる。
肝細胞癌の併用療法
肝細胞がんの治療に使用される治療薬には、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブ、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
非小細胞肺癌の併用療法
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用される治療薬には、アファチニブ、アルブミン結合パクリタキセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビン、及びこれらの任意の組合せが含まれる。
小細胞肺癌の併用療法
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療に使用される治療薬には、ベンダムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
黒色腫の併用療法
黒色腫がんの治療に使用される治療薬には、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビエムチニブ、ダブラフェニブ、ダクラバジン、ＩＬ－２、イマチニブ、インターフェロンα－２ｂ、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ピリムマブ、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
卵巣癌の併用療法
卵巣がんの治療に使用される治療薬には、５－フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビン、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
膵臓癌の併用療法
膵臓がんの治療に使用される治療薬には、５－フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
腎細胞癌の併用療法
腎細胞がんの治療に使用される治療薬には、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバンチニブ、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
血清半減期延長Ｆｃ突然変異
いくつかの実施形態では、指向された抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、抗結合分子の血清半減期の増加を促進するアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を増加させる変異が記載されている。一実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５２位でのメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵ番号付け）、２５４位でのセリンからトレオニンへの置換（ＥＵ番号付け）、及び２５６位でのトレオニンからグルタミン酸への置換（ＥＵ番号付け）を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥ変異体」と命名されたこのタイプの変異体は、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、４倍増加した半減期を呈する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４－２４（２００６）；Ｒｏｂｂｉｅｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．，５７（１２）：６１４７－６１５３（２０１３））。特定の実施形態では、ＣＤ３標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、及び４２８～４３６位でのアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含む（ＥＵ番号付け）。あるいは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態学的半減期を増加させることができる。他の実施形態では、ＣＤ３－標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ置換（ＥＵ番号付け）を含む。他の実施形態では、ＣＤ３－標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ（ＥＵ番号付け）変異を含む。他の実施形態では、ＣＤ３－標的化重鎖及びＨＩＶ抗原標的化重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ（ＥＵ番号付け）変異を含む。
エフェクター増強Ｆｃ突然変異
いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、エフェクター活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害性（antibody-dependent cellular cytotoxicity、ＡＤＣＣ）を有する翻訳後修飾及び／又はアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＬ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＡ３３０Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、及びＧ２３６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域におけるＤＥＡＬ修飾（すなわち、ＥＵ番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、及びＡ３３０Ｌ）を含む。例えば、米国特許第７，３１７，０９１号、同第７，６６２，９２５号、同第８，０３９，５９２号、同第８，０９３，３５７号、同第８，０９３，３５９号、同第８，３８３，１０９号、同第８，３８８，９５５号、同第８，７３５，５４５号、同第８，８５８，９３７号、同第８，９３７，１５８号、同第９，０４０，０４１号、同第９，３５３，１８７号、同第１０，１８４，０００号、及び同第１０，５８４，１７６号を参照されたい。エフェクター活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する追加のアミノ酸修飾には、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、又は第１のＦｃドメイン上のＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及び第２のＦｃドメイン上のＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）。Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（complement-dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を増加させるアミノ酸変異には、Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ又はＫ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵ番号付け）。エフェクター活性を増強するＦｃ領域変異は、例えば、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ（２０１８） ９（１）：６３－７３、及びＳａｕｎｄｅｒｓ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１０：１２９６に概説されている。
他の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、修飾されたグリコシル化を有し、これは、例えば、翻訳後に、又は遺伝子操作によって導入することができる。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、例えば、抗体又はその抗原結合断片に存在するグリコシル化部位において脱フコシル化される。ほとんどの承認されたモノクローナル抗体はＩｇＧ１イソタイプであり、ここで２つのＮ結合型二分岐複合型オリゴ糖がＦｃ領域に結合している。Ｆｃ領域は、ＦｃγＲファミリーの白血球受容体との相互作用を通じてＡＤＣＣのエフェクター機能を発揮する。脱フコシル化モノクローナル抗体は、抗体のＦｃ領域中のオリゴ糖がいずれのフコース糖単位も有さないように操作されたモノクローナル抗体である。
２． ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶ併用薬と組み合わされる。本開示の薬剤とともに用いることができる組み合わせ薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＤＯＶＡＴＯ、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、及びラミブジン；カボテグラビル＋リルピビリン；ｅｌｐｉｄａ（エルスルファビリン；ＶＭ－１５００；ＶＭ－１５００Ａ）が挙げられる。
本開示の剤と組み合わされ得るＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メトエンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、及びＶＩＲ－５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる逆転写のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、及びエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバフォビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８３、ＶＭ－２５００及びＫＰ－１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリン酸、チコリン酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長時間作用性注射）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＶＭ－３５００及びカボテグラビルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶ非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ非触媒部位、又はアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例には、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が含まれる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＣＣＲ５阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｇｐ４１阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２トリマー、及びシフビルチドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ＣＤ４付着阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＣＤ４付着阻害剤の例としては、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ－１０８（受容体）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノ医薬品、フォステザビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プラリキサー、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＨＩＶ成熟阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜伏感染再活性剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、潜伏感染再活性剤（ＬＲＡ）と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせられ得る潜伏感染再活性剤の例としては、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えばＧＳ－９６２０を含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例としてベルケイド、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、ＳＭＡＣミメティック（ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６を含む）、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質、及びＩＬ－１５受容体アゴニスト）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、及びユビキチン阻害剤、例えばラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２、及びＧＳＫ－３４３が挙げられる。ＰＫＣ活性化因子の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ、例えば、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）の阻害剤と組み合わされる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
カプシド阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、カプシド阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるカプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク阻害剤、ＧＳ－６２０７、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、並びに本特許（ＧＳＫ国際公開第２０１９／０８７０１６号）に記載の化合物が挙げられる。
免疫チェックポイント修飾因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８） １８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；及び、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような薬剤は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるまれるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８） ３７：１１０を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；及びキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８） １８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の小有機分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
同時投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、ＡＧＥＮ－１３０７などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの、１つ以上のアゴニストと組み合わされる。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、同時投与される。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６２７６号、国際公開第２０１７０９６１８９号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片、共標的化ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）は、同時投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７０９６１７９号及び同第２０１８０８９６２８号に記載されている。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞誘導因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、二重特異性ＮＫ細胞誘導因子（ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（tri-specific NK-cell engager：ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、又はＮＫ細胞活性化受容体に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、自然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、並びにＣＤ１３７（４１ＢＢ）と組み合わされる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。本明細書に記載されるように、例示的な二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーは、標的ＣＤ１６及び１つ以上のＨＩＶ関連抗原を同時投与され得る。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴＲｉＫＥ）の例には、ＯＸＳ－３５５０、及びＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ ＴｒｉＫｅが含まれる。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストと組み合わされる。同時投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストは、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ヴェサトリモド）、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び同第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１である。同時投与され得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ及びＮＯＤ２修飾因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉ調節剤、又はＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２調節剤と組み合わされる。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗ＴＩＭ－３抗体と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）抗体と組み合わされる。
インターロイキンアゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＩＬ－２アゴニストの例；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンパルデスロイキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シントリン（ペグ化Ｉｌ－１５）、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９などのＩＬ－１５アゴニストの例；ＣＹＴ－１０７を含むＩＬ－７の例と組み合わされる。
本開示の薬剤と組み合わせることができる追加の免疫ベースの療法の例としては、インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；Ｆｌｔ３アゴニスト、ｇｅｐｏｎ；ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせられ得るＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシド、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、及びＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
α－４／β－７アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、α－４／β－７アンタゴニストと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるインテグリンアルファ４／ベータ７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エタロリズマブ、イナゴマグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられる。
ＨＩＶ標的化抗体
本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂＮＡｂ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＴＭＢ－３６０、及びＨＩＶ ｇｐ１２０又はｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＣＤ１８抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１系ＨＩＶ治療抗体、ヒト組換えｍＡｂｓ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ－６６が挙げられる。
様々なｂＮＡｂは、当該技術分野で既知であり、本発明で使用され得る。例としては、抗体１２Ａ１２、１２Ａ２１、ＮＩＨ４５－４６、ｂＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、ＩＢ２５３０、ＩＮＣ９、８ＡＮＣ１９５．８ＡＮＣ１９６、１０－２５９、１０－３０３、１０－４１０、１０－８４７、１０－９９６、１０－１０７４、１０－１１２１、１０－１１３０、１０－１１４６、１０－１３４１、１０－１３６９、及び１０－１０７４ＧＭを含む、米国特許第８６７３３０７号、同第９，４９３，５４９号、同第９，７８３，５９４号、国際公開第２０１４／０６３０５９号、同第２０１２／１５８９４８号、同第２０１５／１１７００８号、及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／４１２７２号、及び国際公開第２０１７／０９６２２１に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。追加の例としては、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２（２０１２）、Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９）、Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（データベース発行）：Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４（２０１３）、例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８１など（これらは全てｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（全てＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外側ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、ＨＪ１６、ＣＨ１０３－１０６、ＶＲＣ０１－０３、ＶＲＣ－ＰＧ０４、０４ｂ、ＶＲＣ－ＣＨ３０－３４、３ＢＮＣ６２、３ＢＮＣ８９、３ＢＮＣ９１、３ＢＮＣ９５、３ＢＮＣ１０４、３ＢＮＣ１７６、及び８ＡＮＣ１３１（これらは全てＣＤ４結合部位に結合する）に記載されているものが挙げられる。
併用療法において第２の治療薬として使用することができる更なる広範な中和抗体は、例えば、米国特許第８，６７３，３０７号、同第９，４９３，５４９号、同第９，７８３，５９４号、及び国際公開第２０１２／１５４３１２号、同第２０１２／１５８９４８号；同第２０１３／０８６５３３号；同第２０１３／１４２３２４号；同第２０１４／０６３０５９号；同第２０１４／０８９１５２号、同第２０１５／０４８４６２号；同第２０１５／１０３５４９号；同第２０１５／１１７００８号；同第２０１６／０１４４８４号；同第２０１６／１５４００３号；同第２０１６／１９６９７５号；同第２０１６／１４９７１０号；同第２０１７／０９６２２１号；同第２０１７／１３３６３９号；同第２０１７／１３３６４０号に記載されている。追加の例は、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．（２０１８）１７３（７）：１７８３－１７９５、Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１６）２１３（１）：１５６－６４、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２（２０１２）、Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９）、Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４（２０１３）（例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、及びＬＮ０１など（これらは全てｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する））に記載されている。
追加の抗体の例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、ＢＦ５２０．１、ＣＨ０１、ＣＨ５９、Ｃ２Ｆ５、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ１１７－ＬＳ、３ＢＮＣ６０、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、Ｄ１Ｄ２、１０－１０７４－ＬＳ、ＧＳ－９７２２、ＤＨ４１１－２、ＢＧ１８、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、ＤＨ５１１－２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ７．１、Ｎ４９Ｐ９、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ６０Ｐ１．１、Ｎ６０Ｐ２５．１、Ｎ６０Ｐ２．１、Ｎ６０Ｐ３１．１、Ｎ６０Ｐ２２、ＮＩＨ ４５－４６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＤＭ１４００、ＰＧＤＭ１２、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、２Ｄｍ２ｍ、４Ｄｍ２ｍ、６Ｄｍ２ｍ、ＰＧＤＭ１４００、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ－０１－ＬＳ、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ０７－５２３ＬＳ、ＶＲＣ２４、ＶＲＣ４１．０１、１０Ｅ８ＶＬＳ、３８１０１０９、１０Ｅ８ｖ４、ＩＭＣ－ＨＩＶ、ｉＭａｂｍ３６、ｅＣＤ４－Ｉｇ、ＩＯＭＡ、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、Ｐ２Ｇ１２、ＶＲＣ０７、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＶＲＣ２９．０３、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１が挙げられる。
ＨＩＶ二重特異性及び三重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４、Ｂ１２ＢｉＴｅ、ＴＭＢ二重特異性、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が挙げられる。
インビボ送達されるｂＮＡｂの例は、例えば、ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；及び３ＢＮＣ１１７をコードする遺伝子操作Ｂ細胞（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１）である。
薬物動態エンハンサ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、薬物動態エンハンサと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる薬物動態エンハンサの例には、コビシスタット及びリトナビルが含まれる。
追加の治療薬
本開示の薬剤と組み合わされ得る追加の治療薬の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、同第２０１４／０２２１３７８号（日本タバコ）、同第２０１４／０２２１３８０号（日本タバコ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、同第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ワクチンと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ、アデノウイルスベクターワクチン（Ａｄ５、Ａｄ２６又はＡｄ３５などのアデノウイルスベクター）、サルアデノウイルス（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、すなわち、ｒｈＡＤ）、アデノ随伴ウイルスベクターワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルス系ワクチン、腸内ウイルス系ワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクター系ワクチン、アレナウイルスワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、ピチンデ）、二セグメント又は三セグメントアレナウイルス系ワクチン、麻疹ウイルス系ワクチン、フラビウイルスベクター系ワクチン、タバコモザイクウイルスベクター系ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルス系ワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）系ワクチン、ポックスウイルス系ワクチン（修飾ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、オルトポックスウイルス由来ＮＹＶＡＣ、アビポックスウイルス由来のＡＬＶＡＣ（カナリア痘ウイルス）株）；鶏痘ウイルス系ワクチン、ラブドウイルス系ワクチン、例えば、ＶＳＶ及びマラバウイルス；組換えヒトＣＭＶ（ｒｈＣＭＶ）系ワクチン、アルファウイルス系ワクチン、例えば、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及びシンドビスウイルス；（Ｌａｕｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，ＤＯＩ：１０．１１２８／ＣＶＩ．００２９８－１６を参照されたい）；ＬＮＰ配合ｍＲＮＡ系治療用ワクチン；ＬＮＰ配合自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチンが挙げられる。
ワクチンの例としては、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクラドＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、及び擬似ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（ＤｅｒｍａＶｉｒなど）、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクラドＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅ、ｇｐ１２０（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライム・ブースト・プラスミドＤＮＡワクチン、アレナウイルスベクター系ワクチン（Ｖａｘｗａｖｅ、ＴｈｅｒａＴ）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡ系予防ワクチン、並びにＴＢＬ－１２０３ＨＩが挙げられる。
受胎調節（避妊）併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、受胎調節又は避妊レジメンと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる、受胎調節（避妊）に使用される治療薬には、シプロテロン酢酸、デソストリール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノーゲストリル、レボメート酸、レボノルゲストリル、リネポリストリン、ミソプロストロール、ノメジストロール酢酸、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドローン、ノルエゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエトキシフェン、セジステロン酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態エンハンサと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び薬物動態エンハンサと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びに、エムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びに、第２の追加の治療薬がエムトリシタビンである、第２の追加の治療薬と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、シプロテロン酢酸エステル、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストラジオール吉草酸エステル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォラート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロール酢酸エステル、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステロン酢酸エステル、ウリプリスタル酢酸エステル、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、第１の追加の治療薬（避妊薬）と組み合わされる。
遺伝子療法及び細胞療法
特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法は、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが挙げられるが、これに限定されない。樹状細胞療法の例としては、ＡＧＳ－００４が挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子編集剤には、ＳＢ－７２８Ｔが含まれる。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤には、Ｃａｌ－１が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子と同時投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＡＧＴ－１０３形質導入自家Ｔ細胞療法又はＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法と同時投与される。
遺伝子エディタ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子エディタ、例えば、ＨＩＶ標的遺伝子エディタと組み合わされる。いくつかの実施形態では、ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、及びメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を標的とする例示的なＨＩＶは、ＥＢＴ－１０１を含むが、これらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
一部の実施形態では、本明細書に記載される作用物質は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団と同時投与することができ、ＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部、ｇｐ１２０又はその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクタ細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組合せである。細胞は、自家又は同種異系であり得る。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、ＣＭＶ－Ｎ６－ＣＡＲＴ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４＋ＣＣＲ５ ＺＦＮ Ｔ細胞、ＣＤ４ ＣＡＲ及びＣ４６ペプチドを発現するように遺伝子操作された自己造血幹細胞が挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＴＣＲ－Ｔ細胞の集団と組み合わされる。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞、例えばＩｍｍＴＡＶの表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするよう遺伝子操作される。
Ｂ細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７などの広範な中和抗体を発現するように遺伝子操作されたＢ細胞の集団と組み合わされる（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１、Ｍｏｆｆｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４，ｅａａｘ０６４４（２０１９） １７ Ｍａｙ ２０１９）。
３． Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＢＶの治療のための他の薬物の例としては、α－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、アントロキノノール、β－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＲＢ－１９９、ＣＣＣ－０９７５、ｃｃｃ－Ｒ０８、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＨＨ－００３、ヘパラタイド、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、カ・シュ・ニン（Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ）、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＲＧ－７８３４、ＱＬ－００７ソホスブビル、レジパスビル、ＵＢ－５５１、及びＺＨ－２Ｎ、及び米国特許出願公開第２０１５０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１７３１６４号、同第２０１６０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５２５２０５７Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２８３３５（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１２０１８６（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２３７０９０Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３３（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６１０７８３２（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６１７６８９９Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０２４３８（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、同第１６０１２４７０（Ａ１）号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２２０５８６Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）、及び同第２０１５０３１６８７Ａ号（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＨＢＶワクチン
ＨＢＶワクチンは、予防ワクチン及び治療ワクチンの両方を含む。ＨＢＶ予防ワクチンの例としては、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ－０１０１；ＬＢＶＷ－０１０１）、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐｂ－Ｈｉｂ－ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、Ｖ－４１９、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＧＳＫ－２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、ＣＡＲＧ－１０１、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ、ＨＢＡＩ－２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ－ＨＢ－Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ－Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ－Ｈｉｂ－ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ－ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ－Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＤＮＡ－００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ五価ワクチン、ＬＢＶＤ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ ＨｅＸａ、ＹＳ－ＨＢＶ－００１、及びＤＴａＰ－ｒＨＢ－Ｈｉｂワクチンが挙げられる。
ＨＢＶ治療用ワクチンの例としては、ＨＢｓＡＧ－ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ－１５９８、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ－ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ－２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ－１１０Ｅ、ＧＳ－４７７４、ペプチドワクチン（εＰＡ－４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ－３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ－１３３３、ＫＷ－２、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ－６２００、ＦＰ－０２、ＦＰ－０２．２（ＨｅｐＴｃｅｌｌ）、ＮＵ－５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ－ＣＤ４０Ｌ－アジュバント化ワクチン、ＨｅｐＢ－ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ－１８００）、組換えＶＬＰベース治療用ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ－１７９０９、ＡｄＴＧ－１７９１０、ＡｄＴＧ－１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ－Ｂ、ＴＧ－１０５０、ＶＶＸ－００１、ＧＳＫ－３５２８８６９Ａ（ＣｈＡｄ１５５－ｈｌｉ－ＨＢＶ＋ＭＶＡ－ＨＢＶ＋Ｈｂｃ－ＨＢｓ／ＡＳ０１Ｂ－４）、ＶＢＩ－２６０１、ＶＴＰ－３００（ＣｈＡｄＯｘ１－ＳＩｉ－ＨＢＶ－ＣＰｍｕｔ－ＴＰＡ－Ｓｓｈプライム及びＭＶＡ－ＳＩｉ－ＨＢＶ－ＣＰｍｕｔ－ＴＰＡ－Ｓｓｈブースト）、ＭＶＡ－ＢＮ、及びＬｍ ＨＢＶが挙げられる。ＨＢＶアレナウイルスワクチンは、例えば、国際公開第２０１７０７６９８８号及び同第２０１７１９８７２６号に記載されている。
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、テノホビルエクサリデックス、ビシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フォソリン、メタカビル、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギンオロト酸塩、及びＨＳ－１０２３４が挙げられる。
免疫調節剤
免疫調節剤の例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノレートモフェチル（ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノレートモフェチル（ＭＭＦ）、ＪＮＪ－４４０、ＷＦ－１０、ＡＢ－４５２、リバビリン、ＩＬ－１２、ＩＮＯ－９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ－１、ＭＯＲ－２２、ＣＲＶ－４３１、ＪＮＪ－０５３５、ＴＧ－１０５０、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＢＭＳ－９３６５５９、ＧＳ－９６８８、ＲＯ－７０１１７８５、ＲＧ－７８５４、ＲＯ－６８７１７６５、ＡＩＣ－６４９、及びＩＲ－１０３が挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、及びＴＬＲ１３のアゴニストと組み合わされる。
ＴＬＲ３モジュレーターの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。
ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。
同時投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストは、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ヴェサトリモド）、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び同第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１である。
同時投与され得る例示的なＴＬＲ８アゴニストとしては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ＺＧ－１７０６０７、並びに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１６０２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１７／０４８７２７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１８００６５９３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、及び同第２０１８００８６７５５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９モジュレーターの例としては、国際公開第２０１７０４７７６９号（Ｔｅｉｋａ Ｓｅｉｙａｋｕ）、同第２０１５０１４８１５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１８０４５１５０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、同第２０１８０４５１４４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）、同第２０１５１６２０７５号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０３４９８６号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）、同第２０１８０９５４２６号（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、同第２０１６０９１６９８号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６０７５６６１号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、同第２０１６１８０７４３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０８９６９５号（Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、同第２０１６０５５５５３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１５１６８２７９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１６１０７５３６号（Ｍｅｄｓｈｉｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、同第２０１８０８６５９３号（Ｌｉｖｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７１０６６０７号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７０６１５３２号（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１６０２３５１１号（Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７０７６３４６号（Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７０４６１１２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０７８１４９号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０４０２３３号（３Ｍ Ｃｏ）、同第２０１６１４１０９２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１８０４９０８９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、同第２０１５０５７６５５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、同第２０１７００１３０７号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８００５５８６号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、同第２０１７０４０２３号（３Ｍ Ｃｏ）、同第２０１７１６３２６４号（Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｉｎｄｉａ））、同第２０１８０４６４６０号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、同第２０１８０４７０８１号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１６１４２２５０号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１５１６８２６９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１８０４１６３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０３８８７７号（３Ｍ Ｃｏ）、同第２０１５０５７６５９号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、同第２０１７２０２７０４号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０２６６２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、同第２０１６０２９０７７号（Ｊａｎｕｓ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１８０３１４３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１６０９６７７８号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７１９０６６９号（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、米国特許第０９８８４８６６号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、国際公開第２０１７２１９９３１号（Ｓｉｃｈｕａｎ ＫｅｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１８００２３１９号（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７２１６０５４号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７２０２７０３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７１８４７３５号（ＩＦＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１７１８４７４６号（ＩＦＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１５０８８０４５号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１７０３８９０９号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１５０９５７８０号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）、同第２０１５０２３９５８号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）に開示されている化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、又はＴＬＲ９アゴニストと同時投与される。
インターフェロンα受容体リガンド
インターフェロンα受容体リガンドの例としては、インターフェロンα－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンα－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、ベルドナ（Ｖｅｌｄｏｎａ）、インフラデュア（Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ）、ロフェロン－Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ）、ＹＰＥＧ－インターフェロンα－２ａ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ－２ａ）、Ｐ－１１０１、アルゲロン（Ａｌｇｅｒｏｎ）、アルファロナ（Ａｌｆａｒｏｎａ）、インガロン（Ｉｎｇａｒｏｎ）（インターフェロンγ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ（組換え超化合物インターフェロン）、ＹＰＥＧインターフェロンα－２ｂ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ－２ｂ）、ＭＯＲ－２２、ｐｅｇインターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ビオフェロン（Ｂｉｏｆｅｒｏｎ）、ノバフェロン（Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ）、インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）（インフェロン（Ｉｎｆｅｒｏｎ））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンα－ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンβ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、シャフェロン（Ｓｈａｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα－２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンα－２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン－α２（ＣＪ）、ラフェロヌム（Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ）、ビペグ（ＶＩＰＥＧ）、ブラウフェロン－Ａ（ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ａ）、ブラウフェロン－Ｂ（ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ｂ）、インターマックスα（Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ）、レアルジロン（Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ）、ランスチオン（Ｌａｎｓｔｉｏｎ）、ペガフェロン（Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ）、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、インターフェロンα－２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインテルフェロナ２ｂ（ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ ２ｂ）、カルフェロン（Ｋａｌｆｅｒｏｎ）、ペグナノ（Ｐｅｇｎａｎｏ）、フェロンスレ（Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ）、ペギヘプ（ＰｅｇｉＨｅｐ）、インターフェロンα ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンα ２ａ、オプチペグＡ（Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ）、レアルファ２Ｂ（Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ）、レリフェロン（Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンα－２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ｒｏｐｅｇインターフェロンα－２ｂ、ｒＨＳＡ－ＩＦＮ α－２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンα２ａ融合タンパク質）、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α、ｒＨＳＡ－ＩＦＮ α ２ｂ、組換えヒトインターフェロンα－（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ｐｅｇインターフェロンα－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ｐｅｇインターフェロンα－２ａ、レアフェロン－ＥＣ（Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ）、プロキフェロン（Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ）、ユニフェロン（Ｕｎｉｆｅｒｏｎ）、ウリフロン（Ｕｒｉｆｒｏｎ）、インターフェロンα－２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン（Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、シャンフェロン（Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ）、ライフェロン（Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ）、シャン・シェン・レイ・タイ（Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ）、インテフェン（ＩＮＴＥＦＥＮ）、シノゲン（ＳＩＮＯＧＥＮ）、フカンタイ（Ｆｕｋａｎｇｔａｉ）、ペグスタット（Ｐｅｇｓｔａｔ）、ｒＨＳＡ－ＩＦＮα－２ｂ、ＳＦＲ－９２１６、及びインテラポ（Ｉｎｔｅｒａｐｏ）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマーが挙げられる。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＡＫ－０７４、ＨＢＦ－０２５９、ＰＢＨＢＶ－００１、ＰＢＨＢＶ－２－１５、ＰＢＨＢＶ－２－１、ＲＥＰ－９ＡＣ、ＲＥＰ－９Ｃ、ＲＥＰ－９、ＲＥＰ－２１３９、ＲＥＰ－２１３９－Ｃａ、ＲＥＰ－２０５５、ＲＥＰ－２１６３、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５３、ＲＥＰ－２０３１、ＲＥＰ－００６、及びＲＥＰ－９ＡＣ′が挙げられる。
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例としては、ＢＭ６０１、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、ＡＢ－４５２が挙げられる。
細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例としては、ＡＧＥＮ－２０４１、ＡＧＥＮ－１８８４、イピルミマブ、ベラタセプト、ＰＳＩ－００１、ＰＲＳ－０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ ｍＡｂｓ、トレメリムマブ、及びＪＨＬ－１１５５が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例としては、ＣＰＩ－４３１－３２、ＥＤＰ－４９４、ＯＣＢ－０３０、ＳＣＹ－６３５、ＮＶＰ－０１５、ＮＶＰ－０１８、ＮＶＰ－０１９、ＳＴＧ－１７５、及び米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び同第２０１３０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例としては、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂが挙げられる。
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡの例としては、ＩＳＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶ－ＬＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＳＫ６－ＬＲｘ、ＧＳＫ－３３８９４０４、及びＲＧ－６００４が挙げられる。
短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉ
ｓｉＲＮＡの例としては、ＴＫＭ－ＨＢＶ（ＴＫＭ－ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＳＲ－００８、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＲＢ－１７４０、ＡＲＢ－１４６７、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、ＲＧ－６０８４（ＰＤ－Ｌ１）、ＲＧ－６２１７、ＡＬＮ－ＨＢＶ－０２、ＪＮＪ－３９８９（ＡＲＯ－ＨＢＶ）、ＳＴＳＧ－０００２、ＡＬＧ－０１０１３３、ＡＬＧ－ＡＳＯ、ＬＵＮＡＲ－ＨＢＶ、及びＤＣＲ－ＨＢＶＳ（ＤＣＲ－Ｓ２１９）が挙げられる。
ＤＮＡ誘導ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例としては、ＢＢ－ＨＢ－３３１が挙げられる。
エンドヌクレアーゼモジュレーター
エンドヌクレアーゼモジュレーターの例としては、ＰＧＮ－５１４が挙げられる。
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤
リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤の例としては、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが挙げられる。
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）の例としては、国際公開第２０１８１１８８２６号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８０８０９０３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１１９０１３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７１００１０８号（Ｉｄｅｎｉｘ）、同第２０１７０２７４３４号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１７００７７０１号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２００８００５５５５号（Ｇｉｌｅａｄ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＨＢＶ複製阻害剤
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、ＧＰ－３１５０２、イソチアフルジン、ＩＱＰ－ＨＢＶ、ＲＭ－５０３８、及びＸｉｎｇａｎｔｉｅが挙げられる。
共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例としては、ＢＳＢＩ－２５、ｃｃｃ－Ｒ０８、及びＣＨＲ－１０１が挙げられる。
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
ファルネソイドｘ受容体アゴニストの例としては、例えば、ＥＹＰ－００１、ＧＳ－９６７４、ＥＤＰ－３０５、ＭＥＴ－４０９、Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ、ＡＫＮ－０８３、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＤ－１００、ＬＭＢ－７６３、ＩＮＶ－３、ＮＴＸ－０２３－１、ＥＰ－０２４２９７、及びＧＳ－８６７０が挙げられる。
追加のＨＢＶ抗体
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例としては、レンベルビマブ（ＧＣ－１１０２）、ＸＴＬ－１７、ＸＴＬ－１９、ＫＮ－００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、ＶＩＲ－３４３４、及び完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）が挙げられる。
モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例としては、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｂ型肝炎Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｎａｂｉ－ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、イガンチベ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ－Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、及びＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ－０８８）が挙げられる。
完全ヒトモノクローナル抗体の例としては、ＨＢＣ－３４が挙げられる。
ＨＢＶウイルスペプチド／主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ（ｐＭＨＣ）複合体に対する抗体は、例えば、Ｓａｓｔｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１１ Ｍａｒ；８５（５）：１９３５－４２及び国際公開第２０１１０６２５６２に記載されている。
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
チモシンアゴニスト
チモシンアゴニストの例としては、Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ、及び組換えチモシンα１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が挙げられる。
サイトカイン
サイトカインの例としては、組換えＩＬ－７、ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－２（ＩＬ－２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－２４、及びセルモロイキンが挙げられる。
インターロイキンアゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＩＬ－２アゴニストの例；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾バリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンパルデスロイキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シントリン（ペグ化Ｉｌ－１５）、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９などのＩＬ－１５アゴニストの例；ＣＹＴ－１０７を含むＩＬ－７の例と組み合わされる。
ヌクレオタンパク質モジュレーター
ヌクレオタンパク質モジュレーターは、ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってよい。ヌクレオタンパク質モジュレーターの例としては、ＧＳ－４８８２、ＡＢ－４２３、ＡＴ－１３０、ＡＬＧ－００１０７５、ＡＬＧ－００１０２４、ＡＬＧ－０００１８４、ＥＤＰ－５１４、ＧＬＳ４、ＮＶＲ－１２２１、ＮＶＲ－３７７８、ＡＬ－３７７８、ＢＡＹ ４１－４１０９、メシル酸モルホチアジン、ＡＲＢ－１６８７８６、ＡＲＢ－８８０、ＡＲＢ－１８２０、ＧＳＴ－ＨＧ－１４１、ＪＮＪ－３７９、ＪＮＪ－６３２、ＲＧ－７９０７、ＧＳＴ－ＨＧ－１４１、ＨＥＣ－７２７０２、ＫＬ－０６０３３２、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＪＮＪ－４４０、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＣＢ－ＨＢＶ－００１、及びＤＶＲ－２３が挙げられる。
カプシド阻害剤の例としては、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５／０５９２１２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５１１８０５７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５０１１２８１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１８４３６５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１６１８８８号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１３０９６７４４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２２５３５５号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１４０１７８３３７号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０３１５１５９号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０１９７５３３号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０２７４６５２号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０２５９３２４号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０１３２２５８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許第９１８１２８８号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１３１４４１２９号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７１９８７４４号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１７０３３４８８２号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１７０３３４８９８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７２０２７９８号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７２１４３９５号（Ｅｎａｎｔａ）、同第２０１８００１９４４号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８００１９５２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８００５８８１号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１８００５８８３号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１８０１１１００号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０１１１６０号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０１１１６２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０１１１６３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０３６９４１号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１８０４３７４７号（Ｋｙｏｕｔｏ Ｕｎｉｖ）、米国特許出願公開第２０１８００６５９２９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１６１６８６１９号（Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、同第２０１６１９５９８２号（Ｔｈｅ Ｐｅｎｎ Ｓｔａｔｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、同第２０１７００１６５５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１７０４８９５０号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７０４８９５４号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１７０４８９６２号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１７０１２１３２８号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１７０１２１３２９号（Ｎｏｖｉｒａ）に開示されている化合物が挙げられる。
転写阻害剤の例としては、次に開示されている化合物が挙げられる：国際公開第２０１７０１３０４６号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０１６９６０号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０１７０４２号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０１７０４３号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７０６１４６６号（Ｔｏｙｏｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、同第２０１６１７７６５５号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１６１６１２６８号（Ｅｎａｎｔａ）。国際公開第２０１７００１８５３号（Ｒｅｄｅｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１７２１１７９１号（Ｒｏｃｈｅ）、同第２０１７２１６６８５号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１７２１６６８６号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、同第２０１８０１９２９７号（Ｇｉｎｋｇｏ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１８０２２２８２号（Ｎｅｗａｖｅ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１８００３００５３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１８０４５９１１号（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａ）。
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ及びＮＯＤ２修飾因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＳＴＩＮＧＶＡＸ、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉ調節剤、又はＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２調節剤と組み合わされる。
ＳＴＩＮＧアゴニストの例としては、国際公開第２０１８０６５３６０号（“Ｂｉｏｌｏｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｌａｂｏｒ ｕｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ－Ｖｅｒｔｒｉｅｂ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、同第２０１８００９４６６号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、同第２０１７１８６７１１号（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、同第２０１７１６１３４９号（Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｅｎｓｏｒ）、同第２０１７１０６７４０号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、米国特許出願公開第２０１７０１５８７２４号（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｉｌｉｎｅ）、国際公開第２０１７０７５４７７号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、米国特許出願公開第２０１７００４４２０６号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１４１７９７６０号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、同第２０１８０９８２０３号（Ｊａｎｓｓｎ）、同公開第２０１８１１８６６５号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１１８６６４号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８１００５５８号（Ｔａｋｅｄａ）、同第２０１８０６７４２３号（Ｍｅｒｃｋ）、同第２０１８０６０３２３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）に開示されている化合物が挙げられる。
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激因子
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子の例としては、イナリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００）、ＳＢ－４０、ＳＢ－４４、ＯＲＩ－７２４６、ＯＲＩ－９３５０、ＯＲＩ－７５３７、ＯＲＩ－９０２０、ＯＲＩ－９１９８、ＯＲＩ－７１７０、及びＲＧＴ－１００が挙げられる。
ＮＯＤ２刺激因子
ＮＯＤ２の刺激因子の例としては、イナリギビルソプロキシル（ＳＢ－９２００）が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、ＡＣＰ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＡＺＤ－８８３５、ブパリシブ、ＣＤＺ－１７３、ＣＬＲ－４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ－３３４２、ＴＧＲ－１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ－５４９、ＵＣＢ－５８５７、タセリシブ、ＸＬ－７６５、ジェダトリシブ、ＭＥ－４０１、ＶＳ－５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオトロ酸塩、ペリフォシン、ＲＧ－７６６６、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＤＳ－７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ－３０９、ＩＮＣＢ－４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ－１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ－２４５４０９、ＡＭＧ－３１９、ＲＰ－６５３０、ＺＳＴＫ－４７４、ＭＬＮ－１１１７、ＳＦ－１１２６、ＲＶ－１７２９、ソノリシブ、ＬＹ－３０２３４１４、ＳＡＲ－２６０３０１、ＴＡＫ－１１７、ＨＭＰＬ－６８９、テナリシブ、ボクスタリシブ、及びＣＬＲ－１４０１が挙げられる。
免疫チェックポイント修飾因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０）。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８） １８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；及び、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節性受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような薬剤は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８） ３７：１１０を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；及びキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８） １８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の小有機分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
同時投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－１０８、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＧＢ－２２６、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＰＤＲ－００１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、ＲＯ－６０８４（ＰＤ－Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド）、ＳＴＩ－１１１０、ＧＸ－Ｐ２、ＲＧ－７４４６、ｍＤＸ－４００、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５）、ＭＥＤＩ－０６８０、エンバフォリマブ（ＫＮ－０３５）、ＫＤ－０３３、ＫＹ－１００３、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、ＧＮＳ－１４８０（上皮成長因子受容体アンタゴニスト；プログラム細胞死リガンド１阻害剤）、Ｍ－７８２４（ＰＤ Ｌ１／ＴＧＦβ二官能性融合タンパク質）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＤ－１阻害剤の例としては、国際公開第２０１７１１２７３０号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０８７７７７号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０１７６２４号、同第２０１４１５１６３４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１３１７３２２号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８１１９２８６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２６６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２６３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２３６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１９２２１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８１１８８４８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１２６６４６０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１７０８７６７８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１４９３５１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０３３２９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１７９６１５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ；Ｅｉｓａｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、同第２０１７０６６２２７号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１４２８８６号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８５２号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８３５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）、同第２０１６１４２８３３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０８５７５０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０３３３０３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１７２０５４６４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１６０１９２３２号（３Ｍ Ｃｏ；Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ；Ｔｅｘａｓ Ａ＆Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、同第２０１５１６０６４１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１７０７９６６９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１５０３３３０１号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０３４８２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０７３７５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１６０７７５１８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６０５７６２４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０４４７８３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１６１００６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６１００２８５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１６０３９７４９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１５０１９２８４号（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｌｔｄ）、同第２０１６１４２８９４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１３４６０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８０５１２５５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０５１２５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１７２２２９７６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７０７００８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１８０４４９６３号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１３１４４７０４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０１３７８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１７６６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１８００９５０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、同第２０１１１６１６９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５１１９９４４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ；Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１９２９６１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１７１０６６３４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、同第２０１３１３２３１７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１２１６８９４４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０３６９２７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１５０４４９００号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、同第２０１８０２６９７１号（Ａｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に開示される化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、ＡＧＥＮ－１３０７などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）のうちの、１つ以上のアゴニストと組み合わされる。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、ＩＢＩ－１０１、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、同時投与される。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６２７６号、国際公開第２０１７０９６１８９号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗体又はその断片、共標的化ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）は、同時投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７０９６１７９号及び同第２０１８０８９６２８号に記載されている。
インドレアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、レスミノスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６、並びに、米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、同第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、及び同第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗ＴＩＭ－３抗体と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）抗体と組み合わされる。
本開示の薬剤と組み合わせることができる追加の免疫ベースの療法の例としては、インターフェロンα；インターフェロンα－２ｂ；インターフェロンα－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンα；インターフェロンγ；Ｆｌｔ３アゴニスト；ｇｅｐｏｎ；ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮが挙げられる。
アポトーシスタンパク質ファミリータンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）
ＩＡＰ阻害剤の例としては、ＡＰＧ－１３８７が挙げられる。
組換えチモシンα－１
組換えチモシンα－１の例としては、ＮＬ－００４及びＰＥＧ化チモシンα－１が挙げられる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例としては、ＡＢＢＶ－１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＡＲＱ－５３１、ＢＭＳ－９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ－０８５３、ＰＲＮ－１００８、ＳＮＳ－０６２、ＯＮＯ－４０５９、ＢＧＢ－３１１１、ＭＬ－３１９、ＭＳＣ－２３６４４４７、ＲＤＸ－０２２、Ｘ－０２２、ＡＣ－０５８、ＲＧ－７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ－５３１５、ＴＰ－０１５８、ＴＰ－４２０７、ＨＭ－７１２２４、ＫＢＰ－７５３６、Ｍ－２９５１、ＴＡＫ－０２０、ＡＣ－００２５、並びに米国特許出願公開第２０１４０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１３００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び同第２０１３０２１７８８０号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＫＤＭ阻害剤
ＫＤＭ５阻害剤の例としては、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、同第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１４０１７１４３２号、同第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、同第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、及び国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＫＤＭ１阻害剤の例としては、米国特許第９１８６３３７（Ｂ２）号（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されている化合物、ＧＳＫ－２８７９５５２、ＲＧ－６０１６、及びＯＲＹ－２００１が挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例としては、ＣＢ－１１５８、Ｃ－２０１、及びレスミノスタットが挙げられる。
二重及び三重特異性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞誘導因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、二重特異性ＮＫ細胞誘導因子（ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（tri-specific NK-cell engager：ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）、又はＮＫ細胞活性化受容体に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、自然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、並びにＣＤ１３７（４１ＢＢ）と組み合わされる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有しても有しなくてもよい。同時投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、ＣＤ１６及び１つ以上のＨＢＶ関連抗原を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。
長時間作用性治療
長時間作用性エンテカビル（皮下デポー剤）、長時間作用性テノホビル（ＴＦＤ及びＴＡＦ）インプラント（デバイス）又は皮下デポー剤。長時間作用性エンテカビルの例は、Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｄｒｕｇ ｅｎｔｅｃａｖｉｒ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１９ Ａｕｇ １；１３６：１０４９５８に記載されている；
遺伝子療法及び細胞療法
特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法は、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが挙げられるが、これに限定されない。
遺伝子エディタ
ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系、及びメガヌクレアーゼ系（例えば、ＡＲＣＵＳシステム）；例えば、標的切断によるｃｃｃＤＮＡ排除、及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス遺伝子のうちの１つ以上の改変からなる群から選択される。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ又はＳＰ遺伝子を改変（例えば、ノックアウト及び／又はノックダウン）することは、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ又はＳＰ遺伝子発現を低減又は排除すること、（２）プレコア、コア、Ｘタンパク質、長表面タンパク質、中表面タンパク質、Ｓタンパク質（ＨＢｓ抗原及びＨＢｓＡｇとしても知られる）、ポリメラーゼタンパク質、及び／又はＢ型肝炎スプライスタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌ、及び／若しくはＨＢＳＰに干渉すること、又は（３）ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢ、Ｐｏｌ、及び／又はＨＢＳＰタンパク質の細胞内、血清及び／又は実質内レベルを低減又は排除することを指す。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐ及び／又はＳＰ遺伝子のうちの１つ又は複数のノックダウンは、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ内の遺伝子及び／又はＨＢＶ ＤＮＡが組み込まれた遺伝子を標的化することによって行われる。
肝臓標的抗ＨＢＶ遺伝子療法（ＡＲＣＵＳ技術を使用）などの遺伝子療法、又はＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集技術の使用、又はＥＢＴ－１０６（ＬＮＰ送達ＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓＸヌクレアーゼ）などの遺伝子療法の例。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するよう遺伝子操作された免疫エフェクタ細胞の集団を含み、このＣＡＲは、ＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメインである。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、本明細書に開示されるドメイン以外である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＨＢｓＡｇ（すなわち、ＨｂｓＡｇ－ＣＡＲＴ）である。免疫エフェクタ細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家又は同種異系であり得る。ＨＢＶを対象とするＣＡＲＴの例は、Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ．２０１８ Ｍａｙ；２０（５）：６９７－７０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｙｔ．２０１８．０２に記載されている。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ Ｔ細胞療法は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞受容体を発現するＴ細胞を含む。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されたＨＢＶ由来ペプチドを標的化するよう遺伝子操作される。ＨＢＶに対するＴＣＲの例は、Ｗｉｓｓｋｉｒｃｈｅｎ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｌｌｏｗｓ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；１２９（７）：２９３２－２９４５に記載されている。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞を含む。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、ＬＴＣＲ－Ｈ２－１などのＨＢＶの治療を対象としたＴＣＲ－Ｔ療法を含む。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲモジュレーター、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌又はアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、又はＴＣＲ様抗体）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子、ＲＩＧ－Ｉ様受容体の刺激因子、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、及びＮＯＤ２の刺激因子からなる群から選択される１つ又は２つの追加の治療薬、並びにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレーター（ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質モジュレーター）からなる群から選択される１つ又は２つの追加の治療薬と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲモジュレーター、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、又はＴＣＲ様抗体）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子、ＲＩＧ－Ｉ様受容体の刺激因子、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、及びＮＯＤ２の刺激因子からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療薬と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤、及びヌクレオタンパク質モジュレーター（ＨＢＶコア又はカプシドタンパク質性阻害剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療薬と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３／０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５／０５９２１２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１５０１１２８１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１８４３６５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４１６１８８８号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１３０９６７４４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２２５３５５号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１４０１７８３３７号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０３１５１５９号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０１９７５３３号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０２７４６５２号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０２５９３２４，号（Ｎｏｖｉｒａ）、同第２０１５０１３２２５８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許第９１８１２８８号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１３１４４１２９号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、同第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、同第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１４／０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１３／００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第２０１３／０２１７８８０号（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、同第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、同第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、同第２０１４０１７１４３２号、同第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、同第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、同第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｅｃｅｌ）、米国特許第９１８６３３７（Ｂ２）号（ＯｒｙｚｏｎＧｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されているものなどの化合物と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０、又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わせられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書で提供される剤と、投与量の各組み合わせが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、１００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１００～１５０、１００～２００、１００～２５０、１００～３００、１００～３５０、１５０～２００、１５０～２５０、１５０～３００、１５０～３５０、１５０～４００、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２００～４００、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００若しくは３００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。特定の実施形態では、本明細書の薬剤、又はその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシルと組み合わせられる。本明細書に開示される薬剤は、本明細書で提供される剤と、投与量の各組み合わせが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）と組み合わせることができる。
ＶＩ． 治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、若しくは（ＩＩｃ－８）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509881000186
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ２ｂ）（ＯＲ２ｃ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｓ（ＮＲ２ａ）（ＮＲ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルキル、アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｊで任意選択的に置換されており、
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ２ｄは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ２、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、＝Ｏ、－ＯＲ２ｄ１、－ＳＲ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
各Ｒ２ｊは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ｂ）（ＯＲ３ｃ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｓ（ＮＲ３ａ）（ＮＲ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（ＮＲ６ｂ）（ＮＲ６ｃ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（ＯＲ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、アルキニルは、１～４個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｋによって任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｋは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（ＮＲ６ｅ１）（ＮＲ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（ＯＲ６ｅ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－ヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、１～３個のＲ６ｍで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｎ１）Ｎ（Ｒ６ｎ２）（Ｒ６ｎ３）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｓ（ＮＲ６ｎ１）（ＮＲ６ｎ２）Ｒ６ｎ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｎ２）であり、
各Ｒ６ｎ１、Ｒ６ｎ２及びＲ６ｎ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（ＮＲ６ｈ１）（ＮＲ６ｈ２）Ｒ６ｈ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（ＮＲ６ｍ１）（ＮＲ６ｍ２）Ｒ６ｍ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｍ２）であり、
各Ｒ６ｍ１、Ｒ６ｍ２、及びＲ６ｍ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｊ３）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－ＳＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）Ｒ６ｊ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｊ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、
各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～２０員環であり、
各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１８員環である、化合物を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023509881000187
 又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、
－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、
－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、
－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、
－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、
－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、
又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、
－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、
－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、
各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、
－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）であり、
各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員環であり、
各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員環である、化合物を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法は、治療有効量の、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｉ、表１Ｊ、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、表２Ｄ、表２Ｅ、表２Ｆ、表２Ｇ、表２Ｈ、表２Ｉ、表２Ｊ、表２Ｋ、表２Ｌ、表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、表３Ｄ、表３Ｅ、表３Ｆ、表３Ｇ、表３Ｈ、表３Ｉ、表３Ｊ、又は表３Ｋ中の化合物の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法は、治療有効量の、表３Ｆ、表３Ｈ、表３Ｉ、表３Ｊ、又は表３Ｋ中の化合物の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん又は結腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、がんは、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺がん、導管腺がん、腺扁平上皮がん、腺房細胞がん、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫又は甲状腺である。
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、血液がん、又は転移病変である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、線維芽細胞肉腫、がん腫、又は腺がんである。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、黒色腫、腎がん、肝臓がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、肛門がん、胃食道がん、中皮腫、鼻咽頭がん、甲状腺がん、子宮頸がん、上皮がん、腹膜がん、リンパ増殖性疾患、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、有毛細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞型（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚中心Ｂ細胞型（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、再発非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、反復性濾胞性非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、又は、節外性辺縁帯リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、上皮性腫瘍（例えば、がん腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、扁平上皮内新生物）、腺管腫瘍（例えば、腺がん、腺腫、腺筋腫）、間葉腫又は軟部腫瘍（例えば、肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、皮膚線維肉腫、神経線維肉腫、線維性組織球腫、血管肉腫、血管粘液腫、平滑筋腫、軟骨腫、軟骨肉腫、胞状軟部肉腫、類上皮血管内皮腫、スピッツ腫瘍、滑膜肉腫）、及びリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、骨（例えば、エナメル上皮腫、動脈瘤様骨嚢胞、血管肉腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、脊索腫、脱分化型軟骨肉腫、内軟骨腫、類上皮血管内皮腫、線維性骨形成異常、骨巨細胞腫、血管腫及び関連病変、骨芽細胞腫、骨軟骨腫、骨肉腫、類骨腫、骨腫、骨膜軟骨腫、類腱腫、ユーイング肉腫）；唇及び口腔（例えば、歯原性エナメル上皮腫、口腔白板症、口腔扁平上皮がん、原発性口腔粘膜黒色腫）；唾液腺（例えば、多形性唾液腺腫、唾液腺腺様嚢胞がん、唾液腺粘表皮がん、唾液腺ワルティン腫瘍）；食道（例えば、バレット食道、異形成、及び腺がん）；消化管（胃（例えば、胃腺腫、原発性胃リンパ腫、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor：ＧＩＳＴ）、転移性沈着、胃カルチノイド、胃肉腫、神経内分泌がん、胃原発性扁平上皮がん、胃類腺がん（gastric adenoacanthomas））、小腸及び平滑筋（例えば、静脈内平滑筋腫症）、結腸（例えば、大腸腺がん）、直腸、肛門を含む）；膵臓（例えば、漿液性新生物、小嚢胞又は大嚢胞漿液性嚢胞腺腫、固形漿液性嚢胞腺腫、フォンヒッペル－リンダウ（ＶＨＬ）関連漿液性嚢胞新生物、漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腫瘍（mucinous cystic neoplasms：ＭＣＮ）、膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm：ＩＰＭＮ）、膵管内オンコサイト型乳頭状腫瘍（intraductal oncocytic papillary neoplasm：ＩＯＰＮ）、膵管内管状腫瘍、嚢胞性腺房状新生物（腺房細胞嚢胞腺腫、腺房細胞嚢胞腺がん、膵臓腺がんを含む）、浸潤性膵管腺がん（管状腺がん、腺扁平上皮がんを含む）、粘液がん、髄様がん、類肝がん様がん（hepatoid carcinoma）、印環細胞がん、未分化がん、破骨細胞様巨細胞を伴う未分化がん、腺房細胞がん、神経内分泌腫瘍、神経内分泌微小腺腫（neuroendocrine microadenoma）、神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor：ＮＥＴ）、神経内分泌がん（neuroendocrine carcinoma：ＮＥＣ）（小細胞又は大細胞ＮＥＣを含む）、膵島細胞腺腫、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、セロトニン産生ＮＥＴ、ソマトスタチン産生腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、充実性偽乳頭状腫瘍（solid-pseudopapillary neoplasm：ＳＰＮ）、膵芽腫）；胆嚢（例えば、胆嚢及び肝外胆管のがん腫、肝内胆管がん）；神経内分泌（例えば、副腎皮質がん、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、下垂体腺腫）；甲状腺（例えば、低分化（未分化）がん腫、髄様がん、オンコサイト型腫瘍、乳頭がん、腺がん）；肝臓（例えば、腺腫、混合型肝がん、ファイブロラメラがん、肝芽腫、肝細胞がん、間葉系、入れ子状間質性上皮腫瘍（nested stromal epithelial tumor）、未分化がん、肝細胞がん、肝内胆管がん、胆管嚢胞腺がん、類上皮血管内皮腫、血管肉腫、胎児性肉腫、横紋筋肉腫、孤在性線維性腫瘍、奇形腫、卵黄嚢腫瘍、癌肉腫、ラブドイド腫瘍）；腎臓（例えば、ＡＬＫ再構成腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん（chromophobe renal cell carcinoma）、腎明細胞がん、明細胞肉腫、後腎性腺腫、後腎腺線維腫（metanephric adenofibroma）、腎粘液管状紡錘細胞がん（mucinous tubular and spindle cell carcinoma）、腎腫瘍、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞がん、腎オンコサイトーマ、腎細胞がん、コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損腎細胞がん（succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma）、集合管がん）；乳房（例えば、浸潤性乳管がん（腺房細胞がん、腺様嚢胞がん、アポクリン腺がん、篩状がん、グリコーゲンリッチ／明細胞、炎症性がん、リピドリッチがん腫、髄様がん、化生性がん、微小乳頭がん、粘液性がん、神経内分泌がん、悪性膨大細胞腫、乳頭がん、脂腺がん、分泌性乳がん、管状がん、小葉がんを含むが、これらに限定されない、多形細胞がん、印環細胞がん、腹膜（例えば、中皮腫、原発性腹膜がん）を含むが、これらに限定されない）；女性生殖器組織（卵巣（例えば、絨毛がん、上皮性腫瘍、胚細胞性腫瘍、性索間質性腫瘍）、ファロピウス管（例えば、漿液性腺がん、粘液がん、類内膜腺がん、明細胞腺がん、移行上皮がん、扁平上皮がん、未分化がん、ミューラー腫瘍、腺肉腫、平滑筋肉腫、奇形腫、胚細胞性腫瘍、絨毛がん、絨毛性腫瘍）、子宮（例えば、子宮頸がん、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、上皮内がん（intraepithelial carcinoma：ＥＩＣ）、子宮内膜がん（例えば、類内膜がん、漿液性がん、明細胞がん、粘液性がん、扁平上皮がん、移行性がん、小細胞がん、未分化がん、間葉新生物）、平滑筋腫（例えば、子宮内膜間質結節、平滑筋肉腫、子宮内膜間質肉腫（endometrial stromal sarcoma：ＥＳＳ）、間葉腫）、混合上皮性及び間葉腫（例えば、腺線維腫、がん線維腫（carcinofibroma）、腺肉腫、がん肉腫（悪性混合中胚葉性肉腫（malignant mixed mesodermal sarcoma：ＭＭＭＴ））、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜悪性ミューラー管混合腫瘍（endometrial malignant mullerian mixed tumour）、妊娠性絨毛腫瘍（部分胞状奇胎（partial hydatiform mole）、全胞状奇胎（complete hydatiform mole）、浸潤性胞状奇胎、胎盤付着部腫瘍））、外陰部、膣を含む）；男性生殖器組織（前立腺、精巣（例えば、胚細胞性腫瘍、精母細胞セミノーム）、陰茎を含む；膀胱（例えば、扁平上皮がん、尿路上皮がん、膀胱尿路上皮がん）；脳（例えば、神経膠腫（例えば、星状細胞腫（非浸潤性、低悪性度、低分化、神経膠芽腫；乏突起神経膠腫、上衣腫）、髄膜腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、頭蓋咽頭腫、脊索腫、非ホジキンリンパ腫、下垂体腫瘍；眼（例えば、網膜細胞腫、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、後部ぶどう膜黒色腫、虹彩過誤腫）；頭頸部（例えば、上咽頭がん、内リンパ嚢腫瘍（ＥＬＳＴ）、類表皮がん、喉頭がん（扁平上皮がん（ＳＣＣ）（例えば、声門がん、声門上がん、声門下がん、合型喉頭がん）、インサイチュのがん腫、いぼ状、紡錘細胞、及び類基底ＳＣＣ、未分化がん、喉頭腺がん、腺様嚢胞がん、神経内分泌がん、喉頭の肉腫）を含む）、頭頸部傍神経節腫（例えば、頸動脈小体、傍神経節腫、迷走神経）；胸腺（例えば、胸腺腫）；心臓（例えば、心臓粘液腫）；肺（例えば、小細胞がん（小細胞ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（非小細胞肺がん：ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮がん（扁平上皮がん：ＳＣＣ）、腺がん及び大細胞がん、カルチノイド（定型又は不定型）、がん肉腫、肺芽腫、巨細胞がん、紡錘細胞がん、胸膜肺芽腫を含む）；リンパ（例えば、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）関連リンパ増殖性疾患を含む、Ｂ細胞リンパ腫及びＴ細胞リンパ腫を含む（例えば、バーキットリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、低悪性度Ｂ細胞リンパ腫、低グレードＢ細胞リンパ腫、フィブリン関連びまん性大細胞型リンパ腫；原発性体液性リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫・鼻型；末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性Ｔ細胞リンパ腫；全身性Ｔ細胞リンパ腫）、リンパ脈管筋腫症）；中枢神経系（central nervous system：ＣＮＳ）（例えば、神経膠腫（例えば、星細胞腫（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、毛様類粘液性星細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、びまん性星細胞腫、線維性星細胞腫、大円形細胞性星細胞腫、原形質性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、神経膠芽腫（例えば、巨細胞膠芽腫、膠肉腫、多形神経膠芽腫）、及び大脳神経膠腫症）、乏突起膠腫（例えば、乏突起神経膠腫、退形成乏突起膠腫）、乏突起星細胞系腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫、退形成性乏突起星細胞腫）、上衣腫瘍（例えば、上衣下腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣腫（例えば、細胞、乳頭、明細胞、伸長上衣細胞）、低分化上衣腫）、視神経膠腫、並びに非神経膠腫（例えば、脈絡叢腫瘍、神経細胞系及び混合神経細胞・膠細胞腫瘍、松果体部腫瘍、胚芽腫、髄芽腫、髄膜腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、胚細胞性腫瘍、下垂体腺腫、頭蓋及び傍脊柱神経腫瘍、星状領域腫瘍）、神経線維腫、髄膜腫、末梢神経鞘腫瘍、末梢神経芽細胞腫瘍（神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経節腫を非限定的に含む）、トリソミー１９上衣腫）；神経内分泌組織（例えば、節前系（副腎髄質（褐色細胞腫）、及び副腎外傍神経節（（副腎外）傍神経節腫）を含む）；皮膚（例えば、明細胞汗腺腫、皮膚良性線維性組織球腫、円柱腫、汗腺腫、黒色腫（皮膚黒色腫、粘膜黒色腫）、毛母腫、スピッツ腫瘍を含む）；並びに、軟部組織（例えば、侵襲性血管粘液腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、血管線維腫、血管腫様線維性組織球腫、滑膜肉腫、二相性滑膜肉腫、明細胞肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド型線維腫症、小円形細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、胎児性横紋筋肉腫、ユーイング肉腫／神経外胚葉性腫瘍（primitive neurectodermal tumor：ＰＮＥＴ）、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、傍脊柱肉腫、炎症性筋線維芽腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫、軟骨様脂肪腫、脂肪肉腫／悪性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫、粘液性脂肪肉腫、線維粘液性肉腫、リンパ脈管筋腫、悪性筋上皮腫、軟部悪性黒色腫、筋上皮がん、筋上皮腫、粘液炎症性線維芽細胞肉腫、未分化肉腫、血管周囲細胞腫、横紋筋肉腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫（non rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma：ＮＲＳＴＳ）、軟部組織平滑筋肉腫、未分化肉腫、高分化型脂肪肉腫からなる群から選択される組織又は器官における固形腫瘍、又はこれらから生じる固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、胃がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、直腸腺がん、結腸直腸がん、腎細胞がん、卵巣がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、尿路上皮がん、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、髄膜腫、副腎がん、又は子宮内膜がんである。
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加の治療薬を対象に投与することを更に含む。追加の治療薬は、併用療法について上記の任意の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、独立して、抗新生物剤、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、又は切除療法である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、独立して、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はイピリムマブである。
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の追加の治療薬を含み、追加の治療薬は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、抗新生物剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン又はホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ、血管新生阻害剤（angiogenesi,an inhibitor）、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、がん代謝の阻害剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、ＰＤ－１アンタゴニスト、免疫調節剤、ＳＴＩＮＧ調節化合物、ＣＤ３９阻害剤、Ａ２ａ及びＡ２ａアデノシンアンタゴニスト、ＴＬＲ４アンタゴニスト、ＩＣＯＳ若しくはＯＸ４０に対する抗体である。
いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、ｆｉｎｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３、ＣＤ１３５）受容体、トール様受容体（ＴＬＲ）の活性化剤若しくはアゴニスト、又はインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）受容体の刺激剤を含む、１つ以上の追加の治療薬と同時投与される。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニスト又は活性化剤は、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－Ｉ、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰである。
いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１又はＳＨＰ２）、骨髄細胞白血病配列１（ＭＣＬ１）アポトーシス調節因子；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）（造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）とも呼ばれる）；ジアシルグリセロールキナーゼα（ＤＧＫＡ、ＤＡＧＫ、ＤＡＧＫ１、又はＤＧＫ－α）；５’－ヌクレオチダーゼエクト（ＮＴ５Ｅ又はＣＤ７３）；トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦＢ１又はＴＧＦ）；ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＭＯＸ１、ＨＯ－Ｉ、又はＨＯＩ）；血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦＡ又はＶＥＧＦ）；ｅｒｂ－ｂ２受容体チロシンキナーゼ２（ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、又はＣＤ３４０）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、又はＨＥＲ１）；ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＡＬＫ、ＣＤ２４６）；ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ）；サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）；サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）；Ｃ－Ｃモチーフケモカイン受容体８（ＣＣＲ８、ＣＤｗｌ９８）；ＣＤ２７４分子（ＣＤ ２７４、ＰＤＬ１、又はＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－Ｉ）；及び／又は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１５２）、の阻害剤又はアンタゴニストを含む１つ以上の追加の治療薬と同時投与される。
いくつかの実施形態では、阻害剤は、抗原結合分子、抗体又はその抗原結合断片を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＣＬ１の阻害剤は、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ－６４３１５、ＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ１２１０４７７、ＵＭＩ－７７、又はＪＫＹ－５－０３７である。
いくつかの実施形態では、ＰＴＰＮ１１又はＳＨＰ２の阻害剤は、ＴＮ０１５５（ＳＨＰ－０９９）、ＲＭＣ－４５５０、ＪＡＢ－３０６８、及びＲＭＣ－４６３０である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、化学療法剤、抗新生物薬、放射線治療薬、又はチェックポイント標的化剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗新生物剤又は化学療法剤は、ヌクレオシド類似体（例えば、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル）、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン（triplatin tetranitrate）、フェナントリプラチン（phenanthriplatin）、ピコプラチン、サトラプラチン、ジシクロプラチン（dicycloplatin）、エプタプラチン（eptaplatin）、ロバプラチン、ミリプラチン）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase：ＤＨＦＲ）阻害剤（例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、ペメトレキセド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（eniposide）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ－３９８（リポソーム型イリノテカン）、ボサロキシン及びＧＰＸ－１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ－６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ－２８１８、アビチニブ（avitinib）（ＡＣＥＡ－００１０）、イロフルベン（ＭＧＩ－１１４））、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、クロルメチン、ウラムスチン若しくはウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、カルムスチン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン））、又はこれらの混合物である。
いくつかの実施形態では、チェックポイント標的化剤は、アンタゴニスト抗ＰＤ－ｌ抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ－ＬＩ抗体、アンタゴニスト抗ＰＤ－Ｌ２抗体、アンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＭ－３抗体、アンタゴニスト抗ＬＡＧ－３抗体、アンタゴニスト抗ＣＥＡＣＡＭｌ抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アンタゴニスト抗ＴＩＧＩＴ抗体、アンタゴニスト抗ＶＩＳＴＡ抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、又はアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、１つ以上の細胞療法を含む。いくつかの実施形態では、細胞療法は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、Ｔ細胞、サイトカイン誘導キラー（ＣＩＫ）細胞、マクロファージ（ＭＡＣ）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び／又は樹状細胞（ＤＣ）の１つ以上の集団を含む。いくつかの実施形態では、細胞療法は、Ｔ細胞療法、例えば、α／βＴＣＲ Ｔ細胞、γ／δＴＣＲ Ｔ細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、及び／又はＴＲｕＣ（商標）Ｔ細胞の集団を同時投与することを伴う。いくつかの実施形態では、細胞療法は、ＮＫ細胞療法、例えばＮＫ－９２細胞の同時投与を伴う。細胞療法は、対象に対する自家、同系、又は同種の細胞の同時投与を伴い得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞の１つ以上の集団は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗体若しくはその抗原結合断片、又はそれらの抗体薬物コンジュゲート、ＣＤ３標的化多重特異性分子、ＣＤ１６標的化多重特異性分子、非免疫グロブリン抗原結合分子、又は抗体ミメティックタンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、免疫療法、免疫賦活療法、サイトカイン療法、ケモカイン療法、細胞療法、遺伝子療法、及びこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の標的又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を標的とした、１つ以上の抗体若しくはその抗原結合抗体断片、又はその抗体薬物コンジュゲート、ＣＤ３標的化多重特異性分子、ＣＤ１６標的化多重特異性分子、又は非免疫グロブリン抗原結合ドメイン若しくは抗体ミメティックタンパク質の同時投与を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染を治療する方法を提供し、その方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物又は医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬と同時投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、ワクチンを含む。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるがんの治療のための薬剤を製造する方法は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるがん転移の阻害のための薬剤を製造する方法は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療のための薬剤を製造する方法は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用は、対象におけるがんの治療のための薬剤を製造するためである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用は、対象におけるがん転移の阻害のための薬剤を製造するためである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用は、対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎感染の治療のための薬剤を製造するためである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、化合物は、それを必要とする対象におけるがんの治療に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、化合物は、それを必要とする対象におけるがん転移の阻害に使用するためのものである。いくつかの実施形態では、化合物は、それを必要とする対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療に使用するためのものである。
ＶＩＩ． 合成方法
略語。特定の略語及び頭字語は、実験の詳細を説明する際に使用される。これらのほとんどは当業者によって理解されるが、表４には、これらの略語及び頭字語の多くのリストを含めている。
Figure 2023509881000188
 一般合成スキーム
本開示の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、例えば、以下のスキームに従って調製することができる。対象化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかで感応基又は反応基を保護することが必要である、及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究に記載されている従来の保護基によって達成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、保護は、アミノ保護基としてベンジルオキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、及び／又はヒドロキシ保護基としてｔｅｒｔ－ブチルメチルシリル基などを含む。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、都合のよい後続段階で除去され得る。
次に、実施形態の方法において有用な例示的な化合物質を、本明細書のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く特定の実施例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発材料を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して担持されかつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。特に指定がない限り、一般スキームに示される反応の各々は、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行することができる。以下のスキームに開示される可変部位の各々は、本開示によって提供される式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物中の全ての官能基に適用可能である。
実施形態はまた、対象化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセス及び中間体も対象とする。
一般合成スキーム１
Figure 2023509881000189
式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、一般合成スキーム１に従って調製でき、このとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の通りである。
一般合成スキーム１によれば、式（１－ａ）の化合物は、式（１－ｂ）の化合物と溶媒中で反応し、式（１－ｃ）の化合物を生成することができる。この反応には、ＤＭＦなどの任意の好適な非反応性溶媒を使用するできることが企図される。この反応は、所望量の式（１－ｃ）の化合物を生成するのに好適な時間及び温度、例えば、室温～１００℃の範囲の温度と、数分間～数時間の範囲の時間で、例えば室温で１時間、行うことができる。
式（１－ａ）の化合物は、購入するか、又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，５１４１－５１５６記載されている方法若しくは同様の方法など、当業者に既知の方法によって容易に合成することができる。式（１－ｂ）の化合物は市販されており、又は既知の方法に従って当業者によって容易に調製することができる。
式（１－ｃ）の化合物を、アルコールなどの好適な溶媒中でヒドラジンと混合し、式（１－ｄ）の化合物を生成することができる。好適な溶媒として非反応性溶媒を挙げてよく、反応は、所望量の式（１－ｄ）の化合物を生成するのに好適な時間及び温度、例えば、室温～１００℃の範囲の温度と数分間～数時間の範囲の時間で実施することができる。例えば、反応は、５０℃未満の温度で１時間、エタノール溶媒中で行うことができる。
式（１－ｄ）の化合物は、１～５モル当量のオルトギ酸トリエチルを式（１－ｄ）の化合物と、所望量の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物を生成するのに好適な時間及び温度で反応させることによって、式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物に変換することができる。例えば、式（１－ｄ）の化合物は、室温～１２０℃、例えば１００℃の温度で、数分間～数日間、例えば１分間～１時間、オルトギ酸トリエチルと反応させることができる。
一般合成スキーム２
式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物はまた、以下の一般合成スキーム２に従って調製することができ、
Figure 2023509881000190
 このとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書で定義されるとおりである。
一般合成スキーム２によれば、式（２－ａ）の化合物を、アルコールなどの好適な非反応性溶媒中でヒドラジンと混合できる。反応は、室温から１００℃の範囲の温度にて、所望量の式（２－ｂ）の化合物を生成するのに十分な時間、例えば数分間～数時間の範囲で実行することができる。例えば、式（２－ｂ）の化合物は、室温～５０℃の温度で１時間、好適に生成され得る。式（２－ａ）の化合物は、商業的に入手することができ、又は、好適な溶媒中における式（１－ａ）の化合物の塩基との反応などによる既知の方法によって、当業者によって容易に調製することができる。
式（２－ｂ）の化合物を、好適な反応条件下で１～５モル当量のオルトギ酸トリエチルと混合し、式（２－ｃ）の化合物を生成することができる。例えば、式（２－ｃ）の化合物を生成するための反応は、室温～１２０℃の範囲の温度にて、数分間～数日間の範囲の時間、実施することができる。例えば、所望量の式（２－ｃ）の化合物は、１００℃の反応温度にて１分間～１時間生成することができる。
式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、塩基の存在下において溶媒中で１～５モル当量の脱水縮合剤を使用して、式（２－ｃ）の化合物を１～５モル当量の式（１－ｂ）の化合物と反応させることによって、一般合成スキーム２に従って得ることができる。反応において反応性ではない溶媒を含む、任意の好適な溶媒を使用することができる。この反応に好適な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦなどが挙げられる。例えば、ＢＯＰ試薬などのホスホニウム系脱水縮合剤を非限定的に含む、好適な脱水縮合剤が当業者に既知である。この反応に好適な例示的な塩基としては、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基、又はトリエチルアミンなどの有機アミンが挙げられる。
反応は、例えば、アセトニトリル溶媒を使用し、脱水縮合剤として１～５モル当量のＢｒｏＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）試薬、及び塩基として１～５モル当量のＤＢＵを使用して、室温～１２０℃の温度にて数分間～数日間、例えば５０℃で１分間～１時間、実行することができる。
あるいは、式（２－ｃ）の化合物の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物への変換は、脱水縮合剤を使用せずに実行することができる。例えば、式（２－ｃ）の化合物は、強塩基の存在下で溶媒中において、１～５モル当量の式（１－ｂ）の化合物と反応させることができる。エーテル系溶媒、又は例えばＴＨＦなどの任意の非反応性溶媒は、この反応に適したものとして企図される。好適な強塩基の非限定的な例としては、ｎ－ＢｕＬｉなどの有機塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、１～５モル当量のＬＤＡを使用することができる。反応は、－１００℃～０℃の範囲の温度で数分間～数日間行うことができる。例えば、所望量の式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉａ）、（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ－１）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ－１）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－２）、（ＩＩｃ－３）、（ＩＩｃ－４）、（ＩＩｃ－５）、（ＩＩｃ－６）、（ＩＩｃ－７）、又は（ＩＩｃ－８）の化合物は、この反応を－７８℃の温度で１～２０時間行うことによって生成することができる。
更に、所望の位置に所望の官能基を有する本開示の化合物は、上記の方法の好適な組み合わせ、又は有機合成において通常行われる手順（例えば、アミノ基のアルキル化反応、アルキルチオ基のスルホキシド基又はスルホン基への酸化反応、アルコキシ基のヒドロキシ基への変換反応、又はそれらの反対の変換反応）によって調製することができる。
ＶＩＩＩ． 実施例
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３を参照されたい）。
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手法など当該技術分野で既知の手法のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂など任意の好適な固定相を使用することができる。例えば、開示される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
化合物は、標準的な器具の使用法を用いて特徴を確認した。化合物の同定は、水素核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）及び質量スペクトル（ＭＳ）によって実施した。特に明記しない限り、１Ｈ－ＮＭＲは４００ＭＨｚで測定した。場合によっては、化合物及び測定条件によって、交換性水素は明確に観察されなかった。本明細書で使用される場合、ｂｒ．又はｂｒｏａｄは、ブロード信号を指す。別段の指定がない限り、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、溶出剤として水／メタノール（ギ酸含有）を使用する勾配モードにて市販のＯＤＳカラムによって実行した。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物の合成、並びに化合物を調製するために使用する中間体について説明する。本明細書に記載の個々の工程を組み合わせることができることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成工程に持ち越すことができることを理解されたい。
以下の実施例の説明において、特定の実施形態を記載する。これらの実施形態は、当業者が本開示の特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載する。他の実施形態を利用することができ、本開示の範囲から逸脱することなく、論理的変更及び他の変更を行うことができる。したがって、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム、及びそれに続く特定の実施例に記載されている。
Ａ． 中間体
中間体１．５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000191
 （工程１）２－クロロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000192
２，４－ジクロロキナゾリン（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸でｐＨ～６まで酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジニルキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000193
２－クロロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（４．０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（３．３３ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃まで４時間加熱した。反応混合物を石油エーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（中間体２）の合成
Figure 2023509881000194
２－ヒドラジニルキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（４．０ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）及びギ酸（８０ｍＬ）の混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエタノール及びｎ－ヘキサンで洗浄した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：０～４：６）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を、１１０℃まで６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を０℃にて飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０４．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２．［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン
Figure 2023509881000195
［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（中間体２）は、代替的に、以下の経路に従って合成することができる。
（工程１）２－クロロ－４（３Ｈ）－キナゾリノンの合成
Figure 2023509881000196
２，４－ジクロロキナゾリン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ５に調整した。沈殿した固体を回収し、水、ＥｔＯＨで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８１．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン）の合成
Figure 2023509881000197
２－クロロ－４（３Ｈ）－キナゾリノン（３．９ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ－Ｃｌ（４．２１ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．５８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。
（工程３）２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン）の合成
Figure 2023509881000198
２－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗材料を精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000199
得られた２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンのトリエトキシメタン（３ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０～０：１００）によって精製し、所望の生成物を得た。
（工程５）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（１８７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を回収して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３．８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000200
 （工程１）７－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000201
２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（２０ｇ、９２．５９ｍｍｏｌ）と尿素（５５．５５ｇ、９２５．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を回収し、氷酢酸でトリチュレートし、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000202
７－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１９ｇ、７９．１７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７４ｍＬ、７９１．６７ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１１８．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１１０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を回収し、冷水で洗浄して真空下で乾燥させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000203
７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（２２．０ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１９１ｍＬ、１９１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷酢酸でｐＨ～５まで酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）７－ブロモ－２－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000204
７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１４．５ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（８．５３ｇ、６１．８２ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１０．９６ｍＬｇ、６１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。
（工程５）７－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000205
７－ブロモ－２－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン（３８６ｍＬ、３８６．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）８－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000206
７－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（４３．７４ｍＬ、２６５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．３５［Ｍ＋Ｈ＋２、同位体質量］＋。
（工程７）８－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000207
８－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ １２．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）中混合物を６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、２回蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４．８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン
Figure 2023509881000208
 （工程１）７－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000209
２－アミノ－４－ニトロ安息香酸（１０ｇ、５４．９４ｍｍｏｌ）及び尿素（３２．９６ｇ、５４９．４５ｍｍｏｌ）を１５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、１０分間撹拌した。得られた固体を回収し、氷酢酸でトリチュレートして、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000210
７－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０．３ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４８ｍＬ、４９７．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７４．６４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液の０℃の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を粉砕氷でクエンチし、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）２－クロロ－７－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000211
２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（２０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１９７ｍＬ、１９７．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を酢酸でｐＨ～５まで０℃で酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－クロロ－７－ニトロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000212
２－クロロ－７－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５．６ｇ、６９．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０．５４ｇ、７６．２７ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．５２ｍＬ、７６．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）２－ヒドラジニル－７－ニトロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン）の合成
Figure 2023509881000213
２－クロロ－７－ニトロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン５（粗、１０ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン（２８１ｍＬ、２８１．６９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）８－ニトロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000214
２－ヒドラジニル－７－ニトロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（粗、１２．０ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３４．１５ｍＬ、２０５．１３ｍｍｏｌ、６．０当量）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程７）８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
８－ニトロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（６．３ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．０９ｍＬ、４３．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル、ｎ－ペンタンで連続して洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体５．５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000215
 （工程１）７－クロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000216
２－アミノ－４－クロロ安息香酸（１０ｇ、５８．４８ｍｍｏｌ）と尿素（３５．０９ｇ、５８４．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１００℃にて氷冷水で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４，７－トリクロロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000217
７－クロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９．１ｇ、４６．４３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４３．３９ｍＬ、４６４．２８ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．１４ｍＬ、６９．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
（工程３）２，７－ジクロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000218
２，４，７－トリクロロキナゾリン（１０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０３．４５ｍＬ、１０３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸でｐＨ～５まで０℃で酸性化した。得られた固体を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２，７－ジクロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン）の合成
Figure 2023509881000219
２，７－ジクロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６．０７ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．８０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）７－クロロ－２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000220
２，７－ジクロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１４５ｍＬ、１４５．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）８－クロロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000221
７－クロロ－２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４．９ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１４．３９ｍＬ、８６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程７）８－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000222
８－クロロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン７（２．１８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５．７２ｍＬ、７４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。
（工程８）８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000223
８－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２．０２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２２１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程９）５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（１．２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）中溶液を、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ． 実施例
実施例１．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000224
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Ｎ－メチルアニリン（５９．２ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を、２，４－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に添加し、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０～４：１）で精製して、２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジル－Ｎ－メチル－７－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１３５ｍｍｏｌ、０．５００ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、２－ヒドラジル－Ｎ－メチル－７－フェニルキナゾリン－４－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジル－Ｎ－メチル－７－フェニルキナゾリン－４－アミン（７８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２１（ｍ，７Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000225
 （工程１）２－ヒドラジル－キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
２－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４１．６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を５０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、２－ヒドラジル－キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：８．０８－６．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）［１，２，４］－トリアザロ－［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
２－ヒドラジニル－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．２６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０～２０：１）で精製し、［１，２，４］－トリアザロ－［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンを得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
ＬＤＡ（０．１４７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、［１，２，４］－トリアザロ－［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に０℃で添加し、３０分間撹拌した。３－クロロ－Ｎ－メチルアリニン（３１．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３１ｍＬ）をこの溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル及び水を反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３．Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000226
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000227
２，４－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、アニリン（４６．８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
得られた２－クロロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びホルモヒドラジド（３２．９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．３７ｍＬ）中混合物を、２．５日間還流した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて残留溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨで懸濁し、得られた固体を回収し、洗浄して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４．５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000228
 （工程１）２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）キナゾリンの合成
Figure 2023509881000229
２，４－ジクロロキナゾリン（１５０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（６６．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２２．１ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
得られた２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）キナゾリン（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）とホルモヒドラジド（２０．３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８４ｍＬ）中混合物を、２．５日間還流した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで希釈し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000230
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000231
２，４－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、４－メトキシ－Ｎ－メチルアニリン（６８．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
得られた２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（７１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）とホルモヒドラジド（２１．３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．１８ｍＬ）中混合物を、２日間還流撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで希釈し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000232
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000233
２，４－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中懸濁液に、２－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（６２．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：０～６：４）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（４７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）とホルモヒドラジド（１９．６２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８２ｍＬ）中混合物を、２日間還流した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２４（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000234
 （工程１）２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000235
２，４－ジクロロキナゾリン（８０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０１ｍＬ）中懸濁液に、ジメチルアミン（１８．１２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１６．０８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキナゾリン－４－アミン（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とホルモヒドラジド（４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、２日間還流した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔに溶解し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．７－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000236
 （工程１）２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000237
２，４－ジクロロ－６－メトキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．１ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（４６．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１５．６２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、２－プロパノールで洗浄して、所望の生成物を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）とホルモヒドラジド（２８．０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物を、２日間還流した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９．Ｎ－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000238
［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．０６１ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物に、ＢＯＰ（１４３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０分間室温で撹拌した。次いで、３－メトキシ－Ｎ－メチルアニリン（４７．９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を室温で混合物に添加し、撹拌を室温で３時間、次に５５℃で一晩続けた。反応混合物を分取ＬＣＭＳ（酸性条件）によって精製して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０～０：１００、その後ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．９－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000239
 （工程１）２－クロロ－８－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000240
２，４－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン（１２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．７ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（５９．３ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、２－プロパノールで洗浄して、所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）８－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000241
２－クロロ－８－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（５４．８ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）中混合物を、５５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）９－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６１ｍｇ、粗）とトリエトキシメタン（１７．２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。少量のＡｃＯＨを反応混合物に添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９５：５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．２５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000242
 （工程１）２，７－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000243
２，４，７－トリクロロキナゾリン（５１３ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（２３５ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000244
２，７－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（５７２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．１１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６５９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（３２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４５－９．４０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１３（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２．９－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000245
 （工程１）２－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000246
２，４－ジクロロ－８－メトキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（４６．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１７．４６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジニル－８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000247
２－クロロ－８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１３１ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（４３．８ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）９－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１１９ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（２５９ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）及び酢酸滴（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１勾配）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３．Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000248
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000249
２，４－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチル－４－フルオロアニリン（６２．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000250
２－クロロ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（６８ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２３．６６ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（５１ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（１７５ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の９０℃の混合物。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４．６－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000251
 （工程１）２，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000252
２，４，５－トリクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．１ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（４５．９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（３７％、１５．６２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を回収し、２－プロパノールで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000253
２，５－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２０．０８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）６－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
５－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（５４ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（２９．７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及び酢酸滴（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５．Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000254
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000255
２，４－ジクロロキナゾリン（２００ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルアニリン（１２１ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（４０．２ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジニル－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000256
２－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（２１０ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（３７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１８５ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（１１０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の９０℃の混合物。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６．Ｎ，９－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000257
 （工程１）８－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000258
２－アミノ－３－メチル安息香酸（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中懸濁液に、酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を３５℃に加熱した。新たに調製したシアン酸カリウム（２６８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）中溶液を、１時間かけて懸濁液に滴下して加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。内部温度を５０℃未満に維持することによって、ＮａＯＨ（８ｇ）を反応混合物にいくつかに分けて添加し、混合物を更に２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－８－メチルキナゾリンの合成
Figure 2023509881000259
８－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（１５２１ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）２－クロロ－Ｎ，８－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000260
２，４－ジクロロ－８－メチルキナゾリン（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（５０．３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１８．７７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－ヒドラジニル－Ｎ，８－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000261
２－クロロ－Ｎ，８－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２４．３５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ，９－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ，８－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（５４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（１０８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｑ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７．Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000262
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１８３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０６８ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（５１．８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５５℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８．６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000263
 （工程１）２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000264
２，４－ジクロロ－５－フルオロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（４９．４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（３７％）を１滴添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、２－プロパノールで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000265
２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（４３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１１．２２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
５－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（３９ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（１１１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９．Ｎ－メチル－Ｎ，８－ジフェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000266
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９．２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７３．６ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃で２時間、次いで１２０℃で２時間処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０．８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000267
 （工程１）２－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000268
２，４－ジクロロ－７－メトキシキナゾリン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルアニリン（４６．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１８．４ｍｍｏｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間、６０℃で２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジニル－７－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000269
２－クロロ－７－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（９２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１７．０１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－７－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６７ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（２０１ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１．７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000270
 （工程１）２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000271
Ｎ－メチルアニリン（１４８ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０．８ｍｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリン（３００ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）６－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000272
２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（３９８ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ、２０．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して所望の生成物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
６－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（４２ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２．Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000273
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000274
２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（０．４０７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＡｃＯＥｔ：石油エーテル＝３：７～１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルモヒドラジド（０．０４４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１１０℃に４８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３．Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000275
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000276
２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ－メチルピリジン－３－アミン（０．４０７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＡｃＯＥｔ：石油エーテル＝３：７～１：１）で精製し、所望の生成物を得た。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－アミン（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でホルモヒドラジド（０．０５３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に４８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４．Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000277
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000278
２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルピリジン－４－アミン（０．２７１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キナゾリン－４－アミン（０．２５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルモヒドラジド（０．１１１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２０℃に４８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．２９（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５．Ｎ－（２－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000279
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒＯＰ）（１２５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４９．１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－Ｎ－メチルアニリン（４１．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．Ｎ－（２－シアノフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000280
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（８０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（７９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中（２ｍＬ）溶液に、２－シアノ－Ｎ－メチルアニリン（５６．８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７．Ｎ－（２－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000281
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１２５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４９．１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中（１ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８．８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000282
 （工程１）７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000283
Ｎ－メチルアニリン（０．３２７ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（８００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000284
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の得られた７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン及びヒドラジン水和物（２ｍＬ）を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の得られた７－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン及びトリエトキシメタン（５ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．Ｎ，８－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000285
 （工程１）７－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000286
２－アミノ－４－メチル安息香酸（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中懸濁液に、酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を３５℃に加熱した。新たに調製したシアン酸カリウム（２６８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）中溶液を、１時間かけて懸濁液に滴下して加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。内部温度を５０℃未満に維持することによって、ＮａＯＨ（８ｇ）を反応混合物にいくつかに分けて添加し、混合物を更に２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－７－メチルキナゾリンの合成
Figure 2023509881000287
７－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（４３５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）２－クロロ－Ｎ，７－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000288
２，４－ジクロロ－７－メチルキナゾリン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルアニリン（５５．３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１８．７７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－ヒドラジニル－Ｎ，７－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000289
２－クロロ－Ｎ，７－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２５．０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ，８－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ，７－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６８ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（１１１ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）及び酢酸滴（１２．０４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．８－シクロプロピル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000290
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５８３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１２．１３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間、マイクロ波反応器内で処理した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000291
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．５８３ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）及びピリジン－４－イルボロン酸（１７．３５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間、マイクロ波反応器内で処理した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６１（ｍ，４Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．Ｎ－（２－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000292
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（３２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（７３．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（２８．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、２－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３．Ｎ－メチル－Ｎ－（ｏ－トリル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000293
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，２－ジメチルアニリン（３２．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４．Ｎ－メチル－Ｎ－（ｍ－トリル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000294
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４５．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，３－ジメチルアニリン（３２．５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５．７－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000295
 （工程１）２，６－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000296
Ｎ－メチルアニリン（１３８ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（５６．５ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４，６－トリクロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）６－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000297
２，６－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１１７ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
粗６－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンのトリエトキシメタン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０～０：１００、その後ＭｅＯＨ）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６．Ｎ，７－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000298
 （工程１）２－クロロ－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000299
Ｎ－メチルアニリン（１５１ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６１．９ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４－ジクロロ－６－メチルキナゾリン（３００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジニル－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000300
２－クロロ－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ，７－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（８９ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製し、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000301
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、プロパ－１－イン（８．４８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．５７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．９９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．２３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃にて２時間処理した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８．５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－オール
Figure 2023509881000302
８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２０）（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、トリブロモボラン（０．１９７ｍＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９０：１０）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９．Ｎ－フェニル－Ｎ－プロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000303
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－プロピルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000304
６０％水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－プロピルアニリン（０．３３９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２９８．１４（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニル－Ｎ－プロピルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000305
２－クロロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－プロピルキナゾリン－４－アミン（粗、０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．０６７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２９４．０９（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）Ｎ－フェニル－Ｎ－プロピル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニル－Ｎ－プロピルキナゾリン－４－アミン（粗、０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．１３－３．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０．Ｎ－ベンジル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000306
Ｎ－ベンジルアニリン（０．０１８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．０５（ｍ，１３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１．Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000307
 （工程１）Ｎ－（シクロプロピルメチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000308
アニリン（２．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（３．０１ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ）及び触媒量の酢酸を室温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．１０ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１４８．３１（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（シクロプロピルメチル）アニリン（粗、０．０１４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．１５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００％酢酸エチルで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２０－０．０９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２．４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023509881000309
 （工程１）４－（２－クロロキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2023509881000310
６０％水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．３３９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃でを添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチした。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２９８．１１（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）４－（２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2023509881000311
４－（２－クロロキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．１０１ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をｎ－ペンタン及びジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２９４．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３］－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
４－（２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（粗、０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（０．３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、得られた固体を濾過により回収して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．２。
実施例４３．Ｎ，Ｎ－ジフェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000312
 （工程１）２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000313
２，４－ジクロロキナゾリン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．２４１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてジフェニルアミン（０．８４９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３３２．１５（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）２－ヒドラジニル－Ｎ，Ｎ－ジフェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000314
２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジフェニルキナゾリン－４－アミン（０．３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０９０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３２８．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）Ｎ，Ｎ－ジフェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ，Ｎ－ジフェニルキナゾリン－４－アミン（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（０．４０７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４．Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000315
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－３－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000316
Ｎ－メチルチオフェン－３－アミン（０．０５１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロキナゾリン（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－３－イル）キナゾリン－４－アミン（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルモヒドラジド（０．０１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２０℃に７２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５．８－（フラン－２－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000317
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７．９８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びフラン－２－イルボロン酸（２３．６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．４２ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０。
実施例４６．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000318
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１５．７９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間、マイクロ波反応器内で処理した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．４８－７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（チオフェン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000319
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．９７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びチオフェン－２－イルボロン酸（１８．０６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）であり、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８．４－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェノール
Figure 2023509881000320
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例５）（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．１４７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９．２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェノール
Figure 2023509881000321
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000322
２，２－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中懸濁液に、４－メトキシ－Ｎ－メチルアニリン（６８．９ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０．１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：３００．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000323
２－クロロ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（５９ｍｇ、粗）とホルモヒドラジド（２３．６４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を、３日間還流撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔに溶解し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３０６．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェノールの合成
Ｎ－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．１４７ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０．３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェノール
Figure 2023509881000324
Ｎ－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例９）（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１．Ｎ－ブチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000325
Ｎ－ブチルアニリン（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝９．４，７．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２．Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000326
 （工程１）Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000327
アニリン（１．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＮ－メチル２ピロリドン（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（１．１８ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１５２．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン（０．０１４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を室温で加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３．Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000328
 （工程１）Ｎ－（シクロヘキシルメチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000329
アニリン（２．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（２．５９ｍＬ、２１．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、酢酸（５ｍＬ、８５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．６６ｇ、６４．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１９０．１２（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）２－クロロ－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000330
２，４－ジクロロキナゾリン（０．５２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－（シクロヘキシルメチル）アニリン（０．５０１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム（０．２１１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３５２．３２（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000331
２－クロロ－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．０６８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３４８．２２（Ｍ＋Ｈ）。
（工程４）Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．２１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１６（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４．Ｎ－ネオペンチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000332
 （工程１）Ｎ－ネオペンチルアニリンの合成
Figure 2023509881000333
アニリン（０．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ピバルアルデヒド（０．５０８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．２８８ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ナトリウム（２．２７ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１６４．０９（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－ネオペンチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－ネオペンチルアニリン（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．０９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５．Ｎ－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000334
 （工程１）Ｎ－（ブタ－２－イン－１－イル）アニリンの合成
Figure 2023509881000335
アニリン（０．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．４４５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて１－ブロモブタ－２－イン（０．３８５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１４６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－クロロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000336
Ｎ－（ブタ－２－イン－１－イル）アニリン（０．１３１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロキナゾリン（０．１８０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（ブタ－２－イン－１－イル）－２－クロロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルモヒドラジド（０．０２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６．Ｎ－（ブタ－３－イン－１－イル）－Ｎ－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000337
 （工程１）Ｎ－（ブタ－３－イン－１－イル）アニリンの合成
Figure 2023509881000338
アニリン（０．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４－ブロモブタ－１－イン（０．６４３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７４２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１４６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（ブタ－３－イン－１－イル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（ブタ－３－イン－１－イル）アニリン（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．０９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，７Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７．Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000339
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－２－イル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000340
２，４－ジクロロキナゾリン（０．２８０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮ－メチルチオフェン－２－アミン塩酸塩（０．２０９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（チオフェン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルモヒドラジド（０．０２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温添加し、混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨ／ＴＨＦで希釈し、減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８．２－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）安息香酸
Figure 2023509881000341
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１３７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（５８９ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、メチル２－（メチルアミノ）ベンゾエート（０．５１８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝８．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９．Ｎ－メチル－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000342
 （工程１）７－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000343
２－アミノ－４－ニトロ安息香酸（３．３４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）と尿素（３．３０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、１６０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、水、ＥｔＯＨで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０６．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000344
７－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（１０ｍＬ、２．４１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ（ＭｅＯＨでクエンチ）によって監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷上にゆっくりと注いだ。得られた固体を回収し、乾燥させた。得られた固体を更に精製することなく次の工程で使用した。
（工程３）２－クロロ－Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000345
２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（１．５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．７ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルアニリン（０．６５９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１４８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000346
エタノール（１９．０６ｍＬ）中の得られた２－クロロ－Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１９１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ－メチル－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（１０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．２。
実施例６０．Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000347
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、２，６－ジフルオロ－Ｎ－メチルアニリンヒドロクロリド（４８．２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｔ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１．５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000348
 （工程１）１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンの合成
Figure 2023509881000349
２，４－ジクロロキナゾリン（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（０．０６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３１０．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）１－（２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンの合成
Figure 2023509881000350
１－（２－クロロキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（粗、０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．０３２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３０６．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
１－（２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（０．１４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．０，８．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２．７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000351
 （工程１）６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000352
Ｎ－メチルアニリン（３８．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１４．３９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）６－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000353
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の得られた６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１３４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３８．５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。得られた粗材料を精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
得られた６－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１３６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリエトキシメタン（３ｍＬ）を，１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．２８（ｍ，６Ｈ），４．９９－４．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000354
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．９７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－イルボロン酸（１７．３５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４．８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000355
 （工程１）８－（ヒドロキシアミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000356
Ｎ－メチル－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例５９）（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの床を通して濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
（工程２）８－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－（ヒドロキシアミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（０．０３３ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．０４１ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５．Ｎ－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000357
Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１）（３０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５．８２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に更にＮＢＳ（５．８２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．３。
実施例６６．Ｎ－５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000358
Ｎ－メチル－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例５９）（４２９ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のエタノール（６．７ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７．Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000359
 （工程１）５－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000360
２－アミノ－６－メチル安息香酸（１．５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中懸濁液に、酢酸（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を３５℃に加熱した。この懸濁液に、新たに調製したシアン酸カリウム（２．０１２ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下して加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。内部温度を５０℃未満に維持することによって、ＮａＯＨ（２０ｇ）を反応混合物にいくつかに分けて添加し、混合物を更に２時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－５－メチルキナゾリンの合成
Figure 2023509881000361
５－メチルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．５ｍＬ、１．７０３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０～８０：２０）によって精製し、所望の生成物を得た。
（工程３）２－クロロ－Ｎ，５－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000362
Ｎ－メチルアニリン（５８．１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２１．６８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２，４－ジクロロ－５－メチルキナゾリン（１０５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０～９０：１０）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－ヒドラジニル－Ｎ，５－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000363
２－クロロ－Ｎ，５－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（８０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。残渣を精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ，６－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
粗２－ヒドラジニル－Ｎ，５－ジメチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンのトリエトキシメタン（１ｍＬ）中溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～９５：５）によって精製して、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＬＣＭＳによって更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８．Ｎ－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000364
Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（実施例６６）（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０３７ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９５：５）によって精製し、更に分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．０５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９．Ｎ５，Ｎ８－ジメチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000365
Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（実施例６６）（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０３９ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（０．０２１ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ４（６４．９ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を室温で混合物に添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０．Ｎ－メチル－Ｎ－（ｐ－トリル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000366
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４９．１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，４－ジメチルアニリン（３５．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１．Ｎ－（４－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000367
５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＢｒＯＰ（１１５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（４９．１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－Ｎ－メチルアニリン（４１．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。次いで、混合物を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２．８－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000368
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９０１ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３７５ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）及び３－フリルボロン酸（１３．６８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．７９－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（チオフェン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000369
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９０１ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３７５ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）及びチオフェン－３－イルボロン酸（１３．５５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000370
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９０１ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３７５ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）及び（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（１１．８５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000371
７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例６２）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９０１ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３７５ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）及びピリジン－４－イルボロン酸（１３．０１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６．Ｎ５，Ｎ８，Ｎ８－トリメチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000372
Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（実施例６６）（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１２．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（０．０３９ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７．Ｎ－（シクロブチルメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000373
 （工程１）Ｎ－（シクロブチルメチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000374
アニリン（０．２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルバルデヒド（０．１８０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１６２．０８（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）２－クロロ－Ｎ－（シクロブチルメチル）－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000375
２，４－ジクロロキナゾリン（０．０９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－（シクロブチルメチル）アニリン（０．０７３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３２４．１３（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000376
２－クロロ－Ｎ－（シクロブチルメチル）－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３２０．２１（Ｍ＋Ｈ）。
（工程４）Ｎ－（シクロブチルメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（シクロブチルメチル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，７Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８．Ｎ－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000377
 （工程１）Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000378
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（０．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．７５４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物に、酢酸銅（０．５９５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの床を通して濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－クロロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000379
Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アニリン（０．２４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロキナゾリン（０．２５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した後、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）キナゾリン－４－アミン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルモヒドラジド（０．０３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７２時間還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，７Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９．５－（３，４，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000380
 （工程１）３，４，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000381
６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オン（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アゾシンの合成
Figure 2023509881000382
３，４，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（１３．７ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１６２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）５－（３，４，５，６－テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
１，２，３，４，５，６－ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］アザシン（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、更に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０．Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000383
 （工程１）Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000384
２－（フェニルアミノ）エタン－１－オール（０．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．２１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０９９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２５２．５０（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アニリン（０．０２４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），－０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000385
Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000386
 （工程１）Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
Figure 2023509881000387
３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド（０．２５４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１．５２ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．２１４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を６０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１９２．１１（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１８８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３．（３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェニル）メタノール
Figure 2023509881000388
Ｎ－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０４）（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（０．０４１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗化合物を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000389
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９０１ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３７５ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（２２．３４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．２０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５．Ｎ－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023509881000390
Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（実施例６６）（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１，２－ジクロロエタン中６Ｍ、２ｍＬ）の混合物を、７０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１，２－ジクロロエタン中６Ｍ、２ｍＬ）を室温で溶液に加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（ピペリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000391
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．６１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．０１１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５．７７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８２μＬ）中混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝０～２０％）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７．メチル５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボキシレート
Figure 2023509881000392
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（７．４５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ １．２６８ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２（０．００５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ／ＭｅＯＨ（１：１、０．１４ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ニトロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000393
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ニトロフェニル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000394
Ｎ－メチル－３－ニトロベンゼンアミン（０．３８２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３１５．１０（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ニトロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ニトロフェニル）キナゾリン－４－アミン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（０．０３８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１２０℃に７２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９．Ｎ－（３－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000395
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェニル）メタノール（実施例８３）（０．０３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（０．００７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０．Ｎ－（３－（フルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000396
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェニル）メタノール（実施例８３）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１．Ｎ－（３－エチルフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000397
３－エチル－Ｎ－メチルアニリン（０．０６６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（０．１８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２．８－（シクロプロピルエチニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000398
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、プロパ－１－イン（０．０２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、０．１Ｍ ＴＨＦ溶液）、トリエチルアミン（２２．８５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．９９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．２３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．４ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で２時間処理した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２０－０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３．９－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000399
 （工程１）２，８－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000400
２，４，８－トリクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルアニリン（４５．９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１７．１３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）８－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000401
２，８－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（６１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２０．０８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）９－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（５３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（５２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．１３（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４．５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル
Figure 2023509881000402
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２３μＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（１９．８９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器内において１００℃で２時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，７Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000403
 （工程１）７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000404
２－アミノ－４－クロロ安息香酸（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）と尿素（６．１３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた固体を回収し、水で洗浄して、所望の生成物を得た。
（工程２）２，４－ジクロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの合成
Figure 2023509881000405
７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とホスホリルトリクロリド（８３３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。氷水を残渣に添加し、得られた固体を回収し、水で洗浄して、所望の生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
（工程３）２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000406
２，４－ジクロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（１３０ｍｇ、粗）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１１．６８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルアニリン（５２．２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000407
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（１７１ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（５０．７ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。残渣を次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（１６２ｍｇ、粗）とトリエトキシメタン（２２４ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）及び分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000408
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７．９８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．９２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９．７９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．８６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．３５ｍＬ）中混合物を、６７℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．１６（ｍ，７Ｈ），５．６５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７．８－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000409
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．９７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１５．８０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．１７（ｍ，７Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８．８－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000410
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．９７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１９．７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９．５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル
Figure 2023509881000411
７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例６２）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３．２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．０５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．３５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．２。
実施例１００．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000412
 （工程１）Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－クロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000413
２，４－ジクロロキナゾリン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（０．９６ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（０．４０２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１９％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３４８．３４（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－クロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ギ酸ヒドラジド（０．０３４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２０℃に７８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．８，４．０，２．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１．Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000414
３－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（０．２２８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（０．３６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｑ，Ｊ＝４．８，１．６，１．１Ｈｚ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２．Ｎ１－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，３－ジアミン
Figure 2023509881000415
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ニトロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例８８）（０．３５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水（２０ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、亜鉛（０．７１５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５８５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．３５（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３．メチル３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンゾエート
Figure 2023509881000416
 （工程１）メチル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（２）の合成
Figure 2023509881000417
メチル－３－アミノベンゾエート（１０ｇ、６６．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（６０ｍＬ、５：１）中撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（１１．１１ｇ、１３２．２７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４．４２ｇ、６６．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１８％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエートの合成
Figure 2023509881000418
メチル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（１２．３ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．９５ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．６５ｍＬ、５８．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）メチル３－（メチルアミノ）ベンゾエートの合成
Figure 2023509881000419
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（２．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１６６．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）メチル３－（（２－クロロキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾエートの合成
Figure 2023509881000420
メチル３－（メチルアミノ）ベンゾエート（粗、０．２４９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０４８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロキナゾリン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）メチル３－（（２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾエートの合成
Figure 2023509881000421
メチル３－（（２－クロロキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．００６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を石油エーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ：３２４．１９（Ｍ＋Ｈ）。
（工程６）メチル３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンゾエートの合成
メチル３－（（２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）の混合物を、８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４．Ｎ－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000422
 （工程１）３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリンの合成
Figure 2023509881000423
（３－アミノフェニル）メタノール（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．８２８ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．３４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２３８．５７（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－メチルアニリンの合成
Figure 2023509881000424
３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド（０．２８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．２２８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を５０℃に４時間加熱し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ：２５２．７２（Ｍ＋Ｈ）。
（工程３）Ｎ－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ－メチルアニリン（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（０．６５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．２１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝２４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，９Ｈ），－０．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５．Ｎ－（３－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000425
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（０．１４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエンと水の混合物（７．５ｍＬ、４：１）中撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．０６０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．２２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素し、続いて室温でトリシクロヘキシルホスフィン（０．０１９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８－６．８４（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．００－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６．Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000426
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（４ｍＬ、１：１）中撹拌混合物を、アルゴンで１０分間脱酸素し、続いてトリフェニルホスフィン（０．００２６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０００５ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．１３（ｍ，７Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000427
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ピロリジン（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮａｔＯＢｕ（０．０４８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素した。クロロ［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄ－Ｇ１、０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、０．０３５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で混合物に添加し、１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．１０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．００（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－モルホリノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000428
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、モルホリン（０．０３２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素し、続いて、クロロ［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄ－Ｇ１、０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、０．０３５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（プロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000429
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素し、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をプロパ－１－インガスで１０分間パージし、次いでマイクロ波反応器内で１２０℃にて１時間処理した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000430
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７．５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（４３．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（０．７１ｍＬ）中混合物を、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１．８－イソプロピル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000431
Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（プロパ－１－エン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例９６）（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．３２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって、所望の生成物まで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２．８－エチル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000432
Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１１０）（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．３３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．１１（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄｑ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３．Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（フェニルエチニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000433
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（６．４９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（８．０７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝０～２０％）、及び分取ＨＰＬＣ（一般的条件）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４．８－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000434
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び（２－メトキシフェニル）ボロン酸（２１．４５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５．３－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）プロパ－２－イン－１－オール
Figure 2023509881000435
 （工程１）Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000436
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２０ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．１４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１７．８１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．６１３ｍｇ、８．４７μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２１ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間、マイクロ波反応器内で処理した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）３－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）プロパ－２－イン－１－オールの合成
Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）と２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８：２）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，９．５，４．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６．８－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000437
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．９７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１９．７５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７．５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド
Figure 2023509881000438
Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１１０）（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、０．８３ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（８．４４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４２．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．９，６．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，６Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８．５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボン酸
Figure 2023509881000439
５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル（実施例９４）（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び硫酸（２ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。混合物を真空中で濃縮した。ＤＭＳＯを混合物に添加し、得られた固体を濾別した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．２７（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９．Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000440
 （工程１）Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000441
Ｎ－メチルビフェニル－４－アミン（２２．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６２ｍＬ）中溶液に、２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（３０．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000442
Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミン（粗、６１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１５．６３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７８ｍＬ）中混合物を、室温で５０℃まで２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミン（粗、６２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（７１．３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．３３（ｍ，９Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０．Ｎ－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000443
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１３．０８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．８１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、７．４８μｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、７．４８μｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄｑ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１．Ｎ－（３－（フラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000444
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．１０ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びフラン－２－イルボロン酸（６．２７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２．３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンズアルデヒド
Figure 2023509881000445
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）フェニル）メタノール（実施例８３）（０．０６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．１７３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３．７－エチル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000446
 （工程１）６－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000447
２－アミノ－５－ブロモ安息香酸（２．０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）及び尿素（５．５ｇ、９２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗化合物を氷酢酸でトリチュレートして、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000448
６－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（６．６２ｍＬ、７０．８３ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、得られた固体を回収した。固体をジクロロメタンに溶解し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000449
Ｎ－メチルアニリン（０．２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０７２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）６－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000450
６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．２８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000451
６－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１．３ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）７－エチル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（５ｍＬ、４：１）中溶液に、エチルボロン酸（０．０２６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．０９０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素し、続いてトリシクロヘキシルホスフィン（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて２時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４．Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000452
 （工程１）６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000453
２－アミノ－５－ニトロ安息香酸（４．０ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）と尿素（１３．１８ｇ、２１９．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水で希釈し、５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。粗化合物を氷酢酸でトリチュレートして、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－６－ニトロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000454
６－ニトロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（６．９４ｍＬ、７２．４６ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。
（工程３）２－クロロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000455
Ｎ－メチルアニリン（０．１３２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－６－ニトロキナゾリン（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－６－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000456
２－クロロ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン４（０．３８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．１２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－６－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５．５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 2023509881000457
 （工程１）５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボニトリルの合成
Figure 2023509881000458
７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（０．１６６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．０５５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物をマイクロ波反応器内で１１０℃にて２時間処理した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボキサミドの合成
５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボニトリル（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、塩化ニッケル（ｉｉ）六水和物（０．０３１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１７７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６．Ｎ５－（［１、１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000459
Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１１９）（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．２９ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．１７ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で７０℃にて一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000460
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの混合物（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－イルボロン酸（４．６０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．９４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．３９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１０．４８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８．Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ブロモ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000461
 （工程１）Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000462
７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（２９１ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルビフェニル－４－アミン（１８３ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２３．９６ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－７－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000463
Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（３１０ｍｇ、粗）及びヒドラジン水和物（７３．１ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ブロモ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－７－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（２５６ｍｇ、粗）及びトリエトキシメタン（８９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３６（ｍ，８Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２／４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９．３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2023509881000464
 （工程１）３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）安息香酸の合成
Figure 2023509881000465
メチル３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンゾエート（実施例１０３）（０．０６５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４ｍＬ、１：１）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を希ＨＣｌで酸性化し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：３２０．１９（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンズアミドの合成
３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリノン－５－イル（メチル）アミノ）安息香酸（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０９５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、メタノール中７Ｎアンモニア（１２ｍＬ）を０℃で添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０．（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－イル）メタノール
Figure 2023509881000466
 （工程１）Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000467
７－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．４８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱酸素し、続いて、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４７５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルバルデヒドの合成
Figure 2023509881000468
Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－７－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１５ｍＬ、２：１）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．４２６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．１２２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－イル）メタノールの合成
５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルバルデヒド（粗、０．４８０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１．Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，７－ジアミン
Figure 2023509881000469
Ｎ－メチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１２４）（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を室温で添加し、混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２．Ｎ－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023509881000470
Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，７－ジアミン（実施例１３１）（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３．Ｎ－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000471
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、７．４８μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、７．４８μｍｏｌ）、及び（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６．２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４．Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000472
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－メトキシフェニル）ボロン酸（８．５２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５．Ｎ－（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000473
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びピリミジン－５－イルボロン酸（６．９５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６．７－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000474
（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－イル）メタノール（実施例１３０）（０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０２３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０３６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000475
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びピリミジン－５－イルボロン酸（６．９５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８．Ｎ－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000476
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６．２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９．（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000477
５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（実施例１１７）（８９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４８ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２２．２０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000478
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１．６７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（チオフェン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000479
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びチオフェン－３－イルボロン酸（７．１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２．メチル５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 2023509881000480
 （工程１）５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボン酸の合成
Figure 2023509881000481
５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルバルデヒド（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、オキソン（０．４０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ：３２０．２３（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）メチル５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボキシレートの合成
５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－７－カルボン酸（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを室温で添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３．６－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000482
 （工程１）５－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000483
２－アミノ－６－ブロモ安息香酸（５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）と尿素（１３．８８ｇ、２３１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を回収し、固体を氷酢酸でトリチュレートし、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000484
５－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（粗、３．２ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１３ｍＬ、１３３．３３ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、１９．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000485
Ｎ－メチルアニリン（０．８９２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（０．３３３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて５－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（粗、２．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）５－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000486
５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．１４ｍＬｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４４．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）６－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
５－ブロモ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１．４５ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、更に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．２７／３５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４．８－（メトキシメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000487
（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール（実施例１３９）（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（８．３７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１．４１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（ピリミジン－５－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000488
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びピリミジン－５－イルボロン酸（６．９５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６．Ｎ－（３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000489
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ボロン酸（１１．８３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１００℃で１時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７．３－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）ベンゾニトリル
Figure 2023509881000490
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１１．７１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて８０℃で１時間処理した。次いで、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１１．７１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器にて８０℃で１時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．２／３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８．Ｎ－（２’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000491
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（２－メトキシフェニル）ボロン酸（８．５２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９．ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート
Figure 2023509881000492
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ（１２．３９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５．７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イン－１－イルカルバメート（２６．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．２３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて８０℃で２時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０．８－（３－アミノプロパ－１－イン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000493
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバメート（実施例１４９）（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を残渣に添加し、溶液を室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１．Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000494
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１０．６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，５Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２．Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000495
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びｐ－トリルボロン酸（７．６２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３．Ｎ－（３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000496
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１０．６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４．Ｎ８－（２－メトキシエチル）－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000497
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２８ｍＬ）中溶液に、２－メトキシエタン－１－アミン（４．２４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．０５６ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３２．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、更に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５．３’－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－オール
Figure 2023509881000498
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７．７４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６．Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000499
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－クロロフェニル）ボロン酸（８．７７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７．２－（（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）アミノ）エタノール
Figure 2023509881000500
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４２ｍＬ）中溶液に、２－アミノエタン－１－オール（６．２１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．５６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）３（０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、更に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８．３’－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－２－オール
Figure 2023509881000501
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（７．７４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８７－６．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000502
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１．６７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０．Ｎ－メチル－Ｎ－（２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000503
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及びｏ－トリルボロン酸（７．６２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000504
 ＮＡ Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（９．９８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２９－７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．３。
実施例１６２．Ｎ－（３’－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000505
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５．８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６７９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．０９７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）、及び（４－アセトアミドフェニル）ボロン酸（９．９８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１００：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．８，３．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０９．３。
実施例１６３．Ｎ５－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000506
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000507
２－クロロ－７－ニトロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．２ｍＬ）中溶液に、３－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（３８２ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３９．３ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２－ヒドラジニル－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000508
２－クロロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミン（粗、２５６ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（５８．２ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．９ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000509
２－ヒドラジニル－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミン（２０８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（５ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000510
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２３．５２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．５６ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ５－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
Ｎ－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（粗、３６ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．４３ｍＬ）中混合物を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．３。
実施例１６４．Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ニトロソ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000511
 Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１７９、工程１、４１．０ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を添加し、懸濁液を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｍ，３Ｈ），５．９６－５．９０（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．３。
実施例１６５．Ｎ－（３－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000512
 （工程１）Ｎ－（３－シクロヘキセニルフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000513
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１．１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２３８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサ－１－エン－１－イルボロン酸（９．４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１００℃で１時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：３５６．１８（Ｍ＋Ｈ）。
（工程２）Ｎ－（３－シクロヘキシルフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Ｎ－（３－シクロヘキセニルフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（粗、３１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４３６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、混合物を、５０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．３。
実施例１６６．Ｎ－（４’－エチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000514
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１０１）（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．８０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１．１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２３８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及び（４－エチルフェニル）ボロン酸（１１．２１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．２５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１００℃で１時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８０．３。
実施例１６７．Ｎ５－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000515
 （工程１）Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000516
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン６（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．０３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）ボロン酸（２０．４３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．４５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１００℃で１時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ５－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（粗、２４ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．２８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、混合物を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．３。
実施例１６８．Ｎ－（３’－（（８－アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000517
 （工程１）Ｎ－（３’－（メチル（８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023509881000518
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．０３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８．１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び（４－アセトアミドフェニル）ボロン酸（２４．０７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．４５ｍＬ）中混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（３’－（（８－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミドの合成
Ｎ－（３’－（メチル（８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（０．３３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、混合物を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．３。
実施例１６９．Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000519
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000520
２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（５１．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（９．８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000521
２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミン（粗、１１４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１７．１５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000522
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－ニトロキナゾリン－４－アミン（粗、１０１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（６６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．９８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、懸濁液をＨ２雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．１。
実施例１７０．Ｎ５－エチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000523
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－エチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000524
２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（２００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチルアニリン（９９ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１９．６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２９．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－エチル－２－ヒドラジニル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000525
２－クロロ－Ｎ－エチル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（粗、１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（６５．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－エチル－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000526
Ｎ－エチル－２－ヒドラジニル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１４７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（５ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ５－エチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
Ｎ－エチル－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１０２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加し、懸濁液を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．３６－６．２５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．２。
実施例１７１．５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000527
 （工程１）２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－ニトロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000528
２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（５００ｍｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２７３ｍｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４９．２ｍｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－ヒドラジニル－７－ニトロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000529
２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－ニトロキナゾリン（４６２ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（６．８ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１３６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000530
４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－ヒドラジニル－７－ニトロキナゾリン（３８７ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（１７１ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの合成
５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．８７ｍＬ）中混合物を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．２。
実施例１７２．８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000531
 （工程１）Ｎ、４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンの合成
Figure 2023509881000532
３－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びｐ－トリルボロン酸（２．３３ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３０ｍＬ、５：１）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．８２ｇ、１７１．７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。
（工程２）８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．０６３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、更に、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．２８／４４６．２６。
実施例１７３．８－ブロモ－Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000533
 （工程１）３－ヨード－Ｎ－メチルアニリンの合成
Figure 2023509881000534
３－ヨードアニリン（１０ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（５．５５ｍＬ、６８．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ナトリウムメトキシド（４．９３ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を６０℃に３時間加熱した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．４５ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を室温で溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）４’－メトキシ－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンの合成
Figure 2023509881000535
３－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３０ｍＬ、５：１）中撹拌溶液に、（４－メトキシフェニル）ボロン酸（２．６１ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．８２ｇ、１７１．７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１４．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－ブロモ－Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、４’－メトキシ－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．０３９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．１９／４６２．２０。
実施例１７４．Ｎ－（３’－（（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000536
 （工程１）Ｎ－（３’－（メチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023509881000537
３－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及び（４－アセトアミドフェニル）ボロン酸（３．０７ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３０ｍＬ、５：１）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．８２ｇ、１７１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（３’－（（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミドの合成
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ－（３’－（メチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（０．１４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．８／４８８．８。
実施例１７５．８－クロロ－Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000538
５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４’－メトキシ－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．１３４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．３４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．３。
実施例１７６．８－クロロ－Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000539
５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、４’－クロロ－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．１７８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、６％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．２。
実施例１７７．８－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000540
 （工程１）７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000541
７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２５．９ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルアニリン（１３１ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000542
７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（２３４ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（６４．６ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
７－ブロモ－Ｎ－エチル－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１９８ｍｇ、粗）とトリエトキシメタン（７ｍＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．０／３８０．１。
実施例１７８．Ｎ５－（シクロプロピルメチル）－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000543
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000544
２，４－ジクロロ－７－ニトロキナゾリン（２５０ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．１ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（シクロプロピルメチル）アニリン（１５１ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２４．５８ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラジニル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000545
２－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（３０２ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（４２．６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000546
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラジニル－７－ニトロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（２３８ｍｇ、粗）とトリエトキシメタン（７ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１））によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ５－（シクロプロピルメチル）－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２１２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、懸濁液を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．２３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３７（ｍ，２Ｈ），０．１９－０．１０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３１．１。
実施例１７９．Ｎ５－メチル－Ｎ５－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000547
 （工程１）Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000548
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチル－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びｐ－トリルボロン酸（１８．２８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（０．５６ｍＬ）中混合物と、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ５－メチル－Ｎ５－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（４５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、懸濁液を、６０℃、Ｈ２雰囲気下で一晩加熱した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８０：２０）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．２。
実施例１８０．（５－（エチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000549
 （工程１）Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000550
８－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１７７）（３００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４６ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８８ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（４５．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４．１ｍＬ）中混合物を、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－（エチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2023509881000551
Ｎ－エチル－Ｎ－フェニル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、１．６ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（８．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）（５－（エチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノールの合成
５－（エチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１２．９０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．３６－１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．１。
実施例１８１．Ｎ－エチル－８－（メトキシメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000552
（５－（エチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール（実施例１８０）（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７８ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（２４．４４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４．５１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．１。
実施例１８２．７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000553
 （工程１）６，７－ジフルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000554
２－アミノ－４，５－ジフルオロ安息香酸（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と尿素（０．５２０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中混合物を、１５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固体を回収した。粗固体を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000555
６，７－ジフルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．２６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（１０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２日間撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと注いだ。得られた固体を回収して、所望の生成物を得た。粗固体を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３５．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000556
得られた２，４－ジクロロ－６、７－ジフルオロキナゾリン（４５０ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．５７ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４６．０ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルアニリン（２１５ｍｇ、２．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000557
ヒドラジン水和物（０．０３５ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、得られた２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．７１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．６ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でゆっくりと添加した。１時間及び２時間後、ヒドラジン水和物（０．０３５ｇ×２、１．３９４ｍｍｏｌ）の追加分を溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
得られた６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（０．６５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（７ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１２．１。
実施例１８３．Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000558
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌かつ脱気溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、トリフェニルホスフィン（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１－プロピン（０．１３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を封管内で１００℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、更に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．２。
実施例１８４．Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000559
８－ブロモ－Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１７３）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌かつ脱気溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０５１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び１－プロピン（０．１３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．２。
実施例１８５．８－ブロモ－Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000560
 （工程１）７－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2023509881000561
２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（２０．０ｇ、９２．５９ｍｍｏｌ）及び尿素（５５．５５ｇ、９２５．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃に１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し、氷酢酸でトリチュレートした。得られた固体を回収し、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000562
７－ブロモキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１９．０ｇ、７９．１７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７４ｍＬ、７９１．６７ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１１８．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１１０℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２７９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000563
７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（粗、２２．０ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ、粗）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（１９１ｍＬ、１９１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を酢酸でｐＨ～５までに酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）７－ブロモ－２－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000564
７－ブロモ－２－クロロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１４．５ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（８．５３ｇ、６１．８２ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１０．９６ｍＬ、６１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。
（工程５）７－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000565
７－ブロモ－２－クロロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５．０ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン（３８６ｍＬ、３８６．６０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）８－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（２６）の合成
Figure 2023509881000566
７－ブロモ－２－ヒドラジニル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（粗、１７ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（４３．７４ｍＬ、２６５．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、回収して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程７）８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000567
８－ブロモ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、回収して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程８）８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000568
８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍＬ）中混合物を、還流条件下で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をトルエンに溶解し、２回蒸発させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程９）８－ブロモ－Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４’－クロロ－Ｎ－メチルビフェニル－３－アミン（０．１１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０２８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、粗残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．３２／４６６．３４。
実施例１８６．８－ブロモ－Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000569
 （工程１）４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミンの合成
Figure 2023509881000570
３－ヨード－Ｎ－メチルベンゼンアミン（０．８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（２０ｍＬ、３：１）中撹拌溶液に、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（１．２２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７２８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２４０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）８－ブロモ－Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
８－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．６３５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４８９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．１４／４８８．１４。
実施例１８７．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000571
Ｎ，４’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．１２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．１１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した後、５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４００．２。
実施例１８８．Ｎ－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000572
Ｎ－（３’－（メチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（０．１５１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した後、５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．４。
実施例１８９．（５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000573
 （工程１）７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000574
７－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（４５０ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．１ｍＬ）中溶液に、３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（２０３ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（３８．９ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000575
７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（３８７ｍｇ、粗）のＥｔＯＨ（５．３ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（５２．８ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000576
７－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、粗）とトリエトキシメタン（１０ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって、所望の生成物まで精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000577
８－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２３２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６５ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４４ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2023509881000578
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１２８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、２ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（ＢｕＯＨ中０．２Ｎ、０．４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）（５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノールの合成
５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（粗、１２９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１６．６５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２４．１。
実施例１９０．５－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド
Figure 2023509881000579
Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１９２）（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（９ｍＬ、２：１）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．２。
実施例１９１．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000580
８－ブロモ－Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１８６）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中脱気溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００７８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１－プロピン（０．０６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例１９２．Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000581
８－ブロモ－Ｎ－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１７３）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２。
実施例１９３．Ｎ－（３’－（メチル（８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000582
Ｎ－（３’－（（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（実施例１７４）（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．２６７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を封管内で１００℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．１。
実施例１９４．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000583
８－ブロモ－Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１８６）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０４８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３。
実施例１９５．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000584
５，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，４－ａ］キナゾリン（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－アミン（０．１５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．２。
実施例１９６．８－エチル－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000585
Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１２８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、２ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（ＢｕＯＨ中０．２Ｎ、０．４ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１。
実施例１９７．（５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000586
 （工程１）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000587
８－ブロモ－５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（実施例２０５）（６００ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７０．９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３６５ｍｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（８９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（７．９ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒドの合成
Figure 2023509881000588
５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（６３０ｍｇ）のアセトン／水（１：１、９．６ｍＬ）中溶液に、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（９８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８２３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物を粗として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）（５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノールの合成
５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（粗、６８０ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．１。
実施例１９８．５－（メチル（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド
Figure 2023509881000589
Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２０４）（０．５５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１５ｍＬ、２：１）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９０３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．０２６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチしし、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０４（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．４。
実施例１９９．Ｎ－（３’－（（８－ホルミル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000590
Ｎ－（３’－（メチル（８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（実施例１９３）（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（６ｍＬ、２：１）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．００３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．２。
実施例２００．Ｎ－（３’－（メチル（８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000591
Ｎ－（３’－（（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（実施例１７４）（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の撹拌かつ脱気溶液に、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、トリフェニルホスフィン（０．０９７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１－プロピン（０．１５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を封管内で１００℃に３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、更に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．２。
実施例２０１．（５－（メチル（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000592
５－（メチル（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（実施例１９８）（０．３７０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチしし、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９６．４。
実施例２０２．（５－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000593
５－（（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（実施例１９０）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５ｍＬ、１：１）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．５。
実施例２０３．Ｎ－（３’－（（８－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド
Figure 2023509881000594
Ｎ－（３’－（（８－ホルミル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトアミド（実施例１９９）（０．２２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、数分間撹拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．２。
実施例２０４．Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000595
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１７２）（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２２８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物をアルゴンで１０分間脱気し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２０８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を封管内で８０℃に４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．３。
実施例２０５．８－ブロモ－５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000596
 （工程１）７－ブロモ－２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）キナゾリンの合成
Figure 2023509881000597
６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．９５８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１７３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－ブロモ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－ヒドラジニルキナゾリンの合成
Figure 2023509881000598
７－ブロモ－２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）キナゾリン（１．２２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６．２８ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．３２６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－ブロモ－５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
７－ブロモ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－ヒドラジニルキナゾリン（粗、１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（１５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８０．１／３８２．１。
実施例２０６．７－フルオロ－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000599
 （工程１）８－アジド－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000600
７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１８２）（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３２１μＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（２０．６８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－フルオロ－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
得られた８－アジド－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のエタノール（１．２ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下で２日間６０℃に加熱した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝０～１５％）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．１。
実施例２０７．Ｎ５－エチル－７－フルオロ－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000601
 （工程１）２－クロロ－Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000602
２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロキナゾリン（１．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．４ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１１２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルアニリン（０．５６７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000603
ヒドラジン水和物（０．０３８ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を、２－クロロＮ－エチル－６，７－ジフルオロ－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（粗、０．８１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２．６７ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でゆっくりと添加した。１時間及び２時間後、ヒドラジン水和物（０．０３８ｇ×２、１．５２０ｍｍｏｌ）の追加分を溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－エチル－７，８－ジフルオロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000604
Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（粗、０．６９ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ、２．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）８－アジド－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000605
Ｎ－エチル－７，８－ジフルオロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（粗、４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６１４８μＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（８４ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ５－エチル－７－フルオロ－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
８－アジド－Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（粗、０．４６ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のエタノール（６．６ｍＬ）中混合物を、６０℃に一晩加熱した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２３．１。
実施例２０８．７－フルオロ－Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000606
 （工程１）２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000607
２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロキナゾリン（１．０５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．３ｍＬ）中溶液に、３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（０．５５９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１０７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000608
ヒドラジン水和物（０．１１８ｇ、２．３５４ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（粗、２．５４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（３９．２ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと加えた。１時間及び２時間後、ヒドラジン水和物（０．１１８ｇ×４．７０８ｍｍｏｌ）の追加分を溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000609
６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（粗、０．５１ｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（５ｍＬ、１．５９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝０～１５％）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）８－アジド－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000610
７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．２９ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．９４ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．０５７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
（工程５）７－フルオロ－Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成
８－アジド－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（粗、０．３２ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、懸濁液を、Ｈ２ガス雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１））によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２７．１。
実施例２０９．（５－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000611
５－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（実施例２１１）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．４。
実施例２１０．Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000612
８－ブロモ－Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１８５）（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０９６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０９９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させ、粗残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．４。
実施例２１１．５－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド
Figure 2023509881000613
Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２１０）（０．１４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１３ｍＬ、１０：３）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．００６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．４。
実施例２１２．５－（（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド
Figure 2023509881000614
Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１９４）（０．３６０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２０ｍＬ、２：１）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．５３３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。粗固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．３。
実施例２１３．（５－（（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000615
５－（（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，４，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（実施例２１２）（０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５ｍＬ、１：１）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．５。
実施例２１４．Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000616
８－ブロモ－Ｎ－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例１８５）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中撹拌かつ脱気溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０５１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び１－プロピン（０．１３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１００℃に６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．４。
実施例２１５．８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000617
７－フルオロ－Ｎ５－メチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（実施例２０６）（２５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、臭化銅（ＩＩ）（４９．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．７５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝０～１５％）によって精製し、粗生成物を得た。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）によって精製し、回収した画分を濃縮して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．１／３７５．２。
実施例２１６．７－フルオロ－５－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000618
 （工程１）メチル３－（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アクリレートの合成
Figure 2023509881000619
４－フルオロ－２－ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１３２ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔブチル（１４５ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５７．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
（工程２）７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2023509881000620
メチル３－（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）アクリレート（１６３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１６６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成
Figure 2023509881000621
７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（９７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．２Ｍ溶液）中ＢＨ３（１２．１９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）中混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，６．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
（工程４）２－クロロ－６，７－ジフルオロ－４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）キナゾリンの合成
Figure 2023509881000622
２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロキナゾリン（０．８９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．９３ｍＬ）中溶液に、７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．５７３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０９１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）６，７－ジフルオロ－４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－ヒドラジニルキナゾリンの合成
Figure 2023509881000623
２－クロロ－６，７－ジフルオロ－４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）キナゾリン（０．３５ｇ、粗）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。０．５時間及び１時間後、ヒドラジン水和物（０．０１５ｇ×２、０．６ｍｍｏｌ）の追加分を溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）７，８－ジフルオロ－５－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000624
６，７－ジフルオロ－４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－ヒドラジニルキナゾリン（０．２１ｇ、粗）とトリエトキシメタン（１０ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程７）８－アジド－７－フルオロ－５－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000625
７，８－ジフルオロ－５－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（４．５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）中混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程８）７－フルオロ－５－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの合成
８－アジド－７－フルオロ－５－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．１６ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．３。
実施例２１７．５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000626
 （工程１）２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロキナゾリンの合成
Figure 2023509881000627
２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロキナゾリン（１．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．４ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（０．６２３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１１２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリンの合成
Figure 2023509881000628
２－クロロ－４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロキナゾリン（０．３５ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．２８ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０１７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。０．５時間及び１時間後、ヒドラジン水和物（０．０１７ｇ×２、０．７ｍｍｏｌ）の追加分を溶液にゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７，８－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000629
４－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン（０．２１ｇ、粗）とトリエトキシメタン（３ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）８－アジド－５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成
Figure 2023509881000630
５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７，８－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（６２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１２．５５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ）中混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの合成
８－アジド－５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５１ｍｇ、粗）とＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．７１ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。濾過によりＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８５：１５）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７２－６．６５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２。
実施例２１８．８－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000631
 （工程１）２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000632
２，４－ジクロロ－７－フルオロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２．３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ－メチルアニリン（４９．４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（３７％、１５．６２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：０～６：４）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ２８８．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881000633
２－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（２１．７５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ２８４．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
７－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（１８．８３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に２０分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～９：１）によって直接精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１。
実施例２１９．８－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000634
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの混合物（実施例２８）（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．２６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．１４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブタ－１－イン（１１．６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．１５１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２８ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて８０℃で２時間処理した。反応混合物を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用する固相抽出（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３で溶出）に供し、回収した画分を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．２。
実施例２２０．７－フルオロ－５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボン酸
Figure 2023509881000635
 （工程１）８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000636
７－フルオロ－Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（実施例２０８）（３１５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（２３７ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔ及びＭｅＯＨで連続して洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．０９／３９２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881000637
８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２００ｍｇ、粗）、Ｋ３ＰＯ４（１０９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１８ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２８．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、２．３ｍＬ）中混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８：２）によって精製し、所望の生成物を得た。
（工程３）７－フルオロ－５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボン酸の合成
Figure 2023509881000638
７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－ビニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（ＢｕＯＨ中０．２Ｍ、０．１５ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１、０．７４ｍＬ、比＝１：１）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ－カラム、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：０～８：２）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．２。
実施例２２１．７－フルオロ－Ｎ５，Ｎ８－ジメチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000639
実施例１８２（７．１ｍｇ、２３μｍｏｌ）及びメチルアミン溶液（メタノール中９．８Ｍ、１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、マイクロ波反応器内で１１０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２３．３。
実施例２２２．７－フルオロ－Ｎ５，Ｎ８，Ｎ８－トリメチル－Ｎ５－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000640
実施例２２２は、メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用したことを除いて、実施例２２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．３。
実施例２２３．７－フルオロ－８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000641
実施例２２３は、メチルアミン溶液（メタノール中９．８Ｍ）の代わりにアンモニア溶液（メタノール中７．０Ｍ）を使用して、実施例２２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２４．３。
実施例２２４．７－フルオロ－８－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000642
水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、実施例１８２（６４．５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物にシリンジを用いて加え、得られた混合物を９０℃に加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６４（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．３。
実施例２２５．８－エトキシ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000643
ヨードエタン（９．１μＬ、１１０μｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１５．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び実施例２２４（７．００ｍｇ、２２．６μｍｏｌ）の激しく撹拌したアセトン（０．５ｍＬ）中混合物にシリンジで加え、得られた混合物を５０℃に加熱した。９０分後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を順次添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．３。
実施例２２６．８－（アリルオキシ）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000644
実施例２２６は、ヨウ化エチルの代わりに３－ブロモプロパ－１－エンを使用したことを除いて、実施例２２５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３４（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．３。
実施例２２７．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000645
実施例３０８（９．５ｍｇ、２４．４μｍｏｌ）、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸（６．０５ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７３ｍｇ、２．４μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１２２μＬ、２４４μｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、１００℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｑ，Ｊ＝４．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．３。
実施例２２８．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（５－メチルピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000646
実施例２２８は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンと、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりにクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を使用して、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．３。
実施例４１３の第１の工程に記載されている手順に従って、対応する臭化物の実施例３０８から化合物２２９－１を調製した。
実施例２２９．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000647
工程１：化合物２２９－１（５０．０ｍｇ、１１．５μｍｏｌ）、５－ブロモピラジン－２－カルバルデヒド（２５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（４３．０ｍｇ、２７．３μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、６０℃に加熱した。９０分後、得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で順次希釈した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１００％メタノール）によって精製して、化合物２２９－２を得た。
工程２：ジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１４０μＬ、２９０μｍｏｌ）を、氷酢酸（１６．３μＬ、２８９μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．２ｍｇ、２８９μｍｏｌ）、及び化合物２２９－２（１５．０ｍｇ、３６．１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に添加した。反応混合物を４０℃に加熱した。１０分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３７－９．１９（ｍ，１Ｈ），８．８９－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．２。
実施例２３０．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（５－（モルホリノメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000648
実施例２３０は、ジメチルアミン溶液の代わりに未希釈のモルホリンを使用したことを除いて、実施例２２９と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３７－９．１５（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８７．３。
実施例２３１．２－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピラジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023509881000649
工程１：ブロモ（メチル）マグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を、メチル５－クロロピラジン－２－カルボキシレート（化合物２３１－１、５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．１ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に０℃で添加した。１時間後、反応物を塩酸水溶液（２．０Ｍ、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）ですすぎ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～３０％酢酸エチル）によって精製して、化合物２３１－２を得た。
工程２：２－（５－クロロピラジン－２－イル）プロパン－２－オール（２４．２ｍｇ、１４０μｍｏｌ）を、化合物２２９－１（１２．２ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウムを；ジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；ジシクロヘキシル－［３－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（４．４ｍｇ、２．８μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、７０．０μＬ、１４０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中に含有する激しく撹拌した混合物に添加した。反応物を密閉し、６０℃に加熱した。９０分後、反応混合物を１００℃に加熱した。２０分後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で順次希釈した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．１２（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例２３２．３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
Figure 2023509881000650
実施例２３２は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３。
実施例２３３．２－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパン酸
Figure 2023509881000651
実施例２３３は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに２－（４－ボロノフェニル）－２－メチル－プロパン酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．４。
実施例２３４．２－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパンアミド
Figure 2023509881000652
アンモニア溶液（テトラヒドロフラン中０．４Ｍ、７００μＬ、３００μｍｏｌ）を、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ －ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（２６．４ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３３．７ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、及び実施例２３３（１３．０ｍｇ、２７．５μｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．３。
実施例２３５．２－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル
Figure 2023509881000653
実施例２３５は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに［４－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３。
実施例２３６．８－クロロ－Ｎ－（３’－メトキシ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000654
実施例２３６は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．３。
実施例２３７．８－クロロ－Ｎ－（３’－フルオロ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000655
実施例２３７は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．３。
実施例２３８．８－クロロ－Ｎ－（３’－クロロ－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000656
実施例２３８は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．３。
実施例２３９．Ｎ－（３’、４’－ビス（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000657
実施例２３９は、（５－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに［３，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，３Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．３。
実施例２４０．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000658
水素化ナトリウム（４．３ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を、実施例２８６（５．００ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエタノール（１３．３μＬ、１８５μｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に０℃で添加した。反応混合物を４５℃に加熱した。５０分後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．３。
実施例２４１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000659
実施例２４１は、２，２，２－トリフルオロエタノールの代わりに１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールを使用したことを除いて、実施例２４０と同様の方法で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．３。
実施例２４２．４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－２－シクロプロピルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000660
２－シクロプロピルブタ－３－イン－２－オール（７５重量％純度、４４μＬ、２４０μｍｏｌ）を、実施例３０８（１８．５ｍｇ、４７．６μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．２ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び臭化亜鉛（５３．６ｍｇ、２３８ｍｍｏｌ）の、１－メチルピロリジン－２－オン（０．５ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に添加した。反応混合物を密閉し、１１０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２２（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｑ，Ｊ＝５．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．１。
実施例２４３．Ｎ－メチル－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000661
５－クロロ－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（化合物２４３－２）の合成：８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン（中間体４、１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（１３．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で蒸発させた。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ－メチル－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：粗５－クロロ－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルナフタレン－１－アミン（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．３。
実施例２４４．Ｎ－メチル－Ｎ－（ナフタレン－２－イル）－８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000662
実施例２４４は、Ｎ－メチルナフタレン－１－アミンの代わりにＮ－メチルナフタレン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例２４３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．３。
実施例２４５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－８－ニトロ－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000663
実施例２４５は、Ｎ－メチルナフタレン－１－アミンの代わりにＮ－（２，２－ジフルオロエチル）アニリンを使用したことを除いて、実施例２４３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０－３．８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．３。
実施例２４６．Ｎ－メチル－Ｎ－（８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2023509881000664
実施例２４６は、Ｎ－メチルナフタレン－１－アミンの代わりにＮ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを使用したことを除いて、実施例２４３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．２。
実施例２４７．Ｎ－メチル－Ｎ－（８－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン
Figure 2023509881000665
実施例２４７は、Ｎ－メチルナフタレン－１－アミンの代わりにＮ，１－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－６－アミンを使用したことを除いて、実施例２４３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．２。
実施例２４８．１－（５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）プロパン－１－オール
Figure 2023509881000666
フラスコを排気し、窒素を供給した。ＴＨＦ（６ｍＬ）及び５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒド（実施例１１７、２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を溶液として添加した後、混合物を氷水浴中で０℃に保った。次いで、ＥｔＭｇＢｒを添加し（１．０Ｍ、０．０８２ｍｍｏｌ）、混合物を室温で２４時間更に撹拌し、次いで水及びＤＣＭを添加した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）に供し、表題化合物を異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．３。
実施例２４９．７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000667
２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２４９－２）の合成：２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロキナゾリン（化合物２４９－１、３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（１．７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５８７ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を濾過した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２４９－３）の合成：ヒドラジン水和物（０．０１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、粗２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２４９－２、２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中撹拌溶液に室温でゆっくりと添加した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：粗６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２４９－３）（３４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びトリエトキシメタン（７８９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．３。
実施例２５０．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000668
８－アジド－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物２５０－２）の合成：７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２４９、２．４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（２．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
７－フルオロ－Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（化合物２５０－３）の合成：粗８－アジド－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２）（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加し、懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温で５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程で使用した。
８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：亜硝酸ナトリウム（２３．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、７－フルオロ－Ｎ５－（３－フルオロフェニル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の塩酸（３７％ｗ／ｖ、４ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、０℃で滴下して加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、塩酸（３７％ｗ／ｖ、２ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した沸騰溶液にいくつかに分けて添加した。撹拌した混合物を更に１５分間沸騰させ、一晩冷却させた。水を添加し、生成物をＤＣＭ中に抽出した。エーテラート抽出物を水、１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４６。
実施例２５１．（７－フルオロ－５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000669
メチルチオメチルｐ－トリルスルホン（１３１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、６０％水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２４９、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応を室温で２４時間行い、５ｍＬの１０％ＨＣｌを添加することによってクエンチした。混合物に、ＤＣＭ及び水を添加した。次いで、有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．２。
実施例２５２．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000670
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２５２－２）の合成：２，４，７－トリクロロキナゾリン（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（８３７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（９６５ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物を濾過した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２５２－３）の合成：ヒドラジン水和物（２．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を、粗Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（２５２－２）（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ゆっくりと添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭに溶解し、次いで水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物２５２－４）の合成：粗Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（２５２－３）（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びトリエトキシメタン（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。ヘキサンを反応混合物に添加して粗生成物を沈殿させ、これを次の工程で使用した。
８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２５２－４、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。混合物を９０℃で１０分間撹拌した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ，３Ｈ），７．６４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．４。
実施例２５３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509881000671
実施例２５３は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，７Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５７１．３。
実施例２５４．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（チアゾール－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000672
実施例２５４は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１５－７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．３。
実施例２５５．Ｎ－（３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000673
実施例２５５は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２。
実施例２５６．８－クロロ－Ｎ－（３’－メトキシ－４’－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000674
実施例２５６は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），４．５０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５６．４。
実施例２５７．８－クロロ－Ｎ－（４’－（１，１－ジフルオロエチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000675
実施例２５７は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．３。
実施例２５８．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000676
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例２５３、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、次いで室温で２時間撹拌した。残渣を減圧下で蒸発させ、次いで、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得て、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．３。
実施例２５９．２－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023509881000677
実施例２５９は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．３。
実施例２６０．２－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023509881000678
実施例２６０は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．３。
実施例２６１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000679
実施例２６１は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，７Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．２。
実施例２６２．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000680
７－クロロ－５－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物２６２－２）の合成：酢酸（２０ｍＬ）に溶解した２－アミノ－４－クロロ－６－フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの水に溶解したＫＯＣＮ（３．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で５時間撹拌した。別のＫＯＣＮ（６４０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を混合物にゆっくりと添加し、固体を濾別した。
２，４，７－トリクロロ－５－フルオロキナゾリン（化合物２６２－３）の合成：７－クロロ－５－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物２６２－２、１．３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ １：２）で精製した。適切な画分を蒸発させ、次の工程で使用した。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２６２－４）の合成：３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（１６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を、室温で３０分間撹拌した。この混合物に、２，４，７－トリクロロ－５－フルオロキナゾリン（化合物２６２－３、１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。水及びＤＣＭを混合物に添加し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を次の工程で使用した。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２６２－５）の合成：ヒドラジン水和物（１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、粗Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２６２－４）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍＬ及びＴＨＦ１ｍＬ中撹拌溶液に、室温でゆっくりと添加した。混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：粗Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２６２－５）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエトキシメタン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４時間撹拌した。残渣を減圧下で蒸発させ、次いで、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２。
実施例２６３．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000681
実施例２６３は、化合物２５２－４の代わりに実施例２６２、及び、２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの代わりに（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．４。
実施例２６４．Ｎ－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000682
６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（化合物２６４－２）を調製するための合成経路は、実施例２５２の調製で使用したものと同様であった。
Ｎ－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物２６４－４）の合成：２，４，７－トリクロロキナゾリン（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の－２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（１６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。水及びＤＣＭを混合物に添加し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体を次の工程で使用した。
化合物２６４－５を調製するための合成経路及び表題化合物は、実施例２５２の調製に記載されたものと類似していた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．４。
実施例２６５．６－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－４－フルオロ－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2023509881000683
実施例２６５は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．４。
実施例２６６．６’－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
Figure 2023509881000684
実施例２６６は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．２。
実施例２６７．３－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン－１１（１０Ｈ）－オン
Figure 2023509881000685
実施例２６７は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．４。
実施例２６８．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－６－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000686
実施例２６８は、実施例２５２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２３．４，９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．７８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．４。
実施例２６９．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000687
８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２５８、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とオキセタン－３－オン（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水及びＤＣＭを混合物に添加し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２７．３。
実施例２７０．１－（４－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
Figure 2023509881000688
８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２５８、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びピバル酸無水物（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，７Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５５５．４。
実施例２７１．１－（４－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
Figure 2023509881000689
実施例２７１は、実施例２７０の調製と同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．４。
実施例２７２．８－クロロ－Ｎ－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000690
Ｎ－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物２７２－２）の合成：２，４，７－トリクロロキナゾリン（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の－２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、６－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（２３４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌した。水及びＤＣＭを混合物に添加し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。
化合物２７２－３及び２７２－４の合成は、実施例２４９の合成に記載されるものと同様の手順によって達成した。
８－クロロ－Ｎ－（６－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成の最終工程は、実施例２５２に記載のものと同様の手順によって達成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．７６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．４。
実施例２７３．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（６－（２－モルホリノピリミジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000691
実施例２７３は、実施例２７２に記載されるものと同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．６８（ｍ，１１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．４。
実施例２７４．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（６－（４－（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000692
実施例２７４は、実施例２７２に記載されるものと同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．１７－６．９５（ｍ，９Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．３。
実施例２７５．８－クロロ－Ｎ－（６’－（１，１－ジフルオロエチル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000693
実施例２７５は、実施例２７２に記載されるものと同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２５－６．７４（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３。
実施例２７６．８－クロロ－Ｎ－（６－（４－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000694
実施例２７６は、実施例２７２に記載されるものと同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．０１（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．３。
実施例２７７．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（オキセタン－３－イルエチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000695
撹拌棒を有するバイアルに、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３－エチニルオキセタン（２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（０．９ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．２ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、バイアルにＤＭＦ（２．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、懸濁液を窒素で５分間バブリングした。反応物を１００℃に２４時間加熱したが、この時点ではＬＣ／ＭＳは変換が不完全であることを示した。アルキン、Ｐｄ、ＣｕＩ、及びＤＩＰＥＡを更に添加し、反応物を更に２４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより変換がほぼ完全であることが示され、反応物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を残渣まで蒸発させ、３：１のヘプタン中ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨを使用した順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．１。
実施例２７８．８－クロロ－Ｎ－（４’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000696
撹拌棒を有するバイアルに、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エタンアミン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ２（２．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、ジオキサン（１．０ｍＬ）、及び窒素をスパージングした２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ）を入れた。反応物を５０℃に加温し、ＬＣ／ＭＳによって監視した。完了後（約１８時間）、反応物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。次いで、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．２。
実施例２７９．ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023509881000697
実施例２７９は、実施例２７８に記載されるものと同様の手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５８５．２。
実施例２８０．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）イミダゾリン－２－オン
Figure 2023509881000698
実施例２８０は、実施例２７８に記載されるものと同様の手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．１。
実施例２８１．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2023509881000699
撹拌羽根を有するマイクロ波用反応バイアル（０．５～２ｍＬ）に、１－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４．５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、ジオキサン（１．０ｍＬ）を入れた。ＬＣ／ＭＳによって中間体であるボロン酸エステルへの完全な変換が観察されるまで（典型的には４５～９０分）、反応物を１２０℃で照射した（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。次いで、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び窒素をスパージングした２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１６ｍＬ）を添加し、ＬＣ／ＭＳによって完全な変換が観察されるまで（典型的には１５～６０分）、反応物を１００℃に加熱した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１。
実施例２８２．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（ピペリジン－４－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000700
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例２７９、９８ｍｇ、０．１５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．２。
実施例２８３．３－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）オキセタン－３－オール
Figure 2023509881000701
実施例２８３は、実施例２７７に記載される手順と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例２８４．１－（４－（（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509881000702
８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８２、１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中懸濁液を、無水酢酸（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で撹拌した。２時間後、トリエチルアミン（０．００２ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を更に１時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳは完全な変換を示した。反応物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２７．２。
実施例２８５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000703
８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８２、１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中懸濁液を、ホルムアルデヒド（０．００５ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５分間撹拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。２回目の水素化ホウ素を添加し、反応物を更に４５分間撹拌して、完全に変換させた。反応物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．２。
実施例２８６．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000704
実施例２８６は、実施例２７８に記載される手順と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．１。
実施例２８７．５－（（３－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2023509881000705
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラジノ－Ｎ－メチル－キナゾリン－４－アミン（２１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、周囲温度で９０分間撹拌した。次いで、溶液を蒸発させ、得られた残渣を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。一部を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．０（Ｍ４０４．０）＋。
実施例２８８．５－（（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2023509881000706
撹拌棒を有するバイアルに、５－（３－ブロモ－Ｎ－メチル－アニリノ）－８－クロロ－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－１－オン（実施例２８７、３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、ジオキサン（１．０ｍＬ）、及び窒素をスパージングした２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．０８ｍＬ）を入れた。反応物を１００℃に１８時間加熱したが、この時点ではＬＣ／ＭＳは変換が部分的であることを示した。ボロン酸、触媒、及び塩基を更に添加し、反応物を更に４．５時間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳはほぼ完全な変換を示した。反応物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２。
実施例２８９．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000707
８－クロロ－Ｎ－［３－（６－フルオロ－３－ピリジル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８６、１６．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、ピロリジン（０．００５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を８０℃に加温した。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは変換が部分的であることを示した。ピロリジン（０．００２ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に５時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ブラインで１回洗浄した。次いで、有機相をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．１。
実施例２９０．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２－オン
Figure 2023509881000708
実施例２９０は、実施例２８１について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．２。
実施例２９１．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000709
８－クロロ－Ｎ－［３－（６－フルオロ－３－ピリジル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８６、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）中溶液を、ＮａＨＣＯ３（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－ピペリジン（０．００９ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、１００℃で３．５時間、及び１３０℃で更に１８時間加熱した。次いで、反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５００．２。
実施例２９２．５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）インドリン－２－オン
Figure 2023509881000710
実施例２９２は、実施例２７８について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１。
実施例２９３．ｔｅｒｔ－ブチル（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）カルバメート
Figure 2023509881000711
実施例２９３は、実施例２７８について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０１．２。
実施例２９４．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペリジン－２－オン
Figure 2023509881000712
実施例２９４は、実施例２８１について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．２。
実施例２９５．１－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペリド２－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）イソチアゾリン１，１’－ジオキシド
Figure 2023509881000713
実施例２９５は、実施例２７８について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１。
実施例２９６．３－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン
Figure 2023509881000714
実施例２９６は、実施例２７７について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．１。
実施例２９７．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000715
実施例２９７は、実施例２９１について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．２。
実施例２９８．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－２－オン
Figure 2023509881000716
実施例２９８は、実施例２８１について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．１。
実施例２９９．５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－１－メチルインドリン－２－オン
Figure 2023509881000717
実施例２９９は、実施例２７８について記載された一般的な経路に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．１。
実施例３００．ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2023509881000718
ベンジルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメートの合成：３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（７４３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロホルメート（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃まで加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性物をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機物を濾過し、蒸発させ、得られた残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．０／３２０．１。
Figure 2023509881000719
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成：撹拌棒を有するバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇｅｎ ４（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７８０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、ベンジルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－アミルアルコール（８ｍＬ）中溶液として投入した。反応物を１００℃に２．５時間加温し、次いでＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで溶出し、次いで濾液を蒸発させた。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、精製生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．４。
Figure 2023509881000720
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成：１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を窒素フラッシュしたバイアルに加え、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で湿潤させた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８０９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３７ｍＬ）を添加した。ヘッドスペースを窒素でパージし、次いで、水素ガスをバルーンを介して添加した。混合物を周囲温度で２時間急速に撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を蒸発させ、生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３０４．３。
Figure 2023509881000721
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（メチルアミノ）フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と、２，４，７－トリクロロキナゾリン（１８４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍ）注溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加温した。４５分後、反応物を冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：５０２．２／５００．３。
Figure 2023509881000722
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［（７－クロロ－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３３１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及びＴＨＦ（６．９ｍＬ）注溶液を、ヒドラジン水和物（０．３１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。これを周囲温度で９０分間撹拌し、次いで５０℃に２１時間加温した。揮発物を蒸発させ、残渣をヘプタンでトリチュレートして、生成物を得た：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．４。
Figure 2023509881000723
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［（７－クロロ－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃に１時間加熱した。揮発物を蒸発させた。残渣を、８０％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンを用いる順相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。少量を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０６．２。
実施例３０１．Ｎ－（３－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000724
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（実施例３００、８０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）注溶液を、８５％リン酸水溶液（０．０２９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で撹拌した。３０分後、反応物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例３０２．（６－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）（シクロプロピル）メタノン
Figure 2023509881000725
８－クロロ－Ｎ－［３－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０１、１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中懸濁液を、シクロプロパンカルボン酸塩化物（０．００３ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０１０ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で８０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．２。
実施例３０３．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（シクロプロピルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000726
８－クロロ－Ｎ－［３－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０１、１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中懸濁液を、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．００３ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．２。
実施例３０４．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000727
８－クロロ－Ｎ－［３－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．０ｍＬ）中溶液を、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．００４ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．１。
実施例３０５．８－（ブタ－１－イン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000728
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８、１０．０ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）、ブタ－１－イン（３６．７ｍｇ、６７８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００μＬ、７１７μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４，６’－トリイソプロピルビフェニル（９．１ｍｇ、１９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５．２ｍｇ、５．７μｍｏｌ）、及び１－メチルピロリジン－２－オン（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、７５℃に加熱した。４時間後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２７（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．３。
実施例３０６．（Ｅ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（プロパ－１－エン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000729
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８、１０．０ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）、カリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレート（１６．７ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．４ｍｇ、５．７μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１００℃に加熱した。１０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を 逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｑ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．３。
実施例３０７．８－エチニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000730
実施例３０７は、カリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりにカリウムエチニルトリフルオロボレートを使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２４（ｍ，８Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３００．３。
実施例３０８．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000731
工程１：水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、３８２ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を、２，４，７－トリクロロキナゾリン（化合物３０８－１、１．９４ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（１．１１ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に、０℃で添加した。６０分後、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、２６０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５１００ｍＬ）、及び氷（７５ｇ）の混合物中に注ぎ、得られた懸濁液を全ての氷が溶解するまで激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを氷冷水（２×２５ｍＬ）及びヘキサン（２５ｍＬ）で順次洗浄して、化合物３０８－２を得た。
工程２：ヒドラジン一水和物（３．２２ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を、３０８－２（３．１８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。３５分後、ヒドラジン一水和物（６．００ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。１９時間後、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）を順次添加した。二相混合物を撹拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を水（２３５ｍＬ）とブライン（１１５ｍＬ）の混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３０８－３を得た。
工程３：化合物３０８－３（３．１５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（６０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１２０℃に加熱した。２１２分後、得られた混合物を１５０℃に加熱した。９０分後、得られた混合物を室温に冷却し、得られる懸濁液の体積が約１０ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。ヘキサン（７０ｍＬ）を添加し、得られた粗物質をトリチュレートした。得られた懸濁液を０℃に冷却した。２０分後、得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサンとジエチルエーテルの混合物（４：１ ｖ：ｖ、６０ｍＬ）及びヘキサン（７５ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．１。
実施例３０９．（Ｅ）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（プロパ－１－エン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000732
実施例３０９は、８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２１５）を、８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８）の代わりに、及びカリウムエチニルトリフルオロボレートを、カリウムトランス－１－プロペニツトリフルオロボレートの代わりに使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｑ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．３。
実施例３１０．（Ｚ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（プロパ－１－エン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000733
実施例３１０は、シス－１－プロペン－１－イルボロン酸をカリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりに使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．３。
実施例３１１．（Ｅ）－８－（ブタ－２－エン－２－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000734
実施例３１１は、カリウム（２Ｚ）－２－ブテン－２－イルトリフルオロボレートを、カリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりに使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄｑ，Ｊ＝６．９，１．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．３。
実施例３１２．８－クロロ－Ｎ－（４’－イソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000735
実施例３０８（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸（８．４ｍｇ、５２μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ、２．６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、９７μＬ、１９０μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１００℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例３１３．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000736
実施例３１３は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３。
実施例３１４．８－クロロ－Ｎ－（４’－ジフルオロメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000737
実施例３１４は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに［４－（ジフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．３。
実施例３１５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２’，４’，６’－トリメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000738
実施例３１５は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（２，４，６－トリメチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例３１６．Ｎ－メチル－８－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000739
実施例３１６は、カリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランを使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．３。
実施例３１７．Ｎ－（３－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000740
実施例３１７は、５－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．３。
実施例３１８．Ｎ－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン－２－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000741
実施例３１８は、５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－ピリジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．３。
実施例３１９．Ｎ－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－２－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000742
実施例３１９は、２－ブロモ－５－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリミジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．４０（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例３２０．Ｎ－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－５－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000743
実施例３２０は、５－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリミジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例３２１．Ｎ－（３－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリダジン－３－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000744
実施例３２１は、３－ブロモ－６－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリダジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例３２２．Ｎ－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピラジン－２－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000745
実施例３２２は、２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－クロロ－ピラジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例３２３．（Ｅ）－８－（ブタ－１－エン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000746
実施例３２３は、［（Ｅ）－ブタ－１－エニル］ボロン酸をカリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりに使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｐｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．３。
実施例３２４．８－（ブタ－１－イン－１－イル）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000747
実施例３２４は、８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２１５）を、８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例３０５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．３。
実施例３２５．８－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000748
実施例３２５は、カリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりにシクロペンタン－１－イルボロン酸を使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．３。
実施例３２６．８－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000749
実施例３２６は、カリウムトランス－１－プロペニルトリフルオロボレートの代わりにシクロヘキサン－１－イルボロン酸を使用したことを除いて、実施例３０６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔｄ，Ｊ＝４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．３。
実施例３２７．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000750
８－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２８、１０．０ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２８．８ｍｇ、２８２μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５３．８ｍｇ、２８２μｍｏｌ）、及び１－メチルピロリジン－２－オン（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１４０℃に加熱した。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．３。
実施例３２８．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000751
実施例３０８（１０．０ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（９．６ｍｇ、７７μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、１３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．９ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３．０ｍｇ、２６μｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、９０℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を１２０℃に加熱した。１３．５時間後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３。
実施例３２９．８－クロロ－Ｎ－（４’、４’－ジメチル－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000752
実施例３２９は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３。
実施例３３０．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000753
実施例３３０は、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネートを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．１４（ｍ，８Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．４。
実施例３３１．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000754
実施例３３１は、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３。
実施例３３２．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－メチルピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000755
実施例３３２は、５－ブロモ－２－メチルピリジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．２。
実施例３３３．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（５－メチルピリジン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000756
実施例３３３は、２－ブロモ－５－メチルピリジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．２。
実施例３３４．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（５－メチルピラジン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000757
実施例３３４は、２－ブロモ－５－メチルピラジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．２。
実施例３３５．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000758
実施例３３５は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに２－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．３。
実施例３３６．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000759
実施例３３６は、２－ブロモ－５－シクロプロピルピリジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．３。
実施例３３７．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000760
工程１：実施例３０８（３００ｍｇ、７７２μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２１６ｍｇ、８４９μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．２ｍｇ、３８．６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１１０℃に加熱した。２０分後、得られた混合物を室温に冷却した。シリカゲル（１２ｇ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を順次添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％メタノール）によって精製して、化合物３３７－１を得た。
工程２：化合物３１３－１（６０．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン（４１．１ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．１ｍｇ、１３．８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、６８９μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１２０℃に加熱した。３５分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例３３８．Ｎ－（３’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000761
実施例３３８は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３。
実施例３３９．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000762
工程１：６－クロロ－３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（９６７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８６．４ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の撹拌混合物を、１１５℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）により精製して、化合物３３９－１を得た。
工程２：実施例３０８（１０．０ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）、３３９－１（１３．１ｍｇ、３８．６μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．８ｍｇ、５．２μｍｏｌ）、フッ化セシウム（３９．１ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１０５℃に加熱した。７分後、得られた混合物を１２０℃に加熱した。３時間後、得られた混合物を８０℃に冷却した。１３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．３。
実施例３４０．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－シクロプロピルピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000763
実施例３４０は、３－ブロモ－６－シクロプロピルピリダジンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－６．９９（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３３－０．９４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例３４１．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１、３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000764
実施例３４１は、２－ブロモ－５－メチルピラジンを２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾールの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４１－０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．２。
実施例３４２．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピル－１、３，４－チアジアゾール－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000765
実施例３４２は、２－ブロモ－５－メチルピラジンを２－ブロモ－５－シクロプロピル－１，３，４－チアジアゾールの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２。
実施例３４３．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（（メチルスルホニル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000766
実施例３４３は、１－ブロモ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．４２（ｍ，８Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．２。
実施例３４４．５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023509881000767
実施例３４４は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．３。
実施例３４５．２－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン－２－オール
Figure 2023509881000768
実施例３４５は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，４Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例３４６．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023509881000769
実施例３４６は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．２。
実施例３４７．８－クロロ－Ｎ－（２’－クロロ－４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000770
実施例３４７は、実施例３０８の代わりに化合物３４９－３を使用し、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．３０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１８－０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３。
実施例３４８．８－クロロ－Ｎ－（４’－クロロ－４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000771
実施例３４８は、実施例３０８の代わりに化合物３４９－２を使用し、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３。
実施例３４９．８－クロロ－Ｎ－（６’－クロロ－４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000772
工程１：２－クロロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（１０．８ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）を、実施例３０８（２０．０ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）及びクロロホルム（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。５分後、得られた混合物を室温に加温した。２５分後、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、１２．９μＬ、５２μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。９５分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物３４９－１、３４９－２、及び３４９－３を得た。
工程２：実施例３４９は、実施例３０８の代わりに化合物３４９－１を使用し、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３。
実施例３５０．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000773
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、実施例３４６（６１．５ｍｇ、１２５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。２０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｔ，Ｊ＝３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．２。
実施例３５１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－（メチルスルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000774
メタンスルホニルクロリド（５．０μＬ、６４μｍｏｌ）を、実施例３５０（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５．７μＬ、２５６μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。２０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．２９－６．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．３。
実施例３５２．８－クロロ－Ｎ－（３－（１－イソプロピル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000775
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を、実施例３５０（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）、アセトン（１８．９μＬ、２５６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７．８μＬ、１２８μｍｏｌ）、及び酢酸（７．３μＬ、１２８μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に室温で添加し、得られた混合物を４５℃に加熱した。１５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．２０（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．２。
実施例３５３．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000776
実施例３５３は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．３。
実施例３５４．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000777
実施例３５４は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジンを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．３。
実施例３５５．３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－４－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキサミド
Figure 2023509881000778
実施例３５５は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．３。
実施例３５６．１－（４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509881000779
無水酢酸（９．６μＬ、１００μｍｏｌ）を、実施例３５０（４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．５μＬ、１６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。１０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．２８－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．３。
実施例３５７．１－（４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン
Figure 2023509881000780
無水ピバル酸（１２．６μＬ、６２．１μｍｏｌ）を、実施例３５０（４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．５μＬ、１６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて室温で添加した。２０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｔｔ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．３。
実施例３５８．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000781
１－メチルシクロプロパン－１－スルホニルクロリド（１６．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を、実施例３５０（４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．５μＬ、１６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、室温で添加した。２３分後、得られた混合物を６０℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２８－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．３。
実施例３５９．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000782
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６μＬ、１５μｍｏｌ）を、実施例３５０（４．０ｍｇ、１０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．５μＬ、１６４μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて－７８℃で添加した。１０分後、水（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温に加温し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．２。
実施例３６０．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000783
実施例３０８（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）、（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４．２ｍｇ、１９μｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９．５ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサンの激しく撹拌した混合物を、１００℃に加熱した。１４分後、得られた混合物を１２０℃に加熱した。５０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１７－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．３。
実施例３６１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000784
実施例３６１は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３。
実施例３６２．３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－４－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボニトリル
Figure 2023509881000785
実施例３６２は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに５－シクロプロピル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２５－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．３。
実施例３６３．（Ｅ）－８－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－エン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000786
実施例３６３は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに［（Ｅ）－３，３－ジメチルブタ－１－エニル］ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．３。
実施例３６４．１，８－ジクロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000787
工程１：化合物３０８－３（１．００ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（１．３６ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１３．６ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物を、１１０℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を氷（７５ｇ）、水（２５ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）の混合物に注ぎ、得られた懸濁液を全ての氷が溶解するまで回転させた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）及びヘキサン（３０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下で乾燥させて化合物３６４－１を得た。
工程２：化合物３６４－１（９８．０ｍｇ、２３３μｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（２．３ｍＬ）の撹拌混合物を、１１０℃に加熱した。１９分後、得られた混合物を１２０℃に加熱した。１７時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物３６４－２を得た。
工程３：化合物３６４－２（２１．２ｍｇ、５０．１μｍｏｌ）、（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（１６．２ｍｇ、１００μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２５０μＬ、５００μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、９０℃に加熱した。２５分後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸（０．４ｍＬ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３。
実施例３６５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000788
実施例３６５は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．３。
実施例３６６．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－メトキシ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000789
工程１：水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３６０μＬ、７２０μｍｏｌ）を、化合物３６４－１（３１６ｍｇ、６３１μｍｏｌ）のエタノール（９．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて室温で添加した。５分後、得られた混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン（７８．８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。９０分後、クエン酸（２００ｍｇ）、水（６０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）を順次添加した。得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１００％酢酸エチル）によって精製して、化合物３６６－１を得た。
工程２：３－クロロベンゾペルオキソ酸（７７重量％、６．０ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、化合物３６６－１（５．０ｍｇ、１２μｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。２５分後、３－クロロベンゾペルオキソ酸（７７重量％、８．０ｍｇ、３６μｍｏｌ）を添加した。２９分後、得られた混合物を６０℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を７０℃に加熱した。８０分後、得られた混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（１６．０μＬ、１１５μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。２分後、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％、７８．９μＬ、３５０μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。３５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２５ｍＬ）、及び水とブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で撹拌した。（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（２．８ｍｇ、１７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（．８ｍｇ、１μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５８μＬ、１２０μｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を１００℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸（０．１ｍＬ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．３。
実施例３６７．１－クロロ－Ｎ５－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000790
化合物３６４－２（２０．０ｍｇ、４７．３μｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３８．３ｍｇ、５８９μｍｏｌ）、及びジメチルスルホキシド（０．７ｍＬ）の撹拌混合物を、８０℃に加熱した。４４分後、得られた混合物を９５℃に加熱した。３０分後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸（３３．８μＬ、５９１μｍｏｌ）、トリメチルホスフィン溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６１５μＬ、６２０μｍｏｌ）、及び水（０．５ｍＬ）を順次添加した。７５分後、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（５０ｍＬ）、及び水とブラインの混合物（６：１ ｖ：ｖ、５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で撹拌した。（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（１５．３ｍｇ、９４．５μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ、２．８μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１８０μＬ、３６０μｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を１００℃に加熱した。３５分後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸（０．１ｍＬ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．３。
実施例３６８．４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－１，１，１－トリフルオロ－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000791
工程１：実施例３０８（３８．６ｍｇ、９９．３μｍｏｌ）、トリメチル（（トリブチルスタンニル）エチニル）シラン（５５．５μＬ、１４９μｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、９．９μｍｏｌ）の１－メチルピロリジン－２－オン（２．０ｍＬ）中撹拌混合物を、１１０℃に加熱した。２０分後、得られた混合物を室温に冷却し、メタノール（２．０ｍＬ）及び炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を順次添加した。２０分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物３６８－１を得た。
工程２：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１５０μＬ、１５０μｍｏｌ）を、－２０℃の化合物３６８－１（５．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて添加した。１０分後、１，１，１－トリフルオロアセトン（２６．８μＬ、３００μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。１０分後、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を室温に加温し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ－ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例３６９．１－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）シクロブタン－１－オール
Figure 2023509881000792
実施例３６９は、１，１，１－トリフルオロアセトンの代わりにシクロブタノンを使用したことを除いて、実施例３６８と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．５０－１．６９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例３７０．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
Figure 2023509881000793
実施例３７０は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに２，２，２－トリフルオロ－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エタン－１－オールを使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５９（ｍ，６Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ－ｓ，１Ｈ），５．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．３。
実施例３７１．８－クロロ－Ｎ－（３－（３－メトキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000794
実施例３７１は、化合物３６４－２の代わりに実施例３０８を使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに３－メトキシ－３－メチルブタ－１－インを使用したことを除いて、実施例３７６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２。
実施例３７２．４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－１，１－ジフルオロ－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000795
実施例３７２は、化合物３６４－２の代わりに実施例３０８を使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１，１－ジフルオロ－２－メチルブタ－３－イン－２－オールを使用したことを除いて、実施例３７６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３０（ｍ，６Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例３７３．（Ｒ）－４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－１－フルオロ－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000796
工程１：（Ｓ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル４－ニトロベンゾエート（４．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６．８７ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）の撹拌した不均質混合物を、８０℃に加熱した。混合物が均質になった後、混合物を１２０℃に加熱した。９０分後、得られた混合物を室温に冷却し、水を添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）を合わせた有機層に添加し、得られた混合物を激しく撹拌した。１５分後、得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％酢酸エチル）によって精製して、化合物３７３－１を得た。
工程２：トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．８２ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、化合物３７３－１（２．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（３．９４ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて－７８℃で添加し、得られた混合物を０℃に加温した。６０分後、得られた混合物を室温に加温し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を酢酸水溶液（２０％ｖ、５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、化合物３７３－２を得た。
工程３：ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、２３．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、化合物３７３－２（３．４８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、－７８℃にて滴下して添加した。６０分後、飽和酒石酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を０℃に加温した。４５分後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで抽出し、合わせた濾液の水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１０％酢酸エチル）によって精製して、化合物３７３－３を得た。
工程４：１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（１．７６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、化合物３７３－３（８４０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。９０分後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサンで抽出した。合わせた濾液を水（１０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３７３－４を得た。
工程５：四臭化炭素（３．７６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液を、化合物３７３－４（８３２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌混合物に室温で添加した。９０分後、得られた不均質混合物を濾過し、濾過ケーキをヘキサンで抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンに溶解し、得られた混合物をシリカプラグを通して濾過した。濾過ケーキをヘキサン（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、化合物３７３－５を得た。
工程６：臭化エチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３．８０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、化合物３７３－５（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて０℃で滴下した。２時間後、塩化アンモニウム水溶液（４．０Ｍ、２０ｍＬ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順次添加した。得られた二相混合物を撹拌し、層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン）によって精製して、化合物３７３－６を得た。
工程７：実施例３０８（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）、化合物３７３－６（８．４ｍｇ、３９μｍｏｌ）、臭化亜鉛（ＩＩ）（１４．５ｍｇ、６４．３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．９μＬ、２５７μｍｏｌ）、及び［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、３．９μｍｏｌ）の１－メチルピロリジン－２－オン（０．９ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、１１０℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（６９．２μＬ、４２５μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。２０分後、ホウ酸（４０．０ｍｇ、６４７μｍｏｌ）を添加した。５分後、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，１．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．３。
実施例３７４．（Ｓ）－４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－１－フルオロ－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000797
実施例３７４は、（Ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル４－ニトロベンゾエートを、（Ｓ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル４－ニトロベンゾエートの代わりに使用したことを除いて、実施例３７３と同様の方法で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．３。
実施例３７５．３－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）テトラヒドロフラン－３－オール
Figure 2023509881000798
実施例３０８（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）、３－（（トリメチルシリル）エチニル）テトラヒドロフラン－３－オール（１０ｍｇ、５４．３μｍｏｌ）、臭化亜鉛（ＩＩ）（１４．５ｍｇ、６４．３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．９μＬ、２５７μｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９．７ｍｇ、１３０μｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、３．９μｍｏｌ）の１－メチルピロリジン－２－オン（０．９ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、１１０℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却し、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，６Ｈ），４．１０－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．３。
実施例３７６．４－（３－（（１，８－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000799
化合物３６４－２（１０．０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（６．９μＬ、７１μｍｏｌ）、臭化亜鉛（ＩＩ）（２６．６ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５．９μＬ、４７３μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ、７．１μｍｏｌ）、及び１－メチルピロリジン－２－オン（０．９ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１１０℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２。
実施例３７７．１，８－ジクロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000800
化合物３６４－２（１４．０ｍｇ、３３．１μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２、２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０．１ｍｇ、３９．７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２．５ｍｇ、３３１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１１５℃に加熱した。１０分後、得られた混合物を室温に冷却し、，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｍｇ、２．５μｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を１２５℃に加熱した。４７分後、得られた混合物を室温に冷却し、２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン（３２．９ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４ｍｇ、３．３μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１６５μＬ、３３０μｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を１１０℃に加熱した。４０分後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．１８－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．３。
実施例３７８．１－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－シクロブタン－１－オール
Figure 2023509881000801
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１９３μＬ、１９０μｍｏｌ）を、１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－オール（８．５ｍｇ、６４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて０℃で添加した。１０分後、塩化トリブチルスズ（４１．９μＬ、１５４μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。１分後、得られた混合物を室温に加温した。２５分後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を順次添加し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１－メチルピロリジン－２－オン（０．９ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で撹拌した。実施例３０８（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、３．９μｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を１２０℃に加熱した。２５分後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．２９（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１。
実施例３７９．８－クロロ－Ｎ－（７－シクロプロピルジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン－４－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000802
工程１：４－シクロプロピル－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（２５０ｍｇ、９５４μｍｏｌ）、（３－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６４ｍｇ、９５４μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．１ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１．４３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、７５℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）及びクエン酸水溶液（１０重量％、５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインの混合物（２：１ ｖ：ｖ、５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％酢酸エチル）によって精製して、化合物３７９－１を得た。
工程２：化合物３７９－１（２４０ｍｇ、９１４μｍｌ）及び炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、１００℃に加熱した。６９分後、得られた混合物を１４０℃に加熱した。１２５分後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、及び飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～５％酢酸エチル）によって精製して、化合物３７９－２を得た。
工程３：化合物３７９－２（１００ｍｇ、４１２μｍｏｌ）、メチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４１２μＬ、８２０μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２７８μＬ、５６０μｍｏｌ）、及び［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－（メチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（１９．０ｍｇ、２０．６μｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１．０ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、６５℃に加熱した。１５分後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水とブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～２０％酢酸エチル）によって精製して、化合物３７９－３を得た。
工程４：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６２．１μＬ、１２０μｍｏｌ）を、化合物３７９－３（２７．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて０℃で添加した。５秒後、中間体５（１３．４ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中溶液を、シリンジを用いて添加した。１分後、得られた混合物を室温に加温した。１５分後、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．２。
実施例３８０．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000803
工程１：ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘプタン中２．２Ｍ、１．２７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）カルバメート（２５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて１分かけて－７８℃で添加し、得られた混合物を０℃に加温した。１５分後、塩化トリブチルスズ（７４７μＬ、２．７５μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。２０分後、得られた混合物を室温に加温した。９０分後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を水（３０ｍＬ）、及び水とブラインの混合物（１：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３８０－１を得た。
工程２：実施例３８０は、化合物３８５－３の代わりに化合物３８０－１を使用したことを除いて、実施例３８５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．３。
実施例３８１．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000804
実施例３８１は、実施例３８０から出発することを除いて、実施例３５０と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．２。
実施例３８２．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000805
実施例３８２は、化合物３６４－２の代わりに実施例３０８を使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－メトキシ－２－メチルブタ－３－イン－２－オールを使用したことを除いて、実施例３７６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．２。
実施例３８３．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000806
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５７μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、４－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェノール（１２２ｍｇ、７６３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３２μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中撹拌混合物に、シリンジを用いて３分かけて０℃で添加した。２０分後、得られた混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、化合物３８３－１を得た。
工程２：実施例３８３は、２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに化合物３８３－１を使用して、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３。
実施例３８４．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000807
工程１：５－ブロモ－２－ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン溶液（ジエチルエーテル中０．７７Ｍ、４．５５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１′］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（４９．４ｍｇ、４４．０μｍｏｌ）、及びトリメチルアセトニトリル（１１．７ｍＬ）の混合物を、３回の凍結－解凍ポンプサイクル（－７８℃のみにおいて減圧）によって脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、室温で撹拌した。得られた混合物を青色光で１６時間照射し、減圧下で濃縮した。残渣を シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、化合物３８４－１を得た。
工程２：トリエチルボラン溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、８０．４μＬ、８０μｍｏｌ）を、化合物３８４－１（２８１ｍｇ、８０４μｍｏｌ）及びトリブチルスタナン（２３７μＬ、８８４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中撹拌混合物に、－７８℃にてシリンジを用いて添加した。１５分後、得られた混合物を室温に加温し、激しく撹拌し、空気に開放した。１２０分後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）を順次添加した。水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～９０％ジクロロメタン）によって精製して、化合物３８４－２を得た。
工程３：実施例３８４は、２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに化合物３８４－２を使用して、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３。
実施例３８５．Ｎ－メチル－８－（メチルスルホニル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000808
工程１：３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（５７３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２２３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。５分後、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３．８ｍｇ、３９８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を順次添加した。６３時間後、得られた混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～６５％ヘキサン中ジエチルエーテル）によって精製して、化合物３８５－１を得た。
工程２：ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、２．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、化合物３８５－１（２６６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて２分かけて－７８℃で添加した。８５分後、得られた混合物を０℃に加温した。１７分後、得られた混合物を室温に加温し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ジクロロメタン中１．０Ｍ、１．８０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて添加した。２７３分後、得られた混合物を０℃に冷却し、水（２．０ｍＬ）及び塩化水素水溶液（２．０Ｍ、３．０ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を室温に加温し、水（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。トリフェニルホスフィン（３．６９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、得られた混合物を撹拌し、０℃に冷却した。四臭化炭素（２．２８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温した。１２時間後、得られた混合物を減圧下で約６０ｍＬの体積まで濃縮した。混合物をヘキサンとジエチルエーテルの混合物（１０：１ ｖ：ｖ、６０ｍＬ）を用いて十分にトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキをヘキサン（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、化合物３８５－２を得た。
工程３：ｎ－ブチルリチウム溶液（ヘプタン中２．７Ｍ、８３．５μＬ、２３０μｍｏｌ）を、化合物３８５－２（７．１ｍｇ、２８．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シリンジを用いて１分かけて－７８℃にて添加した。６０分後、得られた混合物を０℃に加温した。４５分後、塩化トリブチルスズ（６１．２μＬ、２２５μｍｏｌ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を室温に加温した。４５分後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を順次添加した。有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３８５－３を得た。
工程４：実施例３０８（５．０ｍｇ、１３μｍｏｌ）、化合物３８５－３（１６．０ｍｇ、４１．９μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、３．９μｍｏｌ）、及び１－メチルピロリジン－２－オン（０．９ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を、１１０℃に加熱した。１２分後、得られた混合物を室温に冷却して、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、部分的に精製された生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルからジクロロメタン中０～１０％メタノール）によって更に精製し、更に、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４００．２。
実施例３８６．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000809
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，３．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．２８（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．４。
実施例３８７．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000810
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔｔ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４。
実施例３８８．８－クロロ－Ｎ－（４’－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000811
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３。
実施例３８９．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000812
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．３。
実施例３９０．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000813
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１。
実施例３９１．５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 2023509881000814
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，２Ｈ），８．５８－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．３。
実施例３９２．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000815
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．３。
実施例３９３．８－クロロ－Ｎ－（５－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000816
表題化合物を、実施例４１３に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．４３－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．３１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例３９４．Ｎ－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000817
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２３（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．３。
実施例３９５．Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000818
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２。
実施例３９６．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000819
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．３７（ｍ，９Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．４。
実施例３９７．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000820
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔｔ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４。
実施例３９８．８－クロロ－Ｎ－（４’－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000821
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．３８（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３。
実施例３９９．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000822
表題化合物を、実施例４１３に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．１，５．０，２．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例４００．Ｎ－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000823
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２。
実施例４０１．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000824
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．０８（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．４。
実施例４０２．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－６－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000825
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．０５（ｍ，９Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４。
実施例４０３．８－クロロ－Ｎ－（４’－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000826
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．３０（ｍ，９Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３。
実施例４０４．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000827
表題化合物を、実施例４１３に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．２６（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔｔ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｔｔ，Ｊ＝７．８，２．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例４０５．Ｎ－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023509881000828
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．２３（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．３。
実施例４０６．３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
Figure 2023509881000829
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．３。
実施例４０７．８－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000830
表題化合物を、実施例４２１に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．３。
実施例４０８．Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000831
工程１：２，４，７－トリクロロキナゾリン（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（４４７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２８当量）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２８当量）を一度に添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了時に、反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。材料を濾過により回収し、水、ヘキサン、及びヘキサン／エーテル（２：１）で洗浄して、全ての不純物を除去した。次いで、残渣を高真空下で更に乾燥させて、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンを得た。
工程２：Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）／エタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（１．７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌させた。完了時に、酢酸エチル及び水を混合物に添加した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗物（１．７１ｍｍｏｌ）にオルトギ酸トリエチル（１２ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ、４３．４当量）を加え、混合物を１００℃に加熱し、３０分間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で最小容量（＜１ｍＬ）まで濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、数分間超音波処理した。残渣を濾過により回収し、ヘキサン：エーテル（５：１）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．２。
実施例４０９．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000832
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４０８、２５ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ボロン酸（１１ｍｇ、６１．５μｍｏｌ、１．０当量）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２１ｍｇ、１５４μｍｏｌ、２．５当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、１２．３μｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いで８４℃に加熱した。完了時に、酢酸エチル及び水を混合物に添加した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．４。
実施例４１０．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000833
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７８－０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４。
実施例４１１．８－クロロ－Ｎ－（４’－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000834
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．３。
実施例４１２．８－クロロ－Ｎ－（３’－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000835
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．２。
実施例４１３．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000836
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４０８、６０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４１ｍｇ、１６２μｍｏｌ、１．１当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、酢酸カリウム（７２ｍｇ、７３８μｍｏｌ、５．０当量）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．４ｍｇ、７．３８μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いで１１０℃に加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、シリカゲル（２５０ｍｇ）及び酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮乾固させた。粗物をシリカゲルカラムにドライチャージし、０～２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンとその対応するボロン酸の混合物を得た。
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の上記混合物（１４８μｍｏｌ）に、２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン（４４ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、５１６μｍｏｌ、３．５当量）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いで１２０℃に加熱した。完了時に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短い床を通して濾過し、酢酸エチルでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をすすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．２４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．５，５．０，２．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３。
実施例４１４．３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 2023509881000837
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９３－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．３。
実施例４１５．８－クロロ－Ｎ－（３－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000838
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３。
実施例４１６．（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（モルホリノ）メタノン
Figure 2023509881000839
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．３８（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．３。
実施例４１７．８－クロロ－５－（５－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000840
表題化合物を、実施例４９８に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．３。
実施例４１８．９－ブロモ－５－（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881000841
表題化合物を、実施例４９８に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．４。
実施例４１９．８－クロロ－５－（１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロプロパ［ｃ］キノリン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000842
表題化合物を、実施例４９８に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｐ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．３。
実施例４２０．８－クロロ－Ｎ－（５－フルオロ－４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000843
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．３。
実施例４２１．４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000844
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２０ｍｇ、４９．２μｍｏｌ）、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１２ｍｇ、１４８μｍｏｌ、３．０当量）をＮ－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）に溶解した。臭化亜鉛（５５ｍｇ、２４６μｍｏｌ、５．０当量）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、３０ｍｏｌ％）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、９８４μｍｏｌ、２０．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を混合物に添加した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１９（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．２。
実施例４２２．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000845
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４。
実施例４２３．Ｎ－（４’－シクロプロピル－５－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000846
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例４２４．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000847
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．３３（ｍ，８Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３。
実施例４２５．Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000848
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．３８（ｍ，９Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．４。
実施例４２６．Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000849
表題化合物を、実施例４２１に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．４。
実施例４２７．Ｎ－（３－（シクロプロピルエチニル）－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000850
表題化合物を、実施例４２１に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８５－０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．３。
実施例４２８．Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000851
表題化合物を、実施例４２１に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．３。
実施例４２９．Ｎ－（３－（シクロプロピルエチニル）フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000852
表題化合物を、実施例４２１に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９７－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝４．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．３。
実施例４３０．Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000853
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．２。
実施例４３１．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000854
表題化合物を、実施例４０９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｑ，Ｊ＝３．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．２。
実施例４３２．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000855
７－クロロ－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成：２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロ安息香酸（１０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、シアン酸カリウム（８．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液でゆっくりと処理した。室温で２４時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。得られた物質をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、３Ｎ ＮａＯＨ（１１０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で１２時間撹拌し、その後、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ～３に調整した。得られた物質を濾過により回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，４，７－トリクロロ－６－フルオロキナゾリンの合成：７－クロロ－６－フルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（３．２５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を５分間撹拌し、次いで１００℃で３時間加熱した。次いで、混合物を粉砕氷上に注意深く注ぎ、懸濁液が形成されるまで激しく撹拌した。この混合物にＤＣＭを添加し、分液漏斗に移した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、減圧下で乾燥させて、２，４，７－トリクロロ－６－フルオロキナゾリンを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成：２，４，７－トリクロロ－６－フルオロキナゾリン（８６０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（６３６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了時に、反応物を水に注ぎ、分液漏斗に移し、ＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をヘプタンに懸濁し、濾過し、真空中で更に乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－６－フルオロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（１４７０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１４７０ｍｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了時に、反応物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミン（１４００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（６．２７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を、１００℃に１時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートした。得られた物質を濾過により回収し、ヘプタン：エーテル（１：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物４３２－１を得た。
Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４３２－１、２５．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（２４．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１６ｍｇ、１．９ μｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１５４ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素ガスでパージし、８０℃で２０分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．２。
実施例４３３．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［３－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000856
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから出発して、実施例４３２の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９０．１。
実施例４３４．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000857
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例４３２の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．７６（ｍ，７Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．１。
実施例４３５．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000858
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４３２－１、２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸（２４．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５４ｍｇ、３．０７μｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１５４ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、８０℃で２０分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．１。
実施例４３６．８－クロロ－Ｎ－［３－（６－シクロプロピル－３－ピリジル）フェニル］－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000859
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び（６－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．１。
実施例４３７．３－クロロ－４－［３－［（８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］ベンゾニトリル
Figure 2023509881000860
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び（２－クロロ－４－シアノ－フェニル）ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．０。
実施例４３８．Ｎ－［３－（６－アミノ－３－ピリジル）フェニル］－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000861
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンから出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１。
実施例４３９．Ｎ－［３－（２－アミノピリミジン－５－イル）フェニル］－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000862
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミンから出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．７９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．１。
実施例４４０．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（４－プロポキシフェニル）フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000863
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び（４－プロポキシフェニル）ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．１。
実施例４４１．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000864
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｑ，Ｊ＝７．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．１。
実施例４４２．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000865
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．１。
実施例４４３．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［３－（５－フルオロ－６－メトキシ－３－ピリジル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000866
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び（５－フルオロ－６－メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１。
実施例４４４．８－クロロ－Ｎ－［３－（６－エトキシ－３－ピリジル）フェニル］－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000867
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び２－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．１。
実施例４４５．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000868
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び（４－メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．２。
実施例４４６．８－クロロ－Ｎ－［３－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］フェニル］－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000869
２，７－ジクロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成：２，４，７－トリクロロ－６－フルオロキナゾリン ７６０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び３－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（７０４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了時に、反応物を水に注ぎ、分液漏斗に移し、ＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をヘプタンに懸濁し、濾過し、真空中で更に乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミンの合成：２，７－ジクロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（６５３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（５０３ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了時に、反応物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４４６－１）の合成：（Ｅ）－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミン（６４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、１００℃に１時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートした。得られた物質を濾過により回収し、ヘプタン：エーテル（１：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
表題化合物を、Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び２－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．１。
実施例４４７．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000870
Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４４６－１、２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、１－エチニル－１－メチル－シクロプロパン（５．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５５ｍｇ、２．２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、８４℃で１０分間加熱した。完了時に、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた物質を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７７－０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例４４８．４－［３－［（８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000871
表題化合物を、Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４４６－１）及び２－メチルブタ－３－イン－２－オールから出発して、実施例４４７の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．１。
実施例４４９．１－［２－［３－［（８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］エチニル］シクロプロパノール
Figure 2023509881000872
表題化合物を、Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４４６－１）及び１－エチニルシクロプロパノールから出発して、実施例４４７の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．１。
実施例４５０．８－クロロ－Ｎ－［３－（２－シクロプロピルエチニル）フェニル］－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000873
表題化合物を、Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４４６－１）及びエチニルシクロプロパンから出発して、実施例４４７の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄｑ，Ｊ＝５．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１。
実施例４５１．８－クロロ－Ｎ－［３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル］－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000874
表題化合物を、Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４４６－１）及び２－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジンから出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．１。
実施例４５２．８－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000875
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン 及び（４－メチルスルホニルフェニル）ボロン酸から出発して、実施例４５５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．１。
実施例４５３．４－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－エチル－アミノ］フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000876
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４５５－１、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．１３ｍｇ、６．２μｍｏｌ）、ジブロモ亜鉛（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１７３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、１００℃で１０分間加熱した。完了時に、反応物を水に注ぎ、分液漏斗に移し、ＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例４５４．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［３－（５－メトキシピラジン－２－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000877
表題化合物を、Ｎ－（３－ヨードフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラジンから出発して、実施例４３５の合成について示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９５－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．１。
実施例４５５．８－クロロ－Ｎ－［３－［６－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］フェニル］－Ｎ－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000878
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，６，７－トリクロロ－Ｎ－エチル－キナゾリン－４－アミンの合成：２，４，７－トリクロロキナゾリン（１０００ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－Ｎ－エチルアニリン（９９８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。完了時に、反応物を水に注ぎ、分液漏斗に移し、ＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中０～３０％ＥＡを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－Ｎ－エチル－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－エチル－キナゾリン－４－アミン（５１１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（４１２ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了時に、反応物を水に注ぎ、分液漏斗に移し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物４５５－１）の合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－Ｎ－エチル－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－アミン（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（２．０４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、物質を濾過により回収し、ヘプタン：エーテル（１：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、２－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５７ｍｇ、３．１μｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１５４ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、８０℃で２０分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１。
実施例４５６．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000879
表題化合物を、実施例１１に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．１。
実施例４５７．５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミン
Figure 2023509881000880
２，４，７－トリクロロキナゾリン（１２４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミン塩酸塩（１３０．０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の－２０℃に冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドの１モル溶液（１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－２０℃で１時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンに抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１８６ｍｇの５－ブロモ－Ｎ－（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミンを得て、これを更に精製することなく持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。
５－ブロモ－Ｎ－（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミン（１８６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びエタノール（０．８ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでジクロロメタンに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗５－ブロモ－Ｎ－（７－クロロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミンを得て、これを更に精製することなく持ち越した。
粗５－ブロモ－Ｎ－（７－クロロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミン（最大０．４７７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で９０分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを沈殿させた固体に添加し、ヘキサントリチュレートによる濾過によって回収した。回収した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、５－ブロモ－Ｎ－（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミンを得た。
５－ブロモ－Ｎ－（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－２－アミン（２４．０ｍｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ボロン酸（２２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．０ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）中溶液を、９０℃で１８時間、次いで更に３．５時間、１２０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、シリンジフィルターを通過し、分取ＨＰＬＣ（水中１０～１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．３。
実施例４５８．２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－５－アミン
Figure 2023509881000881
２，４，７－トリクロロキナゾリン（３４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎメチルチアゾール－５－アミン（３５．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の－２０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドの１モル溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－２０℃で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンに抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－５－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－５－アミン（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）及びエタノール（０．８ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、その時点で追加のヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでジクロロメタンに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（７－クロロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－５－アミンを得て、これを更に精製することなく持ち越した。
粗２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（７－クロロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－Ｎ－メチルチアゾール－５－アミン（最大０．０６３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１．００ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で９０分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを沈殿させた物質に添加し、ヘキサントリチュレートによる濾過によって回収した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（水中１０～１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４９．３。
実施例４５９．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000882
工程１：メチル４，５－ジフルオロ－２－ウレイド－ベンゾエートの合成：メチル２－アミノ－４、５－ジフルオロ－ベンゾエート（５２．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を酢酸（３５０ｍＬ）に溶解し、シアン酸カリウム（４６．２ｇ、５４７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中溶液でゆっくりと処理した。室温で２０時間、その後６０℃で２時間撹拌し、３５０ｍＬの水を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。沈殿物を次の工程で直接使用した。
工程２：６，７－ジフルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオンの合成：上記で得られた物質のメタノール（５００ｍＬ）中懸濁液に、１０９ｍＬの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。懸濁液を、室温で２０時間激しく撹拌した。１６５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を激しく撹拌しながらゆっくりと添加し、ｐＨを～３に調整した。固体を濾過により回収し、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。沈殿物を濾過により回収した。２つのバッチを合わせ、凍結乾燥器で２４時間乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４８（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－キナゾリンの合成：６，７－ジフルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン（９．４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を、１．０リットルの２つ口丸底フラスコ中のトルエン（１５０ｍＬ）に添加した。混合物をＰＯＣｌ３（１０．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、５５℃に加温した。トリプロピルアミン（１９ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で１０分間撹拌した後、混合物を１０５℃で４時間加熱した。室温まで冷却し、溶液を３００ｍＬの水（２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水を含む）に撹拌しながらゆっくりと注ぎ、続いてトルエン（２００ｍＬ）で希釈した。３０分間撹拌した後、水層を除去した。有機層（中間層を含む）を濾過し、濾過ケーキをトルエン（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離し、有機層を、ｐＨ＞３まで水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－キナゾリン－４－アミンの合成：３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（１．６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－キナゾリン（２．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％純度）（５４７ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層と有機層との間に形成された沈殿物を濾過によって回収し、これが所望の生成物であった。有機層をブライン（５０ｍＬ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～３５％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。生成物の２つのバッチを組み合わせた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２。
工程５：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジノ－Ｎ－メチル－キナゾリン－４－アミンの合成：工程４から得られた生成物（１．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２１ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に添加した。ヒドラジン一水和物（７．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をいくつかに分けてゆっくりと添加し、反応が完了するまで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２。
工程６：上記で得られた粗物に、オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を得られた残渣に添加した。溶液を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．２。
実施例４６０．Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000883
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４５９、１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（３ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ）を添加した。脱気し、窒素を数回再充填した後、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。２つの層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮した。粗物を、ヘキサン中６０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．４。
実施例４６１．７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000884
実施例４６１を、実施例４６０に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，５Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．３。
実施例４６２．Ｎ５－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－フルオロ－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000885
工程１：８－アジド－Ｎ－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）フェニル］－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）フェニル］－７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４６０、１７５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で４時間加熱した。混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１。
工程２：Ｎ５－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）フェニル］－７－フルオロ－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミンの合成：工程１の生成物に、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３／３ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を脱気し、水素（ガスバッグ）で数回再充填した。次いで、それを水素下で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．４。
実施例４６３．７－フルオロ－Ｎ５－チル－Ｎ５－４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000886
実施例４６３を、実施例４６１から開始し、実施例４６２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３。
実施例４６４．７－フルオロ－Ｎ５－チル－Ｎ５－４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５，８－ジアミン
Figure 2023509881000887
実施例４６４を、実施例４６５から開始し、実施例４６２に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．３。
実施例４６５．７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（トリフルオロメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000888
実施例４６５を、実施例４６０に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．３。
実施例４６６．（５－（（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000889
工程１：Ｎ－（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－８－（（メチルチオ）（トシル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）フェニル］－７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４６０、１６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－メチルスルファニルメチルスルホニル）ベンゼン（１６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。完了するまで、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中８０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．１。
工程２：５－（（４’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルバルデヒドの合成：上記の工程１の生成物を、２０ｍＬの反応管内のＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１２Ｎ）（１ｍＬ）を添加した。反応管を密閉し、９０℃で１８時間加熱した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。ＴＨＦの添加及び蒸発を４回繰り返して、所望のアルデヒドを得た：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４。
工程３：Ｎ－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）フェニル］－７，８－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：上記で得られた工程２の生成物をＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解した。５当量のＮａＢＨ４を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、及びＤＣＭ／ＥｔＯＨ（５／１、３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．４。
実施例４６７．３－［７－フルオロ－５－（３－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル］プロパン－１－オール
Figure 2023509881000890
工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－ウレイド－ベンゾエートの合成：メチル２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾエート（２０．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、シアン酸カリウム（１３．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液でゆっくりと処理した。室温で２０時間、その後６０℃で２時間撹拌し、２５０ｍＬの水を反応混合物に添加した。得られた物質を濾過により回収し、水で洗浄した。それを次の工程で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．７７。
工程２：７－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオンの合成：上記で得られた工程１の生成物のメタノール（３００ｍＬ）中懸濁液に、９５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。懸濁液を室温で１６時間激しく撹拌した。４９ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液を激しく撹拌しながらゆっくりと添加し、ｐＨを～３に調整した。物質を濾過により回収し、続いて水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。沈殿物を濾過により回収した。２つのバッチを合わせ、真空オーブンで乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５１（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３４．５，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３：７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－フルオロ－キナゾリンの合成：７－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン（６．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１リットルの２つ口丸底フラスコ中のトルエン（１００ｍＬ）に添加した。混合物をＰＯＣｌ３（５．３ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、５５℃に加温した。トリプロピルアミン（９．９ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を１０５℃で５時間加熱した。室温まで冷却し、溶液を２００ｍＬの水（２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水を含む）に撹拌しながらゆっくりと注ぎ、続いてトルエン（２００ｍＬ）で希釈した。３０分間撹拌した後、水層を除去した。有機層（中間層を含む）を濾過し、濾過ケーキをトルエン（５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離し、有機層を、ｐＨ＞３まで水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：７－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－キナゾリン－４－アミンの合成：３－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（１．７６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－フルオロ－キナゾリン（４．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（７８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％純度）（７３８ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再度加え、得られた沈殿物を濾過により回収し、これが所望の生成物であった。濾液を、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。生成物の２つのバッチを組み合わせた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．３。
工程５：７－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２－ヒドラジノ－Ｎ－メチル－キナゾリン－４－アミンの合成：工程４の生成物（３．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４４ｍＬ）及びＴＨＦ（１１ｍＬ）に添加した。ヒドラジン一水和物（７．５ｍＬ）をいくつかに分けてゆっくりと添加し、反応が完了するまで反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、これがＬＣ／ＭＳに基づく所望の生成物であった。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗物を沈殿物バッチと合わせ、精製することなく次の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２。
工程６：８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：上記で得られた工程５の生成物に、オルトギ酸トリエチル（３３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を得られた残渣に添加した。溶液を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮した。粗物をＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．２。
工程７：３－［７－フルオロ－５－（３－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル］プロパノエートの合成：８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５－ペンタフェニル－１’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加えた。混合物を脱気し、窒素を数回再充填し、次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加し、続いて、ブロモ（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）亜鉛試薬（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．９２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を完了させた。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、反応をクエンチした。６０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２０ｍＬの水を添加した。２つの層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗物を、ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．３。
工程８：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の上記で得られたエステル（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢＨ４（４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬのＭｅＯＨを添加した。完了するまで、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．３。
実施例４６８．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［４－［２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル］フェニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000891
工程１：２－（４－ブロモフェニル）－２－（トリフルオロメチル）オキセタンの合成：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６．４５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。４－ブロモ－トリフルオロアセトフェノン（２．６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を反応物に滴加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をジエチルエーテルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで更に１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応するトリフルオロメチルオキセタンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ）．
工程２：（４－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）フェニル）ボロン酸の合成：－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記工程１のトリフルオロメチルオキセタン（１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム（３．５ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（０．８７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで加温した後、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣を水に入れ、エーテルで抽出して非極性不純物を除去した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗物を、ヘキサン中２０～８０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムによって更に精製して、所望のフェニルボロン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝１９．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［４－［２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル］フェニル］ボロン酸（７６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に添加し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で数回再充填した。混合物を８０℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。２つの層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中８０～１００％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．３。
実施例４６９．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000892
実施例４６９は、対応するボロン酸又はエステルを用いて、実施例４６８について記載された方法を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３。
実施例４７０．Ｎ－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000893
実施例４７０は、対応するボロン酸又はエステルを用いて、実施例４６８について記載された方法を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．３。
実施例４７１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（３－メチル－３－メチルスルホニル－ブタ－１－イニル）フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－インの合成
Figure 2023509881000894
メタンスルフィン酸ナトリウム（８．９６ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、３－クロロ－３－メチルブタ－１－イン（８．２ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物をヘキサン中１０～６０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2023509881000895
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン（２３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ ２（ＰＰｈ ３）２（５．４ｍｇ、８μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で数回再充填し、次いで１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗物を、ヘキサン中２０～１００％の（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１。
実施例４７２．８－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000896
実施例４７２は、実施例３０８及び対応するアルキンを用いて、実施例４７１について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．３。
実施例４７３．Ｎ－メチル－８－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）－Ｎ－（３－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000897
実施例４７３は、実施例４７１に記載のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の追加の生成物として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．１。
実施例４７４．Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－８－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000898
実施例４７４は、実施例４７１に記載のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の追加の生成物として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．１。
実施例４７５．５－（メチル（４’－（２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル
Figure 2023509881000899
８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［４－［２－（トリフルオロメチル）オキセタン－２－イル］フェニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４６８、１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６．３Ｈ２Ｏ（４ｍｇ、９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、４μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３ｍｇ、７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｍｇ、９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１ｍＬ／１ｍＬ）に添加した。反応混合物を脱気し、窒素で数回再充填した。それを１２０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。２つの層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣物を、ヘキサン中５０～１００％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／３）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．３。
実施例４７６．Ｎ－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピバルアミド
Figure 2023509881000900
実施例４７６は、実施例３０８及び対応するボロン酸又はエステルを用いて、実施例４６８について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．４。
実施例４７７．４－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000901
実施例４７７は、実施例３０８及び対応するアルキンを用いて、実施例４７１について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．２。
実施例４７８．８－クロロ－Ｎ－（３－（（４－クロロフェニル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000902
実施例４７８は、実施例３０８及び対応するアルキンを用いて、実施例４７１について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例４７９．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000903
実施例４７９は、実施例３０８及び対応するアルキンを用いて、実施例４７１について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３。
実施例４８０．４－（３－（（８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000904
実施例４８０は、実施例３０８及び対応するアルキンを用いて、実施例４７１について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．３。
実施例４８１．１－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オール
Figure 2023509881000905
実施例４８１は、実施例３０８及び対応するアルキンを用いて、実施例４７１について記載された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．２。
実施例４８２．Ｎ－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンズアミド
Figure 2023509881000906
実施例４８２は、アニリン及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）安息香酸の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノフェニル）（メチル）カルバメート及び安息香酸から出発することを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１。
実施例４８３．３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－フェニルベンズアミド
Figure 2023509881000907
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート：３－ブロモ－Ｎ－メチル－アニリン（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（５．１６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５．２５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチル（各約１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎ ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメートを得た。
工程２：３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］安息香酸：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１．２５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、窒素を１５分間スパージングし、－７８℃に冷却し、続いて、ｎ－ＢｕＬｉ（３．４９ｍＬ、２．５０Ｍ、８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、その時点で二酸化炭素を反応混合物を通してバブリングし、溶液を室温に加温した。反応混合物が室温に達したら、二酸化炭素の添加を止め、溶液を水に注いだ。得られた水性混合物を、１Ｎ ＮａＯＨの添加によって塩基性にし、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（各約７５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～１００％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出）による精製により、３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］安息香酸を得た。
工程３：３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミド：３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］安息香酸（６２．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びアニリン（３４．２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３．５時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで水、その後ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）中に取り、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出）による精製により、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドを得た。
工程４：Ｎ－［３－［（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］ベンズアミド：Ｎ－［３－（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミド（１５ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）と、２，４，７－トリクロロキナゾリン（２３．２ｍｇ、９９．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃に１時間加熱し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出）による精製により、Ｎ－［３－［（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］ベンズアミドを得た。
工程５：Ｎ－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］ベンズアミド：Ｎ－［３－［（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］ベンズアミド（１７．６ｍｇ、３９．５μｍｏｌ）のエタノール（２．２ｍＬ）及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１９．２μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をオルトギ酸トリエチル（０．６６ｍＬ）中に取り、１００℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１。
実施例４８４．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－（ジフルオロメチル）フラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000908
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ホルミル－２－フリル）フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（５６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び（５－ホルミル－２－フリル）ボロン酸（４１１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（９．８ｍＬ、２Ｎ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ ３（７３．６ｍｇ、９７．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ホルミル－２－フリル）フェニル］－Ｎ－メチルカルバメートを得た。
３－［５－（ジフルオロメチル）－２－フリル］－Ｎ－メチル－アニリン：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ホルミル－２－フリル）フェニル］－Ｎ－メチルカルバメート（１５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物をＤＣＭ（４ｍＬ）に取り、続いて三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．２５７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、３－［５－（ジフルオロメチル）－２－フリル］－Ｎ－メチル－アニリンを得た。
実施例４８４は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドの代わりに３－［５－（ジフルオロメチル）－２－フリル］－Ｎ－メチル－アニリンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－６．９８（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１。
実施例４８５．３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルベンズアミド
Figure 2023509881000909
実施例４８５は、アニリンの代わりにＮ－メチルアニリンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．１。
実施例４８６．Ｎ－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2023509881000910
Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミド：安息香酸（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルベンゼン－１，３－ジアミン（０．２１０ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで水、その後ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出）による精製により、Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミドを得た。
実施例４８６は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニルベンズアミドの代わりにＮ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミドを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，９Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．１。
実施例４８７．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（５－（モルホリノメチル）フラン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000911
２，７－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［５－（モルホリノメチル）－２－フリル］フェニル］キナゾリン－４－アミン：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（５－ホルミル－２－フリル）フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、モルホリン（２３μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び酢酸（３８μＬ）の１，２－ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ（４ｍＬ）に取り、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２，４，７－トリクロロキナゾリン（４６．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と合わせ、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に２時間加熱し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、２，７－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［５－（モルホリノメチル）－２－フリル］フェニル］キナゾリン－４－アミンを得た。
実施例４８７は、Ｎ－［３－［（２，７－ジクロロキナゾリン－４－イル）－メチル－アミノ］フェニル］ベンズアミドの代わりに２，７－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［５－（モルホリノメチル）－２－フリル］フェニル］キナゾリン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．０３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７５．１。
実施例４８８．［５－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２－フリル］メタノール
Figure 2023509881000912
５－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］フラン－２－カルバルデヒド：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及び（５－ホルミル－２－フリル）ボロン酸（３９．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．３ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（０．６４３ｍＬ、２Ｍ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃に１時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、５－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］フラン－２－カルバルデヒドを得た。
［５－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２－フリル］メタノール：５－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］フラン－２－カルバルデヒド（４５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の０℃のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２０分後、反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル中に取り、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例４８９．８－クロロ－Ｎ－［３－［５－（メトキシメチル）－２－フリル］フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000913
８－クロロ－Ｎ－［３－［５－（メトキシメチル）－２－フリル］フェニル］－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン：［５－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２－フリル］メタノール（２５ｍｇ、６１．６μｍｏｌ）及びヨードメタン（３７．５μＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３．４ｍｇ、鉱油中６０重量％、９２．４μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、この温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１。
実施例４９０．８－クロロ－Ｎ－（６－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000914
６－（６－シクロプロピル－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン：６－クロロ－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミン（５７．３ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及び（６－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．５ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（０．４６ｍＬ、２Ｎ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を９０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出）による精製により、６－（６－シクロプロピル－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミンが得られた。
実施例４９０は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドの代わりに６－（６－シクロプロピル－３－ピリジル）－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３について記載された方法に従って調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．９６－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．１。
実施例４９１．８－クロロ－Ｎ－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000915
６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンは、６－クロロ－Ｎ－メチルピラジン－２－アミン及び（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例４９０に記載の鈴木カップリング手順に従って調製した。実施例４９１は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドの代わりに６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．１。
実施例４９２．８－クロロ－Ｎ－（２－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000916
２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンは、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン及び（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例４９０に記載の鈴木カップリング手順に従って調製した。実施例４９２は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドの代わりに２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．１。
実施例４９３．８－クロロ－Ｎ－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000917
６－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンは、（６－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸の代わりに２－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用したことを除いて、実施例４９０の方法に従って調製した。実施例４９３は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドの代わりに６－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．１。
実施例４９４．８－クロロ－Ｎ－（２－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000918
２－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンは、（６－シクロプロピル－３－ピリジル）ボロン酸及び６－クロロ－Ｎ－メチル－ピラジン－２－アミンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン及び２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例４９０の方法に従って調製した。実施例４９４は、３－（メチルアミノ）－Ｎ－フェニル－ベンズアミドの代わりに２－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３に記載の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．５５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．８４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．１。
実施例４９５．８－クロロ－Ｎ－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000919
７－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン：シアン酸カリウム（８．７４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を、２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロ－安息香酸（１０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）に注いだ。次いで、沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に添加し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２５．８ｍＬ、４Ｍ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、真空中で乾燥させて、７－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオンを得た。
２，４，７－トリクロロ－６－フルオロ－キナゾリン：７－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン（１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３．２５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃に１時間加熱し、次いで注意深く水（５００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、次いでジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗物質を真空中で更に乾燥させて、２，４，７－トリクロロ－６－フルオロ－キナゾリンを得た。
実施例４９５は、２，４，７－トリクロロキナゾリン及びＮ－［３－（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミドの代わりに、２，４，７－トリクロロ－６－フルオロ－キナゾリン及び６－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．１。
実施例４９６．８－クロロ－Ｎ－（２－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000920
実施例４９６は、２，４，７－トリクロロキナゾリン及びＮ－［３－（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミドの代わりに、２，４，７－トリクロロ－６－フルオロ－キナゾリン及び２－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例４８３の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．１。
実施例４９７．７，８－ジフルオロ－Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000921
工程１：６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの調製：２－クロロ－６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（１７４．７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン水和物（１０９２ｍｇ、３８．１当量）を用いて室温で２０時間処理した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を回収して、６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ５の計算値：３０２．１１（Ｍ＋１）、実測値：３０２．２０（Ｍ＋１）。
工程２：７，８－ジフルオロ－Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの調製：６，７－ジフルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（３０．０ｍｇ、０．０９９６ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（８０．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、５当量）中溶液を撹拌し、１００℃で１９時間加熱した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を回収して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．２。
実施例４９８．１－（７－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン
Figure 2023509881000922
工程１：１－（７－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンの調製：７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンザゼピン（２４９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５５．４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．４当量）を用いて室温で３時間処理した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを更に精製することなく後続の工程に使用した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦＮ５の計算値：４０６．００（Ｍ－１＋１），４０８．００（Ｍ＋１＋１），実測値：４０６．１９（Ｍ－１＋１），４０８．１４（Ｍ＋１＋１）。
工程２：１－（７－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンの調製：エタノール（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－（７－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（５０６ｍｇ、工程１より）を、５５℃で１６時間ヒドラジン水和物（１６７５ｍｇ、２７当量）で処理した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、全体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１－（７－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦＮ５の計算値：４０２．０７（Ｍ－１＋１），４０４．０６（Ｍ＋１＋１），実測値：４０２．２３（Ｍ－１＋１），４０４．１９（Ｍ＋１＋１）。
工程３：８－ブロモ－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの調製：１－（７－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン（工程１より）のオルトギ酸トリエチル（４２７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５当量）中溶液を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ４１４．２）＋。
実施例４９９．８－ブロモ－１－エチル－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000923
実施例４９９は、１，１，１－トリエトキシエタンの代わりに１，１，１－トリメトキシプロパンを使用したことを除いて、実施例５００と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ ８．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．３（Ｍ４０２．２）＋。
実施例５００．８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000924
７－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（２０．０ｍｇ、０．０５５２ｍｍｏｌ）の１，１，１－トリエトキシエタン（７４．１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、８．３当量）中溶液を撹拌し、１００℃で１時間加熱した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を回収して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ３８８．１）＋。
実施例５０１．８－ブロモ－７－フルオロ－１－イソプロピル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000925
実施例５０１は、１，１，１－トリエトキシエタンの代わりに１，１，１－トリメトキシ－２－メチルプロパンを使用したことを除いて、実施例５００と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ４１６．２）＋。
実施例５０２．（７－フルオロ－１－メチル－５－（メチル（フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881000926
７，８－ジフルオロ－Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例４９７、１５．０ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（メチルスルファニルメチルスルホニル）ベンゼン（ＭＴスルホン、２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０ｍｇ）で１時間処理した。反応混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５％～１００％勾配のアセトニトリル）に直接注入し、７－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－８－（（メチルチオ）（トシル）メチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２Ｓ２の計算値：５２２．１４（Ｍ＋１），実測値：５２２．０２（Ｍ＋１）。
７－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－８－（（メチルチオ）（トシル）メチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を撹拌し、８０℃で１６．５時間加熱した。混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。これを３回繰り返して、系からＭｅＯＨを除去した（アルデヒド及びその水和物をＬＣＭＳによって観察した）。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（過剰量）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、全体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。水層を～２ｍＬに濃縮した。水層を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．３。
実施例５０３．７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000927
８－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロパ－２－イニル）シラン（１２．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１３．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（２．１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３．８ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、８０℃で１時間、１００℃で１時間、次いで１５０℃で１時間加熱した。濾過後、混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．２。
実施例５０４．７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000928
工程１：８－アジド－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの調製：８－ブロモ－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（実施例４９８、３０．０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２３．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、５当量）を用いて１００℃で６０分間処理した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを更に精製することなく後続の工程に使用した。８－アジド－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン：ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ８の計算値：３７５．１４（Ｍ＋１），実測値：３７５．０２（Ｍ＋１）。
工程２：７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの調製：８－アジド－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（３５．５ｍｇ、０．０９４８ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下、室温で３０分間、ＴＨＦ（２ｍＬ）中１０％パラジウム炭素（１５．２ｍｇ）で処理した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，０Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．２。
実施例５０５．８－クロロ－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000929
７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン（実施例５０４、１５．７ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。溶液に、水（１ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（４．７ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（６．６ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ、１．５当量）の１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、反応温度を１００℃に上げ、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．４。
実施例５０６．８－ブロモ－５－（７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000930
表題化合物を、実施例４９８に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．１。
実施例５０７．７－フルオロ－８－（プロパ－１－イン－１－イル）－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000931
８－ブロモ－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（実施例４９８、３８．２ｍｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロパ－２－イニル）シラン（２０．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（２４．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（３．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（６．５ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、１００℃にて１５．５時間加熱した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．３。
実施例５０８．５－（７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000932
実施例５０８は、ｐ－トリルボロン酸の代わりに（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５１０と同様の方法で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．４。
実施例５０９．５－（７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000933
表題化合物を、実施例５０４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．２／４１５．２。
実施例５１０．７－フルオロ－５－（７－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000934
５－（７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン（実施例５０９、７．２ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、ｐ－トリルボロン酸（４．７ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ、２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｍｇ、０．００３４８ｍｍｏｌ、０．２当量）及び２Ｍ－Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、１００℃で３０分間、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中で加熱した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配０％～２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により再精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．３。
実施例５１１．５－（７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000935
５－（７－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン（実施例５０８、５．０ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）を１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（１ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（１．１ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（１．６ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）の１２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、反応温度を１００℃に上げ、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、全体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して、粗混合物を得た。粗混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．４。
実施例５１２．７－フルオロ－８－（メチルチオ）－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000936
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－７－フルオロ－５－（２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（実施例４９８）及び１－メチル－４－（メチルスルファニルメチルスルホニル）ベンゼン（ＭＴスルホン、１５．７ｍｇ、０．０７２８ｍｍｏｌ、２当量）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０ｍｇ）で室温で１．５時間処理した。反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーに直接注入して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８０．３。
実施例５１３．５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000937
表題化合物を、実施例５０４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．２／４１５．２。
実施例５１４．７－フルオロ－５－（５－（ｐ－トリル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000938
実施例５１４は、実施例５０９の代わりに実施例５１３を使用したことを除いて、実施例５１０の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１２－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．４。
実施例５１５．７－フルオロ－５－（５－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000939
実施例５１５は、実施例５０９及びｐ－トリルボロン酸の代わりに、実施例５１３及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５１０の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．３。
実施例５１６．７－フルオロ－５－（５－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000940
実施例５１６は、実施例５０９及びｐ－トリルボロン酸の代わりに、実施例５１３及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを使用したことを除いて、実施例５１０の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．４。
実施例５１７．５－（５－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000941
実施例５１７は、エチニルシクロプロパンの代わりに３，３－ジメチルブタ－１－インを使用したことを除いて、実施例５２２の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１５．４。
実施例５１８．（Ｒ）－７－フルオロ－５－（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000942
表題化合物を、実施例５０４に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，８．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．２。
実施例５１９．（Ｒ）－８－クロロ－７－フルオロ－５－（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000943
表題化合物を、実施例５０５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．２。
実施例５２０．７－フルオロ－５－（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000944
表題化合物を、実施例５０４に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．３。
実施例５２１．８－クロロ－７－フルオロ－５－（２－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881000945
表題化合物を、実施例５０５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．７，９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．２。
実施例５２２．５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000946
５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン（実施例５１３、３５．０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（５６．０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１０当量）、ＤＩＰＥＡ（２１９．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２０当量）、臭化亜鉛（１９１．０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１０当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．３ｍｇ、０．００８４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中、窒素雰囲気下で、１００℃にて３０分間、１２０℃にて１時間、及び１２０℃にて１時間加熱した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８６－０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．３。
実施例５２３．５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000947
５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン（実施例５２２、６．５ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２．４ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物に、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（２．５ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で４０分後に反応が完了しなかったため、追加の試薬を加えた［塩化銅（Ｉ）（４．８ｍｇ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（５．０ｍｇ、３．０当量）］。反応混合物を室温で１時間２０分間撹拌した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．３。
実施例５２４．５－（５－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン
Figure 2023509881000948
５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミン（実施例５１３、３５．０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３．６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、６当量）、ジアセトキシパラジウム（３．８ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリシクロヘキシルホスファン（１９ｍｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ、０．８当量）及びジポタッシオオキシホスホルオキシカリウム（１６２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、９当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中、窒素雰囲気下にて１００℃で２１時間加熱した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．２。
実施例５２５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－モルホリノ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000949
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、３５．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（２６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７２ｍｇ、４．５μｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４７．７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素ガスでパージし、１００℃で１５分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．１。
実施例５２６．１－（３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023509881000950
実施例５２６は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１。
実施例５２７．（１－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロピル）メタノール
Figure 2023509881000951
（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）メタノールの合成：撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール（６０．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８０．５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．２７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７７．８ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）を投入した。バイアルを窒素でパージし、密閉し、混合物を１２０℃で４５分間照射した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（１－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロピル）メタノールの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、１０３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．６ｍＬ）中溶液に、（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）メタノール（７２．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、次いで１００℃で１０分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．２。
実施例５２８．（Ｒ）－８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000952
（Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリンの合成：１，４－ジボロモベンゼン（２００ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．００ｍＬ）中溶液を、窒素ガスでパージし、９０℃で３０分間加熱した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の０～１００％ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリンの合成：撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、（Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン（３０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４０ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）を投入した。バイアルを窒素ガスでパージし、密閉し、反応混合物を１２０℃で４５分間照射した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：マイクロ波バイアルに、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（３７．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン（３４．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４０ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５１．３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．０ｍＬ）を投入した。混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で１時間照射した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．２。
実施例５２９．７，８－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000953
７，８－ジクロロ－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：実施例５３０及び［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ボロン酸から出発して、実施例５２８の合成について示した方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８９。
実施例５３０．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７，８－ジクロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000954
６，７－ジクロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成：尿素（２．８６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）と２－アミノ－４，５－ジクロロ安息香酸（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１８時間加熱した。混合物を１００℃に冷却し、水を添加して材料を懸濁し、加熱を更に１０分間続けた。得られた混合物を濾過し、フラスコに移した。懸濁液が形成されるまで０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を１００℃で１０分間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ｐＨをＨＣｌ（濃）でｐＨ２に調整し、混合物を濾過した。得られた残渣を水：ＭｅＯＨ（１：１）（６０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，４，６，７－テトラクロロキナゾリンの合成：６，７－ジクロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４６７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５３８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（３．８４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１０７℃で３時間加熱した。次いで、混合物を粉砕氷上に注意深く注ぎ、懸濁液が形成されるまで激しく撹拌した。この混合物にＤＣＭを添加し、分液漏斗に移した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の中間体を得た。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，６，７－トリクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成：２，４，６，７－テトラクロロキナゾリン（４５１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（３２９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１４８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。冷浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加えた。反応物を分液漏斗に移し、ＥＡ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをヘプタンに懸濁し、濾過し、更に真空中で乾燥させて、示された中間体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－６，７－ジクロロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，６，７－トリクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（２３６ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６０ｍＬ）及びエタノール（９．４０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（１４１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、中間体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７，８－ジクロロ－ Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－６，７－ジクロロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミン（２３４ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に３０分間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、物質を濾過により回収し、ヘプタン：エーテル（３：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて、部分的に精製された生成物を得た。粗物質をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１。
実施例５３１．８－クロロ－Ｎ－（４’－（シクロプロピルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000955
実施例５３１は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９０．１。
実施例５３２．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000956
実施例５３２は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１８．１。
実施例５３３．（Ｓ）－８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000957
（Ｓ）－８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：表題化合物は、（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリンから出発したことを除いて、実施例５２８の合成について示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，１２．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４０．２。
実施例５３４．Ｎ－（４’－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000958
実施例５３４は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４７．１。
実施例５３５．３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 2023509881000959
４－ブロモ－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロブタンアミン（８０．０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．１０ｍＬ）中懸濁液に、不活性雰囲気下、室温でＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中ＥＡ０～２５％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のスルホンアミドを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：４－ブロモ－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（５２．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７９ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．３ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１．１０ｍＬ）の溶液を窒素でパージし、１００℃で９０分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミドの合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、３０．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．７ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（１－メチルシクロブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２９．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１９ｍｇ、３．９０μｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（４０．９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、８７℃で１０分間加熱した。完了後、ＥＡを添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，５Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．１。
実施例５３６．７，８－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000960
７，８－ジクロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（メチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：実施例５３０及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランから出発して、実施例５２８の合成について提示された方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８。
実施例５３７．Ｎ－（４’－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000961
Ｎ－（４’－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから出発したことを除いて、実施例５２８の合成について提示された方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．２。
実施例５３８．８－クロロ－Ｎ－（４’－（イソブチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000962
８－クロロ－Ｎ－（４’－（イソブチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：実施例５２５の合成について提示された方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，４Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０６．１。
実施例５３９．８－クロロ－Ｎ－（４’－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000963
１－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンの合成：１－（４－ブロモ－フェニル）－シクロプロパンカルバルデヒド（１７６ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ、０．９３８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（５６．３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－クロロ－Ｎ－（４’－（１－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：表題化合物を、１－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンから出発して、実施例５３５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．１。
実施例５４０．８－クロロ－Ｎ－（４’－（イソプロピルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000964
８－クロロ－Ｎ－（４’－（イソプロピルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：実施例５２５の合成について提示された方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．１。
実施例５４１．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000965
実施例５４１は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１。
実施例５４２．３’－（（８－クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 2023509881000966
実施例５４２は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．１。
実施例５４３．８－クロロ－Ｎ－（４’－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000967
実施例５４３は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８７－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝６．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．１。
実施例５４４．８－クロロ－Ｎ－（４’－（エチルスルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000968
実施例５４４は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．１。
実施例５４５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000969
実施例５４５は、実施例５２５の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．１。
実施例５４６．１－（３’－（（８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023509881000970
表題化合物を、実施例５２５に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１。
実施例５４７．１－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023509881000971
１－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成：１－（５－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルから開始することを除いて、実施例５２７の合成について提示された方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝４．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．１。
実施例５４８．Ｎ－（４’－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000972
ｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモフェニルカルバメート（中間体５４８－１）の合成：ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３４７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を徐々に室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をヘキサン中ＥＡ０～１００％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体のカルバメートを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（中間体５４８－２）の合成：撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモフェニルカルバメート（５０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４６．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４５．１ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２．０ｍＬ）を投入した。バイアルを窒素ガスでパージし、密閉し、反応混合物を１２０℃で４５分間照射した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（中間体５４８－３）の合成：Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例３０８、５９．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．７ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（５７．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．２８ｍｇ、７．５９μｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（８０．４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、１００℃で２０分間加熱した。完了後、混合物をＥＡで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中ＥＡ０～１００％、続いてＥＡ中ＭｅＯＨ０～３５％で溶出するシリカクロマトグラフィーを使用して精製し、所望の中間体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（７７．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４７ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．２。
実施例５４９．Ｎ－メチル－８－（（メチルアミノ）メチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000973
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール中２Ｍジメチルアミン（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の市販の溶液に滴下し、続いてアルデヒドの実施例１１７（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を更に１．５時間撹拌した。次いで、水の添加によって反応をクエンチし、得られた無機沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、水性濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ－メチル－８－（（メチルアミノ）メチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ＋）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．２。
実施例５５０．Ｎ－メチル－８－（モルホリノメチル）－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000974
表題化合物を、実施例５４９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．１。
実施例５５１．８－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000975
表題化合物を、実施例５４９に記載の一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．２。
実施例５５２．７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000976
実施例４６５の合成中に、表題化合物を粗生成物混合物から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．５９（ｍ，９Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５９８．４。
実施例５５３．エチル（Ｅ）－Ｎ－（５－（（３－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）ホルモヒドラゾネート
Figure 2023509881000977
実施例４５９の合成中に、表題化合物を粗生成物混合物から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２。
実施例５５４．１－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000978
２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（５５４－２）の合成：２，４－ジクロロキナゾリン（中間体５５４－１、４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルアニリン（２．５８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（９６５ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を室温で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、得られた混合物を濾過した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（５５４－３）の合成：ヒドラジン水和物（８１７ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、粗２－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（中間体５５４－２、２．２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のエタノール及びＴＨＦ２：１（１０ｍＬ）溶液中の撹拌溶液にゆっくりと添加した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣を更に精製することなく次の工程で使用した。
２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（１．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び粗２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミン（中間体５５４－３、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２Ｎジメチルアミンの溶液に溶解し、室温で更に２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、その後、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．２。
実施例５５５．８－ブロモ－１－シクロプロピル－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000979
実施例５５５は、１，１，１－トリエトキシエタンの代わりにトリメトキシメチルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例５００と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦＮ５の計算値：４１２．０５（Ｍ－１＋１），４１４．０５（Ｍ＋１＋１），実測値：４１２．２２（Ｍ－１＋１），４１４．１７（Ｍ＋１＋１）。
実施例５５６．７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－８－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000980
ヒドラジン水和物（３０４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、エタノール及びＴＨＦ２：１（５ｍＬ）の溶液中の粗７，８－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２４９、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を真空中で濃縮し、その後、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｔ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．１。
実施例５５７．エチル３－（７－フルオロ－５－（（３－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）プロパノエート
Figure 2023509881000981
実施例４６７の合成の工程７において、表題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．３。
実施例５５８．（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ジメチルホスフィンオキシド
Figure 2023509881000982
表題化合物は、（４－ブロモフェニル）ジメチルホスフィンオキシドを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７３（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．２。
実施例５５９．（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（イミノ）（メチル）－ｌ６－スルファノン
Figure 2023509881000983
表題化合物は、（４－ブロモフェニル）（イミノ）（メチル）－λ６－スルファノンを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６３．２。
実施例５６０．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン１－オキシド
Figure 2023509881000984
表題化合物は、５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリジン１－オキシドを２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．４３（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．３。
実施例５６１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン１－オキシド
Figure 2023509881000985
３－クロロベンゾペルオキソ酸（７７重量％、１０９ｍｇ、４８５μｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロピリジン（３０．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１９時間後、得られた混合物をシリカゲル（ヘキサン）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５６１－１を得た。
表題化合物は、中間体５６１－１を２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりに使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．３。
実施例５６３．８－クロロ－Ｎ－（３－（（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピラジン－２－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000986
実施例２２９の合成中に、表題化合物を粗生成物混合物から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．３。
実施例５６４．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（３－（５－（モルホリノメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000987
実施例２３０の合成中に、表題化合物を粗生成物混合物から単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．３。
実施例５６５．３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－５－メトキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボニトリル
Figure 2023509881000988
表題化合物を、実施例２５２に記載されたものと同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４１．３。
実施例５６６．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（４’－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000989
表題化合物は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．３。
実施例５６７．Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－１－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000990
表題化合物を、中間体３６６－１に記載するように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３。
実施例５６９．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－メチル－１－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000991
表題化合物は、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用し、実施例３０８の代わりに中間体３６６－１を使用したことを除いて、実施例３１２と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．３。
実施例５７０．Ｎ－（４’－（（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）スルホニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000992
表題化合物を、実施例５３５について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４７．１。
実施例５７１．１－（４－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2023509881000993
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例２５８、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、次いで、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水１５～９５％、０．１％ＴＦＡ、１５分）で精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．４。
実施例５７２．１－（４－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン
Figure 2023509881000994
表題化合物は、実施例５７１を調製するために使用されるものと同様の手順によって得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２１（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．５６（ｍ，１１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．５。
実施例５７３．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881000995
表題化合物を、２－ブロモ－５－シクロプロピルピラジンの代わりに、５－ブロモ－２－（ペンタフルオロ－λ）６－スルファニル）ピリジンを使用したことを除いて、実施例３３７と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．３。
実施例５７４．８－クロロ－Ｎ５－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－１，５－ジアミン
Figure 2023509881000996
表題化合物を、実施例３６７について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．３。
実施例５７５．６－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）－１－メトキシ－４－（メトキシメチル）－２－メチルヘキサ－５－イン－２，４－ジオール
Figure 2023509881000997
表題化合物は、中間体３６４－２の代わりに実施例３０８を使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－メトキシ－４－（メトキシメチル）－２－メチルヘキサ－５－イン－２，４－ジオールを使用したことを除いて、実施例３７６と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．１９（ｍ，６Ｈ），４．１０－３．２１（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．２。
実施例５７６．３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホンアミド
Figure 2023509881000998
表題化合物を、実施例５２５について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．１。
実施例５７７．４－（１－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881000999
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７８．５－（５－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001000
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１－エチニルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７９．７－フルオロ－１－メチル－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001001
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－インを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８０．７－フルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001002
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８１．４－（１－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－５－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001003
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８２．５－（５－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001004
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン、及び２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１－エチニルシクロプロパンを使用して、５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８３．７－フルオロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001005
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－インを使用したことを除いて、実施例５８４と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８４．７－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001006
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例５８５と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８５．５－（５－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001007
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１－エチニルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．０－２．７（ｍ，５Ｈ），２．２９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８６．５－（５－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001008
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１－エチニルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，５Ｈ），２．２１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８７．Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001009
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用したことを除いて、実施例５９１と同様の方法で表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄｔ，Ｊ＝４．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８８．７－フルオロ－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001010
化合物５８８－１（５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン）は、７－ブロモ－２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリンの代わりに２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリンを使用し、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジンを使用したことを除いて、実施例４９８と同様の方法で合成した。
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりに５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－エチニル－１－メチルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９－０．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８９．Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001011
表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりにＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用し、２－メチルブタ－３－イン－２－オールの代わりに１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例４２１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．９８－８．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９０．Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－７－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001012
表題化合物を、２，４－ジクロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの代わりに、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）キナゾリンを使用したことを除いて、実施例５９１と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１４－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９１．Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001013
（工程１）Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－７（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（化合物５９１－１）の合成。ＩＰＡ（７．００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリン（０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）と２，４－ジクロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（１３０９ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸（３７．０％、４８３ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、固体を濾過し、２ｍＬの冷ＩＰＡで洗浄した。濾液を更に精製することなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（化合物５９１－２）の合成。Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－７（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンを、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（化合物３０８－２）の代わりにＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンを使用したことを除いて、化合物３０８－３と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３２／１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物５９１－３）の合成。Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの代わりにＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンを使用したことを除いて、化合物５９１－３を化合物３０８－３と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物５９１－４）の合成。化合物５１９－４は、８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりにＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用したことを除いて、８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（実施例５９５）と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９２．８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－イソプロピルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001014
表題化合物を、実施例４２１について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５－１．０３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１。
実施例５９３．Ｎ－（３－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001015
表題化合物を、実施例４２１について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－０．８８（ｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１。
実施例５９４．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001016
１－フルオロ－３－ヨード－５－イソチオシアナトベンゼンの合成。３－フルオロ－５－ヨード－アニリン（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．６８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、氷浴中で撹拌した。チオホスゲン（１．９４ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。反応物を氷浴中で更に３０分間撹拌した後、除去し、室温まで加温した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共沸させて、残留チオホスゲンを除去し、所望の生成物を得た。
実施例５９４は、１－ヨード－３－イソチオシアナト－ベンゼンの代わりに１－フルオロ－３－ヨード－５－イソチオシアナトベンゼンを使用し、２，４，７－トリクロロ－６－フルオロ－キナゾリンの代わりに２，４，７－トリクロロキナゾリンを使用したことを除いて、実施例５９５と同様の方法で合成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９５．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001017
（工程１）２，７－ジクロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（化合物５９５－１）の合成。２，４，７－トリクロロ－６－フルオロ－キナゾリン（３９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１－ヨード－３－イソチオシアナト－ベンゼン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びフッ化銀（Ｉ）（９７２ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２．０ｍＬ）中混合物を、７０℃で３０分間激しく撹拌した。１００ｍＬのＤＣＭに注ぎ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～７５％ジクロロメタン）によって精製して、化合物５９５－１を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）７－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（化合物５９５－２）の合成。２，７－ジクロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（３８８ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．６１ｍＬ）及びＴＨＦ（１．７４ｍＬ）中混合物に、ヒドラジン（５０．０％、０．２４１ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。水（５ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を連続して添加した。混合物を４：１の水：ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ：トルエンから共沸させ、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（化合物５９５－３）の合成。ジエトキシメトキシエタン（６．１７ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）中のＮ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－６－フルオロ－２－ヒドラジノ－Ｎ－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミン（３８５ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で６０分間激しく撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物５９５－３を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成。８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（３０．０ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）スタンナン（２７．３ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８３ｍｇ、０．００５９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で順次希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９６．３－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－１，１－ジシクロプロピル－プロパ－２－イン－１－オール
Figure 2023509881001018
１，１－ジシクロプロピル－２－イン－１－オール（５２％純度、２０μＬ、６１μｍｏｌ）を、実施例３０８（７．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．６ｍｇ、６．３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３μＬ、４５０μｍｏｌ）、及び臭化亜鉛（２０．３ｍｇ、９０．１μｍｏｌ）の１－メチルピロリジン－２－オン（０．５ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物に添加した。反応混合物を密閉し、１１０℃に加熱した。２０分後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を順次添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．４０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１。
実施例５９７．４－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２－（１－メチルシクロプロピル）ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001019
実施例５９７は、１，１－ジシクロプロピルプロパ－２－イン－１－オールの代わりに２－（１－メチルシクロプロピル）ブタ－３－イン－２－オールを使用して、実施例５９６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９５－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２。
実施例５９８．４－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］－２－シクロブチル－ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001020
実施例５９８は、１，１－ジシクロプロピルプロパ－２－イン－１－オールの代わりに２－シクロブチルブタ－３－イン－２－オールを使用して、実施例５９６と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２。
実施例５９９．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001021
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメートの合成：３－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（０．０１０５ｍｏｌ）をバイアルに添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．０２１０ｍｏｌ）を加え、７時間撹拌しながら８０℃に加熱する。反応物を室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン～ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．１２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）（２，２－ジフルオロエチル）カルバメートの合成：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）カルバメート（０．００２７６ｍｏｌ）をバイアルに添加し、ＤＭＦ（９．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、０．００５５１ｍｏｌ）を溶液に添加し、３０分間撹拌した。２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．００３３１ｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に加温し、１時間撹拌する。反応を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮し、脱保護した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．１６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－フルオロアニリンの合成：ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）（２，２－ジフルオロエチル）カルバメート（０．００２７０ｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（９９％、５ｍＬ）を添加する。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。次いで、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題のアニリンを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４．２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023509881001022
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロキナゾリン－４－アミンの合成：３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－フルオロ－アニリン（０．９２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－６－フルオロ－キナゾリン（１．０１ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を０℃に冷却し、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾別し、ヘキサン：ジエチルエーテルの４：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－キナゾリン－４－アミン（０．６５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びエタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－アミン（０．６０４ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘキサン：ジエチルエーテル（４：１）で洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．０６０６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（０．３０３ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００３０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで５分間パージした。次いで、４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（０．００７２８ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．９６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６００．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001023
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロキナゾリン－４－アミンの合成：３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－フルオロ－アニリン（０．９２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－６－フルオロ－キナゾリン（１．０１ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を０℃に冷却し、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾別し、ヘキサン：ジエチルエーテルの４：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－キナゾリン－４－アミン（０．６５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びエタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－アミン（０．８１８ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘキサン：ジエチルエーテル（４：１）で洗浄し、真空中で乾燥させ、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－［３－［２－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］－２－フルオロ－フェニル］－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．０５５０ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（０．２７５ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００２７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで５分間パージした。次いで、１－（ジフルオロメチル）－１－エチニル－シクロプロパン（０．００６６０ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．８６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メトキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001024
表題化合物を、実施例５９９について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メトキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001025
表題化合物を、トリエチルオルトアセテートの代わりにオルトギ酸トリエチルを使用して、実施例６０３に記載の手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（３－メトキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）フェニル］－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001026
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロキナゾリン－４－アミンの合成：３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロアニリン（１．９７ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（２．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－５－フルオロ－キナゾリン（１．９７ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を０℃に冷却し、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾別し、ヘキサン：ジエチルエーテルの４：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－キナゾリン－４－アミン（１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びエタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．１３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミン（０．６０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセテート（２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（３－メトキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）フェニル］－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．００５６８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（０．２８４ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００２８４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２８４ｍｍｏｌ）を、窒素ガスで５分間パージした。次いで、３－メトキシ－３－メチル－ブタ－１－イン（０．１７０ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－メトキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001027
表題化合物を、実施例６００について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，１４．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０５．１－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001028
表題化合物を、実施例７１３について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０６．Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001029
２－クロロ－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨードフェニル）キナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－エチル－３－フルオロ－５－ヨードアニリン（１．４０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１．５３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロキナゾリン（１．２８ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を０℃に冷却し、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾別し、ヘキサン：ジエチルエーテルの４：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨードフェニル）－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ヨード－５－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロキナゾリン－４－アミン（０．５９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びエタノール（３．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（５．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ヨード－５－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミン（０．６０３ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（７．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：ＤＭＦ（０．７０ｍＬ）中のＮ－（３－ヨード－５－フルオロフェニル）－Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（０．１０７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（０．５３３ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１０７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．１３ｍｍｏｌ）を窒素ガスで５分間パージした。次いで、１－エチニル－１－メチル－シクロプロパン（０．６３９８ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０７．４－（３－（（６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（エチル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001030
表題化合物を、実施例６０６について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０８．Ｎ－エチル－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001031
表題化合物を、実施例６０６について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０９．８－クロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001032
（工程１）Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成
Figure 2023509881001033
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－アミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ水和物（４．８７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２．２１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５．５４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．０９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌの水溶液（１Ｍ）を撹拌しながら添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）５－ブロモ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2023509881001034
Ｎ２下のＮ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．１７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液を、ＢＨ３ ＴＨＦ（２０．２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下することによって注意深くクエンチした。次いで、混合物を更に１時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881001035
５－ブロモ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－アミン（３５３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、６３．６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。３０分間撹拌した後、２，４，７－トリクロロキナゾリン（３２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を撹拌しながら室温に加温した。２時間後、反応混合物を水で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で更に２回洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2023509881001036
Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミン（２７９ｍｇ、６１７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液を、ヒドラジン（１９２μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、４：１の水／ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＰｈＭｅと共蒸発させて、所望の生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程５）Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881001037
オルトギ酸トリエチル（３．２３ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）中のＮ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－７－クロロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、４４７μｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程６）８－クロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成
Figure 2023509881001038
Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－８－クロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（３０ｍｇ、６６μｍｏｌ）、臭化亜鉛（７４ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．３ｍｇ、１３μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１８３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ２を１分間スパージングし、次いで１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１３ｍｇ、９８μｍｏｌ）を添加した。バイアルを迅速に密閉し、混合物を１００℃で５分間激しく撹拌し、次いで氷浴中ですぐに冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び４：１水／ブラインで希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液層を分離し、有機層を４：１の水／ブラインで更に２回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１０．５－（（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル
（工程１）４－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２－クロロキナゾリン－７－カルボニトリルの合成
Figure 2023509881001039
２－プロパノール（３．０ｍＬ）中の２，４－ジクロロキナゾリン－７－カルボニトリル（４８３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（３７％、１６４μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を回収し、２－プロパノールで洗浄して、所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程２）４－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２－ヒドラジニルキナゾリン－７－カルボニトリルの合成
Figure 2023509881001040
４－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２－クロロキナゾリン－７－カルボニトリル（１８１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．２９４ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程３）５－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリルの合成
Figure 2023509881001041
４－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－２－ヒドラジニルキナゾリン－７－カルボニトリル（１７９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリエチル（４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０～４０％）、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（工程４）５－（（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリルの合成
Figure 2023509881001042
５－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）、臭化亜鉛（６８ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．６ｍｇ、１２ｕｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６９ｕＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）中懸濁液を、１分間Ｎ２でスパージングし、次いで１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（３２ｍｇ、２４ｕｍｏｌ）を添加した。バイアルを迅速に密閉し、混合物を１００℃で２０分間激しく撹拌し、次いで氷浴中ですぐに冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（極性溶媒として４：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの予混合溶液の０～２０％、ＤＣＭを非極性溶媒として使用）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１１．５－（（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－カルボニトリル
Figure 2023509881001043
表題化合物を、実施例６１０について記載された手順に従って合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001044
Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成：アルゴン下の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－４－アミン（９．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８．３６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロ酢酸無水物（１０．１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって塩基性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。
２－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ピリジン－４－アミンの合成：ＴＨＦ中ＬｉＡＩＨ４（１Ｍ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で２，２－ジフルオロ酢酸無水酢酸（１２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にいくつかに分けて添加した。０℃で１０分後、反応混合物を室温に到達させ、撹拌を６時間続けた。混合物を０℃で水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって精製し、２－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ピリジン－４－アミンを得た。
Figure 2023509881001045
Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロキナゾリン－４－アミンの合成：－２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロキナゾリン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ピリジン－４－アミン（５７３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２．５３ｍＬ、１．１当量）に添加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌した。水及び酢酸エチルを混合物に添加し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。
Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドラジニルキナゾリン－４－アミンとＮ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：これらの化合物の合成は、トリエトキシメタンの代わりに１，１，１－トリエトキシエタンを使用して、実施例２４９を合成に記載されたのと同様の手順を通じて達成された。
Figure 2023509881001046
Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（１９．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルブタ－１－イン（３．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、２０当量）、臭化亜鉛（４１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．３当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中、１００℃で１０分間加熱した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１３（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．１８。
実施例６１３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（２－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001047
表題化合物は、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンとのカップリング工程で３，３－ジメチルブタ－１－インの代わりに１－エチニル－１－メチルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例６１２の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔｔ，Ｊ＝５４．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．１６。
実施例６１４．４－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001048
表題化合物は、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンとのカップリング工程で３，３－ジメチルブタ－１－インの代わりに２－メチルブタ－３－イン－２－オールを使用したことを除いて、実施例６１２の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１６。
実施例６１５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001049
表題化合物は、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンとのカップリング工程で３，３－ジメチルブタ－１－インの代わりに１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例６１２の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．２２。
実施例６１６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001050
Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：上記化合物の合成は、実施例２４９を合成するために記載されているものと同様の手順を通じて達成された。
Figure 2023509881001051
最終カップリング工程において、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりにＮ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用したことを除いて、実施例６１２の方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．１７。
実施例６１７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（２－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001052
最終カップリング工程において、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりにＮ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用したことを除いて、実施例６１６の方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔｔ，Ｊ＝５４．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２３．１７。
実施例６１８．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001053
最終カップリング工程において、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりにＮ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用したことを除いて、実施例６１６の方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．１５。
実施例６１９．４－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001054
最終カップリング工程において、Ｎ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの代わりにＮ－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを使用したことを除いて、実施例６１６の方法に従って、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１８。
実施例６２０．６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001055
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）オキセタン－３－カルボキサミド（化合物６２０－１）の合成：化合物６２０－１の合成は、２，２－ジフルオロ酢酸無水物の代わりにオキセタン－３－カルボン酸無水物を使用して、実施例６１２に記載されるのと同様の手順を通して達成された。
表題化合物の合成は、実施例６１２を合成するために記載されているものと同様の手順を通して達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．２２。
実施例６２１．Ｎ－（５，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001056
Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成（化合物６２１－１）：化合物６２１－１の合成は、２－ブロモピリジン－４－アミンの代わりに５－ブロモピリジン－３－アミンを使用して、実施例４２－１を合成するために記載された手順によって達成された。
化合物６２１－２、６２１－３、６２１－４、６２１－５、及び実施例６２１の合成は、実施例６１６を合成するために記載されたものと同様の手順を通じて達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．２５。
実施例６２２．Ｎ－（５，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001057
Ｎ－（５－ブロモピリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロキナゾリン－４－アミン（化合物６２２－１）の合成：化合物６２２－１の合成は、２，４－ジクロロ－５－フルオロキナゾリンの代わりに２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリンを使用して、実施例６１２－４を合成するために記載された手順によって達成された。
化合物６２２－２、６２２－３、及び実施例６２２の合成は、実施例６１２を合成するために記載されているものと同様の手順を通じて達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５５－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．３１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．２３。
実施例６２３．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001058
化合物６２３－１、６２３－２、６２３－３、及び実施例６２３の合成は、実施例６１６を合成するために記載されているものと同様の手順を通じて達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｔｔ，Ｊ＝５．７，２．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．１５。
実施例６２４．８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001059
化合物６２４－１、６２４－２、及び６２４－３の合成は、実施例２６１を合成するために記載されているものと同様の手順を通じて達成された。
表題化合物の合成は、実施例６１２を合成するために記載されているものと同様の手順を通して達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．２。
実施例６２５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001060
表題化合物の合成は、２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミンの代わりに５－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－３－アミンを使用して、実施例６１２を合成するために記載された手順によって達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｑ，Ｊ＝４．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．００。
実施例６２６．８－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001061
表題化合物の合成は、３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロアニリンの代わりに３－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－メチルアニリンを使用して、実施例６２４を合成するために記載されるものと同様の手順を通じて達成された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．００。
実施例６２７．１－［４－［３－［（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－メチル－アミノ］フェニル］フェニル］－４，４－ジメチル－ピロリジン－２－オン
Figure 2023509881001062
１－（４－ブロモフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－オンの合成：撹拌棒を有するバイアルに、４，４－ジメチルピロール－２－オン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（５０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、バイアルを窒素でフラッシュし、無水ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）及びＤＭＥＤＡ（７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳは、ブロモ及びヨード生成物の～３：１混合物への完全な変換を示した。反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を蒸発させ、残渣を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ブロモ及びヨード生成物の３：１混合物である物質を得た。
Figure 2023509881001063
４，４－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オンの合成：ジオキサン（７．３ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－オンと１－（４－ヨードフェニル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン（１５５ｍｇ）との３：１混合物を含有する溶液を窒素流により脱気した。これに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、この時点でＬＣ／ＭＳは臭化物の部分的な変換を示した。（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（２２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは不完全な変換を示したため、追加の（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（２２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で更に６０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは完全な変換を示し、反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を蒸発させ、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．２。
Figure 2023509881001064
表題化合物を、実施例２７７について記載されたものと同様の手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．２。
実施例６２８．（８－クロロ－５－（（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）（メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－１－イル）メタノール
Figure 2023509881001065
工程１：化合物２５２－３（２１０ｍｇ、５５５μｍｏｌ）とフルオロ酢酸エチル（６．００ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）との撹拌混合物をマイクロ波反応器内で２２０℃に加熱した。１１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、化合物６２８－１－及び－６２８－２の混合物を得た。
工程２：６２８－１及び６２８－２（３０ｍｇ）、（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（１３．３ｍｇ、８２．０μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．６ｍｇ、７．７μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３６０μＬ、７２０μｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物を１００℃に加熱した。５分後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸（０．１ｍＬ）をシリンジを用いて添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．３。
実施例６２９．８－クロロ－Ｎ－（３－（５－シクロプロピルピラジン－２－イル）フェニル）－１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001066
化合物２５２－３（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とジフルオロアセテート（５．００ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）との撹拌混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃に加熱した。１５分後、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器内で１８０℃に加熱した。１７．５分後、得られた混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１０ｇ）の溶液に注いだ。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～８０％酢酸エチル）によって精製して、化合物６２９－１を得た。
Figure 2023509881001067
化合物３６４－２の代わりに化合物６２９－１を使用したことを除いて、実施例３７６の方法に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．３。
実施例６３０．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001068
実施例３０８及び（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに化合物６２９－１及び（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例３１２の方法に従って表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３。
実施例６３１．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001069
化合物６３１－１を、オルトギ酸トリエチルの代わりにトリエチルオルトアセテートを使用して、実施例２５２と同様の方法で合成した。
Figure 2023509881001070
化合物３６４－２の代わりに化合物６３１－１を使用したことを除いて、実施例３７６の方法に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３。
実施例６３２．８－クロロ－Ｎ－（４’－シクロプロピル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ，１－ジメチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001071
実施例３１２の方法に従って、（４－イソプロピルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例３０８の代わりに化合物６３１－１を使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．３。
実施例６３３．（Ｒ）－８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001072
（±）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールを使用したことを除いて、実施例２４０の方法に従って表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．３。
実施例６３４．Ｎ－（３－（５－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001073
５－ブロモ－２－ヨードピリジンの代わりに２－クロロ－５－ヨードピリジンを使用したことを除いて、実施例３８４の方法に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３。
実施例６３５．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001074
表題化合物を、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルバルデヒドの代わりに３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパナールを使用したことを除いて、実施例３８５の方法に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例６３６．５－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001075
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．４。
実施例６３７．４－（５－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001076
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．３。
実施例６３８．５－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001077
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．３。
実施例６３９．９－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－５－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001078
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．４。
実施例６４０．９－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001079
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｂ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３。
実施例６４１．９－フルオロ－１－メチル－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001080
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．４。
実施例６４２．４－（１－（９－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001081
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．３。
実施例６４３．５－（５－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－９－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001082
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．０９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．４。
実施例６４４．５－（５－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－９－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001083
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．４。
実施例６４５．５－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001084
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ） ５０２．４。
実施例６４６．５－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001085
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５００．４。
実施例６４７．５－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001086
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．１４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．４。
実施例６４８．５－（６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001087
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．４。
実施例６４９．５－（６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001088
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．３。
実施例６５０．５－（６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001089
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．３。
実施例６５１．５－（６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001090
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．３。
実施例６５２．９－フルオロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001091
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．４。
実施例６５３．４－（１－（９－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001092
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．３。
実施例６５４．９－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001093
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３。
実施例６５５．５－（５－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－９－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001094
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４００．５。
実施例６５６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－Ｎ－（３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001095
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．３。
実施例６５７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001096
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔｔ，Ｊ＝５６．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．３。
実施例６５８．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001097
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．３。
実施例６５９．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001098
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．３。
実施例６６０．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001099
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．６６－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．３。
実施例６６１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001100
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．３。
実施例６６２．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001101
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７５－６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３。
実施例６６３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001102
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．４９（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．３。
実施例６６４．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001103
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．２３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３。
実施例６６５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001104
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．０３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３。
実施例６６６．５－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001105
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂ，２Ｈ），１．５６－１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．４。
実施例６６７．Ｎ－（３，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001106
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．３。
実施例６６８．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７，９－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001107
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．３。
実施例６６９．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７，９－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001108
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７９－０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３。
実施例６７０．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７，９－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001109
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔｔ，Ｊ＝５６．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．３。
実施例６７１．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001110
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．３。
実施例６７２．Ｎ－（３，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001111
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．３。
実施例６７３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001112
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．２。
実施例６７４．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001113
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．３。
実施例６７５．Ｎ－（６，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピラジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001114
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔｔ，Ｊ＝５６．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．７９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．２７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．２。
実施例６７６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001115
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７６－０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．３。
実施例６７７．４－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001116
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝５５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．２。
実施例６７８．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001117
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３。
実施例６７９．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（３－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001118
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．３。
実施例６８０．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001119
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３。
実施例６８１．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001120
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．３。
実施例６８２．７－フルオロ－Ｎ，１－ジメチル－Ｎ－（６－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）ピラジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001121
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６０－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３。
実施例６８３．８－クロロ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001122
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．１９（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３。
実施例６８４．８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001123
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７６－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８４－０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．３。
実施例６８５．８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001124
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７４－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．２２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．３。
実施例６８６．８－クロロ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001125
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１１（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例６８７．８－クロロ－Ｎ－（３－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001126
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７９－０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．３。
実施例６８８．８－クロロ－Ｎ－（３－（（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001127
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１６（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．０６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．３。
実施例６８９．８－クロロ－Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001128
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．４。
実施例６９０．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001129
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３。
実施例６９１．７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001130
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．３。
実施例６９２．８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001131
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝６．０，３．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．３。
実施例６９３．２－（３’－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－５’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）イソチアゾリン１，１－ジオキシド
Figure 2023509881001132
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．２。
実施例６９４．４－（３－（（８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001133
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．２。
実施例６９５．Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001134
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．２。
実施例６９６．５－（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－９－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン
Figure 2023509881001135
実施例２６１に記載されるようなコア構造の調製に従って、実施例４２１に記載の最終カップリング反応を用いて、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．０，８．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｂ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．４。
実施例６９７．４－（１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－６－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001136
６－ブロモ－１－（２－クロロ－５－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピンの合成：０℃のＤＭＡ（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１－ベンザゼピン（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１７７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－５－フルオロキナゾリン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（各２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。粗物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチル０～４０％を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［４－（６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－イル）－５－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジンの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（２－クロロ－５－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（１５８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。完了時に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。得られた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：［４－（６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－イル）－５－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（７５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトアセテート（０．９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－６－イル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オールの合成：５－（６－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（２５．９ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６８．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．５ｍｇ、０．００３０３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、窒素ガスで２分間パージした。次いで、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１６４．０Ｈｚ，６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９８．（Ｒ）－４－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）ブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001137
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１。
実施例６９９．Ｎ－（３－（シクロプロピルエチニル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001138
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７９－０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．１。
実施例７００．５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001139
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．１。
実施例７０１．６－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－１－アミン
Figure 2023509881001140
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．２。
実施例７０２．７－フルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001141
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１１－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２。
実施例７０３．６－フルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001142
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２。
実施例７０４．４－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001143
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－キナゾリン－４－アミンの合成：０℃でＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－アニリン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（６３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－５－フルオロ－キナゾリン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を一度に、混合物を２時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（各２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。粗物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチル０～４０％を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－キナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）溶液に無水ヒドラジン（２２１ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。完了時に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。得られた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－２－ヒドラジノ－キナゾリン－４－アミン（１０６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセテート（０．９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－［３－［２，２－ジフルオロエチル－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オールの合成：Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（７４．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．７３ｍｇ、０．００３３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、窒素ガスで２分間パージした。次いで、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１６．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔｔ，Ｊ＝５５．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０５．４－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001144
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１。
実施例７０６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001145
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７７－０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．２。
実施例７０７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001146
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．２。
実施例７０８．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001147
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．１。
実施例７０９．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001148
表題化合物を、実施例７０４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔｔ，Ｊ＝５５．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．１５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．１。
実施例７１０．４－（１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001149
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，５Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．２。
実施例７１１．５－（５－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001150
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．２。
実施例７１２．５－（５－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001151
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ），２．１６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．２。
実施例７１３．１－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001152
５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－１－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：２，２－ジフルオロアセテート（９７８ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を［４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（１７０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を５０℃に１０分間加熱した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波中で１５分間、１５０℃に加熱した。次いで、粗混合物を室温まで冷却し、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてヘキサン中酢酸エチル（０～７０％）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮し、所望の化合物を得た。
１－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－５－［５－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン酸塩の合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－１－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（３０ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（７６．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．５３ｍｇ、０．００６６９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、窒素ガスで２分間パージした。次いで、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（７２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却させた。酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１４．４－（６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023509881001153
表題化合物を、実施例７２４について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－３．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．１。
実施例７１５．６－フルオロ－１－メチル－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001154
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．２。
実施例７１６．６－フルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001155
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．２９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２。
実施例７１７．６－フルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001156
表題化合物を、実施例７２２について記載された一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１。
実施例７１８．７－フルオロ－１－メチル－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001157
表題化合物を、実施例７１９に記載の一般的な手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５Ｈ），２．１２（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．２。
実施例７１９．７－フルオロ－１－メチル－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001158
４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロ－６－フルオロキナゾリン（化合物７１９－１）の合成：０℃のＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（各２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチル０～４０％を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（化合物７１９－２）の合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロ－６－フルオロキナゾリン（１８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（１５１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。完了時に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。得られた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（４－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（化合物７１９－３）の合成：［４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトアセテート（０．９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却させ、その後、混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．４，４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－フルオロ－１－メチル－５－［５－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（２６．４ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（７２．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５．３ｍｇ、０．００６４１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、窒素ガスで２分間パージした。次に、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（５３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，５Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２０．４－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023509881001159
表題化合物を、実施例７２４について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．６１－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．１。
実施例７２１．４－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023509881001160
表題化合物を、実施例７２２について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１。
実施例７２２．４－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023509881001161
８－ブロモ－４－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンの合成：［４－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（３５０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトアセテート（０．９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．４、４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンの合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－４－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン（３１．１ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（８４．６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．２ｍｇ、０．００７５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで２分間パージした。次いで、４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（６３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２３．４－（４－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001162
表題化合物を、実施例７２４について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１。
実施例７２４．４－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
Figure 2023509881001163
８－ブロモ－４－（２－クロロ－６－フルオロキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：０℃のＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（５６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（２１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリン（６００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（各２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。粗物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチル０～４０％を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［４－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジンの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－４－（２－クロロ－６－フルオロキナゾリン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（６４２ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。完了時に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。得られた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．５、３９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－ブロモ－４－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：［４－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（３５０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（０．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．７、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－８－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－４－（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３０．１ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（８４．６ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．２ｍｇ、０．００７５１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで２分間パージした。次いで、４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（６３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２５．６－フルオロ－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001164
表題化合物を、実施例７３０について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．１。
実施例７２６．４－（１－（６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001165
表題化合物を、実施例７３０について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．１。
実施例７２７．６－フルオロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001166
表題化合物を、実施例７３０について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．２。
実施例７２８．６－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001167
表題化合物を、実施例７３０について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．７４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．１。
実施例７２９．７－フルオロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001168
表題化合物を、実施例７３０について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．２。
実施例７３０．７－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001169
５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：［４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－６－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１２時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：５－（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（３０ｍｇ、０．０７５３ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（８４．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．２３ｍｇ、０．００７５３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、窒素ガスで２分間パージした。次いで、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（８０．８ｍｇ、０．６０３ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．１。
実施例７３１．７－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001170
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８５－０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１。
実施例７３２．Ｎ－エチル－６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001171
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１。
実施例７３３．６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001172
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．１。
実施例７３４．６－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001173
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１。
実施例７３５．６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001174
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔｄ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｈ，Ｊ＝３．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．１。
実施例７３６．６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001175
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７６－０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．１。
実施例７３７．Ｎ－（３－（３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001176
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝９．３，８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．１。
実施例７３８．６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001177
表題化合物を、実施例４５３について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．１。
実施例７３９．６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001178
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔｄ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．１。
実施例７４０．Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001179
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．２。
実施例７４１．Ｎ－メチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001180
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．１。
実施例７４２．Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001181
表題化合物を、実施例４４７について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８－９．７８（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１。
実施例７４３．Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001182
表題化合物を、実施例４４７について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．２。
実施例７４４．Ｎ－エチル－７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－［３－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001183
２－クロロ－Ｎ－エチル－６－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）キナゾリン－４－アミンの合成：Ｎ－エチル－３－ヨードアニリン（７５２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、２，４－ジクロロ－６－フルオロ－キナゾリン（７００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１０４２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×各５０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。粗物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－エチル－６－フルオロ－２－ヒドラジノ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）キナゾリン－４－アミンの合成：２－クロロ－Ｎ－エチル－６－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）キナゾリン－４－アミン（１１３２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、無水ヒドラジン（９１４ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－エチル－６－フルオロ－２－ヒドラジノ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）キナゾリン－４－アミン（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトアセテート（１．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－エチル－７－フルオロ－１－メチル－Ｎ－［３－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］フェニル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２５ｍｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１－エチニル－１－メチル－シクロプロパン（５．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５７ｍｇ、２．２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージし、８４℃で１０分間加熱した。完了時に、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４５．Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001184
表題化合物を、実施例４４７について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．２。
実施例７４６．Ｎ－エチル－７－フルオロ－Ｎ－（３－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001185
表題化合物を、実施例４４７について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２４．１。
実施例７４７．２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－［７－フルオロ－１－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－５－イル］－１，１－ジメチル－プロパ－２－イニル］アセトアミド
Figure 2023509881001186
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［７－フルオロ－１－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－５－イル］－１，１－ジメチル－プロパ－２－イニル］カルバメートの合成。５－（５－ブロモ－７－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（９０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）カルバメート（１５３ｍｇ、８３７μｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン（２ｍＬ）に溶解した。臭化亜鉛（２３６ｍｇ、１０５０μｍｏｌ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７ｍｇ、２１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３１４０μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１分間バブリングし、次いで１０５℃で１４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を混合物に添加した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を直接次の工程に使用した。
工程２：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－［７－フルオロ－１－（７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－５－イル］－１，１－ジメチル－プロパ－２－イニル］アセトアミドの合成。上記で得られた粗残渣にＤＣＭ（４ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭと数回共蒸発させることによって濃縮乾固させた。粗残渣にＤＣＭ（４ｍＬ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及び塩化酢酸（０．０６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。得られた粗物を、ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を回収し、濃縮した。それを逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．４。
実施例７４８．７－フルオロ－５－（７－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001187
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．４。
実施例７４９．７－フルオロ－５－（７－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001188
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．４。
実施例７５０．７－フルオロ－５－（７－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001189
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．４。
実施例７５１．５－（５－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001190
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．４。
実施例７５２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001191
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７４－０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３。
実施例７５３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001192
表題化合物を、実施例２７６について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．３。
実施例７５４．Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001193
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．３。
実施例７５５．Ｎ－（３，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001194
表題化合物を、実施例４２１について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔｔ，Ｊ＝５５．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．３。
実施例７５６．（７－フルオロ－５－（メチル（３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－イル）メタノール
Figure 2023509881001195
表題化合物を、実施例２７６について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．４。
実施例７５７．１－（（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）エチニル）シクロヘキサン－１－オール
Figure 2023509881001196
表題化合物を、実施例２７６について記載された一般的な手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２。
実施例７５８．８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001197
工程１：トリフルオロ酢酸無水物を、３－フルオロ－５－ヨード－アニリン（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、水、及びブラインでで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗物質をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、続いてＢＨ３・ＴＨＦ（１６．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を６５℃に１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。過剰のボランをＭｅＯＨ（８ｍＬ）の添加によってクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、３－フルオロ－５－ヨード－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンが得られた。
工程２：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３－フルオロ－５－ヨード－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、続いて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液として２，４，７－トリクロロキナゾリン（４８７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、更に１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２回）及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、２，７－ジクロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミンを得た。
工程３：ヒドラジン（０．２５５ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の２，７－ジクロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミン（４２０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を４０℃に３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく使用した。
トリエチルオルトアセテート（５ｍＬ）中の７－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－２－ヒドラジノ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）キナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃に２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出）による精製により、８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを得た。
工程４：８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨード－フェニル）－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（３１．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びジブロモ亜鉛（６７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．１６６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で５分間スパージングし、続いて１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（０．０１ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に１０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。次いで、有機層を水で２回洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ及び凍結乾燥による単離により、表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５４２。
実施例７５９．８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001198
工程３のトリエチルオルトアセテートの代わりにオルトギ酸トリエチルを使用したことを除いて、実施例７５８について記載した手順に従って表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．１。
実施例７６０．７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001199
工程２において２，４，７－トリクロロキナゾリンの代わりに２，４－ジクロロ－６－フルオロキナゾリンを使用したことを除いて、実施例７５９に記載の手順に従って表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．１。
実施例７６１．７－フルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001200
表題化合物を、実施例４２６について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例７６２．８－クロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（３－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001201
工程２において３－フルオロ－５－ヨード－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの代わりに３－ヨード－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンを使用したことを除いて、実施例７５９に記載の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．１。
実施例７６３．８－クロロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｎ－（３－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001202
工程４において、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンの代わりに１－エチニル－１－メチルシクロプロパンを使用したことを除いて、実施例７５９に記載の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５６．１。
実施例７６４．８－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピラジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001203
３－ヨード－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの代わりに６－ブロモ－Ｎ－メチルピラジン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例７５９について説明したように、８－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヨードフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを調製する方法に従って、Ｎ－（６－ブロモピラジン－２－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンを調製した。
Ｎ－（６－ブロモピラジン－２－イル）－８－クロロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（３０ｍｇ、７７μｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１８．７ｍｇ、６０μｍｏｌ）１，４－ジオキサン（０．７５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｍｇ、３．８μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（０．１１５ｍＬ、２Ｎ、２３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を９０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．１。
実施例７６５．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（６－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001204
表題化合物を、実施例４９５について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１。
実施例７６６．８－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（６－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）ピラジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001205
表題化合物を、実施例４９５について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．１。
実施例７６７．６，７－ジフルオロ－１－（メトキシメチル）－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001206
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．４。
実施例７６８．７－フルオロ－５－（６－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001207
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝４．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．４。
実施例７６９．６，７－ジフルオロ－１－メチル－５－（６－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001208
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３７－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．４。
実施例７７０．６，７－ジフルオロ－１－メチル－５－（６－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001209
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．２５－１．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５００．４。
実施例７７１．５－（５－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001210
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５－２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．３。
実施例７７２．５－（５－（（１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001211
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３１５ － ３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄｑ，Ｊ＝４．９，３．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．３。
実施例７７３．６，７－ジフルオロ－５－（６－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001212
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．３。
実施例７７４．６，７－ジフルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001213
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，５Ｈ），２．３１－２．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．３。
実施例７７５．６，７－ジフルオロ－５－（６－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001214
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５６－９．２９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝９．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１８９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，５Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．３。
実施例７７６．８－クロロ－７－フルオロ－１－（メトキシメチル）－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001215
表題化合物を、１，１，１，２－テトラメトキシエタン及び［７－クロロ－６－フルオロ－４－［５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］キナゾリン－２－イル］ヒドラジンを、１，１，１－トリエトキシエタン及び７－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例５００と同様の様式で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．４。
実施例７７７．５－（５－（（１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001216
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄｄｑ，Ｊ＝４．８，３．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．３。
実施例７７８．６，７－ジフルオロ－１－メチル－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001217
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔｄ，Ｊ＝９．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４８－１．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．３。
実施例７７９．６，７－ジフルオロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001218
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．３。
実施例７８０．８－クロロ－７－フルオロ－１－メチル－５－（６－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001219
表題化合物を、［７－クロロ－６－フルオロ－４－［６－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンザゼピン－１－イル］キナゾリン－２－イル］ヒドラジンを７－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドラジニル－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルキナゾリン－４－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例５００と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．４。
実施例７８１．８－クロロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001220
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．４。
実施例７８２．８－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001221
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．４。
実施例７８３．８－クロロ－７－フルオロ－５－（５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001222
表題化合物を、７－フルオロ－５－［５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの代わりに５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンを使用して、実施例５２３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．４。
実施例７８４．８－クロロ－５－（５－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001223
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．３。
実施例７８５．８－クロロ－Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001224
表題化合物を、実施例５２２について記載された手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３。
実施例７８６．８－クロロ－７－フルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001225
表題化合物を、５－［５－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンを、５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの代わりに使用して、実施例５２３と同様の様式で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝５．０，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．２。
実施例７８７．８－クロロ－７－フルオロ－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001226
表題化合物を、７－フルオロ－５－［５－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンを、５－（５－（シクロプロピルエチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－８－アミンの代わりに使用して、実施例５２３と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．３。
実施例７８８．Ｎ－（３－（シクロプロピルエチニル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001227
表題化合物を、実施例６９０について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝１５．６，１５．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９０－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２。
実施例７８９．１－（１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－３－メチルペンタ－１－イン－３－オール
Figure 2023509881001228
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．２。
実施例７９０．１－（１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－４－メチルペンタ－１－イン－３－オール
Figure 2023509881001229
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．２。
実施例７９１．１－（１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）ペンタ－１－イン－３－オール
Figure 2023509881001230
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．２。
実施例７９２．６，７－ジフルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001231
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．２。
実施例７９３．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（３－（（１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001232
表題化合物を、実施例６９０について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．０８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．１。
実施例７９４．６，８－ジフルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001233
表題化合物を、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンの代わりに１－エチニル－１－メチルシクロプロパンを使用して、実施例７９５について記載された一般的手順に従って合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．２。
実施例７９５．６，８－ジフルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001234
２－アミノ－４，６－ジフルオロベンズアミドの合成：２－アミノ－４，６－ジフルオロ安息香酸（１．５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８６．０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、続いてＮＨ４ＯＨ（５．６ｇ、４７７ｍｍｏｌ、６１．０ｍＬ）の溶液を添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（０％～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５，７－ジフルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成：ジオキサン（１．１ｍＬ）中の２－アミノ－４，６－ジフルオロベンズアミド（４９２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２４ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５分間撹拌し、続いてトリホスゲン（１．２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物をＤＣＭでトリチュレートし、濾過し、使用前に真空中で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，４－ジクロロ－５，７－ジフルオロキナゾリンの合成：５，７－ジフルオロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３１７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ホスホリル（２．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合物を室温で５分間撹拌し続け、次いで１０７℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を粉砕氷上に注意深く注ぎ、固体が破壊されるまで激しく撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、次いでＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用した。
４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロ－５，７－ジフルオロキナゾリンの合成：０℃のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（５８．１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－５，７－ジフルオロキナゾリン（２７４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を一度に１６時間かけて室温に加温した。完了時に、混合物を０℃に冷却し、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾別し、ヘキサン：ジエチルエーテルの４：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）－４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５，７－ジフルオロ－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロキナゾリンの合成：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－２－クロロ－５，７－ジフルオロキナゾリン（３３０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（６４４ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023509881001235
５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，８－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－６，７－ジクロロ－２－ヒドラゾノ－Ｎ－メチル－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミン（１２４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルオルトアセテート（１．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘキサン：エーテル（４：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６，８－ジフルオロ－１－メチル－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，８－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（２０．９ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５４．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．７９ｍｇ、０．００２４３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９８．３ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、窒素ガスで５分間パージした。次いで、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１６．３ｍｇ、０．１２１ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、表題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９６．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（３－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001236
表題化合物を、実施例６９０について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８６．２。
実施例７９７．４－（１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２，２－ジメチルブタ－３－インニトリル
Figure 2023509881001237
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９８ ２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．２。
実施例７９８．６，８－ジフルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001238
（Ｅ）－４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５，７－ジフルオロ－２－ヒドラゾン－１，２－ジヒドロキナゾリンを、実施例７９５に記載されるように調製した。
５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，８－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：（Ｅ）－４－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－５，７－ジフルオロ－２－ヒドラジノイル－１，２－ジヒドロキナゾリン（７５．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１．１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘキサン：ジエチルエーテル（４：１）で洗浄し、真空中で乾燥させて得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６，８－ジフルオロ－５－（５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリンの合成：５－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，８－ジフルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン（２１．６ｍｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５８．４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．８３ｍｇ、０．００５１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６０ｍＬ）中溶液を、窒素ガスで５分間パージした。次いで、１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン（２３．４ｍｇ、０．１５６ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．１。
実施例７９９．５－（５－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001239
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２。
実施例８００．６－フルオロ－５－（５－（（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001240
表題化合物を、実施例７１９について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．２。
実施例８０１．Ｎ－（３，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001241
表題化合物を、実施例６９０について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，１４．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．１。
実施例８０２．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001242
表題化合物を、実施例６９０について記載した手順に従って、類似の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｔｔ，Ｊ＝５６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．１３－０．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９０．１。
実施例８０３．４－（３－（シクロプロピル（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001243
２－（３－ブロモ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミドの合成：Ｋ２ＣＯ３（２．５９ｇ、１８．７モル）の室温のトルエン（７．０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモ－４－フルオロフェノール（３．５８ｇ、１８．７モル）及び２－クロロ－Ｎ－シクロプロピルアセトアミド（１．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃で１８時間加熱した。完了時に、溶媒を減圧下で除去し、混合物をＤＣＭに溶解し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロアニリンの合成：ＮＭＰ（９．３０ｍＬ）中のＫＯＨ（８４１ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３７．０ｍＬ）の溶液に、２－（３－ブロモ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミド（２．１６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン中ＥＡ０～５０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、最終生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロキナゾリン－４－アミンの合成：０℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ－シクロプロピル－５－フルオロアニリン（３１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（６８．９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，４－ジクロロ－６－フルオロ－キナゾリン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を０℃に冷却し、数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、固体が破壊されるまで撹拌した。固体を濾別し、ヘキサン：ジエチルエーテルの４：１混合物で洗浄し、真空中で乾燥し、更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミンの合成：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）及びエタノール（５．００ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロキナゾリン－４－アミン（４２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（８３３ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－６－フルオロ－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミン（２３２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３．３９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を１１０℃に１６時間加熱した。完了時に、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘプタンでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、ヘキサン：ジエチルエーテル（４：１）で洗浄し、真空中で乾燥させ、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（３－（シクロプロピル（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オールの合成：ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン（２４．５ｍｇ、０．０５８９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６６．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、（１，１’－）ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１７ｍｇ、０．００２９４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素ガスで５分間パージした。次いで、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１４．９ｍｇ、０．１７７ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。完了時に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｑ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０４．４－（３－（シクロプロピル（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001244
表題化合物を、実施例８０３の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝６．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１。
実施例８０５．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001245
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．１。
実施例８０６．４－（３－（（６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－メチルブタ－３－イン－２－オール
Figure 2023509881001246
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１。
実施例８０７．Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６，７－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001247
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．１。
実施例８０８．５－（５－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001248
表題化合物を、実施例７１９の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８０（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２。
実施例８０９．５－（５－（３－シクロプロピル－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001249
表題化合物を、実施例７１９の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－ ３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１９？－ １．９３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２。
実施例８１０．５－（５－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001250
表題化合物を、実施例７１９の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．２。
実施例８１１．８－クロロ－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001251
表題化合物を、実施例４２１の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ），０．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４８４．１。
実施例８１２．５－（５－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001252
表題化合物を、実施例７１９の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２。
実施例８１３．５－（５－（（１－フルオロメチルシクロプロピル）エチニル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－６－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン
Figure 2023509881001253
表題化合物を、実施例７１９の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．１。
実施例８１４．Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001254
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．２。
実施例８１５．４－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルブタ－３－インニトリル
Figure 2023509881001255
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５－９．７５（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．１。
実施例８１６．４－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）（７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルブタ－３－インニトリル
Figure 2023509881001256
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．１。
実施例８１７．Ｎ－（３－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001257
表題化合物を、実施例６９０の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７５－０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．１。
実施例８１８．８－クロロ－Ｎ－（３－（３－シクロプロピル－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001258
表題化合物を、実施例４４７の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔｔ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１。
実施例８１９．８－クロロ－Ｎ－（３－（（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）エチニル）フェニル）－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001259
表題化合物を、実施例４４７の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１。
実施例８２０．８－クロロ－Ｎ－エチル－Ｎ－（３－（（１－エチルシクロプロピル）エチニル）－５－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001260
表題化合物を、実施例４４７の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１。
実施例８２１．８－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001261
３－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）アニリンの合成：シクロプロパンアルデヒド（２０４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモアニリン（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．２０ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４８時間撹拌した。完了後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（発泡を観察）でクエンチし、混合物を分液漏斗に移し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（０％～３０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）キナゾリン－４－アミンの合成：この中間体は、３－ブロモ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）アニリン及び２，４，７－トリクロロキナゾリンを使用して、実施例８０３に記載されるものと同様の方法で調製した。
（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミンの合成：この中間体は、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－２，７－ジクロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）キナゾリン－４－アミンを使用して、実施例８０３に記載されるのと同様の方法で調製された。
Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：この中間体は、（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモフェニル）－７－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラゾノ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－アミンを使用して、実施例８０３に記載されるものと同様の方法で調製した。
８－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－（（１－メチルシクロプロピル）エチニル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミンの合成：表題化合物を、Ｎ－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン及び１－エチニル－１－メチルシクロプロパンを使用して、実施例８０３に記載の方法を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．４２－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２２．８－クロロ－Ｎ－（３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチニル）フェニル）－７－フルオロ－Ｎ－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－アミン
Figure 2023509881001262
表題化合物を、実施例４４７の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４２．２。
実施例８２３．１－（５－（３－（（８－クロロ－７－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 2023509881001263
表題化合物を、実施例５２７の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７０．１。
実施例８２４．１－（５－（３－（（８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）（メチル）アミノ）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2023509881001264
表題化合物を、実施例５２７の調製と同様の方法で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．１。
実施例８２５．６－ブロモ－１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン
Figure 2023509881001265
工程１：６－ブロモ－１－（２－クロロ－５－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピンの調製：６－ブロモ－１，２，３，５－テトラヒドロ－４，１－ベンゾオキサゼピン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＨＭＤＳ（１．０ＭＴＨＦ溶液Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）で室温で２０分間処理した。反応混合物に、２，４－ジクロロ－５－フルオロ－キナゾリン（２８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）を添加して、同じ温度で１時間撹拌した。混合物を、ワークアップ手順なしで次の工程に供した。
工程２：［４－（６－ブロモ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン－１－イル）－５－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジンの調製：６－ブロモ－１－（２－クロロ－５－フルオロ－キナゾリン－４－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン（工程１より）をエタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中に含有する反応混合物を、６０℃で１時間、ヒドラジン水和物（１９１２ｍｇ、３８．２ｍｍｏｌ、２７当量）で処理した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、全体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、［４－（６－ブロモ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン－１－イル）－５－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジンを得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮ５の計算値：４０４．０４（Ｍ－１＋１），４０６．０４（Ｍ＋１＋１），実測値：４０４．２９（Ｍ－１＋１），４０６．２０（Ｍ＋１＋１）。
工程３：６－ブロモ－１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピンの調製：［４－（６－ブロモ－３、５－ジヒドロ－２Ｈ－４、１－ベンゾオキサゼピン－１－イル）－５－フルオロ－キナゾリン－２－イル］ヒドラジン（２７５ｍｇ、０．６８ｍｏｌ、工程２より）のトリエチルオルトアセテート（５５２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、５当量）中溶液を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物にヘキサン（５ｍＬ）を添加して沈殿物を形成した。沈殿物をガラスフィルターを通して濾過することによって回収して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１８－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏの計算値：４２８．０４（Ｍ－１＋１），４３０．０４（Ｍ＋１＋１），実測値：４２８．２５（Ｍ－１＋１），４３０．２０（Ｍ＋１＋１）。
実施例８２６．１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－６－（４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン
Figure 2023509881001266
６－ブロモ－１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン（実施例８２５、１１．１ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）、４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（２１．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、６当量）、ＤＩＰＥＡ（３３．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１０当量）、臭化亜鉛（５８．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１０当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９１ｍｇ、０．００２５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中で、窒素雰囲気下、１２０℃にて４０分間加熱した。濾過後、反応混合物を分取逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ６の計算値：４８４．１７（Ｍ＋１），実測値：４８４．３１（Ｍ＋１）。
実施例８２７．１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－６－［２－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチニル］－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン
Figure 2023509881001267
４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－インの代わりに１－エチニル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例８２６と同様の方法で表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ４Ｎ５の計算値：４８２．１５（Ｍ＋１）、実測値：４８２．３６（Ｍ＋１）。
実施例８２８．６－［２－［１－（１，１－ジフルオロエチル）シクロプロピル］エチニル］－１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン
Figure 2023509881001268
４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－インの代わりに１－（１，１－ジフルオロエチル）－１－エチニル－シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例８２６と同様の方法で表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔｑ，Ｊ＝５．０，３．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５の計算値：４７８．１８（Ｍ＋１）、実測値：４７８．３８（Ｍ＋１）。
実施例８２９．１－（６－フルオロ－１－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］キナゾリン－５－イル）－６－［２－（１－メチルシクロプロピル）エチニル］－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－４，１－ベンゾオキサゼピン
Figure 2023509881001269
４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチル－ブタ－１－インの代わりに１－エチニル－１－メチル－シクロプロパンを使用したことを除いて、実施例８２６と同様の方法で表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８７－０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ－ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５の計算値：４２８．１８（Ｍ＋１），実測値：４２８．２９（Ｍ＋１）。
実施例８３０．生物学的活性
ＤＧＫα活性の測定
試験化合物のＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液を、１０段階の濃度（０．０００１ｍＭ、０．０００３ｍＭ、０．００１ｍＭ、０．００３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、１ｍＭ、３ｍＭ）にＤＭＳＯで更に希釈して、それぞれをアッセイ緩衝液で２５倍希釈して、薬物溶液（４％ＤＭＳＯ溶液）を得た。
各濃度の薬物溶液を各ウェルに添加して、最終体積を２０μＬとした。キナーゼ阻害活性を、ＱＳＳ Ａｓｓｉｓｔ ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）アッセイキット（ＢＴＮ－ＤＧＫα；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｏ．１２－４０３－２０Ｎ）を使用して評価した。
キナーゼ活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して測定した。１０μＬのキットにて提供されるＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬（１０ｍＭ Ｍｇ添加）を各ウェルに添加し、２５℃で４０分間インキュベートした。次いで、２０μＬのキナーゼ検出試薬を添加し、２５℃で４０分間インキュベートした。各ウェルのルシフェラーゼ活性を、マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）を使用して測定した。
阻害活性の評価
ＩＣ５０値は、酵素を添加し化合物を含まない群の強度を１００％に設定し、酵素も化合物も含まない強度を０％に設定して、各濃度及び試験化合物濃度における発光の強度（対数値）から測定された阻害率（％）の回帰分析によって計算した。
ＤＧＫα活性に対する例示的な化合物の阻害効果を以下の表５に示す。
Figure 2023509881001270
Figure 2023509881001271
Figure 2023509881001272
 ＤＧＫα生化学活性アッセイ
あるいは、ヒトＤＧＫαの酵素活性は、化合物の存在下又は非存在下において、１８：１ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、１６：０－１８：１ＰＳ（ＰＯＰＳ）、及びオクチルグルコシドを基質として使用する、生化学アッセイで監視した。ＤＧＫα活性により、ＤＡＧ及びＡＴＰのホスファチジン酸（ＰＡ）及びＡＤＰへの変換がもたらされた。ＡＤＰのレベルを、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生物発光によって監視し、ＤＧＫα活性を示した。
様々な濃度でＤＭＳＯに溶解した試験化合物１０ナノリットルを、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ機器を使用して、３８４ウェルのローボリューム非結合サービスホワイトプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３８２４）に分注した。アッセイ緩衝液（５μＬの５０ｍＭ ＭＯＰＳ［３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸］、ｐＨ７．２；０．００２５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００；１ｍＭ ジチオスレイトール；５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２００μＭ ＡＴＰ）中の組換えＤＧＫα（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を化合物含有プレートに添加し、２５℃で１５分間インキュベートした。次いで、ＤＧＫ ＡＬＰＨＡアッセイ緩衝液で希釈した基質溶液（５μＬの１．７ｍＭ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール［１８：１ＤＡＧ］、１３．５ｍＭ １－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン［１６：０－１８：１ＰＳ］（ＰＯＰＳ）、２μＭ ＣａＣｌ２、１００ｍＭ オクチルグルコシド（ＯＧ）、１ｍＭ ＤＴＴ）（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）を添加して、反応を開始した。最終濃度を、１ｎＭ ＤＧＫα、１００μＭ ＡＴＰ、１μＭ 塩化カルシウム、０．８５ｍＭ １，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール（１８：１ＤＡＧ）、６．７５ｍＭ １－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン（１６：０－１８：１ＰＳ）（ＰＯＰＳ）、１μＭ ＣａＣｌ２、５０ｍＭ オクチルグルコシド（ＯＧ）及び５ｍＭ ＭｇＣｌ２とした。反応混合物を２５℃で１時間インキュベートした。キットで提供されるＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ（１０μＬ、１０ｍＭ Ｍｇ添加）を各ウェルに添加し、２５℃で４０分間インキュベートした。次いで、２０μＬのキナーゼ検出試薬を添加し、２５℃で４０分間インキュベートした。各ウェルのルシフェラーゼ活性を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）での発光によって測定した。
データを、最大阻害（５０μＭのキナーゼ阻害剤ＣＵ３）及び阻害なし（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化した。４パラメータ可変勾配非線形回帰モデルを使用して、最小二乗曲線フィッティングを実行した。ＩＣ５０は、最大活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義した。複数回の実験のＩＣ５０値を幾何平均によって平均し、標準偏差を計算した。
例示的な生化学データを以下の表６に示す。
Figure 2023509881001273
Figure 2023509881001274
Figure 2023509881001275
Figure 2023509881001276
Figure 2023509881001277
Figure 2023509881001278
Figure 2023509881001279
Figure 2023509881001280
Figure 2023509881001281
 ジャーカットＮＦκＢ－ルシフェラーゼアッセイ
化合物の活性を、細胞ベースのＮＦκＢレポーターアッセイで試験した。ＮＦκＢレポーター要素の転写制御下でルシフェラーゼレポーター構築物を安定的に発現するジャーカット細胞を、抗ＣＤ３抗体で活性化し、生物発光の読み取り値によってルシフェラーゼレベルを測定した。生物発光レベルの増加は、化合物によるＤＧＫα阻害後のＴ細胞活性化の増強を示した。
平底ポリスチレンプレート（３８４ウェル、組織培養処理）を、５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３抗体（クローンＯＫＴ３、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を補充したリン酸緩衝生理食塩水２０μＬ／ウェルを用いて、４℃で一晩コーティングした。翌日、過剰な抗体を、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬ４０６機器を使用して１００μＬ／ウェルのアッセイ培地（１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ）で５回洗浄し、各ウェルに２０μＬを残した。ジャーカットＮＦκＢ－ルシフェラーゼ細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ＃）を採取し、アッセイ培地で１００万細胞／ｍＬに希釈した。様々な濃度でＤＭＳＯに溶解した試験化合物６０ナノリットルを、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ機器を使用して３８４ウェルのｖ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分注した。次いで、ジャーカットＮＦκＢ－ルシフェラーゼ細胞を含有する培地３０マイクロリットルを、化合物を含有するプレートの各ウェルにＢｉｏｔｅｋ ＭｉｃｒｏＦｌｏ機器を使用して分注した。培地／細胞／化合物の混合物をＢｒａｖｏ機器を用いて混合し、２０μＬ／ウェルの混合物を抗ＣＤ３でコーティングしたプレートに移した。次いで、アッセイ混合物を３７℃で２．５時間インキュベートし、続いて２５℃で３０分間平衡化した。次いで、４０マイクロリットルのＯｎｅ－Ｇｌｏ Ｅｘ（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイ混合物に添加し、７分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでルシフェラーゼ活性を読み取った。
生物発光データは、最大増強（化合物１マイクロモル）及び基礎活性（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化された。４パラメータ可変勾配非線形回帰モデルを使用して、最小二乗曲線フィッティングを実行した。ＥＣ５０は、最大ＮＦκＢルシフェラーゼシグナルの５０％をもたらすのに必要な化合物の濃度として定義した。複数回の実験のＥＣ５０値を幾何平均によって平均し、標準偏差を計算した。
例示的な細胞データを以下の表７に示す。
Figure 2023509881001282
Figure 2023509881001283
Figure 2023509881001284
Figure 2023509881001285
Figure 2023509881001286
Figure 2023509881001287
Figure 2023509881001288
Figure 2023509881001289
Figure 2023509881001290
上述の発明は、理解の明確さのために説明及び例示としてある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更及び修正が実施され得ることが当業者に理解されるであろう。加えて、本明細書で提供される各参照は、各参照が参照により個別に組み込まれているかのように、その全体が参照によりその全体が組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参照との間に矛盾が存在する場合、本出願が支配するものとする。

Claims (138)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023509881001291
     又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ２ｂ）（ＯＲ２ｃ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｓ（ＮＲ２ａ）（ＮＲ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルキル、アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｊで任意選択的に置換されており、
    あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    各Ｒ２ｄは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ２、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、＝Ｏ、－ＯＲ２ｄ１、－ＳＲ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
    各Ｒ２ｊは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ｂ）（ＯＲ３ｃ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｓ（ＮＲ３ａ）（ＮＲ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
    各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（ＮＲ６ｂ）（ＮＲ６ｃ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（ＯＲ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、アルキニルは、１～４個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｋによって任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｋは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（ＮＲ６ｅ１）（ＮＲ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（ＯＲ６ｅ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－ヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、１～３個のＲ６ｍで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｎ１）Ｎ（Ｒ６ｎ２）（Ｒ６ｎ３）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｓ（ＮＲ６ｎ１）（ＮＲ６ｎ２）Ｒ６ｎ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｎ２）であり、
    各Ｒ６ｎ１、Ｒ６ｎ２及びＲ６ｎ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（ＮＲ６ｈ１）（ＮＲ６ｈ２）Ｒ６ｈ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（ＮＲ６ｍ１）（ＮＲ６ｍ２）Ｒ６ｍ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｍ２）であり、
    各Ｒ６ｍ１、Ｒ６ｍ２、及びＲ６ｍ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
    Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｊ３）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－ＳＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）Ｒ６ｊ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｊ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、
    各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～２０員環であり、
    各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１８員環であり、
    ただし、Ｒ５及びＲ６は、両方ともＣ１～４アルキルではなく、
    Ｒ５が水素であるとき、Ｒ６は、２－Ｍｅで置換されたイソプロピル又はフェニルではない、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、
    －ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、
    －Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
    各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、
    Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、
    －ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、
    －Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
    各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、
    －ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、
    －Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、
    －Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、
    又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、
    －ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、
    －Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、
    －Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
    Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、
    －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、
    －Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、又は
    －Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）であり、
    各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
    各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～１０員環であり、
    各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員環であり、
    ただし、Ｒ５及びＲ６は、両方ともＣ１～４アルキルではなく、
    Ｒ５が水素であるとき、Ｒ６は、２－Ｍｅで置換されたイソプロピル又はフェニルではない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、
    Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ６は、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
    又は、Ｒ５及びＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されている、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又は－ＣＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、又はハロゲンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式中、Ｒ１は、水素、Ｍｅ、－ＯＭｅ、Ｆ、又はＣｌである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式中、Ｒ１は水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、
    －Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクロアルキル環、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリールであり、
    各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
    各Ｒ２ｆは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はハロゲンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－ＯＲ２ａ、
    －Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員ヘテロシクロアルキル環、又は各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルであり、
    各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、
    各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）であり、
    各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、
    －Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクロアルキル環、又は各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各フェニルは、１個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、又はＣ２～３アルコキシアルキルであり、
    各Ｒ２ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－ＯＲ２ｄ１、Ｃ３～８シクロアルキル、又はフェニルであり、
    各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）であり、
    各Ｒ２ｆは、独立して、Ｃ１～３アルコキシ又はハロゲンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式中、
    Ｒ２は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＭｅ、－Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２、－ＣＭｅ＝ＣＨＭｅ、－ＣＨ＝Ｃ（Ｍｅ）２、－ＣＨ＝ＣＨＥｔ、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ、－Ｃ≡Ｃ－Ｅｔ、－Ｃ≡Ｃ－ｔＢｕ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＭｅ２（ＯＨ）、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＭｅ２（ＳＯ２Ｍｅ）、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＮＨＭｅ、－ＣＨ２ＮＭｅ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＮＨＣＯＭｅ、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＭｅ２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、－ＯＨ、－ＮＨ－Ｎ＝ＣＨ－ＯＥｔ、－ＮＨ２－ＮＨ２、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、シクロプロピル、
    Figure 2023509881001292
     である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、
    －ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－ＯＲ３ａ、
    －Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、
    Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する３～８員ヘテロシクロアルキル環、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール環であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、又はＣ２～６アルコキシアルキルであり、
    各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、又はＣ６～１２アリールであり、
    各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）であり、
    各Ｒ３ｆは、独立して、Ｃ１～６アルコキシ又はハロゲンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、
    各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は、各々Ｎである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、
    各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、
    －ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、又は
    Figure 2023509881001293
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、
    －ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、
    各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、
    －ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、又は、各々がＮである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、
    各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 式中、
    Ｒ３は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＮＯ２、
    －ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、又は、
    Figure 2023509881001294
     である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又は－ＣＮである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、又はハロゲンである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 式中、Ｒ４は、水素、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 式中、Ｒ４は水素である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 式中、
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、
    Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、
    －Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ），－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、ハロゲン、－ＣＮ又は－ＮＯ２であり、
    Ｒ４は、水素である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 式中、
    Ｒ１は、水素であり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、
    Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、
    －Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ），－ＯＲ２ａ、又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、水素である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、
    ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環であり、
    ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、式中、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、
    ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～３アルキル－フェニル、又はＣ１～３アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｍｅ又はｔＢｕであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、
    ヘテロシクロアルキルは、Ｎ若しくはＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式中、
    Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、－ＣＨ２ＣＭｅ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
    －ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（Ｍｅ）２（ｔＢｕ）、ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＦ３、
    Figure 2023509881001295
     である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、
    ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～８員環であり、
    ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～４アルキルであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、
    ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員環である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～３アルキル－フェニル、又はＣ１～３アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｍｅ又はｔＢｕであり、このとき、Ｒ５ａ１及びＲ５ａ２は異なっており、
    ヘテロシクロアルキルは、Ｎ若しくはＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. 式中、
    Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、－ＣＨ２ＣＭｅ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＭｅ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
    －ＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉ（Ｍｅ）２（ｔＢｕ）、
    Figure 2023509881001296
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. 式中、
    Ｒ６は、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はジベンゾフリルであり、１又は２個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されている、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. 式中、
    Ｒ６は、フェニル又は、各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、１又は２個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されている、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. 式中、
    Ｒ６は、フェニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、又はピリミジニルであり、１又は２個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されている、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. 式中、Ｒ６は、
    Figure 2023509881001297
     である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 式中、Ｒ６は、
    Figure 2023509881001298
     である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 式中、Ｒ７は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＭｅ、又は
    Figure 2023509881001299
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 式中、Ｒ７は、水素、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、－ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＭｅ、又は
    Figure 2023509881001300
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. 式（ＩＩａ）を有し、
    Figure 2023509881001301
     式中、ｎは、０、１、２、又は３である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. 式（Ｉ－１）を有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001302
  42. 式（ＩＩａ－１）を有する、請求項１～３９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001303
  43. 式中、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、
    －Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、
    －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、
    －Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）であり、
    各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
    Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. 式中、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、
    －Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、各々独立してＮ若しくはＯである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクロアルキル環、又は各々独立してＮ、Ｏ、若しくはＳである１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環であり、このとき、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～２個のＲ６ｅで各々任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＲ６ｅ１であり、
    各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
    Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｍｅ又はｔＢｕである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 式中、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、
    －Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、又は－ＯＲ６ｅ１であり、
    各Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～３アルキルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. 式中、各Ｒ６ｎは、独立して、Ｍｅ又はＣＯ２ｔＢｕである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. 式中、各Ｒ６ｈは、独立して、Ｍｅ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、－（ＣＯ）Ｍｅ、－（ＣＯ）ｔＢｕ、－（ＣＯ）－ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、＝Ｏ、又は
    Figure 2023509881001304
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. 式中、各Ｒ６ｍは、独立して、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、又は
    Figure 2023509881001305
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. 式中、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２（ｉＰｒ）、ＳＯ２（ｉＢｕ）、ＳＯ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＦ５、－ＰＯＭｅ２、
    Figure 2023509881001306
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. 式中、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＭｅ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ｔＢｕ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝Ｏ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、－ＮＭｅＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、－ＮＨＣ（Ｏ）ｔＢｕ、－ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２（ｉＰｒ）、ＳＯ２（ｉＢｕ）、ＳＯ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ（Ｎ＝Ｈ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、－ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＦ５、－ＰＯＭｅ２、
    Figure 2023509881001307
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. 式中、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、－ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、又は－ＯＨである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. 式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＣＦ３、ＮＨ（ＣＯ）ＯｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｓｉ（ｉＰｒ）３、
    Figure 2023509881001308
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. 式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＯｔＢｕ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｓｉ（ｉＰｒ）３、
    Figure 2023509881001309
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. 式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、＝Ｏ、又はＯＨである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. 式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｍｅ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、又はＯＨである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. 式中、
    各Ｒ６ａは、独立して、
    Figure 2023509881001310
    Figure 2023509881001311
    Figure 2023509881001312
    Figure 2023509881001313
    Figure 2023509881001314
     である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  57. 式中、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、－Ｃ≡ＣＭｅ、－ＯＭｅ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＭｅ、
    －ＣＨ２ＯＳｉ（Ｍｅ）２（ｔＢｕ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    －ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、
    Figure 2023509881001315
     である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. 式中、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、Ｃ１～３アルキル－フェニル、又はＣ１～３アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    Ｒ６はフェニルであり、Ｒ６ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、
    －Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＨ、又はフェニルであり、このとき、フェニルは、Ｒ６ｅで任意選択的に置換されており、
    Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、各々独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ６ｅは、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、又は－ＯＲ６ｅ１であり、
    Ｒ６ｅ１及びＲ６ｅ２は、独立して、水素又はＣ１～３アルキルであり、
    ヘテロシクロアルキルは、Ｎ若しくはＯである１個のヘテロ原子を有する６員環である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. 式（Ｉｂ）を有し、
    Figure 2023509881001316
     式中、ｍは、０、１、２、又は３である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. 式中、Ｒ６は、
    Figure 2023509881001317
    Figure 2023509881001318
    Figure 2023509881001319
    Figure 2023509881001320
    Figure 2023509881001321
    Figure 2023509881001322
    Figure 2023509881001323
    Figure 2023509881001324
    Figure 2023509881001325
    Figure 2023509881001326
    Figure 2023509881001327
     である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. 式中、Ｒ６は、
    Figure 2023509881001328
    Figure 2023509881001329
     である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. 式（Ｉｃ）を有し、
    Figure 2023509881001330
     式中、
    環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に、式中、環Ａは、１又は２個のＲ６ｇで置換されており、
    ｎは、０、１、又は２である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. 式中、各Ｒ６ｇはメチルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. 式（ＩＩｃ）の構造を有し、
    Figure 2023509881001331
     式中、
    環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に、式中、環Ａは、１又は２個のＲ６ｇで置換されており、
    ｎは、０、１、又は２である、請求項１～２４、３３～３５、及び３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. 式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、又は－ＣＮであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、又はＣ２～３アルキニルであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＮＨ２である、請求項６４に記載の化合物。
  66. 式中、
    Ｒ１は、水素又はハロゲンである、請求項６４又は６５に記載の化合物。
  67. 式中、
    Ｒ１は、水素又はＦである、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. 式中、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンである、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 式中、
    Ｒ４は、水素、Ｍｅ、又はＦである、請求項６４～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 式（ＩＩｃ－１）の構造を有し、
    Figure 2023509881001332
     式中、
    環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～２個の追加のヘテロ原子を任意選択的に有する５～８員ヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に、式中、環Ａは、１又は２個のＲ６ｇで置換されており、
    ｎは、０、１、又は２である、請求項１～２４、３３～３５、及び３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. 式中、
    Figure 2023509881001333
     が、
    Figure 2023509881001334
     の構造を有する、請求項６２及び６４～７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. 式（ＩＩｃ－２）の構造を有し、
    Figure 2023509881001335
     式中、ｎは、０、１、又は２である、請求項１～２４、３３～３５、及び３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  73. 式中、
    Figure 2023509881001336
     が、
    Figure 2023509881001337
    Figure 2023509881001338
     の構造を有する、請求項１～２４及び６２～７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. 式中、
    Figure 2023509881001339
     が、
    Figure 2023509881001340
     の構造を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. 式中、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、又は－ＣＮであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～３アルキル、又はハロゲンであり、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、又はＣ２～３アルキニルであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、－ＣＮ、Ｃ３～８シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルキル、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ７は、水素又はＣ１～３アルキルであり、
    Figure 2023509881001341
     が、
    Figure 2023509881001342
     の構造を有する、請求項６４又は７０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  76. 式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又は－ＣＮである、請求項７５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  77. 式中、Ｒ２は、水素、Ｆ、又はＣｌである、請求項７５又は７６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. 式中、Ｒ３は、水素、Ｆ、又はＣｌである、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. 式中、各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ２～３アルキニル又はハロゲンであり、このとき、アルキニルは、１～３個のＲ６ｊで任意選択的に置換されている、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. 式中、各Ｒ６ａは、
    Figure 2023509881001343
     １個のＲ６ｊで置換されている、請求項７５～７９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  81. 式中、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～３アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、－ＣＮ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する３～６員環である、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  82. 式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このとき、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、１～２個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ又はＳである１～２個のヘテロ原子を有する３～６員環である、請求項７５～８１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  83. 式中、各Ｒ６ｊは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、このとき、シクロアルキルは、１個のＲ６ｐで任意選択的に置換されている、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. 式中、各Ｒ６ｊは、独立して、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、又はシクロプロピルであり、このとき、シクロプロピルは、１個のＲ６ｐで任意選択的に置換されている、請求項７５～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  85. 式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキル、又は－ＣＮである、請求項７５～８４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  86. 式中、各Ｒ６ｐは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、又は－ＣＮである、請求項７５～８５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  87. 式中、
    Figure 2023509881001344
     が、
    Figure 2023509881001345
     の構造を有する、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  88. 表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、表１Ｄ、表１Ｅ、表１Ｆ、表１Ｇ、表１Ｈ、表１Ｉ、表１Ｊ、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃ、表２Ｄ、表２Ｅ、表２Ｆ、表２Ｇ、表２Ｈ、表２Ｉ、表２Ｊ、表２Ｋ、表２Ｌ、表３Ａ、表３Ｂ、表３Ｃ、表３Ｄ、表３Ｅ、表３Ｆ、表３Ｇ、表３Ｈ、表３Ｉ、表３Ｊ、又は表３Ｋ中の化合物の構造を有する、請求項１～７４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  89. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001346
  90. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023509881001347
  91. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001348
  92. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023509881001349
  93. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001350
  94. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023509881001351
  95. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001352
  96. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023509881001353
  97. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001354
  98. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023509881001355
  99. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023509881001356
  100. 次の構造を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2023509881001357
  101. 薬学的有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  102. １つ以上の追加の治療薬を更に含む、請求項１０１に記載の医薬組成物。
  103. 前記１つ以上の追加の治療薬は、独立して、抗新生物剤、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、又は切除療法である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
  104. 前記１つ以上の追加の治療薬は、独立して、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はイピリムマブである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
  105. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
  106. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ワクチンである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
  107. 薬学的有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、がんの治療に使用するための医薬組成物。
  108. 薬学的有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、ＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療に使用するための医薬組成物。
  109. それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法であって、治療有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０１～１０６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
  110. それを必要とする対象におけるがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０１～１０６のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
  111. 前記がんは、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん又は結腸がんである、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１１０に記載の方法。
  113. １つ以上の追加の治療薬を前記対象に投与することを更に含む、請求項１１０～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記１つ以上の追加の治療薬は、独立して、抗新生物剤、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法、又は切除療法である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記１つ以上の追加の治療薬は、独立して、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はイピリムマブである、請求項１１３に記載の方法。
  116. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項１１３に記載の方法。
  117. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、Ｔ細胞、サイトカイン誘導キラー（ＣＩＫ）細胞、マクロファージ（ＭＡＣ）細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、及び樹状細胞（ＤＣ）からなる群から選択される１つ以上の免疫細胞集団を含む、請求項１１３に記載の方法。
  118. 前記１つ以上の追加の治療薬は、α／βＴＣＲ Ｔ細胞、γ／δＴＣＲ Ｔ細胞、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、及びＴＲｕＣ（商標）Ｔ細胞からなる群から選択されるＴ細胞集団を含む、請求項１１３に記載の方法。
  119. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ＮＫ－９２細胞の集団を含む、請求項１１３に記載の方法。
  120. 前記１つ以上の免疫細胞集団は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、請求項１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記細胞は、意図されたレシピエントと同種異系である、請求項１１７～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記１つ以上の追加の治療薬は、免疫療法、免疫賦活療法、サイトカイン療法、ケモカイン療法、細胞療法、遺伝子療法、及びこれらの組み合わせを含む、請求項１１３に記載の方法。
  123. 前記免疫療法は、１つ以上の標的又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を標的とした、１つ以上の抗体若しくはその抗原結合抗体断片、又はその抗体薬物コンジュゲート、ＣＤ３標的化多重特異性分子、ＣＤ１６標的化多重特異性分子、又は非免疫グロブリン抗原結合ドメイン若しくは抗体ミメティックタンパク質の同時投与を含む、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ワクチンを含む、請求項１１３に記載の方法。
  125. それを必要とする対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０１～１０５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
  126. １つ以上の追加の治療薬を更に含む、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記１つ以上の追加の治療薬は、ワクチンを含む、請求項１２６に記載の方法。
  128. それを必要とする対象におけるがんの治療のための薬剤を製造する方法であって、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする、方法。
  129. それを必要とする対象におけるがん転移の阻害のための薬剤を製造する方法であって、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする、方法。
  130. それを必要とする対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療のための薬剤を製造する方法であって、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することを特徴とする、方法。
  131. 対象におけるがんの治療のための薬剤の製造における、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  132. 対象におけるがん転移の阻害のための薬剤の製造における、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  133. 対象におけるＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療のための薬剤の製造における、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  134. それを必要とする対象のがんの治療に使用するための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  135. それを必要とする対象のがん転移の阻害に使用するための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  136. それを必要とする対象のＨＩＶ又はＢ型肝炎ウイルス感染の治療に使用するための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  137. 治療に使用するための、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  138. それを必要とする対象におけるＤＧＫαを阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023509881001358
     又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ２ｂ）（ＯＲ２ｃ）、－ＯＲ２ａ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｓ（ＮＲ２ａ）（ＮＲ２ｂ）（Ｒ２ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（Ｒ２ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２ａ）（ＯＲ２ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルキル、アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ２ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ２ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ２ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ２ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｈ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ２ｊで任意選択的に置換されており、
    あるいは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    各Ｒ２ｄは、独立して、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｄ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｄ２、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、＝Ｏ、－ＯＲ２ｄ１、－ＳＲ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ１、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｄ１）（Ｒ２ｄ２）、－Ｎ（Ｒ２ｄ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ２ｄ１及びＲ２ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、又はＣ１～６ハロアルキルであり、
    各Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、又は－ＯＨであり、
    各Ｒ２ｊは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ｂ）（ＯＲ３ｃ）、－ＯＲ３ａ、－ＳＲ３ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｓ（ＮＲ３ａ）（ＮＲ３ｂ）（Ｒ３ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（Ｒ３ｂ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、各アルケニル又はアルキニルは、独立して、１～３個のＲ３ｄ基で任意選択的に置換されており、各シクロアルキルは、１～３個のＲ３ｅ基で任意選択的に置換されており、各アリールは、１～３個のＲ３ｆ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロシクロアルキルは、１～３個のＲ３ｇ基で任意選択的に置換されており、各ヘテロアリールは、１～３個のＲ３ｈ基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    あるいは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは、同じ原子に結合しているとき、それらが結合している原子と組み合わせてヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    各Ｒ３ｄは、独立して、－Ｎ（Ｒ３ｄ１）（Ｒ３ｄ２）、－ＯＲ３ｄ１、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、
    各Ｒ３ｄ１及びＲ３ｄ２は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）であり、
    各Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、及びＲ３ｈは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、アルキルは、Ｒ５ａで任意選択的に置換されており、
    Ｒ５ａは、－ＯＳｉ（Ｒ５ａ１）（Ｒ５ａ２）（Ｒ５ａ３）であり、
    Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２、及びＲ５ａ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ６～１２アリール、又はヘテロアリールであり、このとき、アリール又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ａで各々が任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ａは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－Ｃ（＝ＮＲ６ｂ）Ｎ（Ｒ６ｃ）（Ｒ６ｄ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－ＯＲ６ｂ、－ＳＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｂ、－Ｓ（ＮＲ６ｂ）（ＮＲ６ｃ）Ｒ６ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（Ｒ６ｃ）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｂ）（ＯＲ６ｃ）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｅで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、Ｒ６ｆで任意選択的に置換されており、アルキニルは、１～４個のＲ６ｊで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｋによって任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｋは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    各Ｒ６ｅは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｅ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｅ１）Ｎ（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｅ１、－ＳＲ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｅ１、－Ｓ（ＮＲ６ｅ１）（ＮＲ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－ＳＦ５、－Ｎ（Ｒ６ｅ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６ｅ１）（ＯＲ６ｅ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｅ１）（Ｒ６ｅ２）（Ｒ６ｅ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－ヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｈで各々が任意選択的に置換されており、アルキルは、１～３個のＲ６ｍで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｅ１、Ｒ６ｅ２、及びＲ６ｅ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｎで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｎは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｎ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｎ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｎ１）Ｎ（Ｒ６ｎ２）（Ｒ６ｎ３）、－Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｎ１、－Ｓ（ＮＲ６ｎ１）（ＮＲ６ｎ２）Ｒ６ｎ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｎ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｎ１）（Ｒ６ｎ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｎ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｎ２）であり、
    各Ｒ６ｎ１、Ｒ６ｎ２及びＲ６ｎ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ６ｈは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｈ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｈ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｈ１）Ｎ（Ｒ６ｈ２）（Ｒ６ｈ３）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｈ１、－Ｓ（ＮＲ６ｈ１）（ＮＲ６ｈ２）Ｒ６ｈ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｈ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｈ１）（Ｒ６ｈ２）、－Ｎ（Ｒ６ｈ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｈ２）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    各Ｒ６ｈ１、Ｒ６ｈ２、及びＲ６ｈ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ６ｍは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｍ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｍ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｍ３）Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｍ１、－Ｓ（ＮＲ６ｍ１）（ＮＲ６ｍ２）Ｒ６ｍ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｍ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｍ１）（Ｒ６ｍ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｍ３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｍ２）であり、
    各Ｒ６ｍ１、Ｒ６ｍ２、及びＲ６ｍ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    Ｒ６ｆは、－ＯＳｉ（Ｒ６ｆ１）（Ｒ６ｆ２）（Ｒ６ｆ３）であり、
    Ｒ６ｆ１、Ｒ６ｆ２、及びＲ６ｆ３は、各々独立して、Ｃ１～６アルキルであり、
    各Ｒ６ｊは、独立して、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｊ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｊ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｊ３）Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、＝Ｏ、－ＯＲ６ｊ１、－ＳＲ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｊ１、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）、－Ｓ（ＮＲ６ｊ１）（ＮＲ６ｊ２）Ｒ６ｊ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｊ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）、－Ｎ（Ｒ６ｊ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｊ２）、－Ｓｉ（Ｒ６ｊ１）（Ｒ６ｊ２）（Ｒ６ｊ３）、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１２アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、このとき、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、１～３個のＲ６ｐで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｊ１、Ｒ６ｊ２、及びＲ６ｊ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ６ｐは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ１、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｐ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｐ２、－Ｃ（＝ＮＲ６ｐ３）Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、＝Ｏ、－ＯＨ、－ＳＲ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｐ１、－Ｓ（ＮＲ６ｐ１）（ＮＲ６ｐ２）Ｒ６ｐ３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｐ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｐ１）（Ｒ６ｐ２）、又は－Ｎ（Ｒ６ｐ１）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ６ｐ２）であり、
    各Ｒ６ｐ１、Ｒ６ｐ２、及びＲ６ｐ３は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル－Ｃ６～１０アリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロアリール）であり、
    又は、Ｒ５及び１個のＲ６ａは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、１～３個のＲ６ｇで任意選択的に置換されており、
    各Ｒ６ｇは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ２～６アルコキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は－ＣＮであり、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６アミノアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルコキシアルキル、Ｃ１～６アルキルチオ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１～６アルキル－（ヘテロシクロアルキル）であり、
    各ヘテロシクロアルキルは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する３～２０員環であり、
    各ヘテロアリールは、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～４個のヘテロ原子を有する５～１８員環である、方法。
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