EA028319B1

EA028319B1 - Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы

Info

Publication number: EA028319B1
Application number: EA201592182A
Authority: EA
Inventors: Джерри Эвартс; Джошуа Каплан; Мусон Ким; Лина Пейтел; Стефан Перро; Гэри Филлипс; Дженнифер А. Трейберг; Джошуа Ван Вельдхьюзен
Original assignee: Джилид Калистога Ллс
Priority date: 2013-06-14
Filing date: 2014-06-13
Publication date: 2017-11-30
Also published as: NO2994608T3; MX2015017192A; US20160039793A1; NZ714710A; CA2915129A1; IL242677B; WO2014201409A1; EA201592182A1; US9221795B2; SI3008053T1; US20140371246A1; CN105308034A; CN105308034B; AU2014277950A1; KR20160005128A; AU2016201584B2; AR096621A1; TWI644909B; AU2014277950B2; JP2016523223A

Abstract

В изобретении предложены ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) формулы (I)или их фармацевтически приемлемые соли или изомеры, в которых n, m, R, R, Rи Rопределены в описании. Соединения являются подходящими для лечения состояний, опосредованных одной или более изоформами PI3K, такой как PI3Kδ. В описании также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или изомеры и способы применения указанных соединений и композиций для лечения состояний, опосредованных одной или более изоформами PI3K, такой как PI3Kδ.

Description

Настоящее описание в целом относится к ингибиторам активности фосфатидилинозитол-3-киназы (ΡΙ3Κ) и к новым соединениям, являющимся селективными ингибиторами активности ΡΣ3Κ дельта.

Уровень техники

Передача сигналов через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды имеет место в разнообразных клеточных процессах, например в злокачественных изменениях, передаче сигналов факторов роста, воспалении и иммунитете; см., в общем, КатеЬ е! а1., 1. Βίοί. СЬет., 274:8347-8350 (1999). Фосфатидилинозитол-3-киназа (ΡΙ-3-киназа; ΡΙ3Κ) отвечает за генерирование этих фосфорилированных продуктов передачи сигналов. ΡΙ3Κ первоначально была идентифицирована как белок, связанный с вирусными онкобелками и тирозинкиназами, представляющими собой рецепторы факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΙ) и его производные, фосфорилированные по 3'-гидроксилу инозитольного кольца, см. Ρаηауοΐοи е! а1., Тгепбз Се11 Βίοί 2:358-60 (1992).

Выделяют три класса ΡΠ-киназ (ΡΙ3Κ) на основании их субстратной специфичности. ΡΙ3Κ класса Ι фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΙ), фосфатидилинозитол-4-фосфат и фосфатидилинозитол-4,5бифосфат (ΡΙΡ2) с получением фосфатидилинозитол-3-фосфата (ΡΙΡ), фосфатидилинозитол-3,4бифосфата и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата соответственно. ΡΙ3Κ класса ΙΙ фосфорилируют ΡΙ и фосфатидилинозитол-4-фосфат, а ΡΙ3Κ класса ΙΙΙ фосфорилируют ΡΙ.

Изначальная очистка и молекулярное клонирование ΡΙ-3-киназы выявили, что указанная киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц р85 и р110, см. О1зи е! а1., Се11, 65:91-104 (1991); Нйез е! а1., Се11, 70:419-29 (1992). С тех пор было идентифицировано четыре различных ΡΙ3Κ класса Ι, которые были обозначены как ΡΙ3Κ α-, β-, δ- и γ-изомеры, каждый из которых состоит из отличающейся 110 кДа каталитической субъединицы и регуляторной субъединицы. Более конкретно, каждая из трех каталитических субъединиц, а именно ρ110α, ρ110β и ρ110δ, взаимодействует с одной и той же регуляторной субъединицей, а именно р85, в то время как ρ110γ взаимодействует с иной, ρ101, регуляторной субъединицей. Как описано ниже, паттерны экспрессии каждой из приведенных ΡΙ3Κ в клетках и тканях человека также различаются.

Идентификация изоформы ρ110δΡI3-киназы описана в источнике СЬап!гу е! а1., 1. Βίοί. СЬет., 272:19236-41 (1997). Было обнаружено, что экспрессия ρ110δ изоформы в человеческом организме ограничена определенными тканями. Высокий уровень экспрессии ρ110δ изоформы имеет место в лимфоцитах и лимфоидных тканях, что позволяет предполагать возможную роль этого белка в опосредуемой ΡΙ3-киназой передаче сигнала в иммунной системе. Изоформа ρ110δ описана в патентах США №№ 5858753; 5822910 и 5985589, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, см. УапЬаезеЬгоеск е! а1., Ρτοε. Νοίί. Аса4. δει. ϋδΑ, 94:4330-5 (1997) и ШО 97/46688.

Поэтому для лечения расстройств или заболеваний, опосредованных ΡΙ3Κ, существует необходимость в терапевтических агентах, ингибирующих изомеры ΡΙ3Κ.

Краткое описание

В настоящей заявке предложены новые соединения, являющиеся ингибиторами изоформ ΡΙ3Κ, таких как ΡΙ3Κδ. В настоящей заявке также предложены композиции, включая фармацевтические композиции, наборы, включающие указанные соединения, и способы применения и получения указанных соединений. Соединения, предложенные в настоящей заявке, могут применяться для лечения заболеваний, расстройств или состояний, которые опосредованы изоформами ΡΙ3Κ, такими как ΡΙ3Κδ. В настоящей заявке также предложены соединения для применения в терапии. Кроме того, в настоящей заявке предложены соединения для применения в способе лечения заболевания, расстройства или состояния, которые опосредованы изоформами ΡΙ3Κ. Более того, в настоящей заявке предложено применение указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которые опосредованы изоформами ΡΙ3Κ.

В одном аспекте ингибитор ΡΙ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ι)

или его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь; где п составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкил;

т составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

- 1 028319

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

К⁴ представляет собой циано.

В одном аспекте соединения имеют структуру формулы (I), где η составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, алкила или алкилсульфонила; т составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо выбран из галогена, алкокси, алкила или циклоалкила, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен 1-3 галогенами;

К³ представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен циклоалкилом;

К⁴ представляет собой циано.

В некоторых вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_1-4алкилсульфонила. В некоторых вариантах реализации каждый К¹ независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила.

В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где каждый К² независимо выбран из галогена, С1_-4алкокси, С1_-4алкила, С1_-4галогеналкила или С_3-6циклоалкила. В других вариантах реализации каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.

В некоторых вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где К³ выбран из водорода, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. В других вариантах реализации К³ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила. В других вариантах реализации К³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила.

В других вариантах реализации соединение имеет структуру формулы (I), где η составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, или §О₂К^1х, где К^1х представляет необязательно замещенный алкил;

т составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ₂, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

К⁴ выбран из галогена, циано и -ί'.ΌΝΗ₂.

В одном дополнительном варианте реализации соединение имеет структуру формулы (I), где η составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, алкила или алкилсульфонила, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен 1-3 галогенами;

т составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ2, алкокси, алкила или циклоалкила, где алкильный фрагмент может быть необязательно замещен 1-3 галогенами;

К⁴ представляет собой циано, галоген или -ί'.ΌΝΗ₂.

В других дополнительных вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где К⁴выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано и -ί'.ΌΝΗ₂.

В одном из вариантов реализации соединения имеют структуру формулы (I), где η составляет 1 или 2. В другом варианте реализации η составляет 1. В еще одном варианте реализации η составляет 2.

В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где т составляет 0, 1 или 2. В другом варианте реализации т составляет 0. В другом варианте реализации т составляет 1. В еще одном варианте реализации т составляет 2.

В некоторых вариантах реализации, соединения имеют структуру формулы (I), где η составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, алкилсульфонила или алкила, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из галогена, алкокси, алкила или циклоалкила, где алкоксильный, алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном;

- 2 028319

К³ представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены циклоалкилом;

К⁴ представляет собой циано.

В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где η составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_1-4алкилсульфонила;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_3-6циклоалкила.

К³ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила;

К⁴ представляет собой циано.

В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где η составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;

К³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;

К⁴ представляет собой циано.

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΙ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 2 и т составляет 2;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкила или С1-4галогеналкила;

каждый К² независимо выбран из галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С3-6циклоалкила;

К³ выбран из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила или С1-4циклоалкил-С1-4алкила;

К⁴ представляет собой циано.

В других вариантах реализации ингибитор ΡΙ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1 и т составляет 2;

К¹ независимо выбран из галогена, циано, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкила или С1-4галогеналкила; каждый К² независимо выбран из галогена, С1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или

С3-6циклоалкила;

К³ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила или С_1-4циклоалкил-С_1-4алкила;

К⁴ представляет собой циано.

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΕ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 2 и т составляет 1;

К² выбран из галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_3-6циклоалкила;

К⁴ представляет собой циано.

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΕ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1 и т составляет 1;

К¹ выбран из галогена, циано, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкила или С_1-4галогеналкила;

К⁴ представляет собой циано.

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΕ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1 и т составляет 0;

К⁴ представляет собой циано.

- 3 028319

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΙ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 2 и т составляет 0;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С1_₄алкилсульфонила, С_1-4алкила или С1_₄галогеналкила;

К⁴ представляет собой циано.

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ₂, алкоксиалкила, алкила или циклоалкила, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ₂, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_3-6циклоалкила.

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, иода, -ΝΗ2, брома, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΒΚ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 2 и т составляет 2;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкила или С_1-4галогеналкила;

каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ₂, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_3-6циклоалкила;

В других вариантах реализации ингибитор ΡΒΚ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1 и т составляет 2;

К¹ независимо выбран из галогена, циано, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкила или С1-4галогеналкила; каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ2, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или

С3-6циклоалкила;

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΒΚ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 2 и т составляет 1;

К² выбран из галогена, -ΝΗ₂, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила или С_3-6циклоалкила;

- 4 028319

К⁴ представляет собой циано, галоген или -ΟΟΝΗ₂.

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΣ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1 и т составляет 1;

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΙ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1 и т составляет 0;

К³ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила или С1_-4циклоалкил-С1_-4алкила;

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΙ3Κ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 1; т составляет 1;

К² представляет собой -ΝΗ₂;

В некоторых вариантах реализации ингибитор ΡΠΚ представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, где η составляет 2; т составляет 1;

каждый К² представляет собой -ΝΗ2;

В некоторых вариантах реализации ингибиторы ΡΠΚ представляют собой соединения, выбранные из табл. 1, или их фармацевтически приемлемые соли. В других вариантах реализации указанные соединения представляют собой (§)-энантиомеры. В некоторых других вариантах реализации указанные соединения представляют собой (К)-энантиомеры. В других дополнительных вариантах реализации указанные соединения представляют собой атропизомеры.

В настоящей заявке также предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Примеры фармацевтически приемлемого носителя могут быть выбраны из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ.

Также в настоящем описании предложен способ лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом человека путем введения указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства. Также предложено соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного изоформами ΡΠΚ. В настоящей заявке также предложено применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного изоформами ΡΠΚ. В некоторых вариантах реализации, указанное заболевание или состояние ассоциировано или опосредовано ΡΠΚ. В некоторых вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой воспалительное расстройство, аутоиммунное заболевание или рак. В других вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой воспалительное расстройство. В других вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание. В других вариантах реализации указанное заболевание или состояние представляет собой рак.

- 5 028319

В настоящем описании также предложен способ ингибирования киназной активности полипептида фосфатидилинозитол-3-киназы дельта путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, таутомером, изомером, смесью изомеров или пролекарством. Кроме того, в настоящем описании предложен способ ингибирования киназной активности полипептида фосфатидилинозитол-3-киназы бета путем приведения указанного полипептида в контакт с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, таутомером, изомером, смесью изомеров или пролекарством.

Также предложен способ ингибирования избыточных или деструктивных иммунных реакций, таких как астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанка, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров или пролекарства. Кроме того, предложен способ ингибирования избыточных или деструктивных иммунных реакций, таких как псориаз или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров или пролекарства.

Также предложен способ нарушения функционирования лейкоцитов, включающий приведение лейкоцитов в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства.

Также предложен способ ингибирования роста или пролиферации раковых клеток, включающий приведение указанных раковых клеток в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства. В некоторых вариантах реализации указанные раковые клетки имеют гематопоэтическую природу. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой лимфому, лейкоз или солидную опухоль.

Также предложен набор, который включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, изомер, смесь изомеров или пролекарство. Указанный набор может дополнительно содержать этикетку и/или инструкции по применению соединения для лечения заболевания или состояния у нуждающегося в этом человека. В некоторых вариантах реализации указанное заболевание или состояние может быть связано с активностью И3К5 или опосредовано активностью И3К5. В некоторых других вариантах реализации указанное заболевание или состояние может быть связано с активностью И3К5 и/или ΡΓ3Κβ или опосредовано активностью И3К5 и/или ΡΓ3Κβ.

Также предложены изделия, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, изомер, смесь изомеров или пролекарство и емкость. В одном варианте реализации указанная емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного введения.

Подробное описание

В следующем описании приведены иллюстративные примеры способов, параметры и тому подобное. Однако следует признать, что такое описание не предназначено для ограничения объема настоящего описания, напротив, оно представлено в качестве описания иллюстративных вариантов реализации.

В настоящем описании следующие слова, фразы и символы, как, в общем, предполагается, имеют значения, указанные ниже, за исключением того, когда контекстом, в котором они использованы, предусмотрено иное.

Линия находящаяся не между двумя буквами или символами, используется для обозначения места присоединения заместителя. Например, -ΟΘΝΗ₂ присоединен через атом углерода.

Указание значения или параметра с использованием термина примерно в настоящем описании включает (и описывает) варианты реализации, которые относятся к указанному значению или параметру как таковым. Например, описание с указанием примерно X включает описание X. В некоторых вариантах реализации термин примерно включает указанное количество ± 10%. В других вариантах реализации термин примерно включает указанное количество ± 5%.

Термин алкил относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей один радикал. В контексте настоящего описания алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода (то есть С_1-4алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил. Когда упоминается алкильный остаток, содержащий конкретное число атомов углерода, такое упоминание может включать все геометрические изомеры, имеющие указанное число атомов углерода; так, например, бутил может включать н-бутил, втор-бутил, изобутил и третбутил; пропил может включать н-пропил и изопропил.

Термин циклоалкил относится к циклической алкильной группе. В контексте настоящего описания циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце (то есть С_3-6циклоалкил). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин гетероциклоалкил относится к циклической алкильной группе с одним или более гетероа- 6 028319 томами в кольце, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклоалкильных групп могут включать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксетанил, диоксоланил, азетидинил и морфолинил.

Термин алкокси относится к группе алкил-О-. Примеры алкоксигрупп могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси.

Термин арил относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей одно кольцо (например, фенил), множество колец (например, дифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил или антрил).

Термин гетероарил относится к ароматической группе, содержащей одно кольцо, множество колец или множество конденсированных колец, содержащих один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероарил может представлять собой ароматическое, моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, бензотиазолил и пиразолил. Термин гетероарил не включает и не пересекается с термином арил, определенным выше.

В контексте настоящего описания термин замещенный означает, что любой один или более атомов водорода при указанном атоме или группе заменен фрагментом, отличным от водорода, при условии, что нормальное значение валентности для указанного атома не превышено.

Термины необязательный или необязательно означают, что описанное после употребления данных терминов событие или обстоятельство может произойти, а может не произойти, и описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит и случаи, когда оно не происходит. Также термин необязательно замещенный относится к одному или более атомам водорода при указанном атоме или группе, которые могут быть заменены фрагментом, отличным от водорода, а могут быть не заменены.

Термин замещенный алкил относится к алкильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, гидроксил, галогеналкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циано, галоген, карбоксил и ΝΚ₂, где каждый К независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или Η₂ΝΟ(Θ)-. В некоторых вариантах реализации замещенный алкил может содержать 1 заместитель. Например, замещенный алкил представляет собой галогеналкил или циклоалкилалкил. В некоторых вариантах реализации замещенный алкил представляет собой С_1-4галогеналкил. В некоторых других вариантах реализации замещенный алкил представляет собой С_1-4галогеналкил или С_1-4циклоалкилалкил. Примеры замещенных алкильных групп могут включать -СН₂Р, -СНР₂, СР₃, -СН₂РСН₃, -СНР₂СН₃, -СН₂СН₂Р, -СН₂СР₃, циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклобутилметил, циклобутилэтил или циклобутилпропил.

Термин замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, алкил, галогеналкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, циано, галоген, карбоксил, гидроксил и -ΝΚ₂, где каждый К независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или Н^С(О)-.

Термин замещенный гетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкокси, циано, галоген, карбоксил, гидроксил и -ΝΚ₂, где каждый К независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или Н^С(О).

Термин замещенный арил относится к арильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, галоген, -ОК, -ΝΚ₂, -ί'.’(Ο)ΝΚ'₂. -§Ο₂ΝΚ'₂, алкил, галогеналкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, амино, циано и карбоксил, где каждый К независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или Н^С(О)-, и каждый К' независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил.

Термин замещенный гетероарил относится к гетероарильной группе, содержащей один или более заместителей, включая, например, алкил, галогеналкил, галоген, -ПК₂, -ОК, -С(О)ОК, гетероциклоалкил, арил и циано, где каждый К независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, алкил-С(О)-, алкил-ОС(О)- или НЖС(О)-.

Термин замещенный сульфонил относится к группе 8О₂К, где К относится к заместителю, включающему, например, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил, и К дополнительно замещен алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом или арилом. Термин сульфонил относится к группе -8О₂К, где К относится к заместителю, включающему, например, алкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил и арил. Примеры сульфонильных групп могут включать §О₂СН₃, §О₂СН₂СН₃ или §О₂РЬ.

Термин галоген, или гало, упоминаемый в отношении заместителей, включает заместители фтор, хлор, бром и иод, и сам термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод. Термин галогеналкил относится к алкильной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, описанной выше, где один или более атомов водорода заменены галогеном. Например, если остаток замещен более чем одним галогеном, его название может быть сформировано с использованием приставки, соответствующей числу

- 7 028319 присоединенных галогеновых фрагментов. Например, дигалогенарил, дигалогеналкил и тригалогенарил относится к арилу и алкилу, замещенному двумя (ди) или тремя (три) галогеновыми группами, которые могут представлять собой, но не обязательно, одинаковые галогены; таким образом, например, 3,5дифторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил и 3,5-дифтор-4-хлорфенил входят в объем термина дигалогенарил. Другие примеры галогеналкильной группы включают дифторметил (-СНР₂) и трифторметил (-СР₃).

Могут быть использованы некоторые широко используемые альтернативные химические названия. Например, двухвалентная группа, такая как двухвалентная алкильная группа, двухвалентная арильная группа и т.п., также может быть названа алкиленовой группой или алкиленильной группой, ариленовой группой или ариленильной группой соответственно. Кроме того, если не указано иное, в случаях, когда комбинации групп упоминаются в настоящем описании как один фрагмент, например арилалкил, последняя из упомянутых групп содержит атом, посредством которого данный фрагмент присоединен к остальной части молекулы.

Соединения-ингибиторы ΡΙ3Κ.

В настоящей заявке предложены соединения, которые функционируют в качестве ингибиторов изоформ ΡΙ3Κ, таких как ΡΙ3Κδ. В одном аспекте ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединение, имеющее формулу (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, где А представляет собой N или СН; η составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К¹ независимо выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, галогена, циано, тС(=О)алкилен^(К^1х)2, ΝΟ2, ОК^1х, ОСР3, Ν(Κ^1χ)2, ОС(=О)К^1х, С(=О)К^1х, С(=О)ОК^1х, арил-ОК^1у, Не!, NК^1xС(=О)алкилен-С(=Ο)ΟК^1x, арил-О-алкилен^(К^1х)2, арил-О-С(=О)К^1х, алкиленС(=О)ОК^1х, О-алкилен-С(=О)ОК^1х, алкилен-О-алкилен-С(=О)ОК^1х, С(=О^К^1хЗО2К^1х, алкилен-^К^1х)2, алкенилен-^К^1х)2, С(=О)КК^1х-алкилен-ОК^1х, С(=О)КК^1х-алкилен-Не!, О-алкилен^(К^1х)2, О-алкилен1х

1х

СН(ОК^1у)СН^(К^1х)2, О-алкилен-Не!, О-алкилен-ОК^1х, О-алкилен-ИК^1хС(=О)ОК^1х, МК^1х-алкилен-^К^1х)2, ЯК^1хС(=О)К^1х, КК^1хС(=ОМК^1х)2, ^§О2-алкил)2, МК^1х(8О2-алкил), ЗО2К^1х, ЗО2^К^1х)2, О8О2СР3, алкиленарила, алкилен-Не!, алкилен-ОК^1у, алкилен-^К^1х)2, С(=О)^К^1х)2, ИНС(=О)алкиленарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, арил-О-алкиленА(К^1х)₂, арил-ОС(=О)К^1у, ИНС(=О)алкилен-гетероциклоалкила, ИНС(=О)алкилен-Не!, О-алкилен-О-алкиленС(=О)ОК^1у, С(=О)алкилен-Не!, или ИНС(=О)галогеналкила;

где Не! представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и при этом Не! необязательно замещен алкилом или С(=О)ОК^1х;

где К^1х независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкиленА(К^1х)₂, необязательно замещенный арил, арилалкил, алкиленарил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил или алкиленгетероарил, или две группы К^1х объединены с образованием 5или 6-членного кольца, необязательно содержащего по меньшей мере один гетероатом;

где К^1у представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкиленарил или алкиленгетероарил;

т составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К² независимо выбран из водорода, галогена, циано, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно заме2у где каждый К^2х и К^2у независимо представляет собой водород, щенного циклоалкила или НК^2хК^2у,

С(О)К²⁸ или С(О)ОК²⁸, где К²⁸ представляет собой необязательно замещенный алкил;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкил;

К⁴ представляет собой водород, циано, СОХ'(1\^1аК ЗО₂-алкил, галоген или галогеналкил, где каждый К^4а независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

Согласно одному варианту реализации в настоящей заявке предложены соединения, имеющие

- 8 028319 структуру формулы (I), которые функционируют в качестве ингибиторов изоформ ΡΙ3Κ, таких как ΡΙ3Κδ.

Структура формулы (I) приведена ниже

или фармацевтически приемлемая соль, изомер, смесь изомеров, пролекарство или сольват указанных соединений, где каждый из п, К¹, т, К², К³ и К⁴ определены при описании формулы (II).

В других вариантах реализации соединение, имеющее структуру формулы (I), где п составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный алкокси;

т составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К² независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

К⁴ представляет собой циано.

В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где п составляет 1, 2 или 3;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С_1-6алкилсульфонил, или С_1-6алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном или циклоалкилом;

т составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо представляет собой галоген, С_1-6алкокси, С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, где алкоксильный, алкилльный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алкилом или циклоалкилом;

К³ представляет собой водород, С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, где алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алкилом или циклоалкилом;

К⁴ представляет собой циано.

В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где п составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4алкилсульфонила или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_3-6циклоалкила или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила;

К⁴ представляет собой циано.

В другом варианте реализации соединения имеют структуру формулы (I), где п составляет 1 или 2;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;

К⁴ представляет собой циано.

В других вариантах реализации соединение имеет структуру формулы (I), где п составляет 0, 1, 2, 3, или 4;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно заме- 9 028319 щенный гетероциклоалкил, или необязательно замещенный алкокси; т составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ₂, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

К³ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкоксиалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

К⁴ представляет собой циано, галоген или -ΟΘΝΗ₂.

В других вариантах реализации соединения имеют структуру формулы (I), где η составляет 1, 2 или 3;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С_1-6алкилсульфонил или С_1-6алкил, где алкильный фрагмент необязательно замещен галогеном или циклоалкилом;

т составляет 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ₂, С_1-6алкокси, С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, где алкоксильный, алкильный или циклоалкильный фрагменты необязательно замещены галогеном, алкилом или циклоалкилом;

каждый К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкилсульфонил, или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ₂, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_3-6циклоалкила или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, -ΝΗ2, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;

т составляет 0, 1 или 2;

К⁴ представляет собой циано.

т составляет 0, 1 или 2;

К³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила,

- 10 028319 циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила;

К⁴ представляет собой фтор, хлор, или бром.

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, -ΝΗ₂, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;

К⁴ представляет собой -ΟΘΝΗ₂.

В одном варианте реализации формулы (I) η составляет 0. В некоторых вариантах реализации η составляет 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации η составляет 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации η составляет 1 или 2. В одном варианте реализации η составляет 1. В том варианте реализации, когда η составляет 1, фрагмент К¹ может быть расположен в любом положении хиназолинонового кольца, как изображено ниже.

В другом варианте реализации η составляет 2. В тех вариантах реализации, в которых η составляет 2, оба К¹ могут быть одинаковыми или различными. Два фрагмента К¹ могут находиться в любых двух положениях хиназолинонового кольца, как изображено ниже. Например, два фрагмента К¹ могут находиться в пара-, мета- или орто-положениях по отношению друг к другу.

В еще одном варианте реализации η составляет 3. В вариантах реализации, в которых η составляет 3, все К¹ могут быть одинаковыми или различными или два К¹ могут быть одинаковыми и отличаться от третьего К¹. Три фрагмента К¹ могут находиться в трех положениях хиназолинонового кольца, как изображено ниже. Например, первый К¹ может находиться в орто-положении по отношению ко второму К¹и при этом указанный первый К¹ может находиться в пара-положении по отношению к третьему К¹.

В еще одном варианте реализации η составляет 4. В вариантах реализации, в которых η составляет 4, все К¹ могут быть одинаковыми или различными, три К¹ могут быть одинаковыми и отличаться от четвертого К¹, два К¹ могут быть одинаковыми и отличаться от третьего и четвертого К¹.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный алкилсульфонил. В некоторых вариантах реализации каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкилсульфонил.

В некоторых других вариантах реализации формулы (I) каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4галогеналкил, не- 11 028319 обязательно замещенный С_|-4алкокси. гидрокси, необязательно замещенный Сз.бциклоалкил или необязательно замещенный С_1-6алкилсульфонил. В некоторых вариантах реализации, каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный С1-4алкил, необязательно замещенный С3-6алкокси, необязательно замещенный С3-6циклоалкил или необязательно замещенный С1-4алкилсульфонил. В других вариантах реализации каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С1-4галогеналкил, С_1-4алкил или С_1-4алкилсульфонил.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К¹ независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила. В некоторых вариантах реализации каждый К¹ независимо представляет собой фтор, хлор, иод, циано, метил, дифторметил (-СНР₂), трифторметил (-СР₃), этил, метокси, метилсульфонил (-8О₂СН₃), циклопропилметил или циклопропил. В одном варианте реализации каждый К¹ независимо представляет собой фтор, хлор, циано, метилсульфонил, метил или трифторметил.

В некоторых вариантах реализации формулы (I), когда η составляет 1, К¹ представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, гидрокси, необязательно замещенный алкилсульфонил или необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации формулы (I), когда η составляет 1, К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С1-4галогеналкил, С1-4алкил или С1-4алкилсульфонил. В некоторых вариантах реализации, в которых η составляет 1, К¹ представляет собой фтор, хлор, иод, бром, циано, метил, этил, пропил, бутил, -СНР2, -СР₃, фторэтил, фторпропил, метилсульфонил, или этилсульфонил. В других вариантах реализации, в которых η составляет 1, К¹ представляет собой фтор, хлор, циано, метил, трифторметил (-СР3) или метилсульфонил (-8О2СН3). В других вариантах реализации, в которых η составляет 1, К¹ представляет собой фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил (-СР3), или метилсульфонил (-8О₂СН₃). Фрагмент К¹ может находиться в любом положении хиназолинонового кольца.

В других вариантах реализации формулы (I), в которых η составляет 2, оба К¹ независимо представляют собой галоген, которые могут быть одинаковыми (например, оба К¹ представляют собой фтор, хлор или иод) или различными (например, один К¹ представляет собой фтор, а другой К¹ представляет собой хлор). В других вариантах реализации, в которых η составляет 2, один К¹ представляет собой галоген, а другой К¹ представляет собой необязательно замещенный алкил. В других вариантах реализации, в которых η составляет 2, один К¹ представляет собой галоген, а другой К¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации, в которых η составляет 2, один К¹ представляет собой галоген, а другой К¹ представляет собой циано. В других вариантах реализации каждый К¹ независимо выбран из фтор, хлор, бром, циано, метил, трифторметил (-СР₃) или метилсульфонил (-8О₂СН₃). В других вариантах реализации формулы (I), в которых η составляет 2, один К¹ представляет собой бром, а другой К¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах реализации, в которых η составляет 2, оба К¹ представляют собой хлор или оба К¹ представляют собой фтор. В других вариантах реализации, в которых η составляет 2, один К¹представляет собой хлор, а другой К¹ представляет собой фтор; один К¹ представляет собой хлор, а другой К¹ представляет собой метил; один К¹ представляет собой фтор, а другой К¹ представляет собой метил; один К¹ представляет собой фтор, а другой К¹ представляет собой циано; один К¹ представляет собой хлор, а другой К¹ представляет собой циано. В некоторых других вариантах реализации, в которых η составляет 2; один К¹ представляет собой бром, а другой К¹ представляет собой фтор. Указанные два фрагмента К¹ могут находиться в любых двух положениях хиназолинодинового кольца, как изображено ниже.

- 12 028319

В некоторых вариантах реализации фрагмент

формулы (I) представляет собой

В некоторых вариантах реализации, фрагмент

- 13 028319

В других вариантах реализации фрагмент (К¹), формулы (I) представляет собой

Каждый и любой вариант η и К¹ может сочетаться с каждым и любым вариантом т, К² и К³, описанным для формулы (I), как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) т составляет 0. В некоторых вариантах реализации, т составляет 1, 2, 3 или 4. В других вариантах реализации т составляет 1, 2 или 3. В других вариантах реализации т составляет 1 или 2. В одном варианте реализации т составляет 1. Фрагмент К² может находиться в любом положении пиридинильного кольца, как изображено ниже.

К² υί А гр χ

Υ-Ν Υν Α-^Ν Υ

В другом варианте реализации т составляет 2. В вариантах реализации, в которых т составляет 2, оба К² могут быть одинаковыми или различными. Два фрагмента К² могут находиться в любых двух положениях пиридинильного кольца, как изображено ниже.

В еще одном варианте реализации т составляет 3. В вариантах реализации, в которых т составляет 3, все К² могут быть одинаковыми или различными или два К² могут быть одинаковыми и отличаться от третьего К². Указанные три фрагмента К² могут находиться в любых трех положениях пиридинильного кольца, как изображено ниже.

В одном из вариантов реализации т составляет 4. В вариантах реализации, в которых т составляет 4, все К² могут быть одинаковыми или различными, три К² могут быть одинаковыми или могут отличаться от четвертого К² или два К² могут быть одинаковыми и отличаться от третьего и четвертого К².

В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К² независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации формулы (I) каждый К²независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный галогеналкил или необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К² независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный С1_₆алкил, необязательно замещенный С1_₆галогеналкил, необязательно

- 14 028319 замещенный С_1-6алкокси или необязательно замещенный С_3-8циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ2, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, или необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ2, циано, необязательно замещенный С_1-6алкил, необязательно замещенный С_1-6галогеналкил, необязательно замещенный С_1-6алкокси или необязательно замещенный С₃-₈циклоалкил. В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ2, циано, необязательно замещенный С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4галогеналкил, необязательно замещенный С1-4алкокси или необязательно замещенный С3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации каждый К² независимо представляет собой фтор, хлор, иод, бром, -ΝΗ2, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -СНР2, -СР₃, фторэтил, дифторэтил, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации каждый К² независимо представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, -ΝΗ₂, -СНР₂, -СР₃ или циклопропил.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) каждый К² независимо представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный С1-4алкил, необязательно замещенный С1-4галогеналкил, необязательно замещенный С1-4алкокси или необязательно замещенный С3-6циклоалкил. В некоторых вариантах реализации каждый К² независимо представляет собой фтор, хлор, иод, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -СНР3-, -СР₃-, фторэтил, дифторэтил, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации каждый К² независимо представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, -СНР₂, -СР₃- или циклопропил.

В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых т составляет 1, К² представляет собой галоген, циано, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, или необязательно замещенный алкокси. В некоторых вариантах реализации, в которых т составляет 1, К² представляет собой фтор, хлор, иод, циано, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, С1-4алкокси или С3-6циклоалкил. В других вариантах реализации, в которых т составляет 1, К²представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -СНР2, -СР₃, фторэтил, дифторэтил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации, в котором т составляет 1, К² представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, дифторметил (-СНР2), трифторметил (-СР3) или циклопропил. Фрагмент К² может находиться в любом положении пиридинильного кольца. В некоторых вариантах реализации, в которых т составляет 1, К² представляет собой фтор, хлор, иод, бром, -ΝΗ2, циано, С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкокси или С_3-6 циклоалкил. В других вариантах реализации, в которых т составляет 1, К² представляет собой фтор, хлор, метокси, метил, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, -ΝΗ2, -СИР2, -СР3, фторэтил, дифторэтил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В одном варианте реализации, в котором т составляет 1, К² представляет собой фтор, хлор, -ΝΗ2, метокси, метил, дифторметил (-ΟΗΡ2), трифторметил (-СР₃) или циклопропил. Фрагмент К² может находиться в любом положении пиридинильного кольца.

В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых т составляет 2, оба К² независимо представляют собой галогены, которые могут быть одинаковыми (например, оба К² представляют собой фтор или хлор) или различными (например, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой хлор). В других вариантах реализации, в которых т составляет 2, оба К² независимо представляют собой необязательно замещенные алкилы, которые могут быть одинаковыми (например, оба К² представляют собой метил) или различными (например, один К² представляет собой метил, а другой К² представляет собой этил). В других вариантах реализации, в которых т составляет 2, оба К² независимо представляют собой необязательно замещенные галогеналкилы, которые могут быть одинаковыми (например, оба К² представляют собой -СР3) или различными (например, один К² представляет собой -СР3, а другой К² представляет собой -СИР₂). В других вариантах реализации, в которых т составляет 2, оба К² независимо представляют собой необязательно замещенные алкокси, которые могут быть одинаковыми (например, оба К² представляют собой метокси) или различными (например, один К² представляет собой метокси, а другой К² представляет собой этокси). В некоторых вариантах реализации, в которых т составляет 2, оба К² независимо представляют собой необязательно замещенные циклоалкилы, которые могут быть одинаковыми (например, оба К² представляют собой циклопропил) или различными (например, один К² представляет собой метилциклопропил, а другой К¹ представляет собой циклопропил). В других вариантах реализации, в которых т составляет 2, один К² представляет собой галоген, а другой К² представляет собой циано, один К² представляет собой галоген, а другой К² представляет собой необязательно замещенный галогеналкил, один К² представляет собой галоген, а другой К² представляет собой необязательно замещенный алкил, один К² представляет собой галоген, а другой К² представляет собой необязательно замещенный алкокси, один К² представляет собой галоген, а другой К²представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, один К² представляет собой необязательно замещенный алкил, а другой К² представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, или один К²представляет собой необязательно замещенный алкил, а другой К² представляет собой необязательно

- 15 028319 замещенный алкокси. В других вариантах реализации каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, -ΝΗ2, метокси, метила, дифторметила (-СНР2), трифторметила (-СР3) или циклопропила. В других вариантах реализации, в которых т составляет 2, один К² представляет собой -ΝΗ2, а другой К² представляет собой необязательно замещенный алкил.

В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых т составляет 2, оба К² представляют собой фтор, оба К² представляют собой хлор, оба К² представляют собой метокси, оба К² представляют собой метил, или оба К² представляют собой циклопропил. В других вариантах реализации, в которых т составляет 2, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой хлор, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой циано, один К² представляет собой хлор, а другой К²представляет собой циано, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой -СР3, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой -СНР2, один К² представляет собой хлор, а другой К² представляет собой -СР3, один К² представляет собой хлор, а другой К² представляет собой -СНР2, один К² представляет собой циано, а другой К² представляет собой -СР3, один К² представляет собой циано, а другой К² представляет собой -СНР2, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой метил, один К² представляет собой хлор, а другой К² представляет собой метил, один К²представляет собой фтор, а другой К² представляет собой циклопропил, или один К² представляет собой хлор, а другой К² представляет собой циклопропил. В других вариантах реализации один К² представляет собой -ΝΗ2, а другой К² представляет собой метил. Два фрагмента К² могут находиться в любых двух положениях пиридинильного кольца.

В других вариантах реализации формулы (I), в которых т составляет 3, один или два К² независимо представляют собой галоген, которые могут быть одинаковыми (например, два К² представляют собой фтор) или различными (например, один К² представляет собой фтор, а другой К² представляет собой хлор), третий К² представляет собой необязательно замещенный алкокси (например, третий К² представляет собой метокси). В другом варианте реализации, в котором т составляет 3, один К² представляет собой необязательно замещенный алкил, другой К² представляет собой необязательно замещенный алкокси, а третий К² представляет собой галоген. Указанные три К² фрагмента могут находиться в любых трех положениях пиридинильного кольца.

В некоторых вариантах реализации фрагмент

ГТ формулы (I) представляет собой

В некоторых других вариантах реализации фрагмент хх

ЛМ формулы (I) представляет собой

ИХ ν

или .

Каждый и любой вариант т и К² может сочетаться с каждым и любым вариантом η, К¹ и К³, описанным для формулы (I), как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) К³ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил. В других вариантах реализации формулы (I) К³ пред- 16 028319 ставляет собой водород, необязательно замещенный С_1-6алкил, необязательно замещенный С₃-₈циклоалкил-С_1-6алкил или необязательно замещенный С_3-8циклоалкил. В одном варианте реализации, К³ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или С_3-6циклоалкил-С1_-4алкил. В некоторых вариантах реализации К³ представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропилметил, циклопропилбутил, циклобутилметил или циклопропилэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В других вариантах реализации К³ представляет собой метил, этил, циклопропилметил или циклопропил. В других вариантах реализации К³ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, циклопропилметил или циклопропил.

Каждый и любой вариант К³ может сочетаться с каждым и любым вариантом п, К¹, т и К², описанным для формулы (I), как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.

В других вариантах реализации К⁴ представляет собой водород, циано, -С(О)Ы(К^4а)2 или галоген, где каждый К^4а независимо представляет собой водород или необязательно замещенный С1-6алкил. В некоторых дополнительных вариантах реализации К⁴ представляет собой циано, галоген, -С(О)Ы(К^4а)2, где каждый К^4а независимо представляет собой водород или С1-4алкил. В некоторых других вариантах реализации К⁴ представляет собой циано, фтор, бром, хлор или -ί’(Ο)ΝΗ2. В некоторых вариантах реализации К⁴ представляет собой циано, хлор или -ί'(Ο)ΝΗ2. Специалисту в данной области техники понятно, что -0(=Ο)ΝΗ₂, -0(Ο)ΝΗ₂ и -ί’ΟΝΗ₂ эквиваленты и используются взаимозаменяемо. Каждый и любой вариант К⁴ может сочетаться с каждым и любым вариантом п, К¹, т, К² и К³, описанным в настоящей заявке, как если бы каждая и любая такая комбинация была описана индивидуально.

В некоторых вариантах реализации формулы (I) п составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С_3-6алкилсульфонил, С_1-4 галогеналкил или С1-4алкил;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо представляет собой галоген, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил или С3-6циклоалкил;

К³ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил;

К⁴ представляет собой циано.

В одном варианте реализации формулы (I) п составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо выбран из фтора, хлора, метилсульфонила, циано, метила, трифторметила; т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, метокси, метила, дифторметила, трифторметила или циклопропила;

К³ представляет собой метила, этила, циклопропила или циклопропилметила;

К⁴ представляет собой циано.

В некоторых других вариантах реализации формулы (I) п составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С_3-6алкилсульфонил, С_1-4 галогеналкил или С_1-4алкил;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ₂, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил или С3-6циклоалкил;

К⁴ представляет собой циано, галоген или -ί'ΟΝΗ₂

В еще одном варианте реализации формулы (I) п составляет 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, -ΝΗ₂, метокси, метила, дифторметила, трифторметила или циклопропила;

К³ представляет собой метил, этил, циклопропил, или циклопропилметил;

К⁴ представляет собой циано, галоген или -ί'ΟΝΗ₂.

каждый К¹ независимо представляет собой галоген, циано, С_3-6алкилсульфонил, С_1-4галогеналкил или С1-4алкил;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо представляет собой галоген, -ΝΗ₂, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, или С3-6циклоалкил;

К⁴ представляет собой галоген или -ί'ΟΝΗ₂.

- 17 028319

В еще одном варианте реализации формулы (I) η составляет 1 или 2;

каждый К¹ независимо выбран из фтора, хлора, брома, циано, метила, трифторметила и метилсульфонила;

т составляет 0, 1 или 2;

каждый К² независимо выбран из фтора, хлора, брома, метокси, метила, дифторметила, трифторметила и циклопропила;

К³ выбран из метила, этила, пропила, бутила, циклопропила и циклопропилметила;

К⁴ представляет собой хлор, фтор, бром или -СОМН₂.

В некоторых вариантах реализации формулы (I), в которых η составляет 2, т составляет 2 и К⁴представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы ДА)

или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата, где каждый из К^1а и К^1Ь может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для К¹ формулы (I);

каждый из К^2а и К^2Ь может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для К² формулы (I);

К³ такой, как определено для формулы (I).

В других вариантах реализации формулы (I), в которых η составляет 1, т составляет 2 и К⁴ представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (ГО)

(I);

или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата, где К¹ такой, как определено для формулы (I);

каждый из К^2а и К^2Ь может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для К² формулы

К³ такой, как определено для формулы (I).

В других вариантах реализации, в которых η составляет 2, т составляет 1 и К⁴ представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы ^С)

или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата, где каждый из К^1а и К^1Ь может быть независимо выбран из фрагментов, определенных для К¹ формулы (I);

К² такой, как определено для формулы (I);

К³ такой, как определено для формулы (I).

- 18 028319

В других вариантах реализации, в которых η составляет 1, т составляет 1 и К⁴ представляет собой циано, соединения имеют структуру формулы (Ю)

или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства, где К¹ такой, как определено для формулы (I);

К² такой, как определено для формулы (I);

К³ такой, как определено для формулы (I).

В других вариантах реализации, в которых η составляет 1, т составляет 0 и К⁴ представляет собой

К³ такой, как определено для формулы (I).

В других вариантах реализации, в которых η составляет 2, т составляет 0 и К⁴ представляет собой

или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, изомера, смеси изомеров или пролекарства, где каждый из К^1а и К^1Ь могут быть выбраны из фрагментов, определенных для К¹ формулы (I);

К³ такой, как определено для формулы (I).

Следует понимать, что варианты реализации и структуры, описанные в настоящей заявке в отношении формулы (I), в тех случаях, когда это применимо, подходят для соединений любой из формул, подробно описанных в настоящей заявке.

Для соединений согласно настоящей заявке, содержащих один или более хиральных центров, каждый уникальный стереоизомер имеет свой уникальный номер соединения. В качестве примера приведенная ниже структура, содержащая один хиральный центр, может быть разделена на (8)- и (К)энантиомеры.

В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой (8)-энантиомер.

В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой (К)-энантиомер.

В настоящей заявке также предложена композиция, содержащая смесь энантиомеров соединения соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит (8)-энантиомер соеди- 19 028319 нения и, по существу, не содержит соответствующего (К)-энантиомера. В некоторых вариантах реализации композиция, по существу, не содержащая (К)-энантиомера, содержит менее чем или примерно 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 1, 0,05 или 0,01% (К)-энантиомера. В других вариантах реализации в композиции содержание (8)-энантиомера соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, превосходит содержание соответствующего (К)-энантиомера в мольном отношении, составляющем по меньшей мере или примерно 9:1, по меньшей мере или примерно 19:1, по меньшей мере или примерно 40:1, по меньшей мере или примерно 80:1, по меньшей мере или примерно 160:1 или по меньшей мере или примерно 320:1.

Композиция, содержащая соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль, может так содержать указанное соединение в энантиомерном избытке (э.и.). Например, соединение с 95% (8)-изомера и 5% (К)-изомера будет иметь энантиомерный избыток 90%. В некоторых вариантах реализации соединение имеет энантиомерный избыток по меньшей мере или примерно 60, 75, 80, 85, 90, 95, 98 или 99%. В некоторых из следующих вариантов реализации соединение энантиомерно обогащено (8)-изомером соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке.

Также предложена композиция, содержащая смесь (8)-энантиомера и (К)-энантиомера соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации, указанная смесь представляет собой рацемическую смесь. В других вариантах реализации композиция содержит (8)-энантиомер соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный (8)-энантиомер соединения присутствует в избытке по отношению к соответствующему (К)-энантиомеру соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой атропизомер. Также в настоящем описании предложена композиция, содержащая смесь атропизомеров соединения любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. Термин атропизомеры относится к конформационным стереоизомерам, которые возникают, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле невозможно или сильно затруднено в результате пространственных взаимодействий с другими частями молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи являются ассиметричными, то есть им не требуется стереоцентр. Если барьер для вращения вокруг одинарной связи достаточно велик и взаимное превращение между конформациями достаточно мало, возможно отделение и выделение изомерных соединений. Атропизомеры представляют собой энантиомеры без одного ассиметричного атома. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать смесь диастереомеров.

В одном из следующих вариантов реализации соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой атропизомер. В качестве примера, атропизомеры иллюстрируются приведенными ниже структурами.

Иллюстративные соединения согласно настоящей заявке перечислены ниже в табл. 1. Названия соединений в табл. 1 получены с помощью программы СИетВгоОпж И11га 12.0, и следует понимать, что для идентификации соединений той же структуры могут быть использованы и другие названия. Названия других соединений или радикалов могут быть получены с использованием традиционных названий, или систематических, или несистематических названий. Названия соединений могут быть получены с использованием других систем номенклатуры и символов, которые обычно понятны в области химии, включая, например, Химическую реферативную службу (СЛ8) и Международный союз теоретической и прикладной химии (П.ТЛС). В табл. 1 представлены названия и номера соединений, которые являются представителями соединений согласно формулам, описанным в настоящей заявке. Соединения, предложенные в табл. 1, могут представлять собой один энантиомер (например, (8)-энантиомер, (К)энантиомер), или соединения могут быть представлены в виде композиции, содержащей энантиомерную смесь. Дополнительные иллюстративные соединения перечислены ниже в табл. 1а. Как и для соединений, приведенных в табл. 1, названия соединений в табл. 1а получены с помощью программы СЕетΒίοΙ)ΐ'α\ν ИЕга 12.0. Соединения, представленные в табл. 1а, могут представлять собой один энантиомер (например, (8)-энантиомер, (К)-энантиомер), или соединения могут быть представлены в виде композиции, содержащей энантиомерную смесь. В некоторых вариантах реализации соединения, представленные в табл. 1 и 1а, представляют собой атропизомеры.

- 20 028319

Таблица 1

Иллюстративные соединения

№	СТРУКТУРА	Название
1	ΗΝ Ν ΝΗ₂ XV νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-4-оксо-3(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
2	έά5 ΗΝ Ν ΝΗ₂ /X νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-4-оксо-3(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)пропиламино)пирим идин-5 -карбонитрил
5		(5)-2,4-Диамино-6-(1(6-фтор-4-оксо-3 (пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
7	άά? Ж	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5 -метил-4-оксо-З (пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
8	&ά	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5 -(метилсульфонил)-4оксо-3 -(пиридин-3 -ил) 3,4-дигидрохиназолин2- ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
9	^ΗΝγΝγΝΗ₂ νΛ” νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1(4-оксо-З -(пиридин-3 ил) -5 -(трифторметил)3,4-дигидрохиназолин2- ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
10	^Η*γ^Νγ^ΝΗ2 νΛ νη₂	(5)-2-( 1 -(2,6-Диамино5-цианопиримидин-4иламино)этил)-4-оксо3 -(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-5 карбонитрил
11	άάί .Ж νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1(3 -(5 -фторпиридин-3 ил) -5 -метил-4-оксо-3,4 дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
12	ж	(5)-2,4-Диамино-6-(1 (5-хлор-3-(5фторпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2- ил)этиламино)пиримид ин-5-карбонитрил

3	ΛΛνΌ Ж νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-((5хлор-4-оксо-З(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназо лин-2 ил)(циклопропил)метил амино)пиримидин-5 карбонитрил
4	ύόχΧζ	(5)-2,4-Диамино-6-(1 (5-хлор-4-оксо-3(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)-2- циклопропилэтиламино )пиримидин-5- карбонитрил
13	Αχώ X	(5)-2,4-Диамино-6-(1 (5-хлор-3-(5хлорпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
14	^С1 Τ	(5)-2,4-Диамино-6-(1 (5-хлор-3-(5метоксипиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
15	άάΧ’ ™γ^Νγ^ΝΗ2 νΛ νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1 - (5-хлор-3-(5- (дифторметил)пиридин -3-ил)-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-2- ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
16	Ж νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1 (5-хлор-3-(5метилпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
17	όΧ	(5)-2,4-Диамино-6-((5хлор-3-(5- метилпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)(циклопропил)метил амино) пиримидин-5 карбонитрил
18	όΧ ^ΗΝ^ν^ΝΗ2 Λ νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1 (5 -хлор-4-оксо-З -(5(трифторметил)пириди н-3-ил)-3,4дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
19	άάχ	(5)-2,4-Диамино-6-(1 - (5-хлор-3-(5- циклопропилпиридин- 3-ил)-4-оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 - ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил

- 21 028319

20	С1 0 Υ, άΥ ж	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-3-(5фторпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)пропиламино)пирим идин-5 -карбонитрил
21	^ΗΙ^%Χ-^ΝΗ2 Λί	(8)-2,4-Диамино-6-((5хлор-3-(5- фторпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил амино)пиримидин-5 карбонитрил
22	Υ? С1 ΗΝ Ν^ΝΗ₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1- (8-xлορ-4-οκсο-3- (пиридин-3-ил)-3,4- дигидрохиназолин-2- ил)этиламино)пиримид ин- 5 -карбонитрил
23	θά? С1 ΗΝ Ν^ΝΗ₂ ΧΫ νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5,8-дихлор-4-оксо-3 (пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5-карбонитрил
24	сАА Ρ ΗΝ Ν^ΝΗ₂ νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1- (5-хлор-8-фтор-4-оксо- 3 -(пиридин-3 -ил) -3,4- дигидрохиназолин-2- ил)этиламино)пиримид ин-5-карбонитрил
25	ρ ο Αίσ Ρ ΗΝ Ν^ΝΗ₂ ν4/^Ν	(5)-2,4-Диамино-6-(1 - (5,8-дифтор-4-оксо-3- (пир идин-3 -ил) -3,4- дигидрохиназолин-2- ил)этиламино)пиримид ин-5-карбонитрил
26	άΥ Ρ НЙ ν νη₂ ХУ [\\|Υ I νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-8-фтор-4-оксо3 -(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)пропиламино)пирим идин-5 -карбонитрил

27	νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-((5- хлор-8-фтор-4-оксо-3- (пиридин-3 -ил) -3,4- дигидрохиназолин-2- ил)(циклопропил)метил амино)пиримидин-5 - карбонитрил
28	А'хА С1 ΗΝ Ν^ΝΗ₂ _νΛ^ν	(5)-2,4-Диамино-6(циклопропил(5,8дихлор-4-оксо-З(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил) метиламино) пирими дин-5 -карбонитрил
29		(5)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-8-фтор-4-оксо3 -(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)-2- циклопропилэтиламино )пиримидин-5- карбонитрил
30	уУ С1 ΗΝ Ν νη₂ Λ νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5,8-дихлор-3-(5фторпиридин-3 -ил)-4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
31	(®~·	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-8-фтор-3 -(5 фторпиридин-3 -ил)-4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
32	Ρ ΗΝ Ν^ΝΗ₂ ^ΝΥΓη₂	(5)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-8-фтор-3 -(5 метилпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
33	δόό νη₂	(5)-2,4-Диамино-6-((5хлор-8-фтор-3-(5фторпиридин-3 -ил)-4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил амино)пиримидин-5 карбонитрил

- 22 028319

34		(8)-2-(1-(2,6-Диамино- 5 -цианопиримидин-4 иламино)этид)-8-фтор4-о ксо-3-(пиридин-Зил)-3,4- дигидрохиназо лин-5 карбонитрил	41	? ? ΥΊι б/с ^ηΑ'Ά^ΝΗ2 .Λ^τ νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-3 -(4метилпир идин-3-ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)эти ламино) пирими д ин-5 -карбонитрил
35	1а	(8)-2-(1-(2,6-Диамино5 -цианопиримидин-4 иламино)пропил)-8фтор-4-оксо-З(пир идин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-5 карбонитрил	42	С1 О ХХ) х? Аю^: XX	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-6-фтор-3-(4метилпир идин-3-ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
36	ХА ^ΗΑ^Νγ^ΝΗ2 А	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-6-фтор-4-оксо3-(пирцдин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил	43	С1 о Υ/Α	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-6-фтор-3-(4метилпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
37	Υ9 ;ж	(8)-2,4-Диамино-6-((5- хлор-6-фтор-4-оксо-3- (пиридин-3 -ил) -3,4- дигидрохиназолин-2- ил)(циклопропил)метил амино)пиримидин-5 - карбонитрил	44	А ^ΗΑ^Νγ^ΝΗ2 Ζι νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-3 -(5 -фтор-2мети лпиридин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
38	А А	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-3 -(2метил пиридин-3 -ил)-4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил	45	С1 0 Υ А ΗΝχ^Ν МН₂ Υ νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-3 -(5 -фтор-2мети лпир идин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
39	С1 о АС А ^Ηνν^ΝΗ:' Α^γ νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-3-(2метил пиридин-3 -ил)-4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил	46	Ε С1 ο «Υ ΗΝ Ν ΝΗ₂ Λ	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-3 -(5 -фтор-4мети лпир идин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил
40	С1 0 Ά А ™γ^Νγ^ΝΗ2 А	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5-хлор-3-(4метил пиридин-3 -ил)-4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил	47	Ε οι ο Ύ^Υι «σ Α νη₂	(8)-2,4-Диамино-6-(1(5 -хлор-3 -(5 -фтор-4мети лпир идин-3 -ил) -4оксо-3,4- дигидрохиназо лин-2 ил)этиламино)пиримид ин-5 -карбонитрил

Таблица 1а

Иллюстративные соединения

№	Структура	Название	№	Структура	Название
48	Е С1 О А Р НЙ Ν ΝΗ, 17 гА I ΝΗ;	(8)-2,4-Диамино-6((1 -(5 -хлор-8-фтор-З (5 -фторпиридин-3 ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2и л) про пил) амино) пи римидин-5карбонитрил	82	А⁰ ^С ΗΝ N КН, т/ КН.	(5)-2,4-Диамино-6((1-(3-(6- аминопиридин-3 -ил) 8-хлор-6-фтор-4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2- ил)этил)амино)пири мидин-5- карбонигрил
49	Ч>° 0 5Υ с,А ΚΙΗ₂	(8)-2-(1-((2,6- Диамино-5хлорпиримидин-4ил)амино)этил) -5 (метилсульфонил)-З- (пиридин-3ил) хиназо лин-4(3 Н) он	83	С! 0 ТА 77 С1 Α Ν ΝΗ „V ΝΗ;	(8)-3-(6- Аминопир идин-3 ил)-5,8-дихлор-2-(1((2,6-Диамино-5хлорпиримидин-4ил)амино)этил)хиназ олин-4(ЗН)-он

- 23 028319

50	С1 ά	λ-Ο -Ν<Ά ^ηΆα^^νΗ2 νΗ ΝΗ,. ΝΗ₂	(8)-2,4-Диамино-6((1-(5 -хлор-4-оксо-З (пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбоксамид	84	С1 ф С1	° υυ^νηλ_νΑ^ν Ργ ΗΝ„ Ν ΝΗ, γ υ 4 Υ ΝΗ,	(3)-2,4-Диамино-6((1-(3-(6- амино пир идин-3 -ил) 5,8-дихлор-4-оксо3,4- дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил
	С1	ίο γΑ	(8)-5-Хлор-2-(1-((2,6-		С1 1	λΧΓ	(8)-3-(6-
	Υ	ж Υ^ν	диамино-5-		Аг	Аминопир идин-3 -
	МГ		хлорпиримидин-4-			. Ρ	ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-
51		ил)амино)этил) -3-(5-	85		Ν	диамино-5-
		НГ+ Ν ΝΗ'.	фторпиридин-3 -			НЙ ,Ν ΝΗ, γ υ Τ ,Ν	хлорпиримидин-4-
		Α' ΝΗ,	ил)хиназолин-4(ЗЬ)-			ил)амино)этил)хиназ
		он			α ΝΗ,	олин-4(ЗН)-он
	Λ	Ά	(8)-2-(1-((2,6- Диамино-5-		С1 Λ	χ_ΝΧί	(8)-3-(6- Аминопир идин-3 -
			хлорпиримидин-4-		и		ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-
52			ил)амино)этил) -5 -	86		Ν	диамино-5-
		НЙ Ν ΝΗ, χτ	фтор-3-(пиридин-3-			ΗΝ ,Ν. ,ΝΗ, γ υ I ,-Ν	хлорпиримидин-4-
		ил) хиназо лин-4(3 Н) -			ил)амино)пропил)хи
		Сг γ	он			сг γ	назолин-4(ЗН)-он
		ΝΗ,				ΝΗ,

	С1 Λ	А.У	(8)-5-Хлор-2-(1-((2,6- диамино-5-		С1 Λ	⁰ ΥΥ^ΝΗ·· λ_νΡ^ν	(3)-2,4-Диамино-6((1-(3-(6-
53	Сд	Π	хлорпиримидин-4ил)амино)этил) -3 -	87	О		амино пир идин-3 -ил) 5-хлор-4-оксо-3,4-
		^η*υ^νΑ^η' αΆ νη₂	(пиридин-3ил) хиназо лин-4(3 Н) он			ΗΝ„ Ν ΝΗ, Υ Υ ΧΧ^^νίΧ I ΝΗ,	дигидрохиназолин-2- ил)пропил)амино)пи римидин-5- карбонитрил
		СЬм«1 λύ	(8)-2-(1-((2,6- Диамино-5-		С1	ο χγ^ΝΗ/ Υ_Ν Αν	(8)-3-(6- Аминопир идин-3 -
	π		цианопиримидин-4-		Г Ί	-νΥ^	ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-
54	\|Ι	ΧΑ ···* ίιι	ил)амино)этил) -6-	88	т	диамино-5-
Ι	ηΙΧΙ,ίκ	фтор-4-оксо-З-	1 Р	ΗΝ_ Ν^ ΝΗ,	хлорпиримидин-4-
	III Ν	Ί\|Υ	(пиридин-3 -ил) -3,4-			Υ Υ	ил)амино)этил)-8-
		Υ	дигидрохиназолин-8-			ν СГ γ	фторхиназолин-
		карбонитрил			ΝΗ_?	4(ЗН)-он
55	Γ Ο«;ιΙ 'ΥφΥ Αυ I	(8)-2-(1-((2,6- Диамино-5цианопиримидин-4ил)амино)пропил) -6фтор-3-(5фторпиридин-3 -ил)- 4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-8- карбонитрил	89	С1 ό	« уг^н' Ανν<^Ν ΝΗ, χτ ΝΗ,	(8)-3-(6- Аминопир идин-3 ил)-5-хлор-2(циклопропил((2,6диамино-5хлорпиримидин-4ил)амино)метил)хина золин-4(ЗН)-он

56	γΡ Αχ^Δ Ϊ _Ж ΝΗ;	(δ)-2- (Циклопропил((2,6диамино-5цианопиримидин-4ил)амино)метил)-6фтор-3-(5фторпиридин-3 -ил)4-оксо-3,4дигидрохиназолин-8карбонитрил	90	С1 ό	О ''Ν'	γ⁴ 'νΑ ΗΝ	ΝΗ, ,Ν Ά^νη' ΝΗ,	(3)-2,4-Диамино-6(((3-(6- амино пир идин-3 -ил) 5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил
	С! О Χ>1 ΥγΥ-Ν'-ί^	(8)-2,4-Диамино-6((1-(5-хлор-3-(5фторпиридин-3 -ил)4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)-3- метилбутил)амино)п иримидин-5- карбонитрил		А	σ Υ	»^Α>	(8)-2,4-Диамино-6- ((1 -(3 -(6-амино-4ме тилпиридин-3 -ил) -
57	ΜΆ-γ	91	XX	ηΚι.	,Ν ΝΗ,	5-хлор-4-оксо-3,4- дигидрохиназолин-2-
	Η₂Ν Ν ЙН 1 ύΧ, νη.				Υ	Υ ν^Ν ΝΗ,	ил)пропил)амино)пи римидин-5- карбонитрил
	С1 ο Υ% Α υ_νΧυ	(3)-2,4-Диамино-6-		С1	0		^,ΝΗ,	(3)-2,4-Диамино-6-
	((1-(5 -хлор-4-оксо-З -			Υ		((1-(3-(6-амино-4-
	ί ϊ ϊ	(пиридин-3 -ил) -3,4-		ΓΥ				ме тилпиридин-3 -ил) -
58		дигидрохиназолин-2-	92	XX			5-хлор-4-оксо-3,4-
ΗίΤ ν__ΝΗ,	ил)-3-			НЙ Υ	Ν^ ΝΗ,	дигидрохиназолин-2-
	Υ Υ	метилбутил)амино)п				Υ	ил)пропил)амино)пи
		иримидин-5-					ν^Ν	римидин-5-
	Ν^ Τ ΝΗ,	карбонитрил				ίΧ	ΝΗ,	карбонитрил

- 24 028319

59	Ν Ί¹ φ Ρ	ί [01 У'А ^Η0ν^ΝΗζ 0 ΝΗ,	(8)-2- (Циклопропил((2,6диамино-5хлорпиримидин-4ил)амино)метил)-8фтор-4-оксо-З(пиридин-3 -ил) -3,4дигидрохиназолин-5 карбонитрил	93	ά	° Χ0τ^ΝΗλ_νΧ Х0· Нй Ν ΝΗ, 0ϊ Τ ΝΗ;	(8)-2,4-Диамино-6((1 -(3 -(6-амино-4ме тилпиридин-3 -ил) 5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил
		Κ I	(3)-2,4-Диамино-6-		С1	α ,ΝΗ; ⁰ ^0Γ	(8)-2,4-Диамино-6-
	Вг I	π Γ0.	((1 -(5 -бром-8-фтор-З -		0	Χ_κιΧχ	((1 -(3 -(6-амино-4-
	ίίΧ	Λ_Ν0^Ν	(5 -фторпиридин-3 -			>0	ме тилпиридин-3 -ил) -
60	Ο	Ά/	ил)-4-оксо-3,4-	94	+0	5-хлор-4-оксо-3,4-
τ		дигидрохиназолин-2-		Η% Ν. ΝΗ,	дигидрохиназолин-2-
	Ρ	^ΗΝ γ^Νγ^ΝΗ; Λ;	ил)этил) амино) пири			Ύ Υ	ил)этил)амино)пири
		мидии-5карбонитрил			00 Τ ΝΗ,	мидии-5карбонитрил
61	Βγ Φ	Α.Χ-	(3)-2,4-Диамино-6((1 -(5 -бром-8-фтор-4оксо-3 -(пиридин-3 - ил)-3,4-	95	С1 ф	λΧΓ	(3)-2,4-Диамино-6((1 -(3 -(6-амино-4ме тилпиридин-3 -ил) 5,8-дихлор-4-оксо3,4-
	Ρ	ΗΝ Ν ΝΗ, Χϊ 1 νη₂	дигидрохиназолин-2и л) про пил) амино) пи римидин-5карбонитрил		С1	ΗΝ N.. ΝΗ, γ υ Αα.^Ν Ν 1 ΝΗ,	дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил

62	N '1' ф Р	г и ό НЙ. .Ν. -ΝΗ; Ύ V /X N Ν^² 1 νη₂	(8)-2-(1-((2,6Диамино-5цианопиримидин-4ил)амино)этил) -8φτορ-3-(5фторпиридин-3 -ил)4-оксо-3,4дигидрохиназолин-5 карбонитрил	96	С1 ф С1	о ·>χχ^Η·· Λ_ν0^ν ΗΝ Ν ΝΗ, χτ 1 ΝΗ,	(3)-2,4-Диамино-6((1 -(3 -(6-амино-4ме тилпиридин-3 -ил) 5,8-дихлор-4-оксо3,4- дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил
	N ιιι	ί Αι Λ. ΑΧ ν	(8)-2-(1-((2,6- Диамино-5-		С1 А	Ν. ΝΗ, лД	(3)-2,4-Диамино-6((1-(3-(6-
	А		хлорпир им идин-4-		Г Ί		амино пир идин-3 -ил) -
63	М	^ΧΝ^^'	ил)амино)этил) -4-	97		5-хлор-4-оксо-3,4-
	ΗΝ Ν ΝΗ₂ Η Ί	оксо-3 -(пиридин-3 -			дигидрохиназолин-2-
		ил)-3,4-			Ύ	ил)этил)амино)пири
		1 Φΐ	дигидрохиназолин-5 -			0Χ	мидии-5-
		Сг γ ΝΗ;	карбонитрил			Ν Τ ΝΗ,	карбонитрил
64	ф	Α0 +0	(3)-2,4-Диамино-6((1 -(5 -бром-8-фтор-4оксо-3 -(пиридин-3 - ил)-3,4-	98	ф	νΑΑ	(8)-2,4-Диамино-6(((3-(6-амино-4ме тилпиридин-3 -ил) 5,8-дихлор-4-оксо3,4-
	Р	ΗΝ Ν ΝΗ, XX	дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил		С1	ΗΝ Ν ΝΗ, ΧΥ	дигидрохиназолин-2- ил)(циклопропил)мет
		Τ νη₂			ΝΗ,	ил)амино)пиримидин -5 -карбонитрил

65	ф Р	X- хХ НЙ Ν ΝΗ, ХУ Т ΝΗ;	(8)-2,4-Диамино-6(((5-хлор-8-фтор-3(5-φτορ-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил	99	А. _><А. ШН, С1 О АХ С1 ΗΝ Ν ΝΗ, χτ 1 ΝΗ;	(8)-2,4-Диамино-6(((3-(6-амино-4ме тилпиридин-3 -ил) 5,8-дихлор-4-оксо3,4- дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5 -карбонитрил
		Г	(8)-2,4-Диамино-6-		ΑΧ ΗΝ Κ ΝΗ-,	(8)-3-(6- Аминопир идин-3 ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6диамино-5хлорпиримидин-4-
66	С1 ф	X	(((5-хлор-8-фтор-3- (5-фтор-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4-	100
	Р	0 νη₂	дигидрохиназолин-2- ил)(циклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5-карбонитрил		V ΚΗ.	ил)амино)этил)-6- фторхиназолин- 4(ЗН)-он
		ί- 1	(8)-2,4-Диамино-6-			(3)-2,4-Диамино-6-
	I	Хм	((1-(5-фтор-3-(5- фтор-4-		с υ /X^м’ ΑΧ	((1-(3-(6- амино пир идин-3 -ил) -
67	и		метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4-	101	5-хлор-6-фтор-4- оксо-3,4-
		ΗΝ. Ν. ΝΗ,	дигидрохиназолин-2-		.Α;	дигидрохиназолин-2-
		χι	ил)этил) амино) пири мидии-5-		ил)этил)амино)пири мидии-5-
		Τ νη₂	карбонитрил			карбонитрил

- 25 028319

68	ό	ί- ο Α-υ^ν	(8)-2,4-Диамино-6- ((1-(5-φτορ-3-(5- φτορ-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил	102	С! О όΥ. нФ ΝΗ, γ υ α>γ^Ν ΝΗ,	(8)-3-(6- Аминопиридин-3 ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6диамино-5- хлорпиримидин-4- ил)амино)бутил)хина золин-4(ЗН)-он
НЙ I νΥ	'ΝγΝΗ; νη.
		ί-		(8)-2,4-Диамино-6-		α ο ΥΥ^Η' λα αχ	(8)-2,4-Диамино-6-
	С1	0 Дц	ί	(((5 -хлор-3 -(5 -фтор-		((1-(3-(6-
	<γ	ΑΧ	4-метилпиридин-З -		ΓΤ ΐ	амино пир идин-3 -ил) -
69	и			ил)-4-оксо-3,4-	103		5-хлор-4-оксо-3,4-
	Ν		дигидрохиназолин-2-	нФ ΝΗ,	дигидрохиназолин-2-
		НЙ	,Ν ΝΗ,	ил)(циклопропил)мет		Υ +	ил)бутил)амино)пири
		Д	ил)амино)пиримидин			мидии-5-
		<Υ Г\А	ΝΗ,	-5-карбонитрил		Ν^ τ ΝΗ,	карбонитрил
		ί-		(8)-2,4-Диамино-6-		с о φΥ^:	(8)-3-(6-
	С1 <Υ	° Ίί Λ>υ^ν	(((5 -хлор-3 -(5 -фтор4-метилпиридин-З -		Ϋ>Υ	Аминопиридин-3 ил) -5 -хлор-2-( 1 -((2,6-
70	и	Α 1.		ил)-4-оксо-3,4-	104		диамино-5-
			дигидрохиназолин-2-	ΗΝ Ν _ΧΚΗ,	хлорпиримидин-4-
		НЙ	.ν^νη, /Ν	ил)(циклопропил)мет		„V	ил)амино) бутил) -6 -
		I	ил)амино)пиримидин		фторхиназолин-
		Ν^	ΝΗ,	-5-карбонитрил		ΝΗ.	4(ЗН)-он

71	С1 ά	аХ νΆ ^ΗΎΥ,ΝΗ, ЛЯ	(8)-2,4-Диамино-6((1-(5-хлор-3-(5φτορ-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2и л) про пил) амино) пи римидин-5карбонитрил	105	ΦΥ У-Г ΝΗ.	(8)-2,4-Диамино-6- ((1-(3-(6- амино пир идин-3 -ил) 5-хлор-6-фтор-4оксо-3,4- дигидрохиназолин-2ил)бутил)амино)пири мидии-5карбонитрил
Ν'⁵'	ΝΗ,
		К		(8)-2,4-Диамино-6-		^С1 ° γγ^ΝΗ άΥ	(8)-3-(6-
	С1 6	° ιΐ Αα.^ν	((1-(5-хлор-3-(5- фтор-4- метилпиридин-3 -ил) -		Аминопиридин-3 ил)-5-хлор-2(циклопропил((2,6-
72				4-оксо-3,4-	106		диамино-5-
		нй	Ν ЧН,	дигидрохиназолин-2-		^р ΗΝ Ν ΝΗ, с,Р	хлорпиримидин-4-
			Υ	и л) про пил) амино) пи		ил)амино)метил)-8-
			νΥ·Ν	римидин-5-		фторхиназолин-
		кЛ	ΝΗ,	карбонитрил		ΝΗ,	4(ЗН)-он
		к		(8)-2,4-Диамино-6-		α о ΥΥ''	(8)-2,4-Диамино-6-
	С1	О ΑΥ	Υ	((1 -(5 -хлор-8-фтор-З -		(((3-(6-
	ί	л А..	,Ν	(5-фтор-4-		амино пир идин-3 -ил) -
73	ф	Ά	метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4-	107	ХХаа	5-хлор-8-фтор-4- оксо-3,4-
	р	нй Ύ	-Ν^,ΝΗ,	дигидрохиназолин-2-		Ρ ΗΝ Ν ΝΗ, Υ +	дигидрохиназолин-2-
			ил)этил) амино) пири		ил)(циклопропил)мет
			^,Ν	мидии-5-			ил)амино)пиримидин
			ΝΗ,	карбонитрил		^Ν ΝΗ,	-5-карбонитрил

74	Υ 1.../ >...../ >=< ' V X г—α ζ - ч н I	(8)-2,4-Диамино-6((1 -(5 -хлор-8-фтор-З (5-фтор-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил	108	С! О Υ> χΥΥ-Ν ΥΥ-'ΝΗ, (Α,α НЙ Ν ΝΗ, ϊτ Λ τ ΝΗ,	(3)-2,4-Диамино-6((1-(3-(5- амино пир идин-3 -ил) 5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил
75	Ύ „А	(8)-2,4-Диамино-6- ((1-(6-фтор-3-(5- фтор-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил	109	ΝΗ, С1 Ο άΥ НЙ Ν ΙΑ Ν> 1 νη₂	(8)-4-Амино-6-((1-(3- (5-аминопиридин-З- ил)-5-хлор-4-оксо- 3,4- дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил
76	о υΑι ^ΗΥ\ΑΑ А	(8)-2,4-Диамино-6- ((1-(6-фтор-3-(5- фтор-4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил	110	С1 ο ααΑυ XX Ρ ΗΝ Ν ΝΗ, ΥΤ Ν^⁵' Τ ΝΗ,	(К)-2,4-Диамино-6- ((1-(5-хлор-8-фтор-4оксо-3 -(пиридин-3 ил)-3,4- дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил

- 26 028319

77	С1 О сХС ην_ν_νη₂ Χν ^Ν νη₂	(8)-2,4-Диамино-6((1-(5-хлор-3-(4,5диметилпиридин-3 ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил	111	X? Ρ ΗΝ„,Ν..,ΝΗ, Ту Ν^ I νη₂	(К)-2,4-Диамино-6- ((1-(5-хлор-8-фтор-4оксо-3 -(пиридин-3 ил)-3,4- дигидрохиназолин-2- ил)пропил)амино)пи римидин-5- карбонитрил
78	С1 0 ά» ην^ν^νη₂ λ» ^ΝΧ Λη₂	(8)-2,4-Диамино-6((1-(5-хлор-3-(4,5диметилпиридин-3 ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил) амино) пири мидии-5карбонитрил	112	С1 о ТХ Ρ ΗΝ Ν ΝΗ, ту 1 νη₂	(К)-2,4-Диамино-6(((5-хлор-8-фтор-4оксо-3 -(пиридин-3 ил)-3,4- дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)мет ил)амино)пиримидин -5 -карбонитрил
79	Α θ ΎΧ ΗΝ Ν ΝΗ₂ Ту νΎ 1 νη₂	(3)-2,4-Диамино-6((1-(3-(4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-5- (трифторметил)-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил	113	ιοί о гА X Ρ ΗΝ Ν ΝΗ> ту 1 ΝΗ,	(К)-2,4-Диамино-6((1-(5-хлор-8-фтор-3(5 -фторпиридин-3 ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил

80	'Х° НГ< -Ν. ΝΗ_? I + ΧΧ>^Ν Τ νη₂	(5)-2,4-Диамино-6((1-(3-(4- метилпиридин-3 -ил) 4-оксо-5- (трифторметил)-3,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил	114	ΙΟΙ О X ΗΝ. .Ν. ΈΗ_Ζ Ύ ν^ΊΓ ΝΗ,	(К)-2,4-Диамино-6- ((1-(5-хлор-3-(5- φτορ-4- ме тилпиридин-3 -ил) 4-оксо-З,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил
81	^С «Й Ν ΚΗ. V ΝΚ.	(8)-3-(6- Амино пиридин-3 ил)-8-хлор-2-( 1 -((2,6диамино-5хлорпиримидин-4- ил)амино)этил) -6фторхиназолин4(ЗН)-он	115	ΙΟΙ О X ΗΝ Ν ΈΗ_Ζ γ ν ΧΧ^ν ^Ν<ζ χ	(К)-2,4-Диамино-6- ((1-(5-хлор-3-(5- фтор-4- ме тилпиридин-3 -ил) 4-оксо-З,4дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пири мидии-5карбонитрил

Кроме того, в настоящей заявке предложено соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, изомеры, пролекарства или сольваты, в которых от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атому углерода, могут быть заменены атомом дейтерия, или Ό, и при этом η составляет число атомов водорода в молекуле. Известно, что атом дейтерия представляет собой нерадиоактивный изотоп атома водорода. Такие соединения могут увеличить устойчивость к метаболизму и, следовательно, могут быть подходящими для увеличения периода полувыведения соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов при введении млекопитающему; см., например, То§1ег, Пеи!епит составляет !оре Είϊβοίδ ιη 8ίυάΐβδ о£ Эгид Ме1аЬоХт, Τίβηάδ Рйагтасо1, 8с1., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с использованием средств, хорошо известных в данной области техники, например с использованием исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменен дейтерием.

В настоящей заявке также предложены фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомеры, полиморфы и пролекарства соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке.

Термин фармацевтически приемлемый или физиологически приемлемый относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, которые используют при получении фармацевтической композиции, которая подходит для ветеринарного применения или фармацевтического применения человеком. Термин фармацевтически приемлемые соли или физиологически приемлемые соли относятся к солям фармацевтических соединений, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Существуют кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганических и органических кислот. Кислоты и основания, подходящие для реакции с исходным соединением с образованием фармацевтически приемлемых солей (кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли соответственно) известны специалистам в данной области техники. Аналогичным образом способы получения фармацевтически приемлемых солей из исходного соединения (согласно описанию) известны специалистам в данной области техники и раскрыты, например, в источнике Вегде, а! а1. 1оита1 о£ Рйагтасеийса1 8с1епсе, Так 1977 уо1. 66, Ыо.1 и других источниках.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя, например, соли с неорганическими кисло- 27 028319 тами и соли с органической кислотой. Кроме того, если соединения, описанные в настоящей заявке, получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. И наоборот, если продукт является свободным основанием, аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, сульфинат, нитрат, а также соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, н-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН₂)_п-СООН, где η составляет 0-4. Аналогичным образом фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Кроме того, если соединения, описанные в настоящей заявке, получают в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. Специалистам в данной области техники известны различные методики синтеза, которые могут быть использованы для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Сольват образуется при взаимодействии растворителя и соединения. Также предложены сольваты солей соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке. Также предложены гидраты соединений согласно любой из указанных формул.

Термин пролекарство включает любое соединение, которое становится соединением согласно формулам, описанным в настоящей заявке, при введении субъекту, например, при преобразовании пролекарства в процессе метаболизма.

Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены оптические изомеры, рацематы или другие смеси соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сольватов. В таких ситуациях единственный энантиомер или диастереомер, то есть оптически активная форма, может быть получен путем асимметричного синтеза или с помощью разделения рацемата. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, с помощью обычных методов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кроме того, также предложены Ζ- и Е- формы (или цис- и трансформы) соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сольватов, с двойными связями углерод-углерод. Также предложены все таутомерные формы соединений согласно любой из указанных формул или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров, пролекарств или сольватов.

Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены формы свободных оснований соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены (8)-энантиомеры соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены (К)-энантиомеры соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены атропизомеры соединений формул, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемые соли, изомеры или смесь изомеров, пролекарства или сольваты.

Композиции, предложенные в настоящем описании, которые содержат соединение формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или его сольват, могут содержать рацемические смеси или смеси, содержащие энантиомерный избыток одного энантиомера, или отдельные диастереомеры, или диастереомерные смеси. Все такие изомерные формы этих соединений явным образом включены в настоящее описание, как если бы каждая и любая изомерная форма была указана конкретно и индивидуально.

Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании предложены также кристаллические и аморфные формы соединений формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, изомера, смеси изомеров, пролекарств или сольватов.

Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем описании также предложены хелаты, нековалентные комплексы и их смеси, соединений формулы, описанной в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или сольватов. Хелат образуется путем координации соединения с ионом металла в двух (или более) местах. Нековалентный комплекс образуется путем взаимодействия соединения и другой молекулой, причем между указанным соединением и указанной молекулой не образуется ковалентная связь. Например, комплексообразование может происходить посредством ван-дер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей и электростатических взаимодействий (также называемых ионной связью).

- 28 028319

Терапевтическое применение соединений.

Соединения, соответствующие формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, изомеры, пролекарство или сольват могут быть применены для лечения заболеваний и/или состояний, опосредованных изомерами Р13К, такими как ΡΙ3Κδ. Таким образом, в настоящем описании предложены способы ингибирования одного и более изомеров ΡΙ3Κ, таких как ΡΙ3Κ α, β, δ и γ. В одном варианте реализации предложены способы ингибирования активности ΡΙ3Κδ с применением соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомеров, пролекарства или сольвата. Изомеры ΡΙ3Κ могут быть ингибированы селективно или специфически. Кроме того, указанные соединения могут быть применены для ингибирования активности ΡΙ3Κ в терапевтических или профилактических целях. Также соединения согласно настоящей заявке могут быть использованы в комбинациях с другими терапевтическими агентами. Указанные терапевтические агенты могут быть представлены в форме соединений, антител, полипептидов или полинуклеотидов. В контексте настоящего описания термины изомеры ΡΙ3Κ и изоформы ΡΙ3Κ эквивалентны и используются взаимозаменяемо. В одном варианте реализации в настоящей заявке предложен продукт, содержащий описанное в настоящей заявке соединение и дополнительный терапевтический агент в виде комбинированного лекарственного средства для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии, например в способе лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованных изоформами ΡΙ3Κ.

Кроме того, в качестве терапевтических агентов могут выступать агенты, ингибирующие или модулирующие активность тирозинкиназы Брутона, тирозинкиназы селезенки, киназы, регулирующей апоптотический сигнал, Янус-киназы, лизилоксидазы, лизилоксидазоподобных белков или матриксной металлопептидазы. В других вариантах реализации в качестве терапевтических агентов могут выступать агенты, которые ингибируют или модулируют активность бромодоменсодержащего белка, аденозинового рецептора типа А2В, изоцитратдегидрогеназы, серин/треонин-киназы ΤΡΡ2, рецептора домена дискоидина, серин/треонин-протеинкиназы, киназы ΙκΕ (ΙΚΚ), киназы ΜΕΚ, рецептора эпидермального фактора роста (ЕСРК), гистондеацетилазы, протеинкиназы С или любой их комбинации.

В некоторых вариантах реализации указанные способы включают введение нуждающемуся в этом человеку соединения формулы, описанной в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, пролекарства или сольвата в терапевтически эффективном количестве. Указанный способ может быть применен для лечения пациента, который имеет или предположительно имеет заболевание или состояние, симптомы или патология которых опосредованы экспрессией ΡΙ3Κδ или ее активностью. Кроме того, указанный способ может быть применен для лечения пациента, который имеет или предположительно имеет заболевание или состояние, симптомы или патология которых опосредованы экспрессией ΡΙ3Κβ или ее активностью. Указанный пациент может представлять собой млекопитающее или человека.

В дополнение к указанным видам терапевтического применения, некоторые соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, изомеры, пролекарство или сольват имеют одно или более свойств, выбранных из следующих: (ί) селективность по отношению к любой изоформе ΡΙ3Κ, такой как, например, ΡΙ3Κδ; (ίί) устойчивость к гепатоцитам; и (ίίί) действенность при исследовании на клетках. В одном варианте реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изомеры или сольват, имеют селективность по отношению к любой из изоформ ΡΙ3Κ, например к ΡΙ3Κδ. В других вариантах реализации некоторые соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют селективность по отношению, по меньшей мере, к ΡΙ3Κδ. В некоторых других вариантах реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изомеры или сольват имеют селективность по отношению к ΡΙ3Κδ и/или ΡΙ3Κβ. В других вариантах реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют одно из свойств, выбранных из следующих: (ί) селективность по отношению к ΡΙ3Κδ; (ίί) устойчивость к гепатоцитам; и (ίίί) действенность при исследовании на клетках. В других вариантах реализации некоторые соединения, имеющие формулы согласно настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют: селективность по отношению к ΡΙ3Κδ и устойчивость к гепатоцитам; или селективность по отношению к ΡΙ3Κδ и действенность при исследовании на клетках; или устойчивость к гепатоцитам и действенность при исследовании на клетках. В некоторых вариантах реализации некоторые соединения согласно указанным формулам или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют селективность по отношению к ΡΙ3Κδ, устойчивость к гепатоцитам и действенность при исследовании на клетках.

В другом варианте реализации некоторые соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, изомеры, пролекарство или сольват имеют устойчивость к гепатоцитам. Устойчивость соединения к гепатоцитам может быть определена с использованием любого способа, известного в настоящий момент в данной области техники, включая способы, описан- 29 028319 ные в разделе Примеры ниже. Например, устойчивость к гепатоцитам может быть охарактеризована на основании периода полувыведения. В некоторых вариантах реализации период полувыведения превышает или примерно равен 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 15 ч при инкубации в гепатоцитах человека.

В другом варианте реализации некоторые соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват имеют действенность при исследовании на клетках. Действенность при исследовании на клетках может быть определена с использованием любого способа, известного в настоящий момент в данной области техники, включая способы, описанные в разделе Примеры ниже. В некоторых вариантах реализации активность при исследовании на клетках составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,1 или 0,01 нМ.

Например, некоторые соединения ингибируют по меньшей мере один изомер ΡΙ3Κ, включая ΡΙ3Κδ. Например, значение ЕС₅₀ для указанных соединений в описанном исследовании на клетках составляет менее 10 нМ; а период полувыведения из гепатоцитов для данных соединений превышает 3 ч.

Лечение или осуществление лечения представляет собой подход для получения предпочтительных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Предпочтительные или желаемые клинические результаты могут включать один или более из следующих:

a) подавление заболевания или состояния (например, ослабление одного или более симптомов, возникших в результате заболевания или состояния, и/или уменьшение степени выраженности заболевания или состояния);

b) замедление или приостановка развития одного или более клинических симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизация заболевания или состояния, предотвращение или задержка ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния, и/или предотвращение или задержка распространения (например, метастазирования) заболевания или состояния); и/или

c) облегчение заболевания, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов (например, облегчение болезненного состояния, обеспечение частичной или полной ремиссии заболевания или состояния, усиление эффектов других лекарственных средств, задержка прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и/или продление жизни.

Предотвращение или осуществление предотвращения означает любое лечение заболевания или состояния, вследствие которого клинические симптомы заболевания или состояния не развиваются. В некоторых вариантах реализации соединения могут быть введены субъекту (включая человека), имеющему риск или имеющему семейную историю заболевания или состояния.

Термины субъект или пациент относятся к животному, такому как млекопитающее (включая человека), который являлся и является или которому предстоит быть объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Способы, описанные в настоящей заявке, могут быть применены в терапии человека и/или ветеринарии. В некоторых вариантах реализации субъектом является млекопитающее. В одном варианте реализации субъектом является человек. Выражение нуждающийся в этом человек относится к человеку, у которого могут присутствовать заболевания или состояния, для которых определенное лечение может принести пользу, или у которого предполагают наличие указанных заболеваний или состояний; например, получающий лечение ингибиторами ΡΙ3Κ - соединениями согласно настоящей заявке.

Термин терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящей заявке или его фармацевтически приемлемой соли, изомеров, пролекарства или сольвата означает количество, достаточное для эффективного лечения при введении субъекту для обеспечения терапевтической пользы, такой как облечение симптомов или замедление прогрессирования заболевания. Например, терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения выраженности симптома заболевания или состояния, реагирующих на ингибирование активности ΡΙ3Κδ. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от субъекта, заболевания или состояния, подвергающихся лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания или состояния и способа введения, которые без труда могут быть определены средним специалистом в данной области техники.

Термин ингибирование означает уменьшение базовой активности для биологической активности или процесса. Термин ингибирование активности изомеров ΡΙ3Κ или его варианты относится к уменьшению активности любого из изомеров ΡΙ3Κ (например, альфа, бета, гамма или дельта) в качестве прямого или непрямого ответа на присутствие соединения согласно любой из формул (Ι)-(ΙΡ) или (ΙΙ) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата по сравнению с активностью изомера ΡΙ3Κ в отсутствие такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата. Термин ингибирование активности ΡΙ3Κδ и его варианты относится к уменьшению активности ΡΙ3Κδ качестве прямого или непрямого ответа на присутствие соединения формул (Ι)-(ΙΡ) или (ΙΙ) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, смеси изомеров, пролекарства или сольвата по сравнению с активностью ΡΙ3Κδ в отсутствие такого соединения. В некоторых вариантах реализации ингибирование активности ΡΙ3Κδ можно сопоставить с активностью ΡΙ3Κδ до лечения у того же самого субъекта или с активностью ΡΙ3Κδ у субъектов, не получавших лечения. В некоторых других вариантах реализации соединения, ингибирующие активность ΡΙ3Κδ, ин- 30 028319 гибируют также и активность ΡΙ3Κβ.

Без связи с какой-либо теорией полагают, что уменьшение активности ΡΙ3Κδ может иметь место благодаря прямому взаимодействию соединения с ΡΙ3Κδ или благодаря взаимодействию соединений, описанных в настоящей заявке, с одним или более факторов, которые, в свою очередь, влияют на активность ΡΙ3Κδ. Например, присутствие соединений согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата может уменьшать активность ΡΙ3Κδ посредством прямого связывания с ΡΙ3Κδ, обеспечивая (прямо или косвенно) уменьшение активности другим фактором ΡΙ3Κδ, или посредством уменьшения (прямо или косвенно) количества ΡΙ3Κδ, присутствующего в клетке или организме.

Термины соединение согласно настоящей заявке, соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке или их варианты относятся к соединению, имеющему структуру согласно любой из формул (Ι)-(ΙΡ) или (ΙΙ). В некотором варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (Ι). В одном варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (ΙΑ). В некотором варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (ΙΒ). В определенном варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы ^С). В другом варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (ГО). В еще одном варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (ΙΕ). В другом варианте реализации ингибиторы ΡΙ3Κ представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (ТР).

Термин ингибитор ΡΙ3Κ или его варианты относится к соединению, которое ингибирует активность ΡΙ3Κ. Термин селективный ингибитор изоформы ΡΙ3Κ или его варианты относится к соединению, которое ингибирует активность одной или более изоформ ΡΙ3Κ более эффективно, чем активность других остальных изоформ ΡΙ3Κ. В качестве примера, термин селективный ингибитор ΡΙ3Κδ в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы ΡΙ3Κδ более эффективно, чем активность других изоформ семейства ΡΙ3Κ (например, ΡΙ3Κ α, β или γ). Термин селективный ингибитор ΡΙ3Κα в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы ΡΙ3Κα более эффективно, чем других изоформ семейства ΡΙ3Κ (например, ΡΙ3Κ β, δ или γ). Термин селективный ингибитор ΡΙ3Κβ в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы ΡΙ3Κβ более эффективно, чем других изоформ семейства ΡΙ3Κ (например, ΡΙ3Κ α, δ или γ). Термин селективный ингибитор ΡΙ3Κα/β двойного действия в целом относится к соединению, которое ингибирует активность изоформ ΡΙ3Κα и ΡΙ3Κβ более эффективно, чем активность других изоформ семейства ΡΙ3Κ (например, ΡΙ3Κ δ или γ).

Относительные эффективности соединений в качестве ингибиторов ферментативной активности (или иной биологической активности) могут быть установлены путем определения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность до заранее заданной степени, и дальнейшего сравнения результатов. В одном варианте реализации эффективность соединения как ингибитора одной или более изоформ ΡΙ3Κ можно измерить с помощью концентрации, которая ингибирует 50% активности в биохимическом анализе, то есть концентрации, обеспечивающей ингибирование на 50%, или >₅₀. >₅₀можно определить с применением обычных методик, известных в данной области техники, включая методики, описанные в разделе примеры ниже. В целом, >₅₀ можно определить путем измерения активности данного фермента в присутствии ряда концентраций изучаемого соединения. Полученные экспериментальные значения ферментативной активности можно далее нанести на график зависимости от используемых концентраций соединения. Концентрация ингибитора, при которой ферментативная активность составляет 50% (по сравнению с активностью в отсутствие какого-либо ингибитора), берется как значение >₅₀. Аналогично, можно установить другие ингибирующие концентрации через соответствующие определения активности. Например, для некоторых условий может быть желательно установить концентрацию, обеспечивающую ингибирование на 90%, то есть ГСдо.

В одном варианте реализации селективный ингибитор ΡΙ3Κδ представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50% ^С5₀) для ΡΙ3Κδ, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение >₅₀ для любого или всех других членов семейства ΡΙ3Κ класса Ι. В другом варианте реализации селективный ингибитор ΡΙ3Κδ представляет собой соединение, характеризующееся >₅₀ для ΡΙ3Κδ, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем ГС50 для любого или всех других членов семейства ΡΙ3Κ класса Ι. Селективный ингибитор ΡΙ3Κδ обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность ΡΙ3Κδ, как описано выше.

В одном варианте реализации селективный ингибитор ΡΙ3Κα представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50% ^С5₀) для ΡΙ3Κα, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в

- 31 028319 раз ниже, чем значение ТС₅₀ для любого или всех других членов семейства ΡΣ3Κ класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор ΡΠΚα представляет собой соединение, характеризующееся Юзе для ΡΠΚα, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем Κ/₀ для любого или всех других членов семейства ΡΠΚ класса I. Селективный ингибитор ΡΠΚα обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность ΡΠΚα, как описано выше.

В одном варианте реализации селективный ингибитор ΡΠΚβ представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50% ^С^) для ΡΠΚβ, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение !С₅₀ для любого или всех других членов семейства ΡΠΚ класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор ΡΠΚβ представляет собой соединение, характеризующееся Κ/₀ для ΡΠΚβ, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем Κ/₀ для любого или всех других членов семейства ΡΠΚ класса I. Селективный ингибитор ΡΠΚβ обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность ΡΠΚβ, как описано выше.

В одном варианте реализации селективный ингибитор ΡΠΚα/β двойного действия представляет собой соединение, характеризующееся концентрацией, обеспечивающей ингибирование на 50 % ^С^) для ΡΠΚα и ΡΠΚβ, которая по меньшей мере в 10 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 20 раз и в другом аспекте по меньшей мере в 30 раз ниже, чем значение Κ.'₅₀ для любого или всех остальных членов семейства ΡΠΚ класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор ΡΠΚα/β двойного действия представляет собой соединение, характеризующееся Κ/₀ для ΡΠΚα и ΡΠΚβ, которая по меньшей мере в 50 раз, в другом аспекте по меньшей мере в 100 раз, в дополнительном аспекте по меньшей мере в 200 раз и в еще одном аспекте по меньшей мере в 500 раз ниже, чем Κ.'₅₀ для любого или всех других членов семейства ΡΠΚ класса I. В другом варианте реализации селективный ингибитор ΡΠΚβ/δ представляет собой соединение, характеризующееся !С₅₀ для ΡΠΚβ и ΡΠΚδ, которая по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 400 раз и по меньшей мере в 500 раз ниже, чем Κ/₀ для либо ΡΠΚα или ΡΠΚγ, либо как ΡΠΚα, так и ΡΠΚγ. Селективный ингибитор ΡΠΚα/β двойного действия обычно вводят в таком количестве, которое селективно ингибирует активность ΡΠΚα и ΡΠΚβ, как описано выше.

Способы, описанные в настоящей заявке, можно применять к популяциям клеток ίη νίνο или ех νίνο. Термин ίη νίνο означает внутри живого индивида, например внутри животного или человека. В этом контексте способы, описанные в настоящей заявке, можно применять к индивидууму в терапевтических целях. Термин ех νίνο означает вне живого индивидуума. Примеры популяций клеток ех νίνο включают культуры клеток ίη νίΐίο и биологические образцы, включая образцы жидкостей или тканей, полученные от индивидуумов. Такие образцы могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Типичные образцы биологических жидкостей включают кровь, спинномозговую жидкость, мочу и слюну. Типичные образцы тканей включают опухоли и их биоптаты. В этом контексте настоящее изобретение может применяться в различных целях, включая терапевтические и экспериментальные цели. Например, настоящее изобретение можно применять ех νίνο для определения оптимальной схемы и/или дозировки для введения селективного ингибитора ΡΠΚδ при данных показаниях, для данного типа клетки, индивида и других параметров. Информация, собранная в результате такого применения, может быть использована для экспериментальных целей или в клинике для составления протоколов для лечения ίη νίνο. Другие применения ех νίνο, для которых настоящее изобретение может быть подходящим, описаны ниже или станут очевидны для специалистов в данной области техники. Выбранные соединения формулы, описанной в настоящей заявке, или их фармацевтичеки приемлемую соль, пролекарство или сольват можно дополнительно исследовать для проверки их безопасности или переносимой дозировки для человека и отличных от человека субъектов. Такие свойства можно исследовать с применением способов, общеизвестных для специалистов в данной области техники.

По сравнению с другими изоформами ΡΠΚ, ΡΠΚδ экспрессируется в основном в гемопоэтических клетках. Следовательно, прямые эффекты селективных ингибиторов ΡΠΚδ можно наблюдать именно в гемопоэтических клетках. Гемопоэтические клетки обычно дифференцируются либо в лимфоидные клетки-предшественники, либо в миелоидные клетки-предшественники; оба вида в конечном итоге дифференцируются в зрелые клетки различных типов, включая лейкоциты. Аномальная пролиферация гемопоэтических клеток одного типа часто препятствует выработке или выживанию других типов гемопоэтических клеток, что может приводить к нарушению иммунитета, анемии, и/или тромбоцитопении. Способы, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения аномальной пролиферации гемопоэтических клеток путем ингибирования аномальной пролиферации гемопоэтических клеток. В результате данные способы могут также устранять симптомы и вторичные состояния, возникающие как следствие

- 32 028319 первичного эффекта, такие как избыточные системные или локальные уровни лейкоцитов или лимфоцитов.

В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения пациентов, имеющих различные стадии заболеваний, расстройства и состояния (совместно обозначаемые также как показания), в которые вовлечена аномальная пролиферация гемопоэтических клеток (включая избыточную выработку клеток, полученных из лимфоидных клеток-предшественников, и/или клеток, полученных из миелоидных клеток-предшественников). Такие показания могут включать, например, лейкозы, лимфомы, миелопролиферативные расстройства, миелодиспластические синдромы и плазмоклеточные новообразования. В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения гематологических злокачественных опухолей, воспаления, аутоиммунных расстройств, аллергических состояний, сердечно-сосудистых заболеваний и аутоиммунных заболеваний. В некоторых вариантах реализации аллергические состояния могут включать все формы гиперчувствительности.

В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, могут применяться для лечения раковых заболеваний, которые опосредованы, зависят от или связаны с активностью ΡΟΚ, такой как активность ΡΟΚδ. В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой гематологическое злокачественное новообразование. В конкретных вариантах реализации гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лейкоз или лимфому. В конкретных вариантах реализации заболевание представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативную болезнь (МПБ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), множественную миелому (ММ), индолентную неходжкинскую лимфому (иНХЛ), рефрактерную иНХЛ, неходжкинскую лимфому (НХЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (МВ), Т-клеточную лимфому, В-клеточную лимфому и диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ). В одном варианте реализации заболевание представляет собой Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) или В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ). Неходжкинская лимфома охватывает индолентные В-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ) и мантийноклеточную лимфому (МКЛ).

В других вариантах реализации заболевание представляет собой твердую опухоль. В конкретных вариантах реализации твердая опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак легкого, рак яичника, рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринные раковые заболевания, раковые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), опухоли головного мозга (например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых), рак костей или саркому мягких тканей. В некоторых вариантах реализации твердая опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак толстой кишки, раковое заболевание ЦНС, меланому, рак яичника, рак почки, рак предстательной железы или рак молочной железы.

В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. В конкретных вариантах реализации аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку (СКВ), миастению гравис, ревматоидный артрит (РА), острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, рассеянный склероз ^С), синдром Шегрена или аутоиммунную гемолитическую анемию. В других вариантах реализации заболевание представляет собой воспаление. Еще в других вариантах реализации заболевание представляет собой избыточные или деструктивные иммунные реакции, такие как астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанка. Еще в других вариантах реализации заболевание представляет собой избыточные или деструктивные иммунные реакции, такие как псориаз или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

В настоящей заявке также предложен способ лечения субъекта, имеющего или предположительно имеющего заболевание или состояние, которые восприимчивы или предположительно восприимчивы к ингибированию активности ΡΟΚδ путем введения субъекту соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата.

Кроме того, в настоящей заявке предложен способ ингибирования киназной активности полипептида фосфатидилинозитол-3-киназы дельта путем введения указанного полипептида в контакт с соединением согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством или сольватом.

Также предложен способ нарушения функции лейкоцитов, включающий введение лейкоцитов в контакт с эффективным количеством соединения согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата у субъекта, нуждающего- 33 028319 ся в этом (например, человека).

Также предложен способ ингибирования роста или пролиферации раковых клеток гематопоэтического происхождения, включающий введение раковых клеток в контакт с эффективным количеством соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата.

Наборы.

В настоящем описании также предложены наборы, которые содержат соединение согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и подходящую упаковку. В одном варианте реализации набор также содержит инструкции по применению. В одном аспекте набор содержит соединение согласно формулам, описанным в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и этикетку и/или инструкции по применению соединений для лечения в соответствии с показаниями, включающими заболевания или состояния, описанные в настоящей заявке.

В настоящем описании также предложены изделия, которые включают соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват в подходящей емкости. Емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц и пакет для внутривенного введения.

Фармацевтические композиции и способы введения.

Соединения, предложенные в настоящем описании, обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Таким образом, в настоящем описании также предложены фармацевтические композиции, которые содержат одно или более из соединений согласно любой из формул, включая (Т)-(ТР) или (II), или их фармацевтически приемлемую соль, изомеры, пролекарство или сольват и одну или более фармацевтически приемлемых переносящих сред, выбранных из носителей, адъювантов и вспомогательных веществ. Подходящие фармацевтически приемлемые переносящие среды могут включать, например, инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильные водные растворы и различные органические растворители, усилители проницаемости, солюбилизаторы и адъюванты. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики; см., например, КетшдХои'к РЬагтасеийса1 Зшепсек, Масе РиЫЫипд Со., РЫ1айе1рЫа, Ра. 17ΐΗ Εά. (1985) и Мойегп РЬагтасеийск, Магсе1 Эеккег. Шс. 3гй Εά. (0.8. Вапкег & С.Т. КЬойез, Εάδ.).

Фармацевтические композиции могут быть введены в виде либо однократных, либо многократных доз. Фармацевтическая композиция может быть введена различными способами, включая, например, ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный пути. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция может быть введена посредством внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно или через ингалятор.

Один из способов введения представляет собой парентеральное введение, например, посредством инъекции. Формы, в которых фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть включены для введения посредством инъекции, включают, например, водные или масляные суспензии или эмульсии, содержащие кунжутное масло, кукурузное масло, хлопковое масло или арахисовое масло, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и подобные фармацевтические переносящие среды.

Пероральное введение может представлять собой другой путь введения соединений, описанных в настоящем документе. Введение можно осуществлять с помощью, например, капсул или таблеток с кишечно-растворимым покрытием. При получении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, активный ингредиент обычно разбавлен вспомогательным веществом и/или заключен в такой носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, бумажной или иной емкости. В случае, когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого материала, который выступает в качестве переносящей среды, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, указанные композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в качестве твердой или жидкой среды), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагаканат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Указанные составы могут дополнительно содержать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы.

- 34 028319

Композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват, могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с помощью процедур, известных в данной области техники. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы на основе осмотического насоса и системы для растворения, содержащие резервуары с полимерным покрытием или составы лекарственного средства в полимерной матрице. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США №№ 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. Другой состав для применения в способах согласно настоящему изобретению, предполагает применение устройств для трансдермальной доставки (пластырей). Такие трансдермальные пластыри могут применяться для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений, описанных в настоящей заявке, в контролируемых количествах. Устройство и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известно в данной области техники; см., например, патенты США №№ 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим вспомогательным веществом для создания твердой композиции в долекарственной форме, содержащей однородную смесь соединения согласно любой из указанных выше формул или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата. Когда указано, что эти композиции в долекарственной форме являются однородными, подразумевается, что активный ингредиент может быть равномерно диспергирован по всей композиции таким образом, что композицию можно легко разделить на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли или капсулы.

Таблетки или пилюли соединений, описанных в настоящей заявке, могут быть покрыты оболочкой или составлены иным образом с обеспечением лекарственной формы, придающей преимущество пролонгированного действия, или с обеспечением защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать компонент внутренней дозировки и компонент внешней дозировки; последний находится в форме оболочки для первого. Оба компонента могут быть разделены посредством кишечно-растворимого слоя, который служит для препятствования распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту переходить в неизменном состоянии в двенадцатиперстную кишку или отсрочить его высвобождение. Для таких кишечно-растворимых слоев или покрытий могут применяться различные материалы; при этом данные материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

Композиции для ингаляции или инсуффляции могут включать растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как было описано выше. В некоторых вариантах реализации композиции вводят посредством перорального или назального дыхательных путей для достижения локального или системного эффекта. В других вариантах реализации композиции в фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с использованием инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать напрямую из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к дыхательной маске или к устройству для перемежающейся вентиляции с положительным давлением. Композиции в форме раствора, суспензии или порошка могут быть введены, предпочтительно перорально или назально, с помощью устройств, которые обеспечивают доставку состава подходящим способом.

Дозирование.

Конкретный уровень дозы соединения согласно формулам, описанным в настоящей заявке, для любого конкретного субъекта будет зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения и скорость экскреции, сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания у субъекта, подвергающегося терапии. Например, дозировка может быть представлена как количество миллиграммов соединения согласно формуле на килограмм массы тела субъекта (мг/кг). Подходящими могут быть дозировки от примерно 0,01 до 150 мг/кг. Подходящими могут быть дозировки от примерно 0,001 до 10 мг/кг, от примерно 0,005 до 5 мг/кг и от примерно 0,01 до 50 мг/кг. В некоторых вариантах реализации подходящими могут быть дозировки от примерно 0,01 до 100 мг/кг. В других вариантах реализации подходящей может быть дозировка от 0,05 мг/кг до 60 мг/кг. Нормализация в соответствии с массой тела субъекта особенно целесообразна при подборе дозировок для субъектов, значительно отличающихся по размерам, как в случае применения лекарственного средства и для детей, и для взрослых людей, или при пересчете эффективной дозировки для субъекта, отличного от человека, такого как собака, на дозировку, подходящую для субъекта-человека.

Суточная дозировка также может быть описана как общее количество соединения согласно указанным формулам, вводимого в одной дозе или за день. Суточная дозировка соединения может составлять

- 35 028319 от примерно 1 до 2000 мг, от примерно 1000 до 2000 мг/день, от примерно 1 до 1000 мг/день, от примерно 1 до 500 мг/день, от примерно 5 до 400 мг/день, от примерно 10 до 300 мг/день, от примерно 25 до 250 мг/день, от примерно 50 до 225 мг/день, от примерно 75 до 200 мг/день, от примерно 100 до 150 мг/день, от примерно 1 до 100 мг/день, от примерно от примерно 1 до 75 мг/день, от примерно 1 до 50 мг/день, от примерно 1 до 25 мг/день, от примерно 1 до 20 мг/день, от примерно 1 до 15 мг/день, от примерно 1 до 10 мг/день, от примерно 1 до 5 мг/день, от примерно 5 до 100 мг/день, от примерно от примерно 5 до 75 мг/день, от примерно 5 до 50 мг/день, от примерно 5 до 25 мг/день, от примерно 5 до 15 мг/день, от примерно 5 до 10 мг/день, от примерно 25 до 400 мг/день, от примерно от примерно 25 до 300 мг/день, от примерно 25 до 200 мг/день, от примерно 25 до 150 мг/день, от примерно 25 до 125 мг/день, от примерно 25 до 100 мг/день, от примерно 25 до 75 мг/день, от примерно 25 до 50 мг/день, от примерно 25 до 40 мг/день, от примерно 50 до 500 мг/день, от примерно 50 до 400 мг/день, от примерно 50 до 300 мг/день, от примерно 50 до 250 мг/день, от примерно 50 до 225 мг/день, от примерно 50 до 200 мг/день, от примерно 50 до 175 мг/день, от примерно 50 до 150 мг/день, от примерно 50 до 125 мг/день, от примерно 50 до 100 мг/день, от примерно 75 до 200 мг/день, от примерно 75 до 150 мг/день, от примерно 75 до 125 мг/день, от примерно 75 до 100 мг/день, от примерно 100 до 125 мг/день, от примерно 100 до 150 мг/день, от примерно 100 до 175 мг/день, от примерно 10 до 150 мг/день, от примерно 10 до 125 мг/день, от примерною до 100 мг/день или от примерно 10 до 50 мг/день. В других вариантах реализации суточная дозировка соединения может составлять от примерно 0,01 до 1000 мг, от примерно 0,05 до 500 мг, от примерно 0,075 до 250 мг, от примерно 0,1 до 100 мг, от примерно 0,5 до 50 мг, от примерно 0,75 до 25 мг, от примерно 1 до 10 мг.

При пероральном введении общая суточная дозировка для субъекта-человека может составлять от примерно 1 до 1000 мг, от примерно 1 до 100 мг/день, от примерно 1 до 50 мг/день, от примерно 5 до 50 мг/день, от примерно 5 до 25 мг/день, от примерно 5 до 75 мг/день, от примерно 10 до 500 мг/день, от примерно 10 до 150 мг/день, от примерно 10 до 200 мг/день, от примерно 50 до 300 мг/день, от примерно 75 до 200 мг/день, от примерно 75 до 150 мг/день или от примерно 100 до 150 мг/день. В дополнительных вариантах реализации суточная дозировка для человека может быть введена в количестве от примерно 0,01 до 1000 мг, от примерно 0,05 до 500 мг, от примерно 0,075 до 250 мг, от примерно 0,1 до 100 мг, от примерно 0,5 до 50 мг, от примерно 0,75 до 25 мг, от примерно 1 до 10 мг.

Соединения согласно настоящей заявке или их композиции могут вводиться один, два, три или четыре раза в день с применением любого подходящего способа, описанного выше. Кроме того, введение или лечение с применением соединений согласно любой из формул, описанных в настоящей заявке, может продолжаться несколько дней; например, обычно лечение будет продолжаться по меньшей мере в течение 7, 14 или 28 дней для одного цикла лечения. В некоторых вариантах реализации соединения или их композиции можно вводить постоянно, то есть каждый день. Циклы лечения хорошо известны в химиотерапии раковых заболеваний, и они часто чередуются с периодами отдыха продолжительностью от 1 до 28 дней, обычно примерно 7 или примерно 14 дней между циклами. В других вариантах реализации циклы лечения также могут быть непрерывными.

В конкретном варианте реализации способ включает введение субъекту начальной суточной дозы, составляющей от примерно 1 до 500 мг соединения согласно указанной выше формуле и пошаговое увеличение дозы до достижения клинической эффективности. Для увеличения дозы могут применяться приращения, составляющие 5, 10, 25, 50 или 100 мг. В других вариантах реализации способы включают введение субъекту начальной суточной дозы, составляющей примерно от 0,01 до 100 мг соединения, описанного в настоящей заявке, и увеличение дозы с приращениями, составляющими примерно 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1; 2; 2,5; 5; 10; 25; 50 или 100 мг. Дозировка может увеличиваться каждый день, через день, дважды в неделю или один раз в неделю.

Синтез соединений формулы (I).

Соединения формул (Ц-ДР) или (II) могут быть получены с применением способов, описанных в настоящей заявке, и их стандартных модификаций, которые являются очевидными с учетом приведенного в настоящей заявке описания и способов, хорошо известных в данной области техники. Общепринятые и хорошо известные способы синтеза могут применяться в дополнение к идеям, представленным в настоящем описании. Синтез типовых соединений, описанных в настоящей заявке, может быть выполнен, как описано в примерах ниже. При возможности реагенты могут быть приобретены на коммерческой основе, например, в 8щта Λΐύπαΐι или у других поставщиков химической продукции.

Общий синтез.

Типовые варианты реализации соединений, описанных в настоящей заявке, могут быть синтезированы с применением общих схем реакций, описанных ниже. С учетом приведенного в настоящей заявке описания очевидно, что общие схемы могут быть изменены путем замены исходных веществ с другими веществами, имеющими похожие структуры, с получением продуктов с соответствующими различиями. Следующие описания синтеза обеспечивают многочисленные примеры того, как исходные вещества могут варьировать для получения соответствующих продуктов. Поскольку группы заместителей для желаемого продукта установлены, необходимые исходные вещества, как правило, могут быть определены посредством исследования. Исходные вещества обычно приобретают из коммерческих источников или

- 36 028319 синтезируют с применением опубликованных способов. Для синтеза соединений, которые представляют собой варианты реализации, описанные в настоящей заявке, исследование структуры соединения, которое необходимо синтезировать, выявит идентичность каждой группы заместителей. Идентичность конечного продукта, в общем, сделает очевидной идентичность необходимых исходных веществ посредством простого процесса исследования, с учетом представленных в настоящем описании примеров. В целом, соединения, описанные в настоящей заявке, обычно являются стабильными и выделяемыми при комнатной температуре и давлении.

Параметры реакций синтеза.

Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителю, являющемуся инертным при условиях реакции, которая описана в приложении к настоящему документу (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.). Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях согласно настоящему изобретению, представляют собой инертные органические растворители, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.

Термин достаточное количество означает добавление количества, достаточного для достижения указанной функции, например, для доведения объема раствора до необходимого значения (то есть до 100%).

Соединения формулы Ι.

Соединения формулы (Ι) могут быть получены с использованием способа, представленного на схеме реакций Ι.

Стадия 1. Получение соединения формулы (1).

Соединение формулы (1) может быть получено путем объединения соединений (А)-(С) в присутствии дегидратирующего агента. Соединения (А)-(С) являются коммерчески доступными, или они могут быть получены методами, обычно известными или используемыми специалистом в данной области техники. К¹, К² и К³ определены формулой (Ι). Соединение (А) смешивают с Соединением (В) в присутствии агента для реакции сочетания, такого как дифенилфосфит, в растворителе, таком как пиридин. После перемешивания при температуре в диапазоне от комнатной до 100°С в течение от 1 до 5 ч добавляют соединение (С). Затем полученную смесь перемешивают при температуре от комнатной до 100°С в течение 5-24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Для извлечения соединения формулы (1) добавляют органический растворитель, такой как этилацетат (ЕЮЛс). Затем реакционную смесь промывают слабой кислотой, водой и солевым раствором. Органическую фазу концентрируют с получением соединения формулы (1). Соединение формулы (1) очищают с помощью любых подходящих способов, известных в данной области техники, таких как хроматография на силикагеле. В качестве альтернативы, соединение формулы (1) используют на следующей стадии без очистки. В некоторых случаях соединение формулы (1) очищают непосредственно без водной обработки. В случаях, когда К¹ представляет собой циано, соответствующий бромид может быть преобразован в нитрил с помощью известных в данной области техники способов. Например, обработка бромида цианидом цинка в присутствии палладиевого катализато- 37 028319 ра, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий при температуре между температурой окружающей среды и 100°С в течение 5-24 ч может позволить получить соединение формулы (1).

Стадия 2. Получение соединения формулы (2).

Соединение формулы (2) может быть получено путем удаления защитной группы (групп) от соединения формулы (1). Соединение формулы (1) растворяют в подходящем растворителе и обрабатывают соответствующей кислотой. В качестве примера подходящие растворители включают дихлорметан или диоксан, и подходящие кислоты включают трифторуксусную кислоту, соляную кислоту или трибромид бора (ВВг₃). Реакцию проводят при температурах от -78°С до комнатной температуры. После завершения реакции растворитель удаляют с получением соединения формулы (2).

Стадия 3. Получение соединения формулы (3).

Соединение формулы (3) может быть получено путем обработки 5-замещенного-2,4,6тригалогенпиримидина гидроксидом аммония в подходящем растворителе, таком как диоксан, где галоген представляет собой либо хлор, либо фтор. Реакцию проводят при повышенной температуре от 30 до 80°С от 2 до 8 ч или до завершения реакции. Затем к охлажденному раствору добавляют воду, и осадок собирают путем фильтрования. Если необходимо, проводят разделение региоизомеров стандартными методами, такими как хроматография. Нитрил можно преобразовать в карбоксамид в стандартных условиях.

Стадия 4. Получение соединения формулы (Ι).

Соединение формулы (Ι), могут быть, в общем, получены путем сочетания соединение формулы (2) с соединением формулы (3) в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Примером подходящего основания является диизопропилэтиламин. Примером подходящего растворителя является Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), ДМФА, ДМСО или изопропанол. Кроме того, могут быть использованы добавки, такие как фторид калия. Реакцию, как правило, проводят при температуре в диапазоне от 50 до 150°С в течение времени примерно от 30 мин до 24 ч. В качестве альтернативы реакцию можно проводить при микроволновом излучении при температуре от 100 до 150°С в течение времени примерно от 30 мин до 24 ч. Может быть добавлена вода, чтобы погасить реакцию после завершения, и полученный осадок может быть отфильтрован, а затем растворен в органическом растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ). Продукт может быть выделен способами, известными в данной области техники, например, путем удаления растворителя при пониженном давлении. Продукт может быть очищен с использованием любого подходящего способа, известного в данной области техники, например, путем хроматографии остатка на колонке с силикагелем. В некоторых случаях продукт может быть очищен с применением перекристаллизация или осаждения.

Следует понимать, что соединения формулы (Ι) могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме реакции 1, с использованием в качестве исходных веществ, известных специалистам в данной области техники.

Пример 1. Получение соединения формулы (1).

А. Получение соединения формулы (1), где η составляет 1, К¹ представляет собой хлор, т составляет 0 и К³ представляет собой метил

К раствору 2-амино-6-хлорбензойной кислоты (495 мг, 2,9 ммоль) и (§)-2-(третбутоксикарбониламино)пропановой кислоты (710 мг, 3,77 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли дифенилфосфит (1,9 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 3-аминопиридин (274 мг, 3,48 ммоль), и затем полученную реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и наносили на колонку с δίθ₂, элюируемую гексаном. Далее указанное в заголовке соединение очищали путем элюирования посредством ЕЮАс в гексане (0-50%) с получением (§)-трет-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамата в виде твердого вещества. ЭР/МС т//=401.1 (М+Н+).

- 38 028319

В. Получение соединения формулы (1) с различными К¹, К² и К³.

Согласно методике, описанной в примере 1Α и схеме реакций Ι с различными заместителями К¹, К²и К³, были получены другие соединения формулы (1), включая (3)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропилкарбамат, (3)-/и/?е/и-бутил-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метилкарбамат, (3)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)-2-циклопропилэтилкарбамат, (§)-трет - бутил-1 -(6-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этилкарбамат, (8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этилкарбамат, (8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-/и/?е/и-бутил-1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этилкарбамат;

(8)-/и/лли-бутил-1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-треш-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-/и/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-трел/-бутил-1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-/и/?е/и-бутил-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;

- 39 028319 (8)-/77/?<?»7-бутил-Г(5-хлор-4-оксо-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-й7/?ей7-бутил-Г(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин·

2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;

(3)-й7/?ей7-бутил-Г(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этилкарбамат;

(8)-/77/?е»7-бутил-Г(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пири дин-3-ил)-3,4-дигидрохиназоли н2-ил)этилкарбамат;

(3)-/77/?е/77-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-/77/?е/77-бутил-Г(5,8-дифтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин2-ил)этилкарбамат;

(3)-/77/?е/77-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат;

(3)-/77/?е/77-бутил-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;

(3)-/77/?е/77-бутилциклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)метилкарбамат;

(3)-/77/?е/77-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтилкарбамат;

- 40 028319 (8)-й77?е/и-бутил-1-(5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4· дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;

(3)-/и/?ей7-бутил-1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-/и/?ей7-бутил-1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат;

(3)-й7/?ей7-бутил-1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?ей7-бутил-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

- 41 028319 (8)-й77?е/и-бутил-1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(8)-й7/?ей7-бутил-1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-(1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4· дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-й7/?ей7-бутил-(1-(8-циано-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(8)-й77?е/и-бутил-(1-(8-циано-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-((8-циано-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)карбамат;

- 42 028319 (К)-й7/?ей7-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(8)-й7/?ей7-бутил-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2· ил)-3 -метилбутил)карбамат;

(К)-й7/?е/и-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(К)-й7/?ей7-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(К)-й7/?ей7-бутил-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;

(8)-й77?е/и-бутил-(1-(5-бром-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-й7/?ей7-бутил-(1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(3)-й7/?ей7-бутил-(1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-(1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;

(3)-й7/?е/и-бутил-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

- 43 028319 (8)-й77?е/и-бутил-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4· дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-трет-бутил-(1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-(1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(8)-й7/7е/и-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-/и/?е/и-бутил-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;

(8)-й7/?ей7-бутил-(1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(8)-й7/?ей7-бутил-(1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(8)-й7/?ей7-бутил-(1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропил)карбамат;

(8)-7и/?сто-бутил-((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат;

(3)-/я/х7я-бутил-(1 -(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат;

(3)-/и/?с/м-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)бутил)карбамат;

(8)-й7/?еи7-бутил-(1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)бутил)карбамат;

(8)-й77?еда-бутил-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)карбамат; и (3)-да/>еда-бутил-(1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)карбамат.

- 44 028319

С. Получение соединения формулы (1), где η составляет 1, К¹ представляет собой циано, т составляет 0 и К³ представляет собой метил

ΝΗΒοο

К раствору (8)-трет-бутил-1-(5-бром-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этилкарбамата (255 мг, 0,58 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (ΝΜΡ) (2 мл) добавляли цианид цинка (74 мг, 0,63 ммоль) и (ΡΡΗ₃)₄Ρά (66 мг, 0,06 ммоль). Полученную суспензию дегазировали в атмосфере аргона и нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь приливали к ΕΐΟΑο, дважды промывали водным раствором \аИСО₃ и один раз солевым раствором. Путем очистки посредством флэш-хроматографии (075% ЕЮАе/гексан) получали (8)-трет-бутил-1 -(5-циано-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин2-ил)этилкарбамат 196 мг (87%). ЭР/МС 392,1 (М+Н+).

Ό. Получение соединения формулы (1), где один К¹⁼циано, с различными остальными К¹, К² и К³(3)-тцет-бутил-1-(5-циано-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамат;

(§)-ш/?ео7-бутил-1-(5-циано-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-2-ил)пропилкарбамат.

Пример 2. Получение соединения формулы (2).

А. Получение соединения формулы (2), где η составляет 1, К¹ представляет собой хлор, т составляет 0 и К³ представляет собой метил

К раствору (8)-трет-бутил-1-(5-хлор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилкарбамаат (1 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения: (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Η)-она. ЭР/МС т/г=301,7 (М+Н+).

В. Получение соединения формулы (2) с различными К¹, К² и К³.

В соответствии с методикой, описанной в примере 2А, и схемой реакции I с различными заместителями К¹, К² и К³ получали другие соединения формулы (2), включая (8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(3)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

- 45 028319 (8)-2-(1-амино-2-циклопропилэтил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1 -аминоэтил)-6-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-метил-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-(метилсульфонил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1 -аминоэтил)-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-5 карбонитрил;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метилхиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1 -аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил )хиназолин-4(ЗН)· он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил )хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

- 46 028319 (8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1 -аминоэтил)-8-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5,8-дихлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5,8-дифтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5,8-дихлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-амино-2-циклопропилэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил )хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5карбонитрил;

(8)-2-(1-аминопропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин5-карбонитрил;

- 47 028319 (8)-2-(1 -аминоэтил)-5-хлор-6-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-6-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил )хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)· он;

(8)-2-(1 -аминоэтил)-3 -(4-метилпиридин-З -ил)-5 -(трифторметил)хиназолин4(ЗН)-он;

- 48 028319 (8)-2-(1-аминоэтил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-8карбонитрил;

(8)-2-(1-аминопропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-8-карбонитрил;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4дигидрохиназолин-8-карбонитрил;

(8)-2-(1-амино-3-метилбутил)-5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил )хиназолин-4(ЗН)он;

(К)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-амино-3-метилбутил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(К)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(К)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(К)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-бром-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминопропил)-5-бром-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-бром-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

- 49 028319 (8)-2-(1-аминоэтил)-5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминопропил)-5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил )хиназолин4(ЗН)-он;

(8)-2-(1 -аминоэтил)-6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН) один;

(8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)хиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фторхиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлорхиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминопропил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фторхиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин4(ЗН)-он;

(8)-3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-(1-аминопропил)-5-хлорхиназолин4(ЗН)-он;

(8)-3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-(1-аминоэтил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)· он;

- 50 028319 (8)-3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-2-(1-аминопропил)-5,8-дихлорхиназолин4(ЗН)-он;

(3)-2-(амино(циклопропил)метил)-3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8дихлорхиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминоэтил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фторхиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(1-аминобутил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)-он;

(8)-2-(1-аминобутил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фторхиназолин-4(ЗН)он;

(8)-2-(амино(циклопропил)метил)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8фторхиназолин-4(ЗН)-он; и (8)-2-(1-аминоэтил)-3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлорхиназолин-4(ЗН)-он.

Пример 3. Получение соединения формулы (3).

А. Получение соединения формулы (3), где К⁴ представляет собой СN и X представляет собой С1 (2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил)

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбонитрила (5,0 г, 24 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли гидроксид аммония (20 мл) при комнатной температуре. Раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С, и добавляли воду (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,5 г). ¹³Н ЯМР (100 МГц, ДМСО) 164,8, 162,6, 161,9, 115,8, 77,6. ЭР/МС тА=169,9 (М+Н)+.

А. Получение соединения формулы (3) с различными К³

2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-карбоксамид и

5-хлор-6-фторпиримидин-2,4-диамин.

Пример 4. Получение соединения формулы (I).

А. Получение соединения формулы (I), где п составляет 1, К¹ представляет собой хлор, т составляет 0, К³ представляет собой метил и К⁴ представляет собой циано (соединение 1)

К раствору (8)-2-(1-аминоэтил)-5-хлор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-она (400 мг, 1,33 ммоль) и 2,4-диамино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (237 мг, 1,4 ммоль) в диизопропилэтиламине (1,0 мл, 6,0 ммоль) и ДМСО (3 мл) добавляли фторид калия (138 мг, 2,38 ммоль). Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 14 ч. Далее смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, очищали посредством ВЭЖХ, элюируя смесью 5%-95% вода/ацетонитрил (0,1% об./об. трифторуксусная кислота). Соответствующие фракции собирали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения: (8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила в виде твердого вещества (479 мг). 'И ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,74 (ά, 1=2,4 Гц, 0,5Н), 8,58 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,51 (άά, 1=4,9, 1,7 Гц, 1,5Н), 8,06 (дт, 1=8,5 Гц, 0,5Н), 7,85 (дт, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 7,8 (ΐά, 1=8,1, 1,4 Гц, 1Η), 7,68 (άάά, 1=8,2, 3,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,60 (άΐ, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Η), 7,55 (άάά, 1=8,1, 4,8, 0,7 Гц, 0,5Н), 7,48 (άάΐ, 1=8,1, 4,8, 0,7 Гц, 0,5Н), 4,85 (т, 1Η), 1,35 (ά, 1=6,8 Гц, 3Η). ЭР/МС

434,1 (М+Н+).

- 51 028319

В. Получение соединения формулы (I) с различными К¹, К² и К³.

Были получены другие соединения формулы (I), включая (8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 2). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,83-8,35 (т, 2Н), 8,00 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Η), 7,75 (ί, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70-7,38 (т, 3Η), 6,75 (άά, 1=19,0, 7,5 Гц, 1Н), 6,57 (5, 2Η), 6,39-5,86 (т, 2Η), 4,49 (ίά, 1=7,5, 3,9 Гц, 1Η), 1,98-1,43 (т, 2Η), 0,66 (д, 1=6,9 Гц, 3Η). ЭР/МС 448,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 3). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,65 (ά, 1=2,5 Гц, 1Η), 8,58-8,42 (т, 1Η), 7,95 (άάί, 1=8,2, 2,7, 1,3 Гц, 1Η), 7,87-7,72 (т, 1Η), 7,66 (άάί, 1=8,2, 4,2, 1,1 Гц, 1Η), 7,63-7,44 (т, 1Η), 7,38 (άά, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Η), 6,72-6,43 (т, 3Η), 6,18 (5, 2Η), 5,72 (ά, 1=1,0 Гц, 1Η), 4,534,27 (т, 1Η), 1,46-0,95 (т, 2Η), 0,07 (άά, 1=5,7, 2,8 Гц, 2Н). ЭР/МС 460,5 (Μ+Η+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 4). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,89-8,58 (т, 2Η), 8,05 (άάάά, 1=50,5, 8,1, 2,5, 1,5 Гц, 1Η), 7,82-7,64 (т, 1Η), 7,68-7,45 (т, 3Η), 6,84 (άά, 1=7,5, 3,8 Гц, 1Н), 6,70-6,37 (т, 2Η), 6,39-6,02 (т, 2Н), 4,70-4,42 (т, 1Η), 1,91-1,76 (т, 1Η), 1,48-1,22 (т, 1Η), 0,60 (άίί, 1=16,3, 7,9, 4,3 Гц, 1Η), 0,26 (ίί, 1=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 0,20 - -0,17 (т, 2Η), -0,48 - -0,92 (т, 1Η). ЭР/МС 474,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 5). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,80-8,46 (т, 2Η), 7,97 (άάάά, 1=25,8, 8,1, 2,5, 1,5 Гц, 1Η), 7,82-7,68 (т, 3Η), 7,50 (άάάά, 1=27,4, 8,1, 4,9, 0,8 Гц, 1Η), 6,88 (άά, 1=15,9, 7,1 Гц, 1Η), 6,50 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,22 (5, 2Н), 4,73 (άί, 1=9,6, 6,9 Гц, 1Η), 1,30 (άά, 1=6,7, 1,7 Гц, 3Η). ЭР/МС

418,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 7). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,87-8,32 (т, 2Н), 7,96 (άάάί, 1=13,4, 8,1, 2,6, 1,4 Гц, 1Η), 7,68 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,51 (άίά, 1=11,7, 8,1, 4,9 Гц, 1Η), 7,29 (άά, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,05-6,74 (т, 2Η), 6,68-6,34 (т, 2Η), 6,25 (5, 1Η), 4,88-4,48 (т, 1Η), 2,69 (5, 3Η), 1,28 (ά, 1=6,7 Гц, 3Η). ЭР/МС 414,5 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 8). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,76 (άά, 1=2,5, 0,7 Гц, 0,5Н),

8,69 (άά, 1=2,5, 0,7 Гц, 0,5Н), 8,64 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,59 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 0,5Н), 8,35-8,30 (т, 1Η), 8,12-8,04 (т, 2Н), 8,00 (άά, 1=2,5, 1,6 Гц, 0,5Н), 7,98 (άά, 1=2,5, 1,5 Гц, 0,5Н), 7,59 (άάά, 1=8,1, 4,8, 0,8 Гц, 0,5Н), 7,52 (άάά, 1=8,1, 4,8, 0,8 Гц, 0,5Н), 6,97 (ά, 1=7,2 Гц, 0,5Н), 6,94 (ά, 1=7,2 Гц, 0,5Н), 6,55 (Ъг 5, 2Η), 6,26 (Ъг 5, 2Η), 4,80 (άί, 1=8,5, 6,9 Гц, 1Η), 3,49 (5, 3Η), 1,36 (άά, 1=6,6, 1,3 Гц, 3Η). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 9). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,75 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,67-8,36 (т, 2Η), 8,27-7,92 (т, 5Η), 7,94-7,67 (т, 2Н), 7,51 (άάάά, 1=31,6, 8,2, 4,8, 0,8 Гц, 2Н), 4,89 (ίά, 1=7,0, 4,3 Гц, 1Η), 1,37 (ά, 1=6,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 468,1 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 10). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,71 (άάά, 1=17,0, 2,5, 0,7 Гц, 1Н), 8,59 (άάά, 1=15,9, 4,8, 1,5 Гц, 1Η), 8,11-8,03 (т, 1Η), 8,03-7,91 (т, 3Η), 7,63-7,40 (т, 1Н), 6,88 (άά, 1=13,2, 6,9 Гц, 1Н), 6,52 (Ъг. 5, 2Η), 6,24 (Ъг. 5, 2Η), 4,70 (ίά, 1=6,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,31 (ά, 1=6,7 Гц, 3Η). ЭР/МС 425,1 (Μ+Η+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 11). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,67-8,39 (т, 2Η), 8,257,95 (т, 1Η), 7,97-7,79 (т, 1Η), 7,69 (ίά, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,58-7,38 (т, 1Η), 7,40-7,18 (т, 1Η), 6,91 (άάά, 1=23,3, 7,2, 1,7 Гц, 1Η), 6,53 (ά, 1=8,3 Гц, 2Η), 6,21 (5, 2Η), 4,96-4,37 (т, 1Η), 2,70 (ά, 1=1,7 Гц, 3Η), 1,32 (άί, 1=6,6, 1,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 432,3 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 12). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,66 (т, 0,5Н), 8,62 (ά, 1=2,8 Гц, 0,5Н), 8,55 (ά, 1=2,6 Гц, 0,5Н), 8,40 (т, 0,5Н), 8,16 (άά, 1=2,65, 2,0 Гц, 0,5Н), 8,13 (άά, 1=2,6, 2,0 Гц, 0,5Н), 7,82 (άάά, 1=8,0, 8,0, 2,2 Гц, 1Η), 7,78(т, 0,5Н), 7,69 (άάά, 8,18, 3,7, 1,2 Гц, 1Η), 7,61 (άάά, 1=7,8, 2,15, 1,2 Гц, 1Η), 4,86 (т, 1Η), 1,37 (ά, 1=6,7 Гц, 1,5Н), 1,36 (ά, 1=6,5 Гц, 1,5Н). ЭР/МС 452,8 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 13). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,52 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,82 (ί, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,70 (άά, 1=8,2, 1,0 Гц, 1Η), 7,62 (άά, 1=8,0, 1,1 Гц, 1Η), 7,55 (дт, 1=5,6 Гц, 1Η), 5,03 (т, 1Η), 1,38 (ά, 1=6,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 469,3 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 14). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,35 (ά, 1=1,9 Гц, 0,5Н), 8,31 (ά, 1=2,8 Гц, 0,5Н), 8,24 (ά, 1=2,7 Гц, 0,5Н), 8,13 (ά, 1=1,9 Гц, 0,5Н), 7,84 (ί, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,78 (άά, 1=2,7, 1,9 Гц, 0,5Н), 7,72 (άάά, 1=8,2, 1,8, 1,2 Гц, 1Η), 7,64 (άάά, 1=7,8, 1,3, 0,6 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1=2,8, 2,0 Гц, 1Η), 4,98 (т, 1Η), 3,85 (5, 1,5Η), 3,79 (5, 1,5Η), 1,40 (ά, 3Η). ЭР/МС 464,8 (М+Н+);

- 52 028319 (8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 15). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,9 (5, 0,5Н), 8,75 (5, 0,5Н), 8,69 (5, 0,5Н), 8,67 (5, 0,5Н), 8,33 (5, 0,5Н), 7,96 (5, 0,5Н), 7,81 (666, 1=8,0, 8,0, 4,0 Гц, 0,5Н), 7,70(666, 1=9,3, 8,2, 1,15 Гц, 0,5Н), 7,61 (666, 7,8, 3,2, 1,2 Гц, 0,5Н), 7,3 (т, 0,5Н), 7,15 (т, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 1,37 (6, 1=6,7 Гц, 1,5Н), 1,34 (6, 1=6,8 Гц, 1,5Н). ЭР/МС 484,8 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 16). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,55-8,23 (т, 2Н), 7,917,70 (т, 1Н), 7,73-7,44 (т, 3Н), 6,92 (66, 1=22,9, 7,2 Гц, 1Н), 6,51 (6, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,20 (6, 1=17,4 Гц, 2Н), 4,78 (Ь, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,40-2,11 (т, 3Н), 1,39-1,19 (т, 3Н). ЭР/МС 448,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 17). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,54-8,17 (т, 2Н), 7,88-7,47 (т, 3Н), 6,71 (66, 1=57,5, 7,7 Гц, 1Н), 6,51 (5, 2Н), 6,10 (5, 2Н), 4,48 (61, 1=26,1, 7,8 Гц, 1Н), 2,42-2,02 (т, 3Н), 1,61-1,28 (т, 1Н), 0,64-0,30 (т, 3Н), 0,25 - -0,11 (т, 1Н). ЭР/МС 474,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 18). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 9,24-8,72 (т, 2Н), 8,58 (16, 1=2,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,90-7,47 (т, 3Н), 6,92 (66, 1=40,0, 7,3 Гц, 1Н), 6,47 (6, 1=21,5 Гц, 2Н), 6,14 (5, 2Н), 4,76 (6р, 1=26,9, 6,6 Гц, 1Н), 1,32 (66, 1=12,3, 6,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 502,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 19). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,54-8,15 (т, 2Н), 7,84-7,70 (т, 1Н), 7,70-7,44 (т, 3Н), 6,88 (66, 1=6,9, 4,8 Гц, 1Н), 6,51 (5, 2Н), 6,19 (5, 2Н), 4,64 (61, 1=12,6, 6,7 Гц, 1Н), 2,05-1,77 (т, 1Н), 1,28 (66, 1=9,0, 6,7 Гц, 3Н), 1,05-0,88 (т, 2Н), 0,80-0,56 (т, 2Н). ЭР/МС 474,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 20). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,74-8,45 (т, 2Н), 8,02 (661, 1=103,9, 9,0, 2,1 Гц, 2Н), 7,78 (16, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,61 (661, 1=25,7, 8,0, 1,1 Гц, 1Н), 6,77 (6, 1=31,6 Гц, 1Н), 6,55 (5, 2Н), 6,19 (5, 2Н), 4,77-4,39 (т, 1Н), 2,05-1,57 (т, 2Н), 0,82-0,44 (т, 3Н). ЭР/МС 468,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 21). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,65-8,17 (т, 2Н), 8,19-7,25 (т, 4Н), 6,85-6,24 (т, 3Н), 6,13 (5, 2Н), 4,45 (61, 1=20,2, 8,0 Гц, 1Н), 1,42 (Ь, 1=7,3 Гц, 1Н), 0,58-0,25 (т, 3Н), 0,08 (6д, 1=10,0, 5,5, 5,1 Гц, 1Н). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 22). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,75 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,65-8,42 (т, 2Н), 8,16-7,94 (т, 3Н), 7,92-7,58 (т, 1Н), 7,65-7,47 (т, 2Н), 7,51-7,38 (т, 1Н), 7,31 (5, 2Н), 4,94 (Ь, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,39 (66, 1=6,6, 2,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 434,9 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 23). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,87-8,38 (т, 4Н), 8,02 (166, 1=7,4, 6,6, 5,6, 2,9 Гц, 2Н), 7,89-7,65 (т, 2Н), 7,65-7,32 (т, 3Н), 5,03-4,68 (т, 1Н), 1,57-1,15 (т, 3Н). ЭР/МС 469,2 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 24). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,80-8,42 (т, 2Н), 8,127,81 (т, 1Н), 7,80-7,68 (т, 1Н), 7,62-7,51 (т, 1Н), 7,46 (61, 1=10,6, 5,3 Гц, 1Н), 6,87 (66, 1=16,8, 7,0 Гц, 1Н), 6,51 (6, 1=5,7 Гц, 2Н), 6,21 (6, 1=21,8 Гц, 2Н), 4,76-4,60 (т, 1Н), 1,30 (66, 1=6,6, 1,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 452,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дифтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 25). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,73 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,65-8,36 (т, 1Н), 8,02 (61, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,02-7,70 (т, 6Н), 7,55 (66, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,47 (66, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,47-7,25 (т, 1Н), 4,83 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 1,48-1,26 (т, 3Н). ЭР/МС 436,4 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 26). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,81-8,46 (т, 2Н), 8,10-7,80 (т, 1Н), 7,71 (66, 1=9,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,64-7,38 (т, 2Н), 6,76 (66, 1=20,9, 7,5 Гц, 1Н), 6,58 (5, 2Н), 6,19 (6, 1=38,7 Гц, 2Н), 4,54 (11, 1=7,8, 5,3 Гц, 1Н), 1,91-1,59 (т, 2Н), 0,69 (16, 1=7,2, 4,4 Гц, 3Н). ЭР/МС

466,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 27). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,76-8,39 (т, 2Н), 8,00-7,64 (т, 2Н), 7,68-7,22 (т, 2Н), 6,74-6,41 (т, 3Н), 6,15 (6, 1=24,2 Гц, 2Н), 4,48 (16, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 1,54-1,24 (т, 1Н), 0,53-0,21 (т, 3Н), 0,07-0,13 (т, 1Н). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(циклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 28). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 8,78-8,39 (т, 2Н), 8,107,70 (т, 2Н), 7,66-7,13 (т, 2Н), 6,74-6,33 (т, 3Н), 6,19 (5, 2Н), 4,60 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 1,48-1,21 (т, 1Н), 0,49-0,23 (т, 2Н), 0,14 - -0,04 (т, 2Н). ЭР/МС 494,1 (М+Н+);

- 53 028319 (5)-2,4-диамино-6-( 1 -(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 29). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 9,00-8,41 (т, 2Η),

8.25- 7,82 (т, 1Η), 7,80-7,38 (т, 3Η), 6,86 (1, 1=6,9 Гц, 1Η), 6,58 (5, 2Н), 6,25 (й, 1=26,1 Гц, 2Н), 4,59 (цй, 1=7,7, 3,9 Гц, 1Η), 2,02-1,68 (т, 1Η), 1,38 (йййй, 1=34,1, 13,0, 7,9, 4,1 Гц, 1Η), 0,61 (Ь, 1=6,3 Гц, 1Н), 0,42 - 0,23 (т, 2Н), -0,65 (ййц, 1=72,7, 9,9, 4,8 Гц, 2Н). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 30). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,78-8,30 (т, 2Η),

8.25- 7,64 (т, 2Η), 7,59 (й1, 1=8,5, 1,2 Гц, 1Η), 6,87 (йй, 1=24,3, 7,4 Гц, 1Η), 6,51 (й, 1=11,3 Гц, 2Н), 6,23 (5, 2Η), 4,87 (ййй, 1=13,5, 9,8, 6,7 Гц, 1Н), 1,43-1,32 (т, 3Η). ЭР/МС 486,0 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 31). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,83-8,25 (т, 2Н), 8,23-7,66 (т, 2Н), 7,59 (йй, 1=8,8, 4,5 Гц, 1Н), 6,90 (йй, 1=23,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,52 (й, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,24 (5, 2Η), 4,974,46 (т, 1Η), 1,33 (йй, 1=6,6, 1,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 470,1 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 32). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,60-8,15 (т, 2Н), 7,93-7,66 (т, 1Η), 7,64-7,31 (т, 2Н), 7,03-6,67 (т, 1Η), 6,51 (й, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,18 (5, 2Η), 4,81 (1й, 1=6,8, 4,8 Гц, 1Η),

2.27 (ййй, 1=63,2, 1,3, 0,7 Гц, 3Η), 1,32 (йй, 1=11,5, 6,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3 -ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 33). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,67-8,25 (т, 2Η), 8,07 (ййй, 1=9,3, 2,7, 1,8 Гц, 1Η), 7,93-7,47 (т, 2Η), 6,83-6,41 (т, 3Η), 6,14 (5, 2Η), 4,48 (й1, 1=20,2, 7,9 Гц, 1Η), 1,67-1,32 (т, 1Η), 0,65-0,29 (т, 3Η), 0,27-0,01 (т, 1Η). ЭР/МС 496,1 (М+Н+);

(5)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 34). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,74 (ййй, 1=20,2, 2,4, 0,7 Гц, 1Η), 8,64 (ййй, 1=16,5, 4,8, 1,5 Гц, 1Η), 8,14 (йй, 1=8,4, 4,5 Гц, 1Н), 8,09-7,91 (т, 2Η), 7,65-7,49 (т, 1Η), 6,93 (йй, 1=15,4, 6,9 Гц, 1Η), 6,57 (Ьг. 5, 2Η), 6,37-6,14 (т, 2Η), 4,82-4,69 (т, 1Η), 1,35 (й, 1=6,7 Гц, 3Η). ЭР/МС 443,1 (М+Н+);

(5)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 35). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,72 (ййй, 1=7,6, 2,5, 0,7 Гц, 1Η), 8,64 (ййй, 1=10,1, 4,8, 1,5 Гц, 1Η), 8,10 (йй, 1=8,4, 4,5 Гц, 1Η), 8,01 (йййй, 1=11,2, 8,1, 2,5, 1,5 Гц, 1Η), 7,92 (ййй, 1=9,6, 8,5, 1,0 Гц, 1Η), 7,64-7,50 (т, 1Η), 6,85-6,71 (т, 1Η), 6,55 (Ьг. 5, 2Η), 6,23 (Ьг. 5, 2Η), 4,63-4,46 (т, 1Η), 1,92-1,61 (т, 2Η), 0,68 (1й, 1=1,Ъ, 5,4 Гц, 3Η). ЭР/МС 457,1 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 36). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,74-8,43 (т, 2Η), 8,087,82 (т, 2Η), 7,71 (ййй, 1=9,1, 5,0, 3,2 Гц, 1Η), 7,51 (йййй, 1=28,0, 8,1, 4,8, 0,8 Гц, 1Η), 6,85 (йй, 1=14,4, 7,0 Гц, 1Н), 6,52 (5, 2Η), 6,20 (й, 1=25,5 Гц, 2Н), 4,67 (Ь, 1=6,7 Гц, 1Η), 1,29 (й, 1=6,7 Гц, 3Η). ЭР/МС 452,1 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 37). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,74-8,32 (т, 2Η), 8,04-7,86 (т, 1Η), 7,82-7,58 (т, 1Η), 7,44 (йййй, 1=60,7, 8,1, 4,8, 0,8 Гц, 1Η), 6,72-6,46 (т, 4Η), 6,16 (5, 2Η), 4,44 (1й, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Η), 1,52-1,19 (т, 1Η), 0,39 (йййй, 1=16,8, 9,7, 7,4, 4,2 Гц, 3Η), 0,12 - -0,19 (т, 1Η). ЭР/МС 478,1 (Μ+Η+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 38). ¹Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (йй, 1=5,2, 1,5 Гц, 1Η), 7,94(йй, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Η), 7,82 (ΐ, 8,11 Гц, 1Η), 7,72 (йй,1=8,11, 1,16 Гц, 1Η), 7,61 (йй, 1=7,94, 1,04 Гц, 1Н), 7,34 (йй, 1=7,85, 4,85 Гц, 1Н), 5,18 (т, 1Η), 2,23 (5, 3Η), 1,38 (й, 1=6,7 Гц, 3Η). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 39). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,4 (йй, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Η), 7,81 (йй, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (ΐ, 8,03 Гц, 1Η), 7,66 (йй, 1=8,21, 1,17 Гц, 1Н), 7,59 (йй, 1=7,8, 1,17 Гц, 1Η),

7.27 (йй, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1Η), 2,25 (5, 3Η), 1,26 (й, 1=6,67 Гц, 3Η). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 40). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,68 (5, 1Η), 8,37 (й, 1=4,9 Гц, 1Η), 8,31 (Ь5, 1Η), 7,90 (Ь5, 1Η), 7,83 (ΐ, 8,09 Гц, 1Н), 7,74 (йй, 1=8,09, 1,22 Гц, 1Η), 7,62 (йй, 1=7,75,

1,22 Гц, 1Н), 7,30 (й, 1=5,25 Гц, 1Н), 5,25 (т, 1Η), 2,13 (5, 3Η), 1,40 (й, 1=6,4 Гц, 3Η). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 41). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,4 (5, 1Η), 8,38 (й, 1=5,0 Гц, 1Η), 8,11 (Ь5, 1Η), 7,90 (Ь5, 1Η), 7,83 (ΐ, 7,86 Гц, 1Н), 7,71 (йй, 1=7,9, 1,25 Гц, 1Η), 7,63 (йй, 1=7,9, 1,25 Гц, 1Η), 7,44 (й, 1=5,0 Гц, 1Η), 4,75 (т, 1Η), 2,12 (5, 3Η), 1,34 (й, 1=6,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 448,8 (М+Н+);

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 42). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,54 (5, 1Η), 8,41-8,26 (т, 1Η), 7,93 (ΐ, 1=9,0 Гц, 1Η), 7,84-7,66 (т, 1Η), 7,19 (й1, 1=5,0, 0,7 Гц, 1Η), 6,93 (й, 1=8,6 Гц, 1Η), 6,47 (5, 2Η), 5,73 (5, 2Η), 5,25-4,90 (т, 1Η), 2,09 (5, 3Η), 1,46-1,22 (т, 3Η). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);

- 54 028319 (8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-3 -(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 43). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,58-8,30 (т, 2Н), 7,93 (!й, 1=9,0, 1,3 Гц, 1Η), 7,75 (ййй, 1=9,0, 5,0, 1,4 Гц, 1Η), 7,41 (й, 1=5,0 Гц, 1Η), 6,94 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,53 (5, 2Η), 6,23 (5, 2Η), 4,69 (дй, 1=7,3, 5,8 Гц, 1Η), 2,11 (й, 1=1,5 Гц, 3Η), 1,26 (йй, 1=6,6, 1,5 Гц, 3Η). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 44). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,3 (й, 1=2,5 Гц, 2Н), 8,16 (Ьз, 1Н), 8,04 (йй, 8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,83 (ΐ, 1=8,24 Гц, 1Η), 7,74 (й, 1=8,2 Гц, 1Η), 7,66 (й, 1=7,7 Гц, 1Η), 5,25 (т, 1Η), 2,20 (5, 3Η), 1,40 (й, 1=6,5 Гц, 3Η). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 45). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,5 (й, 1=2,8 Гц, 2Н), 7,83 (ΐ, 1=8,15 Гц, 1Η), 7,7 (йй, 1=8,15, 1,3 Гц, 1Η), 7,66 (йй, 1=8,8, 2,7 Гц, 1Η), 7,63 (йй, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1Η), 7,2 (йй, 1=8,1, 6,7, 1,13 Гц, 1Η), 7,16 (ййй, 1=6,4, 2,0, 1,2 Гц, 1Η), 6,90 (Ьз, 1Η), 4,77 (т, 1Η), 2,25 (з, 3Η), 1,36 (й, 1=6,5 Гц, 3Η). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 46). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,60 (з, 1Η), 8,45 (5, 1Η), 8,33 (Ьз, 1Η), 7,87 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,78 (йй, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Η), 7,67 (йй, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Η), 7,31 (Ьз, 1Η), 5,30 (т, 1Η), 2,08 (з, 3Η), 1,44 (й, 1=6,5 Гц, 3Η). ЭР/МС 466,8 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 47). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,49 (з, 1Η), 8,32 (з, 1Η), 7,87 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,76 (йй, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Η), 7,67 (йй, 1=7,9, 1,25 Гц, 1Н), 4,86 (т, 1Η), 2,14 (з, 3Η), 1,39 (й, 1=6,67 Гц, 3Η). ЭР/МС 466,8 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 48). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,80-8,36 (т, 2Н), 7,94-7,38 (т, 3Η), 6,94-6,63 (т, 1Η), 6,53 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,16 (з, 2Η), 4,62 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Η), 2,101,42 (т, 2Η), 1,04-0,64 (т, 3Η). ЭР/МС 484,1 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-(метилсульфонил)-3-(пиридин-3ил)хиназолин-4(3Щ-он (соединение 49). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,79-8,73 (т, 1Η), 8,69-8,63 (т, 1Η), 8,35-8,26 (т, 1Η), 8,13-7,99 (т, 3Η), 7,66-7,53 (т, 1Η), 6,34-6,28 (т, 1Η), 5,99 (Ьг з, 2Η), 5,54 (Ьг з, 1Η), 5,48 (Ьг з, 1Η), 4,71-4,60 (т, 1Η), 3,48 (з, 3Η), 1,36-1,32 (т, 3Η). ЭР/МС 487,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (соединение 50). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,71 (йй, 1=27,8, 8,2 Гц, 1Н), 8,20-7,86 (т, 1Η), 7,76-7,42 (т, 2Η), 7,02 (й, 1=23,4 Гц, 1Η), 6,27 (й, 1=7,8 Гц, 1Η), 5,96-5,52 (т, 1Η), 4,57 (йй, 1=7,5, 6,7 Гц, 1Η), 4,08 (й, 1=5,2 Гц, 1Η), 3,13 (й, 1=4,4 Гц, 2Н), 1,34-1,03 (т, 3Η). ЭР/МС 482,1 (Μ+Η+);

(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(3Ь)-он (соединение 51). ^!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,81-8,44 (т, 2Η), 7,78-7,47 (т, 3Η), 6,27 (йй, 1=7,5, 5,0 Гц, 1Η), 5,98-5,84 (т, 1Η), 5,47 (з, 1Η), 4,87-4,36 (т, 1Η), 1,56-1,17 (т, 3Η). ЭР/МС 462,2 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(3И)-он (соединение 52). ^!Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,90-8,34 (т, 2Н), 8,10-7,62 (т, 2Η), 7,66-7,42 (т, 1Η), 7,29 (йй, 1=11,0, 8,2 Гц, 1Η), 6,18 (й, 1=110,3 Гц, 2Н), 5,59 (з, 1Η), 4,72-4,21 (т, 1Η), 1,39-1,12 (т, 3Η). ЭР/МС 426,9 (М+Н+);

(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(3И)-оп (соединение 53). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,83-8,51 (т, 2Н), 8,25-7,88 (т, 1Η), 7,86-7,37 (т, 3Η), 6,25 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Η), 5,97 (з, 2Η), 5,50 (й, 1=18,3 Гц, 2Н), 4,65-4,45 (т, 1Η), 1,27 (йй, 1=6,7, 1,8 Гц, 3Η). ЭР/МС 444,1 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-8-карбонитрил (соединение 54). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,78 (й, 1=2,4 Гц, 0,5Н), 8,59 (т, 1Η), 8,57 (ΐ, 1=2,8 Гц, 0,5Н), 8,51 (йй, 1=4,8, 1,6 Гц, 0,5Н), 8,48 (й, 1=2,4 Гц, 0,5Н), 8,22 (т, 1Η), 8,06 (т, 0,5Н), 7,88 (Ьт, 4Η), 7,79 (т, 0,5Н), 7,58 (йй, 1=8,0, 4,8 Гц, 0,5Н), 7,47 (йй, 1=8,0, 4,8 Гц, 0,5Н), 5,02 (т, 1Η), 1,46 (й, 1=6,4 Гц, 3Η). ЭР/МС 443,1 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил (соединение 55). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,71 (з, 1Η), 8,64 (й, 1=2,8 Гц, 1Η), 8,58 (т, 3Η), 8,34 (з, 1Η), 8,23 (т, 2Н), 8,18 (т, 1Η), 7,84 (Ьз, 1Η), 7,71 (т, 1Η), 4,92 (т, 1Η), 2,08 (т, 1Η), 1,88 (т, 1Η), 0,90 (т, 3Η). ЭР/МС 475,1 (М+Н+);

(8)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрил (соединение 56). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,69 (з, 0,5Η), 8,60 (т, 1,5Н), 8,49 (й, 1=2,4 Гц, 0,5Н), 8,23 (т, 1,5Н), 8,17 (т, 0,5Н), 7,95 (Ьз, 1Η), 7,78 (Ьз, 1Η),

7,71 (Ьз, 1Η), 7,59 (т, 0,5Н), 4,60 (т, 1Η), 1,64 (т, 1Η), 0,60 (т, 1Η), 0,50 (т, 2Η), 0,29 (т, 1Η). ЭР/МС

487,1 (М+Н+);

- 55 028319 (8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 57). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,83-8,58 (т, 2Н), 8,24 (44, 1=9,3, 2,2 Гц, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,83-7,70 (т, 1Н), 7,70-7,49 (т, 2 Н), 4,70 (т, 1Н), 4,01-3,29 (Ьг т, 5Н) 1,81 (т, 1Н), 1,50 (т, 2Н), 0,78 (т, 3Н), 0,48-0,33 (т, 3Н). ЭР/МС 494,2 (М+Н+);

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 110). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,75-8,51 (т, 2Н), 8,05-7,89 (т, 1Н), 7,84-7,75 (т, 1Н), 7,67-7,45 (т, 2Н), 4,83 (т, 1Н), 4,42-3,27 (Ьг т, 5Н) 1,36 (4, 1=6,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 452,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 58). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,82-8,75 (т, 1Н),

8,67 (444, 1=13,2, 4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (444, 1=8,3, 5,3, 3,3 Гц, 1Н), 7,78 (14, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,69-7,55 (т, 3Н), 7,51-6,88 (Ьг т, 5Н) 4,70 (т, 1Н), 1,83 (4, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,50-1,37 (т, 2Н), 0,76 (44, 1=9,3, 5,9 Гц, 3Н), 0,37-0,25 (т, 3Н). ЭР/МС 476,1 (М+Н+);

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 113). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,68 (т, 1Н), 8,58-8,42 (т, 1Н), 8,15-7,81 (т, 2Н), 7,66 (4, 1=8,5 Гц, 1 Н), 7,56-7,37 (Ьг т, 2Н), 7,26-7,00 (Ьг т, 2Н), 6,836,67 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 1,39 (т, 3Н). ЭР/МС 470,1 (М+Н+);

(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Ь)-он;

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 111). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,82-8,50 (т, 2Н), 8,15-7,93 (т, 1Н), 7,91-7,74 (т, 2Н), 7,71-7,48 (т, 3Н), 7,41 (444, 1=8,6, 7,4, 1,4 Гц, 1 Н), 7,28-7,12 (т, 2Н), 6,79-6,69 (т, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 2,05-1,90 (т, 1Н), 1,90-1,74 (т, 1Н), 0,82-0,68 (т, 3Н). ЭР/МС 466,1 (М+Н+);

(К)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 112). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,78-8,32 (т, 2Н), 8,12-7,88 (т, 5Н), 7,82 (т, 1Н), 7,74-7,62 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 6,77-6,70 (т, 1Н), 4,54-4,42 (т, 1Н), 1,63-1,47 (т, 1Н), 0,62-0,08 (т, 4Н). ЭР/МС 478,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 60). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,65-8,43 (т, 2Н), 8,15-8,06 (т, 1Н), 7,84-7,76 (т, 1Н), 7,68 (1, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,95-6,81 (т, 1Н), 6,51 (4, 1=10,8 Гц, 2Н),

6,22 (5, 2Н), 4,88-4,71 (т, 1Н), 1,39-1,27 (т, 3Н). ЭР/МС 514,0 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 61). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,81-8,61 (т, 1Н), 8,60-8,48 (т, 1Н), 8,11-7,64 (т, 3Н), 7,64-7,48 (т, 2Н), 7,33 (Ьг. 5, 4Н), 4,76-4,58 (т, 1Н), 2,05-1,69 (т, 2Н), 0,84-0,66 (т, 3Н). ЭР/МС 510,1 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 62). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,73-8,45 (т, 2Н), 8,24-7,83 (т, 3Н), 7,83-7,01 (Ьг. т, 5Н), 5,03-4,87 (т, 1Н), 1,42 (4, 1=6,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 461,1 (М+Н+);

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил (соединение 63). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,82-8,75 (т, 1Н), 8,72-8,62 (т, 1Н), 8,15-7,92 (т, 4Н), 7,67-7,52 (т, 1Н), 6,32-6,24 (т, 1Н), 6,00 (5, 2Н), 5,53 (4, 1=17,8 Гц, 2Н), 4,674,51 (т, 1Н), 1,40-1,25 (т, 3Н). ЭР/МС 434,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 64). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,77-8,64 (т, 1Н), 8,64-8,51 (т, 1Н), 8,08-7,89 (т, 1Н), 7,85-7,76 (т, 1Н), 7,69 (1, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,61-7,45 (т, 1Н), 6,97-6,82 (т, 1Н), 6,55 (4, 1=5,4 Гц, 2Н), 6,25 (Ьг. 4, 1=16,7 Гц, 2Н), 4,80-4,65 (т, 1Н), 1,33 (4, 1=6,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 496,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 65). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆) δ 8,55 (т, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,82 (44, 1=9,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (44, 1=8,8, 4,5 Гц, 1Н), 4,63 (1, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,01 (5, 3Н), 1,63 (т, 1Н), 0,61 (т, 1Н), 0,41 (т, 2Н), 0,30 (т, 1Н). ЭР/МС 510,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 66). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО4₆) δ 8,38 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,80 (44, 1=9,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (44, 1=8,8, 4,5 Гц, 1Н), 4,24 (1, 1=8,34 Гц, 1Н), 2,09 (5, 3Н), 1,59 (т, 1Н), 0,55 (т, 1Н), 0,44 (т, 2Н), 0,07 (т, 1Н). ЭР/МС 510,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 67). ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,55 (5, 1Н),

8,39 (5, 1Н), 7,90 (14, 1=8,2, 8,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,62 (44, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н) 7,37 (444, 1=10,9, 8,2, 1,0 Гц, 1Н),

5,28 (44, 1=8,6, 6,5 Гц, 1Н), 2,05 (5, 3Н), 1,40 (4, 1=6,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 450,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2- 56 028319 ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 68). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,44 (з, 1Н), 8,31 (з, 1Н), 7,90 (!й, 1=8,2, 8,2, 5,5 Гц, 1Н), 7,59 (йй, 1=8,2, 1,0 Гц, 1Н) 7,37 (ййй, 1=11,0, 8,3, 1,1 Гц, 1Н),

4,82 (р, 1=6,8, 6,7 Гц, 1Н), 2,08 (з, 3Н), 1,36 (й, 1=6,6 Гц, 3Н). δ/Μδ 450,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 69). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,54 (з, 1Н), 8,38 (з, 1Н), 7,84 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,60 (!, 1=8,8 Гц, 1Н), 2,00 (з, 3Н), 1,62 (т, 1Н), 0,61 (т, 1Н), 0,41 (т, 2Н), 0,30 (т, 1Н). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 70). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,39 (з, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,84 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (йй, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,21 (!, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,07 (з, 3Н), 1,59 (т, 1Н), 0,57 (т, 1Н), 0,43 (т, 2Н), 0,02 (т, 1Н). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 71). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,56 (з, 1Н), 8,42 (з, 1Н), 7,83 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (йй, 1=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,63 (йй, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 5,09 (ц, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,13 (й!, 1=13,9, 7,0 Гц, 1Н), 2,00 (з, 3Н), 1,79 (й!, 1=14,5, 7,5 Гц, 1Н), 0,82 (!, 1=7,4 Гц, 1Н). ЭР/МС 480,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 72). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,44 (з, 1Н), 8,23 (з, 1Н), 7,83 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,63 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н),

2.1 (з, 3Н), 2,04 (йц, 1=13,9, 7,0 Гц, 1Н), 1,67 (ύρ, 1=14,3, 7,4, 7,2 Гц, 1Н), 0,80 (!, 1=7,3 Гц, 1Н). ЭР/МС

480.1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 73). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,57 (з, 1Н), 8,42 (з, 1Н), 7,82 (йй, 1=9,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,8, 4,5 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 2,05 (з, 3Н), 1,42 (й, 1=6,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 484,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 74). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,45 (з, 1Н), 8,28 (з, 1Н), 7,81 (йй, 1=9,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (йй, 1=8,8, 4,5 Гц, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 2,12 (з, 3Н), 1,36 (й, 1=6,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 484,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 75). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,57 (з, 1Н),

8,41 (з, 1Н), 7,9-7,8 (т, 3Н), 5,32 (т, 1Н), 2,03 (з, 3Н), 1,42 (й, 1=6,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 450,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 76). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,45 (з, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 7,9-7,8 (т, 3Н), 4,86 (т, 1Н), 2,08 (з, 3Н), 1,37 (й, 1=6,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 450,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 77). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,57 (з, 1Н), 8,29 (з, 1Н), 7,83 (!, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,74 (йй, 1=8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 1=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 2,12 (з, 3Н), 2,03 (з, 3Н), 1,40 (й, 1=6,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 462,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 78). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,24 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 7,82 (!, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (йй, 1=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 2,30 (з, 3Н), 2,05 (з, 3Н), 1,33 (й, 1=6,6 Гц, 3Н). ЭР/МС 462,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 79). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,57 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,33 (йй, 1=4,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,17-7,90 (т, 3Н), 7,36-7,07 (т, 1Н), 6,97 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,46 (з, 2Н), 5,31-4,94 (т, 1Н), 2,07 (з, 3Н), 1,37 (й, 1=6,4 Гц, 3Н). ЭР/МС 482,2 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 80). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,52 (з, 1Н),

8,41 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,42 (й!, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 6,98 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,52 (з, 2Н), 4,74 (р, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,08 (з, 3Н), 1,27 (й, 1=6,7 Гц, 3Н). ЭР/МС 482,2 (М+Н+);

^)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6фторхиназолин-4(3Н)-он (соединение 81). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,11 (й!, 1=9,6, 3,2 Гц, 1Н), 8,06-7,96 (т, 1Н), 7,80 (йй, 1=8,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,53 (ййй, 1=8,6, 5,3, 2,8 Гц, 1Н), 6,59 (йй, 1=8,7, 6,1 Гц, 1Н), 6,39 (й, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,03 (й, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,62 (й, 1=12,1 Гц, 2Н), 4,79 (й!, 1=30,2, 7,2 Гц, 1Н), 1,36-1,21 (т, 3Н). ЭР/МС 476,1 (М+Н+);

^)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 82). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,12 (й!,

1=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 8,01 (йй, 1=21,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,51 (ййй, 1=9,0, 6,3, 2,7 Гц,

1Н), 6,89 (йй, 1=42,5, 6,9 Гц, 2Н), 6,62-6,52 (т, 2Н), 6,37 (й, 1=6,6 Гц, 3Н), 4,86 (й!, 1=23,9, 6,6 Гц, 1Н),

- 57 028319

1,38-1,21 (т, 3Н). ЭР/МС 467,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназолин-4(3Н)-он (соединение 83). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,05-7,92 (т, 1Н), 7,54 (441, 1=11,5, 8,0, 3,4 Гц, 1Н), 6,69-6,47 (т, 1Н), 6,39 (44, 1=8,4, 4,1 Гц, 1Н), 6,02 (4, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,62 (4, 1=10,2 Гц, 1Н), 4,74 (41, 1=33,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,54 (δ, 2Н), 1,35-1,21 (т, 3Н). ЭР/МС 492,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 84). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,06-7,90 (т, 2Н), 7,60-7,47 (т, 2Н), 6,88 (44, 1=44,9, 6,9 Гц, 2Н), 6,63-6,52 (т, 2Н), 6,37 (4, 1=8,0 Гц, 3Н), 4,83 (4ц, 1=26,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,38-1,21 (т, 3Н). ЭР/МС 483,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназолин-4(3Н)-он (соединение 85). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,01 (41, 1=39,3, 2,5 Гц, 2Н), 7,79-7,67 (т, 1Н), 7,64-7,47 (т, 4Н), 6,58 (444, 1=11,5, 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,38-6,21 (т, 3Н), 6,02 (4, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,56 (4, 1=13,9 Гц, 1Н), 4,81-4,49 (т, 1Н), 1,31 (444, 1=12,4, 7,1, 2,2 Гц, 3Н). ЭР/МС 458,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропил)хиназолин-4(3Н)-он (соединение 86). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,16-7,89 (т, 1Н), 7,73 (14, 1=8,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,62-7,47 (т, 4Н), 6,61 (444, 1=19,4, 8,8, 0,8 Гц, 1Н), 6,35 (4, 1=11,5 Гц, 1Н), 6,18-6,01 (т, 3Н), 5,56 (4, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,59 (414, 1=35,7, 8,3, 3,6 Гц, 1Н), 1,86-1,58 (т, 2Н), 0,76-0,68 (т, 3Н). ЭР/МС 472,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 87). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,19-7,89 (т, 1Н), 7,76 (14, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,65-7,45 (т, 2Н), 6,91-6,50 (т, 3Н), 6,37 (δ, 3Н), 4,66 (414, 1=30,1, 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 1,93-1,59 (т, 2Н), 0,71 (14, 1=7,3, 4,8 Гц, 3Н). ЭР/МС 463,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8фторхиназолин-4(3Н)-он (соединение 88). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,01 (4, 1=37,3 Гц, 1Н), 7,70 (1, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,68-7,35 (т, 1Н), 6,58 (1, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,49-6,20 (т, 1Н), 6,01 (δ, 1Н), 5,57 (4, 1=12,7 Гц, 2Н), 4,73 (δ, 1Н), 1,42-1,11 (т, 3Н). ЭР/МС 476,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)хиназолин-4(3Н)-он (соединение 89). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,08-7,88 (т, 1Н), 7,837,68 (т, 1Н), 7,69-7,40 (т, 2Н), 6,59 (44, 1=8,6, 3,1 Гц, 1Н), 6,46-6,27 (т, 1Н), 6,16-5,86 (т, 2Н), 5,57 (4, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,67 (ц, 1=8,1 Гц, 1Н), 1,21 (4, 1=22,0 Гц, 2Н), 0,54-0,34 (т, 2Н), 0,34-0,19 (т, 1Н). ЭР/МС

484,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 90). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,017,91 (т, 1Н), 7,78 (14, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,54 (т, 2Н), 7,48 (44, 1=8,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,66 (4, 1=9,5 Гц, 2Н), 6,56 (44, 1=12,7, 8,7 Гц, 2Н), 6,35 (δ, 2Н), 4,70 (41, 1=10,0, 7,3 Гц, 1Н), 1,22 (4, 1=11,5 Гц, 1Н), 0,45-0,37 (т, 2Н), 0,18-0,02 (т, 2Н). ЭР/МС 475,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 91). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,87 (δ, 1Н), 7,80 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (444, 1=17,6, 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,67 (δ, 1Н), 6,49-6,41 (т, 2Н), 6,21 (δ, 1Н),

4,82 (14, 1=8,2, 4,2 Гц, 1Н), 1,90 (δ, 3Н), 1,67 (4р, 1=14,4, 7,2 Гц, 1Н), 1,25 (44, 1=11,4, 5,0 Гц, 1Н), 0,74 (1, 1=7,3 Гц, 3Н). ЭР/МС 477,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 92). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,94 (δ, 1Н), 7,80 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (444, 1=16,0, 8,0, 1,2 Гц, 2Н), 6,86 (4, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,63 (δ, 2Н), 6,45 (δ, 1Н), 6,35 (δ, 2Н), 6,27 (δ, 2Н), 4,78 (14, 1=6,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,94 (δ, 3Н), 1,84-1,69 (т, 1Н), 1,60 (4р, 1=13,7, 7,0 Гц, 1Н), 0,73 (1, 1=7,3 Гц, 3Н). ЭР/МС 477,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 93). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,98 (δ, 1Н),

7.79 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (444, 1=13,9, 8,1, 1,2 Гц, 2Н), 6,99 (4, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,62 (δ, 2Н), 6,43 (δ, 1Н), 6,37 (δ, 2Н), 6,22 (δ, 2Н), 4,83 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,93 (δ, 3Н), 1,24 (4, 1=6,7 Гц, 3Н). ЭР/МС 463,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 94). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 7,98 (δ, 1Н),

7.80 (44, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66-7,55 (т, 2Н), 6,98 (4, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,61 (δ, 2Н), 6,43 (1, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,37 (δ, 2Н), 6,22 (δ, 2Н), 4,83 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,93 (4, 1=0,7 Гц, 3Н), 1,24 (4, 1=6,7 Гц, 3Н). ЭР/МС 463,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 95). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,13 (δ, 1Н), 8,04 (4, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (4, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (δ, 1Н), 6,83 (δ, 1Н), 6,58 (δ, 1Н), 6,5 (δ, 1Н), 5,39 (ц, 1=7,1, 6,6 Гц, 1Н), 2,05 (δ, 3Н), 1,45 (4, 1=6,5 Гц, 3Н). ЭР/МС 498,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 96). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 8,05 (4,

1=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (δ, 1Н), 7,65 (4, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (δ, 1Н), 4,98 (р, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,12 (δ, 3Н), 1,39 (4,

- 58 028319

1=6,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 498,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 97). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,09-8,03 (т, 0,5Н), 7,98-7,92 (т, 0,5Н), 7,77 (ΐά, 1=8,0, 2,3 Гц, 1Η), 7,58 (άάΐ, 1=12,1, 7,9, 1,3 Гц, 1Η), 6,89 (ά, 1=6,8 Гц, 0,5Н), 6,81 (ά, 1=6,9 Гц, 0,5Н), 6,64-6,52 (т, 2Н), 6,33 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,73 (άρ, 1=30,3, 6,7 Гц, 1Η), 1,32 (άά, 1=14,1, 6,7 Гц, 3Η). ЭР/МС 449,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 98). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 7,99 (ά, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,87 (5, 1Η), 7,58 (ά, 1=8,5 Гц, 1Η), 6,66 (5, 2Н), 6,43 (άάά, 1=8,4, 1,9, 1,2 Гц, 1Н),

6,22 (5, 2Η), 4,95 (άά, 1=8,6, 6,2 Гц, 1Η), 1,86 (ά, 1=0,8 Гц, 3Η), 1,36-1,21 (т, 1Η), 0,47-0,32 (т, 3Η), 0,180,06 (т, 1Η). ЭР/МС 524,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 99). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,06 (ά, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,84 (5, 1Η), 7,77 (5, 1Η), 7,65 (ά, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,58 (5, 1Η), 6,88 (5, 1Η), 4,49 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Η), 2,11 (5, 3Η), 1,56 (Ц, 1=8,3, 5,2, 4,3 Гц, 1Η), 0,63-0,40 (т, 3Η), 0,14-0,03 (т, 1Η). ЭР/МС

524.1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6фторхиназолин-4(3Н)-он (соединение 100). ¹Н ЯМР (400 МГц, δ 8,01 (т, 1Η), 7,93-7,82 (т,

1Η), 7,72-7,46 (т, 2Η), 6,58 (т, 1Η), 6,35 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,25 (άά, 1=21,7, 7,5 Гц, 2Н), 6,02 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,56 (ά, 1=14,0 Гц, 2Н), 4,81-4,55 (т, 1Η), 1,30 (т, 3Η). ЭР/МС 536,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 101). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,42-7,84 (т, 3Η), 7,84-7,46 (т, 3Η), 7,75-7,50 (т, 4Η), 7,01-6,63 (т, 1Η), 5,00 (т, 1Η), 1,38 (άά, 1=19,7, 6,6 Гц, 3Η). ЭР/МС 467,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)хиназолин-4(3Н)-он (соединение 102). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОМ₆) δ 8,02 (άάά, 1=52,2, 2,7, 0,7 Гц, 1Η), 7,877,41 (т, 3Η), 6,61 (άάά, 1=27,6, 8,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,49-5,85 (т, 4Н), 5,53 (ά, 1=21,9 Гц, 1Η), 4,69 (άΐά, 1=45,0, 8,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,01-1,55 (т, 2Η), 1,35-0,77 (т, 2Η), 0,61 (άΐ, 1=20,1, 7,4 Гц, 3Η). ЭР/МС 486,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 103). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,21-7,87 (т, 1Η), 7,82-7,19 (т, 3Η), 6,95-6,46 (т, 3Η), 6,32 (ά, 1=6,8 Гц, 4Н), 5,08-4,39 (т, 1Η), 1,71 (άά, 1=40,5, 13,9 Гц, 2Н), 1,40-0,94 (т, 2Η), 0,80-0,38 (т, 3Η). ЭР/МС 477,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)-6фторхиназолин-4(3Н)-он (соединение 104). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,09 (άά, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Η), 7,85 (ΐά, 1=9,0, 3,2 Гц, 1Η), 7,72-7,37 (т, 3Η), 6,62 (άάά, 1=27,1, 8,7, 0,7 Гц, 1Н), 6,34 (ά, 1=8,8 Гц, 2Η), 6,165,84 (т, 4Η), 5,53 (ά, 1=21,7 Гц, 2Н), 4,69 (άΐά, 1=44,3, 9,0, 3,2 Гц, 1Η), 1,68 (т, 2Η), 1,43-0,87 (т, 2Η), 0,61 (άΐ, 1=20,1, 7,4 Гц, 3Η). ЭР/МС 504,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 105). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,03 (άά, 1=57,4 2,5 Гц, 1Н), 7,93-7,34 (т, 3Η), 6,88-6,42 (т, 3Η), 6,33 (ά, 1=23,6 Гц, 3Η), 4,74 (т, 1Η), 1,82-1,54 (т, 2Η), 1,43-0,87 (т, 2Η), 0,74-0,45 (т, 3Η). ЭР/МС 495,1 (М+Н+);

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-фторхиназолин-4(3Н)-он (соединение 106). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,10 (5, 1Η), 7,897,57 (т, 2Η), 7,60-7,12 (т, 3Η), 6,61 (5, 1Η), 4,57 (5, 1Η), 1,49 (ά, 1=22,8 Гц, 1Η), 1,37-1,01 (т, 3Η), 0,45 (5, 2Η), 0,18 (ά, 1=21,1 Гц, 1Η). ЭР/МС 502,1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 107). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά₆) δ 7,96 (άά, 1=20,6, 2,6 Гц, 1Η), 7,80-7,64 (т, 1Η), 7,67-7,36 (т, 2Н), 6,65 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,62-6,24 (т, 6Η), 4,72 (άΐ, 1=10,3, 7,2 Гц, 1Η), 1,24 (й, 1=12,5, 5,8 Гц, 1Η), 0,50-0,25 (т, 3Η), 0,15-0,03 (т, 1Η). ЭР/МС

493.1 (М+Н+);

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 108). Существует в виде смеси ~11 диастереомеров. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 7,97-7,90 (т, 1,5Н), 7,85 (ά, 1=2,0 Гц, 0,5Н), 7,78 (ΐά, 1=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (т, 2Н), 7,24 (5, 0,5Н), 7,11 (5, 0,5Н), 4,91 (р, 1=7,3 Гц, 0,5Н), 4,80 (р, 1=6,8 Гц, 0,5Н), 1,34 (άά, 1=6,7, 1,4 Гц, 3Η). ЭР/МС 449,1 (М+Н+);

(8)-4-амино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (соединение 109). Существует в виде смеси ~11 диастереомеров. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,09 (5, 0,5Н), 8,00 (ά, 1=2,5 Гц, 0,5Н), 7,94 (5, 0,5Η), 7,89 (ά, 1=2,4 Гц, 0,5Н), 7,87 (5, 0,5Η), 7,77 (ΐά, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Η), 7,72 (ά, 1=6,9 Гц, 0,5Н), 7,67-7,55 (т, 2,5Η), 7,44 (5, 0,5Η), 7,32 (ά, 1=14,0 Гц, 2,5Н), 4,87 (р, 1=7,1 Гц, 0,5Н), 4,81 (р, 1=6,7 Гц, 0,5Н), 1,37 (άά, 1=6,7, 3,1 Гц, 3Η). ЭР/МС 434,1 (М+Н+).

- 59 028319

С. Получение соединения формулы (Ι), где η составляет 2, К¹ представляет собой циано, К¹ представляет собой фтор, т составляет 0, К³ представляет собой циклопропил и К⁴ представляет собой хлор

(8)-5-Хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он (141 мг, 0,3 ммоль), Ζη^Ν)₂ (40 мг, 0,35 ммоль) и Ρά(ΡΡΠ₃)₄ (34 мг, 0,03 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (3 мл). Проводили продувку аргоном (1 мин) и последующее нагревание до 120°С с использованием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ с получением (8)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-фтор-4-оксо-3(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила (соединение 59). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-0₆) δ 8,80-8,54 (т, 1Н), 8,51-8,31 (т, 1Н), 8,19 (άάά, 1=8,5, 4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,09-7,89 (т, 2Н), 7,83-7,50 (т, 5Н), 7,46-7,26 (т, 2Н), 4,48 (ά!, 1=14,0, 8,2 Гц, 1Н), 1,66-1,48 (т, 1Н), 0,63-0,38 (т, 3Н), 0,16 (άά!, 1=15,4, 9,2, 4,4 Гц, 1Н). ЭР/МС 478,1 (М+Н+).

Пример 5. Характеристика соединений формулы (Ι).

В данном примере охарактеризована биологическая активность соединений формулы (Ι), а также приведено сравнение с соединениями X, Υ и Ζ, имеющими следующие структуры:

Ферментативную активность изоформ ΡΙ3Κ измеряли для определения селективности ингибирующей активности исследуемых соединений по отношению к изоформам ΡΙ3Κ, включая активности против ΡΙ3Κδ. Для оценки эффективности соединений в исследовании на клетках использовали исследование на клетках, позволяющее определить ингибирование активации базофилов. Также определяли стабильность в гепатоцитах человека для определения периода полувыведения исследуемых соединений у людей.

ΐ. Ферментативная активность изоформ ΡΙ3Κ.

Ферментативную активность изоформ ΡΙ3Κ класса Ι в присутствии соединений из табл. 1 и соединений X, Υ и Ζ измеряли с использованием времяразрешенного флуоресцентного анализа индуктивнорезонансного переноса энергии (ВР-ФИРПЭ, ТК-РКЕТ). Анализ ВР-ФИРПЭ применяли для контроля образования продукта, молекулы фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (ΡΙ3Κ), в силу того, что он конкурирует с флуоресцентно меченным ΡΙ3Κ в отношении связывания с ГСБ-1 плекстрин-гомологичного домена белка. Увеличение количества продукта, представляющего собой фосфатидилинозитол-3-фосфат, приводит к уменьшению сигнала ВР-ФИРПЭ из-за того, что меченый флюофор смещается от связывающего сайта ГСБ-1 белка.

Изоформы ΡΙ3Κ класса Ι экспрессировали и очищали в виде гетеродимерных рекомбинантных белков. Все химические реактивы и буферы для анализа ВР-ФИРПЭ-приобретали в компании МППроге. Изоформы ΡΙ3Κ анализировали ΡΙ3Κ при начальных условиях скорости в присутствии 25 мМ буфера ГЭПЭС (рН 7,4) и 2 X Хт АТФ (75-500 мкМ), 2 мкМ ФИБ2, 5% глицерин, 5 мМ МдС1₂, 50 мМ №С1, 0,05% (об./об.) ЧАПС (3-((3-хлорамидопропил)диметиламмонио)-1-пропансульфоната), 1 мМ дитиотреитола, 1% (об./об.) ДМСО в следующих концентрациях для каждой из изоформ: ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ и ΡΙ3Κδ от 25 до 50 пМ и ΡΙ3Κγ в концентрации 2 нМ. После анализа в течение 30 мин при 25°С реакции прекратили с конечной концентрацией 10 мМ ЭДТА, 10 нМ меченого ΡΙΡ3 и 35 нМ меченного европием ГСБ-1 детектора белка перед чтением ВР-ФИРПЭ на считывателе планшетов Εηνΐδΐοη (Ех (возбуждение): 340 нм; Ет (испускание): 615/665 нм; задержка 100 мкс и считывающее окно 500 мкс).

Данные нормализовали на основании данных для положительных (1 мкМ вортманнин) и отрицательных (ДМСО) контролей. Значения Ю₀ для α, β, δ и γ рассчитывали путем сопоставления кривых

- 60 028319 доза-эффект с четырехпараметрическим уравнением. Все значения ΚΥ₀ представляют собой средние геометрические значения в случае, если получали более чем одно значение. Значения ΚΥ₀ представляли в нМ.

В нижеприведенной табл. 2 представлены значения ΚΥ₀ (нМ), которые были получены в отношении ΡΗΚδ для соединений в примере. В табл. 2а представлены значения ΚΥ₀ (нМ) для ΡΗΚβ и значения периода полувыведения (часы) в криоконсервированных гепатоцитах человека.

Таблица 2

Значения Κ Υ₀ ΡΗΚδ для представленных соединений

Соединение	1С₅₀(нМ)	Соединение	1С₅₀(нМ)
1	0,6	59	380
2	2	60	1
3	0,6	61	1
4	5	62	42
5	14	63	95
7	0,4	64	0,6
8	9	65	42
9	2	66	3

10	9	67	120
11	0,8	68	7
12	2	69	60
13	8	70	3
14	4	71	49
15	4	72	1
16	1	73	59
17	4	74	1
18	18	75	510
19	5	76	14
20	3	77	75
21	2	78	0,8
22	6	79	2
23	0,7	80	27
24	0,4	81	84
25	8	82	5
26	1	83	12
27	1	84	0,5
28	0,6	85	3
29	8	86	9
30	1	87	0,6
31	1	88	6
32	2	89	9
33	2	90	0,6
34	21	91	4
35	35	92	0,8
36	4	93	2
37	5	94	0,5
38	13	95	4
39	1	96	1
40	9	97	0,8
41	0,4	98	21
42	27	99	640
43	4	100	48
44	34	101	8
45	6	102	15
46	38	103	1
47	0,5	104	94
48	4	105	9
49	67	106	31
50	2	107	1

- 61 028319

51	7	108	0,6
52	63	109	2
53	4	110	61
54	10	111	9
55	60	112	7
56	30	113	620
57	14	114	220
58	14	115	4

Таблица 2а

Значения ТС₅₀ ΡΙ3Κβ и периода полувыведения для представленных соединений

Соединение	1С₅₀(нМ)	ίί/г (часы)	Соединение	1С₅₀(нМ)	йд (часы)
81	180	НВ	96	3	4
82	5	>10	97	0,7	>10
83	42	но	98	160	НО
84	1	10	99	3600	НО
85	9	>10	100	100	НО
86	35	но	101	11	НО
87	0,8	>10	102	62	но
88	11	>10	103	3	но
89	27	но	104	530	но
90	2	но	105	41	но
91	99	но	106	180	но
92	1	4	107	3	но
93	30	но	108	33	но
94	1	10	109	460	но
95	28	но

НО: не определено.

ΐΐ. Активность в отношении базофилов.

Влияние на активацию базофилов измеряли в цельной крови человека с использованием набора Р1о\у2 СА8Т® (ВиЫтапп ЬаЬогаЮпез АО, Базельштрассе, Швейцария) в соответствии с протоколом, представленным производителем, с незначительными изменениями. Забор цельной человеческой крови производили в пробирки с ^-ЭДТА для забора крови из вены. Образцы цельной крови обрабатывали либо ДМСО (0,3% конечн.), либо серийным разведением соединений в ДМСО в течение 60 мин при 37°С. Затем базофилы активировали с использованием анти-РсвК! тАЬ или ίΜΕΡ. Для активации базофилов с использованием анти-РсзК! тАЬ; 50 мкл цельной крови смешивали с 110 мкл стимулирующего буфера (В-ВАТ-8ТВ) и 20 мкл анти-РсзК! (В-ВАТ-8ТСО^. Для активации базофилов ίΜΕΡ; 50 мкл цельной крови смешивали с 80 мкл стимулирующего буфера (В-ВАТ-8ТВ) и 50 мкл ίΜΕΡ (В-ССКΡΜΕΡ). Стимулирующий буфер использовали как отрицательный контроль. 20 мкл окрашивающего реагента (комбинация анти-человеческого СВ63-ИТС и анти-человеческого ССКЭ-ΡΕ тАЬ§) добавляли в каждую пробирку. Пробирки осторожно встряхивали и инкубировали в течение 25 мин при 37°С. Впоследствии эритроциты лизировали и фиксировали путем добавления 2 мл лизирующего раствора (ВВАТ-ЬУК) в течение 10 мин при комнатной температуре. Клетки осаждали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 мин при комнатной температуре в поворотно-откидном роторе. Супернатант отсасывали и ресуспендировали клеточный осадок в 400 мкл промывочного буфера. Проточный цитометрический анализ активации базофилов осуществляли на проточном цитометре ΡΕ500\·ΙΡΡ (Весктап Сои11ег Ес., Фуллертон, Калифорния). ССК3-окрашивание и боковое светорассеяние применяли для пропускания по меньшей мере 200 базофилов, показавших высокую плотность ССК3. Процент СИ63положительных клеток в пропущенной популяции базофилов определяли в различных группах лечения и нормализовали по контрольному носителю (0,3% ДМСО), используя анти-РсвК! тАЬ ίΜΕΡ раздражитель в качестве 100%. Конечную концентрацию соединения регулировали для корректировки эффекта разбавления добавленных реагентов. Значения ЕС₅₀ рассчитывали на основе сопоставления кривых дозаэффект четырехпараметрическому уравнению. Все значения ЕС₅₀ представляют собой средние геометрические значения и представлены в нМ. В нижеприведенной табл. 3 представлены значения, которые были получены в примере.

ϊίί. Стабильность гепатоцитов.

Этот анализ использовали для оценки метаболической стабильности исследуемых веществ (ИВ) после инкубации в криоконсервированных гепатоцитах путем мониторинга исчезновения исходных лекарственных веществ с помощью ЖХ/МС. ИВ инкубировали с 1 млн/мл гепатоцитов в 2 мкМ субстрата в двух повторностях. Инкубацию проводили при 37°С с 5% СО₂ и насыщенной влажности. Отбор образцов

- 62 028319 производили на 0, 1, 2 и 4 ч для контроля исчезновения ИВ, и определяли период полувыведения (1_1/2). В нижеприведенной табл. 3 представлены значения 1_1/2 для гепатоцитов человека (часы), отобранных в примере.

Символы, используемые в нижеприведенной табл. 3, представляют собой следующее:

Таблица 3

Значения ЕС₅₀ и периода полувыведения для представленных соединений

Соединение	ес₅₀	ЕС₅₀(нМ)	ίΐ/2	Ιι/2 (часы)
1	#т	0,9	*****	>10
2	ш	2	*****	>10
3	ш	2	*****	>10
4	##	22	НО	но
5	т	2	$ $ $ $ $	>10
7		о,з	но	но
8	#	100	но	но
9	т	3	$ $ $ $ $	>10
10	##	17	но	но
11	#т	0,5	***	5
12	т	1	$ $ $ $ $	>10
13	ш	4	но	но
14	т	3	****	8
15	##	19	*****	>10
16	#т	0,7	но	но
17	т	5	но	но
18	##	22	но	но
19	ш	7	****	7
20	ш	3	*****	>10
21	ш	4	*****	>10
22	т	5	****	9
23	#т	0,8	$ $ $ $ $	>10
24	#т	о,з	$ $ $ $ $	>10
25	##	11	но	НО
26	####	0,7	*****	>10
27	#т	0,7	*****	>10
28	ш	4	****	9
29	##	10	*****	>10
30	#т	0,7	****	9

31	####	0,5	*****	>10
32	#т	0,4	$ $ $ $ $	>10
33	т	5	$ $ $ $ $	>10
34	##	22	но	но
35	#	62	но	но
36	ш	2	но	но
37	##	16	но	но
38	т	9	но	но
39	ш	2	***	3
40	т	7	но	но
41	ш	4	*****	>10
42	ш	8	но	но
43	ш	2	но	но
44	но	НО	но	но
45	ш	7	***	4
46	но	НО	****	8
47	####	0,4	*****	>10

НО: не определено.

Результаты, полученные в вышеприведенном примере, показывают, что некоторые соединения формулы (Ι) обладают большей стабильностью в гепатоцитах человека и имеют более длительный период полувыведения по сравнению с соединениями X, Υ и Ζ. В качестве примера в табл. 4 представлены значения 1_1/2 и ЕС₅₀ для соединений 1, Х, Υ и Ζ.

Таблица 4

Сравнительная характеристика значений ЕС₅₀ и периода полувыведения

	Соединение 1	Соединение X	Соединение Υ	Соединение Ζ
Ϊ1/2	>10 часов	<2 часов	<2 часов	<5 часов
ЕСзо	<1 нМ	>5 нМ	>10 нМ	<1 нМ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или их смесь, где η равен 0, 1, 2, 3 или 4;

К¹ независимо выбран из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4галоалкила или С_1-4алкилсульфонила; т равен 0, 1, 2 или 3;

каждый К² независимо выбран из галогена, -ΝΗ₂, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, С_1-4галоалкила или С_3-6циклоалкила;

К³ выбран из водорода, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила или С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила;

К⁴ представляет собой циано, галоген или СОЫЩ.
2. Соединение по п.1, где К⁴ представляет собой циано.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где каждый К¹ независимо выбран из фтора, хлора, иода, брома, циано, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, трифторэтила, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила.
4. Соединение по любому из пп.1 или 3, где каждый К² независимо выбран из -ΝΗ₂, фтора, хлора, иода, брома, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, метила, этила, пропила, бутила, фторметила, фторэтила, дифторметила, дифторэтила, трифторметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопропилэтила, циклобутилметила или циклопропилбутила.
6. Соединение по любому из пп.1, 3-5, где К⁴ выбран из циано, фтора, хлора, брома или СОЫЩ.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где η равен 1.
8. Соединение по любому из пп.1-6, где η равен 2.
9. Соединение по любому из пп.1-6, где т равен 0.
10. Соединение по любому из пп.1-6, где т равен 1.
11. Соединение по любому из пп.1-6, где т равен 2.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (З)-энантиомер.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где указанное соединение представляет собой (К)-энантиомер.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (8)-2,4-диамино-6-( 1 -(5 -хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5 -карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-( 1 -(5 -хлор-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5 -карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5 -карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-(метилсульфонил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-хлорпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этилами- 64 028319 но)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-4-оксо-3-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-циклопропилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(8-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дифтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(циклопропил(5,8-дихлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-2-циклопропилэтиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5,8-дихлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-5-карбонитрила;

(5)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-((5-хлор-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-6-фтор-3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(5)-2,4-диамино-6-(1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила;

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)ами- 65 028319 но)пиримидин-5-карбонитрила;

(К)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(К)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-(метилсульфонил)-3-(пиридин-3илЖиназолинЪ^Щ-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамида;

(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)хиназолин-4(3Щ-она;

(8)-2-( 1 -((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -фтор-3 -(пиридин-3 -ил)хиназолин4(3Щ-она;

(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-(пиридин-3-ил)хиназолин4(3Щ-она;

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-6-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4дигидрохиназолин-8-карбонитрила;

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)пропил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила;

(8)-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)метил)-6-фтор-3-(5-фторпиридин3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-3-метилбутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Щ-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-3 -(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3 -(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)этил)-8-фтор-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила;

(8)-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-бром-8-фтор-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(((5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-8-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназо- 66 028319 лин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(6-фтор-3-(5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 -карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(5-хлор-3-(4,5-диметилпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 -карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(4-метилпиридин-3-ил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6фторхиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)хиназолин-4(3Н)-она;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)пропил)хиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-8фторхиназолин-4(3Н)-она;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)хиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-амино-4-метилпиридин-3-ил)-5,8-дихлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)этил)-6фторхиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)хиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(1-((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)бутил)-6фторхиназолин-4(3Н)-она;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-6-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2- 67 028319 ил)бутил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-2-(циклопропил((2,6-диамино-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)метил)-8-фторхиназолин-4(3Η)-она;

(8)-2,4-диамино-6-(((3-(6-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-8-фтор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)(циклопропил)метил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-2,4-диамино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

(8)-4-амино-6-((1-(3-(5-аминопиридин-3-ил)-5-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрила;

или их фармацевтически приемлемых солей или их смесей.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их смесь по любому из пп.1-14 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ лечения воспалительного расстройства, аутоиммунного заболевания или рака у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14.
17. Способ лечения лимфомы, множественной миеломы или лейкоза у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14.
18. Способ по любому из пп.16, 17, где указанное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или их смесь вводят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально.
19. Применение соединения, его фармацевтически приемлемой соли или их смеси по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния согласно способу лечения по любому из пп.16-18.