CN105308034B - 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂 - Google Patents

磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的磷脂酰肌醇3‑激酶PI3K抑制剂，或其药学上可接受的盐或异构体，其中n、m、R1、R2、R4以及R3如本文所定义。这些化合物适用于治疗由一或多种PI3K同工型(例如PI3Kδ)介导的病况。本发明进一步提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或异构体的医药组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗由一或多种PI3K同工型(例如PI3Kδ)介导的病况的方法。

Description

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
技术领域
本发明大体上涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制剂，并且更具体来说涉及作为PI3Kδ活性的选择性抑制剂的新颖化合物。
背景技术
通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导牵涉于各种细胞过程中，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫性。大体上参见雷美(Rameh)等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.),274:8347-8350(1999)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)负责产生这些磷酸化信号传导产物。PI3K最初经鉴别为与病毒性肿瘤蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的蛋白质，其使磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3'-羟基处的磷酸化衍生物磷酸化。参看帕纳约托(Panayotou)等人,细胞生物学发展趋势(Trends Cell Biol)2:358-60(1992)。
基于底物特异性，提出三种类别的PI 3-激酶(PI3K)。I类PI3K使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。II类PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，且III类PI3K使PI磷酸化。
PI 3-激酶的初始纯化和分子克隆揭示，其为由p85和p110子单元组成的杂二聚体。参看大津(Otsu)等人,细胞(Cell),65:91-104(1991)；海尔斯(Hiles)等人,细胞,70:419-29(1992)。自此以后，已鉴别出四种截然不同的I类PI3K，命名为PI3Kα、β、δ以及γ异构体，各自由截然不同的110kDa催化子单元和调控子单元组成。更具体来说，这些催化子单元中的三个(即p110α、p110β以及p110δ)各自与相同调控子单元(即p85)相互作用，然而p110γ与截然不同的p101调控子单元相互作用。如下所述，这些PI3K中的每一个在人类细胞和组织中的表达模式也是截然不同的。
PI 3-激酶的p110δ同工型的鉴别描述于钱特里(Chantry)等人,生物化学杂志,272:19236-41(1997)中。据观察，人类p110δ同工型以组织限制性方式表达。其在淋巴细胞和淋巴组织中的表达程度高，表明所述蛋白质在免疫系统中的PI 3-激酶介导的信号传导中可能起一定作用。p110δ同工型描述于美国专利第5,858,753号；第5,822,910号；以及第5,985,589号中，其各自以引用的方式并入本文中。还参看凡艾斯布鲁艾克(Vanhaesebroeck)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA),94:4330-5(1997)；和WO 97/46688。
因此，需要抑制PI3K异构体的治疗剂来治疗PI3K介导的病症或疾病。
发明内容
本申请案提供作为PI3K同工型(例如PI3Kδ)抑制剂的新颖化合物。本申请案还提供包括所述化合物的组合物(包括医药组合物)、试剂盒，以及所述化合物的使用方法和制造方法。本文中所提供的化合物适用于治疗由PI3K同工型(例如PI3Kδ)介导的疾病、病症或病况。本申请案还提供适用于治疗的化合物。本申请案进一步提供适用于治疗由PI3K同工型介导的疾病、病症或病况的方法中的化合物。此外，本申请案提供所述化合物在制造用于治疗由PI3K同工型介导的疾病、病症或病状的药剂方面的用途。
一方面，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药；其中：
n为0、1、2或3；
各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基磺酰基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的烷氧基；
m为0、1、2或3；
各R2独立地为卤基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R3为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基或任选经取代的杂环烷基；以及
R4为氰基。
一方面，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为0、1、2或3；
各R1独立地选自卤素、氰基、烷基或烷基磺酰基，其中所述烷基部分可任选地经1到3个卤素取代；
m为0、1、2或3；
各R2独立地选自卤素、烷氧基、烷基或环烷基，其中所述烷基部分可任选地经1到3个卤素取代；
R3为氢、烷基或环烷基，其中所述烷基部分可任选地经环烷基取代；以及
R4为氰基。
在一些实施例中，化合物具有式(I)结构，其中各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C1-4烷基磺酰基。在某些实施例中，各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基。
在其它实施例中，化合物具有式(I)结构，其中各R2独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基。在其它实施例中，各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些实施例中，化合物具有式(I)结构，其中R3选自氢、烷基、环烷基或环烷基烷基。在其它实施例中，R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基。在其它实施例中，R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的烷氧基或SO2R1x，其中R1x为任选经取代的烷基；
m为0、1、2或3；
各R2独立地为卤基、-NH2、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R3为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基烷基或任选经取代的杂环烷基；以及
R4选自卤基\氰基和-CONH2。
在一个额外实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地选自卤基、氰基、烷基或烷基磺酰基，其中所述烷基部分可任选地经1到3个卤素取代；
m为0、1、2或3；
各R2独立地选自卤基、-NH2、烷氧基、烷基或环烷基，其中所述烷基部分可任选地经1到3个卤素取代；
R3为氢、烷基或环烷基，其中所述烷基部分可任选地经环烷基取代；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在其它额外实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中R4选自由以下组成的群：氟、氯、溴、碘、氰基和-CONH2。
在一些实施例中，化合物具有式(I)结构，其中n为1或2。在另一实施例中，n为1。在另一实施例中，n为2。
在其它实施例中，化合物具有式(I)结构，其中m为0、1或2。在另一实施例中，m为0。在另一实施例中，m为1。在另一实施例中，m为2。
在某些实施例中，化合物具有式(I)结构，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自卤素、氰基、烷基磺酰基或烷基，其中所述烷基部分可任选地经卤素取代；
m为0、1或2；
各R2独立地选自卤基、烷氧基、烷基或环烷基，其中所述烷氧基、烷基或环烷基部分任选地经卤素、烷基或环烷基取代；
R3为氢、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基部分任选地经卤素或环烷基取代；以及
R4为氰基。
在其它实施例中，所述化合物具有式(I)结构，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C1-4烷基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基。
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在另一实施例中，化合物具有式(I)结构，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氰基。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2且m为2；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在其它实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1且m为2；
R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2且m为1；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R2选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1且m为1；
R1选自卤素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R2选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1且m为0；
R1选自卤素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2且m为0；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在其它实施例中，化合物具有式(I)结构，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自卤基、氰基、烷基磺酰基或烷基，其中所述烷基部分可任选地经卤素取代；
m为0、1或2；
各R2独立地选自卤基、-NH2、烷氧基烷基、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基部分任选地经卤素、烷基或环烷基取代；
R3为氢、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基部分任选地经卤素或环烷基取代；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在其它实施例中，所述化合物具有式(I)结构，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C1-4烷基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自卤基、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基。
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在另一实施例中，化合物具有式(I)结构，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、-NH2、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2且m为2；
各R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
各R2独立地选自卤基、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在其它实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1且m为2；
R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
各R2独立地选自卤基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2且m为1；
各R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R2选自卤基、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1且m为1；
R1选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R2选自卤基、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1且m为0；
R1选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2且m为0；
各R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为1；
m为1；
R1选自卤基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
R2为-NH2；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
n为2；
m为1；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
各R2为-NH2；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在某些实施例中，PI3K抑制剂为选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药。在一些实施例中，化合物为阻转异构体。在其它实施例中，化合物为(S)-对映异构体。在一些其它实施例中，化合物为(R)-对映异构体。在其它实施例中，化合物为阻转异构体。
本申请案还提供一种医药组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药以及至少一种药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂的实例可选自载剂、佐剂和赋形剂。
本文还提供一种通过向有需要的人类投予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药治疗所述人类的疾病或病况的方法。进一步提供一种式(I)化合物，其用于治疗由PI3K同工型介导的疾病、病症或病况的方法中。本申请案还提供式(I)化合物的用途，其用于制造用以治疗PI3K同工型介导的疾病、病症或病况的药剂。在某些实施例中，疾病或病况与PI3K相关或由PI3K介导。在一些实施例中，疾病或病况为发炎病症、自体免疫疾病或癌症。在某些其它实施例中，疾病或病况为发炎病症。在其它实施例中，疾病或病况为自体免疫疾病。在其它实施例中，疾病或病况为癌症。
本文还提供一种通过使磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药接触来抑制所述多肽的激酶活性的方法。本文另外提供一种通过使磷脂酰肌醇3-激酶β多肽与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药接触来抑制所述多肽的激酶活性的方法。
进一步提供一种抑制过度或破坏性免疫反应(例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮)的方法，包含投予有效量的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物或前药。此外，提供一种抑制过量或破坏性免疫反应(例如牛皮癣或慢性阻塞性肺病(COPD))的方法，包含投予有效量的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物或前药。
还提供一种破坏白细胞功能的方法，包含使白细胞与有效量的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药接触。
还提供一种抑制癌细胞生长或增殖的方法，其包含使癌细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药接触。在一些实施例中，癌细胞具有造血来源。在某一实施例中，癌症为淋巴瘤、白血病或实体肿瘤。
还提供一种试剂盒，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药。试剂盒可进一步包含化合物用于治疗有需要的人类的疾病或病况的标签和/或使用说明书。在一些实施例中，疾病或病况可与PI3Kδ活性相关或由PI3Kδ活性介导。在一些其它实施例中，疾病或病况可与PI3Kδ和/或PI3Kβ活性相关或由PI3Kδ和/或PI3Kβ活性介导。
还提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药以及容器的制品。在一个实施例中，所述容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器或静脉内袋。
具体实施方式
以下描述阐述示范性方法、参数等。然而，应认识到，此类描述不打算作为对本发明的范围的限制，而是打算提供示范性实施例的描述。
如本说明书中所用，以下措辞、短语和符号一般打算具有如下文所阐述的含义，但使用其的上下文另外指示除外。
不在两个字母或符号之间的短划(“-”)用于指示取代基的连接点。举例来说，-CONH2通过碳原子连接。
本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施例。举例来说，提到“约X”的描述包括“X”的描述。在一些实施例中，术语“约”包括所指出的量±10％。在其它实施例中，术语“约”包括指示量±5％。
“烷基”指的是单价基未分支或分支链饱和烃链。如本文中所用，烷基具有1到20个碳原子(即C1-20烷基)、1到8个碳原子(即C1-8烷基)、1到6个碳原子(即C1-6烷基)或1到4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。当命名具有特定数目碳的烷基残基时，可涵盖具有所述数目碳的全部几何异构体；因此，举例来说，“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基以及叔丁基；“丙基”可包括正丙基和异丙基。
“环烷基”指的是环状烷基。如本文所用，环烷基具有3到20个环碳原子(即C3-20环烷基)，或3到12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3到8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3到6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
“杂环烷基”指的是具有一或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的环状烷基。如本文所用，杂环烷基具有2到20个环碳原子(即C2-20杂环烷基)，2到12个环碳原子(即C2-12杂环烷基)，或2到8个环碳原子(即C2-8杂环烷基)；以及独立地选自氮、硫或氧的1到5个环杂原子、1到4个环杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子。杂环烷基的实例可包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基以及吗啉基。
“烷氧基”指的是基团“烷基-O-”。烷氧基的实例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基以及1,2-二甲基丁氧基。
“芳基”指的是具有单个环(例如苯基)、多个环(例如联苯)或多个稠合环(例如萘基、芴基和蒽基)的芳香族碳环基。芳基的实例可包括6到20个环碳原子(即C6-20芳基)或6到12个碳环原子(即C6-12芳基)。然而，芳基不以任何方式涵盖杂芳基或与其重叠，其分别如下定义。如果一或多个芳基与杂芳基环稠合，那么所得环系统为杂芳基。
“杂芳基”指的是具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基可为含有一或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且其余环原子为碳的芳香族单环或双环环。如本文所用，杂芳基包括1到20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、1到12个环碳原子(即C1-12杂芳基)或1到8个碳环原子(即C1-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1到5个杂原子、1到4个杂原子、1到3个环杂原子、1或2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基以及吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
如本文所用，术语“经取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分置换，其限制条件为不超过指定原子的正常化合价。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选经取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分置换。
“经取代的烷基”指的是具有一或多个包括以下的取代基的烷基：例如羟基、卤烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氰基、卤基、羧基以及NR2，其中各R独立地为氢、烷基、卤烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些实施例中，经取代的烷基可具有1到5个取代基，1到3个取代基，1到2个取代基或1个取代基。在其它实施例中，经取代的烷基可具有1到4个取代基。举例来说，经取代的烷基为卤烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施例中，经取代的烷基为C1-6卤烷基、C1-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-4卤烷基、C1-4环烷基或C1-4杂环烷基。在一些其它实施例中，经取代的烷基为C1-6卤烷基、C1-6环烷基烷基、C1-6杂环烷基烷基、C1-4卤烷基、C1-4环烷基烷基或C1-4杂环烷基烷基。经取代的烷基的实例可包括-CH2F、-CHF2、CF3、-CH2FCH3、-CHF2CH3、-CH2CH2F、-CH2CF3、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基或环丁基丙基。
“经取代的环烷基”指的是具有一或多个包括以下的取代基的环烷基：例如烷基、卤烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、氰基、卤基、羧基、羟基以及NR2，其中各R独立地为氢、烷基、卤烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些实施例中，经取代的环烷基可具有1到5个取代基，1到3个取代基，1到2个取代基或1个取代基。在其它实施例中，经取代的环烷基可具有1到4个取代基。举例来说，经取代的烷基为卤烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基。在一些实施例中，经取代的烷基为C1-6卤烷基、C3-6环烷基、C1-6杂环烷基、C1-4卤烷基、C3-4环烷基或C1-4杂环烷基。在其它实例中，经取代的环烷基为卤环烷基或烷基环烷基。在一些实施例中，经取代的环烷基为C3-10卤环烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C3-6卤环烷基、C3-6环烷基或C2-5杂环烷基。
“经取代的杂环烷基”指的是具有一或多个包括以下的取代基的杂环烷基：例如烷基、卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、氰基、卤基、羧基、羟基以及NR2，其中各R独立地为氢、烷基、卤烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些实施例中，经取代的杂环烷基可具有1到5个取代基、1到3个取代基、1到2个取代基或1个取代基。在其它实施例中，经取代的杂环烷基可具有1到4个取代基。在某些实施例中，经取代的杂环烷基可含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
“经取代的芳基”指的是具有一或多个包括以下的取代基的芳基：例如卤基、-OR、-NR2、-C(O)NR'2、-SO2NR'2、烷基、卤烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、氨基、氰基以及羧基，其中各R独立地为氢、烷基、卤烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-且各R'独立地为氢、烷基、卤烷基。在一些实施例中，经取代的芳基可具有1到5个取代基、1到3个取代基、1到2个取代基或1个取代基。
“经取代的杂芳基”指的是具有一或多个包括以下的取代基的杂芳基：例如烷基、卤烷基、卤基、-NR2、-OR、-C(O)OR、杂环烷基、芳基以及氰基，其中各R独立地为氢、烷基、卤烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-或H2NC(O)-。在一些实施例中，经取代的杂芳基可具有1到5个取代基，1到3个取代基，1到2个取代基或1个取代基。在其它实施例中，经取代的杂芳基可具有1到4个取代基。在某些实施例中，经取代的杂芳基可含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
“经取代的磺酰基”指的是基团“SO2R”，其中R指的是包括以下的取代基：例如烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基以及芳基，且R经烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基进一步取代。“磺酰基”指的是基团“-SO2R”，其中R指的是包括以下的取代基：例如烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基以及芳基。在一些实施例中，磺酰基为烷基磺酰基，其中R为烷基。磺酰基的实例可包括SO2CH3、SO2CH2CH3或SO2Ph。
术语“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴以及碘，且术语“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。“卤烷基”指的是如上文所定义的未分支或分支链烷基，其中一或多个氢原子经卤素置换。举例来说，在残基经一个以上卤素取代的情况下，其可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。举例来说，二卤芳基、二卤烷基以及三卤芳基指的是经两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的芳基和烷基，其可为(但并非必需)相同卤素；因此，举例来说，3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-3-氟苯基以及3,5-二氟-4-氯苯基在二卤芳基的范围内。卤烷基的其它实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
可使用某些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有所述部分连接到分子其余部分的原子。
PI3K抑制剂化合物
本申请案提供用作PI3K同工型(例如PI3Kδ)抑制剂的化合物。一方面，PI3K抑制剂为具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：
A为N或CH；
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地选自氢、任选经取代的烷基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、卤基、氰基、NHC(＝O)亚烷基-N(R1x)2、NO2、OR1x、OCF3、N(R1x)2、OC(＝O)R1x、C(＝O)R1x、C(＝O)OR1x、芳基-OR1y、Het、NR1xC(＝O)亚烷基-C(＝O)OR1x、芳基-O-亚烷基-N(R1x)2、芳基-O-C(＝O)R1x、亚烷基-C(＝O)OR1x、O-亚烷基-C(＝O)OR1x、亚烷基-O-亚烷基-C(＝O)OR1x、C(＝O)NR1xSO2R1x、亚烷基-N(R1x)2、亚烯基-N(R1x)2、C(＝O)NR1x-亚烷基-OR1x、C(＝O)NR1x亚烷基-Het、O-亚烷基-N(R1x)2、O-亚烷基-CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O-亚烷基-Het、O-亚烷基-OR1x、O-亚烷基-NR1xC(＝O)OR1x、NR1x-亚烷基-N(R1x)2、NR1xC(＝O)R1x、NR1xC(＝O)N(R1x)2、N(SO2-烷基)2、NR1x(SO2-烷基)、SO2R1x、SO2N(R1x)2、OSO2CF3、亚烷基-芳基、亚烷基-Het、亚烷基-OR1y、亚烷基-N(R1x)2、C(＝O)N(R1x)2、NHC(＝O)亚烷基-芳基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、芳基-O-亚烷基-N(R1x)2、芳基-OC(＝O)R1y、NHC(＝O)亚烷基-杂环烷基、NHC(＝O)亚烷基-Het、O-亚烷基-O-亚烷基-C(＝O)OR1y、C(＝O)亚烷基-Het或NHC(＝O)卤基-烷基，
其中Het为含有至少一个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的5或6元杂环，其中5或6元杂环为饱和、部分不饱和或完全不饱和的，且其中Het为任选地经取代烷基或C(＝O)OR1x，
其中R1x独立地为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、亚烷基-N(R1x)2、任选经取代的芳基、芳基烷基、亚烷基芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂芳基烷基或亚烷基杂芳基，或两个R1x基团一起形成5或6元环，任选地含有至少一个杂原子，
其中R1y为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、亚烷基芳基以及亚烷基杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
各R2独立地选自氢、卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷基或NR2xR2y，其中各R2x和R2y独立地为氢、C(O)R2s或C(O)OR2s，其中R2s为任选经取代的烷基；
R3为氢、任选经取代的环烷基或任选经取代的烷基；以及
R4为氢、氰基、CON(R4a)2、SO2-烷基、卤基或卤烷基，其中各R4a独立地为氢或任选经取代的烷基。
在一个实施例中，本申请案提供具有式(I)结构的化合物用作PI3K同工型(例如PI3Kδ)的抑制剂。下文显示式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中n、R1、m、R2、R3以及R4各自如针对式(II)所定义。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基磺酰基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的烷氧基；
m为0、1、2、3或4；
各R2独立地为卤基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R3为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基或任选经取代的杂环烷基；以及
R4为氰基。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1、2或3；
各R1独立地为卤基、氰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基，其中所述烷基部分任选地经卤素或环烷基取代；
m为0、1、2或3；
各R2独立地为卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述烷氧基、烷基或环烷基部分任选地经卤素、烷基或环烷基取代；
R3为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基部分任选地经卤素、烷基或环烷基取代；以及
R4为氰基。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷基磺酰基或C3-6环烷基C1-4烷基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在另一实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氰基。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基磺酰基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的烷氧基；
m为0、1、2、3或4；
各R2独立地为卤基、-NH2、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
R3为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基烷基或任选经取代的杂环烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1、2或3；
各R1独立地为卤基、氰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基，其中所述烷基部分任选地经卤素或环烷基取代；
m为0、1、2或3；
各R2独立地为卤基、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述烷氧基、烷基或环烷基部分任选地经卤素、烷基或环烷基取代；
R3为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基部分任选地经卤素、烷基或环烷基取代；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在其它实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷基磺酰基或C3-6环烷基C1-4烷基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自卤基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；
R3选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在另一实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在另一实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氰基。
在另一实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为氟、氯或溴。
在另一实施例中，具有式(I)结构的化合物，其中：
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基；以及
R4为-CONH2。
在一个式(I)的实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在其它实施例中，n为1、2或3。在某些实施例中，n为1或2。在一个实施例中，n为1。在n为1的实施例中，R1部分可如下文所描绘位于喹唑啉酮环的任何位置上。
在另一实施例中，n为2。在n为2的实施例中，两个R1可相同或不同。两个R1部分可如下文所描绘位于喹唑啉酮环的任何两个位置上。举例来说，两个R1部分彼此可为对位、间位或邻位。
在另一实施例中，n为3。在n为3的实施例中，全部R1可相同或不同，或两个R1可与第三个R1相同和不同。三个R1部分可如下文所描绘位于喹唑啉酮环的任何三个位置上。举例来说，第一R1可位于第二R1的邻位且第一R1可位于第三R1的对位。
在另一实施例中，n为4。在n为4的实施例中，全部R1可相同或不同，三个R1可与第四R1相同和不同，两个R1可与第三和第四R1相同和不同。
在一些式(I)的实施例中，各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷基或任选经取代的烷基磺酰基。在某些实施例中，各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基或任选经取代的烷基磺酰基。
在一些其它式(I)的实施例中，各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C1-4卤烷基、任选经取代的C1-4烷氧基、羟基、任选经取代的C3-6环烷基或任选经取代的C1-6烷基磺酰基。在某些实施例中，各R1独立地为卤基、氰基、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C3-6烷氧基、任选经取代的C3-6环烷基或任选经取代的C1-4烷基磺酰基。在其它实施例中，各R1独立地为卤基、氰基、C1-4卤烷基、C1-4烷基或C1-4烷基磺酰基。
在式(I)的某些实施例中，各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基。在一些实施例中，各R1独立地为氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、乙基、甲氧基、甲基磺酰基(-SO2CH3)、环丙基甲基或环丙基。在一个实施例中，各R1独立地为氟、氯、氰基、甲基磺酰基、甲基或三氟甲基。
在n为1的式(I)的一些实施例中，R1为卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的烷氧基、羟基、任选经取代的烷基磺酰基或任选经取代的环烷基。在n为1的式(I)的其它实施例中，R1独立地为卤基、氰基、C1-4卤烷基、C1-4烷基或C1-4烷基磺酰基。在某些n为1的实施例中，R1为氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CHF2、-CF3、氟乙基、氟丙基、甲基磺酰基或乙基磺酰基。在另一n为1的实施例中，R1为氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)或甲基磺酰基(-SO2CH3)。在另一n为1的实施例中，R1为氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)或甲基磺酰基(-SO2CH3)。R1部分可位于喹唑啉酮环的任何位置上。
在n为2的式(I)的其它实施例中，两个R1独立地为卤基，其可相同(例如两个R1都为氟、氯或碘)或不同(例如一个R1为氟且另一个R1为氯)。在其它n为2的实施例中，一个R1为卤基且另一R1为任选经取代的烷基。在其它n为2的实施例中，一个R1为卤基且另一个R1为任选经取代的环烷基。在其它n为2的实施例中，一个R1为卤基且另一个R1为氰基。在其它实施例中，各R1独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)或甲基磺酰基(-SO2CH3)。在n为2的式(I)的其它实施例中，一个R1为溴且另一个R1为氟。
在某些n为2的实施例中，两个R1都为氯或两个R1都为氟。在其它n为2的实施例中，一个R1为氯且另一个R1为氟；一个R1为氯且另一个R1为甲基；一个R1为氟且另一个R1为甲基；一个R1为氟且另一个R1为氰基；一个R1为氯且另一个R1为氰基。在某些其它n为2的实施例中；一个R1为溴且另一个R1为氟。两个R1部分可如下文所描绘位于喹唑啉酮环的任何两个位置上。
在一些实施例中，式(I)的部分为：
在某些实施例中，式(I)的部分为：
在其它实施例中，式(I)的部分
n和R1的各自和每一个变化形式可与如针对式(I)所描述的m、R2以及R3的各自和每一个变化形式组合，就像各自和每一个组合都个别描述了一样。
在式(I)的一些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1、2、3或4。在其它实施例中，m为1、2或3。在其它实施例中，m为1或2。在一个实施例中，m为1。R2部分可如下文所述位于吡啶基环的任何位置上。
在另一实施例中，m为2。在m为2的实施例中，两个R2可相同或不同。两个R2部分可如下文所描绘位于吡啶基环的任何两个位置上。
在另一实施例中，m为3。在m为3的实施例中，全部R2可相同或不同，或两个R2可与第三个R2相同和不同。三个R2部分可如下文所描绘位于吡啶基环的任何三个位置上。
在某一实施例中，m为4。在m为4的实施例中，全部R2可相同或不同，三个R2可与第四R2相同和不同，或两个R2可与第三和第四R2相同和不同。
在式(I)的一些实施例中，各R2独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的杂烷基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的环烷基。在式(I)的其它实施例中，各R2独立地为卤基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的卤烷基或任选经取代的环烷基。在式(I)的某些实施例中，各R2独立地为卤基、氰基、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C1-6卤烷基、任选经取代的C1-6烷氧基或任选经取代的C3-8环烷基。在式(I)的一些实施例中，各R2独立地为卤基、-NH2、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的杂烷基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的环烷基。在式(I)的某些实施例中，各R2独立地为卤基、-NH2、氰基、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C1-6卤烷基、任选经取代的C1-6烷氧基或任选经取代的C3-8环烷基。在式(I)的某些实施例中，各R2独立地为卤基、-NH2、氰基、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C1-4卤烷基、任选经取代的C1-4烷氧基或任选经取代的C3-6环烷基。在一些实施例中，各R2独立地为氟、氯、碘、溴、-NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施例中，各R2独立地为氟、氯、甲氧基、甲基、-NH2、-CHF2、-CF3或环丙基。
在式(I)的某些实施例中，各R2独立地为卤基、氰基、任选经取代的C1-4烷基、任选经取代的C1-4卤烷基、任选经取代的C1-4烷氧基或任选经取代的C3-6环烷基。在一些实施例中，各R2独立地为氟、氯、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施例中，各R2独立地为氟、氯、甲氧基、甲基、-CHF2、-CF3或环丙基。
在m为1的式(I)的一些实施例中，R2为卤基、氰基、任选经取代的卤烷基、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基或任选经取代的烷氧基。在某些m为1的实施例中，R2为氟、氯、碘、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基。在其它m为1的实施例中，R2为氟、氯、甲氧基、甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个m为1的实施例中，R2为氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)或环丙基。R2部分可位于吡啶基环的任何位置上。在某些m为1的实施例中，R2为氟、氯、碘、溴、-NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基。在其它m为1的实施例中，R2为氟、氯、甲氧基、甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-NH2、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个m为1的实施例中，R2为氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)或环丙基。R2部分可位于吡啶基环的任何位置上。
在m为2的式(I)的一些实施例中，两个R2独立地为卤基，其可相同(例如两个R2都为氟或氯)或不同(例如一个R2为氟且另一个R2为氯)。在其它m为2的实施例中，两个R2独立地为任选经取代的烷基，其可相同(例如两个R2都为甲基)或其可不同(例如一个R2为甲基且另一个R2为乙基)。在其它m为2的实施例中，两个R2独立地为任选经取代的卤烷基，其可相同(例如两个R2都为-CF3)或其可不同(例如一个R2为-CF3且另一个R2为-CHF2)。在其它m为2的实施例中，两个R2独立地为任选经取代的烷氧基，其可相同(例如两个R2都为甲氧基)或其可不同(例如一个R2为甲氧基且另一个R2为乙氧基)。在一些m为2的实施例中，两个R2独立地为任选经取代的环烷基，其可相同(例如两个R2都为环丙基)或其可不同(例如一个R2为甲基环丙基且另一个R1为环丙基)。在其它m为2的实施例中，一个R2为卤基且另一个R2为氰基，一个R2为卤基且另一个R2为任选经取代的卤烷基，一个R2为卤基且另一个R2为任选经取代的烷基，一个R2为卤基且另一个R2为任选经取代的烷氧基，一个R2为卤基且另一个R2为任选经取代的环烷基，一个R2为任选经取代的烷基且另一个R2为任选经取代的环烷基，或一个R2为任选经取代的烷基且另一个R2为任选经取代的烷氧基。在其它实施例中，各R2独立地选自氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)或环丙基。在其它m为2的实施例中，一个R2为-NH2且另一个R2为任选经取代的烷基。
在m为2的式(I)的某些实施例中，两个R2为氟，两个R2为氯，两个R2为甲氧基，两个R2为甲基或两个R2为环丙基。在其它m为2的实施例中，一个R2为氟且另一个R2为氯，一个R2为氟且另一个R2为氰基，一个R2为氯且另一个R2为氰基，一个R2为氟且另一个R2为-CF3，一个R2为氟且另一个R2为-CHF2，一个R2为氯且另一个R2为-CF3，一个R2为氯且另一个R2为-CHF2，一个R2为氰基且另一个R2为-CF3，一个R2为氰基且另一个R2为-CHF2，一个R2为氟且另一个R2为甲基，一个R2为氯且另一个R2为甲基，一个R2为氟且另一个R2为环丙基，或一个R2为氯且另一个R2为环丙基。在其它实施例中，一个R2为-NH2且另一个R2为甲基。两个R2部分可位于吡啶基环的任何两个位置上。
在m为3的式(I)的其它实施例中，R2中的一个或两个独立地为卤基，其可相同(例如两个R2都为氟)或其可不同(例如一个R2为氟且另一个R2为氯)，第三R2为任选经取代的烷氧基(例如第三R2为甲氧基)。在另一m为3的实施例中，一个R2为任选经取代的烷基，另一个R2为任选经取代的烷氧基，且第三R2为卤基。三个R2部分可位于吡啶基环的任何三个位置上。
在一些实施例中，式(I)的部分为：
在一些其它实施例中，式(I)的部分为
m和R2的各自和每一个变化形式可与如针对式(I)所描述的n、R1以及R3的各自和每一个变化形式组合，就像各自和每一个组合都个别描述了一样。
在式(I)的一些实施例中，R3为氢、任选经取代的烷基、任选经取代的杂烷基、任选经取代的杂环烷基或任选经取代的环烷基。在式(I)的其它实施例中，R3为氢、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-8环烷基C1-6烷基或任选经取代的C3-8环烷基。在一个实施例中，R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基。在一些实施例中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基甲基、环丙基丁基、环丁基甲基或环丙基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在其它实施例中，R3为甲基、乙基、环丙基甲基或环丙基。在其它实施例中，R3为甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基甲基或环丙基。
R3的各自和每一个变化形式可与如针对式(I)所描述的n、R1、m以及R2的各自和每一个变化形式组合，就像各自和每一个组合都个别描述了一样。
在其它实施例中，R4为氢、氰基、-C(O)N(R4a)2或卤基，其中各R4a独立地为氢或任选经取代的C1-6烷基。在一些其它实施例中，R4为氰基、卤基、-C(O)N(R4a)2，其中各R4a独立地为氢或C1-4烷基。在某些其它实施例中，R4为氰基、氟、溴、氯或-C(O)NH2。在某些实施例中，R4为氰基、氯或-C(O)NH2。所属领域的技术人员应理解“-C(＝O)NH2”、“-C(O)NH2”和“-CONH2”等效且可互换使用。R4的各自和每一个变化形式可与如针对式(I)所描述的n、R1、m、R2以及R3的各自和每一个变化形式组合，就像各自和每一个组合都个别描述了一样。
在式(I)的一些实施例中，
n为1或2；
各R1独立地为卤基、氰基、C3-6烷基磺酰基、C1-4卤烷基或C1-4烷基；
m为0、1或2；
各R2独立地为卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基。
在式(I)的一个实施例中，
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、甲基磺酰基、氰基、甲基、三氟甲基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；
R3为甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基；以及
R4为氰基。
在式(I)的一些其它实施例中，
n为1或2；
各R1独立地为卤基、氰基、C3-6烷基磺酰基、C1-4卤烷基或C1-4烷基；
m为0、1或2；
各R2独立地为卤基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在式(I)的一个其它实施例中，
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、甲基磺酰基、氰基、甲基、三氟甲基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基或环丙基；
R3为甲基、乙基、环丙基或环丙基甲基；以及
R4为氰基、卤基或-CONH2。
在式(I)的一些其它实施例中，
n为1或2；
各R1独立地为卤基、氰基、C3-6烷基磺酰基、C1-4卤烷基或C1-4烷基；
m为0、1或2；
各R2独立地为卤基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为卤基或-CONH2。
在式(I)的另一实施例中，
n为1或2；
各R1独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基以及甲基磺酰基；
m为0、1或2；
各R2独立地选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基以及环丙基；
R3选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基以及环丙基甲基；以及
R4为氯、氟、溴或-CONH2。
在n为2的式(I)的一些实施例中，m为2，且R4为氰基，化合物具有式(IA)结构：
或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
各R1a和R1b可独立地选自针对式(I)的R1所定义的部分；
各R2a和R2b可独立地选自针对式(I)的R2所定义的部分；以及
R3如针对式(I)所定义。
在n为1，m为2且R4为氰基的式(I)的其它实施例中，化合物具有式(IB)结构：
或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
R1如针对式(I)所定义；
各R2a和R2b可独立地选自针对式(I)的R2所定义的部分；以及
R3如针对式(I)所定义。
在另一n为2，m为1且R4为氰基的实施例中，化合物具有式(IC)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物，其中：
各R1a和R1b可独立地选自针对式(I)的R1所定义的部分；
R2如针对式(I)所定义；以及
R3如针对式(I)所定义。
在另一n为1，m为1且R4为氰基的实施例中，化合物具有式(ID)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药，其中：
R1如针对式(I)所定义；
R2如针对式(I)所定义；以及
R3如针对式(I)所定义。
在另一n为1，m为0且R4为氰基的实施例中，化合物具有式(IE)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药，其中：
R1如针对式(I)所定义；以及
R3如针对式(I)所定义。
在另一n为2，m为0且R4为氰基的实施例中，化合物具有式(IF)的结构：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、异构体混合物或前药，其中：
各R1a和R1b可独立地选自针对式(I)的R1所定义的部分；以及
R3如针对式(I)所定义。
应理解如本文关于式(I)所述的实施例和结构适于适用的本文详述的任何化学式的化合物。
对于带有一或多个手性中心的本申请案化合物，各独特立体异构体具有独特化合物数目。举例来说，下文带有一个手性中心的结构可拆分成(S)和(R)对映异构体。
在前述实施例的任一个中，根据本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐为(S)-对映异构体。
在前述实施例的任一个中，根据本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐为(R)-对映异构体。
本申请案还提供一种组合物，其含有根据本文所述的任何化学式的化合物的对映异构体或其药学上可接受的盐的混合物。在一些实施例中，组合物含有化合物的(S)-对映异构体且实质上不含其对应的(R)-对映异构体。在某些实施例中，实质上不含(R)-对映异构体的组合物具有小于或约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％或0.01％的(R)-对映异构体。在其它实施例中，组合物所含的根据本文所述的任何化学式的化合物的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐与其相应(R)-对映异构体的摩尔比为至少或约9:1、至少或约19:1、至少或约40:1、至少或约80:1、至少或约160:1或至少或约320:1。
含有根据本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐的组合物还可含有对映异构过量(e.e.)化合物。举例来说，具有95％(S)-异构体和5％(R)-异构体的化合物将具有90％的e.e.。在一些实施例中，所述化合物所具有的e.e.为至少或约60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。在一些前述实施例中，化合物对映异构增浓根据本文所述的任何化学式的化合物的(S)-异构体。
还提供一种组合物，其包含根据本文所述的任何化学式的化合物的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体或其药学上可接受的盐的混合物。在一个实施例中，混合物为外消旋混合物。在其它实施例中，组合物包含根据本文所述的任何化学式的化合物的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的(S)-对映异构体以超过所述化合物的相应(R)-对映异构体或其药学上可接受的盐的过量存在。
在前述实施例的任一个中，根据本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐为阻转异构体。本文还提供一种组合物，其含有本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐的阻转异构体的混合物。“阻转异构体”指的是当围绕分子中的单键的旋转由于与所述分子其它部分的空间相互作用而受阻或受到极大地阻碍且在单键两端的取代基不对称，即其不需要立构中心时，产生的构形立体异构体。在围绕单键的旋转势垒足够高且构形之间的相互转化足够慢的情况下，可允许异构物质的分离和分隔。阻转异构体为不含单个不对称原子的对映异构体。在一些实施例中，本文所述的化合物可含有非对映异构体混合物。
在前述实施例的任一个中，根据本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐为阻转异构体。举例来说，阻转异构体由以下结构示范。
本申请案的代表性化合物在下表1中列出。表1中的化合物使用ChemBioDrawUltra 12.0命名并且应理解可使用其它名称来鉴别具有相同结构的化合物。其它化合物或基团可以用常见名称或系统性或非系统性名称命名。化合物还可使用在化学技术中公认的其它命名系统和符号命名，包括例如化学摘要服务社(Chemical Abstract Service；CAS)以及国际纯化学与应用化学联合会(International Union of Pure and AppliedChemistry；IUPAC)。表1显示本文所述的化学式表示的化合物的命名和编号。表1中所提供的化合物可为单一对映异构体(例如(S)-对映异构体、(R)-对映异构体)，或所述化合物可以具有对映异构混合物的组合物形式存在。下表1a中列出其它代表性化合物。与表1中的那些一样，表1a中的化合物也使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名。表1a中所提供的化合物可为单一对映异构体(例如(S)-对映异构体、(R)-对映异构体)，或所述化合物可以具有对映异构混合物的组合物形式存在。在一些实施例中，表1和1a中所提供的化合物为阻转异构体。
表1.代表性化合物
表1a.代表性化合物
另外，本申请案提供根据本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、异构体、前药或溶剂合物，其中1到n个连接到碳原子的氢原子可置换为氘原子或D，其中n为分子中氢原子的数目。已知氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加抗代谢性，且因此当向哺乳动物投予时，可适用于增加本文中所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物的半衰期。参看例如福斯特(Foster),“药物代谢研究中的氘同位素作用(Deuterium Isotope Effects in Studiesof Drug Metabolism)”,药物学研究进展(Trends Pharmacol.Sci.)5(12):524-527(1984)。通过所属领域中熟知的手段，例如通过采用一或多个氢原子已经氘置换的起始物质来合成此类化合物。
本申请案还提供本文所述的任何化学式的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构形式、多晶型物和前药。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”指的是化合物、盐、组合物、剂型以及其它物质适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的医药组合物。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”指的是保留基础化合物的生物有效性和特性且在生物学上或在其它方面并非不合需要的医药化合物的盐。存在酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。适用于与基础化合物反应形成药学上可接受的盐(分别为酸加成盐或碱加成盐)的酸和碱为所属领域技术人员已知。类似地，从基础化合物(披露时)制备药学上可接受的盐的方法为所属领域的技术人员所已知且披露于例如贝尔奇(Berge)等人药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),1977年1月第66卷,第1期和其它来源中。
“药学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。另外，如果本文中所述的化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸盐溶液碱化获得游离碱。相对来说，如果产物为游离碱，那么可根据从碱化合物制备酸加成盐的习知程序，通过将所述游离碱溶解于适合有机溶剂中且用酸处理所述溶液，产生加成盐，具体来说药学上可接受的加成盐。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐；以及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐以及烷酸盐，例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4。类似地，药学上可接受的阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂以及铵。另外，如果本文中所述的化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸盐溶液碱化获得游离碱。所属领域的技术人员将认识到可用于制备无毒性药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂合物”通过溶剂与化合物的相互相用形成。还提供本文中所述的任何化学式的化合物的盐的溶剂合物。还提供任何化学式的化合物的水合物。
“前药”包括向受试者投予时变成本文所述的化学式的化合物的任何化合物(例如在前药的代谢处理之后)。
在某些实施例中，提供本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的光学异构体、外消旋物或其其它混合物。在那些情况下，单一对映异构体或非对映异构体(即光学活性形式)可通过不对称合成或通过外消旋物的拆分获得。外消旋物的拆分可以例如通过已知方法实现，如在拆分剂存在下的结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。另外，还提供Z和E形式(或顺和反形式)的本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其具有碳-碳双键。还提供任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物的全部互变异构形式。
在一些实施例中，本文提供本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或异构体混合物、前药或溶剂合物的游离碱形式。在某些实施例中，本文提供了本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、或异构体混合物、前药或溶剂合物的(S)-对映异构体。在一些其它实施例中，本文提供本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或异构体混合物、前药或溶剂合物的(R)-对映异构体。在其它实施例中，本文提供本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或异构体混合物、前药或溶剂合物的阻转异构体。
包括本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的本文提供的组合物可包括外消旋混合物或含有对映异构过量的一种对映异构体的混合物或单一非对映异构体或非对映异构混合物。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本文中，好像具体且分别地列举各种和每一异构形式一样。
在某些实施例中，本文还提供结晶和非晶形式的本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物。
在某些实施例中，还提供本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的螯合物、非共价络合物以及其混合物。“螯合物”通过使化合物在两个(或两个以上)点处配位至金属离子来形成。“非共价错合物”通过化合物与另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物与所述分子之间不形成共价键。举例来说，络合可通过凡得瓦尔力(van der Waals)相互作用、氢键结以及静电相互作用(也称作离子键结)发生。
化合物的治疗用途
本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物可用于治疗PI3K异构体(例如PI3Kδ)介导的疾病和/或病况。因此，本文提供抑制一或多种PI3K异构体，例如PI3Kα、β、δ和γ的的方法。在一个实施例中，提供使用本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物抑制PI3Kδ活性的方法。可选择性或特异性抑制PI3K异构体。另外，所述化合物可用于治疗性或预防性抑制PI3K活性。另外，根据本申请案的化合物可与其它治疗剂组合使用。治疗剂可呈化合物、抗体、多肽或多核苷酸形式。如本文所用，术语“PI3K异构体”和“PI3K同工型”等效并且可互换使用。在一个实施例中，本申请案提供一种产品，其包含本文所述的化合物和其它治疗剂作为用于在疗法中同步、单独或依序使用的组合制剂，所述疗法例如治疗由PI3K同工型介导的疾病、病症或病况的方法。
另外，治疗剂可为抑制或调节布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosinekinase)、脾脏酪氨酸激酶、细胞凋亡信号调节激酶、杰纳斯激酶(Janus kinase)、赖氨酰氧化酶、赖氨酰氧化酶类似蛋白或基质金属肽酶的那些治疗剂。在其它实施例中，治疗剂可为抑制或调节含有溴结构域的蛋白质、腺苷、A2B受体、异柠檬酸脱氢酶、丝氨酸/苏氨酸激酶TPL2、盘状结构域受体、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、组蛋白脱乙酰基酶、蛋白激酶C或其任何组合的那些治疗剂。
在一些实施例中，所述方法包括向有需要的人类投予治疗有效量的本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物。所述方法可用于治疗患有或认为患有某种疾病或病况的患者，所述疾病或病况的症状或病理学由PI3Kδ表达或活性介导。另外，所述方法可用于治疗患有或认为患有症状或病理学由PI3Kβ的表达或活性介导的疾病或病况的患者。患者可为哺乳动物或人类。
除了治疗用途之外，本文所述的任何化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物具有一或多种选自以下的特性：(i)对任何PI3K同工型，例如PI3Kδ的选择性；(ii)肝细胞稳定性；以及(iii)细胞分析法中的效能。在一个实施例中，所述化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂合物具有针对任何PI3K同工型(例如PI3Kδ)的选择性。在其它实施例中，本文所述的化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物至少对PI3Kδ具有选择性。在一些其它实施例中，所述化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂合物对PI3Kδ和/或PI3Kβ具有选择性。在其它实施例中，所述化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物具有选自以下的一种特性：(i)对PI3Kδ的选择性；(ii)肝细胞稳定性；以及(iii)细胞分析法中的效能。在其它实施例中，根据本申请案的化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物具有：对PI3Kδ的选择性和肝细胞稳定性；或对PI3Kδ的选择性和细胞分析法中的效能；或肝细胞稳定性和细胞分析法中的效能。在一些实施例中，所述化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物具有对PI3Kδ的选择性、肝细胞稳定性和细胞分析法中的效能。
在另一实施例中，本文所述的化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物具有肝细胞稳定性。化合物的肝细胞稳定性可使用所属领域中目前已知的任何方法测定，包括以下实例中所述的方法。举例来说，肝细胞稳定性可以基于半衰期来表征。在一些实施例中，当在人类肝细胞中培育时，半衰期大于或为约3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或15小时。
在另一实施例中，本文所述的化学式的某些化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物具有细胞分析法中的效能。细胞分析法中的效能可使用所属领域中目前已知的任何方法测定，包括以下实例中所述的方法。在一些实施例中，细胞分析法中的活性小于10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.1nM或0.01nM。
举例来说，某些化合物抑制至少一种PI3K异构体，包括PI3Kδ。举例来说，化合物在所述细胞分析法中的EC50小于10nm，并且在肝细胞中的半衰期大于3小时。
“治疗”为获得有益或所需结果，包括临床结果的方法。有益或所需临床结果可包括以下中的一或多者：
a)抑制疾病或病况(例如降低疾病或病况引起的一或多种症状和/或减轻疾病或病况的程度)；
b)减缓或遏制与疾病或病况有关的一或多种临床症状的产生(例如稳定疾病或病况、预防或延迟疾病或病况恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病况扩散(例如癌转移))；和/或
c)缓解疾病，也就是说使临床症状消退(例如改善疾病状态、提供疾病或病况部分或全部缓解、提高另一药物的作用、延迟疾病进展、提高生活品质和/或延长存活率)。
“预防”意思是促使疾病或病况的临床症状不发展的所述疾病或病况的任何治疗。在一些实施例中，化合物可向处于疾病或病况的风险中或具有所述疾病或病况的家族史的受试者(包括人类)投予。
术语“受试者”或“患者”指的是已成为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物(包括人类)。本文所述的方法适用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一个实施例中，受试者是人类。“有需要的人类”指的是可能患有或疑似患有将受益于某一治疗的疾病或病况的人类；举例来说，所述治疗为用根据本申请案的化合物的PI3K抑制剂治疗。
关于本申请案的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物的术语“治疗有效量”意思是当向受试者投予时足以实现治疗，以提供例如改善症状或减缓疾病进展的治疗益处的量。举例来说，治疗有效量可为足以回应于PI3Kδ活性的抑制而减少疾病或病况的症状的量。治疗有效量可视待治疗的受试者和疾病或病况、受试者的体重和年龄、疾病或病况的严重程度以及投予方式而不同，其可以容易地由所属领域的普通技术人员判断。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性降低。术语“抑制PI3K异构体活性”或其变体指的是直接或间接回应于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂的存在，任何PI3K异构体(例如α、β、γ或δ)的活性相对于无此类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂存在下PI3K异构体活性降低。“抑制PI3Kδ活性”或其变体指的是直接或间接回应于式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、异构体、异构体混合物、前药或溶剂合物的存在，PI3Kδ活性相对于无此类化合物存在下的PI3Kδ活性降低。在一些实施例中，可比较同一受试者在治疗之前或未接受所述治疗的其它受试者中PI3Kδ活性的抑制。在一些其它实施例中，化合物抑制PI3Kδ活性还抑制PI3Kβ活性。
不希望受任何理论束缚，PI3Kδ活性的降低可归因于所述化合物与PI3Kδ的直接相互相用，或归因于本文中所述的化合物与一或多种转而影响PI3Kδ活性的其它因素的相互相用。举例来说，本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的存在可通过直接结合到PI3Kδ，通过(直接或间接)导致另一因子降低PI3Kδ活性或(直接或间接)通过降低细胞或生物体中存在的PI3Kδ的量来降低PI3Kδ活性。
术语“本申请案的化合物”、“本文所述的任何化学式的化合物”或其变体指的是具有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)中任一者的结构的化合物。在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物。在一个实施例中，PI3K抑制剂为具有式(IA)结构的化合物。在一些实施例中，PI3K抑制剂为具有式(IB)结构的化合物。在某一实施例中，PI3K抑制剂为具有式(IC)结构的化合物。在另一实施例中，PI3K抑制剂为具有式(ID)结构的化合物。在另一实施例中，PI3K抑制剂为具有式(IE)结构的化合物。在另一实施例中，PI3K抑制剂为具有式(IF)结构的化合物。
术语“PI3K抑制剂”或其变体指的是抑制PI3K活性的化合物。术语“PI3K同工型选择性抑制剂”或其变体指的是对一或多种PI3K同工型的活性的抑制有效性大于其它其余的PI3K同工型的化合物。举例来说，术语“PI3Kδ选择性抑制剂”通常指的是对PI3Kδ同工型的活性的抑制有效性大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kα、β或γ)的化合物。术语“PI3Kα选择性抑制剂”一般指的是对PI3Kα同工型的活性的抑制有效性大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kβ、δ或γ)的化合物。术语“PI3Kβ选择性抑制剂”一般指的是对PI3Kβ同工型的活性的抑制有效性大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kα、δ或γ)的化合物。术语“双重PI3Kα/β选择性抑制剂”一般指的是对PI3Kα和PI3Kβ同工型的活性的抑制有效地大于PI3K家族的其它同工型(例如PI3Kδ或γ)的化合物。
化合物作为酶活性(或其它生物活性)的抑制剂的相对功效可通过测定各化合物将活性抑制在预定程度的浓度且随后比较结果来建立。在一个实施例中，化合物作为一或多种PI3K同工型的抑制剂的功效可通过在生物化学分析中抑制50％活性的浓度来测量，即50％抑制性浓度或“IC50”。IC50测定可使用所属领域中已知的常规技术来达成，包括以下实例中所述的技术。一般来说，IC50可通过测量指定酶在存在一系列浓度的正在研究的化合物的情况下的活性来测定。随后可绘制以实验方式获得的酶活性的值对比所用化合物浓度的图。展示出50％酶活性(相比于在不存在任何抑制剂情况下的活性)的抑制剂的浓度视为IC50值。类似地，可通过活性的恰当测定定义其它抑制性浓度。举例来说，在一些背景下，可能需要确定90％抑制性浓度，即IC90。
在一个实施例中，PI3Kδ选择性抑制剂为关于PI3Kδ所展现的50％抑制性浓度(IC50)比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一实施例中，PI3Kδ选择性抑制剂为关于PI3Kδ所展现的IC50比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。如上所述，PI3Kδ选择性抑制剂通常以其选择性地抑制PI3Kδ活性的量投予。
在一个实施例中，PI3Kα选择性抑制剂为关于PI3Kα所展现的50％抑制性浓度(IC50)比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一实施例中，PI3Kα选择性抑制剂为关于PI3Kα所展现的IC50比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。如上所述，PI3Kα选择性抑制剂通常以其选择性地抑制PI3Kα活性的量投予。
在一个实施例中，PI3Kβ选择性抑制剂为关于PI3Kβ所展现的50％抑制性浓度(IC50)比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一实施例中，PI3Kβ选择性抑制剂为关于PI3Kβ所展现的IC50比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。如上所述，PI3Kβ选择性抑制剂通常以其选择性地抑制PI3Kβ活性的量投予。
在一个实施例中，双重PI3Kα/β选择性抑制剂为关于PI3Kα和PI3Kβ所展现的50％抑制性浓度(IC50)比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50值小至少10倍、在另一方面至少20倍且在另一方面至少30倍的化合物。在另一实施例中，双重PI3Kα/β选择性抑制剂为关于PI3Kα和PI3Kβ所展现的IC50比关于任何或所有其它I类PI3K家族成员的IC50小至少50倍、在另一方面至少100倍、在另一方面至少200倍且在另一方面至少500倍的化合物。在另一实施例中，PI3Kβ/δ选择性抑制剂为关于PI3Kβ和PI3Kδ所展现的IC50比关于PI3Kα或PI3Kγ中任一者或PI3Kα和PI3Kγ两者的IC50小至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍以及至少500倍。双重PI3Kα/β选择性抑制剂通常以其选择性地抑制PI3Kα和PI3Kβ活性的量投予。
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群体。“体内”意思是在活的个体内，如在动物或人类体内。在此情况下，本文所述的方法可以治疗方式用于个体。“离体”意思是在活的个体体外。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括从个体获得的体液或组织样品。此类样品可通过所属领域中熟知的方法获得。示范性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液以及唾液。示范性组织样品包括肿瘤和其生物检体。在此情况下，本发明可用于多种目的，包括治疗和实验目的。举例来说，本发明可离体使用来测定关于指定适应症、细胞类型、个体以及其它参数，PI3Kδ选择性抑制剂的最佳投予时程和/或剂量。从此类用法搜集的资讯可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本发明可能适合的其它离体用途如下所述或对所属领域的技术人员来说变得显而易知。具有本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可使用所属领域技术人员通常已知的方法检查。
相比于其它PI3K同工型，PI3Kδ通常在造血细胞中表达。因此，可在造血细胞中观察到的PI3Kδ的选择性抑制剂的直接影响。造血细胞通常分化成淋巴祖细胞或骨髓祖细胞，两者均最终分化成多种成熟细胞类型，包括白细胞。一种类型的造血细胞的异常增殖常常干扰其它造血细胞类型的产生或存活，其可导致受损免疫性、贫血和/或血小板减少症。本文中所述的方法可通过抑制造血细胞的异常增殖来治疗造血细胞的异常增殖。因此，这些方法还可改善由例如白细胞或淋巴细胞的过度系统或局部含量的初始效应所引起的症状和继发性病况。
在一些实施例中，本文中所述的化合物可用于治疗患有涉及造血细胞异常增殖(包括淋巴祖细胞源性细胞和/或骨髓祖细胞源性细胞的过度产生)的各种疾病病况、病症以及病况(也统称为“适应症”)的受试者。此类适应症可包括例如白血病、淋巴瘤、骨髓增生病、骨髓发育不良综合症以及浆细胞赘瘤。在某些实施例中，本文中所述的化合物可用以治疗血液科恶性疾病、炎症、自体免疫病症、过敏性体质、心血管疾病以及自体免疫疾病。在某些实施例中，过敏性体质可包括所有形式的过敏。
在其它实施例中，本文中所述的化合物可用以治疗由PI3K活性(例如PI3Kδ活性)介导、视PI3K活性(例如PI3Kδ活性)而定或与PI3K活性(例如PI3Kδ活性)相关的癌症。在某些实施例中，疾病为血液科恶性病。在具体实施例中，所述血液科恶性病为白血病或淋巴瘤。在具体实施例中，所述疾病为急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、骨髓发育不良综合症(MDS)、骨髓增生疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、难治愈iNHL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一个实施例中，所述疾病为T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)或B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)。非霍奇金淋巴瘤涵盖惰性B细胞疾病，包括例如滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及边缘区淋巴瘤，以及侵袭性淋巴瘤，包括例如伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及套细胞淋巴瘤(MCL)。
在其它实施例中，所述疾病为实体肿瘤。在具体实施例中，所述实体肿瘤为胰脏癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如神经胶质瘤、退行性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤以及成人退行性星形细胞瘤)、骨癌或软组织肉瘤。在一些实施例中，实体肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌或乳癌。
在一些实施例中，所述疾病为自体免疫疾病。在具体实施例中，自体免疫疾病为全身性红斑性狼疮症(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(MS)、休格连氏综合症或自体免疫溶血性贫血。在其它实施例中，所述疾病为发炎。在其它实施例中，疾病为过度或破坏性免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症和狼疮。在其它实施例中，疾病为过度或破坏性免疫反应，例如牛皮癣或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本申请案还提供一种用于治疗患有或怀疑患有对抑制PI3Kδ活性起反应或相信对抑制PI3Kδ活性起反应的受试者的方法，所述方法通过向所述受试者投予本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物进行。
另外，本申请案提供一种抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ多肽的激酶活性的方法，所述方法通过使所述多肽与本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物接触进行。
还提供一种破坏白细胞功能的方法，包含在有需要的受试者(例如人类)中使白细胞与有效量的本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物接触。
还提供一种抑制造血起源的癌细胞生长或增殖的方法，包含使癌细胞与有效量的本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物接触。
试剂盒
本文还提供试剂盒，其包括具有本申请案的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及适合包装。在一个实施例中，试剂盒进一步包括使用说明书。一方面，试剂盒包括本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物以及所述化合物用于治疗适应症的标签和/或使用说明书，所述适应症包括本文中所述的疾病或病况。
本文还提供制品，其包括在适合容器中的本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器以及静脉内袋。
医药组合物和投予模式
本文所提供的化合物通常以医药组合物形式投予。因此，本文还提供医药组合物，其含有任何化学式的化合物中的一或多者(包括(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II))或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物，以及一或多种选自载剂、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒剂。适合药学上可接受的媒剂可包括例如惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。此类组合物以医药技术中熟知的方式制备。参看例如雷明顿医药科学(Remington's PharmaceuticalSciences),梅斯出版有限公司(Mace Publishing Co.),费城(Philadelphia),宾夕法尼亚州(Pa.)第17版(1985)；以及现代药剂学(Modern Pharmaceutics),马塞尔德克有限公司(Marcel Dekker,Inc.)第3版(G.S.班克(G.S.Banker)和C.T.罗兹(C.T.Rhodes)编)。
医药组合物可以单一剂量或多剂量形式投予。医药组合物可通过各种方法投予，包括例如经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径。在某些实施例中，医药组合物可藉由动脉内注射、静脉内、腹膜内、非经肠、肌肉内、皮下、经口、局部或以吸入剂形式投予。
一种投予模式是肠胃外，例如通过注射投予。可并入本文所述的医药组合物用于通过注射投予的形式包括例如水性或油性悬浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似医药媒剂。
经口投予可为用于投予本文所述的化合物的另一途径。举例来说，可通过胶囊或包覆肠溶包衣的片剂投予。在制造包括至少一种具有本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的医药组合物中，通常通过赋形剂稀释活性成分和/或将其密封于可呈胶囊、药囊、纸张或其它容器形式的载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上文所述)形式，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含剂、药囊、扁胶剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。
适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。配制品可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
包括至少一种具有本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的组合物可经配置以便在通过采用所属领域中已知的程序向受试者投予之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于经口投予的控制释放药物传递系统包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基质配制品的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号以及第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种配制品采用经皮传递装置(“贴片”)。此类经皮贴片可以用于提供本文所述的化合物以控制量连续或不连续输注。用于传递医药剂的经皮贴片的建构和使用是所属领域中所熟知。参看例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以建构此类贴片以连续、脉冲式或按需求传递医药剂。
关于制备例如片剂的固体组合物，主要活性成分可与医药赋形剂混合，以形成含有具有上述任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀组合物时，活性成分可均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以经涂布或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。举例来说，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，外部剂量组分呈内部剂量组分上的包膜形式。两个组分可以由用以在胃中抵抗崩解并且允许内部组分完好传递到十二指肠中或延迟释放的肠溶性层间隔开。多种材料可以用于此类肠溶性层或涂层，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与此类材料(如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素)的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以含有如上文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，组合物通过用于局部或全身作用的经口或经鼻呼吸道途径投予。在其它实施例中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从传递调配物的装置投予溶液、悬浮液或散剂组合物。
给药
本文所述的化学式的化合物针对任何具体受试者的具体剂量将视多种因素而定，所述因素包括在经历疗法的受试者中所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、投予时间、投予途径以及排泄率、药物组合以及具体疾病的严重程度。举例来说，剂量可表示为每公斤受试者体重各化学式的化合物的毫克数(mg/kg)。约0.01到150mg/kg的剂量可能适当。约0.001到10mg/kg，约0.005到5mg/kg以及约0.01到50mg/kg的剂量可能适当。在一些实施例中，约0.01到100mg/kg可能适当。在其它实施例中，0.05到60mg/kg的剂量可能适当。当在体型广泛不同的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童与成人中使用药物时或当将例如狗的非人类受试者中的有效剂量转换成适用于人类受试者的剂量时所发生，根据受试者的体重标准化尤其适用。
日剂量也可以描述为每剂量或每天投予的各化学式的化合物的总量。化合物的日剂量可为约1mg到2,000mg、约1,000到2,000mg/天、约1到1,000mg/天、约1到500mg/天、约5到400mg/天、约10到300mg/天、约25到250mg/天、约50到225mg/天、约75到200mg/天、约100到150mg/天、约1到100mg/天、约1到75mg/天、约1到50mg/天、约1到25mg/天、约1到20mg/天、约1到15mg/天、约1到10mg/天、约1到5mg/天、约5到100mg/天、约5到75mg/天、约5到50mg/天、约5到25mg/天、约5到15mg/天、约5到10mg/天、约25到400mg/天、约25到300mg/天、约25到200mg/天、约25到150mg/天、约25到125mg/天、约25到100mg/天、约25到75mg/天、约25到50mg/天、约25到40mg/天、约50到500mg/天、约50到400mg/天、约50到300mg/天、约50到250mg/天、约50到225mg/天、约50到200mg/天、约50到175mg/天、约50到150mg/天、约50到125mg/天、约50到100mg/天、约75到200mg/天、约75到150mg/天、约75到125mg/天、约75到100mg/天、约100到125mg/天、约100到150mg/天、约100到175mg/天、约10到150mg/天、约10到125mg/天、约10到100mg/天或约10到50mg/天。在其它实施例中，化合物的日剂量可为约0.01mg到1,000mg、约0.05mg到500mg、约0.075mg到250mg、约0.1mg到100mg、约0.5mg到50mg、约0.75mg到25mg、约1mg到10mg。
当经口投予时，人类受试者的总日剂量可在1mg与1,000mg之间、约1到100mg/天之间、约1到50mg/天之间、约5到50mg/天之间、约5到25mg/天之间、约5到75mg/天之间、约10到500mg/天之间、约10到150mg/天之间、约10到200mg/天之间、约50到300mg/天之间、约75到200mg/天之间、约75到150mg/天之间或约100到150mg/天之间。在其它实施例中，针对人类的日剂量可投予约0.01mg与1,000mg之间、约0.05mg与500mg之间、约0.075mg与250mg之间、约0.1mg与100mg之间、约0.5mg与50mg之间、约0.75mg与25mg之间、约1mg与10mg之间。
本申请案的化合物或其组合物可使用上文所述的任何适合模式每天投予一次、两次、三次或四次。此外，根据本文所述的任何化学式的化合物的投予或用其治疗可持续多天；举例来说，针对一个治疗周期，治疗通常将持续至少7天、14天或28天。在一些实施例中，化合物或其组合物可为连续投予，即每天投予。治疗周期在癌症化学疗法中为熟知的，且常常与介于周期之间的约1到28天、通常约7天或约14天的休息期交替。在其它实施例中，治疗周期也可以是连续的。
在具体实施例中，所述方法包含向受试者投予约1到500mg上式化合物的初始日剂量且以一定增量增加剂量直到实现临床功效为止。可使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。在其它实施例中，所述方法包含向受试者投予约0.01到100mg初始日剂量的本文所述的化合物并且通过约0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、5、10、25、50或100mg的增量来提高剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次地增加。
合成式(I)化合物
可使用本文披露的方法以及其常规修改来制备式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)化合物，所述常规修改从本文的披露内容和所属领域中熟知的方法将显而易知。除本文中的教示外，还可以使用常规并且熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如下文实例中所述来实现。如果可获得，那么试剂可以商购自例如西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)或其它化学供应商。
通用合成
本文所述的化合物的典型实施例可使用如下所述的通用反应流程合成。鉴于本文中的描述将显而易知，可以通过用具有类似结构的其它材料取代起始物质来改变通用方案以产生对应不同的产物。随后是合成描述以提供起始物质可以如何改变来提供对应产物的数个实例。鉴于所定义取代基的所需产物，必需起始物质一般可以通过检测来确定。起始物质典型地获自商业来源或使用公开方法合成。为了合成本发明的实施例的化合物，检测待合成化合物的结构将提供各取代基的标识。鉴于本文中的实例，最终产物的标识将通过简单的检测方法一般使必需起始物质的标识显而易见。一般来说，本文所述的化合物在室温和室压下通常为稳定且可分离的。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在与其一起描述的反应条件下呈惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非相反地说明，否则本发明反应中所使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
术语“足量(q.s.)”意思是添加足以实现所述功能，例如使溶液达到所要体积(即100％)的量。
式I化合物
式(I)化合物可使用反应流程I中所示的方法制备。
反应流程I
步骤1-制备式(1)化合物
式(1)化合物可通过在脱水剂存在下组合化合物(A)、(B)和(C)来制备。化合物(A)、(B)和(C)为可商购的或可通过所属领域技术人员通常所知或所用的方法制备。R1、R2和R3如式(I)中所定义。在例如亚磷酸二苯酯的偶合剂存在下，在例如吡啶的溶剂中，化合物(A)与化合物(B)混合。在环境温度与100℃之间的温度下搅拌1到5小时之后，添加化合物(C)。在环境温度与100℃之间的温度下再搅拌所述混合物5到24小时且冷却到室温。添加例如乙酸乙酯(EtOAc)的有机溶剂来萃取式(1)化合物。随后用弱酸、水和盐水洗涤反应物。浓缩有机相获得式(1)化合物。通过所述领域中已知的任何适合方法纯化式(1)化合物，所述方法例如硅胶色谱法。或者，式(1)化合物未经纯化即用于下一步骤中。在一些情形中，式(1)化合物未经水溶液处理即直接纯化。在R1为氰基的情形中，相应溴化物可通过所属领域中已知的方法转化成腈。举例来说，在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)存在下，在环境温度到100℃的温度下，用氰化锌处理溴化物5到24小时可获得式(1)化合物。
步骤2-制备式(2)化合物
可通过从式(1)化合物去除保护基制备式(2)化合物。将式(1)化合物溶解于适合溶剂中且用适合酸处理。举例来说，适合溶剂包括二氯甲烷或二噁烷，且适合酸包括三氟乙酸、盐酸或三溴化硼(BBr3)。所述反应在-78℃到环境温度之间的温度下进行。在反应完成之后，去除溶剂获得式(2)化合物。
步骤3-制备式(3)化合物
可通过在例如二噁烷的适合溶剂中通过用氢氧化铵处理5-经取代的-2,4,6-三卤基嘧啶来制备式(3)化合物，其中卤基为氯或氟。在30到80℃的高温下进行2到8小时或直到反应完成为止。接着，向经冷却的溶液中添加水丙酮通过过滤来收集沉淀。必要时，通过例如色谱法的标准方法实现区位异构体分离。可在标准条件下将腈转化成羧酰胺。
步骤4-制备式(I)化合物
式(I)化合物通常可通过使式(2)化合物和式(3)化合物在适合碱存在的情况下在适合溶剂中偶合来制备。适合碱的实例为二异丙基乙胺。适合溶剂的实例为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF、DMSO或异丙醇。另外，可使用例如氟化钾的添加剂。所述反应通常在50℃到150℃之间的温度下进行，持续约30分钟到24小时。或者，所述反应可在微波中在100℃到150℃之间的温度下进行，持续约30分钟到24小时。完成后可添加水来淬灭反应，且可过滤沉淀，随后溶解于例如二氯甲烷(DCM)的有机溶剂中。产物可通过所属领域中已知的方法分离，例如通过在减压下去除溶剂。产物可使用所属领域中已知的任何适合方法纯化，例如残余物在二氧化硅柱上进行色谱法。在某些情形中，可使用再结晶或沉淀来纯化产物。
应理解，式(I)化合物可根据反应流程1中所提供的方法，以所属领域技术人员已知的物质为起始物质来制备。
实例1
制备式(1)化合物
A.制备式(1)化合物，其中n为1，R1为氯，m为0且R3为甲基
向2-氨基-6-氯苯甲酸(495mg，2.9mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(710mg，3.77mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加亚磷酸二苯酯(1.9mL，10mmol)。在40℃下搅拌反应混合物2小时。随后向反应混合物添加3-氨基吡啶(274mg，3.48mmol)，接着将其在55℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温且装载到充装有己烷的SiO2柱上。随后通过用含EtOAc的己烷(0-50％)洗脱标题化合物获得呈固体状的(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝401.1(M+H+)。
B.制备式(1)化合物，R1、R2和R3不同
遵照具有不同R1、R2以及R3取代基的实例1A和反应流程I中所述的程序，制备其它式(1)化合物，包括：
(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯，
(S)-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯，
(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯，
(S)-1-(6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，
(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，
(S)-1-(5-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-环丙基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(8-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-环丙基乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氰基-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氰基-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氰基-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；以及
(S)-(1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
C.制备式(1)化合物，其中n为1，R1为氰基，m为0且R3为甲基
向(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.58mmol)于NMP(2mL)中的溶液中添加氰化锌(74mg，0.63mmol)和(PPh3)4Pd(66mg，0.06mmol)。所得悬浮液在氩气下脱气且加热到80℃持续5小时。将反应物倒入EtOAc中，用NaHCO3水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。通过快速色谱法(0-75％EtOAc/己烷)纯化获得(S)-1-(5-氰基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯196mg(87％)。ES/MS 392.1(M+H+)。
D.制备式(1)化合物，其中一个R1＝氰基并且其它R1、R2和R3不同
(S)-1-(5-氰基-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(S)-1-(5-氰基-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
实例2
制备式(2)化合物
A.制备式(2)化合物，其中n为1，R1为氯，m为0且R3为甲基
向(S)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1g，2.5mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)。在室温下搅拌混合物3小时。真空去除溶剂获得标题化合物(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮。ES/MS m/z＝301.7(M+H+)。
B.制备式(2)化合物，R1、R2和R3不同
遵照具有不同R1、R2以及R3取代基的实例2A和反应流程I中所述的程序，制备其它式(2)化合物，包括：
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基-2-环丙基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(甲基磺酰基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-环丙基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基-2-环丙基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-氨基丙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-氨基丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基-3-甲基丁基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-溴-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氨基丙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-氨基丙基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；以及
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮。
实例3
制备式(3)化合物
A.制备式(3)化合物，其中R4为CN且X为Cl(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈)
在室温下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(5.0g，24mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加氢氧化铵(20mL)。将溶液升温到50℃，且搅拌3小时。将反应混合物冷却到10℃且添加水(50mL)。过滤所得固体，用水洗涤并且在高度真空下干燥，获得呈白色固体状的标题化合物(4.5g)。13H NMR(100MHz,DMSO)164.8,162.6,161.9,115.8,77.6。ES/MS m/z＝169.9(M+H)+。
A.制备式(3)化合物，R3不同
2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲酰胺；以及
5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺；
实例4
制备式(I)化合物
A.制备式(I)化合物，其中n为1，R1为氯，m为0，R3为甲基且R4为氰基(化合物1)
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(400mg，1.33mmol)和2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(237mg，1.4mmol)于二异丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol)和DMSO(3mL)中的溶液中添加氟化钾(138mg，2.38mmol)。将所得混合物加热到90℃持续14小时。接着将其冷却到室温，过滤且通过HPLC(用5％-95％水/乙腈(0.1体积％三氟乙酸)洗脱)纯化。汇聚适当洗脱份并且冻干获得呈固体状的标题化合物(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(479mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.58(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.5H),8.51(dd,J＝4.9,1.7Hz,1.5H),8.06(dm,J＝8.5Hz,0.5H),7.85(dm,J＝8.0Hz,0.5H),7.8(td,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.2,3.9,1.2Hz,1H),7.60(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.1,4.8,0.7Hz,0.5H),7.48(ddt,J＝8.1,4.8,0.7Hz,0.5H),4.85(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。ES/MS 434.1(M+H+)。
B.制备式(I)化合物，R1、R2和R3不同
制备其它式(I)化合物，包括：
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物2).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.35(m,2H),8.00(t,J＝9.9Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.38(m,3H),6.75(dd,J＝19.0,7.5Hz,1H),6.57(s,2H),6.39-5.86(m,2H),4.49(td,J＝7.5,3.9Hz,1H),1.98-1.43(m,2H),0.66(q,J＝6.9Hz,3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物3).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.58-8.42(m,1H),7.95(ddt,J＝8.2,2.7,1.3Hz,1H),7.87-7.72(m,1H),7.66(ddt,J＝8.2,4.2,1.1Hz,1H),7.63-7.44(m,1H),7.38(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),6.72-6.43(m,3H),6.18(s,2H),5.72(d,J＝1.0Hz,1H),4.53-4.27(m,1H),1.46-0.95(m,2H),0.07(dd,J＝5.7,2.8Hz,2H)。ES/MS 460.5(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-环丙基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物4).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.58(m,2H),8.05(dddd,J＝50.5,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.82-7.64(m,1H),7.68-7.45(m,3H),6.84(dd,J＝7.5,3.8Hz,1H),6.70-6.37(m,2H),6.39-6.02(m,2H),4.70-4.42(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.48-1.22(m,1H),0.60(dtt,J＝16.3,7.9,4.3Hz,1H),0.26(tt,J＝8.5,4.4Hz,1H),0.20--0.17(m,2H),-0.48--0.92(m,1H)。ES/MS 474.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物5).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.46(m,2H),7.97(dddd,J＝25.8,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.82-7.68(m,3H),7.50(dddd,J＝27.4,8.1,4.9,0.8Hz,1H),6.88(dd,J＝15.9,7.1Hz,1H),6.50(d,J＝6.5Hz,2H),6.22(s,2H),4.73(dt,J＝9.6,6.9Hz,1H),1.30(dd,J＝6.7,1.7Hz,3H)。ES/MS 418.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物7).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.32(m,2H),7.96(dddt,J＝13.4,8.1,2.6,1.4Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(dtd,J＝11.7,8.1,4.9Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.05-6.74(m,2H),6.68-6.34(m,2H),6.25(s,1H),4.88-4.48(m,1H),2.69(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 414.5(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物8).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(dd,J＝2.5,0.7Hz,0.5H),8.69(dd,J＝2.5,0.7Hz,0.5H),8.64(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.5H),8.59(dd,J＝4.8,1.5Hz,0.5H),8.35-8.30(m,1H),8.12-8.04(m,2H),8.00(dd,J＝2.5,1.6Hz,0.5H),7.98(dd,J＝2.5,1.5Hz,0.5H),7.59(ddd,J＝8.1,4.8,0.8Hz,0.5H),7.52(ddd,J＝8.1,4.8,0.8Hz,0.5H),6.97(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.94(d,J＝7.2Hz,0.5H),6.55(br s,2H),6.26(br s,2H),4.80(dt,J＝8.5,6.9Hz,1H),3.49(s,3H),1.36(dd,J＝6.6,1.3Hz,3H)。ES/MS 478.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物9).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.67-8.36(m,2H),8.27-7.92(m,5H),7.94-7.67(m,2H),7.51(dddd,J＝31.6,8.2,4.8,0.8Hz,2H),4.89(td,J＝7.0,4.3Hz,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 468.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物10).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(ddd,J＝17.0,2.5,0.7Hz,1H),8.59(ddd,J＝15.9,4.8,1.5Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),8.03-7.91(m,3H),7.63-7.40(m,1H),6.88(dd,J＝13.2,6.9Hz,1H),6.52(br.s,2H),6.24(br.s,2H),4.70(td,J＝6.8,4.6Hz,1H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 425.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物11).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.39(m,2H),8.25-7.95(m,1H),7.97-7.79(m,1H),7.69(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.58-7.38(m,1H),7.40-7.18(m,1H),6.91(ddd,J＝23.3,7.2,1.7Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,2H),6.21(s,2H),4.96-4.37(m,1H),2.70(d,J＝1.7Hz,3H),1.32(dt,J＝6.6,1.6Hz,3H)。ES/MS 432.3(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物12).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(m,0.5H),8.62(d,J＝2.8Hz,0.5H),8.55(d,J＝2.6Hz,0.5H),8.40(m,0.5H),8.16(dd,J＝2.65,2.0Hz,0.5H),8.13(dd,J＝2.6,2.0Hz,0.5H),7.82(ddd,J＝8.0,8.0,2.2Hz,1H),7.78(m,0.5H),7.69(ddd,8.18,3.7,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝7.8,2.15,1.2Hz,1H),4.86(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.36(d,J＝6.5Hz,1.5H)。ES/MS 452.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物13).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.55(dm,J＝5.6Hz,1H),5.03(m,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 469.3(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物14).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝1.9Hz,0.5H),8.31(d,J＝2.8Hz,0.5H),8.24(d,J＝2.7Hz,0.5H),8.13(d,J＝1.9Hz,0.5H),7.84(t,J＝8.3Hz,1H),7.78(dd,J＝2.7,1.9Hz,0.5H),7.72(ddd,J＝8.2,1.8,1.2Hz,1H),7.64(ddd,J＝7.8,1.3,0.6Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,2.0Hz,1H),4.98(m,1H),3.85(s,1.5H),3.79(s,1.5H),1.40(d,3H)。ES/MS 464.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物15).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.9(s,0.5H),8.75(s,0.5H),8.69(s,0.5H),8.67(s,0.5H),8.33(s,0.5H),7.96(s,0.5H),7.81(ddd,J＝8.0,8.0,4.0Hz,0.5H),7.70(ddd,J＝9.3,8.2,1.15Hz,0.5H),7.61(ddd,7.8,3.2,1.2Hz,0.5H),7.3(m,0.5H),7.15(m,1H),4.86(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.34(d,J＝6.8Hz,1.5H)。ES/MS 484.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物16).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.23(m,2H),7.91-7.70(m,1H),7.73-7.44(m,3H),6.92(dd,J＝22.9,7.2Hz,1H),6.51(d,J＝5.1Hz,2H),6.20(d,J＝17.4Hz,2H),4.78(h,J＝6.6Hz,1H),2.40-2.11(m,3H),1.39-1.19(m,3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.17(m,2H),7.88-7.47(m,3H),6.71(dd,J＝57.5,7.7Hz,1H),6.51(s,2H),6.10(s,2H),4.48(dt,J＝26.1,7.8Hz,1H),2.42-2.02(m,3H),1.61-1.28(m,1H),0.64-0.30(m,3H),0.25--0.11(m,1H)。ES/MS 474.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物18).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-8.72(m,2H),8.58(td,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.90-7.47(m,3H),6.92(dd,J＝40.0,7.3Hz,1H),6.47(d,J＝21.5Hz,2H),6.14(s,2H),4.76(dp,J＝26.9,6.6Hz,1H),1.32(dd,J＝12.3,6.5Hz,3H)。ES/MS 502.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-环丙基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物19).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.15(m,2H),7.84-7.70(m,1H),7.70-7.44(m,3H),6.88(dd,J＝6.9,4.8Hz,1H),6.51(s,2H),6.19(s,2H),4.64(dt,J＝12.6,6.7Hz,1H),2.05-1.77(m,1H),1.28(dd,J＝9.0,6.7Hz,3H),1.05-0.88(m,2H),0.80-0.56(m,2H)。ES/MS 474.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物20).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.45(m,2H),8.02(ddt,J＝103.9,9.0,2.1Hz,2H),7.78(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.61(ddt,J＝25.7,8.0,1.1Hz,1H),6.77(d,J＝31.6Hz,1H),6.55(s,2H),6.19(s,2H),4.77-4.39(m,1H),2.05-1.57(m,2H),0.82-0.44(m,3H)。ES/MS 468.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物21).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.17(m,2H),8.19-7.25(m,4H),6.85-6.24(m,3H),6.13(s,2H),4.45(dt,J＝20.2,8.0Hz,1H),1.42(h,J＝7.3Hz,1H),0.58-0.25(m,3H),0.08(dq,J＝10.0,5.5,5.1Hz,1H)。ES/MS 478.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(8-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物22).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.65-8.42(m,2H),8.16-7.94(m,3H),7.92-7.58(m,1H),7.65-7.47(m,2H),7.51-7.38(m,1H),7.31(s,2H),4.94(h,J＝6.7Hz,1H),1.39(dd,J＝6.6,2.6Hz,3H)。ES/MS 434.9(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物23).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.38(m,4H),8.02(tdd,J＝7.4,6.6,5.6,2.9Hz,2H),7.89-7.65(m,2H),7.65-7.32(m,3H),5.03-4.68(m,1H),1.57-1.15(m,3H)。ES/MS 469.2(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物24).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.42(m,2H),8.12-7.81(m,1H),7.80-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.46(dt,J＝10.6,5.3Hz,1H),6.87(dd,J＝16.8,7.0Hz,1H),6.51(d,J＝5.7Hz,2H),6.21(d,J＝21.8Hz,2H),4.76-4.60(m,1H),1.30(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H)。ES/MS 452.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物25).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.65-8.36(m,1H),8.02(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.02-7.70(m,6H),7.55(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.47-7.25(m,1H),4.83(q,J＝6.7Hz,1H),1.48-1.26(m,3H)。ES/MS 436.4(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物26).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.46(m,2H),8.10-7.80(m,1H),7.71(dd,J＝9.7,8.7Hz,1H),7.64-7.38(m,2H),6.76(dd,J＝20.9,7.5Hz,1H),6.58(s,2H),6.19(d,J＝38.7Hz,2H),4.54(tt,J＝7.8,5.3Hz,1H),1.91-1.59(m,2H),0.69(td,J＝7.2,4.4Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物27).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.39(m,2H),8.00-7.64(m,2H),7.68-7.22(m,2H),6.74-6.41(m,3H),6.15(d,J＝24.2Hz,2H),4.48(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),1.54-1.24(m,1H),0.53-0.21(m,3H),0.07--0.13(m,1H)。ES/MS478.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物28).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.39(m,2H),8.10-7.70(m,2H),7.66-7.13(m,2H),6.74-6.33(m,3H),6.19(s,2H),4.60(t,J＝7.6Hz,1H),1.48-1.21(m,1H),0.49-0.23(m,2H),0.14--0.04(m,2H)。ES/MS 494.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-环丙基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物29).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.41(m,2H),8.25-7.82(m,1H),7.80-7.38(m,3H),6.86(t,J＝6.9Hz,1H),6.58(s,2H),6.25(d,J＝26.1Hz,2H),4.59(qd,J＝7.7,3.9Hz,1H),2.02-1.68(m,1H),1.38(dddd,J＝34.1,13.0,7.9,4.1Hz,1H),0.61(h,J＝6.3Hz,1H),0.42--0.23(m,2H),-0.65(ddq,J＝72.7,9.9,4.8Hz,2H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物30).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.30(m,2H),8.25-7.64(m,2H),7.59(dt,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝24.3,7.4Hz,1H),6.51(d,J＝11.3Hz,2H),6.23(s,2H),4.87(ddd,J＝13.5,9.8,6.7Hz,1H),1.43-1.32(m,3H)。ES/MS486.0(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物31).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.25(m,2H),8.23-7.66(m,2H),7.59(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),6.90(dd,J＝23.2,7.2Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,2H),6.24(s,2H),4.97-4.46(m,1H),1.33(dd,J＝6.6,1.6Hz,3H)。ES/MS470.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物32).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.15(m,2H),7.93-7.66(m,1H),7.64-7.31(m,2H),7.03-6.67(m,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,2H),6.18(s,2H),4.81(td,J＝6.8,4.8Hz,1H),2.27(ddd,J＝63.2,1.3,0.7Hz,3H),1.32(dd,J＝11.5,6.6Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物33).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.25(m,2H),8.07(ddd,J＝9.3,2.7,1.8Hz,1H),7.93-7.47(m,2H),6.83-6.41(m,3H),6.14(s,2H),4.48(dt,J＝20.2,7.9Hz,1H),1.67-1.32(m,1H),0.65-0.29(m,3H),0.27-0.01(m,1H)。ES/MS 496.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物34).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(ddd,J＝20.2,2.4,0.7Hz,1H),8.64(ddd,J＝16.5,4.8,1.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.09-7.91(m,2H),7.65-7.49(m,1H),6.93(dd,J＝15.4,6.9Hz,1H),6.57(br.s,2H),6.37-6.14(m,2H),4.82-4.69(m,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 443.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物35).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(ddd,J＝7.6,2.5,0.7Hz,1H),8.64(ddd,J＝10.1,4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),8.01(dddd,J＝11.2,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.92(ddd,J＝9.6,8.5,1.0Hz,1H),7.64-7.50(m,1H),6.85-6.71(m,1H),6.55(br.s,2H),6.23(br.s,2H),4.63-4.46(m,1H),1.92-1.61(m,2H),0.68(td,J＝7.3,5.4Hz,3H)。ES/MS 457.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物36).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.43(m,2H),8.08-7.82(m,2H),7.71(ddd,J＝9.1,5.0,3.2Hz,1H),7.51(dddd,J＝28.0,8.1,4.8,0.8Hz,1H),6.85(dd,J＝14.4,7.0Hz,1H),6.52(s,2H),6.20(d,J＝25.5Hz,2H),4.67(h,J＝6.7Hz,1H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 452.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物37).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.32(m,2H),8.04-7.86(m,1H),7.82-7.58(m,1H),7.44(dddd,J＝60.7,8.1,4.8,0.8Hz,1H),6.72-6.46(m,4H),6.16(s,2H),4.44(td,J＝7.9,1.7Hz,1H),1.52-1.19(m,1H),0.39(dddd,J＝16.8,9.7,7.4,4.2Hz,3H),0.12--0.19(m,1H)。ES/MS 478.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物38).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.82(t,8.11Hz,1H),7.72(dd,J＝8.11,1.16Hz,1H),7.61(dd,J＝7.94,1.04Hz,1H),7.34(dd,J＝7.85,4.85Hz,1H),5.18(m,1H),2.23(s,3H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物39).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.4(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.80(t,8.03Hz,1H),7.66(dd,J＝8.21,1.17Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.17Hz,1H),7.27(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.68(m,1H),2.25(s,3H),1.26(d,J＝6.67Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物40).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(bs,1H),7.90(bs,1H),7.83(t,8.09Hz,1H),7.74(dd,J＝8.09,1.22Hz,1H),7.62(dd,J＝7.75,1.22Hz,1H),7.30(d,J＝5.25Hz,1H),5.25(m,1H),2.13(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物41).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.4(s,1H),8.38(d,J＝5.0Hz,1H),8.11(bs,1H),7.90(bs,1H),7.83(t,7.86Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.25Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.25Hz,1H),7.44(d,J＝5.0Hz,1H),4.75(m,1H),2.12(s,3H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物42).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.41-8.26(m,1H),7.93(t,J＝9.0Hz,1H),7.84-7.66(m,1H),7.19(dt,J＝5.0,0.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s,2H),5.73(s,2H),5.25-4.90(m,1H),2.09(s,3H),1.46-1.22(m,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物43).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.30(m,2H),7.93(td,J＝9.0,1.3Hz,1H),7.75(ddd,J＝9.0,5.0,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝5.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.53(s,2H),6.23(s,2H),4.69(qd,J＝7.3,5.8Hz,1H),2.11(d,J＝1.5Hz,3H),1.26(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物44).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.3(d,J＝2.5Hz,2H),8.16(bs,1H),8.04(dd,8.8,2.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.24Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),5.25(m,1H),2.20(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物45).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.5(d,J＝2.8Hz,2H),7.83(t,J＝8.15Hz,1H),7.7(dd,J＝8.15,1.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.2(ddt,J＝8.1,6.7,1.13Hz,1H),7.16(ddd,J＝6.4,2.0,1.2Hz,1H),6.90(bs,1H),4.77(m,1H),2.25(s,3H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物46).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.33(bs,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.31(bs,1H),5.30(m,1H),2.08(s,3H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS466.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物47).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,2H),7.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.25Hz,1H),4.86(m,1H),2.14(s,3H),1.39(d,J＝6.67Hz,3H)。ES/MS 466.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物48).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.36(m,2H),7.94-7.38(m,3H),6.94-6.63(m,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.16(s,2H),4.62(t,J＝7.8Hz,1H),2.10-1.42(m,2H),1.04-0.64(m,3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(甲基磺酰基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物49)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79-8.73(m,1H),8.69-8.63(m,1H),8.35-8.26(m,1H),8.13-7.99(m,3H),7.66-7.53(m,1H),6.34-6.28(m,1H),5.99(br s,2H),5.54(br s,1H),5.48(br s,1H),4.71-4.60(m,1H),3.48(s,3H),1.36-1.32(m,3H)。ES/MS 487.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝27.8,8.2Hz,1H),8.20-7.86(m,1H),7.76-7.42(m,2H),7.02(d,J＝23.4Hz,1H),6.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.96-5.52(m,1H),4.57(dd,J＝7.5,6.7Hz,1H),4.08(d,J＝5.2Hz,1H),3.13(d,J＝4.4Hz,2H),1.34-1.03(m,3H)。ES/MS 482.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物51).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.44(m,2H),7.78-7.47(m,3H),6.27(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),5.98-5.84(m,1H),5.47(s,1H),4.87-4.36(m,1H),1.56-1.17(m,3H)。ES/MS 462.2(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物52).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.34(m,2H),8.10-7.62(m,2H),7.66-7.42(m,1H),7.29(dd,J＝11.0,8.2Hz,1H),6.18(d,J＝110.3Hz,2H),5.59(s,1H),4.72-4.21(m,1H),1.39-1.12(m,3H)。ES/MS 426.9(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物53).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.51(m,2H),8.25-7.88(m,1H),7.86-7.37(m,3H),6.25(t,J＝8.2Hz,1H),5.97(s,2H),5.50(d,J＝18.3Hz,2H),4.65-4.45(m,1H),1.27(dd,J＝6.7,1.8Hz,3H)。ES/MS 444.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物54)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.59(m,1H),8.57(t,J＝2.8Hz,0.5H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,0.5H),8.48(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.22(m,1H),8.06(m,0.5H),7.88(bm,4H),7.79(m,0.5H),7.58(dd,J＝8.0,4.8Hz,0.5H),7.47(dd,J＝8.0,4.8Hz,0.5H),5.02(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS443.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物55)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),8.64(d,J＝2.8Hz,1H),8.58(m,3H),8.34(s,1H),8.23(m,2H),8.18(m,1H),7.84(bs,1H),7.71(m,1H),4.92(m,1H),2.08(m,1H),1.88(m,1H),0.90(m,3H)。ES/MS 475.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物56)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,0.5H),8.60(m,1.5H),8.49(d,J＝2.4Hz,0.5H),8.23(m,1.5H),8.17(m,0.5H),7.95(bs,1H),7.78(bs,1H),7.71(bs,1H),7.59(m,0.5H),4.60(m,1H),1.64(m,1H),0.60(m,1H),0.50(m,2H),0.29(m,1H)。ES/MS 487.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物57).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83-8.58(m,2H),8.24(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.09(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.70-7.49(m,2H),4.70(m,1H),4.01-3.29(br m,5H)1.81(m,1H),1.50(m,2H),0.78(m,3H),0.48-0.33(m,3H)。ES/MS 494.2(M+H+)；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物110).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75-8.51(m,2H),8.05-7.89(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.67-7.45(m,2H),4.83(m,1H)4.42-3.27(br m,5H)1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 452.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物58).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82-8.75(m,1H),8.67(ddd,J＝13.2,4.8,1.5Hz,1H),8.09(ddd,J＝8.3,5.3,3.3Hz,1H),7.78(td,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.69-7.55(m,3H),7.51-6.88(br m,5H)4.70(m,1H),1.83(d,J＝9.8Hz,1H),1.50-1.37(m,2H),0.76(dd,J＝9.3,5.9Hz,3H),0.37-0.25(m,3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物113).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(m,1H),8.58-8.42(m,1H),8.15-7.81(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.37(br m,2H),7.26-7.00(br m,2H),6.83-6.67(m,1H)4.92(m,1H),1.39(m,3H)。ES/MS 470.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物111).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82-8.50(m,2H),8.15-7.93(m,1H),7.91-7.74(m,2H),7.71-7.48(m,3H),7.41(ddd,J＝8.6,7.4,1.4Hz,1H),7.28-7.12(m,2H),6.79-6.69(m,1H),4.71(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.90-1.74(m,1H),0.82-0.68(m,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(R)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物112).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78-8.32(m,2H),8.12-7.88(m,5H),7.82(m,1H),7.74-7.62(m,2H),7.39(m,1H),6.77-6.70(m,1H),4.54-4.42(m,1H),1.63-1.47(m,1H),0.62-0.08(m,4H)。ES/MS 478.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物60).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.43(m,2H),8.15-8.06(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.68(t,J＝9.2Hz,1H),6.95-6.81(m,1H),6.51(d,J＝10.8Hz,2H),6.22(s,2H),4.88-4.71(m,1H),1.39-1.27(m,3H)。ES/MS 514.0(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物61).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81-8.61(m,1H),8.60-8.48(m,1H),8.11-7.64(m,3H),7.64-7.48(m,2H),7.33(br.s,4H),4.76-4.58(m,1H),2.05-1.69(m,2H),0.84-0.66(m,3H)。ES/MS 510.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物62).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.45(m,2H),8.24-7.83(m,3H),7.83-7.01(br.m,5H),5.03-4.87(m,1H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 461.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物63).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.75(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.15-7.92(m,4H),7.67-7.52(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.00(s,2H),5.53(d,J＝17.8Hz,2H),4.67-4.51(m,1H),1.40-1.25(m,3H)。ES/MS 434.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物64).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.64(m,1H),8.64-8.51(m,1H),8.08-7.89(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.69(t,J＝9.2Hz,1H),7.61-7.45(m,1H),6.97-6.82(m,1H),6.55(d,J＝5.4Hz,2H),6.25(br.d,J＝16.7Hz,2H),4.80-4.65(m,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 496.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物65)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(m,1H),8.38(m,1H),7.82(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.63(t,J＝8.7Hz,1H),2.01(s,3H),1.63(m,1H),0.61(m,1H),0.41(m,2H),0.30(m,1H)。ES/MS510.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物66)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.80(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.24(t,J＝8.34Hz,1H),2.09(s,3H),1.59(m,1H),0.55(m,1H),0.44(m,2H),0.07(m,1H)。ES/MS510.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物67)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.39(s,1H),7.90(td,J＝8.2,8.2,5.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H)7.37(ddd,J＝10.9,8.2,1.0Hz,1H),5.28(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),2.05(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物68)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.90(td,J＝8.2,8.2,5.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H)7.37(ddd,J＝11.0,8.3,1.1Hz,1H),4.82(p,J＝6.8,6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物69)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.38(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,1H),2.00(s,3H),1.62(m,1H),0.61(m,1H),0.41(m,2H),0.30(m,1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物70)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.21(t,J＝8.4Hz,1H),2.07(s,3H),1.59(m,1H),0.57(m,1H),0.43(m,2H),0.02(m,1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物71)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),5.09(q,J＝7.8Hz,1H),2.13(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.00(s,3H),1.79(dt,J＝14.5,7.5Hz,1H),0.82(t,J＝7.4Hz,1H)。ES/MS 480.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物72)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(q,J＝7.1Hz,1H),2.1(s,3H),2.04(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.67(dp,J＝14.3,7.4,7.2Hz,1H),0.80(t,J＝7.3Hz,1H)。ES/MS 480.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物73)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.42(s,1H),7.82(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),5.28(m,1H),2.05(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物74)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.81(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.83(m,1H),2.12(s,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物75)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.41(s,1H),7.9-7.8(m,3H),5.32(m,1H),2.03(s,3H),1.42(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物76)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.9-7.8(m,3H),4.86(m,1H),2.08(s,3H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物77)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.29(s,1H),7.83(t,J＝8.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.62(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),5.28(m,1H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 462.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物78)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.82(t,J＝8.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H)7.62(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),4.83(m,1H),2.30(s,3H),2.05(s,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 462.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物79).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.17-7.90(m,3H),7.36-7.07(m,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.46(s,2H),5.31-4.94(m,1H),2.07(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。ES/MS482.2(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物80).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(dt,J＝5.1,0.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.1Hz,1H),6.52(s,2H),4.74(p,J＝6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 482.2(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物81).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dt,J＝9.6,3.2Hz,1H),8.06-7.96(m,1H),7.80(dd,J＝8.0,2.9Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.6,5.3,2.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),6.39(d,J＝9.0Hz,2H),6.03(d,J＝7.2Hz,2H),5.62(d,J＝12.1Hz,2H),4.79(dt,J＝30.2,7.2Hz,1H),1.36-1.21(m,3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物82).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dt,J＝8.7,2.3Hz,1H),8.01(dd,J＝21.8,2.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),7.51(ddd,J＝9.0,6.3,2.7Hz,1H),6.89(dd,J＝42.5,6.9Hz,2H),6.62-6.52(m,2H),6.37(d,J＝6.6Hz,3H),4.86(dt,J＝23.9,6.6Hz,1H),1.38-1.21(m,3H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物83).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.92(m,1H),7.54(ddt,J＝11.5,8.0,3.4Hz,1H),6.69-6.47(m,1H),6.39(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),6.02(d,J＝6.5Hz,1H),5.62(d,J＝10.2Hz,1H),4.74(dt,J＝33.1,7.0Hz,1H),2.54(s,2H),1.35-1.21(m,3H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物84).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.90(m,2H),7.60-7.47(m,2H),6.88(dd,J＝44.9,6.9Hz,2H),6.63-6.52(m,2H),6.37(d,J＝8.0Hz,3H),4.83(dq,J＝26.5,6.7Hz,1H),1.38-1.21(m,3H)。ES/MS 483.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物85).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dt,J＝39.3,2.5Hz,2H),7.79-7.67(m,1H),7.64-7.47(m,4H),6.58(ddd,J＝11.5,8.8,2.0Hz,1H),6.38-6.21(m,3H),6.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(d,J＝13.9Hz,1H),4.81-4.49(m,1H),1.31(ddd,J＝12.4,7.1,2.2Hz,3H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物86).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-7.89(m,1H),7.73(td,J＝8.0,2.7Hz,1H),7.62-7.47(m,4H),6.61(ddd,J＝19.4,8.8,0.8Hz,1H),6.35(d,J＝11.5Hz,1H),6.18-6.01(m,3H),5.56(d,J＝15.9Hz,1H),4.59(dtd,J＝35.7,8.3,3.6Hz,1H),1.86-1.58(m,2H),0.76-0.68(m,3H)。ES/MS 472.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物87).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-7.89(m,1H),7.76(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.65-7.45(m,2H),6.91-6.50(m,3H),6.37(s,3H),4.66(dtd,J＝30.1,7.7,3.9Hz,1H),1.93-1.59(m,2H),0.71(td,J＝7.3,4.8Hz,3H)。ES/MS 463.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物88).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝37.3Hz,1H),7.70(t,J＝9.3Hz,1H),7.68-7.35(m,1H),6.58(t,J＝8.4Hz,2H),6.49-6.20(m,1H),6.01(s,1H),5.57(d,J＝12.7Hz,2H),4.73(s,1H),1.42-1.11(m,3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物89).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.88(m,1H),7.83-7.68(m,1H),7.69-7.40(m,2H),6.59(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.46-6.27(m,1H),6.16-5.86(m,2H),5.57(d,J＝6.6Hz,1H),4.67(q,J＝8.1Hz,1H),1.21(d,J＝22.0Hz,2H),0.54-0.34(m,2H),0.34-0.19(m,1H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物90).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.91(m,1H),7.78(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.48(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.66(d,J＝9.5Hz,2H),6.56(dd,J＝12.7,8.7Hz,2H),6.35(s,2H),4.70(dt,J＝10.0,7.3Hz,1H),1.22(d,J＝11.5Hz,1H),0.45-0.37(m,2H),0.18-0.02(m,2H)。ES/MS 475.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物91):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝17.6,7.9,1.3Hz,1H),6.67(s,1H),6.49-6.41(m,2H),6.21(s,1H),4.82(td,J＝8.2,4.2Hz,1H),1.90(s,3H),1.67(dp,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.25(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物92)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(ddd,J＝16.0,8.0,1.2Hz,2H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),6.63(s,2H),6.45(s,1H),6.35(s,2H),6.27(s,2H),4.78(td,J＝6.8,4.8Hz,1H),1.94(s,3H),1.84-1.69(m,1H),1.60(dp,J＝13.7,7.0Hz,1H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物93)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝13.9,8.1,1.2Hz,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.62(s,2H),6.43(s,1H),6.37(s,2H),6.22(s,2H),4.83(p,J＝6.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 463.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物94)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.80(dd,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),6.98(d,J＝6.6Hz,1H),6.61(s,2H),6.43(t,J＝0.8Hz,1H),6.37(s,2H),6.22(s,2H),4.83(p,J＝6.6Hz,1H),1.93(d,J＝0.7Hz,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H)。ES/MS 463.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物95)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),6.83(s,1H),6.58(s,1H),6.5(s,1H),5.39(q,J＝7.1,6.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)。ES/MS 498.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物96)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(s,1H),4.98(p,J＝6.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)。ES/MS 498.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物97)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.03(m,0.5H),7.98-7.92(m,0.5H),7.77(td,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.58(ddt,J＝12.1,7.9,1.3Hz,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,0.5H),6.81(d,J＝6.9Hz,0.5H),6.64-6.52(m,2H),6.33(d,J＝7.1Hz,2H),4.73(dp,J＝30.3,6.7Hz,1H),1.32(dd,J＝14.1,6.7Hz,3H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物98)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(s,2H),6.43(ddd,J＝8.4,1.9,1.2Hz,1H),6.22(s,2H),4.95(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),1.86(d,J＝0.8Hz,3H),1.36-1.21(m,1H),0.47-0.32(m,3H),0.18-0.06(m,1H)。ES/MS 524.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物99)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.88(s,1H),4.49(t,J＝8.1Hz,1H),2.11(s,3H),1.56(tq,J＝8.3,5.2,4.3Hz,1H),0.63-0.40(m,3H),0.14-0.03(m,1H)。ES/MS 524.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物100).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(m,1H),7.93-7.82(m,1H),7.72-7.46(m,2H),6.58(m,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(dd,J＝21.7,7.5Hz,2H),6.02(d,J＝7.5Hz,2H),5.56(d,J＝14.0Hz,2H),4.81-4.55(m,1H),1.30(m,3H)。ES/MS536.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物101).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-7.84(m,3H),7.84-7.46(m,3H),7.75-7.50(m,4H),7.01-6.63(m,1H),5.00(m,1H),1.38(dd,J＝19.7,6.6Hz,3H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物102).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(ddd,J＝52.2,2.7,0.7Hz,1H),7.87-7.41(m,3H),6.61(ddd,J＝27.6,8.7,0.7Hz,1H),6.49-5.85(m,4H),5.53(d,J＝21.9Hz,1H),4.69(dtd,J＝45.0,8.8,3.3Hz,1H),2.01-1.55(m,2H),1.35-0.77(m,2H),0.61(dt,J＝20.1,7.4Hz,3H)。ES/MS 486.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物103).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21-7.87(m,1H),7.82-7.19(m,3H),6.95-6.46(m,3H),6.32(d,J＝6.8Hz,4H),5.08-4.39(m,1H),1.71(dd,J＝40.5,13.9Hz,2H),1.40-0.94(m,2H),0.80-0.38(m,3H)。ES/MS 477.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物104).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(dd,J＝2.7,0.7Hz,1H),7.85(td,J＝9.0,3.2Hz,1H),7.72-7.37(m,3H),6.62(ddd,J＝27.1,8.7,0.7Hz,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.16-5.84(m,4H),5.53(d,J＝21.7Hz,2H),4.69(dtd,J＝44.3,9.0,3.2Hz,1H),1.68(m,2H),1.43-0.87(m,2H),0.61(dt,J＝20.1,7.4Hz,3H)。ES/MS 504.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物105).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝57.4,2.5Hz,1H),7.93-7.34(m,3H),6.88-6.42(m,3H),6.33(d,J＝23.6Hz,3H),4.74(m,1H),1.82-1.54(m,2H),1.43-0.87(m,2H),0.74-0.45(m,3H)。ES/MS 495.1(M+H+)；
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物106).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.89-7.57(m,2H),7.60-7.12(m,3H),6.61(s,1H),4.57(s,1H),1.49(d,J＝22.8Hz,1H),1.37-1.01(m,3H),0.45(s,2H),0.18(d,J＝21.1Hz,1H)。ES/MS 502.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((3-(6-氨基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物107).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝20.6,2.6Hz,1H),7.80-7.64(m,1H),7.67-7.36(m,2H),6.65(d,J＝7.5Hz,2H),6.62-6.24(m,6H),4.72(dt,J＝10.3,7.2Hz,1H),1.24(tt,J＝12.5,5.8Hz,1H),0.50-0.25(m,3H),0.15-0.03(m,1H)。ES/MS 493.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物108).作为约11种非对映异构体混合物形式存在。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.90(m,1.5H),7.85(d,J＝2.0Hz,0.5H),7.78(td,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.24(s,0.5H),7.11(s,0.5H),4.91(p,J＝7.3Hz,0.5H),4.80(p,J＝6.8Hz,0.5H),1.34(dd,J＝6.7,1.4Hz,3H)。ES/MS 449.1(M+H+)；以及
(S)-4-氨基-6-((1-(3-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物109).作为约11种非对映异构体混合物形式存在。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,0.5H),8.00(d,J＝2.5Hz,0.5H),7.94(s,0.5H),7.89(d,J＝2.4Hz,0.5H),7.87(s,0.5H),7.77(td,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,0.5H),7.67-7.55(m,2.5H),7.44(s,0.5H),7.32(d,J＝14.0Hz,2.5H),4.87(p,J＝7.1Hz,0.5H),4.81(p,J＝6.7Hz,0.5H),1.37(dd,J＝6.7,3.1Hz,3H)。ES/MS 434.1(M+H+)。
C.制备式(I)化合物，其中n为2，R1为氰基，R1为氟，m为0，R3为环丙基且R4为氯
将(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(141mg，0.3mmol)、Zn(CN)2(40mg，0.35mmol)以及Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)溶解于NMP(3mL)中。使氩气鼓泡通过(1分钟)且接着使用微波加热到120℃持续1小时。通过HPLC纯化反应混合物获得(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物59)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.54(m,1H),8.51-8.31(m,1H),8.19(ddd,J＝8.5,4.5,1.5Hz,1H),8.09-7.89(m,2H),7.83-7.50(m,5H),7.46-7.26(m,2H),4.48(dt,J＝14.0,8.2Hz,1H),1.66-1.48(m,1H),0.63-0.38(m,3H),0.16(ddt,J＝15.4,9.2,4.4Hz,1H)。ES/MS478.1(M+H+)。
实例5
式(I)化合物的表征
本实例表征式(I)化合物的生物活性并且进一步比较具有以下结构的化合物X、Y和Z：
测量PI3K同工型的酶活性来判断对所测试化合物的PI3K同工型选择性的抑制活性，包括针对PI3Kδ的活性。使用测量嗜碱性血球活化的抑制的细胞分析法来评定化合物在细胞分析法中的效能。还测量在人类肝细胞中的稳定性来评定测试化合物在人类受试者体内的半衰期。
i. PI3K同工型的酶活性
使用时间解析荧光共振能量传递法(TR-FRET)分析法测量I类PI3K同工型在表1化合物和化合物X、Y和Z存在下的酶活性。使用TR-FRET分析法监测产物3,4,5-肌醇三磷酸分子(PIP3)形成，其与荧光标记的PIP3竞争结合于GRP-1普列克底物蛋白同源结构域蛋白质。磷脂酰肌醇3-磷酸产物的增加导致TR-FRET信号减少，因为经标记的萤光团从GRP-1蛋白质结合位点转移。
I类PI3K同工型经表达并且纯化为杂二聚重组蛋白。用于TR-FRET分析的所有分析试剂和缓冲液都购自密理博(Millipore)。在初始速率条件下，在存在25mM Hepes(pH 7.4)和2×Km ATP(75-500μM)、2μM PIP2、5％甘油、5mM MgCl2、50mM NaCl、0.05％(v/v)Chaps、1mM二硫苏糖醇、1％(v/v)DMSO的情况下分析PI3K同工型，各同工型的浓度如下：PI3Kα、PI3Kβ以及PI3Kδ介于25与50pM之间，且PI3Kγ为2nM。在25℃下30分钟的分析反应时间后，使用最终浓度10mM EDTA、10nM经标记PIP3以及35nM铕标记的GRP-1检测器蛋白质结束反应，随后在Envision盘读取器(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延迟和500μs读取窗)上读取TR-FRET。
基于阳性(1μM渥曼青霉素(wortmanin))以及阴性(DMSO)对照物将数据标准化。从剂量反应曲线与四参数等式的拟合计算α、β、δ以及γIC50值。如果获得一个以上值，那么全部IC50值都表示几何平均值。IC50值以nM单位报告。
下表2概述针对实例中的化合物的PI3Kδ收集的IC50值(nM)。表2a概述冷冻保存的人类肝细胞中的PI3Kβ的IC50(nM)和半衰期(小时)值。
表2.代表性化合物的PI3KδIC50值
表2a.代表性化合物的PI3KβIC50和半衰期值
ND:未测得.
ii.对嗜碱细胞的活性
在人类全血中使用Flow2试剂盒(布尔曼实验室集团(BuhlmannLaboratories AG),巴塞尔(Baselstrasse),瑞士(Switzerland))遵照制造商提供的方案使用少量修改测量对嗜碱细胞活化的作用。将人类全血收集到K2-EDTA静脉穿刺试管中。在37℃下用DMSO(0.3％最终)或化合物于DMSO中的连续稀释液处理全血样品60分钟。接着使用抗FcεRI mAb或fMLP活化嗜碱细胞。为了使用抗FcεRI mAb活化嗜碱细胞，将50μL全血与110μL刺激缓冲液(B-BAT-STB)和20μl抗FcεRI(B-BAT-STCON)混合。为了用fMLP活化嗜碱细胞；将50μL全血与80μL刺激缓冲液混合(B-BAT-STB)和50μL fMLP(B-CCR-FMLP)混合。使用刺激缓冲液作为阴性对照。接着向各试管中添加20μL染色试剂(抗人类CD63-FITC与抗人类CCR3-PE mAb的组合)。将试管轻缓地混合并且在37℃下培育25分钟。随后，溶解红细胞并且通过在室温下添加2mL溶解溶液(B-BAT-LYR)固定10分钟。通过在室温下在外旋转转头中在1200rpm下离心10分钟使细胞球粒化。抽吸清液层并且将细胞团再悬浮于400μL洗涤缓冲液中。在FC500MPL流式细胞仪(贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter Inc.),富勒顿(Fullerton),加利福尼亚州(CA))上进行嗜碱细胞活化的流式细胞分析。施加CCR3染色和侧向散射来闸控至少200个表达高密度CCR3的嗜碱细胞。在不同处理组中测定闸控嗜碱细胞群体内CD63阳性细胞百分比并且使用fMLP刺激物的抗FcεRI mAb作为100％根据媒剂对照物(0.3％DMSO)标准化。调整最终化合物浓度以矫正添加试剂的稀释作用。从剂量反应曲线与四参数等式的分析计算EC50值。全部EC50值都表示几何平均值并且以nM单位报告。下表3概述实例中收集的EC50数据。
iii.肝细胞稳定性
使用这一分析法在冷冻保存的肝细胞中培育之后，通过经LC/MC监测母体药物消失来评估测试物品(TA)的代谢稳定性。在2μM底物下，使用1百万个肝细胞/mL一式两份地培育TA。在37℃下使用5％CO2和饱和湿度进行培育。在0、1、2和4小时取样来监测TA消失并且确定半衰期(t1/2)。下表3概述实例中收集的人类肝细胞t1/2值(小时)。
下表3中所用的符号如下：
表3.代表性化合物的EC50和半衰期值
ND:未测得.
上述实例的结果指示某些式(I)化合物相较于化合物X、Y和Z具有较大人类肝细胞中的稳定性和较长半衰期。举例来说，下表4概述化合物1、X、Y以及Z的t1/2和EC50值。
表4.EC50和半衰期值的比较.
化合物1 化合物X 化合物Y 化合物Z
t1/2 >10小时 <2小时 <2小时 <5小时
EC50 <1nM >5nM >10nM <1nM

Claims (58)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地选自卤基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C1-4烷基磺酰基；
m为0、1、2或3；
各R2独立地选自卤基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或CONH2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或丙基磺酰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中各R2独立地选自-NH2、氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基或环丙基丁基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自氰基、氟、氯、溴或CONH2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中m为2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(S)-对映异构体。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为(R)-对映异构体。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为阻转异构体。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
15.一种医药组合物，其包含根据权利要求1-14任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的媒剂。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
或其阻转异构体。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
28.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
或其阻转异构体。
29.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
39.一种组合物，其包含具有式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或其混合物，其中：
n为0、1、2、3或4；
各R1独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C1-4烷基磺酰基；
m为0、1、2或3；
各R2独立地选自卤基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤烷基或C3-6环烷基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；以及
R4为氰基、卤基或CONH2。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述混合物包括所述化合物的(S)-对映异构体和(R)-对映异构体或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述化合物的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐以超过其相应的(R)-对映异构体的量存在。
42.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物包括所述化合物的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐且实质上不含其相应的(R)-对映异构体。
43.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
44.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
或其阻转异构体。
45.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求39所述的组合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求1-14和16-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的人类的疾病或病况的药物中的用途。
56.根据权利要求55所述的用途，其中所述疾病或病况为发炎病症、自体免疫疾病或癌症。
57.根据权利要求55或56所述的用途，其中所述疾病或病况为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
58.根据权利要求55或56所述的用途，其中所述疾病或病况为急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、骨髓发育不良综合症、骨髓增生疾病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胰脏癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、全身性红斑性狼疮症、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、休格连氏综合症、自体免疫溶血性贫血、牛皮癣、慢性阻塞性肺病或哮喘。
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Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
AR096621A1 (es) * 2013-06-14 2016-01-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores de isómeros de la fosfatidilinositol 3-quinasa (pi3k)
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EA201692266A1 (ru) 2014-06-13 2017-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
SG11201609540TA (en) 2014-06-13 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016028818A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição, de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase e de inibição de reações imunes excessivas ou destrutivas ou crescimento ou proliferação de células cancerosas, kit, composto, sal, isômero, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto, um sal, isômero, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
US11021467B2 (en) 2014-06-13 2021-06-01 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2015283671B2 (en) 2014-07-04 2018-07-05 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as Pl3K inhibitors
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
GB201506786D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US20190054090A1 (en) 2015-10-01 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
KR20180094976A (ko) 2015-12-17 2018-08-24 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Tank-결합 키나제 억제제 화합물
EP3423057A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
CA3124815A1 (en) * 2016-03-05 2017-09-14 Hangzhou Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Quinoline analogs as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP2019513737A (ja) 2016-04-08 2019-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法
EP3325513A4 (en) 2016-06-13 2018-12-19 I-Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
EP3493797A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
TW201815787A (zh) * 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN108017641B (zh) * 2016-11-02 2021-01-05 深圳铂立健医药有限公司 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
WO2018085069A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
US20180141939A1 (en) 2016-11-22 2018-05-24 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a bet inhibitor
KR20180093088A (ko) 2017-01-24 2018-08-20 아이-맵 항-cd73 항체 및 이것의 사용
EP3585788A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2020508326A (ja) 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
WO2019217780A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Phosphorex, Inc. Microparticles and nanoparticles having negative surface charges
CN117304130A (zh) 2018-05-14 2023-12-29 吉利德科学公司 Mcl-1抑制剂
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CA3116347A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
CN114761041A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 吉利德科学公司 Hiv疫苗及其制备和使用方法
CA3149557A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Scott J. Balsitis Hbv vaccines and methods treating hbv
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
US20210147568A1 (en) 2019-10-31 2021-05-20 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
CR20220303A (es) 2019-12-24 2022-09-02 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
WO2021163064A2 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and uses thereof
US20240043427A1 (en) 2020-05-01 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
IL309378A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1440408A (zh) * 2000-04-25 2003-09-03 艾科斯有限公司 人磷脂酰肌醇3－激酶δ的抑制剂
CN103002738A (zh) * 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
ATE303997T1 (de) 1997-06-09 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Chinazolin-4-on ampa antagonisten
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
CN100381428C (zh) 1999-10-27 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 喹唑啉酮类化合物及应用
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
DE60336901D1 (de) 2002-03-07 2011-06-09 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
EP1689724B1 (en) 2003-11-25 2011-12-21 Novartis AG Quinazolinone compounds as anticancer agents
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2568756A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Astrazeneca Ab Substituted quinazolones as anti-cancer agents
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
DE102005024017A1 (de) 2005-05-25 2006-11-30 Merck Patent Gmbh Chinazolinone
PT2139882E (pt) 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
US20110217300A1 (en) 2007-06-22 2011-09-08 Arqule, Inc. Quinazolinone Compounds and Methods of Use Thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
EP2396315B1 (en) 2009-02-13 2016-08-31 UCB Biopharma SPRL Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201270013A1 (ru) 2009-06-25 2012-06-29 Амген Инк. Гетероциклические соединения и их применение
JP2012531435A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド ＰＩ３Ｋ阻害剤としての４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
US20110230476A1 (en) 2009-09-09 2011-09-22 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
ES2534096T3 (es) 2009-11-12 2015-04-17 Ucb Pharma, S.A. Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa
WO2011075628A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
AU2011258217B2 (en) 2010-05-26 2016-12-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2012003274A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
AU2011272850A1 (en) 2010-07-02 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
JP5792819B2 (ja) * 2010-09-14 2015-10-14 エクセリクシス， インク． Ｐｉ３ｋ−デルタの阻害剤ならびにそれらの使用法および製造法
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
EP2635565A1 (en) 2010-11-04 2013-09-11 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
US8765768B2 (en) 2010-11-17 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2655342A1 (en) 2010-12-23 2013-10-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
US9202145B2 (en) 2012-11-30 2015-12-01 Safety Management Services, Inc. System and method of determining material reaction or sensitivity using high-speed video frames
CA2895782C (en) 2012-12-21 2017-08-22 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2895785A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jerry Evarts Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AR096621A1 (es) * 2013-06-14 2016-01-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores de isómeros de la fosfatidilinositol 3-quinasa (pi3k)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1440408A (zh) * 2000-04-25 2003-09-03 艾科斯有限公司 人磷脂酰肌醇3－激酶δ的抑制剂
CN103002738A (zh) * 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6030783B2 (ja) 2016-11-24
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EA201592182A1 (ru) 2016-06-30

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