KR20180094976A - Tank-결합 키나제 억제제 화합물 - Google Patents
Tank-결합 키나제 억제제 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180094976A KR20180094976A KR1020187019914A KR20187019914A KR20180094976A KR 20180094976 A KR20180094976 A KR 20180094976A KR 1020187019914 A KR1020187019914 A KR 1020187019914A KR 20187019914 A KR20187019914 A KR 20187019914A KR 20180094976 A KR20180094976 A KR 20180094976A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- compound
- aryl
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 273
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 10
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 348
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 228
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 221
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 157
- -1 C 1- 6 alkyl-OH Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 154
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 143
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 135
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 124
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 107
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 98
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 95
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 76
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 73
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 72
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 57
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 55
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 101710106944 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 claims description 30
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 claims description 30
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 28
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 25
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 21
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 claims description 20
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 claims description 20
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 18
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 16
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 13
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 13
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 7
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100021949 Lysyl oxidase homolog 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 claims description 3
- 229940116741 CD137 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 3
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940125962 HPK1 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000573522 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 2
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100023267 YY1-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001676 epithelial-myoepithelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 claims 2
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 claims 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 claims 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 claims 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 claims 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 72
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 28
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 20
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 9
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 8
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 8
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 8
- 229940043367 IDO1 inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 7
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 7
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 6
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 6
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 5
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 5
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC=N1 DUKKRSPKJMHASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 4
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 4
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 4
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 4
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 4
- 102100033548 Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, liver isoform Human genes 0.000 description 4
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 4
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 4
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 229940097012 bacillus thuringiensis Drugs 0.000 description 4
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-indazol-6-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C1COCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)=CN2C1=NC=C2 XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006589 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004306 Alpha-ketoglutarate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 101710126815 Bromodomain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 3
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 3
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 3
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 3
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 3
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000014736 Notch Human genes 0.000 description 3
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 3
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 3
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 3
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 2
- ISOCDPQFIXDIMS-QHCPKHFHSA-N (2s)-n-[4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)NC(C=C1)=CC=C1C(N=1)=CC=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ISOCDPQFIXDIMS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical group NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N (5z)-5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-4-indolecarboxamide Chemical compound C1=C2N([C@@H](C)CC)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindolone Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1h-indol-4-yl)-1h-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CN=C(C=2C=3C=NNC=3C=C(C=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)O1 MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-imidazo[1,2-c]pyrimidinyl]amino]-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=CN=2)C(N)=O)=N1 JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical class FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDULOAUXSMYUMG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(O)=NC=1C1=CC=CC=C1 VDULOAUXSMYUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CAOTVXGYTWCKQE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1-adamantanecarboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C2)CC(C3)(C(=O)NCC=4C=CN=CC=4)CC2CC3C1 CAOTVXGYTWCKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-2-n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CN=1)C(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC=1C=C(C)NN=1 PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-pyrido[1,2-a]pyrimidinone Chemical compound C=1C(C)=CN(C(C=C(N=2)N3CCOCC3)=O)C=2C=1C(C)NC1=CC=CC=C1 CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710114790 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 2
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 2
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102100026761 Eukaryotic translation initiation factor 5A-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000038624 GSKs Human genes 0.000 description 2
- SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N Gandotinib Chemical compound N1C(C)=CC(NC2=NN3C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)=C(C)N=C3C(CN3CCOCC3)=C2)=N1 SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000005623 HSP27 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010045100 HSP27 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 102100039489 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101000963360 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Proteins 0.000 description 2
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000939246 Homo sapiens SUMO-conjugating enzyme UBC9 Proteins 0.000 description 2
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 2
- 101000588553 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek9 Proteins 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053646 Inducible T-Cell Co-Stimulator Human genes 0.000 description 2
- 108700013161 Inducible T-Cell Co-Stimulator Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 2
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101150007128 MDM4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101150010110 Map3k8 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWJKNDMNFSLLMA-UHFFFAOYSA-N OCC(=O)N1CCCC(F)(F)C1 Chemical compound OCC(=O)N1CCCC(F)(F)C1 HWJKNDMNFSLLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000015690 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Human genes 0.000 description 2
- 108010024221 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Proteins 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 2
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100029807 SUMO-conjugating enzyme UBC9 Human genes 0.000 description 2
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 2
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031398 Serine/threonine-protein kinase Nek9 Human genes 0.000 description 2
- 102100027662 Sphingosine kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710156532 Sphingosine kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000253 Thyrotropin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N bms-911543 Chemical compound CCN1C(C(=O)N(C2CC2)C2CC2)=CC(C=2N(C)C=NC=22)=C1N=C2NC=1C=C(C)N(C)N=1 JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 2
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108010085279 eukaryotic translation initiation factor 5A Proteins 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008908 gandotinib Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126401 izorlisib Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 2
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010038600 prosaposin receptor Proteins 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XYLPKCDRAAYATL-OAHLLOKOSA-N (11S)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-11-pyridin-2-yl-9-oxa-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4(12),5,7-trien-2-one Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C2C3=C1OC[C@H](C=1N=CC=CC=1)N3C(=O)N2 XYLPKCDRAAYATL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LYSYOXNOOPBOSC-NGSKMYNLSA-N (2S)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-ethyl-5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]ethylcarbamoyl]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxycyclohexyl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1NC(C)=O)O[C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O)CC)C(=O)NCCNC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C(O)=O)C1CCCCC1 LYSYOXNOOPBOSC-NGSKMYNLSA-N 0.000 description 1
- AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N (2S,3R)-N'-[(3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)butanediamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(F)(F)F)[C@H](CCC(F)(F)F)C(N)=O)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1s,2s)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1C[C@]1(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N 0.000 description 1
- MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N (2e,5s,6s,8z,10r,11s)-17-(ethylamino)-5,6,15-trihydroxy-10,11-dimethyl-12-oxabicyclo[12.4.0]octadeca-1(18),2,8,14,16-pentaene-7,13-dione Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)\C=C/C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C/C=C/1)C(=O)C=2C\1=CC(NCC)=CC=2O MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N 0.000 description 1
- GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N (2r,3r)-3-(cyclopentylmethyl)-n-hydroxy-4-oxo-4-piperidin-1-yl-2-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]butanamide Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C)C(=O)N1C[C@H](C(=O)NO)[C@H](C(=O)N1CCCCC1)CC1CCCC1 GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N (2s)-2-[[(2s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](N[C@@H]1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- WZJRQXZSYQYFJV-QAXVQDKQSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-car Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WZJRQXZSYQYFJV-QAXVQDKQSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- DCYBPMFXJCWXNB-PIWGOKLLSA-N (3s,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DCYBPMFXJCWXNB-PIWGOKLLSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 1
- KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N (6r)-6-(2-fluorophenyl)-n-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine Chemical compound COCCNCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=CC=C4[C@H](C=4C(=CC=CC=4)F)CC3=CN=2)=C1 KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HLHSUNWAPXINQU-GQCTYLIASA-N (E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-prop-2-ynylprop-2-enamide Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1O)/C=C/C(=O)NCC#C HLHSUNWAPXINQU-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N (S)-HDAC-42 Chemical compound O=C([C@@H](C(C)C)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 1
- DPGQSDLGKGLNHC-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylcyclopentane Chemical compound CCC1(CC)CCCC1 DPGQSDLGKGLNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 1-(6,7-dihydro-5h-benzo[2,3]cyclohepta[2,4-d]pyridazin-3-yl)-3-n-[(7s)-7-pyrrolidin-1-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C=C3CC2)NC=2N=C(N(N=2)C=2N=NC=3C4=CC=CC=C4CCCC=3C=2)N)CCCC1 KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- ZXOFAHRGRROAQR-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanomethylsulfonyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C[N+]#[C-] ZXOFAHRGRROAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AQVYQEWAZCIHMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-1-pyridin-4-ylethanol Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(O)(C)C(S1)=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 AQVYQEWAZCIHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-[[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1CO)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2[C@@H](COCC2)C)=O)(C)C YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N 0.000 description 1
- WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 1-[[4-(methoxymethyl)-4-[[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound COCC1(CCN(CC1)CC1(CCC1)C(=O)O)CN[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 description 1
- WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine Chemical compound BrN1CCCC1 WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical compound ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBWDNFGDBQBDK-UHFFFAOYSA-N 1-iminothiane 1-oxide Chemical compound N=S1(=O)CCCCC1 UIBWDNFGDBQBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N 11-benzyl-7-[(2-methylphenyl)methyl]-2,5,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5-dien-8-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(CN(CC=2C=CC=CC=2)CC2)=C2N2CCN=C21 VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 2-(n-(2-chlorophenyl)anilino)-n-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 1
- LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2]oxazolo[5,4-d][2]benzazepin-4-yl]acetamide hydrate Chemical compound O.Cc1noc2[C@H](CC(N)=O)N=C(c3ccc(Cl)cc3)c3ccccc3-c12 LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PKQXLRYFPSZKDU-QFIPXVFZSA-N 2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)C[C@H]1C2=NN=C(C)N2C(SC(C)=C2C)=C2C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 PKQXLRYFPSZKDU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(COC=2C=NC(NC3=CN(CCO)N=C3)=NC=2)=C1F VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N 2-[5-[(2r)-4-(6-benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C([C@H]1C)N(C=2C(=C(C)C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=2)C)CCN1C1=CN=C(C(C)(C)O)C=N1 POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RMNLLPXCNDZJMJ-IDVLALEDSA-N 2-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[3-(triazol-2-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC=2C=C(C=CC=2)N2N=CC=N2)=N1 RMNLLPXCNDZJMJ-IDVLALEDSA-N 0.000 description 1
- IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1C(F)(F)F IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- AQLUWRRQWYYZBA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-5-sulfanylhexanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CCC(N)C(O)=O AQLUWRRQWYYZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N=C1N=C2C(=C(C=CC2=C2N1CCN2)OCCCN1CCOCC1)OC MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- VZUKEVFHSPMCSH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanamine Chemical compound NCC[N+]([O-])=O VZUKEVFHSPMCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=CCCC2=C1 DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-diamino-7-(3-hydroxyphenyl)-6-pteridinyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(1-benzothiophen-3-yl)-9-propan-2-ylpurin-6-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCCC1=CC=C(O)C=C1 BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 4-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[(1s)-1-pyridin-2-ylethyl]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1([C@H](C)N2C3=CC(=CN=C3C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=C2)C2=C(ON=C2C)C)=CC=CC=N1 AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMQHKLFUMGAAO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4-methylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C)CCNCC1 FZMQHKLFUMGAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 4-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]cyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCC1N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 5-[1-[(3s)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxyisoquinolin-3-yl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1N(C(=O)C=C)CC[C@@H]1OC1=NC(C=2NC(=O)NN=2)=CC2=CC=CC=C12 HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DOTGPNHGTYJDEP-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCN)=C1C1=CC(NC=2N=CC(=NC=2)C#N)=NN1 DOTGPNHGTYJDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC(CCCCC(=O)O)CCSCC1=CC=CC=C1 ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZWAOWRAYNIGD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)c1cc2[nH]cnc2c(F)c1Nc1ccc(Br)cc1F QTZWAOWRAYNIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHXUGDWKAIASB-CQSZACIVSA-N 6-[(1r)-1-[8-fluoro-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl]-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1N2C([C@@H](C)N3C=CC4=NC=C(C=C4C3=O)OCCOC)=NN=C2C(F)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 DWHXUGDWKAIASB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SSZHESNDOMBSRV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(butylamino)-9-[[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CC1=CC=C(OCCN(C)C)N=C1 SSZHESNDOMBSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 6-amino-2-[(2s)-pentan-2-yl]oxy-9-(5-piperidin-1-ylpentyl)-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(O[C@@H](C)CCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCCCN1CCCCC1 LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURQKNMKCGYWRJ-HNNXBMFYSA-N 7-(5-methylfuran-2-yl)-3-[[6-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxymethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=NC(N)=NC2=C1N=NN2CC1=CC=CC(CO[C@@H]2COCC2)=N1 KURQKNMKCGYWRJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-3-methyl-1-(oxan-4-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN(CCCOC1=CC=C(C=N1)C1=CC=2C3=C(C=NC2C=C1)N(C(N3C3CCOCC3)=O)C)C AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 229940127148 AGS67E Drugs 0.000 description 1
- 108060000255 AIM2 Proteins 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010057840 ALT-803 Proteins 0.000 description 1
- BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N AMG-925 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N1C2=NC(NC=3N=C4CCN(CC4=CC=3)C(=O)CO)=NC=C2C2=CC=NC=C21 BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010083528 Adenylate Cyclase Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241001474495 Agrotis bigramma Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K Arsenate3- Chemical compound [O-][As]([O-])([O-])=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 101710117995 B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 108050001413 B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100021573 Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- LXFOLMYKSYSZQS-LURJZOHASA-N CC(C)N(C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12)[C@@H]1C[C@H](CCc2nc3cc(ccc3[nH]2)C(C)(C)C)C1 Chemical compound CC(C)N(C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12)[C@@H]1C[C@H](CCc2nc3cc(ccc3[nH]2)C(C)(C)C)C1 LXFOLMYKSYSZQS-LURJZOHASA-N 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150093750 CD40LG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150088890 CD70 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150001392 CD79B gene Proteins 0.000 description 1
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 1
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028879 COP9 signalosome complex subunit 8 Human genes 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- HFOBENSCBRZVSP-LKXGYXEUSA-N C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)c1nc(no1)[C@@H](N)CO)C(O)=O Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)c1nc(no1)[C@@H](N)CO)C(O)=O HFOBENSCBRZVSP-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- 101100464293 Caenorhabditis elegans plk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100022789 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type IV Human genes 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000008374 Capirona Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000397426 Centroberyx lineatus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040835 Claudin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010040512 Clupeine Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006942 Corey-Chaykovsky ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297652 Coturnix japonica PIM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000404 Cyclin G1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004012 Cyclin G1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 1
- 108010020076 Cytochrome P-450 CYP2B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062301 Ddr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100023933 Deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 108700034637 EC 3.2.-.- Proteins 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010073922 Estradiol Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 1
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N GSK2879552 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCC(CN[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N Galeterone Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC[C@H]2[C@H](CC=C3[C@@]4(CC[C@H](O)C3)C)[C@@H]4CC[C@@]21C PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073324 Glutaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000009127 Glutaminase Human genes 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039165 Heat shock protein beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100287682 Homo sapiens CAMK2G gene Proteins 0.000 description 1
- 101100126883 Homo sapiens CAMK4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000916502 Homo sapiens COP9 signalosome complex subunit 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000945335 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL5B Proteins 0.000 description 1
- 101000945339 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001043354 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001043351 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109700 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744394 Homo sapiens Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101100520189 Homo sapiens PKN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101001067174 Homo sapiens Plexin-B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000923332 Homo sapiens Protein asteroid homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101100207072 Homo sapiens TNFSF9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000633069 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000830603 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000759453 Homo sapiens YY1-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000578472 Human endogenous retrovirus H Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N IC-87114 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710123022 Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033010 Integrin beta-5 Human genes 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100024064 Interferon-inducible protein AIM2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150068332 KIT gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033630 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027629 Kinesin-like protein KIF11 Human genes 0.000 description 1
- 101710134421 Kinesin-like protein KIF11 Proteins 0.000 description 1
- 108010012048 Kisspeptins Proteins 0.000 description 1
- 102000013599 Kisspeptins Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015340 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040788 Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 1
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021968 Lysyl oxidase homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150024200 MAGEC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150084753 MAGEC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710119980 Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 101710104939 Macrophage migration inhibitory factor homolog Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710086716 Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123643 Metalloproteinase-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100297651 Mus musculus Pim2 gene Proteins 0.000 description 1
- LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N N-Acetyl-S-(1,2-dichlorovinyl)-cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CS\C(Cl)=C/Cl LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N N-[(2S)-5-[[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-4-(triazol-1-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](C1)NCCC[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1)=O KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N 0.000 description 1
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXZEVIFRFWECG-HKUYNNGSSA-N N-[6-[3-cyano-4-[(4S)-1-[(2S)-2,3-dihydroxypropanoyl]-3,3-difluoropiperidin-4-yl]oxyphenyl]pyrimidin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1O[C@@H]1C(CN(CC1)C([C@H](CO)O)=O)(F)F)C1=CC(=NC=N1)NC(=O)C1CC1 LLXZEVIFRFWECG-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- XSXYYKKXJQKUJW-IBGZPJMESA-N N-[6-[3-cyano-4-[(4S)-3,3-difluoro-1-(5-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carbonyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]pyrimidin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NNC(=N1)C(=O)N1CC[C@H](OC2=C(C=C(C=C2)C2=NC=NC(NC(=O)C3CC3)=C2)C#N)C(F)(F)C1 XSXYYKKXJQKUJW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LLXZEVIFRFWECG-UHFFFAOYSA-N N-[6-[3-cyano-4-[1-(2,3-dihydroxypropanoyl)-3,3-difluoropiperidin-4-yl]oxyphenyl]pyrimidin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1OC1C(CN(CC1)C(C(CO)O)=O)(F)F)C1=CC(=NC=N1)NC(=O)C1CC1 LLXZEVIFRFWECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CIGRGLYYGIMTOD-GOSISDBHSA-N N1(C=NC=C1)C1=C[C@H](C(CC1)(C)C)N(C1=CC(=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound N1(C=NC=C1)C1=C[C@H](C(CC1)(C)C)N(C1=CC(=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F)C CIGRGLYYGIMTOD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035823 Non-specific autoimmune cerebellar ataxia without characteristic antibodies Diseases 0.000 description 1
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022679 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- RCOVTDPDGVXQIK-UHFFFAOYSA-M O.O.O.[Na+].[O-]S(=O)CCCCS Chemical compound O.O.O.[Na+].[O-]S(=O)CCCCS RCOVTDPDGVXQIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126682 ONC201 Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 102000029785 Orotate phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010055012 Orotidine-5'-phosphate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039792 Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150083673 PKN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150066024 PRAME gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113897 PRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108700028865 Pam2CSK4 acetate and ODN M362 combination Proteins 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100034384 Plexin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036197 Prosaposin Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 1
- 102100032661 Protein asteroid homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 1
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150101372 RAF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150020518 RHEB gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 101710118046 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108700003853 RON Proteins 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102000046951 Ras Homolog Enriched in Brain Human genes 0.000 description 1
- 108700019578 Ras Homolog Enriched in Brain Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102000002114 Reduced Folate Carrier Human genes 0.000 description 1
- 108050009454 Reduced Folate Carrier Proteins 0.000 description 1
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101710124357 Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032800 Spermine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102000005993 Sphingomyelin synthase Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039024 Sphingosine kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 101710163849 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100033130 T-box transcription factor T Human genes 0.000 description 1
- 101710086566 T-box transcription factor T Proteins 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 229940126123 TAK-020 Drugs 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 102000006467 TATA-Box Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010044281 TATA-Box Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 101150041736 TNFSF9 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126302 TTI-621 Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710170091 Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710190034 Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 101710138398 Tryptophan 5-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100033081 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Human genes 0.000 description 1
- 101710117293 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036129 Tumor suppressor candidate 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150339 Tumor suppressor candidate 2 Proteins 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 101710098624 Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 1
- 101710187938 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 108090000203 Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000003848 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710160666 Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 102100027548 WW domain-containing transcription regulator protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001001642 Xenopus laevis Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VHOZWHQPEJGPCC-AZXNYEMZSA-N [4-[[(6s,9s,9as)-1-(benzylcarbamoyl)-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl]methyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1N2[C@@H](N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 VHOZWHQPEJGPCC-AZXNYEMZSA-N 0.000 description 1
- GIWNNMMDOVYUOT-BYKQGDNKSA-N [Na].Nc1ncn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)[C@@H](CO)O2)c(=O)n1 Chemical compound [Na].Nc1ncn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)[C@@H](CO)O2)c(=O)n1 GIWNNMMDOVYUOT-BYKQGDNKSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010014387 aerolysin Proteins 0.000 description 1
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N alteminostat Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(CCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=2C=C3N(C)N=CC3=CC=2)C=C1 YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000434 anti-fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940000489 arsenate Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184293 auramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N bazlitoran Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]2[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(S)O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(S)O[C@H]5C[C@@H](O[C@@H]5COP(=O)(S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(=O)(S)O[C@H]7C[C@@H](O[C@@H]7COP(=O)(S)O[C@H]8C[C@@H](O[C@@H]8COP(=O)(S)O[C@H]9C[C@@H](O[C@@H]9COP(=O)(S)O[C@H]%10C[C@@H](O[C@@H]%10COP(=O)(S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]%13C[C@@H](O[C@@H]%13COP(=O)(S)O[C@H]%14C[C@@H](O[C@@H]%14COP(=O)(S)O[C@H]%15C[C@@H](O[C@@H]%15COP(=O)(S)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=O)(S)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=O)(S)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18CO)N%19C=CC(=NC%19=O)N)N%20C=C(C)C(=O)NC%20=O)n%21cnc%22c(N)ncnc%21%22)N%23C=C(C)C(=O)NC%23=O)N%24C=CC(=NC%24=O)N)N%25C=C(C)C(=O)NC%25=O)O[C@H]([C@@H]%12OC)n%26cnc%27C(=O)NC(=Nc%26%27)N)O[C@H]([C@@H]%11OC)N%28C=CC(=O)NC%28=O)N%29C=C(C)C(=NC%29=O)N)n%30ccc%31C(=O)NC(=Nc%30%31)N)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=CC(=NC%34=O)N)N%35C=C(C)C(=O)NC%35=O)N%36C=CC(=NC%36=O)N)N%37C=C(C)C(=O)NC%37=O)O[C@H]([C@@H]2OC)n%38cnc%39C(=O)NC(=Nc%38%39)N)O[C@H]1N%40C=CC(=O)NC%40=O HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N 0.000 description 1
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229950009568 bemcentinib Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- GNCWGPLZJLZZPI-KUIJCEFOSA-N camsirubicin Chemical compound N=C(C(C(O)=C([C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)C1)C[C@@](CCO)(O)C2)C2=C3O)=C3C4=O)C5=C4C=CC=C5OC GNCWGPLZJLZZPI-KUIJCEFOSA-N 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N chembl3137308 Chemical compound C([C@H]1C[C@@](O)(C2)C3)C2C[C@H]3[C@H]1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N ctds Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]2O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O2 AMHIJMKZPBMCKI-PKLGAXGESA-N 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010011219 dUTP pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940121548 devimistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L dodecyl-[3-[dodecyl(dimethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC(O)C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950004136 entospletinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N fosgemcitabine palabenamide Chemical compound C[C@H](N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(N)=NC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229950003400 galeterone Drugs 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910001751 gemstone Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 1
- SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N glasdegib Chemical compound N([C@@H]1CCN([C@H](C1)C=1NC2=CC=CC=C2N=1)C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-UHFFFAOYSA-N glufosfamide Chemical compound OCC1OC(OP(=O)(NCCCl)NCCCl)C(O)C(O)C1O PSVUJBVBCOISSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940097068 glyphosate Drugs 0.000 description 1
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-M glyphosate(1-) Chemical compound OP(O)(=O)CNCC([O-])=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 108010008486 gp100 Melanoma Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007192 gp100 Melanoma Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150086609 groEL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002492 human interferon alfa-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000707 human interferon alfa-1b Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UQTPDWDAYHAZNT-AWEZNQCLSA-N ilginatinib Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=1NC1=CN=CC=N1 UQTPDWDAYHAZNT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940050282 inebilizumab-cdon Drugs 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 108010021518 integrin beta5 Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 108700038251 interferon-alfa-1b Proteins 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PMZSPINGJVBHAT-DJBCQDJXSA-N irinotecan sucrosofate Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1.OS(=O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(=O)(=O)O)O[C@@]1(COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O1 PMZSPINGJVBHAT-DJBCQDJXSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009645 istiratumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N ivosidenib Chemical compound FC1=CN=CC(N([C@H](C(=O)NC2CC(F)(F)C2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)[C@H]2N(C(=O)CC2)C=2N=CC=C(C=2)C#N)=C1 WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N kisspeptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950009580 merestinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7h-purin-9-yl)propyl-(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCN(CC=1C=C(CC(=O)OC)C=CC=1)CCCN1CCOCC1 FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N motixafortide Chemical compound NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CCCCN)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)c1ccc(F)cc1 JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,4r)-4-fluoro-1-[6-[(3-methoxy-1-methylpyrazol-4-yl)amino]-9-methylpurin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=NN(C)C=C1NC1=NC(N2C[C@H]([C@H](F)C2)NC(=O)C=C)=NC2=C1N=CN2C JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QZECRCLSIGFCIO-RISCZKNCSA-N n-[2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-6-[(2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]oxypyrimidin-4-yl]azetidine-1-sulfonamide Chemical compound N=1C(SCC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=NC(O[C@H](C)[C@@H](O)CO)=CC=1NS(=O)(=O)N1CCC1 QZECRCLSIGFCIO-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-(methylaminomethyl)phenyl]-4-[(4-phenylquinazolin-2-yl)amino]benzamide Chemical compound CNCC1=CC=C(C)C(NC(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C=CC=CC4=C(C=4C=CC=CC=4)N=3)=CC=2)=C1 KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1h-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=2C=NN(C)C=2C=C1C=1C=NNC=1 QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N n-[4-[(1r,3s,5s)-3-amino-5-methylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](N)C[C@@H]1C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N n-[4-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=C(Br)C=NC2=C1C(NC(=O)C1CC1)=CN2 BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[methyl-[[2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N napabucasin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1OC(C(=O)C)=C2 DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024847 odomzo Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 102000022032 p53 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091012362 p53 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N pexidartinib Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(N=C1)=CC=C1CC1=CNC2=NC=C(Cl)C=C12 JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC(CC=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950010660 prexasertib Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001337 psychedelic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N remetinostat Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCCC(=O)NO)C=C1 XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- VXBAJLGYBMTJCY-NSCUHMNNSA-N sb1317 Chemical compound N=1C2=CC=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1CN(C)C\C=C\CCOC1=CC=CC2=C1 VXBAJLGYBMTJCY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950010613 selinexor Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229950001043 seviteronel Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020003486 sphingomyelin synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- YFARHZQODUHZLQ-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroisoindole-3,1'-cyclopropane] Chemical compound C1CC11C2=CC=CC=C2CN1 YFARHZQODUHZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical group FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 108091003260 tagraxofusp Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- PRAAPINBUWJLGA-UHFFFAOYSA-N telaglenastat Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CC(=O)NC=2N=NC(CCCCC=3SC(NC(=O)CC=4N=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=C1 PRAAPINBUWJLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N trametinib dimethyl sulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001308 trametinib dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229950003463 tucatinib Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000019485 ubiquitin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091016210 ubiquitin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940121351 vopratelimab Drugs 0.000 description 1
- QCZAWDGAVJMPTA-BQBZGAKWSA-N vorasidenib Drugs ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)N[C@H](C(F)(F)F)C QCZAWDGAVJMPTA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940121396 wnt pathway inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940095188 zydelig Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 그의 사용 및 제조 방법이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2015년 12월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/268,846 및 2016년 11월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/425,396의 우선권의 이익을 주장한다. 이들 출원의 내용은 각각 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 TANK-결합 키나제 (TBK1) 및/또는 I-카파-B 키나제 (IKKε, IKBKE)의 활성을 억제하거나 또는 달리 조절할 수 있는 화학적 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
배경기술
TBK1은 암, 염증, 및 숙주-병원체 반응에서 다양한 역할을 갖는 세린/트레오닌 키나제이다. 문헌 [Shen, R. R. and W. C. Hahn (2011) Oncogene 30(6): 631-641]. TBK1은 그의 기질 IRF3 및 IRF7 전사 인자를 이들의 핵으로의 국재화를 유도하는 특이적 부위의 직접 인산화에 의해 활성화시켜 유형 I IFN 유전자의 전사를 유도한다 (Sankar, S., H. Chan, et al., (2006) Cell Signal 18(7): 982-993). 또한, NFkB 활성화는, NFkB의 억제제를 인산화함으로써 TBK1의 키나제 활성에 의해 강화될 수 있고, 이는 정규 또는 비-정규 NFkB 전사 인자의 활성화를 가능하게 한다.
TBK1은 KRAS-의존성 암에서 요구되고, HER2+ 유방암에서 요구되며, 에를로티닙에 대한 저항성의 획득에 기여하는 주요 유전자로서 연루되었다. shRNA에 의한 TBK1의 고갈은 KRAS-의존성 암 세포주 및 이종이식편 모델에서 합성 치사성을 유발하고 (Barbie, D. A., P. Tamayo, et al. (2009) Nature 462(7269): 108-112), TBK1은 뮤린 배아 섬유모세포의 RAS-매개된 형질전환에 요구된다 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1은 RAS의 하류에 있고, RALB-NFkB 및 AKT 경로를 통해 그의 종양원성 특성을 이끌어낸다 (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006) Cell 127(1): 157-170). 또한, TBK1은 AKT를 S473에서 직접 인산화시키고, mTORC1/2 경로의 하류 활성화를 유발한다 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1은 또한 shRNA 키놈(kinome) 스크린을 통해 HER2+ 유방암 세포주의 생존에 중요한 것으로 확인되었고, EGFR/HER2 키나제 억제제, 라파티닙과 조합 효과를 보여주었다 (Deng, T., J. C. Liu, et al. (2014) Cancer Res 74(7): 2119-2130). 추가적으로, 인테그린 알파V베타3은 EGFR 요법에 저항성이며 줄기-유사 특성을 갖는 세포의 마커로서 확인되었다. 이들 세포의 생존에 요구되는 신호전달 캐스케이드는 KRAS-TALB-TBK1-NFkB 축에 기인하고, TBK1을 억제하는 것은 이들 세포의 생존을 막기에 충분하였다. 문헌 [Seguin, L., S. Kato, et al. (2014), Nat Cell Biol 16(5): 457-468].
IKKε은 세린/트레오닌 키나제이고, 그의 유전자 증폭은 유방암의 최대 30%에서 확인되었다. 이러한 증폭을 갖는 세포주에서 IKKε을 shRNA를 사용하여 고갈시키는 것은 그들의 생존율을 감소시킨다 (Boehm, J. S., J. J. Zhao, et al. (2007) Cell 129(6): 1065-1079). 난소암에서 IKKε의 과다발현은 시스플라틴에 대한 저항성을 매개하는 것으로 입증되었으며, 이는 불량한 예후 인자이다 (Guo, J. P., S. K. Shu, et al. (2009) Am J Pathol 175(1): 324-333).
TBK1 및 IKKε은 또한 둘 다 염증 반응 및 연관된 장애에 연루된다. IKKε은 세포외 매트릭스 파괴, 활막 염증, 및 선천적 면역 반응의 활성화를 포함하는 류머티스 관절염 (RA)의 징후에 수반되는 것으로 밝혀졌다 (Sweeney, S. E., D. Hammaker, et al. (2005) J Immunol 174(10): 6424-6430). IKKε 및 IRF3 단백질 수준은 RA 환자의 활막에서 증가되고, IKKε 결핍 마우스는 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 관절염의 감소된 임상 징후뿐만 아니라 염증 및 미란의 연관된 감소를 보여준다. 문헌 [Corr, M., D. L. Boyle, et al. (2009), Ann Rheum Dis 68(2): 257-263]. 유형 I IFN 반응 및 TLR3/TLR4 또는 시토졸 핵산 센서의 상류 활성화의 결과로서 나타나는 다른 염증성 장애, 예컨대 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 피부근염, 다발근염, 전신 경화증은 또한, 그의 병적 상태를 개시하고 유지하는데 TBK1/IKKε 신호전달 축에 의존할 수 있다. 문헌 [Baccala, R., K. Hoebe, et al. (2007), Nat Med 13(5): 543-551]. 게다가, TBK1 및 IKKε은 둘 다 IFN에 반응하여 활성화된 상태에서 대식세포를 유지하는 데 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Solis, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007) Eur J Immunol 37(2): 528-539].
염증 및 암에 더하여, IKKε은 비만, 제2형 당뇨병 및 인슐린 저항성에도 연루된다. IKKε 결핍 마우스는 고-지방 식이에 의해 유발되는 비만, 간 지방증, 인슐린 저항성, 및 간 및 지방의 만성 염증으로부터 보호된다. 문헌 [Chiang, S. H., M. Bazuine, et al. (2009) Cell 138(5): 961-975]. 이와 일치하게, 높은 수준의 NFkB 활성화는 간, 지방세포, 및 지방 조직 상주 대식세포에서 관찰되었을 뿐 아니라 건강한 마우스에 비해 IKKε의 수준을 증가시킨다. TBK1/IKKε에 대한 키나제 억제제를 사용하는 치료는 고지방 식이를 공급받은 마우스에서 비만-관련 대사 기능장애를 개선시켰다 (Reilly, S. M., S. H. Chiang, et al. (2013) Nat Med 19(3): 313-321).
따라서, 활성 TBK1 및/또는 IKKε 경로를 가질 수 있는 암, 염증, 및 대사 장애의 치료를 위한 TBK1 및/또는 IKKε의 키나제 활성을 갖는 억제제에 대한 필요가 존재한다.
개요
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
고리 A는 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C8 시클로알케닐이고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; 단 X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)을 갖는 화합물에서 고리 A는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필 기이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; 단 X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에,
R6은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ib)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 (1c)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ic)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (Id)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
R6은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Id)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 (Ie)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-6 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-8원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ie)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-6 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-8원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (If)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
고리 A는 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C8 시클로알케닐이고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; 단 X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)N(OC1-6 알킬) (C1-6 알킬)이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 옥소, CN, OH, OC1-C3 알킬, -NH2, -OC(O)CH(Me)NH2, -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ig)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ig)를 갖는 화합물에서 고리 A는 C3-C8 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필 기이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ih)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2이고;
X3은 CR3이고;
X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)N(OC1-6 알킬) (C1-6 알킬)이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 옥소, CN, OH, OC1-C3 알킬, -NH2, -OC(O)CH(Me)NH2, -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ih)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
X1은 CR1 또는 N이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)N(OC1-6 알킬) (C1-6 알킬)이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 옥소, CN, OH, OC1-C3 알킬, -NH2, -OC(O)CH(Me)NH2, -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)를 갖는 화합물에서 n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같은 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선, 예를 들어 하기는 기의 부착 지점를 나타낸다:
파선은 임의적인 결합을 나타낸다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 파선 없이 도시될 수 있다. 사용되는 경우에, 파선은 부착 지점을 나타내고, 예를 들어 -S(O)(Rc)=NRb는 S에의 부착 지점을 갖는 하기 구조를 나타낸다:.
기의 도식 표현이 단일 결합된 산소 원자로 끝날 때마다, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -OH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식의 견지에서 필요한 곳에 존재하는 것으로 함축되고 간주된다.
기의 도식 표현이 단일 결합된 질소 원자로 끝날 때마다, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식의 견지에서 필요한 곳에 존재하는 것으로 함축되고 간주된다.
예를 들어, (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 아래 나타낸 화학식 (i) 또는 화학식 (ii)에 의해 나타내어질 수 있다.
다중 치환기가 확인된 경우에, 부착 지점은 말단 치환기에 존재한다 (예를 들어, "알킬아미노카르보닐"의 경우에, 부착 지점은 카르보닐 치환기에 존재함).
접두어 "Cx -y"는 다음의 기가 x (예를 들어, 1) 내지 y (예를 들어, 6)개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 이들 중 1개 이상은 특정 기 (예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등)에서 1개 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x-y원" 고리 (여기서 x 및 y는 수치 범위임), 예컨대 "3-12원 헤테로시클릴"은 x-y개의 원자 (예를 들어 3-12개)를 함유하고, 그 중 최대 절반은 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인 고리를 지칭한다.
접두어 Rx 또는 Ry, 예를 들어 R2 또는 R3은 단지 상이하게 위치되거나 채워진 기를 확인하고/거나 구별하는데 사용된다.
또한, 특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 알릴릴 기로 지칭될 수 있다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알케닐 기는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭하며, 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"아미노"는 -NH2를 지칭한다. 아미노 기는 또한 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 알킬, 카르보닐 또는 다른 아미노 기로 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 치환된 아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 프로필아미노)를 지칭한다.
"아릴"은 1개 이상의 방향족 고리, 즉 단일 방향족 고리, 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리계로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 아릴 기는, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬" (또한 "아르알킬")은 아릴 기 및 알킬 기의 임의의 조합을 지칭한다. 아릴알킬 기는 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴 기는 5 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
"시클로알킬"은 시클릭 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 1개 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 완전 포화 또는 부분 불포화된 융합 및 가교된 기를 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 메틸시클로프로필 (시클로프로필메틸), 에틸시클로프로필, 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 예는 C5-7 시클로알케닐을 포함한다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로겐에 의해 대체된 알킬을 지칭한다. 예는 -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등, 뿐만 아니라 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시알킬" 또는 "알킬-OH"는 1개 이상의 수소 원자가 각각 히드록실 기에 의해 대체된 알킬을 지칭한다. 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로 3-6원 헤테로시클릴"은 탄소 원자에서 적어도 1개의 할로겐 원자로 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭하고, 다중 할로겐 원자, 예컨대 3,3-디플루오로아제티디닐을 포함할 수 있다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 헤테로알킬 기는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 및 3개 이하의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 독립적으로 동일하거나 상이한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 모노 또는 멀티시클릭 아릴 기를 지칭한다. 멀티시클릭 고리계는 헤테로아릴에 포함되고, 이는 헤테로원자 또는 아릴 고리를 갖는 고리에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 5-14원, 5-10원 또는 5-6원을 가질 수 있다.
"헤테로사이클," "헤테로시클릭," 및 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의, 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 부분 비-방향족 다중-고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로-2H-티오피란, 1-이미노테트라히드로-2H-티오피란 1-옥시드, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기는 또한 1개의 방향족 고리 및 1개의 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리계 (그러나 완전 방향족 고리계는 아님)를 포함한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클 기는 3-12원 또는 3-10원 또는 3-7원 또는 5-6원을 가질 수 있다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되고, -OH를 지칭한다. "옥소"는 =O 또는 옥시드 (N-옥시드 또는 S-옥시드가 존재함)를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우에, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.
화학적 기의 조합이 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 "히드록시알킬"은 알킬 기에 부착된 히드록실 기를 지칭할 것이다. 매우 많은 수의 이러한 조합이 용이하게 고려될 수 있다. 본원에 사용된 치환기 조합의 추가의 예는 하기를 포함한다: C1-6 알킬아미노카르보닐 (예를 들어 CH3CH2NHC(O)-) C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어 CH3O-C(O)-), 5-7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬 (예를 들어 피페라지닐-CH2-), C1-6 알킬술포닐-5-7원 헤테로시클릴 (예를 들어 CH3S(O)2-모르폴리닐-), 5-7원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시 (예를 들어 피롤리디닐-O-), 5-7원 헤테로시클릴옥시, (4-7원 헤테로시클릴)-4-7원 헤테로시클릴 (예를 들어 옥세타닐-피롤리디닐-), C3-6 시클로알킬아미노카르보닐 (예를 들어 시클로프로필-NH-C(O)-), 5-7원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐 (예를 들어 N-피페라지닐-CH2C≡CCH2 -), 및 C6-10 아릴아미노카르보닐 (예를 들어 페닐-NH-C(O)-).
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
물질과 관련하여 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 일반적으로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 사용하기에 적합하고 안전한 것으로 간주되는 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 이성질체, 입체이성질체 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 개시내용의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 비라세미 혼합물 또는 라세미체를 포함한다. 화합물이 그의 키랄 형태로 나타내어진 경우, 실시양태는 특정한 부분 입체 이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 구체화되지 않지만, 존재하는 경우, 실시양태는 특정한 부분 입체 이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
어구 오르토는 고리 상의 부착 지점과 관련하여 치환기가 인접해 있는 고리 상의 위치를 지칭하고, 하기에서 화살표로 제시되며, 여기서 z는 탄소 원자 또는 질소를 나타낸다:
유사하게, "파라"는 고리의 부착 지점과 관련하여 4-위치에서의 치환기의 부착을 지칭하고, "메타"는 고리의 부착 지점과 관련하여 3-위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1이 아닌 비에서의 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 비라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환된 또는 4급화된 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있고, 이들 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 포켓 펫, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
질환을 "치료하는 것" 및 "치료"는 하기를 포함한다:
(1) 질환의 예방 또는 발생 위험 감소, 즉 질환에 노출되거나 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 증상을 겪거나 나타내지 않는 대상체에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하거나 또는 그 위험을 감소시키는 것,
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것.
"유효량"은 목적하는 생물학적, 임상적, 또는 의학적 반응을 도출하기에 유효할 수 있는 양을 지칭하며, 질환의 치료를 위해 대상체에게 투여한 경우에 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 소정 범위를 포함할 수 있다.
효소, 예컨대 JAK2에 대해 "선택적"인 화합물에 대한 언급은 표적 효소, 예컨대 TBK1 또는 IKKε에 대한 상대 활성을 나타낸다. 예를 들어, 화합물이 선택적인 효소, 예컨대 JAK2와 비교하여 목적 효소(들), 예컨대 TBK1 및/또는 IKKε에 대해-IC50 값에 의한 측정 시-2-10배 더 큰 억제 활성을 갖는 화합물은 참조 효소에 대해 선택적이다.
본 개시내용의 화합물은 그의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 및 염 형태를 포함한다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체될 수 있거나, 삼중수소 원자로 삼중수소화될 수 있는 화합물이 제공되며, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이고, 삼중수소는 방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은, 특히 중수소화 화합물은, 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여하는 경우에 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하는 것에 의해 합성된다.
용어 "화학요법제" 또는 "화학요법의" (또는 화학요법제에 의한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다.
상세한 설명
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니다.
일부 실시양태에서, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, 3-12원 헤테로시클릴, 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니다.
한 실시양태에서, R5는 -NRaRb이다. 또 다른 실시양태에서, R5로서의 -NRaRb의 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 할로, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, 아미노, 및 C1-6 알킬아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 -O-R6이고, 여기서 R6은 비치환된 또는 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 비치환된 또는 치환된 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 비치환된 또는 치환된 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6원 헤테로시클릴, 할로 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 1 내지 3개의 R7 기로 치환되고, 여기서 R7은 할로겐, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 선택되거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 -O-R6이고, 여기서 R6은 비치환된 또는 치환된 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 비치환된 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 치환된 피페리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐, C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6원 헤테로시클릴, 할로 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb로부터 선택된 1 내지 3개의 R7 기로 치환되고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R5는 -O-R6이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6은 비치환된 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6원 헤테로시클릴, 할로 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 1개의 R7 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R6 기는 1 또는 2개의 플루오로 기로 치환된다. 보다 특히, 한 실시양태에서, 플루오로 기는 R6 기의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R6 기는 2개의 플루오로 기로 치환된다. 보다 특히, 한 실시양태에서, 플루오로 기는 R6 기의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 치환된다. 일부 실시양태에서, R6 기는 R6 기의 부착 지점에 대해 오르토 위치에서 2개의 플루오로 기로 및 1 내지 3개의 히드록실 기로 치환된 -C(O)C1-6 알킬 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, R5는
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Xd는 히드록실로 치환된 -C(O)C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Xa는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Xb는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, Xc는 플루오로이다.
또 다른 실시양태에서, R5는
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Xd는 히드록실로 치환된 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Xa는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Xb는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, Xc는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R5는
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Xd는 히드록실로 치환된 -C(O)C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Xa는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Xb는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, Xc는 플루오로이다.
또 다른 실시양태에서, R5는
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, n = 0이어서 R은 부재한다. 일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)N(OC1-6 알킬) (C1-6 알킬)이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 옥소, CN, OH, OC1-C3 알킬, -NH2, -OC(O)CH(Me)NH2, -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -C(O)N(OC1-6 알킬) (C1-6 알킬)이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 옥소, CN, OH, OC1-C3 알킬, -NH2, -OC(O)CH(Me)NH2, -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 기 R은 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬 할라이드, C1-C3 알킬-OH, -C(O)H, -C(O)-NH2, -COOH, -C(O)OC1-C3알킬, -C(O)NHC1-C3알킬, CH2N(CH3)2, -C(O)-아제티디닐-OH, 페닐, 또는 C1-C3 알킬, NH2, 또는 OH로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭이다.
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R5는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R5는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R5는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 N-(6-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
로 이루어진 군 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 N-(6-(3-시아노-4-((1-(2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 N-(4-(3-시아노-4-((-1-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염이다.
또 다른 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는 IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 RAS-의존성/돌연변이 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 1차 치료가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종)을 앓고 있는 대상체의 1차 치료가 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성인 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS-의존성/돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 암이 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성이다. 일부 실시양태에서, 암은 화학요법 및/또는 면역요법 (예를 들어, PD-1 억제제 예컨대 니볼루맙 및/또는 PD-L1 억제제 예컨대 아테졸리주맙을 사용한 면역요법)에 불응성이다.
일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 RAS-돌연변이 암이다. 다양한 실시양태에서, RAS-돌연변이 암은 KRAS-돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, KRAS-돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RAS-돌연변이 암은 NRAS-돌연변이 암이다. 다양한 실시양태에서, NRAS-돌연변이 암은 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, RAS-돌연변이 암은 HRAS-돌연변이 암이다. 다양한 실시양태에서, HRAS-돌연변이 암은 방광암, 갑상선 및 타액관 암종, 상피-근상피 암종, 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 HER2 및/또는 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 불응성이거나, (ii) 화학요법을 사용한 치료 후에 재발되거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제 등)로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 모노클로날 항체는 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 소분자이다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD1 억제제, PD-L1 억제제, PD1 및 PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, TIM-3 및 PD1 억제제, LAG-3 억제제, 또는 LAG-3 및 PD-1 억제제이다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 및 아테졸리주맙, PDR001, TSR-042, BMS-986016, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, PD1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 또는 피딜리주맙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 니볼루맙으로 이전에 치료되었다.
또 다른 실시양태는 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 T 세포 면역 반응을 촉진하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 T 세포 면역조정제 (예를 들어, 억제 RNA)로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역조정제는 억제 RNA, HPK1 억제제, IL2/15/17 융합 단백질, OX40 효능제, CD27 효능제, MKNK1/2 억제제, CD40 효능제, CD137 효능제, CD28 효능제, 및 GITR 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T 세포 면역 반응을 촉진하는 것은 T 세포 수의 증가, IL-2 및/또는 IFNg의 유도 및 분비, 및/또는 세포 표면 상의 CD25 및 CD69의 상향조절에 의해 확인된다.
또 다른 실시양태는 TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는 IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 RAS-의존성/돌연변이 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 HER2 및/또는 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 본원에 개시되며, 여기서 방법은 1차 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS-의존성/돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성인 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS-의존성/돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 암은 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성이다. 일부 실시양태에서, 암은 화학요법 및/또는 면역요법 (예를 들어, PD-1 억제제 예컨대 니볼루맙 및/또는 PD-L1 억제제 예컨대 아테졸리주맙을 사용한 면역요법)에 불응성이다.
또 다른 실시양태는 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 T 세포 면역 반응을 촉진하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에서 TBK1을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는 대상체에서 IKKε을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는 IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 RAS-의존성/돌연변이 암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에서 T 세포 면역 반응을 촉진하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 1차 방법이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS-의존성/돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성인 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS-의존성/돌연변이 암이다. 일부 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 암이 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성이다. 일부 실시양태에서, 암은 화학요법 및/또는 면역요법 (예를 들어, PD-1 억제제 예컨대 니볼루맙 및/또는 PD-L1 억제제 예컨대 아테졸리주맙을 사용한 면역요법)에 불응성이다.
또 다른 실시양태는 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 대상체에서 TBK1을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는 대상체에서 IKKε을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 (화학식 (Ia) - (If)의 화합물 포함)의 제약 조성물은, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의한, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입 실린더형 중합체를 통한 것을 포함한, 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
화학식 (I) - (Ii)의 화합물의 제약 조성물은, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의한, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입 실린더형 중합체를 통한 것을 포함한, 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통할 수 있다. 화학식 (I) - (If)의 적어도 1종의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 이는 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 적어도 1종의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통할 수 있다. 화학식 (I) - (Ii)의 적어도 1종의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 이는 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 (I) - (If)의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은, 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플).
화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 10 mg, 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg 또는 약 300 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 비경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개개의 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 및 대상체의 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 체중 킬로그램당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 5 mg 내지 약 30 mg일 수 있다. 이러한 투여량 수준은, 특정 경우에, 상기 기재된 상태의 치료에 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 대상체당 약 10 mg 내지 약 2000 mg일 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정한 질환 또는 상태에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위해, 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용된다. 일부 실시양태에서, 1일 1 또는 2 또는 3회의 투여 요법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물 및 요법을 받는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭한 경우에, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭한 경우에, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해, 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 외피의 형태일 수 있다. 2종의 성분은, 위에서의 붕해에 대해 저항하도록 기능하며 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 지연 방출되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용 지침서를 포함한다.
화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용 지침서를 포함한다.
화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사용 백일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사용 백일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 치료제, 예컨대 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역요법제, 치료 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디(Duobody)®, 바이트(Bite)®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 방사선요법제, 항신생물제, 항증식제, 종양용해 바이러스, 유전자 조절제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역요법제, 또는 그의 임의의 조합과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 이들 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원은, 요법, 예를 들어, 암을 치료하는 방법에서의 동시, 개별, 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 제품을 제공한다.
표적들
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 1종 이상의 치료제는 하기와 같은 유전자, 리간드, 수용체, 단백질, 인자의 억제제, 효능제, 길항제, 리간드, 조정제, 자극제, 차단제, 활성화제 또는 저해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
아벨슨(Abelson) 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 유전자 (ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카르복실라제 (예컨대 ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제 (ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체 (예컨대 A2B, A2a, A3), 아데닐레이트 시클라제, ADP 리보실 시클라제-1, 부신피질자극 호르몬 수용체 (ACTH), 에어로리신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼리성 포스파타제, 알파 1 아드레날린수용체, 알파 2 아드레날린수용체, 알파-케토글루타레이트 데히드로게나제 (KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화된 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제 (ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴 (예컨대 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐 (AGT) 유전자, 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 상동체 1 (AKT) 단백질 키나제 (예컨대 AKT1, AKT2, AKT3), 아포지단백질 A-I (APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질 (예컨대 1, 2), 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제 (I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 동족체 1 (ASTE1) 유전자, 모세혈관확장성 운동실조 및 Rad 3 관련 (ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제 (예컨대 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 5 (BIRC5) 유전자, 바시긴, B-세포 림프종 2 (BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR (절단점 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 부착 분자, B-림프구 자극제 리간드, 골 형태발생 단백질-10 리간드, 골 형태발생 단백질-9 리간드 조정제, 브라키우리 단백질, 브라디키닌 수용체, B-Raf 원종양유전자 (BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인 (BET) 브로모도메인 함유 단백질 (예컨대 BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 칼모듈린, 칼모듈린-의존성 단백질 키나제 (CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B (CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체 (예컨대 CB1, CB2), 탄산 안히드라제, 카세인 키나제 (CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제 (예컨대 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제 8 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제 (CAK), 체크포인트 키나제 (예컨대 CHK1, CHK2), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 (예컨대 CCR2, CCR4, CCR5), 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 (예컨대 CXCR4, CXCR1 및 CXCR2), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 고나도트로핀, c-Kit (티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), 클라우딘 (예컨대 6, 18), 분화 클러스터 (CD) 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클루스테린 (CLU) 유전자, 클루스테린, c-Met (간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)), 보체 C3, 결합 조직 성장 인자, COP9 시그날로솜 서브유닛 5, CSF-1 (콜로니-자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질 4) 수용체, 시클린 D1, 시클린 G1, 시클린-의존성 키나제 (CDK, 예컨대 CDK1, CDK1B, CDK2-9), 시클로옥시게나제 (예컨대 1, 2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포큐파인, 시토크롬 P450 11B2, 시토크롬 P450 17, 시토크롬 P450 17A1, 시토크롬 P450 2D6, 시토크롬 P450 3A4, 시토크롬 P450 리덕타제, 시토카인 신호전달-1, 시토카인 신호전달-3, 세포질 이소시트레이트 데히드로게나제, 시토신 데아미나제, 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, DDR2 유전자, 델타-유사 단백질 리간드 (예컨대 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, 딕코프-1 리간드, 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR), 디히드로피리미딘 데히드로게나제, 디펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR, 예컨대 DDR1), DNA 결합 단백질 (예컨대 HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 기라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 폴리머라제 (예컨대 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, 극피동물 미세관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 신장 인자 1 알파 2, 신장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린 (예컨대 ET-A, ET-B), 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2), 에프린 (EPH) 티로신 키나제 (예컨대 Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자, 에피겐, 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), Erb-b2 (v-erb-b2 조류 적혈모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라디올 17 베타 데히드로게나제, 에스트로겐 수용체 (예컨대 알파, 베타), 에스트로겐 관련 수용체, 진핵 번역 개시 인자 5A (EIF5A) 유전자, 엑스포틴 1, 세포외 신호 관련 키나제 (예컨대 1, 2), 세포외 신호-조절된 키나제 (ERK), 인자 (예컨대 Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체 (FXR), Fas 리간드, 지방산 신타제, 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유모세포 성장 인자 (FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, Fms-관련 티로신 키나제 3 (Flt3), 국소 부착 키나제 (FAK, 예컨대 FAK2), 폴레이트 히드롤라제 전립선-특이적 막 항원 1 (FOLH1), 폴레이트 수용체 (예컨대 알파), 폴레이트, 폴레이트 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 쌍형성된 염기성 아미노산 절단 효소 (FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 신타제 키나제 (GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3 (GPC3), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자 (GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체-결합된 단백질 2 (GRB2), Grp78 (78 kDa 글루코스-조절된 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 열 쇼크 단백질 (예컨대 27, 70, 90 알파, 베타), 열 쇼크 단백질 유전자, 열 안정성 장독소 수용체, 헷지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 회합 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 부류 I 항원 (A-2 알파), HLA 부류 II 항원, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원 (HLA), 인간 유두종바이러스 (예컨대 E6, E7) 단백질, 히알루론산, 히알루로니다제, 저산소증 유도성 인자-1 알파, 각인된 모계(Imprinted Maternally) 발현된 전사체 (H19) 유전자, 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1 (MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제 (IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 이뮤노글로불린 (예컨대 G, G1, G2, K, M), 이뮤노글로불린 Fc 수용체, 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 (예컨대 I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO, 예컨대 IDO1), 인돌아민 피롤 2,3-디옥시게나제 1 억제제, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 (예컨대 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1), 인터페론 (예컨대 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종에 부재하는 인터페론 유도성 단백질 2 (AIM2), 인터페론 유형 I 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 이소시트레이트 데히드로게나제 (예컨대 IDH1, IDH2), 야누스 키나제 (JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인-관련 펩티다제 3 (KLK3) 유전자, 킬러 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 키네신-유사 단백질 KIF11, 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체 (KRAS) 유전자, 키스펩틴 (KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만 4 고양이 육종 바이러스 종양유전자 동족체 (KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련 단백질-1, 류코트리엔 A4 히드롤라제, 리스테리오리신, L-셀렉틴, 황체형성 호르몬 수용체, 리아제, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK), 림포탁틴, Lyn (Lck/Yes 신규) 티로신 키나제, 리신 데메틸라제 (예컨대 KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 리소포스파티데이트-1 수용체, 리소솜-연관된 막 단백질 패밀리 (LAMP) 유전자, 리실 옥시다제 동족체 2, 리실 옥시다제 단백질 (LOX), 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL, 예컨대 LOXL2), 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1), 간세포 성장 인자 수용체 (MET) 유전자, 대식세포 콜로니-자극 인자 (MCSF) 리간드, 대식세포 이동 억제 인자, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 볼트 단백질, MAPK-활성화된 단백질 키나제 (예컨대 MK2), Mas-관련 G-단백질 커플링된 수용체, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53-결합 단백질, Mdm4 단백질, Melan-A (MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3 (MAGEA3) 유전자, 흑색종 연관된 항원 (예컨대 1, 2, 3, 6), 막 구리 아민 옥시다제, 메소텔린, MET 티로신 키나제, 대사성 글루타메이트 수용체 1, 메탈로리덕타제 STEAP1 (전립선의 6 막횡단 상피 항원 1), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR (라파마이신의 기계론적 표적 (세린/트레오닌 키나제), mTOR 착물 (예컨대 1, 2), 뮤신 (예컨대 1, 5A, 16), mut T 동족체 (MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원종양유전자 단백질, 골수 세포 백혈병 1 (MCL1) 유전자, 미리스토일화 알라닌-풍부 단백질 키나제 C 기재 (MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C, 신경 세포 부착 분자 1, 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA-관련 키나제 9 (NEK9), 산화질소 신타제, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, 노르아드레날린 수송체, Notch (예컨대 Notch-2 수용체, Notch-3 수용체), 핵 적혈구 2-관련 인자 2, 핵 인자 (NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제 (NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 데히드로게나제, 2,5-올리고아데닐레이트 신테타제, O-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제, 오피오이드 수용체 (예컨대 델타), 오르니틴 데카르복실라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 고아 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 TNFRSF4, 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제자 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시솜 증식자-활성화된 수용체 (PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질 (예컨대 1), 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제 (PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다면발현성 약물 내성 수송체, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로-유사 키나제 (PLK), 폴로-유사 키나제 1, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP, 예컨대 PARP1, 2 및 3), 흑색종의 우선적으로 발현되는 항원 (PRAME) 유전자, 프레닐-결합 단백질 (PrPB), 개연성있는(Probable) 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 억제제 (PD-L1), 프로사포신 (PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체 (EP4), 전립선 특이적 항원, 전립선 산 포스파타제, 프로테아솜, 단백질 E7, 단백질 파르네실트랜스퍼라제, 단백질 키나제 (PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM, 예컨대 PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 퓨린성 수용체 P2X 리간드 게이팅 이온 채널 7 (P2X7), 피루베이트 데히드로게나제 (PDH), 피루베이트 데히드로게나제 키나제, 피루베이트 키나제 (PYK), 5-알파-리덕타제, Raf 단백질 키나제 (예컨대 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 연관된 단백질, 레티노산 수용체 (예컨대 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb (뇌의 풍부화된 Ras 동족체) GTPase, Rho (Ras 동족체) 연관된 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 (예컨대 M2 서브유닛), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 폴리머라제 (예컨대 I, II), Ron (Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1 (ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제) 유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt-관련 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 근소포체(Sarco endoplasmic) 칼슘 ATPase, 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제 (SMAC) 단백질, 분비된 프리즐드 관련 단백질-2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제 (STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제 (TBK, 예컨대 TBK1), 신호 전달 및 전사 (STAT, 예컨대 STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM) 패밀리 구성원 7, 전립선의 6-막횡단 상피 항원 (STEAP) 유전자, SL 시토카인 리간드, 스무슨드 (SMO) 수용체, 아이오딘화나트륨 공동수송체, 인산나트륨 공동수송체 2B, 소마토스타틴 수용체 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헷지호그 단백질, 특이적 단백질 1 (Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 신타제, 스핑고신 키나제 (예컨대 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제 (SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, STAT3 유전자, 스테로이드 술파타제, 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 수용체, 인터페론 유전자의 자극제 단백질, 기질 세포-유래 인자 1 리간드, SUMO (소형 유비퀴틴-유사 변형인자), 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 서바이빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시뉴클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, tank-결합 키나제 (TBK), TATA 박스-결합 단백질-연관된 인자 RNA 폴리머라제 I 서브유닛 B (TAF1B) 유전자, T-세포 CD3 당단백질 제타 쇄, T-세포 분화 항원 CD6, T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3), T-세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (TERT) 유전자, 테나신, TGF 베타 2 리간드, 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜레이트 신타제, 티미딜레이트 신타제, 티모신 (예컨대 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 연관된 사멸 도메인 단백질, TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, 톨-유사 수용체 (TLR 예컨대 1-13), 토포이소머라제 (예컨대 I, II, III), 전사 인자, 트랜스퍼라제, 트랜스페린, 형질전환 성장 인자 (TGF, 예컨대 베타) 키나제, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전위 연관된 단백질, 막횡단 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 전달자, 영양막 당단백질 (TPBG) 유전자, 영양막 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제 (Trk) 수용체 (예컨대 TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 5-히드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자 (TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 유전자좌 (locus) 2 (TPL2), 종양 단백질 53 (TP53) 유전자, 종양 억제자 후보 2 (TUSC2) 유전자, 티로시나제, 티로신 히드록실라제, 티로신 키나제 (TK), 티로신 키나제 수용체, 이뮤노글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE) 수용체, 티로신 단백질 키나제 ABL1 억제제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카르복실 히드롤라제 동종효소 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I (UBE2I, UBC9), 우레아제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제, 유테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Yes, Wee-1 단백질 키나제, 윌름스 종양 항원 1, 윌름스 종양 단백질, 아폽토시스 단백질의 X-연관된 억제제, 아연 핑거 단백질 전사 인자 또는 그의 임의의 조합.
작용
메카니즘
본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있으며, 이는 예를 들어, 그의 작용 메카니즘에 의해 하기 군으로 분류될 수 있다.
- 항대사물/항암 작용제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 시타라빈, CPX-351 (리포솜 시타라빈, 다우노루비신), 및 TAS-118;
- 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 (예컨대 프랄라트렉세이트), 및 관련 억제제;
- 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®), 및 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드)을 포함하는 항증식/항유사분열 작용제;
- DNA 손상 작용제, 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
- DNA-저메틸화제, 예컨대 구아데시타빈 (SGI-110);
- 항생제 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신);
- 효소 예컨대 L-아스파라긴을 전신 대사하고 그들 자신의 아스파라긴을 합성할 수 있는 능력을 갖지 않은 세포를 박탈한 L-아스파라기나제;
- 항혈소판제;
- Bcl-2를 표적화하는 DNAi 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258;
- 잠재성 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 활성화하거나 재활성화하는 작용제, 예컨대 파노비노스타트 및 로미뎁신;
- 아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제 (에르위나제(Erwinase)®) 및 GRASPA (ERY-001, ERY-ASP);
- pan-Trk, ROS1 및 ALK 억제제, 예컨대 엔트렉티닙;
- 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 예컨대 알렉티닙;
- 항증식/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체 (멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신, 및 트리아젠 (다카르바진);
- 항증식/항유사분열 항대사물, 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트);
- 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 및 아미노글루테티미드;
- 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 및 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸 및 아나스트로졸);
- 항응고제 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 억제제;
- 섬유소용해제 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 및 클로피도그렐;
- 항이동제;
- 항분비제 (브레벨딘);
- 면역억제제, 예컨대 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트;
- 성장 인자 억제제 및 혈관 내피 성장 인자 억제제;
- 섬유모세포 성장 인자 억제제, 예컨대 FPA14;
- 안지오텐신 수용체 차단제, 산화질소 공여자;
- 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 AEG35156;
- DNA 간섭 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258, AZD-9150;
- 항-ANG-2 항체, 예컨대 MEDI3617, 및 LY3127804;
- 항-MET/EGFR 항체, 예컨대 LY3164530;
- 항-EFGR 항체, 예컨대 ABT-414;
- 항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙, LY3022855, AMG-820;
- 항-CD40 항체, 예컨대 RG7876;
- 항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105;
- 항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8 (lomab-B);
- 항-HER3 항체, 예컨대 LJM716;
- 항-HER2 항체, 예컨대 마르게툭시맙, MEDI4276;
- 항-HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
- 항-IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
- 항-OX40 항체, 예컨대 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562, MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998;
- 항-EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
- 항-CD20 항체, 예컨대 오비누투주맙;
- 항-CD20/CD3 항체, 예컨대 RG7828;
- 항-CD37 항체, 예컨대 AGS67E;
- 항-ENPP3 항체, 예컨대 AGS-16C3F;
- 항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226;
- 항-폴레이트 수용체 알파 항체, 예컨대 IMGN853;
- MCL-1 억제제, 예컨대 AMG-176;
- 항-프로그램된 세포 사멸 단백질 1 (항-PD-1) 항체, 예컨대 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, BGB-A317, 및 항-프로그램된 사멸-리간드 1 (항-PD-L1) 항체 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), 두르발루맙 (MEDI4736), 아벨루맙 (MSB0010718C), MEDI0680, 및 MDX1105-01;
- PD-L1/VISTA 길항제 예컨대 CA-170;
- ATM (모세혈관확장성 운동실조) 억제제, 예컨대 AZD0156;
- 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 억제제, 예컨대 비라브레십 탈수화물, FT-1101, PLX-51107, CPI-0610;
- CHK1 억제제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368;
- CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르 (TG-0054), X4P-002;
- EXH2 억제제, 예컨대 GSK2816126;
- HER2 억제제, 예컨대 네라티닙, 투카티닙 (ONT-380);
- KDM1 억제제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;
- CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
- GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
- 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제 (SERD), 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®), RG6046, RG6047 및 AZD9496;
- 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁;
- 이중특이적 항체, 예컨대 MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3);
- 돌연변이체 선택적 EGFR 억제제, 예컨대 PF-06747775, EGF816, ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694;
- 항-GITR (글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체-관련 단백질) 항체, 예컨대 MEDI1873;
- 아데노신 A2A 수용체 길항제, 예컨대 CPI-444;
- 알파-케토글루타레이트 데히드로게나제 (KGDH) 억제제, 예컨대 CPI-613;
- XPO1 억제제, 예컨대 셀리넥소르 (KPT-330);
- 이소시트레이트 데히드로게나제 2 (IDH2) 억제제, 예컨대 에나시데닙 (AG-221);
- IDH1 억제제 예컨대 AG-120 및 AG-881 (IDH1 및 IDH2);
- 인터류킨-3 수용체 (IL-3R) 조정제, 예컨대 SL-401;
- 아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페가르기미나제 (ADI-PEG-20);
- 항체 약물 접합체, 예컨대 MLN0264 (항-GCC, 구아닐릴 시클라제 C), T-DM1 (트라스투주맙 엠탄신, 카드실라), 밀라투주맙-독소루비신 (hCD74-DOX), 브렌툭시맙 베도틴, DCDT2980S, 폴라투주맙 베도틴, SGN-CD70A, SGN-CD19A, 이노투주맙 오조가미신, 로르보투주맙 메르탄신, SAR3419, 이삭투주맙 고비테칸, 엔포르투맙 베도틴 (ASG-22ME), ASG-15ME;
- 클라우딘-18 억제제, 예컨대 클라우딕시맙;
- β-카테닌 억제제, 예컨대 CWP-291;
- CD73 길항제, 예컨대 MEDI-9447;
- c-PIM 억제제, 예컨대 PIM447;
- BRAF 억제제, 예컨대 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙 (LGX818);
- 스핑고신 키나제-2 (SK2) 억제제, 예컨대 옐리바(Yeliva)® (ABC294640);
- 세포 주기 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (MEK1/2), 및 사파시타빈;
- AKT 억제제 예컨대 MK-2206, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, 및 AZD5363;
- 항-CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질-4) 억제제, 예컨대 트레멜리무맙;
- c-MET 억제제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙, 티반티닙 (ARQ-197), 캅마티닙, 및 테포티닙;
- Pan-RAF 억제제, 예컨대 LY3009120;
- Raf/MEK 억제제, 예컨대 RG7304;
- CSF1R/KIT 및 FLT3 억제제, 예컨대 펙시다르티닙 (PLX3397);
- 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙;
- E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
- 분화 유도인자, 예컨대 트레티노인;
- 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 예컨대 오시메르티닙 (AZD-9291);
- 토포이소머라제 억제제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398 (리포솜 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150;
- 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론;
- 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
- 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
- Axl 억제제, 예컨대 BGB-324;
- BET 억제제, 예컨대 INCB-054329, TEN-010, 및 미국 특허 번호 9,458,145의 화합물;
- PARP 억제제, 예컨대 올라파립, 루카파립, 벨리파립;
- 프로테아솜 억제제, 예컨대 익사조밉, 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)®);
- 글루타미나제 억제제, 예컨대 CB-839;
- 백신, 예컨대 펩티드 백신 TG-01 (RAS), 박테리아 벡터 백신 예컨대 CRS-207/GVAX, 자가 Gp96 백신, 수지상 세포 백신, 온코퀘스트(Oncoquest)-L 백신, DPX-서비백(Survivac), 프로스트에이택(ProstAtak), DCVAC, ADXS31-142, 및 로카풀덴셀-T (AGS-003), 종양 세포 붕괴성 백신 탈리모겐 라헤르파렙벡;
- 항암 줄기 세포, 예컨대 뎀시주맙 (항-DLL4, 델타-유사 리간드 4, 노치 경로), 나파부카신 (BBI-608);
- 스무슨드 (SMO) 수용체 억제제, 예컨대 오돔조(Odomzo)® (소니데깁, 이전에 LDE-225), LEQ506, 비스모데깁 (GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁 (PF-04449913), LY2940680, 및 이트라코나졸;
- 인터페론 알파 리간드 조정제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러 (바이오게노믹스(Biogenomics)), 로페그인터페론 알파-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 멀티페론 (알파나티브(Alfanative), 비라젠(Viragen)), 인터페론 알파 1b, 로페론-A (칸페론, Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 후속(follow-on) 생물제제 (바이오시더스(Biosidus))(인뮤태그, Inter 2A), 인터페론 알파-2b 후속 생물제제 (바이오시더스 - 바이오페론, 시토페론, 가나파르, 베이징 가윈 테크놀로지(Beijing Kawin Technology) - 카페론), 알파페론, PEG화 인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 후속 생물제제 (아메가(Amega)), 재조합형 인간 인터페론 알파-1b, 재조합형 인간 인터페론 알파-2a, 재조합형 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체, 디나박스(Dynavax) (SD-101), 및 인터페론 알파-n1 (휴모페론, SM-10500, 수미페론);
- 인터페론 감마 리간드 조정제, 예컨대 인터페론 감마 (OH-6000, 오감마 100);
- IL-6 수용체 조정제, 예컨대 토실리주맙, 실툭시맙, AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101);
- 텔로머라제 조정제, 예컨대 테르토모티드 (GV-1001, HR-2802, 리아백스(Riavax)) 및 이메텔스타트 (GRN-163, JNJ-63935937);
- DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 테모졸로미드 (CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈 (S-110, SGI-110), KRX-0402, 및 아자시티딘;
- DNA 기라제 억제제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
- Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스 (ABT-199), ABT-737, 및 AT-101;
- 노치 억제제, 예컨대 LY3039478, 타렉스투맙 (항-Notch2/3), BMS-906024;
- 항-미오스타틴 억제제, 예컨대 란도그로주맙;
- 히알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
- Wnt 경로 억제제, 예컨대 SM-04755, PRI-724;
- 감마-세크레타제 억제제, 예컨대 PF-03084014;
- Grb-2 (성장 인자 수용체 결합된 단백질-2) 억제제, 예컨대 BP1001;
- TRAIL 경로-유도 화합물, 예컨대 ONC201;
- 국소 부착 키나제 억제제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙;
- 헷지호그 억제제, 예컨대 사리데깁, 소니데깁 (LDE225), 글라스데깁 및 비스모데깁;
- 오로라 키나제 억제제, 예컨대 알리세르팁 (MLN-8237), 및 AZD-2811;
- HSPB1 조정제 (열 쇼크 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘, 아파토르센;
- ATR 억제제, 예컨대 AZD6738, 및 VX-970;
- mTOR 억제제, 예컨대 사파니세르팁 및 비스투세르팁 (AZD2014);
- Hsp90 억제제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍 (AT13387);
- 뮤린 이중 미세염색체 (mdm2) 종양유전자 억제제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232 및 이다사누틀린 (RG7388);
- CD137 효능제, 예컨대 우렐루맙;
- 항-KIR 모노클로날 항체, 예컨대 리릴루맙 (IPH-2102);
- 항원 CD19 억제제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 이네빌리주맙;
- CD44 결합제, 예컨대 A6;
- CYP17 억제제, 예컨대 세비테로넬 (VT-464), ASN-001, ODM-204;
- RXR 효능제, 예컨대 IRX4204;
- 헷지호그/스무슨드 (hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁;
- 보체 C3 조정제, 예컨대 임프라임(ImPrime) PGG;
- IL-15 효능제, 예컨대 ALT-803;
- EZH2 (제스트 인핸서 상동체 2) 억제제, 예컨대 타제메토스타트, CPI-1205, GSK-2816126;
- 종양용해 바이러스, 예컨대 페라레오렙;
- DOT1L (히스톤 메틸트랜스퍼라제) 억제제, 예컨대 피노메토스타트 (EPZ-5676);
- 독소 예컨대 콜레라(Cholera) 독소, 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 시클라제 독소, 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제;
- DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819
- PLK 1, 2 및 3의 PLK 억제제, 예컨대 볼라세르팁 (PLK1);
- WEE1 억제제, 예컨대 AZD1775;
- MET 억제제, 예컨대 메레스티닙;
- Rho 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 AT13148;
- ERK 억제제, 예컨대 GDC-0994;
- IAP 억제제, 예컨대 ASTX660;
- RNA 폴리머라제 II 억제제, 예컨대 루르비넥테딘 (PM-1183);
- 튜불린 억제제, 예컨대 PM-184;
- 톨-유사 수용체 4 (TL4) 효능제, 예컨대 G100 및 PEPA-10;
- 신장 인자 1 알파 2 억제제, 예컨대 플리티뎁신.
부류들
본원에 기재된 화합물은 예를 들어 하기 군 중 하나의 것 내의 한 부류의 화합물 및/또는 분자에 속할 수 있는 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
- 아폽토시스 신호-조절 키나제 ( ASK ) 억제제: ASK 억제제는 ASK1 억제제를 포함한다. ASK1 억제제의 예는 WO 2011/008709 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)) 및 WO 2013/112741 (길리아드 사이언시스)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 브루톤 티로신 키나제 ( BTK ) 억제제: BTK 억제제의 예는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙 (ACP-196), BGB-3111, HM71224, 이브루티닙, M-2951, 티라브루티닙 (ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙 (CC-292), TAK-020을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제: CD47 억제제의 예는 항-CD47 mAb (Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 및 TTI-621을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 시클린 -의존성 키나제 ( CDK ) 억제제: CDK 억제제는 CDK 1, 2, 3, 4, 6 및 9의 억제제, 예컨대 아베마시클립, 알보시딥 (HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, 및 TG-02를 포함한다.
- 디스코이딘 도메인 수용체 ( DDR ) 억제제: DDR 억제제는 DDR1 및/또는 DDR2의 억제제를 포함한다. DDR 억제제의 예는 WO 2014/047624 (길리아드 사이언시스), US 2009-0142345 (다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical)), US 2011-0287011 (온코메드 파마슈티칼스(Oncomed Pharmaceuticals)), WO 2013/027802 (츄가이 파마슈티칼(Chugai Pharmaceutical)) 및 WO 2013/034933 (임피리얼 이노베이션스(Imperial Innovations))에 개시된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 히스톤 데아세틸라제 ( HDAC ) 억제제: HDAC 억제제의 예는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907, 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산 (VAL-001), 보리노스타트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 인돌아민 -피롤-2,3- 디옥시게나제 ( IDO1 ) 억제제: IDO1 억제제의 예는 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919-기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체 (SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802 및 shIDO-ST를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 야누스 키나제 ( JAK ) 억제제: JAK 억제제는 JAK1, JAK2 및/또는 JAK3을 억제한다. JAK 억제제의 예는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (이전에 타소시티닙) 및 XL019를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 리실 옥시다제 -유사 단백질 ( LOXL ) 억제제: LOXL 억제제는 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4 및/또는 LOXL5의 억제제를 포함한다. LOXL 억제제의 예는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스(Arresto Biosciences))에 기재된 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. LOXL2 억제제의 예는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스), WO 2009/035791 (아레스토 바이오사이언시스), 및 WO 2011/097513 (길리아드 바이오로직스(Gilead Biologics))에 기재된 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 매트릭스 메탈로프로테아제 ( MMP ) 억제제: MMP 억제제는 MMP1 내지 10의 억제제를 포함한다. MMP9 억제제의 예는 마리마스타트 (BB-2516), 시페마스타트 (Ro 32-3555) 및 WO 2012/027721 (길리아드 바이오로직스)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 미토겐 -활성화된 단백질 키나제 (MEK) 억제제: MEK 억제제는 안트로퀴논올, 비니메티닙, 코비메티닙 (GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙 (AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙 (GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙을 포함한다.
- 포스파티딜이노시톨 3- 키나제 ( PI3K ) 억제제: PI3K 억제제는 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα 및/또는 pan-PI3K의 억제제를 포함한다. PI3K 억제제의 예는 ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부파를리십 (BKM120), BYL719 (알펠리십), CH5132799, 코판리십 (BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델라리십 (지델릭(Zydelig)®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, 타셀리십, TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474 및 WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (길리아드 칼리스토가(Gilead Calistoga)), WO 2013/116562 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100765 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100767 (길리아드 칼리스토가), 및 WO 2014/201409 (길리아드 사이언시스)에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 비장 티로신 키나제 ( SYK ) 억제제: SYK 억제제의 예는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙 (PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙 (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙 (R406), 및 US 8450321 (길리아드 코네티컷(Gilead Connecticut))에 기재된 것 및 US 2015/0175616에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 톨- 유사 수용체 8 ( TLR8 ) 억제제: TLR8 억제제의 예는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463, 및 VTX-763을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 톨-유사 수용체 9 ( TLR9 ) 억제제: TLR9 억제제의 예는 IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601 및 PUL-042를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
- 티로신- 키나제 억제제 ( TKI ): TKI는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 위한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 아파티닙, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙 (ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391 (Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 오시메르티닙 (AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 술파티닙 (HMPL-012), 수니티닙 및 TH-4000을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MEK 억제제 (예를 들어, 비니메티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙)와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 JAK 억제제 (예를 들어, 모멜로티닙, 필고티닙)와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 모멜로티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 필고티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MEK 억제제 및 JAK 억제제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고, JAK 억제제는 모멜로티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
추가의 치료제
본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 화학요법제일 수 있는, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메밀롤로멜라민 포함); 아세토게닌, 특히 불라타신 및 불라타시논; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴, 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신, 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8; 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 글루포스파미드, 에보포스파미드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 phiI1), 디네미신 (디네미신 A 포함), 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 및 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 방사선요법제 예컨대 라듐-223; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘; 탁소이드 예컨대 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 아브락산, 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®), 카바지탁셀, BIND-014; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 폴리사카라이드-K (PSK); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라벡테딘, 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리쿠오로트리에밀라민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; 폴피리(FOLFIRI) (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸); 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.
항호르몬제
일부 실시양태에서, "화학요법제"의 정의는 항호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 효소 아로마타제의 억제제, 항안드로겐, 및 종양의 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
항에스트로겐 및 SERM의 예는 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)™ 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®)을 포함한다.
효소 아로마타제의 억제제는 부신의 에스트로겐 생산을 조절한다. 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(MEGACE®)), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR®)), 레트로졸 (페마라(FEMARA®)), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX®))을 포함한다.
항안드로겐의 예는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, ODM-204를 포함한다.
프로게스테론 수용체 길항제의 예는 오나프리스톤을 포함한다.
항혈관신생제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 항혈관신생제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)®, 엔도스타틴(ENDOSTATIN)®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-1, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-2, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), (대게 쉘로부터 제조된) 술페이트화 키틴 유도체, 술페이트된 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함한 매트릭스 대사의 조정제 예컨대 l-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 닭 메탈로프로테이나제-3 억제제 (ChIMP-3), 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신, 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트라닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드, 혈관신생억제 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 BB-94, S100A9의 억제제 예컨대 타스퀴니모드를 포함한다. 다른 항혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관신생 성장 인자: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 모노클로날 항체를 포함한다.
항섬유화제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 항섬유화제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항섬유화제는 화합물 예컨대 베타-아미노프로피리오니트릴 (BAPN), 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적 침적과 연관된 질환 및 상태의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 US 4,965,288 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물에 관한 US 4,997,854에 개시된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 추가의 예시적인 억제제는 화합물 예컨대 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민에 관한 US 4,943,593, US 5,021,456, US 5,059,714, US 5,120,764, US 5,182,297, 2-(1-나프틸옥시메틸)-3-플루오로알릴아민에 관한 US 5,252,608, 및 US 2004-0248871에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1급 아민 및 보다 특히 카르보닐과 결합한 후, 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것, 예컨대 하기 1급 아민을 포함한다: 에밀레넴아민, 히드라진, 페닐히드라진, 및 그의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤.
다른 항섬유화제는 세포를 침입하거나 침입하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 리실 옥시다제에 의해 리실 및 히드록실리실 잔기의 산화성 탈아미노화에서 기원하는 알데히드 유도체를 차단한 간접 억제제를 포함한다. 예는 티올아민, 특히 D-페니실라민, 및 그의 유사체 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술판산 및 소듐-4-메르캅토부탄술피네이트 3수화물을 포함한다.
면역요법제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 면역요법제와 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 환자를 치료하는데 적합한 치료 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 항체의 예는 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙 및 3F8을 포함한다. 리툭시맙은 변연-구역 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는, 무통성 B-세포 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 리툭시맙 및 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체는 이필리무맙이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PD-1 및/또는 PD-L1을 표적화하는 면역요법제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, TSR-001, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001 및 TSR-001로 이루어진 군으로부터 선택된 PD1 억제제, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PD-L1 억제제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
예시된 치료 항체는 추가로 방사성동위원소 입자 예컨대 인듐-111, 이트륨-90 (90Y-클리바투주맙), 또는 아이오딘-131에 의해 표지 또는 조합될 수 있다.
암 유전자 요법 및 세포 요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 암 유전자 요법 및 세포 요법과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암 유전자 요법 및 세포 요법은 돌연변이되거나 변경된 유전자를 대체하는 암 세포 내로의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 암 세포에 대한 면역 반응을 증진시키도록 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 암 세포를 사멸시키거나 또는 암 세포를 찾아 사멸시키는 환자의 자체 면역계 (T 세포 또는 자연 킬러 세포)를 활성화하도록 설계된 면역 세포의 주입을 포함하는, 암 세포를 직접적으로 사멸시키는 유전적 접근법; 암에 대한 내재적 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함한다.
비제한적 실시예는 알젠판투셀-L (2개의 췌장 세포주), 시푸류셀-T, 유전자 p53의 SGT-53 리포솜 나노전달 (scL); T-세포 요법, 예컨대 CD19 CAR-T 티사젠렉류셀-T (CTL019), KTE-C19, JCAR015, BXP-501, AU-105; 활성화된 동종 자연 킬러 세포 CNDO-109-AANK, LFU-835 조혈 줄기 세포이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 추가의 치료제를 본 개시내용의 화합물과 조합하여 투여하는 방법을 제공한다. 따라서, 화학식 (I) - (If)의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 본 출원은 과다증식성 장애, 예컨대 암 또는 골수증식성 신생물을 치료하기 위해 세포 성장, 증식, 또는 아폽토시스에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 1종 이상의 표적을 억제하는 1종 이상의 치료제를 사용하거나 이를 포함하는 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품을 제공한다. 1종 이상의 추가의 치료제는 Abl 억제제, ACK 억제제, A2B 억제제, ASK 억제제, 오로라 키나제 억제제, BTK 억제제, BRD 억제제, c-Kit 억제제, c-Met 억제제, CAK 억제제, CaMK 억제제, CDK 억제제, CK 억제제, DDR 억제제, EGFR 억제제, FAK 억제제, Flt-3 억제제, FYN 억제제, GSK 억제제, HCK 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, IDH 억제제, IKK 억제제, JAK 억제제, KDR 억제제, LCK 억제제, LOX 억제제, LOXL 억제제, LYN 억제제, MMP 억제제, MEK 억제제, MAPK 억제제, NEK9 억제제, NPM-ALK 억제제, p38 키나제 억제제, PDGF 억제제, PI3 키나제 (PI3K), PK 억제제, PLK 억제제, PK 억제제, PYK 억제제, SYK 억제제, TPL2 억제제, STK 억제제, STAT 억제제, SRC 억제제, TBK 억제제, TIE 억제제, TK 억제제, VEGF 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체 또는 그의 임의의 조합인 화합물 또는 분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PI3 키나제 (PI3K), 비장 티로신 키나제 (SYK), 야누스 키나제 (JAK), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 또는 그의 임의의 조합을 표적화하여 1종 이상의 표적의 억제를 발생시키는 화합물 또는 분자이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K p110 델타 이소형 (PI3Kδ)을 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3Kδ 억제제 및 JAK1/2 억제제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 추가의 치료제를 본 개시내용의 화합물과 조합하여 투여하는 방법을 제공한다. 따라서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 본 출원은 과다증식성 장애 예컨대 암 또는 골수증식성 신생물을 치료하기 위해 세포 성장, 증식 또는 아폽토시스에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 1종 이상의 표적을 억제하는 1종 이상의 치료제를 사용하거나 이를 포함하는 그의 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품을 제공한다. 1종 이상의 추가의 치료제는 Abl 억제제, ACK 억제제, A2B 억제제, ASK 억제제, 오로라 키나제 억제제, BTK 억제제, BRD 억제제, c-Kit 억제제, c-Met 억제제, CAK 억제제, CaMK 억제제, CDK 억제제, CK 억제제, DDR 억제제, EGFR 억제제, FAK 억제제, Flt-3 억제제, FYN 억제제, GSK 억제제, HCK 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, IDH 억제제, IKK 억제제, JAK 억제제, KDR 억제제, LCK 억제제, LOX 억제제, LOXL 억제제, LYN 억제제, MMP 억제제, MEK 억제제, MAPK 억제제, NEK9 억제제, NPM-ALK 억제제, p38 키나제 억제제, PDGF 억제제, PI3 키나제 (PI3K), PK 억제제, PLK 억제제, PK 억제제, PYK 억제제, SYK 억제제, TPL2 억제제, STK 억제제, STAT 억제제, SRC 억제제, TBK 억제제, TIE 억제제, TK 억제제, VEGF 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관신생제, 치료 항체 또는 그의 임의의 조합인 화합물 또는 분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PI3 키나제 (PI3K), 비장 티로신 키나제 (SYK), 야누스 키나제 (JAK), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 또는 그의 임의의 조합을 표적화하여 1종 이상의 표적의 억제를 발생시키는 화합물 또는 분자이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K p110 델타 이소형 (PI3Kδ)을 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3Kδ 억제제 및 JAK1/2 억제제이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 추가의 치료제를 본 개시내용의 화합물과 조합하여 투여하는 방법을 제공한다. 따라서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 본 출원은 과다증식성 장애, 예컨대 암 또는 골수증식성 신생물을 치료하기 위해 세포 성장, 증식, 또는 아폽토시스에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 1종 이상의 표적을 억제하는 1종 이상의 치료제를 사용하거나 이를 포함하는 그의 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품을 제공한다. 1종 이상의 추가의 치료제는 유도성 T-세포 공동자극자 (ICOS) 효능제 (예를 들어 JTX-2011), Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체 (TIGIT) 길항제, 폴리오바이러스 수용체 관련 이뮤노글로불린 도메인 함유 (PVRIG) 길항제 (예를 들어 COM701), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체, PD1 및/또는 PD-L1 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제, 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 조혈 전구세포 키나제 (HPK1) 억제제, AKT 억제제, LIF 억제제, ERK 억제제, RAF 억제제, RAS 억제제, mTOR 억제제, YAP 억제제, TAZ 억제제, MCL1 억제제, BCL2 억제제, BCL-XL 억제제, PLK 억제제, ROCK 억제제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 지방산 신타제 (FASN) 억제제, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제, MKNK1/2 억제제, IL-2, IL-7 및 IL-15 융합 단백질 또는 그의 유도체, T 세포 백신, OX40 효능제, GITR 효능제, CD40 효능제, CD40L 효능제, CD137 효능제, CD27 효능제, 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제, 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 효능제, 티로신-키나제 억제제 (TKI), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3) 억제제 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 분자이다.
JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3을 포함한 JAK 패밀리의 1종 이상의 구성원에 결합하여 이를 억제한다.
한 실시양태에서, JAK 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 A이다.
화합물 A는 켐드로우(ChemDraw)를 사용하여 그의 화합물 명칭: N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드로서 지칭될 수 있다. CYT0387 또는 모멜로티닙으로도 지칭되는 화합물 A는 JAK3에 비해 JAK2 및 JAK1에 대한 선택적 억제제이다. 화학식 I의 화합물 및 화합물 A의 합성 방법은 미국 특허 번호 8,486,941에 이전에 기재되었다. 이 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 모멜로티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 150 mg 내지 약 300 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 300 mg이다. 일부 실시양태에서, 모멜로티닙은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다.
한 실시양태에서, JAK 억제제는 필고티닙 또는 그의 염이다. 필고티닙은 하기 구조에 의해 나타내어진다.
필고티닙을 제조하고 사용하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 공개 US2008135920을 참조한다.
일부 실시양태에서, 필고티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 50 mg 내지 약 250 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 필고티닙은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg 또는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 필고티닙은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다.
추가의 JAK 억제제는 룩솔리티닙 (INCB018424), 페드라티닙 (SAR302503, TG101348), 토파시티닙, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙 (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, 및 NS018을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ, 또는 그의 임의의 조합을 포함한 부류 I PI3K의 1종 이상의 이소형을 억제한다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 PD-1/PD-L1 체크포인트 억제제이다. 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 니볼루맙, 피딜리주맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 및 MEDI 4736으로 이루어진 군으로부터 선택된 PD-1/PD-L1 억제제이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 화합물과 조합하여 1종 이상의 추가의 치료제를 제조하거나 사용하는 방법을 알고 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 1종의 PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제와 조합된다. 일부 실시양태에서, PD1 억제제는 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, 또는 TSR-001, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3Kδ 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 B이다.
다른 실시양태에서, 화합물 B는 우세하게, 하기 구조를 갖는 S-거울상이성질체이다.
화합물 B의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온으로서 지칭될 수 있다.
특정 실시양태에서, PI3Kδ 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 C이다.
추가의 실시양태에서, 화합물 C는 우세하게, 하기 구조를 갖는 S-거울상이성질체이다.
화합물 C의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온으로서 지칭될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 하기 구조를 갖는 화합물 D이다.
한 실시양태에서, 화합물 D는 우세하게, 하기 구조를 갖는 S-거울상이성질체이다.
화합물 D의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온으로서 지칭될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴으로서 명명된 화합물 E이다. 일부 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 미국 가출원 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; 및 61/835,333에 기재된 화합물을 포함한다. 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 B, C, D, 및 E는 다른 PI3K 이소형과 비교하여 PI3K p110δ를 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 화학식 II의 화합물, 화합물 B, C, D 및 E를 합성하는 방법은 미국 특허 번호 7,932,260 또는 미국 가출원 61/581,528에 이전에 기재되었다. 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 PI3K 억제제는 XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, 및 ZSTK474를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
SYK 억제제는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, R406 (타마티닙), R788 (포스타마티닙), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, 또는 R343, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434-446]을 참조한다. 한 실시양태에서, Syk 억제제는 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 바와 같은 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 IDO1 억제제인 1종 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 INCB24360이다.
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 NLG-919이다.
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 인독시모드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물은 IDO1 억제제인 1종 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 INCB24360이다.
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 NLG-919이다.
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조를 갖는 인독시모드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) - (Ii)의 화합물은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MEK) 억제제인 1종 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 구조를 갖는 트라메티닙 (GSK1120212), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
트라메티닙은 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: N-(3-(3-시클로프로필-5-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)아세트아미드로서 지칭될 수 있다. 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2를 억제한다.
일부 실시양태에서, 트라메티닙은 용매화물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 하기 구조를 갖는 트라메티닙 디메틸 술폭시드가 대상체에 투여된다.
일부 실시양태에서, 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라메티닙은 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg 또는 약 2.0 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 트라메티닙은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 구조를 갖는 셀루메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
셀루메티닙은 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: 6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드로서 지칭될 수 있다. 셀루메티닙은 MEK1 및 MEK2를 억제한다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 100 mg, 약 150 mg, 및 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 구조를 갖는 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
비니메티닙은 켐드로우를 사용하여 그의 화합물 명칭: 5-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미드로서 지칭될 수 있다. 비니메티닙은 MEK1 및 MEK2를 억제한다.
일부 실시양태에서, 비니메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 30 mg 내지 약 45 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비니메티닙은 약 30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비니메티닙은 약 45 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비니메티닙은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체와 조합된다. 일부 실시양태에서, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체는 이필리무맙이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제와 조합된다. TLR7 조정제의 예는 베사톨리모드, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 베사톨리모드와 조합된다.
또 다른 실시양태는 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료 방법; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료 방법; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 목록의 추가의 치료제로부터의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된, 화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료 방법; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료 방법; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 목록의 추가의 치료제로부터의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태는 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료; 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 목록의 추가의 치료제로부터의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다양한 실시양태는 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체의 치료; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료; HER2 및 EGFR 표적화 요법에 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료; 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신 경화증, 제2형 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 목록의 추가의 치료제로부터의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화학식 I - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 조합은 1종의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 열거된 추가의 치료제로부터 선택된 1종의 추가의 치료제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (I) - (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제, 예컨대 상기 열거된 추가의 치료제 중 1종 이상을 포함하는 제품을 제공한다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 (I) - (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 추가의 치료제, 예컨대 상기 열거된 추가의 치료제 중 1종 이상을 포함하는 제품을 제공한다.
제조 방법
특정 화합물, 및 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성은 하기 섹션에서 상술된다.
약어
하기는 본원 전반에 걸쳐 사용된 약어 및 두문자어 목록이다:
반응 또는 화합물을 위한 실시예 번호는 편의상 목록화된다.
수분 및/또는 산소 감수성 물질이 수반되는 모든 작업은 사전-건조된 유리제품 내에서 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 물질은 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다.
핵 자기 공명 ("NMR") 스펙트럼은 배리안(Varian) 400 MHz 공명 분광계 상에서 기록하였다. 1H NMR 화학적 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 ("TMS") 또는 잔류 용매 신호 (CHCl3 = δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 사용하여 TMS로부터 백만분율 (δ) 다운필드로 주어진다. 1H NMR 정보는 하기 형식: 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 헤르츠 단위의 커플링 상수(들) (J), 양성자 수로 표로 제시된다. 접두어 app는 때때로, 실제 신호 다중도가 해상되지 않는 경우에 적용되고, br은 해당 신호가 확장되었음을 나타낸다.
화합물은 켐바이오드로우 울트라 버전(ChemBioDraw Ultra Version) 12.0을 사용하여 명명되었다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 경우에, 화합물은 공지된 것이거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 합성 방법론은 단지 본원에 기재된 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이고, 다른 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. -SO2F 치환기를 함유하는 화합물은 문헌 [Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry, Angew et al ., Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2 - 21]에 따라 제조된다. 다양한 실시예에 기재된 방법 또는 특색은 다양한 방식으로 조합되거나 조정되어 본원에 기재된 화합물의 추가의 제조 방식을 제공할 수 있다.
반응식 1
반응식 1은 할로 아미노피리딘 유사체 (1-1)를 보로네이트 또는 보론산 유사체 (1-2)와 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)시키는 것을 시작으로 아미노피리딘 유사체 (1-3)를 수득하고, 이를 적절한 용매 중에서 커플링 시약 예컨대 HATU, HOBt 및 염기의 존재 하에 산과, 또는 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 산 클로라이드와 커플링 반응시켜 유형 1-4의 최종 화합물을 수득하는, 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 화합물 1-2를 제조하는 방법을 알고 있다.
반응식 2
반응식 2는 6-클로로피리미딘-4-아민 (2-1)을 보로네이트 또는 보론산 파트너 (2-2)와 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)시키는 것을 시작으로 아미노피리미딘 유사체 (2-3)를 수득하고, 이를 적절한 용매 중에서 커플링 시약 예컨대 HATU, HOBt 및 염기의 존재 하에 산과, 또는 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 산 클로라이드와 커플링 반응시켜 유형 2-4의 최종 화합물을 수득하는, 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 화합물 2-2를 제조하는 방법을 알고 있다.
반응식 3
반응식 3은 2-플루오로피리딘 유사체 (3-1)로부터의 플루오린을 승온에서 암모니아 (예: 수산화암모늄)를 사용하여 SNAr을 통해 치환시키는 것을 시작으로 상응하는 아미노피리딘 유사체 (3-2)를 수득하는 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 아미노 피리딘 유사체 (3-2)를 반응식 1과 유사한 반응 순서를 적용하여 유형 3-3의 최종 화합물을 수득한다.
반응식 4
유형 1-4의 최종 화합물은 또한, 2-아미노피리딘 유사체 (4-1)의 보로네이트 또는 보론산에서 시작하여 이를 벤조니트릴 유사체 (X1: Cl, Br, I, OTf) (4-2)와 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)시켜 아미노피리딘 유사체 (1-3)를 수득하고, 이를 적절한 용매 중에서 커플링 시약 예컨대 HATU, HOBt 및 염기의 존재 하에 산과, 또는 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 산 클로라이드와 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 5
유형 5-4의 최종 화합물은 또한, 먼저 치환된 아미노피리딘/피리미딘 유사체 (5-1)를 적절한 용매 중에서 커플링 시약 예컨대 HATU 또는 HOBt 및 염기의 존재 하에 산과, 또는 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 산 클로라이드와 커플링시켜 중간체 5-2를 수득하고, 이를 보로네이트 또는 보론산 유사체 (5-3)와 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)시켜 제조할 수 있다.
반응식 6
유형 6-2의 최종 화합물은 또한, 먼저 6-클로로피리미딘-4-아민 (2-1)을 적절한 용매 중에서 커플링 시약 예컨대 HATU, HOBt 및 염기의 존재 하에 산과, 또는 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 산 클로라이드와 커플링시켜 아실아미노 피리미딘 유사체 (6-1)를 수득하고, 이를 보로네이트 또는 보론산 유사체와 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)시켜 제조할 수 있다.
반응식 7
반응식 7은 아미노피리딘/피리미딘 유사체 (7-1)를 치환된 플루오로벤조니트릴 보로네이트 또는 보론산 유사체 (7-2)와 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어 스즈키)시키는 것을 시작으로 커플링 생성물 (7-3)을 수득하고, 이를 적절한 용매 중에서 커플링 시약 예컨대 HATU, HOBt 및 염기의 존재 하에 산과, 또는 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에 산 클로라이드와 커플링 반응시켜 플루오로 중간체 7-4를 수득하는, 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 중간체 7-4로부터의 플루오로 기를 적절한 용매 (예: 2-Me THF 또는 THF) 중에서 염기 (예: KtOBu)의 존재 하에 알콜로 치환시켜 유형 7-5의 최종 화합물을 수득한다. 중간체 7-4로부터의 플루오로를 승온에서 적절한 용매 (예: NMP) 중에서 염기 (예: DIPEA)의 존재 하에 아민 (1차 또는 2차)으로 치환시켜 유형 7-6의 최종 화합물을 수득한다.
반응식 8
반응식 8은 헤테로시클릭-카르복스알데히드 예컨대 8-1을 비티히 올레핀화 반응시키는 것을 시작으로, 이어서 트랜스 알켄 8-3을 코리-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 반응 등을 통해 시클로프로판화시켜 트랜스 시클로프로판 중간체 8-4를 수득하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 유리 산 8-5 등으로 가수분해시키고, 이어서 커플링 시약 예컨대 HATU 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 8-6과 아미드 결합 커플링시켜 유형 8-7의 트랜스- 최종 화합물을 수득한다.
반응식 9
반응식 9는 에스테르 중간체 9-1을 염기 예컨대 LiOH를 사용하여 가수분해시키는 것을 시작으로 유리 산 중간체 9-2를 수득하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 중간체 9-2를 커플링 시약 예컨대 HATU를 사용하여 N,O-디메틸히드록실아민과 아미드 결합 형성하여 중간체 9-3을 수득한다. 염기 예컨대 nBuLi의 존재 하에 옥심 시약 9-4와 축합시켜 분자내 고리화를 생성하여 유형 9-5의 최종 화합물을 수득한다.
반응식 10
반응식 10은 웨인렙 아미드 중간체 10-1을 시약 예컨대 DIBAL을 사용하여 환원시키는 것을 시작으로 알데히드 중간체 10-2를 수득하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 온화한 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 추가로 환원시켜 유형 10-3의 최종 화합물을 수득한다.
반응식 11
반응식 11은 선택적 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 등을 사용하여 유형 11-1의 알데히드를 유형 11-2의 아민과 환원성 아미노화시켜 유형 11-3의 최종 화합물을 수득하는 것을 수반하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 기재한다.
반응식 12
반응식 12는 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 유형 12-1의 중간체를 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 12-2와 축합시켜 유형 12-3의 고리화된 최종 화합물을 수득하는 것을 수반하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다.
반응식 13
반응식 13은 산 예컨대 톨루엔술폰산의 존재 하에 유형 13-1의 중간체를 디올 예컨대 13-2와 고리화시켜 유형 13-3의 최종 화합물을 수득하는 것을 수반하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 기재한다.
반응식 14
반응식 14는 유형 14-1의 중간체를 아지드 시약 예컨대 트리부틸 주석 아지드와 축합시켜 유형 14-3의 테트라졸 함유 최종 화합물을 형성하는 것을 수반하는, 본 개시내용의 화합물의 일반적 합성을 기재한다.
실시예
본원에 기재된 신규 화합물을 수득하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예, 및 본원에 인용된 참고문헌에서 기재되어 있다.
상기 기재는 구체적 실시양태 및 측면을 기재하지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형 및 대안이 개발될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 기재된 특정한 실시양태 및 측면은 단지 예시적인 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도되며, 본 개시내용의 범주는 첨부된 청구범위의 전체 범위, 및 그의 임의의 및 모든 등가물로 주어진다. 각각의 상기 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다.
실시예
1:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)시클로헥산카르복스아미드
단계 1: DME (2 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (200 mg, 0.61 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (116 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (1.1 mL, 2.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (21 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H17N3O2에 대한 계산치: 296.5; 실측치: 296.1
단계 2: NMP (0.7 mL) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.203 mmol) 중 N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (30 mg, 0.102 mmol)의 상기 용액에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.203 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 TFA 중 아세토니트릴/물로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H27N3O3에 대한 계산치: 405.5; 실측치: 406.2
실시예
2:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
NMP (0.7 mL) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.203 mmol) 중 N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (30 mg, 0.102 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.02 mL, 0.203 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 TFA 중 아세토니트릴/물로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21N3O3에 대한 계산치: 363.4; 실측치: 364.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 0.83 - 0.81 (m, 4H).
실시예
3:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)시클로부탄카르복스아미드
NMP (0.7 mL) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.508 mmol) 중 N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (30 mg, 0.102 mmol)의 용액에 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.06 mL, 0.508 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 1 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, TFA 중 아세토니트릴/물로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23N3O3에 대한 계산치: 377.4; 실측치: 377.1
실시예
4:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)-5-
플루오로피리딘
-2-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (10 mL) 중 2,5-디플루오로-4-아이오도피리딘 (732 mg, 3.03 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1000 mg, 3.03 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (5.0 mL, 10.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (105 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(2,5-디플루오로피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H14F2N2O2에 대한 계산치: 316.3; 실측치: 337.1.
단계 2: 마이크로웨이브 바이알에서, DMSO (1 mL) 중 5-(2,5-디플루오로피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.316 mmol)의 용액에 수성 수산화암모늄 용액 (30%) 2 mL를 실온에서 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 가열 블록에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 추가의 수산화암모늄 용액 (1 mL)을 첨가하고, 125℃에서 가열 블록에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H16FN3O2에 대한 계산치: 313.3; 실측치: 314.1.
단계 3: NMP (1.0 mL) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.318 mmol) 중 5-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 1 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, TFA 중 아세토니트릴/물로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H20FN3O3에 대한 계산치: 381.4; 실측치: 382.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.88 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예
5:
N-(4-(3-
시아노
-4-(
피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (2 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (47 mg, 0.16 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.27 mL, 0.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (5 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 다음 농축하여 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H16N4에 대한 계산치: 264.3; 실측치: 265.1
단계 2: NMP (1.0 mL) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.318 mmol) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (42 mg, 0.16 mmol)의 상기 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.318 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 추가의 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.318 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.318 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 가열 블록에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20N4O에 대한 계산치: 333.4; 실측치: 333.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 5H), 0.83 - 0.81 (m, 4H).
실시예
6:
N-(6-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (1.5 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민 (65 mg, 0.50 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (150 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.75 mL, 1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (16 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (1-20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H16N4O2에 대한 계산치: 296.3; 실측치: 296.1
단계 2: NMP (1.0 mL) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 중 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (33 mg, 0.11 mmol)의 상기 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.05 mL, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 추가의 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.05 mL, 0.56 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 가열 블록에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20N4O3에 대한 계산치: 365.4; 실측치: 365.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 4H).
실시예
7:
N-(4-(3-
시아노
-5-
메톡시
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (3 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (159 mg, 0.92 mmol) 및 3-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (300 mg, 0.84 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (1.25 mL, 2.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (29 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(2-아미노피리딘-4-일)-3-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H19N3O3에 대한 계산치: 326.3; 실측치: 326.1
단계 2: NMP (1.0 mL) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-3-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (30 mg, 0.09 mmol)의 상기 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 1 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, TFA 중 아세토니트릴/물로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23N3O4에 대한 계산치: 394.4; 실측치: 394.1
실시예
8:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (4 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (352 mg, 2.03 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (450 mg, 1.82 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (2.7 mL, 5.46 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (63 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H8FN3에 대한 계산치: 389.3; 실측치: 389.1.
단계 2: NMP (1.8 mL) 및 DIPEA (1.0 mL, 6.0 mmol) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (380 mg, 1.78 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.48 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 3 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H12FN3O 에 대한 계산치: 282.3; 실측치: 282.1
단계 3: 0℃에서 Me-THF (10 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (203 mg, 0.92 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.71 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 농축 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H29FN4O4에 대한 계산치: 481.5; 실측치: 481.1
단계 4: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 (3x), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축시켜 N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H21FN4O2에 대한 계산치: 381.4; 실측치: 381.1
단계 5: DMF (1 mL) 중 N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (90 mg, 0.24 mmol), 글리콜산 (36 mg, 0.47 mmol), HATU (135 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23FN4O4에 대한 계산치: 439.4; 실측치: 439.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 3H), 3.66 - 3.17 (m, 4H), 2.05 - 1.78 (m, 3H), 0.83 - 0.80 (m, 4H).
실시예
9:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-((S)-2-
히드록시프로파노일
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (42 mg, 0.11 mmol), L-락트산 (20 mg, 0.22 mmol), HATU (63 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25FN4O4에 대한 계산치: 453.5; 실측치: 453.2
실시예
10:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (R)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 상업적으로 입수가능한 출발 물질 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호: 1209780-71-1)로부터, 2종의 거울상이성질체를 헥산:에탄올의 90:10 혼합물을 사용하는 키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼이 장착된 반정제용 키랄 HPLC에 의해 분리시켰다. 제1 용리액을 tert-부틸 (R)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (Rt: 3.9분 UV-214 nM)로서 지정하고, 제2 용리액을 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (Rt = 6.4분, UV-214 nM)로서 지정하였다.
단계 2: 0℃에서 Me-THF (8 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (148 mg, 0.62 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 0.72 mL, 0.72 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (135 mg, 0.48 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 농축 건조시켜 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28F2N4O4에 대한 계산치: 499.5; 실측치: 499.1
단계 3: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 (3x), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축시켜 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N4O2에 대한 계산치: 399.5; 실측치: 399.1
단계 4: DMF (1 mL) 중 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (45 mg, 0.11 mmol), 글리콜산 (17 mg, 0.23 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.4; 실측치: 457.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.23 - 3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.25 - 1.76 (m, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
실시예
11:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((S)-3,3-
디플루오로
-1-((S)-2
히드록시프로파노일
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (45 mg, 0.11 mmol), L-락트산 (20 mg, 0.23 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24F2N4O4에 대한 계산치: 471.4; 실측치: 471.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.18 - 1.75 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
실시예
12:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-1-(2-
시아노아세틸
)-3-
플루오로피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (34 mg, 0.09 mmol), 시아노 아세트산 (15 mg, 0.18 mmol), HATU (51 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA (0.05 mL, 0.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22FN5O3에 대한 계산치: 448.4; 실측치: 448. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.35 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.18 (m, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 4H).
실시예
13:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-((1-(2-
시아노아세틸
)-3,3-
디플루오로피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (27 mg, 0.07 mmol), 시아노 아세트산 (12 mg, 0.14 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H21F2N5O3에 대한 계산치: 466.4; 실측치: 466.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.45 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 - 3.35 (m, 4H), 2.20 - 1.80 (m, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
실시예
14:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((S)-3,3-
디플루오로
-1-((S)-5-
옥소피롤리딘
-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (27 mg, 0.07 mmol), (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25F2N5O4에 대한 계산치: 510.5; 실측치: 510.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 20.8, 13.5 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 22.4, 9.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.71 (m, 6H), 0.84 - 0.69 (m, 4H).
실시예
15:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(3-
히드록시프로파노일
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (27 mg, 0.07 mmol), 3-히드록시프로판산 (12 mg, 0.14 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol)의 용액에 DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24F2N4O4에 대한 계산치: 471.4; 실측치: 471.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.14 - 1.67 (m, 3H), 0.81 - 0.69 (m, 4H).
실시예
16:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-(3-
히드록시피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
마이크로웨이브 바이알에 들은 2-프로판올 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 (S) 피롤리딘-3-올 (46 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 150℃에서 3시간 동안 가열 블록에서 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20N4O2에 대한 계산치: 349.4; 실측치: 349.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.39 - 8.20 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.88 - 3.37 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 4H).
실시예
17:
(R)-N-(4-(3-
시아노
-4-(3-
히드록시피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
마이크로웨이브 바이알에 들은 2-프로판올 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 (R) 피롤리딘-3-올 (46 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 150℃에서 3시간 동안 가열 블록에서 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20N4O2에 대한 계산치: 349.4; 실측치: 349.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 0.86 - 0.72 (m, 4H).
실시예
18:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-(3-
플루오로피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
마이크로웨이브 바이알에 들은 2-프로판올 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 (S)-3-플루오로피롤리딘 (48 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 150℃에서 3시간 동안 가열 블록에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 추가의 (S)-3-플루오로피롤리딘 (50 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL)를 첨가하고, 155℃에서 가열 블록에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-5% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19FN4O에 대한 계산치: 351.4; 실측치: 351.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.65 (m, 4H), 2.36 - 1.90 (m, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 4H).
실시예
19:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (10 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민 (500 mg, 3.86 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (954 mg, 3.86 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (4.2 mL, 8.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (122 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H17FN4에 대한 계산치: 215.2; 실측치: 215.1.
단계 2: NMP (4.0 mL) 및 DIPEA (1.55 mL, 9.0 mmol) 중 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (621 mg, 2.9 mmol)의 상기 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.8 mL, 9.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 8.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H11FN4O 에 대한 계산치: 283.3; 실측치: 283.1
단계 3: 0℃에서 Me-THF (10 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (202 mg, 0.92 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.71 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 농축 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H28FN5O4에 대한 계산치: 482.5; 실측치: 482.1
단계 4: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (342 mg, 0.71 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 (3x), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축시켜 N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20FN5O2에 대한 계산치: 382.4; 실측치: 382.1
단계 5: DMF (1 mL) 중 N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol), 글리콜산 (20 mg, 0.26 mmol), HATU (75 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22FN5O4에 대한 계산치: 440.4; 실측치: 440.2 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 11.3 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.73 - 3.09 (m, 3H), 2.09 - 1.73 (m, 3H), 1.02 - 0.75 (m, 4H).
실시예
20:
(S)-N-(6-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: 0℃에서 Me-THF (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (219 mg, 0.92 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.71 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 농축 건조시켜 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27F2N5O4에 대한 계산치: 500.5; 실측치: 500.1
단계 2: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (342 mg, 0.68 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액 (3x), 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축시켜 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F2N5O2에 대한 계산치: 400.4; 실측치: 400.1
단계 3: DMF (1 mL) 중 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol), 글리콜산 (20 mg, 0.26 mmol), HATU (72 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F2N5O4에 대한 계산치: 458.4; 실측치: 458.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.24 (brs), 4.12 - 3.76 (m, 4H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 3H), 1.03 - 0.66 (m, 4H).
실시예
21:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-1-((S)-2,3-
디히드록시프로파노일
)-3-
플루오로피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol), (S)-2,3-디히드록시프로판산 (25 mg, 0.24 mmol), HATU (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H24FN5O5에 대한 계산치: 470.5; 실측치: 470.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.22 - 4.89 (m, 3H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 2.14 - 1.67 (m, 3H), 0.96 - 0.81 (m, 4H).
실시예
22:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((S)-1-((S)-2,3-
디히드록시프로파노일
)-3,3-
디플루오로피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol), (S)-2,3-디히드록시프로판산 (25 mg, 0.24 mmol), HATU (95 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하였다. 이어서, 목적 화합물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축시키고, 메탄올 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지로 통과시켰다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23F2N5O5에 대한 계산치: 488.4; 실측치: 488.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.42 (m, 2H), 2.18 - 1.78 (m, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 4H).
실시예
23:
N-(6-(3-
시아노
-4-((1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)
옥시
)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: 0℃에서 Me-THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (86 mg, 0.43 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.35 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H29N5O4에 대한 계산치: 464.5; 실측치: 464.1
단계 2: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (165 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 (톨루엔 및 메탄올 포함 공비혼합물) N-(6-(3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 TFA 염으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H21N5O2에 대한 계산치: 364.5; 실측치: 364.1
단계 3: DMF (4 mL) 중 N-(6-(3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드의 용액에 글리콜산 (53 mg, 0.7 mmol), HATU (133 mg, 0.35 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 추가의 글리콜산 (53 mg, 0.7 mmol), HATU (133 mg, 0.35 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 1 N HCl (1x), 물로 세척하고, 이어서 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액 (3x), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H23N5O4에 대한 계산치: 422.4; 실측치: 422.1
실시예
24: N-(4-
시아노
-5-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: 0℃에서 Me-THF (30 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1300 mg, 5.93 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 10 mL, 10 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 50분 후, Me-THF (10 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴 (1000 mg, 4.98 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-4-((6-브로모-4-시아노피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H19BrFN3O3에 대한 계산치: 401.2; 실측치: 401.1
단계 2: DME (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((6-브로모-4-시아노피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.75 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (181 mg, 0.82 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (1.1 mL, 2.25 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (26 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-15% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-4-((2'-아미노-4-시아노-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H24FN5O3에 대한 계산치: 310.9; 실측치: 310.1.
단계 3: NMP (1.0 mL) 및 DIPEA (0.1 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((2'-아미노-4-시아노-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (36 mg, 0.09 mmol)의 상기 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.1 mL)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 1.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-4-((4-시아노-2'-(시클로프로판카르복스아미도)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H28FN5O4 에 대한 계산치: 482.5; 실측치: 482.1
단계 4: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((4-시아노-2'-(시클로프로판카르복스아미도)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 (톨루엔 및 메탄올 포함 공비혼합물) N-(4-시아노-5-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)시클로프로판카르복스아미드를 TFA 염으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H20FN5O2에 대한 계산치: 382.4; 실측치: 382.1
단계 5: DMF (2 mL) 중 N-(4-시아노-5-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)시클로프로판카르복스아미드 (33 mg, 0.087 mmol)의 용액에 글리콜산 (13 mg, 0.17 mmol), HATU (41 mg, 0.11 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22FN5O4에 대한 계산치: 440.4; 실측치: 440.1
실시예
25:
(S)-N-(6-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로피페리딘
-4-일)
옥시
)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1
0℃에서 Me-THF (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, Me-THF (5 mL) 중 N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.27 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0-10% 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27F2N5O4에 대한 계산치: 500.5; 실측치: 500.1
단계 2: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (132 mg, 0.27 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19F2N5O2에 대한 계산치: 400.4; 실측치: 400.1
실시예
26:
(2-
시아노
-4-(2-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리딘-4-일)페닐)-L-프롤린
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (194 mg, 0.69 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘 메틸 에스테르 (267 mg, 2.07 mmol) 및 DIEA (0.721 mL, 4.14 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 t-BuOH (232 mg, 2.07 mmol)로 처리하고, 150℃에서 마이크로웨이브에서 15분 동안 가열하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페닐)-L-프롤린을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.83 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 4H). ES/MS 377.24 (M+H+).
실시예
27:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(1-
메틸
-1H-1,2,3-
트
리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
아르곤 분위기 중 6-클로로피리미딘-4-아민 (2g, 15.4 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3.8g, 15.4 mmol), 펩시 촉매 (1.0g) 및 탄산세슘 (10g, 30.9 mmol)의 혼합물에 탈기된 용매 (1,4-디옥산 및 물 (2:1))의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 30분 동안 가열 블록에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
100 mL 둥근 병 플라스크에 들은 NMP 중 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (1.2 g, 5.6 mmol), DIPEA (1.7 mL, 16.8 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.9 g, 18.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 7N의 메탄올 중 NH3를 혼합물에 첨가하고, 이것을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 물 중에 현탁시키고 교반하였다. 3시간 후, 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
메틸-테트라히드로푸란 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.4 mmol)의 용액을 빙수조에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 1.4 mL)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (351 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 DCM/TFA (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 DCM 중에 재용해시킨 다음, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기부를 수집하고, 감압 하에 증발시켜 N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
20 ml 밀봉된 마이크로웨이브 튜브에 들은 DMF 중 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol), 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 아이오다이드 (34 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA의 용액을 60℃에서 30분 동안 가열한 다음, N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.27 - 4.91 (m, 2H), 4.69 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95-3.75 (m, 3H), 2.12 - 1.79 (m, 3H), 0.88 (h, J = 3.3 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23FN8O3에 대한 계산치: 491.2; 실측치: 491.2
실시예
28:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(4H-1,2,4-
트리아졸
-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 36.3 Hz, 2H), 4.59 - 4.21 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 3H), 2.07 - 1.83 (m, 3H), 0.84 (dt, J = 4.8, 2.2 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21FN8O3에 대한 계산치: 477.2; 실측치: 477.2
실시예
29:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-
포르밀피페리딘
-4-일)
옥시
)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 부산물로서 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 - 4.90 (m, 2H), 4.30 - 3.82 (m, 2H), 3.7-3.3 (m, 3H), 2.12 - 1.63 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20FN5O3에 대한 계산치: 410.2; 실측치: 410.1
실시예
30:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(3-
메틸
-1H-1,2,4-
트
리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.27 - 4.88 (m, 2H), 4.57 - 4.23 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23FN8O3에 대한 계산치: 491.2; 실측치: 491.1
실시예
31:
2-((
3R,4S
)-4-(2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸피리딘-1-윰 2,2,2-
트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 28의 합성 중 부산물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.5, 6.3, 1.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.57 (m, 4H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN6O2에 대한 계산치: 473.2; 실측치: 473.2
실시예
32:
(S)-N-(6-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(4H-1,2,4-
트리아졸
-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
0℃에서 DCM 중 4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol) 및 DMF 0.1 ml의 용액에 옥살릴 클로라이드 (6 uL, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 DMF 중에 재용해시키고, (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (30 mg, 0.075 mmol)를 DMAP (18 mg, 0.15 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.06 - 3.54 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 0.84 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H20F2N8O3에 대한 계산치: 495.2; 실측치: 495.1
실시예
33:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(
옥사졸
-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 옥사졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H21FN6O4에 대한 계산치: 477.2; 실측치: 477.1
실시예
34:
(S)-N-(6-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(3-
메틸
-1H-1,2,4-
트
리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 32와 유사한 절차에 따라 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.38 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.23 - 1.82 (m, 3H), 0.96 - 0.77 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22F2N8O3에 대한 계산치: 509.2; 실측치: 509.1
실시예
35:
(트랜스)-에틸 2-((6-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리미딘-4-일)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트
트랜스-에틸 2-(클로로카르보닐)시클로프로판카르복실레이트 (2.741 g, 16 mmol)를 100 mL DCM 중 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (2.30 g, 8 mmol) 및 DIEA (6.642 mL, 39 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (트랜스)-에틸 2-((6-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트 및 담갈색 고체를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.19 (q, J = 8.9, 8.0 Hz, 4H). ES/MS 437.17 (M+H).
실시예
36:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드
1 mL MeOH 및 0.2 mL 물 중 1-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로필 아세테이트 (29 mg), 0.069 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (52 μL, 0.10 mmol, 2.0 M)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 16.6, 3.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 6.0, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.21 (q, J = 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.4 Hz, 2H). ES/MS 380.14 (M+H+).
실시예
37:
1-((4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로필 아세테이트
2.5 mL DCM 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (170 mg, 0.58 mmol), 1-(클로로카르보닐)시클로프로필 아세테이트 (94 mg, 0.58 mmol), 피리딘 (214 μL, 3 mmol) 및 DMAP의 1 결정의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진한 NH4OH (143 μL, 1.01 mmol)로 희석하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로필 아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 4.90 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.4, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (dq, J = 13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H). ES/MS 422.16 (M+H+).
실시예
38:
(1,2-트랜스)-N
1
-(6-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-4-일)-N
2
-메톡시-N
2
-메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드
25 mL DMF 중 (트랜스-1,2)-2-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (2.02 g, 4.96 mmol)의 용액을 HATU (1.88g, 4.96 mmol)로 처리하고, 실온에서 2분 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.725 g, 7.44 mmol) 및 DIEA (3.39 mL, 19.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1,2-트랜스)-N1-(6-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-4-일)-N2-메톡시-N2-메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.89 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 6.0, 4.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.65 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.29 (dddd, J = 17.4, 8.8, 5.7, 3.2 Hz, 2H). ES/MS 451.20 (M+H+).
실시예
39:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(-1-히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
3 mL THF 중 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 메틸 브로민화마그네슘 (0.33 mL, 1.12 mmol, THF 중 3.4 M)으로 처리하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하여 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(-1-히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS 408.19 (M+H+).
실시예
40:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드
THF 4 mL 중 (트랜스-1,2)-N1-(6-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-N2-메톡시-N2-메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드 (200 mg, 0.44 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DIBAL (0.89 mL, 0.89 mmol, THF 중 1 M)로 적가 처리하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하여 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 9.0, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 2.24 (dtd, J = 8.9, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H). ES/MS 392.15 (M+H+).
실시예
41:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
DCE 2 mL 중 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드 (111 mg, 0.28 mmol)의 용액을 디메틸아민 (0.57 mL, 1.13 mmol, MeOH 중 2M), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (301 mg, 1.141 mmol) 및 AcOH (0.016 mL, 0.28 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 2 M Na2CO3으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하여 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.88 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 12.9, 7.7, 4.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 6H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.62 (dddd, J = 30.9, 12.7, 8.9, 4.9 Hz, 3H), 1.18 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 8.3, 6.0, 4.1 Hz, 1H). ES/MS 421.2 (M+H+).
실시예
42:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
THF 2 mL 중 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드 (68 mg, 0.17 mmol)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (184 mg, 0.87 mmol)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 2 M Na2CO3으로 희석하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하여 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-((디메틸아미노)메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 4.85 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 11.5, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.48 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.61 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 0.95 (dt, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 0.77 (ddd, J = 8.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H). ES/MS 421.15 (M+H+).
실시예
43:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(옥사졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
1 mL MeOH 중 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드 (68 mg, 0.17 mmol) 및 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (37 mg, 0.19 mmol)의 용액을 K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.41 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.15 (ddd, J = 11.6, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 8.4, 6.6, 4.5 Hz, 1H). ES/MS 431.20 (M+H+).
실시예
44:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(1,3-디옥솔란-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
3 mL DCM 중 (트랜스-1,2)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-포르밀시클로프로판-1-카르복스아미드 (123 mg, 0.31 mmol)의 용액을 에틸렌 글리콜 (0.35 mL, 6.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (3 mg, 0.016 mmol)으로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H).4.86 - 4.74 (m, 2H), 3.95 (ddt, J = 12.2, 5.4, 3.0 Hz, 4H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J = 8.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H). ES/MS 436.14 (M+H+).
실시예
45:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
3 mL DMF 중 (트랜스-1,2)-2-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액을 HATU (112 mg, 0.29 mmol)로 처리하고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (35 mg, 0.32 mmol) 및 TEA (0.103 mL, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 2.41 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.22 (dddd, J = 17.3, 8.6, 5.7, 3.1 Hz, 2H). ES/MS 463.2 (M+H+).
실시예
46:
(1,2-트랜스)-N
1
-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-N
2
-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1,2-디카르복스아미드
3 mL DMF 중 (트랜스-1,2)-2-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액을 HATU (112 mg, 0.29 mmol)로 처리하고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. 2-히드록실에틸아민 (19 mg, 0.32 mmol) 및 TEA (0.103 mL, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한 후, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 (1,2-트랜스)-N1-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N2-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1,2-디카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 3H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 5.8, 4.0 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (qd, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J = 8.7, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 8.4, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.18 (dt, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H). ES/MS 451.2 (M+H+).
실시예
47:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
THF (1 mL) 중 프로판-2-온 옥심 (49 mg, 0.66 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 (n-BuLi)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 모든 n-BuLi를 첨가한 후, 처음에 형성된 백색 현탁액에 의해 무색 용액을 수득하였다. 추가로 30분 후, THF (2 mL) 중 (트랜스-1,2)-N1-(6-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-N2-메톡시-N2-메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드 (100 mg, 0.22 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 연황색 용액을 THF/물 4:1(1.2 mL) 중 진한 H2SO4 (0.08 mL)의 용액에 붓고, 1시간 동안 환류하였다. 냉각 (빙조) 반응 혼합물을 NaHCO3으로 조심스럽게 중화시키고, 충분한 물을 첨가하여 염을 용해시키고, 혼합물을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. RP HPLC에 의해 정제하여 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.89 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.50 (dtd, J = 25.4, 7.4, 4.1 Hz, 2H). ES/MS 445.1 (M+H+).
실시예
48:
N-
(4-(3-시아노-4-(
(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중에 용해시킨 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시) 벤조니트릴 (50 mg, 0.169 mmol)을 HATU (128 mg, 0.337 mmol), 스피로[2.2]펜탄-1-카르복실산 (26 mg, 0.187 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.344 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.70 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.2, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 3H), 0.77 (q, J = 6.3, 5.6 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23N3O3에 대한 계산치: 390.2; 실측치: 390.1.
실시예
49:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 48과 동일한 방식으로 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H), 4.90 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 48.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 10.6, 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.31 (dt, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22FN3O3에 대한 계산치: 396.2; 실측치: 396.2.
실시예
50:
에틸 트랜스-2-((4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 48과 동일한 방식으로 트랜스-2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 6.0, 4.0 Hz, 3H), 2.58 (ddd, J = 9.2, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 13.3, 6.8, 3.9 Hz, 3H), 1.66 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.35 (dddd, J = 14.8, 9.1, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N3O5에 대한 계산치: 436.2; 실측치: 436.2.
실시예
51:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 48과 동일한 방식으로 2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 3H), 2.41 (dtd, J = 17.0, 9.1, 7.7, 4.2 Hz, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.7, 5.6, 3.2 Hz, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 8.2, 6.4, 4.0 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H23N3O4에 대한 계산치: 430.2; 실측치: 430.2.
실시예
52:
트랜스-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (E)-N-메톡시-N-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴아미드의 제조: 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시킨 (E)-3-(티오펜-2-일)아크릴산 (500 mg, 3.243 mmol)을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (630 mg, 3.286 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (411 mg, 4.214 mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (383 mg, 3.242 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-메톡시-N-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴아미드를 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: DMSO (4 mL) 중에 현탁시킨 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (377 mg, 1.714 mmol)를 수소화나트륨 (103 mg, 2.575 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 실온에서 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, DMSO 2 mL 중에 용해시킨 (E)-N-메톡시-N-메틸-3-(티오펜-2-일)아크릴아미드 (170 mg, 0.862 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 3: 트랜스-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복실산의 제조: 에탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 트랜스-N-메톡시-N-메틸-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.473 mmol)를 수산화칼륨 용액 (60 μL, 물 중 30% 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 조 트랜스-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다.
단계 4: 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: DMF (2 mL) 중에 용해시킨 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시) 벤조니트릴 (60 mg, 0.203 mmol)을 HATU (154 mg, 0.405 mmol), 트랜스-2-(티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (60 mg, 0.357 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μL, 0.689 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.79 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.2, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.40 (dt, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (dtd, J = 13.8, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23N3O3에 대한 계산치: 446.2; 실측치: 446.1.
실시예
53:
2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미드
단계 1: N-(6-클로로피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조: 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-아미노-6-클로로피리미딘 (TCI, 1.2 g, 9.3 mmol)의 혼합물을 피리딘 (1.1 mL, 14 mmol)으로 단일 부분으로 처리한 다음, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.0 mL, 11 mmol)로 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H9ClN3O에 대한 계산치: 198.0; 실측치: 197.9
단계 2: (3-시아노-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산의 제조: 디옥산 (52 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.27 g, 0.46 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.30 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 비스(피나콜레이토)디보론 (7.8 g, 31 mmol), 아세트산칼륨 (4.5 g, 45 mmol), 및 메틸 4-클로로-2-시아노벤조에이트 (3.0 g, 15 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 85℃ 블록에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트(Celite) 규조토의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [2M+H]+ C18H17B2N2O8에 대한 계산치: 411.1; 실측치: 411.0
단계 3: 메틸 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조에이트, 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산, 및 2-카르바모일-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산의 제조: 디옥산 (6 mL) 중 조 (3-시아노-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (대략 0.62 g, 3.0 mmol)의 용액을 N-(6-클로로피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (0.60 g, 3.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.22 g, 0.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH ~ 1 - 2로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 75% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 상기 물질을 수득하였다. 메틸 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조에이트:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H15N4O3에 대한 계산치: 323.1; 실측치: 323.1
2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H13N4O3에 대한 계산치: 309.1; 실측치: 309.0
2-카르바모일-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산:
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H15N4O4에 대한 계산치: 327.1; 실측치: 327.0
단계 4: 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산의 제조: 테트라히드로푸란/메탄올/물 (1:1:0.5, 2 mL) 중 메틸 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조에이트 (0.13 g, 0.40 mmol)의 혼합물을 수산화리튬 일수화물 (34 mg, 0.81 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 열선총으로 균질할 때까지 가열하고, 이어서 냉각되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 목적 카르복실산의 추정 리튬 염으로서 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H13N4O3에 대한 계산치: 309.1; 실측치: 309.0
단계 5: 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미드의 제조: 피리딘 (2 mL) 중 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산의 리튬 염 (0.40 mmol로 추정됨)의 현탁액을 2,2-디플루오로에틸아민 (56 μL, 0.80 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 용액 (T3P, 테크.(T3P, tech.), DMF 중 ~50%, 500 μL)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 5분 동안 100℃에서 조사하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H16F2N5O2에 대한 계산치: 372.1; 실측치: 372.1
실시예
54:
2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (58 mg, 0.43 mmol)에 이어서 T3P 용액 (DMF 중 50%, 410 μL)을 피리딘 (2 mL) 중 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산 (0.21 mmol로 추정됨) 및 2-카르바모일-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)벤조산 (0.21 mmol로 추정됨)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 5분 동안 100℃에서 조사하고, 이어서 물 (92 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 80% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H15F3N5O2에 대한 계산치: 390.1; 실측치: 390.1
실시예
55:
4-
아세트아미도
-N-
(4-(3-시아노-4-(
(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-일)카르바메이트의 제조: DMF (5 mL) 중 3-Boc-아미노-비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (파마블록(PharmaBlock), 0.14 g, 0.63 mmol) 및 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.17 g, 0.58 mmol)의 혼합물을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 0.44 g, 1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.20 mL, 1.2 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 110℃에서 조사하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 탄산수소나트륨 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 표제 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H33N4O5에 대한 계산치: 505.2; 실측치: 505.2
단계 2: 4-아미노-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복스아미드의 제조: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (4-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-일)카르바메이트 (0.29 g, 0.58 mmol)의 용액을 디옥산 (4 N, 3 mL, 12 mmol) 중 염화수소 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25N4O3에 대한 계산치: 405.2; 실측치: 405.2
단계 3: 4-아세트아미도-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복스아미드의 제조: 빙수조 중 냉각시킨 4-아미노-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복스아미드 (82 mg, 0.20 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 70 μL, 0.41 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (15 μL, 0.21 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 10분 후, 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 회복되도록 하였다. 반응을 LC/MS 분석에 의해 완결된 것으로 추정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 5 - 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 4-아세트아미도-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2-카르복스아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27N4O4에 대한 계산치: 447.2; 실측치: 447.2
실시예
56:
N-
(4-(3-시아노-4-(
(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2,4-디카르복스아미드
단계 1: 메틸 3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조: 프로필포스폰산 무수물 용액 (T3P, 테크., DMF 중 ~50%, 6 mL)을 피리딘 (1.5 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (욱시 앱텍(WuXi Apptec), 0.30 g, 1.8 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (0.40 mL, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 염산, 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22NO5에 대한 계산치: 320.1; 실측치: 319.9
단계 2: 3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 제조: 2-메틸테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:2:1, 10 mL) 중 메틸 3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (0.56 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 수산화리튬 일수화물로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 45분 동안 교반한 다음, 냉각 후, 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 목적 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H20NO5에 대한 계산치: 306.1; 실측치: 305.9
단계 3: N2-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N4-(2,4-디메톡시벤질)비시클로[1.1.1]펜탄-2,4-디카르복스아미드의 제조: DMF (5 mL) 중 3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (0.33 g, 1.1 mmol) 및 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.29 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU, 0.74 g, 1.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.34 mL, 1.9 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 110℃에서 조사하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 탄산수소나트륨 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C33H35N4O6에 대한 계산치: 583.3; 실측치: 583.3
단계 4: N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2,4-디카르복스아미드의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중 N2-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N4-(2,4-디메톡시벤질)비시클로[1.1.1]펜탄-2,4-디카르복스아미드 (0.29 g, 0.50 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 30시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (물 중 5 - 50% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)비시클로[1.1.1]펜탄-2,4-디카르복스아미드를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N4O4에 대한 계산치: 433.2; 실측치: 433.2
실시예
57:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: 2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴: 마이크로웨이브 반응 바이알에 DME (10 mL) 중 2-아미노-4-브로모피리딘 (924 mg, 5.34 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (1.2 g, 4.86 mmol), Pd(PPh3)4 (168 mg, 0.15 mmol)를 넣고, 2 M Na2CO3 (7.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 140℃에서 60분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: 무수 DMF (6 mL) 중 2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (150 mg, 0.704 mmol), 트랜스-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (74 mg, 0.704 mmol) 및 HATU (334 mg, 0.88 mmol)의 용액에 DIPEA (182 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸-트랜스-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 Me-THF (4 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (76 mg, 0.35 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 0.4 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 트랜스 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 (80 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 5: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드] (42 mg, 0.11 mmol), HATU (80 mg, 0.21 mmol), DIPEA (41 mg, 0.32 mmol) 및 글리콜산 (16 mg, 0.21 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.15 - 4.65 (m, 4H), 4.31 - 3.99 (m, 3H), 3.70 - 3.15 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.2
실시예
58:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.62 g, 12.5 mmol)를 DMA (40 mL)에 녹이고, 0℃에서 냉각시켰다. 잘 교반된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (3.37 g, 30 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 40분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 용액을 0℃에서 기질 (5-브로모-2-플루오로벤조니트릴, 3 g, 15 mmol)에 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (27 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-브로모-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.76 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.91 g, 7.5 mmol), 아세트산칼륨 (1.12 g, 11.3 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.28 g, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-50% EtOAc을 사용하여 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 마이크로웨이브 반응 바이알에 DME (12 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (1.21 g, 6.98 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (2.83 g, 6.34 mmol), Pd(PPh3)4 (220 mg, 0.19 mmol)를 넣고, 2 M Na2CO3 (9.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 조건 하에 140℃에서 60분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.485 mmol), 2,2-디플루오로시클로프로판 카르복실산 (65.1 mg, 0.533 mmol) 및 HATU (230 mg, 0.61 mmol)의 용액에 DIPEA (126 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 5: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (157 mg, 0.3 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-15% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 6: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 (30 mg, 0.072 mmol), HATU (55 mg, 0.14 mmol), DIPEA (28 mg, 0.22 mmol) 및 글리콜산 (11 mg, 0.14 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.37 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.77 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F3N4O4에 대한 계산치: 475.2; 실측치: 475.2
실시예
59: (
1R,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드
단계 1: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-((1R,2R)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (0.6 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.073 mmol), (1R,2R)-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (7.6 mg, 0.073 mmol) 및 HATU (35 mg, 0.09 mmol)의 용액에 DIPEA (35 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-((1R,2R)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.03 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (10 mg, 0.025 mmol), HATU (19 mg, 0.05 mmol), DIPEA (10 mg, 0.075 mmol) 및 글리콜산 (4 mg, 0.05 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.95 - 4.77 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 0H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.05 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 2H), 1.15 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.3
실시예
60: (
1R,2S
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드
단계 1: (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: 무수 DMF (8.5 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (216 mg, 1.01 mmol), (1S,2S)-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (106 mg, 1.01 mmol) 및 HATU (481 mg, 1.27 mmol)의 용액에 DIPEA (262 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1S,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 Me-THF (9.5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (191 mg, 0.83 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 0.95 mL, 0.95 mmol)을 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (190 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였으며, 이를 (1S,2S) 시클로프로판 유사체 및 (1R,2S) 시클로프로판 유사체로서 지정하였다.
단계 3: (1R,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: ((3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-((1R,2S)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.06 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: (1R,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (1R,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (22 mg, 0.055 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), DIPEA (21 mg, 0.37 mmol) 및 글리콜산 (9 mg, 0.11 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.47 - 3.03 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.3
실시예
61:
(
1S,2S
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드
단계 1: (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-((1S,2S)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (27 mg, 0.054 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (22 mg, 0.055 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol), DIPEA (21 mg, 0.17 mmol) 및 글리콜산 (9 mg, 0.11 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.61 - 3.10 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.2
실시예
62:
(
1S,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드
단계 1: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: 무수 DMF (8 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (216 mg, 1.01 mmol), (1R,2R)-2-플루오로시클로프로판카르복실산 (106 mg, 1.01 mmol) 및 HATU (481 mg, 1.27 mmol)의 용액에 DIPEA (262 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2R)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트) 및 (tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1S,2R)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트): 0℃에서 Me-THF (6.5 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (119 mg, 0.54 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 0.63 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (125 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였으며, 이를 각각 (1R,2R)-2-플루오로시클로프로판 카르복스아미드 유사체 및 (1S,2R)-2-플루오로시클로프로판 카르복스아미드 유사체로서 지정하였다.
단계 3: (1S,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (3R,4S)-tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-((1S,2R)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.1 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: (1S,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드: (1S,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (20 mg, 0.05 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol), DIPEA (19 mg, 0.15 mmol) 및 글리콜산 (8 mg, 0.1 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 2H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.57 - 3.10 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.3
실시예
63:
1-
시아노
-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (6 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.727 mmol), 1-시아노시클로프로판 카르복실산 (89 mg, 0.80 mmol) 및 HATU (345 mg, 0.91 mmol)의 용액에 DIPEA (188 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 1-시아노-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (340 mg, 0.67 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시켰다. 여과한 후, 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 1-시아노-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: 1-시아노-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (42 mg, 0.104 mmol), HATU (79 mg, 0.207 mmol), DIPEA (40 mg, 0.31 mmol) 및 글리콜산 (16 mg, 0.207 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22FN5O4에 대한 계산치: 464.2; 실측치: 464.3
실시예
64:
(
1R,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(
피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
2-PrOH (2.5 mL) 중 (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (46 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 피롤리딘 (33 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA (64 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H19FN4O에 대한 계산치: 351.2; 실측치: 351.2
실시예
65:
(
1R,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(4-
히드록시피페리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
2-PrOH (2.5 mL) 중 (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판카르복스아미드 (56 mg, 0.19 mmol)의 현탁액에 피페리딘-4-올 (57 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA (78 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H21FN4O2에 대한 계산치: 381.2; 실측치: 381.2
실시예
66:
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.49 mmol), 2-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (8 mg, 0.53 mmol) 및 HATU (230 mg, 0.61 mmol)의 용액에 DIPEA (126 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.38 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-15% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드 (42 mg, 0.094 mmol), HATU (71 mg, 0.19 mmol), DIPEA (36 mg, 0.28 mmol) 및 글리콜산 (15 mg, 0.19 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 2H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22F4N4O4에 대한 계산치: 507.2; 실측치: 507.2
실시예
67:
2-
시아노
-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.49 mmol), 2-시아노시클로프로판카르복실산 (59 mg, 0.53 mmol) 및 HATU (230 mg, 0.61 mmol)의 용액에 DIPEA (126 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-시아노-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.19 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-15% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: 2-시아노-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드:
2-시아노-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (38 mg, 0.09 mmol), HATU (71 mg, 0.19 mmol), DIPEA (36 mg, 0.28 mmol) 및 글리콜산 (15 mg, 0.19 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22FN5O4에 대한 계산치: 464.2; 실측치: 464.2
실시예
68:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 (30 mg, 0.075 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol), DIPEA (29 mg, 0.23 mmol) 및 메톡시아세트산 (14 mg, 0.15 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.17 - 4.81 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24F2N4O4에 대한 계산치: 471.2; 실측치: 471.3.
실시예
69:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
) 피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((S)-2,2-디메틸시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.22 mmol), (S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산 (38 mg, 0.33 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((S)-2,2-디메틸시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.19 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸시클로프로판-1-카르복스아미드: (S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드 (38 mg, 0.09 mmol), HATU (71 mg, 0.19 mmol), DIPEA (36 mg, 0.28 mmol) 및 글리콜산 (15 mg, 0.19 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 5.08- 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.73 - 3.03 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.16 (d, 6H), 1.05 (m, 1H), 0.91 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27FN4O4에 대한 계산치: 467.2; 실측치: 467.3
실시예
70:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.22 mmol), 2-메틸시클로프로판카르복실산 (40 mg, 0.39 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (32 mg, 0.08 mmol), HATU (62 mg, 0.16 mmol), DIPEA (32 mg, 0.24 mmol) 및 글리콜산 (12 mg, 0.16 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 5.17 - 4.80 (m, 3H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.58 - 3.05 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 4H), 0.72 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25FN4O4에 대한 계산치: 453.2; 실측치: 453.3.
실시예
71:
(1,2-
시스
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2S)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.22 mmol), 시스-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (64 mg, 0.39 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-시스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2S)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.125 g, 0.23 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-시스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-시스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드 (50 mg, 0.11 mmol), HATU (83 mg, 0.22 mmol), DIPEA (42 mg, 0.33 mmol) 및 글리콜산 (17 mg, 0.22 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H27FN4O4에 대한 계산치: 515.2; 실측치: 515.3.
실시예
72:
(
1R,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2R)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.36 mmol), (1R,2R)-2-메틸시클로프로판카르복실산 (55 mg, 0.55 mmol) 및 HATU (173 mg, 0.46 mmol)의 용액에 DIPEA (141 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2R)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.34 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (42 mg, 0.11 mmol), HATU (81 mg, 0.21 mmol), DIPEA (41 mg, 0.32 mmol) 및 글리콜산 (16 mg, 0.21 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 2H), 5.20 - 4.87 (m, 3H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.72 - 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.74 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25FN4O4에 대한 계산치: 453.2; 실측치: 453.3
실시예
73:
(1,2-
시스
)-2-((4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산
건조 THF (0.6 mL) 중 5-(2-(2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-4-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.054 mmol)의 현탁액에 LiOH의 용액 (1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23FN4O6에 대한 계산치: 483.2; 실측치: 483.3
실시예
74:
(1,2-시스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
이소프로판올 (0.46 mL) 및 물 (0.08 mL) 중 5-(2-(2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-4-일)-2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.054 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (17 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25FN4O5에 대한 계산치: 469.2; 실측치: 469.2.
실시예
75:
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (32 mg, 0.08 mmol), HATU (62 mg, 0.16 mmol), DIPEA (31 mg, 0.24 mmol) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실산 (21 mg, 0.16 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 5.26 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.00 (m, 4H), 0.75 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN7O3에 대한 계산치: 504.2; 실측치: 504.3.
실시예
76:
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol), 2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판카르복실산 (39 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.06 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (29 mg, 0.065 mmol), HATU (49 mg, 0.13 mmol), DIPEA (26 mg, 0.19 mmol) 및 글리콜산 (10 mg, 0.13 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H24FN7O4에 대한 계산치: 506.2; 실측치: 506.2.
실시예
77:
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol), 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판카르복실산 (42 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (46 mg, 0.08 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (38 mg, 0.08 mmol), HATU (63 mg, 0.16 mmol), DIPEA (32 mg, 0.25 mmol) 및 글리콜산 (13 mg, 0.16 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 2.97 (m, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.14 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN6O4에 대한 계산치: 519.2; 실측치: 519.2.
실시예
78:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: 무수 DMF (8 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (216 mg, 1.01 mmol), 1-플루오로시클로프로판카르복실산 (106 mg, 1.01 mmol) 및 HATU (481 mg, 1.27 mmol)의 용액에 DIPEA (262 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 Me-THF (6 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 0.43 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복스아미드 (90 mg, 0.23 mmol), HATU (172 mg, 0.45 mmol), DIPEA (88 mg, 0.68 mmol) 및 글리콜산 (34 mg, 0.45 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N4O4에 대한 계산치: 457.2; 실측치: 457.3.
실시예
79:
(1,2-시스)-N
1
-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N
2
,N
2
-디메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1S,2R)-2-(디메틸카르바모일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol), (1,2-시스)-2-(디메틸카르바모일)시클로프로판카르복실산 (40 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-시스)-N1-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N2,N2-디메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1S,2R)-2-(디메틸카르바모일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (27 mg, 0.05 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-시스)-N1-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N2,N2-디메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드: (1,2-시스)-N1-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N2,N2-디메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드 (22 mg, 0.05 mmol), HATU (37 mg, 0.1 mmol), 휘니그(Huenig) 염기 (19 mg, 0.15 mmol) 및 글리콜산 (7 mg, 0.09 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H28FN5O5에 대한 계산치: 510.2; 실측치: 510.2.
실시예
80:
(1,3-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복스아미드
단계 1: (1,3-트랜스)-tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((3-히드록시시클로부탄-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol), 트랜스-3-히드록시시클로부탄카르복실산 (42 mg, 0.36 mmol) 및 HATU (115 mg, 0.30 mmol)의 용액에 DIPEA (94 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,3-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복스아미드: (1,3-트랜스)-tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((3-히드록시시클로부탄-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (94 mg, 0.18 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,3-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복스아미드: (1,3-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복스아미드 (70 mg, 0.17 mmol), HATU (130 mg, 0.34 mmol), DIPEA (66 mg, 0.51 mmol) 및 글리콜산 (26 mg, 0.34 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25FN4O5에 대한 계산치: 469.2; 실측치: 469.2.
실시예
81:
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1:
tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol), 2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판카르복실산 (39 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.03 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (12 mg, 0.03 mmol), HATU (21 mg, 0.06 mmol), DIPEA (10 mg, 0.08 mmol) 및 글리콜산 (4 mg, 0.05 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 5.04 - 4.68 (m, 3H), 4.37 - 3.96 (m, 4H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25FN6O4에 대한 계산치: 505.2; 실측치: 505.1.
실시예
82:
(1,2-
시스
)-N
1
-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1,2-디카르복스아미드
무수 DMF (0.5 mL) 중 (1S,2R)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (22 mg, 0.05 mmol), NH4Cl (15 mg, 0.27 mmol), DIPEA (48 mg, 0.37 mmol) 및 HATU (20 mg, 0.05 mmol)의 용액을 40℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24FN5O5에 대한 계산치: 482.2; 실측치: 482.2
실시예
83:
메틸
(1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.29 mmol), (1R,2R)-rel-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산 (76 mg, 0.52 mmol) 및 HATU (138 mg, 0.36 mmol)의 용액에 DIPEA (113 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 (1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.05 mmol)를 DCM (1 mL) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 메틸 (1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트: 메틸-(1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.05 mmol), HATU (35 mg, 0.09 mmol), DIPEA (18 mg, 0.14 mmol) 및 글리콜산 (7 mg, 0.09 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.12 - 4.81 (m, 3H), 4.16 - 3.93 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 2.99 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.31 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H25FN4O6에 대한 계산치: 497.2; 실측치: 497.3.
실시예
84:
(1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산
테트라히드로푸란 (0.3 mL) 중 메틸 트랜스-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (13 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1 N 수산화리튬 (0.2 mL, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 이를 길슨(Gilson) HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23FN4O6에 대한 계산치: 483.2; 실측치: 483.3
실시예
85:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1,2-디카르복스아미드
무수 DMF (0.5 mL) 중 (1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (10 mg, 0.046 mmol), NH4Cl (15 mg, 0.27 mmol), DIPEA (48 mg, 0.37 mmol) 및 HATU (24 mg, 0.052 mmol)의 용액을 40℃에서 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24FN5O5에 대한 계산치: 482.2; 실측치: 482.3.
실시예
86:
(1,2 트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리디-2-일)-2-니트로시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.085 mmol), 트랜스-2-니트로시클로프로판카르복실산 (17 mg, 0.127 mmol) 및 HATU (64 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20N4O5에 대한 계산치: 409.1; 실측치: 409.1.
실시예
87:
(
1R,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-페닐시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.085 mmol), (1R,2R)-2-페닐시클로프로판-1-카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (64 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H25N3O3에 대한 계산치: 440.2; 실측치: 440.2.
실시예
88:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-[1,1'-비(시클로프로판)]-2-카르복스아미드
무수 DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.085 mmol), 트랜스-[1,1'-비(시클로프로판)]-2-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (64 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N3O3에 대한 계산치: 404.2; 실측치: 404.2.
실시예
89:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드:
무수 DMF (8.5 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (216 mg, 1.01 mmol), 트랜스-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판 카르복실산 (252 mg, 1.52 mmol) 및 HATU (481 mg, 2.03 mmol)의 용액에 DIPEA (392 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 Me-THF (6 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (88 mg, 0.37 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 0.43 mL)을 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: (1,2 트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.23 mmol)를 DCM (3 mL) 및 TFA (0.74 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (38 mg, 0.08 mmol), HATU (60 mg, 0.16 mmol), DIPEA (31 mg, 0.24 mmol) 및 글리콜산 (12 mg, 0.16 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 길슨 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H26F2N6O4에 대한 계산치: 537.2; 실측치: 537.2.
실시예
90:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 Me-THF (6 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (88 mg, 0.4 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (2-메틸-2-프로판올 중 1 M 용액, 0.46 mL)을 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (103 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 중 0-10% MeOH을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.27 mmol)를 DCM (3 mL) 및 TFA (0.75 mL)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2 트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (40 mg, 0.087 mmol), HATU (66 mg, 0.17 mmol), DIPEA (34 mg, 0.26 mmol) 및 글리콜산 (13 mg, 0.17 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.19 - 4.87 (m, 3H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.07 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN6O4에 대한 계산치: 519.2; 실측치: 519.2.
실시예
91:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-프로필시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (1 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.085 mmol), 트랜스-2-프로필시클로프로판-1-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (64 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.15 (m, 4H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.77 - 0.64 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H27N3O3에 대한 계산치: 406.2; 실측치: 406.2.
실시예
92:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸피롤리딘 (137 mg, 1.60 mmol) 및 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(3-시아노-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.9, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.0, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 4H). ES/MS 347.25 (M+H+).
실시예
93:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-(2-(
히드록시메틸
)
피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (162 mg, 1.60 mmol) 및 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(3-시아노-4-(2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.9, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H). ES/MS 363.22 (M+H+).
실시예
94:
(S)-N-(4-(3-
시아노
-4-(3-
메톡시피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 (S)-3-메톡시피롤리딘 (162 mg, 1.60 mmol) 및 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(3-시아노-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 4H). ES/MS 363.14 (M+H+).
실시예
95:
(R)-1-(2-
시아노
-4-(2-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리딘-4-일)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-2-카르복스아미드 (187 mg, 1.60 mmol) 및 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 4H). ES/MS 376.20 (M+H+).
실시예
96:
(R)-N-(4-(3-
시아노
-4-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸피롤리딘 (137 mg, 1.60 mmol) 및 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-(4-(3-시아노-4-(2-메틸피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 6.5, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.9, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.9, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.81 (m, 4H), 1.68 (ddd, J = 11.1, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.5 Hz, 4H). ES/MS 347.23(M+H+).
실시예
97:
(R)-N-(4-(3-
시아노
-4-(3-
메톡시피롤리딘
-1-일)페닐)피리딘-2-일)
시클로프로판카르복스아미드
5 mL iPrOH 중 N-(4-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (150 mg, 0.533 mmol)의 용액에 (RS)-3-메톡시피롤리딘 (162 mg, 1.60 mmol) 및 DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 마이크로웨이브에서 60분 동안 교반하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-N-(4-(3-시아노-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (80 mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 4.4, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 4H). ES/MS 363.24 (M+H+).
실시예
98:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
메틸
)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: (5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-브로모벤조니트릴의 제조: 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 2-브로모-5-아이오도벤조니트릴 (308 mg, 1 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (220 mg, 1 mmol)의 현탁액을 2 M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (116 mg, 0.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 135℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C12H9BrN3에 대한 계산치: 275.1; 실측치: 275.9.
단계 2: 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조니트릴의 제조: 멜(Mel) 바이알에 4-메틸렌테트라히드로-2H-피란 (2.2 당량), 9-BBN (테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액, 3.3 당량)을 첨가하고, 투명한 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, THF (1 mL) 중 (5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-브로모벤조니트릴 (1 당량)을 함유하는 밀봉된 튜브로 옮겼다. 수산화나트륨 용액 (1 N, 3 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 디클로로메탄 사이에 분리하고, 3회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H20N3O에 대한 계산치: 294.4; 실측치: 294.2.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조: 10 mL 바이알에서, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤조니트릴 (170 mg, 0.58 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 ML, 2.89 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.21 ML, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 7 N의 MeOH 중 암모니아 (1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 포화 탄산나트륨으로 중화시켰다. 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물을 담황색으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H24N3O2에 대한 계산치: 363.4; 실측치: 363.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 4H).
실시예
99:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), 트랜스-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (94 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 4.88 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H24F3N3O4에 대한 계산치: 524.2; 실측치: 524.2
실시예
100:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), (1,2 트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실산 (62 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H24N4O3에 대한 계산치: 441.2; 실측치: 441.2
실시예
101:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), (1,2-트랜스)-2-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (52 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 5.97 (td, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.22 - 1.03 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F2N3O3에 대한 계산치: 414.2; 실측치: 414.2
실시예
102:
트랜스-1,2-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(이속사졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: 25 mL DMF 중 트랜스-1-2-(2-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 ((1,2-트랜스)-2-((4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 - 실시예 84의 절차를 통해 제조함)의 교반 용액을 HATU (1.88 g, 4.96 mmol)로 처리하고, 2분 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 (0.75 g, 7.44 mmol) 및 DIEA (3.39 mL, 19.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 NaHCO3의 포화 수용액 사이에 분배하고, 분리된 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 트랜스-1,2-N1-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N2-메톡시-N2-메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: THF (12 mL) 중 아세틸알데히드 옥심 (101 mg, 1.71 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (1.37 mL, 3.46 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 모든 염기를 첨가한 후, 처음에 형성된 백색 현탁액에 의해 무색 용액을 수득하였다. 추가로 30분 후, THF (20 mL) 중 트랜스-1,2-N1-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-N2-메톡시-N2-메틸시클로프로판-1,2-디카르복스아미드 (실시예 38) (896 mg, 5.00 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 연황색 용액을 THF/물 4:1 (14 mL) 중 진한 H2SO4 (1.0 mL)의 용액에 붓고, 1시간 동안 환류하였다. 냉각 (빙조) 반응 혼합물을 NaHCO3으로 조심스럽게 중화시키고, 충분한 물을 첨가하여 염을 용해시키고, 혼합물을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공 하에 황색 오일로 농축시키고, 이를 RP HPLC에 의해 정제하여 트랜스-1,2-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(이속사졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C24H22N4O4에 대한 계산치: 431.16; 실측치: 431.06 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.60 (dddd, J = 18.8, 8.3, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 4H).
실시예
103:
(1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1:
6 mL의 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.775 g, 7.48 mmol)의 용액을 THF 중 KOtBu (0.916 mg, 8.162 mmol, 1 M)의 잘 교반된 용액에 0℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (1.43 g, 6.73 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C22H25F2N4O3에 대한 계산치: 431.2; 실측치: 431.2 (M+H+).
단계 2: DMF (5.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.558 mmol) 및 (1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판-1-카르복실산 (0.11 g, 0.67 mmol) (문헌 [Hisao Nishiyama, Norikazu Soeda, Tomonari Naito, Yukihiro Motoyama, Tetrahedron: Asymmetry,1998,, 2865-2869]의 방법에 의해 제조함)의 용액에 HATU (254 mg, 0.67 mmol) 및 TEA (0.155 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-((1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C30H33F2N6O4에 대한 계산치: 579.3; 실측치: 579.1 (M+H+).
단계 3: 3 mL DCM 중 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-((1S,2S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (0.140 mg, 0.242 mmol)의 용액을 TFA 3 mL로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc와 pH 10 카르보네이트 완충제 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C25H25F2N6O2에 대한 계산치: 479.2; 실측치: 479.2 (M+H+).
단계 4: 2 mL DMF 중 (1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (71 mg, 0.148 mmol)의 용액에 글리콜산 (14 mg, 0.178 mmol), HATU (68 mg, 0.178 mmol) 및 TEA (62 mL, 0.445 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C27H26F2N6O4에 대한 계산치: 537.2; 실측치: 537.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 8.1, 6.5, 3.6 Hz, 1H).
실시예
104:
(S)-4-(2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)
페녹시
)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 Me-THF (10 5 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (219 mg, 0.92 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (200 mg, 0.71 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 농축 건조시켜 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H27F2N5O4에 대한 계산치: 500.5; 실측치: 500.1
실시예
105:
N-(6-(3-
시아노
-4-
플루오로페닐
)피리미딘-4-일)
시클로프로판카르복스아미드
단계 1: DME (10 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민 (500 mg, 3.86 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (954 mg, 3.86 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (4.2 mL, 8.34 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (122 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H17FN4에 대한 계산치: 215.2; 실측치: 215.1.
단계 2: NMP (4.0 mL) 및 DIPEA (1.55 mL, 9.0 mmol) 중 5-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (621 mg, 2.9 mmol)의 상기 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.8 mL, 9.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아 (7 N, 8.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H11FN4O에 대한 계산치: 283.3; 실측치: 283.1
실시예
106:
N-(6-(3-
시아노
-4-((1,1,1-
트리플루오로프로판
-2-일)
옥시
)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
0℃에서 Me-THF (5 mL) 중 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (0.1 mL, 1.1 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 1.06 mL, 1.1 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 그 온도에서 교반하였다. 45분 후, N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 0.35 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 최소량의 물로 켄칭하고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C18H15F3N4O2에 대한 계산치: 376.3; 실측치: 376.1
실시예
107:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4S
)-3-
플루오로
-1-(2-
메틸옥사졸
-5-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 2-메틸옥사졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.23-5.08 (m, 3H), 4.29 (d, J = 76.2 Hz, 2H), 3.8-3.10 (m, 4H), 2.01 (ddt, J = 10.1, 6.7, 3.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H23FN6O4에 대한 계산치: 491.2; 실측치: 491.2
실시예
108:
(
1R,2R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: 메틸 (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조: (1R,2R)-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (500 mg, 3.46 mmol), (E)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (514 mg, 6.9 mmol), DIPEA (0.35 ml, 3.46 mmol) 및 HATU (1450 mg, 3.81 mmol)를 DMF (5 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 LiCl의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실산의 제조: 메틸 (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.74 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 (물 중 2 M 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시킨 다음, 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH ~ 2.5에 도달하도록 산성화시켰다. 유기 층을 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드의 제조: 디클로로메탄 (5 ml) 중 (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복실산 (50 mg, 0.297 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.27 ml, 2.97 mmol) 및 이어서 DMF (0.1 ml)를 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜 (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 4: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: NMP (5 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.35 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIPEA (0.29 mmol, 1.0 당량)에 이어서 (1R,2R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드를 첨가하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시킨 후, 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H23N5O4에 대한 계산치: 446.2; 실측치: 446.2
실시예
109:
N-(6-(3-
시아노
-4-
히드록시페닐
)피리미딘-4-일)
시클로프로판카르복스아미드
2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (30 mg, 0.1 mmol) 및 2-(메틸술포닐)에탄-1-올 (13 mg, 0.1 mmol)을 실온에서 DMF 중에 용해시켰다. 미네랄 오일 중 NaH 60% 분산액 (9 mg, 0.21 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (물 중 5-65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)에 의해 정제하여 N-(6-(3-시아노-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C15H12N4O2에 대한 계산치: 281.1; 실측치: 281.1
실시예
110:
(R)-N-(6-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 (R)-1-(3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.01 - 3.18 (m, 3H), 3.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.57 (m, 3H), 0.75 - 0.58 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H21F2N5O4에 대한 계산치: 458.2; 실측치: 458.1
실시예
111:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
3R,4R
)-3-
플루오로
-1-(2-
히드록시아세틸
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (3R,4R)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22FN5O4에 대한 계산치: 440.2; 실측치: 440.2
실시예
112:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((
2S,4S
)-1-(2-
히드록시아세틸
)-2-
메틸피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H25N5O4에 대한 계산치: 436.2; 실측치: 436.1
실시예
113:
(1R,2R)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: 에틸 (E)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트의 제조: 0℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1634 mg, 7.29 mmol)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 현탁액 (291 mg, 7.29 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 여러 부분으로 첨가하고, 이어서 6-메톡시니코틴알데히드 (1000 mg, 7.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 에틸 (1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조: 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 현탁액 (218 mg, 5.45 mmol)의 DMSO 상 현탁액에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (1200 mg, 5.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 (E)-3-(6-메톡시피리딘-3-일) 아크릴레이트 (1130 mg, 5.43 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실산: 에틸 (1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (1130 mg, 5.10 mmol)를 에탄올 (6 mL) 중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 (물 중 2 M 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 상에 현탁시킨 다음, 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH ~ 2.5에 도달하도록 산성화시켰다. 유기 층을 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: (1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드의 제조: 디클로로메탄 (6 ml) 중 (1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실산 (150 mg, 0.75 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.22 ml, 2.58 mmol)에 이어서 DMF (0.1 ml)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-((1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TEA (0.69 mmol, 1.0 당량)에 이어서 (1R,2R)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드 (147 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액을 교반하는 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리하고, 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: (1R,2R)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05 (d, J = 63.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H26F2N6O5에 대한 계산치: 565.2; 실측치: 565.2
실시예
114:
(1R,2R)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 113과 유사한 절차에 따라 6-메톡시니코틴알데히드 대신 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25F2N7O4에 대한 계산치: 538.2; 실측치: 538.2
실시예
115:
(1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(4-(2-((1R,2R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 6-브로모니코틴알데히드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-((1R,2R)-2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-(2-((1R,2R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.076 mmol), 시클로프로필-보론산 (10 mg, 0.115 mmol), 및 트리시클로헥실포스핀 (21 mg, 0.076 mmol)을 교반하는 조건 하에 톨루엔 (5 ml) 중에 용해시켰다. 물 (1 ml) 중 인산칼륨 (56 mg, 0.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 아세트산팔라듐 (II) (1 mg, 0.004 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 24시간 동안 서서히 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체를 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 표제 화합물을 실시예 27과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 2-히드록시아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.74 - 2.43 (m, 2H), 2.33 - 1.99 (m, 4H), 1.67 (dt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C31H29F2N5O4에 대한 계산치: 574.2; 실측치: 574.2
실시예
116:
(1,2-트랜스)-2-
시아노
-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), 트랜스-2-시아노시클로프로판-1-카르복실산 (42 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20N4O3에 대한 계산치: 389.2; 실측치: 389.1
실시예
117:
N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), 5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복실산 (42 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H25N3O4에 대한 계산치: 420.2; 실측치: 420.1
실시예
118:
(
1R,5S,6R
)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), (1R,5S,6R)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산-트랜스 (49 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23N3O4에 대한 계산치: 406.2; 실측치: 406.2
실시예
119:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), 트랜스-2-(3-플루오로페닐)시클로프로판-1-카르복실산 (62 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H24FN3O3에 대한 계산치: 458.2; 실측치: 458.2
실시예
120:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), 트랜스-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복실산 (94 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H25N5O3에 대한 계산치: 444.2; 실측치: 444.2
실시예
121:
(1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1R,2R로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.63 (m 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H26F2N6O4에 대한 계산치: 537.2; 실측치: 537.2
실시예
122:
(1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1S,2S로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.11 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.27 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H26F2N6O4에 대한 계산치: 537.2; 실측치: 537.2
실시예
123:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(티아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (1,2-트랜스)-2-(티아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복실산: 톨루엔 (8 mL) 중 4-브로모티아졸 (58 mg, 0.35 mmol)의 용액에 메틸 (1R,2R-rel)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (79 mg, 0.35 mmol), Pd(dba)2 (17.5 mg), 부틸디-1-아다만틸포스핀 (25 mg) 및 Cs2CO3 (342 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 9시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 규조토의 소결 패드를 통해 CH2Cl2로 용리시키면서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 0-5% MeOH을 사용하여 정제하여 화합물을 수득하였다. MeOH (0.5 mL) 중 상기 화합물의 용액에 2 N NaOH (0.4 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (2 mL)로 희석하였다. 에테르로 추출한 후, 수성 층을 2 N HCl로 산성화시켰다. 생성된 용액을 농축 건조시키고, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(티아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: 무수 DMF (1.2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (43 mg, 0.15 mmol), 트랜스-2-(티아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복실산 (20 mg) 및 HATU (111 mg, 0.29 mmol)의 용액에 DIPEA (56 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22N4O3S에 대한 계산치: 447.1; 실측치: 447.0
실시예
124:
(
1R,5S,6R
-
rel
)-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (1R,5S,6R-rel)-6-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.25 mmol), (1R,5S,6R-rel)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실산 (87 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (194 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1R,5S,6R-rel)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드: tert-부틸 (1R,5S,6r-rel)-6-((4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)카르바모일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H24N4O3에 대한 계산치: 405.2; 실측치: 405.2
실시예
125:
(1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1R, 2R로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.21 - 4.91 (m, 2H), 4.43 - 3.90 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN6O4에 대한 계산치: 519.2; 실측치: 519.2
실시예
126:
(1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1S,2S로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.46 (dd, 3H), 7.35 (s, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.28 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27FN6O4에 대한 계산치: 519.2; 실측치: 519.2
실시예
127:
(1,2-트랜스)-2-
시아노
-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.29 mmol), (1,2-트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복실산 (95 mg, 0.58 mmol) 및 HATU (243 mg, 0.64 mmol)의 용액에 DIPEA (113 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (108 mg, 0.19 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (45 mg, 0.1 mmol), HATU (75 mg, 0.2 mmol), 휘니그 염기 (즉, N,N-디이소프로필에틸아민) (38 mg, 0.3 mmol) 및 글리콜산 (15 mg, 0.2 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd,, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.24 - 4.84 (m, 2H), 4.22- 3.82 (m, 3H), 3.74 - 3.07 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.96 - 1.81(m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H26FN5O4에 대한 계산치: 516.2; 실측치: 516.2
실시예
128:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 2-메틸테트라히드로푸란 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (97 mg, 0.41 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (0.47 mL, 2-메틸-2-프로판올 중 1.0 M 용액)을 첨가하고, 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (114 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-((1,2-트랜스)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (64 mg, 0.11 mmol)를 DCM (1.5 mL) 및 TFA (0.4 mL)의 혼합물로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (53 mg, 0.11 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), 휘니그 염기 (즉, N,N-디이소프로필에틸아민) (43 mg, 0.33 mmol) 및 글리콜산 (17 mg, 0.22 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.16-3.80 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.32 -1.98 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25F2N7O4에 대한 계산치: 538.2; 실측치: 538.1
실시예
129:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-((1,2-트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-(6-아미노피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (85 mg, 0.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.65 mmol)에 이어서 (1,2-트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분리하였다. 수성 층을 추가로 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(6-((1,2-트랜스)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.08 mmol)를 DCM (1.5 mL) 및 TFA (0.4 mL)의 혼합물로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (20 mg, 0.04 mmol), HATU (32 mg, 0.08 mmol), DIPEA (17 mg, 0.33 mmol) 및 글리콜산 (7 mg, 0.08 mmol)을 DMF (1.2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.16 - 7.95 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.34 - 4.07 (m, 2H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.06 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H24F2N6O4에 대한 계산치: 535.2; 실측치: 535.2
실시예
130:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol), HATU (83 mg, 0.21 mmol), DIPEA (43 mg, 0.3 mmol) 및 (S)-2,3-디히드록시프로판산 (23 mg, 0.15 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 5.27 - 4.96 (m, 1H), 4.73 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 3.90 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H29FN6O5에 대한 계산치: 549.2; 실측치: 549.2
실시예
131:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (45 mg, 0.09 mmol), HATU (72 mg, 0.19 mmol), DIPEA (36 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-2,3-디히드록시프로판산 (20 mg, 0.19 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.74 - 7.55(m, 4H), 5.24 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.44 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.57 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.36 - 1.98 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.54 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H28F2N6O5에 대한 계산치: 567.2; 실측치: 567.2
실시예
132:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (36 mg, 0.075 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol), DIPEA (29 mg, 0.23 mmol) 및 (S)-2,3-디히드록시프로판산 (16 mg, 0.15 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.32 - 3.91(m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.32 - 2.01 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H27F2N7O5에 대한 계산치: 568.2; 실측치: 568.1
실시예
133:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (43 mg, 0.09 mmol), HATU (69 mg, 0.18 mmol), DIPEA (35 mg, 0.27 mmol) 및 (S)-2,3-디히드록시프로판산 (19 mg, 0.18 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.66 - 3.45 (m, 7H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H27F2N5O5에 대한 계산치: 564.2; 실측치: 564.2.
실시예
134:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (43 mg, 0.09 mmol), HATU (69 mg, 0.18 mmol), DIPEA (35 mg, 0.27 mmol) 및 글리콜산 (19 mg, 0.18 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.73 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H25F2N5O4에 대한 계산치: 534.2; 실측치: 534.2.
실시예
135:
(1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1R,2R로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (d, 1H), 8.38 (dd, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.27 - 3.32 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H26FN5O4에 대한 계산치: 516.2; 실측치: 516.2
실시예
136:
(1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1S,2S로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 5.16 - 4.89 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.27 - 3.33 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H26FN5O4에 대한 계산치: 516.2; 실측치: 516.2
실시예
137:
(1R,2R)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1R,2R로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25F2N7O4에 대한 계산치: 538.2.2; 실측치: 538.2.
실시예
138:
(1S,2S)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1S,2S로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25F2N7O4에 대한 계산치: 538.2; 실측치: 538.2.
실시예
139:
(1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1R,2R로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.73 - 3.39 (m, 7H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H27F2N5O5에 대한 계산치: 564.2; 실측치: 564.2.
실시예
140:
(1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1S,2S로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 - 3.38 (m, 7H), 2.53 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C29H27F2N5O5에 대한 계산치: 564.2.2; 실측치: 564.2.
실시예
141:
(1R,2R)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1R,2R로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.03 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H25F2N5O4에 대한 계산치: 534.2; 실측치: 534.2.
실시예
142:
(1S,2S)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
표제 화합물을 (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 키랄 분리에 의해 제조하고, 입체화학을 1S,2S로서 잠정적으로 지정하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H25F2N5O4에 대한 계산치: 534.2; 실측치: 534.2
실시예
143:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (23 mg, 0.05 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol), DIPEA (20 mg, 0.15 mmol) 및 글리콜산 (8 mg, 0.1 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.88 (t, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.26 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.38 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN7O4에 대한 계산치: 520.2; 실측치: 520.1
실시예
144:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((S)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (29 mg, 0.06 mmol), HATU (47 mg, 0.18 mmol), DIPEA (25 mg, 0.18 mmol) 및 (S)-2,3-디히드록시프로판산 (13 mg, 0.12 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.39 - 3.36 (m, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H26F2N6O5에 대한 계산치: 565.2; 실측치: 565.2.
실시예
145:
N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸-(3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol), 2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판카르복실산 (39 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.34 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (0.2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (13 mg, 0.09 mmol) 및 아이오도메탄 (12 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 H2O와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 3: N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (2 mg)를 DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.1 mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DMF (0.25 mL) 중에 용해시켰다. HATU (4 mg), DIPEA (2 mg) 및 글리콜산 (1 mg)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H26FN7O4에 대한 계산치: 520.2; 실측치: 520.1
실시예
146:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (12 mg, 0.026 mmol), HATU (20 mg, 0.052 mmol), DIPEA (10 mg, 0.08 mmol) 및 글리콜산 (6 mg, 0.052 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 5.27 - 4.90 (m, 2H), 4.77 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.43 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H28FN7O5에 대한 계산치: 550.2; 실측치: 550.1.
실시예
147:
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
(1,2-트랜스)-N-(6-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)-2-(피리딘-3-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (26 mg, 0.06 mmol), HATU (43 mg, 0.11 mmol), DIPEA (22 mg, 0.17 mmol) 및 글리콜산 (9 mg, 0.11 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.13 - 4.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.26 - 3.33 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H25FN6O4에 대한 계산치: 517.2; 실측치: 517.2
실시예
148:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2.5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol), (1,2-트랜스)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (66 mg, 0.36 mmol) 및 HATU (115 mg, 0.49 mmol)의 용액에 DIPEA (94 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (78 mg, 0.13 mmol)를 DCM (2.5 mL) 및 TFA (0.6 mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (32 mg, 0.07 mmol), HATU (51 mg, 0.13 mmol), DIPEA (26 mg, 0.2 mmol) 및 글리콜산 (10 mg, 0.13 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C28H27FN4O4S에 대한 계산치: 535.2; 실측치: 535.2
실시예
149:
(1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: 무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.17 mmol), (1,2-트랜스)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복실산 (30 mg, 0.26 mmol) 및 HATU (81 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (19 mg, 0.03 mmol)를 DCM (0.6 mL) 및 TFA (0.2 mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드: (1,2-트랜스)-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리미딘-5-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (16 mg, 0.035 mmol), HATU (27 mg, 0.07 mmol), DIPEA (14 mg, 0.11 mmol) 및 글리콜산 (6 mg, 0.07 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 길슨 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.18 - 4.88 (m, 3H), 4.40 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.07 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.08 - 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C27H25FN6O4에 대한 계산치: 517.2; 실측치: 517.2
실시예
150:
트랜스-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (E)-3-(푸란-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드의 제조: 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시킨 (E)-3-(푸란-2-일)아크릴산 (500 mg, 3.620 mmol)을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (702 mg, 3.662 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (459 mg, 4.706 mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (427 mg, 3.614 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-3-(푸란-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드를 수득하였다.
단계 2: 트랜스-2-(푸란-2-일)-N-메톡시-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 디메틸 술폭시드 (9 mL) 중에 현탁시킨 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (678 mg, 3.082 mmol)를 수소화나트륨 (174 mg, 4.350 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 실온에서 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 디메틸 술폭시드 2 mL 중에 용해시킨 (E)-3-(푸란-2-일)-N-메톡시-N-메틸아크릴아미드 (285 mg, 1.573 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-2-(푸란-2-일)-N-메톡시-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 3: 트랜스-2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복실산의 제조: 에탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 트랜스-2-(푸란-2-일)-N-메톡시-N-메틸시클로프로판-1-카르복스아미드 (238 mg, 1.219 mmol)를 수산화칼륨 용액 (160 μL, 물 중 30% 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 조 트랜스-2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다.
단계 4: 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 디메틸 포름아미드 (2 mL) 중에 용해시킨 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시) 벤조니트릴 (60 mg, 0.203 mmol)을 HATU (154 mg, 0.405 mmol), 트랜스-2-(푸란-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (60 mg, 0.357 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μL, 0.689 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 25분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 20.0, 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.2, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H23N3O4에 대한 계산치: 430.2; 실측치: 430.1.
실시예
151:
트랜스-N-(4-(3-
시아노
-4-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
옥시
)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: (E)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드의 제조: 디메틸 포름아미드 (5 mL) 중에 용해시킨 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시) 벤조니트릴 (200 mg, 0.677 mmol)을 HATU (514 mg, 1.353 mmol), (E)-3-(피리딘-4-일)아크릴산 (155 mg, 1.039 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (440 μL, 2.526 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드를 수득하였다.
단계 2: 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(피리딘-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중에 현탁시킨 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (30 mg, 0.322 mmol)를 수소화나트륨 (15 mg, 0.375 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 실온에서 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 디메틸 술폭시드 2 mL 중에 용해시킨 (E)-N-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴아미드 (77 mg, 0.181 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 5 mg 및 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 10 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 1일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 - 8.89 (m, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 8.0, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.94 (ddt, J = 10.1, 6.7, 3.6 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H24N4O3에 대한 계산치: 441.2; 실측치: 441.1.
실시예
152:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((S)-3,3-
디플루오로
-1-((S)-5-
옥소피롤리딘
-2-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
디메틸 포름아미드 (2 mL) 중에 용해시킨 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.125 mmol)를 HATU (95 mg, 0.250 mmol), (S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (24 mg, 0.186 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.459 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.82 (d, J = 49.7 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 25.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H24F2N6O4에 대한 계산치: 511.2; 실측치: 511.2.
실시예
153:
(S)-N-(6-(3-
시아노
-4-((1-(2-
시아노아세틸
)-3,3-
디플루오로피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 152와 동일한 방식으로 2-시아노아세트산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H20F2N6O3에 대한 계산치: 467.2; 실측치: 467.2.
실시예
154:
(S)-N-(6-(3-
시아노
-4-((3,3-
디플루오로
-1-(3-
히드록시프로파노일
)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 152와 동일한 방식으로 3-히드록시프로판산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.55 (dt, J = 11.4, 6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.89 (d, J = 59.4 Hz, 2H), 0.89 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H23F2N5O4에 대한 계산치: 472.2; 실측치: 472.1.
실시예
155:
N-(6-(3-
시아노
-4-(((S)-3,3-
디플루오로
-1-((S)-2-
옥소옥사졸리딘
-4-카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 152와 동일한 방식으로 (S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카르복실산을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 29.5, 8.5, 4.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 0.89 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H22F2N6O5에 대한 계산치: 513.2; 실측치: 513.2.
실시예
156:
트랜스-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(트랜스-2-(2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 디메틸 포름아미드 (9 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.940 mmol)를 HATU (1400 mg, 3.684 mmol), 트랜스-2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (460 mg, 2.909 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1100 μL, 6.315 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(트랜스-2-(2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 트랜스-2-((4-(4-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산의 제조: 2-메틸테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(트랜스-2-(2-(에톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (348 mg, 0.630 mmol)를 물 (500 μL) 중에 용해시킨 수산화나트륨 (100 mg, 2.500 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 수산화나트륨 10 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1 N HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트랜스-2-((4-(4-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(트랜스-2(2-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 디메틸 포름아미드 (3 mL) 중에 용해시킨 트랜스-2-((4-(4-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)시클로프로판-1-카르복실산 (135 mg, 0.257 mmol)을 HATU (195 mg, 0.513 mmol), 아세트산 히드라지드 (28 mg, 0.378 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μL, 0.919 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-(트랜스-2(2-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(트랜스-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시킨 (3R,4S)-4-(4-(트랜스-2(2-(2-아세틸히드라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.241 mmol)를 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (40 mg, 0.237 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (50 μL, 0.692 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-(트랜스-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 5: 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (3R,4S)-4-(2-시아노-4-(2-((트랜스-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.062 mmol)를 트리플루오로아세트산 (100 μL, 1.307 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켜 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드를 수득하였다.
단계 6: 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드의 제조: 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시킨 트랜스-N-(4-(3-시아노-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (25 mg, 0.054 mmol)를 HATU (40 mg, 0.105 mmol), 글리콜산 (6 mg, 0.079 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.230 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C26H25FN6O5에 대한 계산치: 521.2; 실측치: 521.2.
실시예
157:
N-(4-(3-
시아노
-4-(((S)-1-((S)-2,3-
디히드록시프로파노일
)-3,3-
디플루오로피페리딘
-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
단계 1: 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조: 디옥산 (8 mL) 중에 현탁시킨 (3-시아노-4-플루오로페닐)보론산 (500 mg, 3.032 mmol) 및 4-브로모피리딘-2-아민 (575 mg, 3.323 mmol)을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (222 mg, 0.323 mmol) 및 탄산나트륨 (4400 μL, 8.800 mmol, 물 중 2 M 용액)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (336 mg, 1.416 mmol)를 0℃로 냉각시킨 다음, 포타슘 tert-부톡시드(143 mg, 1.275 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로벤조니트릴 (272 mg, 1.276 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: N-메틸-2-피롤리돈 (3 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (S)-4-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.627 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민 (330 μL, 1.895 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (170 μL, 1.873 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 용액 중 7 M 암모니아 (1 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조: 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (S)-4-(2-시아노-4-(2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.662 mmol)를 트리플루오로아세트산 (1000 μL, 13.07 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 수득하였다.
단계 5: N-(4-(3-시아노-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드록시프로파노일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조: 디메틸 포름아미드 (3 mL) 중에 용해시킨 (S)-N-(4-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (138 mg, 0.346 mmol)를 글리세르산 헤미칼슘 염 (106 mg, 0.370 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (57 mg, 0.372 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (72 mg, 0.376 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (ddt, J = 12.7, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.02 (m, 3H), 0.89 (m, 4H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C24H24F2N4O5에 대한 계산치: 487.2; 실측치: 487.2.
실시예
158:
(S)-2-(4-(2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸
디히드로겐
포스페이트
DCM/2-메틸테트라히드로푸란/DMF 중 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (208 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 1-테트라졸 (350 mg, 5 mmol) 및 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (340 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, mCPBA (235 mg)를 첨가하고, 그 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-디-tert-부틸-(2-(4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸) 포스페이트를 수득하였다.
DCM (2 mL) 중 (S)-디-tert-부틸-(2-(4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸) 포스페이트의 용액에 디옥산 (0.7 mL) 중 4.0 M HCl을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H22F2N5O7P에 대한 계산치: 537.4; 실측치: 538.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H),4.57 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.60 (br m, 6H), 2.23 - 1.81 (m, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 4H).
실시예
159:
2-((S)-4-(2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 L-
알라니네이트
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.11 mmol), Boc-Ala-OH (104 mg, 0.27 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DMAP (13 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-3% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트를 수득하였으며, 이어서 이를 디옥산 (0.5 mL) 중 4.0 M HCl로 처리하고, DCM (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H26F2N6O5에 대한 계산치: 528; 실측치: 529.1
실시예
160:
2-((S)-4-(2-
시아노
-4-(6-(
시클로프로판카르복스아미도
)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 D-
알라니네이트
DMF (1 mL) 중 (S)-N-(6-(3-시아노-4-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (50 mg, 0.11 mmol), (tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌 (52 mg, 0.27 mmol) 및 HATU (104 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DMAP (14 mg, 0.55 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-3% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((S)-4-(2-시아노-4-(6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸 (tert-부톡시카르보닐)-D-알라니네이트를 수득하였으며, 이어서 이를 DCM (2 mL) 중에서 디옥산 중 4.0 M HCl (0.5 mL)로 처리하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C25H26F2N6O5에 대한 계산치: 528; 실측치: 529.1
TBK1
및
IKKε에
대한 생물학적 검정:
비오티닐화 세린/트레오닌 펩티드 기질의 효소 의존성 인산화를 모니터링하는 균질 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 IKKε 및 TBK1의 효소적 활성을 측정하였다. 인산화된 펩티드의 양의 증가는 TR-FRET 신호를 증가시킨다. TBK1 및 IKKε을 발현시키고, 전장 재조합 단백질로서 정제하였다. 검정을 위한 검출 시약은 시스바이오(Cisbio)로부터 구입하였다. TBK1 및 IKKε 효소를, 각각의 효소에 대해 하기 농도: 2.5 nM의 TBK1 및 0.3 nM의 IKKε에서, 2X Km ATP (40-80 μM) 및 1 μM 펩티드, HEPES (pH 7), 0.1 mM 오르토바나데이트, 0.02% NaN3, 0.01% BSA, 10 mM MgCl2, 0.01% (v/v) 트리톤X(tritonX), 1 mM 디티오트레이톨, 0.5% (v/v) DMSO의 존재 하에 초기 속도 조건 하에 검정하였다. 25℃에서의 240분의 검정 반응 시간 후, 반응을 EDTA로 종결시켰다.
125 nM 스트렙타비딘(streptavidin) XL665 및 유로퓸 크립테이트 표지된 항-포스포 모노클로날 항체를 첨가하여 인산화된 펩티드의 양을 결정하고, 생성된 TR-FRET 신호를 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100μs 지연 및 200μs 판독 윈도우) 상에서 기록하였다. 데이터를 양성 (1 μM 스타우로스포린) 및 음성 (DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하고, 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 피팅으로부터 IC50 값을 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4개 결정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3-배 내의 결과를 생성하였다.
결과:
하기 표 1에 본원에 기재된 화합물에 대한 IKKε-IC50 (nM) 및 TBK1-IC50 (nM) 값을 나타내었다.
구조-활성 관계 (
SAR
) 연구:
놀랍게도 하기 나타낸 (화살표로 지시됨) 헤테로아릴 기의 알파 탄소 원자가 생물학적 활성에 중요한다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 반응식 15에 나타낸 바와 같이, 상기 탄소 원자를 질소 원자로 대체하면 생물학적 활성의 감소가 발생하였다.
반응식 15
추가적으로, 생물학적 활성은 고리 A가 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필 고리)일 때 일반적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 예를 들어, 반응식 16에서 가장 왼쪽의 화합물에 있는 시클로프로필 고리를 방향족 고리 또는 알킬 기로 대체하면 TANK 결합 키나제 1 (TBK1)의 억제에서 감소가 발생한다. 시클로프로필 고리를 알킬 기로 대체하면 I-카파-B 키나제 (IKKε)의 억제에서 감소가 발생한다.
반응식 16
Claims (109)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
고리 A는 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C8 시클로알케닐이고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; 단 X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다. - 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; 단 X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 H, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다. - 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-6 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-8원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴을 형성한다. - 화학식 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-6 시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-8원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-8원 헤테로시클릴을 형성한다. - 제1항에 있어서, X1은 CR1인 화합물.
- 제1항에 있어서, X1은 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X2는 CR2인 화합물.
- 제1항에 있어서, X2는 N이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4인 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬할라이드, C1-C3 알킬-OH, -C(O)H, -C(O)-NH2, -COOH, -C(O)OC1-C3알킬, -C(O)NHC1-C3알킬, CH2N(CH3)2, -C(O)-아제티디닐-OH, 페닐, 또는 C1-C3 알킬, NH2 또는 OH로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6원 헤테로시클릴, 할로 3-6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시인 화합물.
- 제11항에 있어서, R5 기는 1 또는 2개의 플루오로 기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 이고;
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물. - 제13항에 있어서, Xd는 히드록실로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
- 제13항에 있어서, Xa는 CH2인 화합물.
- 제13항에 있어서, Xb 및 Xc는 둘 다 플루오로인 화합물.
- 제13항에 있어서, Xb는 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 1개의 R7 기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- TANK 결합 키나제 1 (TBK1)의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- I-카파-B 키나제 (IKKε)의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제23항에 있어서, 질환이 암인 방법.
- 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TANK 결합 키나제 1 (TBK1)을 억제하는 방법.
- 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 I-카파-B 키나제 (IKKε)를 억제하는 방법.
- 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, C1-6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-6 알킬-OH, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 융합된, 스피로 또는 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, S(O)(Ra)=NRb, -N3, -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
고리 A는 C3-C8 시클로알킬 또는 C5-C8 시클로알케닐이고;
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고; 단 X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고; 단 X2가 N인 경우에, X4는 CR4이고;
R1은 H, 할로, CN, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 H 또는 할로이고;
R3은 수소, 할로, ORa, C1-6 알킬, C0-C3알킬C6 -10 아릴, 및 C0-C3알킬C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 또는 할로이고;
R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2 Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R5는 H, 히드록실, C1-6 알킬, 할로겐, 또는 C3-10 시클로알킬이 아니고;
R6은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C3-10 시클로알킬, 또는 3-12원 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환되고; 단 X1이 CR1인 경우에, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나; 또는 2개의 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, 옥소, 이미노, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, S(O)(Ra)=NRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2이거나 또는 부재하고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 옥소, CN, OH, OC1-C3 알킬, -NH2, -OC(O)CH(CH3)NH2, -OP(O)(OH)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C1-6 알킬, C1-6 알킬-OH, C2-6 알케닐, CN, OH, OC1-C3 알킬, 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다. - 제1항, 제2항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR1인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CR2인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CR2이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 및 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R은 독립적으로 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알킬할라이드, C1-C3 알킬-OH, -C(O)H, -C(O)-NH2, -COOH, -C(O)OC1-C3알킬, -C(O)NHC1-C3알킬, CH2N(CH3)2, -C(O)-아제티디닐-OH, 페닐, 또는 C1-C3 알킬, NH2 또는 OH로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3-6원 헤테로시클릴, 할로 3-6원 헤테로시클릴, 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시이고, R5는 1 내지 5개의 R7 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제35항에 있어서, R7 기는 1 또는 2개의 플루오로 기인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 이고;
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로겐 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로겐 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물. - 제38항에 있어서, Xd는 히드록실로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, Xa는 CH2인 화합물.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Xb 및 Xc는 둘 다 플루오로인 화합물.
- 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Xb는 플루오로인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 OR6이고 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 1개의 R7 기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 이고;
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로겐 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로겐 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물. - 제2항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- TANK 결합 키나제 1 (TBK1)의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제2항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- I-카파-B 키나제 (IKKε)의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제2항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 질환이 암인 방법.
- 제2항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TANK 결합 키나제 1 (TBK1)을 억제하는 방법.
- 제2항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 I-카파-B 키나제 (IKKε)를 억제하는 방법.
- 제25항 또는 제58항에 있어서, 암이 RAS-돌연변이 암인 방법.
- 제61항에 있어서, RAS-돌연변이 암이 KRAS-돌연변이 암인 방법.
- 제61항에 있어서, RAS-돌연변이 암이 NRAS-돌연변이 암인 방법.
- 제61항에 있어서, RAS-돌연변이 암이 HRAS-돌연변이 암인 방법.
- 제25항, 제58항 및 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 진행성, 전이성, 불응성 및/또는 재발성인 방법.
- 제25항, 제58항 및 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 및/또는 불응성인 방법.
- 제25항, 제58항 및 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 1차 치료인 방법.
- 제62항에 있어서, KRAS-돌연변이 암이 비소세포 폐암, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제68항에 있어서, KRAS-돌연변이 암이 비소세포 폐암 또는 결장직장암인 방법.
- 제63항에 있어서, NRAS-돌연변이 암이 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제64항에 있어서, HRAS-돌연변이 암이 방광암, 갑상선 및 타액관 암종, 상피-근상피 암종 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 불응성이거나, (ii) 화학요법을 사용한 치료 후에 재발되거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 화학요법 치료에 불응성인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 체크포인트 억제제를 사용하여 이전에 치료된 것인 방법.
- 제74항에 있어서, 체크포인트 억제제가 PD1 억제제, PD-L1 억제제, PD1 및 PD-L1 억제제, TIM-3 억제제, TIM-3 및 PD1 억제제, LAG-3 억제제, 또는 LAG-3 및 PD-1 억제제인 방법.
- 제75항에 있어서, 체크포인트 억제제가 모노클로날 항체인 방법.
- 제75항에 있어서, 체크포인트 억제제가 소분자인 방법.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, 체크포인트 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 및 아테졸리주맙, PDR001, TSR-042, BMS-986016, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제75항에 있어서, PD1 억제제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 람브롤리주맙 또는 피딜리주맙인 방법.
- 제76항, 제78항 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 300 mg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제81항에 있어서, 약 300 mg 투여량이 1일 1회 (QD) 투여되는 것인 방법.
- 제81항에 있어서, 약 300 mg 투여량이 1일 2회 (BID)의 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제81항에 있어서, 약 300 mg 투여량이 1일 3회 (TID)의 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 MEK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제85항에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
- 제86항에 있어서, 트라메티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 1일에 0.5 mg 내지 2 mg 범위의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 JAK 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제88항에 있어서, JAK 억제제가 모멜로티닙, 필고티닙 또는 룩솔리티닙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
- 제23항 내지 제27항 및 제56항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유도성 T-세포 공동자극자 (ICOS) 효능제, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T-세포 면역수용체 (TIGIT) 길항제, 폴리오바이러스 수용체 관련 이뮤노글로불린 도메인 함유 (PVRIG) 길항제, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체, PD1 및/또는 PD-L1 억제제, 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제, 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 조혈 전구세포 키나제 (HPK1) 억제제, AKT 억제제, LIF 억제제, ERK 억제제, RAF 억제제, RAS 억제제, mTOR 억제제, YAP 억제제, TAZ 억제제, MCL1 억제제, BCL2 억제제, BCL-XL 억제제, PLK 억제제, ROCK 억제제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 지방산 신타제 (FASN) 억제제, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제, MKNK1/2 억제제, IL-2, IL-7, 및 IL-15 융합 단백질 또는 그의 유도체, T 세포 백신, OX40 효능제, GITR 효능제, CD40 효능제, CD40L 효능제, CD137 효능제, CD27 효능제, 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제, 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 효능제, 티로신-키나제 억제제 (TKI), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3) 억제제, 및 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제90항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료제가 PD1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제91항에 있어서, PD1 억제제가 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, 또는 TSR-001, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
- 제91항에 있어서, PD-L1 억제제가 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
- 제90항에 있어서, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체가 이필리무맙인 방법.
- 제90항에 있어서, 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제가 베사톨리모드인 방법.
- 제22항 또는 제55항에 있어서, 고체 경구 투여 형태인 제약 조성물.
- 제96항에 있어서, 고체 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 T 세포 면역 반응을 촉진하는 방법.
- 제98항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 T 세포 면역조정제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제99항에 있어서, T 세포 면역조정제가 억제 RNA, HPK1 억제제, IL2/15/17 융합 단백질, OX40 효능제, CD27 효능제, MKNK1/2 억제제, CD40 효능제, CD137 효능제, CD28 효능제, 및 GITR 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 활성화가 T 세포 수의 증가, IL-2 및/또는 IFNg의 유도 및 분비, 및/또는 세포 표면 상의 CD25 및 CD69의 상향조절에 의해 확인되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제27항, 제56항 내지 제95항 및 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물이 히드로클로라이드 염으로서 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 및 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 화합물의 염이 히드로클로라이드 염인 화합물.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562268846P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/268,846 | 2015-12-17 | ||
US201662425396P | 2016-11-22 | 2016-11-22 | |
US62/425,396 | 2016-11-22 | ||
PCT/US2016/067022 WO2017106556A1 (en) | 2015-12-17 | 2016-12-15 | Tank-binding kinase inhibitor compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180094976A true KR20180094976A (ko) | 2018-08-24 |
Family
ID=57681813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187019914A KR20180094976A (ko) | 2015-12-17 | 2016-12-15 | Tank-결합 키나제 억제제 화합물 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10316049B2 (ko) |
EP (1) | EP3394044A1 (ko) |
JP (1) | JP2019500368A (ko) |
KR (1) | KR20180094976A (ko) |
CN (1) | CN108430993A (ko) |
AU (1) | AU2016370916A1 (ko) |
BR (1) | BR112017002594A2 (ko) |
CA (2) | CA3006772A1 (ko) |
CL (1) | CL2018001586A1 (ko) |
CO (1) | CO2018006051A2 (ko) |
CR (1) | CR20180320A (ko) |
CU (1) | CU20180059A7 (ko) |
DO (1) | DOP2018000147A (ko) |
EA (1) | EA201891024A1 (ko) |
EC (1) | ECSP18044917A (ko) |
IL (1) | IL259719A (ko) |
MA (1) | MA44112A (ko) |
MX (1) | MX2018007421A (ko) |
PE (1) | PE20181073A1 (ko) |
PH (1) | PH12018501151A1 (ko) |
SG (1) | SG11201804294WA (ko) |
TW (1) | TWI639427B (ko) |
UY (1) | UY37036A (ko) |
WO (1) | WO2017106556A1 (ko) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
SG11201701724VA (en) | 2014-09-26 | 2017-04-27 | Gilead Sciences Inc | Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds |
KR20170123308A (ko) | 2014-12-26 | 2017-11-07 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
IL310108A (en) | 2015-05-06 | 2024-03-01 | Snipr Tech Ltd | Changing bacterial populations and microbiota adaptation |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
EP4190335A1 (en) * | 2016-10-13 | 2023-06-07 | Juno Therapeutics, Inc. | Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators |
WO2018081531A2 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for human t-cell activation |
JP7129420B6 (ja) | 2017-03-30 | 2024-02-02 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Hpk1阻害剤としてのイソキノリン |
US11690911B2 (en) | 2017-08-04 | 2023-07-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of ATR kinase inhibitors and PD-1/PD-L1 inhibitors |
JP7399079B2 (ja) * | 2017-09-05 | 2023-12-15 | エピザイム,インコーポレイティド | 癌を処置するための併用療法 |
BR122022008466B1 (pt) | 2017-12-07 | 2023-12-05 | Emory University | Uso de um composto |
WO2019140953A1 (zh) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物 |
CN110066271B (zh) * | 2018-01-23 | 2023-04-07 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
WO2018096525A2 (en) * | 2018-03-27 | 2018-05-31 | Celgene Corporation | Heteroaryl compounds and uses thereof |
EP3856724A1 (en) * | 2018-09-30 | 2021-08-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cinnoline compounds and for the treatment of hpk1-dependent disorders such as cancer |
US20210338681A1 (en) * | 2018-10-01 | 2021-11-04 | Secura Bio, Inc. | Combination therapies |
TW202024053A (zh) * | 2018-10-02 | 2020-07-01 | 美商建南德克公司 | 異喹啉化合物及其用途 |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
CN111377850B (zh) * | 2018-12-31 | 2022-10-18 | 艾琪康医药科技(上海)有限公司 | 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法 |
JP2022532235A (ja) * | 2019-05-15 | 2022-07-13 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 |
US20220305015A1 (en) * | 2019-06-10 | 2022-09-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinatorial therapy targeting parp1 and rtk |
WO2021004535A1 (en) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Cinnolines as inhibitors of hpk 1 |
CA3148598A1 (en) | 2019-07-30 | 2021-02-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating fibrotic pathologies |
AU2020381240C1 (en) * | 2019-11-04 | 2024-02-15 | Astrazeneca Ab | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat B-cell malignancies |
CN112142675B (zh) * | 2020-10-09 | 2021-11-30 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途 |
CN113203780B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-05-31 | 桂林电子科技大学 | 一种非诊断目的无标记适配体传感器检测gpc3的方法 |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
GB0402809D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CA2566609C (en) | 2004-05-13 | 2012-06-26 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
US20090142345A1 (en) | 2005-03-15 | 2009-06-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic/therapeutic agent for cancer |
DK1893612T3 (da) | 2005-06-22 | 2011-11-21 | Plexxikon Inc | Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere |
US20100204187A1 (en) | 2007-01-23 | 2010-08-12 | Jorge Salas Solana | Purine Derivatives |
US7968544B2 (en) | 2007-06-29 | 2011-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
JP5312459B2 (ja) | 2007-08-02 | 2013-10-09 | ジリード バイオロジクス,インク. | Loxおよびloxl2阻害剤ならびにこれらの使用 |
WO2009030890A1 (en) | 2007-09-03 | 2009-03-12 | University Court Of The University Of Dundee | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma |
US20120009151A1 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof |
AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
GB0805477D0 (en) | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
US20100056524A1 (en) | 2008-04-02 | 2010-03-04 | Mciver Edward Giles | Compound |
US8652843B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-02-18 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | DDR1-binding agents and methods of use thereof |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
ES2623794T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll |
GB0903759D0 (en) | 2009-03-04 | 2009-04-15 | Medical Res Council | Compound |
DE102009019962A1 (de) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Merck Patent Gmbh | 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate |
TWI625121B (zh) | 2009-07-13 | 2018-06-01 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
EP2488503A1 (en) | 2009-10-12 | 2012-08-22 | Myrexis, Inc. | Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon |
AU2010309882B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-01-28 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors |
NO2491035T3 (ko) | 2009-10-22 | 2018-01-27 | ||
SG183174A1 (en) | 2010-02-04 | 2012-09-27 | Gilead Biologics Inc | Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (loxl2) and methods of use therefor |
GB201012105D0 (en) | 2010-07-19 | 2010-09-01 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
NZ606880A (en) | 2010-08-27 | 2015-01-30 | Gilead Biologics Inc | Antibodies to matrix metalloproteinase 9 |
DE102010049877A1 (de) | 2010-11-01 | 2012-05-03 | Merck Patent Gmbh | 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate |
DE102011008352A1 (de) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
DE102011009961A1 (de) | 2011-02-01 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
KR20140048873A (ko) | 2011-04-12 | 2014-04-24 | 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. | Ikk-관련 키나제 엡실론 및 tank 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도 |
BR112013029999B1 (pt) | 2011-05-23 | 2021-03-02 | Merck Patent Gmbh | derivados de tiazol, e medicamento |
RS58015B1 (sr) | 2011-05-23 | 2019-02-28 | Merck Patent Gmbh | Piridin- i pirazin derivati |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
GB201114051D0 (en) | 2011-08-15 | 2011-09-28 | Domainex Ltd | Compounds and their uses |
EP2562265A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Lead Discovery Center GmbH | Susceptibility to selective CDK9 inhibitors |
US9550835B2 (en) | 2011-08-23 | 2017-01-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
DE102011112978A1 (de) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrilderivate |
WO2013052699A2 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
JP2015501209A (ja) * | 2011-10-17 | 2015-01-15 | エクソンモービル リサーチ アンド エンジニアリング カンパニーExxon Research And Engineering Company | リン変性ゼオライト触媒の製造方法 |
DE102011119127A1 (de) | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Merck Patent Gmbh | 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate |
US8993756B2 (en) | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
UY34573A (es) | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
WO2013116562A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Calistoga Llc | Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile |
BR112014017762A8 (pt) | 2012-02-09 | 2017-07-11 | Merck Patent Gmbh | Derivados de furo[3,2-b]- e tieno[3,2-b]piridina como inibidores de tbk1 e ikk, seus usos, processo para a preparação dos mesmos e medicamentos que os compreendem |
WO2014004863A2 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
WO2014047624A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-ddr1 antibodies |
ES2685568T3 (es) | 2012-12-21 | 2018-10-10 | Gilead Calistoga Llc | Inhibidores de la isoquinolinona o quinazolinona fosfatidilinositol 3-quinasa |
PT2941426T (pt) | 2012-12-21 | 2018-07-18 | Gilead Calistoga Llc | Quinazolinonas aminoalquis de pirimidina substituída como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
GB201303109D0 (en) | 2013-02-21 | 2013-04-10 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
TW201444836A (zh) | 2013-03-14 | 2014-12-01 | Abbvie Inc | 吡咯并[2,3-b]吡啶cdk9激酶抑制劑 |
TWI527811B (zh) | 2013-05-09 | 2016-04-01 | 吉李德科學股份有限公司 | 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物 |
CN103251600B (zh) | 2013-05-27 | 2015-05-20 | 中南大学 | 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用 |
SI3008053T1 (en) | 2013-06-14 | 2018-06-29 | Gilead Calistoga Llc | PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS |
US10370664B2 (en) | 2013-11-07 | 2019-08-06 | University Of Southern California | Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response |
EP3080122B1 (en) | 2013-12-11 | 2018-10-31 | Biogen MA Inc. | Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
US9598424B2 (en) | 2014-03-06 | 2017-03-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteroarylamide inhibitors of TBK1 |
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
SG11201701724VA (en) | 2014-09-26 | 2017-04-27 | Gilead Sciences Inc | Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds |
WO2016057338A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteroarylamide inhibitors of tbk1 |
CA2985859A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Merck Patent Gmbh | Tbk/ikk.epsilon. inhibitor compounds and uses thereof |
US10941178B2 (en) | 2017-03-17 | 2021-03-09 | Gilead Sciences, Inc. | Method of purifying an antibody |
-
2016
- 2016-12-15 CA CA3006772A patent/CA3006772A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 EP EP16820135.8A patent/EP3394044A1/en active Pending
- 2016-12-15 JP JP2018531589A patent/JP2019500368A/ja active Pending
- 2016-12-15 BR BR112017002594A patent/BR112017002594A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-12-15 CN CN201680074550.5A patent/CN108430993A/zh active Pending
- 2016-12-15 SG SG11201804294WA patent/SG11201804294WA/en unknown
- 2016-12-15 KR KR1020187019914A patent/KR20180094976A/ko unknown
- 2016-12-15 PE PE2018001114A patent/PE20181073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2016-12-15 US US15/380,836 patent/US10316049B2/en active Active
- 2016-12-15 MX MX2018007421A patent/MX2018007421A/es unknown
- 2016-12-15 WO PCT/US2016/067022 patent/WO2017106556A1/en active Application Filing
- 2016-12-15 CA CA2951911A patent/CA2951911A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 CU CUP2018000059A patent/CU20180059A7/es unknown
- 2016-12-15 AU AU2016370916A patent/AU2016370916A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 MA MA044112A patent/MA44112A/fr unknown
- 2016-12-15 EA EA201891024A patent/EA201891024A1/ru unknown
- 2016-12-15 CR CR20180320A patent/CR20180320A/es unknown
- 2016-12-16 TW TW105141945A patent/TWI639427B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-12-16 UY UY0001037036A patent/UY37036A/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-05-30 IL IL259719A patent/IL259719A/en unknown
- 2018-05-31 PH PH12018501151A patent/PH12018501151A1/en unknown
- 2018-06-13 EC ECIEPI201844917A patent/ECSP18044917A/es unknown
- 2018-06-13 CO CONC2018/0006051A patent/CO2018006051A2/es unknown
- 2018-06-13 CL CL2018001586A patent/CL2018001586A1/es unknown
- 2018-06-13 DO DO2018000147A patent/DOP2018000147A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP18044917A (es) | 2018-06-30 |
BR112017002594A2 (pt) | 2017-12-19 |
AU2016370916A1 (en) | 2018-06-07 |
CL2018001586A1 (es) | 2018-10-05 |
CR20180320A (es) | 2018-08-21 |
EA201891024A1 (ru) | 2018-12-28 |
MA44112A (fr) | 2018-10-31 |
PH12018501151A1 (en) | 2019-01-28 |
PE20181073A1 (es) | 2018-07-04 |
MX2018007421A (es) | 2018-08-15 |
CO2018006051A2 (es) | 2018-07-10 |
JP2019500368A (ja) | 2019-01-10 |
TW201737913A (zh) | 2017-11-01 |
TWI639427B (zh) | 2018-11-01 |
SG11201804294WA (en) | 2018-07-30 |
DOP2018000147A (es) | 2018-10-31 |
CA3006772A1 (en) | 2017-06-22 |
WO2017106556A1 (en) | 2017-06-22 |
CN108430993A (zh) | 2018-08-21 |
IL259719A (en) | 2018-07-31 |
CA2951911A1 (en) | 2017-06-17 |
EP3394044A1 (en) | 2018-10-31 |
UY37036A (es) | 2017-06-30 |
US10316049B2 (en) | 2019-06-11 |
CU20180059A7 (es) | 2018-10-04 |
US20170174713A1 (en) | 2017-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20180094976A (ko) | Tank-결합 키나제 억제제 화합물 | |
JP7089061B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての2-アミノ-ピリジンまたは2-アミノ-ピリミジン誘導体 | |
KR102337055B1 (ko) | 피롤로[1,2-b]피리딘 유도체 | |
JP6133291B2 (ja) | ピラゾロ[3,4−c]ピリジン化合物と使用方法 | |
TWI718758B (zh) | 作為hpk1抑制劑之氮雜內醯胺化合物 | |
JP2021504481A (ja) | Prmt5阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
JP2018515541A (ja) | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジンカルボキシミドアミド化合物 | |
JP2016534072A (ja) | Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 | |
TW201838981A (zh) | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 | |
US10344017B2 (en) | Pyrrolcarboxamide derivatives for the inhibition of ERK5 | |
JP2021014466A (ja) | 癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患または炎症性疾患を治療するための、jak阻害物質、ask1阻害物質、brd阻害物質及び/またはmmp9阻害物質から選択される阻害物質とbtk阻害物質gs−4059の組み合わせ | |
CN115698004A (zh) | 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物 | |
TW202317526A (zh) | 用於治療癌症之方法 | |
JP2021529210A (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
JP7049519B2 (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
TWI831829B (zh) | 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法 | |
AU2020401358B2 (en) | Functionalized heterocyclic compounds as modulators of Stimulator of Interferon Genes (STING) | |
WO2023183652A1 (en) | Dual cxcr4-btk inhibitors | |
CN113164481A (zh) | 环烷-1,3-二胺衍生物 |