TWI639427B - Tank-結合激酶抑制劑化合物 - Google Patents
Tank-結合激酶抑制劑化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI639427B TWI639427B TW105141945A TW105141945A TWI639427B TW I639427 B TWI639427 B TW I639427B TW 105141945 A TW105141945 A TW 105141945A TW 105141945 A TW105141945 A TW 105141945A TW I639427 B TWI639427 B TW I639427B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- cycloalkyl
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 254
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 title description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 222
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 222
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 198
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 187
- -1 C 1-6 alkyl-OH Chemical group 0.000 claims description 183
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 149
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 99
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 95
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 63
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 62
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 54
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 31
- 101710106944 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 claims description 30
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 claims description 30
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 28
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 28
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 claims description 27
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 claims description 27
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 25
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 16
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims description 9
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 8
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 7
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 7
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 6
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 claims description 5
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 5
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 101000573522 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 108030003815 Inositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 claims description 3
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940125962 HPK1 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101000759453 Homo sapiens YY1-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100023267 YY1-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 6
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 claims 2
- 102000053646 Inducible T-Cell Co-Stimulator Human genes 0.000 claims 2
- 108700013161 Inducible T-Cell Co-Stimulator Proteins 0.000 claims 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butoxy-8-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-5,7-dihydropteridin-6-one Chemical group C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)CN1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCC1 VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940116741 CD137 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 claims 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 claims 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 39
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 65
- MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N chembl1615565 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1N=NC1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 24
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 24
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 24
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 22
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 11
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 11
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 11
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 11
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 8
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 8
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 7
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 7
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 6
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 6
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 6
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 6
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 5
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 5
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 5
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036409 Activated CDC42 kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 101000928956 Homo sapiens Activated CDC42 kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000588553 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek9 Proteins 0.000 description 4
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 4
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 4
- 101710164353 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 4
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 4
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 4
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- 102100031398 Serine/threonine-protein kinase Nek9 Human genes 0.000 description 4
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 4
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 4
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 4
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 3
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 101000944251 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) Calcium/calmodulin-dependent protein kinase cmkA Proteins 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000038624 GSKs Human genes 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 3
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 description 3
- 101710205775 Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 3
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 3
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 3
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 3
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 3
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 3
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 3
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 3
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 3
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 101710190034 Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 101710097160 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 3
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 3
- 102100027389 Tyrosine-protein kinase HCK Human genes 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ZBRAJOQFSNYJMF-SFHVURJKSA-N (1s)-1-[6,7-bis(difluoromethoxy)naphthalen-2-yl]-2-methyl-1-(2h-triazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound C1([C@](O)(C(C)C)C=2C=C3C=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC3=CC=2)=CNN=N1 ZBRAJOQFSNYJMF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N (2r,3r)-3-(cyclopentylmethyl)-n-hydroxy-4-oxo-4-piperidin-1-yl-2-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]butanamide Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C)C(=O)N1C[C@H](C(=O)NO)[C@H](C(=O)N1CCCCC1)CC1CCCC1 GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 2
- WZJRQXZSYQYFJV-QAXVQDKQSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-car Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WZJRQXZSYQYFJV-QAXVQDKQSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 1-[(2S)-butan-2-yl]-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-6-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-4-indolecarboxamide Chemical compound C1=C2N([C@@H](C)CC)C=C(C)C2=C(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)C=C1C(C=N1)=CC=C1N1CCNCC1 FKSFKBQGSFSOSM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHBUPIYFIPPRI-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrahydroxy-2,3-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 CWHBUPIYFIPPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLVSJMZJSABWRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-amino-2-[[4-[[3-(cyclohexylamino)propylamino]methyl]cyclohexyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethylphosphonic acid Chemical compound N=1C(N)=CC(N2CCN(CCP(O)(O)=O)CC2)=NC=1NCC(CC1)CCC1CNCCCNC1CCCCC1 QLVSJMZJSABWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBGQDXLNMELTB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methyl-n-[1-[4-(2-methylpyrazol-3-yl)phthalazin-1-yl]piperidin-4-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C(F)(F)F)C=1C(=O)N(C)C(CC1)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN=C1C1=CC=NN1C SZBGQDXLNMELTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2=C1N=C(N1CCOCC1)N=C2C1=CN=C(N)N=C1 JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 2
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229940122537 Casein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 2
- 108010074311 Corticotropin Receptors Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100026761 Eukaryotic translation initiation factor 5A-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N Gandotinib Chemical compound N1C(C)=CC(NC2=NN3C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)=C(C)N=C3C(CN3CCOCC3)=C2)=N1 SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000005623 HSP27 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010045100 HSP27 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 2
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 2
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000939246 Homo sapiens SUMO-conjugating enzyme UBC9 Proteins 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 2
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 2
- 101001009087 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase HCK Proteins 0.000 description 2
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710123022 Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 2
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 2
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 2
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 2
- QPJBONAWFAURGB-UHFFFAOYSA-L Lobenzarit disodium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C([O-])=O QPJBONAWFAURGB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710126949 Lysin Proteins 0.000 description 2
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- 101710147239 Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIGRGLYYGIMTOD-GOSISDBHSA-N N1(C=NC=C1)C1=C[C@H](C(CC1)(C)C)N(C1=CC(=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound N1(C=NC=C1)C1=C[C@H](C(CC1)(C)C)N(C1=CC(=C(C#N)C=C1)C(F)(F)F)C CIGRGLYYGIMTOD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100036197 Prosaposin Human genes 0.000 description 2
- 101710152403 Prosaposin Proteins 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 2
- 102000015690 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Human genes 0.000 description 2
- 108010024221 Proto-Oncogene Proteins c-bcr Proteins 0.000 description 2
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 2
- 101150001535 SRC gene Proteins 0.000 description 2
- 102100029807 SUMO-conjugating enzyme UBC9 Human genes 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 102000002669 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010043401 Small Ubiquitin-Related Modifier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100027662 Sphingosine kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710156532 Sphingosine kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 description 2
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N chembl3137308 Chemical compound C([C@H]1C[C@@](O)(C2)C3)C2C[C@H]3[C@H]1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N 0.000 description 2
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 2
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 2
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 108010085279 eukaryotic translation initiation factor 5A Proteins 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008908 gandotinib Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 108010002838 hematopoietic progenitor kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126401 izorlisib Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002142 minretumomab Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-[3-[[4-[(2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(C)CCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC(NC=2N=C(OC=3C=C4C=C(C)NC4=CC=3)C=CN=2)=C1 TTZSNFLLYPYKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVUIOVIUFJGHO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[(3-fluorophenyl)carbamoylamino]methyl]-2-methylphenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2N3C=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZPVUIOVIUFJGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001043 seviteronel Drugs 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229950011267 solitomab Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLPKCDRAAYATL-OAHLLOKOSA-N (11S)-7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-11-pyridin-2-yl-9-oxa-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4(12),5,7-trien-2-one Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C2C3=C1OC[C@H](C=1N=CC=CC=1)N3C(=O)N2 XYLPKCDRAAYATL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-GFCCVEGCSA-N (2R)-1-N-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)pyridin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LXFOLMYKSYSZQS-XKHGBIBOSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[[[3-[2-(6-tert-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]cyclobutyl]-propan-2-ylamino]methyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2NC(CCC3CC(C3)N(C[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)C(C)C)=NC2=C1 LXFOLMYKSYSZQS-XKHGBIBOSA-N 0.000 description 1
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 1
- LYSYOXNOOPBOSC-NGSKMYNLSA-N (2S)-2-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-2-[(1R,2R,3S,5R)-3-ethyl-5-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]ethylcarbamoyl]-2-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxycyclohexyl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1NC(C)=O)O[C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O)CC)C(=O)NCCNC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C(O)=O)C1CCCCC1 LYSYOXNOOPBOSC-NGSKMYNLSA-N 0.000 description 1
- MFZSNESUTRVBQX-XEURHVNRSA-N (2S)-2-amino-6-[4-[[3-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-3-oxopropyl]disulfanyl]pentanoylamino]hexanoic acid Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCSSC(C)CCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O)[C@]2(C)O[C@H]2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 MFZSNESUTRVBQX-XEURHVNRSA-N 0.000 description 1
- AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N (2S,3R)-N'-[(3S)-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,3-bis(3,3,3-trifluoropropyl)butanediamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(F)(F)F)[C@H](CCC(F)(F)F)C(N)=O)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 AYOUDDAETNMCBW-GSHUGGBRSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N (2e,4e)-3-methyl-5-[(1s,2s)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@H]1C[C@]1(C)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N 0.000 description 1
- MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N (2e,5s,6s,8z,10r,11s)-17-(ethylamino)-5,6,15-trihydroxy-10,11-dimethyl-12-oxabicyclo[12.4.0]octadeca-1(18),2,8,14,16-pentaene-7,13-dione Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)\C=C/C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C/C=C/1)C(=O)C=2C\1=CC(NCC)=CC=2O MWUFVYLAWAXDHQ-HMNLTAHHSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N (2s)-2-[[(2s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](N[C@@H]1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- DCYBPMFXJCWXNB-PIWGOKLLSA-N (3s,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DCYBPMFXJCWXNB-PIWGOKLLSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N (5z)-5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 1
- KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N (6r)-6-(2-fluorophenyl)-n-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine Chemical compound COCCNCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=CC=C4[C@H](C=4C(=CC=CC=4)F)CC3=CN=2)=C1 KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 SXCIMUIAZXOVIR-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N (S)-HDAC-42 Chemical compound O=C([C@@H](C(C)C)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N (e)-3-[3,5-difluoro-4-[(1r,3r)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-1-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H](N2CC(C)(C)F)C)=C(F)C=C(\C=C\C(O)=O)C=C1F DFBDRVGWBHBJNR-BBNFHIFMSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- DPGQSDLGKGLNHC-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylcyclopentane Chemical compound CCC1(CC)CCCC1 DPGQSDLGKGLNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHEINPZJCXHUQT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole 1H-pyrrole Chemical compound O1N=CC=C1.N1C=CC=C1 IHEINPZJCXHUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 1-(6,7-dihydro-5h-benzo[2,3]cyclohepta[2,4-d]pyridazin-3-yl)-3-n-[(7s)-7-pyrrolidin-1-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C=C3CC2)NC=2N=C(N(N=2)C=2N=NC=3C4=CC=CC=C4CCCC=3C=2)N)CCCC1 KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AQVYQEWAZCIHMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-1-pyridin-4-ylethanol Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(O)(C)C(S1)=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 AQVYQEWAZCIHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C=12C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)C=C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-2H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl]-2-[(2R,5R)-5-methyl-2-[[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC=1C=C2C(=NC1CO)C(CN2C(CN2[C@H](CN[C@@H](C2)C)CN2[C@@H](COCC2)C)=O)(C)C YCXOHEXZVKOGEV-DNRQZRRGSA-N 0.000 description 1
- WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 1-[[4-(methoxymethyl)-4-[[[(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]amino]methyl]piperidin-1-yl]methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound COCC1(CCN(CC1)CC1(CCC1)C(=O)O)CN[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 WBPWDDPSYSUQJA-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 description 1
- WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine Chemical compound BrN1CCCC1 WPDRTZQNLRNDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropiperidine Chemical compound ClN1CCCCC1 CIQJWKNJDQKPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 1-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=C)=CC=CC2=C1 IGGDKDTUCAWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N 11-benzyl-7-[(2-methylphenyl)methyl]-2,5,7,11-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),5-dien-8-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(CN(CC=2C=CC=CC=2)CC2)=C2N2CCN=C21 VLULRUCCHYVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFXLGTUCVBPE-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=NC=CN1 LSEFXLGTUCVBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007445 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108010086241 2',5'-Oligoadenylate Synthetase Proteins 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- YMJUYKGULHVQPS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 YMJUYKGULHVQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 2-(n-(2-chlorophenyl)anilino)-n-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 1
- LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-[1,2]oxazolo[5,4-d][2]benzazepin-4-yl]acetamide hydrate Chemical compound O.Cc1noc2[C@H](CC(N)=O)N=C(c3ccc(Cl)cc3)c3ccccc3-c12 LXMGXMQQJNULPR-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PKQXLRYFPSZKDU-QFIPXVFZSA-N 2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCNC(=O)C[C@H]1C2=NN=C(C)N2C(SC(C)=C2C)=C2C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 PKQXLRYFPSZKDU-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carbonyl]piperidin-4-yl]-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CN=C(C(F)(F)F)C(F)=C1C(=O)N1CCC(N2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 KTBSXLIQKWEBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(COC=2C=NC(NC3=CN(CCO)N=C3)=NC=2)=C1F VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N 2-[5-[(2r)-4-(6-benzyl-4,5-dimethylpyridazin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C([C@H]1C)N(C=2C(=C(C)C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=2)C)CCN1C1=CN=C(C(C)(C)O)C=N1 POERAARDVFVDLO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(1h-indol-4-yl)-1h-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1CC1=CN=C(C=2C=3C=NNC=3C=C(C=2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)O1 MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)-5-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1C(F)(F)F IGUBBWJDMLCRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-imidazo[1,2-c]pyrimidinyl]amino]-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2C(NC=2C(=CC=CN=2)C(N)=O)=N1 JWQOJVOKBAAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LWUAMROXVQLJKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O LWUAMROXVQLJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLUWRRQWYYZBA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-5-sulfanylhexanoic acid Chemical compound CC(C)(S)CCC(N)C(O)=O AQLUWRRQWYYZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=C(C=N1)C(=O)N=C1N=C2C(=C(C=CC2=C2N1CCN2)OCCCN1CCOCC1)OC MWYDSXOGIBMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUKEVFHSPMCSH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanamine Chemical compound NCC[N+]([O-])=O VZUKEVFHSPMCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2N=CCCC2=C1 DNNVRTZJRKIUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOTVXGYTWCKQE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1-adamantanecarboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C2)CC(C3)(C(=O)NCC=4C=CN=CC=4)CC2CC3C1 CAOTVXGYTWCKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine Chemical compound N1=C2N([C@H](C3=CN4C=CN=C4C=C3)C)N=NC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 XYDNMOZJKOGZLS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-diamino-7-(3-hydroxyphenyl)-6-pteridinyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-[4-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC2CC2)=N1 BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(1-benzothiophen-3-yl)-9-propan-2-ylpurin-6-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCCC1=CC=C(O)C=C1 BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 4-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-[(1s)-1-pyridin-2-ylethyl]pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1([C@H](C)N2C3=CC(=CN=C3C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=C2)C2=C(ON=C2C)C)=CC=CC=N1 AMSUHYUVOVCWTP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMQHKLFUMGAAO-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4-methylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C)CCNCC1 FZMQHKLFUMGAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060188 4-fluorobenzoyl-TN-14003 Proteins 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 4-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]cyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCC1N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 UCINOBZMLCREGM-RNNUGBGQSA-N 0.000 description 1
- BOCATKBAKISRLA-UHFFFAOYSA-N 4-propyl-5-pyridin-4-yl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N1C(=O)OC(C=2C=CN=CC=2)=C1CCC BOCATKBAKISRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 5-[1-[(3s)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxyisoquinolin-3-yl]-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound C1N(C(=O)C=C)CC[C@@H]1OC1=NC(C=2NC(=O)NN=2)=CC2=CC=CC=C12 HIMUHMBGRATXMK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DOTGPNHGTYJDEP-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-[2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCN)=C1C1=CC(NC=2N=CC(=NC=2)C#N)=NN1 DOTGPNHGTYJDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-2-n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CN=1)C(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC=1C=C(C)NN=1 PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMLACURZVGTPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoranyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=C(F)C(O)=N1.FC1=CNC(=O)NC1=O ZGMLACURZVGTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 6,8-bis(benzylsulfanyl)octanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC(CCCCC(=O)O)CCSCC1=CC=CC=C1 ZYRLHJIMTROTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-indazol-6-yl)-n-(4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine Chemical compound C1COCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)=CN2C1=NC=C2 XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHXUGDWKAIASB-CQSZACIVSA-N 6-[(1r)-1-[8-fluoro-6-(1-methylpyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]ethyl]-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C=1N2C([C@@H](C)N3C=CC4=NC=C(C=C4C3=O)OCCOC)=NN=C2C(F)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 DWHXUGDWKAIASB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4NC(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 NHHQJBCNYHBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KURQKNMKCGYWRJ-HNNXBMFYSA-N 7-(5-methylfuran-2-yl)-3-[[6-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxymethyl]pyridin-2-yl]methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=NC(N)=NC2=C1N=NN2CC1=CC=CC(CO[C@@H]2COCC2)=N1 KURQKNMKCGYWRJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]-3-methyl-1-(oxan-4-yl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN(CCCOC1=CC=C(C=N1)C1=CC=2C3=C(C=NC2C=C1)N(C(N3C3CCOCC3)=O)C)C AOTRIQLYUAFVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-pyrido[1,2-a]pyrimidinone Chemical compound C=1C(C)=CN(C(C=C(N=2)N3CCOCC3)=O)C=2C=1C(C)NC1=CC=CC=C1 CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127148 AGS67E Drugs 0.000 description 1
- 108060000255 AIM2 Proteins 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N AMG-925 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N1C2=NC(NC=3N=C4CCN(CC4=CC=3)C(=O)CO)=NC=C2C2=CC=NC=C21 BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 241000714175 Abelson murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100035991 Alpha-2-antiplasmin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 1
- 101710181807 Aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001010152 Aplysia californica Probable glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010082340 Arginine deiminase Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 101710192393 Attachment protein G3P Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 101710117995 B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 108050001413 B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100021573 Bcl-2-binding component 3, isoforms 3/4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021334 Bcl-2-related protein A1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- CRRRRSWDPPGVSR-MMFRDWCLSA-N C(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)(=O)O.C(=N)N Chemical compound C(CC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(NCC2CNC=3N=C(N)NC(=O)C3N2)C=C1)(=O)O.C(=N)N CRRRRSWDPPGVSR-MMFRDWCLSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150017501 CCR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150093750 CD40LG gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150088890 CD70 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150001392 CD79B gene Proteins 0.000 description 1
- 102000024905 CD99 Human genes 0.000 description 1
- 108060001253 CD99 Proteins 0.000 description 1
- REBZXFCGRDGTSF-UHFFFAOYSA-N CN(CC(Cl)Cl)O.Cl Chemical compound CN(CC(Cl)Cl)O.Cl REBZXFCGRDGTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028879 COP9 signalosome complex subunit 8 Human genes 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 101150018129 CSF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- HFOBENSCBRZVSP-LKXGYXEUSA-N C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)c1nc(no1)[C@@H](N)CO)C(O)=O Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)c1nc(no1)[C@@H](N)CO)C(O)=O HFOBENSCBRZVSP-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- 101100407084 Caenorhabditis elegans parp-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100464293 Caenorhabditis elegans plk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004612 Calcium-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010017954 Calcium-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037677 Cell surface hyaluronidase Human genes 0.000 description 1
- 101710125063 Cell surface hyaluronidase Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000573882 Coccidioides posadasii (strain C735) Neutral protease 2 homolog MEP3 Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 1
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008954 Copper amine oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010079362 Core Binding Factor Alpha 3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000012666 Core Binding Factor Alpha 3 Subunit Human genes 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297652 Coturnix japonica PIM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000404 Cyclin G1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004012 Cyclin G1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 1
- 108010020076 Cytochrome P-450 CYP2B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012650 DNA demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940045805 DNA demethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710116895 DNA-binding protein H-NS Proteins 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102100027700 DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062301 Ddr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 1
- 102100034067 Dehydrogenase/reductase SDR family member 11 Human genes 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023933 Deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710099518 Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100073171 Drosophila melanogaster Kdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000258955 Echinodermata Species 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120808 Elongation factor 1-alpha 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 108010001687 Enterotoxin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000820 Enterotoxin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102100023721 Ephrin-B2 Human genes 0.000 description 1
- 108010044090 Ephrin-B2 Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- ZPLVYYNMRMBNGE-UHFFFAOYSA-N Eponemycin Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(C)=C)C(=O)C1(CO)CO1 ZPLVYYNMRMBNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001481760 Erethizon dorsatum Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010073922 Estradiol Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000714174 Feline sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000037909 Folate transporters Human genes 0.000 description 1
- 108091006783 Folate transporters Proteins 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 1
- 101150111025 Furin gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N GSK2879552 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCC(CN[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N Galeterone Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC[C@H]2[C@H](CC=C3[C@@]4(CC[C@H](O)C3)C)[C@@H]4CC[C@@]21C PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710179596 Gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000050627 Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 1
- 102000003958 Glutamate Carboxypeptidase II Human genes 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 102100039489 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Human genes 0.000 description 1
- 101710162034 Homeobox protein NANOG Proteins 0.000 description 1
- 102100031922 Homeobox protein NANOG Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000916502 Homo sapiens COP9 signalosome complex subunit 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000650600 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA2 Proteins 0.000 description 1
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000963360 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Proteins 0.000 description 1
- 101100508538 Homo sapiens IKBKE gene Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000945335 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL5B Proteins 0.000 description 1
- 101000945339 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001043354 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001043351 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000972796 Homo sapiens NF-kappa-B-activating protein Proteins 0.000 description 1
- 101000979578 Homo sapiens NK-tumor recognition protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001109700 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744394 Homo sapiens Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101100520189 Homo sapiens PKN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001067174 Homo sapiens Plexin-B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 101000923332 Homo sapiens Protein asteroid homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000837903 Homo sapiens TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B Proteins 0.000 description 1
- 101100207072 Homo sapiens TNFSF9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000633069 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830603 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000578472 Human endogenous retrovirus H Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229940043367 IDO1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100021857 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033011 Integrin beta-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100024064 Interferon-inducible protein AIM2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 102000045959 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000007482 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010085418 Interleukin-13 Receptor alpha2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 101150068332 KIT gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033630 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027629 Kinesin-like protein KIF11 Human genes 0.000 description 1
- 101710134421 Kinesin-like protein KIF11 Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N LY-2157299 Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(=CC=C3N=CC=2)C(N)=O)=N1 IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000533950 Leucojum Species 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 108700027766 Listeria monocytogenes hlyA Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015340 Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102100033486 Lymphocyte antigen 75 Human genes 0.000 description 1
- 101710157884 Lymphocyte antigen 75 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021949 Lysyl oxidase homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021968 Lysyl oxidase homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150024200 MAGEC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150084753 MAGEC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150007128 MDM4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124640 MK-2206 Drugs 0.000 description 1
- ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N MK-2206 Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=3C=4N(C(NN=4)=O)C=CC=3N=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(N)CCC1 ULDXWLCXEDXJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 244000042664 Matricaria chamomilla Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710086716 Metabotropic glutamate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710130205 Metal reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101000900711 Mus musculus GRB2-related adaptor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100297651 Mus musculus Pim2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N N-Acetyl-S-(1,2-dichlorovinyl)-cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CS\C(Cl)=C/Cl LPPJGTSPIBSYQO-YLNOTJRMSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methyl-3-pyrazolyl)-2-thiophenecarboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N N-[(2S)-5-[[(1R,2S)-2-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]amino]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-oxopentan-2-yl]-4-(triazol-1-yl)benzamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](C1)NCCC[C@@H](C(=O)N1CCN(CC1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1)=O KQKBMHGOHXOHTD-KKUQBAQOSA-N 0.000 description 1
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXYYKKXJQKUJW-IBGZPJMESA-N N-[6-[3-cyano-4-[(4S)-3,3-difluoro-1-(5-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carbonyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]pyrimidin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NNC(=N1)C(=O)N1CC[C@H](OC2=C(C=C(C=C2)C2=NC=NC(NC(=O)C3CC3)=C2)C#N)C(F)(F)C1 XSXYYKKXJQKUJW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XSXYYKKXJQKUJW-UHFFFAOYSA-N N-[6-[3-cyano-4-[3,3-difluoro-1-(5-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-carbonyl)piperidin-4-yl]oxyphenyl]pyrimidin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1=NNC(=N1)C(=O)N1CCC(OC2=C(C=C(C=C2)C2=NC=NC(NC(=O)C3CC3)=C2)C#N)C(F)(F)C1 XSXYYKKXJQKUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100022580 NF-kappa-B-activating protein Human genes 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100023384 NK-tumor recognition protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000050697 Nod2 Signaling Adaptor Human genes 0.000 description 1
- 108700002045 Nod2 Signaling Adaptor Proteins 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022679 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- XDNKIAZTWLENFU-UHFFFAOYSA-L O.O.O.S(=O)([O-])[O-].[Na+].SCCCC.[Na+] Chemical compound O.O.O.S(=O)([O-])[O-].[Na+].SCCCC.[Na+] XDNKIAZTWLENFU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126682 ONC201 Drugs 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039792 Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100028045 P2Y purinoceptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039467 P3 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710117080 P3 protein Proteins 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 101150083673 PKN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108700028865 Pam2CSK4 acetate and ODN M362 combination Proteins 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- HZLFFNCLTRVYJG-WWGOJCOQSA-N Patidegib Chemical compound C([C@@]1(CC(C)=C2C3)O[C@@H]4C[C@H](C)CN[C@H]4[C@H]1C)C[C@H]2[C@H]1[C@H]3[C@@]2(C)CC[C@@H](NS(C)(=O)=O)C[C@H]2CC1 HZLFFNCLTRVYJG-WWGOJCOQSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100034384 Plexin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 101800001065 Protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101710132595 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- 101710156990 Protein S100-A9 Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100032661 Protein asteroid homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710092489 Protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010072960 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Proteins 0.000 description 1
- 102000007131 Proto-Oncogene Proteins c-fyn Human genes 0.000 description 1
- 108010046934 Proto-Oncogene Proteins c-hck Proteins 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150101372 RAF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150020518 RHEB gene Proteins 0.000 description 1
- 108700003853 RON Proteins 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102000046951 Ras Homolog Enriched in Brain Human genes 0.000 description 1
- 108700019578 Ras Homolog Enriched in Brain Proteins 0.000 description 1
- 241000713810 Rat sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102100037424 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Human genes 0.000 description 1
- 101710101345 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Proteins 0.000 description 1
- 102000006438 Receptors for Activated C Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010044157 Receptors for Activated C Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108050006676 Retinoblastoma-related proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 101150035397 Ros1 gene Proteins 0.000 description 1
- QMZVAEPIILIVIS-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.C(C)(=O)NCCC(CNC(C)=O)S Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.C(C)(=O)NCCC(CNC(C)=O)S QMZVAEPIILIVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 1
- XDSSPSLGNGIIHP-VKHMYHEASA-N Se-methyl-L-selenocysteine Chemical compound C[Se]C[C@H]([NH3+])C([O-])=O XDSSPSLGNGIIHP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033929 Sodium-dependent noradrenaline transporter Human genes 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000005993 Sphingomyelin synthase Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 101710163849 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100033130 T-box transcription factor T Human genes 0.000 description 1
- 101710086566 T-box transcription factor T Proteins 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 101710179381 T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 229940126123 TAK-020 Drugs 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 102100028546 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B Human genes 0.000 description 1
- 102000006467 TATA-Box Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010044281 TATA-Box Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 101150041736 TNFSF9 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126302 TTI-621 Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100033740 Tenomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101710114852 Tenomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002932 Thiolase Human genes 0.000 description 1
- 108060008225 Thiolase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710170091 Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 101710138398 Tryptophan 5-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102100024568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036129 Tumor suppressor candidate 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150339 Tumor suppressor candidate 2 Proteins 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 101710098624 Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 1
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 description 1
- 101710107570 Tyrosine-protein kinase Yes Proteins 0.000 description 1
- 102100029163 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710091086 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710160666 Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 102100027548 WW domain-containing transcription regulator protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001001642 Xenopus laevis Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091007916 Zinc finger transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 102000038627 Zinc finger transcription factors Human genes 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VHOZWHQPEJGPCC-AZXNYEMZSA-N [4-[[(6s,9s,9as)-1-(benzylcarbamoyl)-2,9-dimethyl-4,7-dioxo-8-(quinolin-8-ylmethyl)-3,6,9,9a-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-6-yl]methyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1N2[C@@H](N(N(C)CC2=O)C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](N(C1=O)CC=1C2=NC=CC=C2C=CC=1)C)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 VHOZWHQPEJGPCC-AZXNYEMZSA-N 0.000 description 1
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PRCMWNWCNFMXEV-UHFFFAOYSA-N [N].C(CCC)(=O)O Chemical compound [N].C(CCC)(=O)O PRCMWNWCNFMXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWNNMMDOVYUOT-BYKQGDNKSA-N [Na].Nc1ncn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)[C@@H](CO)O2)c(=O)n1 Chemical compound [Na].Nc1ncn([C@H]2C[C@H](OP(O)(=O)OC[C@H]3O[C@H](C[C@@H]3O)n3cnc4c3[nH]c(N)nc4=O)[C@@H](CO)O2)c(=O)n1 GIWNNMMDOVYUOT-BYKQGDNKSA-N 0.000 description 1
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229950000079 afuresertib Drugs 0.000 description 1
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N alteminostat Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(CCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=2C=C3N(C)N=CC3=CC=2)C=C1 YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950009106 altumomab Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- LJTSIMVOOOLKOL-FNRDIUJOSA-N antroquinonol Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H](C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)[C@H]1O LJTSIMVOOOLKOL-FNRDIUJOSA-N 0.000 description 1
- LJTSIMVOOOLKOL-KCZVDYSFSA-N antroquinonol Natural products COC1=C(OC)C(=O)[C@H](C)[C@@H](CC=C(/C)CCC=C(/C)CCC=C(C)C)[C@H]1O LJTSIMVOOOLKOL-KCZVDYSFSA-N 0.000 description 1
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229950005725 arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N bazlitoran Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]2[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(S)O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(S)O[C@H]5C[C@@H](O[C@@H]5COP(=O)(S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(=O)(S)O[C@H]7C[C@@H](O[C@@H]7COP(=O)(S)O[C@H]8C[C@@H](O[C@@H]8COP(=O)(S)O[C@H]9C[C@@H](O[C@@H]9COP(=O)(S)O[C@H]%10C[C@@H](O[C@@H]%10COP(=O)(S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]%13C[C@@H](O[C@@H]%13COP(=O)(S)O[C@H]%14C[C@@H](O[C@@H]%14COP(=O)(S)O[C@H]%15C[C@@H](O[C@@H]%15COP(=O)(S)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=O)(S)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=O)(S)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18CO)N%19C=CC(=NC%19=O)N)N%20C=C(C)C(=O)NC%20=O)n%21cnc%22c(N)ncnc%21%22)N%23C=C(C)C(=O)NC%23=O)N%24C=CC(=NC%24=O)N)N%25C=C(C)C(=O)NC%25=O)O[C@H]([C@@H]%12OC)n%26cnc%27C(=O)NC(=Nc%26%27)N)O[C@H]([C@@H]%11OC)N%28C=CC(=O)NC%28=O)N%29C=C(C)C(=NC%29=O)N)n%30ccc%31C(=O)NC(=Nc%30%31)N)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=CC(=NC%34=O)N)N%35C=C(C)C(=O)NC%35=O)N%36C=CC(=NC%36=O)N)N%37C=C(C)C(=O)NC%37=O)O[C@H]([C@@H]2OC)n%38cnc%39C(=O)NC(=Nc%38%39)N)O[C@H]1N%40C=CC(=O)NC%40=O HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N 0.000 description 1
- 108700041737 bcl-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229950009568 bemcentinib Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950002903 bivatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N bms-911543 Chemical compound CCN1C(C(=O)N(C2CC2)C2CC2)=CC(C=2N(C)C=NC=22)=C1N=C2NC=1C=C(C)N(C)N=1 JCINBYQJBYJGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 229950000814 burixafor Drugs 0.000 description 1
- ZBMAVALPWXXOLD-UHFFFAOYSA-N butane;sulfuric acid Chemical compound CCCC.OS(O)(=O)=O ZBMAVALPWXXOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- GNCWGPLZJLZZPI-KUIJCEFOSA-N camsirubicin Chemical compound N=C(C(C(O)=C([C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)C1)C[C@@](CCO)(O)C2)C2=C3O)=C3C4=O)C5=C4C=CC=C5OC GNCWGPLZJLZZPI-KUIJCEFOSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005852 capmatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 229950006295 cerdulatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229950000157 cipemastat Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 108010011219 dUTP pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950008937 defactinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008925 depatuxizumab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940121548 devimistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229950009964 drozitumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950011453 dusigitumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004647 emactuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004255 emibetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N enasidenib Chemical compound N=1C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC(NCC(C)(O)C)=NC=1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010133 enasidenib Drugs 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022937 endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229950004930 enfortumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- ZPLVYYNMRMBNGE-TWOQFEAHSA-N eponemycin Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)=C)C(=O)[C@@]1(CO)CO1 ZPLVYYNMRMBNGE-TWOQFEAHSA-N 0.000 description 1
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020004067 estrogen-related receptors Proteins 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N evobrutinib Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=1C(N)=NC=NC=1NCC1CCN(C(=O)C=C)CC1 QUIWHXQETADMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009988 evofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N evofosfamide Chemical compound CN1C(COP(=O)(NCCBr)NCCBr)=CN=C1[N+]([O-])=O UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N f60ne4xb53 Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)NP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)NP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N)COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)OCC(O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=CC(N)=NC1=O LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002846 ficlatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010320 flanvotumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N fosgemcitabine palabenamide Chemical compound C[C@H](N[P@](=O)(OC[C@H]1O[C@@H](N2C=CC(N)=NC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O)OC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NHTKGYOMICWFQZ-BBOXMAMFSA-N 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950002140 futuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950003400 galeterone Drugs 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004896 ganitumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 1
- SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N glasdegib Chemical compound N([C@@H]1CCN([C@H](C1)C=1NC2=CC=CC=C2N=1)C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- 229950000918 glembatumumab Drugs 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010008486 gp100 Melanoma Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007192 gp100 Melanoma Antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150086609 groEL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 108010002492 human interferon alfa-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000707 human interferon alfa-1b Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- 229950002200 igovomab Drugs 0.000 description 1
- UQTPDWDAYHAZNT-AWEZNQCLSA-N ilginatinib Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=1NC1=CN=CC=N1 UQTPDWDAYHAZNT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950004291 imetelstat Drugs 0.000 description 1
- 229950005646 imgatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940050282 inebilizumab-cdon Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 108010021309 integrin beta6 Proteins 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 108040006856 interleukin-3 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 1
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 1
- PMZSPINGJVBHAT-DJBCQDJXSA-N irinotecan sucrosofate Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1.OS(=O)(=O)O[C@H]1[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(=O)(=O)O)O[C@@]1(COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O1 PMZSPINGJVBHAT-DJBCQDJXSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N ivosidenib Chemical compound FC1=CN=CC(N([C@H](C(=O)NC2CC(F)(F)C2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)[C@H]2N(C(=O)CC2)C=2N=CC=C(C=2)C#N)=C1 WIJZXSAJMHAVGX-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 101150044508 key gene Proteins 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950006481 landogrozumab Drugs 0.000 description 1
- 229950000822 lefitolimod Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229950007439 lenzilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N litenimod Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=S)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=S)OC(C(O1)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)CC1N1C=CC(N)=NC1=O CJZRVARTODENJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011554 litenimod Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950003526 lorvotuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 1
- YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N lurbinectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1NC1=CC=C(C=C13)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 YDDMIZRDDREKEP-HWTBNCOESA-N 0.000 description 1
- 229950000680 lurbinectedin Drugs 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950003135 margetuximab Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229950009580 merestinib Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N motixafortide Chemical compound NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CCCCN)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)c1ccc(F)cc1 JJVZSYKFCOBILL-MKMRYRNGSA-N 0.000 description 1
- 229950007627 motolimod Drugs 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N n-[(2s)-1-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)furan-2-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)OC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,4r)-4-fluoro-1-[6-[(3-methoxy-1-methylpyrazol-4-yl)amino]-9-methylpurin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=NN(C)C=C1NC1=NC(N2C[C@H]([C@H](F)C2)NC(=O)C=C)=NC2=C1N=CN2C JYIUNVOCEFIUIU-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- QZECRCLSIGFCIO-RISCZKNCSA-N n-[2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-6-[(2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]oxypyrimidin-4-yl]azetidine-1-sulfonamide Chemical compound N=1C(SCC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=NC(O[C@H](C)[C@@H](O)CO)=CC=1NS(=O)(=O)N1CCC1 QZECRCLSIGFCIO-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-(methylaminomethyl)phenyl]-4-[(4-phenylquinazolin-2-yl)amino]benzamide Chemical compound CNCC1=CC=C(C)C(NC(=O)C=2C=CC(NC=3N=C4C=CC=CC4=C(C=4C=CC=CC=4)N=3)=CC=2)=C1 KLRRGBHZCJLIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(C(F)(F)F)C=1NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1h-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C1F)=CC=C1OC1=CC=2C=NN(C)C=2C=C1C=1C=NNC=1 QHADVLVFMKEIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N n-[4-[(1r,3s,5s)-3-amino-5-methylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](N)C[C@@H]1C1=CC=NC=C1NC(=O)C1=CC=C(F)C(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 VRQXRVAKPDCRCI-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N n-[4-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=C(Br)C=NC2=C1C(NC(=O)C1CC1)=CN2 BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[methyl-[[2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[[4-[[3-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrazin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(NCC=2C(=NC=CN=2)N(C)S(C)(=O)=O)=N1 FWLMVFUGMHIOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N napabucasin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1OC(C(=O)C)=C2 DPHUWDIXHNQOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950008353 narnatumab Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004484 necuparanib Drugs 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024847 odomzo Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- IFRGXKKQHBVPCQ-UHFFFAOYSA-N onalespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C(=O)N2CC3=CC(CN4CCN(C)CC4)=CC=C3C2)=C1O IFRGXKKQHBVPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940038426 oncolytic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 108010054353 p21(ras) farnesyl-protein transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000022032 p53 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091012362 p53 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950004260 parsatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950010966 patritumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005157 peficitinib Drugs 0.000 description 1
- 229950002908 pegargiminase Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960005547 pelareorep Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N pexidartinib Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(N=C1)=CC=C1CC1=CNC2=NC=C(Cl)C=C12 JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC(CC=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 101150073897 plk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009876 poziotinib Drugs 0.000 description 1
- JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N pracinostat Chemical compound ONC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C(CCCC)=NC2=C1 JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229950003618 pracinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229950010660 prexasertib Drugs 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011639 radretumab Drugs 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N remetinostat Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCCC(=O)NO)C=C1 XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000205 reproductive and developmental toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229950006743 ricolinostat Drugs 0.000 description 1
- 229950006764 rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009855 rociletinib Drugs 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- 210000001581 salivary duct Anatomy 0.000 description 1
- 229950000106 samalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 229960005569 saridegib Drugs 0.000 description 1
- 229950007308 satumomab Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229950003500 savolitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108010013351 sodium-iodide symporter Proteins 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 108020003486 sphingomyelin synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 108091003260 tagraxofusp Proteins 0.000 description 1
- 229950000062 taladegib Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 description 1
- 229950007435 tarextumab Drugs 0.000 description 1
- WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N tarloxotinib bromide Chemical compound [Br-].CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1C[N+](C)(C)C\C=C\C(=O)NC(N=CC1=NC=N2)=CC1=C2NC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 WAKIMVYUBWMMHJ-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 description 1
- PRAAPINBUWJLGA-UHFFFAOYSA-N telaglenastat Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CC(=O)NC=2N=NC(CCCCC=3SC(NC(=O)CC=4N=CC=CC=4)=NN=3)=CC=2)=C1 PRAAPINBUWJLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950009455 tepotinib Drugs 0.000 description 1
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003547 tertomotide Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009104 tirabrutinib Drugs 0.000 description 1
- HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N tirbanibulin Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC(N=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 HUNGUWOZPQBXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 1
- 229950003463 tucatinib Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229950005787 uprosertib Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229950003081 volasertib Drugs 0.000 description 1
- SXNJFOWDRLKDSF-STROYTFGSA-N volasertib Chemical compound C1CN([C@H]2CC[C@@H](CC2)NC(=O)C2=CC=C(C(=C2)OC)NC=2N=C3N(C(C)C)[C@@H](C(N(C)C3=CN=2)=O)CC)CCN1CC1CC1 SXNJFOWDRLKDSF-STROYTFGSA-N 0.000 description 1
- 229940121351 vopratelimab Drugs 0.000 description 1
- QCZAWDGAVJMPTA-BQBZGAKWSA-N vorasidenib Drugs ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@H](C(F)(F)F)C)N[C@H](C(F)(F)F)C QCZAWDGAVJMPTA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229950006959 vorsetuzumab Drugs 0.000 description 1
- XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N vosaroxin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229950007907 vosaroxin Drugs 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940121396 wnt pathway inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229940095188 zydelig Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
Abstract
本發明揭示具有式(I)之化合物及其使用與製備方法,
Description
本申請案係關於可抑制或以其他方式調節TANK-結合激酶(TBK1)及/或I-κ-B激酶(IKKε、IKBKE)之活性的化學化合物,且係關於含有該等化合物之組合物及調配物及使用及製備該等化合物之方法。
TBK1係在癌症、發炎及宿主-病原體反應中具有各種作用之絲胺酸/蘇胺酸激酶。Shen, R. R.及W. C. Hahn (2011) Oncogene 30(6): 631-641。TBK1藉由特定位點之直接磷酸化活化其受質IRF3及IRF7轉錄因子,該等位點誘導其定位至核以驅動I型IFN基因之轉錄(Sankar, S., H. Chan等人, (2006) Cell Signal 18(7): 982-993)。另外,NFkB活化可藉由磷酸化NFkB之抑制劑而由TBK1之激酶活性支持,此能夠活化典型或非典型NFkB轉錄因子。 TBK1已涉及作為KRAS依賴性癌症所需、HER2+乳癌所需且促進獲得對厄洛替尼(erlotinib)之抗性的關鍵基因。TBK1由shRNA耗盡導致利用KRAS依賴性癌細胞系及異種移植物模型之合成致死率(Barbie, D. A., P. Tamayo等人 (2009) Nature 462(7269): 108-112)且TBK1為鼠類胚胎成纖維細胞之RAS介導之轉變所需(Ou, Y. H., M. Torres等人 (2011) Mol Cell 41(4): 458-470)。TBK1係RAS之下游且經由RALB-NFkB及AKT路徑引發其致癌性質(Chien, Y., S. Kim等人(2006) Cell 127(1): 157-170)。另外,TBK1直接磷酸化S473之AKT且導致mTORC1/2路徑之下游活化(Ou, Y. H., M. Torres等人 (2011) Mol Cell 41(4): 458-470)。TBK1亦經由shRNA激酶組篩選鑑別為對HER2+ 乳癌細胞系之存活至關重要且顯示與EGFR/HER2激酶抑制劑拉帕替尼(lapatinib)之組合效應(Deng, T., J. C. Liu等人 (2014) Cancer Res 74(7): 2119-2130)。另外,整聯蛋白αVβ3鑑別為對EGFR療法具有抗性且具有幹細胞樣性質之細胞的標記。該等細胞存活所需之信號傳導級聯歸因於KRAS-TALB-TBK1-NFkB軸且抑制TBK1足以阻斷該等細胞之存活。Seguin, L., S. Kato等人 (2014), Nat Cell Biol 16(5): 457-468。 IKKε係絲胺酸/蘇胺酸激酶且已在高達30%乳癌中鑑別出其基因擴增。在具有該等擴增之具有shRNA之細胞系中耗盡IKKε導致其存活率降低(Boehm, J. S., J. J. Zhao等人(2007) Cell 129(6): 1065-1079)。已展現卵巢癌中IKKε之過表現可介導對順鉑(cisplatin)之抗性且係較差預後因子(Guo, J. P., S. K. Shu等人 (2009) Am J Pathol 175(1): 324-333)。 TBK1及IKKε二者亦參與發炎反應及相關病症。已顯示IKKε參與類風濕性關節炎(RA)之表現,其包括細胞外基質破壞、滑膜發炎及先天免疫反應之活化(Sweeney, S. E., D. Hammaker等人(2005) J Immunol 174(10): 6424-6430)。IKKε及IRF3蛋白質含量在RA患者之滑膜中增加且缺乏IKKε之小鼠顯示在膠原誘導之關節炎模型中減少之關節炎之臨床體徵以及發炎及侵蝕之相關減輕。Corr, M., D. L. Boyle等人 (2009),Ann Rheum Dis
68(2): 257-263。由於I型IFN反應及TLR3
/TLR4
或胞質核酸感測器之上游活化表現之其他發炎性病症亦可能依賴於TBK1/IKKε信號傳導軸以起始及維持其病原體狀態,例如薛格連氏症候群(Sjogrens syndrome)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮肌炎、多肌炎、全身性硬化。Baccala, R., K. Hoebe等人 (2007), Nat Med 13(5): 543-551。此外,已顯示TBK1及IKKε二者皆在因應IFN維持巨噬細胞呈活化狀態中起作用。Solis, M., R. Romieu-Mourez等人 (2007) Eur J Immunol 37(2): 528-539。 除發炎及癌症外,IKKε亦參與肥胖症、2型糖尿病及胰島素抗性。保護缺乏IKKε之小鼠免於由高脂肪飲食誘導之肥胖症、脂肪肝、胰島素抗性及肝及脂肪之慢性發炎。Chiang, S. H., M. Bazuine等人 (2009) Cell 138(5): 961-975。與此一致,已在肝、脂肪細胞及脂肪組織駐留巨噬細胞中觀察到高程度之NFkB活化,以及相對於健康小鼠增加IKKε含量。在進食高脂肪飲食之小鼠中,用TBK1/IKKε之激酶抑制劑治療改良肥胖症相關之代謝功能障礙(Reilly, S. M., S. H. Chiang等人 (2013) Nat Med 19(3): 313-321)。 因此,需要TBK1及/或IKKε之激酶活性之抑制劑,其用於治療可具有活性TBK1及/或IKKε路徑之癌症、發炎及代謝病症。
相關申請案之交叉參考
本專利申請案主張於2015年12月17日提出申請之美國臨時專利申請案第62/268,846號及於2016年11月22日提出申請之美國臨時專利申請案第62/425,396號之優先權益。該等申請案之內容各自以引用方式併入本文中。 本發明提供式(I)化合物,其中, n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; 環A係C3
-C8
環烷基或C5
-C8
環烯基; X1
係CR1
或N; X2
係CR2
或N; X3
係CR3
或N; X4
係CR4
或N;條件係X2
、X3
及X4
中不超過二者係N;且條件係當X2
係N時,X4
係CR4
; R1
係H、鹵基、CN、C1
-C3
鹵代烷基或C1
-C3
烷基; R2
係H或鹵基; R3
係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa
、C1-6
烷基、C0
-C3
烷基C6-10
芳基及C0
-C3
烷基C3-6
環烷基; R4
係H或鹵基; R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、C3- 10
環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基; R6
係C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R6
不為C1-6
烷基或C1-6
鹵代烷基; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(I)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 在一些實施例中,在具有式(I)之化合物中,環A係C3
-C8
環烷基。在一些實施例中,環A係環丙基。 另一實施例提供具有下式(Ia)之化合物:其中 n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; X1
係CR1
或N; X2
係CR2
或N; X3
係CR3
或N; X4
係CR4
或N;條件係X2
、X3
及X4
中不超過二者係N;且條件係當X2
係N時,X4
係CR4
; R1
係H、鹵基、CN、C1
-C3
鹵代烷基或C1
-C3
烷基; R2
係H或鹵基; R3
係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa
、C1-6
烷基、C0
-C3
烷基C6-10
芳基及C0
-C3
烷基C3-6
環烷基; R4
係H或鹵基; R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、C3- 10
環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基; R6
係C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R6
不為C1-6
烷基或C1-6
鹵代烷基; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ia)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 另一實施例提供具有下式(Ib)之化合物:其中 n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; X2
係CR2
或N; X3
係CR3
或N; X4
係CR4
或N;條件係X2
、X3
及X4
中不超過二者係N;且條件係當X2
係N時,X4
係CR4
; R2
係H或鹵基; R3
係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa
、C1-6
烷基、C0
-C3
烷基C6-10
芳基及C0
-C3
烷基C3-6
環烷基; R4
係H或鹵基; R5
係選自由以下組成之群:-NRa
Rb
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基; R6
係C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ib)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 另一實施例提供具有下式(Ic)之化合物:其中 n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; X2
係CR2
或N; X3
係CR3
或N; R2
係H或鹵基; R3
係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa
、C1-6
烷基、C0
-C3
烷基C6-10
芳基及C0
-C3
烷基C3-6
環烷基; R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、C3- 10
環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代; R6
係H、C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3- 10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ic)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 另一實施例提供具有式(Id)之化合物:其中 n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; R5
係選自由以下組成之群:-NRa
Rb
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代; R6
係C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Id)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 另一實施例提供具有下式(Ie)之化合物:其中 n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-8
環烷基、C1-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-6
環烷基或3至8員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-8
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN或-NO2
; R6
係C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至8員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-8
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-8
環烷基、C1-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至8員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ie)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 在另一實施例中,本發明提供式(If)化合物:其中 n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-8
環烷基、C1-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-6
環烷基或3至8員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-8
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN或-NO2
; R6
係C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至8員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-8
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-8
環烷基、C1-6
雜烷基、3至8員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及-NH2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至8員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(If)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 在另一實施例中,本發明提供式(Ig)化合物:其中, n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基鹵代烷基、C3
-C8
環烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; 環A係C3
-C8
環烷基或C5
-C8
環烯基; X1
係CR1
或N; X2
係CR2
或N; X3
係CR3
或N; X4
係CR4
或N;條件係X2
、X3
及X4
中不超過二者係N;且條件係當X2
係N時,X4
係CR4
; R1
係H、鹵基、CN、C1
-C3
鹵代烷基或C1
-C3
烷基; R2
係H或鹵基; R3
係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa
、C1-6
烷基、C0
-C3
烷基C6-10
芳基及C0
-C3
烷基C3-6
環烷基; R4
係H或鹵基; R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、C3- 10
環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基; R6
係C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R6
不為C1-6
烷基或C1-6
鹵代烷基; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-C(O)N(OC1-6
烷基) (C1-6
烷基)或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、鹵素、側氧基、CN、OH、OC1
-C3
烷基、-NH2
、-OC(O)CH(Me)NH2
、-OP(O)(OH)2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ig)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 在一些實施例中,在具有式(Ig)之化合物中,環A係C3
-C8
環烷基。在一些實施例中,環A係環丙基。 在一些實施例中,本發明提供式(Ih)化合物:其中, n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基鹵代烷基、C3
-C8
環烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; X1
係CR1
或N; X2
係CR2
; X3
係CR3
; X4
係CR4
; R1
係H、鹵基、CN、C1
-C3
鹵代烷基或C1
-C3
烷基; R2
係H或鹵基; R3
係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa
、C1-6
烷基、C0
-C3
烷基C6-10
芳基及C0
-C3
烷基C3-6
環烷基; R4
係H或鹵基; R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、C3- 10
環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基; R6
係C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R6
不為C1-6
烷基或C1-6
鹵代烷基; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-C(O)N(OC1-6
烷基) (C1-6
烷基)或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、鹵素、側氧基、CN、OH、OC1
-C3
烷基、-NH2
、-OC(O)CH(Me)NH2
、-OP(O)(OH)2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ih)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 在一些實施例中,本發明提供式(Ii)化合物:其中, n係0、1、2或3; 每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基鹵代烷基、C3
-C8
環烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; X1
係CR1
或N; R1
係H、鹵基、CN、C1
-C3
鹵代烷基或C1
-C3
烷基; R6
係C1-6
烷基、C1-6
鹵代烷基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、C3-10
環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R6
不為C1-6
烷基或C1-6
鹵代烷基; 每一R7
皆獨立地係C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-C(O)N(OC1-6
烷基) (C1-6
烷基)或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、鹵素、側氧基、CN、OH、OC1
-C3
烷基、-NH2
、-OC(O)CH(Me)NH2
、-OP(O)(OH)2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,在具有式(Ii)之化合物中,n係0或1。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。 在一些實施例中,如本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。定義
除非另有定義,否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。應注意,如本文及隨附申請專利範圍中所用,除非上下文另外明確指示,否則單數形式「一」(「a」、「an」)及「該」包括複數個指示物。因此,例如,在提及「化合物」時包括複數種該等化合物且在提及「分析」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式,等等。 結構中穿過線所繪示之波形線指示基團之附接點,例如:虛線指示可選鍵。在化學基團前面或末端之破折號係為方便起見;化學基團可繪示有或沒有一或多個破折號而不失去其常見含義。在使用時,破折號指示附接點,例如-S(O)(Rc
)=NRb
指示在S處具有附接點之以下結構:。 只要基團之圖形表示以單一鍵結之氧原子為末端,則除非另外指明,否則該基團代表-OH基團。類似地,除非另外表示,否則鑒於熟習此項技術者之知識,在需要時暗示且認為存在氫原子以完成化合價或提供穩定性。 只要基團之圖形表示以單一鍵結之氮原子為末端,則除非另外指明,否則該基團代表-NH基團。類似地,除非另外表示,否則鑒於熟習此項技術者之知識,在需要時暗示且認為存在氫原子以完成化合價或提供穩定性。 舉例而言,(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺可由下文所示之式(i)或式(ii)代表。在鑑別多個取代基時,附接點係在末端取代基處(例如,對於「烷基胺基羰基」而言,附接點係在羰基取代基處)。 前綴「Cx-y
」指示以下基團具有x (例如,1)至y (例如,6)個碳原子,在某些基團(例如雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基等)中,該等碳原子中之一或多者可經一或多個雜原子或雜原子基團置換。舉例而言,「C1-6
烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣,術語「x-y員」環(其中x及y係數值範圍,例如「3至12員雜環基」)係指含有x-y個原子(例如,3-12)之環,該等原子中至多一半可為雜原子(例如N、O、S、P),且其餘原子係碳。 前綴Rx
或Ry
(例如R2
或R3
)僅用於鑑別及/或區分不同定位或之定居基團。 亦可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。舉例而言,諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱作「伸烷基」(「alkylene」或「alkylenyl」)或二價烷基(alkylyl)、「伸芳基」(「arylene」或「arylenyl」)或二價芳基(arylyl)。 「烷基」係指衍生自直鏈或具支鏈飽和烴之任何基團。烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(異丙基))、丁基(例如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基))、戊基、己基、辛基、癸基及諸如此類。除非另外指明,否則烷基具有1至10個碳原子,例如1至6個碳原子,例如1至4個碳原子。 「烯基」係指衍生自具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴之任何基團。烯基包括(但不限於)乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基及諸如此類。除非另外指明,否則烯基具有2至10個碳原子,例如2至6個碳原子,例如2至4個碳原子。 「炔基」係指衍生自具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴之任何基團且包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-CºCH)、炔丙基(-CH2
CºCH)、(E
)-戊-3-烯-1-炔基及諸如此類。除非另外指明,否則炔基具有2至10個碳原子,例如2至6個碳原子,例如2至4個碳原子。 「胺基」係指-NH2
。胺基亦可如本文所述經(例如)烷基、羰基或其他胺基取代。術語「烷基胺基」係指經一個或兩個烷基取代基取代之胺基(例如二甲基胺基或丙基胺基)。 「芳基」係指衍生自一或多個芳香族環(亦即,單一芳香族環、二環或多環系統)之任何基團。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯合萘、蒽、甘菊藍、苯、䓛、環戊二烯基陰離子、萘、螢蒽、茀、二氫茚、苝、非那烯、菲、芘及諸如此類之彼等基團。 「芳基烷基」(亦「芳烷基」)係指任何組合芳基及烷基。芳基烷基包括(但不限於)衍生自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基及諸如此類之彼等基團。芳基烷基包含6至30個碳原子,例如烷基可包含1至10個碳原子且芳基可包含5至20個碳原子。 「橋接」係指環稠合,其中環上之非毗鄰原子由二價取代基(例如伸烷基或伸雜烷基或單一雜原子)接合。奎寧環基及金剛烷基係橋接環系統之實例。 「環烷基」係指環狀烷基及烯基。環烷基可具有一或多個環且包括完全飽和或部分不飽和之稠合及橋接基團。實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、甲基環丙基(環丙基甲基)、乙基環丙基、環己烯基及諸如此類。另一實例包括C5-7
環烯基。 「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。 「鹵代烷基」係指其中一或多個氫原子各自經鹵素置換之烷基。實例包括(但不限於)-CH2
Cl、-CH2
F、-CH2
Br、-CFClBr、-CH2
CH2
Cl、-CH2
CH2
F、-CF3
、-CH2
CF3
、-CH2
CCl3
及諸如此類、以及烷基,例如所有氫原子皆經氟原子置換之全氟烷基。 「羥基烷基」或「烷基-OH」係指其中一或多個氫原子各自經羥基置換之烷基。實例包括(但不限於) -CH2
OH、-CH2
CH2
OH、-C(CH3
)2
OH及諸如此類。 「鹵代3至6員雜環基」係指在碳原子處經至少一個鹵素原子取代之雜環基,且可包括多個鹵素原子,例如3,3-二氟氮雜環丁基。 「雜烷基」係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團置換之烷基。雜原子包括(但不限於) N、P、O、S等。雜原子基團包括(但不限於) -NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2
-、-S(O)-、-S(O)2
-及諸如此類,其中R係H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或環雜烷基。雜烷基包括(但不限於) -OCH3
、-CH2
OCH3
、-SCH3
、-CH2
SCH3
、-NRCH3
、-CH2
NRCH3
、-CH2
OH及諸如此類,其中R係氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基或雜芳基,其各自可視情況經取代。雜烷基包含1至10個碳及至多三個雜原子,例如1至6個碳及1至2個雜原子。 「雜芳基」係指芳香族碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者獨立地經相同或不同之如上文所定義之雜原子或雜原子基團置換的單環或多環狀芳基。多環系統包括於雜芳基中且可在具有雜原子之環或芳基環附接。雜芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團:吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、哢啉、㖕啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、異苯并呋喃、異𠳭烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、及諸如此類。雜芳基可具有5至14個成員、5至10個成員或5至6個成員。 「雜環」、「雜環狀」及「雜環基」係指具有至少一個雜原子或雜原子基團之飽和或部分不飽和非芳香族環或部分非芳香族多環系統,如上文所定義。雜環包括(但不限於)衍生自以下之基團:氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、硫嗎啉、四氫-2H-噻喃、1-亞胺基四氫-2H-噻喃1-氧化物、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、吡唑啶、六氫吡啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、啶、N-溴吡咯啶、N-氯六氫吡啶及諸如此類。雜環基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統,包括具有一個芳香族環及一個非芳香族環之稠合環系統,而非完全芳香族環系統。實例包括二氫喹啉(例如3,4-二氫喹啉)、二氫異喹啉(例如1,2-二氫異喹啉)、二氫咪唑、四氫咪唑等、吲哚啉、異吲哚啉、異吲哚酮(例如異吲哚啉-1-酮)、靛紅、二氫酞嗪、喹啉酮、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮及諸如此類。雜環基團可具有3至12個成員或3至10個成員或3至7個成員或5至6個成員。 「羥基」(「hydroxyl」)及「羥基」(「hydroxy」)可互換使用且係指-OH。「側氧基」係指=O或氧化物,其中存在N-氧化物或S-氧化物。在存在化合物之互變異構物形式時,羥基及側氧基可互換。 應理解,可使用化學基團之組合且其由熟習此項技術者識別。例如,基團「羥基烷基」應指附接至烷基之羥基。可容易地設想大量該等組合。本文所用取代基組合之其他實例包括:C1-6
烷基胺基羰基(例如CH3
CH2
NHC(O)-)、C1-6
烷氧基羰基(例如CH3
O-C(O)-)、5至7員雜環基-C1-6
烷基(例如六氫吡嗪基-CH2
-)、C1-6
烷基磺醯基-5至7員雜環基(例如CH3
S(O)2
-嗎啉基-)、5至7員雜環基C1-6
烷氧基(例如吡咯啶基-O-)、5至7員雜環基氧基、(4至7員雜環基)-4至7員雜環基(例如氧雜環丁基-吡咯啶基-)、C3-6
環烷基胺基羰基(例如環丙基-NH-C(O)-)、5至7員雜環基-C2-6
炔基(例如N-六氫吡嗪基-CH2
C≡CCH2
-)及C6-10
芳基胺基羰基(例如苯基-NH-C(O)-)。 「螺」係指在同一碳原子由兩個鍵接合之環取代基。螺基團之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧戊環及4-苄基-4-甲基六氫吡啶,其中環戊烷及六氫吡啶分別係螺取代基。 術語「醫藥上可接受的」關於物質係指通常視為安全且適於使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理效益/風險比相稱之物質。 本文所述化合物包括異構物、立體異構物及諸如此類。本文所用之術語「異構物」係指具有相同分子式但原子佈置及構形不同之不同化合物。同樣,本文所用之術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構構形中的任一者且包括幾何異構物。應理解,取代基可連接至碳原子之手性中心。因此,本揭示內容包括化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物、定比混合物或外消旋體。在化合物以其手性形式代表時,應理解,實施例涵蓋但不限於具體非鏡像異構物或鏡像異構物富集形式。在未指定但存在手性時,應理解,實施例係針對具體非鏡像異構物或鏡像異構物富集形式;或該(等)化合物之外消旋或定比混合物。 術語「稠合」係指結合至毗鄰環之環。 片語鄰係指環之位置,其中取代基關於環之附接點毗鄰,且下文利用箭頭指示,其中z代表碳原子或氮:類似地,「對」係指關於環之附接點在4-位附接取代基且「間」係指關於環之附接點在3-位附接取代基。 「鏡像異構物」係一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構物。鏡像異構物對之1:1混合物係「外消旋」混合物。以1:1除外之比率之鏡像異構物之混合物係「定比」混合物。 「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構物。 根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像異構物時,每一手性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構形未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式,該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此等可能之異構物,包括外消旋混合物、定比混合物、光學純形式及中間體混合物。可使用手性合成組元或手性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構物或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵,則取代基可為E或Z構形。若化合物含有二取代之環烷基,則環烷基取代基可具有順式-或反式-構形。本發明亦意欲包括所有互變異構物形式。 「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母化合物之期望藥理學活性(或可轉化成具有母化合物之期望藥理學活性之形式)之化合物之鹽。該等鹽包括利用無機酸形成之酸加成鹽,該等無機酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類;或利用有機酸形成之酸加成鹽,該等有機酸係例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及諸如此類;及在母化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時形成之鹽;或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)之配合物。此定義中亦包括銨及經取代或四級銨化之銨鹽。醫藥上可接受之鹽之代表性非限制性清單可參見S.M. Berge等人,J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977),及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, 第21版, Lippincott, Williams及Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), 第732頁, 表38-5,二者皆以引用方式併入本文中。 「個體」(「subject」及「subjects」)係指人類、家畜(例如,狗及貓)、農場動物(例如,牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如,小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、袖珍寵物、兔、狗及猴)及諸如此類。 疾病之「治療」(「treating」及「treatment」)包括以下: (1) 在可暴露於疾病或易於感染疾病但尚未經歷或展示疾病之症狀之個體中預防疾病或降低發生疾病之風險,即,使得疾病之臨床症狀不發展或降低其風險, (2) 抑制疾病,即,停止或減少疾病或其臨床症狀發展,或 (3) 減輕疾病,即,引起疾病或其臨床症狀消退。 「有效量」係指可有效引發期望生物、臨床或醫學反應之量,包括在投與個體用於治療疾病時足以實現該治療之化合物之量。有效量可端視該化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括量之範圍。 在提及針對酶(例如JAK2)具有「選擇性」之化合物時,指示針對靶酶(例如TBK1或IKKε)之相對活性。舉例而言,與化合物針對其具有選擇性之酶(例如JAK2)相比,對於期望酶(例如TBK1及/或IKKε)具有2至10倍更大抑制活性(如藉由IC50
值所量測)之化合物針對所提及酶具有選擇性。 本發明之化合物包括其溶劑合物、水合物、互變異構物、立體異構物及鹽形式。 亦提供其中1至n個附接至碳原子之氫原子可經氘原子置換或經氚原子氚化的化合物,其中n係分子中氫原子之數目。如業內所知,氘原子係氫原子之非放射性同位素且氚係放射性同位素。該等化合物、具體而言氘化化合物可增加對代謝之抗性,且因此可用於增加化合物在投與哺乳動物時之半衰期。參見(例如) Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,」 Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉由業內熟知之方式、例如藉由採用一或多個氫原子經氘置換之起始材料來合成。 術語「化學治療劑」或「化學治療性」(或在經化學治療劑治療之情形下「化學療法」)意指涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質性(即非肽性)化學化合物。
R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Rc
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、C6-10
芳基、C3- 10
環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基、C6-10
芳基、C3-10
環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基。 在一些實施例中,R5
係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6
烷基、-NRa
Rb
、鹵素、-C(O)Ra
、-C(O)NRa
Rb
、3至12員雜環基及-O-R6
,其中每一C1-6
烷基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7
基團取代;條件係當X1
係CR1
時,R5
不為H、羥基、C1-6
烷基、鹵素或C3-10
環烷基。 在一個實施例中,R5
係-NRa
Rb
。在另一實施例中,R5
之-NRa
Rb
之Ra
及Rb
與其附接之原子一起接合形成3至12員雜環基,其視情況經1至3個選自以下之基團取代:鹵基、羥基、側氧基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
鹵代烷基、C1-6
鹵代烷氧基、CN、胺基及C1-6
烷基胺基。 在一些實施例中,R5
係-O-R6
,其中R6
係選自由以下組成之群:未經取代或經取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧雜環丁基甲基、1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶基、側氧基-丙腈-吡咯啉基及六氫吡啶基。在另一實施例中,R6
係未經取代或經取代之四氫吡喃基。在另一實施例中,R6
係未經取代或經取代之六氫吡啶基。 在另一實施例中,R5
係N-吡咯啶基氧基或N-六氫吡啶基氧基,其經C1-6
烷氧基羰基、羥基C1-6
烷基羰基、羥基3至6員雜環基、鹵代3至6員雜環基、C1-6
烷氧基羰基、氰基C1-6
烷基羰基或C3-6
環烷基-C1-6
烷氧基取代。 在另一實施例中,R6
經1至3個選自以下之R7
基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
;或兩個R7
基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
。 在一些實施例中,R5
係-O-R6
,其中R6
係選自由以下組成之群:未經取代或經取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧雜環丁基甲基、1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶基、側氧基-丙腈-吡咯啉基及六氫吡啶基。在另一實施例中,R6
係未經取代之四氫吡喃基。在另一實施例中,R6
係經取代之六氫吡啶基。 在另一實施例中,R5
係N-吡咯啶基氧基或N-六氫吡啶基氧基,其經鹵素、C1-6
烷氧基羰基、羥基C1-6
烷基羰基、羥基3至6員雜環基、鹵代3至6員雜環基、C1-6
烷氧基羰基、氰基C1-6
烷基羰基或C3-6
環烷基-C1-6
烷氧基取代。 在另一實施例中,R6
經1至3個選自以下之R7
基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
;其中每一C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN或-NO2
。 在另一實施例中,R5
係-O-R6
。在另一實施例中,R6
係選自由以下組成之群:四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧雜環丁基甲基、1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶基、側氧基-丙腈-吡咯啉基及六氫吡啶基。在另一實施例中,R6
係未經取代之四氫吡喃基。在另一實施例中,R5
係N-吡咯啶基氧基或N-六氫吡啶基氧基,其經C1-6
烷氧基羰基、羥基C1-6
烷基羰基、羥基3至6員雜環基、鹵代3至6員雜環基、C1-6
烷氧基羰基、氰基C1-6
烷基羰基或C3-6
環烷基-C1-6
烷氧基取代。在另一實施例中,R6
經1個選自以下之R7
基團取代:C1-6
烷氧基羰基、羥基C1-6
烷基羰基、C1-6
烷氧基羰基、氰基C1-6
烷基羰基或C3-6
環烷基-C1-6
烷氧基。 在另一實施例中,R6
基團經一個或兩個氟原子取代。更具體而言,在一個實施例中,氟基團相對於R6
基團之附接點在鄰位取代。 在另一實施例中,R6
經兩個氟基團取代。更具體而言,在一個實施例中,氟基團相對於R6
基團之附接點在鄰位取代。在一些實施例中,R6
相對於R6
基團之附接點在鄰位經兩個氟基團及經1至3個羥基取代之-C(O)C1- 6
烷基取代。 在另一實施例中,R6
係選自由以下組成之群:、、及。 在另一實施例中,R5
係:Xa
係鍵或C(Rx
)(Ry
),其中Rx
及Ry
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xb
及Xc
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xd
係選自由以下組成之群:H;或C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)C1- 6
烷基,其各自視情況經1至5個選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-C10
芳基、5至10員雜芳基、羥基、C1-6
烷氧基、胺基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1- 6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-COOH、-C(O)C1-6
烷基、-C(O)OC1-6
烷基或鹵素。 在另一實施例中,Xd
係經羥基取代之-C(O)C1-6
烷基。在另一實施例中,Xa
係CH2
。在另一實施例中,Xb
係氟。在另一實施例中,Xc
係氟。 在另一實施例中,R5
係:Xa
係鍵或C(Rx
)(Ry
),其中Rx
及Ry
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xb
及Xc
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xd
係選自由以下組成之群:H;或C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基,其各自視情況經1至5個選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-C10
芳基、5至10員雜芳基、羥基、C1-6
烷氧基、胺基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-COOH、-C(O)C1-6
烷基、-C(O)OC1-6
烷基或鹵素。 在另一實施例中,Xd
係經羥基取代之C1-6
烷基。在另一實施例中,Xa
係CH2
。在另一實施例中,Xb
係氟。在另一實施例中,Xc
係H。 在另一實施例中,R5
係:Xa
係鍵或C(Rx
)(Ry
),其中Rx
及Ry
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xb
及Xc
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xd
係選自由以下組成之群:H;或C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)C1- 6
烷基,其各自視情況經1至5個選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-C10
芳基、5至10員雜芳基、羥基、C1-6
烷氧基、胺基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1- 6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-COOH、-C(O)C1-6
烷基、-C(O)OC1-6
烷基或鹵素。 在另一實施例中,Xd
係經羥基取代之-C(O)C1-6
烷基。在另一實施例中,Xa
係CH2
。在另一實施例中,Xb
係氟。在另一實施例中,Xc
係氟。 在另一實施例中,R5
係:Xa
係鍵或C(Rx
)(Ry
),其中Rx
及Ry
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xb
及Xc
獨立地選自由以下組成之群:H、鹵基或甲基; Xd
係選自由以下組成之群:H;或C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基,其各自視情況經1至5個選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-C10
芳基、5至10員雜芳基、羥基、C1-6
烷氧基、胺基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-COOH、-C(O)C1-6
烷基、-C(O)OC1-6
烷基或鹵素。 在一些實施例中,n = 0,使得R不存在。在一些實施例中,每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)(Ra
)=NRb
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、-N3
、-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基鹵代烷基、C3
-C8
環烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-C(O)N(OC1-6
烷基) (C1-6
烷基)或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、鹵素、側氧基、CN、OH、OC1
-C3
烷基、-NH2
、-OC(O)CH(Me)NH2
、-OP(O)(OH)2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
。 在一些實施例中,每一R獨立地係鹵素、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
-CN、-NO2
、C1-6
烷基、C1
-C6
鹵代烷基、C1-6
烷基-OH、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10
環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6
烷基、C3
-10
環烷基、C1
-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6
-10
芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代:鹵素、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基鹵代烷基、C3
-C8
環烷基、C1
-6
雜烷基、C1-6
鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa
、-C(O)Ra
、-C(O)ORa
、-C(O)NRa
Rb
、-OC(O)NRa
Rb
、-NRa
Rb
、-NRa
C(O)Rb
、-NRa
C(O)ORb
、-S(O)0-2
Ra
、-S(O)2
NRa
Rb
、-NRa
S(O)2
Rb
、S(O)(Ra
)=NRb
、-N3
、-CN及-NO2
; 每一Ra
及每一Rb
皆獨立地係H、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C1-6
雜烷基、3至12員雜環基、C6-10
芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2
、-C(O)NH(C1-6
烷基)、-C(O)N(C1-6
烷基)2
、-C(O)N(OC1-6
烷基) (C1-6
烷基)或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代:C1-6
烷基、C2-6
烯基、鹵素、側氧基、CN、OH、OC1
-C3
烷基、-NH2
、-OC(O)CH(Me)NH2
、-OP(O)(OH)2
;或Ra
及Rb
與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代之3至12員雜環基:C1-6
烷基、C1-6
烷基-OH、C2-6
烯基、CN、OH、OC1
-C3
烷基及NH2
。 在另一實施例中,基團R係鹵基、-CN、C1
-C3
烷基、C1
-C3
烷基鹵化物、C1
-C3
烷基-OH、-C(O)H、-C(O)-NH2
、-COOH、-C(O)OC1
-C3
烷基、-C(O)NHC1
-C3
烷基、CH2
N(CH3
)2
、-C(O)-氮雜環丁基-OH、苯基或5至6員雜環,其視情況經C1
-C3
烷基、NH2
或OH取代。 在一些實施例中,n = 0,使得R不存在。在各個實施例中,式(I)- (If)化合物中之環A-(R)n
基團係選自由以下組成之群:。 在一些實施例中,式(I)- (Ii)化合物中之環A-(R)n
基團係選自由以下組成之群:及。 在另一實施例中,式(I)- (Ii)化合物中之環A-(R)n
基團係。 在另一實施例中,R5
係選自由以下組成之群: 及。 在另一實施例中,R5
係選自由以下組成之群:在另一實施例中,R5
係選自由以下組成之群:。 在一個實施例中,本發明化合物係選自由以下組成之群: 及。 在一個實施例中,本發明化合物係選自由以下組成之群: 及。 在一些實施例中,本發明化合物係選自由以下組成之群: 及; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之N-(6-(3-氰基-4-(((S)-1-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之(1S, 2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-1-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本發明化合物係選自由以下組成之群: 及; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之N-(6-(3-氰基-4-((1-(2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,本文提供具有以下結構之N-(4-(3-氰基-4-((-1-2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:; 或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,如本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。 另一實施例提供醫藥組合物,其包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 另一實施例提供治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況之個體之方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中,疾病係癌症。另一實施例提供治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體之方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 另一實施例提供方法治療患有RAS依賴性/突變癌症之個體之方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。在另一實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤。 在一些實施例中,本文揭示患有癌症之個體之一線治療,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。在一些實施例中,本文揭示患有RAS依賴性/突變癌症(例如,非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤)之個體之一線治療。 在一些實施例中,本文揭示治療患有晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症之個體的方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。在一些實施例中,癌症係RAS依賴性/突變癌症。在一些實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤,其中癌症係晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症。在一些實施例中,癌症對於化學療法及/或免疫療法(例如,利用PD-1抑制劑(例如尼沃魯單抗(nivolumab)及/或PD-L1抑制劑(例如阿替珠單抗(atezolizumab)之免疫療法)係難治的。 在一些實施例中,RAS依賴性/突變癌症係RAS-突變癌症。在各個實施例中,RAS-突變癌症係KRAS-突變癌症。在一些實施例中,KRAS-突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌及胰臟癌。 在一些實施例中,RAS-突變癌症係NRAS-突變癌症。在各個實施例中,NRAS-突變癌症選自由以下組成之群:急性骨髓性白血病(AML)及黑色素瘤。 在一些實施例中,RAS-突變癌症係HRAS-突變癌症。在各個實施例中,HRAS-突變癌症係選自由以下組成之群:膀胱癌、甲狀腺及涎腺導管癌、上皮-肌上皮癌及腎癌。 另一實施例提供治療患有乳癌或卵巢癌之個體之方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。另一實施例提供治療患有對HER2及/或EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體的方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。 在一些實施例中,個體可為如下人類:(i) 對於至少一種化學療法治療係難治的,或(ii) 在經化學療法治療後復發,或(i)及(ii)二者。在一些實施例中,個體對於至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化學療法治療(包括標準或實驗化學療法)係難治的。在一些實施例中,個體先前經免疫檢查點抑制劑(例如,PD1抑制劑及/或PD-L1抑制劑等)治療。在一些實施例中,檢查點抑制劑係單株抗體。在一些實施例中,單株抗體係皮下或靜脈內投與。在一些實施例中,檢查點抑制劑係小分子。 在一些實施例中,檢查點抑制劑係PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD1及PD-L1抑制劑、TIM-3抑制劑、TIM-3及PD1抑制劑、LAG-3抑制劑或LAG-3及PD-1抑制劑。 在一些實施例中,檢查點抑制劑係選自由以下組成之群:尼沃魯單抗、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)及阿替珠單抗、PDR001、TSR-042、BMS-986016或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,個體先前經PD1抑制劑及/或PD-L1抑制劑治療。在一些實施例中,PD1抑制劑係尼沃魯單抗、派姆單抗、蘭布魯珠單抗或匹利珠單抗或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中,PD-L1抑制劑係阿替珠單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中,個體先前經尼沃魯單抗治療。 另一實施例提供治療患有選自由以下組成之群之疾病之個體之方法:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝。 在一些實施例中,本文揭示促進個體之T細胞免疫反應之方法,其包含向該個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。在一些實施例中,如本文揭示之化合物可與至少一種選自T細胞免疫調節劑(例如,抑制性RNA)之其他治療劑一起投與。在一些實施例中,T細胞免疫調節劑係選自由以下組成之群:抑制性RNA、HPK1抑制劑、IL2/15/17融合蛋白、OX40激動劑、CD27激動劑、MKNK1/2抑制劑、CD40激動劑、CD137激動劑、CD28激動劑及GITR激動劑。在一些實施例中,促進T細胞免疫反應係藉由T細胞計數增加、IL-2及/或IFNg之誘導及分泌、及/或細胞表面上CD25及CD69之上調來鑑別。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況之個體之方法中。在實施例中,疾病係癌症。另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體之方法中。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有RAS依賴性/突變癌症之個體之方法中。在實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有乳癌或卵巢癌之個體之方法中。另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有對HER2及/或EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體的方法中。 在一些實施例中,本文揭示如本文所述之化合物,其用於癌症之治療之方法中,其中該方法係一線方法。在一些實施例中,癌症係RAS依賴性/突變癌症。在一些實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤。 在一些實施例中,本文揭示如本文所述之化合物,其用於治療患有晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症之個體的方法中。在一些實施例中,癌症係RAS依賴性/突變癌症。在一些實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤,其中癌症係晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症。在一些實施例中,癌症對於化學療法及/或免疫療法(例如,利用PD-1抑制劑(例如尼沃魯單抗)及/或PD-L1抑制劑(例如阿替珠單抗)之免疫療法)係難治的。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有選自由以下組成之群之疾病之個體之方法中:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於促進個體之T細胞免疫反應之方法中,該方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之化合物。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患有癌症之個體之方法中。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於抑制個體之TBK1之方法中。另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於抑制個體之IKKε之方法中。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況之個體之藥劑。在實施例中,疾病係癌症。另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體之藥劑。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有RAS依賴性/突變癌症之個體之藥劑。在實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有乳癌或卵巢癌之個體之藥劑。另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對HER2及EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體之藥劑。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於促進個體之T細胞免疫反應之藥劑。 在一些實施例中,本文揭示如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療癌症之藥劑,其中該藥劑係一線方法。在一些實施例中,癌症係RAS依賴性/突變癌症。在一些實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤。 在一些實施例中,本文揭示如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症之藥劑。在一些實施例中,癌症係RAS依賴性/突變癌症。在一些實施例中,RAS依賴性/突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤,其中癌症係晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症。在一些實施例中,癌症對於化學療法及/或免疫療法(例如,利用PD-1抑制劑(例如尼沃魯單抗)及/或PD-L1抑制劑(例如阿替珠單抗)之免疫療法)係難治的。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有選自由以下組成之群疾病之個體之藥劑:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝。 另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於抑制個體之TBK1之藥劑。另一實施例提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於抑制個體之IKKε之藥劑。 式(I)化合物(包括式(Ia) - (If)化合物)之醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(例如,如以引用方式併入本文中之彼等專利及專利申請案中所述,包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)插入動脈之圓柱形聚合物)來投與。 式(I) - (Ii)化合物之醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(例如,如以引用方式併入本文中之彼等專利及專利申請案中所述,包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)插入動脈之圓柱形聚合物)來投與。 在一個態樣中,本文所述化合物可經口投與。經口投與可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑。在製備包括至少一種式(I)-(If)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中,通常由賦形劑稀釋及/或封閉在可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之載劑中。在賦形劑用作稀釋劑時,其可呈固體、半固體或液體物質(如上文)形式,其用作活性成份之媒劑、載劑或介質。因此,組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。 在一些實施例中,包括至少一種式(I)- (Ii)化合物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可經口投與。經口投與可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑。在製備包括至少一種式(I)-(Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物中,通常由賦形劑稀釋及/或封閉在可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之載劑中。在賦形劑用作稀釋劑時,其可呈固體、半固體或液體物質(如上文)形式,其用作活性成份之媒劑、載劑或介質。因此,組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。 適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括:潤滑劑,例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油;潤濕劑;乳化及懸浮劑;防腐劑,例如苯甲酸甲基酯及苯甲酸丙基羥基酯;甜味劑;及矯味劑。 可藉由採用業內已知之程序調配包括至少一種式(I) - (If)化合物或醫藥上可接受之鹽之組合物經以便在投與個體後提供活性成份之快速、持續或延遲釋放。經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。控制釋放系統之實例係於美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345中給出。用於本發明方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑之構築及使用為業內熟知。參見(例如)美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝式或隨選即用地(on demand)遞送。 在一些實施例中,可藉由採用業內已知之程序調配包括至少一種式(I) - (Ii)化合物或醫藥上可接受之鹽之組合物經以便在投與個體後提供活性成份之快速、持續或延遲釋放。經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。控制釋放系統之實例係於美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345中給出。用於本發明方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑之構築及使用為業內熟知。參見(例如)美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝式或隨選即用地遞送。 在一些實施例中,組合物可調配於單位劑型中。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量供人類個體及其他哺乳動物使用之物理離散單位,每一單位含有經計算以產生期望治療效果之預定量的活性物質以及適宜醫藥賦形劑(例如,錠劑、膠囊、安瓿)。 化合物通常係以醫藥上有效量投與。在一些實施例中,對於經口投與而言,每一劑量單位含有約1 mg至約1000 mg本文所述化合物,例如約50 mg至約500 mg,例如約10 mg、50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg或約300 mg。在其他實施例中,對於非經腸投與而言,每一劑量單位含有0.1至700 mg本文所述化合物。然而,應瞭解,化合物之實際投與量通常將由醫師根據相關情況確定,包括欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之化合物及其相關活性、個別個體之年齡、體重及反應及個體症狀之嚴重程度。 在某些實施例中,劑量值可為0.1 mg至100 mg/公斤體重/天,例如約1 mg至約50 mg/公斤,例如約5 mg至約30 mg/公斤。在某些情況下,該等劑量值可用於治療上文指示之病況。在其他實施例中,劑量值可為約10 mg至約2000 mg/個體/天。可與媒劑組合以產生單一劑型之活性成份的量應端視所治療主體及特定投與模式而有所變化。劑量單位形式可含有1 mg至500 mg活性成份。 投藥頻率亦可根據所用化合物及所治療特定疾病或病況而變化。在一些實施例中,例如,對於自體免疫及/或發炎性疾病之治療而言,使用每日4次或更少之劑量方案。在一些實施例中,使用每日1或2或3次之劑量方案。然而,應瞭解,針對任一特定個體之具體劑量值將取決於各種因素,包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及經歷療法之個體之特定疾病之嚴重程度。 對於製備固體組合物(例如錠劑)而言,可將主要活性成份與醫藥賦形劑混合以形成含有式(I) - (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽之均質混合物之固體預調配物組合物。在提及該等預調配物組合物呈均質時,活性成份可均勻地分佈遍及組合物,以使可容易地將組合物細分成同樣有效之單位劑型,例如錠劑、丸劑及膠囊。 在一些實施例中,對於製備固體組合物(例如錠劑)而言,可將主要活性成份與醫藥賦形劑混合以形成含有式(I) - (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽之均質混合物之固體預調配物組合物。在提及該等預調配物組合物呈均質時,活性成份可均勻地分佈遍及組合物,以使可容易地將組合物細分成同樣有效之單位劑型,例如錠劑、丸劑及膠囊。 本文所述化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式複合以提供得到延長作用之優點之劑型,或保護免於胃之酸條件影響。舉例而言,錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份,後者相對於前者呈包被形式。兩種組份可由用於抵抗在胃中崩解且允許內部組份完整通過進入十二指腸中或欲延遲釋放的腸溶層隔開。多種材料可用於該等腸溶層或包衣,該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。 提供包括式(I)- (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜包裝之套組。在一個實施例中,套組進一步包括使用說明書。在一態樣中,套組包括式(I)- (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該等化合物用於治療本文所述疾病或病況之說明書。 提供包括式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽及適宜包裝之套組。在一些實施例中,套組進一步包括使用說明書。在一些實施例中,套組包括式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽及該等化合物用於治療本文所述疾病或病況之說明書。 提供適宜容器中之包括式(I)- (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽之製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。 在一些實施例中,提供適宜容器中之包括式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽之製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。 本文所述化合物可與一或多種治療劑一起使用或組合,該等治療劑係例如化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、抗纖維變性劑、免疫治療劑、治療性抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白質(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、抗體-藥物偶聯物(ADC)、放射性治療劑、抗瘤劑、抗增殖劑、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR (包括CRISPR Cas9))、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR (嵌合抗原受體) T-細胞免疫治療劑或其任一組合。該等治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。在一些實施例中,本申請案提供包含本文所述化合物及其他治療劑之產物,其作為同時、單獨或依序用於療法(例如,治療癌症之方法)中之組合製劑。靶標
在一些實施例中,本文所述化合物可與一或多種其他治療劑一起使用或組合。一或多種治療劑包括(但不限於)基因、配體、受體、蛋白質、諸如以下等因子之抑制劑、激動劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激物、阻斷劑、活化劑或抑制劑: 愛柏森(Abelson)鼠類白血病病毒癌基因同系物1基因(ABL,例如ABL1)、乙醯基-CoA羧化酶(例如ACC1/2)、活化CDC激酶(ACK,例如ACK1)、腺苷去胺酶、腺苷受體(例如A2B、A2a、A3)、腺苷酸環化酶、ADP核糖基環化酶-1、促腎上腺皮質激素受體(ACTH)、氣單胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、鹼性磷酸酶、Α 1腎上腺素受體、Α 2腎上腺素受體、Α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)、胺基肽酶N、AMP活化之蛋白激酶、退行發育性淋巴瘤激酶(ALK,例如ALK1)、雄激素受體、血管生成素(例如配體-1、配體-2)、血管緊張素原(AGT)基因、鼠類胸腺瘤病毒癌基因同系物1 (AKT)蛋白激酶(例如AKT1、AKT2、AKT3)、載脂蛋白A-I (APOA1)基因、細胞凋亡誘導因子、細胞凋亡蛋白(例如1、2)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK,例如ASK1)、精胺酸酶(I)、精胺酸脫亞胺酶,芳香酶、星樣同系物1 (ASTE1)基因、共濟失調毛細管擴張及Rad 3相關(ATR)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶、Aurora蛋白激酶(例如1、2)、Axl酪胺酸激酶受體、含桿狀病毒IAP重複5 (BIRC5)基因、巴斯金(Basigin)、B-細胞淋巴瘤2 (BCL2)基因、Bcl2結合組份3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR (斷點簇區域)蛋白及基因、Β腎上腺素受體、Β-連環蛋白、B-淋巴球抗原CD19、B-淋巴球抗原CD20、B-淋巴球細胞黏著分子、B-淋巴球刺激物配體、骨形態演發蛋白-10配體、骨形態演發蛋白-9配體調節劑、Brachyury蛋白、緩激肽受體、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪胺酸激酶、含有溴結構域及外結構域(BET)溴結構域之蛋白(例如BRD2、BRD3、BRD4)、布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)、攜鈣蛋白、攜鈣蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK,例如CAMKII)、癌睪丸抗原2、癌睪丸抗原NY-ESO-1、癌/睪丸抗原1B (CTAG1)基因、大麻素受體(例如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK,例如CKI、CKII)、半胱天冬酶(例如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-9)、半胱天冬酶8細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶CASP8-FADD樣調節劑、半胱天冬酶募集結構域蛋白-15、細胞自溶酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、檢查點激酶(例如CHK1,CHK2)、趨化介素(C-C基序)受體(例如CCR2、CCR4、CCR5)、趨化介素(C-X-C基序)受體(例如CXCR4、CXCR1及CXCR2)、趨化介素CC21配體、膽囊收縮素CCK2受體、絨毛膜促性腺激素、c-Kit (酪胺酸-蛋白激酶Kit或CD117)、密連蛋白(例如6、18)、分化簇(CD),例如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配體受體、CD40配體、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原;叢生蛋白(CLU)基因、叢生蛋白、c-Met (肝細胞生長因子受體(HGFR))、補體C3、結締組織生長因子、COP9信號小體亞單位5、CSF-1 (群落-刺激因子1受體)、CSF2基因、CTLA-4 (細胞毒性T-淋巴球蛋白4)受體、週期蛋白D1、週期蛋白G1、週期蛋白依賴性激酶(CDK,例如CDK1、CDK1B、CDK2-9)、環加氧酶(例如1、2)、CYP2B1基因、豪豬半胱胺酸棕櫚醯基轉移酶、細胞色素P450 11B2、細胞色素P450 17、細胞色素P450 17A1、細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4、細胞色素P450還原酶、細胞介素信號傳導-1、細胞介素信號傳導-3、細胞質異檸檬酸鹽去氫酶、胞嘧啶去胺酶、胞嘧啶DNA甲基轉移酶、細胞毒性T-淋巴球蛋白-4、DDR2基因、δ樣蛋白配體(例如3、4)、去氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配體、二氫葉酸還原酶(DHFR)、二氫嘧啶去氫酶、二肽基肽酶IV、盤狀結構域受體(DDR,例如DDR1)、DNA結合蛋白(例如HU-β)、DNA依賴性蛋白激酶、DNA回旋酶、DNA甲基轉移酶、DNA聚合酶(例如α)、DNA引發酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互變異構酶、棘皮動物微管樣蛋白4、EGFR酪胺酸激酶受體、彈性蛋白酶、延長因子1 α 2、延長因子2、內皮因子、內核酸酶、內質網素、內皮唾酸蛋白、內皮抑素、內皮素(例如ET-A、ET-B)、zeste同系物2增強子(EZH2)、Ephrin (EPH)酪胺酸激酶(例如Epha3、Ephb4)、Ephrin B2配體、表皮生長因子、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)基因、表皮素、上皮細胞黏著分子(EpCAM)、Erb-b2 (v-erb-b2禽類成紅血球細胞白血病病毒癌基因同系物2) 酪胺酸激酶受體、Erb-b3酪胺酸激酶受體、Erb-b4酪胺酸激酶受體、E-選擇蛋白、雌二醇17 β去氫酶、雌激素受體(例如α、β)、雌激素相關受體、真核轉譯起始因子5A (EIF5A)基因、輸出蛋白1、細胞外信號相關激酶(例如1、2)、細胞外信號調節激酶(ERK)、因子(例如Xa、VIIa)、類法呢醇(farnesoid) x受體(FXR)、Fas配體、脂肪酸合酶、鐵蛋白、FGF-2配體、FGF-5配體、成纖維細胞生長因子(FGF,例如FGF1、FGF2、FGF4)、纖連蛋白、Fms相關酪胺酸激酶3 (Flt3)、黏著斑激酶(FAK,例如FAK2)、葉酸鹽水解酶前列腺特異性膜抗原1 (FOLH1)、葉酸鹽受體(例如α)、葉酸鹽、葉酸鹽運輸蛋白1、FYN酪胺酸激酶、成對鹼性胺基酸裂解酶(FURIN)、Β-葡萄糖醛酸苷酶、半乳糖轉移酶、半乳糖凝集素-3、糖皮質激素、糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白GITR受體、麩胺酸鹽羧肽酶II、麩胺醯胺酶、麩胱甘肽S-轉移酶P、肝醣合酶激酶(GSK,例如3-β)、磷脂醯肌醇聚糖3 (GPC3)、促性腺激素釋放激素(GNRH)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)受體、顆粒球-群落刺激因子(GCSF)配體、生長因子受體結合之蛋白2 (GRB2)、Grp78 (78 kDa葡萄糖調節之蛋白)鈣結合蛋白、分子伴護蛋白groEL2基因、熱休克蛋白(例如27、70、90 α、β)、熱休克蛋白基因、熱穩定腸毒素受體、刺蝟(Hedgehog)蛋白、類肝素酶、肝細胞生長因子、HERV-H LTR相關蛋白2、己糖激酶、組織胺H2受體、組織蛋白甲基轉移酶(DOT1L)、組織蛋白去乙醯酶(HDAC,例如1、2、3、6、10、11)、組織蛋白H1、組織蛋白H3、HLA I類抗原(A-2 α)、HLA II類抗原、同源異形盒蛋白NANOG、HSPB1基因、人類白血球抗原(HLA)、人類乳頭瘤病毒(例如E6、E7)蛋白、玻尿酸、玻尿酸酶、缺氧誘導之因子-1 α、印跡母系表現轉錄(H19)基因、有絲分裂促進劑活化之蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)、酪胺酸-蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK,例如IKKbe)、IL-1 α、IL-1 β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受體α亞單位、IL-2、IL-3受體、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(例如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受體、免疫球蛋白γ Fc受體(例如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO,例如IDO1)、吲哚胺吡咯2,3-雙加氧酶1抑制劑、胰島素受體、胰島素樣生長因子(例如1、2)、整聯蛋白α-4/β-1、整聯蛋白α-4/β-7、整聯蛋白α-5/β-1、整聯蛋白α-V/β-3、整聯蛋白α-V/β-5、整聯蛋白α-V/β-6、細胞間黏著分子1 (ICAM-1)、干擾素(例如α、α 2、β、γ)、干擾素誘導蛋白黑色素瘤缺失因子2 (AIM2)、干擾素I型受體、介白素1配體、介白素13受體α 2、介白素2配體、介白素-1受體相關之激酶4 (IRAK4)、介白素-2、介白素-29配體、異檸檬酸鹽去氫酶(例如IDH1、IDH2)、傑納斯激酶(Janus kinase,JAK,例如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽釋放酶相關肽酶3 (KLK3)基因、殺傷細胞Ig樣受體、激酶插入結構域受體(KDR)、驅動蛋白樣蛋白KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(KRAS)基因、親吻促動素(KiSS-1)受體、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4貓肉瘤病毒癌基因同系物(KIT)酪胺酸激酶、乳鐵蛋白、羊毛固醇-14去甲基酶、LDL受體相關蛋白-1、白三烯A4水解酶、李斯特菌素(Listeriolysin)、L-選擇蛋白、黃體促素受體、裂合酶、淋巴球活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴球抗原75、淋巴球功能抗原-3受體、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、淋巴細胞趨化蛋白、Lyn (Lck/Yes新穎)酪胺酸激酶、離胺酸去甲基酶(例如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸(Lysophosphatidate)-1受體、溶酶體相關膜蛋白家族(LAMP)基因、離胺醯氧化酶同系物2、離胺醯氧化酶蛋白(LOX)、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL,例如LOXL2)、造血祖細胞激酶1 (HPK1)、肝細胞生長因子受體(MET)基因、巨噬細胞群落-刺激因子(MCSF)配體、巨噬細胞遷移抑制性因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、窿體主蛋白、MAPK活化之蛋白激酶(例如MK2)、Mas相關G-蛋白偶聯受體、基質金屬蛋白酶(MMP,例如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53結合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A (MART-1)黑色素瘤抗原、黑色素細胞蛋白Pmel 17、黑色素細胞刺激激素配體、黑色素瘤抗原家族A3 (MAGEA3)基因、黑色素瘤相關抗原(例如1、2、3、6)、膜銅胺氧化酶、間皮素、MET酪胺酸激酶、促代謝型麩胺酸受體1、金屬還原酶STEAP1 (前列腺1之六跨膜上皮抗原)、轉移抑素、甲硫胺酸胺基肽酶-2、甲基轉移酶、粒腺體3酮脂醯CoA硫解酶、有絲分裂促進劑活化蛋白激酶(MAPK)、有絲分裂促進劑活化之蛋白激酶(MEK,例如MEK1、MEK2)、mTOR (雷帕黴素(rapamycin)之機械靶標(絲胺酸/蘇胺酸激酶)、mTOR複合物(例如1、2)、黏蛋白(例如1、5A、16)、mut T同系物(MTH,例如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、骨髓細胞白血病1 (MCL1)基因、肉豆蔻醯酸化富丙胺酸蛋白激酶C受質(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基轉移酶、利鈉肽受體C、中性細胞黏著分子1、神經激肽1 (NK1)受體、神經激肽受體、跨膜蛋白2、NF κ B活化蛋白、NIMA相關激酶9 (NEK9)、一氧化氮合酶、NK細胞受體、NK3受體、NKG2 A B活化NK受體、去甲腎上腺素運輸蛋白、Notch (例如Notch-2受體、Notch-3受體)、核紅血球2相關因子2、核因子(NF) κ B、核仁素、核磷蛋白、核磷蛋白-退行發育性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2酮戊二酸去氫酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶、類鴉片受體(例如δ)、鳥胺酸去羧酶、乳清酸鹽磷酸核糖基轉移酶、孤核激素受體NR4A1、骨鈣化素、破骨細胞分化因子、骨橋蛋白、OX-40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4 TNFRSF4或CD134)受體、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53腫瘤抑制劑蛋白、副甲狀腺激素配體、過氧化體增殖物活化之受體(PPAR,例如α、δ、γ)、P-醣蛋白(例如1)、磷酸酶及張力蛋白同系物(PTEN)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K,例如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盤生長因子、血小板源生長因子(PDGF,例如α、β)、血小板源生長因子(PDGF,例如α、β)、多向性抗藥性運輸蛋白、神經叢蛋白B1、PLK1基因、polo樣激酶(PLK)、Polo樣激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP,例如PARP1、2及3)、黑色素瘤中優先表現之抗原(PRAME)基因、異戊二烯基結合蛋白(PrPB)、可能之轉錄因子PML、助孕酮受體、程式化細胞死亡1 (PD-1)、程式化細胞死亡配體1抑制劑(PD-L1)、前塞波素(Prosaposin) (PSAP)基因、類前列腺素受體(EP4)、前列腺特異性抗原、前列腺酸磷酸酶、蛋白酶體、蛋白E7、蛋白法尼基轉移酶、蛋白激酶(PK,例如A、B、C)、蛋白酪胺酸激酶、蛋白酪胺酸磷酸酶β、原癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(PIM,例如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-選擇蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受體P2X配體門控之離子通道7 (P2X7)、丙酮酸鹽去氫酶(PDH)、丙酮酸鹽去氫酶激酶、丙酮酸鹽激酶(PYK)、5-α-還原酶、Raf蛋白激酶(例如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTPase、RET基因、Ret酪胺酸激酶受體、視網膜母細胞瘤相關之蛋白、視黃酸受體(例如γ)、類視色素X受體、Rheb (富含鏈之Ras同系物) GTPase、Rho (Ras同系物)相關之蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸還原酶(例如M2亞單位)、核糖體蛋白S6激酶、RNA聚合酶(例如I、II)、Ron (Recepteur d'Origine Nantais)酪胺酸激酶、ROS1 (ROS原癌基因1、受體酪胺酸激酶)基因、Ros1酪胺酸激酶、Runt相關轉錄因子3、γ-分泌酶、S100鈣結合蛋白A9、肌漿內質鈣ATPase、半胱天冬酶之第二線粒體源活化劑(SMAC)蛋白、分泌型捲曲相關蛋白-2、信號素-4D、絲胺酸蛋白酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(TBK,例如TBK1)、信號轉導及轉錄(STAT,例如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員7、前列腺之六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL細胞介素配體、平滑(SMO)受體、碘化鈉共運輸蛋白、磷酸鈉共運輸蛋白2B、體抑素受體(例如1、2、3、4、5)、音猥蛋白、特異性蛋白1 (Sp1)轉錄因子、鞘磷脂合酶、神經鞘胺醇激酶(例如1、2)、神經鞘胺醇-1-磷酸鹽受體-1、脾酪胺酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪胺酸激酶、STAT3基因、類固醇硫酸酯酶、干擾素基因之刺激物(STING)受體、干擾素基因蛋白之刺激物、基質細胞源因子1配體、SUMO (小泛蛋白樣修飾劑)、超氧化物歧化酶、存活素蛋白、突觸蛋白3、多配體聚醣-1、突觸核蛋白α、T細胞表面醣蛋白CD28、tank-結合激酶(TBK)、TATA盒結合蛋白相關因子RNA聚合酶I亞單位B(
TAF1B)基因、T-細胞CD3醣蛋白ζ鏈、T-細胞分化抗原CD6、含T-細胞免疫球蛋白及黏蛋白-結構域3 (TIM-3)、T-細胞表面醣蛋白CD8、Tec蛋白酪胺酸激酶、Tek酪胺酸激酶受體、端粒酶、端粒酶反轉錄酶(TERT)基因、腱醣蛋白、TGF β 2配體、促血小板生成素受體、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸腺嘧啶核苷酸合酶、胸腺嘧啶核苷酸合酶、胸腺素(例如α 1)、甲狀腺激素受體、甲狀腺刺激激素受體、組織因子、TNF相關細胞凋亡誘導配體、TNFR1相關死亡結構域蛋白、TNF相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)受體、TNFSF11基因、TNFSF9基因、類鐸受體(TLR,例如1-13)、拓樸異構酶(例如I、II、III)、轉錄因子、轉移酶、運鐵蛋白、轉變生長因子(TGF,例如β)激酶、轉變生長因子TGF-β受體激酶、轉麩醯胺酸酶、易位相關之蛋白、跨膜醣蛋白NMB、Trop-2鈣信號轉換器、滋養層醣蛋白(TPBG)基因、滋養層醣蛋白、原肌球蛋白受體激酶(Trk)受體(例如TrkA、TrkB、TrkC)、色胺酸5-羥化酶、微管蛋白、腫瘤壞死因子(TNF,例如α、β)、腫瘤壞死因子13C受體、腫瘤進展基因座2 (TPL2)、腫瘤蛋白53 (TP53)基因、腫瘤抑制劑候選者2 (TUSC2)基因、酪胺酸酶、酪胺酸羥化酶、酪胺酸激酶(TK)、酪胺酸激酶受體、具有免疫球蛋白樣及EGF樣結構域(TIE)受體之酪胺酸激酶、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制劑、泛蛋白、泛蛋白羧基水解酶同功酶L5、泛蛋白硫酯酶-14、泛蛋白偶聯酶E2I (UBE2I、UBC9)、尿素酶、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑、子宮珠蛋白、類香草素VR1、血管細胞黏著蛋白1、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、T-細胞活化之V-結構域Ig抑制劑(VISTA)、VEGF-1受體、VEGF-2受體、VEGF-3受體、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、維生素D3受體、原癌基因酪胺酸-蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)抗原1、威爾姆氏腫瘤蛋白、細胞凋亡蛋白之X鏈接之抑制劑、鋅指蛋白轉錄因子或其任一組合。作用機制
本文所述化合物可與一或多種其他治療劑一起使用或組合,該等治療劑可(例如)藉由其作用機制分類成以下各組: - 抗代謝物/抗癌劑,例如嘧啶類似物氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、CPX-351 (脂質體阿糖胞苷、道諾黴素(daunorubicin))及TAS-118; - 嘌呤類似物、葉酸鹽拮抗劑(例如普拉曲沙(pralatrexate))及相關抑制劑; - 抗增殖/抗有絲分裂劑,包括天然產品,例如長春花生物鹼(vinca alkaloid) (長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))及微管破壞劑,例如紫杉烷(taxane) (太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®
)及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)); - DNA損傷劑,例如放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑、環磷醯胺(cyclophosphamide) (CYTOXAN®
)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、甲氯乙胺(merchlorethamine)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(Taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷及三伸乙基硫代磷醯胺; - DNA-去甲基化劑,例如瓜地西他濱(guadecitabine) (SGI-110); - 抗生素,例如放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、伊達比星(idarubicin)、蒽環、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin) (光輝黴素(mithramycin)); - 酶,例如L-天冬醯胺酶,其系統性代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞; - 抗血小板劑; - DNAi寡核苷酸靶向Bcl-2,例如PNT2258; - 活化或再活化潛在人類免疫缺失病毒(HIV)之藥劑,例如帕比司他(panobinostat)及羅米地辛(romidepsin); - 天冬醯胺酶刺激物,例如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)及GRASPA (ERY-001,ERY-ASP); - 泛-Trk、ROS1及ALK抑制劑,例如恩曲替尼(entrectinib); - 退行發育性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑,例如阿雷替尼(alectinib); - 抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑,例如氮芥環磷醯胺(nitrogen mustard cyclophosphamide)及類似物(美法侖、氮芥苯丁酸、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine))及類似物、鏈脲黴素及三氮烯(達卡巴嗪(dacarbazine)); - 抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物,例如葉酸類似物(胺甲喋呤(methotrexate)); - 鉑配位錯合物(順鉑、奧羅鉬(oxiloplatinim)及卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦(mitotane)及胺魯米特(aminoglutethimide); - 激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole)); - 抗凝劑,例如肝素、合成肝素鹽、及凝血酶之其他抑制劑; - 纖維蛋白溶解劑,例如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈球菌激酶、尿激酶、阿斯匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及氯吡格雷(clopidogrel); - 抗遷移劑; - 抗分泌劑(佈雷菲德菌素(breveldin)); - 免疫抑制,例如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)及麥考酚酯(mycophenolate); - 生長因子抑制劑及血管內皮生長因子抑制劑; - 成纖維細胞生長因子抑制劑,例如FPA14; - 血管收縮肽受體阻斷劑、一氧化氮供體; - 反義寡核苷酸,例如AEG35156; - DNA干擾寡核苷酸,例如PNT2258、AZD-9150; - 抗ANG-2抗體,例如MEDI3617及LY3127804; - 抗MET/EGFR抗體,例如LY3164530; - 抗EFGR抗體,例如ABT-414; - 抗CSF1R抗體,例如艾瑪單抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820; - 抗CD40抗體,例如RG7876; - 抗內皮因子抗體,例如TRC105; - 抗CD45抗體,例如131I-BC8 (lomab-B); - 抗HER3抗體,例如LJM716; - 抗HER2抗體,例如馬格土希單抗(margetuximab)、MEDI4276; - 抗HLA-DR抗體,例如IMMU-114; - 抗IL-3抗體,例如JNJ-56022473; - 抗OX40抗體,例如MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998; - 抗EphA3抗體,例如KB-004; - 抗CD20抗體,例如奧妥珠單抗(obinutuzumab); - 抗CD20/CD3抗體,例如RG7828; - 抗CD37抗體,例如AGS67E; - 抗ENPP3抗體,例如AGS-16C3F; - 抗FGFR-3抗體,例如LY3076226; - 抗葉酸鹽受體α抗體,例如IMGN853; - MCL-1抑制劑,例如AMG-176; - 抗程式化細胞死亡蛋白1 (抗PD-1)抗體,例如尼沃魯單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3477、SCH-900475、蘭布魯珠單抗,CAS登記號1374853-91-4)、匹利珠單抗、BGB-A317;及抗程式化死亡-配體1 (抗PD-L1)抗體,例如BMS-936559、阿替珠單抗(MPDL3280A)、德瓦魯單抗(MEDI4736)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、MEDI0680及MDX1105-01; - PD-L1/VISTA拮抗劑,例如CA-170; - ATM (運動失調性毛細血管擴張症)抑制劑,例如AZD0156; - 含溴結構域之蛋白4 (BRD4)抑制劑,例如去水比拉瑞斯(birabresib)、FT-1101、PLX-51107、CPI-0610; - CHK1抑制劑,例如GDC-0575、LY2606368; - CXCR4拮抗劑,例如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4
P-002; - EXH2抑制劑,例如GSK2816126; - HER2抑制劑,例如來那替尼(neratinib)、土卡替尼(tucatinib) (ONT-380); - KDM1抑制劑,例如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552; - CXCR2拮抗劑,例如AZD-5069; - GM-CSF抗體,例如蘭子單抗(lenzilumab); - 選擇性雌激素受體下調節劑(SERD),例如氟維司群(fulvestrant) (Faslodex®)、RG6046、RG6047及AZD9496; - 轉變生長因子-β (TGF-β)激酶拮抗劑,例如加魯尼替(galunisertib); - 雙特異性抗體,例如MM-141 (IGF-1/ErbB3)、MM-111 (Erb2/Erb3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3); - 突變體選擇性EGFR抑制劑,例如PF-06747775、EGF816、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694; - 抗GITR (糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體相關蛋白)抗體,例如MEDI1873; - 腺苷A2A受體拮抗劑,例如CPI-444; - α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)抑制劑,例如CPI-613; - XPO1抑制劑,例如塞林克(selinexor) (KPT-330); - 異檸檬酸鹽去氫酶2 (IDH2)抑制劑,例如恩西地尼(enasidenib) (AG-221); - IDH1抑制劑,例如AG-120及AG-881 (IDH1及IDH2); - 介白素-3受體(IL-3R)調節劑,例如SL-401; - 精胺酸脫亞胺酶刺激物,例如派精胺酸亞胺酶(pegargiminase) (ADI-PEG-20); - 抗體-藥物偶聯物,例如MLN0264 (抗GCC、鳥苷酸環化酶C)、T-DM1 (曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、卡賽克拉(Kadcycla))、米拉珠單抗(milatuzumab)-多柔比星(hCD74-DOX)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、DCDT2980S、普拉土珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、洛伏珠單抗莫登素(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、艾薩土珠單抗加維特康(isactuzumab govitecan)、恩福單抗維多汀(enfortumab vedotin) (ASG-22ME)、ASG-15ME; - 密連蛋白-18抑制劑,例如克勞地西單抗(claudiximab); - β-連環蛋白抑制劑,例如CWP-291; - CD73拮抗劑,例如MEDI-9447; - c-PIM抑制劑,例如PIM447; - BRAF抑制劑,例如達拉菲尼(dabrafenib)、威羅菲尼(vemurafenib)、恩拉菲尼(encorafenib) (LGX818); - 神經鞘胺醇激酶-2 (SK2)抑制劑,例如Yeliva® (ABC294640); - 細胞週期抑制劑,例如司美替尼(selumetinib) (MEK1/2)及沙帕他濱(sapacitabine); - AKT抑制劑,例如MK-2206、伊帕他色替(ipatasertib)、阿福來色替(afuresertib)及AZD5363; - 抗CTLA-4 (細胞毒性T-淋巴球蛋白-4)抑制劑,例如曲美目單抗(tremelimumab); - c-MET抑制劑,例如AMG-337、沃利替尼(savolitinib)、提瓦替尼(tivantinib) (ARQ-197)、卡博替尼(capmatinib)及特普替尼(tepotinib); - 泛-RAF抑制劑,例如LY3009120; - Raf/MEK抑制劑,例如RG7304; - CSF1R/KIT及FLT3抑制劑,例如培西達替尼(pexidartinib) (PLX3397); - 激酶抑制劑,例如凡德他尼(vandetanib); - E選擇蛋白拮抗劑,例如GMI-1271; - 分化誘導物,例如維甲酸(tretinoin); - 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,例如奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291); - 拓樸異構酶抑制劑,例如多柔比星、道諾黴素、放線菌素D、恩尼泊苷(eniposide)、泛艾黴素、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌、匹杉瓊(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、托泊替康(topotecan)、伊立替康、MM-398 (脂質體伊立替康)、沃紮若辛(vosaroxin)及GPX-150; - 皮質類固醇,例如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone); - 生長因子信號轉導激酶抑制劑; - 核苷類似物,例如DFP-10917; - Axl抑制劑,例如BGB-324; - BET抑制劑,例如INCB-054329、TEN-010及美國專利第9,458,145號中之化合物; - PARP抑制劑,例如奧拉帕尼(olaparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib); - 蛋白酶體抑制劑,例如艾沙佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®); - 麩胺醯胺酶抑制劑,例如CB-839; - 疫苗,例如肽疫苗TG-01 (RAS)、細菌載體疫苗,例如CRS-207/GVAX、自體Gp96疫苗、樹突細胞疫苗、Oncoquest-L疫苗、DPX-Survivac、ProstAtak、DCVAC、ADXS31-142、及羅卡普德塞-T (rocapuldencel-T) (AGS-003)、溶瘤疫苗塔裡莫拉維克病毒(talimogene laherparepvec); - 抗癌幹細胞,例如地莫米佐單抗(demcizumab) (抗DLL4,δ樣配體4,Notch路徑)、納帕布卡星(napabucasin) (BBI-608); - 平滑(SMO)受體抑制劑,例如Odomzo® (索尼德吉(sonidegib),先前稱作LDE-225)、LEQ506、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、BMS-833923、格拉德吉(glasdegib) (PF-04449913)、LY2940680及伊曲康唑(itraconazole); - 干擾素α配體調節劑,例如干擾素α-2b、干擾素α-2a生物相似物(Biogenomics)、重組聚乙二醇干擾素α-2b (AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2b)、馬替非隆(Multiferon) (奧凡替瓦(Alfanative)、維拉真(Viragen))、干擾素α 1b、羅非隆-A (Roferon-A) (卡非隆(Canferon)、Ro-25-3036)、干擾素α-2a生物仿製藥(Biosidus) (Inmutag,Inter 2A)、干擾素α-2b生物仿製藥(比奧希圖斯(Biosidus) - 拜非隆(Bioferon)、賽特非隆(Citopheron)、加納帕(Ganapar),Beijing Kawin Technology - Kaferon)、阿法非隆(Alfaferone)、聚乙二醇化干擾素α-1b、聚乙二醇干擾素α-2b生物仿製藥(Amega)、重組體人類干擾素α-1b、重組體人類干擾素α-2a、重組體人類干擾素α-2b、維妥珠單抗(veltuzumab)-IFN α 2b偶聯物、Dynavax (SD-101)、及干擾素α-n1 (胡莫非隆(Humoferon)、SM-10500、蘇米非隆(Sumiferon)); - 干擾素γ配體調節劑,例如干擾素γ (OH-6000、Ogamma 100); - IL-6受體調節劑,例如托珠單抗(tocilizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、AS-101 (CB-06-02、IVX-Q-101); - 端粒酶調節劑,例如特托莫肽(tertomotide) (GV-1001、HR-2802、瑞瓦克斯(Riavax))及伊美司他(imetelstat) (GRN-163、JNJ-63935937); - DNA甲基轉移酶抑制劑,例如替莫唑胺(temozolomide) (CCRG-81045)、地西他濱(decitabine)、瓜地西他濱(S-110、SGI-110)、KRX-0402及阿紮胞苷; - DNA回旋酶抑制劑,例如匹杉瓊及索布佐生; - Bcl-2家族蛋白抑制劑,例如ABT-263、維尼托克萊克斯(venetoclax) (ABT-199)、ABT-737及AT-101; - Notch抑制劑,例如LY3039478、他瑞妥單抗(tarextumab) (抗Notch2/3)、BMS-906024; - 抗肌肉生長抑制素抑制劑,例如蘭德格祖單抗(landogrozumab); - 玻尿酸酶刺激物,例如PEGPH-20; - Wnt路徑抑制劑,例如SM-04755、PRI-724; - γ-分泌酶抑制劑,例如PF-03084014; - Grb-2 (生長因子受體結合之蛋白-2)抑制劑,例如BP1001; - TRAIL路徑誘導化合物,例如ONC201; - 黏著斑激酶抑制劑,例如VS-4718、德法替尼(defactinib); - 刺蝟抑制劑,例如薩瑞德吉(saridegib)、索尼德吉(LDE225)、格拉德吉及維莫德吉; - Aurora激酶抑制劑,例如阿立塞替(alisertib) (MLN-8237)及AZD-2811; - HSPB1調節劑(熱休克蛋白27,HSP27),例如溴夫定(brivudine)、阿帕陶森(apatorsen); - ATR抑制劑,例如AZD6738及VX-970; - mTOR抑制劑,例如薩帕尼替(sapanisertib)及維斯土替(vistusertib) (AZD2014); - Hsp90抑制劑,例如AUY922、奧納來斯匹(onalespib) (AT13387); - 鼠類雙微(mdm2)癌基因抑制劑,例如DS-3032b, RG7775, AMG-232及伊達賽那汀(idasanutlin) (RG7388); - CD137激動劑,例如烏瑞魯單抗(urelumab); - 抗KIR單株抗體,例如利利單抗(lirilumab) (IPH-2102); - 抗原CD19抑制劑,例如MOR208、MEDI-551、AFM-11、因比利單抗(inebilizumab); - CD44黏合劑,例如A6; - CYP17抑制劑,例如賽維特羅(seviteronel) (VT-464)、ASN-001、ODM-204; - RXR激動劑,例如IRX4204; - 刺蝟/平滑(hh/Smo)拮抗劑,例如他拉德吉(taladegib); - 補體C3調節劑,例如Imprime PGG; - IL-15激動劑,例如ALT-803 - EZH2 (zeste同系物2增強子)抑制劑,例如他折司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126; - 溶瘤病毒,例如派拉來瑞匹(pelareorep); - DOT1L (組織蛋白甲基轉移酶)抑制劑,例如匹諾米特司他(pinometostat) (EPZ-5676); - 毒素,例如霍亂毒素、蓖麻毒蛋白、假單胞菌屬(Pseudomonas)外毒素、百日咳博德氏菌腺苷酸環化酶毒素、白喉毒素及半胱天冬酶活化劑; - DNA質體,例如BC-819 - PLK 1、2及3之PLK抑制劑,例如瓦拉色替(volasertib) (PLK1); - WEE1抑制劑,例如AZD1775; - MET抑制劑,例如美瑞替尼(merestinib); - Rho激酶(ROCK)抑制劑,例如AT13148; - ERK抑制劑,例如GDC-0994; - IAP抑制劑,例如ASTX660; - RNA聚合酶II抑制劑,例如魯比奈特丁(lurbinectedin) (PM-1183); - 微管蛋白抑制劑,例如PM-184; - 類鐸受體4 (TL4)激動劑,例如G100及PEPA-10; - 延長因子1 α 2抑制劑,例如普利德普(plitidepsin)。種類
本文所述化合物可與一或多種其他治療劑一起使用或組合,該等治療劑可屬(例如)以下組中之一者中之化合物及/或分子的種類: -細胞凋亡信號調節激酶 (ASK) 抑制劑 :
ASK抑制劑包括ASK1抑制劑。ASK1抑制劑之實例包括(但不限於) WO 2011/008709 (Gilead Sciences)及WO 2013/112741 (Gilead Sciences)中所述之彼等。 -布魯頓酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑 :
BTK抑制劑之實例包括(但不限於) (S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡拉替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)、M-2951、替拉布替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、塞班布替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020。 -分化簇 47 (CD47) 抑制劑 :
CD47抑制劑之實例包括(但不限於)抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938及TTI-621。 -週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 抑制劑 :
CDK抑制劑包括CDK 1、2、3、4、6及9之抑制劑,例如阿博馬昔地(abemaciclib)、阿伏昔地(alvocidib) (HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、利泊昔布(ribociclib)、瑞格色替(rigosertib)、塞林克、UCN-01及TG-02。 -盤狀結構域受體 (DDR) 抑制劑 :
DDR抑制劑包括DDR1及/或DDR2之抑制劑。DDR抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於以下中之彼等:WO 2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceutical)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)及WO 2013/034933 (Imperial Innovations)。 -組織蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑 :
HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907、恩替諾特(entinostat)、吉維司他(givinostat)、莫賽替諾司他(mocetinostat)、帕比司他、普西司他(pracinostat)、奎司司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、瑞米司他(resminostat)、瑞可諾司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他(vorinostat)。 -吲哚胺 - 吡咯 -2,3- 雙加氧酶 (IDO1) 抑制劑 :
IDO1抑制劑之實例包括(但不限於) BLV-0801、艾帕卡得司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚西莫(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、吡喃并萘并醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他(resminostat)、SBLK-200802及shIDO-ST。 -傑納斯激酶 (JAK) 抑制劑 :
JAK抑制劑抑制JAK1、JAK2及/或JAK3。JAK抑制劑之實例包括(但不限於) AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非曲替尼(fedratinib)、非哥替尼(filgotinib) (GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕克替尼(pacritinib) (SB1518)、派非西替尼(peficitinib) (ASP015K)、魯索替尼、托法替尼(tofacitinib) (先前稱作他索替尼(tasocitinib))及XL019。 -離胺醯氧化酶樣蛋白 (LOXL) 抑制劑 :
LOXL抑制劑包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5之抑制劑。LOXL抑制劑之實例包括(但不限於) WO 2009/017833 (Arresto Biosciences)中所述之抗體。LOXL2抑制劑之實例包括(但不限於) WO 2009/017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009/035791 (Arresto Biosciences)及WO 2011/097513 (Gilead Biologics)中所述之抗體。 -基質金屬蛋白酶 (MMP) 抑制劑 :
MMP抑制劑包括MMP1至10之抑制劑。MMP9抑制劑之實例包括(但不限於)馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)及闡述於WO 2012/027721 (Gilead Biologics)中之彼等。 -有絲分裂促進劑活化之蛋白激酶 (MEK) 抑制劑 :
MEK抑制劑包括安卓奎諾爾(antroquinonol)、比尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib) (GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib) (AZD6244)、索拉菲尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib) (GSK1120212)、阿普色替(uprosertib) + 曲美替尼。 -磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑 :
PI3K抑制劑包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛-PI3K之抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括(但不限於) ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕裡斯(buparlisib) (BKM120)、BYL719 (奧匹裡斯(alpelisib))、CH5132799、庫潘裡斯(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維裡斯(duvelisib)、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉裡斯(idelalisib) (Zydelig®)、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞格色替、RP5090、他塞裡斯(taselisib)、TG100115、TGR-1202、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474及闡述於以下中之化合物:WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)。 -脾酪胺酸激酶 (SYK) 抑制劑 :
SYK抑制劑之實例包括(但不限於) 6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、賽杜替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩特替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、他馬替尼(tamatinib) (R406)、及闡述於US 8450321 (Gilead Connecticut)中之彼等及闡述於U.S. 2015/0175616中之彼等。 -類鐸受體 8 (TLR8) 抑制劑 :
TLR8抑制劑之實例包括(但不限於) E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、VTX-1463及VTX-763。 -類鐸受體 9 (TLR9) 抑制劑 :
TLR9抑制劑之實例包括(但不限於) IMO-2055、IMO-2125、來非特利莫德(lefitolimod)、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601及PUL-042。 -酪胺酸 - 激酶抑制劑 (TKI) :
TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)、及成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括(但不限於)阿法替尼(afatinib)、ARQ-087、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、博瑞加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克萊拉尼(crenolanib)、達克替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉特替尼(gilteritinib) (ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、米哚妥林(midostaurin)、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)、普納替尼(ponatinib)、泊西替尼(poziotinib)、奎紮替尼(quizartinib)、拉多替尼(radotinib)、盧塞替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)及TH-4000。 在一些實施例中,式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與MEK抑制劑(例如,比尼替尼、司美替尼、曲美替尼)組合。在一些實施例中,MEK抑制劑係曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與JAK抑制劑(例如,莫羅替尼、非哥替尼)組合。在一些實施例中,JAK抑制劑係莫羅替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中,JAK抑制劑係非哥替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與MEK抑制劑及JAK抑制劑組合。在一些實施例中,MEK抑制劑係曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,且JAK抑制劑係莫羅替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。其他治療劑
本文所述化合物可與一或多種其他治療劑(其可為例如化學治療劑)一起使用或組合。 化學治療劑之實例包括:烷基化劑,諸如例如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®
);磺酸烷基酯,例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,例如苯并多巴(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa);次乙亞胺及甲基蜜胺,包括六甲蜜胺(alfretamine)、三乙烯三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺;番荔枝內酯(acetogenin),尤其係布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone);喜樹鹼(camptothecin),包括合成類似物托泊替康;苔蘚蟲素(bryostatin);卡利斯他汀(callystatin);CC-1065,包括其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin);念珠藻素(cryptophycin),尤其係念珠藻素1及念珠藻素8;多拉斯他汀(dolastatin);多卡米星(duocarmycin),包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI;艾榴塞洛素(eleutherobin);5-氮胞苷;水鬼蕉鹼(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑制素(spongistatin);氮芥,例如氮芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺、艾伏磷醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙基胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥;亞硝基脲,例如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine);抗生素,例如烯二炔抗生素(例如,卡奇黴素(calicheamicin),尤其係卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1);達內黴素(dynemicin),包括達內黴素A;雙膦酸鹽,例如氯膦酸(clodronate)、埃斯波黴素(esperamicin)、新制癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、c放線菌素、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(carrninomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、伊達比星、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,例如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil) (5-FU);葉酸類似物,例如二甲葉酸(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)及三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物,例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤;嘧啶類似物,例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine);雄激素,例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睪內酯(testolactone);抗腎上腺素,例如胺魯米特、米托坦及曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,例如亞葉酸;放射性治療劑,例如鐳-223;單端孢黴烯(trichothecene),尤其係T-2毒素、疣皰菌素A (verracurin A)、桿孢菌素(roridin A)及蛇形菌素(anguidine);類紫杉醇(taxoid),例如太平洋紫杉醇(TAXOL®
)、亞伯杉烷、多西他賽(TAXOTERE®
)、卡巴他賽、BIND-014;鉑類似物,例如順鉑及卡鉑、NC-6004奈米鉑(nanoplatin);醋葡醛內酯(aceglatone);醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶;黑斯特氮芥(hestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defosfamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鳥胺酸(elformthine);依利醋銨(elliptinium acetate);埃博黴素;依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多醣(lentinan);甲醯四氫葉酸(leucovorin);氯尼達明(lonidainine);類美登素(maytansinoid),例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌;莫哌達醇(mopidamol);硝胺丙吖啶(nitracrine);噴司他汀;蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);氟嘧啶;醛葉酸;鬼臼酸;2-乙基醯肼;丙卡巴肼;多醣-K (PSK);雷佐生(razoxane);利索新(rhizoxin);西左非蘭(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);替奴佐酸(tenuazonic acid);曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;烏拉坦(urethane);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪;甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加賽特辛(gacytosine);阿糖胞苷(arabinoside) (「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派;氮芥苯丁酸;吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®
);6-硫鳥嘌呤;巰嘌呤;胺甲喋呤;長春鹼;鉑;依託泊苷(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼;長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®
);能滅瘤(novantrone);替尼泊苷;依達曲沙;道諾黴素;胺蝶呤(aminopterin);截瘤達(xeoloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓樸異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視色素,例如視黃酸;卡培他濱;NUC-1031;FOLFIRI (氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康);及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。抗激素劑
在一些實施例中,「化學治療劑」之定義包括抗激素劑,例如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄激素劑及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物,其用於調控或抑制對腫瘤之激素作用。 抗雌激素及SERM之實例包括(例如)他莫昔芬(包括NOLVADEXTM
)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®
)。 酶芳香酶之抑制劑調控腎上腺中之雌激素產生。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(MEGACE®
)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®
)、來曲唑(FEMARA®
)及阿那曲唑(ARIMIDEX®
)。 抗雄激素之實例包括阿帕魯醯胺(apalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、蓋樂特龍(galeterone)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、ODM-201、APC-100、ODM-204。 助孕酮受體拮抗劑之實例包括奧那司酮。抗血管生成劑
在一些實施例中,本文所述化合物可與一或多種抗血管生成劑一起使用或組合。 在一些實施例中,抗血管生成劑包括類視色素酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN®
、ENDOSTATIN®
、瑞格菲尼、奈卡帕拉尼(necuparanib)、舒拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化幾丁質衍生物(自雪花蟹外殼製備)、硫酸化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星狀孢菌素、基質代謝調節劑,包括例如脯胺酸類似物(例如(1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、α,α'-二吡啶基、β-胺基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮;胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶之雞抑制劑-3 (ChIMP-3)、糜蛋白酶抑制素、β-環糊精十四硫酸鹽、依匹黴素(eponemycin);煙麴黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利竇邁(thalidomide);血管生成抑制類固醇、羧基胺基咪唑(carboxy aminoimidazole);金屬蛋白酶抑制劑,例如BB-94,S100A9之抑制劑(例如他喹莫德(tasquinimod))。其他抗血管生成劑包括針對該等血管生成生長因子之抗體、較佳單株抗體:β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同種型、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。抗纖維變性劑
在一些實施例中,本文所述化合物可與一或多種抗纖維變性劑一起使用或組合。 在一些實施例中,抗纖維變性劑包括諸如β-胺基丙腈(BAPN)等化合物、以及關於離胺醯基氧化酶之抑制劑及其在治療與膠原之異常沈積相關之疾病及病況中之用途之US 4,965,288及關於抑制LOX用於治療各種病理性纖維變性狀態之化合物之US 4,997,854中揭示之化合物,該等案件以引用方式併入本文中。其他實例性抑制劑闡述於關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺等化合物之US 4,943,593、US 5,021,456、US 5,059,714、US 5,120,764、US 5,182,297、關於2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺之US 5,252,608及US 2004-0248871中,該等案件以引用方式併入本文中。 實例性抗纖維變性劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺,且更具體而言在與羰基結合後產生藉由共振穩定之產物之彼等,例如以下一級胺:乙烯胺、肼、苯基肼及其衍生物;胺基脲、及尿素衍生物;胺基腈,例如BAPN或2-硝基乙胺;不飽和或飽和鹵代胺,例如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙基胺及對-鹵代苄基胺;及硒基高半胱胺酸內酯。 其他抗纖維變性劑係銅螯合劑,其穿透或不穿透細胞。實例性化合物包括阻斷源自離胺醯基及羥基離胺醯基殘基由離胺醯氧化酶之氧化脫胺之醛衍生物的間接抑制劑。實例包括硫醇胺、具體而言D-青黴胺及其類似物,例如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對-1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙烷硫醇硫酸鹽及4-巰基丁烷亞硫酸鈉三水合物。免疫治療劑
在一些實施例中,本文所述化合物可與一或多種免疫治療劑一起使用或組合。 在一些實施例中,免疫治療劑包括適於治療患者之治療性抗體。在一些實施例中,治療性抗體之實例包括阿巴伏單抗(abagovomab)、ABP-980、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿托珠單抗(altumomab)、阿麥妥昔單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐單抗(bivatuzumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗(cetuximab)、西他珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克立瓦妥珠單抗(clivatuzumab)、可那木單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)、達雷木單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、地努圖希單抗(dinutuximab)、卓齊妥單抗(drozitumab)、度利戈妥單抗(duligotumab)、杜昔妥單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾米拜土珠單抗(emibetuzumab)、恩司昔單抗(ensituximab)、厄馬索單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法利珠單抗(farletuzumab)、芬克拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、芬妥木單抗(figitumumab)、弗蘭托單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、蓋尼塔單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞妥昔單抗(girentuximab)、格萊木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、英達妥昔單抗(indatuximab)、伊珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛伏珠單抗、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格木裡單抗(mogamulizumab)、莫妥莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納那妥單抗(narnatumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、奧妥珠單抗、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉妥單抗(olaratumab)、昂妥珠單抗(onartuzumab)、莫奧珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕圖珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇德托(pasudotox)、帕圖單抗(patritumab)、帕圖莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉妥木單抗(racotumomab)、拉圖單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙馬珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗、索利圖單抗(solitomab)、司妥佐單抗(simtuzumab)、他妥珠單抗(tacatuzumab)、他妥莫單抗(taplitumomab)、替妥莫單抗(tenatumomab)、替普莫單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、托卡珠單抗(tucotuzumab)、烏比利單抗(ubilituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、沃妥珠單抗(vorsetuzumab)、沃圖莫單抗(votumumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性B細胞癌,包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學治療劑之組合尤其有效。 在一些實施例中,本文所述化合物可與細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4)阻斷抗體組合。在一些實施例中,細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4)阻斷抗體係伊匹單抗。 在一些實施例中,本文所述化合物可與靶向PD-1及/或PD-L1之免疫治療劑組合。在一些實施例中,本文所述化合物與至少一種選自由以下組成之群之PD1抑制劑及/或PD-L1抑制劑組合:尼沃魯單抗、蘭布魯珠單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、PDR001、TSR-001、阿替珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,本文所述化合物可與選自由以下組成之群之PD1抑制劑組合:尼沃魯單抗、蘭布魯珠單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、PDR001及TSR-001或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,本文所述化合物可與PD-L1抑制劑組合。在一些實施例中,PD-L1抑制劑係阿替珠單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 所例示治療性抗體可進一步經放射性同位素粒子(例如銦-111、釔-90 (90Y-克立瓦妥珠單抗)或碘-131)標記或與其組合。癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中,本文所述化合物可與一或多種癌症基因療法及細胞療法一起使用或組合。 在一些實施例中,癌症基因療法及細胞療法包括向癌細胞中插入正常基因以置換經突變或改變基因;遺傳修飾以使突變基因沉默;遺傳方法以直接殺死癌細胞;包括輸注經設計之免疫細胞以置換大部分患者之自身免疫系統以增強對癌細胞之免疫反應或活化患者自身之免疫系統(T細胞或天然殺傷細胞)以殺死癌細胞或發現並殺死癌細胞;遺傳方法以修飾細胞活性以進一步改變針對癌症之內源性免疫反應。非限制性實例係奧真盤圖塞-L(Algenpantucel-L) (2個胰臟細胞系)、西普魯塞-T (Sipuleucel-T)、基因p53之SGT-53脂質體奈米遞送(scL);T-細胞療法,例如CD19 CAR-T替薩真來魯塞-T(tisagenlecleucel-T) (CTL019)、KTE-C19、JCAR015、BXP-501、AU-105;活化之同種異體天然殺傷細胞CNDO-109-AANK、LFU-835造血幹細胞。 在另一實施例中,本發明提供向個體投與其他治療劑與本發明化合物之組合之方法。因此,式(I)- (If)化合物可與一或多種其他治療劑組合。本申請案提供方法、組合物、套組及其製品,其使用或包括一或多種抑制一或多個靶標之治療劑用於治療過度增殖病症(例如癌症或骨髓增殖性贅瘤),該等靶標與細胞生長、增殖或細胞凋亡直接或間接相關。一或多種其他治療劑係化合物或分子,其係Abl抑制劑、ACK抑制劑、A2B抑制劑、ASK抑制劑、Auroa激酶抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、c-Kit抑制劑、c-Met抑制劑、CAK抑制劑、CaMK抑制劑、CDK抑制劑、CK抑制劑、DDR抑制劑、EGFR抑制劑、FAK抑制劑、Flt-3抑制劑、FYN抑制劑、GSK抑制劑、HCK抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、IDH抑制劑、IKK抑制劑、JAK抑制劑、KDR抑制劑、LCK抑制劑、LOX抑制劑、LOXL抑制劑、LYN抑制劑、MMP抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑、NEK9抑制劑、NPM-ALK抑制劑、p38激酶抑制劑、PDGF抑制劑、PI3激酶(PI3K)、PK抑制劑、PLK抑制劑、PK抑制劑、PYK抑制劑、SYK抑制劑、TPL2抑制劑、STK抑制劑、STAT抑制劑、SRC抑制劑、TBK抑制劑、TIE抑制劑、TK抑制劑、VEGF抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射性治療劑、抗瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維變性劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任一組合。在一些實施例中,治療劑係靶向PI3激酶(PI3K)、脾酪胺酸激酶(SYK)、傑納斯激酶(JAK)、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)或其任一組合從而抑制一或多個靶標之化合物或分子。在某些實施例中,治療劑係選擇性抑制PI3K p110 δ同種型(PI3Kδ)之PI3Kδ抑制劑。在一些實施例中,其他治療劑係PI3Kδ抑制劑及JAK1/2抑制劑。 在一些實施例中,本發明提供向個體投與其他治療劑與本發明化合物之組合之方法。因此,式(I)- (Ii)化合物可與一或多種其他治療劑組合。本申請案提供方法、組合物、套組及其製品,其使用或包括一或多種抑制一或多個靶標之治療劑用於治療過度增殖病症(例如癌症或骨髓增殖性贅瘤),該等靶標與細胞生長、增殖或細胞凋亡直接或間接相關。一或多種其他治療劑係化合物或分子,其係Abl抑制劑、ACK抑制劑、A2B抑制劑、ASK抑制劑、Auroa激酶抑制劑、BTK抑制劑、BRD抑制劑、c-Kit抑制劑、c-Met抑制劑、CAK抑制劑、CaMK抑制劑、CDK抑制劑、CK抑制劑、DDR抑制劑、EGFR抑制劑、FAK抑制劑、Flt-3抑制劑、FYN抑制劑、GSK抑制劑、HCK抑制劑、HDAC抑制劑、IKK抑制劑、IDH抑制劑、IKK抑制劑、JAK抑制劑、KDR抑制劑、LCK抑制劑、LOX抑制劑、LOXL抑制劑、LYN抑制劑、MMP抑制劑、MEK抑制劑、MAPK抑制劑、NEK9抑制劑、NPM-ALK抑制劑、p38激酶抑制劑、PDGF抑制劑、PI3激酶(PI3K)、PK抑制劑、PLK抑制劑、PK抑制劑、PYK抑制劑、SYK抑制劑、TPL2抑制劑、STK抑制劑、STAT抑制劑、SRC抑制劑、TBK抑制劑、TIE抑制劑、TK抑制劑、VEGF抑制劑、YES抑制劑、化學治療劑、免疫治療劑、放射性治療劑、抗瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維變性劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任一組合。在一些實施例中,治療劑係靶向PI3激酶(PI3K)、脾酪胺酸激酶(SYK)、傑納斯激酶(JAK)、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)或其任一組合從而抑制一或多個靶標之化合物或分子。在某些實施例中,治療劑係選擇性抑制PI3K p110 δ同種型(PI3Kδ)之PI3Kδ抑制劑。在一些實施例中,其他治療劑係PI3Kδ抑制劑及JAK1/2抑制劑。 在一些實施例中,本發明提供向個體投與其他治療劑與本發明化合物之組合之方法。因此,式(I)- (Ii)化合物可與一或多種其他治療劑組合。本申請案提供方法、組合物、套組及其製品,其使用或包括一或多種抑制一或多個靶標之治療劑用於治療過度增殖病症(例如癌症或骨髓增殖性贅瘤),該等靶標與細胞生長、增殖或細胞凋亡直接或間接相關。一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群之化合物或分子:可誘導T-細胞共刺激物(ICOS)激動劑(例如JTX-2011)、具有Ig及ITIM結構域之T-細胞免疫受體(TIGIT)拮抗劑、含有脊髓灰白質炎病毒受體相關之免疫球蛋白結構域(PVRIG)之拮抗劑(例如COM701)、細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4)阻斷抗體、PD1及/或PD-L1抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑、布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、分化簇47 (CD47)抑制劑、週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、盤狀結構域受體(DDR)抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、造血祖細胞激酶(HPK1)抑制劑、AKT抑制劑、LIF抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑、RAS抑制劑、mTOR抑制劑、YAP抑制劑、TAZ抑制劑、MCL1抑制劑、BCL2抑制劑、BCL-XL抑制劑、PLK抑制劑、ROCK抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、脂肪酸合酶(FASN)抑制劑、類鐸受體7 (TLR7)激動劑、MKNK1/2抑制劑、IL-2、IL-7及IL-15融合蛋白或其衍生物、T細胞疫苗、OX40激動劑、GITR激動劑、CD40激動劑、CD40L激動劑、CD137激動劑、CD27激動劑、吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、類鐸受體8 (TLR8)激動劑、類鐸受體9 (TLR9)激動劑、酪胺酸-激酶抑制劑(TKI)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3 (TIM-3)抑制劑及淋巴球活化基因3 (LAG-3)抑制劑。 JAK抑制劑結合且抑制JAK家族之一或多個成員,包括JAK1、JAK2及/或JAK3。 在一個實施例中,JAK抑制劑係具有以下結構之化合物A:. 化合物A可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:N-(氰基甲基)-4-[2-(4-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺。化合物A (亦稱為CYT0387或莫羅替尼)係相對於JAK3之JAK2及JAK1之選擇性抑制劑。用於合成式I化合物及化合物A之方法先前闡述於美國專利第8,486,941號中。此參考文獻之全文以引用方式併入本文中。 在一些實施例中,莫羅替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以介於約150 mg至約300 mg之範圍之劑量投與。在一些實施例中,劑量係約150 mg。在一些實施例中,劑量係約300 mg。在一些實施例中,莫羅替尼係每日一次(QD)、每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與。 在一個實施例中,JAK抑制劑係非哥替尼或其鹽。非哥替尼係由以下結構代表:製備及使用非哥替尼之方法已為熟習此項技術者所知。參見(例如)以引用方式併入本文中之美國專利公開案US2008135920。 在一些實施例中,非哥替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以介於約50 mg至約250 mg範圍內之劑量投與。在一些實施例中,非哥替尼係以約50 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg或約200 mg之劑量投與。在一些實施例中,非哥替尼係每日一次(QD)、每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與。 其他JAK抑制劑包括(但不限於)魯索替尼(INCB018424)、非曲替尼(SAR3
02503、TG101348)、托法替尼、巴瑞替尼、來他替尼、帕克替尼(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543及NS018。 PI3K抑制劑抑制I類PI3K之一或多個同種型,包括PI3Ka、PI3Kb、PI3Kd、PI3Kg或其任一組合。 在一個實施例中,其他治療劑係抑制劑之PD-1/PD-L1檢查點。在一個實施例中,其他治療劑係選自由以下組成之群之PD-1/PD-L1抑制劑:尼沃魯單抗、匹利珠單抗、派姆單抗、阿替珠單抗及MEDI 4736。熟習此項技術者應明瞭製備或使用一或多種其他治療劑與本發明化合物之組合的方法。 在一些實施例中,本文所述化合物與至少一種PD1抑制劑及/或PD-L1抑制劑組合。在一些實施例中,PD1抑制劑係尼沃魯單抗、蘭布魯珠單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、PDR001或TSR-001或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中,PD-L1抑制劑係阿替珠單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑係具有以下結構之化合物B:(B)。 在其他實施例中,化合物B主要係具有以下結構之S-鏡像異構物:(B)S。 化合物B之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。 在某些實施例中,PI3Kδ抑制劑係具有以下結構之化合物C:。 在其他實施例中,化合物C主要係具有以下結構之S-鏡像異構物:。 化合物C之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。 在另一實施例中,PI3K抑制劑係具有以下結構之化合物D:(D)。 在一個實施例中,化合物D主要係具有以下結構之S-鏡像異構物:(D)S。 化合物D之(S)-鏡像異構物亦可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。 在再一實施例中,PI3K抑制劑係使用ChemDraw藉由其化合物名稱命名之化合物E:(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈。在一些其他實施例中,PI3K抑制劑包括闡述於美國臨時申請案第61/543,176號、第61/581,528號、第61/745,429號、第61/745,437號及第61/835,333號中之化合物。該等參考文獻之全文以引用方式併入本文中。 化合物B、C、D及E係與其他PI3K同種型相比選擇性抑制PI3K p110δ之PI3Kd抑制劑。用於合成式II化合物、化合物B、C、D及E之方法先前闡述於美國專利第7,932,260號或美國臨時申請案第61/581,528號中。該等參考文獻之全文以引用方式併入本文中。 其他PI3K抑制劑包括(但不限於) XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、及GDC-0980、渥曼青黴素、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕裡斯、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114及ZSTK474。 SYK抑制劑包括(但不限於) 6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、R406 (他馬替尼)、R788 (福他替尼)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112或R343或其醫藥上可接受之鹽。參見
Kaur等人, European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434-446,在一個實施例中,Syk抑制劑係6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺,如美國專利第8,450,321號中所述。 在各個實施例中,式(I)化合物可與一或多種治療劑(其係IDO1抑制劑)組合。在一個實施例中,IDO1抑制劑係具有以下結構之INCB24360:。 在另一實施例中,IDO1抑制劑係具有以下結構之NLG-919:。 在另一實施例中,IDO1抑制劑係具有以下結構之吲哚西莫:。 在一些實施例中,式(I)-(Ii)化合物可與一或多種治療劑(其係IDO1抑制劑)組合。在一個實施例中,IDO1抑制劑係具有以下結構之INCB24360:。 在另一實施例中,IDO1抑制劑係具有以下結構之NLG-919:。 在另一實施例中,IDO1抑制劑係具有以下結構之吲哚西莫:。 在一些實施例中,式(I)- (Ii)化合物可與一或多種治療劑(其係有絲分裂促進劑活化之蛋白激酶(MEK)抑制劑)組合。在一些實施例中,MEK抑制劑係曲美替尼(GSK1120212)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其具有以下結構:。 曲美替尼可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:N-(3-(3-環丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙醯胺。曲美替尼抑制MEK1及MEK2。 在一些實施例中,曲美替尼係以溶劑合物形式投與。在一些實施例中,向個體投與具有以下結構之曲美替尼二甲亞碸:。 在一些實施例中,曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以介於約0.5 mg至約2.0 mg範圍之劑量投與。在一些實施例中,曲美替尼係以約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg或約2.0 mg之劑量投與。在一些實施例中,曲美替尼係每日一次(QD)、每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與。 在一些實施例中,MEK抑制劑係具有以下結構之司美替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物:。 司美替尼可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺。司美替尼抑制MEK1及MEK2。在一些實施例中,司美替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以介於約100 mg至約1500 mg範圍之劑量投與。在一些實施例中,司美替尼係以約100 mg、約150 mg及約1500 mg之劑量投與。在一些實施例中,司美替尼係每日一次(QD)、每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與。 在一些實施例中,MEK抑制劑係具有以下結構之比尼替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物:。 比尼替尼可使用ChemDraw藉由其化合物名稱提及:5-((4-溴-2-氟苯基)胺基)-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺。比尼替尼抑制MEK1及MEK2。 在一些實施例中,比尼替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以介於約30 mg至約45 mg範圍之劑量投與。在一些實施例中,比尼替尼係以約30 mg之劑量投與。在一些實施例中,比尼替尼係以約45 mg之劑量投與。在一些實施例中,比尼替尼係每日一次(QD)、每日兩次(BID)或每日三次(TID)投與。 在一些實施例中,本文所述化合物與細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4)阻斷抗體組合。在一些實施例中,細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4)阻斷抗體係伊匹單抗。 在一些實施例中,本文所述化合物與類鐸受體7 (TLR7)激動劑組合。TLR7調節劑之實例包括瓦塞利莫德(vesatolimod)、GSK-2245035、咪喹莫特、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795及揭示於以下中之化合物:US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)。在一些實施例中,本文所述化合物與瓦塞利莫德組合。 另一實施例提供式(I)- (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑(例如一或多種來自其他治療劑之上述清單之其他治療劑)的組合,其用於以下中:療法;治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況(例如癌症)之個體之方法;治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體之方法、治療患有RAS依賴性/突變癌症(例如非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤)之個體之方法;治療患有乳癌或卵巢癌之個體之方法;治療患有對HER2及EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體之方法;治療患有選自由以下組成之群之疾病之個體之方法:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝;或治療患有癌症之個體之方法。 在一些實施例中,提供式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑(例如一或多種來自其他治療劑之上述清單之其他治療劑)的組合,其用於以下中:療法;治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況(例如癌症)之個體之方法;治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體之方法、治療患有RAS依賴性/突變癌症(例如非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤)之個體之方法;治療患有乳癌或卵巢癌之個體之方法;治療患有對HER2及EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體之方法;治療患有選自由以下組成之群之疾病之個體之方法:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝;或治療患有癌症之個體之方法。 另一實施例提供式(I)- (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑(例如一或多種來自其他治療劑之上述清單之其他治療劑)之組合的用途,其用於製造用於以下之藥劑:療法;治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況(例如癌症)之個體;治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體;治療患有RAS依賴性/突變癌症(例如非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤)之個體;治療患有乳癌或卵巢癌之個體;治療患有對HER2及EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體;治療患有選自由以下組成之群之疾病之個體:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝;或治療患有癌症之個體。 各個實施例提供式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑(例如一或多種來自其他治療劑之上述清單之其他治療劑)之組合的用途,其用於製造用於以下之藥劑:療法;治療患有對TBK1之抑制有反應之疾病或病況(例如癌症)之個體;治療患有對IKKε之抑制有反應之疾病或病況之個體;治療患有RAS依賴性/突變癌症(例如非小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、AML及黑色素瘤)之個體;治療患有乳癌或卵巢癌之個體;治療患有對HER2及EGFR靶向療法具有抗性之癌症之個體;治療患有選自由以下組成之群之疾病之個體:類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症及脂肪肝;或治療患有癌症之個體。 在實施例中,上述組合包含一種其他治療劑,例如一種選自上文所列舉之其他治療劑之其他治療劑。 本發明之另一實施例提供包含式(I)- (If)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑(例如一或多種上文所列舉之其他治療劑)之產物,其作用組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。 在本發明之一些實施例中,提供包含式(I)- (Ii)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他治療劑(例如一或多種上文所列舉之其他治療劑)之產物,其作用組合製劑以同時、分開或依序用於療法中。製備方法
某些化合物及用於製備化合物之中間體之合成詳述於以下部分中。縮寫
下文係貫穿本申請案使用之縮寫及縮寫字之清單。
為方便起見,列舉反應或化合物之實例編號。 涉及水份及/或氧敏感性材料之所有操作皆係在乾燥氮氣氛下在預乾燥之玻璃器皿中執行。除非另有說明,否則所有材料均自市售來源獲得且無需進一步純化即使用。 利用Varian 400 MHz共振光譜儀記錄核磁共振(「NMR」)譜。1H NMR化學位移係使用TMS或殘餘溶劑信號(CHCl3 = δ 7.24,DMSO = δ 2.50)作為內標準品以四甲基矽烷(「TMS」)之百萬分率(δ)低場區給出。將1H NMR資訊以如下格式製錶:(s,單峰;d,雙峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰)、偶合常數(J) (赫茲)、質子數。在真實信號多重性未經拆分之情形下偶爾適用前綴app且br指示所述信號經加寬。 化合物係使用ChemBioDraw Ultra 12.0版命名。 在並未特別闡述起始材料之產生時,該等化合物係已知的或可類似於業內已知或如實例中揭示之方法製備。熟習此項技術者應瞭解,本文所述合成方法僅代表本文所述化合物之製備方法,且可使用其他已知方法及本文所述方法之變化形式。含有-SO2
F取代基之化合物係根據氟化硫(VI)交換(SuFEx)製備:Another Good Reaction for Click Chemistry,Angew 等人 ,
Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2 - 21。各個實例中所述之方法或特徵可以各種方式組合或調整以提供製備本文所述化合物之其他方式。一般反應圖 1 反應圖1顯示化合物之一般合成,其以鹵代胺基吡啶類似物(1-1
)與硼酸酯或酸類似物(1-2
)之金屬催化之交叉偶合反應(例如Suzuki)以得到胺基吡啶類似物(1-3
)開始,該胺基吡啶類似物(1-3
)經歷在偶合劑(例如HATU、HOBt及鹼)存在下與酸或在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在適當溶劑中與醯氯之偶合反應以得到1-4
型最終化合物。熟習此項技術者明瞭製備期望化合物1-2
之方法。一般反應圖 2 反應圖2顯示化合物之一般合成,其以6-氯嘧啶-4-胺(2-1
)與硼酸酯或酸配偶體(2-2
)之金屬催化之交叉偶合反應(例如Suzuki)以得到胺基嘧啶類似物(2-3
)開始,該胺基嘧啶類似物(2-3
)經歷在偶合劑(例如HATU、HOBt及鹼)存在下與酸或在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在適當溶劑中與醯氯之偶合反應以得到2-4
型最終化合物。熟習此項技術者明瞭製備期望化合物1-2
之方法。一般反應圖 3 反應圖3顯示化合物之一般合成,其係以於高溫下經由SNAr用氨(例如,氫氧化銨)置換2-氟吡啶類似物(3-1
)之氟以產生相應胺基吡啶類似物(3-2
)開始。胺基吡啶類似物(3-2
)經歷與一般反應圖1類似之反應順序以得到3-3
型最終化合物。一般反應圖 4 1-4
型最終化合物亦可藉由自2-胺基吡啶類似物(4-1
)之硼酸酯或酸開始製備,該2-胺基吡啶類似物(4-1
)經歷與苯甲腈類似物(X1
:Cl、Br、I、OTf) (4-2
)之金屬催化之交叉偶合反應(例如Suzuki)以得到胺基吡啶類似物(1-3
),該胺基吡啶類似物(1-3
)經歷在偶合劑(例如HATU、HOBt及鹼)存在下與酸或在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在適當溶劑中與醯氯之偶合反應。一般反應圖 5 5-4
型最終化合物亦可藉由以下方式製備:經取代之胺基吡啶/嘧啶類似物(5-1)
在偶合劑(例如HATU或HOBt及鹼)存在下與酸或在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在適當溶劑中與醯氯之第一偶合以產生中間體5-2
,其經歷與硼酸酯或酸類似物(5-3
)之金屬催化之交叉偶合反應(例如Suzuki)。一般反應圖 6 6-2
型最終化合物亦可藉由以下方式製備:6-氯嘧啶-4-胺(2-1
)在偶合劑(例如HATU、HOBt及鹼)存在下與酸或在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在適當溶劑中與醯氯之第一偶合以產生醯基胺基嘧啶類似物(6-1
),其經歷與硼酸酯或酸類似物之金屬催化之交叉偶合反應(例如Suzuki)。一般反應圖 7 反應圖7顯示化合物之一般合成,其以胺基吡啶/嘧啶類似物(7-1)
與經取代之氟苯甲腈硼酸酯或酸類似物(7-2
)之金屬催化之交叉偶合反應(例如Suzuki)以得到偶合產物(7-3
)開始,該偶合產物(7-3
)經歷在偶合劑(例如HATU, HOBt及鹼)存在下與酸或在鹼(例如TEA或DIPEA)存在下在適當溶劑中與醯氯之偶合反應以得到氟中間體7-4
。在鹼(例如,KtOBu)存在下在適當溶劑(例如,2-Me THF或THF)中用醇置換中間體7-4
之氟基團,得到7-5
型最終化合物。於高溫下在鹼(例如,DIPEA)存在下在適當溶劑(例如,NMP)中用胺(一級或二級)置換中間體7-4
之氟,得到7-6
型最終化合物。一般反應圖 8 反應圖8顯示本發明化合物之一般合成,其以雜環-甲醛(例如8-1
)之Wittig烯化反應開始,之後經由Corey-Chaykovsky反應或諸如此類進行反式烯烴8-3
之環丙烷化以提供反式環丙烷中間體8-4
。水解成游離酸8-5
或諸如此類,之後使用偶合劑(例如HATU或草醯氯)與8-6
醯胺鍵偶合,提供8-7
型反式-最終化合物。一般反應圖 9 反應圖9闡述本發明化合物之一般合成,其以酯中間體9-1
利用鹼(例如LiOH)之水解、從而得到游離酸中間體9-2
開始。中間體9-2
與N,O-二甲基羥基胺利用偶合劑(例如HATU)之醯胺鍵形成得到中間體9-3
。在鹼(例如nBuLi)存在下與肟試劑9-4
縮合,產生分子內環化,以提供9-5
型最終化合物。一般反應圖 10 反應圖10闡述本發明化合物之一般合成,其以使用試劑(例如DIBAL)還原Weinreb醯胺中間體10-1
以提供醛中間體10-2
開始。利用輕度還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)進一步還原,得到10-3
型最終化合物。一般反應圖 11 : 反應圖11闡述本發明化合物之一般合成,其涉及使用選擇性還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉或諸如此類)利用11-2
型胺還原胺化11-1
型醛,從而得到11-3
型最終化合物。一般反應圖 12 反應圖5顯示本發明化合物之一般合成,其涉及在鹼(例如碳酸鉀)存在下12-1
型中間體與甲苯磺醯基甲基異氰化物12-2
縮合,從而得到12-3
型環化最終化合物。一般反應圖 13 反應圖13闡述本發明化合物之一般合成,其涉及在酸(例如甲苯磺酸)存在下用二醇(例如13-2
)環化13-1
型中間體,從而得到13-3
型最終化合物。一般反應圖 14 反應圖14闡述本發明化合物之一般合成,其涉及14-1
型中間體與疊氮化物試劑(例如三丁基疊氮錫)縮合以形成含有四唑之14-3
型最終化合物。實例
彼等熟習此項技術者應明瞭獲得本文所述新穎化合物之方法,且適於程序闡述於(例如)以下反應圖及實例及本文中引用之參考文獻中。 儘管上述說明闡述具體實施例及態樣,但熟習此項技術者應瞭解,可研發各自修改及替代方案。因此,上述特定實施例及態樣關於將給出隨附申請專利範圍以及任何及所有其等效物之全面廣度的本發明之範疇僅意欲具有闡釋性而不具有限制性。上述參考文獻中之每一者皆以引用方式併入。實例 1 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己烷甲醯胺
步驟1:向4-溴吡啶-2-胺(200 mg, 0.61 mmol)及2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(116 mg, 0.67 mmol)於DME (2 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(1.1 mL, 2.1 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(21 mg, 0.018 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後將混合物用水(15 mL)稀釋並於室溫下攪拌。將所得固體過濾,用水洗滌並乾燥,從而得到N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即用於下一步驟。LCMS-ESI+
(m/z
): C17
H17
N3
O2
之[M+H]+
計算值:296.5,實驗值:296.1 步驟2:向N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(30 mg, 0.102 mmol)於NMP (0.7 mL)及DIPEA (0.04 mL, 0.203 mmol)中之上述溶液中添加環己烷羰基氯(0.03 mL, 0.203 mmol)。將反應混合物於80℃下加熱3小時。隨後將反應混合物用TFA中之乙腈/水稀釋並藉由反相層析純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H27
N3
O3
之[M+H]+
計算值:405.5,實驗值:406.2實例 2 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(30 mg, 0.102 mmol)於NMP (0.7 mL)及DIPEA (0.04 mL, 0.203 mmol)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.02 mL, 0.203 mmol)。將反應混合物於85℃下加熱3小時。隨後將反應混合物用TFA中之乙腈/水稀釋並藉由反相層析純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C21
H21
N3
O3
之[M+H]+
計算值:363.4,實驗值:364.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.94 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 0.83 - 0.81 (m, 4H)。實例 3 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁烷甲醯胺
向N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(30 mg, 0.102 mmol)於NMP (0.7 mL)及DIPEA (0.06 mL, 0.508 mmol)中之溶液中添加環丁烷羰基氯(0.06 mL, 0.508 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱45分鐘。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加氨之甲醇溶液(7N, 1 mL)並於rt下攪拌。45分鐘後,將反應混合物濃縮並用TFA中之乙腈/水稀釋並藉由反相層析純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H23
N3
O3
之[M+H]+
計算值:377.4,實驗值:377.1實例 4 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:向2,5-二氟-4-碘吡啶(732 mg, 3.03 mmol)及2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(1000 mg, 3.03 mmol)於DME (10 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(5.0 mL, 10.0 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(105 mg, 0.091 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後將混合物用水(15 mL)稀釋並於rt下攪拌。將所得固體過濾並用水洗滌並乾燥,從而得到5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C17
H14
F2
N2
O2
之[M+H]+
計算值:316.3,實驗值:337.1。 步驟2:在微波小瓶中,於rt下向5-(2,5-二氟吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(100 mg, 0.316 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中極緩慢添加2 mL氫氧化銨水溶液(30%)。將反應混合物於125℃下在加熱塊中加熱3h。冷卻至rt且隨後添加額外氫氧化銨溶液(1 mL)並於125℃下在加熱塊中加熱72小時。隨後將混合物冷卻至rt並用水稀釋並將所得固體過濾並用水洗滌並乾燥,從而得到5-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C17
H16
FN3
O2
之[M+H]+
計算值:313.3,實驗值:314.1。 步驟3:向5-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(50 mg, 0.16 mmol)於NMP (1.0 mL)及DIPEA (0.06 mL, 0.318 mmol)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.03mL, 0.318 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱16h。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加氨之甲醇溶液(7N, 1 mL)並於rt下攪拌。4h後,將反應混合物濃縮並用TFA中之乙腈/水稀釋並藉由反相層析純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C12
H20
FN3
O3
之[M+H]+
計算值:381.4,實驗值:382.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.94 (s, 1H), 8.39 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.88 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 0.82 (d,J
= 6.0 Hz, 4H)。實例 5 : N-(4-(3- 氰基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
步驟1:向4-溴吡啶-2-胺(47 mg, 0.16 mmol)及2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(30 mg, 0.17 mmol)於DME (2 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(0.27 mL, 0.55 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(5 mg, 0.005 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後將混合物用DCM (15 mL)稀釋並經MgSO4
乾燥。過濾,之後濃縮,從而得到5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(吡咯啶-1-基)苯甲腈,其未經純化即用於下一步驟。LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H16
N4
之[M+H]+
計算值:264.3,實驗值:265.1 步驟2:向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-(吡咯啶-1-基)苯甲腈(42 mg, 0.16 mmol)於NMP (1.0 mL)及DIPEA (0.06 mL, 0.318 mmol)中之上述溶液中添加環丙烷羰基氯(0.03mL, 0.318 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱16h。冷卻至rt且隨後添加額外環丙烷羰基氯(0.03mL, 0.318 mmol)及DIPEA (0.06 mL, 0.318 mmol)並於70℃下在加熱塊中加熱72小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫並藉由反相層析純化混合物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H20
N4
O之[M+H]+
計算值:333.4,實驗值:333.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.94 (s, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 2H), 7.86 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 6.90 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.57 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 5H), 0.83 - 0.81 (m, 4H)。實例 6 : N-(6-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:向6-氯嘧啶-4-胺(65 mg, 0.50 mmol)及2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(150 mg, 0.46 mmol)於DME (1.5 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(0.75 mL, 1.5 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(16 mg, 0.014 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後將混合物用水稀釋並於rt下攪拌16小時。將所得固體過濾並藉由急速層析(1-20%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈。LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H16
N4
O2
之[M+H]+
計算值:296.3,實驗值:296.1 步驟2: 向5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(33 mg, 0.11 mmol)於NMP (1.0 mL)及DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)中之上述溶液中添加環丙烷羰基氯(0.05 mL, 0.56 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱16h。冷卻至rt且隨後添加額外環丙烷羰基氯(0.05 mL, 0.56 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)並於70℃下在加熱塊中加熱72小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫並藉由反相層析純化混合物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H20
N4
O3
之[M+H]+
計算值:365.4,實驗值:365.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.30 (s, 1H), 8.91 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J
= 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.51 (d,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 4H)。實例 7 : N-(4-(3- 氰基 -5- 甲氧基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
步驟1: 向4-溴吡啶-2-胺(159 mg, 0.92 mmol)及3-甲氧基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(300 mg, 0.84 mmol)於DME (3 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(1.25 mL, 2.5 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(29 mg, 0.025 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後將混合物用DCM (15 mL)稀釋,經MgSO4
乾燥,過濾並藉由急速層析(0-20%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到5-(2-胺基吡啶-4-基)-3-甲氧基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈。LCMS-ESI+
(m/z
): C18
H19
N3
O3
之[M+H]+
計算值:326.3,實驗值:326.1 步驟2: 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-3-甲氧基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(30 mg, 0.09 mmol)於NMP (1.0 mL)及DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)中之上述溶液中添加環丙烷羰基氯(0.04 mL, 0.46 mmol)。將反應混合物於70℃下加熱3小時。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加中之氨(7N, 1 mL)並於rt下攪拌。1小時後,反應混合物濃縮並用TFA中之乙腈/水稀釋並藉由反相層析純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H23
N3
O4
之[M+H]+
計算值:394.4,實驗值:394.1實例 8 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
步驟1: 向4-溴吡啶-2-胺(352 mg, 2.03 mmol)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(450 mg, 1.82 mmol)於DME (4 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(2.7 mL, 5.46 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(63 mg, 0.055 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後將混合物用水(30 mL)稀釋並於rt下攪拌。將所得固體過濾並用水洗滌並乾燥,從而得到5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C12
H8
FN3
之[M+H]+
計算值:389.3,實驗值:389.1。 步驟2: 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(380 mg, 1.78 mmol)於NMP (1.8 mL)及DIPEA (1.0 mL, 6.0 mmol)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.48 mL, 5.0 mmol)。將反應混合物於85℃下加熱1小時。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加中之氨(7N, 3 mL)並於rt下攪拌。1小時,將反應混合物濃縮,用水(30 mL)稀釋並將所得固體過濾並用水洗滌並乾燥,從而得到N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H12
FN3
O之[M+H]+
計算值:282.3,實驗值:282.1 步驟3:於0℃下向(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(203 mg, 0.92 mmol)於Me-THF (10 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(200 mg, 0.71 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱2小時。將反應物用最少量之水驟冷,濃縮至乾燥,從而得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H29
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:481.5,實驗值:481.1 步驟4: 向(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)並於室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物用DCM稀釋並用NaHCO3
(3 ×)飽和溶液、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4
)。過濾並濃縮,產生N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H21
FN4
O2
之[M+H]+
計算值:381.4,實驗值:381.1 步驟5: 向N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(90 mg, 0.24 mmol)、乙醇酸(36 mg, 0.47 mmol)、HATU (135 mg, 0.36 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.12 mL, 0.71 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H23
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:439.4,實驗值:439.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.92 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.53 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J
= 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.31 - 4.01 (m, 3H), 3.66 - 3.17 (m, 4H), 2.05 - 1.78 (m, 3H), 0.83 - 0.80 (m, 4H)。實例 9 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-((S)-2- 羥基丙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(42 mg, 0.11 mmol)、L-乳酸(20 mg, 0.22 mmol)、HATU (63 mg, 0.17 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)並於rt下攪拌1小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:453.5,實驗值:453.2實例 10 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及(R)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:自市售起始材料3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(CAS編號:1209780-71-1),藉由配備有流動己烷:乙醇之90:10混合物之Chiralpak AD-H管柱之半製備型手性HPLC分離兩種鏡像異構物。第一溶析液分配為(R)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(Rt: 3.9分鐘 UV-214 nM)且第二溶析液分配為(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(Rt = 6.4分鐘,UV-214 nM)。 步驟2:於0℃下向(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(148 mg, 0.62 mmol)於Me-THF (8 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 0.72 mL, 0.72 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(135 mg, 0.48 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱2小時。將反應物用最少量之水驟冷,濃縮至乾燥,從而得到(S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H28
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:499.5,實驗值:499.1 步驟3:向(S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)並於室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物用DCM稀釋並用NaHCO3
(3×)飽和溶液、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4
)。過濾並濃縮,產生(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C21
H20
F2
N4
O2
之[M+H]+
計算值:399.5,實驗值:399.1 步驟4:向(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(45 mg, 0.11 mmol)、乙醇酸(17 mg, 0.23 mmol)、HATU (65 mg, 0.17 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)並於rt下攪拌1小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.4,實驗值:457.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.95 (s, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 2H), 8.14 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd,J
= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 7.45 (dd,J
= 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.23 - 3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.25 - 1.76 (m, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H)。實例 11 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-((S)-2 羥基丙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(45 mg, 0.11 mmol)、L-乳酸(20 mg, 0.23 mmol)、HATU (65 mg, 0.17 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)並於rt下攪拌1小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H24
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:471.4,實驗值:471.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.92 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 2H), 8.14 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd,J
= 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.18 - 1.75 (m, 3H), 1.20 (d,J
= 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H)。實例 12 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-1-(2- 氰基乙醯基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(34 mg, 0.09 mmol)、氰基乙酸(15 mg, 0.18 mmol)、HATU (51 mg, 0.13 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.05 mL, 0.27 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H22
FN5
O3
之[M+H]+
計算值:448.4,實驗值:448。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.97 (s, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 2H), 8.13 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd,J
= 5.4, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.35 - 3.84 (m, 4H), 3.67 - 3.18 (m, 3H), 2.10 - 1.76 (m, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 4H)。實例 13 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-((1-(2- 氰基乙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(27 mg, 0.07 mmol)、氰基乙酸(12 mg, 0.14 mmol)、HATU (39 mg, 0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H21
F2
N5
O3
之[M+H]+
計算值:466.4,實驗值:466.21
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.96 (s, 1H), 8.45 - 8.22 (m, 2H), 8.15 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd,J
= 5.4, 1.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 - 3.35 (m, 4H), 2.20 - 1.80 (m, 3H), 0.91 - 0.72 (m, 4H)。實例 14 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-((S)-5- 側氧基吡咯啶 -2- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(27 mg, 0.07 mmol)、(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(18 mg, 0.14 mmol)、HATU (39 mg, 0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H25
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:510.5,實驗值:510.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.91 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.10 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd,J
= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd,J
= 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.41 (dd,J
= 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 4.59 (dd,J
= 9.2, 4.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.72 (dd,J
= 20.8, 13.5 Hz, 2H), 3.44 (dt,J
= 22.4, 9.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.71 (m, 6H), 0.84 - 0.69 (m, 4H)。實例 15 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(3- 羥基丙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(27 mg, 0.07 mmol)、3-羥基丙酸(12 mg, 0.14 mmol)、HATU (39 mg, 0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H24
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:471.4,實驗值:471.21
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.89 (s, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 8.09 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 7.40 (dd,J
= 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.21 - 3.35 (m, 7H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.14 - 1.67 (m, 3H), 0.81 - 0.69 (m, 4H)。實例 16 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向微波小瓶中之N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.18 mmol)於2-丙醇中之懸浮液中添加(S) 吡咯啶-3-醇(46 mg, 0.53 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)並於150℃下在加熱塊中加熱3小時。將反應混合物冷卻至rt並藉由急速層析(0-20%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H20
N4
O2
之[M+H]+
計算值:349.4,實驗值:349.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.80 (s, 1H), 8.39 - 8.20 (m, 2H), 7.84 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd,J
= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J
= 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.08 (d,J
= 3.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.88 - 3.37 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 4H)。實例 17 : (R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向微波小瓶中之N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.18 mmol)於2-丙醇中之懸浮液中添加(R) 吡咯啶-3-醇(46 mg, 0.53 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)並於150℃下在加熱塊中加熱3小時。將反應混合物冷卻至rt並藉由急速層析(0-20%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H20
N4
O2
之[M+H]+
計算值:349.4,實驗值:349.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.80 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 2H), 7.84 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd,J
= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J
= 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.07 (d,J
= 3.6 Hz, 1H), 4.40 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 0.86 - 0.72 (m, 4H)。實例 18 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
向微波小瓶中之N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.18 mmol)於2-丙醇中之懸浮液中添加(S)-3-氟吡咯啶(48 mg, 0.53 mmol)及DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)並於150℃下在加熱塊中加熱3小時。冷卻至rt且隨後添加額外(S)-3-氟吡咯啶(50 mg, 0.54 mmol)及DIPEA (0.3 mL)並於155℃下在加熱塊中加熱2小時。將反應混合物冷卻至rt並藉由急速層析(SiO2
、0-5%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H19
FN4
O之[M+H]+
計算值:351.4,實驗值:351.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.81 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 7.89 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.40 (dt,J
= 5.4, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.48 (d,J
= 53.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.65 (m, 4H), 2.36 - 1.90 (m, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 4H)。實例 19 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:向6-氯嘧啶-4-胺(500 mg, 3.86 mmol)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(954 mg, 3.86 mmol)於DME (10 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(4.2 mL, 8.34 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(122 mg, 0.11 mmol)。將反應混合物於130℃下加熱2小時。隨後將混合物用水稀釋並於rt下攪拌。將所得固體過濾並用水洗滌並乾燥,從而得到5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C11
H17
FN4
之[M+H]+
計算值:215.2,實驗值:215.1。 步驟2:向5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(621 mg, 2.9 mmol)於NMP (4.0 mL)及DIPEA (1.55 mL, 9.0 mmol)中之上述溶液中緩慢添加環丙烷羰基氯(0.8 mL, 9.0 mmol)。於rt下30分鐘後,將反應混合物於85℃下加熱2小時。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加氨之甲醇溶液(7N, 8.0 mL)並於rt下攪拌。1小時後,將反應混合物濃縮,用水(30 mL)稀釋並將所得固體過濾並用水及二乙醚洗滌並乾燥,從而得到N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C15
H11
FN4
O之[M+H]+
計算值:283.3,實驗值:283.1 步驟3:於0℃下向(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(202 mg, 0.92 mmol)於Me-THF (10 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(200 mg, 0.71 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱2小時。將反應物用最少量之水驟冷,濃縮至乾燥,從而得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H28
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:482.5,實驗值:482.1 步驟4:向(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(342 mg, 0.71 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)並於室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物用DCM稀釋並用NaHCO3
飽和溶液(3×)、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4
)。過濾並濃縮,產生N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H20
FN5
O2
之[M+H]+
計算值:382.4,實驗值:382.1 步驟5:向N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.13 mmol)、乙醇酸(20 mg, 0.26 mmol)、HATU (75 mg, 0.2 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)並於rt下攪拌1小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H22
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:440.4,實驗值:440.2。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
) δ 11.3 (s, 1H), 8.93 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 2H), 7.59 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.73 - 3.09 (m, 3H), 2.09 - 1.73 (m, 3H), 1.02 - 0.75 (m, 4H)。實例 20 : (S)-N-(6-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:於0℃下向(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(219 mg, 0.92 mmol)於Me-THF (10 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(200 mg, 0.71 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱3小時。將反應物用最少量之水驟冷,濃縮至乾燥,從而得到(S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H27
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:500.5,實驗值:500.1 步驟2:向(S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(342 mg, 0.68 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)並於室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物用DCM稀釋並用NaHCO3
飽和溶液(3×)、鹽水洗滌並乾燥(MgSO4
)。過濾並濃縮,產生(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H19
F2
N5
O2
之[M+H]+
計算值:400.4,實驗值:400.1 步驟3:向(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.13 mmol)、乙醇酸(20 mg, 0.26 mmol)、HATU (72 mg, 0.2 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H21
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:458.4,實驗值:458.1。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.28 (s, 1H), 8.88 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 4.24 (brs), 4.12 - 3.76 (m, 4H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 3H), 1.03 - 0.66 (m, 4H)。實例 21 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.13 mmol)、(S)-2,3-二羥基丙酸(25 mg, 0.24 mmol)、HATU (100 mg, 0.26 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H24
FN5
O5
之[M+H]+
計算值:470.5,實驗值:470.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.32 (s, 1H), 8.92 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 8.52 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 2H), 7.58 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 5.22 - 4.89 (m, 3H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 2.14 - 1.67 (m, 3H), 0.96 - 0.81 (m, 4H)。實例 22 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.13 mmol)、(S)-2,3-二羥基丙酸(25 mg, 0.24 mmol)、HATU (95 mg, 0.25 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)並於rt下攪拌2小時。將混合物濃縮,經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化。隨後將含有期望化合物之部分混合,濃縮,溶解於甲醇中並通過MP-碳酸鹽樹脂。隨後濃縮濾液並藉由急速層析(SiO2
, 0-10%甲醇/乙酸乙酯)再純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H23
F2
N5
O5
之[M+H]+
計算值:488.4,實驗值:488.2。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.33 (s, 1H), 8.93 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 2H), 7.62 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.42 (m, 2H), 2.18 - 1.78 (m, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 4H)。實例 23 : N-(6-(3- 氰基 -4-((1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:於0℃下向4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(86 mg, 0.43 mmol)於Me-THF (5 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(100 mg, 0.35 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱2小時。將反應物用最少量之水驟冷並藉由急速層析(SiO2
、0-20%甲醇/DCM)純化成4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H29
N5
O4
之[M+H]+
計算值:464.5,實驗值:464.1 步驟2:向4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(165 mg, 0.35 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)並於室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物濃縮至乾燥(與甲苯及甲醇共沸),從而TFA鹽形式之得到N-(6-(3-氰基-4-(六氫吡啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H21
N5
O2
之[M+H]+
計算值:364.5,實驗值:364.1 步驟3:向N-(6-(3-氰基-4-(六氫吡啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺於DMF (4 mL)中之溶液中添加乙醇酸(53 mg, 0.7 mmol)、HATU (133 mg, 0.35 mmol)、DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol)並於rt下攪拌。16小時後,再添加乙醇酸(53 mg, 0.7 mmol)、HATU (133 mg, 0.35 mmol)、DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol)並於rt下攪拌1小時。隨後將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋並用1N HCl (1 x)、水洗滌,且隨後用乙酸乙酯反萃取水層。隨後將合併之有機層用NaHCO3
飽和溶液(3×)、水及鹽水洗滌。濃縮有機層並經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H23
N5
O4
之[M+H]+
計算值:422.4,實驗值:422.1實例 24 : N-(4- 氰基 -5-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-[2,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:於0℃下向(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1300 mg, 5.93 mmol)於Me-THF (30 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 10 mL, 10 mmol)並於該溫度下攪拌。50分鐘後,一次性添加Me-THF (10 mL)中之2-溴-5-氟異菸鹼甲腈(1000 mg, 4.98 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱2小時。將反應物用水驟冷並用DCM萃取。隨後濃縮合併之有機層並藉由急速層析(SiO2
、0-10%甲醇/DCM)純化,從而得到(3R,4S)-4-((6-溴-4-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H19
BrFN3
O3
之[M+H]+
計算值:401.2,實驗值:401.1 步驟2:向(3R,4S)-4-((6-溴-4-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.75 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(181 mg, 0.82 mmol)於DME (3 mL)中之溶液中添加2.0 M aq Na2
CO3
(1.1 mL, 2.25 mmol)及Pd(PPh3
)4
觸媒(26 mg, 0.02 mmol)。將反應混合物於140℃下加熱1小時。隨後藉由急速層析(SiO2
、0-15%甲醇/DCM)純化反應混合物,從而得到(3R,4S)-4-((2'-胺基-4-氰基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS-ESI+
(m/z
): C21
H24
FN5
O3
之[M+H]+
計算值:310.9,實驗值:310.1。 步驟3:向(3R,4S)-4-((2'-胺基-4-氰基-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(36 mg, 0.09 mmol)於NMP (1.0 mL)及DIPEA (0.1 mL)中之上述溶液中緩慢添加環丙烷羰基氯(0.1 mL)。於rt下10分鐘後,將反應混合物於85℃下加熱2小時。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加氨之甲醇溶液(7N, 1.0 mL)並於rt下攪拌。1小時後,將反應混合物濃縮,用水稀釋並將所得固體過濾並用水及二乙醚洗滌並乾燥,從而得到(3R,4S)-4-((4-氰基-2'-(環丙烷甲醯胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H28
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:482.5,實驗值:482.1 步驟4:向(3R,4S)-4-((4-氰基-2'-(環丙烷甲醯胺基)-[2,4'-聯吡啶]-5-基)氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)並於室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物濃縮至乾燥(與甲苯及甲醇共沸),從而得到呈TFA鹽形式之N-(4-氰基-5-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷甲醯胺,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H20
FN5
O2
之[M+H]+
計算值:382.4,實驗值:382.1 步驟5:向N-(4-氰基-5-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)-[2,4'-聯吡啶]-2'-基)環丙烷甲醯胺(33 mg, 0.087 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加乙醇酸(13 mg, 0.17 mmol)、HATU (41 mg, 0.11 mmol)、DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)並於rt下攪拌。隨後將反應混合物濃縮並經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H22
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:440.4,實驗值:440.1實例 25 : (S)-N-(6-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:於0℃下向(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.42 mmol)於Me-THF (3 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加Me-THF (5 mL)中之N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(100 mg, 0.27 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱1小時。將反應物用最少量之水驟冷,濃縮至乾燥並藉由急速層析(SiO2
、0-10%甲醇/DCM)純化,從而得到(S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H27
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:500.5,實驗值:500.1 步驟2:向(S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(132 mg, 0.27 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)並於室溫下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物濃縮並經由製備型HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H19
F2
N5
O2
之[M+H]+
計算值:400.4,實驗值:400.1實例 26 : (2- 氰基 -4-(2-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯基 )-L- 脯胺酸 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(194 mg, 0.69 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(S)-吡咯啶甲基酯(267 mg, 2.07 mmol)及DIEA (0.721 mL, 4.14 mmol)並於rt下攪拌1h。隨後將反應混合物用t-BuOH (232 mg, 2.07 mmol)處理並於150℃下微波加熱15分鐘。藉由急速管柱層析純化,產生白色固體狀(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯基)-L-脯胺酸。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.83 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 4H)。ES/MS 377.24 (M+H+
)。實例 27 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 在氬氣氛中向6-氯嘧啶-4-胺(2g, 15.4 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(3.8g, 15.4 mmol)、PEPPSI觸媒(1.0g)及碳酸銫(10g, 30.9 mmol)之混合物中添加脫氣溶劑之混合物(1,4-二噁烷及水(2:1))。將此混合物在氬氣氛下於105℃下在加熱塊中加熱30分鐘。在冷卻至室溫後,將其傾倒至水中並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,用硫酸鎂乾燥,過濾並在減壓下濃縮,以得到5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈。 向100 mL圓瓶燒瓶中之5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(1.2 g, 5.6 mmol)、DIPEA (1.7 mL, 16.8 mmol)於NMP中之溶液中緩慢添加環丙烷羰基氯(1.9 g, 18.5 mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後,向混合物中添加7N NH3
之甲醇溶液並將其攪拌1小時。將混合物在減壓下蒸發並將固體在水中懸浮並攪拌。3小時後,過濾出固體並在高真空中乾燥,以得到N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺。將(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.4 mmol)於甲基-四氫呋喃中之溶液在氬氣氛下在冰水浴中攪拌。一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 1.4 mL)並將混合物於0℃下攪拌40分鐘。添加N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(351 mg, 1.2 mmol)並將混合物於60℃下攪拌1小時。在將混合物冷卻至室溫後,添加水,並將混合物在減壓下蒸發,以得到粗製(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯溶解於DCM /TFA (2:1)之混合物中並於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物並將固體再溶解於DCM中且隨後添加NaHCO3
飽和水溶液。收集有機物並在減壓下蒸發,以得到N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺。 將20ml密封微波管中之1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(17 mg, 0.13 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化鎓(34 mg, 0.13 mmol)及DIPEA於DMF中之溶液於60℃下加熱30分鐘且隨後添加N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50mg, 0.13mmol)。將反應混合物於60℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後,將反應混合物在減壓下蒸發並經由製備型HPLC (5-65%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,以得到N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.27 - 4.91 (m, 2H), 4.69 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.95-3.75 (m, 3H), 2.12 - 1.79 (m, 3H), 0.88 (h, J = 3.3 Hz, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H23
FN8
O3
之[M+H]+
計算值:491.2;實驗值:491.2實例 28 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(4H-1,2,4- 三唑 -3- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺
標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用4H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 36.3 Hz, 2H), 4.59 - 4.21 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 3H), 2.07 - 1.83 (m, 3H), 0.84 (dt, J = 4.8, 2.2 Hz, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H21
FN8
O3
之[M+H]+
計算值:477.2;實驗值:477.2實例 29 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1- 甲醯基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用1H-咪唑-5-甲酸製備為副產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.24 - 4.90 (m, 2H), 4.30 - 3.82 (m, 2H), 3.7-3.3 (m, 3H), 2.12 - 1.63 (m, 2H), 0.88 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C21
H20
FN5
O3
之[M+H]+
計算值:410.2;實驗值:410.1實例 30 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 5.27 - 4.88 (m, 2H), 4.57 - 4.23 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H23
FN8
O3
之[M+H]+
計算值:491.2;實驗值:491.1實例 31 : 2,2,2- 三氟乙酸 2-((3R,4S)-4-(2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧基 )-3- 氟六氫吡啶 -1- 基 )-1- 甲基吡啶 -1- 鎓鹽
標題化合物係在實例 28
之合成中以副產物形式獲得。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 7.5, 6.3, 1.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 - 3.57 (m, 4H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H26
FN6
O2
之[M+H]+
計算值:473.2;實驗值:473.2實例 32 : (S)-N-(6-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(4H-1,2,4- 三唑 -3- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 於0℃下向4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(10mg, 0.08 mmol)及0.1 ml DMF於DCM中之溶液中添加草醯氯(6uL, 0.075mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後在減壓下蒸發。將固體再溶解於DMF中並一起添加(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(30mg, 0.075mmol)與DMAP (18mg, 0.15 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時且隨後經由製備型HPLC (5-65%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,以得到(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-羰基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.06 - 3.54 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 0.84 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H20
F2
N8
O3
之[M+H]+
計算值:495.2;實驗值:495.1實例 33 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-( 噁唑 -5- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 .
標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用噁唑-5-甲酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.06 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 - 0.81 (m, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H21
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:477.2;實驗值:477.1實例 34 : (S)-N-(6-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 標題化合物係遵循實例 32
之類似程序使用3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.38 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.23 - 1.82 (m, 3H), 0.96 - 0.77 (m, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H22
F2
N8
O3
之[M+H]+
計算值:509.2;實驗值:509.1實例 35 : ( 反式 )-2-((6-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷甲酸乙基酯 向5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(2.30 g, 8 mmol)及DIEA (6.642 mL, 39 mmol)於100 mL DCM中之溶液中添加反式-2-(氯羰基)環丙烷甲酸乙基酯(2.741 g, 16 mmol)並於室溫下攪拌3天。隨後將反應混合物用EtOAc及飽和NaHCO3
稀釋並將有機層乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化,提供(反式)-2-((6-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)胺甲醯基)環丙烷甲酸乙基酯及淺褐色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.19 (q, J = 8.9, 8.0 Hz, 4H)。ES/MS 437.17 (M+H)。實例 36 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 羥基環丙烷甲醯胺 將乙酸1-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙基酯(29 mg)、0.069 mmol)於1 mL MeOH及0.2 mL水中之溶液用碳酸鉀(52 μL, 0.10 mmol, 2.0 M)處理並於rt下攪拌過夜。在將反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3
之間後,分離有機層並用硫酸鈉乾燥。藉由RP HPLC純化,提供為白色固體。白色固體狀N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-羥基環丙烷甲醯胺。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.66 (s, 1H), 8.36 (dd,J
= 16.6, 3.5 Hz, 2H), 8.14 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.90 (tt,J
= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd,J
= 10.5, 6.0, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd,J
= 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dtd,J
= 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.21 (q,J
= 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.06 (q,J
= 4.4 Hz, 2H)。ES/MS 380.14 (M+H+
)。實例 37 :乙酸 1-((4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙基酯 將5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(170 mg, 0.58 mmol)、乙酸1-(氯羰基)環丙基酯(94 mg, 0.58 mmol)、吡啶(214 μL, 3 mmol)及1粒DMAP晶體於2.5 mL DCM中之溶液於室溫下攪拌16小時。隨後將反應物用濃NH4
OH (143 μL, 1.01 mmol)稀釋並將其攪拌2小時。在將反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3
之間後,分離有機層並用硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析純化,提供白色固體狀乙酸1-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙基酯。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.34 (s, 1H), 8.39 (d,J
= 5.3 Hz, 1H), 8.22 (d,J
= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 4.90 (tt,J
= 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd,J
= 11.4, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd,J
= 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (dq,J
= 13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.67 (dtd,J
= 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.23 - 1.14 (m, 2H)。ES/MS 422.16 (M+H+
)。實例 38 : (1,2- 反式 )-N1-(6-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-N2- 甲氧基 -N2- 甲基環丙烷 -1,2- 二甲醯胺 將(反式-1,2)-2-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷甲酸(2.02 g, 4.96 mmol)於25 mL DMF中之溶液用HATU (1.88g, 4.96 mmol)處理並於rt下攪拌2分鐘。添加N
,O
-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.725 g, 7.44 mmol)及DIEA (3.39 mL, 19.8 mmol)並將混合物於rt下攪拌1小時。在將反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3
之間後,分離有機層並用硫酸鈉乾燥。藉由急速管柱層析純化,提供白色固體狀(1,2-反式)-N1-(6-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-4-基)-N2-甲氧基-N2-甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.89 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 6.0, 4.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.65 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.29 (dddd, J = 17.4, 8.8, 5.7, 3.2 Hz, 2H)。ES/MS 451.20 (M+H+
)。實例 39 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(-1- 羥基乙基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲醯基環丙烷-1-甲醯胺(200 mg, 0.51 mmol)於3 mL THF中之溶液冷卻至-78℃並用甲基溴化鎂(0.33 mL, 1.12 mmol, 3.4 M,於THF中)處理並於-78℃下攪拌30分鐘。將反應物用MeOH驟冷並用EtOAc及水稀釋。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由RP-HPLC純化,提供白色固體狀(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(-1-羥基乙基)環丙烷-1-甲醯胺。ES/MS 408.19 (M+H+
)。實例 40 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲醯基環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-N1-(6-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-N2-甲氧基-N2-甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺(200 mg, 0.44 mmol)於4 mL THF中之溶液冷卻至-78℃並用DIBAL (0.89 mL, 0.89 mmol, 1M,於THF中)逐滴處理。於-78℃下攪拌1小時後,將反應物用MeOH驟冷並用EtOAc及水稀釋。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由RP-HPLC純化,提供白色固體狀(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲醯基環丙烷-1-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 9.0, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 2.24 (dtd, J = 8.9, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H)。ES/MS 392.15 (M+H+
)。實例 41 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲醯基環丙烷-1-甲醯胺(111 mg, 0.28 mmol)於2 mL DCE中之溶液用二甲胺(0.57 mL, 1.13 mmol, 2M,於MeOH中)、三乙醯氧基硼氫化鈉(301 mg, 1.141 mmol)及AcOH (0.016 mL, 0.28 mmol)處理並於rt下攪拌2小時。將反應物用EtOAc及2M Na2
CO3
稀釋。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由RP-HPLC純化,提供白色固體狀(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 4.88 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 12.9, 7.7, 4.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 6H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.62 (dddd, J = 30.9, 12.7, 8.9, 4.9 Hz, 3H), 1.18 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 8.3, 6.0, 4.1 Hz, 1H)。ES/MS 421.2 (M+H+
)。實例 42 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 羥基甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲醯基環丙烷-1-甲醯胺(68 mg, 0.17 mmol)於2 mL THF中之溶液用三乙醯氧基硼氫化鈉(184 mg, 0.87 mmol)處理並於60℃下攪拌2小時。將反應物用EtOAc及2M Na2
CO3
稀釋並將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由RP-HPLC純化,提供白色固體狀(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-((二甲基胺基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 4.85 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 11.5, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.48 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 1.61 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 0.95 (dt, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 0.77 (ddd, J = 8.0, 6.2, 3.6 Hz, 1H)。ES/MS 421.15 (M+H+
)。實例 43 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲醯基環丙烷-1-甲醯胺(68 mg, 0.17 mmol)及甲苯磺醯基甲基異氰化物(37 mg, 0.19 mmol)於1 mL MeOH中之溶液用K2
CO3
(66 mg, 0.48 mmol)處理並於rt下攪拌4小時。在將反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3
之間後,分離有機層並用硫酸鈉乾燥。藉由RP HPLC純化,提供白色固體狀(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-羥基環丙烷甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.41 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.15 (ddd, J = 11.6, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.62 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.19 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 8.4, 6.6, 4.5 Hz, 1H)。ES/MS 431.20 (M+H+
)。實例 44 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲醯基環丙烷-1-甲醯胺(123 mg, 0.31 mmol)於3 mL DCM中之溶液用乙二醇(0.35 mL, 6.3 mmol)及對甲苯磺酸(3 mg, 0.016 mmol)處理並於rt下攪拌17小時。將反應物用EtOAc及飽和NaHCO3
稀釋。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由RP-HPLC純化,提供白色固體狀標題化合物。1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H)。4.86 - 4.74 (m, 2H), 3.95 (ddt, J = 12.2, 5.4, 3.0 Hz, 4H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J = 8.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H)。ES/MS 436.14 (M+H+
)。實例 45 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(反式-1,2)-2-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷羧酸(100 mg, 0.25 mmol)於3 mL DMF中之溶液用HATU (112 mg, 0.29 mmol)處理並於rt下攪拌2分鐘。添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(35 mg, 0.32 mmol)及TEA (0.103 mL, 0.74 mmol)並將混合物於rt下攪拌1小時。在將反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3
之間後,分離有機層並用硫酸鈉乾燥。藉由RP HPLC純化,提供白色固體狀(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 2.41 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 3H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.22 (dddd, J = 17.3, 8.6, 5.7, 3.1 Hz, 2H)。ES/MS 463.2 (M+H+
)。實例 46 : (1,2- 反式 )-N1-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-N2-(2- 羥基乙基 ) 環丙烷 -1,2- 二甲醯胺 將(反式-1,2)-2-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷甲酸(100 mg, 0.25 mmol)於3 mL DMF中之溶液用HATU (112 mg, 0.29 mmol)處理並於rt下攪拌2分鐘。添加2-羥基乙胺(19 mg, 0.32 mmol)及TEA (0.103 mL, 0.74 mmol)並將混合物於rt下攪拌1小時。在將反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3
之間後,分離有機層並用硫酸鈉乾燥。藉由RP HPLC純化,提供白色固體狀(1,2-反式)-N1-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N2-(2-羥基乙基)環丙烷-1,2-二甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 3H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 5.8, 4.0 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 (qd, J = 6.0, 2.5 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J = 8.7, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 8.4, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.18 (dt, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H)。ES/MS 451.2 (M+H+
)。實例 47 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3- 甲基異噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 經5分鐘向丙-2-酮肟(49 mg, 0.66 mmol)於THF (1 mL)中之冷凍(0℃)溶液中逐滴添加己烷中之1.6 M正丁基鋰(n-BuLi)。在已添加所有n-BuLi後,初始形成之白色懸浮液產生無色溶液。再30分鐘後,經20分鐘逐滴添加THF (2 mL)中之(反式-1,2)-N1-(6-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-N2-甲氧基-N2-甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺(100 mg, 0.22 mmol)。再攪拌30分鐘後,將淺黃色溶液傾倒至濃H2
SO4
(0.08 mL)於THF/水4:1 (1.2 mL)中之溶液中並回流1小時。將冷凍(冰浴)反應混合物用NaHCO3
小心中和,添加足夠水以溶解鹽,且將混合物用醚(2 × 25 mL)萃取。將合併之醚性萃取物用鹽水洗滌,乾燥並在真空中濃縮。藉由RP HPLC純化,產生白色固體狀(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基異噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.89 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.50 (dtd, J = 25.4, 7.4, 4.1 Hz, 2H)。ES/MS 445.1 (M+H+
)。實例 48 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 螺 [2.2] 戊烷 -1- 甲醯胺 將溶解於DMF (2 mL)中之5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(50 mg, 0.169 mmol)用HATU (128 mg. 0.337 mmol)、螺[2.2]戊烷-1-甲酸(26 mg, 0.187 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(60 µL, 0.344 mmol)處理。將反應混合物於110℃下微波加熱2小時。在冷卻至室溫後,將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.70 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.2, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 3H), 0.77 (q, J = 6.3, 5.6 Hz, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H23
N3
O3
之[M+H]+
計算值:390.2;實驗值:390.1。實例 49 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-( 氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 標題化合物係以與實例 48
相同之方式使用1-(氟甲基)環丙烷-1-甲酸合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 2H), 4.90 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 48.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 10.6, 5.8, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.31 (dt, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H22
FN3
O3
之[M+H]+
計算值:396.2;實驗值:396.2。實例 50 :反式 - 2-((4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙基酯 標題化合物係以與實例 48
相同之方式使用反式 -
2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲酸合成。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.89 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 10.5, 6.0, 4.0 Hz, 3H), 2.58 (ddd, J = 9.2, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 13.3, 6.8, 3.9 Hz, 3H), 1.66 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.35 (dddd, J = 14.8, 9.1, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
N3
O5
之[M+H]+
計算值:436.2;實驗值:436.2。實例 51 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 標題化合物係以與實例 48
相同之方式使用2-(呋喃-2-基)環丙烷-1-甲酸合成。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 11.01 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 3H), 2.41 (dtd, J = 17.0, 9.1, 7.7, 4.2 Hz, 2H), 2.02 (ddd, J = 13.7, 5.6, 3.2 Hz, 2H), 1.66 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.43 (dt, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 8.2, 6.4, 4.0 Hz, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H23
N3
O4
之[M+H]+
計算值:430.2;實驗值:430.2。實例 52 : 反式 - N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 噻吩 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯醯胺之製備:將溶解於二氯甲烷(15 mL)中之(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸(500 mg, 3.243 mmol)用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(630 mg, 3.286 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(411 mg, 4.214 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(383 mg, 3.242 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌3小時,用DCM稀釋並用水洗滌。濃縮有機層並藉由管柱層析純化,從而得到(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯醯胺。 步驟2:反式 -
N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:於室溫下將懸浮於DMSO (4 mL)中之三甲基碘化鋶(377 mg, 1.714 mmol)用氫化鈉(103 mg, 2.575 mmol, 60%分散液,於礦物油中)處理。在攪拌20分鐘後,逐滴添加溶解於2 mL DMSO中之(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯醯胺(170 mg, 0.862 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後於50℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層並藉由管柱層析純化,從而得到反式 -
N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲醯胺。 步驟3:反式 -
2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲酸之製備:將溶解於乙醇(2 mL)中之反式-N-甲氧基-N-甲基-2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(100 mg, 0.473 mmol)用氫氧化鉀溶液(60 µL,30%水溶液)處理。將反應混合物於50℃下加熱2天。冷卻至rt後,濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1N HCl溶液洗滌。濃縮有機層,從而得到粗製反式 -
2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲酸。 步驟4:反式-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:將溶解於DMF (2 mL)中之5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(60 mg, 0.203 mmol)用HATU (154 mg. 0.405 mmol)、反式-2-(噻吩-2-基)環丙烷-1-甲酸(60 mg, 0.357 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(120 µL, 0.689 mmol)處理。將反應混合物於110℃下微波加熱20分鐘。在冷卻至室溫後,將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.79 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.2, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.40 (dt, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.94 (dtd, J = 13.8, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z): C23
H23
N3
O3
之[M+H]+計算值:446.2;實驗值:446.1。實例 53 : 2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N
-(2,2- 二氟乙基 ) 苯甲醯胺
步驟1:N
-(6-氯嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺之製備:將4-胺基-6-氯嘧啶(TCI, 1.2 g, 9.3 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之混合物用吡啶(1.1 mL, 14 mmol)一次性處理且隨後用環丙烷羰基氯(1.0 mL, 11 mmol)逐滴處理。將混合物於80℃下加熱過夜。在冷卻至室溫後,將混合物分配在乙酸乙酯與10 %檸檬酸水溶液之間。將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次,經無水硫酸鎂乾燥,過濾,在減壓下濃縮至乾燥,以提供期望物質。LCMS-ESI+
(m/z
): C8
H9
ClN3
O之[M+H]+
計算值:198.0;實驗值:197.9 步驟2:(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)酸之製備:將雙(二亞苄基丙酮)鈀(0) (0.27 g, 0.46 mmol)及三環己基膦(0.30 g, 1.1 mmol)於二噁烷(52 mL)中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。隨後連續添加雙(頻哪醇)二硼(7.8 g, 31 mmol)、乙酸鉀(4.5 g, 45 mmol)及4-氯-2-氰基苯甲酸甲基酯(3.0 g, 15 mmol)。將混合物於85℃塊下攪拌過夜。在冷卻至室溫後,經由矽藻土墊過濾混合物並在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C18
H17
B2
N2
O8
之計算值[2M+H]+
:411.1;實驗值:411.0 步驟3:2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯、2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸及2-胺甲醯基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸之製備:向N
-(6-氯嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(0.60 g, 3.0 mmol)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.22 g, 0.30 mmol)之混合物中添加(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)酸(約0.62 g, 3.0 mmol)於二噁烷(6 mL)中之粗製溶液。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)。將混合物於95℃下加熱1小時。在冷卻後,將混合物用10 %檸檬酸水溶液調節至pH約1 - 2。將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次,經無水硫酸鎂乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (5 - 75 %水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化產物,以提供指示材料。2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯:LCMS-ESI+
(m/z
): C17
H15
N4
O3
之[M+H]+
計算值:323.1;實驗值:323.1 2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸:LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H13
N4
O3
之[M+H]+
計算值:309.1;實驗值:309.0 2-胺甲醯基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸: LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H15
N4
O4
之[M+H]+
計算值:327.1;實驗值:327.0 步驟4:2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸之製備:將2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲基酯(0.13 g, 0.40 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水(1:1:0.5, 2 mL)中之混合物用氫氧化鋰一水合物(34 mg, 0.81 mmol)處理。利用熱槍將混合物加熱至均勻且隨後冷卻。在減壓下濃縮混合物且不經進一步純化即以期望羧酸之推定鋰鹽形式繼續使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H13
N4
O3
之[M+H]+
計算值:309.1;實驗值:309.0 步驟5:2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)-N
-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺之製備:將2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸之鋰鹽(假定0.40 mmol)於吡啶(2 mL)中之懸浮液連續用2,2-二氟乙胺(56 µL, 0.80 mmol)及丙基膦酸酐溶液(T3P,tech.,約50 %,於DMF中,500 µL)處理。於100℃下將混合物在微波反應器中輻照5分鐘,隨後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (5 - 80 %水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化殘餘物,以提供2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)-N
-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺。LCMS-ESI+
(m/z
): C18
H16
F2
N5
O2
之[M+H]+
計算值:372.1;實驗值:372.1實例 54 : 2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N
-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯甲醯胺 向2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸(假定0.21 mmol)及2-胺甲醯基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸(假定0.21 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物中添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(58 mg, 0.43 mmol)、之後T3P溶液(50 %,於DMF中,410 µL)。於100℃下將混合物在微波反應器中輻照5分鐘,隨後用水(92 mL)驟冷並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (5 - 80 %水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化殘餘物,以提供2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)-N
-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺。LCMS-ESI+
(m/z
): C18
H15
F3
N5
O2
之[M+H]+
計算值:390.1;實驗值:390.1實例 55 : 4- 乙醯胺基 -N
-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H
- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -2- 甲醯胺 步驟1:(4-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊-2-基)胺基甲酸第三丁基
酯之製備:將3-Boc-胺基-二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(PharmaBlock, 0.14 g, 0.63 mmol)及5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(0.17 g, 0.58 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物用N
-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷胺鎓六氟磷酸鹽N
-氧化物(HATU, 0.44 g, 1.2 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(DIEA, 0.20 mL, 1.2 mmol)。於110℃下將混合物在微波反應器中輻照1小時。在冷卻後,將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物連續用碳酸氫鈉及氯化鈉之飽和水溶液洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,過濾,在減壓下濃縮至乾燥,以提供標題物質。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H33
N4
O5
之[M+H]+
計算值:505.2;實驗值:505.2 步驟2:4-胺基-N
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)二環[1.1.1]戊烷-2-甲醯胺之製備:將(4-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊-2-基)胺基甲酸第三丁基
酯(0.29 g, 0.58 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液用二噁烷中之氯化氫溶液(4 N, 3 mL, 12 mmol)處理。將混合物於50℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物後,藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物以提供期望物質。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H25
N4
O3
之[M+H]+
計算值:405.2;實驗值:405.2 步驟3:4-乙醯胺基-N
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)二環[1.1.1]戊烷-2-甲醯胺之製備:將於冰水浴中冷卻之4-胺基-N
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)二環[1.1.1]戊烷-2-甲醯胺(82 mg, 0.20 mmol)之溶液連續用N
,N
-二異丙基乙胺(DIEA, 70 μL, 0.41 mmol)及乙醯氯(15 μL, 0.21 mmol)處理。10分鐘後,移除浴並使混合物恢復至室溫。藉由LC/MS分析認為反應完全且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (5 - 70 %水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化殘餘物,以提供呈其三氟乙酸鹽形式之4-乙醯胺基-N
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)二環[1.1.1]戊烷-2-甲醯胺。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H27
N4
O4
之[M+H]+
計算值:447.2;實驗值:447.2實例 56 : N -(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H
- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -2,4- 二甲醯胺 步驟1:3-((2,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯之製備:向3-(甲氧基羰基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(WuXi Apptec, 0.30 g, 1.8 mmol)及2,4-二甲氧基苄基胺(0.40 mL, 2.6 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之混合物中添加丙基膦酸酐溶液(T3P,tech.,約50 %,於DMF中,6 mL)。將混合物在微波反應器中於100℃下加熱20分鐘。隨後將混合物用甲苯及乙酸乙酯稀釋並連續用10 %鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相經無水硫酸鎂乾燥,過濾,在減壓下濃縮至乾燥,以提供期望物質,其不經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C17
H22
NO5
之[M+H]+
計算值:320.1;實驗值:319.9 步驟2:3-((2,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸之製備:將3-((2,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(0.56 g, 1.8 mmol)於2-甲基四氫呋喃/甲醇/水(2:2:1, 10 mL)中之混合物用氫氧化鋰一水合物處理。將混合物於55℃下攪拌45分鐘,且隨後在冷卻後,用10 %檸檬酸水溶液酸化至pH 3。將水性混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次,經無水硫酸鎂乾燥,過濾,在減壓下濃縮至乾燥,從而得到期望物質,其不經進一步純化即繼續使用。LCMS-ESI+
(m/z
): C16
H20
NO5
之[M+H]+
計算值:306.1;實驗值:305.9 步驟3:N 2
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N 4
-(2,4-二甲氧基苄基)二環[1.1.1]戊烷-2,4-二甲醯胺之製備:將3-((2,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.33 g, 1.1 mmol)及5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(0.29 g, 0.97 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物依序用N
-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷胺鎓六氟磷酸鹽N
-氧化物(HATU, 0.74 g, 1.9 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(DIEA, 0.34 mL, 1.9 mmol)處理。於110℃下將混合物在微波反應器中輻照1小時。在冷卻後,將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水相用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物連續用碳酸氫鈉及氯化鈉之飽和水溶液洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,過濾,在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速層析(矽膠)純化殘餘物,以提供標題物質。LCMS-ESI+
(m/z
): C33
H35
N4
O6
之[M+H]+
計算值:583.3;實驗值:583.3 步驟4:N
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)二環[1.1.1]戊烷-2,4-二甲醯胺之製備:將N 2
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N 4
-(2,4-二甲氧基苄基)二環[1.1.1]戊烷-2,4-二甲醯胺(0.29 g, 0.50 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液用三氟乙酸(4 mL)處理。將混合物於55℃下加熱30小時且隨後使其冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物與甲醇一起研磨,經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液且隨後藉由製備型HPLC (5 - 50 %水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,以提供呈其三氟乙酸鹽形式之N
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H
-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)二環[1.1.1]戊烷-2,4-二甲醯胺。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
N4
O4
之[M+H]+
計算值:433.2;實驗值:433.2實例 57 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈:在微波反應小瓶中放置於DME (10 mL)及2M Na2
CO3
(7.3 mL)中之2-胺基-4-溴吡啶(924 mg, 5.34 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(1.2 g, 4.86 mmol)、Pd(PPh3
)4
(168 mg, 0.15 mmol)。將反應混合物於140℃下在MW條件下反應60分鐘。將反應混合物過濾,濃縮,並用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由具有CH2
Cl2
中之0-10% MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺:向2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(150 mg, 0.704 mmol)、反式-2-氟環丙烷羧酸(74 mg, 0.704 mmol)及HATU (334 mg, 0.88 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (182 mg, 1.41 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水(40 mL)稀釋並用EtOAc (40 mL)萃取。分離有機層,用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由具有CH2
Cl2
中之0-5% MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟3:反式-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:於0℃下向Me-THF (4 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(76 mg, 0.35 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(1M溶液,於2-甲基-2-丙醇中,0.4 mL,0.4 mmol)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加反式N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(80 mg, 0.27 mmol)並於60℃下加熱2小時。緩慢添加水並將反應混合物在減壓下蒸發,從而得到固體,其未經純化即進一步使用。 步驟4:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺:將4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg)用DCM (2 mL)及TFA(0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時且隨後在減壓下蒸發。產物用於下一步驟。 步驟5:將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺] (42 mg, 0.11 mmol)、HATU (80 mg, 0.21 mmol)、DIPEA (41 mg, 0.32 mmol)及乙醇酸(16 mg, 0.21 mmol)溶解於DMF (3 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由具有CH2
Cl2
中之0-5% MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.15 - 4.65 (m, 4H), 4.31 - 3.99 (m, 3H), 3.70 - 3.15 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.2;實驗值:457.2實例 58 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2- 二氟環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:將(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(3.62 g, 12.5 mmol)吸收於DMA (40 mL)中並於0℃下冷卻。向充分攪拌之溶液中一次性添加第三丁醇鉀(3.37 g, 30 mmol)並於0℃下攪拌40分鐘。於0℃下向此溶液中添加受質(5-溴-2-氟苯甲腈, 3 g, 15 mmol)。升溫至RT並將反應物於60℃下加熱2小時。將反應混合物濃縮至乾燥。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向1,4-二噁烷(27 mL)中之(3R,4S)-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.5 g, 3.76 mmol)中添加雙(頻哪醇)二硼(1.91 g, 7.5 mmol)、乙酸鉀(1.12 g, 11.3 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(0.28 g, 0.38 mmol)。將反應物加熱至110℃並保持1小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物。將濾液在減壓下濃縮至乾燥。藉由具有己烷中之10-50 % EtOAc之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到期望物質。 步驟3:(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:在微波反應小瓶中放置4-溴吡啶-2-胺(1.21 g, 6.98 mmol),添加DME (12 mL)及2M Na2
CO3
(9.5 mL)中之(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.83 g, 6.34 mmol)、Pd(PPh3
)4
(220 mg, 0.19 mmol)。將反應混合物於140℃下在MW條件下反應60分鐘。過濾並濃縮反應混合物。藉由用CH2
Cl2
中之0-10 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟4:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.485 mmol)、2,2-二氟環丙烷羧酸(65.1 mg, 0.533 mmol)及HATU (230 mg, 0.61 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (126 mg, 0.97 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水(60 mL)稀釋並用EtOAc (60 mL)萃取。分離有機層,用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟5:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(157 mg, 0.3 mmol)用DCM( 2mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。藉由用CH2
Cl2
中之0-15 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟6:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(30 mg, 0.072 mmol)、HATU (55 mg, 0.14 mmol)、DIPEA (28 mg, 0.22 mmol)及乙醇酸(11 mg, 0.14 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.37 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.77 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H21
F3
N4
O4
之[M+H]+
計算值:475.2;實驗值:475.2實例 59 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2R)-2-氟環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.073 mmol)、(1R,2R)-2-氟環丙烷羧酸(7.6 mg, 0.073 mmol)及HATU (35 mg, 0.09 mmol)於無水DMF (0.6 mL)中之溶液中添加DIPEA (35 mg, 0.145 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2R)-2-氟環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(13 mg, 0.03 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時且在減壓下蒸發。產物用於下一步驟。 步驟3:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(10 mg, 0.025 mmol)、HATU (19 mg, 0.05 mmol)、DIPEA (10 mg, 0.075 mmol)及乙醇酸(4 mg, 0.05 mmol)溶解於DMF (1 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.95 - 4.77 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 0H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.68 - 3.05 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 2H), 1.15 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.2;實驗值:457.3實例 60 : (1R,2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷甲醯胺
步驟1:(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216 mg, 1.01 mmol)、(1S,2S)-2-氟環丙烷羧酸(106 mg, 1.01 mmol)及HATU (481 mg, 1.27 mmol)於無水DMF (8.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (262 mg, 2.03 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-10 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:於0℃下向Me-THF (9.5 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(191 mg, 0.83 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(1M溶液,於2-甲基-2-丙醇中,0.95 mL,0.95 mmol)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(190 mg, 0.64 mmol)並於60℃下加熱2小時。向混合物中添加水,用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到兩種產物,將其分配為(1S,2S)環丙烷類似物及(1R,2S)環丙烷類似物。 步驟3:(1R,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將((3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2S)-2-氟環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(28 mg, 0.06 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟4:(1R,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(1R,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(22 mg, 0.055 mmol)、HATU (42 mg, 0.11 mmol)、DIPEA (21 mg, 0.37 mmol)及乙醇酸(9 mg, 0.11 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.47 - 3.03 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.2;實驗值:457.3實例 61 : (1S,2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷甲醯胺
步驟1:(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2S)-2-氟環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(27 mg, 0.054 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟2:(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(22 mg, 0.055 mmol)、HATU (42 mg, 0.11 mmol)、DIPEA (21 mg, 0.17 mmol)及乙醇酸(9 mg, 0.11 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 5.01 - 4.79 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.61 - 3.10 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 1H), 1.21 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.2;實驗值:457.2實例 62 : (1S,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷甲醯胺
步驟1:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216 mg, 1.01 mmol),(1R,2R)-2-氟環丙烷羧酸(106 mg, 1.01 mmol)及HATU (481 mg, 1.27 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液中添加DIPEA (262 mg, 2.03 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:((3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯)及((3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯):於0℃下向Me-THF (6.5 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(119 mg, 0.54 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(1M溶液,於2-甲基-2-丙醇中,0.63 mL,0.63 mmol)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(125 mg, 0.42 mmol )並於60℃下加熱2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到兩種產物,將其分別分配為(1R,2R)-2-氟環丙烷甲醯胺類似物及(1S,2R)-2-氟環丙烷甲醯胺類似物。 步驟3:(1S,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2R)-2-氟環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.1 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟4:(1S,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺:將(1S,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(20 mg, 0.05 mmol)、HATU (38 mg, 0.1 mmol)、DIPEA (19 mg, 0.15 mmol)及乙醇酸(8 mg, 0.1 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.20 - 5.01 (m, 2H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.57 - 3.10 (m, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.2;實驗值:457.3實例 63 : 1- 氰基 -N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.727 mmol)、1-氰基環丙烷羧酸(89 mg, 0.80 mmol)及HATU (345 mg, 0.91 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (188 mg, 1.46 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:1-氰基-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(340 mg, 0.67 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物用CH2
Cl2
及NaHCO3
水溶液處理。分離有機層並乾燥。在過濾後,濃縮有機相且殘餘物用於下一步驟。 步驟3:1-氰基-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺:將1-氰基-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(42 mg, 0.104 mmol)、HATU (79 mg, 0.207 mmol)、DIPEA (40 mg, 0.31 mmol)及乙醇酸(16 mg, 0.207 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H22
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:464.2;實驗值:464.3實例 64 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 向(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(46 mg, 0.15 mmol)於2-PrOH (2.5 mL)中之懸浮液中添加吡咯啶(33 mg, 0.46 mmol)及DIPEA (64 mg, 0.5 mmol),於150℃下加熱3小時。將反應混合物濃縮至乾燥。藉由用CH2
Cl2
中之0-10 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C20
H19
FN4
O之[M+H]+
計算值:351.2;實驗值:351.2實例 65 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺 向(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷甲醯胺(56 mg, 0.19 mmol)於2-PrOH (2.5 mL)中之懸浮液中添加六氫吡啶-4-醇(57 mg, 0.56 mmol)及DIPEA (78 mg, 0.6 mmol),於150℃下加熱3小時。將反應混合物濃縮至乾燥並藉由用CH2
Cl2
中之0-10 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C21
H21
FN4
O2
之[M+H]+
計算值:381.2;實驗值:381.2實例 66 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.49 mmol)、2-(三氟甲基)環丙烷羧酸(8 mg, 0.53 mmol)及HATU (230 mg, 0.61 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (126 mg, 0.97 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(210 mg, 0.38 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。藉由用CH2
Cl2
中之0-15 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(42 mg, 0.094 mmol)、HATU (71 mg, 0.19 mmol)、DIPEA (36 mg, 0.28 mmol)及乙醇酸(15 mg, 0.19 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 2H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H22
F4
N4
O4
之[M+H]+
計算值:507.2;實驗值:507.2實例 67 : 2- 氰基 -N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.49 mmol)、2-氰基環丙烷羧酸(59 mg, 0.53 mmol)及HATU (230 mg, 0.61 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (126 mg, 0.97 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:2-氰基-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(98 mg, 0.19 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。藉由用CH2
Cl2
中之0-15 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟3:2-氰基-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺: 將2-氰基-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(38 mg, 0.09 mmol)、HATU (71 mg, 0.19 mmol)、DIPEA (36 mg, 0.28 mmol)及乙醇酸(15 mg, 0.19 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H22
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:464.2;實驗值:464.2實例 68 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 甲氧基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(30 mg, 0.075 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、DIPEA (29 mg, 0.23 mmol)及甲氧基乙酸(14 mg, 0.15 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.17 - 4.81 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H24
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:471.2;實驗值:471.3。實例 69 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,2- 二甲基環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg, 0.22 mmol)、(S)-2,2-二甲基環丙烷羧酸(38 mg, 0.33 mmol)及HATU (104 mg, 0.24 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基環丙烷甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((S)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(98 mg, 0.19 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺:將(S)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基環丙烷甲醯胺(38 mg, 0.09 mmol)、HATU (71 mg, 0.19 mmol)、DIPEA (36 mg, 0.28 mmol)及乙醇酸(15 mg, 0.19 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 5.08- 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.73 - 3.03 (m, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.16 (d, 6H), 1.05 (m, 1H), 0.91 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H27
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:467.2;實驗值:467.3實例 70 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基環丙烷甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg, 0.22 mmol)、2-甲基環丙烷羧酸(40 mg, 0.39 mmol)及HATU (104 mg, 0.27 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.24 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(32 mg, 0.08 mmol)、HATU (62 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (32 mg, 0.24 mmol)及乙醇酸(12 mg, 0.16 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 5.17 - 4.80 (m, 3H), 4.40 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.58 - 3.05 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 4H), 0.72 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:453.2;實驗值:453.3。實例 71 : (1,2- 順式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 苯基環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2S)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg, 0.22 mmol)、順式-2-苯基-環丙烷羧酸(64 mg, 0.39 mmol)及HATU (104 mg, 0.27 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-順式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2S)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.125 g, 0.23 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-順式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-順式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-苯基環丙烷-1-甲醯胺( 50 mg, 0.11 mmol)、HATU (83 mg, 0.22 mmol)、DIPEA (42 mg, 0.33 mmol)及乙醇酸(17 mg, 0.22 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C29
H27
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:515.2;實驗值:515.3。實例 72 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.36 mmol)、(1R,2R)-2-甲基環丙烷羧酸(55 mg, 0.55 mmol)及HATU (173 mg, 0.46 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (141 mg, 1.1 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(170 mg, 0.34 mmol)用DCM (2 mL)及TFA( 0.5 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺:將(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(42 mg, 0.11 mmol)、HATU (81 mg, 0.21 mmol)、DIPEA (41 mg, 0.32 mmol)及乙醇酸(16 mg, 0.21 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 2H), 5.20 - 4.87 (m, 3H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.72 - 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.74 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
FN4
O4
之[M+H]+
計算值:453.2;實驗值:453.3實例 73 : (1,2- 順式 )-2-((4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸
向5-(2-(2,4-二側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯甲腈(25 mg, 0.054 mmol)於無水THF (0.6 mL)中之懸浮液中添加LiOH溶液(1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。藉由pre-HPLC純化混合物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H23
FN4
O6
之[M+H]+
計算值:483.2;實驗值:483.3實例 74 : (1,2- 順式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 羥基甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
向5-(2-(2,4-二側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)-2-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯甲腈(25 mg, 0.054 mmol)於異丙醇(0.46 mL)及水(0.08 mL)中之懸浮液中添加NaBH4
(17 mg, 0.45 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後在減壓下濃縮。藉由pre-HPLC純化混合物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
FN4
O5
之[M+H]+
計算值:469.2;實驗值:469.2。實例 75 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺
將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺( 32 mg, 0.08 mmol)、HATU (62 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)及3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸(21 mg, 0.16 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 5.26 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.00 (m, 4H), 0.75 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H26
FN7
O3
之[M+H]+
計算值:504.2;實驗值:504.3。實例 76 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲第三丁基酸酯(70 mg, 0.17 mmol)、2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷羧酸(39 mg, 0.26 mmol)及HATU (81 mg, 0.21 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(35 mg, 0.06 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(29 mg, 0.065 mmol)、HATU (49 mg, 0.13 mmol)、DIPEA (26 mg, 0.19 mmol)及乙醇酸(10 mg, 0.13 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H24
FN7
O4
之[M+H]+
計算值:506.2;實驗值:506.2。實例 77 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.17 mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷羧酸(42 mg, 0.26 mmol)及HATU (81 mg, 0.21 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(46 mg, 0.08 mmol)用DCM (1 mL)及TFA( 0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(38 mg, 0.08 mmol)、HATU (63 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (32 mg, 0.25 mmol)及乙醇酸(13 mg, 0.16 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 2.97 (m, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.14 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H27
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:519.2;實驗值:519.2。實例 78 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 氟環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺:向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216 mg, 1.01 mmol)、1-氟環丙烷羧酸(106 mg, 1.01 mmol)及HATU (481 mg, 1.27 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液中添加DIPEA (262 mg, 2.03 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:於0℃下向Me-THF (6 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(95 mg, 0.43 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(1M溶液,於2-甲基-2-丙醇中,0.5 mL,0.5 mmol)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(100 mg, 0.33 mmol)並於60℃下加熱2小時。緩慢添加水並在減壓下蒸發反應混合物。藉由用CH2
Cl2
中之0-10 % MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.24 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟4:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(90 mg, 0.23 mmol)、HATU (172 mg, 0.45 mmol)、DIPEA (88 mg, 0.68 mmol)及乙醇酸(34 mg, 0.45 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H22
F2
N4
O4
之[M+H]+
計算值:457.2;實驗值:457.3。實例 79 : (1,2- 順式 )-N1
-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-N2
,N2
- 二甲基環丙烷 -1,2- 二甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2R)-2-(二甲基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.17 mmol)、(1,2-順式)-2-(二甲基胺甲醯基)環丙烷羧酸(40 mg, 0.26 mmol)及HATU (81 mg, 0.21 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-順式)-N1
-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N2
,N2
-二甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2R)-2-(二甲基胺甲醯基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(27 mg, 0.05 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-順式)-N1
-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N2
,N2
-二甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺:將(1,2-順式)-N1
-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N2
,N2
-二甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺(22 mg, 0.05 mmol)、HATU (37 mg, 0.1 mmol)、Henig鹼(19 mg, 0.15 mmol)及乙醇酸(7 mg, 0.09 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H28
FN5
O5
之[M+H]+
計算值:510.2;實驗值:510.2。實例 80 : (1,3- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 羥基環丁烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(1,3-反式)-(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.24 mmol)、反式-3-羥基環丁烷羧酸(42 mg, 0.36 mmol)及HATU (115 mg, 0.30 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (94 mg, 0.73 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,3-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺:將(1,3-反式)-(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((3-羥基環丁烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(94 mg, 0.18 mmol)用DCM (1 mL)及TFA( 0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,3-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺:將(1,3-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷-1-甲醯胺(70 mg, 0.17 mmol)、HATU (130 mg, 0.34 mmol)、DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)及乙醇酸(26 mg, 0.34 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
FN4
O5
之[M+H]+
計算值:469.2;實驗值:469.2。實例 81 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1H- 咪唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.17 mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷羧酸(39 mg, 0.26 mmol)及HATU (81 mg, 0.21 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由用CH2
Cl2
中之0-5% MeOH溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(15 mg, 0.03 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(12 mg, 0.03 mmol)、HATU (21 mg, 0.06 mmol)、DIPEA (10 mg, 0.08 mmol)及乙醇酸(4 mg, 0.05 mmol)溶解於DMF (1.0 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 5.04 - 4.68 (m, 3H), 4.37 - 3.96 (m, 4H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H25
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:505.2;實驗值:505.1。實例 82 : (1,2- 順式 )-N1-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1,2- 二甲醯胺: 將(1S,2R)-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(22 mg, 0.05 mmol)、NH4
Cl (15 mg, 0.27 mmol)、DIPEA (48 mg, 0.37 mmol)及HATU (20 mg, 0.05 mmol)於無水DMF (0.5 mL)中之溶液於40℃下在氮下加熱16小時。藉由pre-HPLC純化混合物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H24
FN5
O5
之[M+H]+
計算值:482.2;實驗值:482.2實例 83 : (1,2- 反式 )-2-((4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲基酯 : 步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(甲氧基羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.29 mmol)、(1R,2R)-rel-2-(甲氧基羰基)環丙烷羧酸(76 mg, 0.52 mmol)及HATU (138 mg, 0.36 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (113 mg, 0.87 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲基酯:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(甲氧基羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(25 mg, 0.05 mmol)用DCM (1 mL)及TFA (0.25 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-反式)-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲基酯:將(1,2-反式)-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(20 mg, 0.05 mmol)、HATU (35 mg, 0.09 mmol)、DIPEA (18 mg, 0.14 mmol)及乙醇酸(7 mg, 0.09 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.12 - 4.81 (m, 3H), 4.16 - 3.93 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 2.99 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 3H), 1.31 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H25
FN4
O6
之[M+H]+
計算值:497.2;實驗值:497.3。實例 84 : (1,2- 反式 )-2-((4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向反式-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟- 1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(13 mg, 0.03 mmol)於四氫呋喃(0.3 mL)中之溶液中添加1 N氫氧化鋰(0.2 mL, 25.6 mmol)。於室溫下劇烈攪拌3小時。將混合物用1N鹽酸酸化至pH 3。利用Gilson HPLC對其進行純化,從而得到產物。藉由prep-HPLC純化混合物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H23
FN4
O6
之[M+H]+
計算值:483.2;實驗值:483.3實例 85 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1,2- 二甲醯胺 將(1,2-反式)-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(10 mg, 0.046 mmol), NH4
Cl (15 mg, 0.27 mmol)、DIPEA (48 mg, 0.37 mmol)及HATU (24 mg, 0.052 mmol)於無水DMF (0.5 mL)中之溶液於40℃下在氮下加熱16小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H24
FN5
O5
之[M+H]+
計算值:482.2;實驗值:482.3。實例 86 : (1,2 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 硝基環丙烷 -1- 甲醯胺 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25 mg, 0.085 mmol)、反式-2-硝基環丙烷羧酸(17 mg, 0.127 mmol)及HATU (64 mg, 0.17 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C21
H20
N4
O5
之[M+H]+
計算值:409.1;實驗值:409.1。實例 87 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 苯基環丙烷 -1- 甲醯胺 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25 mg, 0.085 mmol), (1R,2R)-2-苯基環丙烷-1-甲酸(21 mg , 0.13 mmol)及HATU (64 mg, 0.17 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H25
N3
O3
之[M+H]+
計算值:440.2;實驗值:440.2。實例 88 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-[1,1'- 二 ( 環丙烷 )]-2- 甲醯胺 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25 mg, 0.085 mmol)、反式-[1,1'-二(環丙烷)]-2-甲酸(16 mg, 0.13 mmol)及HATU (64 mg, 0.17 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
N3
O3
之[M+H]+
計算值:404.2;實驗值:404.2。實例 89 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺: 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(216 mg, 1.01 mmol)、反式-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷羧酸(252 mg, 1.52 mmol)及HATU (481 mg, 2.03 mmol)於無水DMF (8.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (392 mg, 3.1 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水(60 mL)稀釋並用CH2
Cl2
(60 mL)萃取。分離有機層,用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由具有CH2
Cl2
中之0-5% MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:於0℃下向Me-THF (6 mL)中之(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(88 mg, 0.37 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(1M溶液,於2-甲基-2-丙醇中,0.43 mL)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺並於60℃下加熱2小時。緩慢添加水並在減壓下蒸發反應混合物。藉由具有CH2
Cl2
中之0-10% MeOH之矽膠管柱純化殘餘物,從而得到產物。 步驟3:(1,2反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(135 mg, 0.23 mmol)用DCM (3mL)及TFA (0.74 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟4:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(38 mg, 0.08 mmol)、HATU (60 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)及乙醇酸(12 mg, 0.16 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由Gilson prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H26
F2
N6
O4
之[M+H]+
計算值:537.2;實驗值:537.2。實例 90 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 : 步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:於0℃下向Me-THF (6 mL)中之(3R,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(88 mg, 0.4 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(1M溶液,於2-甲基-2-丙醇中,0.46 mL)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(103 mg, 0.29 mmol)並於60℃下加熱2小時。緩慢添加水並在減壓下蒸發反應混合物。藉由具有CH2
Cl2
中之0-10% MeOH之矽膠管柱純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.27 mmol)用DCM (3 mL)及TFA (0.75 mL)之混合物稀釋。將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(40 mg, 0.087 mmol)、HATU (66 mg, 0.17 mmol)、DIPEA (34 mg, 0.26 mmol)及乙醇酸(13 mg, 0.17 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.19 - 4.87 (m, 3H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.07 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H27
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:519.2;實驗值:519.2。實例 91 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 丙基環丙烷 -1- 甲醯胺 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(25 mg, 0.085 mmol)、反式-2-丙基環丙烷-1-甲酸(16 mg , 0.13 mmol)及HATU (64 mg, 0.17 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.15 (m, 4H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.77 - 0.64 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H27
N3
O3
之[M+H]+
計算值:406.2;實驗值:406.2。實例 92 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(150 mg, 0.533 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(S)-2-甲基吡咯啶(137 mg, 1.60 mmol)及DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)並於140℃下在微波中攪拌60分鐘。藉由急速管柱層析純化,得到白色固體狀(S)-N-(4-(3-氰基-4-(2-甲基吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.9, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.0, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 4H)。ES/MS 347.25 (M+H+
)。實例 93 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(2-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(150 mg, 0.533 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(S)-吡咯啶-2-基甲醇(162 mg, 1.60 mmol)及DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)並於140℃下在微波中攪拌60分鐘。藉由急速管柱層析純化,得到白色固體狀(S)-N-(4-(3-氰基-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 9.9, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。ES/MS 363.22 (M+H+
)。實例 94 : (S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(150 mg, 0.533 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(S)-3-甲氧基吡咯啶(162 mg, 1.60 mmol)及DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)並於140℃下在微波中攪拌60分鐘。藉由急速管柱層析純化,得到白色固體狀(S)-N-(4-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (tt, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 4H)。ES/MS 363.14 (M+H+
)。實例 95 : (R)-1-(2- 氰基 -4-(2-( 環丙烷甲醯胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(150 mg, 0.533 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(R)-吡咯啶-2-甲醯胺(187 mg, 1.60 mmol)及DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)並於140℃下在微波中攪拌60分鐘。藉由急速管柱層析純化,得到白色固體狀(R)-1-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 4H)。ES/MS 376.20 (M+H+
)。實例 96 : (R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(150 mg, 0.533 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(R)-2-甲基吡咯啶(137 mg, 1.60 mmol)及DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)並於140℃下在微波中攪拌60分鐘。藉由急速管柱層析純化,得到白色固體狀(R)-N-(4-(3-氰基-4-(2-甲基吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (td, J = 6.5, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 9.9, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.9, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.81 (m, 4H), 1.68 (ddd, J = 11.1, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.5 Hz, 4H)。ES/MS 347.23(M+H+
)。實例 97 : (R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 向N-(4-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(150 mg, 0.533 mmol)於5 mL iPrOH中之溶液中添加(R)-3-甲氧基吡咯啶(162 mg, 1.60 mmol)及DIEA (0.279 mL, 1.60 mmol)並於140℃下在微波中攪拌60分鐘。藉由急速管柱層析純化,得到白色固體狀(R)-N-(4-(3-氰基-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(80 mg, 41 %產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 4.4, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 4H)。ES/MS 363.24 (M+H+
)。實例 98 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺
步驟1:(5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-溴苯甲腈之製備:將2-溴-5-碘苯甲腈(308 mg, 1 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(220 mg, 1 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5 mL)中之懸浮液用2M碳酸鈉溶液(2 mL, 4 mmol)及四(三苯基膦)鈀(116 mg, 0.1 mmol)處理。於135℃下將混合物在微波反應器中加熱30分鐘。將冷卻之反應混合物用水驟冷並用二氯甲烷萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠)純化粗製殘餘物,從而得到黃色固體狀期望產物。LCMS-ESI+ (m/z): C12
H9
BrN3
之[M+H]+計算值:275.1;實驗值:275.9。 步驟2:5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲腈之製備:向Mel小瓶中添加4-亞甲基四氫-2H-吡喃(2.2當量)、9-BBN (0.5M溶液,於四氫呋喃中,3.3當量)並將澄清反應混合物於50℃下加熱1小時。隨後冷卻至室溫,轉移至含有THF (1mL)中之(5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-溴苯甲腈(1當量)之密封管中。添加氫氧化鈉溶液(1N, 3當量)、四(三苯基膦)鈀並密封小瓶。將反應混合物於80℃下加熱2小時。將反應物加水並以二氯甲烷萃取三次。將合併之萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由急速層析(矽膠)純化粗製殘餘物,從而得到黃色固體狀期望產物。LCMS-ESI+ (m/z): C18
H20
N3
O之[M+H]+計算值:294.4;實驗值:294.2。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺之製備:在10 mL小瓶中,將5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲腈(170 mg, 0.58 mmol)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.5 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.51 ML, 2.89 mmol)及環丙烷羰基氯(0.21 ML, 2.32 mmol)並將混合物於75℃下加熱45分鐘。隨後冷卻至室溫並添加7N氨之MeOH溶液(1.5mL)並於室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物溶解於DMSO (5mL)中並利用Prep HPLC純化。收集部分並用飽和碳酸鈉中和。用二氯甲烷萃取三次。合併有機層,用硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,從而得到淺黃色產物。LCMS-ESI+ (m/z): C22
H24
N3
O2
之[M+H]+計算值:363.4;實驗值:363.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.4, 4.1 Hz, 2H), 3.22 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。實例 99 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、反式-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙烷-1-甲酸(94 mg , 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 5H), 4.88 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H24
F3
N3
O4
之[M+H]+
計算值:524.2;實驗值:524.2實例 100 : (1, 2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、(1,2反式)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸(62 mg , 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H24
N4
O3
之[M+H]+
計算值:441.2;實驗值:441.2實例 101 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 二氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、(1,2-反式)-2-(二氟甲基)環丙烷-1-甲酸(52 mg , 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由pre-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 5.97 (td, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.22 - 1.03 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H21
F2
N3
O3
之[M+H]+
計算值:414.2;實驗值:414.2實例 102 : 反式 -1,2-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 異噁唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:將反式-1-2-(2-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(經由以下程序製備:(1,2-反式)-2-((4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸 -實例 84
)於25 mL DMF中之攪拌溶液用HATU (1.88 g, 4.96 mmol)處理並攪拌2分鐘。添加N,O-二甲基羥基胺(0.75 g, 7.44 mmol)及DIEA (3.39 mL, 19.8 mmol)並將混合物攪拌1小時。將反應物分配在EtOAc與NaHCO3
飽和水溶液之間,且將分離之有機層乾燥(MgSO4
)、過濾並濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc-己烷)純化,提供灰白色固體狀反式-1,2-N1-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N2-甲氧基-N2-甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺。 步驟2:經5分鐘向乙醯基醛肟(101 mg, 1.71 mmol)於THF (12 mL)中之冷凍(0℃)溶液中逐滴添加2.5 M己烷中之正丁基鋰(1.37 mL, 3.46 mmol)。在已添加所有鹼後,初始形成之白色懸浮液產生無色溶液。再30分鐘後,經20分鐘逐滴添加THF (20 mL)中之反式-1,2-N1
-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-N2
-甲氧基-N2
-甲基環丙烷-1,2-二甲醯胺( 實例 38)
(896 mg, 5.00 mmol)。再攪拌30分鐘後,將淺黃色溶液傾倒至濃H2
SO4
(1.0 mL)於THF/水4:1 (14 mL)中之溶液中並回流1小時。將冷凍(冰浴)反應混合物用NaHCO3
小心中和,添加足夠水以溶解鹽,且將混合物用醚(2 × 25 mL)萃取。將合併之醚性萃取物用鹽水洗滌,乾燥並在真空中濃縮成黃色油狀物,藉由RP HPLC對其進行純化,以提供黃色固體狀反式-1,2-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(異噁唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺。LCMS-ESI+ (m/z): C24
H22
N4
O4
之計算值:431.16.,實驗值:431.06 (M+H+
)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.60 (dddd, J = 18.8, 8.3, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 4H)。實例 103 : (1S,2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:於0℃下將(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.775 g, 7.48 mmol)於6 mL中之溶液一次性添加至KOtBu (0.916 mg, 8.162 mmol, 1M)於THF中之充分攪拌之溶液中。在攪拌40分鐘後,添加5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(1.43 g, 6.73 mmol)並將反應物加熱至60℃並保持2小時。將反應混合物冷卻至rt並添加10 mL水。隨後在減壓下濃縮反應物並分配在EtOAc與水之間。將有機相乾燥(MgSO4
),過濾並濃縮,從而得到(S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其不經純化即使用。LCMS-ESI+ (m/z): C22
H25
F2
N4
O3
之計算值:431.2,實驗值:431.2 (M+H+)。 步驟2:向(S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(240 mg, 0.558 mmol)及(1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸(0.11 g, 0.67 mmol) (藉由Hisao Nishiyama, Norikazu Soeda, Tomonari Naito, Yukihiro Motoyama,Tetrahedron: Asymmetry
,1998,
, 2865-2869之方法製備)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加HATU (254 mg, 0.67 mmol)並添加TEA (0.155 mL, 1,2 mmol)。於rt下30分鐘後,將反應物用水(30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋並將有機相乾燥(MgSO4
)、過濾並濃縮,從而得到(S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其不經純化即使用。LCMS-ESI+ (m/z): C30
H33
F2
N6
O4
之計算值:579.3,實驗值:579.1 (M+H+)。 步驟3:將(S)-4-(2-氰基-4-(2-((1S,2S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.140 mg, 0.242 mmol)於3 mL DCM中之溶液用3 mL TFA處理並攪拌30分鐘。將反應物在減壓下濃縮至乾燥並將殘餘物分配在EtOAc與pH 10碳酸鹽緩衝液之間。分離有機層並濃縮,從而得到(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺,其不經純化即使用。LCMS-ESI+ (m/z): C25
H25
F2
N6
O2
之計算值:479.2,實驗值:479.2 (M+H+)。 步驟4:向(1S,2S)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(71 mg, 0.148 mmol)於2mL DMF中之溶液中添加乙醇酸(14 mg, 0.178 mmol)、HATU (68 mg, 0.178 mmol)及TEA (62 mL, 0.445 mmol)並於rt下攪拌2h。濃縮反應物並藉由prep HPLC (5-95%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+ (m/z): C27
H26
F2
N6
O4
之計算值:537.2.,實驗值:537.3 (M+H+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (t, J = 16.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.35 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J = 8.1, 6.5, 3.6 Hz, 1H)。實例 104 : (S)-4-(2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 甲酸酯 於0℃下向(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(219 mg, 0.92 mmol)於Me-THF (10 5 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 1.06 mL, 1.06 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(200 mg, 0.71 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱3h。將反應物用最少量之水驟冷,濃縮至乾燥,從而得到(S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS-ESI+ (m/z
): C25
H27
F2
N5
O4
之[M+H]+計算值:500.5,實驗值:500.1實例 105 : N-(6-(3- 氰基 -4- 氟苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺
步驟1:向6-氯嘧啶-4-胺(500 mg, 3.86 mmol)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(954 mg, 3.86 mmol)於DME (10 mL)中之混合物中添加2.0 M aq Na2
CO3
(4.2 mL, 8.34 mmol)及Pd(PPh3)4觸媒(122 mg, 0.11 mmol)。將反應混合物於130℃下加熱2小時。隨後將混合物用水稀釋並於rt下攪拌。將所得固體過濾並用水洗滌並乾燥,從而得到5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈,其未經純化即進一步使用。LCMS-ESI+ (m/z
): C11
H17
FN4
之[M+H]+計算值:215.2,實驗值:215.1。 步驟2:向5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈(621 mg, 2.9 mmol)於NMP (4.0 mL)及DIPEA (1.55 mL, 9.0 mmol)中之上述溶液中緩慢添加環丙烷羰基氯(0.8 mL, 9.0 mmol)。於rt下30分鐘後,將反應混合物於85℃下加熱2小時。隨後將反應混合物冷卻至rt並添加氨之甲醇溶液(7N, 8.0mL)並於rt下攪拌。1小時後,將反應混合物濃縮,用水(30 mL)稀釋並將所得固體過濾並用水及二乙醚洗滌並乾燥,從而得到N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺。LCMS-ESI+ (m/z
): C15
H11
FN4
O之[M+H]+計算值:283.3,實驗值:283.1實例 106 : N-(6-(3- 氰基 -4-((1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺
於0℃下向1,1,1-三氟丙-2-醇(0.1 mL, 1.1 mmol)於Me-THF (5 mL)中之溶液中一次性添加第三丁醇鉀溶液(1.0 M, 1.06 mL, 1.1 mmol)並於該溫度下攪拌。45分鐘後,一次性添加N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(100 mg, 0.35 mmol)並升溫至室溫。將反應物於60℃下加熱1小時。將反應物用最少量之水驟冷,並藉由反相HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+ (m/z
): C18
H15
F3
N4
O2
之[M+H]+計算值:376.3,實驗值:376.1實例 107 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 甲基噁唑 -5- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用2-甲基噁唑-5-甲酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.23-5.08 (m, 3H), 4.29 (d, J = 76.2 Hz, 2H), 3.8-3.10 (m, 4H), 2.01 (ddt, J = 10.1, 6.7, 3.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 4H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H23
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:491.2;實驗值:491.2實例 108 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 .
步驟1:(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸甲基酯之製備:將(1R,2R)-2-(甲氧基羰基)環丙烷-1-甲酸(500 mg, 3.46 mmol)、(E)-N'-羥基乙脒(514 mg, 6.9 mmol)、DIPEA (0.35ml, 3.46mmol)及HATU (1450 mg, 3.81 mmol)溶解於DMF (5 ml)中。將反應混合物於90℃下攪拌2h且隨後冷卻至室溫。將反應混合物用DCM稀釋並用水及LiCl之飽和水溶液洗滌。將有機層經MgSO4
乾燥並濃縮,從而得到標題化合物。 步驟2:(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸之製備:將(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(500 mg, 2.74 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中且隨後用氫氧化鋰(2M水溶液)處理。將反應混合物於室溫下攪拌2h且隨後濃縮。將固體懸浮於乙酸乙酯中且隨後用1N HCl水溶液酸化以達到pH約2.5。萃取有機層,經MgSO4
乾燥並在減壓下濃縮,從而得到標題化合物。 步驟3:(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-羰基氯之製備:將(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-甲酸(50 mg, 0.297 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃。在氮下逐滴添加草醯氯(0.27 ml, 2.97 mmol)及隨後DMF (0.1 ml)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘且隨後於室溫下攪拌30分鐘。在旋轉蒸發器上移除過量溶劑並在高真空下乾燥2小時,以得到(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-羰基氯。 步驟4:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備。 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(0.35 mmol, 1.2當量)於NMP (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.29 mmol, 1.0當量)、之後添加(1R,2R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-羰基氯。於80℃下攪拌混合物直至藉由TLC未見起始材料為止。在完成後,將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分離。將合併之有機物用水及鹽水洗滌。在經MgSO4
乾燥並在減壓下蒸發後,經由製備型HPLC (5-65%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化粗產物,以得到(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)環丙烷-1-甲醯胺。LCMS-ESI+ (m/z
): C24
H23
N5
O4
之[M+H]+計算值:446.2;實驗值:446.2實例 109 : N-(6-(3- 氰基 -4- 羥基苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 於室溫下將2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(30 mg, 0.1 mmol)及2-(甲基磺醯基)乙-1-醇(13 mg, 0.1 mmol)溶解於DMF中。
緩慢添加礦物油中之NaH 60%分散液(9 mg, 0.21 mmol)且隨後攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層經MgSO4
乾燥並在減壓下蒸發。
經由製備型HPLC (5-65%水中之乙腈、0.1%三氟乙酸緩衝液)純化粗產物,以得到N-(6-(3-氰基-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺。
LCMS-ESI+ (m/z
): C15
H12
N4
O2
之[M+H]+計算值:281.1;實驗值:281.1實例 110 : (R)-N-(6-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 . 標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用 (R)-1-(3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮及2-羥基乙酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.01 - 3.18 (m, 3H), 3.10 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.57 (m, 3H), 0.75 - 0.58 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z
): C22
H21
F2
N5
O4
之[M+H]+計算值:458.2;實驗值:458.1實例 111 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4R)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 .
標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用 (3R,4R)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及2-羥基乙酸製備。LCMS-ESI+ (m/z
): C22
H22
FN5
O4
之[M+H]+計算值:440.2;實驗值:440.2實例 112 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((2S,4S)-1-(2- 羥基乙醯基 )-2- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 .
標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用 (2S,4S)-4-羥基-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及2-羥基乙酸製備。LCMS-ESI+ (m/z
): C23
H25
N5
O4
之[M+H]+計算值:436.2;實驗值:436.1實例 113 : (1R,2R)-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 .
步驟1:(E)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙基酯之製備:於0℃下經30分鐘之時段向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙基酯之攪拌溶液(1634mg, 7.29 mmol)中逐份添加礦物油中之氫化鈉60%懸浮液(291 mg, 7.29 mmol),之後添加6-甲氧基菸鹼醛(1000 mg, 7.29 mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時且隨後於環境溫度下攪拌18小時。將溶液用EtOAc及水稀釋。分離有機相,用水洗滌,經MgSO4
乾燥,過濾並在真空中濃縮。藉由用1:1己烷:乙酸乙酯溶析之正相層析純化殘餘物,從而得到標題化合物。 步驟2:(1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯之製備:向礦物油中之氫化鈉60%懸浮液(218mg, 5.45 mmol)於DMSO上之懸浮液中添加三甲基碘化鋶(1200mg, 5.45 mmol)。將混合物於室溫下攪拌40分鐘且隨後逐份添加(E)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙基酯(1130 mg, 5.43 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。將溶液用EtOAc及水稀釋。分離有機相,用水洗滌,經MgSO4
乾燥,過濾並在真空中濃縮。藉由用1:1己烷:乙酸乙酯溶析之正相層析純化殘餘物,從而得到標題化合物。 步驟3:(1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸:將(1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸乙基酯(1130 mg, 5.10 mmol)溶解於乙醇(6 mL)中且隨後用氫氧化鋰(2M水溶液)處理。將反應混合物於室溫下攪拌2h且隨後濃縮。將固體懸浮於乙酸乙酯中且隨後用1N HCl水溶液酸化以達到pH約2.5。萃取有機層,經MgSO4
乾燥並濃縮,從而得到標題化合物。 步驟4:(1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-羰基氯之製備:將(1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸(150 mg, 0.75 mmol)於二氯甲烷(6 ml)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃。在氮氣氛下添加草醯氯(0.22 ml, 2.58 mmol)及隨後DMF (0.1 ml)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘且隨後於室溫下攪拌30分鐘。在旋轉蒸發器上移除過量溶劑並在高真空下乾燥2小時,以得到標題化合物。 步驟5:(S)-4-(2-氰基-4-(6-((1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備。向(S)-4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150mg, 0.34 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加TEA (0.69 mmol, 1.0當量),之後添加(1R,2R)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-羰基氯(147mg, 0.69 mmol)。於80℃下攪拌混合物直至藉由TLC未見起始材料為止。在完成後,將反應混合物冷卻至室溫並在攪拌條件下添加7 N氨之甲醇溶液。將混合物在乙酸乙酯與水之間分離且將合併之有機物用水及鹽水洗滌。將有機相經MgSO4
乾燥並在減壓下蒸發,以得到標題化合物。 步驟6:(1R,2R)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用(S
)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及2-羥基乙酸製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.48 (s, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05 (d, J = 63.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z
): C28
H26
F2
N6
O5
之[M+H]+計算值:565.2;實驗值:565.2實例 114 : (1R,2R)-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 .
標題化合物係遵循實例 113
之類似程序使用 1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛代替6-甲氧基菸鹼醛製備。LCMS-ESI+ (m/z
): C26
H25
F2
N7
O4
之[M+H]+計算值:538.2;實驗值:538.2實例 115 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 .
步驟1:(S)-4-(4-(2-((1R,2R)-2-(6-溴吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用6-溴菸鹼醛製備。 步驟2:(S)-4-(2-氰基-4-(2-((1R,2R)-2-(6-環丙基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:在攪拌條件下將(S)-4-(4-(2-((1R,2R)-2-(6-溴吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.076mmol)、環丙基-酸(10 mg, 0.115 mmol)及三環己基膦(21 mg, 0.076mmol)溶解於甲苯(5 ml)中。添加磷酸鉀(56 mg, 0.26 mmol)於水(1 ml)中之溶液,之後添加乙酸鈀(II) (1 mg, 0.004mmol)。將反應混合物在氮氣氛下輕柔回流24小時。在減壓下蒸發反應混合物且固體用於下一步驟。 步驟3:(1R,2R)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(6-環丙基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:標題化合物係遵循實例 27
之類似程序使用(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及2-羥基乙酸製備。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
) δ 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.25 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d,J
= 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd,J
= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (dd,J
= 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 5.15 (dd,J
= 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.31 (d,J
= 3.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.77 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.74 - 2.43 (m, 2H), 2.33 - 1.99 (m, 4H), 1.67 (dt,J
= 9.4, 4.9 Hz, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z
): C31
H29
F2
N5
O4
之[M+H]+計算值:574.2;實驗值:574.2實例 116 : (1,2- 反式 )-2- 氰基 -N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、反式-2-氰基環丙烷-1-甲酸(42 mg, 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C22
H20
N4
O3
之[M+H]+
計算值:389.2;實驗值:389.1實例 117 : N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氧雜螺 [2.4] 庚烷 -1- 甲醯胺
向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol), 5-氧雜螺[2.4]庚烷-1-甲酸(42 mg , 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H25
N3
O4
之[M+H]+
計算值:420.2;實驗值:420.1實例 118 : (1R,5S,6R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氧雜二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺
向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、(1R,5S,6R)-3-氧雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸-反式(49 mg, 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H23
N3
O4
之[M+H]+
計算值:406.2;實驗值:406.2實例 119 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3- 氟苯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、反式-2-(3-氟苯基)環丙烷-1-甲酸(62 mg, 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H24
FN3
O3
之[M+H]+
計算值:458.2;實驗值:458.2實例 120 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、反式-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲酸(94 mg, 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.00 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C25
H25
N5
O3
之[M+H]+
計算值:444.2;實驗值:444.2實例 121 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1R,2R。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.63 (m 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H26
F2
N6
O4
之[M+H]+
計算值:537.2;實驗值:537.2實例 122 : (1S, 2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1S,2S。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.11 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.25 - 1.98 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.27 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H26
F2
N6
O4
之[M+H]+
計算值:537.2;實驗值:537.2實例 123 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 噻唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(1,2-反式)-2-(噻唑-4-基)環丙烷-1-甲酸:向4-溴噻唑(58 mg, 0.35 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加(1R,2R-rel)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(79 mg, 0.35 mmol)、Pd(dba)2
(17.5 mg)、丁基二-1-金剛烷基膦(25 mg)及Cs2
CO3
(342 mg, 1.1 mmol)。將所得混合物於90℃下攪拌9小時,冷卻至室溫,經由燒結矽藻土墊過濾,用CH2
Cl2
溶析,且在真空中濃縮。藉由具有CH2
Cl2
中之0-5% MeOH之矽膠管柱層析純化殘餘物,從而得到化合物。向此化合物於MeOH (0.5 mL)中之溶液中緩慢添加2 N NaOH (0.4 mL)。將反應溶液於室溫下攪拌2小時,隨後用H2
O (2 mL)稀釋。在用醚萃取後,用2 N HCl酸化水層。將所得溶液濃縮至乾燥且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(43 mg, 0.15 mmol)、反式-2-(噻唑-4-基)環丙烷-1-甲酸(20 mg)及HATU (111 mg, 0.29 mmol)於無水DMF (1.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (56 mg, 0.44 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,過濾混合物。藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C24
H22
N4
O3
S之[M+H]+
計算值:447.1;實驗值:447.0實例 124 : (1R,5S,6R-rel)-N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜二環 [3.1.0] 己烷 -6- 甲醯胺
步驟1:(1R,5S,6R-rel)-6-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯:向5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(75 mg, 0.25 mmol)、(1R,5S,6R-rel)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-甲酸(87 mg , 0.38 mmol)及HATU (194 mg, 0.51 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (99 mg, 0.76 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1R,5S,6R-rel)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺:將(1R,5S,6r-rel)-6-((4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.14 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋,將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。藉由pre-HPLC純化產物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C23
H24
N4
O3
之[M+H]+
計算值:405.2;實驗值:405.2實例 125 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1R, 2R。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.34 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.21 - 4.91 (m, 2H), 4.43 - 3.90 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H27
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:519.2;實驗值:519.2實例 126 : (1S,2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1S,2S。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.34 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.46 (dd, 3H), 7.35 (s, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 2H), 4.45 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.33 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.28 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H27
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:519.2;實驗值:519.2實例 127 : (1, 2- 反式 )-2- 氰基 -N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.29 mmol), (1,2-反式)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲酸(95 mg, 0.58 mmol)及HATU (243 mg, 0.64 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (113 mg, 0.87 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(108 mg, 0.19 mmol)用DCM (2 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物稀釋,將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(45 mg, 0.1 mmol)、HATU (75 mg, 0.2 mmol)、Hünig鹼(即,N,N-二異丙基乙胺) (38 mg, 0.3 mmol)及乙醇酸(15 mg, 0.2 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, , 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.24 - 4.84 (m, 2H), 4.22- 3.82 (m, 3H), 3.74 - 3.07 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.96 - 1.81(m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H26
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:516.2;實驗值:516.2實例 128 : (1,2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(S)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:於0℃下向2-甲基四氫呋喃(3 mL)中之(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(97 mg, 0.41 mmol)中添加第三丁醇鉀溶液(0.47 mL,1.0 M溶液,於2-甲基-2-丙醇中)並於0℃下攪拌45分鐘。隨後添加(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(114 mg, 0.31 mmol)並於60℃下加熱2小時。緩慢添加水並在減壓下蒸發反應混合物。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(S)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反式)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(64 mg, 0.11 mmol)用DCM (1.5 mL)及TFA (0.4 mL)之混合物稀釋,將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(53 mg, 0.11 mmol)、HATU (84 mg, 0.22 mmol)、Hünig鹼(即,N,N-二異丙基乙胺) (43 mg, 0.33 mmol)及乙醇酸(17 mg, 0.22 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.16-3.80 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.32 -1.98 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H25
F2
N7
O4
之[M+H]+
計算值:538.2;實驗值:538.1實例 129 : (1,2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(S)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反式)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(S)-4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.2 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.1 mL, 0.65 mmol),之後添加(1,2-反式)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-羰基氯(100 mg, 0.6 mmol),並將混合物於回流溫度下攪拌過夜。將反應混合物在CH2
Cl2
與水之間分離。進一步用CH2
Cl2
萃取水層且用水及鹽水洗滌合併之有機物。在經Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發後,藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。步驟2:(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(S)-4-(2-氰基-4-(6-((1,2-反式)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(45 mg, 0.08 mmol)用DCM (1.5 mL)及TFA (0.4 mL)之混合物處理,將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(20 mg, 0.04 mmol)、HATU (32 mg, 0.08 mmol)、DIPEA (17 mg, 0.33 mmol)及乙醇酸(7 mg, 0.08 mmol)溶解於DMF (1.2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.16 - 7.95 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.34 - 4.07 (m, 2H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.06 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H24
F2
N6
O4
之[M+H]+
計算值:535.2;實驗值:535.2實例 130 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(50 mg, 0.1 mmol)、HATU (83 mg, 0.21 mmol)、DIPEA (43 mg, 0.3 mmol)及(S)-2,3-二羥基丙酸(23 mg, 0.15 mmol)溶解於DMF (3 mL)中並於室溫下攪拌16小時。將混合物用水稀釋並用CH2
Cl2
萃取。分離有機層,用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 5.27 - 4.96 (m, 1H), 4.73 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 3.90 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H29
FN6
O5
之[M+H]+
計算值:549.2;實驗值:549.2實例 131 : (1,2- 反式 )
-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(45 mg, 0.09 mmol)、HATU (72 mg, 0.19 mmol)、DIPEA (36 mg, 0.28 mmol)及(S)-2,3-二羥基丙酸(20 mg, 0.19 mmol)溶解於DMF (3 mL)中並於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.74 - 7.55(m, 4H), 5.24 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.44 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.57 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.36 - 1.98 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.54 (s, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H28
F2
N6
O5
之[M+H]+
計算值:567.2;實驗值:567.2實例 132 : (1,2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(36 mg, 0.075 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、DIPEA (29 mg, 0.23 mmol)及(S)-2,3-二羥基丙酸(16 mg, 0.15 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.32 - 3.91(m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.32 - 2.01 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H27
F2
N7
O5
之[M+H]+
計算值:568.2;實驗值:568.1實例 133 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(43 mg, 0.09 mmol)、HATU (69 mg, 0.18 mmol)、DIPEA (35 mg, 0.27 mmol)及(S)-2,3-二羥基丙酸(19 mg, 0.18 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.82 (d, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.66 - 3.45 (m, 7H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C29
H27
F2
N5
O5
之[M+H]+
計算值:564.2;實驗值:564.2。實例 134 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(43 mg, 0.09 mmol)、HATU (69 mg, 0.18 mmol)、DIPEA (35 mg, 0.27 mmol)及乙醇酸(19 mg, 0.18 mmol)溶解於DMF (2.5 mL)中並於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.73 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H25
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:534.2;實驗值:534.2。實例 135 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1R,2R。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.47 (d, 1H), 8.38 (dd, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 5.15 - 4.90 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.27 - 3.32 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H26
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:516.2;實驗值:516.2實例 136 : (1S,2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1S,2S。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.52 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 5.16 - 4.89 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.27 - 3.33 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H26
FN5
O4
之[M+H]+
計算值:516.2;實驗值:516.2實例 137 : (1R,2R)-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1R,2R。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 1H), 1.28 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H25
F2
N7
O4
之[M+H]+
計算值:538.2.2;實驗值:538.2。實例 138 : (1S,2S)-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1S,2S。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H25
F2
N7
O4
之[M+H]+
計算值:538.2;實驗值:538.2。實例 139 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-1-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1R,2R。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.73 - 3.39 (m, 7H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C29
H27
F2
N5
O5
之[M+H]+
計算值:564.2;實驗值:564.2。實例 140 : (1S, 2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-1-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1S,2S。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 - 3.38 (m, 7H), 2.53 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.40 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C29
H27
F2
N5
O5
之[M+H]+
計算值:564.2.2;實驗值:564.2。實例 141 : (1R,2R)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1R,2R。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (m , 2H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.03 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H25
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:534.2;實驗值:534.2。實例 142 : (1S,2S)-N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
標題化合物係藉由(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺之手性分離來製備且立體化學暫時分配為1S,2S。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 - 3.68 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H25
F2
N5
O4
之[M+H]+
計算值:534.2;實驗值:534.2實例 143 : (1,2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(23 mg, 0.05 mmol)、HATU (38 mg, 0.1 mmol)、DIPEA (20 mg, 0.15 mmol)及乙醇酸(8 mg, 0.1 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中並於室溫下攪拌2小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (t, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.26 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.38 (m, 2H), 2.42 (m , 1H), 2.23 - 2.00 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.32 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H26
FN7
O4
之[M+H]+
計算值:520.2;實驗值:520.1實例 144 : (1,2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((S)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(29 mg, 0.06 mmol)、HATU (47 mg, 0.18 mmol)、DIPEA (25 mg, 0.18 mmol)及(S)-2,3-二羥基丙酸(13 mg, 0.12 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.86 ( m 1H), 7.44 (d, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.39 - 3.36 (m, 6H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H26
F2
N6
O5
之[M+H]+
計算值:565.2;實驗值:565.2。實例 145 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.17 mmol)、2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷羧酸(39 mg, 0.26 mmol)及HATU (81 mg, 0.34 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2- (2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-(2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.04 mmol)於DMF (0.2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13 mg, 0.09 mmol)及碘甲烷(12 mg, 0.08 mmol)。2小時後,將反應混合物分配在H2
O與乙酸乙酯之間。收集有機相,用硫酸鈉乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟3:N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2 mg)用DCM (0.5 mL)及TFA (0.1 mL)稀釋,將混合物於室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下蒸發成殘餘物,將其溶解於DMF (0.25 mL)中。向溶液中添加HATU (4 mg)、DIPEA (2 mg)及乙醇酸(1 mg)並將混合物於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+
(m/z
): C26
H26
FN7
O4
之[M+H]+
計算值:520.2;實驗值:520.1實例 146 : (1, 2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)環丙烷-1-甲醯胺(12 mg, 0.026 mmol)、HATU (20 mg, 0.052 mmol)、DIPEA (10 mg, 0.08 mmol)及乙醇酸(6 mg, 0.052 mmol)溶解於DMF (1 mL)中並於室溫下攪拌16小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 5.27 - 4.90 (m, 2H), 4.77 - 3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.43 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H28
FN7
O5
之[M+H]+
計算值:550.2;實驗值:550.1。實例 147 : (1,2- 反式 )-N-(6-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2-( 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
將(1,2-反式)-N-(6-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)環丙烷-1-甲醯胺(26 mg, 0.06 mmol)、HATU (43 mg, 0.11 mmol)、DIPEA (22 mg, 0.17 mmol)及乙醇酸(9 mg, 0.11 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.13 - 4.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.26 - 3.33 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H25
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:517.2;實驗值:517.2實例 148 : (1,2- 反式 )-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(5- 甲硫基苯 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(5-甲硫基苯-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.24 mmol)、(1,2-反式)-2-(5-甲硫基苯-2-基)環丙烷-1-甲酸(66 mg, 0.36 mmol)及HATU (115 mg, 0.49 mmol)於無水DMF (2.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (94 mg, 0.73 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層,用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲硫基苯-2-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(5-甲硫基苯-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(78 mg, 0.13 mmol)用DCM (2.5 mL)及TFA (0.6 mL)稀釋,將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲硫基苯-2-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲硫基苯-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(32 mg, 0.07 mmol)、HATU (51 mg, 0.13 mmol)、DIPEA (26 mg, 0.2 mmol)及乙醇酸(10 mg, 0.13 mmol)溶解於DMF (2 mL)中並於室溫下攪拌2小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到產物。LCMS-ESI+
(m/z
): C28
H27
FN4
O4
S之[M+H]+
計算值:535.2;實驗值:535.2實例 149 : (1,2- 反式 )
-N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 嘧啶 -5- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺
步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(嘧啶-5-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯:向(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(70 mg, 0.17 mmol)、(1,2-反式)-2-(嘧啶-5-基)環丙烷-1-甲酸(30 mg, 0.26 mmol)及HATU (81 mg, 0.18 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)。將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1小時。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化濾液,從而得到產物。 步驟2:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((1,2-反式)-2-(嘧啶-5-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(19 mg, 0.03 mmol)用DCM (0.6 mL)及TFA (0.2 mL)稀釋,將混合物於室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物。產物用於下一步驟。 步驟3:(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)環丙烷-1-甲醯胺:將(1,2-反式)-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(嘧啶-5-基)環丙烷-1-甲醯胺(16 mg, 0.035 mmol)、HATU (27 mg, 0.07 mmol)、DIPEA (14 mg, 0.11 mmol)及乙醇酸(6 mg, 0.07 mmol)溶解於DMF (1 mL)中並於室溫下攪拌2小時。過濾混合物並藉由Gilson prep-HPLC純化濾液,從而得到產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.18 - 4.88 (m, 3H), 4.40 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.07 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.08 - 1.72 (m, 3H), 1.58 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z
): C27
H25
FN6
O4
之[M+H]+
計算值:517.2;實驗值:517.2實例 150 : 反式 -N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 呋喃 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(E)-3-(呋喃-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯醯胺之製備:將溶解於二氯甲烷(15 mL)中之(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸(500 mg, 3.620 mmol)用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(702 mg, 3.662 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(459 mg, 4.706 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(427 mg, 3.614 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌3h,用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。濃縮有機層並藉由管柱層析純化,從而得到(E)-3-(呋喃-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯醯胺。 步驟2:反式-2-(呋喃-2-基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺之製備:於室溫下將懸浮於二甲亞碸(9 mL)中之三甲基碘化鋶(678 mg, 3.082 mmol)用氫化鈉(174 mg,4.350 mmol,礦物油中之60%分散液)處理。攪拌20分鐘後,逐滴添加溶解於2 mL二甲亞碸中之(E)-3-(呋喃-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯醯胺(285 mg, 1.573 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後於50℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫後,將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層並藉由管柱層析純化,從而得到反式-2-(呋喃-2-基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺。 步驟3:反式-2-(呋喃-2-基)環丙烷-1-甲酸之製備:將溶解於乙醇(5 mL)中之反式-2-(呋喃-2-基)-N-甲氧基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺(238 mg, 1.219 mmol)用氫氧化鉀溶液(160 µL,30%水溶液)處理。將反應混合物於50℃下加熱2d。冷卻至rt後,濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1N HCl溶液洗滌。濃縮有機層,從而得到粗製反式-2-(呋喃-2-基)環丙烷-1-甲酸。 步驟4:反式-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(呋喃-2-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:將溶解於二甲基甲醯胺(2 mL)中之5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基) 苯甲腈(60 mg, 0.203 mmol)用HATU (154 mg. 0.405 mmol)、反式-2-(呋喃-2-基)環丙烷-1-甲酸(60 mg, 0.357 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(120 µL, 0.689 mmol)處理。將反應混合物於110℃下微波加熱25分鐘。在冷卻至室溫後,將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 20.0, 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.2, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H)。LCMS-ESI+ (m/z): C25H23N3O4之[M+H]+計算值:430.2;實驗值:430.1。實例 151 :反式 -N-(4-(3- 氰基 -4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(E)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯醯胺之製備:將溶解於二甲基甲醯胺(5 mL)中之5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯甲腈(200 mg, 0.677 mmol)用HATU (514 mg. 1.353 mmol)、(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸(155 mg, 1.039 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(440 µL, 2.526 mmol)處理。將反應混合物於110℃下微波加熱1h。冷卻至室溫後,將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物,從而得到(E)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯醯胺。 步驟2:反式-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:於室溫下將懸浮於二甲亞碸(2 mL)中之三甲基碘化鋶(30 mg, 0.322 mmol)用氫化鈉(15 mg,0.375 mmol,礦物油中之60%分散液)處理。在攪拌30分鐘後,逐滴添加溶解於2 mL二甲亞碸中之(E)-N-(4-(3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯醯胺(77 mg, 0.181 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時且隨後於50℃下攪拌1小時。再添加5 mg氫化鈉及10 mg三甲基碘化鋶。將反應混合物於50℃下再加熱一天。在冷卻至室溫後,將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷且隨後用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層並藉由HPLC純化,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.94 - 8.89 (m, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 2.68 (td, J = 8.0, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.94 (ddt, J = 10.1, 6.7, 3.6 Hz, 2H), 1.62 (dt, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H)。LCMS-ESI+ (m/z): C26H24N4O3之[M+H]+計算值:441.2;實驗值:441.1。實例 152 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-((S)-5- 側氧基吡咯啶 -2- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 將溶解於二甲基甲醯胺(2 mL)中之(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.125 mmol)用HATU (95 mg. 0.250 mmol)、(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(24 mg, 0.186 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(80 µL, 0.459 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.82 (d, J = 49.7 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 25.9, 12.3 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z): C25H24F2N6O4之[M+H]+計算值:511.2;實驗值:511.2。實例 153 : (S)-N-(6-(3- 氰基 -4-((1-(2- 氰基乙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 標題化合物係以與實例 152
相同之方式使用2-氰基乙酸合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z): C23H20F2N6O3之[M+H]+計算值:467.2;實驗值:467.2。實例 154 : (S)-N-(6-(3- 氰基 -4-((3,3- 二氟 -1-(3- 羥基丙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 標題化合物係以與實例 152
相同之方式使用3-羥基丙酸合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.55 (dt, J = 11.4, 6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.89 (d, J = 59.4 Hz, 2H), 0.89 (m, 4H)。 LCMS-ESI+ (m/z): C23H23F2N5O4之[M+H]+計算值:472.2;實驗值:472.1。實例 155 : N-(6-(3- 氰基 -4-(((S)-3,3- 二氟 -1-((S)-2- 側氧基噁唑啶 -4- 羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 環丙烷甲醯胺 標題化合物係以與實例 152
相同之方式使用(S)-2-側氧基噁唑啶-4-甲酸合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 29.5, 8.5, 4.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 0.89 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z): C24H22F2N6O5之[M+H]+計算值:513.2;實驗值:513.2。實例 156 :反式 -N-(4-(3- 氰基 -4-(((3R,4S)-3- 氟 -1-(2- 羥基乙醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 步驟1:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(反式-2-(2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:將溶解於二甲基甲醯胺(9 mL)中之(3R,4S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(800 mg, 1.940 mmol)用HATU (1400 mg. 3.684 mmol)、反式-2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲酸(460 mg, 2.909 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1100 µL, 6.315 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物,從而得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(反式-2-(2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 步驟2:反式-2-((4-(4-(((3R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸之製備:將溶解於2-甲基四氫呋喃(5 mL)及甲醇(1 mL)中之(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(反式-2-(2-(乙氧基羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(348 mg, 0.630 mmol)用溶解於水(500 µL)中之氫氧化鈉(100 mg. 2.500 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2h。再添加10 mg氫氧化鈉並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用1N HCl溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,從而得到反式-2-((4-(4-(((3R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸。 步驟3:(3R,4S)-4-(4-(反式-2(2-(2-乙醯基肼-1-羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:將溶解於二甲基甲醯胺(3 mL)中之反式-2-((4-(4-(((3R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸(135 mg, 0.257 mmol)用HATU (195 mg. 0.513 mmol)、乙醯肼(28 mg, 0.378 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(160 µL, 0.919 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物,從而得到(3R,4S)-4-(4-(反式-2(2-(2-乙醯基肼-1-羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 步驟4:(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(反式-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:將溶解於二氯甲烷(3 mL)中之(3R,4S)-4-(4-(反式-2(2-(2-乙醯基肼-1-羰基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸酯(140 mg, 0.241 mmol)用氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓(40 mg, 0.237 mmol)、之後三乙胺(50 µL, 0.692 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物,從而得到(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-(反式-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 步驟5:反式-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:將溶解於二氯甲烷(1 mL)中之(3R,4S)-4-(2-氰基-4-(2-((反式-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(35 mg, 0.062 mmol)用三氟乙酸(100 µL, 1.307 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨後濃縮,從而得到反式-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺。 步驟6:反式-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺之製備:將溶解於二氯甲烷(1 mL)中之反式-N-(4-(3-氰基-4-(((3R,4S)-3-氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)環丙烷-1-甲醯胺(25 mg, 0.054 mmol)用HATU (40 mg. 0.105 mmol)、乙醇酸(6 mg, 0.079 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(40 µL, 0.230 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。隨後將其用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H)。LCMS-ESI+
(m/z): C26H25FN6O5之[M+H]+
計算值:521.2;實驗值:521.2。實例 157 : N-(4-(3- 氰基 -4-(((S)-1-((S)-2,3- 二羥基丙醯基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丙烷甲醯胺 步驟1:5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈之製備:將懸浮於二噁烷(8 mL)中之(3-氰基-4-氟苯基)酸(500 mg, 3.032 mmol)及4-溴吡啶-2-胺(575 mg, 3.323 mmol)用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (222 mg. 0.323 mmol)及碳酸鈉(4400 µL, 8.800 mmol, 2M水溶液)處理。將反應混合物於90℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後,濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物,從而得到5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈。 步驟2:(S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:將溶解於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之(S)-3,3-二氟-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(336 mg, 1.416 mmol)冷卻至0℃且隨後用第三丁醇鉀(143 mg, 1.275 mmol)處理。將反應混合物於0℃下攪拌20分鐘,之後添加5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氟苯甲腈(272 mg, 1.276 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘且隨後於60℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫後,濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並用水洗滌。濃縮有機層,從而得到(S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 步驟3:(S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之製備:將溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(3 mL)中之(S)-4-(4-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(270 mg, 0.627 mmol)用N,N-二異丙基乙胺(330 µL, 1.895 mmol)及環丙烷羰基氯(170 µL, 1.873 mmol)處理。將反應混合物於60℃下加熱20分鐘。在冷卻至室溫後,隨後逐滴添加7M氨之甲醇溶液(1 mL)並將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用二乙醚稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物,從而得到(S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。 步驟4:(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺之製備:將溶解於二氯甲烷(5 mL)中之(S)-4-(2-氰基-4-(2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(330 mg, 0.662 mmol)用三氟乙酸(1000 µL, 13.07 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌3h且隨後濃縮,從而得到(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺。 步驟5:N-(4-(3-氰基-4-(((S)-1-((S)-2,3-二羥基丙醯基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺之製備:將溶解於二甲基甲醯胺(3 mL)中之(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(138 mg, 0.346 mmol)用甘油酸半鈣鹽(106 mg, 0.370 mmol)及羥基苯并三唑(57 mg, 0.372 mmol)處理。將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘,之後添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(72 mg, 0.376 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由HPLC純化殘餘物,從而得到標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (ddt, J = 12.7, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.02 (m, 3H), 0.89 (m, 4H)。LCMS-ESI+ (m/z): C24H24F2N4O5之[M+H]+計算值:487.2;實驗值:487.2。實例 158 : (S)- 磷酸二氫 2-(4-(2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基酯 向(S
)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(208 mg, 0.45 mmol)於DCM/2-甲基四氫呋喃/DMF中之溶液中添加1-四唑(350 mg, 5 mmol)及二-第三丁基二乙基亞磷醯胺(340 mg, 1.36 mmol)並於rt下攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至-45℃,並添加mCPBA (235 mg)並於該溫度下攪拌5分鐘且隨後於rt下攪拌2小時。隨後將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO3
洗滌並乾燥(MgSO4
)。隨後過濾混合物,濃縮並藉由具有乙酸乙酯之矽膠管柱層析純化,從而得到(S
)-二-第三丁基-(2-(4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)磷酸酯。 向(S
)-二-第三丁基-(2-(4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基)磷酸酯於DCM (2 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4.0M HCl (0.7 mL)並於rt下攪拌30分鐘並將反應混合物用二乙醚稀釋並於rt下攪拌16小時。過濾所得固體,用醚洗滌並乾燥,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+ (m/z
): C22
H22
F2
N5
O7
P之[M+H]+計算值:537.4,實驗值:538.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H),4.57 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 4.06 - 3.60 (br m, 6H), 2.23 - 1.81 (m, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 4H)。實例 159 : L- 丙胺酸 2-((S)-4-(2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基酯 向(S
)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.11 mmol)、Boc-Ala-OH (104 mg, 0.27 mmol)及HATU (104 mg, 0.27 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DMAP (13 mg, 0.55 mmol)及DIPEA (0.1 mL)並於rt下攪拌16小時。隨後將混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析(0-3%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-((S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基酯,隨後將其用DCM (2 mL)中之二噁烷(0.5 mL)中之4.0M HCl處理並於rt下攪拌1小時。隨後將所得反應混合物於rt下攪拌1小時並濃縮並乾燥,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+ (m/z
): C25
H26
F2
N6
O5
之[M+H]+計算值:528,實驗值:529.1實例 160 : D- 丙胺酸 2-((S)-4-(2- 氰基 -4-(6-( 環丙烷甲醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 苯氧基 )-3,3- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基酯 向(S
)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羥基乙醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)環丙烷甲醯胺(50 mg, 0.11 mmol)、(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸(52 mg, 0.27 mmol)及HATU (104 mg, 0.27 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DMAP (14 mg, 0.55 mmol)及DIPEA (0.1 mL)並於rt下攪拌16小時。隨後將混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析(0-3%甲醇/乙酸乙酯)純化,從而得到(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸2-((S)-4-(2-氰基-4-(6-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙基酯,隨後將其用DCM (2 mL)中之二噁烷(0.5 mL)中之4.0M HCl處理。隨後將所得反應混合物於rt下攪拌1小時並濃縮並乾燥,從而得到標題化合物。LCMS-ESI+ (m/z
): C25
H26
F2
N6
O5
之[M+H]+計算值:528,實驗值:529.1TBK1 及 IKK ε 之生物分析 :
使用均相時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析量測IKKε及TBK1之酶活性,該分析監測生物素化絲胺酸/蘇胺酸肽受質之酶依賴性磷酸化。磷酸化肽之量增加引起TR-FRET信號增加。使TBK1及IKKε表現並純化為全長重組體蛋白。用於分析之檢測試劑係購自Cisbio。在初始速率條件下在2X Km ATP (40-80μ
M)及1μ
M肽、hepes (pH 7)、0.1mM正釩酸鹽、0.02% NaN3
、0.01% BSA、10mM MgCl2
、0.01% (v/v) tritonX、1mM二硫蘇糖醇、0.5% (v/v) DMSO存在下對於每一酶以下濃度下分析TBK1及IKKε酶:TBK1為2.5 nM且IKKε為0.3 nM。於25℃下240分鐘之分析反應時間後,利用EDTA終止反應。 藉由添加125 nM鏈黴抗生物素蛋白XL665及銪穴狀化合物標記之抗磷酸單株抗體測定磷酸化肽之量並在Envision讀板儀(Ex:340 nm;Em:615/665 nm;100µs延遲及200µs讀取窗)上記錄所得TR-FRET信號。基於陽性(1µM星狀孢菌素)及陰性(DMSO)對照正規化數據且自劑量-反應曲線擬合至四參數方程計算IC50
值。所有IC50值皆代表最少四次測定之幾何平均值。該等分析通常產生在所報告平均值之3倍內之結果。結果
下表1繪示對於本文所述化合物之IKKε-IC50 (nM)及TBK1-IC50
(nM)值。 結構 - 活性關係 (SAR) 研究 :
驚人地發現,下文所示雜芳基之α碳原子(利用箭頭指明)對於生物活性係重要的。舉例而言,如反應圖15中所示,用氮原子置換此碳原子引起生物活性降低。方案 15
另外,在環A係環烷基(例如,環丙基環)時,觀察到生物活性通常增加。舉例而言,用芳香族環或烷基置換反應圖16中遠左側上之化合物中之環丙基環引起TANK結合激酶1 (TBK1)之抑制降低。用烷基置換環丙基環引起I-κ-B激酶(IKKε)之抑制降低。方案 16
Claims (110)
- 一種式(I)之化合物,其中:n係0、1、2或3;每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-OH、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、-N3、-CN及-NO2;環A係C3-8環烷基或C5-8環烯基;X1係CR1或N;X2係CR2或N;X3係CR3或N;X4係CR4或N;條件係X2、X3及X4中不超過二者係N;且條件係當X2係N時,X4係CR4;R1係H、鹵基、CN、C1-3鹵代烷基或C1-3烷基;R2係H或鹵基;R3係選自由以下組成之群:H、鹵基、-ORa、C1-6烷基、C0-3烷基C6-10芳基及C0-3烷基C3-6環烷基;R4係H或鹵基;R5係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6烷基、-NRaRb、鹵素、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6,其中每一C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7基團取代;條件係當X1係CR1時,R5不為H、羥基、C1-6烷基、鹵素或C3-10環烷基;R6係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、C3-10環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7基團取代;條件係當X1係CR1時,R6不為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基;每一R7獨立地係C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;或兩個R7基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(Ra)=NRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN及-NO2;以及每一Ra及每一Rb獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、鹵素及-NH2;或Ra及Rb與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代之3至12員雜環基:C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基及-NH2;或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種式(Ia)之化合物,其中:n係0、1、2或3;每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-OH、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)(Ra)=NRb、-N3、-CN及-NO2;X1係CR1或N;X2係CR2或N;X3係CR3或N;X4係CR4或N;條件係X2、X3及X4中不超過二者係N;且條件係當X2係N時,X4係CR4;R1係H、鹵基、-CN、C1-3鹵代烷基或C1-3烷基;R2係H或鹵基;R3係選自由以下組成之群:H、鹵基、ORa、C1-6烷基、C0-3烷基C6-10芳基及C0-3烷基C3-6環烷基;R4係H或鹵基;R5係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6烷基、-NRaRb、鹵素、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6,其中每一C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7基團取代;條件係當X1係CR1時,R5不為H、羥基、C1-6烷基、鹵素或C3-10環烷基;R6係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、C3-10環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7基團取代;條件係當X1係CR1時,R6不為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基;每一R7獨立地係C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;或兩個R7基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(Ra)=NRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN及-NO2;以及每一Ra及每一Rb獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、鹵素及-NH2;或Ra及Rb與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代之3至12員雜環基:C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基及-NH2;或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種式(Ie)之化合物,其中:n係0、1、2或3;每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-OH、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-6環烷基或3至8員雜環基;且其中每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)(Ra)=NRb、-N3、-CN及-NO2;R6係C6-10芳基、5至10員雜芳基、C3-10環烷基或3至8員雜環基,其各自視情況經1至5個R7基團取代;每一R7獨立地係C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;或兩個R7基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(Ra)=NRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN及-NO2;以及每一Ra及每一Rb獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、鹵素及-NH2;或Ra及Rb與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代之3至8員雜環基:C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基及-NH2;或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種式(If)之化合物,其中:n係0、1、2或3;每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-OH、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-6環烷基或3至8員雜環基;且其中每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-S(O)(Ra)=NRb、-N3、-CN及-NO2;R6係C6-10芳基、5至10員雜芳基、C3-10環烷基或3至8員雜環基,其各自視情況經1至5個R7基團取代;每一R7獨立地係C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;或兩個R7基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(Ra)=NRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN及-NO2;以及每一Ra及每一Rb獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、3至8員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:C1-6烷基、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、鹵素及-NH2;或Ra及Rb與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代之3至8員雜環基:C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基及-NH2;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其中X1係CR1。
- 如請求項1之化合物,其中X1係N。
- 如請求項1之化合物,其中X2係CR2。
- 如請求項1之化合物,其中X2係N,X3係CR3且X4係CR4。
- 如請求項1之化合物,其中R係鹵基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基鹵化物、C1-3烷基-OH、-C(O)H、-C(O)-NH2、-COOH、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NHC1-3烷基、-CH2N(CH3)2、-C(O)-氮雜環丁基-OH、苯基或5至6員雜環,其視情況經C1-3烷基、-NH2或-OH取代。
- 如請求項1之化合物,其中R5係選自由以下組成之群:四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧雜環丁基甲基、1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶基、側氧基-丙腈-吡咯啉基及六氫吡啶基。
- 如請求項1之化合物,其中R5係N-吡咯啶基氧基或N-六氫吡啶基氧基,其經C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷基羰基、羥基3至6員雜環基、鹵代3至6員雜環基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基或C3-6環烷基-C1-6烷氧基取代。
- 如請求項10之化合物,其中R5係經1或2個氟基團取代。
- 如請求項13之化合物,其中Xd係經羥基取代之C1-6烷基。
- 如請求項13之化合物,其中Xa係CH2。
- 如請求項13之化合物,其中Xb及Xc各自係氟。
- 如請求項13之化合物,其中Xb係氟。
- 如請求項1之化合物,其中R5經一個選自由以下所組成之群之R7基團取代:羥基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基及C3-6環烷基-C1-6烷氧基。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對TANK結合激酶1(TBK1)之抑制有反應之疾病或病況之個體的藥劑。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對I-κ-B激酶(IKKε)之抑制有反應之疾病或病況之個體的藥劑。
- 如請求項23之用途,其中該疾病係癌症。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於抑制個體中TANK結合激酶1(TBK1)之藥劑。
- 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於抑制個體中I-κ-B激酶(IKKε)之藥劑。
- 一種式(Ig)化合物,其中:n係0、1、2或3;每一R獨立地係鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基-OH、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基或5至10員雜芳基;或兩個R基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;且其中每一C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、稠合、螺或橋接環烷基或雜環視情況經1至5個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基鹵代烷基、C3-8環烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、S(O)(Ra)=NRb、-N3、-CN及-NO2;環A係C3-8環烷基或C5-8環烯基;X1係CR1或N;X2係CR2或N;X3係CR3或N;X4係CR4或N;條件係X2、X3及X4中不超過二者係N;且條件係當X2係N時,X4係CR4;R1係H、鹵基、CN、C1-3鹵代烷基或C1-3烷基;R2係H或鹵基;R3係選自由以下組成之群:氫、鹵基、-ORa、C1-6烷基、C0-3烷基C6-10芳基、及C0-3烷基C3-6環烷基;R4係H或鹵基;R5係選自由以下組成之群:H、羥基、C1-6烷基、-NRaRb、鹵素、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、3至12員雜環基及-O-R6,其中每一C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基視情況經1至5個R7基團取代;條件係當X1係CR1時,R5不為H、羥基、C1-6烷基、鹵素或C3-10環烷基;R6係C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、C3-10環烷基或3至12員雜環基,其各自視情況經1至5個R7基團取代;條件係當X1係CR1時,R6不為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基;每一R7獨立地係C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、鹵素、側氧基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)(Ra)=NRb、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN或-NO2;或兩個R7基團與其附接之原子一起形成稠合、螺或橋接C3-10環烷基或3至12員雜環基;其中每一C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基及5至10員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自由以下組成之群之基團取代:鹵素、C1-6烷基、C1-6雜烷基、C1-6鹵代烷基、側氧基、亞胺基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-S(O)0-2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(Ra)=NRb、-NRaS(O)2Rb、-N3、-CN及-NO2;以及每一Ra及每一Rb獨立地係H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在,其各自視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代:C1-6烷基、C2-6烯基、鹵素、側氧基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、-NH2、-OC(O)CH(CH3)NH2及-OP(O)(OH)2;或Ra及Rb與其附接之原子一起形成視情況經1至3個獨立地選自由以下所組成之群之基團取代之3至12員雜環基:C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、-CN、-OH、-OC1-3烷基及-NH2;或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中X1係CR1。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中X1係N。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中X2係CR2。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中X2係N,X3係CR3且X4係CR4。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中X2係CR2,X3係CR3且X4係CR4。
- 如請求項1至8及28中任一項之化合物,其中每一R獨立地係鹵基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷基鹵化物、C1-3烷基-OH、-C(O)H、-C(O)-NH2、-COOH、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)NHC1-3烷基、-CH2N(CH3)2、-C(O)-氮雜環丁基-OH、苯基或視情況經C1-3烷基、-NH2或-OH取代之5至6員雜環。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中R5係選自由以下組成之群:四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧雜環丁基甲基、1-(氧雜環丁-3-基)吡咯啶基、側氧基-丙腈-吡咯啉基及六氫吡啶基。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中R5係N-吡咯啶基氧基或N-六氫吡啶基氧基,其經C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷基羰基、羥基3至6員雜環基、鹵代3至6員雜環基或C3-6環烷基-C1-6烷氧基取代,且其中R5視情況經1至5個R7基團取代。
- 如請求項36之化合物,其中該1至5個R7基團係一個或兩個氟基團。
- 如請求項38之化合物,其中Xd係經羥基取代之C1-6烷基。
- 如請求項38之化合物,其中Xa係CH2。
- 如請求項38之化合物,其中Xb及Xc各自係氟。
- 如請求項38之化合物,其中Xb係氟。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中R5係OR6且經一個選自由以下所組成之群之R7基團取代:C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基及C3-6環烷基-C1-6烷氧基。
- 如請求項1、2及28中任一項之化合物,其中R5係:Xa係鍵或C(Rx)(Ry),其中Rx及Ry獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素及甲基;Xb及Xc獨立地選自由以下組成之群:H、鹵素及甲基;Xd係H;或C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-6雜烷基、3至12員雜環基、C6-10芳基、5至10員雜芳基或-C(O)C1-6烷基,其各自視情況經1至5個選自由以下所組成之群之基團取代:C1-6烷基、C1-6雜烷基、羥基、C1-6烷氧基、胺基、-CN、-C(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-COOH、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基及鹵素。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項2至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
- 一種如請求項2至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對TANK結合激酶1(TBK1)之抑制有反應之疾病或病況之個體的藥劑。
- 一種如請求項2至21或28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於治療患有對I-κ-B激酶(IKKε)之抑制有反應之疾病或病況之個體的藥劑。
- 如請求項56之用途,其中該疾病係癌症。
- 如請求項57之用途,其中該疾病係癌症。
- 一種如請求項2至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於抑制個體中TANK結合激酶1(TBK1)之藥劑。
- 一種如請求項2至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於抑制個體中I-κ-B激酶(IKKε)之藥劑。
- 如請求項25、58及59中任一項之用途,其中該癌症係RAS-突變癌症。
- 如請求項62之用途,其中該RAS-突變癌症係KRAS-突變癌症。
- 如請求項62之用途,其中該RAS-突變癌症係NRAS-突變癌症。
- 如請求項62之用途,其中該RAS-突變癌症係HRAS-突變癌症。
- 如請求項25、58及59中任一項之用途,其中該癌症係晚期、轉移性、難治性及/或復發之癌症。
- 如請求項25、58及59中任一項之用途,其中該癌症係復發及/或難治之癌症。
- 如請求項25、58及59中任一項之用途,其中該藥劑用於一線治療。
- 如請求項63之用途,其中該KRAS-突變癌症係選自由以下組成之群:非小細胞肺癌、結腸直腸癌及胰臟癌。
- 如請求項69之用途,其中該KRAS-突變癌症係非小細胞肺癌或結腸直腸癌。
- 如請求項64之用途,其中該NRAS-突變癌症係選自由以下組成之群:急性骨髓性白血病(AML)及黑色素瘤。
- 如請求項65之用途,其中該HRAS-突變癌症係選自由以下組成之群:膀胱癌、甲狀腺及涎腺導管癌、上皮-肌上皮癌及腎癌。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中該個體:(i)對於至少一種化學療法治療係難治的,或(ii)在經化學療法治療後復發,或(i)及(ii)二者。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中該個體對於至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種化學療法治療係難治的。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中該個體先前係經檢查點抑制劑治療。
- 如請求項75之用途,其中該檢查點抑制劑係PD1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD1及PD-L1抑制劑、TIM-3抑制劑、TIM-3及PD1抑制劑、LAG-3抑制劑或LAG-3及PD-1抑制劑。
- 如請求項76之用途,其中該檢查點抑制劑係單株抗體。
- 如請求項76之用途,其中該檢查點抑制劑係小分子。
- 如請求項76或77之用途,其中該檢查點抑制劑係選自尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、PDR001、TSR-042或BMS-986016或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項76之用途,其中該PD1抑制劑係尼沃魯單抗、派姆單抗、蘭布魯珠單抗或匹利珠單抗。
- 如請求項77之用途,其中該單株抗體係皮下或靜脈內投與。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中如請求項1至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約300mg之劑量投與。
- 如請求項82之用途,其中該約300mg劑量係每日一次(QD)投與。
- 如請求82之用途,其中該約300mg劑量係以分開劑量每日兩次(BID)投與。
- 如請求82之用途,其中該約300mg劑量係以分開劑量每日三次(TID)投與。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中該藥劑進一步包含MEK抑制劑或與其組合使用。
- 如請求項86之用途,其中該MEK抑制劑係曲美替尼(trametinib)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項87之用途,其中該曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以介於每天0.5mg至2mg範圍內之劑量投與。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中該藥劑進一步包含JAK抑制劑或與其組合使用。
- 如請求項89之用途,其中該JAK抑制劑係莫羅替尼(momelotinib)、非哥替尼(filgotinib)或魯索替尼(ruxolitinib)或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項23至27及56至61中任一項之用途,其中如請求項1至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑一起投與:可誘導T-細胞共刺激物(ICOS)激動劑、具有Ig及ITIM結構域之T-細胞免疫受體(TIGIT)拮抗劑、含有脊髓灰白質炎病毒受體相關之免疫球蛋白結構域(PVRIG)之拮抗劑、細胞毒性T-淋巴球抗原4(CTLA-4)阻斷抗體、PD1及/或PD-L1抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑、布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase)(BTK)抑制劑、分化簇47(CD47)抑制劑、週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、盤狀結構域受體(DDR)抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、造血祖細胞激酶(HPK1)抑制劑、AKT抑制劑、LIF抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑、RAS抑制劑、mTOR抑制劑、YAP抑制劑、TAZ抑制劑、MCL1抑制劑、BCL2抑制劑、BCL-XL抑制劑、PLK抑制劑、ROCK抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、脂肪酸合酶(FASN)抑制劑、類鐸受體7(TLR7)激動劑、MKNK1/2抑制劑、IL-2、IL-7及IL-15融合蛋白或其衍生物、T細胞疫苗、OX40激動劑、GITR激動劑、CD40激動劑、CD40L激動劑、CD137激動劑、CD27激動劑、吲哚胺-吡咯-2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、類鐸受體8(TLR8)激動劑、類鐸受體9(TLR9)激動劑、酪胺酸-激酶抑制劑(TKI)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域-3(TIM-3)抑制劑及淋巴球活化基因3(LAG-3)抑制劑。
- 如請求項91之用途,其中該至少一種其他治療劑係選自PD1抑制劑及/或PD-L1抑制劑。
- 如請求項92之用途,其中該PD1抑制劑係尼沃魯單抗、蘭布魯珠單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、PDR001或TSR-001或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項92之用途,其中該PD-L1抑制劑係阿替珠單抗、德瓦魯單抗或阿維魯單抗或前述中任一者之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項91之用途,其中該細胞毒性T-淋巴球抗原4(CTLA-4)阻斷抗體係伊匹單抗。
- 如請求項91之用途,其中該類鐸受體7(TLR7)激動劑係瓦塞利莫德(vesatolimod)。
- 如請求項22或請求項55之醫藥組合物,其呈固體口服劑型。
- 如請求項97之醫藥組合物,其中該固體口服劑型係錠劑或膠囊。
- 一種如請求項1至21及28至54中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用於促進個體中T細胞免疫反應之藥劑。
- 如請求項99之用途,其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽係與至少一種選自T細胞免疫調節劑之其他治療劑一起投與。
- 如請求項100之用途,其中該T細胞免疫調節劑係選自由以下組成之群:抑制性RNA、HPK1抑制劑、IL2/15/17融合蛋白、OX40激動劑、CD27激動劑、MKNK1/2抑制劑、CD40激動劑、CD137激動劑、CD28激動劑及GITR激動劑。
- 如請求項99至101中任一項之用途,其中該T細胞活化係藉由T細胞計數增加、IL-2及/或IFNg之誘導及分泌、及/或細胞表面上CD25及CD69之上調來鑑別。
- 如請求項23至27、56至61及99至101中任一項之用途,其中向該個體投與呈鹽酸鹽形式之如請求項1至21及28至54中任一項之化合物。
- 如請求項1至21、28及48至54中任一項之化合物,其中該化合物之該醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562268846P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/268,846 | 2015-12-17 | ||
US201662425396P | 2016-11-22 | 2016-11-22 | |
US62/425,396 | 2016-11-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201737913A TW201737913A (zh) | 2017-11-01 |
TWI639427B true TWI639427B (zh) | 2018-11-01 |
Family
ID=57681813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW105141945A TWI639427B (zh) | 2015-12-17 | 2016-12-16 | Tank-結合激酶抑制劑化合物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10316049B2 (zh) |
EP (1) | EP3394044A1 (zh) |
JP (1) | JP2019500368A (zh) |
KR (1) | KR20180094976A (zh) |
CN (1) | CN108430993A (zh) |
AU (1) | AU2016370916A1 (zh) |
BR (1) | BR112017002594A2 (zh) |
CA (2) | CA3006772A1 (zh) |
CL (1) | CL2018001586A1 (zh) |
CO (1) | CO2018006051A2 (zh) |
CR (1) | CR20180320A (zh) |
CU (1) | CU20180059A7 (zh) |
DO (1) | DOP2018000147A (zh) |
EA (1) | EA201891024A1 (zh) |
EC (1) | ECSP18044917A (zh) |
IL (1) | IL259719A (zh) |
MA (1) | MA44112A (zh) |
MX (1) | MX2018007421A (zh) |
PE (1) | PE20181073A1 (zh) |
PH (1) | PH12018501151A1 (zh) |
SG (1) | SG11201804294WA (zh) |
TW (1) | TWI639427B (zh) |
UY (1) | UY37036A (zh) |
WO (1) | WO2017106556A1 (zh) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
JP6499282B2 (ja) | 2014-09-26 | 2019-04-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Tank結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体 |
HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
KR102138209B1 (ko) | 2015-05-06 | 2020-07-28 | 스니프르 테크놀로지스 리미티드 | 미생물 개체군 변경 및 미생물군 변형 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
WO2018071873A2 (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Juno Therapeutics, Inc. | Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators |
WO2018081531A2 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for human t-cell activation |
US20180282282A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Isoquinolines as inhibitors of hpk1 |
WO2019025440A1 (en) * | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | COMBINATION OF ATR KINASE INHIBITORS AND PD-1 / PD-L1 INHIBITORS |
CA3074720A1 (en) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Epizyme, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
KR102248165B1 (ko) | 2017-12-07 | 2021-05-06 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 |
JP7169005B2 (ja) * | 2018-01-16 | 2022-11-10 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | キナーゼ活性を阻害するためのジフェニルアミノピリミジン系化合物 |
CN110066271B (zh) * | 2018-01-23 | 2023-04-07 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
WO2018096525A2 (en) * | 2018-03-27 | 2018-05-31 | Celgene Corporation | Heteroaryl compounds and uses thereof |
JP7433304B2 (ja) * | 2018-09-30 | 2024-02-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | シンノリン化合物および癌などのhpk1依存性障害の治療 |
EP3860609A4 (en) * | 2018-10-01 | 2022-08-03 | Secura Bio, Inc. | COMBINATION THERAPIES |
TW202024053A (zh) * | 2018-10-02 | 2020-07-01 | 美商建南德克公司 | 異喹啉化合物及其用途 |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
CN111377850B (zh) * | 2018-12-31 | 2022-10-18 | 艾琪康医药科技(上海)有限公司 | 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法 |
US20220259194A1 (en) * | 2019-05-15 | 2022-08-18 | Biogen Ma Inc. | Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase |
US20220305015A1 (en) * | 2019-06-10 | 2022-09-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinatorial therapy targeting parp1 and rtk |
TW202116753A (zh) * | 2019-07-11 | 2021-05-01 | 大陸商南京征祥醫藥有限公司 | 以噌啉作為hpk1的抑制劑 |
KR20220041847A (ko) | 2019-07-30 | 2022-04-01 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 섬유성 병리를 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
EP4054582A1 (en) * | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Astrazeneca AB | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat b-cell malignancies |
CN112142675B (zh) * | 2020-10-09 | 2021-11-30 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途 |
CN113203780B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-05-31 | 桂林电子科技大学 | 一种非诊断目的无标记适配体传感器检测gpc3的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103930416A (zh) * | 2011-09-09 | 2014-07-16 | 默克专利股份公司 | 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物 |
WO2014128486A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Domainex Limited | Pyrimidine compounds useful in the treatment of diseases mediated by ikke and/or tbk1 mechanisms |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
GB0402809D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ES2605792T3 (es) | 2004-05-13 | 2017-03-16 | Icos Corporation | Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana |
US20090142345A1 (en) | 2005-03-15 | 2009-06-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prophylactic/therapeutic agent for cancer |
RS52010B (en) | 2005-06-22 | 2012-04-30 | Plexxikon Inc. | DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE |
CL2008000192A1 (es) | 2007-01-23 | 2008-07-25 | Palau Pharma Sa | Compuestos derivados de purina sustituidos; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo a transplantes, leucemias, diabetes, entre otras. |
CA2691444C (en) | 2007-06-29 | 2016-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
PL2185198T3 (pl) | 2007-08-02 | 2015-06-30 | Gilead Biologics Inc | Inhibitory LOX i L0XL2 oraz ich zastosowania |
WO2009030890A1 (en) | 2007-09-03 | 2009-03-12 | University Court Of The University Of Dundee | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma |
US20120009151A1 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof |
AR070127A1 (es) | 2008-01-11 | 2010-03-17 | Novartis Ag | Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas |
GB0805477D0 (en) | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
US20100056524A1 (en) | 2008-04-02 | 2010-03-04 | Mciver Edward Giles | Compound |
US8652843B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-02-18 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | DDR1-binding agents and methods of use thereof |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
TWI432436B (zh) | 2008-12-09 | 2014-04-01 | Gilead Sciences Inc | 類鐸受體的調節劑 |
GB0903759D0 (en) | 2009-03-04 | 2009-04-15 | Medical Res Council | Compound |
DE102009019962A1 (de) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Merck Patent Gmbh | 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate |
TWI625121B (zh) | 2009-07-13 | 2018-06-01 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
MX2012004313A (es) | 2009-10-12 | 2012-07-20 | Myrexis Inc | Compuestos de amino-pirimidina como inhibidores de cinasa 1 de union a tank (tbk1) y/o i-kappa-b-cinasa epsilon (ikk epsilon). |
EA022120B1 (ru) | 2009-10-20 | 2015-11-30 | Целльзом Лимитид | Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak |
ES2644286T3 (es) | 2009-10-22 | 2017-11-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas |
CA2789022A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Gilead Biologics, Inc. | Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (loxl2) and methods of use therefor |
GB201012105D0 (en) | 2010-07-19 | 2010-09-01 | Domainex Ltd | Novel pyrimidine compounds |
KR101881724B1 (ko) | 2010-08-27 | 2018-07-24 | 길리아드 바이오로직스, 인크. | 매트릭스 메탈로프로테이나제 9에 대한 항체 |
DE102010049877A1 (de) | 2010-11-01 | 2012-05-03 | Merck Patent Gmbh | 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate |
DE102011008352A1 (de) | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
DE102011009961A1 (de) | 2011-02-01 | 2012-08-02 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
CN103732067A (zh) | 2011-04-12 | 2014-04-16 | 美国阿尔茨海默病研究所公司 | 化合物,组合物及它们的治疗用途 |
LT2714677T (lt) | 2011-05-23 | 2018-12-10 | Merck Patent Gmbh | Piridino ir pirazino dariniai |
EP2714668B9 (en) | 2011-05-23 | 2017-06-14 | Merck Patent GmbH | Thiazole derivatives |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
GB201114051D0 (en) | 2011-08-15 | 2011-09-28 | Domainex Ltd | Compounds and their uses |
EP2562265A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Lead Discovery Center GmbH | Susceptibility to selective CDK9 inhibitors |
DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
WO2013027802A1 (ja) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | 中外製薬株式会社 | 抗腫瘍活性を有する新規な抗ddr1抗体 |
GB201115529D0 (en) | 2011-09-08 | 2011-10-26 | Imp Innovations Ltd | Antibodies, uses and methods |
CA2850763A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Gilead Calistoga Llc | Novel quinoxaline inhibitors of pi3k |
US20130096355A1 (en) * | 2011-10-17 | 2013-04-18 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Selective dehydration of alcohols to dialkylethers and integrated alcohol-to-gasoline processes |
DE102011119127A1 (de) | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Merck Patent Gmbh | 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate |
US8993756B2 (en) | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
UY34573A (es) | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
WO2013116562A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Calistoga Llc | Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile |
CA2863985C (en) | 2012-02-09 | 2020-08-11 | Merck Patent Gmbh | Furo [3,2-b] - and thieno [3,2-b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors |
WO2014004863A2 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
UY35044A (es) | 2012-09-24 | 2014-04-30 | Gilead Sciences Inc | ANTICUERPOS ANTI-dDr1 |
CA2895782C (en) | 2012-12-21 | 2017-08-22 | Gilead Calistoga Llc | Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
WO2014100767A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Gilead Calistoga Llc | Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
UY35419A (es) | 2013-03-14 | 2014-10-31 | Abbvie Inc | Inhibidores de cdk9 quinasa de pirrolo (2,3- b) piridina |
TWI527811B (zh) | 2013-05-09 | 2016-04-01 | 吉李德科學股份有限公司 | 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物 |
CN103251600B (zh) | 2013-05-27 | 2015-05-20 | 中南大学 | 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用 |
NZ714710A (en) | 2013-06-14 | 2016-11-25 | Gilead Sciences Inc | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10370664B2 (en) | 2013-11-07 | 2019-08-06 | University Of Southern California | Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response |
US10280169B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-05-07 | Biogen Ma Inc. | Biaryl bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
US9598424B2 (en) | 2014-03-06 | 2017-03-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteroarylamide inhibitors of TBK1 |
TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
JP6499282B2 (ja) | 2014-09-26 | 2019-04-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Tank結合キナーゼ阻害剤化合物として有用なアミノトリアジン誘導体 |
US9994547B2 (en) | 2014-10-06 | 2018-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteroarylamide inhibitors of TBK1 |
MX2017015357A (es) | 2015-06-29 | 2018-03-16 | Merck Patent Gmbh | Compuestos inhibidores de serina/treonina-proteina cinasa (tbk)/inhibidor de cinasa de factor nuclear kappa-b subunidad epsilon (ikk-epsilon) y usos de los mismos. |
US10941178B2 (en) | 2017-03-17 | 2021-03-09 | Gilead Sciences, Inc. | Method of purifying an antibody |
-
2016
- 2016-12-15 AU AU2016370916A patent/AU2016370916A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 WO PCT/US2016/067022 patent/WO2017106556A1/en active Application Filing
- 2016-12-15 US US15/380,836 patent/US10316049B2/en active Active
- 2016-12-15 CR CR20180320A patent/CR20180320A/es unknown
- 2016-12-15 JP JP2018531589A patent/JP2019500368A/ja active Pending
- 2016-12-15 MA MA044112A patent/MA44112A/fr unknown
- 2016-12-15 CU CUP2018000059A patent/CU20180059A7/es unknown
- 2016-12-15 EA EA201891024A patent/EA201891024A1/ru unknown
- 2016-12-15 BR BR112017002594A patent/BR112017002594A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-12-15 PE PE2018001114A patent/PE20181073A1/es not_active Application Discontinuation
- 2016-12-15 KR KR1020187019914A patent/KR20180094976A/ko unknown
- 2016-12-15 EP EP16820135.8A patent/EP3394044A1/en active Pending
- 2016-12-15 CN CN201680074550.5A patent/CN108430993A/zh active Pending
- 2016-12-15 CA CA3006772A patent/CA3006772A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 CA CA2951911A patent/CA2951911A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-15 SG SG11201804294WA patent/SG11201804294WA/en unknown
- 2016-12-15 MX MX2018007421A patent/MX2018007421A/es unknown
- 2016-12-16 TW TW105141945A patent/TWI639427B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-12-16 UY UY0001037036A patent/UY37036A/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-05-30 IL IL259719A patent/IL259719A/en unknown
- 2018-05-31 PH PH12018501151A patent/PH12018501151A1/en unknown
- 2018-06-13 CL CL2018001586A patent/CL2018001586A1/es unknown
- 2018-06-13 EC ECIEPI201844917A patent/ECSP18044917A/es unknown
- 2018-06-13 CO CONC2018/0006051A patent/CO2018006051A2/es unknown
- 2018-06-13 DO DO2018000147A patent/DOP2018000147A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103930416A (zh) * | 2011-09-09 | 2014-07-16 | 默克专利股份公司 | 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物 |
WO2014128486A1 (en) * | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Domainex Limited | Pyrimidine compounds useful in the treatment of diseases mediated by ikke and/or tbk1 mechanisms |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12018501151A1 (en) | 2019-01-28 |
CU20180059A7 (es) | 2018-10-04 |
UY37036A (es) | 2017-06-30 |
CN108430993A (zh) | 2018-08-21 |
AU2016370916A1 (en) | 2018-06-07 |
BR112017002594A2 (pt) | 2017-12-19 |
IL259719A (en) | 2018-07-31 |
KR20180094976A (ko) | 2018-08-24 |
US20170174713A1 (en) | 2017-06-22 |
MX2018007421A (es) | 2018-08-15 |
CA3006772A1 (en) | 2017-06-22 |
TW201737913A (zh) | 2017-11-01 |
CL2018001586A1 (es) | 2018-10-05 |
CR20180320A (es) | 2018-08-21 |
ECSP18044917A (es) | 2018-06-30 |
JP2019500368A (ja) | 2019-01-10 |
EP3394044A1 (en) | 2018-10-31 |
PE20181073A1 (es) | 2018-07-04 |
US10316049B2 (en) | 2019-06-11 |
DOP2018000147A (es) | 2018-10-31 |
WO2017106556A1 (en) | 2017-06-22 |
CA2951911A1 (en) | 2017-06-17 |
EA201891024A1 (ru) | 2018-12-28 |
CO2018006051A2 (es) | 2018-07-10 |
SG11201804294WA (en) | 2018-07-30 |
MA44112A (fr) | 2018-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI639427B (zh) | Tank-結合激酶抑制劑化合物 | |
CN112041311B (zh) | Pd-1/pd-l1抑制剂 | |
TWI732245B (zh) | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 | |
TWI796596B (zh) | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 | |
JP6934562B2 (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
CN104011052B (zh) | 化合物 | |
JP2022515198A (ja) | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 | |
JP2020514356A (ja) | Ros1キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 | |
JP2022515197A (ja) | がんを治療するためのfgfr阻害剤としての7-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)キノキサリン誘導体 | |
TWI826690B (zh) | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 | |
JP2021014466A (ja) | 癌、アレルギー性障害、自己免疫性疾患または炎症性疾患を治療するための、jak阻害物質、ask1阻害物質、brd阻害物質及び/またはmmp9阻害物質から選択される阻害物質とbtk阻害物質gs−4059の組み合わせ | |
US11897871B1 (en) | Methods for treating cancer | |
EP3585789A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
TW202012384A (zh) | 特定芳基普拉二烯內酯化合物及其使用方法 | |
JP2021529210A (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
JP7049519B2 (ja) | 治療用複素環式化合物 | |
WO2023183652A1 (en) | Dual cxcr4-btk inhibitors | |
WO2024137852A1 (en) | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |