JP2020514356A - Ros1キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月16日に出願された米国仮出願第62/472,185号の優先権を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、式中、環A、環B、W、m、D、R2、R2a、R3、R3a、およびZは、本明細書で定義されるとおりである。
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、環A、W、m、R2、R2a、R3およびZは、本明細書で定義されるとおりである。
(a)癌が、ROS1遺伝子、ROS1キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを判定することと、
(b)癌が、ROS1遺伝子、ROS1キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定された場合、治療的有効量のROS1阻害剤を患者に投与すること、ここで、ROS1阻害剤は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
(a)癌が、ROS1遺伝子、ROS1キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していることを検出することと、
(b)患者に治療的有効量のROS1阻害剤を投与すること、ここで、ROS1阻害剤は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
(a)患者の癌がROS1関連癌であるかを判定することと、
(b)ROS1関連癌を有すると判定された患者に治療的有効量のROS1阻害剤を投与すること、ここで、ROS1阻害剤は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
(a)患者の癌がROS1関連癌であることを検出することと、
(b)患者に治療的有効量のROS1阻害剤を投与すること、ここで、ROS1阻害剤は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
(a)第1のROS1阻害剤を対象に投与することと、
(b)(a)の後、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(c)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、第2のROS1阻害剤を対象に投与すること、ここで、第2のROS1阻害剤は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、投与すること、あるいは
(d)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程(a)の第1のROS1阻害剤の追加用量を投与すること。
(a)第1のALK阻害剤を対象に投与することと、
(b)(a)の後、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(c)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
(d)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に、工程(a)の第1のALK阻害剤の追加用量を投与すること。
(a)第1のTRK阻害剤を投与することと、
(b)(a)の後、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(c)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
(d)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、工程(a)の第1のTRK阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)癌を有し、かつ以前に第1のROS1阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前に投与された第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞もしくは腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)対象が、対象に以前に投与された第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
(c)対象が、対象に以前に投与された第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第1のROS1阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)癌を有し、かつ以前に第1のALK阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
(c)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第1のALK阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)癌を有し、かつ以前に第1のTRK阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、あるいは
(c)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第1のTRK阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)癌を有し、かつ以前に第1のROS1阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前に投与された第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)対象が、対象に以前に投与された第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、第2のROS1阻害剤を対象に投与すること、あるいは
(c)対象が、対象に以前に投与された第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞もしくは腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、第1のROS1阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)癌を有し、かつ以前にALK阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、ROS1阻害剤を対象に投与すること、あるいは
(c)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたALK阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)癌を有し、かつ以前にTRK阻害剤を投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、ROS1阻害剤を対象に投与すること、あるいは
(c)対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に以前に投与されたTRK阻害剤の追加用量を対象に投与すること。
(a)患者の癌がROS1関連癌であるかを判定することと、
(b)ROS1関連癌を有すると判定された患者について、治療的有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択すること。
(a)ROS1関連癌を有する患者を同定することと、
(b)治療的有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択すること。
(a)患者の癌がROS1関連癌であるかを判定することと、
(b)治療的有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の投与を含む治療のためにROS1関連癌を有すると判定された患者を選択すること。
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を使用するための方法が提供され、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Dは炭素または窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである。
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して(1−3C)アルキルであり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキルもしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aはそれらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成する。
式中、X、YおよびR1は、式Iについて定義されたとおりである。式Iのいくつかの実施形態では、XはCHである。いくつかの実施形態では、XはNである。式Iのいくつかの実施形態では、YはFである。いくつかの実施形態では、YはHである、いくつかの実施形態では、R1はHである。いくつかの実施形態では、R1は、(1−3C)アルコキシである。特定の一例はメトキシである。いくつかの実施形態では、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1はFである。
式中、YはHまたはFである。いくつかの実施形態では、YはFである。いくつかの実施形態では、YはHである。いくつかの実施形態では、R1はHである。いくつかの実施形態では、R1は(1−3C)アルコキシである。特定の一例はメトキシである。いくつかの実施形態では、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1はFである。
式中、YおよびR1は、式Iについて定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、YはFである。いくつかの実施形態では、YはHである。いくつかの実施形態では、R1はHである。いくつかの実施形態では、R1は(1−3C)アルコキシである。特定の一例はメトキシである。いくつかの実施形態では、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態では、R1はFである。
式中、R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキルまたはヒドロキシ(1−6C)アルキルである。
環Bは環B−1であり、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
または、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aはそれらが結合する原子と一緒になって、1〜2個の環窒素原子を有する二価の5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである。
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物も提供され、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの前記式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3は、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである。
環Aは、以下の構造で表される環A−1であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
Wは、OまたはNHであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3は、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、化合物を含む。
環Aは、以下の構造で表される環A−2であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
mは、0、1、または2であり、
WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3は、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、化合物を含む。
環Aは、以下の構造で表される環A−3であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
WはOであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3は、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−OC(=O)−または*−NR4aC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、化合物を含む。
環Aは、以下の構造で表される環A−1であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルキル、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
WはOであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3は、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4bCH2−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、化合物を含む。
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1がHであり、
WはOまたはCH2であり、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0または1であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3はHまたは(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aはHであり、
R4bは(1−6Cアルキル)C(O)−であり、
R5およびR6は独立して、Hまたはハロゲンである。
環Aは、以下の構造で表される環A−1であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1はHであり、
Wは、OまたはCH2であり、
mは、0または1であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3はHまたは(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4aはHであり、
R5およびR6は独立して、Hまたはハロゲンである。
環Aは、以下の構造で表される環A−2であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Yは、HまたはFであり、
R1はHであり、
Wは、CH2であり、
mは、0または1であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3はHまたは(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4aはHであり、
R5およびR6は独立して、Hまたはハロゲンである、化合物を含む。
環Aは、以下の構造で表される環A−3であり、
1とラベル付けされた波線は、環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Yは、HまたはFであり、
R1がHであり、
WはOであり、
mは、0または1であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3はHまたは(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素への結合点を示し、
R4aはHであり、
R5およびR6は独立して、Hまたはハロゲンである、化合物を含む。
(a)式中、Zが*−NHC(=O)−であり、環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義されたとおりである、式Iの化合物については、カップリング試薬および塩基の存在下で、式II
式中、P1がHであるかもしくはカルボキシル保護基である、式IIを有する対応する化合物を環化すること、または
(b)式中、WがOであり、環Aが式A−1であり、
XがNであり、環B、D、Z、Y、R1、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義されたとおりである、式Iの化合物については、塩基の存在下で、式III
式中、nが1、2、3もしくは4であり、L1が脱離基もしくは原子である、式IIIを有する対応する化合物を環化すること、または
(c)式中、WがCH2であり、環Aが式A−2であり、
環B、Z、D、Y、R1、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義したとおりである、式Iの化合物については、塩基の存在下で、式IV
式中、L2が脱離基もしくは原子である、式IVを有する対応する化合物を環化すること、または
(d)式中、Zが*−NHC(=O)−であり、環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義されたとおりである、式Iの化合物については、塩基およびカップリング試薬の存在下で、式V
を有する対応する化合物を環化すること、または
(e)式中、Zが*−NHCH2−であり、環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義されたとおりである、式Iの化合物については、還元剤の存在下で、式VI
を有する対応する化合物を環化すること、または
(f)式中、Zが*−NHCH2−であり、環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義されたとおりである、式Iの化合物については、トリフェニルホスフィンの存在下で、式VII
を有する対応する化合物を環化すること、または
(g)式中、環A、環B、W、D、m、R2、R2a、R3、およびR3aが式Iについて定義されたとおりであり、Zが*−NR4bCH2−であり、かつR4bが(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、もしくはAr2(SO2)−である、式Iの化合物については、塩基の存在下で、式VIII
を有する対応する化合物と、式中、L3が脱離原子である、式(1−6Cアルキル)C(O)−L3、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−L3、Ar1C(O)−L3、HOCH2C(O)−L3、(1−6Cアルキル)(SO2)−L3、(3−6Cシクロアルキル)(SO2)−L3、もしくはAr2(SO2)−L3を有する試薬とをそれぞれカップリングさせること、または
(h)式中、環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3aおよびmが式Iについて定義されたとおりであり、Zが*−NR4bCH2−であり、R4bが(1−6Cアルキル)NH(CO)−である、式Iの化合物については、塩基の存在下で、式VIII
を有する化合物と、式(1−6Cアルキル)N=C=Oを有する試薬とを反応させること、または
(i)式中、R2がFであり、R2aがHであり、環A、環B、Z、W、D、R3、R3a、およびmが式Iについて定義したとおりである、式Iの化合物については、式IX
を有する対応する化合物と、フッ素化試薬とを反応させること、
(j)式中、WがOであり、環Aが式A−1であり、
XがCHであり、Y、R1、D、環B、Z、R2、R2a、R3およびmが式Iについて定義したとおりである、式Iの化合物については、塩基の存在下で、式X
式中、nは1、2、3もしくは4であり、L1は脱離基もしくは原子である、式Xを有する対応する化合物を環化すること、ならびに
場合により任意の保護基を除去し、場合によりその塩を調製すること。
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキルもしくはOHであり(ただし、R2およびR2aは両方がOHとはならない)、R3はH、(1−3C)アルキルもしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、環A、W、m、Z、Y、R3a、R5およびR6は式Iについて定義したとおりである。
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野生型および例示的な変異ROS1キナーゼを阻害する化合物の効力は、CisBioのHTRFキナーゼ−TKアッセイ技術を使用して決定された。アッセイは、5nMの野生型ROS1(SignalChem−Cat.No.R14−11G)、5nMのG2032R ROS1(SignalChem−Cat.No.R14−12BG)、5nMのL2026M ROS1(Array Biopharma、p1965)、または5nMのD2033N ROS1(Array Biopharma、p1994)を含んだ。各キナーゼは、8μLの容量の、25mMのMOPS[pH7.4]、5mMのMgCl2、0.005%のTriton X−100、および2%のDMSOからなるバッファー中、250nMのTK−基質ビオチン(CisBio、Cat.No.62TK0PEC)および1mMのATP、ならびに試験化合物と共にインキュベートされる。化合物は、DMSO中、4倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。22℃で120分間インキュベートした後、HTRF検出バッファー(CisBio、Cat.No.62TK0PEC)中31.3nMのSa−XL665および1X TK−Ab−Cryptateを含有する8μLのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。22℃で1時間インキュベートした後、PerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを使用して、HTRF二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント(POC)を計算した。試験化合物を使用せずに100POCを測定し、酵素の不在下で0POCを測定した。POC値を、4パラメーターロジスティック曲線に適用し、IC50値を、曲線が50POCと交差する点に基づいて計算する。
本発明は、その詳細な記載と合わせて説明されてきたが、上述の記載は、説明を意図したものであり、添付の特許請求の範囲の範疇により定義される本発明の範囲を制限するものではないということが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範疇内である。
Claims (103)
- 癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、
(a)前記患者の前記癌が、ROS1遺伝子、ROS1キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していることを検出することと、
(b)前記患者に治療的有効量のROS1阻害剤を投与することと、を含み、前記ROS1阻害剤が、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、方法。 - 第2のROS1阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のROS1阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記第2のROS1阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記第2のROS1阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記第2のROS1阻害剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項5に記載の方法。
- ALK阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ALK阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記ALK阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記ALK阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記ALK阻害剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項10に記載の方法。
- TRK阻害剤を投与することをさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TRK阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記TRK阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の後に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記TRK阻害剤が、前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記TRK阻害剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項12に記載の方法。
- 癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、ROS1関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療的有効量のROS1阻害剤を投与することを含み、前記ROS1阻害剤が、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、方法。 - 癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、
(a)前記患者の前記癌がROS1関連癌であることを検出することと、
(b)ROS1関連癌を有すると判定された前記患者に治療的有効量のROS1阻害剤を投与することと、を含み、前記ROS1阻害剤が、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)前記対象に第1のROS1阻害剤を投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(c)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、第2のROS1阻害剤を投与することであって、前記第2のROS1阻害剤は、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、投与することと、あるいは
(d)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、工程(a)の前記第1のROS1阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)前記対象に第1のALK阻害剤を投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(c)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、投与することと、あるいは
(d)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、工程(a)の前記第1のALK阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)前記対象に第1のTRK阻害剤を投与することと、
(b)(a)の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(c)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
投与することと、あるいは
(d)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、工程(a)の前記第1のTRK阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)癌を有し、かつ第1のROS1阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
投与することと、あるいは
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記第1のROS1阻害剤の追加用量を前記対象に投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)癌を有し、かつ第1のALK阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
投与することと、あるいは
(c)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、前記第1のALK阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)癌を有し、かつ第1のTRK阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または別の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することであって、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
投与することと、あるいは
(c)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、前記第1のTRK阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)癌を有し、かつ第1のROS1阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に第2のROS1阻害剤を投与することと、あるいは
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤での治療に対する耐性増強を癌細胞または腫瘍に付与する1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第1のROS1阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)癌を有し、かつALK阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、前記対象にROS1阻害剤を投与することと、あるいは
(c)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、以前に投与された前記ALK阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 癌を有する対象を治療する方法であって、
(a)癌を有し、かつTRK阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、
(b)前記対象が1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、単独療法として、または他の抗癌剤と組み合わせて、前記対象に、ROS1阻害剤を投与することと、あるいは
(c)前記対象が、1つ以上のROS1阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、以前に投与された前記TRK阻害剤の追加用量を投与することと、を含む、方法。 - 患者を治療する方法であって、患者がROS1遺伝子、ROS1キナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する前記患者に、治療的有効量の式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
方法。 - 患者の治療を選択する方法であって、ROS1関連癌を有するとして同定または診断された患者のために、式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することを含み、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
方法。 - 癌を有する患者の治療を選択する方法であって、
(a)前記患者の前記癌がROS1関連癌であるかを判定することと、
(a)ROS1関連癌を有すると判定された患者のために、治療的有効量の式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含み、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、
方法。 - 治療的有効量の式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択する方法であって、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルであり、
前記方法は、
(c)ROS1関連癌を有する患者を同定することと、
(d)治療的有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために前記患者を選択することと、を含む、方法。 - 治療的有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために癌を有する患者を選択する方法であって、
(a)前記患者の前記癌がROS1関連癌であるかを判定することと、
(b)治療的有効量の式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために、ROS1関連癌を有すると判定された患者を選択することと、を含み、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの環Bへの結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
3とラベル付けされた波線は、環Aへの結合点を示し、4とラベル付けされた波線は、式Iのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
Dは炭素であり、R2およびR2aは独立して、H、F、(1−3C)アルキル、もしくはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aは独立して、H、(1−3C)アルキル、もしくはヒドロキシ(1−3C)アルキルであるか、または
Dは炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aは、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、方法。 - 前記患者の前記癌がROS1関連癌であることを検出する工程、または前記患者の前記癌がROS1関連癌であるかを判定する工程が、前記患者からの試料中のROS1遺伝子、ROS1キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項1、18、および30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者から試料を得ることをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記試料が、生検試料である、請求項34に記載の方法。
- 前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アッセイが、ブレイクアパートFISHである、請求項36に記載の方法。
- アッセイが、二重融合FISHである、請求項36に記載の方法。
- 前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項36に記載の方法。
- ROS1遺伝子、ROS1キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける前記調節不全が、前記ROS1遺伝子の1つ以上の点変異である、請求項33〜39のいずれか1項に記載の方法。
- ROS1遺伝子における前記1つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置:15、118、1025、1735、1948または2072のうちの1つ以上において1つ以上のアミノ酸置換を有するROS1タンパク質の翻訳をもたらす、請求項40に記載の方法。
- ROS1遺伝子における前記1つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換:A15G、R118N、G1025R、T1735M、R1948HまたはR2072Nのうちの1つ以上を有するROS1タンパク質の翻訳をもたらす、請求項41に記載の方法。
- ROS1遺伝子における前記1つ以上の点変異が、以下のアミノ酸位置:1935、1945、1946、1947、1948、1951、1958、1959、1961、1962、1971、1974、1981、1982、1986、1990、1993、1994、2000、2002、2004、2008、2009、2010、2011、2016、2019、2020、2022、2026、2028、2029、2030、2032、2033、2035、2036、2039、2040、2052、2059、2060、2075、2077、2078、2087、2091、2092、2094、2098、2099、2100、2101、2106、2107、2112、2113、2116、2125、2127、2128、2131、2134、2139、2141、2142、2148、2151、2154、2155、2160、2165、2181、2184、2201、2202、2205、2207、2209、2212、2223、または2224のうちの1つ以上において1つ以上のアミノ酸置換を有するROS1タンパク質の翻訳をもたらす、請求項40に記載の方法。
- ROS1遺伝子における前記1つ以上の点変異が、以下のアミノ酸置換:E1935G、L1945Q、T1946S、L1947R、L1947M、R1948S、L1951R、L1951V、E1958V、V1959E、E1961K、G1962E、G1971E、E1974K、T1981M、L1982F、L1982R、S1986Y、S1986F、E1990G、E1990L、E1993K、F1994L、L2000V、S2002N、F2004L、F2004I、F2004V、F2004C、N2008H、I2009L、L2010M、K2011N、C2016G、N2019D、N2019Y、E2020k、Q2022H、L2026M、L2028M、M2029K、E2030K、G2032R、D2033G、D2033N、L2035I、T2036I、T2036N、R2039G、R2039H、R2039M、R2039N、R2039S、K2040E、K2040Q、T2052S、L2059P、C2060G、F2075C、F2075I、F2075V、H2077P、R2078W、V2087I、D2091N、Y2092N、S2094N、V2098I、K2099N、I2100V、G2101A、A2106P、R2107T、N2112K、D2113G、R2116T、R2116K、V2125G、V2125L、W2127G、W2127*、M2128T、E2131D、E2131K、M2134I、T2139I、T2139S、Q2141H、S2142Y、G2148E、I2151N、I2154M、L2155S、Q2160H、H2165D、E2181D、R2184T、E2201D、R2205I、T2207I、H2209P、Q2212H、Q2212P、L2223*、またはN2224Kのうちの1つ以上を有するROS1タンパク質の翻訳をもたらす、請求項43に記載の方法。
- ROS1遺伝子、ROS1キナーゼタンパク質、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける前記調節不全が、ROS1遺伝子融合である、請求項33〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ROS1遺伝子融合が、CD74、SLC34A2、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3、KDELR2、CCDC6、FIG、GOPC、PIST、TPD52L1、CEP85L、ZCCHC8、CCDC30、TFG、TMEM106B、YWHAE、MSN、PWWP2A、FYN、MKX、PPFIBP1、ERCl、MY05A、CLIP1、HLA−A、KIAA1598、CLTC、LIMA1、NFkB2、およびNCOR2からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記ROS1関連癌が、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腺癌、小腸腺癌、胆管癌、膠芽腫、卵巣癌、血管癌腫、先天性多形性膠芽腫(gliobastoma)、甲状腺乳頭癌腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、スピッツ様新生物、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、およびB細胞急性リンパ芽球性白血病からなる群から選択される、請求項1、18、および30〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記追加の治療剤が、別々の投薬量として同時に投与される、請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および前記追加の治療剤が、別々の投薬量として任意の順序で連続して投与される、請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1、A−2、およびA−3から選択され、
1とラベル付けされた波線は、環Aの前記式Iのピロリジン環への結合点を示し、2とラベル付けされた波線は、環AのWへの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1−3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
Wは、O、NH、またはCH2であり、ここで、環AがA−2の場合、WはCH2であり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならず、
R3は、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルであり、
Zは、*−NR4aC(=O)−、*−ONHC(=O)−、*−NR4bCH2−、または*−OC(=O)−であり、アスタリスクは、R3を保持する炭素へのZの結合点を示し、
R4aは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)であり、
R4bは、H、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、ジヒドロキシ(2−6Cアルキル)、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、HOCH2C(O)−、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、Ar2(SO2)−、HO2CCH2−、または(1−6Cアルキル)NH(CO)−であり、
Ar1は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ar2は、ハロゲン、(1−6C)アルキル、および(1−6C)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R5およびR6は独立して、H、ハロゲン、OH、(1−6C)アルキル、またはヒドロキシ(1−6C)アルキルである、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。 - 環Aが、以下の構造を有する環A−1である、請求項1〜54のいずれか1項に記載の方法。
- XがCHである、請求項1〜55のいずれか1項に記載の方法。
- XがNである、請求項1〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 環Aが、以下の構造を有する環A−3である、請求項1〜54のいずれか1項に記載の方法。
- WがOである、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法。
- WがNHである、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法。
- WがCH2である、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 環Aが、以下の構造を有する環A−2である、請求項1〜54のいずれか1項に記載の方法。
- YがFである、請求項1〜62のいずれか1項に記載の方法。
- YがHである、請求項1〜62のいずれか1項に記載の方法。
- R1がHである、請求項1〜64のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、(1−3C)アルキルまたは(1−3C)アルコキシである、請求項1〜64のいずれか1項に記載の方法。
- R1がメチルまたはメトキシである、請求項66に記載の方法。
- R1がハロゲンである、請求項1〜64のいずれか1項に記載の方法。
- R1がフルオロである、請求項68に記載の方法。
- Zが*−NR4aC(=O)−である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の方法。
- R4aが水素である、請求項70に記載の方法。
- R4aが、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、トリフルオロ(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2−6Cアルキル)である、請求項70に記載の方法。
- R4aが(1−6C)アルキルである、請求項72に記載の方法。
- Zが*−ONHC(=O)−である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の方法。
- Zが*−NR4bCH2−である、請求項1〜69のいずれか1項に記載の方法。
- R4bがHである、請求項75に記載の方法。
- R4bが、(1−6C)アルキル、フルオロ(1−6C)アルキル、ジフルオロ(1−6C)アルキル、およびトリフルオロ(1−6C)アルキルから選択される、請求項75に記載の方法。
- R4bが(1−6C)アルキルである、請求項77に記載の方法。
- R4bが、(1−6Cアルキル)C(O)−、(3−6Cシクロアルキル)C(O)−、Ar1C(O)−、およびHOCH2C(O)−から選択される、請求項77に記載の方法。
- R4bが(1−6Cアルキル)C(O)−である、請求項79に記載の方法。
- R4bが、(1−6Cアルキル)スルホニル、(3−6Cシクロアルキル)スルホニル、およびAr2(SO2)−から選択される、請求項75に記載の方法。
- R4bが(1−6Cアルキル)スルホニルである、請求項81に記載の方法。
- R4bがHO2CCH2−である、請求項75に記載の方法。
- R4bが(1−6Cアルキル)NH(CO)−である、請求項75に記載の方法。
- Dが炭素であり、R2およびR2aが独立して、H、F、(1−3C)アルキル、またはOH(ただし、R2およびR2aの両方がOHとはならない)であり、R3およびR3aが独立して、H、(1−3C)アルキル、またはヒドロキシ(1−3C)アルキルである、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
- R2およびR2aがそれぞれ水素である、請求項1〜85のいずれか1項に記載の方法。
- R2およびR2aがそれぞれフルオロである、請求項1〜85のいずれか1項に記載の方法。
- R2が水素であり、かつR2aがフルオロである、請求項1〜85のいずれか1項に記載の方法。
- R2が水素であり、かつR2aがOHである、請求項1〜85のいずれか1項に記載の方法。
- R2がHであり、かつR2aがメチルであるか、またはR2およびR2aが共にメチルである、請求項1〜85のいずれか1項に記載の方法。
- R3およびR3aがHであるか、または
R3aがメチルであり、かつR3がHであるか、または
R3およびR3aが共にメチルである、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。 - Dが炭素もしくは窒素であり、R2およびR3は存在せず、R2aおよびR3aが、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環を形成する、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 環Bが環B−1であり、
R5およびR6が独立して、H、F、OH、メチル、エチル、HOCH2−、またはHOCH2CH2−である、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。 - R5が水素であり、かつR6がH、F、OH、メチル、エチル、HOCH2−、またはHOCH2CH2−である、請求項1〜93のいずれか1項に記載の方法。
- R6がHである、請求項1〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 環Bが環B−2である、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
- mが0である、請求項1〜96のいずれか1項に記載の方法。
- mが1である、請求項1〜96のいずれか1項に記載の方法。
- mが2である、請求項1〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、以下の式1−aの絶対配置を有する、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、以下の式1−bの絶対配置を有する、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、実施例番号2、3、7、9、14、19、20、22、33−A、33−B、35、36、および45、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法。
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