CN102725296B - 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102725296B
CN102725296B CN201180007568.0A CN201180007568A CN102725296B CN 102725296 B CN102725296 B CN 102725296B CN 201180007568 A CN201180007568 A CN 201180007568A CN 102725296 B CN102725296 B CN 102725296B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
thieno
pyrimidine
trifluoromethyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180007568.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102725296A (zh
Inventor
孙正范
丁承贤
崔华逸
郑煐熹
崔载律
宋芝连
李圭恒
李在哲
金银英
安永吉
金孟燮
崔焕根
沈台辅
咸泳搢
朴桐湜
金焕
金东煜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Korea Institute of Science and Technology KIST
Industry Academic Cooperation Foundation of Catholic University of Korea
Hanmi Science Co Ltd
Hanmi Holdings Co Ltd
Original Assignee
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Industry Academic Cooperation Foundation of Catholic University of Korea
Hanmi Holdings Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST, Industry Academic Cooperation Foundation of Catholic University of Korea, Hanmi Holdings Co Ltd filed Critical Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Publication of CN102725296A publication Critical patent/CN102725296A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102725296B publication Critical patent/CN102725296B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及对蛋白激酶有极佳抑制活性的式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或者其可药用盐、水合物或溶剂化物，以及包含其的药物组合物在预防或治疗细胞生长异常疾病中有效。

Description

对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及对蛋白激酶有抑制活性的新噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物和用于预防或治疗细胞生长异常疾病的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶是用于使蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸部分中的羟基磷酸化的催化酶，其在诱导细胞生长、分化和增殖的生长因子信号转导中扮演着重要角色。
为了维持体内的稳态，体内的信号转导系统应在开与关之间保持平衡。然而，特定蛋白激酶的突变或过表达破坏正常细胞中的信号转导系统(例如通过在体内持续进行信号转导)，从而诱发多种疾病如癌症、炎症、代谢病和脑病。估计存在518种人蛋白激酶(人总基因的约1.7％)(Manning等，Science，2002，298，1912)，并且大部分属于酪氨酸蛋白激酶(至少90种)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可分为受体酪氨酸激酶和胞质/非受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶分为58种，20个亚型，胞质/非受体酪氨酸激酶分为32种，10个亚型。受体酪氨酸激酶具有用于接受生长因子的细胞表面结构域和在用于磷酸化酪氨酸部分的细胞质活化位点。当生长因子与受体酪氨酸激酶的细胞表面生长因子受体位点结合时，受体酪氨酸激酶形成聚合体，细胞质的酪氨酸部分发生自磷酸化。然后，通过亚家族蛋白的依次磷酸化，信号转导进展到核内，最后诱发癌症的转录因子过表达。
因染色体不稳定性而发生的位于22号染色体之Bcr(breakpointcluster region，断点簇区)基因与位于9号染色体之Abl(V-abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物)基因之间的染色体易位产生了癌基因Bcr-Abl基因。Bcr-Abl染色体易位被称为费城染色体(Nowell和Hungerford，J.Natl.Cancer Inst.，1960；25：85)。在Bcr-Abl基因中，Bcr部分具有寡聚结构域，Abl部分具有酪氨酸激酶结构域。Bcr-Abl基因的大小由Bcr基因的断裂位置决定，并且已报道了Bcr-Abl基因的3个亚型(190kDa、210kDa、230kDa)。Bcr-Abl基因是白血病诱发因子，尤其p210-Bcr-Abl是诱发慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)的直接肿瘤因子。p210-Bcr-Abl与CML诱发之间的相关性非常高(＞98％)。Novartis开发了可以选择性抑制Bcr-Abl(即通过抑制Abl的酪氨酸激酶)的格列卫(Gleevec，甲磺酸伊马替尼)并于2002年上市销售。第一个靶向性抗肿瘤药剂格列卫因其独特的性质和极佳的稳定性被广泛用作治疗CML的初始标准疗法。然而，由获得性抗性引起的格列卫失活成为问题。在诱发获得性抗性的多种因素中最重要的因素是在Abl激酶结构域中发生的点突变。曾经试图通过抑制这种点突变类型来克服获得性格列卫抗性。最近上市的厄罗替尼和达沙替尼有效地抑制Abl激酶结构域中获得性格列卫抗性产生的许多点突变类型。在因获得性格列卫抗性在Abl激酶结构域中产生的许多点突变类型中，最重要的是T315I-Bcr-Abl突变类型，其中作为Abl激酶门卫的苏氨酸315被替换为异亮氨酸。然而，厄罗替尼和达沙替尼不能抑制T315I-Bcr-Abl突变类型。因此，进行了许多尝试以开发抑制T315I-Bcr-Abl突变类型的药物。
受体酪氨酸激酶(RTK)中的血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管生成的重要调节因子。它参与血管和淋巴管的生成以及稳态，并且对神经细胞具有重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)主要是因血管内皮细胞、造血细胞和基质细胞应答于缺氧以及在生长因子(如TGF、白细胞介素或PDGF)的刺激下产生。VEGF与VEGF受体(VEGFR)-1、-2和-3相结合，并且每种VEGF同工型与这些受体的特定亚型相结合从而形成活化不同信号通路的受体同二聚体和异二聚体。VEGF受体的信号特异性还通过共同受体(如神经毡蛋白、硫酸肝素、整合素或钙黏着蛋白)的募集来调节。
VEGF的生物功能通过与III型RTK、VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)相结合来介导。VEGFR与Fms、Kit和PDGFR密切相关，VEGF与各自的特异性受体相结合，VEGF-A与VEGFR-1和VEGFR-2以及受体异二聚体相结合，而VEGF-C和VEGF-D结合VEGFR-2和VEGFR-3。PIGF和VEGF-B只与VEGFR-1结合，而VEGF-E仅与VEGFR-2相互作用。VEGF-F变体与VEGFR-1或VEGFR-2相互作用。VEGF-A、VEGF-B和PlGF主要是血管形成所需要的，而VEGF-C和VEGF-D对于淋巴管形成是必要的。血管形成为肿瘤提供养分、氧和癌细胞扩散路径，因而其对于增殖和扩散而言是必要的。在正常机体内，血管形成由血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调节来平衡，而在失去平衡的癌细胞中，VEGFR被对血管内皮细胞有很大作用的生长因子(VEGF)活化。开发了采用小分子合成材料的多种VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，其中大多数能用于实体瘤以及抑制仅在癌细胞中活化的血管形成，并且具有极佳的医疗效果和相对低的副作用。
一种受体酪氨酸激酶Tie2与血管形成和脉管结构密切相关。Tie2的结构域结构在所有脊椎动物中都极为保守(Lyons等，Isolation of thezebrafish homologues for the tie-1 and tie-2 endothelium-specific receptortyrosine kinases.，Dev Dyn.，1998；212：133-140)。Tie2的配体是血管生成素(Ang)。Ang2不诱导Tie2自磷酸化并且干扰由Ang1诱导的Tie2活化。在内皮细胞中，由Ang2引起的Tie2活化诱导PI3K-Akt活化(Jones等，Identification of Tek/Tie2 binding partners.Binding to a multifunctionaldocking site mediates cell survival and migration.，J Biol Chem.，1999；274：3089630905)。在作为Tie2的主要信号转导系统的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导途径中，适体蛋白GRB2和蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在由Tie2受体酪氨酸激酶自磷酸化引起的二聚化过程中扮演者重要角色。Ang/Tie2和血管内皮生长因子(VEGF)信号转导途径在癌细胞的血管生成中起着重要作用。Tie2出现于血管内皮，尤其出现在癌细胞的渗透区域中。Tie2过表达见于乳腺癌(Peters等，Expression of Tie2/Tek in breasttumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumourangiogenesis.Br J Cancer，1998；77：5156)以及子宫癌、肝癌和脑癌中。
一种受体酪氨酸激酶RET(rearranged during transfection，在转染过程中重排)主要在神经细胞和内分泌系统中表达。RET的N端分子内结构域由4个类N-钙粘素重复序列、钙结合位点、9个N-糖基化位点和富含半胱氨酸的区域组成(Aiaksinen等，Nat.Rev.Neurosci.，2002；3：383)。RET的胞质区域具有至少12个酪氨酸自磷酸化位点(Liu，J.，Biol.Chem.，1996；271：5309)。例如，RET9变体在激酶结构域中具有16个自磷酸化位点。当GFL/GFR-α复合物与RET的分子内结构域结合时，RET自磷酸化并且被活化(Aiaksinen等，Nat.Rev.Neurosci.，2002；3：383)。GNDF(胶质细胞衍生神经营养因子)家族配体GFL由GNDF、artemin、neurturin和persephin组成。具有GFR-α1-44个亚型的GFR-α被称为糖基磷脂酰肌醇锚定共同受体。RET在小鼠的副交感神经系统、肠神经系统和肾脏形成中扮演着重要角色(Pachnis等，Development，1993；119：1005)。由种系突变引起的RET功能丧失诱发被作为先天性肠末端无神经节细胞缺乏症的Hirschsprung病(Manie等，Trends Genet.，2001；17：580)。然而，促进RET功能的突变诱发MEN 2A(多发性内分泌瘤2A型)、MEN2B和家族性甲状腺髓质癌(FMTC)。特别地，证明RET是开发甲状腺癌药物的理想分子靶标(Cote和Gagel，N.Engl.J.Med.，2003；349：1566)。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供对蛋白激酶具有抑制活性的新噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物。
本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗细胞生长异常疾病的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐、水合物和溶剂化物：
其中，
Y是-CH＝CR1-、-CC-或-C(＝O)NR1-；
L是-C(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)-或-NR2C(＝O)NR2-；
R1和R2各自独立地为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R是氢、卤素、甲基或甲氧基；
E是C3-14芳基或C2-13杂芳基，其未被取代或被选自以下的1至3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CF3、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)n-C1-6烷基氨基、-(CH2)n-二C1-6烷基氨基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)n-OS(＝O)2-C1-6烷基、-(CH2)n-C3-14芳基、-(CH2)n-C2-13杂芳基和-(CH2)n-C2-13杂环烷基，其中n是0至3的整数，并且所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未被取代或被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素、二C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基；以及
Z是H、-C(＝O)R3、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-7杂环烷基、C3-14芳基或C2-13杂芳基，其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未被取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、R3-C2-7杂环烷基或C2-7杂环烷基取代，并且R3是C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基。
根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗由蛋白激酶过表达所引起的细胞生长异常疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
本发明的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐、水合物或溶剂化物对蛋白激酶有极佳的抑制活性，并且包含其的药物组合物在预防或治疗细胞生长异常疾病中有效。
发明详述
在下文中详细地描述了本发明。
在本发明式(I)的化合物中，E优选为苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噁唑基或吡唑基，其未被取代或被选自以下的1至3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CF3、C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)n-C1-6烷基氨基、-(CH2)n-二C1-6烷基氨基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)n-OS(＝O)2-C1-6烷基、-(CH2)n-C3-14芳基、-(CH2)n-C2-13杂芳基和-(CH2)n-C2-13杂环烷基，其中n是0至3的整数。更优选地，所述芳基是苯基；杂芳基是吡咯基或咪唑基；杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未被取代或被C1-6烷基、卤素、二C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基取代。
在本发明式(I)的化合物中，Z优选为H、甲基、乙基、2-羟乙基、2-吗啉代乙基(2-morpholinoethyl)、异丙基、环丙基、环戊基、环丙基羰基、苯甲酰基、苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基或6-甲基吡啶-3-基。
本发明优选的化合物是选自以下的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物：
1)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
2)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
4)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
6)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
7)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
8)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
9)4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
10)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
11)4-氨基-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
12)4-氨基-N-(5-(3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
13)4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
14)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
15)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
16)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
17)4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
18)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
19)4-(2-羟乙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
20)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(2-吗啉代乙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
21)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
22)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
23)4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯；
24)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
25)4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯；
26)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
27)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
28)N-(5-(3-溴代-5-(三氟甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
29)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(4-(cyclopropylamino)-N-(2-methyl-5-(6-morpholinopyridine-3-ylcarbamoyl)phenyl)thieno[3，2-d]pyrimidine-7-carboxamide)；
30)4-(环丙基氨基)-N-(5-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
31)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
32)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
33)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
34)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(4-羟甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
35)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶-4基氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
36)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
37)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
38)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
39)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
40)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
41)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
42)4-氨基-N-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
43)4-氨基-N-(5-(3，5-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
44)N-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
45)N-(5-(3-(1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
46)4-氨基-N-(5-(3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
47)N-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
48)4-氨基-N-(5-(3-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
49)4-氨基-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
50)1-(4-(3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基乙酸酯(1-(4-(3-(4-aminothieno[3，2-d]pyrimidine-7-carboxyamido)-4-methylphenylcarbamoyl)-2-(trifluoromethyl)benzyl)piperidine-4-yl acetate)；
51)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
52)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(吡啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
53)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
54)4-氨基-N-(5-(异喹啉-1-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
55)4-氨基-N-(5-(异喹啉-3-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
56)4-氨基-N-(5-(4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
57)N-(5-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
58)4-氨基-N-(2-甲基-5-(吡啶酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
59)4-氨基-N-(2-甲基-5-(烟酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
60)4-氨基-N-(5-(异烟酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
61)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
62)4-氨基-N-(5-(3-氟苯基酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
63)4-氨基-N-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
64)(R)-4-氨基-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
65)4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
66)4-氨基-N-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
67)N-(3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
68)4-氨基-N-(5-(1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
69)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
70)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
71)4-(环戊基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
72)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
73)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
74)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
75)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
76)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
77)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
78)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
79)4-(乙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
80)4-(环戊基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
81)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
82)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
83)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
84)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
85)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
86)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
87)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
88)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
89)4-(环丙基氨基)-N-(2-氟代-5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
90)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
91)N-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
92)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
93)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
94)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
95)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
96)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
97)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
98)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
99)N-(2-氯代-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
100)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
1o1)N-(2-氯代-5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
102)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吗啉代氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
103)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
104)4-(环丙基氨基)-N-(2-氟代-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
105)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
107)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
109)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
110)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
111)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
112)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
113)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
114)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(二乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
115)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
116)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
117)4-(环丙基氨基)-N-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
118)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
119)4-(环丙基甲酰胺基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
120)4-苯甲酰胺基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
121)4-(环丙基氨基)-N-(2-氟代-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
122)4-氨基-N-(5-(3-(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
123)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
124)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
125)N-(3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
126)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
127)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
128)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-(1-甲基哌嗪-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
及其可药用盐、水合物和溶剂化物。
在本发明式(I)化合物的制备中，起始原料或中间产物可为式(II)至式(V)的化合物：
其中，
A是卤素、-OR4、-SR4、-S(＝O)R4、-S(＝O)2R4、-NR4R5或-NR4C(＝O)R5；
R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、-C(＝O)R6、C2-7杂环烷基、C3-14芳基或C2-13杂芳基，其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未被取代或被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C2-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-7杂环烷基。
R6是氢、C1-6烷基或C2-7环烷基。
X是-NH2或-C(O)OH；
Y是-CHCR7-、-CC-或-C(O)NR7-，其中R7是氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；以及
R是氢、卤素、甲基或甲氧基。
本发明式(I)的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物对蛋白激酶表现出极佳的抑制活性。
因此，本发明提供了用于预防或治疗由蛋白激酶过表达引起的细胞生长异常疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物作为活性成分。
所述蛋白激酶可包括Bcr-Abl、FGFR、Flt、KDR、PDGFR、Fms、Kit、Raf、Tie2、Src和Ret。本发明的药物组合物对这些激酶具有极佳的抑制活性。
细胞生长异常疾病可包括胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌症、淋巴瘤、银屑病以及纤维腺瘤。
例如，血液癌症可为白血病、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征；并且淋巴瘤可为霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
因此，本发明提供了用于预防或治疗由蛋白激酶过表达引起的细胞生长异常疾病的方法，其包括向需要预防或治疗由蛋白激酶过表达引起的细胞生长异常疾病的对象施用式(I)的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
本发明的化合物施用于人(约70kg体重)的建议日剂量可在1mg/天至2000mg/天的范围内。本发明的化合物可每天以单剂量或分次剂量施用。应理解，日剂量应根据多种相关因素(包括待治疗对象的病症、年龄、体重和性别，施用途径和疾病的严重程度)来确定；因此，以上建议的剂量不应以任何方式理解为限制本发明的范围。
本发明提供了式(I)所示的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐。所述可药用盐应在人体中毒性低并且不应不利地影响母体化合物的生物活性和物理化学特性。所述可药用盐包括可药用游离酸和式(I)的碱化合物的酸加成盐；碱金属盐(例如钠盐)和碱土金属盐(例如钙盐)；有机碱和式(I)的羧酸化合物的有机碱加成盐；以及氨基酸加成盐。
本发明化合物的优选盐形式包括与无机酸或有机酸形成的盐。无机酸的例子是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸和溴酸。有机酸的例子是乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、苹果酸、丙二酸、酞酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡糖酸、酒石酸、水杨酸、马来酸、草酸、苯甲酸、天冬氨酸和谷氨酸。有机碱加成盐可使用有机碱(如三(羟甲基)甲胺和二环己基胺)来制备。氨基酸加成盐可使用天然氨基酸如丙氨酸和甘氨酸来制备。
这些盐可以以常规方法制备。例如可通过下述过程制备盐：将式(I)的化合物溶解于与水互溶的溶剂(如甲醇、乙醇、丙酮和1，4-二噁烷)中；向其中加入游离酸或游离碱；然后结晶。
本发明的药物组合物包含式(I)所示的二环杂芳基衍生物、其可药用盐、溶剂化物或水合物作为活性成分，还可包含常规无毒的可药用载体、增强剂或稀释剂，来制备所述药物组合物用于肠胃外施用或口服施用，例如以片剂、胶囊、锭剂、溶液剂或悬液剂的形式。
本发明的药物组合物可包含常规添加剂如稀释剂、甜味剂、粘合剂、增溶剂、增溶助剂(solubilizing co-agent)、润湿剂、乳化剂、等渗剂、吸收剂、崩解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂和芳香剂。添加剂的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸精、硬脂酸镁、硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羰甲基纤维素钠、琼脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、柑橙香精、草莓香精、香草香精等。
用于本发明可注射组合物的载体的例子是蒸馏水、盐水溶液、葡萄糖溶液、类葡萄糖溶液、醇、乙二醇醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂和乳化剂。
以下实施例意图对本发明进行进一步说明而不限制其范围。
根据下述反应方案1制备了制备实施例1的化合物：
反应方案1
制备实施例1：7-溴代-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
步骤1：噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(15g，98.57mmol)(Matrix，Cat#018289，CAS[22288-78-4])溶解于甲酰胺(50mL)中，并将该混合物在180℃下搅拌5小时。在室温下再搅拌反应混合物2小时，然后过滤以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(br，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H).
步骤2：7-溴代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(4.9g)溶解于乙酸(20mL)中然后向其中加入溴(5mL)。在密封反应器中，将该反应混合物在120℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸馏以除去乙酸。将所得混合物加入冰水中并过滤所得固体然后干燥以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(brs，1H)，8.36(s，1H)，8.24(s，1H).
步骤3：7-溴代-4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-溴代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(5.9g)溶解于POCl3(20mL)中然后在150℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，浓缩剩余的POCl3并加入冰水中以得到固体。用饱和NaHCO3溶液洗涤固体并用N2气干燥以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.79(s，1H).
步骤4：7-溴代-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-溴代-4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶(2g，8.07mmol)溶解于THF(27mL)中，然后在0℃下向其中加入NaSMe(650mg，9.28mmol)。搅拌15小时之后，向其中加入冰水。过滤所得固体并用N2气干燥以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.57(s，1H)，2.76(s，3H).
根据下述反应方案2制备实施例1的化合物：
反应方案2
实施例1：(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
步骤1：7-溴代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
将制备实施例1步骤3中得到的7-溴代-4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶(5g，20.17mmol)和溶于异丙醇溶液(50mL)的2.0M NH3加入密封反应管中，并在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤以得到固体。将该固体用水洗涤并用N2气干燥以得到标题化合物(3.8g，83％)而无需进一步纯化。
MS m/z[M+1]229.97，231.98.
步骤2：7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
将7-溴代噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(2.4g，10.43mmol)溶解于二噁烷(30mL)中，然后用N2气处理20分钟。向其中加入Pd(PPh3)4(723mg，0.63mmol)和三丁基(乙烯基)锡(3.35mL，11.5mmol)，在120℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入KF的水溶液(10％，30mL)并搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将水层与有机层分离并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝95/5)纯化所得混合物以得到黄色的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，6.95(dd，1H)，6.36(d，1H)，5.38(d，1H).
步骤3：(E)-乙基-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸酯
将7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(2.5g，14.12mmol)、乙基-3-碘代-4-甲基苯甲酸酯(4.1g，14.12mmol)、Pd(OAc)2(190mg，0.85mmol)、三-(2-呋喃基)膦(295mg，1.27mmol)和DIEA(4.7mL，28.24mmol)溶解于DMF(47mL)中，然后在120℃下搅拌18小时。过滤反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱来纯化所得混合物以得到标题化合物(3.3g，产率69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(s，2H)，7.39(d，1H)，7.36(d，1H)，4.32(q，2H)，2.49(s，3H)，1.32(t，3H)；MS m/z[M+1]340.28.
步骤4：(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸
将(E)-乙基-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸酯(3.0g，8.84mmol)溶解于甲醇(15mL)和THF(15mL)的混合物中，向其中加入溶解于水(15mL)中的LiOH(1.8g，44.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩有机层，向其中逐滴加入1N HCl溶液以得到固体。将该固体过滤并用N2气干燥以得到标题化合物(2.45g，产率89％)而无需进一步纯化。
MS m/z[M+1]312.17.
步骤5：(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
将(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸(30mg，0.096mmol)溶解于DMF(1mL)中，向其中加入3-(三氟甲基)苯胺(16mg，0.096mmol)、HATU(110mg，0.289mmol)和TEA(67μL，0.48mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得混合物以得到标题化合物(36mg，产率82％)。
MSm/z[M+1]455.20.
实施例2：(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
除使用(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸和4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例3：(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
除使用(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸和3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
根据下述反应方案3制备实施例4的化合物：
反应方案3
实施例4：(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：(E)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
除使用2-碘代-1-甲基-4-硝基苯(TCI Laboratory Chemicals，Cat.#I0706，CAS[7745-92-8])代替乙基-3-碘代-4-甲基苯甲酸酯以外，重复实施例1步骤3的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.44(d，1H)，8.37(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04(d，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1H)，7.45(s，2H)，2.58(s，3H)；MS m/z[M+1]313.25.
步骤2：(E)-7-(5-氨基-2-甲基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺
将(E)-7-(2-甲基-5-硝基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(0.3g，0.96mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，然后向其中加入SnCl2·2H2O(1g，4.81mmol)和浓HCl(0.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应完成之后，向其中加入NH4OH溶液至pH5。然后，向其中加入无水Na2CO3至pH7。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤数次。在减压下浓缩滤液以得到标题化合物(260mg，产率84％)而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(d，1H)，7.28(d，2H)，7.14(d，1H)，6.57(d，2H)，2.98(m，1H)，0.80(m，2H)，0.65(m，2H)；MS m/z309.32[M+1].
步骤3：(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(E)-7-(5-氨基-2-甲基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.354mmol)和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(96mg，0.354mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，向其中加入HATU(404mg，1.063mmol)和TEA(0.248mL，1.7728mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得混合物以得到标题化合物(142mg，产率75％)。
MS m/z[M+1]535.15.
实施例5：(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
除使用4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸以外，重复实施例4步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例6：(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(E)-7-(5-氨基-2-甲基苯乙烯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.354mmol)溶解于无水THF中，在室温下向其中加入TEA(0.1mL，0.709mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(81mg，0.390mmol)并搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得混合物以得到标题化合物(138mg，产率86％)(见表1)。
实施例7：(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
除使用4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸以外，重复实施例4步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
根据下述反应方案4制备了制备实施例2的化合物：
反应方案4：
制备实施例2：4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
步骤1：4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶
除使用制备实施例1步骤4中得到的7-溴代-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg，1.92mmo)以外，重复实施例1步骤2的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.40(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.45(d，1H)，5.49(d，1H)，2.74(s，3H).
步骤2：4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛
将4-(甲硫基)-7-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶(350mg，1.68mmol)溶解于CHCl3/MeOH(2mL/2mL)中并在78℃下用臭氧处理30分钟。在起始材料消失时，在相同温度下，将反应混合物用N2气处理5分钟，加热至室温，向其中加入二甲硫醚(0.37mL，5.04mmol)。浓缩反应混合物以得到黄色固体。过滤该固体，用乙醚洗涤并用N2气干燥以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.21(s，1H)，9.13(s，1H)，2.77(s，3H).
步骤3：4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
将NaH2PO4·2H2O(513mg，3.29mmol)溶解于水(2mL)中然后在0℃下向其中加入溶解于丙酮(3mL)和DMSO(3mL)中的4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛(300mg，1.68mmol)。在相同的温度下，向反应混合物中加入溶解于水(2mL)中的NaClO2(194mg，2.15mmol)，将其搅拌2小时。反应完成之后，再向反应混合物中加入水(10mL)，将其搅拌2小时并过滤以得到固体。将该固体用水洗涤数次并用N2气干燥以得到作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.49(s，1H)，2.72(s，1H).
根据下述反应方案5制备实施例8的化合物。
反应方案5
实施例8：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：4-甲基-3-(4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯甲酸乙酯
将制备实施例2步骤3中得到的4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(2g，10.2mmol)溶解于DMF(40mL)中，向其中加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，7.3mmol)、HATU(8.3g，22mmol)和DIPEA(6.4mL，36.6mmol)并在45℃下搅拌18小时。将反应混合物依次用乙酸乙酯稀释，依次用碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱来纯化所得混合物以得到标题化合物(2.5g)。
MS m/z[M+1]388.09.
步骤2：4-甲基-3-(4-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯甲酸乙酯
将4-甲基-3-(4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)苯甲酸乙酯(500mg，1.29mmol)溶解于DCM(6mL)中并在0℃下向其中加入m-CPBA(290mg，1.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用DCM(30mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，用硅藻土过滤并浓缩以得到标题化合物而无需进一步纯化。
MS m/z[M+1]404.07.
步骤3：3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯
除了使用实施例8步骤2中得到的化合物以外，重复实施例1步骤1的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.98(s，1H)，8.96(s，1H)，8.59(s，1H)，7.95(s，2H)，7.66(d，1H)，7.44(d，1H)，4.32(q，2H)，2.54(s，3H)，1.33(t，3H)；MSm/z[M+1]356.9.
步骤4：3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸
除了使用实施例8步骤3中得到的化合物以外，重复实施例1步骤4的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]329.1.
步骤5：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例8步骤4中得到的化合物以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，10.47(s，1H)，8.89(s，1H)，8.80(d，1H，J＝1.6Hz)，8.52(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.95-8.95(bs，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.52(t，1H，J＝8.0Hz)，7.40-7.36(m，2H)，2.51(s，3H).
实施例9：4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例8步骤4中得到的3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和3-甲氧基苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例10：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例8步骤4中得到的3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例11：4-氨基-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例8步骤4中得到的3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例12：4-氨基-N-(5-(3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例8步骤4中得到的3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和3，5-二甲氧基苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
根据下述反应方案6制备实施例13的化合物：
反应方案6：
实施例13：4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用制备实施例2中得到的化合物和3-氨基-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺以外，重复实施例8步骤1的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]503.09.
步骤2：N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤1中得到的化合物以外，重复实施例8步骤2的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]519.08.
步骤3：4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲基亚硫酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(30mg，0.060mmol)溶解于二噁烷(1mL)中并向其中加入DIPEA(20μL，0.119mmol)和4-甲氧基苯胺(37mg，0.298mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化所得混合物以得到标题化合物(28mg，产率81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.56(s，1H)，10.06(s，1H)，9.00(s，1H)，8.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，1H)，7.72(d，1H)，7.63-7.57(m，3H)，7.47(d，2H)，7.01(d，2H)，3.79(s，3H)，2.54(s，3H)；MS m/z[M+1]578.07.
实施例14：N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和3，4，5-三甲氧基苯胺以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例15：N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和6-甲基吡啶-3-胺以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例16：4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例17：4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和异丙胺以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例18：N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和盐酸甲胺以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例19：4-(2-羟乙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和2-氨基乙醇以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例20：N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(2-吗啉代乙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例13步骤2中得到的化合物和2-吗啉代乙烷胺以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物(见表1)。
根据下述反应方案7制备了制备实施例3的化合物：
反应方案7
制备实施例3：4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
步骤1：7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
将3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(3.0g)加入甲酰胺(5mL)中，将混合物在200℃下搅拌3小时。冷却至室温之后，向其中加入水(50mL)然后在室温下搅拌15小时以得到固体。将该固体过滤，用水洗涤并用N2气干燥以得到作为白色固体的标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(br，1H)，8.16(s，1H)，7.86(s，1H)，2.30(s，3H).
步骤2：4-氯代-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.5g)加入POCl3(10mL)中，并将该混合物在110℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温、浓缩并用DCM稀释，向其中加入饱和NaHCO3溶液。用DCM萃取水层以合并有机层。将有机层用MgSO4干燥并过滤以得到作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.24(s，1H)，2.43(s，3H).
步骤3：7-(溴代甲基)-4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶
将4-氯代-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(6.62g，33.0mmol)和NBS(5.87g，33.0mmol)溶解于CCl4(100mL)中，并向其中加入过氧化苯甲酰(1.Og，纯度80％)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时，冷却至室温，用硅藻土过滤并浓缩以得到黄色的标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.75(s，1H)，4.93(s，2H).
步骤4：(4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯
将7-(溴代甲基)-4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶(9.17g，33.0mmol)溶解于DMF(54mL)中，然后向其中加入乙酸钠(27g，330mmol)和碘化钾(10.96g，66.0mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤5次。将反应混合物用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱来纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.60(s，1H)，5.38(s，2H)，2.06(s，3H).
步骤5：(4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲醇
将(4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯(3.12g，12.06mmol)溶解于THF(240mL)中，然后在室温下向其中加入1N NaOH溶液(100mL)。搅拌反应混合物30分钟、用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以得到作为白色固体的标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.33(s，1H)，5.47(t，1H)，4.84(d，2H).
步骤6：4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛
将(4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲醇(215mg，0.99mmol)和MnO2(863mg，9.9mmol，10当量)溶解于氯仿(10mL)中，并在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并浓缩以得到作为白色固体的标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.40(s，1H)，9.20(s，1H).
步骤7：4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
将NaH2PO4.2H2O(170mg，1.07mmol)溶解于水(0.6mL)中并在10℃下向其中加入溶于DMSO(4.8mL)的4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛(100mg，0.47mmol)。将反应混合物冷却至0℃并在0℃下向其中加入溶解于水(0.6mL)中的NaClO2(170mg，1.88mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，并向其中加入水(10mL)。将反应混合物搅拌2小时然后过滤。浓缩滤液以得到作为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.87(s，1H).
根据下述反应方案8制备实施例21的化合物：
反应方案8：
实施例21：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：3-(4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯
除使用制备实施例3中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例8步骤1的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]376.05.
步骤2：3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸乙酯
除使用实施例21步骤1中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例13步骤3的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ11.91(s，1H)，8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.51(s，1H)，7.66(d，1H)，7.44(d，1H)，4.32(q，2H)，3.08-3.03(m，1H)，2.54(s，3H)，1.33(t，3H)，0.86(br s，2H)，0.70(br s 2H)；MS m/z[M+1]397.93.
步骤3：3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸
除使用实施例21步骤2中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例1步骤4的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02-12.80(m，1H)，11.90(s，1H)，8.96(s，1H)，8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.53(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.40(d，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.54(s，3H)，0.86(br s，2H)，0.70(br s，2H).
步骤4：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例21步骤3中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]512.06
根据下述反应方案9制备了制备实施例4的化合物：
反应方案9
制备实施例4：4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
步骤1：(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲醇
将异丙醇(590mL)和环丙胺(102mL，1.5mol)加入制备实施例3步骤5得到的化合物(59g，29.3mmol)中，并回流搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯(1L)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL×3)洗涤然后浓缩。使用甲醇/乙醚/己烷的混合物(1∶10∶10，v/v/v)使所得混合物结晶以得到标题化合物(46.5g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.93(d，1H)，7.84(s，1H)，5.23-5.19(t.1H)，4.70(d，2H)，2.96(m，1H)，0.78(m，2H)，0.62(m，2H).
步骤2：4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲醛
将制备实施例4步骤1中得到的化合物(46.5g，210mmol)溶解于氯仿(2.0L)中，向其中加入二氧化锰(183g，2.1mol)并回流搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤二氧化锰，浓缩滤液并干燥以得到标题化合物(40.9g)而无需进一步纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，8.96(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(d，1H)，2.99(m，1H)，0.80(m，2H)，0.65(m，2H).
步骤3：4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
将NaH2PO4·2H2O(67g，429mmol)溶解于水(220mL)中，向其中缓慢地加入溶解于丙酮/二甲基亚砜混合物(1∶1，v/v)(640mL)中的制备实施例4步骤2中得到的化合物(41g，187mmol)，冷却至0℃并搅拌30分钟。在0℃下缓慢地向反应混合物中加入溶于水(220mL)的NaClO2(25.3g，280mmol)，并在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入水(400mL)以除去其中的凝胶，过滤所得固体，依次用水、乙酸乙酯和二甲醚洗涤。向其中加入乙酸乙酯(400mL)并搅拌以除去残余的二甲基亚砜溶剂。过滤固体并用乙醚洗涤以得到标题化合物(32g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.75(br.s，1H)，8.59(s，1H)，3.05(m，1H)，0.86(m，2H)，0.69(m，2H).
根据下述反应方案10制备了制备实施例5的化合物：
反应方案10
制备实施例5：4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
步骤1：4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2g，9.7mmol)溶解于甲醇(40mL)中并向其中加入12N HCl(10滴)。将反应混合物在90℃下搅拌48小时，冷却至室温并浓缩，然后向其中加入乙酸乙酯(100mL)。将反应混合物用饱和Na2SO4溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到标题化合物(2.07g，91％)而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.02(m，2H)，7.10(d，1H)，4.26(q，2H)，1.28(t，3H).
步骤2：4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在包有箔的圆底烧瓶中，将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(500mg，2.13mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。向其中加入4-羟基-1-甲基-哌啶(0.25mL，2.13mmol)、PPh3(670mg，2.56mmol)和DIAD(0.50mL，2.56mmol)，并将该混合物在室温下搅拌23小时。在0℃下，向反应混合物中加入DTAD(4.26mmol)和PPh3(1.12g，4.26mmol)，在室温下搅拌反应混合物24小时。将所得混合物浓缩然后通过硅胶色谱(Hex/EA＝1/1→DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到标题化合物(512mg，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.43(d，1H)，4.77(m，1H)，4.30(q，2H)，2.35(m，2H)，2.24(m，2H)，2.19(s，3H)，1，93(m，2H)，1.73(m，2H)，1.27(t，3H).
步骤3：4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
将4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(512mg，1.61mmol)溶解于THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)与H2O(1.5mL)的混合物中，然后向其中加入NaOH(193mg，4.84mmol)。将该反应混合物在90℃下搅拌22小时并冷却至室温，向其中逐滴加入1N HCl至pH 4。浓缩反应混合物，向其中加入混合溶剂(DCM/MeOH＝5/1)。过滤剩余固体，浓缩滤液以得到标题化合物(391mg，80％)而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.46(d，1H)，4.93(m，1H)，3.03(m，4H)，2.63(s，3H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H).
步骤4：4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
将4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(200mg，0.659mmol)溶解于t-BuOH(6mL)中然后向其中加入DPPA(0.21mL，0.989mmol)和TEA(0.14mL，0.989mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌23小时，冷却至室温，向其中加入饱和NaHCO3溶液。用乙酸乙酯洗涤水层，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)来纯化所得混合物以得到标题化合物(82mg，45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，7.79(s，1H)，7.56(d，1H)，7.20(d，1H)，4.55(m，1H)，2.66(m，2H)，2.38(m，2H)，2.31(s，3H)，1.93(m，2H)，1.74(m，2H)，1.46(s，9H).
步骤5：4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯胺
将4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.299mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，向其中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时然后浓缩。用氯乙烯稀释反应混合物并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到标题化合物(63mg，77％)而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.73(d，1H)，5.00(s，2H)，4.26(m，1H)，2.50(m，2H)，2.13(s，3H)，2.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m，2H).
根据下述反应方案11制备了制备实施例6的化合物：
反应方案11
制备实施例6：3-氨基-4-甲基-N-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
步骤1：3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
将3-溴代-5-(三氟甲基)苯胺(1.2mL，8.60mmol)和2-甲基咪唑(847mg，10.3mmol)溶解于二甲基亚砜(8.6mL)中，并向其中加入CuI(490mg，2.58mmol)、8-喹啉醇(370mg，2.58mmol)和碳酸钾(2.38g，17.2mmol)。将该反应混合物用N2气处理10分钟以除去气体，在120℃下进行反应12小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入14％氢氧化铵水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸馏溶剂。通过硅柱用乙酸乙酯过滤浓缩的混合物以除去铜杂质，在减压下蒸馏滤液。用乙酸乙酯(3mL)和正己烷(30mL)使浓缩的混合物结晶以得到作为亮绿色固体的标题化合物(1.31g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.27(s，1H)，6.90(s，2H)，6.78(s，2H)，5.93(s，2H)，2.26(s，3H).
步骤2：4-甲基-N-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺
将3-硝基-4-甲基苯甲酸(14.8g，81.5mmol)溶解于DMF(150mL)中，并在室温下向其中加入HATU(62g，163mmol)和DIPEA(57mL，326mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟，向其中加入3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(13.1g，54.3mmol)，在45℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，用硅藻土过滤并浓缩。用乙酸乙酯和己烷使残余物结晶以得到标题化合物(27g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25-8.22(m，2H)，8.16(s，1H)，7.74-7.71(d，1H)，7.62(s，1H)，7.41(s，1H)，6.95(s，1H)，2.55(s，3H)，2.34(s，3H).
步骤3：3-氨基-4-甲基-N-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
将制备实施例6步骤2中得到的化合物(27g，72.1mmol)溶解于乙醇(300mL)中，向其中加入SnCl2·2H2O(81g，360mmol)并在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层数次。用无水MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到标题化合物而无需进一步纯化。
MS m/z[M+1]375.25.
实施例22：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将制备实施例4步骤3中得到的化合物(7.2g，31mmol)溶解于DMF(100mL)中，然后在室温下向其中加入HATU(25g，65.4mmol)和DIPEA(23mL，131mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，向其中加入制备实施例6步骤3中得到的3-氨基-4-甲基-N-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(8.2g，22mmol)，在45℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，用硅藻土过滤并浓缩。用乙酸乙酯和己烷使残余物结晶以得到标题化合物(5g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，10.8(s，1H)，8.98(s，1H)，8.90(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73(d，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，1H)，7.42(s，1H)，6.95(s，1H)，3.04(m，1H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，0.84(m，2H)，0.69(m，2H).
根据下述反应方案12制备了制备实施例7的化合物：
反应方案12
制备实施例7：4-(3-氨基-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯
步骤1：1-(溴代甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
除使用1-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯作为起始原料以外，重复制备实施例3步骤3的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]283.09，285.97.
步骤2：4-硝基-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯
除使用制备实施例7步骤1中得到的化合物作为起始原料以外，重复制备实施例3步骤4的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]264.05.
步骤3：4-氨基-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯
除使用制备实施例7步骤2中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例1步骤2的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(d，1H)，6.91(d，1H)，6.76(dd，1H)，5.71(s，2H)，4.99(s，2H)，2.00(s，3H)
步骤4：4-(4-甲基-3-硝基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯
除使用制备实施例7步骤3中得到的化合物作为起始原料以外，重复制备实施例6步骤2的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]397.10.
步骤5：4-(3-氨基-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯
除使用制备实施例7步骤4中得到的化合物作为起始原料以外，重复制备实施例6步骤3的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，1H)，7.62(d，1H)，7.18(s，1H)，7.08(q，2H)，5.17(s，2H)，5.11(s，2H)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)；MSm/z[M+1]368.98.
根据下述反应方案13制备实施例23至26的化合物：
反应方案13
实施例23：4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯
除使用制备实施例7中得到的化合物代替3-氨基-4-甲基-N-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺以外，重复实施例22的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，10.60(s，1H)，8.99(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.69(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，1H)，7.18(d，1H)，5.19(s，2H)，3.06-3.04(m，1H)，2.89(s，3H)，2.08(s，3H)，0.85-0.80(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)；MS m/z[M+1]584.04.
实施例24：4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例23中得到的化合物代替(4-氯代噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基乙酸酯以外，重复制备实施例3步骤5的方法以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，10.50(s，1H)，8.99(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(br s，1H)，8.52(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.08(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.47(d，1H)，5.44(br s，1H)，4.64(d，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.70(s，3H)，0.92-0.80(m，2H)，0.76-0.65(m，2H)；MS m/z[M+1]541.96.
实施例25：4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯
将4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(300mg，0.554mmol)溶解于DCM(2.5mL)中，并向其中加入TEA(0.15mL，1.11mmol)。在0℃下向反应混合物中加入甲磺酰氯(66μL，0.83mmol)。将反应混合物搅拌6小时并用DCM(10mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，10.63(s，1H)，8.99(br s，1H)，8.89(s，1H)，8.68(br s，1H)，8.52(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.49(d，1H)，4.86(s，2H)，3.12-3.05(m，1H)，2.67(s，3H)，1.20(s，3H)，0.92-0.87(m，2H)，0.74-0.60(m，2H)；MS m/z[M+1]619.98
实施例26：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(30mg，0.048mmol)溶解于DMF(1mL)中，向其中加入K2CO3(20mg，0.145mmol)和4-甲基-1H-咪唑(20mg，0.242mmol)，在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(MeOH/DCM＝5/95)纯化所得混合物以得到标题化合物(23mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，10.74(s，1H)，8.99(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.68(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，4.47(s，2H)，3.09-3.02(m，1H)，2.24(s，3H)，1.17-1.00(m，2H)，0.85-0.78(m，2H).
实施例27：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例21步骤3中得到的3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例28：N-(5-(3-溴代-5-(三氟甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例21步骤3中得到的3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和3-溴代-5-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例29：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例21步骤3中得到的3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和6-吗啉代吡啶-3-胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例30：4-(环丙基氨基)-N-(5-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例21步骤3中得到的3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酸和6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物(见表1)。
实施例31、34至38
除使用合适的起始化合物以外，重复实施例22的方法(见表1)。
实施例32和33
除使用合适的起始化合物以外，重复实施例26的方法(见表1)。
根据下述反应方案14制备实施例39的化合物：
反应方案14
实施例39：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
除使用实施例1步骤2中得到的化合物作为起始原料以外，重复制备实施例2步骤2和步骤3的方法以得到标题化合物。
MS m/z[M+1]196.03.
步骤2：4-氨基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例39步骤1中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例8的方法以得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，9.26(d，1H)，8.95(s，1H)，8.61(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.84(br s，2H)，7.55(d，1H)，2.60(s，3H).MS m/z[M+1]330.06.
步骤3：4-氨基-N-(5-氨基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将实施例39步骤2中得到的化合物(1g，3.0mmol)加入甲醇(15mL)和Pd/C(200mg)中，于室温在H2气氛下搅拌14小时。将反应混合物使用硅藻土过滤并浓缩以得到标题化合物(152mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，7.88(brs，2H)，7.59(d，1H)，6.88(d，1H)，6.27(dd，1H)，4.92(br s，2H)，2.27(s，3H).MS m/z[M+1]300.09.
步骤4：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将4-氨基-N-(5-氨基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(30mg，0.1mmol)溶解于THF(1mL)中并向其中加入TEA(42μL，0.30mmol)。在0℃下向反应混合物中加入3-(三氟甲基)苯甲酰氯(19μL，0.13mmol)并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(3/97MeOH/DCM)纯化所得混合物以得到标题化合物(35mg，产率74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，10.51(s，1H)，8.92(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(s，1H)，8.28(d，1H)，7.96(d，1H)，7.94(s，2H)，7.77(t，1H)，7.58(d，1H)，7.27(d，1H)，2.44(s，3H).
根据下述反应方案15制备了制备实施例8的化合物：
反应方案15
制备实施例8：N-(3-氨基4-甲基苯基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：4-吗啉代-3-(三氟甲基)苄腈
将4-氟代-3-(三氟甲基)苄腈(2.0g，10.58mmol)溶解于二甲基乙酰胺(35mL)中，向其中加入吗啉(2.88mL，31.73mmol)，在145℃下反应混合物19小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用碳酸氢钠的水溶液(50mL)洗涤有机层。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏溶剂。用乙酸乙酯(10mL)和正己烷(80mL)使浓缩的混合物结晶，以得到作为棕色固体的标题化合物(2.1g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.08(d，1H)，7.58(d，1H)，3.71(m，4H)，2.99(m，4H).
步骤2：4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酸
将4-吗啉代-3-(三氟甲基)苄腈(2.1g，8.016mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(1∶1∶1，v/v/v，20mL)的混合物中，向其中加入氢氧化钠(1.9g，48.10mmol)并回流搅拌40小时。将反应混合物冷却至室温，向其中缓慢加入1N盐酸至pH3～4。将所得固体过滤，用水和二甲醚洗涤然后干燥以得到标题化合物(694mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，7.57(d，1H)，3.70(m，4H)，2.95(m，4H).
步骤3：N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酸(694mg，2.523mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5.6mL)中，向其中加入HATU(1.92g，5.047mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.37mL，7.851mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入4-甲基-3-硝基苯胺(256mg，1.682mmol)，在45℃下反应19小时。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用碳酸氢钠的水溶液(10mL)洗涤。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏溶剂。使用乙酸乙酯(3mL)和正己烷(30mL)使浓缩的混合物结晶以得到作为棕色固体的标题化合物(673mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.7(s，1H)，8.50(s，1H)，8.25(m，2H)，7.98(d，1H)，7.65(d，1H)，7.49(d，1H)，3.72(m，4H)，2.96(m，4H).
步骤4：N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(68mg，0.17mmol)溶解于乙醇(1.7mL)中，向其中加入氯化锡(190mg，0.83mmol)，将该混合物回流反应3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠的水溶液洗涤。用蒸馏水(10mL×3)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏溶剂。使用乙酸乙酯(2mL)和正己烷(20mL)使浓缩的溶液结晶以得到作为亮黄色固体的标题化合物(26mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.21(m，2H)，7.61(d，1H)，7.07(s，1H)，6.87(d，1H)，6.81(d，1H)，4.84(s，2H)，3.72(m，4H)，2.94(m，4H)，2.04(s，3H).
实施例40：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(23mg，0.10mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)中，向其中加入HATU(76mg，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.081mL，0.47mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(25mg，0.066mmol)，在45℃下反应17小时。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。将有机层用盐水(5mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸馏溶剂。使用乙酸乙酯(1mL)和正己烷(10mL)使浓缩的反应物结晶以得到作为亮棕色固体的标题化合物(34mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，10.4(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(d，2H)，8.50(s，1H)，8.26(d，2H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.27(d，1H)，3.74(m，4H)，3.03(m，1H)，2.98(m，4H)，2.48(s，3H)，0.85(m，2H)，0.68(m，2H).
根据下述反应方案16制备了制备实施例9的化合物：
反应方案16
制备实施例9：3-氨基-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4-甲基-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯
将4-甲基-3-硝基苯胺(5.0g，32.86mmol)溶解于无水THF(25mL)中。将溶于无水THF(25mL)的二碳酸叔丁酯(t-Butyl bicarbonate)(7.5mL，32.86mmol)缓慢加入反应混合物中，将其在65℃下搅拌18小时。反应完成之后，将剩余有机溶剂在减压下蒸馏，并向其中加入水。将所得黄色固体过滤并干燥以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.23(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.39(d，1H)，2.43(s，3H)，1.48(s，9H).
步骤2：3-氨基-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
将4-甲基-3-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(7.6g，30.13mmol)溶解于乙醇(167mL)中并在50psi H2气中进行反应。将反应混合物搅拌2小时然后通过用硅藻土过滤来浓缩，以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，6.82(s，1H)，6.64(d，1H)，6.48(d，1H)，4.73(s，2H)，1.88(s，3H)，1.44(s，9H).
根据下述反应方案17制备实施例82的化合物：
反应方案17
实施例82：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
步骤1：3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
将制备实施例4步骤3中得到的4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(5.3g，22.49mmol)溶解于DMF(60mL)中。依次向反应混合物中加入制备实施例9步骤2中得到的3-氨基-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(6g，26.99mmol)、EDCI(6.5g，33.74mmol)、HOBT(6.1g，44.98mmol)和TEA(4.7mL，33.74mmol)，将其在室温下搅拌24小时。反应完成之后向其中加入水(120mL)，并将所得黄色固体过滤并干燥以得到标题化合物而无需进一步纯化。
MS m/z[M+1]439.84.
步骤2：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(7g，15.93mmol)溶解于DCM(80mL)中，向其中加入TFA(12mL，159.3mmol)，在室温下搅拌混合物8小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去有机溶剂和剩余的TFA，向其中加入水(20mL)。用2.0N NaOH溶液中和反应混合物，并将所得黄色固体过滤并干燥以得到标题化合物而无需进一步纯化。
MS m/z[M+1]339.87
步骤3：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺和4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，10.6(s，1H)，8.93(s，1H)，8.67(d，2H)，8.47(s，2H)，8.39(d，1H)，7.94(s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.29(m，1H)，7.11(s，1H)，3.05(m，1H)，2.18(s，3H)，0.84(m，2H)，0.66(m，2H)
实施例41至81、83至121
除使用合适的起始化合物以外，重复实施例39、40或82的方法(见表1)。
实施例122：4-氨基-N-(5-(3-(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
将实施例39步骤3中得到的4-氨基-N-(5-(氨基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺(50mg，0.167mmol)溶解于无水THF(1mL)中，在0℃下向其中加入TEA(47μL，0.334mmol)和三光气(17mg，0.059mmol)，搅拌该混合物2小时。向反应混合物中加入4-氯代-3-(三氟甲基)苯胺(49mg，0.251mmol)，将其在室温下搅拌10小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(MeOH/DCM＝3/97)纯化所得混合物以得到标题化合物(54mg，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，9.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.87(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.89(br s，2H)，7.60(m，2H)，7.28(d，1H)，7.18(d，1H)，2.40(s，3H).
实施例123：4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺
除使用实施例82步骤2中得到的化合物代替N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺以外，重复实施例122的方法以得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(br，2H)，9.06(d，1H)，8.94(s，1H)，8.64(m，2H)，8.51(s，1H)，8.40(d，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，1H)，7.53(d，1H)，7.32(m，2H)，7.19(m，1H)，3.04(m，1H)，2.37(s，3H)，2.18(s，3H)，0.85(m，2H)，0.69(m，2H).
根据下述反应方案17制备实施例124的化合物：
反应方案17
实施例124：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
步骤1：4-(甲硫基)-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
将7-溴代-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(3g，11.49mmol)溶解于乙腈(30mL)中，然后向其中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(204mg，0.29mmol)、CuI(76mg，0.40mmol)、二环己基胺(2.5mL，12.64mmol)和乙炔基三甲基硅烷(3.2mL，22.98mmol)。将反应混合物用N2气处理15分钟并在80℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液用盐水洗涤并通过用MgSO4干燥来浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶9～2∶8)纯化所得混合物以得到作为微黄色固体的标题化合物(2.1g，产率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.99(s，1H)，2.74(s，3H)，0.30(s，9H)，MS m/z：279.34[M+1].
步骤2：7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶
将4-(甲硫基)-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg，1.8mmol)溶解于1.0M的THF(5mL)中然后向其中加入四丁基氟化铵溶液(3.6mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟然后浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝2∶8～3∶7)纯化所得混合物以得到作为微黄色固体的标题化合物(340mg，产率91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.03(s，1H)，3.44(s，1H)，2.88(s，3H)，MS m/z：207.23[M+1].
步骤3：4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
将7-乙炔基-4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(850mg，4.12mmol)溶解于DMF(9mL)中然后向其中加入3-碘代-甲基苯甲酸乙酯(902mg，4.12mmol)、Pd(PPh3)4(242mg，0.21mmol)、CuI(59mg，0.31mmol)和DIEA(1.0mL，6.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并通过用硅藻土过滤来浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶9～2∶8)来纯化所得混合物以得到作为微黄色固体的标题化合物(1.1g，产率72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.75(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52(d，1H)，4.33(q，2H)，2.78(s，3H)，2.61(s，3H)，1.34(t，3H)，MS m/z：369.44[M+1].
步骤4：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸乙酯
将乙基-4-甲基-3-((4-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)苯甲酸酯(440mg，1.19mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，然后在0℃下向其中加入m-CPBA(616mg，3.57mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并向其中加入二氯甲烷(20mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(30mL×3)洗涤反应混合物。将有机层用MgSO4干燥，用硅藻土过滤并浓缩以得到标题化合物而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，9.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，1H)，7.70(d，1H)，4.33(q，2H)，3.54(s，3H)，2.63(s，3H))，1.34(t，3H)，MS m/z：385.50[M+1].
步骤5：乙基-3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸酯
(Ethyl-3-((4-(cyclopropylamino)thieno[3，2-d]pyrimidine-7-yl)ethynyl)-4-methyl benzoate)
将乙基-3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸酯(50mg，0.13mmol)溶解于二噁烷(1mL)中，然后向其中加入环丙胺(37mg，0.65mmol)和DIEA(0.1mL，0.65mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌8小时并冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(5mL)并用盐水洗涤反应混合物。将有机层用MgSO4干燥，用硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷＝2∶8～4∶6)纯化所得混合物以得到标题化合物(32mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(m，1H)，8.03(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.51(d，1H)，4.32(q，2H)，3.58(m，4H)，2.58(s，3H)，1.32(t，3H)，MSm/z：382.59[M+1].
步骤6：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸
除使用实施例123步骤5中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例1步骤4的方法以得到标题化合物。
MS m/z：350.09[M+1].
步骤7：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
除使用实施例124的步骤6中得到的化合物作为起始原料以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
MS m/z：573.17[M+1].
实施例125：N-(3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
除使用2-碘代-1-甲基-4-硝基苯(TCI Laboratory Chemicals，Cat.#I0706，CAS[7745-92-8])代替3-碘代-4-甲基苯甲酸酯以外，重复实施例124步骤3的方法以得到产物，然后使用该产物重复实施例4步骤1至步骤3以得到标题化合物。
MS m/z：573.19[M+1].
实施例126：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
除使用实施例124步骤6中得到的3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸和(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
MS m/z：605.15[M+1].
实施例127：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
除使用实施例124步骤6中得到的3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸和(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ10.54(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(m，3H)，8.05(d，1H)，7.91(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51(d，1H)，3.55(s，2H)，2.98(m，1H)，2.59(s，3H)，2.38(m，10H)，0.97(t，3H)，0.80(m，2H)，0.64(m，2H).
实施例128：3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-(1-甲基哌嗪-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
除使用实施例124步骤6中得到的3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸和4-(1-甲基哌啶-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯胺以外，重复实施例1步骤5的方法以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ10.41(s，1H)，8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.24(d，1H)，8.18(d，1H)，8.11(d，1H)，8.03(d，1H)，7.92(d，1H)，7.52(d，1H)，7.33(d，1H)，4.60(m，1H)，3.01(m，1H)，2.60(s，3H)，2.38(m，4H)，2.28(s，3H)，1.93(m，2H)，1.71(m，2H)，0.83(m，2H)，0.69(m，2H).
实施例1至128所得化合物的结构、NMR和MS m/z数据归纳于表1。
表1
测试1：激酶活化测定(IC50)
采用包含Bcr-Ablwt和Bcr-AblT315I突变激酶的整个胞质序列的激酶结构域(Millipore)和酪氨酸激酶测定试剂盒(Panvera，P2837)来检测对Bcr-abl的抑制活性。还以同样的方法检测了其他激酶如FGFR、Flt、KDR、PDGFR、Fms、Kit、Raf、Tie2、Src和Ret。为了制备样品，用激酶缓冲液将实施例1至128中得到的每种化合物稀释10倍至浓度为10～0.0001μM。
通过应用各自的Kd值，用激酶缓冲液稀释每种激酶至浓度为30～300ng/测定。激酶缓冲液由100mM HEPES(PH7.4)、25mM MgCl2、10mMMnCl2和250μM Na3VO4组成，过滤激酶缓冲液后保持冷冻。
在96孔圆底聚苯乙烯板中进行该测试。首先，在室温下用振荡器将10μL稀释样品与10μL酶溶液混合10分钟。向样品中加入10μL适当浓度的聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma)基质溶液和10μL ATP溶液(5～300μM)，于室温下在振荡器中反应60分钟。60分钟后，向其中加入EDTA溶液以完成激酶反应，在室温下将反应混合物留在振荡器中5分钟。将示踪剂、抗体和荧光偏振剂(FP)稀释的反应溶液以1∶1∶3的比例混合以制备检测溶液，向每种样品中加入50μL该检测溶液，于室温下在振荡器中反应30分钟。由于发荧光，避光并使用FP仪器(激发波长：485nm，发射波长：530nm)测量FP值。
计算了与对照组相比样品对激酶反应的抑制作用(范围0～100％)，并且得到50％抑制作用时x-轴的浓度作为抑制浓度(IC50)值。
50％抑制浓度(IC50)
Y＝底+(顶-底)/(1+10exp(X-logIC50))
实施例中得到的化合物对Bcr-Ablwt和Bcr-AblT315I激酶的IC50值归纳于表2中。
表2
如表2中所示，本发明的化合物对Bcr-Ablwt和Bcr-AblT315I激酶有极佳的抑制活性。

Claims (7)

1.化合物，其选自式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物，及其可药用盐：
其中，
Y是-CH＝CR1-、-CC-或-C(＝O)NR1-；
L是-C(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)-或-NR2C(＝O)NR2-；
R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基；
R是H、卤素、甲基或甲氧基；
E是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异噁唑基或吡唑基，其未被取代或被选自以下的1至3个取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CF3、C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)n-C1-6烷基氨基、-(CH2)n-二C1-6烷基氨基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)n-OS(＝O)2-C1-6烷基、-(CH2)n-C2-13杂芳基和-(CH2)n-C2-13杂环烷基，其中n是0至3的整数，并且所述杂芳基和杂环烷基各自独立地未被取代或被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、卤素、二C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基，所述杂芳基是吡咯基或咪唑基，所述杂环烷基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或二氮杂环庚烷基；以及
Z是H、甲基、乙基、2-羟乙基、2-吗啉代乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环丙基羰基、苯甲酰基、苯基、4-甲氧基苯基、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基或6-甲基吡啶-3-基。
2.权利要求1所述的化合物，其选自：
1)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
2)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
3)(E)-3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
4)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
6)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
7)(E)-N-(3-(2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙烯基)-4-甲基苯基)-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
8)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
9)4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
10)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
11)4-氨基-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
12)4-氨基-N-(5-(3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
13)4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
14)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
15)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
16)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
17)4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
18)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
19)4-(2-羟乙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
20)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4-(2-吗啉代乙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
21)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
22)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
23)4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基乙酸酯；
24)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
25)4-(3-(4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)-2-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯；
26)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
27)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
28)N-(5-(3-溴代-5-(三氟甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
29)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
30)4-(环丙基氨基)-N-(5-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
31)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
32)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
33)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
34)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(4-羟甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
35)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
36)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
37)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
38)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
39)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
40)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
41)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
42)4-氨基-N-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
43)4-氨基-N-(5-(3，5-二甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
44)N-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯基)-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
45)N-(5-(3-(1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
46)4-氨基-N-(5-(3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
47)N-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
48)4-氨基-N-(5-(3-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
49)4-氨基-N-(5-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
50)1-(4-(3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基乙酸酯；
51)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
52)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(吡啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
53)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
54)4-氨基-N-(5-(异喹啉-1-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
55)4-氨基-N-(5-(异喹啉-3-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
56)4-氨基-N-(5-(4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
57)N-(5-(1H-吲哚-2-甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
58)4-氨基-N-(2-甲基-5-(吡啶酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
59)4-氨基-N-(2-甲基-5-(烟酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
60)4-氨基-N-(5-(异烟酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
61)4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
62)4-氨基-N-(5-(3-氟苯基酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
63)4-氨基-N-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
64)(R)-4-氨基-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
65)4-氨基-N-(5-(3-甲氧基苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
66)4-氨基-N-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
67)N-(3-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺基)-4-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
68)4-氨基-N-(5-(1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
69)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
70)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
71)4-(环戊基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
72)N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
73)4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
74)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
75)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
76)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
77)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
78)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
79)4-(乙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
80)4-(环戊基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
81)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
82)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
83)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
84)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
85)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
86)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吗啉代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
87)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
88)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
89)4-(环丙基氨基)-N-(2-氟代-5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
90)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
91)N-(5-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
92)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
93)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
94)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
95)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
96)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
97)4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(二乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
98)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
99)N-(2-氯代-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
100)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
101)N-(2-氯代-5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
102)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吗啉代氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
103)N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)-4-(苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
104)4-(环丙基氨基)-N-(2-氟代-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
105)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
106)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
107)(S)-4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
108)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
109)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
110)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
111)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
112)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
113)(R)-4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
114)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-(二乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
115)4-(环丙基氨基)-N-(5-(3-乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
116)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
117)4-(环丙基氨基)-N-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
118)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
119)4-(环丙基甲酰胺基)-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
120)4-苯甲酰胺基-N-(2-甲基-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
121)4-(环丙基氨基)-N-(2-氟代-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
122)4-氨基-N-(5-(3-(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-2-甲基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
123)4-(环丙基氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；
124)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
125)N-(3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
126)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
127)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；
128)3-((4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-(1-甲基哌嗪-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；及其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备预防或治疗由蛋白激酶过表达所引起的细胞生长异常疾病的药物中的用途。
4.权利要求3所述的用途，其中所述蛋白激酶是Bcr-Abl、FGFR、Flt、KDR、PDGFR、Fms、Kit、Raf、Tie2、Src或Ret。
5.权利要求3所述的用途，其中所述细胞生长异常疾病是胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、子宫癌、宫颈癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌症、淋巴瘤、银屑病或纤维腺瘤。
6.权利要求5所述的用途，其中所述血液癌症是白血病、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征；并且所述淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
7.用于预防或治疗由蛋白激酶过表达所引起的细胞生长异常疾病的药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物。
CN201180007568.0A 2010-01-29 2011-01-31 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物 Active CN102725296B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2010-0008817 2010-01-29
KR20100008817 2010-01-29
PCT/KR2011/000664 WO2011093684A2 (en) 2010-01-29 2011-01-31 THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102725296A CN102725296A (zh) 2012-10-10
CN102725296B true CN102725296B (zh) 2015-04-01

Family

ID=44320011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180007568.0A Active CN102725296B (zh) 2010-01-29 2011-01-31 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8999973B2 (zh)
EP (1) EP2528925B1 (zh)
JP (1) JP5676650B2 (zh)
KR (1) KR101347303B1 (zh)
CN (1) CN102725296B (zh)
AU (1) AU2011210116B2 (zh)
CA (1) CA2786438C (zh)
ES (1) ES2636262T3 (zh)
RU (1) RU2524210C2 (zh)
SG (1) SG182361A1 (zh)
WO (1) WO2011093684A2 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
MX340490B (es) * 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
WO2012127030A1 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Proteosys Ag Arylpiperazines as neuroprotective agents
RU2705577C2 (ru) * 2011-12-30 2019-11-08 Ханми Фарм. Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ПРОТЕИНКИНАЗ
AP3613A (en) 2012-05-15 2016-02-29 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 abl1abl2 bcr-abl1
KR20150008406A (ko) 2012-05-15 2015-01-22 노파르티스 아게 Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
MX2014013373A (es) 2012-05-15 2015-08-14 Novartis Ag Derivados de benzamida para inhibir la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1.
PT2900637T (pt) 2012-05-15 2017-11-15 Novartis Ag Derivados de amida de pirimidina, piridina e pirazina substituídos com tiazole ou imidazole e compostos relacionados como inibidores de abl1, abl2 e bcr-abl1 para tratamento do cancro, infecções virais específicas e disturbios do snc específicos
KR20140011780A (ko) 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 이소퀴놀린-5-카복스아미드 유도체
CN104870446B (zh) * 2012-11-07 2019-08-13 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途
US20140343282A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Apicore, Llc Processes for making ponatinib and intermediates thereof
WO2015186137A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Natco Pharma Limited 1h-1,8- naphthyridin-2ones as anti proliferative compounds
US10428029B2 (en) * 2014-09-10 2019-10-01 Epizyme, Inc. Isoxazole carboxamide compounds
US9988389B2 (en) 2015-06-11 2018-06-05 Apicore Us Llc Processes for making ponatinib and intermediates thereof
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
BR112018073300A2 (pt) 2016-05-13 2019-03-26 Instituto De Medicina Molecular métodos para tratamento de doenças associadas com as células ilc3
CN109641893B (zh) 2016-06-20 2021-07-20 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 新的咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和用途
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
CA3084073C (en) * 2017-11-30 2023-04-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Salts of 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide, and crystalline forms thereof
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN110922415B (zh) * 2019-11-29 2021-12-07 四川大学 一种新型抗肿瘤活性化合物的合成与应用
IL309027A (en) 2021-06-03 2024-02-01 Fundac?O D Anna De Sommer Champalimaud E Dr Carlos Montez Champalimaud Neuro-messenger units that control ILC2 and obesity in brain fat cell circuit findings
CN114213430B (zh) * 2021-12-28 2022-12-02 深圳湾实验室 4-氨基噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酸的制备方法、蛋白激酶抑制剂中间体

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057271A2 (en) * 2000-10-23 2002-07-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Thienopyrimidine-based inhibitors of the src family
US20060004002A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Thomas Thrash Small molecule thienopyrimidine-based protein tyrosine kinase inhibitors
CN1942475A (zh) * 2004-02-05 2007-04-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为Tie2抑制剂的取代的噻吩并[2,3－d]吡啶和噻唑并[2,3－d]吡啶
WO2007084815A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2008027949A2 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Duquesne University Of The Holy Spirit Thieno pyrimidine compounds
WO2011025940A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
KR101483215B1 (ko) * 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057271A2 (en) * 2000-10-23 2002-07-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Thienopyrimidine-based inhibitors of the src family
CN1942475A (zh) * 2004-02-05 2007-04-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为Tie2抑制剂的取代的噻吩并[2,3－d]吡啶和噻唑并[2,3－d]吡啶
US20060004002A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-05 Thomas Thrash Small molecule thienopyrimidine-based protein tyrosine kinase inhibitors
WO2007084815A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Grant Buchanan,等.C-Nucleoside Studies. Part 21.Synthesis of Some Hydroxyalkylated Pyrroloand Thieno-[3,2-d]pyrimidines Related to Known Antiviral Acyclonucleosides.《J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS》.1991,(第1期),第195-202页. *
Medicinal Chemistry Letters》.2008,第19卷(第3期),第817-820页. *
Tara R.Rheault,等.Thienopyrimidine-based dual EGFR/ErbB-2 inhibitors.《Bioorganic &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101347303B1 (ko) 2014-01-06
WO2011093684A3 (en) 2012-01-05
CA2786438A1 (en) 2011-08-04
US8999973B2 (en) 2015-04-07
EP2528925A2 (en) 2012-12-05
WO2011093684A2 (en) 2011-08-04
EP2528925B1 (en) 2017-07-05
RU2524210C2 (ru) 2014-07-27
EP2528925A4 (en) 2013-07-31
KR20110089108A (ko) 2011-08-04
AU2011210116B2 (en) 2014-02-06
RU2012132426A (ru) 2014-03-10
JP2013518099A (ja) 2013-05-20
ES2636262T3 (es) 2017-10-05
US20130053370A1 (en) 2013-02-28
CA2786438C (en) 2015-10-13
AU2011210116A1 (en) 2012-07-19
SG182361A1 (en) 2012-08-30
CN102725296A (zh) 2012-10-10
JP5676650B2 (ja) 2015-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102725296B (zh) 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
CN102712656B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的2,7-取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物
CN102741256B (zh) 对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物
CN106661000B (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
TWI725266B (zh) Fgfr4抑制劑、其製備方法與藥學上的應用
ES2598577T3 (es) Compuestos terapéuticos y métodos de uso relacionados
CN102161663B (zh) 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
WO2011052923A2 (en) Novel 1,6-disubstituted indole compounds as protein kinase inhibitors
CN107072985A (zh) 治疗性抑制化合物
CN105859689A (zh) 作为mTOR和PI3K抑制剂的新颖嘧啶化合物
CN103224488A (zh) 杂环化合物或其盐
KR20150102252A (ko) 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
TW201934546A (zh) 嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
WO2019080723A1 (zh) 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN112778282B (zh) 一种嘧啶类小分子化合物及其应用
WO2019196720A1 (zh) 一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其药物组合物和用途
CN105541792B (zh) 多环类pi3k抑制剂
KR20140002476A (ko) Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 접합고리 유도체
WO2024099168A1 (zh) 一种2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN101137652A (zh) 具有tie2（tek）抑制活性的嘧啶化合物
CN104968654B (zh) 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
KR20240044458A (ko) Her2 억제제로서 사용하기 위한 트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물
ES2359953T3 (es) Derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-kinasa.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant