KR20240044458A - Her2 억제제로서 사용하기 위한 트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물 - Google Patents

Her2 억제제로서 사용하기 위한 트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물 Download PDF

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KR20240044458A
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신차오 천
클라우디오 에문도 추아키
호르모즈 마즈디야스니
궈빈 미아오
데치앙 니우
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Abstract

트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 이들 화합물의 사용 방법 및 제약 조성물이 개시된다.

Description

HER2 억제제로서 사용하기 위한 트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물
트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
암은 주로 기존의 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 부위 림프절 및 원위 부위로의 악성 세포의 림프 또는 혈액-매개 확산 (전이)을 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 경미한 전신생물성 변화로 시작하여 특정 조건 하에 신생물로 진행될 수 있는 다단계 과정임을 나타낸다. 신생물성 병변은 클론에 의해 진화할 수 있고, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에 침습, 성장, 전이 및 이질성에 대한 증가하는 능력을 발달시킬 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].
의학 문헌에 상세히 기재되어 있는 매우 다양한 암이 존재한다. 예는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암을 포함한다. 암의 발생률은 일반 인구가 나이가 들수록, 신규한 암이 발생함에 따라, 또한 감수성 집단 (예를 들어, AIDS에 감염된 사람 또는 태양광에 과도하게 노출된 사람)이 성장함에 따라 계속 상승한다. 따라서, 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있는 신규 방법 및 조성물에 대한 엄청난 수요가 존재한다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 4종의 공지된 티로신 키나제 수용체, HER1 (EGFR, ErbB1), HER2 (neu, ErbB2), HER3 (ErbB3) 및 HER4 (ErbB4)로 이루어진 패밀리를 포함한다. 이들 수용체는 EGF, TGFα, 에피레귤린, 암피레귤린 및 헤레귤린 (뉴레귤린)을 비롯한 다수의 리간드에 의해 활성화된다. HER 패밀리 수용체는 세포외 자극을, 증식, 분화 및 아폽토시스를 비롯한 다양한 세포 기능을 제어하는 세포내 사건으로 전환하는 세포 신호전달 캐스케이드를 생성한다. 이들 수용체는 다수의 상피 종양에서 증가하고 비정상적으로 활성화되며, 이러한 증가는 정상 세포 제어의 파괴와 연관되어 보다 공격성인 종양 및 불량한 질환 예후를 유발한다. EGFR에 대해 선택성을 갖는 비가역적 HER2 억제제는 아직 보고되지 않았다.
HER2의 증폭 또는 과다발현은 유방암의 대략 15-30% 및 위/위식도암의 10-30%에서 발생하고, 예후 및 예측 바이오마커로서 작용한다. HER2 과다발현은 또한 다른 암, 예컨대 위암, 난소암, 자궁내막암, 자궁 장액성 자궁내막 암종, 자궁경부암, 방광암, 폐암, 결장암, 두경부암, 및 식도암에서 관찰되었다. 문헌 [Iqbal et al., Molecular Biology International, 2014, Article ID 852748]. 유방암은 주로 골, 폐, 부위 림프절, 간 및 뇌로 전이된다. CNS에 도달한 전이성 HER2 양성 유방암은 약물이 혈액-뇌 장벽을 관통할 필요가 있기 때문에 치료를 위해 추가적인 어려움이 발생한다.
HER2 이상 (유전자 증폭, 유전자 돌연변이, 및 단백질 과다발현)은 다양한 악성종양에서 보고된다. 하기 유형의 종양: 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 배세포암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암 및 타액관 암종의 약 1-37%는 HER2 이상을 보유한다. 문헌 [Yan et al., Cancer Treatment Reviews, 40:770-780 (2014)].
폐 발암에서, HER2 돌연변이는 과다발현 또는 유전자 증폭보다 더 임상적으로 관련된 것으로 생각된다. 비소세포 폐암 (NSCLC)은 폐암 사례의 80-85%를 차지하고, NSCLC에서의 HER2 돌연변이는 이러한 하위세트의 폐암 환자의 대략 4%에 존재하며, 이는 매년 수천명의 환자가 HER2 돌연변이를 표적화하는 요법으로부터 이익을 얻을 수 있음을 시사한다. 문헌 [Garrido-Castro et al., Translational Lung Cancer Research, 2(2):122-127 (2013)].
HER2 돌연변이의 약 92%가 3 내지 12bp 범위의 엑손 20에서의 인-프레임 삽입이며, 모두 코돈 775와 881 사이의 엑손의 가장 근위 영역에 네스팅되어 있는 것으로 보고되었다. 12bp 삽입은 코돈 775에서 4개 아미노산 (YVMA)의 중복/삽입을 나타내는 가장 흔한 돌연변이 (약 83%)이다 (본원에서 HER2YVMA로 지칭됨). 3bp 삽입은 두번째로 가장 흔하고 (약 8%), 복합체 삽입-치환 G776delinsVC (본원에서 HER2VC로 지칭됨)로서 특징화된다. HER2 돌연변이의 약 8%에 상응하는 2개의 점 돌연변이, L755S 및 G776C가 또한 보고된다. HER2 V777_G778insCG 돌연변이가 또한 확인된다. 문헌 [Arcila et al., Clin. Cancer Res., 18(18), 17 pages (2012)].
HER2 및/또는 HER2 돌연변이의 과다발현 또는 증폭을 표적화하는 치료제에 대한 높은 미충족 의료 필요가 존재한다. 치료제가 EGFR에 대해 선택적이고/거나 CNS 침투에 대한 잠재력이 있는 것이 또한 바람직하다.
트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 테트라히드로피리도티에노피리미딘 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서 X, Y, Z, Q, n, m, t, R1, R2, R3 및 W는 본원 또는 다른 곳에 정의되어 있다.
다양한 질환 또는 장애를 치료 및 관리하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 방법은 이러한 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 다양한 질환 및 장애의 예방을 필요로 하는 환자에게 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애를 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트가 본원에 제공된다.
참조로 포함됨
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기 정의된다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"은 또한 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 알킬 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개 (C1-20), 1 내지 15개 (C1-15), 1 내지 12개 (C1-12), 1 내지 10개 (C1-10) 또는 1 내지 6개 (C1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 6개 (C3-6)의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 선형 C1-6 및 분지형 C3-6 알킬 기는 또한 "저급 알킬"로 지칭된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태 포함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상, 한 실시양태에서, 1 내지 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알케닐"은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 배위, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배위를 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 알케닐 둘 다를 포괄한다. 예를 들어, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20개 (C2-20), 2 내지 15개 (C2-15), 2 내지 12개 (C2-12), 2 내지 10개 (C2-10), 또는 2 내지 6개 (C2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10), 또는 3 내지 6개 (C3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상, 한 실시양태에서, 1 내지 5개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지형 알키닐 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20개 (C2-20), 2 내지 15개 (C2-15), 2 내지 12개 (C2-12), 2 내지 10개 (C2-10), 또는 2 내지 6개 (C2-6)의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10), 또는 3 내지 6개 (C3-6)의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, C2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클릭 포화 또는 부분 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 융합된 시클로알킬, 가교된 시클로알킬 및 스피로 시클로알킬을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 12개 (C3-12), 3 내지 10개 (C3-10), 또는 3 내지 7개 (C3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 적어도 1개의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개 (C6-20), 6 내지 15개 (C6-15), 또는 6 내지 10개 (C6-10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 터페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴"은 또한 비시클릭, 트리시클릭 또는 다른 멀티시클릭 탄화수소 고리를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 그 중 다른 것은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, 예를 들어 디히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐)이다. 아릴은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황 및 인, 또는 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 골격 쇄 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 총 쇄 길이를 지칭하도록 수치 범위가 주어질 수 있다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C4" 헤테로알킬로 지칭된다. 모 분자 구조에 대한 연결은 헤테로알킬 쇄 내의 헤테로원자 또는 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 헤테로알킬 라디칼 내의 1개 이상의 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 존재하는 경우에, 1개 이상의 질소 원자는 또한 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하는 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 방향족 기를 지칭하며, 여기서 적어도 1개의 방향족 고리는 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 비시클릭, 트리시클릭 또는 다른 멀티시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 다른 것은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, 여기서 적어도 1개의 방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" (또는 "헤테로시클릭")은 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 모노시클릭 비-방향족 고리계 및/또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 비-방향족 고리 원자 중 1개 이상은 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 융합된 헤테로시클릴, 가교된 헤테로시클릴 및 스피로 헤테로시클릴을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 고리 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 또한 비시클릭, 트리시클릭 또는 다른 멀티시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 비-방향족이고, 다른 것은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고, 여기서 적어도 1개의 비-방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예는 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈이속사지닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라졸릴, 티아디아졸로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴로 치환된 1가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의되어 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 아릴은 둘 다 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 아르알킬 기의 예는 벤질 및 페네틸 기 및 융합된 (시클로알킬아릴)알킬 기, 예컨대 4-에틸-인다닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴로 치환된 1가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의되어 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 헤테로아릴은 둘 다 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴알킬 기의 예는 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴로 치환된 1가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 상기 정의되어 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 헤테로시클릴은 둘 다 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴알킬 기의 예는 4-에틸-모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐 및 테트라히드로푸란-2-일 에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬로 치환된 1가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의되어 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 시클로알킬은 둘 다 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 시클로알킬알킬 기의 예는 메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 에틸시클로프로필, 에틸시클로부틸, 에틸시클로펜틸, 에틸시클로헥실, 프로필시클로펜틸, 프로필시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 기 또는 그의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 -O-(아릴)을 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬 술포닐"은 -SO2-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 이러한 알킬 술포닐 기의 예는 -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -SO2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2)4CH3, -SO2-(CH2)5CH3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "카르복실" 및 "카르복시"는 -COOH를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 -C(=O)O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 이러한 알콕시카르보닐 기의 예는 -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2CH3, -C(=O)O-(CH2)2CH3, -C(=O)O-(CH2)3CH3, -C(=O)O-(CH2)4CH3, -C(=O)O-(CH2)5CH3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 -(알킬)-O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 이러한 알콕시알킬 기의 예는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)2O(CH2)2CH3 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴알킬옥시"는 -O-(알킬)-(아릴)을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의되어 있다. 이러한 아릴알킬옥시 기의 예는 -O-(CH2)2페닐, -O-(CH2)3페닐, -O-CH(페닐)2, -O-CH(페닐)3, -O-(CH2)톨릴, -O-(CH2)안트라세닐, -O-(CH2)플루오레닐, -O-(CH2)인데닐, -O-(CH2)아줄레닐, -O-(CH2)나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 -O-(시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬알킬옥시"는 -O-(알킬)-(시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아실"은 -C(O)-Ra를 지칭하며, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Ra는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 -O-C(O)-Ra를 지칭하며, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Ra는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아미노"는 -N(Rb)(Rb)를 지칭하며, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. -N(Rb)(Rb) 기가 수소 이외의 2개의 Rb를 갖는 경우에, 이들은 질소 원자와 조합되어 고리를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 고리는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리이다. 한 실시양태에서, 1개 이상의 고리 원자는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 용어 "아미노"는 또한 N-옥시드 -N+(Rb)(Rb)O-를 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb, 또는 -N(Rb)(Rb)에 의해 형성된 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 -C(O)N(Rb)2 또는 -NRbC(O)Rb를 지칭하며, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. -C(O)N(Rb)2 기가 수소 이외의 2개의 Rb를 갖는 경우에, 이들은 질소 원자와 조합되어 고리를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 고리는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리이다. 한 실시양태에서, 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb, 또는 -N(Rb)(Rb)에 의해 형성된 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 -(알킬)-(아미노)를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아미노는 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아미노알콕시"는 -O-(알킬)-(아미노)를 지칭하며, 여기서 알킬 및 아미노는 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다. 이러한 알킬아미노 기의 예는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴아미노"는 -NH(아릴) 또는 -N(아릴)(아릴)을 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 정의되어 있다. 이러한 아릴아미노 기의 예는 -NH(페닐), -NH(톨릴), -NH(안트라세닐), -NH(플루오레닐), -NH(인데닐), -NH(아줄레닐), -NH(피리디닐), -NH(나프틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(아릴)을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의되어 있다. 이러한 아릴알킬아미노 기의 예는 -NH-CH2-(페닐), -NH-CH2-(톨릴), -NH-CH2-(안트라세닐), -NH-CH2-(플루오레닐), -NH-CH2-(인데닐), -NH-CH2-(아줄레닐), -NH-CH2-(피리디닐), -NH-CH2-(나프틸), -NH-(CH2)2-(페닐) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬아미노"는 -NH-(시클로알킬)을 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의되어 있다. 이러한 시클로알킬아미노 기의 예는 -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬아미노알킬"은 -(알킬)-NH(알킬) 또는 -(알킬)-N(알킬)(알킬)을 지칭하며, 여기서 각각의 "알킬"은 독립적으로 상기 정의된 알킬 기이다. 이러한 알킬아미노알킬 기의 예는 -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-N((CH2)2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -(CH2)2-N(CH3)2 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 -(알킬)-OH를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의되어 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "술파닐", "술피드" 또는 "티오"는 -S-Ra를 지칭하며, 여기서 Ra는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Ra는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "술폭시드"는 -S(O)-Ra를 지칭하며, 여기서 Ra는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Ra는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "술포닐" 또는 "술폰"은 -S(O)2-Ra를 지칭하며, 여기서 Ra는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Ra는 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "술폰아미도" 또는 "술폰아미드"는 -S(=O)2-N(Rb)2 또는 -N(Rb)-S(=O)2-Rb를 지칭하며, 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (이들 각각은 상기 정의되어 있음)일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. -C(O)N(Rb)2 기가 수소 이외의 2개의 Rb를 갖는 경우에, 이들은 질소 원자와 조합되어 고리를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 고리는 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 고리이다. 한 실시양태에서, 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자이다. 특정 실시양태에서, 각각의 Rb, 또는 -N(Rb)(Rb)에 의해 형성된 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "보론산"은 -B(OH)2 라디칼, 또는 -B(OH)2 모이어티를 포함하는 화학적 화합물을 지칭한다.
"아지드"는 -N3 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
본원에 기재된 기가 "치환된" 것으로 언급되는 경우에, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기의 예시적인 예는 본원에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태에서 발견되는 것들, 뿐만 아니라 할로겐 (클로로, 아이오도, 브로모 또는 플루오로); 알킬; 알케닐; 알키닐; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카르보닐; 술피닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아릴옥시아민, 아르알콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 옥소 (=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카르보닐; 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭일 수 있는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 또는 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭일 수 있는 헤테로시클릴 (예를 들어, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 모노시클릭 또는 융합 또는 비-융합 폴리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐) 아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로시클릴옥시; 및 헤테로시클릴 알콕시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물을 지칭한다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다. "회전장애이성질체"는 단일 결합에 대한 장애 회전으로부터의 입체이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 임의의 비율의 한 쌍의 거울상이성질체의 혼합물은 "라세미" 혼합물로서 공지될 수 있다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시될 수 있다. 화합물이 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 그러나, 광회전의 부호, (+) 및 (-)는 분자의 절대 배위, R 및 S와 관련되지 않는다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 각각의 비대칭 원자에서의 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명의 화학 물질, 제약 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 실질적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는, 예를 들어 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체적으로 풍부한" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 90 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 95 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 97 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 약 99 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 1 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본원에 개시된 실시양태 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "광학 활성", "거울상이성질체적으로 활성인", "거울상이성질체적으로 풍부한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 분자의 집합을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 근절 또는 호전을 지칭한다. 일반적으로, 치료는 질환 또는 장애의 발병 후에 수행된다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 이러한 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 또는 장애, 또는 그의 1종 이상의 증상의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 지칭한다. 일반적으로, 예방은 질환 또는 장애의 발병 전에 수행된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 그의 1종 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방 또는 둔화시키는 것을 지칭한다. 때때로, 대상체가 예방제 또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과는 질환 또는 장애의 치유를 유발하지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 투여되는 경우에, 치료될 장애, 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는, 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "IC50"은 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제에 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 생물학적 활성제에 적용되는 용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접적 또는 간접적 상호작용을 통해, 오프-타겟 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다. 한 실시양태에서, 선택성의 비는 약 1배 초과, 약 2배 초과, 약 3배 초과, 약 5배 초과, 약 10배 초과, 약 50배 초과, 약 100배 초과, 약 200배 초과, 약 400배 초과, 약 600배 초과, 약 800배 초과, 약 1000배 초과, 약 1500배 초과, 약 2000배 초과, 약 5000배 초과, 약 10,000배 초과, 또는 약 20,000배 초과일 수 있으며, 여기서 선택성은 IC50 값의 비에 의해 측정될 수 있고, 이는 예를 들어 시험관내 또는 생체내 검정, 예컨대 본원에 기재된 실시예에 기재된 것에 의해 측정될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다는 의미에서 "제약상 허용되는" 것이다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]을 참조한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 화합물의 "제약상 허용되는 형태"는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구약물 및 동위원소 표지된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 형태는 제약상 허용되는 염이다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에 제약상 허용되는 염이 상세하게 기재되어 있다. 본원에 제공된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프탈렌-m,n-비스술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 나프탈렌-m,n-비스술폰산 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 서로 평형인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액인지에 따라 상이할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 형태는 전구약물이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 화합물의 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 형태를 생성하는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 예를 들어 가수분해 (예를 들어, 혈액에서의 가수분해)에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조할 수 있으며, 이러한 변형은 상용 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 절단된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 임의의 기에 결합되고 대상체에게 활성 화합물의 전구약물이 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 내의 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York, 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 분자 내 1개 이상의 원자에서 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 풍부화, 또는 분자 내 1개 이상의 원자에서 13C 또는 14C에 의한 탄소의 대체 또는 풍부화를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다. 한 실시양태에서, 중수소에 의해 대체 또는 풍부화된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 삼중수소에 의해 대체 또는 풍부화된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 13C에 의해 대체 또는 풍부화된 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 14C에 의해 대체 또는 풍부화된 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 동위원소 표지된 화합물이 본원에 제공된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대한 허용되는 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 측정 또는 결정되는 방법에 따라 좌우된다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 상태, 장애 또는 질환의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합되어 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 상태, 장애 또는 질환의 1종 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물을 지칭한다.
화합물
트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공되며, 여기서:
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 NR6, CR7R8 또는 O이고;
Z는 NR6 또는 O이고;
Q는 S, NR6 또는 CR7R8이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
각 경우의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR' 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R' 및 R"는 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성하거나;
또는 2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌을 형성하고;
각 경우의 R3은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 경우의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
W는 하기이고:
-L-(NR6)s-C(=O)-(CR10=CR10)-R11,
-L-(NR6)s-C(=O)-C(=CR10R10)-R11,
-L-(CR10=CR10)-C(=O)-(NR6)s-R11,
-L-C(=CR10R10)-C(=O)-(NR6)s-R11,
-L-(NR6)s-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11,
-L-(NR6)s-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11,
-L-(CR10=CR10)-S(=O)2-(NR6)s-R11; 또는
-L-C(=CR10R10)-S(=O)2-(NR6)s-R11;
L은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
s는 0 또는 1이고;
각 경우의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로이고;
R11은 수소, -OR12, -(C1-C3 알킬렌)-OR12, -NR12R13, -(C1-C3 알킬렌)-NR12R13, 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-헤테로시클릴, 아릴, -(C1-C3 알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, 또는 -(C1-C3 알킬렌)-헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성한다.
한 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이다.
한 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2이다. 또 다른 실시양태에서, m은 3이다. 또 다른 실시양태에서, m은 4이다.
한 실시양태에서, n은 1이고, m은 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1 또는 2이고, m은 1이다.
한 실시양태에서, n은 2이고, m은 1이다. 한 실시양태에서, 하기 화학식 (II-1)의 화합물:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, n은 1이고, m은 2이다. 한 실시양태에서, 하기 화학식 (II-2)의 화합물:
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, n은 1이고, m은 1이다. 한 실시양태에서, 하기 화학식 (II-3)의 화합물:
Figure pct00005
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, n은 2이고, m은 2이다. 한 실시양태에서, 하기 화학식 (II-4)의 화합물:
Figure pct00006
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, n은 3이고, m은 1이다. 한 실시양태에서, 하기 화학식 (II-5)의 화합물:
Figure pct00007
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, n은 1이고, m은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이고, m은 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고, m은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이고, m은 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이고, m은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이고, m은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이고, m은 4이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이고, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이고, m은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이고, m은 3이다. 또 다른 실시양태에서, n은 4이고, m은 4이다.
한 실시양태에서, t는 0이다. 또 다른 실시양태에서, t는 1이다. 또 다른 실시양태에서, t는 2이다. 또 다른 실시양태에서, t는 3이다. 또 다른 실시양태에서, t는 4이다.
한 실시양태에서, t가 1인 경우에, 모이어티
Figure pct00008
은
Figure pct00009
이다. 또 다른 실시양태에서, t가 1인 경우에, 모이어티
Figure pct00010
은
Figure pct00011
이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (III-1), (III-2), (III-3), (III-4), 또는 (III-5)의 화합물:
Figure pct00012
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, t가 2인 경우에, 모이어티
Figure pct00013
은
Figure pct00014
이다.
한 실시양태에서, t가 3인 경우에, 모이어티
Figure pct00015
은
Figure pct00016
이다.
한 실시양태에서, t가 4인 경우에, 모이어티
Figure pct00017
은
Figure pct00018
이다.
한 실시양태에서, Y는 NR6이다. 한 실시양태에서, Y는 NH이다. 한 실시양태에서, Y는 NR6이고, 여기서 R6은 알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 NR6이고, 여기서 R6은 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 NR6이고, 여기서 R6은 메틸이다.
한 실시양태에서, Y는 CR7R8이다. 한 실시양태에서, Y는 CH2이다. 한 실시양태에서, Y는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8 중 1개는 H이고 다른 것은 알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8 중 1개는 H이고 다른 것은 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8 중 1개는 H이고 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, Y는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Y는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 둘 다 메틸이다.
한 실시양태에서, Y는 O이다.
한 실시양태에서, Z는 NR6이다. 한 실시양태에서, Z는 NH이다. 한 실시양태에서, Z는 NR6이고, 여기서 R6은 알킬이다. 한 실시양태에서, Z는 NR6이고, 여기서 R6은 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Z는 NR6이고, 여기서 R6은 메틸이다.
한 실시양태에서, Z는 O이다.
한 실시양태에서, Y는 NH이고, Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 NH이고, Z는 NH이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 O이고, Z는 O이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 O이고, Z는 NH이다.
한 실시양태에서, Q는 S이다.
한 실시양태에서, Q는 NR6이다. 한 실시양태에서, Q는 NH이다. 한 실시양태에서, Q는 NR6이고, 여기서 R6은 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 NR6이고, 여기서 R6은 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 NR6이고, 여기서 R6은 메틸이다.
한 실시양태에서, Q는 CR7R8이다. 한 실시양태에서, Q는 CH2이다. 한 실시양태에서, Q는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8 중 1개는 H이고 다른 것은 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8 중 1개는 H이고 다른 것은 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8 중 1개는 H이고 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, Q는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 CR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 둘 다 메틸이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4), (IV-5), IV-6), 또는 (IV-7)의 화합물:
Figure pct00019
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, X는 CR5이다. 한 실시양태에서, X는 CH이다. 한 실시양태에서, X는 CR5이고, 여기서 R5는 알킬이다. 한 실시양태에서, X는 CR5이고, 여기서 R5는 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, X는 CR5이고, 여기서 R5는 메틸이다.
한 실시양태에서, X는 N이다.
한 실시양태에서, W는 -L-(NR6)s-C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NR6-C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NH-C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-(NR6)s-C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NR6-C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NH-C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-(CR10=CR10)-C(=O)-(NR6)s-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR10=CR10)-C(=O)-NR6-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR10=CR10)-C(=O)-NH-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-(CR10=CR10)-C(=O)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-(CR10=CR10)-C(=O)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR10=CR10)-C(=O)-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-C(=CR10R10)-C(=O)-(NR6)s-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=CR10R10)-C(=O)-NR6-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=CR10R10)-C(=O)-NH-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-C(=CR10R10)-C(=O)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-C(=CR10R10)-C(=O)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=CR10R10)-C(=O)-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-(NR6)s-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NR6-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NH-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-(NR6)s-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NR6-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -NH-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-(CR10=CR10)-S(=O)2-(NR6)s-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR10=CR10)-S(=O)2-NR6-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR10=CR10)-S(=O)2-NH-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-(CR10=CR10)-S(=O)2-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-(CR10=CR10)-S(=O)2-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -(CR10=CR10)-S(=O)2-R11이다.
한 실시양태에서, W는 -L-C(=CR10R10)-S(=O)2-(NR6)s-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=CR10R10)-S(=O)2-NR6-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=CR10R10)-S(=O)2-NH-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -L-C(=CR10R10)-S(=O)2-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -CH2-C(=CR10R10)-S(=O)2-R11이다. 한 실시양태에서, W는 -C(=CR10R10)-S(=O)2-R11이다.
한 실시양태에서, W는 하기이다:
Figure pct00020
.
한 실시양태에서, W는 하기이다:
Figure pct00021
.
한 실시양태에서, X는 N이고, W는 -C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, X는 N이고, W는 -C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, X는 N이고, W는 -S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, X는 N이고, W는 -S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다.
한 실시양태에서, X는 CR5이고, W는 -(NR6)s-C(=O)-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, X는 CR5이고, W는 -(NR6)s-C(=O)-C(=CR10R10)-R11이다. 한 실시양태에서, X는 CR5이고, W는 -(NR6)s-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11이다. 한 실시양태에서, X는 CR5이고, W는 -(NR6)s-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11이다.
한 실시양태에서, W에서의 탄소-탄소 이중 결합 (CR10=CR10)은 E- 배위를 갖는다. 한 실시양태에서, W에서의 탄소-탄소 이중 결합 (CR10=CR10)은 Z- 배위를 갖는다. 한 실시양태에서, W에서의 탄소-탄소 이중 결합 C(=CR10R10)는 E- 배위를 갖는다. 한 실시양태에서, W에서의 탄소-탄소 이중 결합 C(=CR10R10)은 Z- 배위를 갖는다.
한 실시양태에서, L은 결합이다. 한 실시양태에서, L은 C1-C3 알킬렌이다. 한 실시양태에서, L은 메틸렌이다. 한 실시양태에서, L은 CH2이다. 한 실시양태에서, 알킬렌은 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 한 실시양태에서, 알킬렌은 1개 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된다.
한 실시양태에서, s는 0이다. 또 다른 실시양태에서, s는 1이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R10 둘 다는 수소이다. 한 실시양태에서, R10 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다. 한 실시양태에서, R10 둘 다는 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 (V-1), (V-2), (V-3), (V-4), (V-5), (V-6), (V-7), (V-8), (V-9), (V-10), (V-11), (V-12), (V-13) 또는 (V-14)의 화합물:
Figure pct00022
Figure pct00023
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, R11은 수소이다.
한 실시양태에서, R11은 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R11은 -(C1-C3 알킬렌)-시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R11은 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, R11은 -(C1-C3 알킬렌)-헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, R11은 아릴이다. 한 실시양태에서, R11은 -(C1-C3 알킬렌)-아릴이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-아릴이다.
한 실시양태에서, R11은 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R11은 -(C1-C3 알킬렌)-헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R11은 -OR12이다. 한 실시양태에서, R11은 -(C1-C3 알킬렌)-OR12이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-OR12이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-OEt이다. 한 실시양태에서, R12는 수소이다. 한 실시양태에서, R12는 알킬이다. 한 실시양태에서, R12는 헤테로알킬이다. 한 실시양태에서, R12는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R12는 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
한 실시양태에서, R11은 -NR12R13이다. 한 실시양태에서, R11은 -(C1-C3 알킬렌)-NR12R13이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-NR12R13이다.
한 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13은 둘 다 수소이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13 중 1개는 수소이고, 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13은 둘 다 메틸이다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-NMe2이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13 중 1개는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 헤테로알킬이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13 중 1개는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R12 및 R13 중 1개는 수소 또는 알킬이고, 다른 것은 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
한 실시양태에서, R12 및 R13은 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성한다. 한 실시양태에서, R11은 -CH2-NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성한다.
한 실시양태에서, R11, R12 및 R13에서의 시클로알킬 (시클로알킬알킬에서의 시클로알킬 모이어티 포함)은 독립적으로 C3-10 시클로알킬이다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로부틸이다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로헥실이다.
한 실시양태에서, R11, R12, 및 R13에서의 아릴 (아릴알킬에서의 아릴 모이어티 포함)은 독립적으로 C6-14 아릴이다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴 및 피레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 한 실시양태에서, 아릴은 나프틸이다.
한 실시양태에서, R11, R12 및 R13에서의 헤테로시클릴 (헤테로시클릴알킬에서의 헤테로시클릴 모이어티 포함)은 독립적으로 3-14원 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 옥사조카닐, 디아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피페라지닐이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 비시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 5,6-융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 6,6-융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 가교된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 스피로 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 비시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 옥사조카닐, 디아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 고리는 제2 고리와 융합, 가교 또는 스피로연결된다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피페라지닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, R11, R12, 및 R13에서의 헤테로아릴 (헤테로아릴알킬에서의 헤테로아릴 모이어티 포함)은 독립적으로 5-14원 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴은 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴은 비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 5,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 6,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, (NR12R13에 의해 형성된) 시클릭 모이어티는 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 3-14원 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐 및 아조카닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 피페라지닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5,6-융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6,6-융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 가교된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 스피로 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 비시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐 및 아조카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 고리는 제2 고리와 융합, 가교 또는 스피로연결된다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피페라지닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, (NR12R13에 의해 형성된) 시클릭 모이어티는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-14원 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴 및 퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, R11, R12 및 R13에서의 (NR12R13에 의해 형성된) 시클릭 모이어티, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 모노시클릭 기이다. 한 실시양태에서, R11, R12 및 R13에서의 시클릭 모이어티, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 멀티시클릭 기이다. 한 실시양태에서, 멀티시클릭 기는 융합된 고리 기, 가교된 고리 기 또는 스피로 고리 기이다.
한 실시양태에서, R11은 하기이다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
.
한 실시양태에서, R11, R12 및 R13에서의 OR12, NR12R13, (NR12R13에 의해 형성된) 시클릭 모이어티, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 -CH2- 링커 없이 상기 제공된 R11 기 중 어느 하나이다.
한 실시양태에서, R11, R12 및 R13은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R14로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R11, R12 및 R13에서의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기, 또는 (NR12R13에 의해 형성된) 시클릭 모이어티는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R14로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R14는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, N-아실, 카르보닐, 옥소, 술포닐, 술폰아미드 및 보론산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R14는 독립적으로 메틸, 에틸, 히드록실 및 히드록실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R14는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, N-아실, 카르보닐, 옥소, 술포닐, 술폰아미드 및 보론산으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 C6-C10 아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 페닐이다. 한 실시양태에서, R1은 나프틸이다. 한 실시양태에서, R1은 1-나프틸이다. 한 실시양태에서, R1은 2-나프틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴 또는 피레닐이다.
한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 5- 내지 18-원 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
한 실시양태에서, R1은 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 5- 내지 10-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐이다. 한 실시양태에서, R1은 피리딜, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피라졸릴 또는 피롤릴이다. 한 실시양태에서, R1은 피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 2-피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 3-피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 4-피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 5,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 6,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 디히드로이소인돌릴 또는 테트라히드로퀴놀리닐이다.
한 실시양태에서, R1은 트리시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R1은 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 또는 크산테닐이다.
한 실시양태에서, R1은 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐 또는 아다만틸이다.
한 실시양태에서, R1은 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, R1은 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로-4H-피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 아제파닐이다.
한 실시양태에서, R1은 하기이다:
Figure pct00027
.
한 실시양태에서, R1은 비치환된다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R9로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 2개의 R9로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 3개의 R9로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 4개의 R9로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 5개의 R9로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은 6개의 R9로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R9로 치환된 피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 2개의 R9로 치환된 피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 3개의 R9로 치환된 피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 4개의 R9로 치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 비치환된 3-피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 1개의 R9로 치환된 3-피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 2개의 R9로 치환된 3-피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 3개의 R9로 치환된 3-피리딜이다. 한 실시양태에서, R1은 4개의 R9로 치환된 3-피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00028
이다. 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00029
이다. 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00030
이다. 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00031
이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 (VI-1)의 화합물:
Figure pct00032
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, N-아실, 카르보닐, 옥소, 술포닐, 술폰아미드 및 보론산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, N-아실, 카르보닐, 술포닐, 술폰아미드 또는 보론산이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시 또는 보론산이다. 한 실시양태에서, R9는 메틸 또는 메톡시이다. 한 실시양태에서, R9는 메틸이다. 한 실시양태에서, R9는 메톡시이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR', 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R' 및 R"는 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성한다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R2는 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시이다. 한 실시양태에서, 모든 R2는 수소이다. 한 실시양태에서, R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
한 실시양태에서, (NR'R"에 의해 형성된) 시클릭 모이어티는 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 3-14원 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐 및 아조카닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 피페라지닐이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5,6-융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6,6-융합된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 가교된 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 스피로 헤테로시클릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 비시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐 및 아조카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 고리는 제2 고리와 융합, 가교 또는 스피로연결된다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피롤리디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피페리디닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 피페라지닐이다. 한 실시양태에서, 제1 고리는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, (NR'R"에 의해 형성된) 시클릭 모이어티는 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-14원 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-10원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 5,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 시클릭 모이어티는 6,6-비시클릭 헤테로아릴이다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴 및 퓨리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서,
Figure pct00033
모이어티는
Figure pct00034
또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00035
모이어티는
Figure pct00036
이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00037
모이어티는
Figure pct00038
이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00039
모이어티는
Figure pct00040
또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00041
모이어티는
Figure pct00042
이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00043
모이어티는
Figure pct00044
이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00045
모이어티는
Figure pct00046
또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00047
모이어티는
Figure pct00048
이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00049
모이어티는
Figure pct00050
이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00051
모이어티는
Figure pct00052
또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00053
모이어티는
Figure pct00054
이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00055
모이어티는
Figure pct00056
이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00057
모이어티는
Figure pct00058
또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00059
모이어티는
Figure pct00060
이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00061
모이어티는
Figure pct00062
이다.
한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌을 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 메틸렌을 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 -CH2-를 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 C2 알킬렌을 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 -CH2CH2-를 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 C3 알킬렌을 형성한다. 한 실시양태에서, 2개의 R2는 함께 -CH2CH2CH2-를 형성한다. 한 실시양태에서, 알킬렌은 비치환된다. 한 실시양태에서, 알킬렌은 1개 이상의 알킬 또는 할로로 치환된다. 한 실시양태에서, 알킬렌은 1개 이상의 메틸로 치환된다.
한 실시양태에서,
Figure pct00063
모이어티는
Figure pct00064
또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00065
모이어티는
Figure pct00066
이다. 한 실시양태에서,
Figure pct00067
모이어티는
Figure pct00068
이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로겐이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 알킬이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이다. 한 실시양태에서, 알킬은 비치환된다. 한 실시양태에서, 알킬은 1개 이상의 할로로 치환된다. 한 실시양태에서, 알킬은 1개 이상의 플루오로로 치환된다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 메틸이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 할로이다. 한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 클로로이다.
한 실시양태에서, 각 경우의 R3은 독립적으로 메틸, -CF3, 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다.
한 실시양태에서, 표 1에 열거된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물이 본원에 제공된다.
표 1.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
치료, 예방 및/또는 관리 방법
본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체)은 동물 또는 인간에서 상태를 치료, 예방 또는 관리하기 위한 치료제로서 유용성을 갖는다.
특정 실시양태에서, 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)은 티로신 키나제에 결합한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 표피 성장 인자 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HER2에 결합한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HER2의 활성을 억제한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HER2의 과다발현 또는 증폭을 갖는 세포의 신호전달 및 증식을 억제한다.
특정 실시양태에서, 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)은 야생형 HER2에 결합한다.
특정 실시양태에서, 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)은 1종 이상의 HER2 돌연변이체에 결합한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HER2 돌연변이체의 활성을 억제한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HER2 돌연변이체의 과다발현 또는 증폭을 갖는 세포의 신호전달 및 증식을 억제한다.
특정 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 결실, 삽입 또는 치환을 함유한다. 특정 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 309, 310, 630, 678, 717, 719, 724, 726, 733, 755, 755-759, 760, 767, 769, 775-778, 777, 780, 781, 783, 784, 785, 798, 803, 812, 821, 835, 839, 842, 866, 896 및 915의 아미노산 위치에서 1개 이상의 결실, 삽입 또는 치환을 함유한다. 특정 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 G309A, G309E, S310F, C630Y, R678Q, E717K, E719G, E719K, K724N, L726F, T733I, L755P, L755S, L755W, L755_T759del, S760A, I767F, I767M, D769H, D769Y, A755_G776 ins YVMA (또는 본원에 언급된 바와 같은 "YVMA"), G776delinsVC (또는 본원에 언급된 바와 같은 "VC"), G776delinsLC, V777_G778insCG, G778_P780dup, V777L, V777M, P780L, P780_Y781insGSP, S783P, R784C, L785F, T798I, Y803N, E812K, D821N, Y835F, V839G, V842I, T862A, L866M, R896C, 및 L915M으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 그 초과의 결실, 삽입, 및/또는 치환을 함유하며, 단 HER2 돌연변이체 내의 주어진 아미노산 위치에 단지 1개의 결실 및/또는 삽입, 또는 치환이 존재한다. 특정 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 G309A, L755S, L755_T759del, A775_G776insYVMA, V777L, P780_Y781insGSP, R678Q, L755W, V842I 및 R896C로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 그 초과의 결실, 삽입 및/또는 치환을 함유한다.
한 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2YVMA이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2VC이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 L755S이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 G776C이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V777_G778insCG이다.
특정 실시양태에서, 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체)은 EGFR에 대해 HER2에 선택적으로 결합한다.
특정 실시양태에서, 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체)은 HER2 또는 HER2 돌연변이체에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위한 치료제로서 유용성을 갖는다.
한 실시양태에서, HER2 또는 HER2 돌연변이체에 의해 매개되는 장애의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)을 투여하는 것을 포함하는, HER2 또는 HER2 돌연변이체에 의해 매개되는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
"HER2 또는 HER2 돌연변이체에 의해 매개되는 장애"의 예는 혈관신생 장애 및 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈관신생 장애의 예는 암 또는 육종의 성장과 연관된 혈관신생, 암 전이와 연관된 혈관신생, 당뇨병성 망막병증과 연관된 혈관신생, 동맥경화증, 재협착, 건선 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
암의 예는 뇌 종양, 인두암, 후두암, 설암, 식도암, 위암, 결장직장암, 폐암, 췌장암, 담관암, 담낭암, 간암, 신암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 피부암, 소아 고형 암, 골 종양, 혈관종 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적 암의 예는 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌 종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 듀크스(Dukes) C & D 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이성 간세포성 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액성 암종, 부인과 육종, 연부 조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험 연부 조직 육종, 절제불가능한 간세포성 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 무증상 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐 비의존성 전립선암, 안드로겐 의존성 IV기 비-전이성 전립선암, 호르몬-비감수성 전립선암, 화학요법-비감수성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질성 갑상선 암종 및 평활근종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 장애는 HER2의 발현, 과다발현, 증폭 또는 활성화에 의해 매개된다. HER2의 과다발현, 증폭 또는 활성화는 원치않는 세포 증식을 유발할 수 있다. 이러한 세포 증식 장애의 예는 암, 암 또는 육종의 성장과 연관된 혈관신생, 암 전이와 연관된 혈관신생, 당뇨병성 망막병증과 연관된 혈관신생, 동맥경화증, 재협착 또는 건선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 장애는 HER2의 발현, 과다발현, 증폭 또는 활성화에 의해 매개되는 암이다. 한 실시양태에서, 암은 유방암, 위암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 자궁내막 장액성 암종, 자궁경부암, 방광암, 폐암, 결장직장암, 두경부암, 담관암, 배세포암, 교모세포종, 간암, 흑색종, 골육종, 췌장암, 신세포 암종, 타액관 암종 및 연부조직암이다. 한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 한 실시양태에서, 암은 뇌로 확산되는 전이성 유방암이다. 한 실시양태에서, 암은 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 식도암이다. 한 실시양태에서, 암은 난소암이다. 한 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 한 실시양태에서, 암은 자궁내막 장액성 암종이다.
한 실시양태에서, 장애는 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 발현, 과다발현, 증폭 또는 활성화에 의해 매개된다. 한 실시양태에서, 장애는 1종 이상의 HER2 돌연변이체, 예컨대 HER2YVMA, HER2VC, HER2 L755S, HER2 G776C 및 HER2 V777_G778insCG의 발현, 과다발현, 증폭 또는 활성화에 의해 매개되는 암이다. 한 실시양태에서, 암은 방광암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 배세포암, 교모세포종, 두경부암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암 및 타액관 암종이다. 한 실시양태에서, 암은 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
한 실시양태에서, 암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 방광암, 골암, 혈액암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 흉부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 두부암, 신장암, 간암, 림프절암, 폐암, 구강암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 위암, 고환암, 인후암 및 자궁암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 피부 조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질환을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 예시적인 암은 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병, 급성 및 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 또는 전골수구성 백혈병), 림프종 (예를 들어, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비만 세포 종양, 호지킨병 또는 비-호지킨병), 골수이형성 증후군, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 골 장애, 뿐만 아니라 골, 구강/인두, 식도, 후두, 위, 장, 결장, 직장, 폐 (예를 들어, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌 (예를 들어, 신경교종 또는 다형성 교모세포종), 두경부, 인후, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 혈액암은 약물 내성이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수종, 림프종 또는 백혈병이다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
골수종은 다발성 골수종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 전이성이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 약물-내성이다. 특정 실시양태에서, 고형 종양은 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 난소암 또는 자궁내막암이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이다. 유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 HER2 증폭된 전이성 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 CNS (예를 들어, 뇌)로 확산되는 전이성 유방암이다. 한 실시양태에서, 유방암은 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 L755_T759del이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 L755S이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V777L이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 R896C이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 D769H이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 D769Y이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 G309A이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V842I이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 P780_Y781insGSP이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 위암이다. 위암의 예는 엡스타인-바르 바이러스 (Epstein-Barr virus: EBV) 양성 위암, 미소위성체 불안정성이 높은 위암, 유전학적으로 안정한 위암, 및 염색체상 불안정한 위암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 위암은 HER2 양성 위암이다. 한 실시양태에서, 위암은 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 난소암이다. 난소암의 예는 상피성 난소암, 원발성 복막암, 경계성 종양, 배세포 종양, 성삭 기질 세포 종양, 융모막암종, 미분화배세포종, 내배엽동 종양, 배아성 암종, 과립막 세포 종양, 육종, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 종양, 기형종 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상피성 난소암의 하위유형은 장액성, 점액성, 자궁내막양, 투명 세포, 및 미분화 또는 미분류 상피성 난소암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 난소암은 HER2 양성 난소암이다. 한 실시양태에서, 난소암은 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2YVMA이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 D769Y이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 T862A이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 자궁내막암이다. 자궁내막암의 예는 자궁내막 암종 (제I형 및 제II형 하위유형 포함), 자궁내막 장액성 암종, 자궁내막양 선암종, 자궁 유두상 장액성 암종 및 자궁 투명-세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁내막 장액성 암종이다. 한 실시양태에서, 자궁내막암은 HER2 양성 자궁내막암이다. 한 실시양태에서, 자궁내막암은 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 식도암이다. 식도암의 예는 식도 편평 세포 암종 및 식도 선암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 식도암은 HER2 양성 식도암이다. 한 실시양태에서, 식도암은 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 돌연변이체는 HER2 T862A이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 폐암이다. 폐암의 예는 소세포 폐 암종 및 비소세포 폐 암종 (NSCLC)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐 암종이다. 한 실시양태에서, 폐암 또는 NSCLC는 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2YVMA이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2VC이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 L755S이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 G776C이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V777_G778insCG이다.
한 실시양태에서, 고형 종양은 결장직장암이다. 한 실시양태에서, 결장직장암은 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 L755S이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V777L이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V777M이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 V842I이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 S310F이다. 또 다른 실시양태에서, HER2 돌연변이체는 HER2 L866M이다.
한 실시양태에서, 유방암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 유방암은 뇌로 확산되는 전이성 유방암이다.
한 실시양태에서, 유방암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 유방암은 뇌로 확산되는 전이성 유방암이다.
한 실시양태에서, 위암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 위암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 위암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 위암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 난소암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 난소암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 난소암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 난소암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 자궁내막암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁내막 장액성 암종이다.
한 실시양태에서, 자궁내막암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁내막 장액성 암종이다.
한 실시양태에서, 식도암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 식도암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 식도암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 식도암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 폐암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐 암종이다.
한 실시양태에서, 폐암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 폐암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐 암종이다.
한 실시양태에서, 결장직장암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 결장직장암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 결장직장암의 치료 또는 관리를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체를 투여하는 것을 포함하는, 결장직장암을 치료 또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 암은 새로 진단되거나, 재발성이거나, 불응성이거나, 또는 재발성 및 불응성이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성이다. 한 실시양태에서, 암은 비-전이성이다.
한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 치료 또는 예방 유효량은 약 0.005 내지 약 1,000 mg/일, 약 0.01 내지 약 500 mg/일, 약 0.01 내지 약 250 mg/일, 약 0.01 내지 약 100 mg/일, 약 0.1 내지 약 100 mg/일, 약 0.5 내지 약 100 mg/일, 약 1 내지 약 100 mg/일, 약 0.01 내지 약 50 mg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/일, 약 0.5 내지 약 50 mg/일, 약 1 내지 약 50 mg/일, 약 0.02 내지 약 25 mg/일, 또는 약 0.05 내지 약 10 mg/일이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 치료 또는 예방 유효량은 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 또는 약 150 mg/일이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 상태에 대한 본원에 제공된 화합물의 권장 1일 용량 범위는 약 0.5 mg/일 내지 약 50 mg/일의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1일-1회 단일 용량으로서 또는 1일에 걸쳐 분할 용량으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 1일에 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위이다. 다른 실시양태에서, 투여량은 1일에 약 0.5 내지 약 5 mg 범위이다. 구체적 1일 용량은 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg/일을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 권장 출발 투여량은 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg/일일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 권장 출발 투여량은 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg/일일 수 있다. 용량은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 및 50 mg/일로 증가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 또는 예방 유효량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 9 mg/kg/일, 0.01 내지 약 8 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 7 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 6 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 4 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 2 mg/kg/일, 또는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg/일이다.
투여된 용량은 또한 mg/kg/일 이외의 단위로 표현될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여를 위한 용량은 mg/m2/일로 표현될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 주어진 대상체의 신장 또는 체중 또는 둘 다에 대한 용량을 mg/kg/일에서 mg/m2/일로 전환하는 방법을 용이하게 알 것이다 (www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들어, 65 kg 인간에 대한 1 mg/kg/일의 용량은 38 mg/m2/일과 대략 동등하다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.02 내지 약 25 μM, 약 0.05 내지 약 20 μM, 약 0.1 내지 약 20 μM, 약 0.5 내지 약 20 μM, 또는 약 1 내지 약 20 μM 범위의 정상 상태에서의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
다른 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 5 내지 약 100 nM, 약 5 내지 약 50 nM, 약 10 내지 약 100 nM, 약 10 내지 약 50 nM 또는 약 50 내지 약 100 nM 범위의 정상 상태에서의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
본원에 사용된 용어 "정상 상태에서의 혈장 농도"는 본원에 제공된 화합물의 투여 기간 후에 도달하는 농도이다. 정상 상태에 도달하면, 화합물의 혈장 농도의 시간 의존성 곡선 상에 작은 피크 및 저점이 존재한다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.02 내지 약 25 μM, 약 0.05 내지 약 20 μM, 약 0.1 내지 약 20 μM, 약 0.5 내지 약 20 μM, 또는 약 1 내지 약 20 μM 범위의 화합물의 최대 혈장 농도 (피크 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 500 μM, 약 0.002 내지 약 200 μM, 약 0.005 내지 약 100 μM, 약 0.01 내지 약 50 μM, 약 1 내지 약 50 μM, 약 0.01 내지 약 25 μM, 약 0.01 내지 약 20 μM, 약 0.02 내지 약 20 μM, 약 0.02 내지 약 20 μM, 또는 약 0.01 내지 약 20 μM 범위의 화합물의 최소 혈장 농도 (최저 농도)를 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 약 100 내지 약 100,000 ng*hr/mL, 약 1,000 내지 약 50,000 ng*hr/mL, 약 5,000 내지 약 25,000 ng*hr/mL, 또는 약 5,000 내지 약 10,000 ng*hr/mL 범위의 화합물의 곡선하 면적 (AUC)을 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본원에 제공된 화합물의 투여 전에 항암 요법으로 치료되지 않았다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 본원에 제공된 화합물의 투여 전에 항암 요법으로 치료되었다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 하나로 치료될 환자는 항암 요법에 대한 약물 내성이 발생하였다.
본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 상관없이 환자를 치료하는 것을 포괄하지만, 일부 질환 또는 장애는 특정 연령군에서 보다 흔하다. 문제의 질환 또는 상태를 치료하기 위한 시도로 수술을 받았던 환자, 뿐만 아니라 그렇지 않은 환자를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암을 갖는 대상체는 이질적인 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 특정한 대상체에 주어지는 치료는 그/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이, 암을 갖는 개별 대상체를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있는 특정한 2차 작용제, 수술의 유형, 및 비-약물 기반 표준 요법의 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로, 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 단일 용량으로, 예컨대 예를 들어 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서; 또는 시간에 따라, 예컨대 예를 들어 시간에 따른 연속 주입 또는 시간에 따른 분할 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 화합물은 필요한 경우에, 예를 들어 환자가 안정 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 환자가 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 안정 질환은 일반적으로 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않았음을 의미한다. 문헌 [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)]. 안정 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, X선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 종양의 시각화 및 다른 통상적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1일 1회 (QD) 투여되거나, 또는 다중 1일 용량, 예컨대 1일 2회 (BID), 1일 3회 (TID) 및 1일 4회 (QID)로 분할될 수 있다. 또한, 투여는 연속적 (즉, 연속 일 동안 1일마다 또는 매일), 간헐적, 예를 들어 주기적 (즉, 약물 없는 휴지 일, 주 또는 개월 포함)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "매일"은 치료 화합물이 예를 들어 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 초과로 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "연속적"은 치료 화합물이 적어도 10일 내지 52주의 비중단 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격의 정지 및 시작을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물의 간헐적 투여는 주당 1 내지 6일 동안의 투여, 주기적 투여 (예를 들어, 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여, 이어서 최대 1주 동안 투여 없이 휴지 기간), 또는 격일 투여이다. 본원에 사용된 용어 "주기"는 치료 화합물이 매일 또는 연속적으로 투여되지만 휴지 기간을 갖도록 투여되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 실시양태에서, 투여 빈도는 약 1일 용량 내지 약 1개월 용량의 범위이다. 특정 실시양태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일 1회, 1주 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1일 4회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1일 내지 6개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 4주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 2주 동안 1일 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 1일에 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1주 동안 1일에 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 2주 동안 1일에 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 3주 동안 1일에 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 4주 동안 1일에 1회 투여된다.
주기 요법
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 동위원소체)은 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제를 투여한 후, 일정 기간 동안의 휴지기 (즉, 투여의 중단)를 두고, 또한 이러한 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 요법에 대해 내성의 발생을 감소시키고/거나, 하나 이상의 요법에 대해 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
결과적으로, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1주 또는 2주의 휴지 기간과 함께 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된다. 주기 방법은 추가로 투여 주기의 빈도, 수 및 기간을 증가시킬 수 있게 한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물을 단독으로 투여되는 경우에 전형적인 것보다 더 많은 수의 주기 동안 투여하는 것이 본원에 포괄된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은, 제2 활성 성분이 또한 투여되지 않는 환자에서 용량-제한 독성을 전형적으로 유발할 수 있는, 보다 더 많은 수의 주기 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 0.1 내지 약 150 mg/d의 용량으로 3 또는 4주 동안 매일 및 연속적으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴지기가 이어진다.
제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체)을 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 다른 안과용 제제), 경피 또는 경피부 투여에 적합하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 환자에게의 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태, 예컨대 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르; 환자에게의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과용 제제; 및 재구성되어 환자에게의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본원에 제공된 특정 투여 형태가 서로 달라질 수 있는 이들 및 다른 방식은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로의 혼입에 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 중 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 결과적으로, 락토스 다른 모노- 또는 디-사카라이드를 함유한다 하더라도 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 제공된다. 본원에 사용된 용어 "락토스-무함유"는 존재하는 락토스가 존재하더라도 그 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
본원에 제공된 락토스-무함유 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002)에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 제공된다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5%)는 제약 기술분야에서 시간 경과에 따른 제제의 보관-수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 수분 및/또는 습도와 통상적으로 직면하기 때문에, 제제에 대한 물의 효과는 매우 중요할 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는, 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에, 바람직하게는 무수이다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 제공된다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 중 활성 성분의 양 및 특정 유형은 비제한적으로 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 상이할 수 있다. 그러나, 본원에 제공된 전형적인 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 전형적인 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본원에 제공된 제약 조성물은 이산 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본원에 제공된 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 적어도 1종의 부형제와 친밀 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
그의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고체 부형제가 사용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, No. 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales) (펜실베니아주 마르쿠스 후크)로부터 입수가능함)로서 판매되는 물질, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103TM 및 스타치 1500 LM을 포함한다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본원에 제공된 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 정제는 목적하는 속도로 또는 목적하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제가 본원에 제공된 고체 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 인지가능하다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL)200, 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co., 메릴랜드주 볼티모어)에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (데구사 캄파니(Degussa Co., 텍사스주 플라노)에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (캐보트 캄파니(Cabot Co., 매사추세츠주 보스톤)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품), 및 그의 혼합물을 포함한다. 일단 사용되는 경우, 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
본원에 제공된 고체 경구 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
제어 방출 투여 형태
본원에 제공된 활성 성분은 제어 방출 수단에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 그의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어-방출을 제공하여 다양한 비율의 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 제어-방출 제제가 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 제어-방출에 적합화된 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿이 본원에 제공된다.
모든 제어-방출 제약 제품은 그의 비-제어 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선시키고자 하는 공통 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어-방출 제제의 사용은 최소량의 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물 물질이 사용되는 것을 특징으로 한다. 제어-방출 제제의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 또한, 제어-방출 제제는 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치는 데 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제제는 초기에 목적하는 치료 효과를 즉시 생성하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 점차적으로 및 연속적으로 방출하도록 설계된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사되고 배출되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 그의 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉석 주사 용액, 주사용 제약상 허용되는 비히클 중에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사 현탁액, 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 정맥내 투여에 적합한 본원에 제공된 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 환자에게 본원에 제공된 화합물을 정맥내 투여를 통해 투여하는 것을 포함하는, 본원의 다른 곳에 제공된 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 본원에 제공된 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 면역조정 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,134,127을 참조한다.
국소 및 점막 투여 형태
본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과용 제제, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내의 점막 조직을 치료하는 데 적합한 투여 형태는 구강세정제 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하면, 전형적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우에 보습제 또는 함습제가 또한 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)]을 참조한다.
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH는 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 등장성을 조정하여 전달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가되어 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시켜 전달을 개선시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
키트
한 실시양태에서, 본원에 제공된 활성 성분은 바람직하게는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되지 않는다. 따라서, 의료 진료의에 의해 사용되는 경우에, 환자에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트가 본원에 제공된다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 이식용 세포 또는 혈액 뿐만 아니라 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
실시예
본원에 제공된 특정 실시양태는 하기 비제한적 실시예에 의해 예시된다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정의 예시적 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 예시하지만, 하기 일반적 방법 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 각각의 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 거울상이성질체풍부화 화합물은 키랄 출발 물질을 사용하여 거울상이성질체풍부화 형태로 제조하거나, 또는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 라세미 출발 물질과의 반응 후에 분리하였다. 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 제조된 화합물의 경우, 단일 이성질체는 키랄 출발 물질을 사용하거나 또는 키랄 크로마토그래피를 수행함으로써 광학적으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
하기 예시적인 실시예에서, 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온 또는 주위 온도에서, 18-25℃의 범위에서 수행하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매의 증발을 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 반응 과정 후에 이어서 TLC 또는 LCMS를 수행하였고, 반응 시간이 대표적이다. 수율은 단지 예시를 위해 주어졌으며, 반드시 까다로운 공정 개발에 의해 수득될 수 있는 것은 아니다.
1HNMR 데이터는 테트라메틸실란 (TMS) 또는 잔류 용매에 대한 백만분율 (ppm)로 주어진, 주요 진단 양성자에 대한 델타 값이다. 1HNMR 스펙트럼은 400 MHz에서 결정하였다. 용매 비는 부피:부피 (v/v) 단위로 주어진다. 질량 스펙트럼 (MS) 데이터는 HPLC 성분이 일반적으로 애질런트(Agilent) 또는 시마즈(Shimadzu) LCMS-2020 기기를 포함하는 LCMS 시스템 상에서 생성하였고, 세팍스(Sepax) BR-C18 (4.6 x 50 mm, 3 μm) 칼럼 또는 유사한 칼럼 상에서 산성 용리액 (예를 들어, 0- 95% 물/아세토니트릴 (0.1% 포름산 또는 트리플루오로아세트산 함유)의 구배를 사용함)으로 용리시키면서 실행하였다. 크로마토그램은 전기분무 (ESI) 양성, 음성 및/또는 UV였다. m/z에 대한 LCMS 값이 전반에 걸쳐 제공되며, 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만을 보고하였다. 달리 언급되지 않는 한, 인용된 값은 양이온 모드에 대한 (M+H) 또는 (M+1)이다. 용리액으로서 극성이 감소하는 혼합물, 예를 들어 극성이 감소하는 물 및 아세토니트릴 (1% 트리플루오로아세트산 함유)의 혼합물을 사용하여 C18 역상 실리카 상에서 정제용 HPLC를 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 정상 실리카 겔 크로마토그래피를 지칭한다.
거울상이성질체풍부화 중간체 및 최종 화합물을 상업적으로 입수가능한 키랄 물질을 사용하여 합성하였으며, 기록된 바와 같은 그의 입체화학은 절대적인 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 합성하였다.
약어
Figure pct00093
하기 실시예에서 이용된 화합물 번호는 상기 표 1에 제시된 화합물 번호에 상응한다.
공통 중간체의 합성
반응식 1: tert-부틸 4-클로로-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (중간체 A)
단계 1: 6-tert-부틸 3-에틸 2-아미노-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-3,6(7H)-디카르복실레이트 (A-1)
무수 에탄올 (400 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (100 g, 0.50 mol), 에틸 시아노아세테이트 (57 g, 0.50 mol), 및 황 (16 g, 0.50 mol)의 혼합물에 트리에틸아민 (70 ml, 0.50 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 여과하고, 생성된 고체를 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다 (136 g, 83%). LCMS m/z 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.8 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.00 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 4-히드록시-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (A-2)
DMF (400 mL) 중 A-1 (136 g, 0.4 mol) 및 포름아미딘 아세테이트 (65 g, 0.6 mol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 빙수를 천천히 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (119 g, 92%)을 수득하였다. LCMS m/z 308.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 3.13 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.98 (s, 1H).
단계 3: tert-부틸 4-클로로-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (중간체 A)
0℃에서 POCl3 (130 mL) 및 트리에틸아민 (130 mL)의 혼합물에 A-2 (100 g, 326 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, POCl3을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 느린 첨가를 통해 중화시켰다. 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 (헥산: 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 g, 47%)을 수득하였다. LCMS m/z 326.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 8.76 (s, 1H).
반응식 2: tert-부틸 4-클로로-7,8-디히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (중간체 B)
단계 1: tert-부틸 5-tert-부틸 3-에틸 2-아미노-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-3,5(4H)-디카르복실레이트 (B-1)
tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 25.1 mmol), 에틸 부트-3-이노에이트 (2.81 g, 25.1 mmol), S (0.8 g, 25.1 mmol), Et3N (3.5 mL, 25.1 mmol) 및 에탄올 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.41 g, 17%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 327.1.
단계 2: tert-부틸 4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (B-2)
B-1 (1.41 g, 4.32 mmol), 포름이미드아미드 아세테이트 (1.12 g, 10.8 mmol) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 혼합물에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.08 g, 81.3%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 308.0.
단계 3: tert-부틸 4-클로로-7,8-디히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (중간체 B)
0℃에서 POCl3 (1.5 g, 9.76 mmol), Et3N (985 mg, 9.76 mmol)의 혼합물에 B-2 (1.0 g, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Et3N으로 중화시켰다. 톨루엔 및 염수를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (500 mg, 47%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 326.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).
반응식 3: tert-부틸 4-클로로-5H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (중간체 C)
단계 1: 5-tert-부틸 3-에틸 2-아미노-4H-티에노[2,3-c]피롤-3,5(6H)-디카르복실레이트 (C-1)
무수 에탄올 (80 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 0.11 mol), 에틸 시아노아세테이트 (12.4 g, 0.11 mol) 및 황 (3.52 g, 0.11 mol)의 혼합물에 트리에틸아민 (11.1 g, 0.11 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (15 g, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.48-4.42 (m, 4H), 4.25-4.23 (m, 2H), 1.53 (d, 9H), 1.35-1.32 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-히드록시-5H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (C-2)
DMF (50 mL) 중 C-1 (14.6 g, 0.047 mol) 및 포름아미딘 아세테이트 (7.4 g, 0.071 mol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (11 g, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 4.65-4.55 (m, 4H), 1.46 (d, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-클로로-5H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(7H)-카르복실레이트 (중간체 C)
0℃에서 POCl3 (15 mL) 및 트리에틸아민 (15 mL)의 혼합물에 C-2 (9.6 g, 0.03 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 생성된 잔류물을 H2O에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 천천히 첨가하여 중화시켰다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (5.0 g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 4.93-4.81 (m, 4H), 1.55 (d, 9H).
반응식 4: tert-부틸 4-클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (중간체 D-a) 및 tert-부틸 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-c]아제핀-8(9H)-카르복실레이트 (중간체 D-b)
단계 1: 6-tert-부틸 3-에틸 2-아미노-7,8-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-3,6(5H)-디카르복실레이트 & 7-tert-부틸 3-에틸 (D-1a) 및 2-아미노-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]아제핀-3,7(8H)-디카르복실레이트 (D-1b):
에탄올 (32 mL) 중 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트 (13.7 g, 64.2 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트 (7.27 g, 64.2 mmol), S8 (2.06 g, 64.24 mmol) 및 Et3N (6.49 g, 64.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc=20/1)에 의해 정제하였다. 생성된 담황색 고체를 헥산/에틸 아세테이트=10/1로 세척하여 D-1a/D-1b ~ 1:6의 혼합물을 백색 고체 (12.2 g, 59%)로서 수득하였다. LCMS: 341.1[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (D-2a) 및 tert-부틸 4-옥소-3,4,5,6,7,9-헥사히드로-1H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-c]아제핀-8(2H)-카르복실레이트 (D-2b):
DMF (20 mL) 중 D-1a/D-1b (2.0 g, 5.87 mmol) 및 메탄이미드아미드 아세트산 (0.92 g, 8.81 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 D-2a/D-2b ~ 1:5의 혼합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 322.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (중간체 D-a) 및 tert-부틸 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-c]아제핀-8(9H)-카르복실레이트 (중간체 D-b):
술폴란 (12 mL) 중 POCl3 (715 mg, 4.67 mmol) 및 TEA (471 mg, 4.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. D-2a/D-2b (500 mg, 1.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각되도록 하고, TEA (1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 포화 수성 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc=30/1)에 의해 정제하여 2종의 단리된 생성물 중간체 D-a (60 mg) 및 중간체 D-b (320 mg)를 수득하였다.
D-a: LCMS m/z [M+H]+: 340.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 8.75 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 1.49 (s, 9H).
D-b: LCMS m/z [M+H]+: 340.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 8.74 및 8.76 (d, 1H), 4.60 및 4.69 (d, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H) 1.39 및 1.44 (s, 9H).
반응식 5: 벤질 4-클로로-7,8-디히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6(9H)-카르복실레이트 (중간체 E)
단계 1: 벤질 4-(2-(6-옥소-3,6-디히드로피리미딘-4-일)히드라조노)피페리딘-1-카르복실레이트 (E-1)
에탄올 (40 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (8.9 g, 38 mmol) 및 6-히드라지노-1H-피리미딘-4-온 (4.0 g, 32 mmol)의 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (8.0 g, 74%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 342.4.
단계 2: 벤질 4-히드록시-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (E-2)
E-1 (4.0 g, 12 mmol) 및 PhOPh (25 g)의 혼합물을 N2 하에 250℃로 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (1.0 g, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.8 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.68 (t, 2H).
단계 3: 벤질 4-클로로-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (중간체 E)
POCl3 (5.0 mL, 54.5 mmol) 중 E-2 (1.0 g, 3.1 mmol)의 현탁액을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, POCl3을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 3-5% MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.7 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 342.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.17 (t, 2H).
반응식 6: 3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)아닐린 (중간체 F)
단계 1: 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (F-1)
DMF (40 mL) 중 6-메틸피리딘-3-올 (5.0 g, 45.9 mmol)의 용액에 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (7.0 g, 45.2 mmol) 및 Cs2CO3 (14.9 g, 45.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (9.62 g, 86%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): 245.1 [M+1]+.
단계 2: 3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)아닐린 (중간체 F)
MeOH (80 mL) 중 F-1 (9.62 g, 39.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.2 g, 75%)을 수득하였다. LCMS (m/z): 215.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
반응식 7: 4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸아닐린 (중간체 G)
단계 1: 2-메톡시-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (G-1)
6-메톡시피리딘-3-올 (500 mg, 4.0 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (620 mg, 4.0 mmol) 및 Cs2CO3 (2.9 g, 8.8 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹이고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1/3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (900 mg, 87%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 261.0.
단계 2: 4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸아닐린 (중간체 G)
G-1 (900 mg, 3.46 mmol), NH4Cl (1.12 g, 20.8 mmol) 및 Fe (1.16 g, 20.8 mmol)를 EtOH (30 mL) 및 물 (15 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM/물 중에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (680 mg, 85%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 231.1.
반응식 8: 3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)아닐린 (중간체 H)
6-메톡시피리딘-3-올 대신 6-메틸피리딘-3-올을, 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 대신 2-클로로-1-플루오로-4-니트로-벤젠을 사용하여, 반응식 7에서 중간체 G에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체 (520 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 235.0.
반응식 9: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸아닐린 (중간체 I)
단계 1: 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (I-1)
DMF (400 mL) 중 6-아미노피리딘-3-올 히드로클로라이드 (29.3 g, 0.20 mol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (31 g, 0.20 mol) 및 Cs2CO3 (144 g, 0.44 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 담황색 고체 (41.1 g, 84%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 246.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.49 (br, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 2: 6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (I-2)
EtOH (100 mL) 중 I-1 (10 g, 41 mmol) 및 DMF-DMA (9.7 g, 82 mmol)의 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. (아미노옥시)술폰산 (6.5 g, 82 mmol) 및 피리딘 (5.1 g, 45 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (용리된 DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (7.0 g, 66%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 271.2.
단계 3: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸아닐린 (중간체 I)
EtOH/H2O (100 mL/5 mL) 중 I-2 (7.0 g, 26 mmol), Fe (8.7 g, 155 mmol) 및 NH4Cl (8.3 g, 155 mmol)의 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=150/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (5.3 g, 85%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 241.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.65 (br, 2H), 2.14 (s, 3H).
반응식 10: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로아닐린 (중간체 J)
단계 1: 4-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (J-1)
DMF (10 mL) 중 2-아미노피리딘-4-올 (3.0 g, 27 mmol), 2-클로로-1-플루오로-4-니트로-벤젠 (4.8 g, 27 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (13 g, 41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (5.3 g, 73%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ 266.0.
단계 2: (E)-N'-(4-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (J-2)
에탄올 (20 mL) 중 J-1 (5.3 g, 20 mmol) 및 DMF-DMA (4.8 g, 40 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (5.0 g, 78%)로서 수득하였다.
단계 3: (E)-N'-(4-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)-N-히드록시포름이미드아미드 (J-3)
IPA (10 mL) 중 J-2 (1.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (282 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 여과하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (900 mg, 94%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 308.9.
단계 4: 7-(2-클로로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (J-4)
THF (10 mL) 중 J-3 (500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 0℃에서 TFAA (680 mg, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 처리하여 pH 8로 만든 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 42%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 291.1.
단계 5: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로아닐린 (중간체 J)
Fe (193 mg, 3.44 mmol) 및 NH4Cl (186 mg, 3.44 mmol)을 에탄올 (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중 J-4 (200 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (160 mg, 89%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 261.0.
반응식 11: (E)-4-클로로-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (중간체 K)
단계 1: tert-부틸 4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (K-1)
tert-아밀 알콜 (30 mL) 중 중간체 A (3.0 g, 9.2 mmol)의 용액에 중간체 F (2.0 g, 10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (843 mg, 0.92 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (724 mg, 1.84 mmol), 및 탄산나트륨 (5.8 g, 55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 59%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 504.2.
단계 2: N-(3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (K-2)
DCM (10 mL) 중 K-1 (2.75 g, 5.46 mmol)의 용액에 TFA (8 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 81%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 404.2.
단계 3: (E)-4-브로모-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (K-3)
DCM /H2O (25 mL/10 mL) 중 K-2 (1.8 g, 4.4 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (1.41 g, 13.3 mmol) 및 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (1.6 g, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.0 g, 41%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 551.8.
단계 4: (E)-4-클로로-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (중간체 K)
DCM (20 mL) 중 K-3 (1.0 g, 1.8 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 클로라이드 (2.5 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이어서 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (504 mg, 54%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 506.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.73-6.59 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
반응식 12: (E)-4-클로로-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (중간체 L)
단계 1: tert-부틸 4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (L-1)
중간체 A (7.6 g, 20.9 mmol) 및 Na2CO3 (3.7 g, 37.4 mmol)를 tert-아밀 알콜 (30 mL) 중 중간체 G (4.0 g, 17.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. Pd2(dba)3 (800 mg, 0.87 mmol) 및 DavePhos (682 mg, 1.74 mmol)를 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/ EtOAc=1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (8.0 g, 88.9%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 520.4.
단계 2: N-(4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (L-2)
DCM (5 mL) 중 L-1 (1.5 g, 2.9 mmol)의 용액에 TFA (8 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 농축시키고, 물로 희석하고, pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 >7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 95%)을 수득하였다.
단계 3: (E)-4-브로모-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (L-3)
DMF (10 mL) 중 L-2 (1.15 g, 2.7 mmol) 및 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (890 mg, 5.4 mmol)의 용액에 EDCI (1.0 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.26 g, 84%)로서 수득하였다.
단계 4: (E)-4-클로로-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (중간체 L)
테트라부틸암모늄 클로라이드 (3.1 g, 11.2 mmol)를 DCM (10 mL) 중 L-3 (1.26 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고; 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 3% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (886 mg, 76%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 522.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (brs, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
반응식 13: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-클로로부트-2-엔-1-온 (중간체 M)
단계 1: tert-부틸 4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (M-1)
tert-아밀 알콜 (30 mL) 중 중간체 I (2 g, 8.32 mmol)의 용액에 중간체 A (2.71 g, 8.32 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (761 mg, 0.832 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (654 mg, 1.66 mmol), 및 탄산나트륨 (4.4 g, 41.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 56%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 530.4.
단계 2: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (M-2)
DCM (15 mL) 중 M-1 (2.5 g, 4.72 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (0.97 g, 90%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 430.2.
단계 3: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-브로모부트-2-엔-1-온 (M-3)
DCM/H2O (15 mL/5 mL) 중 M-2 (0.97 g, 2.25 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.72 g, 6.7 mmol) 및 (E)-4-브로모부트-2-에노일 클로라이드 (0.82 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-클로로부트-2-엔-1-온 (중간체 M)
DCM (20 mL) 중 M-3 (1.0 g, 1.73 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 클로라이드 (2.4 g, 8.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (452 mg, 49%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ 532.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 6.97 (dd, 2H), 6.81-6.73 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.41 (dd, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.27 (s, 3H).
반응식 14: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-클로로부트-2-엔-1-온 (중간체 N)
중간체 F 대신 중간체 O를 사용하여, 반응식 11에서 중간체 K에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체 (220 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 552.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.46-8.38 (m, 1H), 8.02-7.89 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.01-6.88 (m, 1H), 6.84-6.73 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.32 (d, 2H).
반응식 15: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로아닐린 (중간체 O)
단계 1: 5-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (O-1)
DMF (40 mL) 중 6-아미노피리딘-3-올 히드로클로라이드 (5.00 g, 34.1 mmol) 및 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (5.99 g, 34.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (16.6 g, 51.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반되도록 한 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (8.20 g, 90%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 266.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.10(s, 2H).
단계 2: (E)-N'-(5-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 (O-2)
EtOH (100 mL) 중 O-1 (8.2 g, 30.9 mmol)의 용액에 DMF-DMA (18 g, 154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다 (9.3 g, 94%). LCMS m/z [M+H]+: 321.0.
단계 3: 6-(2-클로로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (O-3)
MeOH (80 mL) 중 O-2 (9.3 g, 29.1 mmol) 및 피리딘 (6 mL, 33.96 mmol)의 용액에 0℃에서 (아미노옥시)술폰산 (8.8 g, 77.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 MeOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (3.5 g, 41%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 291.0.
단계 4: 6-(2-클로로-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 O)
EtOH/H2O (40 mL/10 mL) 중 O-3 (3.5 g, 12.0 mmol), Fe (3.37 g, 60.2 mmol) 및 NH4Cl (3.19 g, 60.2 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 뜨거운 동안 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (3.1 g, 98%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 261.1.
실시예 화합물의 합성
실시예 1: 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 2)
중간체 M-2 (반응식 13으로부터임, 60 mg, 0.091 mmol), HATU (41.6 mg, 0.109 mmol) 및 아크릴산 (7.51 μl, 0.109 mmol)을 DMF (1 mL) 중에서 합하고, DIPEA (0.048 mL, 0.274 mmol)를 23℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 483.8.
실시예 2: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 3)
표제 화합물을 아크릴산 대신 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산을 사용하여 화합물 2에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 541.0.
실시예 3: 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4)
단계 1: tert-부틸 4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (4-1)
중간체 A (100 mg, 0.31 mmol), 중간체 O (80 mg, 0.31 mmol), CH3CO2H (184 mg, 3.07 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (25 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 550.2.
단계 2: 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4)
화합물 4-1 (25 mg, 0.05 mmol)을 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물 (20 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (12 mg, 0.09 mmol)를 DCM (10 mL)/물 (10 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드 (4 mg, 0.04 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (6.3 mg, 28%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 504.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.23-6.18 (m, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.95 (d, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H).
실시예 4: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 5)
단계 1: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5-1)
화합물 4-1 (38 mg, 0.07 mmol)을 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 이어서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이것을 수성 NaHCO3으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (31 mg, 99.7%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 450.0.
단계 2: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 5)
DCM (3 mL) 중 화합물 5-1 (31 mg, 0.07 mmol), HATU (39 mg, 0.10 mmol), 및 DIPEA (27 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC(DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (5.6 mg, 15%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 561.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.88-6.79 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 4.93 (d, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.33(s, 6H).
실시예 5: 1-(4-((3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 6)
단계 1: 3-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘 (6-1)
DMF (15 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로-벤젠 (500 mg, 2.85 mmol), 피리딘-3-올 (298 mg, 3.13 mmol), Cs2CO3 (1.86 g, 5.7 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (710 mg, 99%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 251.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (t, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (q, 1H), 7.41-7.40 (t, 2H), 6.94 (d, 1H).
단계 2: 3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린(6-2)
물 (10 mL)/에탄올 (20 mL) 중 6-1 (700 mg, 2.80 mmol), Fe (942 mg, 16.8 mmol), NH4Cl (908 mg, 16.8 mmol)의 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 탄산나트륨 용액을 사용하여 10으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (615 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 221.1.
단계 3: tert-부틸 4-((3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (6-3)
t-아밀 알콜 (10 mL) 중 중간체 A (103 mg, 0.31 mmol), 화합물 6-2 (68 mg, 0.31 mmol), Pd2(dba)3 (57.8 mg, 0.063 mmol), 및 Davephos (49.8 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 93%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 510.2.
단계 4: N-(3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (6-4)
DCM (8 mL) 중 화합물 6-3 (75 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 탄산나트륨 용액을 사용하여 10으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (59 mg, 97%)로서 수득하였다.
단계 5: 1-(4-((3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 6)
THF (5 mL) 중 화합물 6-4 (50 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (32 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (20.8 mg, 36%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 464.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 2H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02-6.85 (m, 1H), 6.26-6.16 (m, 1H), 5.83-5.74 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.33- 3.24 (m, 2H).
실시예 6: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메톡시-4-페녹시페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 7)
단계 1: 2-메톡시-4-니트로-1-페녹시벤젠 (7-1)
DMSO (40 mL) 중 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (5.0 g, 0.03 mol) 및 페놀 (2.75 g, 0.03 mol)의 용액에 Cs2CO3 (18.9 g, 0.058 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (7.0 g, 98%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 246.1.
단계 2: 3-메톡시-4-페녹시아닐린 (7-2)
에탄올 (30 mL) 및 H2O (15 mL) 중 화합물 7-1 (7.0 g, 0.03 mol)의 용액에 Fe (8.0 g, 0.15 mol) 및 NH4Cl (7.8 g, 0.145 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 여과물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (6.0 g, 98% 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 216.3.
단계 3: tert-부틸 4-((3-메톡시-4-페녹시페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (7-3)
중간체 A (100 mg, 0.31 mmol), CH3CO2H (46.1 mg, 0.77 mmol) 및 화합물 7-2 (99.1 mg, 0.46 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹이고, 110℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기 상을 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (56 mg, 36%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 505.2.
단계 4: N-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (7-4)
DCM (4 mL) 중 화합물 7-3 (56 mg, 0.11 mmol) 및 TFA (2 mL)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 포화 Na2CO3을 사용하여 11로 조정하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메톡시-4-페녹시페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 7)
DCM (10 mL) 중 화합물 7-4 (50 mg, 0.12 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (30.7 mg, 0.19 mmol), DIPEA (47.8 mg, 0.37 mmol), 및 HATU (56.4 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC(DCM: MeOH = 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (36 mg, 56%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 516.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.85-6.70 (m, 4H), 4.93 (d, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.29 (s, 6H).
실시예 7: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 8)
DCM (10 mL) 중 N-(3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (K-2) (110 mg, 0.27 mmol, 각각 중간체 A 및 K에 대해 반응식 1 및 11에 기재된 바와 같이 제조됨), (E)-4-(디메틸아미노)부트 -2-엔산 히드로클로라이드 (67.7 mg, 0.41 mmol), DIPEA (106 mg, 0.82 mmol) 및 HATU (124 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 25/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (56 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+:515.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.95 -3.88 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.43 (m, 9H), 2.19 (s, 3H).
실시예 8: 1-(4-((3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11)
단계 1: 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (11-1)
NMP (10 mL) 중 피리딘-3-올 (300 mg, 3.15 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (489 mg, 3.15 mmol)의 용액에 탄산세슘 (2.08 g, 6.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (720 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 231.2.
단계 2: 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)아닐린 (11-2)
에탄올 (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 11-1 (720 mg, 3.13 mmol)의 용액에 Fe (874 mg, 15.6 mmol) 및 염화암모늄 (836 mg, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-((3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (11-3)
AcOH (36.8 mg, 0.61 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 A (80 mg, 0.25 mmol) 및 11-2 (49.2 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 490.2.
단계 4: N-(3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (11-4)
DCM (3 mL) 중 11-3 (65 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3에 녹인 다음, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 390.1.
단계 5: 1-(4-((3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11)
DCM (5 mL) 중 11-4 (45 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (30 mg, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드 (10 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC(DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.5 mg)을 수득하였다. LCMS m/z (M+H)+: 444.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.84-6.98 (m, 1H), 6.21(d, 1H), 5.78 (t, 1H), 4.93 (d, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.18 (s, 3H).
실시예 9: (E)-4-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 벤젠술포네이트 염 (화합물 16 베실레이트 염)
DMF (6 mL) 중 (E)-4-브로모-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (반응식 11로부터의 K-3) (200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (58 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA (153 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 8% MeOH로 용리시키면서 정제하여 화합물 16 (32 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 581.2.
DCM (4 mL) 중 화합물 16 (32 mg, 0.06 mmol)의 용액에 벤젠술폰산 (9.0 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반되도록 한 후, 이를 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (37 mg, 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 581.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.68-10.13 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91-6.72 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.16-3.83 (m, 4H), 3.61-3.16 (m, 4H), 2.85 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.61 (s, 2H).
실시예 10: (E)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (화합물 17)
DMF (6 mL) 중 (E)-4-브로모-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (반응식 11로부터의 K-3) (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 모르폴린 (79 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 37%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 557.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.65-6.48(m, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 7H), 2.28 (s, 3H).
실시예 11: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 21)
단계 1: 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리미딘 (21-1)
DMF (10 mL) 중 2-메틸피리미딘-5-올 (500 mg, 4.54 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (704 mg 4.54 mmol) 및 Cs2CO3 (2.96 g, 9.08 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (753 mg, 67%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 246.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 2: 3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)아닐린 (21-2)
에탄올 (15 mL)/H2O (15 mL) 중 21-1 (750 mg, 3.06 mmol), NH4Cl (817 mg, 15.2 mmol), Fe (856 mg, 15.3 mmol)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 탄산나트륨 용액을 사용하여 10으로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (646 mg, 96%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 216.1.
단계 3: tert-부틸 4-((3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (21-3)
t-아밀 알콜 (10 mL) 중 중간체 A (100 mg, 0.31 mmol), 21-2 (99 mg, 0.46 mmol), Na2CO3 (227 mg, 2.15 mmol), Davephos (48 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3 (56 mg, 0.061 mmol)의 현탁액을 N2 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (101 mg, 65%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 505.2.
단계 4: N-(3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (21-4)
DCM (8 mL) 중 21-3 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 탄산나트륨 용액을 사용하여 10으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (80 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 405.1.
단계 5: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 21)
21-4 (80 mg 0.2 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (65.5 mg, 0.4 mmol), DIPEA (76.5 mg, 0.59 mmol), HATU (188 mg, 0.49 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (20 mg, 19%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 516.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 6.93 (d, 3H), 6.67-6.51 (m, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 9H).
실시예 12: (E)-1-(4-((4-((1H-인다졸-5-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 22)
단계 1: 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸 (22-1)
PMBCl (4.69 g, 0.03 mol)을 DMF (50 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸 (5.0 g, 0.025 mol) 및 Cs2CO3 (12.4 g, 0.04 mol)의 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (8.0 g, 99%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 317.0.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (22-2)
디옥산 (50 mL) 중 22-1 (8 g, 0.025 mol), Bin2Pin (6.99 g, 0.028 mol), Pd(dppf)Cl2 (914 mg, 1.25 mmol) 및 KOAc (7.44 g, 0.075 mol)의 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z [M+H]+: 365.0.
단계 3: 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-올 (22-3)
22-2 (0.025 mol), NaOH (4 g, 0.1 mol), THF (10 mL) 및 H2O2 (30%, 8.5 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (5.0 g, 78% 2 단계)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 255.1.
단계 4: 1-(4-메톡시벤질)-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-인다졸 (22-4)
DMA (20 mL) 중 22-3 (1 g, 3.94 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (610 mg, 3.94 mmol), Cs2CO3 (1.93 g, 5.93 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 4:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (1.1 g, 72%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 390.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
단계 5: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린 (22-5)
EtOH/H2O (20 mL/10 mL) 중 22-4 (1.1 g, 2.82 mmol), 철 (791 mg, 14 mmol) 및 NH4Cl (791 mg, 14 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z [M+H]+: 360.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (b s, 2H), 2.13 (s, 3H).
단계 6: tert-부틸 4-((4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-일)옥시)-3-메틸페닐) 아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (22-6)
t-아밀알콜 (10 mL) 중 22-5 (300 mg, 0.84 mmol), 중간체 A (353 mg, 1.09 mmol), DavePhos (67 mg, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (153 mg, 0.17 mmol) 및 Na2CO3 (620 mg, 5.85 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (400 mg, 74%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 649.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.72 (b s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 7: N-(4-((1H-인다졸-5-일)옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (22-7)
TFA (10 mL) 중 22-6 (200 mg, 0.31 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 8: (E)-1-(4-((4-((1H-인다졸-5-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 22)
DCM/DMA (5 mL/3 mL) 중 22-7 (30 mg, 0.07 mmol) 및 (E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-엔산 히드로클로라이드 (14 mg, 0.084 mmol) 및 EDCI (27 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaOH를 사용하여 pH 11로 조정한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC(DCM: MeOH = 6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (12.5 mg, 33%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 540.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.74-6.67 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 2.22 (s, 3H).
실시예 13: (E)-1-(4-((4-((1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 23)
단계 1: 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸 (23-1)
PMBCl (4.69 g, 0.03 mol)을 DMF (50 mL) 중 6-브로모-1H-인다졸 (5 g, 0.025 mol) 및 Cs2CO3 (12.4 g, 0.038 mol)의 혼합물에 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc로 희석하고, 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 10:1)를 통해 정제하여 표제 화합물 백색 고체 (8 g, 99%)를 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 317.0.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (23-2)
디옥산 (20 mL) 중 23-1 (1.5 g, 4.73 mmol), B2Pin2 (1.56 g, 6.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (350 mg, 0.47 mmol), 및 KOAc (0.93 g, 9.5 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다.
단계 3: 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-올 (23-3)
23-2 (1.6 g, 4.38 mmol), NaOH (527 mg, 13.1 mmol), THF (10 mL) 및 H2O2 (30%, 8.5 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 1:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (580 mg, 55% 2 단계)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 255.1.
단계 4: 1-(4-메톡시벤질)-6-(2-메틸-4-니트로페녹시)-1H-인다졸 (23-4)
DMF (20 mL) 중 23-3 (574 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NaH (200 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (383 mg, 2.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (280 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 390.1.
단계 5: 4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸아닐린 (23-5)
EtOH/H2O (20 mL/5 mL) 중 23-4 (270 mg, 0.69 mmol), Fe (190 mg, 3.46 mmol) 및 NH4Cl (190 mg, 3.58 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (240 mg, 88%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 360.3.
단계 6: tert-부틸 4-((4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (23-6)
t-아밀알콜 (10 mL) 중 23-5 (240 mg, 0.67 mmol), 중간체 A (240 mg, 0.73 mmol), DavePhos (52 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0.07 mmol) 및 Na2CO3 (425 mg, 4.02 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (270 mg, 63%)로서 수득하였다.
단계 7: N-(4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (23-7)
TFA (3 mL) 및 DCM (3 mL) 중 23-6 (270 mg, 0.42 mmol)의 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 88%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 549.4.
단계 8: 디에틸 (2-(4-((4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)포스포네이트 (23-8)
DMF (8 mL) 중 23-7 (90 mg, 0.2 mmol)의 용액에 2-(디에톡시 포스포릴)아세트산 (80 mg, 0.4 mmol), DIPEA (52 mg, 0.4 mmol), 및 EDCI (80 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (100 mg, 84%)로서 수득하였다.
단계 9: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (23-9)
THF (10 mL) 중 23-8 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (4 g/10 mL 물) 및 2-(디메틸아미노)아세트알데히드 (10 mL 6 M 염산 중 1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 77%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 660.2.
단계 10: (E)-1-(4-((4-((1H-인다졸-6-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 23)
TFA (10 mL) 중 23-9 (70 mg, 0.1 mmol)의 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.1 mg, 11%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 540.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.03-7.00 (d, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 3H), 5.00-4.95 (d, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 2.32-2.30 (d, 6H), 2.25 (s, 3H).
실시예 14: (E)-(3-(4-((7-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸페녹시)페닐)보론산 (화합물 64)
단계 1: 1-(3-브로모페녹시)-2-메틸-4-니트로벤젠 (64-1)
DMF (14 mL) 중 3-브로모페놀 (1.2 g, 7.0 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (986 mg, 6.4 mmol), Cs2CO3 (3.8 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 100/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.1 g, 56%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 2.39 (s, 3H).
단계 2: 4-(3-브로모페녹시)-3-메틸아닐린 (64-2)
EtOH/H2O (18 mL/9 mL) 중 64-1 (1.1 g, 3.6 mmol), Fe (1.2 g, 21.4 mmol) 및 NH4Cl (1.1 g, 20.5 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (990 mg, 조 물질)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 279.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01-7.13 (m, 2H), 6.96-6.96 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 3.59 (br, 2H), 2.08 (s, 3H).
단계 3: tert-부틸 4-((4-(3-브로모페녹시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (64-3)
1,4-디옥산 (10 mL) 중 64-2 (400 mg, 1.44 mmol), 중간체 A (469 mg, 1.44 mmol) 및 CH3CO2H (216 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 Na2CO3을 사용하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (410 mg, 50%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 568.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.04-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 4.72 (br, 2H), 3.77 (t, 2H), br (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 4: N-(4-(3-브로모페녹시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (64-4)
TFA (6 mL)를 DCM (14 mL) 중 64-3 (410 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 TFA를 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. DCM 층을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (310 mg, 조 물질)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 468.8.
단계 5: (E)-1-(4-((4-(3-브로모페녹시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (64-5)
DCM (20 mL) 중 64-4 (440 mg, 0.94 mmol), (E)-4-(디메틸아미노) 부트-2-엔산 히드로클로라이드 (187 mg, 1.13 mmol), HATU (716 mg, 1.88 mmol) 및 DIPEA (365 mg, 2.82 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 30:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (350 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 579.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.05 (br, 1H), 6.86-7.00 (m, 4H), 6.46-6.59 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
단계 6: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (64-6)
1,4-디옥산 (12 mL) 중 64-5 (350 mg, 0.61 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- 옥타메틸-2,2'-비 (1,3,2-디옥사보롤란) (184 mg, 0.73 mmol), CH3CO2K (119 mg, 1.21 mmol) 및 PdCl2(dppf) (44 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (200 mg, 53%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 626.1.
단계 7: (E)-(3-(4-((7-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸페녹시)페닐)보론산 (화합물 64)
THF/H2O (10 mL/2.5 mL) 중 64-6 (200 mg, 0.32 mmol) 및 NaIO4 (205 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. HCl (1 N, 2.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 포화 Na2CO3을 첨가하고, pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH = 40/4/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (30 mg, 17%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 544.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (s,1H), 7.42 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 6.86-6.94 (m, 4H), 6.55 (dd, 1H), 4.83 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.35 (sr, 1H), 3.14-3.32 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 15: 에틸 2-((4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)메틸)아크릴레이트 (화합물 86)
1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 K-2 (반응식 11로부터임)(45.0 mg, 0.11 mmol), 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (28.0 mg, 0.14 mmol), 및 DIPEA (23.1 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 이를 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH로 용리함)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (15 mg, 26%)로서 수득하였다. MS m/z: 515.8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (b s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
실시예 16: 1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6(9H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 94)
단계 1: 벤질 4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6(9H)-카르복실레이트 (94-1)
t-아밀 알콜 (10 mL) 중 중간체 F (390 mg, 1.82 mmol) 및 중간체 E (686 mg, 2 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (167 mg, 0.18 mmol), Davephos (143 mg, 0.36 mmol) 및 Na2CO3 (1.1 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 53%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ 521.5.
단계 2: N-(3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 94-2 (94-2)
메탄올 (5 mL) 중 94-1 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 수소 분위기 하에 수산화팔라듐 (50 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. (60 mg, 80.8%). LCMS m/z [M+H]+ 387.1.
단계 3: 1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6(9H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 94)
DCM (3 mL) 중 94-2 (60 mg, 0.16 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (14 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (60 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 8% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (7.9 mg, 11.2%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ 441.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, 2H), 7.41-7.27 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.89-6.77 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.74-5.68 (m, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 17: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 95)
표제 화합물을 반응식 12에 기재된 L-2로부터 제조하였다. DCM (10 mL) 중 L-2 (75 mg, 0.18 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (59 mg, 0.35 mmol), DIPEA (69 mg, 0.53 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 25/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (31.5 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 531.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.86 (q, 2H), 6.72 (br, 2H), 4.90 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (d, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
실시예 18: (E)-4-에톡시-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 96)
표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로, 최종 단계 반응에서 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 대신에 (E)-4-에톡시부트-2-엔산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 516.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55-7.50 (m. 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 4.93 & 4.84 (2b s, 2H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
실시예 19: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 97)
DMF (5 mL) 중 N-(3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (94-2) (90 mg, 0.23 mmol)의 용액에 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 (45.1 mg, 0.35 mmol), HATU (132.8 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (19.8 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 498.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (d, 1H), 8.32-8.17 (m, 3H), 7.55 (t, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.02-6.56 (m, 3H), 4.91 (d, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, 9H).
실시예 20: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 98)
중간체 C 대신 tert-부틸 4-클로로-5-메틸-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (142-3)를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (81 mg)로서 수득하였다. LCMS: 529.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.19 (m, 3H), 2.14-2.20 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.07-3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 0.5H), 3.73 (dd, 0.5H), 3.87 (s, 1H), 4.13(dd, 0.5H), 4.36 (d, 0.5H), 4.47 (d, 0.5H), 4.71 (d, 0.5H), 5.25 (d, 0.5H), 5.37(d, 0.5H), 6.74-6.76 (m, 2H), 6.95(d, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.41 (d, 1H).
실시예 21: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 99)
표제 화합물은 화합물 8과 유사한 방식으로 제조하되, 중간체 A 대신에 중간체 C를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (26.2 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 501.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (dd, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (d, 6H), 2.21 (d, 3H).
실시예 22: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 100)
표제 화합물을 중간체 C 대신에 중간체 D-a를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 529.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 3H), 3.77 (t, 1H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.16-3.20 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 23: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-c]아제핀-8(9H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 101)
표제 화합물을 중간체 C 대신에 중간체 D-b를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체 (20 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 529.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.80-7.01 (m, 3H), 6.64 (d, 0.5H), 6.44 (d, 0.5H), 4.87 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 5H), 2.28 (s, 6H).
실시예 24: 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 102)
표제 화합물을 중간체 F 대신에 중간체 I를 사용하여 화합물 94와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (16 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ 467.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.70 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.09-6.90 (m, 2H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.79-5.71 (m, 1H), 4.98 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.26 (d, 3H).
실시예 25: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-7,8-디히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 103)
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (103-1) (160 mg, 0.37 mmol)을 중간체 E 대신에 중간체 B를 사용하여 102-2와 유사한 방식으로 제조하였다. 103-1을 DCM (20 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (74 mg, 0.45 mmol), HATU (212 mg, 0.56 mmol), 및 DIPEA (144 mg, 1.12 mmol)와 합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH= 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (12 mg, 6%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M/2+H]+: 542.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.08-6.91 (m, 2H), 6.74-6.61 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 8.43 (s, 2H).
실시예 26: (E)-1-(4-((4-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 104)
단계 1: 6-메톡시벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 1-옥시드 (104-1)
에탄올 (80 mL) 중 KOH (16 g, 0.29 mol)의 용액에 5℃에서 4-메톡시-2-니트로-아닐린 (2.0 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. NaClO (40 mL, 12 mmol)를 TLC에 의해 4-메톡시-2-니트로-아닐린의 소멸이 관찰될 때까지 적가하고, 반응 용액은 적색에서 황색으로 변화하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1.4 g, 70%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 166.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25-7.50 (m, 1H), 6.87-7.07 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.90 (d, 3H).
단계 2: 5-메톡시벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (104-2)
THF (30 mL) 중 104-1 (1.2 g, 7.2 mmol)의 용액에 (EtO)3P (2.4 g, 15 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (1.02 g, 94%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 151.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.92 (s, 3H).
단계 3: 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-올 (104-3)
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 104-2 (0.5 g, 3.33 mmol)의 용액에 BBr3 (8.25 g, 33.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 중에 용해시키고, DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (220 mg, 48%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 137.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.10 (d, 1H).
단계 4: 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (104-4)
NMP (10 mL) 중 104-3 (210 mg, 1.54 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (263 mg, 1.7 mmol) 및 Cs2CO3 (754 mg, 2.31 mmol)의 현탁액을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (125 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 5: 4-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린 (104-5)
에탄올 (10 mL)/물 (10 mL) 중 104-4 (120 mg, 0.44 mmol), Fe (124 mg, 2.21 mmol), 및 NH4Cl (119 mg, 2.21 mmol)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 녹였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (80 mg, 74%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 242.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.58-6.63 (m, 3H), 3.66 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H).
단계 6: tert-부틸 4-((4-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (104-6)
t-아밀 알콜 (10 mL) 중 104-5 (80 mg, 0.33 mmol), 중간체 A (227 mg, 0.70 mmol), Na2CO3 (246 mg, 2.32 mmol), Davephos (52 mg, 0.13 mmol), 및 Pd2(dba)3 (60 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (160 mg, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.61 (t, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.19 (br, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 7: N-(4-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (104-7)
DCM (8 mL) 중 104-6 (141 mg, 0.26 mmol)의 용액에 TFA (3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 탄산나트륨 용액을 사용하여 10으로 조정한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (113 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 431.5.
단계 8: (E)-1-(4-((4-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 104)
DCM (10 mL) 중 104-7 (110 mg, 0.26 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (84 mg, 0.51 mmol), HATU (243 mg, 0.64 mmol), 및 DIPEA (99 mg, 0.77 mmol)의 현탁액을 20℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (20 mg, 14%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 542.5. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.67-6.90 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.72-6.87 (m, 3H), 4.93 (d, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.27 (br, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).
실시예 27: (R)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 및 (S)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온
화합물 98의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose)-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 106 ([α]D110 = +109.09° (C=0.22 g/100 mL MeOH))으로 지정하고, 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 105 ([α]D110 = -134.29° (C=0.21 g/100 mL MeOH))로 지정하였다.
실시예 28: (E)-1-(4-((4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 107)
단계 1: 1-(3-히드록시페닐)티오우레아 (107-1)
3-아미노페놀 (5.0 g, 45.8 mmol), HCl (진한, 4.5 mL) 및 물 (12.5 mL)의 혼합물을 환류 하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 냉각시키고, KSCN (8.9 g, 92 mmol)을 첨가한 후, 이를 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 분쇄 얼음에 붓고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (2.3 g, 30%)으로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 169.0.
단계 2: 2-아미노벤조[d]티아졸-5-올 (107-2)
107-1 (2.3 g, 13.75 mmol)을 클로로포름 (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 클로로포름 중 Br2 (2.2 g, 13.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 HBr이 생성되지 않을 때까지 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 이를 EtOAc에 녹이고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.08 g, 47%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 167.0.
단계 3: 벤조[d]티아졸-5-올 (107-3)
1,4-디옥산 (15 mL) 중 107-2 (1.08 g, 6.5 mmol)의 혼합물에 t-BuONO (1.01 g, 9.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (500 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 152.0.
단계 4: 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]티아졸 (107-4)
Cs2CO3 (1.16 g, 3.57 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 (277 mg, 1.79 mmol)을 DMF (10 mL) 중 107-3 (270 mg, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (200 mg, 39%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 287.1.
단계 5: 4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸아닐린 (107-5)
Fe (196 mg, 3.49 mmol), NH4Cl (188 mg, 3.49 mmol)을 에탄올 (10 mL) 및 H2O (5 mL) 중 107-4 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 중탄산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (170 mg, 95%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 257.4.
단계 6: tert-부틸 4-((4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (107-6)
Pd2(dba)3 (61 mg, 0.07 mmol) 및 Davephos (52 mg, 0.13 mmol)를 tert-아밀 알콜 (10 mL) 중 107-5 (170 mg, 0.66 mmol), 중간체 A (259 mg, 0.8 mmol) 및 Na2CO3 (211 mg, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc: 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (280 mg, 77%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 546.5.
단계 7: N-(4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (107-7)
TFA (3 mL)를 DCM (5 mL) 중 107-6 (200 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 >7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (123 mg, 75%)을 수득하였다.
단계 8: (E)-1-(4-((4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (화합물 107)
DMF (5 mL) 중 107-7 (123 mg, 0.27 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (68.3 mg, 0.41 mmol)의 용액에 EDCI (105 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC(DCM 중 4% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ : 557.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.92 (d, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.19 (s, 9H).
실시예 29: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-7,8-디히드로피리도[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(5H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 108)
표제 화합물을 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하되, 중간체 C 대신에 중간체 B를 사용하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (8.7 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 515.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47-8.14 (m, 3H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.01-6.80 (m, 2H), 6.73-6.62 (m, 1H), 5.28-5.06 (m, 2H), 4.05-3.84 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (dd, 6H).
실시예 30: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 109)
단계 1: 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (109-1)
DMF (50 mL) 중 6-아미노피리딘-3-올 (4.0 g, 0.04 mol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (3.1 g, 0.04 mol)의 용액에 Cs2CO3 (18 g, 0.054 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반되도록 한 후, 이를 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 갈색 고체 (5.0 g, 56%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 246.1.
단계 2: 6-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (109-2)
109-1 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 2-클로로아세트알데히드 (4 mL)의 혼합물을 에탄올 (20 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.2 g, 99%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 270.1.
단계 3: 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸아닐린 (109-3)
109-2 (1.21 g, 4.49 mmol), NH4Cl (1.46 g, 27 mmol) 및 Fe (1.51 g, 27 mmol)의 혼합물을 에탄올 (30 mL) 및 물 (15 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/물 중에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (700 mg, 65%)로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (109-4)
tert-아밀알콜 (8 mL) 중 109-3 (200 mg, 0.84 mmol)의 용액에 중간체 A (225 mg, 0.84 mmol), Pd2(dba)3 (76.5 mg, 0.08 mmol), Davephos (66 mg, 0.17 mmol) 및 Na2CO3 (532 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 이것을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 529.7.
단계 5: N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (109-5)
DCM (8 mL) 중 109-4 (180 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 후, 이것을 포화 수성 NaHCO3의 첨가를 통해 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+ 429.1.
단계 6: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 109)
DCM (8 mL) 중 109-5 (90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (42 mg, 025 mmol), HATU (120 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 이것을 물로 세척하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 540.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90-6.71 (m, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 2.32 (d, 9H).
실시예 31: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 110)
단계 1: 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (110-1)
DMF (40 mL) 중 2-아미노피리딘-4-올 (2.0 g, 18.2 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (2.82 g, 18.2 mmol)의 용액에 탄산세슘 (7.1 g, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (3.82 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (M+H)+: 246.3.
단계 2: 2-메틸-7-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (110-2)
DCM (25mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL) 중 110-1 (800 mg, 3.26 mmol), 및 1-클로로프로판-2-온 (150 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 45℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 3:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (700 mg, 76%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 284.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 8.52 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s. 3H).
단계 3: 3-메틸-4-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)아닐린 (110-3)
EtOH/H2O (20 mL/10 mL) 중 110-2 (700 mg, 2.47 mmol), Fe (692 mg, 12.4 mmol) 및 NH4Cl (668 mg, 12.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (510 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 254.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 8.35 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.98 (s. 3H).
단계 4: tert-부틸 4-((3-메틸-4-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (110-4)
t-AmOH (15 mL) 중 110-3 (185 mg, 0.73 mmol), 중간체 A (285 mg, 0.87 mmol), DavePhos (114 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3 (113 mg, 0.2 mmol) 및 Na2CO3 (541 mg, 5.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (110 mg, 28%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 543.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 8.42-8.43 (m, 2H), 8.23 (s, 1H),7.60-7.62 (m, 2H), 7.55 (s ,1H), 7.09 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 5: N-(3-메틸-4-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (110-5)
TFA (3 mL)를 DCM (3 mL) 중 110-4 (110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 유기부를 이후에 수성 Na2CO3 및 염수로 세척한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 443.3.
단계 6: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 110)
DCM (5 mL) 중 110-5 (72 mg, 0.20 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (50 mg, 0.3 mmol), HATU (152 mg, 0.40 mmol) 및 DIPFA (65 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (23.3 mg, 21%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+:554.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H),7.28 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03-7.15 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 3.99-4.11 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 2H), 2.95 및 2.96 (s, 6H), 2.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 32: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(7H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 111)
표제 화합물을 중간체 F 대신에 중간체 I를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (26 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 527.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (dd, 1.5H), 8.50-8.41 (m, 2.5H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.05 (d,1H), 6.84-6.73 (m, 1H), 6.57-6.47 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.27 (q, 9H).
실시예 33: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 126)
단계 1: 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피리딘 (126-1)
에탄올 (25 mL) 중 110-1 (3.82 g, 15.6 mmol)의 용액에 클로로아세트알데히드 (1.83 g, 23.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열한 후, 이를 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (2.15 g)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H+]+.: 270.3.
단계 2: 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (126-2)
에탄올 (20 mL) 중 126-1 (2.15 g, 8 mmol)의 용액에 Fe (2.23 g, 40 mmol), 염화암모늄 (2.14 g, 40 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열한 후, 이를 DCM으로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (1.05 g)을 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트 (126-3)
t-아밀알콜 (6 mL) 중 126-2 (300 mg, 1.25 mmol), 중간체 A (409 mg, 1.26 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (115 mg, 0.13 mmol), Davephos (99 mg, 0.25 mmol) 및 탄산나트륨 (930 mg, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃로 3시간 동안 가열한 후, 이를 증발시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+:529.6.
단계 4: N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (126-4)
DCM (3 mL) 중 126-3 (250 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 429.2.
단계 5: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 126)
DCM (5 mL) 중 화합물 126-4 (140 mg, 0.33 mmol) 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트 -2-엔산 히드로클로라이드 (65 mg, 0.39 mmol)의 용액에 EDCI (94 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (DCM: MeOH = 20: 1)를 통해 정제하여 표제 화합물 (16.5 mg)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 540.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.48-6.68 (m, 1H), 4.80-4.99 (m, 2H), 3.95-4.13 (m, 2H), 3.08-3.36 (m, 4H), 2.19-2.45 (m, 9H).
실시예 34: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 127)
단계 1: (E)-에틸 N-토실옥시아세트이미데이트 (127-1)
DMF (2 mL) 중 (E)-에틸 N-히드록시아세트이미데이트 (1.3 g, 12 mmol)의 용액을 DMF 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.0 g, 11 mmol) 및 TEA (1.6 g, 16 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 이어서 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 추가로 10분 동안 교반하면서 물 (80 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, 44%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 258.2.
단계 2: 토실히드록실아민 (127-2)
물 (40 mL) 중 127-1 (1.2 g, 4.66 mmol) 및 HClO4 (70%, 10 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (450 mg, 52%)로서 수득하였다.
단계 3: (127-3)
DCM (40 mL) 중 127-2 (450 mg, 2.4 mmol) 및 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (530 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 3분 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (900 mg, 95%)로서 수득하였다.
단계 4: 2-메틸-7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (127-4)
물 (10 mL) 중 KOH (1.16 g, 20.8 mmol)를 MeOH 중 127-3 (900 mg, 2.08 mmol) 및 아세트알데히드 (115 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 한 후, 이를 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (270 mg, 46%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 285.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ. 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37(s, 3H).
단계 5: 3-메틸-4-((2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)아닐린 (127-5)
EtOH/H2O (20 mL/10 mL) 중 127-4 (270 mg, 0.95 mmol), Fe (266 mg, 4.75 mmol) 및 NH4Cl (255 mg, 4.75 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (180 mg, 75%)로서 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 4-((3-메틸-4-((2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (127-6)
t-아밀알콜 (15 mL) 중 127-5 (160 mg, 0.63 mmol), 중간체 A (248 mg, 0.76 mmol), DavePhos (12 mg, 0.032 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.032 mmol) 및 Cs2CO3 (410 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (150 mg, 44%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 544.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 8.85 (d, 1 H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71-7.72 (m , 2H), 7.22 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.77 (t, 2H),3.31 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
단계 7: N-(3-메틸-4-((2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (127-7)
TFA (3 mL)를 DCM (3 mL) 중 127-6 (120 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS m/z [M+H]+: 444.3.
단계 8: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 127)
DCM (5 mL) 중 127-7 (90 mg, 0.21 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (38 mg, 0.23 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol) 및 DIPFA (62 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (31.6 mg, 27%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 555.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H),7.58-7.65 (m, 2H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.38-3.57 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.48-2.53 (s, 5H), 2.23 (s, 3H).
실시예 35: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 128)
표제 화합물을 중간체 F 대신에 중간체 G를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체 (38 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 517.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.73-6.80 (m, 1H), 6.48 (q, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.03 (q, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.25 (d, 3H), 2.19 (d, 6H).
실시예 36: (E)-1-(4-((3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(7H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 129)
표제 화합물을 중간체 F 대신에 중간체 H를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체 (29 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 521.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (q, 1H), 6.74-6.83 (m, 1H), 6.50 (q, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (d, 6H).
실시예 37: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6(7H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 130)
표제 화합물을 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하되, 중간체 F 대신에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (중간체 J에 기재된 바와 같이, 2-클로로-1-플루오로-4-니트로-벤젠 대신에 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠을 사용하여 제조함)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (15.4 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 527.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73-8.68 (m, 0.5H), 8.55-8.52 (m, 0.5H), 6.79 (s, 2H), 6.60-6.46 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.22 (dd, 9H), 4.87-4.80 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.97-8.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H).
실시예 38: (E)-1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 138)
표제 화합물을 중간체 C 대신에 중간체 A를 사용하여 화합물 130과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (31 mg)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 541.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.71-6.78 (m, 3H), 4.87-4.97 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (br m, 2H), 2.18 (m, 9H).
실시예 39: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 141)
표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제1 단계에서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-메틸-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 515.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.42 (d, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.82-6.71 (m, 1H), 6.53-6.39 (m, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1.5H), 4.72-4.68(m, 0.5H), 3.10--3.05(m, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.20-2.15 (m, 9H), 1.44-1.40 (m, 3H).
실시예 40: 1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 142)
단계 1: 6-tert-부틸 3-에틸 2-아미노-4-메틸-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-3,6(7H)-디카르복실레이트 (142-1)
EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.4 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트 (1.06 g, 9.4 mmol), 황 (0.3 g, 9.4 mmol) 및 TEA (0.95 g, 9.4 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, 2H), 1.50 (s, 9H), 2.39-2.57 (m, 3H), 2.86 (br, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 4.11-4.30 (m, 2H), 1.27 (d, 3H).
단계 2: tert-부틸 5-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (142-2)
DMF (10 ml) 중 142-1 (1.2 g, 3.9 mmol), 및 포름아미딘 아세테이트 (545 mg, 5.23 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.13 (br, 2H), 4.00 (br, 1H), 4.25 (br, 1H), 4.97 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 12.43 (br, 1H).
단계 3: tert-부틸 4-클로로-5-메틸-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (142-3)
TEA (5mL) 중 POCl3 (5 mL)의 혼합물에 0℃에서 142-2 (500 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 차가운 포화 탄산나트륨 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.17 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 4.12 (br, 1H), 4.44 (br, 1H), 5.17 (br, 1H), 8.87 (s, 1H).
단계 4: tert-부틸 5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (142-4)
2-메틸-2-부탄올 (5 mL) 중 142-3 (280 mg, 0.83 mmol), 중간체 F (177 mg, 0.83 mmol), Cs2CO3 (269 mg, 1.65 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.043 mmol) 및 Davephos (32 mg, 0.086 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 49%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.44 s, 3H), 3.45 (br, 1H), 3.79 (br, 1H), 4.01 (br, 1H), 4.37 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
단계 5: 1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 142)
DCM (2 mL) 중 142-4 (210 mg, 0.41 mmol) 및 TFA (2 mL)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 용액을 농축시키고, DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 포화 탄산나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반되도록 하였다. 아크릴로일 클로라이드 (37 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 5분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+1): 472.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.34 (br, 0.5H), 3.73 (d, 0.5H), 3.87 (br, 1H), 4.15 (d, 0.5H), 4.35-4.89 (m, 1H), 4.72 (d, 0.5H), 5.23-5.40 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.21 (t, 2H), 8.41 (s, 1H).
실시예 41: (S)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온 및 (R)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)프로프-2-엔-1-온
화합물 142의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 145 ([α]D 110 = +168° (C=0.1 g/100 mL MeOH))로 지정하고, 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 146 ([α]D 110 = -124° (C=0.1 g/100 mL MeOH))으로 지정하였다.
실시예 42: (S)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 및 (R)-4-(디메틸아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온
화합물 141의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 147로 지정하고 ([α]D 20.1 = -34° (C=0.1 g/100 mL MeOH)), 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 148로 지정하였다 ([α]D 16.7 = +30° (C=0.1 g/100 mL MeOH)).
실시예 43: (E)-1-(6,8-시스-디메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (라세미 화합물 149)
표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제1 단계에서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2,6-시스-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 543.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.71-6.61 (m, 2H), 5.53 (b s, 1H), 5.32 (b s, 0.44H), 4.78 (b s, 0.56H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.56 (d, 3H), 1.21 (d, 3H).
실시예 44: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-메틸-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 152)
표제 화합물을 중간체 C 대신에 tert-부틸 4-클로로-5-메틸-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (142-3)를 사용하고 중간체 F 대신에 중간체 G를 사용하여 화합물 99와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 545.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.22 및 8.18 (2b s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (b s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 2H), 5.37 (d, 0.63H), 5.25 (d, 0.37H), 4.70 (d, 0.37H), 4.47 (d, 0.37H), 4.36 (d, 0.63H), 4.13 (d, 0.63H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.75-3.70 (0.58H), 3.32-3.29 (m, 0.42H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.18 (t, 3H).
실시예 45: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(7-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 153)
표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제1 단계에서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 515.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 0.32H), 8.48 (s, 0.68H), 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 5.59-5.58 (m, 0.32H), 5.42-5.38 (m, 0.68H), 5.29-5.16 (m, 1.68H), 4.89-4.84 (m, 0.32H), 3.07 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 9H), 1.50-1.48 (m, 3H).
실시예 46: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 158)
단계 1: 2-브로모-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (158-1)
NaH (920 mg, 23 mmol)를 0℃에서 DMF (15 mL) 중 6-브로모피리딘-3-올 (2.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.8 g, 11.5 mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 칼럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.38 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (d, 1H).
단계 2: N,N-디메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (158-2)
톨루엔 (20 mL) 중 158-1 (1.16 g, 3.7 mmol), 디메틸아민 (170 mg, 3.7 mmol), BINAP (467 mg, 0.75 mmol), t-BuONa (720 mg, 7.5 mmol) 및 Pd2(dba)3 (340 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 칼럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (890 mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.41 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.19 (d, 1H).
단계 3: 5-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (158-3)
MeOH (10 mL) 중 158-2 (890 mg, 3.25 mmol) 및 Pd/C (100 mg)의 혼합물을 주위 온도에서 수소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (720 mg, 91%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 244.2.
단계 4: tert-부틸 4-((4-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트 (158-4)
t-아밀 알콜 (15 mL) 중 158-3 (300 mg, 1.2 mmol), 중간체 A (442 mg, 1.4 mmol), Pd2(dba)3 (113 mg, 0.12 mmol), Cs2CO3 (800 mg, 2.5 mmol), 및 Davephos (48 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 =1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 90%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 533.4.
단계 5: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 158)
TFA (5 mL)/DCM (5 mL) 중 158-4 (500 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음, DCM (10 mL)/DIPEA (242 mg, 1.9 mmol)에 녹였다. 생성된 용액에 주위 온도에서 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (187 mg, 1.1 mmol) 및 HATU (536 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반되도록 한 후, 이를 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 5%)을 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 544.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.06 (br, 1H), 3.27-3.29 (m, 3H), 3.86-3.93 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 4H), 7.25 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
실시예 47: (R)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-메틸-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 및 (S)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-5-메틸-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온
화합물 152의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 159 ([α]D 110 = +134° (C=0.1 g/100 mL MeOH))로 지정하고, 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 160 ([α]D 110 = -140° (C=0.1 g/100 mL MeOH))으로 지정하였다.
실시예 48: (S,E)-4-(디메틸아미노)-1-(7-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 및 (R,E)-4-(디메틸아미노)-1-(7-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온
화합물 149의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 161 ([α]D 25.7 = +2.53° (C=0.405 g/100 mL MeOH))로 지정하고, 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 162 ([α]D 26.9 = -5.2° (C=0.384 g/100 mL MeOH))로 지정하였다.
실시예 49: (E)-1-(6,8-트랜스-디메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (라세미 화합물 165)
표제 화합물을 화합물 8과 유사한 방식으로 제1 단계에서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2,6-트랜스-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z: 543.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (b s, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.56 (b s, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.46 (d, 3H), 1.04 (b s, 3H).
실시예 50: 1-(6,8-트랜스-디메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 166)
중간체, 트랜스-6,8-디메틸-N-(3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민을 중간체 K-2와 유사한 방식으로, 제1 단계에서 출발 물질로서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2,6-트랜스-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 이어서 DCM (2.0 mL) 중 이 중간체 (50 mg, 0.116 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (37 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 DCM (2.0 mL) 중 아크릴로일 클로라이드 (13.6 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH로 용리함)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (49 mg, 87%)로서 수득하였다. MS m/z: 486.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.59 (b s, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.04 (b s, 3H).
실시예 51: (E)-1-(4-((3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 167)
단계 1: tert-부틸 4-((3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (167-1)
t-아밀알콜 (10 mL) 중 중간체 D-a (350 mg, 1.03 mmol), 중간체 H (290 mg, 1.24 mmol), Davephos (20 mg, 0.05 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0.05 mmol) 및 Na2CO3 (546 mg, 5.15 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (400 mg, 72%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 538.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 및 7.92 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 및 1.51 (2개의 단일선, 9H).
단계 2: N-(3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-4-아민 (167-2)
TFA (4 mL)를 DCM (10 mL) 중 167-1 (250 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (190 mg, 94%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 438.2.
단계 3: (E)-1-(4-((3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 167)
DCM (12 mL) 중 167-2 (190 mg, 0.43 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (86 mg, 0.52 mmol), HATU (214 mg, 0.65 mmol), DIPEA (168 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (190 mg, 80%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 549.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.64-6.70 (m, 2H), 3.86-3.95 (m, 3H), 3.78 (t, 1H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
실시예 52: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 168)
단계 1: 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (168-1)
DMF (100 mL) 중 2-아미노피리딘-4-올 (15 g, 136 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로 벤젠 (21 g, 135 mmol) 및 Cs2CO3 (66 g, 203 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (32 g, 96%)로서 수득하였다.
단계 2: (E)-N,N-디메틸-N'-(4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)포름이미드아미드 (168-2)
DMF-DMA (60 mL) 중 168-1 (30 g, 122 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF-DMA를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (33 g, 90%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 301.3.
단계 3: (E)-N-히드록시-N'-(4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)포름이미드아미드 (168-3)
이소프로필 알콜 (100 mL) 중 168-2 (33 g, 109.9 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.2 g, 131.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (30 g, 95%)로서 수득하였다.
단계 4: 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (168-4)
건조 THF (120 mL) 중 168-3 (30 g, 104 mmol)의 용액에 TFAA (26.2 g, 124.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 수성 NaHCO3으로 처리하여 pH = 8로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 150/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16.8 g, 60%). LCMS m/z [M+H]+: 271.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.35 (s, 3H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
단계 5: 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 (168-5)
EtOH/H2O (50 mL/25 mL) 중 168-4 (16.8 g, 62.2 mmol), Fe (12.2 g, 218 mmol) 및 NH4Cl (11.6g, 218 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 2/1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11.2 g, 75%). LCMS m/z [M+H]+: 241.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.99 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.86 (d, 1H).
단계 6: tert-부틸 4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (168-6)
t-아밀알콜 (10 mL) 중 중간체 D-a (156 mg, 0.46 mmol), 168-5 (100 mg, 0.42 mmol), DavePhos (9 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3 (273 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (160 mg, 70%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 544.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ. 8.94 (d, 1H), 8.56 (2개의 단일선, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.60-3.73 (m, 4H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 7: N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-4-아민 (168-7)
TFA (3 mL)를 DCM (3 mL) 중 168-6 (160 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (105 mg, 82%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 444.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.94 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.24-3.36 (m, 4H), 2.90-3.02 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
단계 8: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 168)
DCM (10 mL) 중 168-7 (105 mg, 0.24 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (48 mg, 0.28 mmol), HATU (180 mg, 0.47 mmol), DIPEA (61 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (60 mg, 45%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 555.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ.8.95 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (t, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.81-6.93 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.63-6.72 (m, 1H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.22-3.23 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.17 (s, 3H).
실시예 53: (S)-4-(디메틸아미노)-1-(7-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온 및 (R)-4-(디메틸아미노)-1-(7-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3',4':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)부트-2-엔-1-온
화합물 153의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 169로 지정하고 ([α]D 19.2 = -48° (C=0.1 g/100 mL MeOH)), 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 170으로 지정하였다 ([α]D 19.0 = +42°(C=0.1 g/100 mL MeOH)).
실시예 54: (E)-1-(4-((3-클로로-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5-메틸-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 171)
표제 화합물을 화합물 152와 유사한 방식으로 제조하되, 제1 단계에서 중간체 G 대신에 중간체 H를 사용하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (278 mg, 26.7%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 549.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (d, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.08 (br, 2H), 3.31 (br, 0.4H), 3.74 (d, 0.6H), 3.88 (br, 1H), 4.13 (d, 0.6H), 4.37 (d, 0.6H), 4.46 (d, 0.4H), 4.72 (d, 0.4H), 5.26 (d, 0.4H), 5.38 (d, 0.6H), 6.68-6.80 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.62 (br, 1H), 7.94 (br, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
실시예 55: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 172)
단계 1: tert-부틸 4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-카르복실레이트 (172-1)
t-아밀알콜 (15 mL) 중 중간체 D-a (213 mg, 0.63 mmol), 126-2 (150 mg, 0.63 mmol), DavePhos (13 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (410 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (110 mg, 32%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 543.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ.8.49-8.59 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.84-7.57 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.62-3.71 (m, 4H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-4-아민 (172-2)
TFA (3 mL)를 DCM (6 mL) 중 172-1 (110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 90%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 443.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.99-3.01 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
단계 3: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 172)
DCM (10 mL) 중 172-2 (80 mg, 0.18 mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (36 mg, 0.22 mmol), HATU (137 mg, 0.36 mmol), DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (38 mg, 38%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 554.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ.8.52-8.57 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.53-6.90 (m, 4H), 3.78-3.97 (m, 4H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.17 (s, 3H).
실시예 56: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(4-((4-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸페닐)아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[5',4':4,5]티에노[2,3-d]아제핀-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 173)
표제 화합물을 화합물 172와 유사한 방식으로 제조하되, 제1 단계에서 출발 물질로서 126-2 대신에 중간체 G를 사용하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (161 mg, 64%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 545.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 2H), 3.76-3.94 (m, 7H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.06-3.07 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 및 2.16 (s, 6H).
실시예 57: (E)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (화합물 174)
단계 1-3: (E)-4-클로로-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)부트-2-엔-1-온 (174-3)
화합물 174-2를 화합물 152-2와 유사한 방식으로, 부흐발트 커플링 반응에서 중간체 G 대신에 중간체 F를 사용하여 제조하였다. DCM 중 174-2 (300 mg, 0.72 mmol), (E)-4-브로모부트-2-엔산 (237 mg, 1.44 mmol), EDCI (414 mg, 2.16 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (600 mg, 2.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (300 mg, 80%)로서 수득하였다.
단계 4: (E)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (화합물 174)
DMF (5 mL) 중 174-3 (150 mg, 0.29 mmol) 및 모르폴린 (250 mg, 2.9 mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (87 mg, 52%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 571.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.38 (br s, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 0.4H), 3.59 (t, 4H), 3.72 (d, 0.6H), 3.87 (d, 1H), 4.13 (d, 0.6H), 4.35 (d, 0.6H), 4.47 (d, 0.4H), 4.70 (d, 0.4H), 5.26 (d, 0.4H), 5.37 (d, 0.6H), 6.68-6.83 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
실시예 58: (E)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,6-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(8H)-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 (화합물 175)
DMF 중 174-3 (150 mg, 0.29 mmol), N,2-디메틸프로판-2-아민 (50 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (112 mg, 0.87 mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (75 mg, 45.3%)로서 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 571.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (br s, 2H), 3.31 (br s, 0.4H), 3.72 (d, 0.6H), 3.87 (br s, 1H), 4.13 (d, 0.6H), 4.34 (d, 0.6H), 4.46 (d, 0.4H), 4.71 (d, 0.4H), 5.24 (d, 0.4H), 5.39 (d, 0.6H), 6.67-6.80 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.23 (br, 1H), 8.41 (s, 1H).
실시예 59: (R)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 및 (S)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온
화합물 174의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 176 ([α]D 110 = +126° (C=0.1 g/100 mL MeOH))으로 지정하고, 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 177 ([α]D 110 = -140° (C=0.1 g/100 mL MeOH))로 지정하였다.
실시예 60: (R)-4-(tert-부틸(메틸)아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온 및 (S)-4-(tert-부틸(메틸)아미노)-1-(5-메틸-4-((3-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)아미노)-5,8-디히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)부트-2-엔-1-온
화합물 175의 거울상이성질체를 룩스 셀룰로스-4 칼럼을 사용하여 HPLC를 통해 분리하였다. 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 178 ([α]D 110 = +115° (C=0.1 g/100 mL MeOH))로 지정하고, 보다 느리게 용리하는 거울상이성질체를 화합물 179 ([α]D 110 = -116° (C=0.1 g/100 mL MeOH))로 지정하였다. 절대 배위를 임의적으로 할당하였다.
실시예 61: 아미노크로톤아미드 라이브러리의 병행 합성
일반적 정보. 시약 및 용매는 공급업체로부터 제공받은 대로 사용하였다. DMA, DMSO 및 DIPEA는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입하였다. 반응을 작은 진탕기 상에서 캡핑된 2-드램 바이알에서 수행하였다. 워터스 코포레이션(Waters corporation)으로부터의 단일 사중극자 질량 검출기 (SQD2, 워터스); 19 x100 mm 엑스브리지(XBridge)TM C-18 정제용 칼럼을 사용하는 워터스 자동화 정제 시스템 상에서 라이브러리 생성물의 분리를 수행하였다. 라이브러리 화합물의 각각의 분리를 20 mL/분의 유량으로 H2O 중 10% 내지 90% CH3CN (v/v 0.1% 포름산 함유)의 집중 구배로 용리시켰다. 반응을 위한 모든 출발 물질을 0.25 M의 DMA 원액으로 제조하였다. 모든 용매를 제네벡(Genevec)으로부터의 EZ-2에 의해 제거하였다.
일반적 절차. 2-드램 둥근 바닥 바이알에서, DMA 0.5 mL을 먼저 바이알에 충전하였다. 각각의 바이알에, 각각 반응식 11-14로부터의 중간체 K-N 중 하나 (200 μL, 50 μmol)를 첨가하고, 이어서 라이브러리 포맷으로 아민 (400 μL, 100 μmol)을 첨가하였다. DIPEA를 첨가하고 (50 μL 순수), 생성된 용액을 가열하고, 40℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 EZ-2에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 DMSO 1.0 mL 내지 2.0 mL 중에 용해시켰다. 이어서 용액을 워터스 자동화 정제 시스템 (일반적 정보에 이전에 기재된 조건)을 사용하여 역상 정제에 적용하였다. 라이브러리 생성물의 순도를 2가지 파장, 전형적으로 214 및 254 nm에서의 LC 흡광도에 의해 결정하였다. 모든 수득된 화합물은 피크 면적에 의해 >90% 순수하였다.
하기 표 2의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다:
표 2:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 401: HER2 WT, HER2YVMA, 및 EGFR WT에 대한 효력 평가를 위한 효소적 검정 프로토콜
방법 a에 상응하는 HER2 WT (ERBB2 0108-0000-1; 프로퀴나제(ProQinase), 독일 프라이부르크)의 2x 원액을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. 대안적으로, 방법 b에 상응하는 HER2YVMA (맞춤 정제; 비바 바이오테크(Viva biotech), 중국 상하이)의 2x 원액을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. 방법 c의 경우에, EGFR (ERBB1 PR7295B, 써모 피셔(Thermo Fisher), 캘리포니아주 칼스배드)의 2x 원액을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. 모든 2x 용액을 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MnCl2, MgCl2, 0.005% 트윈(Tween) 20, 1 mM TCEP를 함유하는 완충제 중에서 제조하였다. 2x 효소 용액 25 ul을 50% DMSO 중에 연속 희석된 화합물 1 μl을 함유하는 시호스(Seahorse) 저부피 384-웰 폴리프로필렌 검정 플레이트 (201288-100, 시호스 바이오사이언스(Seahorse Bioscience), 매사추세츠주 시코피)에 첨가하였다. 반응을 개시하기 위해, 2x 최종 농도의 ATP 및 프로파일러프로(ProfilerPro) 펩티드 22 (760366, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 홉킨턴)를 함유하는 용액 25 μl을 각각의 웰에 첨가하였다. 반응물을 LC3000 (캘리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences)) 또는 랩칩 이지리더(LabChip EZReader) (퍼킨 엘머) 상에서 동역학적 모드로 분리하였다.
각각의 검정의 마지막에서, 데이터를 기기로부터 .rda 파일 (LC3000)로서 내보내고, 독점적 소프트웨어인 이지리뷰어(EZReviewer)에서 처리하였으며, 이는 기질 및 생성물 피크의 진폭을 측정함으로써 주어진 사이클 내에서 생성물로 전환된 기질의 퍼센트를 (P/P+S)*100으로서 결정하였다. 사이클 시간은 8 내지 12 사이클에서 시험된 화합물의 양에 따라 달라졌다. 각각의 반응으로부터의 초기 속도 (0-3600s)를 각각의 사이클 대 시간 (초)에서의 퍼센트 전환의 플롯의 기울기로부터 결정하였다. 퍼센트 억제는 100*(1-(x/비억제된 대조군))을 사용하여 각각의 반응의 기울기를 비억제된 대조군으로 나눔으로써 결정하였다. 로그[억제제] 대 반응 (가변 기울기 모델)을 사용하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 캘리포니아주 샌디에고)에서 억제제의 농도 대 퍼센트 억제를 플롯팅함으로써 IC50 추정치를 수득하였다; Y= Min+((Max-Min)/(1+((IC50/x)^힐기울기))).
방법:
a) [HER2 WT] = 12.5 nM, [ATP] = 25 μM, [펩티드 22] = 1 μM (ATP KMapp ~ 25 μM)
b) [HER2YVMA] = 5 nM, [ATP] = 25 μM, [펩티드 22] = 1 μM (ATP KMapp ~ 15 μM)
c) [EGFR WT] = 2 nM, [ATP] = 1 mM, [펩티드 22] = 1 μM (ATP KMapp ~ 25 μM)
일부 시험 화합물에 대한 결과를 표 3에 제공하였다.
표 3: 시험 화합물에 대한 효소 데이터의 요약
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
A: < 100 nM; B: ≥ 100 nM 및 < 1000 nM; C: ≥ 1000 nM 및 < 10000 nM; D: ≥ 10000 nM
실시예 402: BT474, N87, NCI-H1781, 및 Ba/F3 세포에서의 HER2 WT, HER2YVMA, HER2VC, 및 EGFR WT 세포 신호전달 및 세포 증식의 억제의 평가를 위한 검정 프로토콜.
약어
Figure pct00186
HER2YVMA 및 HER2 WT 렌티바이러스 구축물의 제조
세포 배양, 플라스미드 클로닝, 및 렌티바이러스 형질도입을 표준 절차에 따라 수행하였다. HER2 야생형 (WT) 발현을 위한 pCMV6-엔트리 내 인간 HER2 cDNA 구축물을 오리진(Origene)으로부터 입수하였다. YVMA 삽입에 상응하는 12-뉴클레오티드 삽입을 포함하는 HER2 cDNA (HER2YVMA)를 코돈 최적화하고, 합성하고, pcDNA3.1에서 젠스크립트(GenScript) (뉴저지주 피스카타웨이)에 의해 클로닝하였다. HER2YVMA 및 HER2 WT를 발현하는 렌티바이러스 구축물을 시스템 바이오사이언시스(System Biosciences) (SBI, 캘리포니아주 마운틴뷰)에서 PCR을 사용하여 렌티바이러스 벡터 pCDH-CMV-MCS-EF1-Neo 내로 서브-클로닝하고, 렌티바이러스 입자를 생성하였다.
세포주
HER2YVMA 및 HER2 WT를 발현하는 조작된 세포주를 HEK293 (인간 배아 신장 세포), Ba/F3 (인터류킨 3 (IL3)-의존성 뮤린 pro B 세포주), 및 BEAS2B (1차 불멸화 인간 기관지 상피 세포주)에서 제조하였다. Ba/F3, BEAS2B 및 HEK293 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC, 버지니아주 마나사스)으로부터 입수하였다. 모 Ba/F3 세포를 10% FBS 및 1% P/S 및 10 ng/ml 인터류킨 3 (IL3, 시그마-알드리치)으로 보충된 완전 RPMI 1640 중 현탁액에서 성장시켰다. Hek293 및 BEAS2B 세포를 10% FBS 및 1% P/S로 보충된 DMEM 중에서 단층으로서 성장시켰다. 모든 세포를 37℃에서 가습화된 5% CO2 인큐베이터에서 유지하고 증식시켰다.
HER2 WT 또는 HER2YVMA를 발현하도록 렌티바이러스로 조작된 Ba/F3, BEAS2B, 및 Hek-293 세포를 생성하기 위해, 세포를 1 또는 10의 감염 다중도 (MOI)로 렌티바이러스로 형질도입하고; 형질도입된 세포를 선택하고, G418 (600 μg/mL) (제네티신(Geneticin), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 캘리포니아주 칼스배드)과 함께 유지하였다. Ba/F3 조작된 세포를 인터류킨 3 (IL-3, 시그마-알드리치)의 점진적인 회수에 적용하였다. 선택 후에, IL3 비의존성 Ba/F3 HER2YVMA, 및 BEAS2B HER2YVMA 세포를 한계 희석에 의해 클로닝하였다. Hek293 HER2YVMA 세포를 풀로서 사용하였다. HER2 및 포스포 HER2 수준을 유동 세포측정 및 면역검정 (MSD, 메소-스케일 디스커버리(Meso-Scale Discovery), 메릴랜드주 록빌)에 의해 확인하였다.
조작된 세포주 이외에, 하기 세포주를 사용하였다: BT474 (인간 유방 암종), N87 (인간 위 암종), NCI-H1781 (인간 폐 선암종), 및 A431 (인간 표피양 암종); 모든 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC, 버지니아주 마나사스)으로부터 입수하였다. NCI-H1781을 15% 태아 소 혈청 (FBS, 라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (P/S, 라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)으로 보충된 완전 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)에서 성장시켰다. N87 세포를 10% FBS 및 1% P/S로 보충된 완전 RPMI 1640에서 성장시켰다. BT474 및 A431 세포를 10% FBS 및 1% P/S로 보충된 DMEM (라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드) 중에서 성장시켰다. 모든 세포를 37℃에서 가습화된 5% CO2 인큐베이터에서 유지하고 증식시켰다.
HER2 신호전달
HER2 야생형 (WT) 단백질을 내인성으로 과다발현하는 BT474 및 N87 세포주, 키나제 도메인에 VC 삽입을 함유하는 HER2 돌연변이체 단백질 (HER2VC 또는 G776delinsVC)을 내인성으로 발현하는 NCI-H1781 세포, 및 YVMA 삽입을 함유하는 Her2 돌연변이체 단백질 (Hek293-HER2YVMA 및 BEAS2B-HER2YVMA)을 발현하도록 형질도입된 조작된 세포주에서 HER2 신호전달을 평가하였다.
BT474, N87 및 NCI-H1781을 96-웰 조직-배양 처리된 플레이트 (코닝 코스타(Corning Costar), 시그마-알드리치)에 완전 배지 중에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. Hek293-HER2YVMA 및 BEAS2B-HER2YVMA 세포를 96-웰 폴리-D-리신 처리된 플레이트 (BD 바이오사이언스(BD Bioscience), 캘리포니아주 산호세)에 플레이팅하였다. 시험 화합물로 처리하기 위해, 배지를 1.1, 0.37, 0.12, 0.041, 0.014, 0.005, 0.0014, 0.0005 μM의 시험 화합물을 함유하는 상응하는 저혈청 배지 (1% FBS) 또는 DMSO 대조군 (0.1%)로 대체하였다. 세포를 화합물과 함께 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 처리 후, 배지를 제거하고, 세포를 얼음 상에서 완전 MSD 용해 완충제 (완전, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche)), 포스파타제 억제제 칵테일 2 및 3 (시그마-알드리치), 및 1 mM PMSF (시그마-알드리치)로 보충된 MSD 염기 용해 완충제 (메소-스케일 디스커버리)를 사용하여 제조됨) 중에서 30분 동안 용해시켰다. 용해물을 추가의 분석까지 -70℃에서 저장하였다.
Ba/F3-HER2YVMA 현탁 세포의 화합물 처리를 약간 변형하여 기재된 바와 같이 수행하였다. 세포를 2% FBS로 보충된 RPMI 중 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 300000개 세포/웰로 플레이팅하고, 1% FBS, 0.1% DMSO의 최종 농도를 위해 혈청이 없는 배지 중에 연속 희석된 화합물로 즉시 투여하였다. 세포를 화합물과 함께 1.5시간 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 1500 rpm에서 5분 동안 회전시켜 펠릿을 흩트리지 않으면서 배지를 제거하였다. 세포를 상기 기재된 바와 같이 용해시켰다.
포스포 (Tyr1248)/총 ErbB2 전세포 용해물 MSD 플레이트 (메소-스케일 디스커버리, 메릴랜드주 게이더스버그)를 사용하여 HER2 신호전달을 평가하였다. 포스포 HER2 신호를 각각의 샘플에 대해 총 HER2에 대해 정규화하고; 결과를 % DMSO 대조군으로서 보고하였다. 정규화된 데이터를 가변 힐 기울기로 S자형 곡선 분석 프로그램 (그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 버전 6)을 사용하여 피팅하여 EC50 값을 결정하였다.
HER2 신호전달 결과는 표 4에서 "BT474 - pHER2 EC50", "N87 - pHER2 EC50", 및 "NCI-H1781- pHER2 EC50"이라는 표제의 열에 제공된다. Hek293-HER2YVMA는 표제 "HEKYVMA - pHER2 EC50"에 속하고, Ba/F3 HER2YVMA는 표제 "Ba/F3 YVMA - pHER2 EC50"에 속하고, BEAS2B-HER2YVMA는 표제 "BEAS2B YVMA - pHER2 EC50"에 속한다. HER2 EC50은 비히클 대조군에 비해 HER2 인산화의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도이다.
EGFR 신호전달
A431 세포를 96-웰 조직-배양 처리된 플레이트에 완전 배지에서 6시간 동안 플레이팅한 다음, 0.1% FBS를 함유하는 배지로 밤새 고갈시켰다. 배지를 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.041, 0.014, 0.005 μM의 화합물을 함유하는 저혈청 배지 (1% FBS) 또는 DMSO 대조군 (0.1%)으로 대체하였다. 세포를 1.5시간 동안 인큐베이션한 다음, 100 ng/mL 인간 EGF (페프로테크(PeproTech), 뉴저지주 록키 힐)로 10분 동안 자극하였다. 세포를 차가운 PBS로 세척하고, 완전 MSD 용해 완충제 (HER2 신호전달 방법에 기재된 바와 같이 제조됨) 중에서 얼음 상에서 30분 동안 용해시키고; 용해물을 추가의 분석 때까지 -70℃에서 저장하였다. 포스포 (Tyr 1068)/총 EGFR 전세포 용해물 키트 (메소-스케일 디스커버리, 메릴랜드주 게이더스버그)를 사용하여 EGFR 신호전달을 평가하였다. 포스포 EGFR 신호를 각각의 샘플에 대해 총 EGFR에 대해 정규화하고; 결과를 % DMSO 대조군으로서 보고하였다. 정규화된 데이터를 가변 힐 기울기로 S자형 곡선 분석 프로그램 (그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 버전 6)을 사용하여 피팅하여 EC50 값을 결정하였다. 결과는 표 4에서 "A431 - pEGFR EC50"이라는 표제의 열에 제공된다. EGFR EC50은 비히클 대조군에 비해 EGFR 인산화의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도이다.
부착 세포 및 비-부착 세포에서의 세포 증식
부착 세포에서의 세포 증식을 2종의 HER2 증폭된 세포주 (BT474, N87) 및 HER2VC 발현 세포주 (NCI-H1781)에서 조사하였다. BT474, NCI-H1781 및 N87을 96-웰 백색 투명-바닥 조직 배양 플레이트 (코스타(Costar), 시그마-알드리치) 중 10% FBS (BT474, N87) 또는 15% FBS (NCI-H1781) 및 1% P/S로 보충된 그의 적절한 성장 배지에 플레이팅하였다. 출발 세포 밀도는 BT474, NCI-H1781, 및 N87 세포에 대해 각각 3500, 5500, 및 5000 세포였다. 다양한 세포 밀도 (50000개 세포에서 시작하여 2배로 연속 희석됨)를 갖는 8-포인트 표준 곡선을 각각의 세포주에 대해 제조하고, 플레이팅 6시간 후에 판독하였다. 세포를 화합물 처리 전에 밤새 부착되도록 하였다. 화합물 용액은 시험 화합물을 DMSO (시그마-알드리치) 중에 연속 희석한 다음, 그의 상응하는 무혈청 배지 중에 500X 희석함으로써 제조하였다. 0.1% DMSO 및 5% FBS (BT474 및 N87의 경우) 또는 7.5% FBS (NCI-H1781) 중 1:1 부피의 시험 화합물을 3, 1, 0.33, 0.11, 0.04, 0.001, 0.004, 0.0014, 또는 0.0005 μM의 최종 농도로 첨가함으로써 세포를 처리하였다. BT474 및 NCI-H1781에서, 세포 배지를 대체하고, 세포를 72시간 후에 새로운 시험 화합물 용액으로 재투여하였다. 생존율을 셀타이터 글로(CellTiter Glo) (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)에 의해 N87 세포에 대해 72시간 후에, 및 BT474 및 NCI-H1787 세포에 대해 120시간 후에 결정하였다. 결과를 표준 곡선을 사용하여 세포 수로 전환시키고; 성장 억제 (GI50 값)를 그래프 패드 프리즘에 의해 결정하였다. GI50은 비히클 대조군에 비해 성장의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도이다. 결과는 표 4에서 "BT474 - GI50", "N87 - GI50", 및 "NCI-H1781- GI50"이라는 표제의 열에 제공된다.
비-부착 세포에서의 세포 증식을 Ba/F3 모세포 (IL3-의존성), 및 YVMA 삽입을 함유하는 돌연변이체 HER2 단백질 (Ba/F3 HER2YVMA)을 발현하도록 형질도입된 2개의 IL3 비의존성 세포 클론에서 조사하였다. 세포를 96-웰 백색 투명-바닥 조직 배양 플레이트 (코스타, 시그마-알드리치)에서 10% FBS, 1% P/S, 및 10ng/ml IL3 (단지 모 Ba/F3의 경우)으로 보충된 DMEM 중에 7500개 세포의 출발 세포 밀도로 플레이팅하였다. 다양한 세포 밀도 (100,000개 세포에서 시작하여 2배로 연속 희석됨)를 갖는 8-포인트 표준 곡선을 각각의 세포주에 대해 제조하고, 플레이팅 후에 판독하였다. 화합물 용액을 무혈청 배지 중에서 제조하고, 세포를 부착 세포에 대해 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 세포 생존율을 72시간 후에 셀타이터 글로 (프로메가, 위스콘신주 매디슨)에 의해 결정하였다. 결과를 표준 곡선을 사용하여 세포 수로 전환시키고; 성장 억제 (GI50 값)를 그래프 패드 프리즘에 의해 결정하였다.
이들 실험의 결과는 표 4에서 "GI50 (nM)"이라는 표제의 열에 기재된 HER2 의존성 세포주 및 대조군 세포주 (Ba/F3 모 세포주)에서 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 나타낸다. Ba/F3 모세포 결과는 표제 "Ba/F3 모 - GI50"에 해당하고, Ba/F3 HER2YVMA는 표제 "Ba/F3 YVMA - GI50"에 해당한다.
실시예 403: 세포에서 HER2 WT, HER2YVMA, 및 EGFR WT 점유의 평가를 위한 검정 프로토콜
HER2 점유 검정
유리 HER2 단백질을 평가하기 위해, 비오티닐화 프로브를 이용하였다. BT474, N87, 및 Ba/F3-HER2YVMA 세포를 HER2 신호전달에 대해 기재된 바와 같이 시험 화합물로 처리하였다. 화합물 처리 후, 세포를 차가운 포스페이트 완충 염수 (PBS, 라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)로 3회 세척하고, 25 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% 트리톤 중 비가역적 비오티닐화 도구 화합물 (1 μM)로 제조되고 완전, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈), 포스파타제 억제제 칵테일 2 및 3 (시그마-알드리치), 및 1 mM PMSF (시그마-알드리치)로 보충된 변형된 점유 용해 완충제 중에 용해시켰다.
% 점유를 결정하기 위해, 용해물을 포스포 (Tyr1248)/총 ErbB2 전세포 용해물 MSD 키트 (메소-스케일 디스커버리)의 이중 플레이트에 로딩하고, 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고, 각각 유리 및 총 HER2의 검출을 위해 HER2-술포 태그 (1:50, 메소 스케일 디스커버리) 또는 스트렙-술포 태그 (1:1000, 메소 스케일 디스커버리)와 함께 인큐베이션하였다. 연속 희석물 내의 비처리 세포의 표준 곡선을 각각의 플레이트에 포함시켜 스트렙타비딘 (유리 HER2) 및 총 HER2 MSD 신호를 독립적으로 피팅하고; 비-특이적 신호 (BSA 대조군 스팟)를 각각의 웰로부터 차감하였다. 이어서 유리 HER2를 각각의 샘플에 대해 총 HER2에 의해 정규화하였다. 결과를 % DMSO 대조군으로서 보고하였다. 정규화된 데이터를 가변 힐 기울기로 S자형 곡선 분석 프로그램 (그래프 패드 프리즘 버전 6)을 사용하여 피팅하여 EC50 값을 결정하였다. 결과는 표 4에서 "BT474 - HER2 Occ", "N87 - HER2 Occ", 및 "Ba/F3 YVMA - HER2 Occ"이라는 표제의 열에 제공된다. HER2 Occ는 HER2의 50%가 비가역적으로 결합된 시험 화합물의 농도이다.
EGFR 점유
유리 EGFR 단백질을 평가하기 위해, 비오티닐화 프로브를 HER2 점유에 대해 기재된 바와 같이 이용하였다. N87 세포를 HER2 점유 방법에 대해 기재된 바와 같이 플레이팅하고, 처리하고, 용해시켰다. 처리 후에, 세포를 차가운 PBS로 3회 세척하고, 변형된 점유 용해 완충제 (표제 "HER2 점유 검정"의 섹션에 기재된 바와 같이 제조됨) 중에서 실온에서 1시간 동안 용해시켰다. 용해물을 추가의 분석까지 -70℃에서 저장하였다. % 점유의 결정을 위해, 용해물을 포스포 (Tyr 1068)/총 EGFR 전세포 용해물 키트 (메소-스케일 디스커버리)의 이중 플레이트에 로딩하고, 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고, 각각 유리 및 총 EGFR의 검출을 위해 EGFR-술포 태그 (1:50, 메소 스케일 디스커버리) 또는 스트렙-술포 태그 (1:1000, 메소 스케일 디스커버리)와 함께 인큐베이션하였다. MSD 플레이트에 포함된 BSA 대조군 스팟을 사용하여 비-특이적 신호를 차감하였다. 연속 희석물의 비처리 세포의 표준 곡선을 각각의 플레이트에 포함시켜 스트렙타비딘 및 총 EGFR MSD 신호를 유리 EGFR 및 총 EGFR로 전환시켰다. 유리 EGFR을 각각의 샘플에 대해 총 EGFR에 대해 정규화하였다. % DMSO 대조군으로서 보고된 데이터를 가변 힐 기울기로 S자형 곡선 분석 프로그램 (그래프 패드 프리즘 버전 6)을 사용하여 피팅하여 EC50 값을 결정하였다. 결과는 표 4에서 "N87 - EGFR Occ"이라는 표제의 열에 제공된다. EGFR Occ는 EGFR의 50%가 비가역적으로 결합된 시험 화합물의 농도이다.
표 4: 시험 화합물에 대한 세포 데이터의 요약
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
BT474, N87, NCI-H1781 및 HEKYVMA에 대해:
A: ≤ 100 nM; B: > 100 nM 및 < 350 nM; C: ≥ 350 nM 및 < 1000 nM; D: ≥ 1000 nM
표 4: 시험 화합물에 대한 세포 데이터의 요약 (계속)
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
BEAS2B에 대해:
A: ≤ 100 nM; B: > 100 nM 및 < 350 nM; C: ≥ 350 nM 및 < 1000 nM; D: ≥ 1000 nM
Ba/F3 및 A431에 대해:
A: ≤ 100 nM; B: > 100 nM 및 < 1000 nM; C: ≥ 1000 nM 및 < 10000 nM; D: ≥ 10000 nM
선택성에 대해:
A: ≥ 100; B: ≥ 20 및 < 100; C: ≥ 10 및 < 20; D: ≥ 5 및 < 10; E: ≥1 및 < 5; F: <1
상기 기재된 실시양태는 단지 예시적인 것으로 의도되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 구체적 화합물, 물질 및 절차의 수많은 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 청구된 대상의 범주 내에 있는 것으로 간주되고, 첨부된 청구범위에 의해 포괄된다.
열거된 실시양태
1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00195
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물로서, 여기서:
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 NR6, CR7R8 또는 O이고;
Z는 NR6 또는 O이고;
Q는 S, NR6 또는 CR7R8이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
각 경우의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR' 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R' 및 R"는 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성하거나;
또는 2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌을 형성하고;
각 경우의 R3은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 경우의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
W는 하기이고:
-L-(NR6)s-C(=O)-(CR10=CR10)-R11,
-L-(NR6)s-C(=O)-C(=CR10R10)-R11,
-L-(CR10=CR10)-C(=O)-(NR6)s-R11,
-L-C(=CR10R10)-C(=O)-(NR6)s-R11,
-L-(NR6)s-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11,
-L-(NR6)s-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11,
-L-(CR10=CR10)-S(=O)2-(NR6)s-R11; 또는
-L-C(=CR10R10)-S(=O)2-(NR6)s-R11;
L은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
s는 0 또는 1이고;
각 경우의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로이고;
R11은 수소, -OR12, -(C1-C3 알킬렌)-OR12, -NR12R13, -(C1-C3 알킬렌)-NR12R13, 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-헤테로시클릴, 아릴, -(C1-C3 알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, 또는 -(C1-C3 알킬렌)-헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성하는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
3. 제1항에 있어서, n이 1이고, m이 1 또는 2인 화합물.
4. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
5. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2이고, m이 1인 화합물.
6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), 또는 (II-5)의 화합물:
Figure pct00196
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1인 화합물.
8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III-1), (III-2), (III-3), (III-4), 또는 (III-5)의 화합물:
Figure pct00197
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NH인 화합물.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2인 화합물.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NH인 화합물.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 S인 화합물.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 NH인 화합물.
18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 CH2인 화합물.
19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4), (IV-5), (IV-6), 또는 (IV-7)의 화합물:
Figure pct00198
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합인 화합물.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CH2인 화합물.
22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0인 화합물.
23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, s가 1인 화합물.
24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R10 모두가 수소인 화합물.
25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -CH2-NR12R13인 화합물.
26. 제25항에 있어서, R11이 -CH2-NMe2인 화합물.
27. 제25항에 있어서, R11이 -CH2-NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13이 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성하는 것인 화합물.
28. 제27항에 있어서, NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 헤테로시클릴인 화합물.
29. 제28항에 있어서, NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 모노시클릭 헤테로시클릴인 화합물.
30. 제29항에 있어서, NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐 또는 아조카닐인 화합물.
31. 제28항에 있어서, NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 비시클릭 헤테로시클릴인 화합물.
32. 제31항에 있어서, NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 비시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 및 아조카닐로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 고리가 제2 고리와 융합, 가교 또는 스피로연결된 것인 화합물.
33. 제27항에 있어서, NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 헤테로아릴인 화합물.
34. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -C(=O)-(CR10=CR10)-R11, -NR6-C(=O)-(CR10=CR10)-R11, -C(=O)-C(=CR10R10)-R11, -NR6-C(=O)-C(=CR10R10)-R11, -CH2-(CR10=CR10)-C(=O)-R11, -CH2-C(=CR10R10)-C(=O)-R11, -S(=O)2-(CR10=CR10)-R11, -NR6-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11, -S(=O)2-C(=CR10R10)-R11, -NR6-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11, -CH2-(CR10=CR10)-S(=O)2-R11, 또는 -CH2-C(=CR10R10)-S(=O)2-R11인 화합물.
35. 제34항에 있어서, W가 하기인 화합물:
Figure pct00199
.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, W 내의 탄소-탄소 이중 결합이 E- 배위를 갖는 것인 화합물.
37. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (V-1), (V-2), (V-3), (V-4), (V-5), (V-6), (V-7), (V-8), (V-9), (V-10), (V-11), (V-12), (V-13), 또는 (V-14)의 화합물:
Figure pct00200
Figure pct00201
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R11, R12 및 R13에서의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기, 또는 NR12R13에 의해 형성된 시클릭 모이어티가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, N-아실, 카르보닐, 옥소, 술포닐, 술폰아미드 및 보론산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R14로 임의로 치환되고, 여기서 각 경우의 R14가 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, N-아실, 카르보닐, 옥소, 술포닐, 술폰아미드 및 보론산으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
39. 제38항에 있어서, 각 경우의 R14가 독립적으로 메틸, 에틸, 히드록실 및 히드록실메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C6-C10 아릴인 화합물.
41. 제40항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5- 내지 18-원 헤테로아릴인 화합물.
43. 제42항에 있어서, 헤테로아릴이 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물.
44. 제42항에 있어서, R1이 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
45. 제44항에 있어서, R1이 피리딜, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피라졸로 또는 피롤로인 화합물.
46. 제45항에 있어서, R1이 피리딜인 화합물.
47. 제46항에 있어서, R1이 3-피리딜인 화합물.
48. 제42항에 있어서, R1이 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
49. 제48항에 있어서, R1이 하기인 화합물:
Figure pct00202
.
50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아실, N-아실, 카르보닐, 옥소, 술포닐, 술폰아미드 및 보론산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 R9로 임의로 치환된 것인 화합물.
51. 제50항에 있어서, R1이 1개의 R9로 치환된 것인 화합물.
52. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VI-1)의 화합물:
Figure pct00203
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, N-아실, 카르보닐, 술포닐, 술폰아미드 또는 보론산인 화합물.
54. 제53항에 있어서, 각 경우의 R9가 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 보론산인 화합물.
55. 제54항에 있어서, R9가 메틸 또는 메톡시인 화합물.
56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R2가 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 R2가 수소인 화합물.
58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2 중 적어도 1개는 수소가 아닌 것인 화합물.
59. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서의
Figure pct00204
모이어티가
Figure pct00205
, 또는 그의 거울상이성질체인 화합물.
60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각 경우의 R3이 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로겐인 화합물.
61. 제60항에 있어서, R3이 메틸, -CF3, 메톡시, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
62. 제1항에 있어서, 표 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 호변이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 동위원소체, 또는 그의 혼합물.
63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
64. 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제63항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HER2 또는 HER2 돌연변이체에 의해 매개되는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
65. 제64항에 있어서, 장애가 HER2의 발현, 과다발현, 증폭 또는 활성화에 의해 매개되는 것인 방법.
66. 제64항에 있어서, 장애가 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 발현, 과다발현, 증폭 또는 활성화에 의해 매개되는 것인 방법.
67. 제66항에 있어서, 하나 이상의 HER2 돌연변이체가 HER2YVMA, HER2VC, HER2 L755S, HER2 G776C 및 HER2 V777_G778insCG로부터 선택되는 것인 방법.
68. 제64항에 있어서, 장애가 암인 방법.
69. 제68항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
70. 제68항에 있어서, 암이 유방암, 위암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 자궁내막 장액성 암종, 자궁경부암, 방광암, 폐암, 결장직장암, 두경부암, 담관암, 배세포암, 교모세포종, 간암, 흑색종, 골육종, 췌장암, 신세포 암종, 타액관 암종 또는 연부조직암인 방법.
71. 제70항에 있어서, 암이 유방암, 위암, 식도암, 난소암 또는 자궁내막암인 방법.
72. 제71항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
73. 제72항에 있어서, 유방암이 뇌로 확산되는 전이성 유방암인 방법.
74. 제72항에 있어서, 유방암이 HER2 증폭된 전이성 유방암인 방법.
75. 제72항에 있어서, 유방암이 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 하는 것인 방법.
76. 제75항에 있어서, HER2 돌연변이체가 HER2 L755_T759del, HER2 L755S, HER2 V777L, HER2 R896C, HER2 D769H, HER2 D769Y, HER2 G309A, HER2 V842I 또는 HER2 P780_Y781insGSP인 방법.
77. 제70항에 있어서, 암이 폐암인 방법.
78. 제77항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐 암종인 방법.
79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 폐암 또는 비소세포 폐 암종이 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 하는 것인 방법.
80. 제79항에 있어서, HER2 돌연변이체가 HER2YVMA, HER2VC, HER2 L755S, HER2 G776C 또는 HER2 V777_G778insCG인 방법.
81. 제70항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
82. 제81항에 있어서, 결장직장암이 하나 이상의 HER2 돌연변이체의 존재를 특징으로 하는 것인 방법.
83. 제82항에 있어서, HER2 돌연변이체가 HER2 L755S, HER2 V777L, HER2 V777M, HER2 V842I, HER2 S310F 또는 HER2 L866M인 방법.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00206

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 여기서:
    X는 CR5 또는 N이고;
    Y는 NR6, CR7R8 또는 O이고;
    Z는 NR6 또는 O이고;
    Q는 S, NR6 또는 CR7R8이고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    각 경우의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR' 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R' 및 R"는 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성하거나;
    또는 2개의 R2는 함께 C1-C3 알킬렌을 형성하고;
    각 경우의 R3은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아미도, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각 경우의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    W는 하기이고:
    -L-(NR6)s-C(=O)-(CR10=CR10)-R11,
    -L-(NR6)s-C(=O)-C(=CR10R10)-R11,
    -L-(CR10=CR10)-C(=O)-(NR6)s-R11,
    -L-C(=CR10R10)-C(=O)-(NR6)s-R11,
    -L-(NR6)s-S(=O)2-(CR10=CR10)-R11,
    -L-(NR6)s-S(=O)2-C(=CR10R10)-R11,
    -L-(CR10=CR10)-S(=O)2-(NR6)s-R11; 또는
    -L-C(=CR10R10)-S(=O)2-(NR6)s-R11;
    L은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
    s는 0 또는 1이고;
    각 경우의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 할로이고;
    R11은 수소, -OR12, -(C1-C3 알킬렌)-OR12, -NR12R13, -(C1-C3 알킬렌)-NR12R13, 시클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-시클로알킬, 헤테로시클릴, -(C1-C3 알킬렌)-헤테로시클릴, 아릴, -(C1-C3 알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, 또는 -(C1-C3 알킬렌)-헤테로아릴이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 질소와 함께 시클릭 모이어티를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), 또는 (II-5)의 화합물:
    Figure pct00207

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III-1), (III-2), (III-3), (III-4), 또는 (III-5)의 화합물:
    Figure pct00208

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4), (IV-5), (IV-6), 또는 (IV-7)의 화합물:
    Figure pct00209

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (V-1), (V-2), (V-3), (V-4), (V-5), (V-6), (V-7), (V-8), (V-9), (V-10), (V-11), (V-12), (V-13), 또는 (V-14)의 화합물:
    Figure pct00210

    Figure pct00211

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VI-1)의 화합물:
    Figure pct00212

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 대상체에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HER2 또는 HER2 돌연변이체에 의해 매개되는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 암이 유방암, 위암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 자궁내막 장액성 암종, 자궁경부암, 방광암, 폐암, 결장직장암, 두경부암, 담관암, 배세포암, 교모세포종, 간암, 흑색종, 골육종, 췌장암, 신세포 암종, 타액관 암종 또는 연부조직암인 방법.
KR1020247006853A 2021-08-05 2022-08-04 Her2 억제제로서 사용하기 위한 트리시클릭 융합된 피리미딘 화합물 KR20240044458A (ko)

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