KR102128018B1 - 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라졸로피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피라졸로피리미딘 유도체는 현저히 우수한 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 억제활성을 나타내어 이를 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient}
본 발명은 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암(cancer)은 유전자 발현의 다양한 변화에 의하여 세포의 사멸이 정상적으로 조절되지 않고 세포의 비정상적인 성장이 야기된 상태로, 인접한 조직에 침투하여 파괴하고 다른 부위로 전이하여 결국 사람이 사망에 이르게 한다.
암을 유발하는 원인, 즉 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세포로 형질전화 되는지에 대해서는 정확히 규명되지는 않았으나, 현재까지 알려진 바에 따르면 암은 환경요인, 화학물질, 방사선, 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자, 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암을 유발하는 것으로 알려져 있다.
암은 혈액 세포 수에 이상을 보이는 혈액암과 신체 내에서 일정한 경도와 형태를 갖는 세포 덩어리 형태의 고형암으로 크게 분류된다. 암은 혈액, 조직 신체의 거의 전 부위에서 발생할 수 있으며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등을 예로 들 수 있다. 암의 치료에는 대부분 수술이나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학 요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다.
화학 요법제는 각각의 암이 발생한 표적에 직접 작용하는 표적 치료제가 아니기 때문에 화학 요법 치료가 반복되면 세포 독성(cytotoxicity)으로 인한 부작용과 약제에 대한 내성이 생겨, 화학 요법 시 사용된 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고, 암의 투병 기간이 길어지거나 재발병하는 경우 세포 독성으로 인한 부작용 및 약제에 대한 내성에 의해 결국에는 치료가 실패하게 된다. 따라서, 이러한 화학 요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암 작용 기전이 명확한 표적 치료제의 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후 예측이나 화학 요법 및 방사선 치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
기존의 전통적인 항암제들은 종양세포의 빠른 세포 분열 특징을 표적으로 하여 제작되었으므로 종양세포뿐만 아니라 상대적으로 빠른 세포분열을 하는 정상세포(예로 모근세포, 위장관세포, 골수세포, 생식세포)의 손상으로 인한 극심한 부작용을 나타내었다. 따라서 종양세포에만 특이적으로 발현하며 정상세포에는 발현하지 않거나 영향이 미비한 항암제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)는 nonreceptor 티로신 키나제로 염색체 Xq22에 위치하고 있으며 Tec 패밀리 키나아제에 속하는 키나제이다. 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)는 성장인자, B-세포 항원, 케모카인의 리셉터 (receptor)와 innate immune receptor의 하위신호 전달에 중요한 기능을 함으로써 세포성장, 생존, 분화, 병인, 신생혈관생성, 신호전달물질 생성, 항원제시와 같은 여러 세포활동에 중요하게 관여를 하고 있는 단백질로서 B-세포의 면역, 염증, 항암 등의 신호전달에 중요한 역할을 담담하고 있는 것으로 알려져 있다.
또한, 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)는 다른 조직에서는 거의 발현되지 않으며 혈액세포 중에서도 T cell에는 전혀 존재하지 않고 B cell에서만 존재한다. 따라서 BTK inhibitor는 다른 조직은 공격하지 않고 오직 BTK의 활성이 있는 B cell tumor만을 타겟으로 할 수 있으므로 환자의 부작용을 최소화 할 수 있다는 장점이 있다.
이에 따라, 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)억제제에 대한 연구가 진행되고 있으며(특허문헌 1), 현재 임상에서 사용되고 있는 비가역적 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 억제제로는 Ibrutinib이 있으나 내성문제와 부작용 및 면역병용치료 문제를 극복할 수 있는 약물이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 기존 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 저해약물의 내성과 부작용 면역병용치료 문제를 극복하고, 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)를 가역적으로 억제하여 항암효과가 현저히 우수한 화합물을 발굴하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물들이 동물실험에서 현저히 우수한 브루톤 티로신 키나제 억제활성을 나타내며 이에 암, 자가면역증 및 파킨슨병에 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허 10-2016-0062103
본 발명의 목적은 피라졸로 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피라졸로 피리미딘 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피라졸로 피리미딘 화합물을 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피라졸로 피리미딘 화합물을 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018044297931-pat00001
(상기 화학식 1에서,
A, R1, R2, R3, R4 및 R5는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다)
또한, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112018044297931-pat00002
(상기 반응식 1에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5는 X는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다)
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 피라졸로 피리미딘 유도체는 현저히 우수한 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 억제활성을 나타내어 이를 유효성분으로 하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 피라졸로 피리미딘 유도체는ITK(Interlukin-2 receptor inducible T-cell kinase)를 억제하지 않아 면역병용치료가 가능하고, 가역적 저해제이므로 장기 투여가 필요한 자가면역치료제로 사용될 수 있으며, Abl 및 Abl 돌연변이에 대한 우수한 약효와 BBB 투과도를 보여 파킨슨병치료에 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 TNFa의 농도를 측정하기 위하여 사용한 효소 결합 면역 흡착 측정(enzyme liked immuosrobent assay)을 나타낸 모식도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 용어는 다음과 같이 정의된다:
"헤테로사이클릭 고리"는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 3 내지 8개 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리(방향성 없이 고리 내에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다)을 의미한다. 일실시예에서, 하나의 고리로 이루어진 모노 헤테로사이클릭을 의미하고, 헤테로 원자는 하나의 질소 원자 또는 산소 원자를 의미한다. 예를 들면, 피롤리딘, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린, 티옥산, 피페라진, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 옥세판, 옥사제핀, 디아제핀, 티아제핀, 2-피롤린, 3-피롤린일 수 있다.
"사이클로알케인(cycloalkane)"은 모든 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 비방향족)기이다. 예를 들면, 사이클로헥센, 사이클로헥산, 사이클로펜텐, 사이클로펜탄, 사이클로부텐, 사이클로부탄, 사이클로프로판일 수 있다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기이다. 일실시예에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, 네오펜틸일 수 있다.
"알케닐"은 안정한 지점에서 쇄를 따라 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 일실시예에서, 알케닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, 에텐일, 프로펜일일 수 있다.
"알키닐"은 임의의 안정한 지점에서 쇄를 따라 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 일실시예에서, 알키닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일일 수 있다.
"디알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이 치환되는 기에 동일 또는 상이한 알킬이 두 개 치환된 것을 의미한다.
"알콕시"는 산소 가교(-O-)를 통해 공유적으로 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환된, 상기 기재된 바와 같은 알킬 기이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자 및 최대 허용되는 수 이하의 할로겐 원자로 치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬기 둘 다를 나타낸다. 예를 들면, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸일 수 있다.
*"사이클로알킬"은 모든 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된(즉, 비방향족)기이다. 예를 들면, 사이클로헥센일, 사이클로헥실, 사이클로펜텐일, 사이클로펜틸, 사이클로부텐일, 사이클로부틸, 사이클로프로필일 수 있다.
"알킬옥시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬이 산소 가교(-O-)를 통해 공유적으로 더 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
"아릴"은 방향족 고리 상에 탄소만 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 일실시예에서, 페닐, 나프탈레닐일 수 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12 원자의 안정한 모노사이클릭 방향족 고리, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 시스템을 나타낸다. 일실시예에서, 유일한 헤테로 원자는 질소이다. 모노사이클릭 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 일실시예에서, 바이사이클릭 헤테로아릴기는 9 또는 10 원자 헤테로아릴기, 즉, 하나의 5 내지 7 원자 방향족 고리가 제 2 방향족 또는 비방향족 고리에 융합되고, 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 기이다. 헤테로아릴기의 예를 들면, 피리딘일(예를 들면 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들면 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일, 테트라하이드로푸란일, 푸로피리딘일일 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 임의의 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본 발명은 하기 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018044297931-pat00003
상기 화학식 1에서,
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-8 원자의 헤테로사이클릭 고리 또는 C3-10사이클로알케인이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 카보닐(=O), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, C1-5디알킬, C1-5알콕시 또는 하이드록시C1-5알킬 및 -(C=O)R7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고, 이때, 상기 R7은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 하나 이상의 이중결합을 가지는 C2-5알케닐, 할로C1-5알킬 또는 하이드록시C1-5알킬; C3-9사이클로알킬; 또는 -N(CH2)nR8R9이며; 여기서, 상기 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고, n은 0 내지 5의 정수이며;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬 또는 C3-8사이클로알킬이고, 이때, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
R6은 수소, -OH, -CN, -NO2, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, C2-5알케닐또는 C2-5알키닐, -OR10 , -NH(C=O)R10 , -(C=O)NHR10 및 -NH(C=O)NHR10로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고, 이때, 상기 R10은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5의 알킬 또는 C1-5알킬옥시C1-5알킬; C6-10아릴; 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-12 원자의 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, C1-5알콕시 및 C1-5할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 바람직하게는,
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-6 원자의 헤테로사이클릭 고리 또는 C5-7사이클로알케인이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 카보닐(=O), 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, C1-3디알킬, C1-3알콕시 또는 하이드록시C1-3알킬 및 -(C=O)R7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고, 이때, 상기 R7은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, C2-3알케닐, 할로C1-3알킬 또는 하이드록시C1-3알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 -N(CH2)nR8R9이며; 여기서, 상기 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고, n은 1 내지 3의 정수이며;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고, 이때, 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하나의 하이드록시로 치환될 수 있고; 및
R6은 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, -OR10 , -NH(C=O)R10 , -(C=O)NHR10 및 -NH(C=O)NHR10로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고, 이때, 상기 R10은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 C1-3알킬옥시C1-3알킬; C5-10아릴; 또는 질소 원자를 하나 이상 포함하는 6-10 원자의 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-3할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는,
A는 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피롤리딘 또는 사이클로헥산이고;
R1은 수소, 카보닐(=O), -CH3, -CH2CH3, -(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -(C=O)CH3, -(C=O)CF3,-(C=O)CHCH2, -(C=O)사이클로프로필, -(C=O)CH2OH 및 -(C=O)CH2N(CH3)2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고;
R2는 수소 또는 메톡시이고;
R3는 수소이고;
R4 는 수소, 메틸, 이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (4-하이드록시)사이클로헥실이고;
R5는 수소이고; 및
R6은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 클로로, 플루오로, 메톡시에톡시, 페녹시,
Figure 112018044297931-pat00004
,
Figure 112018044297931-pat00005
,
Figure 112018044297931-pat00006
,
Figure 112018044297931-pat00007
및
Figure 112018044297931-pat00008
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있다.
더욱 바람직하게는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
(1) 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
(2) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(3) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온;
(4) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(5) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
(6) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온;
(7) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(8) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
(9) 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(1-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
(10) 1-메틸-N3-페닐-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(11) 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온;
(12) N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(13) 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
(14) 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
(15) N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(16) 1-(6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
(17) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(18) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(이소크로만-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
(19) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(20) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(21) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(22) 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시에타논;
(23) 사이클로프로필(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
(24) 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-올;
(25) 1-사이클로펜틸-N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(26) 1-사이클로헥실-N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(27) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-이소프로필-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(28) N-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(29) N-(2,4-디메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(30) N3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(31) 2-(디메틸아미노)-1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논;
(32) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(33) N3-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(34) 3,5-디메틸-4-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
(35) N3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(36) N3-(2,6-디에틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(37) N3-(2,6-디이소프로필페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(38) N3-(2-클로로-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(39) N3-(2,4-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(40) 1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(41) N3-(3,5-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(42) N3-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(43) N3-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(44) N3-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(45) N3-(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(46) N6-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(47) N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(48) N3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(49) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(50) N3-(5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(51) N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)페닐)피콜린아미드;
(52) 4-메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(53) N6-(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(54) 4-(3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올;
(55) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(56) tert-부틸-5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-카복실레이트;
(57) 1-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
(58) N6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(59) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,1,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(60) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(61) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(62) N6-(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(63) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(64) N-(3-((6-((1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(65) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(66) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(67) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,3-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(68) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(69) N-(3-((6-((2-아세틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(70) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(71) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(72) 1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)에탄-1-온;
(73) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
(74) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(75) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(76) N-(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
(77) 7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
(78) N6-(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
(79) N6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112018044297931-pat00009
상기 반응식 1에서,
A, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기(-NHR5)와 화학식 3으로 표시되는 화합물의 할로겐기(X)를 산(aicd) 존재 하에 축합(Condensation) 반응시키는 단계이다.
여기서, 상기 산은 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 산이라면 특별한 제한은 없으나, 트리플루오로아세트산(TFA), p-톨루엔설폰산(p-TSA), 염산(HCl), 포름산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응 온도는 특별한 제한은 없으나 10-150℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 30-120℃에서 수행할 수 있고, 더욱 바람직하게는 50-100℃에서 수행할 수 있고, 가장 바람직하게는 반응에 사용하는 유기 용매의 끓는점의 온도에서 수행할 수 있다.
나아가, 상기 반응 용매는 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 유기 용매라면 특별한 제한은 없으나, 이소프로판올, 부탄올, 1,4-다이옥산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 출발물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
*화학식 3-1로 표시되는 화합물과 화학식 3-2로 표시되는 화합물을 아마이드화 반응시켜 화학식 3-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3-3으로 표시되는 화합물과 화학식 3-4로 표시되는 화합물을 하이드라진 첨가반응시켜 화학식 3-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 3-5로 표시되는 화합물을 고리화 반응시키는 단계(단계 3)를 포함하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112018044297931-pat00010
상기 반응식 2에서,
R3, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 반응식 2의 단계 1 내지 3의 구체적인 반응 조건은 해당 분야에서 통상적으로 사용하는 합성 조건이면 특별한 제한없이 적용할 수 있는 바, 상세한 설명은 생략한다.
나아가 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase : BTK)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하며, 상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다.
또한, 상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, ,남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암일 수 있고, 상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase : BTK)를 억제하여 자가면역질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하며, 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 아동 관절염, 루푸스, 당뇨, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스질환, 쇼그렌증후군, 다발성 경화증, 길랑바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담증성 간경변, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증 및 외음부통증으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 피라졸로피리미딘 화합물이 낮은 농도에서 현저히 우수한 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 억제활성을 나타내며 이에 암, 자가면역질환 또는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 사용할 수 있음은 하기 실험결과에 의해 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<제조예 A-1> 1-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
단계 1: N -(4-니트로페네틸)아세트아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00011
DCM (50mL) 중 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민(2.0g, 12.03 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1.36 mL, 14.4 mmol), 이어서 TEA (4.2 mL, 30.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 DCM (2 X 50mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 혼합물을 재결정에 의해 정제하여 N-(4-니트로페네틸)아세트아마이드(2.25g, 10.8 mmol, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 (s, br, 1H), 3.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 (s 3H); LC/MS 209.2 [M + H+].
단계 2: 1-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00012
상기 단계 1의 화합물(1.0g, 4.80 mmol)를 HOAc (5mL)에 용해시키고 황산 (7.5mL) 및 파라 포름알데히드 (231 mg, 7.68 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 100mL의 얼음에 저어주면서 조심스럽게 부었다. 생성된 갈색 슬러지 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 용리액으로서 MeOH /MC (1 : 4)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(900 mg, 4.08 mmol, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.83-4.72 (m, 2H), 3.88-3.71 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 3H); LC/MS 221.2 [M + H+].
단계 3: 1-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00013
MeOH (50mL) 중 상기 단계 2의 화합물(900 mg, 4.08 mmol)의 용액에 실온에서 Pd / C (10 중량 %) (20 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 압력 하에 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 농축시켜 MeOH를 제거하여 조 혼합물을 수득하고, EtOAc / 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 1-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(580 mg, 3.04 mmol, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS 191.2 [M + H+].
<제조예 A-2> 1-(6-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
단계 1: N-(4-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00014
DCM (25mL) 중 2-(4- 브로모페닐)에탄-1-아민 (500 mg, 2.50 mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산 무수물 (0.43 mL, 2.99 mmol), 이어서 TEA (0.87 mL, 6.25 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물 (50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 DCM (2 X 50mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 된 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 혼합물을 재결정화 하여 N-(4-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아마이드(700 mg, 2.36 mmol, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (s, br, 1H), 3.62 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H); LC/MS 296.2 [M + H+].
단계 2: 1-(7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00015
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (250 mg, 0.844 mmol)을 HOAc (1.41mL) 및 황산 (0.94mL)에 용해시키고, 파라포름알데히드 (40 mg, 1.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 10mL의 얼음에 저어주면서 조심스럽게 부었다. 생성된 백색 슬러지 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조 혼합물을 용리액으로서 EtOAc/ Hx(1:4)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(7-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(225 mg, 0.730 mmol, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H); LC/MS 308.2 [M + H+].
단계 3: 1-(7-브로모-6-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00016
TFA (15mL) 중 상기 단계 2에서 얻은 화합물(500 mg, 1.622 mmol)의 용액에 HNO3 (187 mg, 1.785 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 얼음을 반응물에 첨가하고 형성된 고체를 여과하여 조생성물을 수득하고, 이를 NaHCO3로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조생성물을 수득하였다. 조혼합물을 용리액으로서 EtOAc / Hx (1 : 4)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(7-브로모-6-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(300 mg, 0.849 mmol, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.72 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H); LC/MS 355.2 [M + H+].
단계 4: 1-(6-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00017
MeOH (50mL) 중 상기 단계 3에서 얻은 화합물(300 mg, 0.849 mmol)의 용액에 실온에서 Pd / C (10 중량 %) (36 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 압력 하에 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH를 제거하기 위해 농축시켜 조혼합물을 수득하고, EtOAc / 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 1-(6-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(100 mg, 0.409 mmol, 48%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.91 (m, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, br, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H); LC/MS 245.2 [M + H+].
<제조예 A-3> 1-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로페네틸)아세트아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00018
DCM (100mL) 중 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민(5.0g, 24.67 mmol)의 용액에 트리 플루오로 아세트산 무수물 (6.22g, 29.61 mmol), 이어서 TEA(8.6 mL, 61.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물 (50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 DCM (2 X 50mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 된 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 혼합물을 재결정에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로페네틸)아세트아마이드(5.8g, 22.1 mmol, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.46 (s, br, 1H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LC/MS 262.2 [M + H+].
단계 2: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00019
단계 1에서 얻은 화합물(750 mg, 2.86 mmol)를 HOAc (5mL)에 용해시키고 황산 (7.5mL) 및 파라 포름알데히드 (137 mg, 4.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 100mL의 얼음에 저어주면서 조심스럽게 부었다. 생성된 갈색 슬러지 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 조혼합물을 용리액으로서 hexane/EA(1:4)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(660 mg, 2.40 mmol, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.04 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H); LC/MS 275.2 [M + H+]
단계 3: 1-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00020
MeOH (40mL) 중의 상기 단계 2에서 얻은 화합물(650 mg, 2.37 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C(10 중량 %)(60 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 압력 하에 4시간동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH를 제거하기 위해 농축시켜 조혼합물을 수득하고, EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 1-(7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(460 mg, 1.88 mmol, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.92 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.64 (s, br, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H); LC/MS 245.2 [M + H+]
<제조예 A-4> 이소크로만-7-아민의 제조
단계 1: 2-(1,3-디에톡시-1,3-디옥소프로판-2-일)-5-니트로벤조산의 제조
Figure 112018044297931-pat00021
니트로젠 대기 및 ice bath 하에서, 60% NaH (5.65g, 141 mmol)를 90ml의 디에틸 말로네이트 및 2-클로로-5-니트로 벤조산(10g, 49.6 mmol)에 첨가하였다. 브롬화 구리(0.43g, 0.06 mmol)를 넣고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 40 ml의 물을 첨가하고, 교반하고, 헥산 (40ml x 3)으로 세척하고, 불용성 물질을 진한 염산으로 pH 2로 조정된 여과에 의해 제거하였다. 침전 된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-(1,3-디에톡시-1,3-디옥소프로판-2-일)-5-니트로벤조산(12g, 36.9 mmol, 74%)을 크림 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.32 (t, J = 6.5 Hz, 6H); LC/MS 326.3 [M + H+].
단계 2: 2-(카르복시메틸)-5-니트로벤조산의 제조
Figure 112018044297931-pat00022
상기 단계 1에서 얻은 화합물(4.0g, 12.3 mmol)을 30mL의 메탄올에 용해시키고, 30mL 중의 수산화 나트륨 용액(2.7g, 67.6 mmol)을 실온에서 적가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 대부분의 메탄을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 진한 염산으로 pH 2로 조정하고, 고체를 침전시켜 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 2-(카르복시메틸)-5-니트로벤조산(2.2g, 9.77 mmol, 79%)을 크림 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, br, 2H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H); LC/MS 226.3 [M + H+].
단계 3: 2-(2-(하이드록시메틸)-4-니트로페닐)에탄-1-올의 제조
Figure 112018044297931-pat00023
N2하에 건조 THF (45mL) 중 상기 단계 2에서 얻은 화합물(2.0g, 8.87 mmol)의 용액을 NaBH4 (1.07g, 26.6 mmol)로 5 분에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BF3 · Et2O (3.37 mL, 26.6 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 NaOH (35mL)로 처리하고, 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 다음으로, THF를 감압 하에서 제거하고, 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 여과액을 MeOH / DCM으로 추출하고, 침전물을 유기 추출물과 합하고, 추가의 MeOH / DCM으로 희석시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-(하이드록시메틸)-4-니트로페닐)에탄-1-올(1.3g, 6.59 mmol, 74%)를 베이지 색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.37 (s, br, 1H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, br, 1H); LC/MS 198.3 [M + H+].
단계 4: 3,4-디하이드로-7-니트로-1H-2-벤조피란의 제조
Figure 112018044297931-pat00024
N2하에 0℃에서 건조 THF 중 상기 단계 3에서 얻은 화합물(1.0g, 5.07 mmol), 석신이미드 (0.5g, 5.07 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.46g, 5.57 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.9 mL, 5.78 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 (10/90) 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피 정제한 후, 농축시켜 3,4-디하이드로-7-니트로-1H-2-벤조피란(600 mg, 3.35 mmol, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.01 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H); LC/MS 180.2 [M + H+].
단계 5: 이소크로만-7-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00025
MeOH (15mL) 중의 PtO2 (10mol%, 25mg)의 혼합물을 탈기시키고 수소 분위기 (balloon)하에 25분 동안 교반하여 촉매를 활성화시킨다. 이어서, MeOH (10 ml) 중 상기 단계 4에서 얻은 화합물(250 mg, 1.395 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (balloon)하에 약 2시간 동안 교반한 후, 촉매는 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거한다. 여액을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이소크로만-7-아민(200 mg, 1.34 mmol, 96%) 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, br, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H); LC/MS 150.2 [M + H+].
<제조예 A-5> 1-(7-아미노-4,4-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
단계 1: 2-메틸-2-(4-나이트로페닐)프로판나이트릴의 제조
Figure 112018044297931-pat00026
소듐 tert-부톡사이드 (662 mg, 6.47 mmol) 의 DMF (20 mL) 현탁액을 0℃ C에서 4-나이트로페닐아세토나이트릴(1.0 g, 6.18 mmol)에 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(400 μL, 6.47 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 0-10℃ C에서 15분 동안 교반하고 실온에서 15 분 추가적으로 교반하였다. 상기 보라색 용액에 소듐 tert-부톡사이드 (662 mg, 6.47 mmol)를 첨가하고 15분 교반하였다. 메틸 아이오다이드(400 μL, 6.47 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고 밤샘 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl (50 mL) 및 EtOAc (75 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 잔류물을 EtOAc/Hx (1/4)의 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 2-메틸-2-(4-나이트로페닐)프로판나이트릴(1.01 g, 5.31 mmol, 86%) 를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H); LC/MS 191.2 [M + H+].
단계 2: 2,2,2-트리플루오로- N -(2-메틸-2-(4-나이트로페닐)프로필)아세트아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00027
상기 단계 1에서 얻은 화합물(1.0 g, 5.25 mmol)의 THF (25 mL) 차가운 용액에, BH3 THF (1.0 M) (21 mL, 21.03 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 종결시키고 건조시키기 위하여 농축하였다. 상기 잔류물에 1.5N HCl (15.00 mL)를 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 상기 수용액 층을 NaOH 용액으로 염기화하고 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 소듐 설페이트로 세척하고 상기 잔류 혼합물을 정제과정 없이 다음 단계를 수행하였다. 상기 반응 미정제물(0.8 g, 4.12 mmol)의 DCM (40 mL) 용액에 TEA (1.5 mL, 10.3 mmol) 첨가 후, 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(0.7 mL, 4.94 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결되면 상기 반응 혼합물에 물을 넣고 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 포화 브라인 용액으로 세척하고 Na2SO4,으로 건조한 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 재결정으로 정제하여 무색 오일의 2,2,2-트리플루오로-N-(2-메틸-2-(4-나이트로페닐)프로필)아세트아마이드(0.85 g, 2.93 mmol, 71%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H); LC/MS 291.2 [M + H+].
단계 3: 1-(4,4-다이메틸-7-나이트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00028
상기 단계 2에서 얻은 화합물(300 mg, 1.03 mmol)을 HOAc (1.5 mL) 및 황산(2.25 mL)에 용해시키고 파라포름알데하이드(49.6 mg, 1.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 40℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 조심히 약 100 mL의 얼음에 붓고 교반하였다. 상기 갈색 슬러지의 결과 현탁액을 EtOAc으로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세척하고 MgSO4. 상기 잔류 혼합물을 MeOH/MC (1:4)의 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 1-(4,4-다이메틸-7-나이트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온(190 mg, 0.628 mmol, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 6H); LC/MS 303.2 [M + H+].
단계 4: 1-(7-아미노-4,4-다이메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00029
Pd/C (10 mol %, 20 mg)의 MeOH (15 mL) 용액을 진공으로 하고 수소 압력(풍선) 하에 25분 동안 교반하여 상기 촉매를 활성화시켰다. 다음으로, 상기 단계 3에서 얻은 화합물 (180 mg, 0.595 mmol)의 MeOH (10 ml) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 압력(풍선) 하에 대략 2 시간 동안 교반하고, 상기 촉매를 셀라이트로 필터하여 제거하였다. 상기 필터물을 감압 농축하고 EtOAc/Hx (1/4)의 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 1-(7-아미노-4,4-다이메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온(140 mg, 0.514 mmol, 86%)를 제조하엿다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.37 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 1.28 (s, 6H); LC/MS 273.4 [M + H+].
<제조예 A-6> 1-(7-아미노-1-아이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온의 제조
단계 1: N -펜에틸이소부틸아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00030
펜에틸아민(5.0 g, 41.26 mmol)의 DCM (100 mL) 용액에 이소부티릴 클로라이드 (4.83 g, 45.4 mmol), TEA (14.42 mL, 103 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 2 시간 교반시켰다. 물 (50 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 DCM (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합 유기층을 포화 브라인 용액으로 세척하고Na2SO4,으로 건조시키고 용매를 감압하여 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 재결정으로 정제하여 흰색 고체의 N-펜에틸이소부틸아마이드 (7.1 g, 37.12 mmol, 90%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.54 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS 192.2 [M + H+].
단계 2: 1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조
Figure 112018044297931-pat00031
둥근 바닥 플라스크에 상기 단계 1의 화합물 (1.0 g, 5.23 mmol) 및 PPA 115% (4.50 g, 46.0 mmol)를 넣었다. 상기 둥근 바닥 플라스크를 고무 마개로 막고 상기 혼합물을 130℃ 에서 30분 교반하고 200℃ 에서 3시간 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음으로 채운 비이커에 넣었다. 다음으로 25% (w/v) NH4OH 수용액을 상기 혼합물이 pH 9가 될 때가지 첨가하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고 포화 NaCl 용액(3 x 20 mL)으로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4.으로 건조시키고 감압 증류하여 갈색 오일의 1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (0.77 g, 4.44 mmol, 85%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.29 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS 174.2 [M + H+].
단계 3: 1-이소프로필-7-나이트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조
Figure 112018044297931-pat00032
상기 단계 2의 화합물 (400 mg, 2.31 mmol)의 진한 황산(2.0 mL)에 포타슘 나이트레이트 (252 mg, 2.49 mmol)의 진한 황산 (2.0 mL) 용액을 -5℃에서 적가하면서 교반하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온으로 상승시키고 4시간 동안 60℃ 에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물(10 mL)에 넣고 포타슘 하이드록사이드 펠렛으로 염기화(pH9)하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 MeOH/DCM (1:9)의 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일의 1-이소프로필-7-나이트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린 (400 mg, 1.83 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.34 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS 219.3 [M + H+].
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-1-(1-이소프로필-7-나이트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00033
상기 단계 3의 화합물 (400 mg, 1.83 mmol)의 MeOH (25 mL) 용액에, NaBH4 (138 mg, 3.66 mmol)를 실온에서 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응이 종결되면 HCl을 첨가하고 MeOH을 제거하기 위하여 농축하였다. NaHCO3으로 염기화하고 DCM (15 mL X 2)으로 추출한 후, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 상기 반응 혼합물의 DCM (45 mL) 용액에, TEA (371 mg, 3.66 mmol) 를 넣고 TFAA (577 mg, 2.75 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 반응을 종결시키고 DCM (2 X 15 mL)으로 추출한 후 유기층을 브라인 용액(2 X 5 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조한 후 감압 증류하였다. 상기 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 2,2,2-트리플루오로-1-(1-이소프로필-7-나이트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 (440 mg, 1.39 mmol, 76%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 5.36 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 4.66 - 4.55 (m, 0.2H), 4.52 (d, J = 9.9 Hz, 0.2H), 4.19 - 4.07 (m, 0.8H), 3.85 - 3.72 (m, 0.8H), 3.56 - 3.43 (m, 0.2H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 1.15 - 0.99 (m, 6H).; LC/MS 317.2 [M + H+].
단계 5: 1-(7-아미노-1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00034
Pd/C (10 mol %, 80 mg)의 MeOH (50 mL) 혼합물을 진공으로 하고 수소 압력(풍선) 압력 하에 25분 동안 교반하여 상기 촉매를 활성화 시켰다. 다음으로 상기 단계 4의 화합물 (440 mg, 1.39 mmol)의 MeOH (10 ml) 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 수소 압력(풍선) 하에 약 2시간 동안 교반하고, 상기 촉매를 셀라이트로 필터하여 제거하였다. 상기 필터물을 감압 증류 하고 EtOAc/Hx (1/4)으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 갈색 고체의 1-(7-아미노-1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플로오로에탄-1-온(350 mg, 1.22 mmol, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.40 (m, 1H), 5.15 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 4.47 - 4.35 (m, 0.2H), 4.28 (d, J = 10.0 Hz, 0.2H), 4.06 - 3.93 (m, 0.8H), 3.81 - 3.68 (m, 0.8H), 3.64 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 0.2H), 3.03 - 2.80 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 6H); LC/MS 287.2 [M + H+].
<제조예 A-7> 1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
단계 1: 1,3,3-트리메틸-3,4-디하이로이소퀴놀린의 제조
Figure 112018044297931-pat00035
마그네틱 교반하에 차가운 용액의 conc H2SO4 (15 mL)에 CH3CN(0.55 mL)의 헥산(10 mL)을 적하첨가하였다. 그리고, 2-메틸-1-메틸프로판올 (700 mg, 4.65 mmol)의 헥산(15 mL)을 용액에 첨가하였다. 상온으로 복귀 후, 상기 혼합물을 68 °C에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 이후, 상기 용액을 상온까지 냉각시키고, 마그네틱 교반하에 얼음물을 부었다. 상기 용액을 암모니아로 알카리화하였다. 상기 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 용액을 포화 소금물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조한 후, 여과하여 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 혼합물을 컬럼 컬럼 크로마토그래피(MeOH/MC (1:4))로 정제하여 1,3,3-트리메틸-3,4-디하이로이소퀴놀린(600 mg, 3.46 mmol, 74%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.22 (s, 6H); LC/MS 174.2 [M + H+].
단계 2: 1,3,3-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이로이소퀴놀린의 제조
Figure 112018044297931-pat00036
-5 °C에서 상기 단계 1의 화합물(400 mg, 2.31 mmol)의 진한 황산(2.0 mL) 용액에 포타슘 나이트레이트(252 mg, 2.49 mmol)의 진한 황산 (2.0 mL)을 적하첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 상온까지 승온시키고, 60 °C 에서 4시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 포타슘 하이드록사이드 펠렛으로 염기화(pH9)하였다. 디클로로메탄으로 추출, 건조 및 감압하에 용매를 제거하여 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 1,3,3-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이로이소퀴놀린(400 mg, 1.83 mmol, 80%)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.24 (s, 6H); LC/MS 219.2 [M + H+].
단계 3: 2,2,2-트리플루오로-1-(1,3,3-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00037
상기 단계 2의 화합물 (400 mg, 1.83 mmol)의 MeOH (25 mL)용액에, NaBH4 (138 mg, 3.66 mmol)를 상온에서 첨가하고, 2시간동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물에 HCl을 첨가하고 농축하여 MeOH를 제거하였다. NaHCO3로 염기화 하고, DCM(15 mL X 2)으로 추출하여, 소듐 설페이트로 건조한 후, 농축하여 미정제 혼합물을 얻었다. 상기 반응 혼합물의 DCM (45 mL)에, TFAA (577 mg, 2.75 mmol)를 첨가한 후, TEA (371 mg, 3.66 mmol)를 첨가하고, 2시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, DCM(15 mL X 2)으로 추출하여, 유기층을 소금물 (2 X 5 mL)로 세척하여, 소듐 설페이트로 건조, 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(1,3,3-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 (440 mg, 1.39 mmol, 76%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H); LC/MS 317.2 [M + H+].
단계 4: 1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00038
Pd/C (10 mol %, 80 mg)의 MeOH (50 mL) 혼합물을 가스를 제거(degassed)하고, 수소 대기하에(balloon) 25분 동안 촉매를 활성화 하였다. 이후, 상기 단계 3의 화합물(400 mg, 1.26 mmol)의 MeOH (10 ml) 용액를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에(balloon) 약 2시간동안 교반시키고, 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hx (1/4))로 정제하여 1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(300 mg, 1.05 mmol, 83%)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.88 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.27 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H); LC/MS 287.2 [M + H+].
<제조예 A-8> 1-(5-아미노이소인돌린-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-(5-니트로이소인돌린-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00039
이소인돌린 (400 mg, 3.35 mmol)의 아세토니트릴(15 mL) 차가운 용액에 -10°C에서 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (1.64 mL, 11.7 mmol)를 적하첨가하였다. 포타슘 나이트레이트(366 mg, 3.62 mmol)를 교반되는 혼합물에 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10°C에서 1시간 교반시켰다. 상기 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 천천히 첨가하였다. 활발한 가스 발생이 관찰되었다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 상온에서 승온시켰다. 상기 혼합물을 포화 소듐 카보네이트 수용액(10 mL)으로 염기화하였다. 끈적한 혼탁액을 여과하였다. 고체를 물(20 mL)로 세척하고 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시킨 후, 분리시키고, 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(5-니트로이소인돌린-2-일)에탄-1-온 (600 mg, 2.30 mmol, 69%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 16.3, 8.4Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.04 (s, 2H); LC/MS 260.9 [M + H+].
단계 2: 1-(5-아미노이소인돌린-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00040
2,2,2-트리플루오로-1-(1,3,3-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 대신 상기 단계 1에서 제조된 2,2,2-트리플루오로-1-(5-니트로이소인돌린-2-일)에탄-1-온를 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 A-7의 단계 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.08 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 6.76 - 6.52 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.83 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H); LC/MS 231.2 [M + H+].
<제조예 A-9> 1-(7-아미노-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
단계 1: N -(4-메톡시페네틸)이세트아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00041
2-(3-메톡시페닐)에탄-1-아민 (2.0 g, 13.22 mmol)의 DCM (50 mL) 용액에 아세틱 언하이드라이드 (1.5 mL, 15.87 mmol)를 첨가하고 이어서 TEA (4.6 mL, 33.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반시켰다. 반응 종료 후, 물 (100 mL)를 첨가하고, DCM (2 X 150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hx (2:8))로 정제하여 N-(4-메톡시페네틸)이세트아미드(2.4 g, 12.42 mmol, 94%)를 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H); LC/MS 193.9 [M + H+].
단계 2: 7-메톡시-1-메틸-3,4-디하이로이소퀴놀린의 제조
Figure 112018044297931-pat00042
상기 단계 2의 화합물 (2.0 g, 10.35 mmol)의 POCl3 (7.9 mL, 84.86 mmol) 용액에 EtOH (1.7 mL, 28.9 mmol)을 상온에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤샘 환류하고, 상온에서 냉각시키고 증발시켜 POCl3를 제거하였다. 미정제 혼합물을 sat.NaHCO3 (aq) (1000 mL)로 염기화하고, DCM (3 X 500 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 7-메톡시-1-메틸-3,4-디하이로이소퀴놀린(1.1 g, 6.27 mmol, 61%)를 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.45 (t, J = 1.4Hz, 3H); LC/MS 175.8 [M + H+].
단계 3: 2-벤질-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-이늄 브로마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00043
상기 단계 2의 화합물 (500 mg, 2.853 mmol)의 아세토니트릴 (40 mL) 용액에 벤질 브로마이드(0.68 mL, 5.70 mmol)를 첨가하고 70 °C에서 3시간 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 2-벤질-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2-이늄 브로마이드(700 mg, 2.02 mmol, 70%)를 노란색 거품형 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H); LC/MS 266.2 [M - Br+].
단계 4: 2-벤질-6-메톡시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
Figure 112018044297931-pat00044
상기 단계 3의 화합물 (700 mg, 2.021 mmol)의 THF (20 mL) 혼탁 용액(turbid solution)에 3.0 M MeMgCl의 Et2O (1.01 mL, 3.03 mmol) 용액을 첨가하고 상온에서 밤샘교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq) (150 mL) 용액으로 처리하고 EtOAc (200 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 포화 소금물로 세척하였다. 합치 유기층을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/MC (1:9))로 정제하여 2-벤질-6-메톡시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(300 mg, 1.066 mmol, 53%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.76 (s, 4H), 1.54 (s, 6H); LC/MS 282.1 [M + H+].
단계 5: 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00045
상기 단계 4의 화합물(300 mg, 1.066 mmol)의 메탄올(30 mL) 용액에 Pd/C 10 wt% (30 mg, 0.281 mmol)를 첨가하고 수소 풍선하에 상온에서 4시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 DCM (75 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (0.18 mL, 1.279 mmol)를 첨가하고, 이어서, 트리에틸아민(0.3 mL, 2.132 mmol)을 적하첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 2시간 교반시키고, 물(25 mL)로 퀀칭하고, DCM (120 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 이어서 포화 소금물로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hexane)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 (200 mg, 0.696 mmol, 65%)를 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 1.83 (s, 6H); LC/MS 288.1 [M + H+].
단계 6: 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00046
상기 단계 5의 화합물 (200 mg, 0.696 mmol)의 TFA (15 mL) 용액에 HNO3 (80 mg, 0.765 mmol)의 TFA용액을 첨가하고, 상온에서 2시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 TFA를 제거하고, sat.NaHCO3 용액으로 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc (15 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 이어서 포화 소금물로 세척하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 용매를 제거하여 얻은 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hexane (3:7))로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-5-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온 (70 mg 0.210 mmol, 30%) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(45 mg, 0.135 mmol, 20%)의 혼합물(80 mg, 0.240 mmol, 34%)을 흰색 고체로 얻었다.
2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-5-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 1.85 (s, 6H); LC/MS 332.8 [M + H+].
2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.16 - 2.87 (m, 2H), 1.86 (s, 6H); LC/MS 332.8 [M + H+].
단계 7: 2,2,2-트리플루오로-1-(6-하이드록시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00047
2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(45 mg, 0.135 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에 1.0 M BBr3 의 DCM (0.54 mL, 0.54 mmol)을 -78 °C에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 -78 °C에서 30분간 교반시키고, 천천히 상온까지 승온시키고, 1시간동안 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 소비되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고, DCM(15.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hexane (3:7))로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-(6-하이드록시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(32 mg, 0.100 mmol, 74%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.85 - 3.45 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 1.86 (s, 6H); LC/MS 317.1 [M - H+].
단계 8: 1,1-디메틸-7-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00048
2,2,2-트리플루오로-1-(6-하이드록시-1,1-디메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온(70 mg, 0.219 mmol)의 DCM (15 mL)용액에, Tf2O (87 mg, 0.307 mmol)를 첨가하고 이어서 TEA (67 mg, 0.659 mmol)를 첨가하여 상온에서 2시간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 DCM (2 X 15 mL)으로 추출하여, 상기 유기층을 소금물(2 X 5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하여 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸-7-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트 (75 mg, 0.166 mmol, 76%)를 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 1.90 (s, 6H); LC/MS 450.8 [M + H+].
단계 9: 1-(7-아미노-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00049
Pd/C (10 mol %, 80 mg)의 MeOH (50 mL) 혼합물을 가스를 제거(degassed)하고, 수소 대기하에(balloon) 25분 동안 촉매를 활성화 하였다. 이후, 1,1-디메틸-7-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄설포네이트 (70 mg, 0.155 mmol)의 MeOH (5 ml) 용액를 첨가하고, 이어서, Et3N (16 mg, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하에(balloon) 약 2시간동안 교반시키고, 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hx (1/4))로 정제하여 1-(7-아미노-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(30 mg, 0.110 mmol, 71%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 1.81 (s, 6H); LC/MS 273.4 [M + H+].
<제조예 A-10> N -(4-아미노페닐)아크릴아미드의 제조
단계 1: N -(4-니트로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00050
4-니트로아닐린 (500 mg, 3.62 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.24 mmol)의 DCM (25 mL) 용액에, 아크릴로일 클로라이드 (344 mg, 3.80 mmol)를 0 °C에서 첨가하고, 1시간 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 물(25.0 mL)로 퀀칭하고, DCM(25 mL X 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hexane (1:5))로 정제하여 N-(4-니트로페닐)아크릴아미드(500 mg, 2.60 mmol, 72%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 - 6.42 (m, 1H), 6.34 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H); LC/MS 193.2 [M + H+].
단계 2: N -(4-아미노페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00051
N-(4-니트로페닐)아크릴아미드 (200 mg, 1.04 mmol)를 5:1 에탄올 및 물 혼합용액(6.0 mL)에 현탁시켰다. 상기 용액에 Fe 파우더 (116 mg, 2.08 mmol)를 첨가하고, 이어서, 암모늄 클로라이드 용액(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80 °C까지 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 상기 셀라이트를 에탄올(10 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 상기 용액을 진공 하에 농축하였다. 반응 잔여물을 DCM (50 mL) 및 물 (20 mL)로 분획하였다. 합친 유기층을 감압 하에 농축하여 얻은 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hexane (1:5))로 정제하여 N-(4-아미노페닐)아크릴아미드(100 mg, 0.616 mmol, 60%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H); LC/MS 163.2 [M + H+].
<제조예 A-11> 7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
단계 1: 7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00052
-5 °C에서 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(400 mg, 2.31 mmol)의 진한 황산(2.0 mL) 용액에 발연질산(fuming nitric acid) (128 mg, 2.04 mmol)을 0 °C에서 적하첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 상온까지 승온시켰다. 이후, 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고, 포타슘 하이드록사이드 펠렛으로 염기화(pH9)하였다. 디클로로메탄으로 추출, 건조 및 감압하에 용매를 제거하여 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 -니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (300 mg, 1.56 mmol, 76%)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.67 (td, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LC/MS 193.2 [M + H+].
단계 2: 7-아미노-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00053
2,2,2-트리플루오로-1-(1,3,3-트리메틸-7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온대신 상기 단계 1에서 제조된 7-니트로-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온를 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 A-7의 단계 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 1.28 (s, 6H); LC/MS 163.2 [M + H+].
<제조예 B-1> 6-클로로- N -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1 : 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00054
둥근 바닥 플라스크에 있는 POCl3 (45 mL, 71 mmol)에 2,4-디하이드록시피리미딘-5-카르복실산 (10.0g, 64 mmol)을 0℃에서 소량씩 첨가한 후 PCl5 (46.6g, 229 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, DCM (디클로로메탄, 30 mL)으로 슬러리화 시키고, 침전된 고체를 여과하여 DCM(2 x 20mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (10.2g, 48 mmol, 75%)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,4-디클로로- N -(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00055
EtOAc (400mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드 (10.2g, 48 mmol) 용액에 실온에서 2,6-디메틸아닐린 (5.81g, 48 mmol)을 첨가한 후 앰벌리스트 21 수지 (2.0g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 물, 1.5 N HCl (15mL), NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 DCM을 사용하여 재결정 화하여 회백색 고체로서 2,4-디클로로-N-(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아미드 (11.0g, 37.14 mmol, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 7.70 (s, br, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 2.31 (s, 6H); LC/MS 296.2 [M + H+].
단계 3: 2-클로로- N -(2,6-디메틸페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00056
THF (30mL) 중 2,4-디클로로-N-(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아미드 (1.2g, 4.05 mmol)의 용액에 메틸 하이드라진 (205 mg, 4.45 mmol)을 실온에서 첨가한 다음 Et3N (1.42 mL, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카르복스아미드 (1.0g, 3.27 mmol, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 4.14 (s, br, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.34 (s, 6H); LC/MS 306.2 [M + H+].
단계 4: 6-클로로- N -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00057
톨루엔 (40mL) 중 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카르복스아미드 (1.0 g, 3.27 mmol)의 용액에 실온에서 PCl5 (681 mg, 3.27 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨으로 세척하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (800 mg, 2.78 mmol, 85 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.12 (s, br, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.26 (s, 6H); LC/MS 288.2 [M + H+].
<제조예 B-2> 6-클로로-1-메틸-N-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 2,4-디클로로-N-페닐 피리미딘-5-카르복스아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00058
EtOAc (40mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드(1.0g, 4.72 mmol)의 용액에 실온에서 아닐린 (440 mg, 4.72 mmol)을 첨가한 다음 앰버리스트 21 수지 (100mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 물, 1.5 N HCl (15 mL), NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 DCM을 사용하여 재결정화하여 2,4-디클로로-N-페닐 피리미딘-5-카르복스아마이드 (900 mg, 3.35 mmol, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H); LC/MS 268.2 [M + H+].
단계 2: 2-클로로-4-(1-메틸하이드라지닐)- N -페닐피리미딘-5-카르복스아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00059
THF (30mL) 중 2,4-디클로로-N-페닐 피리미딘-5-카르복스아마이드 (250 mg, 0.932 mmol)의 용액에 메틸하이드라진(47 mg, 1.02 mmol)을 실온에서 첨가한 다음 Et3N (0.32 mL, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(1-메틸하이드라지닐)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아마이드 (210 mg, 0.756 mmol, 81%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.85 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27 (s, 3H); LC/MS 278.2 [M + H+].
단계 3: 6-클로로-1-메틸-N-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00060
톨루엔 (20mL) 중의 2-클로로-4-(1-메틸하이드라지닐)-N-페닐피리미딘-5-카르복스아마이드 (200 mg, 0.720 mmol)의 용액에 실온에서 PCl5 (150 mg, 0.720 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨으로 세척하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-1-메틸-N-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민(150 mg, 0.577 mmol, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.56 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 6.53 (s, br 1H), 3.98 (s, 3H); LC/MS 260.2 [M + H+].
<제조예 B-3> 6-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 2,4-디클로로- N -(2,6-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복스아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00061
EtOAc (40mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드(500 mg, 2.36 mmol)의 용액에 2,6-디클로로아닐린 (383 mg, 2.36 mmol)을 실온에서 첨가한 다음 앰버리스트 21 수지 (100mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 물, 1.5 N HCl (15mL), NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, DCM을 사용하여 재결정화하여 2,4-디클로로-N-(2,6-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복스아마이드 (650 mg, 1.93 mmol, 81%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H); LC/MS 337.2 [M + H+].
단계 2: 2-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카르복스아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00062
THF (30mL) 중 2,4-디클로로-N-(2,6-디클로로페닐)피리미딘-5-카르복스아마이드 (250 mg, 0.74 mmol)의 용액에 메틸 하이드라진 (37 mg, 0.81 mmol)을 실온에서 첨가한 후 Et3N (0.26 mL, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카르복스아마이드 (180 mg, 0.519 mmol, 70%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.30 (s, 3H); LC/MS 346.2 [M + H+].
단계 3: 6-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00063
톨루엔 (20mL) 중 2-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카르복스아마이드 (200 mg, 0.577 mmol)의 용액에 PCl5 (120 mg, 0.577 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨으로 세척하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (130 mg, 0.395 mmol, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); LC/MS 328.2 [M + H+].
<제조예 B-4> 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: tert -부틸-2-(2-클로로-5-((2,6-디메틸페닐)카바모일)피리미딘-4-일)하이드라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00064
THF (30mL) 중 2,4-디클로로-N-(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드 (500 mg, 1.688 mmol)의 용액에, tert-부틸 카르바제이트 (268 mg, 2.026 mmol)를 실온에서 첨가하고 이어서 Et3N (0.6 mL, 4.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-2-(2-클로로-5-((2,6-디메틸페닐)카바모일)피리미딘-4-일)하이드라진-1-카르복실레이트 (560 mg, 1.429 mmol, 84%)을 백색 고체로 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, br, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.45 (s, br, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.57 (s, br, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.52 (s, 9H); LC/MS 391.2 [M + H+].
단계 2: 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00065
톨루엔 (50mL) 중 tert-부틸-2-(2-클로로-5-((2,6-디메틸페닐)카바모일)피리미딘-4-일)하이드라진-1-카르복실레이트 (560 mg, 1.429 mmol)의 용액에 실온에서 PCl5 (297 mg, 1.429 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 세척하고 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 EtOAc / Hx (1/4)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (65 mg, 0.237 mmol, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 2.26 (s, 6H); LC/MS 273.9 [M + H+].
<제조예 B-5> 6-클로로-1-사이클로펜틸-N-(2,6-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 2-클로로-4-(1-사이클로펜틸하이드라지닐)-N-(2,6-다이메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00066
2,4-디클로로-N-(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드 (200 mg, 0.675 mmol)의 THF (20 mL) 용액에, Et3N (0.24 mL, 1.68 mmol)를 넣은 후, 사이클로펜틸 하이드라진 HCl(101.5 mg, 0.742 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 교반시키고 THF를 제거하기 ㅇ위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 세척하고 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하고, 미정제 생성물을 EtOAc/Hx (1/4) 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 흰색 고체의 2-클로로-4-(1-사이클로펜틸하이드라지닐)-N-(2,6-다이메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아마이드 (180 mg, 0.500 mmol, 74%) 를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.35 (s, br, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 5.25 (pent, J = 8.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.03 1.88 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 6H).; LC/MS 359.9 [M + H+].
단계 2: 6-클로로-1-사이클로펜틸-N-(2,6-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00067
2-클로로-4-(1-사이클로펜틸하이드라지닐)-N-(2,6-다이메틸페닐)피리미딘-5-카르복스아마이드 (180 mg, 0.500 mmol)의 톨루엔(20 mL) 용액에, PCl5 (104 mg, 0.500 mmol)를 실온에서 첨가하고 100℃에서 18시간 교반한 후 톨루엔을 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 세척하고 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하고, 미정제 생성물을 EtOAc/Hx (1/4) 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 노란색 고체의 6-클로로-1-사이클로펜틸-N-(2,6-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (120 mg, 0.351 mmol, 70%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.25 7.12 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (pent, J = 7.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.16 2.02 (m, 4H), 1.98 1.86 (m, 2H), 1.80 1.67 (m, 2H); LC/MS 342.2 [M + H+].
<제조예 B-6> 6-클로로-1-사이클로헥실- N -(2,6-다이메틸페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 2-클로로-4-(1-사이클로헥실하이드라지닐)- N -(2,6-다이메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00068
2,4-디클로로-N-(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드 (150 mg, 0.506 mmol)의 THF (10 mL) 용액에, 실온에서 Et3N (0.18 mL, 1.26 mmol)를 넣은 후 사이클로헥실 하이드라진 HCl (84 mg, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간 교반시키고 THF를 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하고, 미정제 생성물을 EtOAc/Hx (1/4) 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 흰색 고체의 2-클로로-4-(1-사이클로헥실하이드라지닐)-N-(2,6-다이메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드 (140 mg, 0.374 mmol, 74%)를 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.34 (s, br, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 4.75 4.65 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 1H); LC/MS 373.9 [M + H+].
단계 2: 6-클로로-1-사이클로헥실- N -(2,6-다이메틸페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00069
2-클로로-4-(1-사이클로헥실하이드라지닐)-N-(2,6-다이메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드 (130 mg, 0.347 mmol)의 톨루엔(20 mL) 용액에, PCl5 (72 mg, 0.347 mmol)를 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 교반한 후 톨루엔을 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 세척하고 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하고, 미정제 생성물을EtOAc/Hx (1/4) 컬럼크로마토 그래피로 정제하여 노란색 고체의 6-클로로-1-사이클로헥실-N-(2,6-다이메틸페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (90 mg, 0.253 mmol, 73%)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.23 7.11 (m, 3H), 6.14 (s, br, 1H), 4.67 4.53 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.02 1.84 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.54 1.38 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 1H); LC/MS 356.2 [M + H+].
<제조예 B-7> 6-클로로- N -(2,6-다이메틸페닐)-1-이소프로필-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 2-클로로- N -(2,6-다이메틸페닐)-4-(1-이소프로필하이드라지닐)피리미딘-5-카복스아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00070
2,4-디클로로-N-(2,6-디메틸페닐)피리미딘-5-카복스아미드 (150 mg, 0.506 mmol)의 THF(10 mL) 용액에, Et3N (0.18 mL, 1.26 mmol), 다음으로 이소프로필 하이드라진 (41 mg, 0.577 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 THF를 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 감압 건조하여 EtOAc/Hx (1/4)의 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-4-(1-이소프로필하이드라지닐)피리미딘-5-카복스아미드 (120 mg, 0.359 mmol, 71%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.56 (s, br, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 5.14 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS 333.9 [M + H+].
단계 2: 6-클로로- N -(2,6-다이메틸페닐)-1-이소프로필-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00071
2-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-4-(1-이소프로필하이드라지닐)피리미딘-5-카복스아미드 (110 mg, 0.329 mmol)의 톨루엔(20 mL) 용액에, PCl5 (68.6 mg, 0.329 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 110℃에서 3시간 교반하고 톨루엔을 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 상기 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하고, EtOAc/Hx (1/4)으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 노란색 고체의 6-클로로-N-(2,6-다이메틸페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (75 mg, 0.237 mmol, 72%) 를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.22 7.12 (m, 3H), 6.03 (s, br, 1H), 5.03 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS 316.9 [M + H+].
<제조예 B-8> N-(3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00072
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 4에서 제조된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); LC/MS 468.8 [M + H+]
<제조예 B-9> N-(3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-2, 4-다이메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
단계 1: 1,3-다이메틸-2,4-디나이트로벤젠의 제조
Figure 112018044297931-pat00073
황산(1.65 mL)을 1,3-다이메틸-2-나이트로벤젠(5.00 g, 33.1 mmol)에 0℃에서 천천히 적가하였다. 질산(0.41 mL)을 0℃에서 천천히 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 상기 반응을 얼음물로 종결하고 침전물을 필터하였다. 필터물을 감압 증류하여 노란색 고체의 목적 화합물(6.0 g, 30.6 mmol, 92%)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); LC/MS 196.8 [M + H+]
단계 2: 2,4-다이메틸-3-나이트로아닐린의 제조
Figure 112018044297931-pat00074
상기 단계 1에서 제조된 화합물 (5.00 g, 25.5 mmol) 및 10% Pd/C (500 mg)의 TEA (16.0 mL, 115 mmol)용액에 포름산(4.04 mL, 107 mmol)을 실온에서 천천히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응을 NaHCO3 (aq)로 종결하고 EtOAc (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 EtOAc/Hex (3/7) 으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물(2.0 g, 12 mmol, 47%)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
단계 3: N-(2,4-다이메틸-3-나이트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00075
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (1.0 g, 6.02 mmol)의 DCM 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(1.09 mL, 7.22 mmol)를 첨가하고 0℃에서 TEA (1.68 mL, 12.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 종결시키고 DCM (2 X 25 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 a2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 EtOAc/Hex (3/7) 로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (1.25 g, 3.70 mmol, 62%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC/MS 338.8 [M + H+]
단계 4: N-(3-아미노-2,4-다이메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00076
상기 단계 3에서 제조된 화합물 (40 mg, 0.12 mmol)의 MeOH 용액에 10% Pd/C (4 mg)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 실온에서 밤샘 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 필터하고 용매를 제거한 후, EtOAc/Hex 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토 그래프로 정제하여 밝은 노란색 고체의 목적 화합물(397 mg, 1.29 mmol, 36%)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC/MS 308.9 [M + H+]
단계 5: N-(3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-2,4-다이메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00077
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 4에서 제조된 N-(3-아미노-2,4-다이메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LC/MS 474.8 [M + H+]
<제조예 B-10> 6-클로로-N-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 4-(2-메톡시에톡시)-2,6-다이메틸아닐린의 제조
Figure 112018044297931-pat00078
4-아미노-3,5-자일레놀(1.00 g, 7.29 mmol)의 아세톤(10 mL) 용액에 Cs2CO3 (3.53 g, 10.8 mmol), KI (75.3 mg, 0.454 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 1-브로모-2-메톡시에탄(1.22 g, 8.75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 oC 에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 종결시키고 절반을 농축시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 필터한 후, 갈색 오일로 농축되면 EtOAc/hexanes (1/1)으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 갈색 오일 화합물(812 mg, 4.16 mmol, 39%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, br, 2H), 2.15 (s, 6H); LC/MS 195.8 [M + H+]
단계 2: 6-클로로-N-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00079
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 1에서 제조된 4-(2-메톡시에톡시)-2,6-다이메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.20 (s, 6H); LC/MS 361.9 [M + H+]
<제조예 B-11> 6-클로로-N-(2,6-다이메틸-4-phenoxy페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00080
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,6-다이메틸-4-페녹시벤즈아민을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 6H); LC/MS 379.9 [M + H+]
<제조예 B-12> 4-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
단계 1: 3,5-다이메틸-4-나이트로-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드
Figure 112018044297931-pat00081
3,5-다이메틸-4-나이트로벤조산(1.00 g, 5.12 mmol) 및 2-아미노피리딘(482 mg, 5.12 mmol)의 DCM (20 mL) 용액에 T3P(2.30 mL, 10.2 mmol) 및 TEA (1.42 mL, 10.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 상기 반응을 NaHCO3 (aq)으로 종결시키고 DCM (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 EtOAc/Hex (3/7)의 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(290 mg, 1.07 mmol, %21)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.38-8.27 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.877.75 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.13-.08 (m, 1H), 2.37 (s, 6H); LC/MS 271.8 [M + H+]
단계 2: 4-아미노-3,5-다이메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00082
상기 단계 1에서 제조된 화합물(290 mg, 1.07 mmol)의 MeOH (20 mL) 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 압력 하에 밤샘 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 필터하고 MeOH를 제거하기 위하여 감압하여 밝은 노란색 고체의 목적 화합물(245 mg, 1.02 mmol, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.328.25 (m, 1H), 7.797.68 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.096.99 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.23 (s, 6H); LC/MS 241.9 [M + H+]
단계 3: 4-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-3,5-다이메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00083
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 2에서 제조된 4-아미노-3,5-다이메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 6H); LC/MS 407.8 [M + H+]
<제조예 B-13> 6-클로로-N-(4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 4-메톡시-2,6-다이메틸아닐린의 제조
Figure 112018044297931-pat00084
4-아미노-3,5-다이메틸페놀 (1.00 g, 7.29 mmol) 및 t-BuOK (1.27 g, 11.3 mmol)의 DMF (20 mL) 용액에 아이오도메탄(0.41 mL, 6.63 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반하였다. 상기 반응을 NaHCO3 (aq)으로 종결시키고, 브라인으로 세척한 후, EtOAc (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다.상기 잔류 혼합물을 EtOAc/Hex (3/7) 용리액으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제하여 갈색 오일은 목적 화합물(556 mg, 3.68 mmol,51 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, chloroform) δ 6.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).
단계 2: 6-클로로-N-(4-메톡시-2,6-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00085
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 1에서 제조된 4-메톡시-2,6-다이메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (s, 6H). 317.9 [M + H+]
<제조예 B-14> 6-클로로- N -(2,6-diethyl페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00086
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,4-디에틸아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.06 (s, br, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LC/MS 315.9 [M + H+].
<제조예 B-15> 6-클로로- N -(2,6-di이소프로필페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00087
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,4-디이소플로필아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.27 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 12H); LC/MS 343.9 [M + H+].
<제조예 B-16> 6-클로로- N -(2-클로로-3,5-다이메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00088
단계 1: 2,4-디클로로- N -(3,5-다이메틸페닐)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드 (250 mg, 1.18 mmol)의 THF (1.5 mL)용액에, 3,5-다이메틸 아닐린 (143 mg, 1.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 필터하였다. 상기 필터물을 물, 1.5 N HCl (15 mL), NaOH 및 브라인 용액으로 순차적으로 세척하였다. 상기 혼합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 농축하여 미정제 생성물을 얻은 후, DCM으로 재결정하여 흰색 고체의 목적 화합물(251 mg, 0.847 mmol, 72%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (s, br, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.34 (s, 6H); LC/MS 296.9 [M + H+].
단계 2: 2-클로로- N -(3,5-다이메틸페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카복스아미드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(150 mg, 0.506 mmol)의 THF (10 mL) 용액에, 메틸 하이드라진(26 mg, 0.557 mmol), Et3N (0.18 mL, 1.26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 THF를 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축하고, 미정제 생성물을 EtOAc/Hx (1/4) 의 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 2-클로로-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카복스아미드 (124 mg, 0.405 mmol, 80%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, br, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.34 (s, 6H); LC/MS 306.9 [M + H+].
단계 3: 6-클로로- N -(2-클로로-3,5-다이메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
2-클로로-N-(3,5-다이메틸페닐)-4-(1-메틸하이드라지닐)피리미딘-5-카복스아미드 (120 mg, 0.392 mmol)의 톨루엔(20 mL) 용액에, PCl5 (82 mg, 0.392 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하고 톨루엔을 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐바이카보네이트로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 농축하여 미정제 생성물을 EtOAc/Hx (1/4) 의 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 6-클로로-N-(2-클로로-3,5-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (40 mg, 0.124 mmol, 32%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); LC/MS 321.9 [M + H+].
<제조예 B-17> 6-클로로- N -(2,4-다이메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00089
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,4-디메틸아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, br, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LC/MS 287.9 [M + H+].
<제조예 B-18> 6-클로로-1-메틸- N -(o-tolyl)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00090
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2-메틸 아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 7.20 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LC/MS 273.9 [M + H+].
<제조예 B-19> 6-클로로- N -(3,5-다이메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00091
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 3,5-다이메틸 아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 6H); LC/MS 287.9 [M + H+].
<제조예 B-20> 6-클로로-N-(2,6-difluoro페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00092
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,6-다이플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.327.20 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). 313.8 [M + H+]
<제조예 B-21> 6-클로로-N-(2,6-di메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00093
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,6-다이메톡시 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 6H).335.9 [M + H+]
<제조예 B-22> 6-클로로-N-(4-fluoro-2,6-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00094
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,5-다이메틸-4-플루오로 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.88 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H). 305.9 [M + H+]
<제조예 B-23> 6-클로로-N-(2,5-다이메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00095
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2,5-다이메틸 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 287.9 [M + H+]
<제조예 B-24> 6-클로로- N -(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00096
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2-클로로-6-메틸아닐린 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.27 7.17 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); LC/MS 308.9 [M + H+].
<제조예 B-25> 6-클로로-N-(5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
단계 1: 3-아미노-4-메틸페놀의 제조
Figure 112018044297931-pat00097
4-메틸-3-나이트로페놀(1.00 g, 6.53 mmol)의 메탄올(100 mL) 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 실온에서 밤샘 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 필터하고 MeOH을 제거하여 밝은 갈색 고체의 3-아미노-4-메틸페놀 (750 mg, 6.09 mmol, 93%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.276.15 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
단계 2: 5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸아닐린의 제조
Figure 112018044297931-pat00098
3-아미노-4-메틸페놀 (500 mg, 4.06 mmol)의 아세톤 (20 mL) 용액에 Cs2CO3 (1.98 g, 6.09 mmol), KI (40 mg, 0.244 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 oC에서 밤샘 교반하였다. 상기 반응을 물로 종결시키고 EtOAc (2 X 25 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다.상기 잔류 혼합물을 EtOAc/Hex (3/7)의 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸아닐린 (600 mg, 3.31 mmol, 82%)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.946.89 (m, 1H), 6.326.24 (m, 2H), 4.084.02 (m, 2H), 3.743.68 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). 182.0 [M + H+]
단계 3: 6-클로로-N-(5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00099
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 2에서 제조된 5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.257.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.094.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.753.69 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 347.9 [M + H+]
<제조예 B-26> N-(3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)피콜린아미드의 제조
단계 1: 6-클로로-1-메틸-N-(2-메틸-5-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00100
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 2-메틸-5-나이트로아닐릴을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). 318.9 [M + H+]
단계 2:N1-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,3-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00101
상기 단계 1에서 제조된 화합물(100 mg, 0.314 mmol)의 EtOH (2 mL) 용액에 Fe (150 mg) 및 2 M HCl (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교바하였다. 상기 반응을 NaHCO3 (aq)으로 종결시키고 EtOAc (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 DCM/MeOH (9/1) 용리액으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물(40 mg, 0.14 mmol, 44%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). 290.0 [M + H+]
단계 3: N-(3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)피콜린아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00102
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (40 mg, 0.134 mmol)의 DCM(2 mL) 용액에 피리딘-2-카르보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(25 mg, 0.314 mmol) 및 TEA (0.04 mL, 0.268 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 1 M HCl (aq)로 종결시키고 EtOAc (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 EtOAc/Hex (5/5) 의 용리액으로 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 (48 mg, 0.12 mmol, 87%)를 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.118.05 (m, 1H), 7.727.65 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 393.9 [M + H+]
<제조예 B-27> 3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
단계 1: N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00103
3-아미노-4-메틸벤조산 (500 mg, 3.31 mmol) 용액에 SOCl2 (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에서 SOCl2를 제가하고 농축하였다. 상기 혼합물에 3-(트리플루오로메틸)아닐린(799 mg, 4.96 mmol)의 DCM (10 mL) 용액과 TEA (0.92 mL, 6.62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 반응을 물로 종결시키고 DCM (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 DCM (30 mL)으로 슬러리하여, 고체 침전물을 필터하고 DCM (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 상기 필터물을 감압 건조하여 아이보리색의 고체의 목적 화합물(480 mg, 1.63 mmol, 49%) 를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.147.03 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). 295.0 [M + H+]
단계 2: 3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00104
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 2,6-디메틸아닐린 대신에 상기 단계 1에서 제조된 N-(4-메틸-3-나이트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 B-1의 단계 2, 3 및 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.557.30 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 460.9 [M + H+]
<제조예 B-28> 1-(3-((6-클로로-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
단계 1: N 1 -(6-클로로-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,3-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00105
6-클로로-1-메틸-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민(100 mg, 0.313 mmol)의 EtOH (5.0 mL) 용액에 2.0 N HCl (5.0 mL), Fe 파우더 (150 mg)를 상온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70 °C에서 2시간동안 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 제거하고, Sat.NaHCO3 용액(15 mL)을 첨가하여 EtOAc (15 mL X 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hexane (1:1))로 정제하여 N 1-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,3-디아민(60 mg, 0.207 mmol, 66%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); LC/MS 289.2 [M + H+].
단계 2: 1-(3-((6-클로로-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure 112018044297931-pat00106
0 °C에서 N1-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,3-디아민 (30 mg, 0.103 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에, 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (21 mg, 0.113 mmol)을 첨가하고, Et3N (20 mg, 0.206 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, DCM(25 mL X 2)으로 추출하여, 유기층을 포화 소금물로 세척하였다. 합친 유기층을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/Hex (1:1))로 정제하여 1-(3-((6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(30 mg, 0.063 mmol, 61%)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LC/MS 475.2 [M + H+].
<실시예 1> 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00107
IPA (2.0mL) 중의 상기 제조예 B-1에서 제조된 화합물(50 mg, 0.173 mmol)의 용액에 상기 제조예 A-1에서 제조된 화합물(29.7 mg, 0.156 mmol), pTSA.H2O (33 mg, 0.173 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에서 얻어진 고체를 여과하고 에탄올 (2mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 EtOAc (15mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온 (60 mg, 0.135 mmol, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 2> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00108
상기 실시예 1 화합물(45 mg, 0.101 mmol)의 용액에 HBr (H2O 중 48%) (10mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열 환류시켰다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 포화 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 (20 mg, 0.050 mmol, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 3> 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00109
IPA (2.0 mL) 중 상기 제조예 B-1에서 제조된 화합물(-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민, 20 mg, 0.069 mmol)용액에 실온에서 1-(6-아미노-7-메톡시-3,4 디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-온 (17 mg, 0.062 mmol), pTSA.H2O (13 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에서 얻어진 고체를 여과하고 에탄올 (2mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 EtOAc (15mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 용리액으로서 EtOAc / 헥산 (1/1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2, (28 mg, 0.053 mmol, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 4> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00110
THF (1.0mL), MeOH (0.5mL) 및 H2O (0.5mL) 중 상기 실시예 3 화합물(1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,, 15 mg, 0.028 mmol)의 용액에 수산화 리튬 일 수화물(2.5 mg, 0.057 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하여 THF 및 메탄올을 제거하고, 물 (5.0mL)을 첨가하고 EtOAc (15mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조혼합물을 수득하고 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1 : 9)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 (10 mg, 0.023 mmol, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 5> 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00111
0℃에서 무수 초산 (8.5 mg, 0.084 mmol), Et3N (17.6 mg, 0.175 mmol)을 DCM (10mL) 중 상기 실시예 4(30 mg, 0.070 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM (15mL)으로 추출하고, 포화 된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온(28 mg, 0.059 mmol, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 6>1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00112
상기 실시예 3에서 1-(6-아미노-7-메톡시-3,4 디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-온 대신에 상기 제조예 A-2에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 7> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00113
상기 실시예 4에서 실시예 3 화합물 대신에 실시예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 8> 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00114
상기 실시예 5에서 실시예 4 화합물 대신에 실시예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 9> 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(1-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00115
상기 실시예 3에서, 제조예 B-1 화합물 대신에 제조예 B-2 화합물 및 1-(6-아미노-7-메톡시-3,4 디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-온 대신에 제조예 A-3에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 10> 1-메틸-N 3 -페닐-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00116
상기 실시예 4에서 실시예 3 화합물 대신에 실시예 9 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 11> 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00117
상기 실시예 9에서, 제조예 B-2 화합물 대신에 제조예 B-3 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 12> N 3 -(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00118
상기 실시예 10에서, 실시예 9 화합물 대신에 실시예 11 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 13> 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00119
DCM (10mL) 중 상기 실시예 12 화합물(N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민, 10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (2.7 mg, 0.027 mmol), Et3N (5.5 mg, 0.055 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM (15mL)으로 추출하고, 포화 된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온 (10 mg, 0.020 mmol, 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 14> 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00120
DCM (10mL) 중 상기 실시예 2 화합물(N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민, 10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (2.7 mg, 0.03 mmol), Et3N (6.3 mg, 0.06 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM (15mL)으로 추출하고, 포화 된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용 리제로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔- (10 mg, 0.022 mmol, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 15> N 3 -(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
단계 1: 1-(6-((3-((2,6-디클로로페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00121
상기 실시예 6에서 제조예 B-1 화합물 대신 대신에 제조예 B-3에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 5H), 3.02-2.96 (m, 2H); LC/MS 537.2 [M + H+].
단계 2: N3 -(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00122
상기 실시예 7에서 실시예 6 화합물 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 16> 1-(6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00123
상기 실시예 13에서 실시예 12 화합물 대신에 실시예 15 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 17> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00124
MeOH (1.0mL) 및 아세트산 (0.1mL) 중 상기 실시예 2 화합물(N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 , 10 mg, 0.025 mmol)의 용액에 포르말린 (35%) (1.5 mg, 0.05 mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (2.3 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 조혼합물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH / MC를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 (8.0 mg, 0.019 mmol, 77%)를 수득하였다.
<실시예 18> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(이소크로만-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00125
IPA (1.0mL) 중의 상기 제조예 B-1에서 제조된 화합물(50 mg, 0.173 mmol)의 용액에 상기 제조예 A-4에서 제조된 화합물(25 mg, 0.165 mmol), pTSA.H2O (33 mg, 0.173 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에서 얻어진 고체를 여과하고 에탄올 (2.0mL)로 세척하였다. 이어서, 여과된 고체를 EtOAc (50mL)에 용해시키고 포화 된 NaHCO3로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(이소크로만-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 (50 mg, 0.125 mmol, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
<실시예 19> N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
단계 1: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00126
상기 실시예 9에서 제조예 B-2 화합물 대신에 B-4 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, br, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.29 (s, 6H); LC/MS 481.9 [M + H+].
단계 2: N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00127
상기 실시예 10에서 실시예 9 화합물 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 20> N 3 -(2,6-다이메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00128
단계 1: 상기 실시예 3에서 1-(6-아미노-7-메톡시-3,4 디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄-1-온 대신에 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사하게 수행하였다.
단계 2: 상기 실시예 4에서 실시예 3 화합물 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 유사하게 수행하였다.
<실시예 21> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00129
상기 실시예 2 화합물(40 mg, 0.10 mmol) 의 MeOH (4 mL) 및 아세트산 용액 (0.05 mL)에 아세톤(0.01 mL) 및 NaCNBH3 (9.4 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 수용액 층을 pH 2 및 DCM (2 X 25 mL)로 세척하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다.상기 잔류 혼합물을 DCM/MeOH (9/1) 용리액으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물(17 mg, 0.038 mmol, 39%) 를 제조하였다.
<실시예 22> 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시에타논의 제조
Figure 112018044297931-pat00130
상기 실시예 2 화합물(40 mg, 0.10 mmol)의 THF (4 mL) 및 DMF (2 mL)의 용액에 글리콜린산 (9.2 mg, 0.12 mmol), HATU (56 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.44 mL, 0.25 mmol)를 실온에서첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 for 10 h. 상기 반응을 물, 브라인으로 종결시키고, EtOAc (2 X 25 mL)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 감압 하여 용매를 제거하였다. 상기 잔류 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 DCM/MeOH (9/1) 용리액을 사용하여 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (27 mg, 0.059 mmol, 59%)를 얻었다.
<실시예 23> 사이클로프로필(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논의 제조
Figure 112018044297931-pat00131
상기 실시예 22에서 글리콜린산 대신에 사이클로프로판카르복실릭 에시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 24> 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-올의 제조
Figure 112018044297931-pat00132
상기 실시예 22에서 글리콜린산 대신에 아이오도에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 25> 1-사이클로펜틸-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00133
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-5 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 26> 1-사이클로헥실-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00134
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-6 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 27> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-이소프로필-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00135
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-7 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 28> N-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-8 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 29> N-(2,4-디메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-9 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 30> N 3 -(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-10 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 31> 2-(디메틸아미노)-1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논의 제조
Figure 112018044297931-pat00136
상기 실시예 22에서 글리콜린산 대신에 N,N-다이메틸글리신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 32> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00137
상기 실시예 22에서 글리콜린산 대신에 아이오도에탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 33> N 3 -(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-11 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 34> 3,5-디메틸-4-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-일아미노)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-12 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 35> N 3 -(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-13 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 36> N 3 -(2,6-디에틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-14 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 37> N 3 -(2,6-디이소프로필페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-15 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 38> N 3 -(2-클로로-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-16 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 39> N 3 -(2,4-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-17 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 40> 1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -o-톨릴-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-18 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 41> N 3 -(3,5-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-19 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 42> N 3 -(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-20 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 43> N 3 -(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-21 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 44> N 3 -(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-22 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 45> N 3 -(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-23 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 46> N 6 -(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 20에서 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-아민 대신에 제조예 A-5 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 47> N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
상시 실시예 20에서 제조예 B-1 화합물 대신에 제조예 B-8 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 48> N 3 -(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-24 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 49> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-N 6 -(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 20에서 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-아민 대신에 제조예 A-6 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 50> N 3 -(5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-25 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 51> N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-일아미노)페닐)피콜린아미드의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-26 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 52> 4-메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 19에서 제조예 B-4 화합물 대신에 제조예 B-27 화합물을 사용한 것을 제외하고 실시예 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 53> N 6 -(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3,6-디아민의 제조
상기 실시예 20에서 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-아민 대신에 3,3-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 54> 4-(3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올의 제조
단계 1: tert-부틸2-(1,4-디옥사파이로[4.5]데칸-8-일)하이드라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00138
1,4-디옥사파이로[4.5]데칸-8-온 (1.0 g, 6.40 mmol), t-부틸카바제이트(0.84 g, 6.40 mmol)의 메탄올(30 mL) 용액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 교반 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 미정제물에 아세트산, 물 및 NaCNBH3 (400 mg, 6.40 mmol)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 1N NaOH 으로 pH 8로 염기화하였다. 상기 잔류물을 DCM으로 묽히고, 유기층을 감압 농축하고 EtOAc/Hx (1:2) 의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물(1.34 g, 4.92 mmol, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.13 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC/MS 273.2 [M + H+].
단계 2: t ert -부틸-2-(2-클로로-5-((2,6-디메틸페닐)카바모일)피리딘-4-일-2-(1,4-디옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)하이드라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00139
상기 제조예 B-1의 단계 2에서 제조된 화합물(200 mg, 0.675 mmol)의 THF (10 mL) 용액에, 상기 단계 1에서 제조된 화합물(202 mg, 0.742 mmol), Et3N (0.24 mL, 1.68 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 감압 농축하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 농축하여, 미정제물을 EtOAc/Hx (1/4) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물 (200 mg, 0.375 mmol, 55%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 7H), 1.43 (s, 9H); LC/MS 532.9 [M + H+].
단계 3: 6-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-(1,4-디옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-3-아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00140
상기 단계 2에서 제조된 화합물 (200 mg, 0.375 mmol)의 톨루엔(20 mL) 용액에, PCl5 (78 mg, 0.375 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 110 °C에서 3시간 교반한 후 감압 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 미정제물을 EtOAc/Hx (1/4) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물(80 mg, 0.193 mmol, 51%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.72 (tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.87 - 1.73 (m, 2H); LC/MS 413.9 [M + H+].
단계 4: 4-(6-클로로-3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00141
상기 단계 3에서 제조된 화합물(60 mg, 0.145 mmol)의 아세톤 (10 mL) 용액에, 2 N HCl (3.0 mL) 를 실온에서 첨가하여 반응 혼합물을 50 °C 에서 3시간 교반한 후, 아세톤을 제거하기 위하여 농축하였다. 상기 반응물을 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 상기 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 농축한 후 EtOAc/Hx (1/4) 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 (45 mg, 0.121 mmol, 84%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 2.67 - 2.40 (m, 6H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 6H); LC/MS 369.9 [M + H+].
단계 5: 4-(6-클로로-3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올의 제조
Figure 112018044297931-pat00142
상기 단계 4에서 제조된 화합물 (15 mg, 0.040 mmol) 의 메탄올 1.0 mL 용액에 NaBH4　(1.53 mg, 0.040 mmol)의 MeOH 을 실온에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 메탄올을 제거하고 잔류물을 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 상기 EtOAc 층을 MgSO4으로 건조하고, 필터하고 감압하여 얻어진 미정제물을 EtOAc/Hx (1/4) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물(8 mg, 0.021 mmol, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 4H); LC/MS 372.2 [M + H+].
단계 6: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00143
상기 실시예 9에서 제조예 B-2 화합물 대신에 B-4 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 5.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.95 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 4H); LC/MS 580.2 [M + H+].
단계 7: 4-(3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올의 제조
Figure 112018044297931-pat00144
상기 실시예 10에서 실시예 9 화합물 대신에 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 10과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 55> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
단계 1: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00145
제조예 B-1에서 얻은 화합물(-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 (50 mg, 0.173 mmol))의 IPA (1.0 mL) 용액에, 1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 (47.2 mg, 0.165 mmol), pTSA.H2O (33 mg, 0.173 mmol)를 상온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90 °C에서 12시간동안 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 반응 혼합물에서 얻은 고체를 여과하고, 에탄올(2.0 mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, sat. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합친 유기층을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (1/4))로 정제하여 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(70 mg, 0.130 mmol, 75%) 미황색 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.03 (s, 1H), 5.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (d, J = 15.4Hz, 1H), 2.65 (d, J = 15.4Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H); LC/MS 538.2 [M + H+].
단계 2: N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00146
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(50 mg, 0.093 mmol)의 THF (5 mL)용액에, MeOH (1 mL) 및 H2O (0.5 mL), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (15.5 mg, 0.372 mmol)을 상온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70 °C에서 48시간동안 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 메탄올, 물 (5 mL)을 첨가하고, EtOAc (15 mL X 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 감압하에 농축하여 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 목적 화합물(N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 (30 mg, 0.067 mmol, 73%)을 미황색 고체로 얻었다.
<실시예 56> tert -부틸-5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-카복실레이트의 제조
단계 1: 1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00147
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-8에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.4Hz, 2H), 4.93 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H); LC/MS 482.2 [M + H+]
단계 2: tert -부틸-5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-카복실레이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00148
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 단계 1에서 제조한 1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 4H), 3.82 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (s, 9H); LC/MS 486.2 [M + H+].
단계 3: N 3-(2,6-디메틸페닐)- N 6-(이소인돌린-5-일)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112018044297931-pat00149
tert-부틸-5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-카복실레이트 (22 mg, 0.045 mmol)의 DCM (5 mL) 용액에, 4.0 N HCl의 디옥산 (0.2 mL)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 상온에서 교반시켰다. TLC 분석으로 출발물질이 완전히 사라졌음을 확인하였다. 반응 혼합물에서 생성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하여 목적 화합물(N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(이소인돌린-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민 하이드로클로라이드 (16 mg, 0.041 mmol, 84%)을 흰색 고체의 HCL 염 형태로 얻었다.
<실시예 57> 1-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
단계 1: 1-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure 112018044297931-pat00150
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-2에서 제조한 화합물을 사용하고, 제조예 B-1에서 얻은 화합물 대신 상기 B-28에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 - 7.46 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 4.83 - 4.71 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 3H), 2.25 (s, 3H); LC/MS 683.8 [M + H+].
단계 2: 1-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure 112018044297931-pat00151
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 단계 1에서 제조한 1-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 58> N 6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
단계 1: 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00152
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-9에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.88 (s, 6H); LC/MS 523.9 [M + H+].
단계 2: N 6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00153
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 단계 1에서 제조한 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 59> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(1,1,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00154
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 58에서 제조한 N6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 60> 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00155
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 58에서 제조한 N6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 61> 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00156
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 20에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 62> N 6-(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00157
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 20에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 63> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00158
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 46에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 64> N -(3-((6-((1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00159
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 47에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 65> N 3-(2,6-디메틸페닐)- N 6-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00160
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 49에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 66> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(2,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00161
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 53에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 67> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(1,2,3,3-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00162
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 55에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 68> 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00163
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 46에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 69> N -(3-((6-((2-아세틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00164
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 47에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 70> 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00165
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 49에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 71> 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00166
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 53에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 72> 1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00167
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 56에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 73> 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00168
N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 55에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 74> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00169
N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민 대신 상기 실시예 56에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 75> N 3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸- N 6-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00170
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 76> N -(4-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure 112018044297931-pat00171
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-10에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 77> 7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00172
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-11에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 78> N 6-(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-(1-이소프로필-7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00173
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-6에서 제조한 화합물을 사용하고, 제조예 B-1에서 얻은 화합물 대신 상기 B-10에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 4.59 - 4.43 (m, 0.2H), 4.42 - 4.36 (m, 0.2H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 0.8H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.21 - 1.00 (m, 6H); LC/MS 611.9 [M + H+].
단계 2: N 6-(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00174
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 단계 1에서 제조한 2,2,2-트리플루오로-1-(1-이소프로필-7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
<실시예 79> N 6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)에탄-1-온의 제조
Figure 112018044297931-pat00175
1-(7-아미노-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 제조예 A-9에서 제조한 화합물을 사용하고, 제조예 B-1에서 얻은 화합물 대신 상기 B-10에서 제조한 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 3.8, 2.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.91 (s, 6H); LC/MS 597.9 [M + H+].
단계 2: N 6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N 3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00176
1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온 대신 상기 단계 2에서 제조한 2,2,2-트리플루오로-1-(7-((3-((4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 55의 단계 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 79 화합물의 구체적인 구조를 하기 표 1 및 2에 나타내고, 화합물 구조에 대한 분석 데이터를 하기 표 3 내지 5에 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
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 2
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3
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 4
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5
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 6
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7
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 8
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9
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 10
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11
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 12
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13
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35
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 36
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실시예 화학구조 실시예 화학구조
41
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51
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53
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55
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79
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실시예 NMR/ Mass Data
1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.65-9.63 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 4H), 4.62-4.57 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.10-2.08 (m, 3H); LC/MS 442.2 [M + H+].
2 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34 (s, br, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 2H), 5.85 (s, br, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.77 (s, br, 1H); LC/MS 400.2 [M + H+].
3 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.45 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.65-6.62 (m, 1H), 5.94 (s, br, 1H), 4.77-4.72 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 6H);
LC/MS 526.2 [M + H+].
4 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.87 (s, br, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.80 (s, br, 1H); LC/MS 430.2 [M + H+].
5 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.38 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.07 (s, br, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.18-2.17 (m, 3H); LC/MS 472.2 [M + H+].
6 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 5H), 5.93 (s, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 6H); LC/MS 496.2 [M + H+].
7 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (s, br, 1H), 7.17-7.15 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.87 (s, br, 1H);
LC/MS 400.2 [M + H+].
8 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.70 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 2H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.21-2.20 (m, 3H); LC/MS 442.2 [M + H+].
9 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.61 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 2.98 - 2.95 (m, 2H);
LC/MS 468.2 [M + H+]
10 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H); LC/MS 372.2 [M + H+].
11 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.08 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 5H), 2.97 - 2.94 (m, 2H); LC/MS 536.2 [M + H+].
12 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H); LC/MS 441.2 [M + H+].
13 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.65-7.41 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.77-4.64 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 3H); LC/MS 483.2 [M + H+].
14 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.51 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.23-7.03 (m, 5H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 5H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 6H); LC/MS 454.2 [M + H+].
15 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H); LC/MS 441.2 [M + H+].
16 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 3H); LC/MS 483.2 [M + H+].
17 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.40 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 6H) ); LC/MS 414.2 [M + H+].
18 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.36 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H).; LC/MS 401.2 [M + H+].
19 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16-7.02 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H); LC/MS 386.2 [M + H+].
20 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dt, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.07 3.01 (m, 1H), 2.89-2.84 (m 1H), 2.73 (dt, J = 16.2, 4.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.74 (s, br, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H).; LC/MS 414.2 [M + H+].
21 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O) δ 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.277.10 (m, 4H), 4.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.67-3.61(m, 5H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.152.94 (m, 22H), 2.20 (s, 6H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 441.9 [M + H+]
22 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65-9.62 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.737.59 (m, 2H), 7.167.04 (m, 4H), 4.63-4.54 (m, 3H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.733.53 (m, 5H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
457.9 [M + H+]
23 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.647.49 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.197.06 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 3.953.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.850.73 (m, 2H).
467.9 [M + H+]
24 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.36 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.792.71 (m, 2H), 2.28 (s, 6H).
443.9 [M + H+]
25 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.33 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 7.06 7.01 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.99 (pent, J = 7.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.03 1.89 (m, 2H), 1.84 (s, br, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H); LC/MS 454.2 [M + H+].
26 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 7.26 (m, 1H), 7.19 7.14 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.51 4.38 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.10 1.99 (m, 4H), 1.99 1.90 (m, 2H), 1.82 1.75 (m, 1H), 1.53 1.40 (m, 2H), 1.38 1.27 (m, 1H); LC/MS 468.3 [M + H+].
27 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 7.33 (m, 3H), 7.22 7.14 (m, 3H), 7.11 7.03 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.89 (sept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS 428.2 [M + H+].
실시예 NMR/ Mass Data
28 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.77 (s, 2H).
572.8 [M + H+]
29 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.667.54 (m, 3H), 7.467.39 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
586.9 [M + H+]
30 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.417.33 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.154.09 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.803.74 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.84 (s, 2H).
473.9 [M + H+]
31 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.457.33 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 5H), 5.87 (s, 1H), 4.76 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.843.76 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 2.892.81 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.27 (s, 6H).
484.9 [M + H+]
32 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.447.34 (m, 3H), 7.257.10 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 26H), 1.281.18 (m, 3H).
428.0 [M + H+]
33 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.437.34 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.16 7.10 (m, 1H), 7.087.03 (m, 3H), 6.79 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 6H).
491.8 [M + H+]
34 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.348.31 (m, 1H), 7.84-7.68 (m, 4H), 7.487.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.157.01 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.79 (s, 2H).
519.8 [M + H+]
35 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.457.32 (m, 3H), 7.137.02 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (d, J = 9.9 Hz, 6H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H).
429.9 [M + H+]
36 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 7.34 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LC/MS 428.3 [M + H+].
37 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (sept, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 12H); LC/MS 456.2 [M + H+].
38 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC/MS 434.4 [M + H+].
39 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.43 7.37 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.17 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LC/MS 400.2 [M + H+].
40 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 7.19 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); LC/MS 386.2 [M + H+].
41 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H); LC/MS 400.2 [M + H+].
42 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.607.51 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.302.23 (m, 1H); LC/MS 407.9 [M + H+]
43 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.467.36 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.823.76 (m, 9H), 3.193.11 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H); LC/MS 431.9 [M + H+]
44 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 20.2 Hz, 3H), 7.106.99 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H) 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.792.73 (m, 2H), 2.26 (s, 6H) ; LC/MS 417.9 [M + H+]
45 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.497.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC/MS 399.9 [M + H+]
46 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 7.15 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.84 (s, 1H), 1.29 (s, 6H); LC/MS 428.2 [M + H+].
47 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (dt, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.10 3.02 (m, 1H), 2.93 2.83 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 16.2, 4.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LC/MS 587.4 [M + H+].
48 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H); LC/MS 420.2 [M + H+].
49 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 3.30 (m, 1H), 2.99 2.91 (m, 1H), 2.88 2.79 (m, 1H), 2.71 2.64 (m, 1H), 2.45 2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS 442.2 [M + H+].
50 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.507.38 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.124.02 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.743.69 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.68 (s, 1H). LC/MS 459.9 [M + H+]
51 1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.648.51 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.078.03 (m, 1H), 7.917.83 (m, 1H), 7.507.32 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.79 (s, 2H). LC/MS 505.9 [M + H+]
52 1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.537.27 (m, 7H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.40 (s, 1H). LC/MS 572.9 [M + H+]
53 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.21 (s, 6H); LC/MS 428.2 [M + H+].
54 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.19 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 2H); LC/MS 483.9 [M + H+].
실시예 NMR/ Mass Data
55 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.69 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (s, 3H); LC/MS 428.2 [M + H+].
56 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δδ 10.10 (s, 1H), 9.74 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 3H), 4.59-4.41 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.21 (s, 6H); LC/MS 386.2 [M + H+].
57 1H NMR (300 MHz, MeOD) δδ 8.67 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H); LC/MS 587.8 [M + H+].
58 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δδ 7.73 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); LC/MS 427.9 [M + H+].
59 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.59 (s, 6H); LC/MS 441.9 [M + H+].
60 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.88 (s, 6H); LC/MS 469.9 [M + H+].
61 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.66 (q, J = 6.8 Hz, 0.6H), 4.94 (q, J = 6.8 Hz, 0.4H), 4.74 - 4.65 (m, 0.4H), 3.84-3.83 (m, 0.4H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (ddd, J = 13.9, 10.6, 4.4Hz, 0.7H), 3.07 - 2.64 (m, 2.5H), 2.27 (s, 6H), 2.20 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H); LC/MS 456.2 [M + H+].
62 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.4Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 0.7H), 5.18 (s, 0.3H), 3.83 - 3.78 (m, 3H), 3.66 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS 427.9 [M + H+].
63 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.30 (s, 6H); LC/MS 441.9 [M + H+].
64 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δδ 8.63 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS 600.9 [M + H+].
65 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LC/MS 455.9 [M + H+].
66 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.18 (s, 6H); LC/MS 441.9 [M + H+].
67 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δδ 7.72 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 5H), 2.29 (s, 6H), 1.69 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.15-1.04 (m, 3H); LC/MS 455.9 [M + H+].
68 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.34 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.16 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 6H); LC/MS 469.9 [M + H+].
69 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δδ 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.14 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.22 - 6.21 (m, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 0.7H), 5.00 - 4.96 (m, 0.3H), 4.76 - 4.70 (m, 0.3H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.87 - 3.82 (m, 0.7H), 3.59 - 3.51 (m, 0.8H), 3.08 - 3.01 (m, 0.2H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.28 (m, 1H); LC/MS 628.9 [M + H+].
70 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.04 (m, 5H), 5.88 (s, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 0.65H), 4.57 - 4.44 (m, 0.36H), 4.31 - 4.24 (m, 0.35H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 1.24H), 3.37 - 3.19 (m, 0.36H), 3.04 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.18 - 2.14 (m, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.13 - 0.96 (m, 6H); LC/MS 483.9 [M + H+].
71 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 5H), 5.87 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); LC/MS 469.9 [M + H+].
72 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 4H), 3.80 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.17 (s, 3H); LC/MS 427.9 [M + H+].
73 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.51 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H); LC/MS 484.0 [M + H+].
74 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.61 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (s, 6H); LC/MS 399.9 [M + H+].
75 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 1.85-1.75 (m, 4H); LC/MS 399.5 [M + H+].
76 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 6.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 6H); LC/MS 414.1 [M + H+].
77 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δδ 8.33 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H); LC/MS 414.2 [M + H+].
78 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS 516.2 [M + H+].
79 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δδ 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.59 (s, 1H), 1.50 (s, 6H); LC/MS 502.2 [M + H+].
<비교예 1> N 3 -(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N 6 -(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00256
단계 1: tert -부틸 4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2 H )-카르복실레이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00257
1-브로모-4-니트로벤젠 (1.0g, 4.95mmol)의 디옥산 (40mL) 및 H2O (10mL)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-사이클로헥실-3-엔-1-카르복실레이트 (1.68g, 5.44mmol) 및 탄산나트륨(1.05g, 9.90mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소를 주입시켰다. 상기 교반 용액에 PdCl2 (dppf) (202mg, 0.247 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 조 반응 혼합물을 물 100mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 150mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하여 농축시켜 조 혼합물을 수득하고 이를 용리액으로서 EtOAc / 헥산 (1 : 1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물(1.15g, 3.77 mmol, 76%)을 백색의 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.25 (s, br, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 1.52 (s, 9H); LC/MS 305.2 [M + H+].
단계 2: tert -부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018044297931-pat00258
상기 단계 1에서 제조된 화합물(1.1g, 3.61mmol)의 MeOH (10mL) 용액에, Pd/C (10 중량 %) (110mg, 1.04mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 압력하에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH를 제거하기 위해 농축시켜 조 혼합물을 수득하고, 이를 EtOAc / 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물 (850mg, 3.07mmol, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.57 (s, br, 2H), 2.76 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC/MS 277.2 [M + H+].
단계 3: N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민의 제조
Figure 112018044297931-pat00259
상기 제조예 B-1 (20mg, 0.069mmol)의 IPA (1.0mL) 용액에, 상기 단계 2에서 제조된 화합물(17.1mg, 0.062mmol), pTSA.H2O (13.1mg, 0.069mmol)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에서 얻어진 고체를 여과하고 에탄올 (2mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 EtOAc(15 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH / DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (20mg, 0.046mmol, 68%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 7.13 (s, br, 1H), 5.86 (s, br, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.63 (s, br, 1H);
<비교예 2> 1-(4-(4-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)페닐)피페리딘-1-일)에탄온의 제조
Figure 112018044297931-pat00260
상기 비교예 1 화합물(30mg, 0.070mmol)의 DCM (10mL) 용액에, 0℃에서 아세트산 무수물 (8.5mg, 0.084mmol), Et3N (17.6mg, 0.175mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소멸을 보였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM (15mL)으로 추출하고, 포화 된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH/DCM (1/4)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)페닐)피페리딘-1-일)에탄온 (28mg, 0.059mmol, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, br, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 5H), 5.99 (s, br, 1H), 4.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H); LC/MS 470.2 [M + H+].
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 BTK 억제활성 평가
1-1. 실험방법
본 발명에 따른 피라 유도체의 브루톤 티로신 키나제 활성 억제를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.
본 발명에 따른 실시예 화합물 각각에 대한 BTK 효소 평가는 BTK 효소저해 진단키트 (시스바이오, Codolet, 프랑스)를 사용하여 평가하였다. ATP(adenosine triphosphate), BTK, 펩타이드(biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)와 본 발명에 따른 실시예 화합물을 각각 가하고, 30분 동안 반응시키고, 여기에 EDTA(ethylenediamine테트라acetic acid)를 가하여 반응을 정지시켰다. 여기서 EDTA 용액은 유로피움을 함유하는 항체 (antiphosphoresidue antibody) 와 스트랩타비딘-XL665 (SA-XL665, cisbio)룰 함유하고 있으며, 1시간 동안 인큐베이션 하고 형광도 (fluorescence)를 측정하여, 엔비젼 (Envision)리더로 337 nm에서 여기 (excitation) 되는 665와 620 nm의 발광도 (emission)를 측정하여 값을 정하였다. IC50값은 그래패드 (GraphPad) 프리즘 (5 version)을 사용하여 구하였다. 여기서 커브는 간접적 (non-linear) 리그레션 모델로 로그함수와 반응값으로 구하였다.
1-2. 실험결과
실시예 Btk IC50 (uM)
1 0.0006
2 0.0006
4 0.1
6 0.01
7 0.0008
8 0.001
11 0.386
12 0.003752
13 0.003
14 0.002
15 0.00067
16 0.003
17 0.0012
18 0.0005
19 0.0003
20 0.0005
21 0.0002
22 0.0004
23 0.0003
24 0.0003
25 0.0003
26 0.002
27 0.001
28 0.003
29 0.008
30 0.002
31 0.0008
32 0.0007
33 0.005
34 0.015
35 0.003
36 0.044
39 0.0028
44 0.0017
46 0.002849
47 0.005421
48 0.001275
49 0.001615
53 0.0005228
54 0.001142
55 0.000847
56 0.0007455
57 0.02669
58 0.001687
59 0.001837
60 0.004012
61 0.001035
62 0.001208
63 0.002128
64 0.005223
65 0.007742
비교예 1 0.01
비교예 2 0.02
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)에 대한 억제 활성이 매우 우수함을 알 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 피라졸로피리미딘의 6 위치에 치환된 아민에, 헤테로사이클릭 고리가 접합된 페닐이 치환된 구조인 것을 특징으로 하여, 피라졸로피리미딘의 6 위치에 치환된 아민에, 헤테로사이클릭 고리가 치환된 페닐이 치환된 구조인 비교예 1 또는 비교예 2 화합물 보다 현저히 우수한 효과가 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 피라졸로피리미딘 유도체 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK)에 대한 억제 활성이 매우 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> TMD8 세포에서의 BTK 억제활성 평가
2-1. 실험방법
ABC(activated B-cell) 타입의 DLBCL(diffuse large B cell lymphoma) cell line으로써, BTK 시그널링에 센서티브한 TDM-8 cell을 96 well에 30% confluency로 seeding하고, 화합물을 농도별로 처리하였다. 72시간 후에 WST-1 reagent를 넣고 1시간 뒤에 450nm에서 spectramax spectrophotometer를 이용하여 absorbance 값을 측정하였으며, IC50값은 graphpad prism 프로그램을 이용해서 측정하여, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
2-2. 실험결과
실시예 TMD8 IC50 (uM)
1 0.0411
2 0.0301
4 0.572
6 0.159
7 0.046
8 0.093
11 0.243
12 0.089
13 0.118
14 0.032
15 0.041
16 0.061
17 0.036
18 0.1339
19 0.0494
20 0.008277
21 0.1387
22 0.04637
23 0.08792
24 0.04007
25 0.09028
26 0.06495
27 0.03538
28 0.01795
29 0.117
30 0.04106
31 0.06425
32 0.0379
33 0.6687
34 0.1779
35 0.09935
36 0.9679
38 0.8316
39 0.2918
40 0.3971
42 0.397
44 0.06898
45 0.72
46 0.04723
47 0.01377
48 0.05019
49 0.01957
52 0.08323
53 0.0319
54 0.06086
55 0.01679
56 0.05887
57 0.2213
58 0.008772
59 0.009269
60 0.1594
61 0.09638
62 0.02791
63 0.02085
64 0.01007
65 0.2744
66 0.0285
67 0.02364
68 0.1213
69 0.02452
70 0.02452
71 0.1137
72 0.2660
73 0.0878
74 0.3578
75 0.6674
76 0.07518
77 0.1465
78 0.02624
79 0.01299
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 TMD8 세포에 대한 억제 활성이 매우 우수함을 알 수 있다. 이러한 세포 활성을 바탕으로 B 세포 악성종양 질환에 대해 본 발명에 따른 화합물이 효과적임을 확인하였다.
따라서, 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> Human Peripheral Blood Mononuclear Cells (HPBMC)에서의 BTK 억제활성 평가
3-1. 실험방법
20 ug/ml의 사람 혈청 알부민(human serum albumin; HSA) 용액을 준비하여 96 웰 플레이트에 각각 200ul/well로 넣어주고 4℃에서 밤샘 처리한 다음 제거 후 10% FBS 용액을 200 ul/well 1시간 동안 처리한 후 제거하였다. 마지막으로 anti-HSA antibody를 10 ug/ml 농도로 200 ul/well 넣어주고 1시간 동안 처리한 다음 제거하고, 인간 말초 혈액 단핵구(human PBMC; human peripheral blood mononuclear cells)의 monocyte를 분리 준비하여 위의 방법으로 준비한 96 웰 플레이트에 적정수의 세포를 넣어준 후 분석하고자 하는 약물을 serial dilution 하는 방법으로 다양한 농도의 화합물을 처리한 후 밤샘 배양 후 배양액의 TNFa 농도를 도 1에 나타낸 바와 같이 효소 결합 면역 흡착 측정(enzyme liked immuosrobent assay) 방법으로 측정하였다. 이에 대한 실험과정 모식도를 도 1에 나타내었다. 상기의 실험방법으로 TNFa의 최대 농도치(positive control)와 최저 농도치(negative control)사이에서 다양한 농도의 약물의 TNFa 저해역가를 확인함으로써 화합물의 IC50값을 구하여, 그 결과를 표 8에 나타내었다.
3-2. 실험결과
3-2. 실험결과
실시예 hPBMC IC50 (uM)
1 0.035
2 0.0077
4 0.209
6 0.113
7 0.020
8 0.0048
10 0.202
12 0.0026
13 0.0055
14 0.031
15 0.0013
16 0.0032
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 human PBMC에 대한 억제 활성이 매우 우수함을 알 수 있다. 따라서, 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 피라졸로 피리미딘 유도체는 현저히 우수한 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK) 억제활성을 나타내어 이를 유효성분으로 하는 암, 자가면역질환 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 피라졸로 피리미딘 유도체는ITK(Interlukin-2 receptor inducible T-cell kinase)를 억제하지 않아 면역병용치료가 가능하고, 가역적 저해제이므로 장기 투여가 필요한 자가면역치료제로 사용될 수 있으며, Abl 및 Abl 돌연변이에 대한 우수한 약효와 BBB 투과도를 보여 파킨슨병치료에 사용될 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112020038151037-pat00261

    (상기 화학식 1에서,
    A는 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피롤리딘 또는 사이클로헥산이고;
    R1은 수소, 카보닐(=O), -CH3, -CH2CH3, -(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -(C=O)CH3, -(C=O)CF3,-(C=O)CHCH2, -(C=O)사이클로프로필, -(C=O)CH2OH 및 -(C=O)CH2N(CH3)2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고;
    R2는 수소 또는 메톡시이고;
    R3는 수소이고;
    R4 는 수소, 메틸, 이소프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 (4-하이드록시)사이클로헥실이고;
    R5는 수소이고; 및
    R6은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 클로로, 플루오로, 메톡시에톡시, 페녹시,
    Figure 112020038151037-pat00262
    ,
    Figure 112020038151037-pat00263
    ,
    Figure 112020038151037-pat00264
    ,
    Figure 112020038151037-pat00265
    및
    Figure 112020038151037-pat00266
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
    (2) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (3) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온;
    (4) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (5) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
    (6) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온;
    (7) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (8) 1-(6-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
    (9) 2,2,2-트리플루오로-1-(7-(1-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
    (10) 1-메틸-N3-페닐-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (11) 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온;
    (12) N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (13) 1-(7-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
    (14) 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온;
    (15) N3-(2,6-디클로로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (16) 1-(6-(3-(2,6-디클로로페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온;
    (17) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (18) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(이소크로만-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-다이아민;
    (19) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (20) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (21) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (22) 1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-하이드록시에타논;
    (23) 사이클로프로필(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
    (24) 2-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-올;
    (25) 1-사이클로펜틸-N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (26) 1-사이클로헥실-N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (27) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-이소프로필-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (28) N-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (29) N-(2,4-디메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (30) N3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (31) 2-(디메틸아미노)-1-(7-(3-(2,6-디메틸페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에타논;
    (32) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (33) N3-(2,6-디메틸-4-페녹시페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (34) 3,5-디메틸-4-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드;
    (35) N3-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (36) N3-(2,6-디에틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (37) N3-(2,6-디이소프로필페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (38) N3-(2-클로로-3,5-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (39) N3-(2,4-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (40) 1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-o-톨릴-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (41) N3-(3,5-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (42) N3-(2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (43) N3-(2,6-디메톡시페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (44) N3-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (45) N3-(2,5-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (46) N6-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (47) N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (48) N3-(2-클로로-6-메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (49) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (50) N3-(5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (51) N-(4-메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)페닐)피콜린아미드;
    (52) 4-메틸-3-(1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (53) N6-(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (54) 4-(3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥산-1-올;
    (55) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (56) tert-부틸-5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-카복실레이트;
    (57) 1-(4-메틸-3-((1-메틸-6-((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    (58) N6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (59) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,1,2-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (60) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,1-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
    (61) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
    (62) N6-(1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (63) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (64) N-(3-((6-((1,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (65) N3-(2,6-디메틸페닐)-N6-(1-이소프로필-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (66) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (67) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(1,2,3,3-테트라메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (68) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
    (69) N-(3-((6-((2-아세틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아미노)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (70) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
    (71) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
    (72) 1-(5-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)이소인돌린-2-일)에탄-1-온;
    (73) 1-(7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-1,3,3-트리메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온;
    (74) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(2-메틸이소인돌린-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (75) N3-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-N6-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민;
    (77) 7-((3-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (78) N6-(1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민; 및
    (79) N6-(1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N3-(4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,6-디아민.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112018044297931-pat00267

    (상기 반응식 1에서,
    A, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    X는 F, Br, Cl 또는 I이다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase : BTK)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 고형암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, ,남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 혈액암은 백혈병, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase : BTK)를 억제하여 자가면역질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 아동 관절염, 루푸스, 당뇨, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스질환, 쇼그렌증후군, 다발성 경화증, 길랑바레 증후군, 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 만성소화 장애증, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소증 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담증성 간경변, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트 병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증 및 외음부통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  16. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  17. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270994A1 (ko) 2021-06-25 2022-12-29 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020263186A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Sinopsee Therapeutics Compounds for treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007024680A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
JP2016531941A (ja) 2013-09-30 2016-10-13 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007024680A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270994A1 (ko) 2021-06-25 2022-12-29 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
KR20230000983A (ko) 2021-06-25 2023-01-03 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
KR102637915B1 (ko) 2021-06-25 2024-02-19 한국화학연구원 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도
US12161722B2 (en) 2021-06-25 2024-12-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Bifunctional heterocyclic compound having BTK degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof

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